BAVENCIO 20 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Bavencio 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg d’avélumab. Un flacon de 10 mL contient 200 mg d’avélumab. Avélumab est un anticorps monoclonal IgG1 humain dirigé contre la protéine de surface immunomodulatrice PD-L1, ligand du récepteur PD-1. Il est produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technique de l’ADN recombinant. Excipients à effet notoire Ce médicament contient 5 mg de polysorbate 20 par flacon. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile). Solution limpide, incolore à légèrement jaune. Le pH de la solution est compris entre 5,0 et 5,6 et son osmolalité se situe entre 285 et 350 mOsm/kg.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Bavencio est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients atteints de carcinome à cellules de Merkel (CCM) métastatique de l’adulte. Bavencio est indiqué en monothérapie pour le traitement d’entretien de première ligne des patients adultes atteints de carcinome urothélial (CU) à un stade localement avancé ou métastatique, dont la maladie n’a pas progressé après la chimiothérapie à base de sel de platine. Bavencio, en association avec axitinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de carcinome à cellules rénales (CCR) à un stade avancé (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté en matière de traitement du cancer. Posologie La dose recommandée de Bavencio en monothérapie est de 800 mg à administrer par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines. L’administration de Bavencio doit être poursuivie selon le schéma recommandé jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable.

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La dose recommandée de Bavencio en association avec axitinib est de 800 mg à administrer par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines, avec la prise concomitante de 5 mg d’axitinib à prendre par voie orale deux fois par jour (à 12 heures d’intervalle) avec ou sans nourriture jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Pour toute information relative à la posologie d’axitinib, veuillez vous reporter aux informations sur le produit axitinib. Prémédication Les patients doivent recevoir une prémédication composée d’un antihistaminique et de paracétamol avant les 4 premières perfusions de Bavencio. Si la quatrième perfusion a pu être réalisée sans que survienne de réaction liée à la perfusion, l’administration de la prémédication avant les doses suivantes sera laissée à l’appréciation du médecin. Modifications du traitement Les augmentations ou réductions de dose ne sont pas recommandées. Un report ou une interruption du traitement peuvent être nécessaires au cas par cas en fonction de la sécurité d’emploi et de la tolérance ; voir le Tableau 1. Les recommandations précises pour la prise en charge des effets indésirables à médiation immunitaire sont présentées dans la rubrique 4.4. Tableau 1 : Recommandations pour la suspension ou l’arrêt de Bavencio Effet indésirable lié au traitement

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Arrêter définitivement le traitement * Toxicité évaluée selon les Critères Communs de Terminologie pour les Effets Indésirables du National Cancer Institute, version 4.0 (NCI-CTCAE v4.03) a Se présentant comme un chevauchement de deux de ces affections ou de l’ensemble des trois. Le grade CTCAE le plus sévère parmi les événements individuels doit être pris en compte pour évaluer la modification du traitement recommandée pour l’avélumab. Modifications du traitement lorsque Bavencio est utilisé en association avec axitinib Si le taux d’ALAT ou d’ASAT est ≥ 3 fois la LNS mais < 5 fois la LNS ou si la bilirubine totale est ≥ 1,5 fois la LNS mais < 3 fois la LNS, Bavencio et axitinib doivent tous deux être suspendus jusqu’à ce que ces effets indésirables régressent à un grade 0-1. S’ils persistent (plus de 5 jours), une corticothérapie par prednisone ou un équivalent, suivie d’une réduction progressive, doit être envisagée. Après rétablissement, une reprise du traitement par Bavencio ou axitinib, ou une reprise séquentielle par Bavencio et axitinib doit être envisagée. Une réduction de la dose selon les informations sur le produit axitinib doit être envisagée en cas de reprise du traitement par axitinib. Si le taux d’ALAT ou d’ASAT est ≥ 5 fois la LNS ou > 3 fois la LNS avec en parallèle un taux de bilirubine totale ≥ 2 fois la LNS, ou si le taux de bilirubine totale est ≥ 3 fois la LNS, Bavencio et axitinib doivent tous deux être arrêtés définitivement et une corticothérapie doit être envisagée. Conseils concernant la modification de la dose d’axitinib lorsqu’il est utilisé avec Bavencio Lorsque Bavencio est administré en association avec axitinib, veuillez vous reporter aux informations sur le produit axitinib pour connaître les modifications de dose recommandées pour axitinib. Populations particulières Personnes âgées Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubriques 5.1 et 5.2).

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Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Les données concernant les patients atteints d’insuffisance rénale sévère sont insuffisantes pour donner des recommandations posologiques. Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2). Les données concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée ou sévère sont insuffisantes pour donner des recommandations posologiques. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Bavencio chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles concernant Bavencio sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Mode d’administration Bavencio est destiné à être utilisé en perfusion intraveineuse exclusivement. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ni en bolus intraveineux. Bavencio doit être dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %). Il sera ensuite administré en perfusion intraveineuse pendant 60 minutes en utilisant un filtre intégré ou additionnel stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, de 0,2 micromètre. Pour les instructions concernant la préparation et l’administration du médicament, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Réactions liées à la perfusion Des réactions liées à la perfusion, pouvant être sévères, ont été signalées chez des patients traités par avélumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, notamment fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, hypotension, dyspnée, sifflement respiratoire, dorsalgie, douleur abdominale et urticaire. En cas de réaction liée à la perfusion de grade 3 ou de grade 4, la perfusion doit être interrompue et le traitement par avélumab doit être définitivement arrêté (voir rubrique 4.2). Pour les réactions liées à la perfusion de grade 1, le débit de perfusion doit être réduit de 50 % pour la perfusion en cours. En cas de réaction liée à la perfusion de grade 2, la perfusion doit être provisoirement arrêtée jusqu’au retour à un grade 1 ou jusqu’à la disparition de la réaction, et elle sera reprise ensuite à un débit de perfusion réduit de 50 % (voir rubrique 4.2).

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En cas de réapparition d’une réaction liée à la perfusion de grade 1 ou de grade 2, le patient pourra continuer à recevoir avélumab sous étroite surveillance, après ajustement adéquat du débit de perfusion et administration d’une prémédication par paracétamol et antihistaminique (voir rubrique 4.2). Chez les patients traités par avélumab en monothérapie, 24,6 % (513/2 082) ont présenté des réactions liées à la perfusion. Chez 97,7 % d’entre eux (501/513), la première réaction s’est produite lors des 4 premières perfusions dont 2,7 % (14/513) étaient de grade ≥ 3. Chez les 2,3 % (12/513) de patients restants, les réactions liées à la perfusion se sont produites après les 4 premières perfusions et 91,7 % (11/12) étaient de grade 1 ou de grade 2. Effets indésirables à médiation immunitaire Des effets indésirables à médiation immunitaire, qui peuvent être sévères ou fatals, peuvent survenir simultanément au niveau d’un ou plusieurs tissus ou systèmes d’organes chez les patients traités par avélumab. Une prise en charge médicale doit être mise en place rapidement, y compris la consultation d’un spécialiste si nécessaire (voir rubrique 4.2), afin de gérer la morbidité et le risque de mortalité associés. Bien que les effets indésirables à médiation immunitaire surviennent habituellement pendant le traitement, les symptômes peuvent également se manifester après l’arrêt du traitement. L’identification précoce et la prise en charge des effets indésirables à médiation immunitaire sont essentielles pour assurer une utilisation sûre de l’avélumab. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme évocateur d’effets indésirables à médiation immunitaire. La plupart des effets indésirables à médiation immunitaire survenus avec avélumab ont été réversibles et ont pu être gérés au moyen d’interruptions temporaires ou définitives du traitement par avélumab, de l’administration de corticoïdes et/ou de soins de support. Lorsqu’un effet indésirable à médiation immunitaire est suspecté, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l’étiologie ou d’exclure les autres causes. Selon la sévérité de l’effet indésirable, le traitement par avélumab devra être suspendu et une corticothérapie administrée. Si des corticoïdes sont utilisés pour traiter un effet indésirable, une réduction progressive de leurs doses doit être initiée sur une période d’au moins 1 mois à partir de l’amélioration. Lorsque les effets indésirables à médiation immunitaire n’ont pas pu être contrôlés par la corticothérapie, l’administration d’autres immunosuppresseurs systémiques pourra être envisagée. Chez les patients présentant une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données issues des études observationnelles indiquent que le risque d’effets indésirables à médiation immunitaire à la suite d’un traitement par inhibiteur de points de contrôle immunitaires pourrait être accru, en comparaison avec les patients ne présentant pas de MAI préexistante. De plus, les poussées de la MAI sous-jacente étaient fréquentes, mais la majorité étaient d’intensité légère et étaient gérables. Pneumopathie à médiation immunitaire Des cas de pneumopathie à médiation immunitaire ont été observés chez des patients traités par avélumab. Un cas avec une issue fatale a été signalé chez des patients traités par avélumab (voir rubrique 4.8). L’apparition de signes et symptômes de pneumopathie à médiation immunitaire doit être surveillée chez les patients et les causes de pneumopathie autres que la médiation immunitaire doivent être exclues. En cas de suspicion, la pneumopathie doit être confirmée par un examen radiographique. Une corticothérapie doit être administrée en cas d’événement de grade ≥ 2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg de poids corporel [PC]/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde).

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Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu’à disparition de la réaction en cas de pneumopathie à médiation immunitaire de grade 2 et définitivement arrêté en cas de pneumopathie à médiation immunitaire de grade 3, de grade 4, ou de grade 2 si elle est récurrente (voir rubrique 4.2). Hépatite à médiation immunitaire Des cas d’hépatite à médiation immunitaire ont été observés chez des patients traités par avélumab. Deux cas avec une issue fatale ont été signalés chez des patients traités par avélumab (voir rubrique 4.8). Les altérations de la fonction hépatique et les symptômes d’hépatite à médiation immunitaire doivent être surveillés chez les patients et les causes d’hépatite autres que la médiation immunitaire doivent être exclues. Une corticothérapie doit être administrée en cas d’événements de grade ≥ 2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg de PC/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde). Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu’à disparition de la réaction en cas d’hépatite à médiation immunitaire de grade 2 et définitivement arrêté en cas d’hépatite à médiation immunitaire de grade 3 ou de grade 4 (voir rubrique 4.2). Colite à médiation immunitaire Des cas de colite à médiation immunitaire ont été signalés chez des patients traités par avélumab (voir rubrique 4.8). L’apparition de signes et symptômes de colite à médiation immunitaire doit être surveillée chez les patients et les causes de colite autres que la médiation immunitaire doivent être exclues. Une corticothérapie doit être administrée en cas d’événements de grade ≥ 2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg de PC/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde). Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu’à disparition de la réaction en cas de colite à médiation immunitaire de grade 2 ou de grade 3 et définitivement arrêté en cas de colite à médiation immunitaire de grade 4, ou de grade 3 si elle est récurrente (voir rubrique 4.2). Pancréatite à médiation immunitaire Des cas de pancréatite à médiation immunitaire ont été signalés chez des patients traités par avélumab. Deux cas avec une issue fatale ont été signalés chez des patients traités par avélumab en association avec axitinib (voir rubrique 4.8). L’apparition de signes et symptômes de pancréatite à médiation immunitaire doit être surveillée chez les patients. Chez les patients symptomatiques, une consultation en gastroentérologie et des examens de laboratoire (y compris des examens d’imagerie médicale) sont indiqués pour assurer l’instauration précoce de mesures appropriées. Une corticothérapie doit être administrée en cas de pancréatite à médiation immunitaire (dose initiale de 1 à 2 mg/kg de PC/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde). Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas de suspicion de pancréatite à médiation immunitaire et définitivement arrêté en cas de confirmation de la pancréatite à médiation immunitaire (voir rubrique 4.2). Myocardite à médiation immunitaire Des cas de myocardite à médiation immunitaire ont été signalés chez des patients traités par avélumab. Deux cas avec une issue fatale ont été signalés chez des patients traités par avélumab en association avec axitinib (voir rubrique 4.8).

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L’apparition de signes et symptômes de myocardite à médiation immunitaire doit être surveillée chez les patients. Chez les patients symptomatiques, une consultation en cardiologie et des examens de laboratoire sont indiqués pour assurer l’instauration précoce des mesures appropriées. Une corticothérapie doit être administrée en cas de myocardite à médiation immunitaire (dose initiale de 1 à 2 mg/kg de PC/jour de prednisone ou équivalent, suivie d’une réduction progressive du corticoïde). En l’absence d’amélioration après 24 heures de corticothérapie, une immunosuppression supplémentaire (par ex. par mycophénolate, infliximab ou globuline anti-thymocyte) doit être envisagée. Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas de suspicion de myocardite à médiation immunitaire et définitivement arrêté en cas de confirmation de la myocardite à médiation immunitaire (voir rubrique 4.2). Endocrinopathies à médiation immunitaire Des cas de troubles thyroïdiens à médiation immunitaire, d’insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire et de diabète de type 1 ont été rapportés chez des patients traités par avélumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes cliniques d’endocrinopathies. Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu’à disparition de la réaction en cas d’endocrinopathies de grade 3 ou de grade 4 (voir rubrique 4.2). Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie) Des troubles thyroïdiens peuvent survenir à tout moment pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Les altérations de la fonction thyroïdienne doivent être surveillées chez les patients (en début de traitement, régulièrement au cours du traitement et dès lors qu’un suivi est indiqué en fonction de l’évaluation clinique), ainsi que les signes cliniques et les symptômes de troubles thyroïdiens. L’hypothyroïdie doit être prise en charge au moyen d’un traitement hormonal substitutif et l’hyperthyroïdie, au moyen d’un médicament antithyroïdien, selon les besoins. Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas de troubles thyroïdiens de grade 3 ou de grade 4 (voir rubrique 4.2). Insuffisance surrénalienne L’apparition de signes et symptômes d’insuffisance surrénalienne doit être surveillée chez les patients pendant et après le traitement. Une corticothérapie doit être administrée (1 à 2 mg/kg de PC/jour de prednisone par voie intraveineuse ou équivalent oral) en cas d’insuffisance surrénalienne de grade ≥ 3, suivie d’une réduction progressive de la dose jusqu’à ≤ 10 mg/jour. Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas d’insuffisance surrénalienne symptomatique de grade 3 ou de grade 4 (voir rubrique 4.2). Diabète de type 1 Avélumab peut provoquer un diabète de type 1, y compris une acidocétose diabétique (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes du diabète. Un traitement par insuline doit être instauré pour le diabète de type 1. En cas d'hyperglycémie de grade ≥ 3, le traitement par avélumab doit être suspendu et des anti-hyperglycémiants doivent être administrés. Le traitement par avélumab pourra être repris après obtention du contrôle métabolique sous insulinothérapie. Néphrite et dysfonction rénale à médiation immunitaire Avélumab peut provoquer une néphrite à médiation immunitaire (voir rubrique 4.8).

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Les patients doivent être surveillés pour rechercher des taux sériques élevés de créatinine avant le traitement et, à intervalles réguliers, pendant le traitement. En cas de néphrite de grade ≥ 2, des corticoïdes doivent être administrés (dose initiale de 1 à 2 mg/kg de PC/jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de néphrite de grade 2 ou de grade 3, le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu’au retour à un grade ≤ 1. En cas de néphrite de grade 4, le traitement par avélumab doit être arrêté définitivement. Autres effets indésirables à médiation immunitaire D’autres effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement importants ont été rapportés au cours des études cliniques ou durant l’utilisation post-commercialisation de l’avélumab : myosite, hypopituitarisme, uvéite, myasthénie grave, syndrome myasthénique, syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave, cystite non infectieuse, sarcoïdose, syndrome de Guillain-Barré, cholangite sclérosante, arthrite, pseudopolyarthrite rhizomélique, syndrome de Sjögren et gastrite (voir rubrique 4.8). Lorsqu’un effet indésirable à médiation immunitaire est suspecté, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l’étiologie ou d’exclure d’autres causes. Selon la sévérité de l’effet indésirable, le traitement par avélumab devra être suspendu et une corticothérapie devra être administrée. Le traitement par avélumab devra être repris une fois que l’effet indésirable à médiation immunitaire sera revenu à un grade 1 ou inférieur, après réduction progressive du corticoïde. Le traitement par avélumab doit être définitivement arrêté en cas de récidive d’un effet indésirable à médiation immunitaire de grade 3 et en cas d’effet indésirable à médiation immunitaire de grade 4 (voir rubrique 4.2). Des cas de syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave (se présentant comme un chevauchement de deux de ces affections ou de l’ensemble des trois), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés avec l’avélumab. Une identification précoce et une prise en charge renforcée sont essentielles afin de gérer la morbidité et le risque de mortalité associés (voir rubrique 4.2). Hépatotoxicité (en association avec axitinib) Des cas d’hépatotoxicité ont été signalés chez des patients traités par avélumab en association avec axitinib et la fréquence d’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT de grade 3 et de grade 4 était plus élevée que celle observée avec avélumab seul (voir rubrique 4.8). Les modifications de la fonction hépatique et les symptômes hépatiques doivent être surveillés plus fréquemment chez les patients traités par avélumab en association avec axitinib que chez les patients traités par avélumab en monothérapie. Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas d’hépatotoxicité de grade 2 jusqu’à résolution de la toxicité et définitivement arrêté en cas d’hépatotoxicité de grade 3 ou de grade 4. Une corticothérapie doit être envisagée en cas d’évènements de grade ≥ 2 (voir rubrique 4.2). Patients exclus des études cliniques Les patients atteints des affections suivantes ont été exclus des études cliniques : métastases actives du système nerveux central (SNC), maladie auto-immune active ou antérieure, antécédents d’autres tumeurs malignes au cours des 5 années précédentes, greffe d’organe, affection nécessitant un traitement immunosuppresseur ou infection active par le VIH, ou hépatite B ou C. L’avélumab devra être utilisé avec précaution chez ces populations, après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque théorique au cas par cas.

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Teneur en sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 200 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». Bavencio doit être dilué dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %). Il convient d’en tenir compte chez les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium (voir rubrique 6.6). Teneur en polysorbate Ce médicament contient 5 mg de polysorbate 20 par flacon. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Il convient d’en tenir compte lors du traitement des patients par Bavencio. Carte patient Le médecin prescripteur doit discuter avec le patient des risques liés au traitement par Bavencio. La Carte patient sera remise au patient et il sera invité à la conserver sur lui en permanence.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec avélumab. Avélumab étant principalement métabolisé par des voies du catabolisme, aucune interaction pharmacocinétique entre avélumab et d’autres médicaments n’est attendue.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/contraception Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’éviter de débuter une grossesse pendant qu’elles reçoivent avélumab. Elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par avélumab et pendant au moins 1 mois après la dernière dose d’avélumab. Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation d’avélumab chez la femme enceinte. Aucune étude des effets d’avélumab sur la reproduction animale n’a été effectuée. Cependant, il a été démontré chez les modèles murins gravides que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 entraînait une perturbation de la tolérance fœto-maternelle, aboutissant à une augmentation des pertes fœtales (voir rubrique 5.3). Ces résultats indiquent que l’administration d’avélumab pendant la grossesse, étant donné son mécanisme d’action, expose à un risque potentiel d’effets délétères sur le fœtus, notamment à des taux plus élevés d’avortement ou de mort-né. Les immunoglobulines IgG1 humaines sont connues pour traverser la barrière placentaire. Avélumab est donc susceptible de passer de la mère au fœtus en cours de développement. Il n’est pas recommandé d’utiliser avélumab pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par avélumab. Allaitement On ne sait pas si avélumab est excrété dans le lait maternel. Dans la mesure où l’on sait que les anticorps peuvent être sécrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

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Il doit être conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose en raison du risque potentiel d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités. Fertilité Les effets d’avélumab sur la fertilité masculine et féminine ne sont pas connus. Bien qu’aucune étude n’ait été réalisée pour évaluer les effets d’avélumab sur la fertilité, il n’a été constaté aucun effet notable sur les organes reproducteurs des singes femelles lors des études de toxicologie en administration répétée sur 1 mois et 3 mois (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Avélumab a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des cas de fatigue ont été signalés après l’administration d’avélumab (voir rubrique 4.8). Il doit être conseillé aux patients d’être prudents lorsqu’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines tant qu’ils ne sont pas certains que le traitement par avélumab n'altère pas leur vigilance.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Avélumab est associé à des effets indésirables à médiation immunitaire. La plupart d’entre eux, y compris les réactions sévères, se sont résolus après instauration d’un traitement médical approprié ou arrêt d’avélumab (voir « Description de certains effets indésirables particuliers » ci-dessous). Les effets indésirables les plus fréquents avec avélumab étaient des cas de fatigue (30,0 %), des nausées (23,6 %), des diarrhées (18,5 %), une constipation (18,1 %), une diminution de l’appétit (17,6 %), des réactions liées à la perfusion (15,9 %), des vomissements (15,6 %) et une perte de poids (14,5 %). Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents étaient une anémie (5,6 %), une hypertension (3,9 %), une hyponatrémie (3,6 %), une dyspnée (3,5 %) et des douleurs abdominales (2,6 %). Les effets indésirables graves étaient des effets indésirables à médiation immunitaire et des réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.4). Tableau récapitulatif des effets indésirables La sécurité de l’avélumab en monothérapie a été évaluée chez 2 082 patients atteints de tumeurs solides, dont le CCM métastatique ou le CU localement avancé ou métastatique, ayant reçu 10 mg/kg d’avélumab toutes les 2 semaines dans le cadre des études cliniques ou de l’utilisation post- commercialisation de l’avélumab (voir Tableau 2). Ces réactions sont présentées par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

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Tableau 2 : Effets indésirables survenus chez les patients traités par avélumab en monothérapie

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Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent Insuffisance rénale*, néphrite* Rare Néphrite tubulo-interstitielle*, cystite non infectieuse* Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Fatigue, fièvre, œdème périphérique Fréquent Asthénie, frissons, syndrome pseudo-grippal Rare Syndrome de réponse inflammatoire généralisée* Investigations Très fréquent Perte de poids Fréquent Élévation de la créatinine plasmatique, élévation de la phosphatase alcaline plasmatique, élévation de la lipase, élévation des taux de gamma-glutamyltransférase, élévation de l’amylase Peu fréquent Élévation des taux d’alanine aminotransférase (ALAT)*, élévation des taux d’aspartate aminotransférase (ASAT)*, élévation de la créatine phosphokinase plasmatique* Rare Élévation des taux de transaminases*, diminution de la thyroxine libre*, augmentation de la thyréostimuline plasmatique* * Effet indésirable à médiation immunitaire d’après la revue médicale § Réaction uniquement observée dans l’étude EMR100070-003 (Partie B) après la date limite de recueil des données, il s’agit donc d’une estimation de la fréquence # Y compris le syndrome de relargage des cytokines, peu fréquent † Effets indésirables survenus chez un nombre estimé de 4 000 patients exposés à l’avélumab en monothérapie en dehors de l’analyse groupée ɸ Peuvent survenir simultanément (voir rubrique 4.4) Carcinome à cellules rénales Résumé du profil de sécurité La sécurité d’emploi d’avélumab en association avec axitinib a été évaluée chez 489 patients atteints de CCR à un stade avancé ayant reçu 10 mg/kg d’avélumab toutes les 2 semaines et 5 mg d’axitinib par voie orale deux fois par jour dans deux études cliniques. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient la diarrhée (62,8 %), l’hypertension (49,3 %), la fatigue (42,9 %), les nausées (33,5 %), la dysphonie (32,7 %), la diminution de l’appétit (26,0 %), l’hypothyroïdie (25,2 %), la toux (23,7 %), les céphalées (21,3 %), la dyspnée (20,9 %) et les arthralgies (20,9 %).

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Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirables rapportés chez les 489 patients atteints de CCR à un stade avancé et traités par avélumab en association avec axitinib au cours de deux études cliniques et dans le cadre de l’utilisation post-commercialisation de l’avélumab sont présentés dans le Tableau 3. Ces réactions sont présentées par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Tableau 3 : Effets indésirables survenus chez les patients traités par avélumab en association avec axitinib

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Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Insuffisance rénale aiguë* Troubles généraux et anomalies au site d’administration Très fréquent Fatigue, frissons, asthénie, fièvre Fréquent Œdème périphérique, syndrome pseudo-grippal Investigations Très fréquent Perte de poids, élévation des taux d’alanine aminotransférase (ALAT)*, élévation des taux d’aspartate aminotransférase (ASAT)* Fréquent Élévation de la créatinine plasmatique, élévation de l’amylase, élévation de la lipase, élévation de la gamma-glutamyltransférase, élévation de la phosphatase alcaline plasmatique, élévation de la créatine phosphokinase plasmatique*, diminution de la thyréostimuline (TSH) plasmatique*, élévation des taux de transaminases* Peu fréquent Augmentation des paramètres biologiques du bilan hépatique* * Effet indésirable à médiation immunitaire d’après la revue médicale # Y compris le syndrome de relargage des cytokines, de fréquence indéterminée Description de certains effets indésirables particuliers Les données relatives aux effets indésirables à médiation immunitaire pour avélumab en monothérapie reposent sur 2 082 patients, dont 1 650 patients atteints de tumeurs solides dans l’étude de phase I EMR100070-001, 88 patients dans l’étude EMR100070-003 sur le CCM et 344 patients dans l’étude B9991001 sur le CU et, pour l’avélumab en association avec axitinib, sur les 489 patients des études B9991002 et B9991003 sur le CCR (voir rubrique 5.1). Les recommandations pour la prise en charge de ces effets indésirables sont décrites dans la rubrique 4.4. Pneumopathie à médiation immunitaire Chez les patients traités par avélumab en monothérapie, des pneumopathies à médiation immunitaire ont été observées chez 1,3 % (28/2 082) des patients. L’issue a été fatale pour 1 de ces patients (moins de 0,1 %). La pneumopathie à médiation immunitaire était de grade 4 chez 1 patient (moins de 0,1 %) et de grade 3 chez 6 patients (0,3 %). Le délai médian d’apparition de la pneumopathie à médiation immunitaire était de 2,5 mois (intervalle : 3 jours à 13,8 mois). La durée médiane de la réaction était de 8,1 semaines (intervalle : 4 jours à plus de 4,9 mois).

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L’administration d’avélumab a été interrompue chez 0,4 % (9/2 082) des patients en raison d’une pneumopathie à médiation immunitaire. Les 28 patients ayant présenté une pneumopathie à médiation immunitaire ont tous été traités par corticothérapie et 21 (75 %) des 28 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 9 jours (intervalle : 1 jour à 2,3 mois). La pneumopathie à médiation immunitaire était résolue chez 18 (64,3 %) des 28 patients à la date limite de recueil des données. Chez les patients traités par avélumab en association avec axitinib, des pneumopathies à médiation immunitaire ont été observées chez 0,6 % (3/489) des patients. Aucun d’entre eux n’a présenté une pneumopathie à médiation immunitaire de grade ≥ 3. Le délai médian d’apparition de la pneumopathie à médiation immunitaire était de 3,7 mois (intervalle : 2,7 mois à 8,6 mois). La durée médiane de la réaction était de 2,6 mois (intervalle : 3,3 semaines à plus de 7,9 mois). L’administration d’avélumab n’a été interrompue chez aucun patient en raison d’une pneumopathie à médiation immunitaire. Les 3 patients ayant présenté une pneumopathie à médiation immunitaire ont été traités par une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 3,3 mois (intervalle : 3 semaines à 22,3 mois). La pneumopathie à médiation immunitaire était résolue chez 2 (66,7 %) des 3 patients à la date limite de recueil des données. Hépatite à médiation immunitaire Chez les patients traités par avélumab en monothérapie, des hépatites à médiation immunitaire ont été observées chez 1,0 % (21/2 082) des patients. L’issue a été fatale pour 2 de ces patients (0,1 %), et l’hépatite à médiation immunitaire était de grade 3 chez 16 patients (0,8 %). Le délai médian d’apparition de l’hépatite à médiation immunitaire était de 3,3 mois (intervalle : 9 jours à 14,8 mois). La durée médiane de la réaction était de 2,5 mois (intervalle : 1 jour à plus de 7,4 mois). L’administration d’avélumab a été interrompue chez 0,6 % (13/2 082) des patients en raison d’une hépatite à médiation immunitaire. Les 21 patients ayant présenté une hépatite à médiation immunitaire ont tous été traités par corticothérapie et 20 (95,2 %) des 21 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 17 jours (intervalle : 1 jour à 4,1 mois). L’hépatite à médiation immunitaire était résolue chez 12 (57,1 %) des 21 patients à la date limite de recueil des données. Chez les patients traités par avélumab en association avec axitinib, des hépatites à médiation immunitaire ont été observées chez 6,3 % (31/489) des patients. L’hépatite à médiation immunitaire était de grade 3 chez 18 de ces patients (3,7 %) et de grade 4 chez 3 patients (0,6 %). Le délai médian d’apparition de l’hépatite à médiation immunitaire était de 2,3 mois (intervalle : 2,1 semaines à 14,5 mois). La durée médiane de la réaction était de 2,1 semaines (intervalle : 2 jours à 8,9 mois). L’administration d’avélumab a été interrompue chez 4,7 % (23/489) des patients en raison d’une hépatite à médiation immunitaire. Les 31 patients ayant présenté une hépatite à médiation immunitaire ont tous été traités : 30 (96,8 %) patients ont reçu une corticothérapie et 1 patient a reçu un immunosuppresseur non stéroïdien. Vingt-huit (90,3 %) des 31 patients ont suivi une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 2,4 semaines (intervalle : 1 jour à 10,2 mois). L’hépatite à médiation immunitaire était résolue chez 27 (87,1 %) des 31 patients à la date limite de recueil des données.

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Colite à médiation immunitaire Chez les patients traités par avélumab en monothérapie, des colites à médiation immunitaire ont été observées chez 1,5 % (31/2 082) des patients. Chez 10 de ces patients (0,5 %), la colite à médiation immunitaire a été de grade 3. Le délai médian d’apparition de la colite à médiation immunitaire était de 2,0 mois (intervalle : 2 jours à 11,5 mois). La durée médiane de la réaction était de 5,9 semaines (intervalle : 1 jour à plus de 14 mois). L’administration d’avélumab a été interrompue chez 0,5 % (11/2 082) des patients en raison d’une colite à médiation immunitaire. Les 31 patients ayant présenté une colite à médiation immunitaire ont tous été traités par corticothérapie et 19 (61,3 %) des 31 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 19 jours (intervalle : 1 jour à 2,3 mois). La colite à médiation immunitaire était résolue chez 22 (71 %) des 31 patients à la date limite de recueil des données. Chez les patients traités par avélumab en association avec axitinib, des colites à médiation immunitaire ont été observées chez 2,7 % (13/489) des patients. La colite à médiation immunitaire a été de grade 3 chez 9 (1,8 %) de ces patients. Le délai médian d’apparition de la colite à médiation immunitaire était de 5,1 mois (intervalle : 2,3 semaines à 14 mois). La durée médiane de la réaction était de 1,6 semaine (intervalle : 1 jour à plus de 9 mois). L’administration d’avélumab a été interrompue chez 0,4 % (2/489) des patients en raison d’une colite à médiation immunitaire. Les 13 patients ayant présenté une colite à médiation immunitaire ont tous été traités par corticothérapie et 12 (92,3 %) des 13 patients ont reçu une corticothérapie à forte dose pendant une durée médiane de 2,3 semaines (intervalle : 5 jours à 4,6 mois). La colite à médiation immunitaire était résolue chez 10 (76,9 %) des 13 patients à la date limite de recueil des données. Pancréatite à médiation immunitaire Chez les patients traités par avélumab en monothérapie, des pancréatites à médiation immunitaire ont été observées chez moins de 1 % (1/4 000) des patients dans les études cliniques avec différents types de tumeurs et chez 0,6 % (3/489) des patients ayant reçu avélumab en association avec axitinib, l’issue ayant été fatale pour 2 (0,4 %) de ces 3 patients. Myocardite à médiation immunitaire Chez les patients traités par avélumab en monothérapie, des myocardites à médiation immunitaire ont été observées chez moins de 1 % (5/4 000) des patients dans les études cliniques avec différents types de tumeurs et chez 0,6 % (3/489) des patients ayant reçu avélumab en association avec axitinib, l’issue ayant été fatale chez 2 (0,4 %) de ces 3 patients. Endocrinopathies à médiation immunitaire Troubles thyroïdiens Chez les patients traités par avélumab en monothérapie, 6,7 % (140/2 082) des patients ont présenté des troubles thyroïdiens à médiation immunitaire, incluant 127 patients (6,1 %) avec une hypothyroïdie, 23 patients (1,1 %) avec une hyperthyroïdie et 7 patients (0,3 %) avec une thyroïdite. Les troubles thyroïdiens à médiation immunitaire ont été de grade 3 chez 4 patients (0,2 %). Le délai médian d’apparition des troubles thyroïdiens était de 2,8 mois (intervalle : 2 semaines à 12,8 mois). La durée médiane de la réaction n’a pu être évaluée (intervalle : 3 jours à plus de 27,6 mois). L’administration d’avélumab a été interrompue chez 0,2 % (4/2 082) des patients en raison de troubles thyroïdiens à médiation immunitaire. Les troubles thyroïdiens étaient résolus chez 14 (10 %) des 140 patients à la date limite de recueil des données.

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Chez les patients traités par avélumab en association avec axitinib, des troubles thyroïdiens à médiation immunitaire ont été observés chez 24,7 % (121/489) des patients, incluant 111 patients (22,7 %) avec une ’hypothyroïdie, 17 patients (3,5 %) avec une hyperthyroïdie et 7 patients (1,4 %) avec une thyroïdite. Les troubles thyroïdiens à médiation immunitaire ont été de grade 3 chez 2 (0,4%) de ces patients. Le délai médian d’apparition des troubles thyroïdiens était de 2,8 mois (intervalle : 3,6 semaines à 19,3 mois). La durée médiane de la réaction n’a pas pu être évaluée (intervalle : 8 jours à plus de 23,9 mois). L’administration d’avélumab a été interrompue chez 0,2 % (1/489) des patients en raison de troubles thyroïdiens à médiation immunitaire. Les troubles thyroïdiens étaient résolus chez 15 (12,4 %) des 121 patients à la date limite de recueil des données. Insuffisance surrénalienne Chez les patients traités par avélumab en monothérapie, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire a été observée chez 0,5 % (11/2 082) des patients. L’insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire a été de grade 3 chez 1 patient (moins de 0,1 %). Le délai médian d’apparition de l’insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire était de 3,3 mois (intervalle : 1 jour à 7,6 mois). La durée médiane de la réaction n’a pu être évaluée (intervalle : 2 jours à plus de 10,4 mois). L’administration d’avélumab a été interrompue chez 0,1 % (2/2 082) des patients en raison d’une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire. Les 11 patients ayant présenté une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire ont tous été traités par corticothérapie, et 5 (45,5 %) des 11 patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes à action systémique (≥ 40 mg de prednisone ou équivalent) sur une durée médiane de 2 jours (intervalle : 1 jour à 24 jours). L’insuffisance surrénalienne était résolue chez 3 (27,3 %) des patients à la date limite de recueil des données. Chez les patients traités par avélumab en association avec axitinib, une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire a été observée chez 1,8 % (9/489) des patients. L’insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire a été de grade 3 chez 2 (0,4 %) de ces patients. Le délai médian d’apparition de l’insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire était de 5,5 mois (intervalle : 3,6 semaines à 8,7 mois). La durée médiane de la réaction était de 2,8 mois (intervalle : 3 jours à 15,5 mois). L’administration d’avélumab n’a été interrompue chez aucun patient en raison d’une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire. Huit patients (88,9 %) ayant présenté une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire ont été traités par corticothérapie et 2 (25 %) des 8 patients ont reçu de fortes doses de corticoïdes (≥ 40 mg de prednisone ou équivalent) pendant une durée médiane de 8 jours (intervalle : 5 jours à 11 jours). L’insuffisance surrénalienne était résolue chez 4 (44,4 %) des 9 patients à la date limite de recueil des données. Diabète de type 1 Chez les patients traités par avélumab en monothérapie, des cas de diabète de type 1 sans autre étiologie connue ont été observés chez 0,2 % (5/2 082) des patients. Les 5 patients ont tous présenté un diabète de type 1 de grade 3. Le délai médian d’apparition du diabète de type 1 était de 3,3 mois (intervalle : 1 jour à 18,7 mois). La durée médiane de la réaction n’a pu être évaluée (intervalle : 14 jours à plus de 4,8 mois). L’administration d’avélumab a été interrompue chez 0,1 % (2/2 082) des patients en raison d’un diabète de type 1. Le diabète de type 1 était résolu chez 2 (40 %) des patients à la date limite de recueil des données.

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Chez les patients traités par avélumab en association avec axitinib, un diabète de type 1 sans autre étiologie connue a été observé chez 1,0 % (5/489) des patients. Le diabète de type 1 était de grade 3 chez 1 (0,2 %) de ces patients. Le délai médian d’apparition du diabète de type 1 était de 1,9 mois (intervalle : 1,1 mois à 7,3 mois). L’administration d’avélumab a été interrompue chez 0,2 % (1/489) des patients en raison d’un diabète de type 1. Les 5 patients ayant présenté un diabète de type 1 ont tous été traités par insuline. Le diabète de type 1 n’était résolu chez aucun des patients au moment de la date limite de recueil des données. Néphrite et dysfonction rénale à médiation immunitaire Chez les patients traités par avélumab en monothérapie, des cas de néphrite à médiation immunitaire ont été observés chez 0,3 % (7/2 082) des patients. La néphrite à médiation immunitaire a été de grade 3 chez 1 (moins de 0,1 %) patient. Le délai médian d’apparition de la néphrite à médiation immunitaire était de 2,4 mois (intervalle :7,1 semaines à 21,9 mois). La durée médiane de la réaction était de 6,1 mois (intervalle : 9 jours à 6,1 mois). L’administration d’avélumab a été interrompue chez 0,2 % (4/2 2082) des patients en raison d’une néphrite à médiation immunitaire. Les 7 patients ayant présenté une néphrite à médiation immunitaire ont tous été traités par corticothérapie. 6 (85,7 %) des 7 patients ayant présenté une néphrite à médiation immunitaire ont reçu de fortes doses de corticoïdes sur une durée médiane de 2,5 semaines (intervalle : 6 jours à 2,8 mois). La néphrite à médiation immunitaire était résolue chez 4 (57,1 %) patients à la date limite de recueil des données. Chez les patients traités par avélumab en association avec axitinib, une néphrite à médiation immunitaire a été observée chez 0,4 % (2/489) des patients. La néphrite à médiation immunitaire était de grade 3 chez 2 (0,4 %) de ces patients. Le délai médian d’apparition de la néphrite à médiation immunitaire était de 1,2 mois (intervalle : 2,9 semaines à 1,8 mois). La durée médiane de la réaction était de 1,3 semaine (intervalle : plus de 4 jours à 1,3 semaine). L’administration d’avélumab n’a été interrompue chez aucun patient en raison d’une néphrite à médiation immunitaire. Les 2 patients ayant présenté une néphrite à médiation immunitaire ont tous les deux été traités par de fortes doses de corticoïdes pendant une durée médiane de 1,1 semaine (intervalle : 3 jours à 1,9 semaine). La néphrite à médiation immunitaire était résolue chez 1 (50 %) des 2 patients au moment de la date limite de recueil des données. Hépatotoxicité (en association avec axitinib) Chez les patients traités par avélumab en association avec axitinib, une augmentation des taux d’ALAT et d’ASAT de grade 3 et de grade 4 a été rapportée chez, respectivement, 9 % et 7 % des patients. Chez les patients ayant présenté un taux d’ALAT ≥ 3 fois la LNS (grades 2-4, n = 82), le taux d’ALAT a régressé à un grade 0-1 dans 92 % des cas. Parmi les 73 patients traités de nouveau par avélumab (59 %) ou axitinib (85 %) en monothérapie, ou les deux (55 %), 66 % n’ont pas montré de nouvelle augmentation du taux d’ALAT ≥ 3 fois la LNS. Effets de la classe des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire Des cas avec l’effet indésirable suivant ont été rapportés au cours du traitement par d’autres inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, qui peuvent également survenir au cours du traitement par avélumab : insuffisance pancréatique exocrine, maladie coeliaque.

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Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un surdosage a été rapporté chez trois patients qui ont reçu une dose d’avélumab entre 5 % à 10 % supérieure à la dose recommandée. Les patients n’ont présenté aucun symptôme, le surdosage n’a nécessité aucun traitement et l’administration d’avélumab a été poursuivie. En cas de surdosage, les signes ou symptômes d’effets indésirables doivent être étroitement surveillés chez les patients. Le traitement visera à prendre en charge les symptômes.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, inhibiteurs de PD-1/PDL–1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1) ; Code ATC : L01FF04. Mécanisme d’action Avélumab est un anticorps monoclonal humain de type immunoglobuline G1 (IgG1) dirigé contre le ligand de la protéine de mort programmée 1 (PD-L1). Avélumab se lie au PD-L1 et bloque l’interaction entre le PD-L1 et ses récepteurs, PD-1 (protéine de mort programmée 1) et B7.1. Cela conduit à la suppression des effets inhibiteurs du PD-L1 sur les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques, rétablissant ainsi les réponses anti-tumorales des lymphocytes T. Il a également été montré qu’avélumab induisait une lyse directe des cellules tumorales par les cellules Natural Killer (NK) via la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Efficacité et sécurité cliniques Carcinome à cellules de Merkel (étude EMR100070-003) L’efficacité et la sécurité d’avélumab ont été évaluées dans le cadre de l’étude multicentrique monobras EMR100070-003, une étude en deux parties. La partie A était une étude menée chez des patients atteints de CCM métastatique confirmé histologiquement, dont la maladie avait progressé pendant ou après une chimiothérapie administrée pour traiter les métastases à distance et qui présentaient une espérance de vie de plus de 3 mois. La partie B incluait des patients atteints de CCM métastatique confirmé histologiquement n’ayant jamais reçu de traitement systémique dans le cadre de la maladie métastatique. Les patients présentant des métastases actives ou des antécédents de métastases dans le système nerveux central (SNC), une maladie auto-immune active ou antérieure, des antécédents d’autres tumeurs malignes dans les 5 années précédentes, une greffe d’organe, une affection nécessitant un traitement immunosuppresseur ou une infection active par le VIH, ou une hépatite B ou C ont été exclus. Les patients ont reçu avélumab à la dose de 10 mg/kg toutes les 2 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Les patients présentant une progression radiologique de la maladie non associée à une détérioration clinique significative, c’est-à-dire les patients ne présentant pas de nouveaux symptômes ou d’aggravation des symptômes existants, dont l’indice de performance n’a pas évolué depuis plus de deux semaines et ne nécessitant pas de traitement de rattrapage, ont pu poursuivre le traitement.

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Des évaluations de la réponse tumorale ont été menées toutes les 6 semaines à l’aide des critères RECIST v 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides), par un IERC (Independent Endpoint Review Committee, comité indépendant de revue des critères d’évaluation). Étude 003, partie A – patients traités précédemment Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la meilleure réponse globale (MRG) confirmée ; les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité comprenaient la durée de réponse (DDR), la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG). Une analyse de l’efficacité a été réalisée chez l’ensemble des 88 patients après une durée de suivi minimale de 36 mois. Les patients ont reçu un nombre médian de 7 doses d’avélumab (intervalle : 1 dose à 95 doses) et la durée médiane du traitement a été de 17 semaines (intervalle : 2 semaines à 208 semaines). Parmi les 88 patients, 65 (74 %) étaient de sexe masculin ; l’âge médian était de 73 ans (intervalle : 33 ans à 88 ans) ; 81 patients (92 %) étaient caucasiens ; 49 patients (56 %) et 39 patients (44 %) présentaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 et 1, respectivement. Globalement, 52 (59 %) patients avaient reçu au préalable 1 traitement anticancéreux pour leur CCM, 26 (30 %) avaient reçu 2 traitements et 10 (11 %) avaient reçu 3 traitements ou plus. Quarante-sept (53 %) patients présentaient des métastases viscérales. Le Tableau 4 résume les résultats de l’évaluation des critères d’efficacité chez les patients traités par avélumab à la dose recommandée dans la partie A de l’étude EMR100070-003, après une durée de suivi minimale de 36 mois. La survie globale a été évaluée dans une analyse avec une durée de suivi minimale de 44 mois. La SG médiane a été de 12,6 mois (IC à 95 % : 7,5 ; 17,1).

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Tableau 4 : Réponse au traitement par avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients atteints de CCM métastatique dans l’étude EMR100070-003 (partie A)*

2,7 (1,4 ; 6,9) 40 % (29 ; 50) 29 % (19 ; 39) 26 % (17 ; 36) 21 % (12 ; 32) IC : intervalle de confiance ; RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) ; IERC : Independent Endpoint Review Committee (comité indépendant de revue des critères d’évaluation) ; K-M : Kaplan-Meier ; le signe + signale une valeur censurée * Données d’efficacité après une durée de suivi minimale de 36 mois (date limite de prise en compte des données : 14 septembre 2018) ** La RC ou la RP a été confirmée lors d’une évaluation ultérieure de la tumeur. a Basée sur le nombre de patients ayant présenté une réponse confirmée (RC ou RP) Le délai médian d’apparition de la réponse a été de 6 semaines (intervalle : 6 semaines à 36 semaines) après la première dose d’avélumab. Chez 22 des 29 patients (76 %) ayant répondu au traitement, la réponse a été obtenue dans les 7 semaines après la première dose d’avélumab. Les estimations de Kaplan-Meier correspondant à la SSP chez les 88 patients (partie A) atteints de CCM métastatique sont présentées dans la Figure 1.

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Figure 1 : Estimations de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon les

critères RECIST v1.1, évalués par l’IERC (partie A, durée de suivi minimale de 36 mois)

Des échantillons tumoraux ont été analysés afin d’évaluer l’expression de PD-L1 dans les cellules tumorales ainsi que la présence du polyomavirus de Merkel (MCV) en utilisant un test d’immunohistochimie (IHC) expérimental. Le Tableau 5 résume les taux de réponse objective selon l’expression de PD-L1 et le statut du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l’étude EMR100070-003 (Partie A). Tableau 5 : Taux de réponse objective selon l’expression de PD-L1 et le statut tumoral du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l’étude EMR100070-003 (Partie A)

Avélumab TRO (IC à 95 %)* Expression de PD-L1, seuil de ≥ 1 % N = 74a Positive (n = 58) 36,2 % (24,0 ; 49,9) Négative (n = 16) 18,8 % (4,0 ; 45,6) Statut tumoral du MCV par IHC N = 77b Positif (n = 46) 28,3 % (16,0 ; 43,5) Négatif (n = 31) 35,5 % (19,2 ; 54,6) IHC : immunohistochimie ; MCV : polyomavirus de Merkel ; TRO : taux de réponse objective * TRO (date limite de prise en compte des données : 14 septembre 2018) a Basé sur les données des patients évaluables pour l’expression de PD-L1 b Basé sur les données des patients évaluables pour la recherche de MCV par immunohistochimie (IHC) Étude 003, partie B – patients n’ayant pas reçu de traitement systémique dans le cadre de la maladie métastatique Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était l’obtention d’une réponse durable, définie comme une réponse objective (réponse complète [RC] ou réponse partielle [RP]) d’une durée d’au moins 6 mois ; les critères d’évaluation secondaires comprenaient la MRG, la DDR, la SSP et la SG. L’analyse primaire pour la Partie B a porté sur 116 patients ayant reçu au moins une dose d’avélumab suivis sur une durée minimale de 15 mois à la date limite de prise en compte des données (2 mai 2019). Parmi les 116 patients, 81 (70 %) étaient de sexe masculin, leur âge médian était de 74 ans (intervalle : 41 à 93 ans), 75 (65 %) étaient caucasiens, et 72 (62 %) et 44 (38 %) présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 1, respectivement.

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Le Tableau 6 résume les résultats de l’analyse primaire des critères d’efficacité, y compris l’estimation des taux à 24 mois selon la méthode de Kaplan-Meier pour la DDR et la SSP, chez les patients traités par avélumab à la dose recommandée dans la partie B de l’étude EMR100070-003. Tableau 6 : Analyse primaire de la réponse au traitement par avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines chez les patients atteints de CCM métastatique dans l’étude EMR100070-003 (Partie B)*

4,1 (1,4 ; 6,1) 51 % (42 ; 60) 41 % (32 ; 50) 31 % (23 ; 40) 20 % (12 ; 30) IC : intervalle de confiance ; RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) ; IERC : Independent Endpoint Review Committee (comité indépendant de revue des critères d’évaluation) ; K-M : Kaplan-Meier * Données d’efficacité après une durée de suivi minimale de 15 mois (date limite de prise en compte : 2 mai 2019) ** La RC ou la RP a été confirmée lors d’une évaluation ultérieure de la tumeur. a Basée sur le nombre de patients ayant présenté une réponse confirmée (RC ou RP) La Figure 2 présente les estimations de Kaplan-Meier correspondant à la SSP d’après l’analyse primaire pour les 116 patients inclus dans la partie B, après une durée de suivi minimale de 15 mois.

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Figure 2 : Estimations de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) selon les

critères RECIST v1.1, évalués par l’IERC (Partie B, N = 116)

Des échantillons tumoraux ont été analysés afin d’évaluer l’expression de PD-L1 dans les cellules tumorales ainsi que la présence du MCV en utilisant un test de IHC expérimental. Le Tableau 7 résume les taux de réponse objective selon l’expression de PD-L1 et le statut du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l’étude EMR100070-003 (Partie B). Tableau 7 : Taux de réponse objective selon l’expression de PD-L1 et le statut tumoral du MCV chez les patients atteints de CCM métastatique dans l’étude EMR100070-003 (Partie B)

Avélumab TRO (IC à 95 %)* Expression de PD-L1, seuil de ≥ 1 % N = 108a Positive (n = 21) 61,9 % (38,4 ; 81,9) Négative (n = 87) 33,3 % (23,6 ; 44,3) Statut tumoral du MCV par IHC N = 107b Positif (n = 70) 34,3 % (23,3 ; 46,6) Négatif (n = 37) 48,6 % (31,9 ; 65,6) IHC : immunohistochimie ; MCV : polyomavirus de Merkel ; TRO : taux de réponse objective * TRO (date limite de prise en compte des données : 2 mai 2019) a Basé sur les données des patients évaluables pour l’expression de PD-L1 b Basé sur les données des patients évaluables pour la recherche de MCV par IHC Carcinome urothélial localement avancé ou métastatique (étude B9991001) L’efficacité et la sécurité d’avélumab ont été démontrées dans le cadre de l’étude B9991001, une étude randomisée, multicentrique, ouverte, menée chez 700 patients atteints de carcinome urothélial localement avancé ou métastatique non résécable, dont la maladie n’avait pas progressé sous 4‑6 cycles de chimiothérapie d’induction de première ligne à base de platine. Les patients souffrant d’une maladie auto-immune ou présentant une affection nécessitant une immunosuppression étaient exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de la meilleure réponse à la chimiothérapie (RC/RP versus maladie stable [MS]) et de la localisation des métastases (viscérales versus non-viscérales) au moment de l’instauration de la chimiothérapie d’induction de première ligne. Les patients ont été randomisés (1:1) en vue de recevoir soit une perfusion intraveineuse d’avélumab à 10 mg/kg toutes les 2 semaines en plus des meilleurs soins de support (MSS), soit les MSS seuls.

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L’administration d’avélumab était autorisée au-delà de la progression de la maladie, telle que définie par les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) d’après la revue centralisée indépendante réalisée en aveugle (BICR, pour Blinded Independent Central Review), si le patient était cliniquement stable et considéré comme tirant un bénéfice clinique, selon l’investigateur. L’évaluation du statut de la tumeur a été réalisée à l’inclusion, 8 semaines après la randomisation, puis toutes les 8 semaines jusqu’à 12 mois après la randomisation et toutes les 12 semaines par la suite, jusqu’à la progression documentée de la maladie confirmée par le BICR sur la base des critères RECIST v1.1. Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement bien équilibrées entre le bras avélumab plus MSS et le bras MSS seuls. Caractéristiques initiales : âge médian de 69 ans (intervalle : 32 à 90), 66 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 77 % étaient de sexe masculin, 67 % étaient de type caucasien et l’indice de performance ECOG était de 0 (61 %) ou 1 (39 %) pour les deux bras. Pour la chimiothérapie d’induction de première ligne, 56 % des patients ont reçu du cisplatine plus de la gemcitabine, 38 % des patients ont reçu du carboplatine plus de la gemcitabine et 6 % des patients ont reçu du cisplatine plus de la gemcitabine et du carboplatine plus de la gemcitabine (c.-à-d. que ces patients ont reçu un ou plusieurs cycles de chaque association). La meilleure réponse à la chimiothérapie d’induction de première ligne était une RC ou une RP (72 %) ou une MS (28 %). La localisation des métastases avant la chimiothérapie était viscérale (55 %) ou non viscérale (45 %). Cinquante-et-un pour cent des patients présentaient une tumeur PD-L1-positive. Six pour cent des patients du bras avélumab plus MSS et 44 % des patients du bras MSS seuls ont reçu un autre inhibiteur du point de contrôle PD-1/PD-L1 après l’arrêt du traitement. Le critère d’efficacité principal était la surgie globale (SG) pour l’ensemble des patients randomisés et chez les patients présentant une tumeur PD-L1-positive. La survie sans progression (SSP), calculée sur base de l’examen BICR selon les critères RECIST v1.1, constituait un autre critère d’évaluation de l’efficacité. Les critères d’efficacité ont été mesurés à partir de la randomisation après 4 à 6 cycles de chimiothérapie d’induction à base de platine. Le statut PD-L1 de la tumeur a été évalué à l’aide du test Ventana PD-L1 (SP263). Un statut PD-L1 positif était établi lorsque ≥ 25 % des cellules tumorales présentaient une coloration des protéines PD-L1 ; ≥ 25 % des cellules immunitaires présentaient une coloration des protéines PD-L1 si > 1 % de la zone tumorale contenait des cellules immunitaires ; ou 100 % des cellules immunitaires présentaient une coloration des protéines PD-L1 si = 1 % de la zone tumorale contenait des cellules immunitaires. Lors de l’analyse intermédiaire prédéfinie (date limite de recueil des données : 21 octobre 2019), le critère principal de l’étude B9991001 pour la SG était rempli dans les deux populations co‑primaires : chez l’ensemble des patients randomisés avec une SG médiane de 21,4 mois (IC à 95 % : 18,9 ; 26,1 ; HR : 0,69 ; IC à 95 % : 0,556 ; 0,863) dans le bras avélumab plus MSS et avec une SG médiane de 14,3 mois (IC à 95 % : 12,9 ; 17,8) dans le bras MSS seuls. Pour les patients présentant des tumeurs PD-L1-positives, la SG médiane n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 20,3 ; non atteinte ; HR : 0,56 ; IC à 95 % : 0,404 ; 0,787) dans le bras avélumab plus MSS et la SG médiane dans le bras MSS seuls était de 17,1 mois (IC à 95 % : 13,5 ; 23,7). Les données de SG actualisées à la date limite du 19 janvier2020 et les données de SSP à la date limite du 21 octobre 2019 sont présentées ci-dessous dans le tableau 8 et sur la figure 3 et la figure 4.

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Tableau 8 : Résultats d’efficacité en fonction de l’expression de PD-L1 dans l’étude B9991001

Tumeurs PD-L1-positives Tumeurs PD-L1-négativesc Survie globale (SG)a Événements (%) 156 (44,6) 190 (54,3) 68 (36,0) 85 (50,3) 80 (57,6) 80 (61,1) Médiane en mois 22,1 14,6 NÉ 17,5 18,9 13,4 (IC à 95 %) (19,0 ; 26,1) (12,8 ; 17,8) (20,6 ; NÉ) (13,5 ; 31,6) (13,3 ; 22,1) (10,4 ; 17,3) Hazard ratio 0,70 0,60 0,83 (IC à 95 %) (0,564; 0,862) (0,439; 0,833) (0,603; 1,131) Valeur bilatérale de pd 0,0008 0,0019 - Survie sans progression (SSP)b, e, f Événements (%) 225 (64,3) 260 (74,3) 109 (57,7) 130 (76,9) 103 (74,1) 99 (75,6) Médiane en mois 3,7 2,0 5,7 2,1 3,0 1,9 (IC à 95 %) (3,5 ; 5,5) (1,9 ; 2,7) (3,7 ; 7,4) (1,9 ; 3,5) (2,0 ; 3,7) (1,9 ; 2,1) Hazard ratio 0,62 0,56 0,63 (IC à 95 %) (0,519 ; 0,751) (0,431 ; 0,728) (0,474 ; 0,847) Valeur bilatérale de pd < 0,0001 < 0,0001 - IC : intervalle de confiance ; K-M : Kaplan-Meier ; NÉ : non évaluable Remarque : 72 patients (22 patients du groupe avélumab plus MSS et 50 patients du groupe MSS seuls) présentaient une tumeur dont le statut PD-L1 était inconnu. a La date limite de recueil des données pour la SG était le 19 janvier 2020 b La date limite de recueil des données pour la SSP était le 21 octobre 2019 c Les analyses des populations PD-L1-négatives étaient exploratoires et aucun test formel n’a été réalisé d Valeur de p basée sur le log-rank stratifié e Basée sur l’examen BICR selon les critères RECIST v1.1 f Les motifs de censure de la SSP suivent un ordre hiérarchique séquentiel : aucune évaluation adéquate à l’inclusion, instauration d’un nouveau traitement contre le cancer, événement après 2 ou plusieurs évaluations manquantes, retrait du consentement, perdu de vue, aucune évaluation tumorale adéquate après l’inclusion, en cours sans événement

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Figure 3 : Estimations de Kaplan-Meier de la survie globale (SG) en fonction de l’expression de PD-L1 (date limite de recueil des données : 19 janvier 2020) – population d’analyse complète

Probabilité de SG

Durée de survie globale (mois) Nombre à risque

Avélumab + MSS:

MSS:

Avélumab + MSS MSS

(A) : Tous les patients randomisés

Probabilité de SG

Durée de survie globale (mois)

Nombre à risque

Avélumab + MSS: Avélumab + MSS:

MSS: MSS:

Avélumab + MSS Avélumab + MSS

MSS MSS

(B) : Patients en fonction de l’expression de PD-L1

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Figure 4 : Estimations de Kaplan-Meier de la survie sans progression (SSP) en fonction de l’expression de PD-L1, selon l’examen BICR (RECIST v1.1) (date limite de recueil des données : 21 octobre 2019) – population d’analyse complète

Probabilité de SSP

Durée de survie sans progression (mois)

Nombre à risque

Avélumab + MSS:

MSS:

Avélumab + MSS

MSS

(A) : Tous les patients randomisés

Probabilité de SSP

Durée de survie sans progression (mois)

Nombre à risque

Avélumab + MSS: Avélumab + MSS:

MSS: MSS:

Avélumab + MSS Avélumab + MSS

MSS MSS

(B) : Patients en fonction de l’expression de PD-L1 Carcinome à cellules rénales (étude B9991003) L’efficacité et la sécurité d’avélumab en association avec axitinib ont été démontrées dans le cadre de l’étude B9991003, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert, évaluant avélumab en association avec axitinib chez 886 patients atteints de CCR à cellules claires à un stade avancé ou métastatique non traité.

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Les patients ont été inclus indépendamment de leur groupe de risque pronostique et de l’expression tumorale de PD-L1, et devaient présenter au moins une lésion mesurable (comme définie dans la version 1.1 des critères RECIST [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours]) n’ayant pas été irradiée auparavant. Les patients ayant reçu un traitement systémique antérieur dirigé contre le CCR avancé ou métastatique, une immunothérapie systémique antérieure à base d’IL-2, d’IFN-α, ou d’anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4, ceux présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active susceptible de s’aggraver en cas de traitement par des agents immunostimulants ou des antécédents d’autres tumeurs malignes dans les 5 dernières années, et ceux ayant reçu une greffe d’organe n’ont pas été admis dans l’étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (0 ou 1) et de la région (États-Unis, Canada/Europe occidentale ou le reste du monde). Les patients ont été randomisés (1:1) dans l’un des groupes de traitement suivants : • Avélumab 10 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les 2 semaines en association avec axitinib 5 mg deux fois par jour par voie orale (N = 442). Les patients qui avaient toléré axitinib 5 mg deux fois par jour sans évènement indésirable de grade 2 ou plus dû à axitinib pendant 2 semaines consécutives pouvaient passer à 7 mg puis à 10 mg deux fois par jour. Axitinib pouvait être interrompu ou réduit à 3 mg deux fois par jour puis à 2 mg deux fois par jour pour gérer sa toxicité. • Sunitinib 50 mg une fois par jour par voie orale pendant 4 semaines suivi par 2 semaines sans traitement (N = 444) jusqu’à la progression radiologique ou clinique, ou l’apparition d’une toxicité inacceptable. Le traitement par avélumab et axitinib a été poursuivi jusqu’à la progression de la maladie telle que définie par les critères RECIST v1.1 et constatée par un examen centralisé indépendant réalisé en aveugle (BICR, pour Blinded Independent Central Review), ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable. L’administration d’avélumab et axitinib était permise au-delà de la progression de la maladie définie par les critères RECIST sur la base de l’évaluation, par l’investigateur, des risques et bénéfices pour le patient ainsi que de la situation clinique de ce dernier, notamment l’indice de performance, les symptômes cliniques, les évènements indésirables et les données de laboratoire. La majorité (n = 160, 71,4 %) des patients dont la maladie avait évolué ont poursuivi le traitement par les deux médicaments après la progression. L’évaluation du statut tumoral a été réalisée à l’inclusion, après la randomisation à 6 semaines puis toutes les 6 semaines jusqu’à 18 mois après la randomisation, puis toutes les 12 semaines jusqu’à la progression de la maladie confirmée par le BICR. Les critères d’efficacité primaires étaient la survie sans progression (SSP), telle qu’évaluée par le BICR à partir des critères RECIST v 1.1, et la survie globale (SG) dans le cadre du traitement de première intention des patients atteints de CCR à un stade avancé dont les tumeurs étaient PD-L1-positives (niveau d’expression de PD-L1 ≥ 1 %). Les principaux critères d’évaluation secondaires étaient la SSP basée sur le BICR d’après les critères RECIST v 1.1 et la SG indépendamment de l’expression de PD-L1. Le statut PD-L1 a été déterminé par immunohistochimie. Les autres critères d’évaluation secondaires comprenaient la réponse objective (RO), le délai d’apparition de la réponse (DAR) et la durée de réponse (DDR). Caractéristiques de la population de l’étude : âge médian de 61 ans (intervalle : 27,0 à 88,0), 38 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus, 75 % étaient de sexe masculin, 75 % étaient caucasiens et leur indice de performance ECOG était de 0 (63 %) ou 1 (37 %). La répartition des patients par groupe de risque selon la classification de l’IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium) était la suivante : 21 % favorable, 62 % intermédiaire et 16 % défavorable. La répartition des patients par groupe de risque selon la classification du MSKCC (Memorial Sloan–Kettering Cancer Center) était la suivante : 22 % favorable, 65 % intermédiaire et 11 % défavorable.

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Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 9 et la Figure 5, à la date de recueil des données du 28 janvier 2019. Avec un suivi médian de la SG de 19 mois, les données concernant la SG étaient immatures avec 27 % de décès. Le rapport de risque observé pour la SG était de 0,80 (IC à 95 % : 0,616 ; 1,027) pour avélumab en association avec axitinib par rapport au sunitinib. Tableau 9 : Résultats d’efficacité de l’étude B9991003 chez les patients indépendamment de l’expression de PD-L1.

Taux de réponse objective (TRO) confirmée Taux de réponse objective (TRO) n (%) 232 (52,5) 121 (27,3) (IC à 95 %) 47,7 ; 57,2 23,2 ; 31,6 Réponse complète (RC) n (%) 17 (3,8) 9 (2,0) Réponse partielle (RP) n (%) 215 (48,6) 112 (25,2) Délai d’apparition de la réponse (DAR) Médiane, mois (intervalle) 2,7 (1,2 ; 20,7) 4,0 (1,2 ; 18,0) Durée de réponse (DDR) Médiane, mois (IC à 95 %) 18,5 (17,8 ; NÉ) NÉ (16,4 ; NÉ) BICR : Blinded Independent Central Review (examen centralisé indépendant réalisé en aveugle) ; IC : intervalle de confiance ; K-M : Kaplan-Meier ; NÉ : non évaluable * Valeur de p (test unilatéral) basée sur le log-rank stratifié ** Les IC sont dérivés de la transformation log-log avec rétro-transformation vers l’échelle non transformée

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Figure 5 : Courbes de Kaplan-Meier pour la survie sans progression basée sur le BICR chez les patients indépendamment de l’expression de PD-L1

Probabilité de SSP

Temps de survie sans progression (mois)

Nombre à risque

Avélumab + Axitinib :

Sunitinib :

L’amélioration de la SSP a été observée dans les sous-groupes prédéfinis.

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Figure 6 : Graphique en forêt de la survie sans progression basée sur le BICR chez les patients indépendamment de l’expression de PD-L1

Nombre d´évènements/Nombre de sujets

Rapport de risque (intervalle de confiance à 95 %)

Avélumab + Axitinib Sunitinib

Sous-groupes

Tous les sujets

Indice de performance ECOG :

Région géographique :

Origine ethnique :

Blanche Asiatique Autre

Néphrectomie :

Oui Non

Critères de pronostic du

Favorable Intermédiaire Défavorable

Critères de pronostic de l’IMDC :

Favorable Intermédiaire Défavorable

En faveur de l’avélumab + axitinib En faveur du sunitinib

Immunogénicité

Des anticorps anti-médicament (AAM) apparus sous traitement ont été détectés chez 8,5 % des patients atteints de CCM (étude EMR107000-003 ; 8,9 % dans la partie A et 8,2 % dans la partie B), 19 % des patients atteints de CU (étude B9991001) et 16 % des patients atteints de CCR (étude B9991003). La majorité des AAM étaient de type neutralisant. Aucun effet des AAM ou des anticorps neutralisants (AcN) sur la pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité du médicament n’a été observé.

Population pédiatrique

L’étude MS100070-0306 est une étude multicentrique de phase I/II, en ouvert, visant à évaluer la dose, la sécurité et la tolérance, l’activité antitumorale, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l’avélumab chez des patients pédiatriques, de la naissance à moins de 18 ans, atteints de tumeurs solides réfractaires ou en rechute, y compris des tumeurs du système nerveux central (SNC) et des lymphomes, pour lesquels aucun traitement de référence n’est disponible ou en cas d’inéligibilité du patient au traitement existant.

L’étude a inclus 21 patients pédiatriques âgés de 3 à 17 ans (11 patients de ≤ 12 ans et 10 patients de > 12 ans) qui ont reçu l’avélumab à la dose de 10 mg/kg (N = 6) ou 20 mg/kg (N = 15) par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu’à progression confirmée de la maladie, décès ou apparition d’une toxicité inacceptable.

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Les types de tumeurs primitives étaient le sarcome des tissus mous/ostéosarcome (N = 12), les tumeurs malignes du SNC (N = 8) et le carcinome gastro-intestinal (N = 1). Aucune réponse complète (RC) ni réponse partielle (RP) évaluée selon les critères RECIST 1.1 n’a été observée durant cette étude. L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Bavencio dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du carcinome à cellules de Merkel, du carcinome urothélial et du carcinome à cellules rénales (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique (PK) d’avélumab a été évaluée suivant une approche PK de population pour avélumab en monothérapie et avélumab en association avec axitinib. D’après l’analyse PK de population pour avélumab en monothérapie et en association avec axitinib, aucune différence cliniquement significative n’est attendue au niveau de l’exposition à avélumab entre les schémas d’administration toutes les 2 semaines à 800 mg ou à 10 mg/kg. Distribution Une distribution d’avélumab dans la circulation générale est escomptée et, dans une moindre mesure, dans le compartiment extracellulaire. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 4,72 L. En cohérence avec la distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution d’avélumab à l’état d’équilibre est faible. Comme attendu pour un anticorps, avélumab ne se lie pas de façon spécifique aux protéines plasmatiques. Élimination D’après l’analyse pharmacocinétique de population effectuée chez 1 629 patients, la clairance systémique totale (CL) est de 0,59 L/jour. Lors de l’analyse complémentaire, il a été observé que la CL d’avélumab diminuait avec le temps : la réduction maximale moyenne la plus importante (coefficient de variation [CV%]) par rapport à la valeur initiale avec différents types de tumeurs a été d’environ 32,1 % (CV de 36,2 %). Les concentrations d’avélumab ont atteint l’état d’équilibre au bout d’environ 4 à 6 semaines (2 à 3 cycles) d’administration répétée à 10 mg/kg toutes les 2 semaines et une accumulation systémique d’un facteur 1,25 environ a été observée. À la dose recommandée, la demi-vie d’élimination (t½) est de 6,1 jours, d’après l’analyse PK de population. Linéarité/non-linéarité L’exposition à avélumab augmente de façon proportionnelle à la dose dans l’intervalle posologique de 10 mg/kg à 20 mg/kg toutes les 2 semaines. Lorsque avélumab à 10 mg/kg a été administré en association avec axitinib à 5 mg, les expositions respectives à avélumab et à axitinib sont restées inchangées par comparaison avec l’administration de chaque agent seul. Aucun élément indiquant une modification cliniquement pertinente de la clairance d’avélumab au fil du temps n’a été observé chez les patients atteints de CCR à un stade avancé.

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Populations particulières L’analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucune différence au niveau de la clairance systémique totale d’avélumab en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, du statut PD-L1, de la charge tumorale, de la présence d’une insuffisance rénale ou d’une insuffisance hépatique légère ou modérée. La clairance systémique totale augmente avec le poids corporel. L’exposition à l’état d’équilibre était approximativement uniforme sur un large intervalle de poids corporels (30 à 204 kg) pour une dose normalisée au poids corporel. Insuffisance rénale Aucune différence cliniquement notable n’a été constatée au niveau de la clairance d’avélumab entre les patients présentant une insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] de 60 à 89 mL/min, clairance de la créatinine [ClCr] selon la formule de Cockroft-Gault ; n = 623), modérée (DFG de 30 à 59 mL/min, n = 320) et les patients présentant une fonction rénale normale (DFG ≥ 90 mL/min, n = 671). Avélumab n’a pas été évalué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFG de 15 à 29 mL/min). Insuffisance hépatique Aucune différence cliniquement notable n’a été constatée au niveau de la clairance d’avélumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LNS et ASAT > LNS ou bilirubine comprise entre 1 et 1,5 fois la LNS, n = 217) et ceux présentant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT ≤ LNS, n = 1 388) lors de l’analyse PK de population. L’insuffisance hépatique était définie selon les critères du National Cancer Institute (NCI) pour l’évaluation de la dysfonction hépatique. Avélumab n’a pas été évalué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine comprise entre 1,5 et 3 fois la LNS) ou d’insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 fois la LNS). Population pédiatrique La pharmacocinétique de l’avélumab a été étudiée chez 21 enfants et adolescents âgés de 3 à 17 ans inclus dans l’étude MS100070-0306, qui ont reçu l’avélumab à la dose de 10 mg/kg (N = 6) ou 20 mg/kg (N = 15) par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu’à progression confirmée de la maladie, décès ou apparition d’une toxicité inacceptable. Les paramètres PK pédiatriques et les profils PK correspondants pour l’ensemble des patients ont été évalués en fonction de la dose et stratifiés par poids corporel. Chez les patients pédiatriques traités par l’avélumab à la dose de 20 mg/kg, l’exposition a été similaire ou supérieure à celle des adultes traités à la dose de 10 mg/kg ou de 800 mg d’avélumab. Chez les patients pédiatriques traités à la dose de 10 mg/kg, l’exposition à l’avélumab a été inférieure à celle des adultes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée chez des singes cynomolgus traités par voie intraveineuse à des doses de 20, 60 ou 140 mg/kg une fois par semaine pendant 1 mois et 3 mois, avec une période de récupération de 2 mois après la période d’administration de 3 mois, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Une infiltration périvasculaire de cellules mononucléées a été observée dans le cerveau et la moelle épinière des singes traités par avélumab à une dose ≥ 20 mg/kg pendant 3 mois. Bien qu’aucune relation dose-réponse claire n’ait été mise en évidence, un lien entre cette observation et le traitement par avélumab ne peut être exclu.

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Aucune étude des effets d’avélumab sur la reproduction animale n’a été effectuée. La voie PD-1/PD-L1 pourrait être impliquée dans le maintien de la tolérance au fœtus tout au long de la grossesse. Il a été montré, chez les modèles murins gravides, que le blocage de la voie de signalisation du PD-L1 perturbait la tolérance au fœtus, entraînant une augmentation des pertes fœtales. Ces résultats indiquent que l’administration d’avélumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d’effets délétères sur le fœtus, notamment à des taux plus élevés d’avortement ou de mort-né. Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène ou génotoxique d’avélumab. Les effets d’avélumab sur la fertilité n’ont pas été étudiés. Les études de toxicologie en administration répétée sur 1 mois et 3 mois chez le singe n’ont révélé aucun effet notable sur les organes reproducteurs femelles. Un grand nombre des singes mâles utilisés au cours de ces études étaient sexuellement immatures ; par conséquent, aucune conclusion explicite ne peut être tirée concernant les effets sur les organes reproducteurs mâles.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421) Acide acétique glacial Polysorbate 20 (E432) Hydroxyde de sodium Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert 3 ans Après ouverture D’un point de vue microbiologique, après ouverture, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement. Après préparation de la solution pour perfusion La stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée comme suit :

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D’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution utilisée ne permette d’exclure tout risque de contamination microbienne, la solution diluée doit être perfusée immédiatement. Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

10 mL de solution à diluer dans un flacon (en verre de type I) fermé par un bouchon en caoutchouc halo butyle et un opercule scellé en aluminium avec capuchon amovible en plastique. Boîte de 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Bavencio est compatible avec les poches de perfusion en polyéthylène, en polypropylène et en éthylène-acétate de vinyle, avec les flacons en verre, le matériel de perfusion en polychlorure de vinyle et les filtres intégrés avec membranes en polyéther sulfone dotées de pores d’un diamètre de 0,2 micromètre. Instructions de manipulation La solution pour perfusion doit être préparée en respectant les règles d’asepsie. • Le flacon doit être inspecté visuellement afin de rechercher les possibles particules ou changements de coloration. Bavencio est une solution limpide, incolore à légèrement jaune. Si la solution est trouble, a changé de couleur ou contient des particules, le flacon doit être éliminé. • Une poche de perfusion de dimension appropriée (de préférence 250 mL) contenant une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) doit être utilisée. Le volume nécessaire de Bavencio doit être prélevé dans le(s) flacon(s) et transféré dans la poche de perfusion. Tout flacon entamé ou vide doit être éliminé. • La solution diluée doit être mélangée en retournant délicatement la poche de façon à éviter de faire mousser la solution ou de la soumettre à une force de cisaillement trop importante. • La solution doit être inspectée afin de vérifier qu’elle est limpide, incolore et exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. • Les autres médicaments ne doivent pas être coadministrés dans la même ligne de perfusion intraveineuse. La perfusion doit être administrée en utilisant un filtre intégré à la ligne de perfusion ou additionnel stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, de 0,2 micromètre comme indiqué dans la rubrique 4.2. Après l’administration de Bavencio, la ligne de perfusion doit être purgée à l’aide d’une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou d’une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %). Ne pas congeler ni agiter la solution diluée. En cas de réfrigération, laisser la solution diluée dans les poches de perfusion intraveineuse revenir à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) avant utilisation.

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Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Pays-Bas

8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/17/1214/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 18 septembre 2017 Date du dernier renouvellement : 12 mars 2025

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique Merck Serono SA Succursale de Corsier-sur-Vevey Chemin du Fenil - Zone Industrielle B 1804 Corsier-sur-Vevey Suisse Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Merck Serono S.p.A. Via Delle Magnolie 15 (loc. frazione Zona Industriale) 70026 - Modugno (BA) Italie

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie. • Mesures additionnelles de réduction du risque Avant le lancement de Bavencio dans chaque État membre, le titulaire de l’AMM doit s’accorder sur le contenu et le format du support pédagogique, y compris les supports de communication, les modalités de distribution et tout autre aspect du programme, avec l’autorité compétente nationale.

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Le support pédagogique a pour objectif d’accroître la prise de conscience des patients concernant les signes et symptômes permettant de reconnaître/d’identifier rapidement les effets indésirables à médiation immunitaire et les réactions liées à la perfusion. Le titulaire de l’AMM s’assurera que, dans chaque État membre où Bavencio est commercialisé, tous les professionnels de la santé susceptibles de prescrire Bavencio et tous les patients/soignants susceptibles de l’utiliser aient accès/reçoivent la Carte patient : La Carte patient doit contenir les messages clés suivants : • Une courte présentation de Bavencio (avélumab) (indication et objectif de cet outil). • Une description des principaux signes et symptômes des effets indésirables à médiation immunitaire et des réactions liées à la perfusion, et un rappel de l’importance qu’il y d’avertir son médecin traitant immédiatement si les symptômes apparaissent, persistent ou s’aggravent. • Un avertissement à l’attention des patients sur l’importance qu’il y a de consulter immédiatement son médecin si l’un des signes et symptômes apparaît et sur l’importance qu’il y a de ne pas tenter de se soigner soi-même • Un rappel qu’il faut toujours avoir avec soi la Carte patient et la montrer à tous les professionnels de la santé susceptibles de les prendre en charge • La carte doit disposer d’un espace où seront indiquées les coordonnées du médecin ayant prescrit Bavencio et contenir un avertissement à l’attention des professionnels de la santé prenant en charge le patient à quelque moment que ce soit, y compris dans des situations d’urgence, indiquant que le patient est traité par Bavencio

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ETIQUETAGE ET NOTICE

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A. ETIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Bavencio 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion avélumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg d’avélumab. Un flacon de 10 mL contient 200 mg d’avélumab.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : mannitol, acide acétique glacial, polysorbate 20, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion. 200 mg/10 mL 1 flacon

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse après dilution Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

Pour un usage unique.

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

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9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Pays-Bas

12. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/17/1214/001

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE DU FLACON

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION

Bavencio 20 mg/mL solution à diluer stérile avélumab IV après dilution

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

4. NUMERO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

200 mg/10 mL

6. AUTRE

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B. NOTICE

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Bavencio 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion

avélumab Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Il est important de conserver la Carte patient sur vous pendant la durée du traitement. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Bavencio et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Bavencio 3. Comment utiliser Bavencio 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Bavencio 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Bavencio et dans quel cas est-il utilisé

La substance active de Bavencio, avélumab, est un anticorps monoclonal (un type de protéine) qui se lie à une cible spécifique dans l’organisme appelée PD-L1. Le PD-L1 est présent à la surface de certaines cellules tumorales et contribue à les protéger contre le système immunitaire (les défenses naturelles de l’organisme). Bavencio se lie au PD-L1 et bloque cet effet protecteur, ce qui permet au système immunitaire de s’attaquer aux cellules tumorales. Bavencio est utilisé chez l’adulte pour traiter : • le carcinome à cellules de Merkel (CCM), un type rare de cancer de la peau, lorsqu’il est métastatique (c’est-à-dire lorsqu’il s’est propagé dans d’autres régions de l’organisme) ; • le carcinome urothélial (CU), un cancer qui apparaît au niveau des voies urinaires, lorsque la maladie est à un stade avancé ou métastatique (c’est-à-dire lorsqu’elle s’est propagée en dehors de la vessie ou dans d’autres régions de l’organisme). Bavencio est utilisé comme traitement d’entretien si la tumeur n’a pas grossi après une chimiothérapie à base de platine administrée comme premier traitement ; • le carcinome à cellules rénales (CCR), un type de cancer du rein, lorsque la maladie est à un stade avancé (c’est-à-dire lorsqu’elle s’est propagée en dehors du rein ou dans d’autres régions de l’organisme). Pour le cancer à cellules rénales, Bavencio doit être utilisé en association avec axitinib. Il est important que vous lisiez également la notice du médicament contenant axitinib. Si vous avez des questions concernant axitinib, adressez-vous à votre médecin.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Bavencio

N’utilisez jamais Bavencio si vous êtes allergique à avélumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

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Avertissements et précautions Bavencio peut provoquer des effets indésirables graves, qui peuvent parfois engager le pronostic vital et être fatals. Ces effets indésirables peuvent survenir à tout moment pendant le traitement ou même après la fin du traitement. Analyses de sang et contrôles du poids Votre médecin contrôlera votre état de santé général avant et pendant le traitement par Bavencio. Vous devrez faire des analyses de sang pendant votre traitement et votre médecin surveillera votre poids avant et pendant le traitement. Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Bavencio Bavencio peut provoquer des effets indésirables (voir rubrique 4). Si vous ressentez l’un de ces symptômes, vous devez consulter un médecin de toute urgence : • réactions liées à la perfusion ; • problèmes dus à une inflammation des poumons (pneumopathie) ; • inflammation du foie (hépatite) ou autres problèmes hépatiques ; • inflammation des intestins (colite), diarrhée (selles molles ou liquides) ou selles plus fréquentes que d’habitude ; • inflammation du pancréas (pancréatite) ; • inflammation du cœur (myocardite) ; • problèmes au niveau des glandes sécrétrices d’hormones (thyroïde, surrénales et hypophyse) pouvant affecter le fonctionnement de ces glandes ; • diabète de type 1, incluant un trouble grave, engageant parfois le pronostic vital, dû à la présence d’acides dans le sang produits en cas de diabète (acidocétose diabétique) ; • problèmes rénaux ; • inflammation des muscles (myosite et pseudopolyarthrite rhizomélique) ; • problèmes dus à une inflammation des poumons, de la peau, des yeux et/ou des ganglions lymphatiques (sarcoïdose) ; • inflammation et cicatrisation des voies biliaires (cholangite sclérosante) ; • inflammation des articulations (arthrite) ; • inflammation des glandes qui produisent les sécrétions liquides du corps (syndrome de Sjögren) ; • inflammation de l’estomac (gastrite) ; • maladie pouvant provoquer une faiblesse musculaire (myasthénie grave, syndrome myasthénique). Il est possible que vous présentiez simultanément plusieurs effets indésirables tels qu’une inflammation des muscles (myosite), une inflammation du cœur (myocardite) et une maladie pouvant provoquer une faiblesse musculaire (myasthénie grave). Si vous présentez l’un de ces symptômes pendant le traitement par Bavencio, ne tentez pas de le traiter vous-même avec d’autres médicaments. Votre médecin pourra : • vous donner d’autres médicaments afin de prévenir les complications et de réduire les symptômes ; • repousser l’administration suivante de Bavencio ; • ou arrêter définitivement votre traitement par Bavencio. Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant de recevoir Bavencio si • vous avez une maladie auto-immune (maladie au cours de laquelle l’organisme s’attaque à ses propres cellules) ; • vous avez une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou un syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) ; • vous avez déjà eu une infection virale chronique du foie, y compris par le virus de l’hépatite B (VHB) ou de l’hépatite C (VHC) ; • vous recevez des médicaments destinés à inhiber votre système immunitaire ;

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• vous avez reçu une greffe d’organe. Bavencio agit sur le système immunitaire. Il pourrait provoquer une inflammation dans certaines parties de votre organisme. Le risque de survenue de ces effets indésirables pourrait être plus important si vous avez déjà une maladie auto-immune (maladie au cours de laquelle l’organisme s’attaque à ses propres cellules). Il est également possible que vous présentiez des poussées fréquentes de votre maladie auto-immune, celles-ci étant d’intensité légère dans la majorité des cas. Enfants et adolescents Bavencio n’a pas été étudié chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. Par conséquent, Bavencio ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Autres médicaments et Bavencio Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Grossesse Bavencio pourrait être nocif pour l’enfant à naître. Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce médicament. Vous ne devez pas utiliser Bavencio si vous êtes enceinte, à moins que votre médecin ne vous l’ait spécifiquement recommandé. Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Bavencio et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. Allaitement Si vous allaitez, informez-en votre médecin. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Bavencio et pendant au moins 1 mois après la dernière dose. On ne sait pas si Bavencio passe dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas de machines après avoir reçu Bavencio si vous ne vous sentez pas suffisamment bien. La fatigue est un effet indésirable très fréquent de Bavencio et peut altérer votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Bavencio a une faible teneur en sodium Bavencio contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 200 mg, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ». Bavencio contient du polysorbate Bavencio contient 5 mg de polysorbate 20 par flacon. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie. Carte patient Des informations importantes issues de cette notice sont présentées sur la Carte patient qui vous a été remise par votre médecin. Il est important que vous conserviez cette Carte patient et que vous la montriez à votre conjoint(e) ou à vos aidants.

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3. Comment utiliser Bavencio

Bavencio vous sera administré dans un hôpital ou une clinique, sous la surveillance d’un médecin expérimenté. Quelle quantité de Bavencio recevrez-vous ? La dose recommandée d’avélumab est de 800 mg toutes les deux semaines. Votre médecin déterminera combien de fois vous devrez recevoir le traitement. Comment Bavencio vous sera-t-il administré ? Vous recevrez Bavencio en perfusion dans une veine (en intraveineuse) sur une durée d’une heure. Bavencio sera ajouté dans une poche de perfusion contenant une solution de chlorure de sodium avant utilisation. Avant de recevoir Bavencio Lors des 4 premières perfusions au minimum, vous recevrez du paracétamol et un antihistaminique avant l’administration de Bavencio afin de prévenir de possibles effets indésirables liés à la perfusion. Selon la façon dont votre organisme répond au traitement, votre médecin pourra décider de continuer à vous administrer ces médicaments avant toutes les perfusions de Bavencio. Si vous manquez une dose de Bavencio Il est très important que vous vous rendiez à tous les rendez-vous prévus pour l’administration de Bavencio. Si vous manquez un rendez-vous, demandez à votre médecin de convenir d’un nouveau rendez-vous pour l’administration de la dose suivante. Si vous arrêtez de recevoir Bavencio N’arrêtez pas le traitement par Bavencio sans en avoir d’abord discuté avec votre médecin. L’arrêt du traitement pourrait arrêter les effets du médicament. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets indésirables peuvent apparaître plusieurs semaines ou plusieurs mois après votre dernière dose. Bavencio agit sur votre système immunitaire et peut provoquer une inflammation à différents endroits de votre organisme (voir rubrique 2). L’inflammation peut entraîner des dommages sévères dans votre organisme et certaines affections inflammatoires pouvant être fatales, peuvent nécessiter un traitement ou l’arrêt de Bavencio. Consultez un médecin de toute urgence si vous présentez une inflammation dans une quelconque partie de votre organisme ou si vous présentez l’un des signes ou symptômes suivants, ou s’ils s’aggravent. • Des signes de réactions liées à la perfusion tels qu’un essoufflement ou une respiration sifflante, des frissons ou des tremblements, une éruption cutanée boutonneuse ou papuleuse, une apparition soudaine de rougeurs au niveau du visage et du cou (bouffées vasomotrices), une pression artérielle basse (vertiges, fatigue, nausées), de la fièvre, une douleur au dos et une douleur abdominale. Ces réactions sont très fréquentes.

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• Les signes d’une inflammation des glandes sécrétrices d’hormones (qui peut influencer la façon dont les glandes fonctionnent) peuvent comprendre une fatigue extrême, des battements rapides du cœur, une augmentation de la transpiration, des changements d’humeur ou de comportement, tels qu’irritabilité ou oublis, une sensation de froid, une pression artérielle très basse (évanouissement, vertiges, fatigue, nausées), une variation de poids ou des maux de tête. Cette réaction est très fréquente pour la glande thyroïde, fréquente pour les glandes surrénales et peu fréquente pour l’hypophyse. • Les signes d’une inflammation des poumons (pneumopathie) peuvent inclure des difficultés à respirer ou une toux. Ces signes sont fréquents. • Les signes d’une inflammation des intestins (colite) peuvent inclure une diarrhée (selles molles) ou des selles plus fréquentes que d’habitude, la présence de sang dans les selles ou des selles foncées, goudronneuses, gluantes, ou une douleur sévère ou une sensibilité au ventre (abdomen). Cette réaction est fréquente. • Les signes de problèmes au niveau du foie, notamment d’une inflammation du foie (hépatite), peuvent inclure une coloration jaune de la peau (jaunisse) ou du blanc des yeux, des nausées et vomissements sévères, une douleur au côté droit de l’abdomen, une somnolence, des urines sombres (couleur thé), un risque accru de saignement ou de bleus (ecchymoses), une perte d’appétit, une fatigue ou un bilan hépatique anormal. Cette réaction est fréquente. • Les signes d’une inflammation du pancréas (pancréatite) peuvent inclure des douleurs abdominales, des nausées et des vomissements. Cette réaction est peu fréquente. • Les signes d’une inflammation du cœur (myocardite) peuvent inclure des difficultés à respirer, des vertiges ou des évanouissements, une fièvre, une douleur et une oppression dans la poitrine, ou des symptômes pseudo-grippaux. Cette réaction est peu fréquente. • Les signes d’un diabète de type 1, y compris d’une acidocétose diabétique, peuvent inclure une sensation de faim ou de soif plus importante que d’habitude, un besoin d’uriner plus fréquemment, une perte de poids et une sensation de fatigue ou des difficultés à avoir les idées claires, une haleine sucrée ou fruitée, une sensation de malaise ou d'être malade, des douleurs au ventre, et une respiration profonde ou rapide. Cette réaction est peu fréquente. • Les signes d’une inflammation rénale peuvent inclure des résultats anormaux lors des analyses de la fonction rénale, des mictions (action d’uriner) moins fréquentes que d’habitude, la présence de sang dans les urines ou un gonflement des chevilles. Cette réaction est peu fréquente. • Les signes d’une inflammation des muscles comme une myosite qui peut inclure des douleurs musculaires ou une faiblesse musculaire, et une pseudopolyarthrite rhizomélique qui peut inclure des douleurs musculaires ou une raideur. La myosite est peu fréquente ; la fréquence de la pseudopolyarthrite rhizomélique est indéterminée. • Des signes d’une inflammation associés à une accumulation de cellules inflammatoires dans divers organes et tissus, principalement les poumons (sarcoïdose). Cette réaction est rare. • Des signes d’une inflammation des articulations (arthrite), qui peuvent inclure des douleurs articulaires, une raideur articulaire et un gonflement des articulations. Cette réaction est rare. • Des signes d’une inflammation des glandes qui produisent les sécrétions liquides du corps, telles que les larmes et la salive, qui peuvent inclure une sécheresse des yeux et une sécheresse de la bouche (syndrome de Sjögren). Cette réaction est rare.

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• Des signes d’une inflammation et cicatrisation des voies biliaires pouvant inclure des douleurs dans la partie supérieure droite de l’abdomen, un gonflement du foie ou de la rate, une fatigue, des démangeaisons ou une coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (cholangite sclérosante). La fréquence de cette réaction est indéterminée. • Un faible nombre de neutrophiles, un type de globules blancs qui aident à combattre les infections. La fréquence de cette réaction est indéterminée. • Des signes d’une inflammation de l’estomac (gastrite) pouvant inclure une douleur ou une sensibilité à l’estomac/abdomen, des nausées ou des vomissements. La fréquence de cette réaction est indéterminée. N’essayez pas de vous traiter avec d’autres médicaments. Autres effets indésirables Certains effets indésirables peuvent ne s’accompagner d’aucun symptôme et être découverts uniquement à l’occasion d’analyses de sang. Les effets indésirables suivants ont été signalés au cours des études cliniques réalisées avec avélumab utilisé seul : Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) • Diminution du nombre de globules rouges • Nausées, selles molles, constipation, vomissements • Douleurs au ventre, douleurs au dos, douleurs articulaires • Toux, essoufflement • Sensation de fatigue ou de faiblesse • Fièvre • Gonflement des bras, pieds ou jambes • Perte de poids, diminution de l’appétit Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) • Diminution du nombre d’un type de globules blancs (lymphocytes) • Diminution du nombre de plaquettes dans le sang • Augmentation de la pression artérielle • Faible taux de sodium • Maux de tête, vertiges • Sensation de froid • Sècheresse de la bouche • Élévation du taux d’enzymes du foie (hépatiques) dans le sang • Augmentation des enzymes pancréatiques dans le sang • Éruption cutanée, démangeaisons • Douleurs musculaires • Symptômes pseudo-grippaux (avec sensation de fièvre et douleurs musculaires) • Engourdissement, picotements, faiblesse, sensation de brûlure dans les bras et les jambes Peu fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) • Rougeur de la peau • Occlusion intestinale • Plaques rouges, prurigineuses, écailleuses sur la peau, peau sèche • Diminution de la pression artérielle • Augmentation des enzymes musculaires dans le sang • Augmentation du nombre d’un type de globules blancs (éosinophiles) • Inflammation des articulations (polyarthrite rhumatoïde)

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• Myasthénie grave, syndrome myasthénique, une maladie pouvant provoquer une faiblesse musculaire Rare (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 1 000) • Inflammation de la vessie. Les signes et symptômes peuvent inclure une miction fréquente et/ou douloureuse, une envie pressante d’uriner, du sang dans les urines, des douleurs ou une pression dans la partie inférieure de l’abdomen Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans les études cliniques menées avec avélumab en association avec axitinib : Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) • Selles molles, nausées, constipation, vomissements • Augmentation de la pression artérielle • Sensation de fatigue ou de faiblesse • Voix enrouée, toux, essoufflement • Diminution de l’appétit, perte de poids • Maux de tête, vertiges • Douleurs articulaires, douleurs au dos, douleurs au ventre, douleurs musculaires • Élévation des enzymes hépatiques dans le sang • Sensation de froid • Éruption cutanée, démangeaisons • Fièvre Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) • Plaques rouges, prurigineuses et écailleuses sur la peau, éruption de type acné • Gonflement des bras, des pieds ou des jambes • Sécheresse de la bouche • Augmentation des enzymes pancréatiques dans le sang • Diminution de la fonction rénale • Diminution du nombre de globules rouges • Diminution de la pression artérielle • Augmentation de la glycémie • Symptômes pseudo-grippaux (avec sensation de fièvre et douleurs musculaires) • Augmentation des enzymes musculaires dans le sang • Diminution du nombre de plaquettes dans le sang • Engourdissement, picotements, faiblesse, sensation de brûlure dans les bras et les jambes • Rougeur de la peau Peu fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) • Diminution du nombre d’un type de globules blancs (lymphocytes) • Augmentation du nombre d’un type de globules blancs (éosinophiles) • Occlusion intestinale • Myasthénie grave, syndrome myasthénique, une maladie pouvant provoquer une faiblesse musculaire Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec des médicaments similaires : • Absence ou réduction des enzymes digestives produites par le pancréas (insuffisance pancréatique exocrine) • Maladie coeliaque (caractérisée par des symptômes tels que des douleurs à l’estomac, une diarrhée et des ballonnements après la consommation d’aliments contenant du gluten)

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Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Bavencio

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois. À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas conserver la quantité inutilisée de la solution à diluer ou de la solution diluée pour perfusion en vue de la réutiliser. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Bavencio La substance active est avélumab. Un flacon de 10 mL contient 200 mg d’avélumab. Chaque mL de solution à diluer contient 20 mg d’avélumab. Les autres composants sont : mannitol (E421), acide acétique glacial, polysorbate 20 (E432) (voir « Bavencio contient du polysorbate » dans la rubrique 2), hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables (voir « Bavencio a une faible teneur en sodium » dans la rubrique 2). Comment se présente Bavencio et contenu de l’emballage extérieur Bavencio est une solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile) limpide, incolore à légèrement jaune. Présentation : 1 flacon en verre par boîte. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Pays-Bas Fabricant Merck Serono S.p.A. Via Delle Magnolie 15 (loc. frazione Zona Industriale) 70026 - Modugno (BA) Italie

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé : Instructions de manipulation Préparation et administration La solution pour perfusion doit être préparée en respectant les règles d’asepsie. • Le flacon doit être inspecté visuellement afin de rechercher les possibles particules ou changements de coloration. Bavencio est une solution limpide, incolore à légèrement jaune. Si la solution est trouble, a changé de couleur ou contient des particules, le flacon doit être éliminé. • Une poche de perfusion de dimension appropriée (de préférence 250 mL) contenant une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) doit être utilisée. Le volume nécessaire de Bavencio doit être prélevé dans le(s) flacon(s) et transféré dans la poche de perfusion. Tout flacon entamé ou vide doit être éliminé. • La solution diluée doit être mélangée en retournant délicatement la poche de façon à éviter de faire mousser la solution ou de la soumettre à une force de cisaillement trop importante. • La solution doit être inspectée afin de vérifier qu’elle est limpide, incolore et exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solution diluée doit être utilisée immédiatement. • Les autres médicaments ne doivent pas être coadministrés dans la même ligne de perfusion intraveineuse. La perfusion doit être administrée en utilisant un filtre intégré à la ligne de perfusion ou additionnel stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, de 0,2 micromètre. Après l’administration de Bavencio, la ligne de perfusion doit être purgée à l’aide d’une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou d’une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %). Ne pas congeler ni agiter la solution diluée. En cas de réfrigération, laisser la solution diluée dans les poches de perfusion intraveineuse revenir à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) avant utilisation. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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