REBLOZYL 25 mg, poudre pour solution injectable

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Reblozyl 25 mg, poudre pour solution injectable Reblozyl 75 mg, poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Reblozyl 25 mg, poudre pour solution injectable Chaque flacon contient 25 mg de luspatercept. Après reconstitution, chaque ml de solution contient 50 mg de luspatercept. Reblozyl 75 mg, poudre pour solution injectable Chaque flacon contient 75 mg de luspatercept. Après reconstitution, chaque ml de solution contient 50 mg de luspatercept. Le luspatercept est produit à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (poudre pour injection). Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc cassé.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Reblozyl est indiqué chez les adultes pour le traitement de l’anémie dépendante de la transfusion due à un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque très faible, faible et intermédiaire (voir rubrique 5.1). Reblozyl est indiqué chez les adultes pour le traitement de l’anémie associée à une bêta-thalassémie dépendante ou non dépendante de la transfusion (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hématologiques. Posologie Avant chaque administration de Reblozyl, le taux d’hémoglobine (Hb) des patients doit être mesuré. Si le patient a reçu une transfusion de culots de globules rouges (CGR) avant l’administration, il convient de tenir compte du taux d’Hb avant la transfusion pour déterminer la dose.

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La dose initiale recommandée de Reblozyl est de 1 mg/kg, administrée une fois toutes les 3 semaines. • Syndromes myélodysplasiques L’intervalle souhaité recommandé pour le taux d’hémoglobine est compris entre 10 g/dl et 12 g/dl. Les instructions pour l’augmentation de la dose en cas de réponse insuffisante sont présentées ci-dessous. Tableau 1 : Augmentation de la dose en cas de réponse insuffisante

Une augmentation de dose ne doit pas être effectuée plus fréquemment que toutes les 6 semaines (2 administrations) et ne doit pas excéder la dose maximale de 1,75 mg/kg toutes les 3 semaines. La dose ne doit pas être augmentée immédiatement après un report de dose. Pour les patients dont le taux d’Hb avant l’administration est > 9 g/dl et qui n’ont pas encore atteint l’indépendance transfusionnelle, une augmentation de la dose peut s’imposer à la discrétion du médecin ; le risque d’élévation du taux d’Hb au-dessus du seuil cible avec une transfusion concomitante ne peut pas être exclu. En cas de perte de réponse du patient (c’est-à-dire indépendance transfusionnelle), la dose doit être augmentée d’un palier de dose (voir tableau 2). • β-thalassémie dépendante de la transfusion Chez les patients qui n’obtiennent pas de réponse, définie comme une réduction du besoin transfusionnel en CGR d’au moins un tiers après 2 doses consécutives (6 semaines) ou plus à la dose initiale de 1 mg/kg, la dose doit être augmentée à 1,25 mg/kg. La dose ne doit pas être augmentée au-delà de la dose maximale de 1,25 mg/kg toutes les 3 semaines. En cas de perte de réponse du patient (si le besoin transfusionnel en CGR augmente de nouveau après une réponse initiale), la dose doit être augmentée d’un palier de dose (voir tableau 3). • β-thalassémie non dépendante de la transfusion Chez les patients qui n’obtiennent pas de réponse ou qui n’arrivent pas à la maintenir, définie comme une augmentation du taux d’Hb mesuré avant l’administration par rapport à la valeur initiale ≥ 1 g/dl, après au moins 2 doses consécutives (6 semaines) au même palier (en l’absence de transfusions, c’est-à-dire au moins 3 semaines après la dernière transfusion), la dose doit être augmentée d’un palier de dose (voir tableau 3). La dose ne doit pas dépasser la dose maximale de 1,25 mg/kg toutes les 3 semaines. Augmentation au palier de dose suivant Les instructions pour l’augmentation au palier de dose suivant en fonction de la dose actuelle sont présentées ci-dessous.

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Tableau 2 : Augmentation au palier de dose suivant en cas de SMD

Dose actuelle Dose augmentée 0,8 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 1,33 mg/kg 1,33 mg/kg 1,75 mg/kg Tableau 3 : Augmentation au palier de dose suivant en cas de β-thalassémie

Dose actuelle Dose augmentée 0,6 mg/kg* 0,8 mg/kg 0,8 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 1.25 mg/kg * Ne s’applique qu’à la β-thalassémie non dépendante de la transfusion. Réduction de dose et interruption du traitement En cas d’augmentation du taux d’Hb > 2 g/dl dans les 3 semaines en l’absence de transfusion par rapport au taux d’Hb lors de l’administration de la dose précédente, la dose de Reblozyl doit être réduite d’un palier de dose. Si le taux d’Hb est ≥ 12 g/dl en l’absence de transfusion pendant au moins 3 semaines, le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que le taux d’Hb soit ≤ 11 g/dl. Dans le cas d’une augmentation concomitante rapide du taux d’Hb par rapport au taux d’Hb lors de l’administration de la dose précédente (> 2 g/dl dans les 3 semaines en l’absence de transfusion), une réduction de la dose au palier inférieur doit être envisagée après le report de dose. La dose ne doit pas être réduite en dessous de 0,8 mg/kg (en cas de SMD et de β-thalassémie dépendante de la transfusion) et de 0,6 mg/kg (en cas de β-thalassémie non dépendante de la transfusion). Les doses réduites pendant le traitement par luspatercept sont décrites ci-dessous. Tableau 4 : Dose réduite en cas de SMD

Dose actuelle Dose réduite 1,75 mg/kg 1,33 mg/kg 1,33 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 0,8 mg/kg Tableau 5 : Dose réduite en cas de β-thalassémie

Dose actuelle Dose réduite 1,25 mg/kg 1 mg/kg 1 mg/kg 0,8 mg/kg 0,8 mg/kg 0,6 mg/kg* * Ne s’applique qu’à la β-thalassémie non dépendante de la transfusion. Modifications de la posologie en cas d’effets indésirables Les instructions pour les réductions de dose ou les interruptions du traitement en cas d’effets indésirables du luspatercept sont présentées dans le tableau 6.

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Tableau 6 : Instructions pour les modifications de la posologie

* Grade 1 : léger ou asymptomatique, grade 2 : modéré, grade 3 : grave ou médicalement significatif et grade 4 : engageant le pronostic vital. Doses oubliées Si une administration du traitement prévue est oubliée ou retardée, le traitement par Reblozyl doit être administré dès que possible et les administrations doivent se poursuivre conformément à la prescription avec un intervalle d’au moins 3 semaines entre deux doses. Patients avec perte de réponse Si des patients présentent des signes de perte de réponse avec Reblozyl, les éventuels facteurs de causalité (p. ex. un événement hémorragique) doivent être évalués. Une fois les causes typiques de perte de réponse hématologique exclues, une augmentation de la dose devra être envisagée tel que décrit précédemment selon l’indication traitée (voir tableau 2 et tableau 3). Arrêt du traitement Reblozyl doit être arrêté si les patients ne présentent pas de réduction du besoin transfusionnel (pour les patients atteints de ß-thalassémie dépendante de la transfusion) ou d’augmentation du taux d’Hb par rapport à la valeur initiale en l’absence de transfusions (pour les patients atteints de ß-thalassémie non dépendante de la transfusion), ou de réduction du besoin transfusionnel sans augmentation du taux d’Hb par rapport à la valeur initiale (pour les patients atteints d’un SMD) après 9 semaines de traitement (3 doses) au palier de dose maximal, si l’échec de réponse ne peut être expliqué autrement (p. ex. hémorragie, intervention chirurgicale, autres maladies concomitantes) ou à tout moment en cas de survenue d’une toxicité inacceptable. Populations particulières Personnes âgées Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire pour Reblozyl (voir rubrique 5.2). Les données chez les patients atteints de ß-thalassémie âgés de 60 ans et plus sont limitées. Insuffisance hépatique Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire pour les patients présentant un taux de bilirubine totale (BIL) > à la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou un taux d’alanine aminotransférase (ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) < 3 × LSN (voir rubrique 5.2).

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En l’absence de données, aucune adaptation posologique particulière ne peut être recommandée pour les patients avec un taux d’ALAT ou d’ASAT ≥ 3 × LSN ou une atteinte hépatique de grade ≥ 3 selon les CTCAE (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire pour les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé individuel [DFGe] entre 30 et 89 ml/min). En l’absence de données cliniques, aucune adaptation posologique particulière ne peut être recommandée pour les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (DFGe individuel < 30 ml/min) (voir rubrique 5.2). Il a été observé que l’exposition est plus élevée chez les patients présentant une insuffisance rénale avant le traitement (voir rubrique 5.2). Par conséquent, ces patients doivent être étroitement surveillés afin que des effets indésirables puissent être détectés et la posologie ajustée en conséquence (voir tableau 6). Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Reblozyl dans la population pédiatrique dans l’indication du syndrome myélodysplasique ou chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans dans la β-thalassémie. La sécurité et l’efficacité de Reblozyl chez les enfants âgés de 6 ans à moins de 18 ans n’ont pas encore été établies dans la β-thalassémie. Pour les données précliniques, voir la rubrique 5.3. Mode d’administration Voie sous-cutanée. Après reconstitution, la solution de Reblozyl doit être injectée par voie sous-cutanée dans la partie supérieure du bras, la cuisse ou l’abdomen. Le volume posologique total exact de solution reconstituée requis pour le patient doit être calculé et lentement prélevé du/des flacon(s) à usage unique à l’aide d’une seringue. Le volume maximal recommandé de médicament par site d’injection est de 1,2 ml. S’il est nécessaire d’administrer plus de 1,2 ml, le volume total doit alors être divisé en plusieurs injections d’un volume équivalent et réparti sur plusieurs sites d’injection dans la même région du corps mais sur des côtés opposés. Si plusieurs injections sont nécessaires, une seringue et une aiguille neuves doivent être utilisées pour chaque injection sous-cutanée. Il ne doit pas être administré plus d’une dose par flacon. Si la solution de Reblozyl a été réfrigérée après reconstitution, elle doit être sortie du réfrigérateur 15 à 30 minutes avant l’injection pour revenir à température ambiante. Cela permettra une injection moins désagréable. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Grossesse (voir rubrique 4.6). • Patients nécessitant un traitement visant à contrôler la croissance des masses d’HEM (voir rubrique 4.4).

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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Événements thromboemboliques Chez les patients atteints de β-thalassémie, des événements thromboemboliques (ETE) ont été rapportés chez 3,6 % (8/223) des patients traités par luspatercept dans la phase en double aveugle de l’étude pivot menée chez des patients dépendants des transfusions et chez 0,7 % (1/134) des patients dans la phase en ouvert de l’étude pivot menée chez des patients non dépendants des transfusions. Les ETE rapportés incluaient : thrombose veineuse profonde (TVP), thrombose de la veine porte, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral ischémique et thrombophlébite superficielle (voir rubrique 4.8). Tous les patients présentant des ETE avaient subi une splénectomie et présentaient au moins un autre facteur de risque de développer un ETE (p. ex. antécédents de thrombocytose ou utilisation concomitante d’une hormonothérapie substitutive). La survenue des ETE n’était pas corrélée avec l’augmentation du taux d’Hb. Le bénéfice potentiel du traitement par luspatercept doit être évalué par rapport au risque potentiel d’ETE chez les patients atteints de β-thalassémie ayant subi une splénectomie et présentant d’autres facteurs de risque de développer un ETE. Une thromboprophylaxie doit être envisagée conformément aux recommandations cliniques en vigueur chez les patients atteints de β-thalassémie avec un risque élevé de thrombose. Chez les patients atteints d’un SMD, des ETE ont été rapportés chez 3,9 % (13/335) des patients traités par luspatercept. Les ETE rapportés incluaient une ischémie cérébrale et un accident vasculaire cérébral chez 1,2 % (4/335) des patients. Tous les ETE sont survenus chez des patients présentant des facteurs de risque significatifs (fibrillation atriale, accident vasculaire cérébral ou insuffisance cardiaque et artériopathie périphérique) et n’étaient pas corrélés à des taux élevés d’Hb, de plaquettes ou à une hypertension. Masses d’hématopoïèse extramédullaire Chez les patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion, des masses d’hématopoïèse extramédullaire (HEM) ont été observées chez 3,2 % (10/315) des patients traités par luspatercept dans l’étude pivot et dans l’étude de suivi à long terme. Une compression médullaire due aux masses d’HEM est survenue chez 1,9 % (6/315) des patients traités par luspatercept (voir rubrique 4.8). Chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion, des masses d’HEM ont été observées chez 6,3 % (6/96) des patients traités par luspatercept dans l’étude pivot. Une compression médullaire due aux masses d’HEM est survenue chez 1 % (1/96) des patients traités par luspatercept. Pendant la partie en ouvert de l’étude, des masses d’HEM ont été observées chez deux patients supplémentaires, soit au total 8 patients sur 134 (6 %) (voir rubrique 4.8). En cas de présence de masses d’HEM, les patients peuvent présenter une aggravation de ces masses et des complications pendant le traitement. Les signes et symptômes peuvent varier en fonction de la localisation anatomique. Les patients doivent être suivis lors de l’instauration du traitement et au cours du traitement afin de détecter les signes et symptômes ou complications provoquées par des masses d’HEM, et doivent être traités conformément aux recommandations cliniques. Le traitement par luspatercept doit être arrêté en cas de complications graves dues aux masses d’HEM.

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Augmentation de la pression artérielle Dans les études pivots menées dans le cadre des SMD et de la β-thalassémie, les patients traités par luspatercept présentaient une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique jusqu’à 5 mmHg par rapport à la valeur à l’inclusion (voir rubrique 4.8). Il a été observé une incidence plus élevée de l’hypertension au cours des 12 premiers mois de traitement chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept (voir rubrique 4.8). Le traitement doit être instauré uniquement si la pression artérielle est équilibrée de façon adéquate. La pression artérielle doit être mesurée avant chaque administration de luspatercept. Un ajustement de la dose ou un report du traitement peut être nécessaire, et les patients doivent être pris en charge pour l’hypertension conformément aux recommandations cliniques actuelles (voir tableau 6 à la rubrique 4.2). Le bénéfice potentiel du traitement par Reblozyl doit être réévalué en cas d’hypertension persistante ou d’aggravation d’une hypertension préexistante. Fractures traumatiques Des fractures traumatiques ont été observées chez 0,4 % (1/223) des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept. Des fractures traumatiques ont été observées chez 8,3 % (8/96) des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept. Les patients doivent être informés du risque de fracture traumatique. Excipients Teneur en sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». Teneur en polysorbate 80 Ce médicament contient 0,1 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon de 25 mg ou 0,3 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon de 75 mg, équivalent à 0,2 mg/ml. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude clinique formelle d’interaction n’a été réalisée. L’utilisation concomitante d’agents chélateurs du fer n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de luspatercept.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Reblozyl et jusqu’à au moins 3 mois après l’arrêt du traitement. Avant de commencer le traitement par Reblozyl, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse et la Carte patient doit leur être remise. Grossesse Le traitement par Reblozyl ne doit pas être instauré si la patiente est enceinte (voir rubrique 4.3). Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Reblozyl chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

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Reblozyl est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). En cas de survenue d’une grossesse chez une patiente, Reblozyl doit être interrompu. Allaitement On ne sait pas si le luspatercept ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le luspatercept a été détecté dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3). En raison des effets indésirables inconnus de luspatercept chez les nouveau-nés/nourrissons, la décision d’interrompre l’allaitement le temps du traitement par Reblozyl et jusqu’à 3 mois après l’arrêt du traitement ou d’interrompre le traitement par Reblozyl, doit être prise en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la mère. Fertilité Chez l’homme, l’effet de luspatercept sur la fertilité est inconnu. D’après les résultats observés chez les animaux, le luspatercept pourrait compromettre la fertilité féminine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Reblozyl a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La capacité à réagir lorsque l’on réalise ces tâches pourrait être altérée en raison d’un risque de fatigue, de vertiges, de sensations vertigineuses ou de syncope (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients doivent être avisés de faire preuve de prudence jusqu’à ce qu’ils connaissent l’impact potentiel du traitement sur leur aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité • Syndromes myélodysplasiques Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant Reblozyl (chez au moins 15 % des patients) étaient la fatigue, la diarrhée, les nausées, l’asthénie, les sensations vertigineuses, l’œdème périphérique et la dorsalgie. Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés (chez au moins 2 % des patients) incluaient les événements d’hypertension (12,5 %), la syncope (3,6 %), la dyspnée (2,7 %), la fatigue (2,4 %) et la thrombopénie (2,4 %). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (chez au moins 1 % des patients) étaient les infections des voies urinaires (1,8 %), la dyspnée (1,5 %) et la dorsalgie (1,2 %). L’asthénie, la fatigue, les nausées, la diarrhée, l’hypertension, la dyspnée, les sensations vertigineuses et les céphalées sont survenues plus fréquemment pendant les 3 premiers mois de traitement. Un arrêt du traitement pour cause d’événement indésirable est survenu chez 10,1 % des patients traités par luspatercept. La raison la plus fréquente de l’arrêt du traitement dans le bras luspatercept était la progression du SMD sous-jacent. Des reports du traitement en raison d’un taux d’Hb ≥ 12 g/dl avant l’administration sont survenus chez 24,3 % des patients traités par luspatercept. • β-thalassémie dépendante de la transfusion Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant Reblozyl (chez au moins 15 % des patients) étaient les céphalées, les douleurs osseuses et l’arthralgie. L’effet indésirable de grade ≥ 3 le plus fréquemment rapporté était l’hyperuricémie. Les effets indésirables les plus graves rapportés incluaient des événements thromboemboliques, avec

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notamment une thrombose veineuse profonde, un accident vasculaire cérébral ischémique, une thrombose de la veine porte et une embolie pulmonaire (voir rubrique 4.4). Les douleurs osseuses, l’asthénie, la fatigue, les sensations vertigineuses et les céphalées sont survenues plus fréquemment pendant les 3 premiers mois de traitement. Un arrêt du traitement pour cause d’effet indésirable est survenu chez 2,6 % des patients traités par luspatercept. Les effets indésirables entraînant l’arrêt du traitement dans le bras luspatercept étaient l’arthralgie, la dorsalgie, les douleurs osseuses et les céphalées. • β-thalassémie non dépendante de la transfusion Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients recevant Reblozyl (chez au moins 15 % des patients) étaient les douleurs osseuses, les céphalées, l’arthralgie, la dorsalgie, la préhypertension et l’hypertension. Les fractures traumatiques étaient l’effet indésirable de grade ≥ 3 le plus fréquemment rapporté (chez au moins 2 % des patients) et le plus grave. Une compression médullaire due à des masses d’HEM est survenue chez 1 % des patients. Les douleurs osseuses, la dorsalgie, les infections des voies aériennes supérieures, l’arthralgie, les céphalées et la préhypertension sont survenues plus fréquemment pendant les 3 premiers mois de traitement. Dans la majorité des cas, les effets indésirables étaient non graves et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement. Un arrêt du traitement pour cause d’effet indésirable est survenu chez 3,1 % des patients traités par luspatercept. Les effets indésirables entraînant l’arrêt du traitement étaient la compression médullaire, l’hématopoïèse extramédullaire et l’arthralgie. Liste tabulée des effets indésirables La fréquence la plus élevée pour chaque effet indésirable qui a été observé et signalé dans les études pivots menées dans les SMD, la β-thalassémie et dans l’étude de suivi à long terme est indiquée dans le tableau 7 ci-dessous. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et par terme préférentiel. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 7 : Effets indésirables (EI) chez des patients traités par Reblozyl dans le cadre d’un SMD et/ou d’une β-thalassémie dans les quatre études pivots

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Les quatre études pivots sont : ACE-536-MDS-001 (SMD avec réponse non satisfaisante ou intolérance aux agents stimulant l’érythropoïèse [ASE]), ACE-536-MDS-002 (SMD), ACE-536-B-THAL-001 (β-thalassémie dépendante de la transfusion) et ACE-536-B-THAL-002 (β-thalassémie non dépendante de la transfusion). I L’hypersensibilité comprend : œdème palpébral, hypersensibilité médicamenteuse, gonflement du visage, œdème périorbitaire, œdème de la face, angiœdème, gonflement des lèvres, éruption d’origine médicamenteuse. II L’hypertension comprend : hypertension artérielle essentielle, hypertension et crise aiguë hypertensive. III Les réactions au site d’injection comprennent : érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection et rash au site d’injection. IV Les ETE comprennent : thrombose veineuse profonde, thrombose de la veine porte, accident vasculaire cérébral ischémique et embolie pulmonaire. V Fréquence basée sur les valeurs biologiques de tout grade. VI Voir Description de certains effets indésirables à la rubrique 4.8. VII Signalée uniquement depuis la commercialisation. VIII La dyspnée comprend : dyspnée d’effort dans l’étude ACE-536-MDS-002. IX Les déséquilibres électrolytiques comprennent : troubles du métabolisme osseux, du métabolisme du calcium, du magnésium et du phosphore et troubles de l’équilibre hydroélectrolytique. X L’effet indésirable comprend des termes similaires/groupés. a Effets indésirables observés dans l’étude ACE-536-B-THAL-001 (β-thalassémie dépendante de la transfusion). b Effets indésirables observés dans l’étude ACE-536-B-THAL-002 (β-thalassémie non dépendante de la transfusion). Description de certains effets indésirables Douleurs osseuses Des douleurs osseuses ont été rapportées chez 2,4 % des patients atteints d’un SMD traités par luspatercept, tous les événements étant de grade 1 ou 2. Des douleurs osseuses ont été rapportées chez 19,7 % des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 8,3 %), la majorité des événements (41/44) étant de grade 1 ou 2, avec 3 événements de grade 3. L’un des 44 événements était grave et un événement a entraîné l’arrêt du traitement. Les douleurs osseuses étaient plus fréquentes au cours des trois premiers mois (16,6 %) par rapport aux mois 4 à 6 (3,7 %).

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Des douleurs osseuses ont été rapportées chez 36,5 % des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 6,1 %), la majorité des événements (32/35) étant de grade 1 ou 2, avec 3 événements de grade 3. Le traitement n’a été arrêté chez aucun patient en raison de douleurs osseuses. Arthralgie Une arthralgie a été rapportée chez 7,2 % des patients atteints d’un SMD traités par luspatercept, l’événement étant de grade ≥ 3 dans 0,6 % des cas. Une arthralgie a été rapportée chez 19,3 % des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 11,9 %) et a entraîné l’arrêt du traitement chez 2 patients (0,9 %). Une arthralgie a été rapportée chez 29,2 % des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 14,3 %), la majorité des événements (26/28) étant de grade 1 ou 2, avec 2 événements de grade 3. L’arthralgie a entraîné l’arrêt du traitement chez 1 patient (1 %). Hypertension Les patients atteints d’un SMD ou de β-thalassémie traités par luspatercept ont présenté une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique jusqu’à 5 mmHg par rapport à la valeur à l’inclusion, un effet qui n’a pas été observé chez les patients recevant le placebo. Des événements d’hypertension ont été rapportés chez 12,5 % des patients atteints d’un SMD traités par luspatercept (placebo : 9,2 %). Des événements d’hypertension de grade 3 ont été rapportés chez 7,5 % (25/335) des patients traités par luspatercept (placebo : 3,9 %). Une hypertension a été rapportée chez 19,8 % des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 2 %). La majorité des événements (16/19) étaient de grade 1 ou 2, avec 3 événements de grade 3 (3,1 %) chez les patients traités par luspatercept (placebo : 0 %). Une augmentation de l’incidence de l’hypertension a été observée au cours du temps pendant les 8 à 12 premiers mois chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept. Voir rubrique 4.4. Une hypertension a été rapportée chez 8,1 % des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 2,8 %). Voir rubrique 4.4. Des événements de grade 3 ont été rapportés chez 4 patients (1,8 %) traités par luspatercept (placebo : 0 %). Hypersensibilité Les réactions de type hypersensibilité incluaient : œdème palpébral, hypersensibilité médicamenteuse, gonflement du visage, œdème périorbitaire, œdème de la face, angiœdème, gonflement des lèvres, éruption d’origine médicamenteuse. Des réactions de type hypersensibilité ont été rapportées chez 4,6 % des patients atteints d’un SMD (placebo : 2,6 %), tous les événements étant de grade 1 ou 2 chez les patients traités par luspatercept. Un œdème de la face est survenu chez 3,1 % des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion (placebo : 0 %). Des réactions de type hypersensibilité ont été rapportées chez 4,5 % des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 1,8 %), tous les événements étant de grade 1 ou 2. L’hypersensibilité a entraîné l’arrêt du traitement chez 1 patient (0,4 %).

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Réactions au site d’injection Les réactions au site d’injection incluaient : érythème au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection et rash au site d’injection. Des réactions au site d’injection ont été rapportées chez 3,6 % des patients atteints d’un SMD. Des réactions au site d’injection ont été rapportées chez 2,2 % des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion (placebo : 1,8 %), tous les événements étaient de grade 1 et aucun n’a entraîné l’arrêt du traitement. Des réactions au site d’injection ont été rapportées chez 5,2 % des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion (placebo : 0 %), tous les événements étaient de grade 1 et aucun n’a entraîné l’arrêt du traitement. Événements thromboemboliques Les ETE incluaient : thrombose veineuse profonde, thrombose de la veine porte, accident vasculaire cérébral ischémique et embolie pulmonaire. Des ETE ont été rapportés chez 3,9 % des patients atteints d’un SMD (placebo : 3,9 %). Les ETE rapportés incluaient une ischémie cérébrale et un accident vasculaire cérébral chez 1,2 % des patients. Tous les ETE sont survenus chez des patients présentant des facteurs de risque significatifs (fibrillation atriale, accident vasculaire cérébral ou insuffisance cardiaque et artériopathie périphérique) et n’étaient pas corrélés à des taux élevés d’Hb, de plaquettes ou à une hypertension. Voir rubrique 4.4. Des ETE sont survenus chez 3,6 % des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 0,9 %). Un ETE (thrombophlébite superficielle) est survenu chez 0,7 % des patients dans la phase en ouvert de l’étude pivot menée chez des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion. Tous les ETE ont été rapportés chez des patients qui avaient subi une splénectomie et qui présentaient au moins un autre facteur de risque. Voir rubrique 4.4. Masses d’hématopoïèse extramédullaire Des masses d’HEM ont été observées chez 3,2 % (10/315) des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 0 %). Cinq événements étaient de grade 1 ou 2, quatre étaient de grade 3 et un était de grade 4. Le traitement a été arrêté en raison de masses d’HEM chez trois patients. Voir rubrique 4.4. Des masses d’HEM ont été observées chez 6,3 % (6/96) des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 2 %). La majorité des événements (5/6) étaient de grade 2 et un événement était de grade 1. Le traitement a été arrêté en raison de masses d’HEM chez un patient. Pendant la partie en ouvert de l’étude, des masses d’HEM ont été observées chez deux patients supplémentaires, soit au total 8/134 patients (6,0 %). La majorité des événements (7/8) étaient de grade 1 ou 2 et ont pu être pris en charge selon la pratique clinique habituelle. Chez 6 des 8 patients, le traitement par luspatercept a été continué après la survenue de l’événement. Voir rubrique 4.4. Des masses d’HEM peuvent également survenir après un traitement au long cours par luspatercept (c’est-à-dire après 96 semaines). Compression médullaire Une compression médullaire ou des symptômes dus à des masses d’HEM sont survenus chez 6/315 (1,9 %) des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par

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luspatercept (placebo : 0 %). Le traitement a été arrêté chez quatre patients en raison de symptômes de compression médullaire de grade ≥ 3. Une compression médullaire due à des masses d’HEM est survenue chez 1 % (1/96) des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept qui avaient des antécédents de masses d’HEM (placebo : 0 %). Le traitement a été arrêté chez ce patient en raison d’une compression médullaire de grade 4. Voir rubrique 4.4. Fractures traumatiques Une fracture traumatique est survenue chez 1 patient (0,4 %) atteint de β-thalassémie dépendante de la transfusion traité par luspatercept (placebo : 0 %). Des fractures traumatiques sont survenues chez 8 patients (8,3 %) atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept (placebo : 2 %), des événements de grade ≥ 3 ayant été rapportés chez 4 patients (4,2 %) traités par luspatercept et chez 1 patient (2 %) recevant le placebo. Immunogénicité Dans les études cliniques menées dans les SMD, une analyse de 395 patients atteints d’un SMD ayant été traités par luspatercept et qui étaient évaluables pour la présence d’anticorps anti-luspatercept a montré que 36 (9,1 %) patients atteints d’un SMD étaient positifs pour les anticorps anti-luspatercept développés sous traitement, dont 18 (4,6 %) patients atteints d’un SMD qui présentaient des anticorps neutralisants contre le luspatercept. Dans les études cliniques menées dans la β-thalassémie dépendante et non dépendante de la transfusion, une analyse de 380 patients atteints de β-thalassémie ayant été traités par luspatercept et qui étaient évaluables pour la présence d’anticorps anti-luspatercept a montré que 7 (1,84 %) patients étaient positifs pour les anticorps anti-luspatercept développés sous traitement, dont 5 (1,3 %) patients qui présentaient des anticorps neutralisants contre le luspatercept. La concentration sérique de luspatercept avait tendance à diminuer en présence d’anticorps anti-luspatercept. Aucune réaction d’hypersensibilité systémique sévère n’a été rapportée chez les patients présentant des anticorps anti-luspatercept. Aucune association n’a été observée entre les réactions de type hypersensibilité ou les réactions au site d’injection et la présence d’anticorps anti-luspatercept. Les résultats combinés des études menées chez des patients atteints d’un SMD dépendants des transfusions ont montré que les patients ayant développé des anticorps anti-luspatercept sous traitement étaient plus susceptibles de présenter un événement indésirable apparu sous traitement grave (69,4 % [25/36] chez les patients positifs pour les anticorps anti-luspatercept contre 45,7 % [164/359] chez les patients négatifs pour les anticorps anti-luspatercept) ou un événement indésirable apparu sous traitement de grade 3 ou 4 (77,8 % [28/36] chez les patients positifs pour les anticorps anti-luspatercept contre 56,8 % [204/359] chez les patients négatifs pour les anticorps anti-luspatercept) par rapport aux patients n’ayant pas développé d’anticorps anti-luspatercept. Autres populations particulières Patients atteints d’un SMD sans sidéroblastes en couronne (RS-) Les patients RS- sont plus susceptibles de présenter des événements indésirables graves, des événements indésirables apparus sous traitement de grade 5, des événements indésirables entraînant l’arrêt du traitement ou une réduction de dose par rapport aux patients avec sidéroblastes en couronne (RS+). Dans les deux bras de traitement de l’étude ACE-536-MDS-002, l’incidence de certains effets indésirables était plus élevée chez les patients RS- que chez les patients RS+. La comparaison des sous-groupes du bras luspatercept définis en fonction du statut RS a montré une fréquence plus élevée d’asthénie, de nausées, de vomissements, de dyspnée, de toux, d’événements thromboemboliques, d’augmentation de

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l’alanine aminotransférase, d’augmentation de l’aspartate aminotransférase et de thrombopénie dans le sous-groupe RS-. Patients atteints d’un SMD avec statut mutationnel SF3B1 non muté Les patients ayant le statut mutationnel SF3B1 non muté sont plus susceptibles de présenter des événements indésirables apparus sous traitement de grade 3 ou 4, des événements indésirables graves, des événements indésirables apparus sous traitement de grade 5, des événements indésirables entraînant l’arrêt du traitement, une réduction de dose ainsi qu’une interruption du traitement par rapport aux patients ayant le statut mutationnel SF3B1 muté. Les effets indésirables connus du luspatercept survenus à une fréquence plus élevée d’au moins 3 % dans le sous-groupe SF3B1 non muté du bras luspatercept étaient les vomissements, la dyspnée et l’hypertension. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un surdosage de luspatercept pourrait entraîner une augmentation du taux d’Hb au-delà du niveau souhaité. En cas de surdosage, le traitement par luspatercept doit être interrompu jusqu’à ce que le taux d’Hb soit ≤ 11 g/dl.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : préparations antianémiques, autres préparations antianémiques, Code ATC : B03XA06. Mécanisme d’action Luspatercept, un agent de maturation érythroïde, est une protéine de fusion recombinante qui se lie à une sélection de ligands de la superfamille du facteur de croissance transformant-β (TGF-β). En se liant à des ligands endogènes spécifiques (p. ex. GDF-11, activine B), le luspatercept inhibe la signalisation via les Smad2/3, entraînant une maturation érythroïde par expansion et différenciation des précurseurs érythroïdes de stade avancé (normoblastes) dans la moelle osseuse, ce qui restaure ainsi une érythropoïèse efficace. La signalisation de Smad2/3 est anormalement élevée dans les modèles de maladie caractérisés par une érythropoïèse inefficace, c.-à-d. les SMD et la β-thalassémie, et dans la moelle osseuse des patients atteints d’un SMD. Mutations somatiques chez les patients atteints d’un SMD Le luspatercept a induit un bénéfice clinique comparé à l’époétine alfa chez les patients présentant différentes mutations génétiques qui sont fréquemment observées dans les SMD de faible risque, à l’exception des mutations du gène CBL. Efficacité et sécurité cliniques • Syndromes myélodysplasiques L’efficacité et la tolérance du luspatercept ont été évaluées dans l’étude COMMANDS (ACE-536-MDS-002) de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre un comparateur actif, comparant le luspatercept à l’époétine alfa chez des patients présentant une

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anémie en raison d’un SMD de risque très faible, faible ou intermédiaire selon le score pronostique international révisé (IPSS-R) ou d’un syndrome myélodysplasique/d’un néoplasme myéloprolifératif avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose (SMD/NMP-RS-T) n’ayant pas reçu d’ASE (avec un taux sérique d’EPO endogène < 500 U/l) et nécessitant des transfusions de globules rouges. Pour être éligibles, les patients devaient avoir reçu 2 à 6 unités de concentré de globules rouges (CGR) pendant une période de 8 semaines, avec documentation des transfusions pendant au moins les 8 semaines précédant immédiatement la randomisation. Les patients atteints d’un SMD avec délétion 5q (del5q) étaient exclus de l’étude. Les patients étaient traités pendant au moins 24 semaines, sauf en cas de survenue de toxicités inacceptables, de retrait du consentement ou s’ils répondaient à tout autre critère d’arrêt du traitement. Le traitement était poursuivi au-delà de la semaine 24 en cas de bénéfice clinique (défini comme une réduction du besoin transfusionnel ≥ 2 unités de CGR/8 semaines par rapport à l’inclusion) et d’absence de progression de la maladie. Selon le résultat de ces évaluations, les patients arrêtaient le traitement et entraient dans la période de suivi post traitement ou poursuivaient le traitement en ouvert (par luspatercept ou époétine alfa) aussi longtemps que les critères ci-dessus étaient respectés ou jusqu’à ce que le patient présente des toxicités inacceptables, retire son consentement ou réponde à tout autre critère d’arrêt du traitement. Au total, 363 patients ont été randomisés pour recevoir luspatercept (N = 182) ou époétine alfa (N = 181) par voie sous-cutanée à la dose de 1 mg/kg toutes les trois semaines ou de 450 U/kg chaque semaine, respectivement. La randomisation était stratifiée sur le besoin transfusionnel en CGR, le statut RS et le taux sérique d’érythropoïétine (EPO) endogène lors de l’inclusion. Deux augmentations de la dose de luspatercept étaient autorisées (à 1,33 mg/kg et à 1,75 mg/kg). Le traitement était interrompu et la dose était ensuite réduite en cas d’effets indésirables, la dose était réduite en cas d’augmentation ≥ 2 g/dl du taux d’hémoglobine par rapport à la valeur lors du cycle précédent et le traitement était interrompu si le taux d’hémoglobine avant l’administration était ≥ 12 g/dl. Tous les patients recevaient les meilleurs soins de support (MSS), qui comprenaient des transfusions de CGR, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel si nécessaire. Pour cette étude, les MSS excluaient l’utilisation d’ASE autres que le traitement de l’étude. Les principales caractéristiques démographiques et cliniques des patients atteints d’un SMD à l’inclusion dans l’étude ACE-536-MDS-002 sont présentées dans le tableau 8. Tableau 8 : Caractéristiques démographiques et cliniques des patients atteints d’un SMD à l’inclusion dans l’étude ACE-536-MDS-002

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101 (55,8) 72 (39,8) 8 (4,4) Hb = hémoglobine ; IPSS-R = International Prognostic Scoring System-Revised ; SMD-SLD = SMD avec dysplasie unilignée ; SMD-MLD = SMD avec dysplasie multilignée ; SMD-RS-SLD = SMD avec dysplasie unilignée et présence de sidéroblastes en couronne ; SMD-RS-MLD = SMD avec dysplasie multilignée et présence de sidéroblastes en couronne ; SMD/NMP-RS-T = syndrome myélodysplasique/néoplasme myéloprolifératif avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose ; RS+ = avec sidéroblastes en couronne ; RS- = sans sidéroblastes en couronne ; SF3B1 = Splicing Factor 3B Subunit 1A, mutation observée dans les SMD. a L’âge était calculé sur la base de la date de signature du formulaire de consentement éclairé. b Après application de la règle des 14/3 jours (seules les valeurs de l’Hb déterminées au moins 14 jours après une transfusion pouvaient être utilisées, sauf si une autre transfusion avait été administrée dans les trois jours suivant le dosage de l’Hb. Dans ce cas, ce taux d’Hb était utilisé, bien que le délai depuis la transfusion précédente ait été inférieur à 14 jours), le taux d’Hb de référence (pour l’analyse de l’efficacité) était défini comme la valeur de l’Hb la plus faible déterminée par le laboratoire central ou local ou comme le taux d’Hb avant transfusion enregistré dans le dossier transfusionnel dans les 35 jours précédant l’administration de la première dose du médicament expérimental si la valeur était disponible. c Nombre de mois à partir de la date du diagnostic initial jusqu’à la date de signature du formulaire du consentement éclairé.

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d Le taux d’EPO à l’inclusion était défini comme la valeur la plus élevée dans les 35 jours précédant l’administration de la première dose du médicament expérimental. e Données recueillies sur 8 semaines avant la randomisation. Les résultats d’efficacité sont résumés ci-dessous. Tableau 9 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un SMD dans l’étude ACE-536-MDS-002

Hb = hémoglobine ; CGR = concentré de globules rouges. a Selon un test de CMH stratifié sur le besoin transfusionnel à l’inclusion (< 4, ≥ 4 unités de CGR), le statut RS (RS+, non RS) et le taux sérique d’EPO (≤ 200, > 200 U/L). La valeur de p unilatérale est présentée.

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b HI-E = amélioration hématologique – érythroïde. La proportion de patients remplissant le critère HI-E selon les critères de l’International Working Group (IWG) de 2006 s’est maintenue sur une période de 56 jours consécutifs pendant la période de traitement indiquée. Pour les patients ayant un besoin transfusionnel initial ≥ 4 unités de CGR/8 semaines, l’HI-E était définie comme une réduction des transfusions de CGR d’au moins 4 unités/8 semaines. Pour les patients ayant un besoin transfusionnel initial < 4 unités de CGR/8 semaines, l’HI-E était définie comme une augmentation moyenne du taux d’Hb ≥ 1,5 g/dl pendant 8 semaines en l’absence de transfusion de CGR. c Valeur de p nominale. L’effet du traitement sur l’IT-CGR ≥ 12 semaines et l’augmentation du taux d’Hb ≥ 1,5 g/dl a été supérieur avec le luspatercept comparé à l’époétine alfa dans tous les sous-groupes définis en fonction des caractéristiques démographiques et de la plupart des caractéristiques cliniques à l’inclusion pertinentes, à l’exception des patients atteints d’un SMD sans sidéroblastes en couronne, chez lesquels l’effet du traitement a été comparable entre le luspatercept et l’époétine alfa. • Syndromes myélodysplasiques chez les patients réfractaires ou intolérants aux ASE L’efficacité et la sécurité de luspatercept ont été évaluées dans l’étude MEDALIST (ACE-536-MDS-001) de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, chez des patients adultes atteints d’anémie nécessitant des transfusions de CGR (≥ 2 unités/8 semaines) en raison d’un SMD de risque très faible, faible ou intermédiaire selon le score IPSS-R et avec des sidéroblastes en couronne (≥ 15 %). Les patients atteints d’un SMD avec délétion 5q (del5q) ou sans sidéroblastes en couronne (RS-) n’étaient pas inclus dans l’étude. Les patients devaient avoir reçu un précédent traitement par un ASE et avoir présenté une réponse insuffisante, être inéligibles à un traitement par ASE (considérés comme peu susceptibles de répondre à un traitement par ASE d’après une érythropoïétine sérique [EPO] > 200 U/l) ou être intolérants à un traitement par ASE. Les patients des deux bras ont été traités pendant 24 semaines, puis ont continué le traitement s’ils présentaient des signes de bénéfice clinique et une absence de progression de la maladie. La levée de l’aveugle pour cette étude a été réalisée pour les analyses lorsque tous les patients avaient reçu au moins 48 semaines de traitement ou après l’arrêt du traitement. Au total, 229 patients ont été randomisés pour recevoir du luspatercept 1 mg/kg (N = 153) ou un placebo (N = 76) par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. Au total, 128 (83,7 %) et 68 (89,5 %) des patients recevant respectivement le luspatercept et le placebo sont arrivés au terme des 24 semaines de traitement. Au total, 78 (51 %) et 12 (15,8 %) des patients recevant respectivement, le luspatercept et le placebo, sont arrivés au terme des 48 semaines de traitement. Une titration de la dose jusqu’à 1,75 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être reportée ou réduite en fonction du taux d’Hb. Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les meilleurs soins de support (MSS), qui comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel, au besoin. Les principales caractéristiques cliniques à l’inclusion dans l’étude ACE-536-MDS-001 chez patients atteints d’un SMD sont présentées dans le tableau 10.

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Tableau 10 : Caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion dans l’étude ACE-536-MDS-001 des patients atteints d’un SMD présentant < 5 % de blastes dans la moelle osseuse

65 (85,5) 10 (13,2) 1 (1,3) EPO = érythropoïétine ; Hb = hémoglobine ; IPSS-R = score pronostique international révisé. a L’âge était calculé sur la base de la date de signature du formulaire du consentement éclairé. b Le taux d’EPO à l’inclusion dans l’étude était définie comme la plus haute valeur d’EPO dans les 35 jours précédant la première dose du médicament à l’étude.

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c Recueillies sur 16 semaines avant la randomisation. d Le taux d’Hb de référence était défini comme la dernière valeur mesurée avant ou le jour de l’initiation du traitement du médicament expérimental (ME). Après application de la règle des 14/3 jours, le taux d’Hb de référence était défini comme la valeur d’Hb la plus faible recueillie dans les 35 jours précédant la première dose du ME. Les résultats d’efficacité sont résumés ci-dessous. Tableau 11 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un SMD dans l’étude ACE-536-MDS-001

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IC à 95 % pour la différence de la moyenne des MC -7,1 ; 0,6 IT-CGR : indépendance transfusionnelle en CGR ; IC : intervalle de confiance ; CMH = Cochran Mantel Haenszel. a Test de CMH stratifié sur le besoin transfusionnel à l’inclusion moyen (≥ 6 unités versus < 6 unités pour 8 semaines), et le score IPSS-R à l’inclusion (risque très faible ou faible versus intermédiaire). b Après la visite d’évaluation de la maladie de la semaine 25, les patients qui ne tiraient plus de bénéfice ont arrêté le traitement ; quelques patients sous placebo ont fourni des données pour l’évaluation à une échéance ultérieure par rapport au luspatercept (N = 12 contre N = 78, respectivement). c Analyse post-hoc avec imputation des données à l’inclusion. Un effet du traitement en faveur du luspatercept par rapport au placebo a été observé au sein de la plupart des sous-groupes analysés en utilisant l’indépendance transfusionnelle ≥ 12 semaines (au cours des semaines 1 à 24), y compris des patients ayant un taux d’EPO endogène initial élevé (200 à 500 U/l) (23,3 % versus 0 %, analyse exploratoire). On ne dispose que de données limitées pour le groupe ayant un besoin transfusionnel ≥ 8 unités/8 semaines. La sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients ayant un besoin transfusionnel > 12 unités/8 semaines.

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Résultats exploratoires Tableau 12 : Résultats exploratoires d’efficacité chez les patients atteints d’un SMD dans l’étude ACE-536-MDS-001

Différence de la moyenne des MC (ET) -180,1 (65,81) IC à 95 % pour la différence de la moyenne des MC -309,8 ; -50,4 Hb = hémoglobine. a mHIE = amélioration hématologique modifiée – érythroïde. La proportion de patients remplissant le critère HI-E selon les critères de l’International Working Group (IWG) de 2006 s’est maintenue sur une période de 56 jours consécutifs pendant la période de traitement indiquée. Pour les patients ayant un besoin transfusionnel en CGR ≥ 4 unités/8 semaines à l’inclusion dans l’étude, la mHI-E était définie comme une réduction des transfusions en CGR d’au moins 4 unités/8 semaines. Pour les patients ayant un besoin transfusionnel en CGR < 4 unités/8 semaines, la mHI-E était définie comme une augmentation moyenne du taux d’Hb ≥ 1,5 g/dl pendant 8 semaines en l’absence de transfusion de CGR. b Si la ferritinémie d’un patient ne se situait pas dans l’intervalle indiqué après l’inclusion, le taux était imputé à partir de la valeur de référence. c Une analyse de covariance a servi à comparer la différence entre les traitements dans les groupes (y compris la valeur p nominale), la variation de la ferritinémie étant la variable dépendante, le groupe de traitement (2 niveaux) le facteur, et les valeurs de la ferritinémie à l’inclusion les covariables, stratifiés sur le besoin transfusionnel en CGR moyen à l’inclusion (≥ 6 unités versus < 6 unités de CGR pour 8 semaines), et le score IPSS-R à la référence (risque très faible ou faible versus intermédiaire). La durée médiane de la plus longue période d’indépendance transfusionnelle en CGR (IT-CGR) parmi les répondeurs dans le bras de traitement par luspatercept était de 30,6 semaines. Au total, 62,1 % (36/58) des répondeurs sous luspatercept ayant obtenu une IT-CGR ≥ 8 semaines entre les semaines 1 et 24 ont présenté au moins 2 épisodes d’IT-CGR au moment de l’analyse. • β-thalassémie dépendante de la transfusion L’efficacité et la sécurité du luspatercept ont été évaluées dans l’étude de phase III BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001), multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo

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chez des patients adultes atteints d’anémie associée à la β-thalassémie dépendante de la transfusion nécessitant des transfusions de CGR (6-20 unités de CGR/24 semaines) n’ayant pas obtenu de période d’indépendance transfusionnelle > 35 jours pendant cette période. Les patients des bras luspatercept et placebo ont été traités pendant au moins 48 semaines et jusqu’à 96 semaines. Après la levée de l’aveugle, les patients du bras placebo ont pu effectuer un cross-over vers le bras luspatercept. Au total, 336 patients adultes ont été randomisés pour recevoir du luspatercept 1 mg/kg (N = 224) ou un placebo (N = 112) par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. Une titration de la dose jusqu’à 1,25 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être reportée ou réduite en fonction du taux d’Hb. Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les MSS, qui comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel, si nécessaire. L’étude excluait les patients avec Hb S/β-thalassémie ou alpha (α)-thalassémie ou qui présentaient des lésions organiques majeures (maladie hépatique, maladie cardiaque, maladie pulmonaire, atteinte de la fonction rénale). Les patients ayant récemment présenté une TVP ou un accident vasculaire cérébral ou ayant récemment reçu un traitement par ASE, immunosuppresseur ou hydroxyurée étaient également exclus. Les principales caractéristiques cliniques à l’inclusion dans l’étude ACE-536-B-THAL-001 chez les patients atteints de β-thalassémie sont présentées dans le Tableau 13. Tableau 13 : Caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion dans l’étude ACE-536-B-THAL-001

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a Le seuil avant transfusion sur 12 semaines était défini comme la moyenne de toutes les valeurs d’Hb avant transfusion documentées pour un patient au cours des 12 semaines précédant le Jour 1 du Cycle 1. b La catégorie « Inconnue » comprend les patients dans la population pour lesquels aucun résultat n’était disponible pour le paramètre concerné. La levée de l’aveugle a été réalisée lorsque tous les patients avaient reçu au moins 48 semaines de traitement ou avaient arrêté le traitement. Les résultats d’efficacité sont résumés ci-dessous. Tableau 14 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion dans l’étude ACE-536-B-THAL-001

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Placebo (N = 112) Semaines 37 à 48 23 (10,3) 1 (0,9) Différence des proportions (IC à 95 %)a 9,4 (5,0 ; 13,7) Valeur de pb 0,0017 IC : intervalle de confiance. a La différence des proportions (luspatercept + MSS – placebo + MSS) et les IC à 95 % a été estimée à partir du test exact inconditionnel. b Valeur de p à partir du test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié sur la région géographique. Résultats exploratoires Tableau 15 : Résultats exploratoires d’efficacité chez les patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion dans l’étude ACE-536-B-THAL-001

+1,80 Moyenne des MC de la différence (luspatercept-placebo) -7,23 (IC à 95 %)b (-13,84 ; -0,62) ANCOVA = analyse de covariance ; IC : intervalle de confiance. a La différence des proportions (luspatercept + MSS – placebo + MSS) et les IC à 95 % a été estimée à partir du test exact inconditionnel. b Les estimations sont fondées sur le modèle ANCOVA avec les régions géographiques et le besoin transfusionnel à l’inclusion comme covariables. * Les patients sous placebo sont évalués jusqu’au cross-over vers le bras luspatercept. Concernant les analyses continues sur toutes périodes consécutives de 12 ou 24 semaines, le bras de traitement par luspatercept n’inclut pas les patients sous placebo qui avaient effectué un cross-over vers le bras luspatercept. Une réduction de la ferritinémie moyenne par rapport à l’inclusion dans l’étude a été observée dans le bras luspatercept alors qu’une augmentation a été observée dans le bras placebo à la semaine 48 (-235,56 μg/l versus +107,03 μg/l), ce qui a entraîné une différence entre les traitements de la moyenne des moindres carrés de -342,59 μg/l (IC à 95 % : -498,30 ; -186,87).

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Au total, 85 % (147/173) des répondeurs au luspatercept, qui ont atteint au moins une réduction de 33 % du besoin transfusionnel sur une période de 12 semaines consécutives avaient obtenu 2 épisodes de réponse ou plus au moment de l’analyse. β-thalassémie non dépendante de la transfusion L’efficacité et la sécurité du luspatercept ont été évaluées dans l’étude de phase II BEYOND (ACE-536-B-THAL-002) multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo menée chez des patients adultes présentant une anémie associée à la β-thalassémie non dépendante de la transfusion (taux d’Hb ≤ 10 g/dl). Au total, 145 patients adultes recevant des transfusions de CGR (0 à 5 unités de CGR pendant la période de 24 semaines précédant la randomisation) et ayant un taux d’Hb ≤ 10 g/dl lors de l’inclusion (défini comme la moyenne d’au moins deux mesures de l’Hb prises à intervalle d’au moins une semaine dans les 4 semaines précédant la randomisation) ont été randomisés pour recevoir le luspatercept (N = 96) ou le placebo (N = 49) par voie sous-cutanée toutes les trois semaines. Les patients étaient stratifiés au moment la randomisation en fonction de leur taux d’Hb et de leur score hebdomadaire du domaine Fatigue/faiblesse (FF) du questionnaire d’auto-évaluation NTDT -PRO (non-transfusion-dependent β-thalassaemia [NTDT] patient-reported outcome [PRO]) à l’inclusion. Une titration de la dose jusqu’à 1,25 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être reportée ou réduite en fonction du taux d’Hb. Au total, la dose a été augmentée à 1,25 mg/kg chez 53 % des patients traités par luspatercept (N = 51) et 92 % des patients recevant le placebo (N = 45) pendant la période de traitement de 48 semaines. Parmi les patients recevant le luspatercept, 96 % ont été traités pendant au moins 6 mois et 86 % pendant au moins 12 mois. Au total, 89 (92,7 %) et 35 (71,4 %) des patients recevant respectivement le luspatercept et le placebo sont arrivés au terme des 48 semaines de traitement. Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les MSS, qui comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel si nécessaire. L’administration concomitante d’un traitement pour l’anémie avec les transfusions sanguines était autorisée à l’appréciation du médecin en cas de taux faible d’hémoglobine, de symptômes associés à l’anémie (par exemple instabilité hémodynamique ou atteinte pulmonaire nécessitant un traitement) ou de comorbidités. Les patients avec Hb S/β-thalassémie ou alpha (α)-thalassémie ou qui présentaient des lésions organiques majeures (maladie hépatique, maladie cardiaque, maladie pulmonaire, insuffisance rénale), une hépatite B ou C active ou une infection par le VIH étaient exclus de l’étude. Les patients ayant présenté une TVP ou un accident vasculaire cérébral récents ou ayant récemment reçu un traitement par ASE, immunosuppresseur ou hydroxyurée, les patients sous traitement anticoagulant chronique ou présentant une hypertension non contrôlée étaient également exclus. Un nombre limité de patients seulement présentant des comorbidités associées à une anémie sous-jacente telles qu’hypertension pulmonaire, insuffisance hépatique ou rénale et diabète était inclus dans l’étude. Les principales caractéristiques à l’inclusion chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion de la population en intention de traiter (ITT) de l’étude ACE-536-B-THAL-002 sont présentées dans le tableau 16.

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Tableau 16 : Caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion dans l’étude ACE-536-B-THAL-002

456,5 (30,0 ; 3 528,0) 360,0 (40,0 ; 2 265,0) Hb = hémoglobine ; HbE = hémoglobine E ; CHF = concentration hépatique en fer ; max = maximum ; min = minimum ; IRM = imagerie par résonance magnétique ; FF NTDT-PRO = domaine fatigue et faiblesse du questionnaire Nontransfusion-dependent β-thalassemia patient-reported outcome. a Moyenne d’au moins deux valeurs de l’Hb déterminées par le laboratoire central pendant la période de sélection de 28 jours.

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b Score à l’inclusion défini comme la moyenne de deux valeurs non manquantes du score du domaine F/F du questionnaire NTDT-PRO pendant les 7 jours précédant l’administration de la première dose le jour 1. c La valeur de la CHF était la valeur enregistrée dans le cahier d’observation électronique (eCRF) ou la valeur calculée à partir du paramètre T2*, R2* ou R2, en fonction de la technique et du logiciel utilisés pour l’acquisition des images de CHF à l’IRM. d La ferritinémie moyenne à l’inclusion était calculée pendant les 24 semaines précédant l’administration de la première dose le jour 1. L’utilisation d’un traitement chélateur du fer à l’inclusion était déterminée sur la base des 24 semaines précédant l’administration de la première dose le jour 1. Les résultats d’efficacité sont résumés ci-dessous. Tableau 17 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion dans l’étude ACE-536-B-THAL-002

Valeur de pc < 0,0001 IC = intervalle de confiance ; Hb = hémoglobine ; a Définie comme le nombre de patients présentant une augmentation ≥ 1 g/dl du taux d’Hb par rapport à l’inclusion en l’absence de transfusions de CGR (moyenne d’au moins deux mesures de l’Hb à intervalle d’au moins une semaine dans les 4 semaines précédant l’administration de la première dose le jour 1). b IC à 95 % pour le taux de réponse (%) estimé à partir du test exact de Clopper-Pearson. c Odds ratio (luspatercept versus placebo) avec l’IC à 95 % et la valeur de p estimés à partir du test de CMH stratifié sur la catégorie de taux d’Hb à l’inclusion (< 8,5 versus ≥ 8,5 g/dl) et la catégorie de score du domaine FF du questionnaire NTDTPRO à l’inclusion (≥ 3 versus < 3), définis comme covariables lors de la randomisation. Remarque : les patients pour lesquels les données de taux d’Hb des semaines 13 à 24 étaient manquantes ont été classés comme non répondeurs dans l’analyse. Au total, 77,1 % des patients traités par luspatercept ont obtenu une augmentation ≥ 1 g/dl du taux moyen d’Hb par rapport à l’inclusion sur une période de 12 semaines continue (en l’absence de transfusions) (semaines 13 à 24). Cet effet a été maintenu chez les 57,3 % de patients qui avaient atteint la semaine 144 de traitement. Population pédiatrique • Syndromes myélodysplasiques L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Reblozyl dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les syndromes myélodysplasiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). • β-thalassémie L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études avec Reblozyl dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique âgée de plus de 6 ans dans la β-thalassémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Chez les volontaires sains et les patients, le luspatercept est lentement absorbé après une administration sous-cutanée, avec la Cmax dans le sérum souvent observée environ 7 jours après

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l’administration de la dose à tous les paliers de dose. L’analyse de la population pharmacocinétique (PK) suggère que l’absorption du luspatercept dans la circulation est linéaire dans la plage de doses étudiée, et l’absorption n’est pas significativement affectée par le site d’injection sous-cutanée (partie supérieure du bras, cuisse ou abdomen). La variabilité interindividuelle en termes d’ASC était d’environ 37 % à la fois chez les patients atteints de β-thalassémie et chez ceux atteints d’un SMD. Distribution Aux doses recommandées, la moyenne géométrique des volumes apparents de distribution était de 9,56 L pour les patients atteints d’un SMD et de 7,26 L pour ceux atteints de β-thalassémie. Le petit volume de distribution indique que le luspatercept est confiné principalement dans les liquides extracellulaires, ce qui est cohérent avec sa masse moléculaire importante. Biotransformation Le luspatercept devrait être catabolisé en acides aminés suivant un processus général de dégradation des protéines. Élimination Le luspatercept ne devrait pas être excrété dans l’urine en raison de sa grande masse moléculaire qui est supérieure au seuil de filtration glomérulaire. Aux doses recommandées, la moyenne géométrique des clairances totales apparentes était de 0,47 L/jour pour les patients atteints d’un SMD et de 0,44 L/jour pour la β-thalassémie. La moyenne géométrique des demi-vies dans le sérum était d’environ 14,1 jours pour les patients atteints d’un SMD et de 11 jours pour ceux atteints de β-thalassémie. Linéarité/non-linéarité L’augmentation de la Cmax et de l’ASC dans le sérum pour le luspatercept est approximativement proportionnelle à l’augmentation de la dose de 0,125 à 1,75 mg/kg. La clairance du luspatercept était indépendante de la dose ou du temps. Lorsqu’il était administré toutes les trois semaines, la concentration sérique de luspatercept a atteint l’état d’équilibre après 3 doses, avec un ratio d’accumulation d’environ 1,5. Réponse en termes d’Hb Chez les patients ayant reçu moins de 4 unités de transfusion de CGR dans les 8 semaines précédant l’étude, le taux d’Hb a augmenté dans les 7 jours suivant l’instauration du traitement et l’augmentation était corrélée avec le délai d’atteinte de la Cmax de luspatercept. La plus grande augmentation moyenne du taux d’Hb était observée après la première dose, avec des augmentations supplémentaires de moindre envergure observées après les doses ultérieures. Les taux d’Hb sont revenus à la valeur de référence environ 6 à 8 semaines après la dernière dose (0,6 à 1,75 mg/kg). L’augmentation de l’exposition sérique au luspatercept (ASC) était associée à une augmentation plus importante du taux d’Hb chez les patients atteints d’un SMD réfractaires ou intolérants aux ASE ou de β-thalassémie. Chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion qui avaient un besoin transfusionnel de 0 à 5 unités sur 24 semaines lors de l’inclusion, l’augmentation de l’exposition sérique au luspatercept (ASC moyenne dans le temps) a été associée à une probabilité plus élevée d’obtention d’une augmentation du taux d’Hb (≥ 1 g/dl ou ≥ 1,5 g/dl) et de durée plus longue de ces augmentations. La valeur estimée de la concentration sérique de luspatercept induisant 50 % de l’effet stimulant maximal sur la synthèse d’Hb était de 7,6 μg/ml.

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Populations particulières Personnes âgées L’analyse PK de la population pour le luspatercept incluait des patients âgés de 27 à 95 ans et de 18 à 71 ans pour les patients atteints d’un SMD et ceux atteints de β-thalassémie, respectivement, avec un âge médian de 72,5 ans pour les patients atteints d’un SMD et de 33 ans pour ceux atteints de β-thalassémie. Aucune différence cliniquement significative dans l’ASC ou la clairance n’a été observée entre les groupes d’âge chez les patients atteints d’un SMD (≤ 64, 65-74 et ≥ 75 ans) ni chez ceux atteints de β-thalassémie (18 à 71 ans). Insuffisance hépatique L’analyse PK de population pour le luspatercept incluait des patients présentant une fonction hépatique normale (BIL, ALAT et ASAT ≤ LSN ; N = 62 pour les patients atteints de β-thalassémie et N = 311 pour ceux atteints d’un SMD), une insuffisance hépatique légère (BIL > 1 – 1,5 × LSN, et ALAT ou ASAT > LSN ; N = 89 pour les patients atteints de β-thalassémie et N = 126 pour ceux atteints d’un SMD), une insuffisance hépatique modérée (BIL > 1,5 – 3 × LSN, toute valeur de l’ALAT ou de l’ASAT ; N = 157 pour les patients atteints de β-thalassémie et N = 32 pour ceux atteints d’un SMD) ou une insuffisance hépatique sévère (BIL > 3 × LSN, toute valeur de l’ALAT ou de l’ASAT ; N = 73 pour les patients atteints de β-thalassémie et N = 1 pour ceux atteints d’un SMD), telles que définies par les critères du National Cancer Institute pour les dysfonctions hépatiques. Les catégories de fonction hépatique, l’augmentation des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT, jusqu’à 3 × LSN) et l’augmentation de la BIL totale (4 – 246 μmol/l) n’ont montré aucun effet sur la clairance de luspatercept. Aucune différence cliniquement significative dans la Cmax et l’ASC moyennes à l’état d’équilibre n’a été observée entre les groupes de fonction hépatique. Les données de PK sont insuffisantes pour les patients ayant des taux d’enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT) ≥ 3 × LSN. Il n’existe pas de données PK chez les patients présentant une cirrhose (classes A, B et C de Child-Pugh) car il n’a pas été mené d’étude spécifique. Atteinte de la fonction rénale L’analyse PK de population pour le luspatercept incluait des patients avec une fonction rénale normale (DFGe individuel ≥ 90 mL/min ; N = 302 pour les patients atteints de β-thalassémie et N = 169 pour ceux atteints d’un SMD), une atteinte légère de la fonction rénale (DFGe individuel compris entre 60 et 89 mL/min ; N = 74 pour les patients atteints de β-thalassémie et N = 204 pour ceux atteints d’un SMD) ou une atteinte modérée de la fonction rénale (DFGe individuel compris entre 30 et 59 mL/min ; N = 4 pour les patients atteints de β-thalassémie et N = 88 pour ceux atteints d’un SMD), calculée selon la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). L’exposition sérique au luspatercept (ASC) à l’état d’équilibre était plus élevée de 24 % à 41 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les données PK sont insuffisantes pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe individuel < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale. Autres facteurs intrinsèques Les caractéristiques de la population suivantes n’ont aucun effet cliniquement significatif sur l’ASC ou la clairance du luspatercept : sexe et origine ethnique (asiatique versus caucasienne). Les caractéristiques suivantes de la maladie à l’inclusion dans l’étude n’ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la clairance du luspatercept : taux d’érythropoïétine sérique (2,4 à 1 680 U/L pour les patients atteints de β-thalassémie et 7,80 à 2 920 U/L pour ceux atteints d’un SMD), besoin transfusionnel en CGR (0 à 43,4 unités/24 semaines), SMD avec sidéroblastes en couronne, génotype de la β-thalassémie (β0/β0 par rapport à non-β0/β0) et splénectomie. Le volume de distribution et la clairance du luspatercept ont augmenté avec l’augmentation du poids corporel (33 à 124 kg), soutenant le schéma posologique dépendant du poids corporel.

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5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité à dose unique et à doses répétées Après une administration répétée de luspatercept chez les rats, les toxicités incluaient : une glomérulonéphrite membranoproliférative ; une congestion, nécrose et/ou minéralisation des glandes surrénales ; une vacuolisation et une nécrose hépatocellulaires ; une minéralisation du ventricule succenturié et une diminution du poids du cœur et des poumons sans observations histologiques associées. Un gonflement des pattes/pieds arrières a été observé cliniquement dans le cadre de plusieurs études chez les rats et les lapins (y compris des études de toxicité juvénile et des études de toxicité pour la reproduction). Chez un rat juvénile, cette observation présentait une corrélation histopathologique avec une formation osseuse, une fibrose et une inflammation. Une glomérulonéphrite membranoproliférative a également été observée chez les singes. Chez les singes, les autres toxicités supplémentaires incluaient : dégénérescence vasculaire et infiltrats inflammatoires dans le plexus choroïde. Dans l’étude de toxicité de 6 mois, la plus longue étude menée chez le singe, la dose maximale sans effet nocif observable (DMSENO) était de 0,3 mg/kg (0,3 fois l’exposition clinique à 1,75 mg/kg toutes les 3 semaines). La DMSENO n’a pas pu être identifiée chez le rat et la dose minimale pour un effet nocif observable (DMENO) dans une étude de 3 mois chez le rat était de 1 mg/kg (0,9 fois l’exposition clinique à 1,75 mg/kg toutes les 3 semaines). Cancérogenèse et mutagenèse Aucune étude de carcinogénicité ou de mutagénicité n’a été menée avec le luspatercept. Des hémopathies malignes ont été observés chez 3 des 44 rats examinés dans le groupe recevant la dose la plus élevée (10 mg/kg) dans l’étude définitive de toxicité juvénile. La survenue de ces tumeurs chez les jeunes animaux est inhabituelle et un lien de causalité avec la thérapie par le luspatercept ne peut pas être exclue. À la dose de 10 mg/kg, à laquelle les tumeurs ont été observées, l’exposition représente environ 4 fois l’exposition estimée avec une dose clinique de 1,75 mg/kg toutes les trois semaines. Aucune autre lésion proliférative ou pré-néoplasique attribuable au luspatercept n’a été observée chez aucune espèce dans d’autres études de sécurité préclinique menées avec le luspatercept, y compris l’étude de 6 mois chez les singes. Fertilité Dans une étude de la fertilité menée chez les rats, l’administration de luspatercept aux femelles à des doses supérieures à la dose maximale actuellement recommandée chez l’homme a réduit le nombre moyen de corps jaunes, d’implantations et d’embryons viables. Aucun effet de ce type n’a été observé lorsque l’exposition animale équivalait à 1,5 fois l’exposition clinique. Les effets sur la fertilité des rates étaient réversibles après une période de récupération de 14 semaines. L’administration de luspatercept à des rats mâles à des doses supérieures à la dose maximale actuellement recommandée chez l’homme n’a eu aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs masculins ou sur la capacité à s’accoupler et produire des embryons viables. La dose la plus élevée testée chez les rats mâles a permis d’obtenir une exposition environ 7 fois supérieure à l’exposition clinique. Développement embryo-fœtal (DEF) Des études de toxicologie sur le développement embryo-fœtal (études de détermination de dose et études définitives) ont été menées chez des rates et des lapines gestantes. Dans les études définitives, des doses allant jusqu’à 30 mg/kg ou 40 mg/kg toutes les semaines ont été administrées deux fois pendant la période de l’organogenèse. Le luspatercept était un toxique

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sélectif pour le développement (rates non affectées ; fœtus affectés) chez le rat et un toxique pour le développement maternel et fœtal (lapines et fœtus affectés) chez le lapin. Des effets sur le développement embryo-fœtal ont été observés chez les deux espèces et comprenaient des réductions du nombre de fœtus vivants et du poids corporel fœtal, une augmentation des résorptions, des pertes post-implantation et des variations squelettiques, ainsi que, chez les fœtus de lapin, des malformations des côtes et des vertèbres. Dans les deux espèces, les effets de luspatercept ont été observés dans les études sur le DEF à la dose la plus faible testée, 5 mg/kg, ce qui correspond à une exposition estimée chez les rats et les lapins environ 2,7 et 5,5 fois plus importante, respectivement, que l’exposition clinique estimée. Développement prénatal et post-natal Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal, avec des doses de 3, 10 ou 30 mg/kg administrés une fois toutes les 2 semaines à partir du jour de gestation (JG) 6 jusqu’au jour post-natal (JPN) 20, les effets indésirables toutes doses confondues incluaient des poids corporels plus faibles chez les animaux F1 des deux sexes à la naissance, tout au long de la période de lactation et après le sevrage (JPN 28) ; une diminution du poids corporel au cours de la période avant l’accouplement (semaines 1 et 2) chez les femelles F1 (indésirable uniquement à la dose de 30 mg/kg/dose) et une diminution du poids corporel chez les mâles F1 avant l’accouplement, pendant l’accouplement et après l’accouplement ; et des observations rénales microscopiques chez les petits F1. En outre, les résultats non indésirables comprenaient un retard de la maturation sexuelle masculine aux doses de 10 et 30 mg/kg/dose. Le retard de croissance et les observations rénales indésirables, dans la génération F1, ont empêché la détermination de la DMSENO pour la toxicité générale et développementale. Cependant, aucun effet n’a été observé sur les indices comportementaux, la fertilité ou les paramètres de la reproduction quel que soit le niveau de dose, chez les deux sexes. Par conséquent, la DMSENO pour les évaluations comportementales, la fertilité et la fonction reproductrice chez les animaux F1 a été considérée comme étant de 30 mg/kg/dose. Le luspatercept traverse le placenta des rates et des lapines gestantes et est excrété dans le lait des rates allaitantes. Toxicité juvénile Dans une étude menée chez les rats juvéniles, le luspatercept a été administré du JPN 7 au JPN 91 à raison de 0, 1, 3 ou 10 mg/kg. Plusieurs résultats observés dans les études de toxicité à doses répétées chez les rats adultes se répétaient chez les rats juvéniles. Ces résultats incluaient une glomérulonéphrite dans le rein, une hémorragie/congestion, une nécrose et une minéralisation de la glande surrénale, une minéralisation des muqueuses de l’estomac, un poids cardiaque inférieur et un gonflement des pattes/pieds arrières. Les résultats associés au luspatercept et propres aux jeunes rats comprenaient une atrophie/hypoplasie tubulaires de la médullaire rénale interne, des retards dans l’âge moyen de maturation sexuelle chez les mâles, des effets sur la performance reproductive (indices d’accouplement plus faibles) et des diminutions non indésirables de la densité minérale osseuse chez les rats mâles et femelles. Les effets sur la performance reproductive ont été observés après une période de récupération de plus de 3 mois, suggérant un effet permanent. Bien que la réversibilité de l’atrophie/hypoplasie tubulaire n’ait pas été examinée, ces effets sont aussi considérés comme irréversibles. Des effets indésirables au niveau des reins et du système de reproduction ont été observés à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents ainsi qu’à la dose la plus faible testée ; par conséquent, une DMSENO n’a pas été établie. En outre, des cancers hématologiques ont été observés chez 3 des 44 rats examinés dans le groupe recevant la dose la plus élevée (10 mg/kg). Ces observations sont toutes considérées comme des risques potentiels chez les patients pédiatriques.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Acide citrique monohydraté (E330)

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Citrate de sodium (E331) Polysorbate 80 (E433) Saccharose Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert 5 ans. Après reconstitution Lorsqu’il est conservé dans le contenant d’origine, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation du médicament reconstitué a été démontrée jusqu’à 8 heures à température ambiante (≤ 25 °C) ou jusqu’à 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler la solution reconstituée.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Reblozyl 25 mg, poudre pour solution injectable Flacon en verre de type I de 3 ml avec revêtement interne hydrophobe, fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle et un opercule en aluminium avec une capsule amovible de type flip-off en polypropylène jaune. Reblozyl 75 mg, poudre pour solution injectable Flacon en verre de type I de 3 ml avec revêtement interne hydrophobe, fermé par un bouchon en caoutchouc bromobutyle et un opercule en aluminium avec une capsule amovible en polypropylène orange. Conditionnement : 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Reblozyl doit être reconstitué lentement avant toute administration. Ne pas agiter vigoureusement.

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Reconstitution du produit Reblozyl est fourni sous forme de poudre lyophilisée pour reconstitution avant utilisation. Seule de l’eau pour préparations injectables (eau PPI) doit être utilisée pour la reconstitution de Reblozyl. Le nombre approprié de flacons de Reblozyl doit être reconstitué pour atteindre la dose désirée. Une seringue correctement graduée doit être utilisée pour la reconstitution afin de garantir une dose exacte. Les étapes suivantes doivent être suivies pour la reconstitution : 1. Enlever la capsule colorée du flacon et nettoyer l’ouverture avec une lingette imbibée d’alcool. 2. Reblozyl 25 mg, poudre pour solution injectable Ajouter 0,68 ml d’eau PPI dans le flacon par le biais d’une seringue correctement graduée avec une aiguille orientant le liquide sur la poudre lyophilisée. Laisser reposer une minute. Chaque flacon de dose unique de 25 mg fournira au moins 0,5 ml de luspatercept 50 mg/ml.

Reblozyl 75 mg, poudre pour solution injectable Ajouter 1,6 ml d’eau PPI dans le flacon par le biais d’une seringue correctement graduée avec une aiguille orientant le liquide sur la poudre lyophilisée. Laisser reposer une minute. Chaque flacon de dose unique de 75 mg fournira au moins 1,5 ml de luspatercept 50 mg/ml. 3. Jeter l’aiguille et la seringue utilisées pour la reconstitution. Ne pas les réutiliser pour l’injection sous-cutanée. 4. Agiter délicatement le flacon dans un mouvement circulaire pendant 30 secondes. Arrêter d’agiter et laisser le flacon en position verticale pendant 30 secondes. 5. Inspecter le flacon afin de vérifier que toute la poudre a été dissoute dans la solution. Si de la poudre n’est pas dissoute, répéter l’étape 4 jusqu’à ce que toute la poudre soit complètement dissoute. 6. Retourner le flacon et agiter doucement en position inversée pendant 30 secondes. Placer de nouveau le flacon en position verticale et laisser reposer pendant 30 secondes. 7. Répéter l’étape 6 sept fois de plus pour s’assurer que tout le contenu a été reconstitué, y compris sur les parois du flacon. 8. Inspecter visuellement la solution reconstituée avant administration. Lorsqu’elle est correctement mélangée, la solution reconstituée de Reblozyl est incolore à légèrement jaune, transparente à légèrement opalescente, et ne contient pas de particules étrangères visibles. Ne pas utiliser si du produit n’a pas été dissout ou si des particules étrangères sont visibles. 9. Si la solution reconstituée n’est pas utilisée immédiatement, voir rubrique 6.3 pour les conditions de conservation. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1452/001 EU/1/20/1452/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 25 juin 2020 Date du dernier renouvellement : 14 février 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE

D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE

ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANTS DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse des fabricants de la substance active d’origine biologique Lonza Biologics Tuas Pte Ltd. 35 Tuas South Ave. 6, Singapore, Singapore 637377 Singapour Biogen MA Inc. 5000 Davis Dr Research Triangle Park, NC 27709 États-Unis d’Amérique Swords Laboratories Unlimited Company Cruiserath Road, Mulhuddart, Dublin 15, D15 H6EF Irlande Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Pays-Bas

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE

SUR LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

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De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie. Un PGR actualisé sera soumis selon le calendrier adopté par le CHMP. • Mesures additionnelles de réduction du risque Avant le lancement de Reblozyl dans chaque État membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, doit accepter les informations et le format du programme éducatif, y compris les médias de communication, les modalités de distribution et tous les autres aspects du programme, avec l’autorité nationale compétente. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché veille à ce que dans chaque État membre où Reblozyl est commercialisé, tous les professionnels de santé qui veulent prescrire Reblozyl reçoivent une Pochette d’information du professionnel de santé contenant les documents suivants : 1. Informations indiquant où trouver le dernier RCP ; 2. Liste de pointage du professionnel de santé ; 3. Carte patient (uniquement pour les femmes en âge de procréer). Checklist à destination du professionnel de santé La checklist à destination du professionnel de santé s’utilise avant l’initiation du traitement, à chaque administration, puis à intervalles réguliers lors du suivi. La checklist à destination du professionnel de santé contiendra les principaux messages suivants : • Informations concernant les études sur l’animal montrant la reprotoxicité et la toxicité embryo-fœtale du luspatercept qui est donc contre-indiqué au cours de la grossesse. • Rappel du fait que le luspatercept est contre-indiqué pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception efficace. • Nécessité de fournir des conseils avant l’initiation du traitement et régulièrement ensuite au sujet du risque tératogène du luspatercept et des mesures requises pour minimiser ce risque. • Il faut effectuer un test de grossesse et le prescripteur doit vérifier les résultats négatifs avant le début du traitement. Cela doit être répété à intervalles adaptés. • Les patients doivent utiliser une contraception très efficace au cours du traitement par le luspatercept. • Sous traitement, les femmes ne doivent pas débuter de grossesse. Si une femme débute une grossesse ou le souhaite, le traitement par le luspatercept doit être arrêté. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception très efficace au cours du traitement par le luspatercept et pendant au moins 3 mois suite à l’arrêt du traitement par le luspatercept. • Nécessité de fournir des conseils en cas de grossesse et évaluation de l’issue de toute grossesse. • En cas de grossesse au cours du traitement ou dans les 3 mois suivant l’arrêt du traitement par le luspatercept, rappeler à la patiente que sa grossesse doit être déclarée à un professionnel de santé, à l’autorité nationale compétente, et/ou à BMS en écrivant à l’adresse e-mail locale ou en consultant l’URL indiquée dans le document, indépendamment des résultats indésirables observés.

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Carte patient (uniquement pour les femmes en âge de procréer) Le professionnel de santé doit remettre la Carte patient aux femmes en âge de procréer au moment de l’initiation du traitement. Le professionnel de santé doit demander aux femmes en âge de procréer de confirmer qu’elles ont la Carte patient avant chaque administration ultérieure et leur fournir des cartes supplémentaires si besoin. La Carte patient contiendra les principaux messages suivants :

o Informations destinées à la femme en âge de procréer concernant : o La nécessité d’un test de grossesse négatif avant le début du traitement par le luspatercept chez les femmes en âge de procréer. o La nécessité, pour les femmes en âge de procréer, d’utiliser au moins une méthode de contraception très efficace au cours du traitement par le luspatercept et pendant au moins 3 mois suite à son arrêt. o La nécessité de signaler au médecin toute grossesse suspectée ou confirmée survenant au cours du traitement et pendant au moins 3 mois suite à l’arrêt du traitement.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Reblozyl 25 mg, poudre pour solution injectable luspatercept

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 25 mg de luspatercept. Après reconstitution, chaque ml de solution contient 50 mg de luspatercept.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : acide citrique monohydraté (E330), citrate de sodium (E331), polysorbate 80 (E433), saccharose, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution injectable 1 flacon

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie sous-cutanée.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT

ÊTRE CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS

NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1452/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

REBLOZYL 25 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Reblozyl 25 mg, poudre pour solution injectable luspatercept SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Reblozyl 75 mg, poudre pour solution injectable luspatercept

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 75 mg de luspatercept. Après reconstitution, chaque ml de solution contient 50 mg de luspatercept.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : acide citrique monohydraté (E330), citrate de sodium (E331), polysorbate 80 (E433), saccharose, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution injectable 1 flacon

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie sous-cutanée.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT

ÊTRE CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS

NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1452/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

REBLOZYL 75 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Reblozyl 75 mg, poudre pour solution injectable luspatercept SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

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B. NOTICE

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Reblozyl 25 mg, poudre pour solution injectable Reblozyl 75 mg, poudre pour solution injectable

luspatercept Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Reblozyl et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Reblozyl 3. Comment utiliser Reblozyl 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Reblozyl 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Reblozyl et dans quels cas est-il utilisé

Reblozyl contient la substance active luspatercept. Il est utilisé dans les indications suivantes : Syndromes myélodysplasiques Les syndromes myélodysplasiques (SMD) regroupent plusieurs affections du sang et de la moelle osseuse. • Ils désignent une anomalie des globules rouges qui ne se développent pas correctement. • Ils se manifestent par un certain nombre de signes et de symptômes comprenant un faible nombre de globules rouges (anémie) pouvant conduire les patients à recevoir des transfusions de globules rouges. Reblozyl est utilisé chez les adultes atteints d’anémie causée par un SMD et nécessitant des transfusions de globules rouges. Bêta-thalassémie La β-thalassémie désigne une maladie sanguine génétique. • Elle affecte la production d’hémoglobine. • Elle se manifeste par un certain nombre de signes et de symptômes comprenant un faible nombre de globules rouges (anémie) pouvant conduire les patients à recevoir des transfusions de globules rouges. Reblozyl est utilisé pour traiter l’anémie chez les adultes atteints de β-thalassémie qui peuvent ou non avoir besoin de transfusions de globules rouges régulières. Mode d’action de Reblozyl Reblozyl améliore la capacité de votre corps à produire des globules rouges. Les globules rouges contiennent l’hémoglobine, protéine qui transporte l’oxygène dans tout votre corps. Comme votre corps produit plus de globules rouges, votre taux d’hémoglobine augmente.

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Chez les patients atteints d’un SMD ou de β-thalassémie ayant besoin de transfusions de globules rouges régulières. Le traitement par Reblozyl peut éviter ou réduire le besoin d'avoir recours à des transfusions de globules rouges. • Des transfusions de globules rouges régulières peuvent entraîner des taux anormalement élevés de fer dans le sang et dans différents organes du corps. Cela peut être nocif sur le long terme. Chez les patients atteints de β-thalassémie n’ayant pas besoin de transfusions de globules rouges régulières Le traitement par Reblozyl peut diminuer l’anémie en augmentant le taux d’hémoglobine.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Reblozyl

N’utilisez jamais Reblozyl • si vous êtes allergique au luspatercept ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ; • si vous êtes enceinte (voir la rubrique Grossesse) ; • si vous avez besoin d’un traitement pour contrôler la production de cellules sanguines en dehors de la moelle osseuse formant des masses (masses d’hématopoïèse extramédullaire, masses d’HEM). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ce médicament si : • vous êtes atteint(e) de β-thalassémie o et que vous avez subi une ablation de la rate. Vous pourriez avoir un risque plus élevé de formation de caillots sanguins. Votre médecin vous parlera des autres facteurs de risque possibles qui peuvent augmenter votre risque. Ceux-ci comprennent :  un traitement hormonal de substitution ou  un antécédent de caillot sanguin • vous êtes atteint(e) d’un syndrome myélodysplasique o et que vous avez eu un accident vasculaire cérébral ou que vous présentez des troubles cardiaques ou de la circulation sanguine. Vous pourriez avoir un risque plus élevé de formation de caillots sanguins. Votre médecin pourra utiliser des mesures préventives ou des médicaments pour réduire la probabilité que vous présentiez un caillot sanguin. • vous présentez des douleurs dorsales intenses qui ne disparaissent pas, un engourdissement ou une faiblesse ou une perte des mouvements volontaires dans les jambes, les mains ou les bras, une incontinence fécale ou urinaire. Ces symptômes peuvent être des signes de masses d’hématopoïèse extramédullaire (HEM) et de compression de la moelle épinière ; • vous avez déjà présenté une pression artérielle élevée. En effet, Reblozyl peut faire augmenter la pression artérielle. Votre pression artérielle sera mesurée avant de vous administrer Reblozyl et tout au long du traitement. Vous ne recevrez Reblozyl que si votre pression artérielle est équilibrée ; • vous présentez des affections qui diminuent la solidité et la santé des os (ostéopénie et ostéoporose). Vous pourriez avoir un risque plus élevé de fractures. Examens de routine Une analyse de sang sera réalisée avant chaque administration de ce médicament. En effet, votre médecin doit s’assurer que votre taux d’hémoglobine vous permet de recevoir le traitement. Si vous avez des problèmes rénaux, votre médecin pourrait effectuer des examens complémentaires.

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Enfants et adolescents Ce médicament est déconseillé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Autres médicaments et Reblozyl Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Grossesse • N’utilisez pas ce médicament pendant la grossesse et pendant au moins 3 mois avant de débuter une grossesse. Reblozyl pourrait être nocif pour un enfant à naître. • Votre médecin prendra les dispositions nécessaires pour réaliser un test de grossesse avant le début du traitement et vous remettra une Carte patient. • Si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant d’utiliser ce médicament. Allaitement • Il est déconseillé d’allaiter pendant que vous utilisez ce médicament et pendant 3 mois après l’arrêt du traitement. On ne sait pas si le médicament est excrété dans le lait maternel. Contraception • Vous devez utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Reblozyl et pendant au moins 3 mois après l’arrêt de votre traitement. Parlez à votre médecin des méthodes de contraception qui pourraient vous convenir pendant votre traitement. Fertilité Si vous êtes une femme, ce médicament pourrait provoquer des problèmes de fertilité. Cela est susceptible d’affecter votre capacité à avoir un enfant. Demandez conseil à votre médecin avant d’utiliser ce médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Vous pourriez ressentir de la fatigue, des vertiges ou vous évanouir pendant le traitement par Reblozyl. Si cela se produit, ne conduisez pas, n’utilisez ni outils ni machines et contactez immédiatement votre médecin. Reblozyl contient du sodium et du polysorbate 80 Sodium : Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». Polysorbate 80 : Ce médicament contient 0,1 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon de 25 mg ou 0,3 mg de polysorbate 80 dans chaque flacon de 75 mg, équivalent à 0,2 mg/ml. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie.

3. Comment utiliser Reblozyl

Avant de vous administrer ce médicament, votre médecin devra réaliser des analyses de sang et décider si vous avez besoin de Reblozyl. Reblozyl sera administré au moyen d’une injection sous votre peau (par voie sous-cutanée).

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Quelle dose vous sera administrée La dose dépend de votre poids, en kilogrammes. Les injections seront réalisées par un médecin, un(e) infirmier/ère ou un autre professionnel de santé. • La dose initiale recommandée est de 1 mg par kilogramme de poids corporel. • Cette dose doit être administrée une fois toutes les trois semaines. • Votre médecin vérifiera votre évolution et pourrait modifier votre dose si nécessaire. Votre médecin surveillera votre pression artérielle pendant le traitement par Reblozyl. Syndromes myélodysplasiques La dose unique maximale est de 1,75 mg par kilogramme de poids corporel. Bêta-thalassémie La dose unique maximale est de 1,25 mg par kilogramme de poids corporel. Si vous oubliez une dose Si vous oubliez une injection de Reblozyl, ou que votre rendez-vous est reporté, vous recevrez une injection de Reblozyl dès que possible. Puis, votre traitement continuera tel qu’il vous a été prescrit, en respectant un intervalle d’au moins 3 semaines entre deux doses. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables graves Informez votre médecin immédiatement si vous remarquez l’un des symptômes suivants : • difficultés à marcher ou à parler, sensation vertigineuse, perte d’équilibre et de la coordination, engourdissement ou paralysie du visage, des bras ou des jambes (souvent sur un côté du corps), vision floue. Tous ces symptômes peuvent être des signes d’AVC (accident vasculaire cérébral). • gonflement douloureux et sensation de pression dans la jambe ou le bras (caillots sanguins). • douleurs dorsales intenses qui ne disparaissent pas, engourdissement ou faiblesse ou perte des mouvements volontaires dans les jambes, les mains ou les bras, incontinence fécale ou urinaire. Ces symptômes peuvent être des signes de masses d’hématopoïèse extramédullaire (HEM) et de compression de la moelle épinière. • gonflement de la zone autour des yeux, du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge. • réactions allergiques. • éruptions cutanées. Les autres effets indésirables incluent : Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10) : • Toux. • Difficultés à respirer ou essoufflement. • Gonflement des jambes ou des mains. • Pression artérielle élevée sans symptômes ou accompagnée de maux de tête. • Infection des voies respiratoires supérieures. • Grippe ou symptômes grippaux.

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• Sensations vertigineuses, maux de tête. • Diarrhée, envie de vomir (nausées). • Douleurs abdominales. • Douleurs de dos, articulaires ou osseuses. • Sensation de fatigue ou de faiblesse. • Difficultés pour s’endormir ou rester endormi. • Modifications des résultats d’analyses de sang (augmentation des enzymes hépatiques, augmentation du taux sanguin de créatinine). Elles peuvent être des signes de troubles rénaux et hépatiques. • Crampes, sensations vertigineuses, battements de cœur irréguliers, confusion mentale. Ils peuvent être des signes d’une quantité excessive ou insuffisante de certains minéraux dans votre organisme (déséquilibres électrolytiques). Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) : • Infection thoracique. • Évanouissement, sensation de tournoiement, sensation de confusion. • Diminution de l’appétit. • Douleurs abdominales. • Fracture causée par un traumatisme. • Douleurs musculaires. • Douleur thoracique. • Diminution de la force musculaire. • Points, taches rondes de couleur rouge à violacée. • Tendances aux ecchymoses, saignements de nez ou des gencives. • Maux de tête intenses d’un côté du crâne. • Battements de cœur anormalement rapides (tachycardie). • Rougeur, sensation de brûlure et douleur au site d’injection (réactions au site d’injection) ou gonflement et démangeaisons au site d’injection (érythème au site d’injection). • Dysfonctionnement des reins. • Transpiration plus abondante que d’habitude. • Taux élevé d’acide urique dans le sang (mis en évidence par les analyses). • Manque de liquide dans le corps (déshydratation). • Infection urinaire. • Urines mousseuses. Cela peut être un signe d’une quantité excessive de protéines dans les urines (protéinurie et albuminurie). • Essoufflement à l’effort ou en position allongée. Cela peut être un signe d’insuffisance cardiaque. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Reblozyl

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Flacons non ouverts : à conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

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Après la première ouverture et reconstitution, Reblozyl doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, lorsqu’il est conservé dans l’emballage d’origine, le médicament reconstitué peut être conservé jusqu’à 8 heures à température ambiante (≤ 25 °C) ou jusqu’à 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler la solution reconstituée. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Reblozyl - La substance active est le luspatercept. Chaque flacon contient 25 ou 75 mg de luspatercept. Après reconstitution, chaque ml de solution contient 50 mg de luspatercept. - Les autres composants sont l’acide citrique monohydraté (E330), le citrate de sodium (E331), le polysorbate 80 (E433), le saccharose, l’acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) et l’hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH). Voir rubrique 2 Reblozyl contient du sodium et du polysorbate 80. Comment se présente Reblozyl et contenu de l’emballage extérieur Reblozyl est une poudre pour solution injectable (poudre pour injection) de couleur blanche à blanc cassé. Reblozyl est fourni dans des flacons en verre contenant 25 ou 75 mg de luspatercept. Chaque boîte contient 1 flacon. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande Fabricant Celgene Distribution B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Pays-Bas Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : Belgique/België/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 medicalinfo.belgium@bms.com

Lietuva Swixx Biopharma UAB Tel: + 370 52 369140 medinfo.lithuania@swixxbiopharma.com

България Swixx Biopharma EOOD Teл.: + 359 2 4942 480 medinfo.bulgaria@swixxbiopharma.com

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 medicalinfo.belgium@bms.com

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Česká republika Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. Tel: + 420 221 016 111 medinfo.czech@bms.com

Magyarország Bristol-Myers Squibb Kft. Tel.: + 36 1 301 9797 Medinfo.hungary@bms.com

Danmark Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf.: + 45 45 93 05 06 medinfo.denmark@bms.com

Malta A.M. Mangion Ltd Tel: + 356 23976333 pv@ammangion.com

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) medwiss.info@bms.com

Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 medischeafdeling@bms.com

Eesti Swixx Biopharma OÜ Tel: + 372 640 1030 medinfo.estonia@swixxbiopharma.com

Norge Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 medinfo.norway@bms.com

Ελλάδα Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: + 30 210 6074300 medinfo.greece@bms.com

Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 medinfo.austria@bms.com

España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 informacion.medica@bms.com

Polska Bristol-Myers Squibb Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 2606400 informacja.medyczna@bms.com

France Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 infomed@bms.com

Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 portugal.medinfo@bms.com

Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 385 1 2078 500 medinfo.croatia@swixxbiopharma.com

România Bristol-Myers Squibb Marketing Services S.R.L. Tel: + 40 (0)21 272 16 19 medinfo.romania@bms.com

Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) medical.information@bms.com

Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 386 1 2355 100 medinfo.slovenia@swixxbiopharma.com

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000 vistor@vistor.is medical.information@bms.com

Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel: + 421 2 20833 600 medinfo.slovakia@swixxbiopharma.com

Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 medicalinformation.italia@bms.com

Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 medinfo.finland@bms.com

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Κύπρος Bristol-Myers Squibb A.E. Τηλ: 800 92666 (+ 30 210 6074300) medinfo.greece@bms.com

Sverige Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 medinfo.sweden@bms.com

Latvija Swixx Biopharma SIA Tel: + 371 66164750 medinfo.latvia@swixxbiopharma.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement. -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé : Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6. Conservation du produit Flacon non ouvert À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Solution reconstituée Lorsqu’il est conservé dans l’emballage d’origine, la stabilité physico-chimique en cours d’utilisation du médicament reconstitué a été démontrée jusqu’à 8 heures à température ambiante (≤ 25 °C) ou jusqu’à 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Du point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C. Ne pas congeler la solution reconstituée. Calcul de la dose La dose totale peut être calculée selon le poids du patient (kg), comme suit : Dose totale (mg) = dose (mg/kg) × poids du patient (kg) toutes les trois semaines.

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Instructions pour la reconstitution Reblozyl est fourni sous forme de poudre lyophilisée à reconstituer avec de l’eau pour préparations injectables (eau PPI). Une seringue correctement graduée doit être utilisée pour la reconstitution afin de garantir une dose exacte. Voir le tableau 1. Tableau 1 : Tableau pour la reconstitution de Reblozyl

1. Enlever la capsule colorée du flacon et nettoyer l’ouverture avec une lingette imbibée d’alcool. 2. Ajouter l’eau PPI dans le flacon par le biais d’une seringue correctement graduée avec une aiguille orientant le liquide sur la poudre lyophilisée. Laisser reposer une minute. 3. Jeter l’aiguille et la seringue utilisées pour la reconstitution. Ne pas les réutiliser pour l’injection sous-cutanée. 4. Agiter délicatement le flacon dans un mouvement circulaire pendant 30 secondes. Arrêter d’agiter et laisser le flacon en position verticale pendant 30 secondes. 5. Inspecter le flacon afin de vérifier que toute la poudre a été dissoute dans la solution. Si de la poudre n’est pas dissoute, répéter l’étape 4 jusqu’à ce que toute la poudre soit complètement dissoute. 6. Retourner le flacon et agiter doucement en position inversée pendant 30 secondes. Placer de nouveau le flacon en position verticale et laisser reposer pendant 30 secondes. 7. Répéter l’étape 6 sept fois de plus pour s’assurer que tout le contenu a été reconstitué, y compris sur les parois du flacon. 8. Inspecter visuellement la solution reconstituée avant administration. Lorsqu’elle est correctement mélangée, la solution reconstituée de Reblozyl est incolore à légèrement jaune, transparente à légèrement opalescente, et ne contient pas de particules étrangères visibles. Ne pas utiliser si du produit n’a pas été dissout ou si des particules étrangères sont visibles. 9. Si la solution reconstituée n’est pas utilisée immédiatement, voir la rubrique ci-dessus pour les conditions de conservation. Mode d’administration Si la solution reconstituée de Reblozyl a été réfrigérée, elle doit être sortie du réfrigérateur 15 à 30 minutes avant l’injection pour revenir à température ambiante. Cela permettra une injection moins désagréable. Le volume maximal recommandé de médicament par site d’injection est de 1,2 ml. S’il est nécessaire d’administrer plus de 1,2 ml, le volume total de Reblozyl doit alors être divisé en plusieurs injections d’un volume équivalent et réparti sur plusieurs sites d’injection dans la même région du corps mais sur des côtés opposés. Reconstituer le nombre approprié de flacons de Reblozyl pour atteindre la dose désirée. Injecter Reblozyl par voie sous-cutanée dans la partie supérieure du bras, la cuisse ou l’abdomen. Si plusieurs injections sont nécessaires, utiliser une seringue et une aiguille neuves pour chaque injection sous-cutanée. Jeter toute solution inutilisée. Ne pas administrer plus d’une dose par flacon.

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Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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