REKAMBYS 900 mg, suspension injectable à libération prolongée

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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

REKAMBYS 600 mg suspension injectable à libération prolongée REKAMBYS 900 mg suspension injectable à libération prolongée

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Flacon de 2 mL Chaque flacon contient 600 mg de rilpivirine

Flacon de 3 mL Chaque flacon contient 900 mg de rilpivirine

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable à libération prolongée Suspension de couleur blanche à blanc cassé.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

REKAMBYS, en association avec le cabotégravir injectable, est indiqué dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes et les adolescents (âgés d’au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) sous traitement antirétroviral stable, sans preuve de résistance actuelle ou antérieure et sans antécédent d’échec virologique aux agents de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et des inhibiteurs d’intégrase (INI) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH. Chaque injection doit être administrée par un professionnel de santé.

Avant d’initier REKAMBYS, le professionnel de santé doit soigneusement sélectionner les patients qui acceptent le schéma d’injection requis et informer les patients de l’importance de l’adhérence aux visites d’administration programmées afin de favoriser le maintien du contrôle virologique et réduire le risque de rebond virologique et de développement potentiel de résistance associée à l’oubli de doses.

Après l’arrêt de REKAMBYS en association avec le cabotégravir injectable, il est essentiel d’instaurer un autre traitement antirétroviral pleinement actif, au plus tard un mois après la dernière injection lorsqu’il est administré une fois par mois, ou au plus tard deux mois après la dernière injection lorsqu’il est administré tous les 2 mois (voir rubrique 4.4).

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L’information produit du cabotégravir injectable doit être consultée afin de connaître les recommandations posologiques.

Posologie

Le traitement par REKAMBYS (rilpivirine injectable) peut être initié avec ou sans instauration par voie orale (directement par injection).

Le médecin et le patient peuvent décider d’utiliser les comprimés de rilpivirine pour une instauration par voie orale avant l’initiation des injections de rilpivirine afin d’évaluer la tolérance (voir Tableau 1), ou peuvent initier directement la rilpivirine injectable (voir les recommandations pour la posologie mensuelle dans le Tableau 2 et pour la posologie tous les 2 mois dans le Tableau 3).

Adultes et adolescents (âgés d’au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg)

Instauration par voie orale Lorsqu’ils sont utilisés pour l’instauration par voie orale avant l’initiation de REKAMBYS, la rilpivirine et le cabotégravir doivent être pris ensemble sous forme de comprimés par voie orale pendant environ 1 mois (au moins 28 jours) afin d’évaluer la tolérance à la rilpivirine et au cabotégravir. Un comprimé de rilpivirine 25 mg avec un comprimé de cabotégravir 30 mg doivent être pris ensemble une fois par jour pendant le repas (voir Tableau 1).

Tableau 1 : Schéma posologique pour l’instauration orale

Rilpivirine 25 mg une fois par jour avec un repas Cabotégravir 30 mg une fois par jour a voir le Tableau 2 pour le schéma posologique des injections mensuelles et le Tableau 3 pour le schéma posologique des injections tous les 2 mois

Administration chaque mois Injection d’initiation (900 mg correspondant à 3 mL) Le dernier jour du traitement antirétroviral en cours ou de l’instauration orale, la dose initiale recommandée de rilpivirine injectable est d’une injection intramusculaire unique de 900 mg.

Injection d’entretien (600 mg correspondant à 2 mL) Après l’injection d’initiation, la dose de rilpivirine recommandée pour les injections d’entretien est d’une injection intramusculaire mensuelle unique de 600 mg. Les patients peuvent recevoir les injections jusqu’à 7 jours avant ou 7 jours après la date prévue de l’injection mensuelle.

Tableau 2 : Schéma posologique recommandé pour l’injection intramusculaire mensuelle

Administration tous les 2 mois Injections d’initiation à 1 mois d’intervalle (900 mg correspondant à 3 mL) Le dernier jour du traitement antirétroviral en cours ou de l’instauration orale, la dose initiale recommandée de rilpivirine injectable est d’une injection intramusculaire unique de 900 mg.

Un mois plus tard, une deuxième injection intramusculaire de 900 mg doit être administrée. Les patients peuvent recevoir la seconde injection de 900 mg jusqu’à 7 jours avant ou 7 jours après la date d’administration prévue.

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Injections d’entretien à 2 mois d’intervalle (900 mg correspondant à 3 mL) Après les injections d’initiation, la dose de rilpivirine recommandée pour l’injection d’entretien est d’une injection intramusculaire unique de 900 mg administrée tous les 2 mois. Les patients peuvent recevoir des injections jusqu’à 7 jours avant ou 7 jours après la date prévue de l’injection tous les 2 mois.

Tableau 3 : Schéma posologique recommandé pour l’injection intramusculaire tous les 2 mois

Recommandations posologiques lors du passage des injections mensuelles aux injections tous les 2 mois Les patients passant d’un schéma d’entretien avec des injections mensuelles à un schéma d’entretien avec des injections tous les 2 mois doivent recevoir une injection intramusculaire unique de 900 mg de REKAMBYS un mois après la dernière injection d’entretien de 600 mg de REKAMBYS, puis ensuite 900 mg tous les 2 mois.

Recommandations posologiques lors du passage d’injections tous les 2 mois à des injections mensuelles Les patients passant d’un schéma d’entretien avec des injections tous les 2 mois à un schéma d’entretien avec des injections mensuelles doivent recevoir une injection intramusculaire unique de 600 mg de REKAMBYS deux mois après la dernière injection d’entretien de 900 mg de REKAMBYS, puis ensuite 600 mg tous les mois.

Oubli de doses Les patients qui manquent une visite programmée pour une injection doivent faire l’objet d’une réévaluation clinique afin de s’assurer que la reprise du traitement est appropriée. Voir les Tableaux 4 et 5 pour les recommandations d’administration après une injection oubliée.

Oubli d’une injection mensuelle (administration par voie orale pour remplacer jusqu’à 2 injections mensuelles consécutives)

Si un patient estime qu’il ne pourra pas se présenter à une visite programmée pour une injection dans les 7 jours qui suivent la date prévue, un traitement par voie orale (un comprimé de rilpivirine [25 mg] une fois par jour et un comprimé de cabotégravir [30 mg] une fois par jour) peut être utilisé pour remplacer jusqu’à 2 injections mensuelles consécutives. Des données limitées sont disponibles sur le relais par voie orale avec d'autres traitements antirétroviraux (ARV) pleinement actifs (principalement à base d'INI), voir rubrique 5.1.

La première dose du traitement par voie orale doit être prise 1 mois (± 7 jours) après les dernières doses d’injection de REKAMBYS et de cabotégravir. L’administration par injection doit être reprise le dernier jour de l’administration orale conformément aux recommandations du Tableau 4. S’il faut compenser un écart de plus de deux mois, c.-à-d., en cas de manquement de plus de deux injections mensuelles, un autre traitement par voie orale doit être instauré un mois (± 7 jours) après la dernière injection de REKAMBYS.

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Tableau 4 : Recommandations posologiques de REKAMBYS après des injections manquées ou après un traitement par voie orale chez les patients recevant une injection mensuelle Temps écoulé depuis la dernière injection

Oubli d’une injection tous les 2 mois (administration orale pour remplacer 1 injection tous les 2 mois)

Si un patient estime qu’il ne pourra pas se présenter à une visite programmée pour une injection dans les 7 jours qui suivent la date prévue, un traitement par voie orale (un comprimé de rilpivirine [25 mg] une fois par jour et un comprimé de cabotégravir [30 mg] une fois par jour) peut être utilisé pour remplacer une visite d’injection « tous les 2 mois ». Des données limitées sont disponibles sur le relais par voie orale avec d’autres traitements ARV pleinement actifs (principalement à base d'INI), voir rubrique 5.1.

La première dose du traitement par voie orale doit être prise deux mois (± 7 jours) après les dernières doses d’injection de REKAMBYS et de cabotégravir. L’administration par injection doit être reprise le dernier jour de l’administration orale, conformément aux recommandations du Tableau 5. S’il faut compenser un écart de plus de deux mois, c.-à-d., en cas de manquement de plus d’une injection « tous les 2 mois », un autre traitement par voie orale doit être instauré deux mois (± 7 jours) après la dernière injection de REKAMBYS.

Tableau 5 : Recommandations posologiques de REKAMBYS après des injections manquées ou après un traitement par voie orale chez les patients recevant une injection tous les 2 mois Visite d’injection manquée

Populations particulières

Personnes âgées Les informations disponibles sur l’utilisation de REKAMBYS chez les patients âgés de > 65 ans sont limitées. Aucune adaptation posologique de REKAMBYS n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une insuffisance rénale terminale, l’association de REKAMBYS avec un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que si les bénéfices sont supérieurs au risque. Les patients présentant une clairance de la créatinine estimée < 50 mL/min/1,73 m2 n’ont pas été inclus dans les études de Phase 3. Aucune donnée n’est

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disponible chez les sujets recevant une dialyse, bien que des différences de pharmacocinétique ne soient pas attendues dans cette population (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (score de Child-Pugh A ou B), mais la prudence est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C) ; par conséquent, REKAMBYS n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de REKAMBYS chez les enfants âgés de moins de 12 ans et les adolescents pesant moins de 35 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Pour administration intramusculaire.

Des précautions doivent être prises pour éviter une injection accidentelle de REKAMBYS dans un vaisseau sanguin. La suspension doit être injectée lentement (voir rubrique 4.4).

Avant l’administration, le flacon de REKAMBYS doit être amené à température ambiante.

Pour les instructions concernant l’administration, voir les « Instructions d’utilisation » de la notice. Ces instructions doivent être attentivement suivies lors de la préparation de la suspension injectable afin d’éviter les fuites.

REKAMBYS doit toujours être co-administré avec le cabotégravir injectable. Les injections de REKAMBYS et de cabotégravir doivent être administrées au cours de la même visite, sur des sites d’injection distincts dans le muscle fessier. L’ordre des injections est sans importance.

Lors de l’administration de REKAMBYS, le professionnel de santé doit tenir compte de l’indice de masse corporelle (IMC) du patient afin de s’assurer que la longueur de l’aiguille est suffisante pour atteindre le muscle fessier. La boîte contient 1 aiguille pour injection (voir rubrique 6.5).

Le flacon doit être tenu fermement et agité vigoureusement pendant 10 secondes. Le flacon doit être retourné et la remise en suspension doit être vérifiée. La suspension doit avoir un aspect homogène. Si elle n’est pas homogène, le flacon doit être agité de nouveau. Il est normal de voir des petites bulles d’air.

Les injections doivent être administrées au niveau du site ventro-glutéal (recommandé) ou dorso- glutéal.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Co-administration avec les médicaments suivants (voir rubrique 4.5) : - les anticonvulsivants carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne - les antimycobactériens rifabutine, rifampicine, rifapentine - le glucocorticoïde systémique dexaméthasone, sauf en cas de traitement à dose unique - le millepertuis (Hypericum perforatum).

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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque de résistance après l’arrêt du traitement

Afin de réduire le risque d’émergence de résistance, il est essentiel d’instaurer un autre traitement antirétroviral, pleinement actif, au plus tard un mois après la dernière injection de rilpivirine en cas d’administration tous les mois, ou au plus tard deux mois après la dernière injection de rilpivirine en cas d’administration tous les 2 mois.

En cas de suspicion d’échec virologique, un autre traitement devra être instauré dès que possible.

Propriétés liées à l’action prolongée de la rilpivirine injectable

Des concentrations résiduelles de rilpivirine peuvent rester dans la circulation systémique des patients pendant une période prolongée (jusqu’à 4 ans chez certains patients) et doivent être prises en compte lors de l’arrêt de la rilpivirine (voir rubriques 4.5, 4.6, 4.7, 4.9).

Caractéristiques à l’inclusion associées à un échec virologique

Avant de commencer le traitement, il faut tenir compte des analyses multivariées qui montrent qu’une combinaison d’au moins 2 des caractéristiques suivantes à l’inclusion peut être associée à un risque accru d’échec virologique : mutations de résistance archivées à la rilpivirine, sous-type du VIH-1 A6/A1 ou IMC ≥30 kg/m2. Les données disponibles suggèrent qu’un échec virologique survient plus souvent lorsque ces patients sont traités selon le schéma posologique tous les 2 mois par rapport au schéma posologique mensuel. Chez les patients ayant un historique de traitement incomplet ou incertain sans analyses de résistance avant traitement, la prudence est recommandée en présence ; soit d’un IMC ≥30 kg/m2, soit d’un sous-type du VIH-1 A6/A1 (voir rubrique 5.1).

Réactions post-injection

Une administration intraveineuse accidentelle peut entraîner des effets indésirables dûs à des concentrations plasmatiques transitoirement élevées. Dans les études cliniques, des réactions post- injection graves ont été rapportées dans les minutes suivant l’injection de rilpivirine incluant des symptômes tels que dyspnée, bronchospasme, agitation, crampes abdominales, rash/urticaire, sensations vertigineuses, bouffées congestives, hyperhidrose, engourdissement buccal, variations de la tension artérielle et douleurs (par ex. dans le dos et la poitrine). Ces événements ont été très rares et ont commencé à s’améliorer dans les minutes suivants l’injection. Certains patients ont reçu un traitement symptomatique prescrit par leur médecin.

Suivre attentivement les « Instructions d’utilisation » lors de la préparation et de l’administration de la rilpivirine (voir rubrique 4.2). Les patients doivent être brièvement observés (environ 10 minutes) après l’injection. Si un patient présente une réaction post-injection, une surveillance et un traitement doivent être fournis selon les indications cliniques.

Cardiovasculaire

La rilpivirine doit être utilisée avec prudence lorsqu’elle est co-administrée avec un médicament présentant un risque connu de torsade de pointes. À des doses supra-thérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine orale a été associée à un allongement de l’intervalle QTc à l’électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques 4.5, 4.8 et 5.2). La rilpivirine orale à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. Les concentrations plasmatiques de rilpivirine après des injections de rilpivirine sont comparables à celles observées pendant un tel traitement par rilpivirine orale.

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Co-infection par le VHB/VHC

Les patients présentant une co-infection par le virus de l’hépatite B ont été exclus des études avec rilpivirine. Il n’est pas recommandé d’initier de la rilpivirine chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B. Chez les patients présentant une co-infection par le virus de l’hépatite B recevant de la rilpivirine orale, l’incidence d’une élévation des enzymes hépatiques était plus élevée que chez les patients recevant de la rilpivirine orale non co-infectés par le virus de l’hépatite B. Les médecins doivent consulter les recommandations de traitement en vigueur pour la prise en charge de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B.

Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une co-infection par le virus de l’hépatite C. Chez les patients présentant une co-infection par le virus de l’hépatite C recevant de la rilpivirine orale, l’incidence d’une élévation des enzymes hépatiques était plus élevée que chez les patients recevant de la rilpivirine orale non co-infectés par le virus de l’hépatite C. L’exposition pharmacocinétique à la rilpivirine orale et injectable chez les patients co-infectés était comparable à celle observée chez les patients sans co-infection par le virus de l’hépatite C. Une surveillance de la fonction hépatique est recommandée chez les patients présentant une co-infection par le virus de l’hépatite C.

Interactions avec d’autres médicaments

La rilpivirine ne doit pas être administrée avec d’autres médicaments antirétroviraux, à l’exception du cabotégravir injectable pour le traitement de l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Les données sur la rilpivirine chez les femmes enceintes sont limitées. La rilpivirine n’est pas recommandée pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel. De plus faibles expositions à la rilpivirine orale ont été observées lorsque la rilpivirine 25 mg une fois par jour a été prise pendant la grossesse. Dans les études de Phase 3 sur la rilpivirine orale, une exposition plus faible à la rilpivirine, similaire à celle observée pendant la grossesse, a été associée à un risque accru d’échec virologique ; par conséquent, la charge virale doit être étroitement surveillée. Le passage à un autre traitement antirétroviral (ARV) doit être envisagé comme alternative (voir rubriques 4.6, 5.1 et 5.2).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement

Infections opportunistes

Les patients doivent être informés que la rilpivirine ou tout autre traitement antirétroviral ne guérit pas l’infection par le VIH et qu’ils peuvent toujours développer des infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’infection par le VIH. Par conséquent, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH.

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Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par injection, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

La rilpivirine, en association avec le cabotégravir injectable, constitue un traitement complet de l’infection par le VIH-1 et ne doit pas être administré avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement du VIH-1. C’est pourquoi des informations sur les interactions avec d’autres médicaments antirétroviraux ne sont pas fournies. Du point de vue des interactions médicamenteuses, il n’existe aucune restriction relative à l’utilisation d’autres médicaments antirétroviraux, après l’arrêt du traitement par rilpivirine.

Pour l’instauration orale du traitement par rilpivirine et dans le cas où des doses oubliées sont remplacées par un traitement par rilpivirine orale, consulter le RCP de la rilpivirine orale en comprimés afin d’obtenir des informations sur les interactions médicamenteuses.

Médicaments modifiant l’exposition à la rilpivirine

La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP3A). Par conséquent, les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique 5.2). Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments inducteurs du CYP3A entraînait une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine pouvant réduire l’effet thérapeutique de la rilpivirine. Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments inhibiteurs du CYP3A entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de la rilpivirine.

Lors de l’utilisation de la rilpivirine orale, les inhibiteurs de la pompe à protons sont contre-indiqués (voir le RPC de la rilpivirine en comprimés, rubrique 4.3).

Médicaments sur lesquels l’utilisation de la rilpivirine a un effet

La rilpivirine ne devrait pas avoir d’effet cliniquement significatif sur l’exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes du CYP.

La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI50 de 9,2 μM). Dans une étude clinique, la rilpivirine orale (25 mg une fois par jour) n’a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la digoxine.

La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI50 < 2,7 nM. Les conséquences cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues.

Tableau des interactions

Les interactions établies et théoriques sélectionnées entre la rilpivirine et les médicaments co- administrés sont présentées dans le Tableau 6 et se basent sur les études menées sur la rilpivirine orale, ou sont des interactions médicamenteuses potentielles susceptibles de survenir (l’augmentation est indiquée par le symbole « ↑», la diminution par « ↓», l’absence de changement par « ↔», « NA » signifie non applicable, et « IC » intervalle de confiance).

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Tableau 6 : Interactions et recommandations posologiques avec d’autres médicaments Médicaments par classes thérapeutiques

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Non étudiée. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Ω % d’augmentation/diminution basé sur les études des interactions médicamenteuses avec la rilpivirine orale * L’interaction entre la rilpivirine et le médicament a été évaluée au cours d’une étude clinique. Toutes les autres interactions médicamenteuses présentées sont des prédictions. # Cette étude d’interaction a été réalisée à une posologie supérieure à la dose recommandée pour la rilpivirine afin d’évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose recommandée de 25 mg de rilpivirine une fois par jour.

Médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT

La rilpivirine orale à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. Les concentrations plasmatiques de rilpivirine après des injections de rilpivirine, à la dose recommandée de 600 mg une fois par mois ou de 900 mg tous les 2 mois, sont comparables à celles obtenues avec la rilpivirine orale à une dose de 25 mg une fois par jour. Une étude menée chez des sujets sains a montré que des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine orale (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) entraînent un allongement de l’intervalle QTc à l’ECG (voir rubrique 5.1). La rilpivirine doit être utilisée avec prudence lorsqu’elle est co- administrée avec un médicament présentant un risque connu de torsade de pointes (voir rubrique 4.4).

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’effet de la rilpivirine sur la grossesse chez la femme n’est pas connu.

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte avec la rilpivirine orale (entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau- né de la rilpivirine.

Une étude sur 19 femmes enceintes traitées par la rilpivirine orale en association avec un traitement de fond au cours des deuxième et troisième trimestres, et postpartum, a montré des expositions plus faibles à la rilpivirine orale pendant la grossesse ; par conséquent, la charge virale doit être étroitement surveillée lorsque la rilpivirine est utilisée pendant la grossesse.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

La rilpivirine n’est pas recommandée pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel.

Un traitement oral alternatif doit être envisagé conformément aux recommandations de traitement en vigueur. Après l’arrêt de la rilpivirine, la rilpivirine peut rester dans la circulation systémique pendant une durée allant jusqu’à 4 ans chez certains patients (voir rubrique 4.4).

Allaitement

Sur la base des données chez l’animal, il est attendu que la rilpivirine soit excrétée dans le lait maternel humain, bien que cela n’ait pas été confirmé chez l’Homme. La rilpivirine est susceptible d’être présente dans le lait maternel humain pendant une durée allant jusqu’à 4 ans chez certains patients après l’arrêt de la rilpivirine.

Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes vivant avec le VIH d’allaiter leur nourrisson.

Fertilité

Il n’existe pas de donnée chez l’Homme concernant les effets de la rilpivirine sur la fertilité. Aucun effet cliniquement significatif sur la fertilité n’a été observé dans les études chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés qu’une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence peuvent survenir en cours de traitement par rilpivirine (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés étaient des réactions au site d’injection, des céphalées et de la fièvre.

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Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les EI identifiés pour la rilpivirine et/ou le cabotégravir sont présentés par classe de système d’organe (CSO) et par fréquence (voir Tableau 7). Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100).

Tableau 7 : Tableau récapitulatif des effets indésirables1

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1 La fréquence des EI identifiés est basée sur tous les cas rapportés de survenue d’événements et ne se limite pas à ceux considérés par l’investigateur comme au moins possiblement liés. 2 Effets indésirables additionnels observés avec la rilpivirine orale dans d’autres études. 3 Douleur abdominale inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivant : douleur abdominale, douleur de la partie supérieure de l’abdomen. 4 Eruption cutanée inclut le groupe de termes préférentiels MedDRA suivant : rash, rash érythémateux, rash généralisé, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash morbilliforme, rash papuleux, rash prurigineux. 5 Fièvre comprend le groupe de termes préférentiels MedDRA suivant : fièvre, sensation de chaud, température augmentée. La majorité des cas de fièvre ont été rapportés dans la semaine suivant les injections.

Le profil de sécurité global dans l’étude FLAIR aux semaines 96 et 124 était comparable à celui observé à la semaine 48, sans nouvelles données de sécurité identifiées. Dans la phase d’extension de l’étude FLAIR, il n’y a pas eu de nouveau signal de sécurité identifié après l’initiation du traitement injectable par rilpivirine et cabotégravir directement par injection lié à l’absence de phase d’instauration orale.

Description de certains effets indésirables

Réactions locales au site d’injection (RSI) Jusqu’à 1 % des sujets ont arrêté le traitement par la rilpivirine injectable et le cabotégravir injectable en raison de RSI.

Les réactions au site d’injection étaient généralement d’intensité légère (grade 1, chez 70 %-75 % des sujets) ou modérée (grade 2, chez 27 %-36 % des sujets). 3 à 4 % des patients ont présenté des RSI sévères (grade 3). La durée médiane des événements de RSI était de 3 jours. Le pourcentage de patients signalant des RSI a diminué au fil du temps.

Augmentation du poids corporel A la semaine 48, dans les études de Phase 3 FLAIR et ATLAS, les patients ayant reçu de la rilpivirine plus du cabotégravir présentaient une prise de poids médiane de 1,5 kg ; les patients du groupe ayant continué leur traitement antirétroviral en cours (TAC) présentaient une prise de poids médiane de 1,0 kg (analyse groupée).

Dans chacune des études FLAIR et ATLAS, la prise de poids médiane était respectivement de 1,3 kg et 1,8 kg dans les bras rilpivirine plus cabotégravir, contre 1,5 kg et 0,3 kg dans les bras TAC.

A la semaine 48, dans ATLAS-2M, la prise de poids médiane dans les bras d’administration mensuelle et tous les 2 mois de rilpivirine + cabotégravir était de 1,0 kg.

Modifications des tests biologiques Des transaminases (ALAT/ASAT) augmentées ont été observées chez les sujets recevant rilpivirine plus cabotégravir au cours des études cliniques. Ces élévations étaient principalement imputables à une hépatite virale aiguë. Quelques sujets sous traitement par rilpivirine orale plus cabotégravir oral ont présenté des élévations des transaminases attribuées à une suspicion d’hépatotoxicité médicamenteuse ; ces changements ont été réversibles à l’arrêt du traitement.

De faibles augmentations, non progressives, de la bilirubine totale (sans ictère clinique) ont été observées avec le traitement par rilpivirine plus cabotégravir. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents car ils reflètent probablement une compétition entre le cabotégravir et la bilirubine non conjuguée pour une voie de clairance commune (UGT1A1).

Des lipases augmentées ont été observées au cours des essais cliniques avec rilpivirine plus cabotégravir. Des augmentations de la lipase de grade 3 et 4 sont survenues à une incidence plus élevée avec rilpivirine plus cabotégravir qu’avec le TAC. Ces augmentations étaient généralement asymptomatiques et n’ont pas conduit à l’arrêt de rilpivirine plus cabotegravir. Un cas fatal de pancréatite avec une augmentation de la lipase de grade 4 et des facteurs confondants (dont un antécédent de pancréatite) a été rapporté dans l’étude ATLAS-2M et pour lequel le lien de causalité avec le traitement injectable n’a pas pu être exclu.

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Population pédiatrique

D’après les données issues de l’analyse à la semaine 16 (cohorte 1 ; n = 25) et à la semaine 24 (cohorte 2 ; n = 144) de l’étude MOCHA (IMPAACT 2017), aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié chez les adolescents (âgés d’au moins 12 ans et pesant 35 kg ou plus) par rapport au profil de sécurité établi chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

L’expérience d’un surdosage avec de la rilpivirine est actuellement limitée. En cas de survenue d’un surdosage, le patient doit bénéficier d’un traitement de soutien, en fonction des indications cliniques, comprenant la surveillance des signes vitaux et un ECG (intervalle QT), si nécessaire. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que la dialyse permette d’éliminer une quantité significative de substance active.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG05

Mécanisme d’action

La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L’activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La rilpivirine n’inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, β et γ.

Activité antivirale in vitro

La rilpivirine était active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans le cadre d’une infection aigüe d’une lignée cellulaire T, avec une valeur médiane de CE50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/mL). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/mL), le traitement de l’infection au VIH-2 par la rilpivirine n’est pas recommandé en l’absence de données cliniques.

La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un large panel d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-type A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/mL) et d’isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/mL).

Résistance

En considérant toutes les données in vitro disponibles et les données in vivo générées avec la rilpivirine orale chez des patients non traités antérieurement, les mutations suivantes associées à la résistance, lorsqu’elles sont présentes à l’inclusion, peuvent affecter l’activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L, et l’association de L100I et de K103N.

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En culture cellulaire Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir du virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et différents sous-types, ainsi qu’à partir du virus VIH-1 résistant aux INNTI. Les mutations associées à une résistance les plus fréquemment observées qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.

Adultes virologiquement contrôlés Dans les données groupées des études de Phase 3 ATLAS et FLAIR, le nombre de sujets ayant atteint les critères d’échec virologique confirmé (EVC) était faible. 7 EVC ont été observés avec rilpivirine plus cabotégravir (7/591, 1,2 %) et 7 EVC avec le régime antirétroviral en cours (7/591, 1,2 %) jusqu’à la semaine 48. Dans le groupe rilpivirine plus cabotégravir dans l’analyse groupée, 5/591 (0,8 %) des patients ont développé une résistance : 5/591 (0,8 %) et 4/591 (0,7 %) présentaient respectivement des mutations associées à une résistance à la rilpivirine (K101E [n = 1], E138A/E/K/T [n = 1], E138A [n = 1] ou E138K [n = 2]) et/ou cabotégravir (G140R [n = 1], Q148R [n = 2] ou N155H [n = 1]). Les 4 EVC sous cabotégravir plus rilpivirine dans FLAIR présentaient un VIH-1 de sous-type A1 (n = 3) ou AG (n = 1). Un patient en EVC dans FLAIR n’avait jamais reçu d’injection. Les 3 EVC sous cabotégravir plus rilpivirine dans ATLAS présentaient un VIH-1 de sous-type A, A1 ou AG. Pour 2 de ces 3 EVC, des mutations associées à une résistance à la rilpivirine, observées lors de l’échec, ont également été relevées à l’inclusion dans l’ADN du VIH-1 des PBMC.

Dans l’étude ATLAS-2M, 10 patients ont satisfait les critères d’EVC jusqu’à la semaine 48 : 8/522 (1,5 %) dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines et 2/523 (0,4 %) dans le bras recevant le traitement toutes les 4 semaines. Dans le groupe recevant le traitement toutes les 8 semaines, 5/522 (1,0 %) patients ont développé une résistance : 4/522 (0,8 %) et 5/522 (1,0 %) présentaient des mutations associées respectivement à une résistance à la rilpivirine (E138A [n = 1], E138K [n = 1], K101E [n = 2] ou Y188L [n = 1]) et/ou au cabotégravir (Q148R [n = 3] ou N155H [n = 4]).Dans le groupe recevant le traitement toutes les 4 semaines 2/523 (0,4 %) patients ont développé une résistance : 1/523 (0,2 %) et 2/523 (0,4 %) présentaient respectivement des mutations associées à une résistance à la rilpivirine (K101E [n = 1], M230L [n = 1]) et/ou mutations associées à une résistance au cabotégravir (E138K [n = 1], Q148R [n = 1] ou N155H [n = 1]). À l’inclusion, dans le bras recevant le traitement toutes les 8 semaines, 5 patients présentaient des mutations associées à une résistance à la rilpivirine et 1 de ces patients était porteur d’une mutation associée à une résistance au cabotégravir. Aucun patient du bras recevant le traitement toutes les 4 semaines ne présentait de mutation associée à une résistance à la rilpivirine ou au cabotégravir à l’inclusion. Les 10 EVC sous cabotégravir plus rilpivirine dans ATLAS-2M présentaient un VIH-1 de sous-type A (n = 1), A1 (n = 2), B (n = 4), C (n = 2) ou Complex (n = 1).

Résistance croisée

Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI Dans un groupe de 67 souches de VIH-1 recombinantes de laboratoire, présentant une mutation au niveau de la transcriptase inverse (TI) à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale contre 64 (96 %) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La mutation K103N seule n’a pas entraîné une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine.

Isolats cliniques recombinants 62 % des 4 786 isolats de VIH-1 recombinants résistants à l’éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (fold change ≤ seuil biologique).

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Adultes virologiquement contrôlés Dans l’analyse de la semaine 48 des études de Phase 3 ATLAS et FLAIR, 5/7 EVC présentaient une résistance phénotypique à la rilpivirine lors de l’échec. Parmi ces 5 patients, il a été observé une résistance phénotypique croisée à l’éfavirenz (n = 4), à l’étravirine (n = 3) et à la névirapine (n = 4).

Effets sur l’électrocardiogramme

La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’a montré aucun effet sur l’intervalle QTcF au cours d’une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par traitement actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l’état d’équilibre. Les concentrations plasmatiques de rilpivirine après des injections de REKAMBYS sont comparables à celles obtenues avec la rilpivirine orale à une dose de 25 mg une fois par jour. REKAMBYS à la dose recommandée de 600 mg par mois ou de 900 mg tous les 2 mois n’est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc.

Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de rilpivirine orale ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 %) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, étaient respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L’administration à l’état d’équilibre de la rilpivirine orale à la dose de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour a entraîné respectivement une valeur Cmax moyenne environ 4,4 fois et 11,6 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l’état d’équilibre avec la dose recommandée de REKAMBYS de 600 mg une fois par mois. L’administration à l’état d’équilibre de la rilpivirine orale à la dose de 75 mg une fois par jour et de 300 mg une fois par jour a entraîné respectivement une valeur Cmax moyenne environ 4,1 fois et 10,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l’état d’équilibre avec la dose de REKAMBYS recommandée de 900 mg tous les 2 mois.

Efficacité et sécurité cliniques

Adultes

Administration tous les mois

L’efficacité de l’injection de REKAMBYS plus cabotégravir a été évaluée dans deux études de Phase 3 de non-infériorité randomisées, multicentriques, contrôlées par traitement actif, à bras parallèles, en ouvert, FLAIR (201584) et ATLAS (201585). L’analyse principale a été menée après que tous les patients ont terminé leur visite de la semaine 48 ou arrêté l’étude prématurément.

Patients virologiquement contrôlés (sous traitement antérieur à base de dolutégravir depuis 20 semaines)

Dans FLAIR, 629 patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement antirétroviral (ARV) ont reçu un traitement contenant le dolutégravir, un INI, pendant 20 semaines (soit dolutégravir/abacavir/lamivudine, soit dolutégravir + 2 autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) si les patients étaient HLA-B*5701 positifs). Les patients qui étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL, n = 566) ont ensuite été randomisés (1:1) pour, soit recevoir le traitement rilpivirine plus cabotégravir, soit poursuivre le traitement ARV en cours (TAC). Les patients randomisés pour recevoir le traitement rilpivirine plus cabotégravir ont commencé le traitement par une phase orale consistant en un comprimé de cabotégravir (30 mg) plus un comprimé de rilpivirine (25 mg) une fois par jour pendant au moins 4 semaines, suivie par un traitement par cabotégravir injectable (mois 1 : 600 mg, mois 2 et suivants : injection de 400 mg) plus rilpivirine injectable (mois 1 : injection de 900 mg, mois 2 et suivants : injection de 600 mg), une fois par mois, pendant un maximum de 96 semaines.

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Patients virologiquement contrôlés (stables sous traitement ARV antérieur depuis au moins 6 mois)

Dans ATLAS, 616 patients infectés par le virus du VIH-1, pré-traités par un ARV et virologiquement contrôlés (pendant au moins 6 mois) (ARN du VIH-1 < 50 copies par mL) ont été randomisés (1:1) pour, soit recevoir le traitement rilpivirine plus cabotégravir, soit poursuivre le TAC. Les patients randomisés pour recevoir rilpivirine plus cabotégravir ont commencé le traitement par une phase orale consistant en un comprimé de cabotégravir (30 mg) plus un comprimé de rilpivirine (25 mg) une fois par jour pendant au moins 4 semaines, suivie par un traitement par cabotégravir injectable (mois 1 : 600 mg, mois 2 et suivants : injection de 400 mg) plus rilpivirine injectable (mois 1 : injection de 900 mg, mois 2 et suivants : injection de 600 mg), une fois par mois, pendant 44 semaines supplémentaires. Dans ATLAS, 50 %, 17 %, et 33 % des patients ont reçu, respectivement, un INNTI, un IP ou un INI comme classe du 3ème agent à l’inclusion avant la randomisation et ceci de façon similaire entre les bras de traitement.

Données groupées des études de Phase 3

À l’inclusion, dans l’analyse groupée, dans le bras rilpivirine plus cabotégravir, l’âge médian des patients était de 38 ans, 27 % étaient des femmes, 27 % étaient non caucasiens, 1 % étaient âgés de ≥65 ans et 7 % avaient un taux de cellules CD4+ inférieur à 350 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement.

Le critère d’évaluation principal des deux études était la proportion de patients présentant un taux d’ARN plasmatique du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 (algorithme Snapshot pour la population ITT-E).

Dans une analyse groupée des deux études de Phase 3, rilpivirine plus cabotégravir était non-inférieur au TAC en ce qui concerne la proportion de patients avec un taux d’ARN plasmatique du VIH- 1 ≥50 copies/mL (1,9 % et 1,7 %, respectivement) à la semaine 48. La différence ajustée entre le traitement rilpivirine plus cabotégravir et le TAC (0,2 ; IC à 95 % : -1,4, 1,7) a atteint le critère de non- infériorité (borne supérieure de l’IC à 95 % inférieure à 4 %) [voir le Tableau 8].

Le critère d’évaluation principal et les autres résultats de la semaine 48, incluant les résultats selon les caractéristiques principales à l’inclusion, pour FLAIR, ATLAS, ainsi que les données groupées, sont présentés dans le Tableau 8 et le Tableau 9.

Tableau 8: Résultats virologiques du traitement randomisé dans FLAIR et ATLAS à la semaine 48 (analyse Snapshot)

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* Ajustée en fonction de facteurs de stratification à l’inclusion. † Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d’un manque d’efficacité, ayant arrêté alors qu’ils n’étaient pas contrôlés. N = Nombre de sujets dans chaque groupe de traitement, IC = intervalle de confiance, TAC = traitement antirétroviral en cours, RPV = rilpivirine, CAB = cabotégravir.

Tableau 9 Proportion de patients avec un taux d’ARN plasmatique du VIH- 1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 selon les caractéristiques principales à l’inclusion (Snapshot des résultats)

IP 1/51 (2,0) 0/54 INI 6/385 (1,6) 9/382 (2,4) INNTI 4/155 (2,6) 1/155 (0,6) IMC = indice de masse corporelle, IP = inhibiteur de protéase, INI = inhibiteur de l’intégrase, INNTI = inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, RPV = rilpivirine, CAB = cabotégravir, TAC = traitement antirétroviral en cours

Dans les études ATLAS et FLAIR, les différences entre les traitements étaient comparables quelles que soient les caractéristiques à l’inclusion (numération CD4+, sexe, âge, origine ethnique, IMC, classe du 3ème agent à l’inclusion).

Données à la semaine 96 de l’étude FLAIR

Dans l’étude FLAIR, les résultats à 96 semaines sont restés cohérents avec ceux obtenus à 48 semaines. La proportion de patients présentant un taux d’ARN plasmatique du VIH- 1 ≥50 copies/mL était respectivement de 3,2 % pour rilpivirine plus cabotégravir (n = 283) et 3,2 %

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pour le TAC (n = 283) (différence ajustée entre le traitement par rilpivirine plus cabotégravir et le TAC [0,0 ; IC à 95 % : -2,9, 2,9]). La proportion de patients présentant un taux d’ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/mL était respectivement de 87 % pour rilpivirine plus cabotégravir et 89 % pour le TAC (différence ajustée entre le traitement par rilpivirine plus cabotégravir et le TAC [-2,8 ; IC à 95 % : -8,2, 2,5]).

Injection directe versus instauration orale, données à la semaine 124 de l’étude FLAIR

Dans l’étude FLAIR, une évaluation de la sécurité et de l’efficacité a été réalisée à la semaine 124 chez les patients choisissant, à la semaine 100, de passer de l’abacavir/dolutégravir/lamivudine à rilpivirine plus cabotégravir dans la phase d’extension. Les patients avaient la possibilité de changer de traitement avec ou sans phase d’instauration orale, conduisant à un groupe instauration orale et un groupe injection directe.

À la semaine 124, la proportion de patients ayant un taux d’ARN plasmatique du VIH-1 ≥50 copies/mL était de 1/121 (0,8 %) et de 1/111 (0,9 %) pour respectivement, les groupes instauration orale et injection directe. Les taux de contrôle virologique (ARN de VIH-1 < 50 copies/mL) étaient similaires dans les deux groupes instauration orale (113/121 [93,4 %]) et injection directe (110/111 [99,1 %]).

Administration tous les 2 mois

Patients virologiquement contrôlés (stables sous traitement ARV antérieur depuis au moins 6 mois)

L’efficacité et la sécurité d’emploi de la rilpivirine injectable administrée tous les 2 mois, a été évaluée dans une étude de Phase 3b de non-infériorité, randomisée, multicentrique, à bras parallèles, en ouvert, ATLAS-2M (207966). L’analyse principale a été menée après que tous les patients aient terminé leur visite de la semaine 48 ou arrêté l’étude prématurément.

Dans ATLAS-2M, 1 045 patients infectés par le VIH-1, prétraités par des ARV et virologiquement contrôlés ont été randomisés (1:1) et ont reçu un traitement injectable de rilpivirine plus cabotégravir, administré soit tous les 2 mois soit tous les mois. Les patients qui n’avaient pas reçu initialement un traitement par cabotégravir/rilpivirine ont reçu un traitement d’instauration par voie orale comprenant un comprimé (25 mg) de rilpivirine plus un comprimé (30 mg) de cabotégravir, une fois par jour, pendant au moins 4 semaines. Les patients randomisés pour recevoir les injections mensuelles de rilpivirine (mois 1 : injection de 900 mg, mois 2 et suivants : injection de 600 mg) et de cabotégravir (mois 1 : injection de 600 mg, mois 2 et suivants : injections de 400 mg) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Les patients randomisés pour recevoir tous les deux mois les injections de rilpivirine (injection de 900 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) et les injections de cabotégravir (injection de 600 mg aux mois 1, 2, 4 et tous les 2 mois par la suite) ont reçu le traitement pendant 44 semaines supplémentaires. Avant la randomisation, 63 %, 13 % et 24 % des patients avaient reçu, respectivement, rilpivirine plus cabotégravir pendant 0 semaine, 1 à 24 semaines et > 24 semaines.

À l’inclusion, l’âge médian des patients était de 42 ans, 27 % étaient des femmes, 27 % étaient non caucasiens, 4 % étaient âgés de ≥65 ans et 6 % avaient un taux de cellules CD4+ inférieur à 350 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement.

Le critère d’évaluation principal dans ATLAS-2M était la proportion de patients présentant un taux d’ARN plasmatique du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 (algorithme Snapshot pour la population ITT-E).

Dans ATLAS-2M, l’administration tous les 2 mois de rilpivirine plus cabotégravir était non-inférieure à l’administration tous les mois de cabotégravir et rilpivirine en ce qui concerne la proportion de patients présentant un taux d’ARN plasmatique du VIH-1 ≥50 copies/mL (1,7 % et 1,0 %, respectivement) à la semaine 48. La différence ajustée entre l’administration tous les 2 mois et

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l’administration tous les mois de cabotégravir plus rilpivirine (0,8 ; IC à 95 % : -0,6, 2,2) a satisfait au critère de non-infériorité (limite supérieure de l’IC à 95 % inférieure à 4 %).

Tableau 10 Résultats virologiques du traitement randomisé d’ATLAS-2M à 48 semaines (analyse Snapshot)

* Ajustée en fonction de facteurs de stratification à l’inclusion. † Inclut les patients ayant arrêté le traitement en raison d’un manque d’efficacité, ayant arrêté alors qu’ils n’étaient pas contrôlés. N = Nombre de sujets dans chaque groupe de traitement, IC = intervalle de confiance, TAC = traitement antirétroviral en

cours.

Tableau 11 Proportion de patients dans ATLAS-2M avec un taux d’ARN plasmatique du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 48 selon les caractéristiques principales à l’inclusion (analyse Snapshot des résultats)

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IMC = indice de masse corporelle, CAB = cabotégravir, RPV = rilpivirine

Dans l’étude ATLAS-2M, les différences entre les traitements n’étaient pas cliniquement significatives pour le critère d’évaluation principal quelles que soient les caractéristiques à l’inclusion (taux de lymphocytes CD4+, sexe, origine ethnique, IMC, âge et exposition antérieure à cabotégravir/rilpivirine).

Les résultats d’efficacité à la semaine 96 sont comparables aux résultats du critère d’évaluation principal à la semaine 48. Les injections de rilpivirine plus cabotégravir administrées tous les 2 mois sont non-inférieures à l’administration de la rilpivirine plus cabotégravir tous les mois. La proportion de sujets présentant un taux d’ARN plasmatique du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 96 dans les groupes rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois (n = 522) et rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les mois (n = 523) était respectivement de 2,1 % et 1,1 % (différence ajustée entre les traitements rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,0 ; IC à 95 % : -0,6, 2,5]). La proportion de sujets présentant un taux d’ARN plasmatique du VIH-1 <50 copies/mL à la semaine 96 dans les groupes rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois et rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les mois était respectivement de 91 % et 90,2 % (différence ajustée entre les traitements rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [0,8 ; IC à 95 % : -2,8, 4,3]).

Les résultats d’efficacité à la semaine 152 sont comparables aux résultats du critère d’évaluation principal à la semaine 48 et à la semaine 96. Les injections de rilpivirine plus cabotégravir administrées tous les 2 mois sont non-inférieures à l’administration de la rilpivirine plus cabotégravir tous les mois. Dans une analyse en ITT, la proportion de sujets présentant un taux d’ARN plasmatique du VIH-1 ≥50 copies/mL à la semaine 152 dans les groupes rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois (n = 522) et rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les mois (n = 523) était respectivement de 2,7 % et 1,0 % (différence ajustée entre les traitements rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,7 ; IC à 95 % : 0,1, 3,3]). Dans une analyse en ITT, la proportion de sujets présentant un taux d’ARN plasmatique du VIH-1 <50 copies/mL à la semaine 152 dans les groupes rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois et rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les mois était respectivement de 87 % et 86 % (différence ajustée entre les traitements rilpivirine plus cabotégravir administrés tous les 2 mois et administrés tous les mois [1,5 ; IC à 95 % : -2,6, 5,6]).

Analyses post-hoc Des analyses multivariées des études de Phase 3 groupées (ATLAS jusqu’à 96 semaines, FLAIR jusqu’à 124 semaines, ATLAS-2M jusqu’à 152 semaines) ont examiné l’influence de divers facteurs sur le risque d’EVC. L’analyse des caractéristiques à l’inclusion (ACI) a examiné les caractéristiques des participants et les caractéristiques virologiques à l’inclusion, ainsi que le schéma posologique et l’analyse multivariée (AMV) a inclus les caractéristiques à l’inclusion et a intégré les concentrations plasmatiques du médicament attendues post-inclusion en cas d’EVC, à l’aide d’un modèle de régression avec procédure de sélection des variables. Sur un total de 4 291 personnes-années, le taux d’incidence non-ajusté des EVC était de 0,54 par 100 personnes-années ; 23 EVC ont été rapportés (1,4% des 1 651 participants de ces études).

L’ACI a démontré que les mutations de résistance à la rilpivirine (rapport des taux d’incidence [RTI] = 21,65, p < 0,0001), le sous-type A6/A1 du VIH-1 (RTI = 12,87, p < 0,0001) et l’indice de masse corporelle (RTI = 1,09 pour une augmentation de 1 unité, p = 0,04 ; RTI = 3,97 pour ≥30 kg/m², p = 0,01) étaient associées à un EVC. Les autres variables, notamment l’administration toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines, le sexe féminin ou les mutations de résistance au CAB/INI, n’étaient pas associées de façon significative à un EVC. Une combinaison d’au moins 2 des caractéristiques clés suivantes, présentes à l’inclusion, a été associée à un risque accru d’EVC : mutations associées à une résistance à la rilpivirine, sous-type A6/A1 du VIH-1 ou IMC ≥30 kg/m2 (Tableau 12).

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Tableau 12 Résultats virologiques selon la présence des caractéristiques clés à l’inclusion : mutations de résistance à la rilpivirine, sous-type A6/A1 du VIH-11 et IMC ≥30 kg/m2

1 Classification des sous-types A1 ou A6 du VIH-1 réalisée selon le panel Los Alamos National Library issu de la base de données sur les séquences du VIH (juin 2020). 2 D’après l’algorithme Snapshot de la FDA : ARN < 50 copies/mL à la semaine 48 pour ATLAS, à la semaine 124 pour FLAIR, à la semaine 152 pour ATLAS-2M. 3 Défini comme deux mesures consécutives du taux d’ARN du VIH ≥200 copies/mL. 4 Valeur prédictive positive (VPP) : < 1 % ; valeur prédictive négative (VPN) : 98,5 % ; sensibilité : 34,8 % ; spécificité : 71,9 %. 5 VPP : 19,3 % ; VPN : 99,1 % ; sensibilité : 47,8 % ; spécificité : 96,7 %. 6 Ensemble de données d’analyse comprenant toutes les covariables non-manquantes pour les caractéristiques à l’inclusion (sur un total de 1 651 participants).

Chez les patients présentant au moins deux de ces facteurs de risque, la proportion de sujets ayant eu un EVC était plus élevée que celle observée chez les patients n’ayant aucun ou un seul facteur de risque, avec un EVC identifié chez 6/24 patients [25,0 % ; IC à 95% (9,8 % ; 46,7 %)] traités avec le schéma posologique tous les 2 mois et chez 5/33 patients [15,2 % ; IC à 95% (5,1 % ; 31,9 %)] traités avec le schéma posologique mensuel.

Relais par voie orale avec d’autres traitements ARV Une analyse rétrospective des données poolées de 3 études cliniques (FLAIR, ATLAS-2M et LATTE- 2/étude 200056) a inclus 29 sujets qui ont reçu un traitement de relais par voie orale pendant une durée médiane de 59 jours (25ème et 75ème centile 53-135) avec un traitement ARV autre que rilpivirine plus cabotégravir (relais oral alternatif) pendant le traitement par rilpivirine plus cabotégravir à longue durée d’action en injections intramusculaires (IM). L’âge médian des sujets étaient de 32 ans, 14 % étaient des femmes, 31 % étaient non caucasiens, 97 % ont reçu un traitement à base d'INI pour le relais oral alternatif, 41 % ont reçu un INNTI dans le cadre de leur traitement de relais oral alternatif (incluant la rilpivirine dans 11/12 cas) et 62 % ont reçu un INTI. Trois sujets se sont retirés de l’étude pendant le relais oral ou peu de temps après le relais oral pour des raisons non liées à la sécurité. Une suppression virologique a été maintenue chez la majorité (≥96 %) des sujets (ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/mL). Au cours du relais par un traitement oral alternatif et durant la période suivant le relais oral alternatif (jusqu'à 2 injections de rilpivirine plus cabotégravir après le relais oral), aucun cas d’EVC (ARN plasmatique du VIH-1 confirmé ≥200 copies/mL) n'a été observé.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi, l’acceptabilité, la tolérance et la pharmacocinétique du traitement par rilpivirine en association avec le cabotégravir ont été évaluées dans l’étude en cours de Phase I/II, multicentrique, menée en ouvert et non comparative : MOCHA (IMPAACT 2017).

Dans la Cohorte 2 de cette étude, 144 adolescents virologiquement contrôlés avaient arrêté leur traitement par une association d’antirétroviraux avant l’étude et ont reçu de la rilpivirine 25 mg en comprimé et du cabotégravir 30 mg en comprimé une fois par jour pendant au moins 4 semaines, suivis d’injections IM de rilpivirine (mois 1 et 2 : injection de 900 mg, puis injection de 900 mg tous les 2 mois) et d’injections IM de cabotégravir (mois 1 et 2 : injection de 600 mg, puis injection de 600 mg tous les 2 mois) tous les 2 mois.

24

À l’inclusion, l’âge médian des participants était de 15,0 ans, le poids médian était de 48,5 kg (écart : 35,2 ; 100,9), l’IMC médian était de 19,5 kg/m2 (écart : 16,0 ; 34,3), 51,4 % étaient des femmes, 98,6 % n’étaient pas caucasiens et 4 participants avaient un nombre de cellules CD4+ inférieur à 350 cellules par mm3.

L’activité antivirale a été évaluée comme un critère secondaire, avec 139 participants sur 144 (96,5 % [algorithme snapshot]) étant restés virologiquement contrôlés (valeur de l’ARN plasmatique du VIH-1 <50 copies/mL) à la semaine 24.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec une injection de rilpivirine dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par le virus du VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques de population de rilpivirine ont été évaluées chez des adultes sains et des adultes infectés par le VIH-1.

Tableau 13 Paramètres pharmacocinétiques de population suite à l’administration de rilpivirine orale une fois par jour et suite aux injections intramusculaires de rilpivirine d’initiation, mensuelles ou tous les 2 mois chez les adultes

Moyenne géométrique (5ème ; 95ème percentile) ASC(0-tau)b

69 (38 ; 119) a Basé sur des estimations individuelles en post-hoc à partir du modèle pharmacocinétique de population pour la rilpivirine en IM (données compilées de FLAIR, ATLAS et ATLAS-2M). b tau est l’intervalle entre les doses : 24 heures pour l’administration orale ; 1 ou 2 mois pour les injections IM mensuelles ou les injections IM tous les 2 mois. c Pour la rilpivirine orale, Ctau représente les données observées compilées de FLAIR, ATLAS et ATLAS-2M, ASC(0-

tau) et Cmax représentent les données pharmacocinétiques provenant des études de phase 3 de la rilpivirine orale. d En cas d’administration après une instauration orale, la Cmax de l’injection d’initiation reflète principalement l’administration orale car l’injection d’initiation a été faite le même jour que la dernière dose orale. En cas d’administration sans instauration orale (directement par injection, n = 110), la Cmax de la moyenne géométrique (5e, 95e percentile) observée pour la rilpivirine (1 semaine après l’injection d’initiation) était de 68,0 ng/mL (28 ; 220) et la Ctau était de 48,9 ng/mL (18 ; 138). e Données de la semaine 48.

Absorption

La cinétique de la rilpivirine injectable à libération prolongée est limitée par la vitesse d’absorption (c.-à-d., pharmacocinétique « flip-flop ») résultant d’une lente absorption depuis le muscle fessier jusque dans la circulation systémique, entraînant des concentrations plasmatiques constantes de rilpivirine.

Après une dose intramusculaire unique, les concentrations plasmatiques de la rilpivirine sont détectables le premier jour et augmentent progressivement pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales après une médiane de 3 à 4 jours. La rilpivirine a été détectée dans le plasma jusqu’à au moins 52 semaines après l’administration d’une dose unique de rilpivirine. Après 1 an

25

d’injections mensuelles ou tous les 2 mois, environ 80 % de l’exposition à la rilpivirine à l’état d’équilibre pharmacocinétique est atteint.

L’exposition plasmatique à la rilpivirine augmente proportionnellement, ou d’une manière légèrement inférieure à ce qui est jugé proportionnel à la dose, après des injections IM uniques et répétées de doses comprises entre 300 et 1 200 mg.

Distribution

La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques in vitro, principalement à l’albumine, est d’environ 99,7 %. D’après l’analyse pharmacocinétique de population, le volume apparent type du compartiment central (Vc/F) pour la rilpivirine après une administration IM a été estimé à 132 L, reflétant une distribution modérée vers les tissus périphériques.

La rilpivirine est présente dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez les patients infectés par le VIH-1 recevant un traitement par rilpivirine injectable plus cabotégravir injectable, le rapport médian entre la concentration de rilpivirine dans le LCR et celle dans le plasma (n = 16) était de 1,07 à 1,32 % (fourchette : de non quantifiable à 1,69 %). De façon comparable aux concentrations thérapeutiques de rilpivirine dans le LCR, le taux d’ARN du VIH-1 dans le LCR (n = 16) était < 50 copies/mL à 100 % et < 2 c/mL chez 15/16 (94 %) des patients. Au même temps, le taux d’ARN plasmatique du VIH-1 (n = 18) était < 50 copies/mL à 100 % et < 2 copies/mL chez 12/18 (66 7 %) des patients.

Biotransformation

Des expérimentations in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système du cytochrome P450 (CYP3A).

Élimination

La demi-vie apparente moyenne de la rilpivirine suivant l’administration de rilpivirine était limitée par la vitesse d’absorption et a été estimée entre 13 et 28 semaines.

La clairance plasmatique apparente (CL/F) de la rilpivirine a été estimée à 5,08 L/heure.

Après l’administration d’une dose unique de 14C-rilpivirine orale, en moyenne, 85 % et 6,1 % de la radioactivité ont été retrouvés respectivement dans les fèces et l’urine. Dans les fèces, la rilpivirine inchangée représentait en moyenne 25 % de la dose administrée. Seules des traces infimes de rilpivirine inchangée (<1 % de la dose) ont été détectées dans l’urine.

Populations particulières

Sexe Aucune différence cliniquement significative dans l’exposition à la rilpivirine après une administration intramusculaire (IM) n’a été observée entre les hommes et les femmes.

Origine ethnique Aucun effet cliniquement significatif de l’origine ethnique sur l’exposition à la rilpivirine n’a été observé après l’administration intramusculaire.

IMC Aucun effet cliniquement significatif de l’IMC sur l’exposition à la rilpivirine n’a été observé après l’administration intramusculaire.

Personnes âgées Aucun effet cliniquement significatif de l’âge sur l’exposition à la rilpivirine n’a été observé après l’administration intramusculaire. Les données pharmacocinétiques pour la rilpivirine chez les patients âgés de > 65 ans sont limitées.

26

Insuffisance rénale La pharmacocinétique de la rilpivirine chez les patients insuffisants rénaux n’a pas été étudiée. L’élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale, la rilpivirine doit être utilisée avec prudence, car les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées en raison de l’altération de l’absorption du médicament, de la distribution et/ou de la métabolisation consécutive à un dysfonctionnement rénal. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale, l’association de rilpivirine avec un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que si les bénéfices l’emportent sur le risque. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’elle soit éliminée de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique La rilpivirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant 8 patients atteints d’une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A) à 8 témoins appariés, et 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh B) à 8 témoins appariés, l’exposition à des doses multiples de rilpivirine orale était 47 % plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et 5 % plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Toutefois, il ne peut pas être exclu qu’une exposition à la rilpivirine pharmacologiquement active, non liée soit significativement augmentée dans le cas d’une insuffisance hépatique modérée. Aucune adaptation posologique n’est préconisée mais la prudence est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. La rilpivirine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh C). Par conséquent, la rilpivirine n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Patients co-infectés par le VHB/VHC Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou C n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à la rilpivirine après la prise de rilpivirine orale.

Patients pédiatriques La pharmacocinétique de la rilpivirine chez les enfants âgés de moins de 12 ans et chez les adolescents pesant moins de 35 kg n’a pas été établie avec la rilpivirine.

Adolescents Les analyses pharmacocinétiques de population n’ont mis en évidence aucune différence cliniquement significative au niveau de l’exposition entre les participants adolescents (âgés d’au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) et les participants adultes infectés et non infectés par le VIH-1. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les adolescents pesant ≥35 kg.

Tableau 14 Paramètres pharmacocinétiques de population suite à l’administration de rilpivirine orale une fois par jour et suite aux injections intramusculaires de rilpivirine d’initiation, mensuelles ou tous les 2 mois chez les adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant ≥35 kg) Population Phase d’administration

Moyenne géométrique (5e ; 95e percentile)

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a Basé sur des estimations individuelles en post-hoc à partir du modèle pharmacocinétique de population pour la rilpivirine en IM (MOCHA, IMPAACT 2017). b tau est l’intervalle entre les doses : 24 heures pour l’administration orale ; 1 ou 2 mois pour les injections IM mensuelles ou les injections IM tous les 2 mois. c Les valeurs des paramètres PK de la phase d’instauration orale représentent l’état d’équilibre. d En cas d’administration après une instauration orale, la Cmax de l’injection d’initiation reflète principalement l’administration orale, car l’injection d’initiation a été effectuée le même jour que la dernière dose orale ; cependant, l’ASCtau et la valeur de la Ctau à la semaine 4 reflète l’injection d’initiation. e Chaque injection mensuelle : 11e injection IM de RPV LA (40-44 semaines après l’injection d’initiation). f Injection tous les 2 mois : 6e injection IM de RPV LA (36-44 semaines après l’injection d’initiation).

5.3 Données de sécurité préclinique

Toutes les études ont été menées avec la rilpivirine par voie orale, excepté les études portant sur la tolérance locale aux injections de rilpivirine.

Toxicité à dose répétée

Une toxicité hépatique associée à l’induction des enzymes hépatiques a été observée chez les rongeurs. Chez les chiens, des effets de type cholestase ont été notés.

Études de toxicité sur la reproduction

Les études chez l’animal n’ont montré aucun signe de toxicité embryonnaire ou fœtale significative, ni aucun effet sur les fonctions de reproduction. Aucune tératogénicité n’a été observée avec la rilpivirine orale chez les rats et les lapins. Les expositions embryofoetales à des doses sans effet nocif observé (DSENO) chez le rat et le lapin correspondaient respectivement à ≥12 fois et ≥57 fois l’exposition chez l’homme, à la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme, à savoir 25 mg une fois par jour chez les patients infectés par le VIH-1 ou 600 mg ou 900 mg par injection intramusculaire de rilpivirine suspension injectable à action prolongée.

Carcinogenèse et mutagenèse

Le risque carcinogène de la rilpivirine orale a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Aux doses les plus faibles testées dans les études de carcinogénicité, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) à la rilpivirine ont été ≥17 fois (souris) et ≥2 fois (rats) supérieures à celles observées chez l’homme, à la dose quotidienne maximale recommandée chez l’homme, à savoir 25 mg une fois par jour chez les patients infectés par le VIH-1 ou 600 mg ou 900 mg de rilpivirine suspension injectable à action prolongée par injection intramusculaire. Chez le rat, aucune néoplasie liée au médicament n’a été observée. Chez la souris, des néoplasmes hépatocellulaires ont été observés en présence de rilpivirine à la fois chez les mâles et les femelles. Les résultats hépatocellulaires observés chez la souris pourraient être spécifiques aux rongeurs.

Les résultats du test de mutation inverse d’Ames in vitro en l’absence et en présence d’un système d’activation métabolique et de l’essai de clastogénicité dans des cellules de lymphome de souris in vitro menés avec la rilpivirine ont été négatifs. La rilpivirine n’a pas induit d’aberration chromosomique dans le test du micronucleus in vivo chez la souris.

28

Tolérance locale à la rilpivirine

Après une administration IM répétée à long terme de rilpivirine chez des chiens et des cochons nains, un léger érythème de courte durée (c.-à-d. d’une durée de 1 à 4 jours chez les cochons nains) a été observé, et des dépôts blancs ont été notés au niveau des sites d’injection lors de l’autopsie, accompagnés d’un gonflement et d’une décoloration des ganglions lymphatiques drainants. Un examen microscopique a montré une infiltration macrophagique et la présence de dépôts d’éosinophiles au niveau des sites d’injection. Une réponse d’infiltration macrophagique a également été notée dans les ganglions lymphatiques drainants/régionaux. Ces résultats ont été considérés comme étant une réaction à un dépôt de matière plutôt qu’une manifestation d’une irritation locale.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

poloxamère 338 acide citrique monohydraté (E330) glucose monohydraté dihydrogénophosphate sodique monohydraté hydroxyde de sodium (E5424) (pour ajuster le pH et garantir l’isotonicité) eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ou solvants.

6.3 Durée de conservation

3 ans

La stabilité physico-chimique dans les conditions d’emploi a été démontrée pendant 6 heures à 25 °C.

Une fois la suspension prélevée dans la seringue, l’injection doit être administrée dès que possible, mais elle peut être conservée dans la seringue pendant un maximum de 2 heures. Au-delà de 2 heures, le médicament, la seringue et l’aiguille doivent être jetés.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Avant l’administration, le flacon doit être ramené à température ambiante (ne pas dépasser 25 °C). Le flacon peut rester dans la boîte à température ambiante pendant un maximum de 6 heures, ne pas le remettre au réfrigérateur. S’il n’est pas utilisé dans les 6 heures, le flacon doit être jeté (voir rubrique 6.3).

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre de type I.

Boîte de 600 mg

Chaque boîte contient un flacon en verre transparent de 4 mL avec un bouchon en élastomère butyle et un opercule en aluminium doté d’un capuchon amovible en plastique, 1 seringue (avec graduations de 0,2 mL), 1 adaptateur pour flacon et 1 aiguille pour injection (gauge 23, 1½ pouce).

29

Boîte de 900 mg

Chaque boîte contient un flacon en verre transparent de 4 mL avec un bouchon en élastomère butyle et un opercule en aluminium doté d’un capuchon amovible en plastique, 1 seringue (avec graduations de 0,2 mL), 1 adaptateur pour flacon et 1 aiguille pour injection (gauge 23, 1½ pouce).

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les instructions complètes pour l’utilisation et la manipulation de REKAMBYS sont fournies dans la notice (voir instruction d’utilisation).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

600 mg: EU/1/20/1482/001 900 mg: EU/1/20/1482/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 17 décembre 2020 Date de dernier renouvellement :

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

30

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

31

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots

Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

 Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

 Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :  à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;  dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

 Obligation de mise en place de mesures post-autorisation

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre, selon le calendrier indiqué, les mesures ci-après :

32

33

34

A. ÉTIQUETAGE

35

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR – 600 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

REKAMBYS 600 mg suspension injectable à libération prolongée rilpivirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 600 mg de rilpivirine

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : poloxamère 338, acide citrique monohydraté, glucose monohydraté, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, hydroxyde de sodium pour ajuster le pH et assurer l’isotonicité, eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Suspension injectable à libération prolongée Contenu : 1 flacon 1 adaptateur pour flacon 1 seringue 1 aiguille pour injection

2 mL

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Pour administration intramusculaire.

Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

36

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1482/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

37

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERMEDIAIRE CARTE SUPPORT (DANS LA BOÎTE) – 600 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

REKAMBYS 600 mg suspension injectable à libération prolongée rilpivirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

2 mL

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Pour administration intramusculaire.

Lire les instructions d’utilisation avant la préparation de REKAMBYS

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1482/001

38

13. NUMÉRO DU LOT

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

39

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

FLACON – 600 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

REKAMBYS 600 mg suspension injectable à libération prolongée rilpivirine IM

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

2 mL

6. AUTRE

40

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR – 900 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

REKAMBYS 900 mg suspension injectable à libération prolongée rilpivirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 900 mg de rilpivirine

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : poloxamère 338, acide citrique monohydraté, glucose monohydraté, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, hydroxyde de sodium pour ajuster le pH et assurer l’isotonicité, eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Suspension injectable à libération prolongée Contenu : 1 flacon 1 adaptateur pour flacon 1 seringue 1 aiguille pour injection

3 mL

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

Pour administration intramusculaire.

Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

41

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1482/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

42

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE INTERMEDIAIRE CARTE SUPPORT (DANS LA BOÎTE) – 900 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

REKAMBYS 900 mg suspension injectable à libération prolongée rilpivirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

3 mL

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Pour administration intramusculaire.

Lire les instructions d’utilisation avant la préparation de REKAMBYS

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1482/002

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13. NUMÉRO DU LOT

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

FLACON – 900 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

REKAMBYS 900 mg suspension injectable à libération prolongée rilpivirine IM

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

3 mL

6. AUTRE

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B. NOTICE

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REKAMBYS 600 mg suspension injectable à libération prolongée

rilpivirine

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que REKAMBYS et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser REKAMBYS 3. Comment REKAMBYS est-il administré 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver REKAMBYS 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que REKAMBYS et dans quels cas est-il utilisé

REKAMBYS contient la substance active rilpivirine. Ce médicament appartient à la classe des médicaments appelés inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) qui sont utilisés pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH- 1).

REKAMBYS agit avec d’autres médicaments contre le VIH pour bloquer la capacité du virus à se multiplier. REKAMBYS injectable ne guérit pas l’infection par le VIH, mais contribue à réduire la quantité de VIH dans votre organisme et à la maintenir à un faible niveau. Cela empêche les dommages causés au système immunitaire et le développement d’infections et de maladies associées au SIDA.

REKAMBYS est toujours administré avec un autre médicament contre le VIH, appelé cabotégravir injectable. Ils sont utilisés ensemble chez les adultes et les adolescents (âgés d’au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) dont l’infection par le VIH-1 est déjà contrôlée.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser REKAMBYS

N’utilisez pas REKAMBYS si vous êtes allergique à la rilpivirine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

N’utilisez pas REKAMBYS si vous prenez l’un des médicaments suivants car ils pourraient avoir un effet sur l’action de REKAMBYS ou de l’autre médicament : - carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments pour traiter l’épilepsie et prévenir les crises convulsives) - rifabutine, rifampicine, rifapentine (médicaments pour traiter certaines infections bactériennes telles que la tuberculose) - dexaméthasone (un corticostéroïde utilisé dans des pathologies variées telles que l’inflammation et les réactions allergiques) utilisée comme traitement par voie orale ou par injection

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- produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, un remède à base de plantes utilisé pour la dépression).

Si vous prenez l’un des médicaments ci-dessus, demandez à votre médecin s’il existe des alternatives.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant d’utiliser REKAMBYS.

Parlez de votre situation à votre médecin Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne. - Signalez à votre médecin si vous présentez ou avez présenté des problèmes au niveau de votre foie, notamment une hépatite B ou une hépatite C, ou des troubles affectant vos reins. Votre médecin pourra vérifier le bon fonctionnement de votre foie ou de vos reins avant de décider si vous pouvez utiliser REKAMBYS. Voir « Effets indésirables peu fréquents » à la rubrique 4 de cette notice pour obtenir une description des signes de lésions au foie. - Prévenez immédiatement votre médecin dès que vous ressentez des symptômes d’infections (par exemple, fièvre, frissons, sueur). Chez certains patients vivant avec le VIH, une inflammation due à des infections antérieures peut apparaître peu après le début du traitement contre le VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l’organisme, lui permettant de combattre les infections qui peuvent être présentes sans symptôme évident. - Prévenez également immédiatement votre médecin si vous remarquez des symptômes tels que : faiblesse musculaire, faiblesse commençant au niveau des mains et des pieds et remontant vers le tronc, palpitations, tremblements ou hyperactivité. Ils sont dus à des troubles auto-immuns (des pathologies dans lesquelles le système immunitaire attaque par erreur les tissus sains du corps) qui peuvent aussi apparaître lorsque vous commencez à prendre des médicaments pour le traitement de votre infection par le VIH. Les troubles auto-immuns peuvent apparaître de nombreux mois après le début du traitement. - Informez votre médecin si vous prenez un médicament dont on vous a dit qu’il peut entraîner un rythme cardiaque irrégulier susceptible d’engager le pronostic vital (torsade de pointes).

Réactions aux injections Des symptômes de réaction post-injection sont survenus chez certaines personnes dans les minutes qui ont suivi l’injection de rilpivirine. La plupart des symptômes ont disparu en quelques minutes après l’injection. Les symptômes des réactions post-injection peuvent inclure : difficultés à respirer, crampes d’estomac, éruptions cutanées, transpiration, engourdissement de la bouche, sensation d’anxiété, sensation de chaleur, sensation de tête qui tourne ou sensation que vous allez perdre connaissance (évanouissement), variations de la tension artérielle et douleur (par exemple dans le dos et la poitrine). Informez votre professionnel de santé si vous présentez ces symptômes après avoir reçu vos injections.

La régularité des rendez-vous est importante Il est important que vous vous présentiez à vos rendez-vous programmés pour recevoir REKAMBYS afin de contrôler votre infection par le VIH et d’empêcher votre maladie de s’aggraver. Ne manquez aucune visite, c’est très important pour la réussite de votre traitement. Si vous ne pouvez pas vous présenter à une visite programmée, informez votre médecin dès que possible. Parlez à votre médecin si vous envisagez d’arrêter le traitement. Si vous recevez votre injection de REKAMBYS avec retard, ou si vous arrêtez de recevoir REKAMBYS, vous devrez prendre d’autres médicaments pour traiter l’infection par le VIH et réduire le risque que le virus devienne résistant, car le taux de médicament dans votre organisme sera alors trop faible pour traiter l’infection par le VIH.

Enfants REKAMBYS ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou les adolescents pesant moins de 35 kg, car il n’a pas été étudié chez ces patients.

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Autres médicaments et REKAMBYS Informez votre professionnel de santé si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Certains médicaments peuvent affecter les taux de REKAMBYS dans le sang si vous les prenez en même temps que le traitement par REKAMBYS, ou REKAMBYS peut modifier l’action des autres médicaments. REKAMBYS ne doit pas être administré avec d’autres médicaments (voir « N’utilisez pas REKAMBYS» dans la rubrique 2).

Les effets de REKAMBYS ou d’autres médicaments pourraient changer si vous utilisez REKAMBYS avec l’un des médicaments suivants : - de la clarithromycine, de l’érythromycine (antibiotiques) - de la méthadone (utilisée pour traiter le sevrage narcotique et la dépendance)

Si vous prenez l’un des médicaments ci-dessus, demandez à votre médecin s’il existe des alternatives.

Grossesse et allaitement Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse. Votre médecin évaluera les bénéfices et les risques liés à l’utilisation de REKAMBYS pendant votre grossesse pour vous et votre bébé. Si vous prévoyez d’avoir un enfant, parlez-en à votre médecin à l’avance, car la rilpivirine peut rester dans votre corps pendant une période allant jusqu’à 4 ans après la dernière injection de REKAMBYS.

L'allaitement n'est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH car l'infection par le VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.

Si vous allaitez ou envisagez d'allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Certains patients peuvent se sentir fatigués, somnolents ou être pris de vertiges pendant le traitement par REKAMBYS. Évitez de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines si vous présentez l’un de ces effets indésirables.

REKAMBYS contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mol de sodium (23 mg) par injection de 2 mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment REKAMBYS est-il administré

Un médecin ou un(e) infirmier/ière vous administrera REKAMBYS en injection dans votre muscle fessier (injection intramusculaire ou IM).

Vous recevrez votre injection soit une fois par mois soit une fois tous les 2 mois, avec un autre médicament injectable appelé cabotégravir. Votre médecin vous indiquera la fréquence d’administration du médicament.

Avant de commencer le traitement par REKAMBYS, vous et votre médecin pouvez décider de commencer par un traitement quotidien d’un comprimé de 25 mg de rilpivirine à prendre avec un repas et d’un comprimé de 30 mg de cabotégravir pendant un mois avant votre première injection de REKAMBYS. C’est ce que l’on appelle la période d’instauration – la prise des comprimés avant que vous ne receviez les injections de REKAMBYS et de cabotégravir permettra à votre médecin d’évaluer si ces médicaments vous conviennent.

L’autre possibilité est que vous et votre médecin pouvez décider de commencer directement par les injections de REKAMBYS.

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Si vous êtes amené(e) à recevoir REKAMBYS chaque mois, votre traitement sera le suivant :

Si vous êtes amené(e) à recevoir REKAMBYS tous les 2 mois, votre traitement sera le suivant :

Si vous oubliez une injection de REKAMBYS Il est important que vous respectiez vos rendez-vous programmés à intervalles réguliers pour recevoir votre injection. Si vous manquez un rendez-vous, veuillez contacter immédiatement votre médecin pour prendre un nouveau rendez-vous.

Adressez-vous à votre médecin si vous pensez que vous ne serez pas en mesure de recevoir votre injection de REKAMBYS à la date habituelle. Votre médecin peut vous recommander de prendre des comprimés en remplacement, jusqu’à ce que vous soyez en mesure de recevoir à nouveau une injection de REKAMBYS.

Si vous avez reçu plus de REKAMBYS que vous n’auriez dû Un médecin ou un(e) infirmier/ière vous administrera ce médicament, il est donc peu probable que vous en receviez plus que nécessaire. Si vous êtes inquiet, informez-en le médecin ou l’infirmier/ière.

N’arrêtez pas d’utiliser REKAMBYS sans en parler à votre médecin. Utilisez REKAMBYS aussi longtemps que votre médecin le recommande. N’arrêtez pas sauf si votre médecin vous le recommande.

De faibles taux de rilpivirine (la substance active de REKAMBYS) peuvent rester dans votre organisme pendant une durée allant jusqu’à 4 ans après l’arrêt de votre traitement. Toutefois, après avoir reçu votre dernière injection de REKAMBYS, les faibles taux restants de rilpivirine n’agiront plus suffisamment contre le virus qui peut alors devenir résistant. Pour contrôler votre infection par le VIH-1 et éviter que le virus ne devienne résistant, vous devez commencer un autre traitement contre le VIH avant la date prévue de votre injection suivante de REKAMBYS.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La liste des effets indésirables qui ont été signalés lorsque REKAMBYS est utilisé avec le cabotégravir injectable est la suivante :

Effets indésirables très fréquents (touchent au moins 1 personne sur 10)  maux de tête  réactions au site d’injection - elles sont généralement d’intensité légère à modérée et sont devenues moins fréquentes au cours du temps. Les symptômes peuvent inclure : douleur et gêne, durcissement ou grosseur  sensation de chaleur/fièvre (pyrexie), pouvant survenir dans la semaine suivant les injections.

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Effets indésirables fréquents (touchent moins de 1 personne sur 10)  dépression  anxiété  rêves anormaux  difficulté à dormir (insomnie)  étourdissements  envie de vomir (nausées)  vomissements  douleurs au ventre (douleurs abdominales)  gaz (flatulences)  diarrhée  éruption cutanée  douleur musculaire (myalgie)  épuisement (fatigue)  sensation de faiblesse (asthénie)  mauvais état général (malaise)  prise de poids  réactions au site d'injection – celles-ci sont généralement d’intensité légère à modérée et sont devenues moins fréquentes au cours du temps. Les symptômes peuvent inclure : rougeur, démangeaisons, gonflement, sensation de chaleur, bleus (pouvant inclure un changement de couleur ou une accumulation de sang sous la peau).

Effets indésirables peu fréquents (touchent moins de 1 personne sur 100)  somnolence  sensation d’étourdissement, pendant ou après une injection. Cela peut conduire à un évanouissement.  atteinte du foie (les signes peuvent inclure un jaunissement de la peau et du blanc des yeux, une perte d’appétit, des démangeaisons, une sensibilité au niveau du ventre, des selles pâles ou une urine inhabituellement foncée).  modifications des résultats des analyses sanguines concernant le foie (augmentation des transaminases)  augmentation de la bilirubine (une substance produite par le foie) dans le sang.  réactions au site d'injection - elles sont généralement d’intensité légère à modérée et sont devenues moins fréquentes au cours du temps. Les symptômes peuvent inclure : engourdissement, saignement mineur, abcès (accumulation de pus) ou cellulite (sensation de chaleur, gonflement ou rougeur).

Autres effets indésirables  Douleur abdominale intense causée par une inflammation du pancréas (pancréatite).

Les effets indésirables suivants, susceptibles de survenir avec les comprimés de rilpivirine, peuvent également survenir avec une injection de REKAMBYS :

Effets indésirables très fréquents (touchent au moins 1 personne sur 10)  Augmentation du cholestérol et/ou de l’amylase pancréatique dans votre sang

Effets indésirables fréquents (touchent moins de 1 personne sur 10)  perte d’appétit  troubles du sommeil  humeur dépressive  gêne à l’estomac  bouche sèche  faible taux de globules blancs et/ou de plaquettes dans votre sang, diminution de l’hémoglobine dans votre sang, augmentation des triglycérides et/ou de la lipase dans votre sang

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Effets indésirables peu fréquents (touchent moins de 1 personne sur 100)  signes ou symptômes d’une inflammation ou d’une infection, par exemple fièvre, frissons, sueurs nocturnes (syndrome de restauration immunitaire, voir rubrique 2 pour plus de détails)

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver REKAMBYS

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient REKAMBYS  La substance active est la rilpivirine. Chaque flacon de 2 mL contient 600 mg de rilpivirine.

 Les excipients sont : poloxamère 338, acide citrique monohydraté (E330), glucose monohydraté, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, hydroxyde de sodium (E524) pour ajuster le pH et assurer l’isotonicité, et eau pour préparations injectables.

Comment se présente REKAMBYS et contenu de l’emballage extérieur Suspension injectable à libération prolongée. REKAMBYS se présente dans un flacon en verre. La boîte contient également 1 seringue, 1 adaptateur pour flacon, et 1 aiguille pour injection.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

Fabricant Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

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België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com

Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com

Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000

Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com

Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0) 33 2081199

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com

Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501 es-ci@viivhealthcare.com

Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com

Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 JNJ-SI-safety@its.jnj.com

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Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: +39 045 7741600

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com

Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé.

Injection de REKAMBYS 2 mL - Instructions d’utilisation :

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REKAMBYS 900 mg suspension injectable à libération prolongée

rilpivirine

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que REKAMBYS et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser REKAMBYS 3. Comment REKAMBYS est-il administré 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver REKAMBYS 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que REKAMBYS et dans quels cas est-il utilisé

REKAMBYS contient la substance active rilpivirine. Ce médicament appartient à la classe des médicaments appelés inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) qui sont utilisés pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH- 1).

REKAMBYS agit avec d’autres médicaments contre le VIH pour bloquer la capacité du virus à se multiplier. REKAMBYS injectable ne guérit pas l’infection par le VIH, mais contribue à réduire la quantité de VIH dans votre organisme et à la maintenir à un faible niveau. Cela empêche les dommages causés au système immunitaire et le développement d’infections et de maladies associées au SIDA.

REKAMBYS est toujours administré avec un autre médicament contre le VIH, appelé cabotégravir injectable. Ils sont utilisés ensemble chez les adultes et les adolescents (âgés d’au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) dont l’infection par le VIH-1 est déjà contrôlée.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser REKAMBYS

N’utilisez pas REKAMBYS si vous êtes allergique à la rilpivirine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

N’utilisez pas REKAMBYS si vous prenez l’un des médicaments suivants car ils pourraient avoir un effet sur l’action de REKAMBYS ou de l’autre médicament : - carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments pour traiter l’épilepsie et prévenir les crises convulsives) - rifabutine, rifampicine, rifapentine (médicaments pour traiter certaines infections bactériennes telles que la tuberculose) - dexaméthasone (un corticostéroïde utilisé dans des pathologies variées telles que l’inflammation et les réactions allergiques) utilisée comme traitement par voie orale ou par injection

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- produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum, un remède à base de plantes utilisé pour la dépression).

Si vous prenez l’un des médicaments ci-dessus, demandez à votre médecin s’il existe des alternatives.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant d’utiliser REKAMBYS.

Parlez de votre situation à votre médecin Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne. - Signalez à votre médecin si vous présentez ou avez présenté des problèmes au niveau de votre foie, notamment une hépatite B ou une hépatite C, ou des troubles affectant vos reins. Votre médecin pourra vérifier le bon fonctionnement de votre foie ou de vos reins avant de décider si vous pouvez utiliser REKAMBYS. Voir « Effets indésirables peu fréquents » à la rubrique 4 de cette notice pour obtenir une description des signes de lésions au foie. - Prévenez immédiatement votre médecin dès que vous ressentez des symptômes d’infections (par exemple, fièvre, frissons, sueur). Chez certains patients vivant avec le VIH, une inflammation due à des infections antérieures peut apparaître peu après le début du traitement contre le VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l’organisme, lui permettant de combattre les infections qui peuvent être présentes sans symptôme évident. - Prévenez également immédiatement votre médecin si vous remarquez des symptômes tels que : faiblesse musculaire, faiblesse commençant au niveau des mains et des pieds et remontant vers le tronc, palpitations, tremblements ou hyperactivité. Ils sont dus à des troubles auto-immuns (des pathologies dans lesquelles le système immunitaire attaque par erreur les tissus sains du corps) qui peuvent aussi apparaître lorsque vous commencez à prendre des médicaments pour le traitement de votre infection par le VIH. Les troubles auto-immuns peuvent apparaître de nombreux mois après le début du traitement. - Informez votre médecin si vous prenez un médicament dont on vous a dit qu’il peut entraîner un rythme cardiaque irrégulier susceptible d’engager le pronostic vital (torsade de pointes).

Réactions aux injections Des symptômes de réaction post-injection sont survenus chez certaines personnes dans les minutes qui ont suivi l’injection de rilpivirine. La plupart des symptômes ont disparu en quelques minutes après l’injection. Les symptômes des réactions post-injection peuvent inclure : difficultés à respirer, crampes d’estomac, éruptions cutanées, transpiration, engourdissement de la bouche, sensation d’anxiété, sensation de chaleur, sensation de tête qui tourne ou sensation que vous allez perdre connaissance (évanouissement), variations de la tension artérielle et douleur (par exemple dans le dos et la poitrine). Informez votre professionnel de santé si vous présentez ces symptômes après avoir reçu vos injections.

La régularité des rendez-vous est importante Il est important que vous vous présentiez à vos rendez-vous programmés pour recevoir REKAMBYS afin de contrôler votre infection par le VIH et d’empêcher votre maladie de s’aggraver. Ne manquez aucune visite, c’est très important pour la réussite de votre traitement. Si vous ne pouvez pas vous présenter à une visite programmée, informez votre médecin dès que possible. Parlez à votre médecin si vous envisagez d’arrêter le traitement. Si vous recevez votre injection de REKAMBYS avec retard, ou si vous arrêtez de recevoir REKAMBYS, vous devrez prendre d’autres médicaments pour traiter l’infection par le VIH et réduire le risque que le virus devienne résistant, car le taux de médicament dans votre organisme sera alors trop faible pour traiter l’infection par le VIH.

Enfants REKAMBYS ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou les adolescents pesant moins de 35 kg, car il n’a pas été étudié chez ces patients.

Autres médicaments et REKAMBYS Informez votre professionnel de santé si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Certains médicaments peuvent affecter les taux de REKAMBYS dans le sang si

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vous les prenez en même temps que le traitement par REKAMBYS, ou REKAMBYS peut modifier l’action des autres médicaments. REKAMBYS ne doit pas être administré avec d’autres médicaments (voir « N’utilisez pas REKAMBYS» dans la rubrique 2).

Les effets de REKAMBYS ou d’autres médicaments pourraient changer si vous utilisez REKAMBYS avec l’un des médicaments suivants : - de la clarithromycine, de l’érythromycine (antibiotiques) - de la méthadone (utilisée pour traiter le sevrage narcotique et la dépendance)

Si vous prenez l’un des médicaments ci-dessus, demandez à votre médecin s’il existe des alternatives.

Grossesse et allaitement Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse. Votre médecin évaluera les bénéfices et les risques liés à l’utilisation de REKAMBYS pendant votre grossesse pour vous et votre bébé. Si vous prévoyez d’avoir un enfant, parlez-en à votre médecin à l’avance, car la rilpivirine peut rester dans votre corps pendant une période allant jusqu’à 4 ans après la dernière injection de REKAMBYS.

L'allaitement n'est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH car l'infection par le VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.

Si vous allaitez ou envisagez d'allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Certains patients peuvent se sentir fatigués, somnolents ou être pris de vertiges pendant le traitement par REKAMBYS. Évitez de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines si vous présentez l’un de ces effets indésirables.

REKAMBYS contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par injection de 3 mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment REKAMBYS est-il administré

Un médecin ou un(e) infirmier/ière vous administrera REKAMBYS en injection dans votre muscle fessier (injection intramusculaire ou IM).

Vous recevrez votre injection soit une fois par mois soit une fois tous les 2 mois, avec un autre médicament injectable appelé cabotégravir. Votre médecin vous indiquera la fréquence d’administration du médicament.

Avant de commencer le traitement par REKAMBYS, vous et votre médecin pouvez décider de commencer par un traitement quotidien d’un comprimé de 25 mg de rilpivirine à prendre avec un repas et d’un comprimé de 30 mg de cabotégravir pendant un mois avant votre première injection de REKAMBYS. C’est ce que l’on appelle la période d’instauration – la prise des comprimés avant que vous ne receviez les injections de REKAMBYS et de cabotégravir permettra à votre médecin d’évaluer si ces médicaments vous conviennent.

L’autre possibilité est que vous et votre médecin pouvez décider de commencer directement par les injections de REKAMBYS.

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Si vous êtes amené(e) à recevoir REKAMBYS chaque mois, votre traitement sera le suivant :

Si vous êtes amené(e) à recevoir REKAMBYS tous les 2 mois, votre traitement sera le suivant :

Si vous oubliez une injection de REKAMBYS Il est important que vous respectiez vos rendez-vous programmés à intervalles réguliers pour recevoir votre injection. Si vous manquez un rendez-vous, veuillez contacter immédiatement votre médecin pour prendre un nouveau rendez-vous.

Adressez-vous à votre médecin si vous pensez que vous ne serez pas en mesure de recevoir votre injection de REKAMBYS à la date habituelle. Votre médecin peut vous recommander de prendre des comprimés en remplacement, jusqu’à ce que vous soyez en mesure de recevoir à nouveau une injection de REKAMBYS.

Si vous avez reçu plus de REKAMBYS que vous n’auriez dû Un médecin ou un(e) infirmier/ière vous administrera ce médicament, il est donc peu probable que vous en receviez plus que nécessaire. Si vous êtes inquiet, informez-en le médecin ou l’infirmier/ière.

N’arrêtez pas d’utiliser REKAMBYS sans en parler à votre médecin. Utilisez REKAMBYS aussi longtemps que votre médecin le recommande. N’arrêtez pas sauf si votre médecin vous le recommande. De faibles taux de rilpivirine (la substance active de REKAMBYS) peuvent rester dans votre organisme pendant une durée allant jusqu’à 4 ans après l’arrêt de votre traitement. Toutefois, après avoir reçu votre dernière injection de REKAMBYS, les faibles taux restants de rilpivirine n’agiront plus suffisamment contre le virus qui peut alors devenir résistant. Pour contrôler votre infection par le VIH-1 et éviter que le virus ne devienne résistant, vous devez commencer un autre traitement contre le VIH avant la date prévue de votre injection suivante de REKAMBYS.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

La liste des effets indésirables qui ont été signalés lorsque REKAMBYS est utilisé avec le cabotégravir injectable est la suivante :

Effets indésirables très fréquents (touchent au moins 1 personne sur 10)  maux de tête  réactions au site d’injection - elles sont généralement d’intensité légère à modérée et sont devenues moins fréquentes au cours du temps. Les symptômes peuvent inclure : douleur et gêne, durcissement ou grosseur  sensation de chaleur/fièvre (pyrexie), pouvant survenir dans la semaine suivant les injections.

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Effets indésirables fréquents (touchent moins de 1 personne sur 10)  dépression  anxiété  rêves anormaux  difficulté à dormir (insomnie)  étourdissements  envie de vomir (nausées)  vomissements  douleurs au ventre (douleurs abdominales)  gaz (flatulences)  diarrhée  éruption cutanée  douleur musculaire (myalgie)  épuisement (fatigue)  sensation de faiblesse (asthénie)  mauvais état général (malaise)  prise de poids  réactions au site d'injection – celles-ci sont généralement d’intensité légère à modérée et sont devenues moins fréquentes au cours du temps. Les symptômes peuvent inclure : rougeur, démangeaisons, gonflement, sensation de chaleur, bleus (pouvant inclure un changement de couleur ou une accumulation de sang sous la peau).

Effets indésirables peu fréquents (touchent moins de 1 personne sur 100)  somnolence  sensation d’étourdissement, pendant ou après une injection. Cela peut conduire à un évanouissement.  atteinte du foie (les signes peuvent inclure un jaunissement de la peau et du blanc des yeux, une perte d’appétit, des démangeaisons, une sensibilité au niveau du ventre, des selles pâles ou une urine inhabituellement foncée).  modifications des résultats des analyses sanguines concernant le foie (augmentation des transaminases)  augmentation de la bilirubine (une substance produite par le foie) dans le sang.  réactions au site d'injection – celles-ci sont généralement d’intensité légère à modérée et sont devenues moins fréquentes au cours du temps. Les symptômes peuvent inclure : engourdissement, saignement mineur, abcès (accumulation de pus) ou cellulite (sensation de chaleur, gonflement ou rougeur).

Autres effets indésirables  Douleur abdominale intense due à une inflammation du pancréas (pancréatite).

Les effets indésirables suivants, susceptibles de survenir avec les comprimés de rilpivirine, peuvent également survenir avec une injection de REKAMBYS :

Effets indésirables très fréquents (touchent au moins 1 personne sur 10)  Augmentation du cholestérol et/ou de l’amylase pancréatique dans votre sang

Effets indésirables fréquents (touchent moins de 1 personne sur 10)  perte d’appétit  troubles du sommeil  humeur dépressive  gêne à l’estomac  bouche sèche  faible taux de globules blancs et/ou de plaquettes dans votre sang, diminution de l’hémoglobine dans votre sang, augmentation des triglycérides et/ou de la lipase dans votre sang.

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Effets indésirables peu fréquents (touchent moins de 1 personne sur 100)  signes ou symptômes d’une inflammation ou d’une infection, par exemple fièvre, frissons, sueurs nocturnes (syndrome de restauration immunitaire, voir rubrique 2 pour plus de détails)

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver REKAMBYS

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient REKAMBYS  La substance active est la rilpivirine. Chaque flacon de 3 mL contient 900 mg de rilpivirine  Les excipients sont : poloxamère 338, acide citrique monohydraté (E330), glucose monohydraté, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, hydroxyde de sodium (E534) pour ajuster le pH et assurer l’isotonicité, et eau pour préparations injectables.

Comment se présente REKAMBYS et contenu de l’emballage extérieur Suspension injectable à libération prolongée. REKAMBYS se présente dans un flacon en verre. La boîte contient également 1 seringue, 1 adaptateur pour flacon, et 1 aiguille pour injection.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

Fabricant Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

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België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Lietuva UAB “JOHNSON & JOHNSON” Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com

Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com

Malta AM MANGION LTD Tel: +356 2397 6000

Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com

Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0) 33 2081199

Eesti UAB “JOHNSON & JOHNSON” Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com

Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501 es-ci@viivhealthcare.com

Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com

Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 JNJ-SI-safety@its.jnj.com

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Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor hf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: +39 045 7741600

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com

Latvija UAB “JOHNSON & JOHNSON” filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé.

Injection de REKAMBYS 3 mL - Instructions d’utilisation :

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