TAGRISSO 40 mg, comprimé pelliculé

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TAGRISSO 40 mg, comprimés pelliculés TAGRISSO 80 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

TAGRISSO 40 mg, comprimé Chaque comprimé contient 40 mg d’osimertinib (sous forme de mésylate). TAGRISSO 80 mg, comprimé Chaque comprimé contient 80 mg d’osimertinib (sous forme de mésylate). Excipient à effet notoire TAGRISSO 40 mg, comprimé Chaque comprimé contient 0,3 mg de sodium. TAGRISSO 80 mg, comprimé Chaque comprimé contient 0,6 mg de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé). TAGRISSO 40 mg, comprimé Comprimé beige, de 9 mm, rond, biconvexe, portant les inscriptions « AZ » et « 40 » sur une face et lisse sur l’autre. TAGRISSO 80 mg, comprimé Comprimé beige, de 7,25 x 14,5 mm, ovale, biconvexe, portant les inscriptions « AZ » et « 80 » sur une face et lisse sur l’autre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

TAGRISSO en monothérapie est indiqué dans : • le traitement adjuvant après résection tumorale complète des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) de stade IB – IIIA avec mutations activatrices du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) par délétion de l’exon 19 ou substitution de l’exon 21 (L858R) – (voir rubrique 5.1). • le traitement des patients adultes atteints d'un CBNPC localement avancé, non résécable, dont les tumeurs présentent des délétions de l'exon 19 de l'EGFR ou des mutations de substitution de

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l'exon 21 (L858R) et dont la maladie n’a pas progressé pendant ou après une chimioradiothérapie à base de platine. • le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR.

• le traitement des patients adultes atteints d’un CBNPC localement avancé ou métastatique, avec mutation EGFR T790M. TAGRISSO est indiqué en association avec : • le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine pour le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un CBNPC avancé dont les tumeurs présentent des délétions de l'exon 19 de l'EGFR ou des mutations de substitution de l'exon 21 (L858R).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par TAGRISSO doit être initié par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Lorsque l’utilisation de TAGRISSO est envisagée, le statut mutationnel EGFR doit être déterminé (dans des échantillons tumoraux pour le traitement adjuvant ou pour le traitement des tumeurs localement avancées, non résécables et des échantillons tumoraux ou plasmatiques en situation localement avancée ou métastatique) en utilisant une méthode d’analyse validée (voir rubrique 4.4). Posologie Monothérapie La dose recommandée est de 80 mg d’osimertinib une fois par jour. Thérapie combinée La dose recommandée de TAGRISSO est de 80 mg d'osimertinib une fois par jour lorsqu'il est pris avec du pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit pour les informations posologiques respectives du pémètrexed, cisplatine ou carboplatine. Les patients en situation adjuvante doivent être traités jusqu’à récidive de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable. Une durée de traitement supérieure à 3 ans n’a pas été étudiée. Les patients atteints d’un cancer du poumon localement avancé ou métastatique doivent être traités par TAGRISSO jusqu’à progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable. En cas d’oubli d’une prise de TAGRISSO la dose omise doit être prise immédiatement sauf s'il reste moins de 12 heures avant la prochaine dose. TAGRISSO peut être pris avec ou sans nourriture, chaque jour à la même heure. Adaptations posologiques

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Une interruption de l’administration et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de l’évaluation individuelle de la sécurité et de la tolérance. Si une réduction de la posologie est nécessaire, la dose doit alors être réduite à 40 mg une fois par jour. Les recommandations de réduction de la posologie en cas d’effets indésirables figurent dans le Tableau 1. Tableau 1. Adaptations de posologie recommandées pour TAGRISSO

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a Remarque : L’intensité des événements indésirables cliniques est évaluée selon la classification du National Cancer Institute, critères communs de terminologie des Effets Indésirables (NCI CTCAE) version 5.0. b Se référer à la rubrique 4.4. c Pneumopathie interstitielle diffuse /Pneumopathie inflammatoire incluant une pneumopathie interstitielle diffuse /pneumopathie inflammatoire après une chimioradiothérapie définitive à base de platine. ECG : Electrocardiogramme ; QTc : intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque Thérapie combinée Lorsque TAGRISSO est utilisé en association, la dose de chacun des composants du traitement doit être modifiée, le cas échéant. Pour les instructions de modification de dose de TAGRISSO, voir le tableau 1. La dose de pémétrexed, de cisplatine ou de carboplatine doit être modifiée conformément aux instructions de leur Résumé Des Caractéristiques du produit respectif. Le cisplatine et/ou le carboplatine doivent être utilisés pour un maximum de 4 cycles. Populations particulières Aucune adaptation posologique n’est requise en fonction de l’âge, du poids, du sexe, de l’origine ethnique et du statut tabagique du patient (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique En se fondant sur des études cliniques, aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B). De la même façon, en se fondant sur les analyses pharmacocinétiques de population, aucune adaptation posologique n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite normale supérieure (LSN) et aspartate aminotransférase (ASAT) > LSN ou bilirubine totale > 1,0 à 1,5 fois la LSN et quelle que soit la valeur d’ASAT) ou une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale entre 1,5 et 3 fois la LSN et quelle que soit la valeur d’ASAT). La sécurité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Jusqu’à ce que des données complémentaires soient disponibles, l’utilisation de ce médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est pas recommandée (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale D’après des études cliniques et une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée, ou sévère. La sécurité et l’efficacité de ce médicament n’ont pas été établies chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale [clairance de la créatinine (CLcr) inférieure à 15 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft et Gault], ou sous dialyse. Il convient de faire preuve de prudence lors du traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère et terminale (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de TAGRISSO chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Ce médicament est administré par voie orale. Le comprimé doit être avalé entier avec de l’eau et ne doit être ni écrasé, ni divisé, ni mâché. Si le patient est incapable d’avaler le comprimé, le comprimé peut dans un premier temps être dispersé dans 50 ml d’eau non gazeuse. Le comprimé doit être mis, sans être écrasé, dans l’eau, remué

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jusqu’à dispersion et la dispersion obtenue immédiatement bue. Un demi-verre d’eau additionnel doit être ajouté afin de s’assurer qu’aucun résidu ne reste et être ensuite immédiatement bu. Aucun autre liquide ne doit être ajouté. Si une administration par sonde nasogastrique est nécessaire, le même processus que décrit précédemment doit être suivi, mais en utilisant des volumes de 15 ml pour la dispersion initiale et de 15 ml pour le rinçage des résidus. Les 30 ml de liquide obtenus doivent être administrés conformément aux instructions du fabricant de la sonde nasogastrique avec des rinçages appropriés à l’eau. La dispersion et les résidus doivent être administrés au plus tard 30 minutes après avoir mis le comprimé dans l’eau.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Le millepertuis ne doit pas être utilisé en association avec TAGRISSO (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Évaluation du statut mutationnel EGFR Lorsque l’utilisation de TAGRISSO est envisagée comme traitement adjuvant après résection tumorale complète chez des patients atteints d’un CBNPC, le statut mutationnel EGFR positif (délétions au niveau de l’exon 19 [Ex19del] ou substitutions L858R au niveau de l’exon 21 [L858R]) atteste de l’éligibilité au traitement. Un test validé doit être réalisé dans un laboratoire clinique en utilisant l’ADN tumoral provenant d’un échantillon de tissu obtenu par biopsie ou chirurgie. Lorsque l’utilisation de TAGRISSO est envisagée chez des patients atteints de CBNPC localement avancé, non résécable et dont la maladie n'a pas progressé pendant ou après une chimioradiothérapie à base de platine, le statut mutationnel EGFR positif (délétions de l'exon 19 ou substitutions L858R au niveau de l’exon 21 [L858R]) atteste de l'éligibilité au traitement. Un test validé doit être réalisé dans un laboratoire clinique en utilisant l'ADN tumoral provenant d’un échantillon de tissu obtenu par biopsie. Lorsque l’utilisation de TAGRISSO est envisagée comme traitement d’un CBNPC localement avancé ou métastatique, il est important que le statut mutationnel EGFR positif soit déterminé. Un test validé doit être réalisé en utilisant soit l’ADN tumoral provenant d’un échantillon de tissu soit l’ADN tumoral circulant (ADNtc) obtenu à partir d’un échantillon de plasma. Un statut mutationnel EGFR positif (mutations activatrices de l’EGFR pour le traitement de première ligne, mutations par délétion de l'exon 19 ou par mutations de substitution de l'exon 21 (L858R) lorsque TAGRISSO est administré en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine pour le traitement de première ligne ou mutations T790M après progression pendant ou après un traitement par ITK EGFR) déterminé en utilisant soit un test tissulaire soit un test plasmatique indique l’éligibilité au traitement par TAGRISSO. Cependant, si un test d’ADNtc plasmatique est utilisé et que le résultat est négatif, il est conseillé de procéder à un suivi en réalisant un test tissulaire chaque fois que possible en raison du risque de faux-négatifs associé au test plasmatique. Seuls des tests robustes, fiables et sensibles et dont l’utilité a été démontrée pour la détermination du statut mutationnel EGFR doivent être utilisés. Pneumopathie Interstitielle Diffuse (PID) Des cas de PID ou d’effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse (p. ex. pneumopathie inflammatoire) sévères, menaçant le pronostic vital ou d’issue fatale ont été observés

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chez des patients traités par TAGRISSO dans les études cliniques, incluant TAGRISSO après une chimioradiothérapie définitive à base de platine. La plupart des cas se sont améliorés ou se sont résolus avec l’interruption du traitement. Les patients présentant des antécédents de pneumopathie interstitielle diffuse, de pneumopathie interstitielle diffuse médicamenteuse, de pneumopathie radique ayant nécessité un traitement par corticoïdes, ou tout signe de pneumopathie interstitielle diffuse cliniquement active ont été exclus des études cliniques (voir rubrique 4.8). Une évaluation attentive de tous les patients avec un début aigu et/ ou une aggravation inexpliquée des symptômes pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre) doit être effectuée pour exclure une pneumopathie interstitielle diffuse. Le traitement avec ce médicament doit être interrompu pendant l’évaluation de ces symptômes. Si une pneumopathie interstitielle diffuse est diagnostiquée, TAGRISSO doit être arrêté et un traitement approprié doit être initié si nécessaire. La réintroduction de TAGRISSO doit être envisagée pour chaque patient uniquement après une évaluation minutieuse des bénéfices attendus au regard des risques encourus. Pneumopathie radique La pneumopathie radique est généralement observée pendant une période pouvant aller jusqu'à un an après la fin de la radiothérapie des poumons. Pour la conduite à tenir sur les adaptations posologiques de TAGRISSO en cas de pneumopathie radique après une chimioradiothérapie définitive à base de platine, se référer à la rubrique 4.2. Réactions indésirables cutanées sévères Des cas de Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) liés à un traitement par TAGRISSO ont été rapportés à des fréquences rare et inconnue, respectivement. Toute initiation de traitement devra être précédée par une sensibilisation des patients aux signes et symptômes du SJS et de la NET. Si des signes ou symptômes suggérant un SJS ou une NET apparaissent, TAGRISSO doit être interrompu. Le traitement par TAGRISSO doit être interrompu immédiatement en cas de diagnostic de SJS ou de NET. Allongement de l’intervalle QTc Un allongement de l’intervalle QTc survient chez les patients traités par TAGRISSO. L’allongement de l’intervalle QTc peut conduire à une augmentation du risque de tachyarythmies ventriculaires (p. ex. torsade de pointes) ou de mort subite. Aucune arythmie liée au QTc n’a été rapportée dans les études ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 ou AURA (voir rubrique 4.8). Les patients présentant des anomalies cliniquement importantes du rythme et de la conduction, telles que mesurées par un électrocardiogramme (ECG) de repos (p. ex. intervalle QTc supérieur à 470 msec), ont été exclus de ces études (voir rubrique 4.8). Si possible, l’utilisation de TAGRISSO chez les patients atteints d’un syndrome du QT long congénital doit être évitée. Une surveillance périodique par électrocardiogrammes (ECGs) et par un dosage des électrolytes doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive, des anomalies du bilan électrolytique, ou chez les patients traités par des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc. Le traitement doit être interrompu chez les patients présentant un intervalle QTc supérieur à 500 ms sur au moins 2 ECGs distincts jusqu’à ce que l’intervalle QTc soit inférieur à 481 ms ou revienne à sa valeur de référence si l’intervalle QTc de référence était supérieur ou égal à 481 ms, puis reprendre le traitement par TAGRISSO à une dose réduite, comme indiqué dans le Tableau 1. TAGRISSO doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent un allongement de l’intervalle QTc conjointement avec l’un des éléments suivants : torsade de pointes, tachycardie ventriculaire polymorphe, signes/symptômes d’arythmie grave.

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Modifications de la contractilité cardiaque Lors des études cliniques, une diminution de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 10 points de pourcentage ou plus aboutissant à une FEVG inférieure à 50 % est survenue chez 4,2 % (65/1557) des patients traités avec TAGRISSO en monothérapie pour lesquels une valeur de référence et au moins une évaluation de suivi de la FEVG étaient disponibles. Chez les patients avec des facteurs de risque cardiaque et ceux avec des maladies pouvant affecter la FEVG, une surveillance cardiaque, incluant une évaluation de la FEVG avant et pendant le traitement, devrait être envisagée. Chez les patients développant des signes/symptômes cardiaques significatifs pendant le traitement, une surveillance cardiaque incluant une évaluation de la FEVG devrait être envisagée. Dans une étude contrôlée versus placebo, conduite en situation adjuvante (ADAURA), 1,5 % (5/325) des patients traités par TAGRISSO et 1,5 % (5/331) des patients recevant le placebo ont présenté une diminution de la FEVG supérieure ou égale à 10 % et une diminution à moins de 50 %. Dans l'étude LAURA, après une chimioradiothérapie à base de platine, 3,0 % (4/135) des patients traités avec TAGRISSO et aucun patient traité avec placebo, qui avaient une évaluation de la FEVG initiale et une évaluation de suivi, ont présenté des diminutions de la FEVG supérieures ou égales à 10 points de pourcentage et une diminution à moins de 50 %. Dans l'étude FLAURA2, 8,0 % (21/262) des patients traités par TAGRISSO en association avec du pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine, qui avaient une évaluation de la FEVG initiale et au moins une évaluation de suivi, ont présenté une diminution de la FEVG supérieure ou égale à 10 points de pourcentage et une diminution à moins de 50 %. Kératite Une kératite a été rapportée chez 0,6 % (n = 11) des 1956 patients traités par TAGRISSO en monothérapie dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA et AURA. Les patients présentant des signes et symptômes aigus ou s’aggravant suggérant une kératite tels que : inflammation de l’œil, larmoiement, sensibilité à la lumière, vision trouble, douleur oculaire et/ou œil rouge, devraient être adressés rapidement à un spécialiste en ophtalmologie (voir rubrique 4.2 Tableau 1). Anémie aplastique De rares cas d'anémie aplastique, y compris des cas mortels, ont été rapportés en association avec le traitement par TAGRISSO. Avant d'initier le traitement, les patients doivent être informés des signes et symptômes de l'anémie aplastique, y compris, mais sans s'y limiter : fièvre persistante, ecchymoses, saignements, pâleur, infections et fatigue. En cas d'apparition de signes et de symptômes évocateurs d'une anémie aplastique, une surveillance étroite du patient et l'interruption ou l'arrêt du traitement par TAGRISSO doivent être envisagés. TAGRISSO doit être arrêté définitivement chez les patients présentant une anémie aplastique confirmée (voir rubrique 4.2). Age et poids Les patients âgés (> 65 ans) ou les patients de faible poids (< 50 kg) peuvent avoir un risque plus élevé de présenter des effets indésirables de grade 3 ou plus. Une surveillance étroite est recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.8).

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Réactivation du virus de l’hépatite B (VHB) Une réactivation du virus de l’hépatite B, dans certains cas entraînant une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut se produire chez les patients traités par TAGRISSO. Les patients ayant une sérologie positive confirmée au VHB doivent être surveillés afin de détecter les signes cliniques et biologiques de réactivation du VHB pendant le traitement par TAGRISSO. Chez les patients développant une réactivation du VHB sous TAGRISSO, le traitement doit être interrompu et la prise en charge effectuée conformément aux recommandations institutionnelles locales. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacocinétiques Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire l’exposition à l’osimertinib. L’osimertinib peut augmenter l’exposition aux substrats de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et de la glycoprotéine-P (P-gp). Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d’osimertinib Les études in vitro ont montré que la phase I du métabolisme de l’osimertinib se fait principalement via le CYP3A4 et le CYP3A5. Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l’administration concomitante avec 200 mg d’itraconazole deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’osimertinib (aire sous la courbe (ASC) augmentée de 24 % et Cmax réduite de 20 %). Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs du CYP3A4 affectent l’exposition à l’osimertinib. D’autres enzymes catalysantes n’ont pas été identifiées. Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d’osimertinib Dans une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients, l’ASC à l’état d’équilibre de l’osimertinib a été réduite de 78 % lorsque ce médicament était co-administré avec de la rifampicine (600 mg par jour pendant 21 jours). De même, l'exposition au métabolite AZ5104 a diminué de 82 % pour l'ASC et de 78 % pour la Cmax. Il est recommandé d’éviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (p. ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine) avec TAGRISSO. Les inducteurs modérés du CYP3A4 (p. ex. bosentan, efavirenz, étravirine, modafinil) peuvent également diminuer l’exposition à l’osimertinib et doivent être utilisés avec précaution, ou évités si possible. Il n'existe pas de données cliniques disponibles pour recommander une adaptation posologique de TAGRISSO. L’utilisation concomitante avec le millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Effet des substances actives diminuant l’acidité gastrique sur l’osimertinib Dans une étude pharmacocinétique clinique, l’administration concomitante d’oméprazole n’a pas entraîné de modifications cliniquement pertinentes de l’exposition à l’osimertinib. Des agents modificateurs du pH gastrique peuvent être utilisés de façon concomitante avec TAGRISSO sans aucune restriction.

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Substances actives dont les concentrations plasmatiques peuvent être altérées par TAGRISSO D’après les études in vitro, l’osimertinib est un inhibiteur compétitif des transporteurs BCRP. Dans une étude pharmacocinétique clinique, l’administration concomitante de TAGRISSO avec la rosuvastatine (substrat sensible de la BCRP) a augmenté l’ASC et la Cmax de la rosuvastatine respectivement de 35 % et 72 %. Les patients prenant de façon concomitante des médicaments dont le métabolisme est dépendant de la BCRP et ayant une marge thérapeutique étroite doivent être étroitement surveillés pour détecter des signes de modification de la tolérance du médicament concomitant en raison de l’augmentation de l’exposition lorsqu’ils sont traités par TAGRISSO (voir rubrique 5.2). Dans une étude pharmacocinétique clinique, l’administration concomitante de TAGRISSO avec la simvastatine (substrat sensible du CYP3A4) a réduit l’ASC et la Cmax de la simvastatine respectivement de 9 % et de 23 %. Ces modifications sont faibles et il est peu probable qu’elles soient cliniquement significatives. Les interactions pharmacocinétiques cliniques avec les substrats du CYP3A4 sont peu probables. Un risque de diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux ne peut être exclu. Dans une étude clinique d’interaction du récepteur au Pregnane X (Pregnane X Receptor – PXR), la co-administration de TAGRISSO avec de la fexofenadine (substrat du P-gp) a augmenté l’ASC et la Cmax de la fexofenadine respectivement de 56 % (IC 90 % 35 ; 79) et de 76% (IC 90 % 49 ; 108) après une dose unique et respectivement de 27 % (IC 90 % 11 ; 46) et 25 % (IC 90 % 6 ; 48) à l’état d’équilibre. Chez les patients prenant des traitements concomitants susceptibles d’agir sur la P-gp et à marge thérapeutique étroite (ex. digoxine, dabigatran, aliskiren), une surveillance étroite des signes de modification de la tolérance résultants d’une augmentation de l’exposition au traitement concomitant pendant un traitement par TAGRISSO doit être mise en place (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par TAGRISSO. Les patients doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins 2 mois après l’arrêt du traitement pour les femmes et 4 mois après l’arrêt du traitement pour les hommes. Un risque de diminution de l'exposition aux contraceptifs hormonaux ne peut être exclu. Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de l’osimertinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (embryolétalité, diminution de la croissance fœtale, et mort néonatale, voir rubrique 5.3). D’après son mécanisme d’action et les données précliniques, l’osimertinib peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. TAGRISSO ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la patiente nécessite un traitement par l’osimertinib. Allaitement Le passage de l’osimertinib/métabolites dans le lait maternel humain n’est pas connu. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de l’osimertinib/métabolites dans le lait chez l’animal. Cependant, l’osimertinib et ses métabolites ont été détectés chez les jeunes animaux allaités et il a été observé une croissance réduite ainsi qu’une diminution de leur survie (voir rubrique 5.3). Un risque

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pour le nourrisson allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par TAGRISSO. Fertilité Il n’y a pas de données sur l’effet de TAGRISSO sur la fertilité humaine. Les résultats des études chez l’animal ont montré que l’osimertinib avait des effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles et qu’il pouvait altérer la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TAGRISSO n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Études chez les patients présentant un CBNPC positif pour une mutation EGFR. La sécurité de TAGRISSO en monothérapie est basée sur des données regroupées de 1956 patients avec un cancer bronchique non à petites cellules positif pour une mutation EGFR. Ces patients ont reçu TAGRISSO à la dose quotidienne de 80 mg dans cinq études randomisées de Phase 3 (ADAURA, adjuvant ; FLAURA et FLAURA2 (bras monothérapie) première ligne ; LAURA (après une chimioradiothérapie à base de platine) et AURA3, deuxième ligne uniquement), deux études mono-bras de Phase 2 (AURAex et AURA2, deuxième ligne ou plus), et une étude de Phase 1 (AURA1, première ligne ou plus) (voir rubrique 5.1). La majorité des effets indésirables avaient une sévérité de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient les diarrhées (46 %), les rashs (45 %) les périonyxis (33 %), les sécheresses cutanées (31 %) et les stomatites (23 %). L’incidence des effets indésirables de grade 3 et grade 4 survenus dans les études était respectivement de 11 % et 0,2 %. Chez les patients traités par TAGRISSO à raison de 80 mg une fois par jour, la posologie a été réduite à cause d’effets indésirables chez 3,4 % des patients. Le traitement a été arrêté en raison d’effets indésirables chez 5,5 % des patients. La sécurité de TAGRISSO administré en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine est basée sur des données recueillies chez 276 patients atteints d’un CBNPC positif pour une mutation EGFR et était cohérente avec celle de TAGRISSO en monothérapie et avec les profils de tolérance connus du pémétrexed et de la chimiothérapie à base de platine. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lorsque TAGRISSO était administré en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine étaient les suivants : rash (49 %), diarrhée (43 %), diminution de l’appétit (31 %), stomatite (31 %), périonyxis (27 %) et sécheresse cutanée (24%). Lorsque TAGRISSO est administré dans le cadre d'une thérapie combinée, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit des composants de la thérapie combinée avant l'initiation du traitement. Les patients avec des antécédents médicaux de PID, PID médicamenteuse, pneumopathie radique ayant requis un traitement par des stéroïdes, ou les patients avec une PID cliniquement active ont été exclus des études cliniques. Les patients avec des anomalies cliniquement significatives du rythme et de la conduction cardiaque, tels que mesurés par un électrocardiogramme (ECG) au repos (p. ex. intervalle QTc supérieur à 470 msec) ont été exclus de ces études. La FEVG des patients a été évaluée à l’inclusion puis toutes les 12 semaines.

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Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables ont été répartis par catégorie de fréquence dans le Tableau 2 en se basant, lorsque c’est possible, sur l’incidence des événements indésirables comparables survenus chez les 1956 patients atteints d’un CBNPC et positifs à une mutation EGFR qui ont reçu TAGRISSO en monothérapie à la dose quotidienne de 80 mg dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA, AURA3, AURAex, AURA2 et AURA1 et chez 276 patients traités par TAGRISSO en association avec du pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine dans l'étude FLAURA2. Les effets indésirables sont présentés selon la classification par classe de systèmes d’organes (SOC) de MedDRA. Au sein de chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, les effets indésirables les plus fréquents figurant en premier. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est basée sur la convention CIOMS III et est définie de la manière suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 2. Effets indésirables rapportés dans les études ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA

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a. Il s’agit de données groupées des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras monothérapie), LAURA et AURA (AURA3, AURAex, AURA2 et AURA1) ; seuls les événements survenus chez des patients ayant reçu au moins une dose de TAGRISSO dans le cadre du traitement randomisé qui leur a été attribué sont résumés. b. Les données proviennent du bras combiné de l'étude FLAURA2 ; seuls les événements concernant les patients recevant au moins une dose du traitement à l'étude (TAGRISSO, pémétrexed, cisplatine ou carboplatine) dans le cadre de leur traitement randomisé sont résumés. La durée médiane du traitement à l'étude était de 22,3 mois pour les patients du bras TAGRISSO avec pémétrexed et chimiothérapie à base de platine. c. Classification du National Cancer Institute, critères communs de terminologie des EI (NCI CTCAE/CTC), version 5.0. d. Rapporté lors de l’utilisation après mise sur le marché. e. Inclut : anomalie de l’épithélium cornéen, érosion de la cornée, kératite, kératite ponctuée. f. Deux événements de Grade 5 (fatals) selon la classification CTCAE ont été signalés. g. Inclut : pneumopathie interstitielle diffuse (1,8 %), pneumopathie inflammatoire (2,2 %), fibrose pulmonaire (0,2%), pneumonie organisée (0,1 %). h. Huit événements de Grade 5 (fatals) selon la classification CTCAE ont été signalés. i. Inclut : pneumopathie interstitielle diffuse (1,8 %), pneumopathie inflammatoire (1,1 %), pneumonie organisée (0,4 %). j. Un événement (fatal) de Grade 5 selon la classification CTCAE a été signalé. k. Inclut : fibrose pulmonaire radique (0,05 %) l. Inclut : ulcération buccale, stomatite. m. Inclut : acné, dermatite, dermatite acnéiforme, éruption médicamenteuse, érythème, folliculite, pustule, rash, rash érythémateux, rash folliculaire, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash papuleux, rash pustuleux, rash prurigineux, rash vésiculeux, érosion cutanée. n. Inclut : anomalies du lit unguéal, infection du lit unguéal, inflammation du lit unguéal, coloration anormale des ongles, anomalies au niveau des ongles, dystrophie unguéale, infection unguéale, pigmentation des ongles, striures unguéales, toxicité unguéale, onychalgie, onychoclasie, onycholyse, onychomadèse, onychomalacie, périonyxis. o. Inclut : sécheresse cutanée, eczéma, fissures cutanées, xérodermie, xérose. p. Inclut : prurit des paupières, prurit. q. Des cas d’erythema dyschromicum perstans ont été rapportés après la mise sur le marché. r. Six des 1956 patients inclus dans les études ADAURA, AURA, FLAURA, FLAURA2 (bras monothérapie), LAURA et AURA ont présenté un érythème polymorphe. Des cas d’érythème polymorphe ont également été rapportés après commercialisation, incluant 7 signalements provenant d’une étude de surveillance post-commercialisation (n = 3578). s. Fréquence estimée. La limite supérieure de l’IC 95 % pour l’estimation ponctuelle est 3/1956 (0,4 %).

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t. Un événement a été rapporté dans une étude post-commercialisation et la fréquence a été déduite des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras monothérapie), LAURA et AURA et de l’étude post-commercialisation (N=5534). u. Représente l’incidence des résultats de laboratoire, et non pas des événements indésirables rapportés. v. Représente des diminutions supérieures ou égales à 10 points de pourcentage et une diminution à moins de 50%. w. Représente l’incidence des patients qui avaient un allongement de l’intervalle QTcF > 500 msec. Description d’effets indésirables sélectionnés Pneumopathie interstitielle diffuse (PID) Dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras monothérapie), AURA et LAURA, des PID ou des effets indésirables à type de PID ont été rapportées chez 4,3 % des 1956 patients. Huit cas d’issue fatale ont été rapportés. Aucun cas d’issue fatale n’a été rapporté en situation adjuvante. L’incidence des pneumopathies interstitielles diffuses était de 10,4 % chez les patients d’origine ethnique japonaise, de 2,8 % chez les patients asiatiques d’origine ethnique non japonaise et de 3,2 % chez les patients non asiatiques. Le délai médian entre la première dose et la survenue de la pneumopathie interstitielle diffuse ou des effets indésirables à type de pneumopathie interstitielle diffuse était de 85 jours (voir rubrique 4.4). Des PID ou des effets indésirables à type de PID ont été rapportés chez 7,7 % et ont été fatals chez 0,7 % (n = 1) des 143 patients ayant reçu TAGRISSO après une chimioradiothérapie définitive à base de platine dans l’étude LAURA. L'incidence des PID était de 6,6 % chez les patients d'origine asiatique non japonaise et de 17,2 % chez les patients non asiatiques ; aucun patient d'origine japonaise n'a présenté d'événement de PID. Le délai médian entre la première dose et l'apparition des PID ou d'effets indésirables à type de PID était de 1,9 mois. Le délai médian entre la dernière dose de radiothérapie et l'apparition des PID ou d'effets indésirables à type de PID était de 3,0 mois. Des PID ou des effets indésirables à type de PID ont été rapportés chez 3,3 % et ont été fatals chez 0,4 % (n = 1) des 276 patients ayant reçu TAGRISSO en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine dans l'étude FLAURA2. L'incidence de la PID était de 14,9 % chez les patients d'origine japonaise et de 1,7 % chez les patients non asiatiques ; aucun patient d'origine asiatique non japonaise n'a présenté d'événement de PID dans le bras combiné FLAURA2. Le délai médian entre la première dose et l’apparition des PID ou des effets indésirables à type de PID était de 161 jours. Pneumopathie radique Dans l'étude LAURA, après une chimioradiothérapie définitive à base de platine, une pneumopathie radique a été signalée chez 48 % des 143 patients ayant reçu TAGRISSO et 38 % des 73 patients ayant reçu le placebo. Trois patients (2,1 %) ont présenté des événements de grade 3, tous dans le bras TAGRISSO, et aucun événement de grade 4 ou 5 n'a été signalé dans l'un ou l'autre des bras. Le délai médian entre la première dose et l'apparition de la pneumopathie radique était de 1,7 mois dans le bras TAGRISSO et de 1,8 mois dans le bras placebo. Le délai médian entre la dernière dose de radiothérapie et l'apparition d'une pneumopathie radique était de 2,5 mois dans le bras TAGRISSO et de 2,6 mois dans le bras placebo. Allongement de l’intervalle QTc Sur les 1956 patients des études ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA et AURA traités par TAGRISSO en monothérapie (80 mg), 1,1 % des patients (n = 21) ont présenté un QTc supérieur à 500 msec, et 4 % des patients (n = 79) ont présenté une augmentation de plus de 60 msec par rapport au QTc de référence. Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique portant sur TAGRISSO a prédit une augmentation concentration-dépendante de l’allongement de l’intervalle QTc. Aucun trouble du rythme en relation avec l’intervalle QTc n’a été rapporté dans les études ADAURA,

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LAURA, FLAURA, FLAURA2 et AURA (voir rubriques 4.4 et 5.1). Chez les patients ayant reçu TAGRISSO en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine, la proportion de patients ayant présenté un allongement de l'intervalle QTc supérieur à 500 msec avec une augmentation supérieure à 60 msec par rapport à la valeur initiale était faible et similaire à celle observée en monothérapie (1,8 % versus 1,5 %). Effets gastro-intestinaux Dans les études ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA et AURA (TAGRISSO en monothérapie ; N=1956), une diarrhée a été rapportée chez 46 % des patients parmi lesquels 36 % étaient des évènements de grade 1, 8,1 % de grade 2 et 1,5 % de grade 3 ; aucun évènement de grade 4 ou 5 n’a été rapporté. Une diminution de dose a été requise chez 0,6 % des patients et une interruption du traitement chez 1,9 %. Quatre évènements (0,2 %) ont conduit à un arrêt. Dans ADAURA, FLAURA, FLAURA2 (bras monothérapie) et AURA3, le délai médian de survenue était de 22 jours, 19 jours, 22 jours et 22 jours, respectivement, et la durée médiane des évènements de grade 2 était de 11 jours, 19 jours, 17 jours et 6 jours, respectivement. Chez les patients ayant reçu TAGRISSO en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine, des diarrhées ont été rapportées chez 43 % des patients versus 41 % des patients en monothérapie, la plupart de ces diarrhées étant de grade 1 et de grade 2. Événements hématologiques Chez les patients traités par TAGRISSO, les nombres médians de leucocytes, de lymphocytes, de neutrophiles et de plaquettes ont diminué en début de traitement, ils se sont stabilisés avec le temps puis sont restés au-dessus de la limite inférieure de la normale. Des événements indésirables de type leucopénie, lymphopénie, neutropénie et thrombopénie ont été rapportés ; la plupart de ces événements étaient d’intensité légère ou modérée et n’ont pas entraîné d’interruption de traitement. De rares cas d'anémie aplastique, y compris des cas mortels, ont été rapportés en association avec le traitement par TAGRISSO. TAGRISSO doit être arrêté chez les patients présentant une anémie aplastique confirmée (voir rubriques 4.2 et 4.4). Personnes âgées Dans ADAURA, FLAURA, FLAURA2, LAURA et AURA3 (TAGRISSO en monothérapie ; N = 1956), 43 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus, et 11 % étaient âgés de 75 ans et plus. Comparé aux patients plus jeunes (< 65 ans), les patients âgés de ≥ 65 ans ont rapporté davantage d’effets indésirables ayant conduit à des modifications de dose à l’étude (interruption du traitement ou diminution de dose) (18 % versus 13 %). Les types d’événements indésirables rapportés étaient similaires quel que soit l’âge. Les patients plus âgés ont rapporté plus d’effets indésirables de grade 3 ou plus par rapport aux patients plus jeunes (14 % versus 9 %). Dans l’ensemble, aucune différence d’efficacité n’a été observée entre ces patients et les patients plus jeunes. Un profil de sécurité et des données d’efficacité comparables ont été observés dans les études de Phase 2 AURA. Sur les 276 patients traités par TAGRISSO en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine, 104 patients étaient âgés de ≥ 65 ans et 23 patients étaient âgés de ≥ 75 ans. Les patients plus âgés (≥ 65 ans) ont rapporté des effets indésirables de grade 3 similaires ou plus à ceux des patients âgés de moins de 65 ans (36 % versus 36 %). Une modification de la dose en raison d'effets indésirables a été rapportée chez une proportion plus élevée de patients âgés de ≥ 65 ans que de patients âgés de < 65 ans (34 % versus 20 %). Poids corporel faible Les patients avec un faible poids corporel (< 50 kg) recevant TAGRISSO en monothérapie (80 mg ; N = 1956) ont rapporté une fréquence plus élevée d’effets indésirables de grade ≥ 3 (20 % versus

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10 %) et d’allongement du QTc (12 % versus 6 %) que les patients avec un poids corporel plus important (≥ 50 kg). Les patients ayant reçu TAGRISSO en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine et ayant un faible poids corporel (< 50 kg) ont rapporté des fréquences similaires d'effets indésirables de grade ≥ 3 (32 % versus 37 %) par rapport aux patients ayant un poids corporel plus élevé (≥ 50 kg). En revanche, la sécheresse cutanée (34 % versus 22 %) et la stomatite (40 % versus 30 %) ont été rapportées à des fréquences plus élevées chez les patients de faible poids corporel (< 50 kg) que chez les patients de poids corporel plus élevé (≥ 50 kg). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Dans les études cliniques TAGRISSO, un nombre limité de patients a été traité par des doses quotidiennes allant jusqu’à 240 mg sans toxicité dose-limitante. Dans ces études, les patients traités par TAGRISSO à raison de 160 mg et 240 mg par jour ont présenté une augmentation de la fréquence et de la sévérité d’un certain nombre d’EI typiquement induits par les traitements ITK ciblant l’EGFR (principalement diarrhée et rash) par rapport aux patients ayant reçu la dose de 80 mg. Les données sont limitées concernant les surdosages accidentels chez l’Homme. Tous les cas étaient des incidents isolés, des patients ayant pris par erreur une dose quotidienne supplémentaire de TAGRISSO, sans aucune conséquence clinique résultante. Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage en TAGRISSO. En cas de suspicion de surdosage, le traitement par TAGRISSO doit être interrompu et un traitement symptomatique doit être initié.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase. code ATC : L01EB04. Mécanisme d’action L’osimertinib est un inhibiteur de tyrosine-kinase (ITK). C’est un inhibiteur irréversible des EGFR porteurs de la mutation activatrice (EGFRm) et de la mutation de résistance aux ITK T790M. Effets pharmacodynamiques Des études in vitro ont démontré que l’osimertinib a une activité inhibitrice puissante vis-à-vis de l’EGFR sur un large spectre de lignées cellulaires cliniquement pertinentes de CBNPC présentant des mutations EGFRm et T790M (IC50 apparentes de 6 nM à 54 nM ciblant l’EGFR phosphorylé). Cela conduit à l’inhibition de la croissance cellulaire, tout en montrant une activité significativement moindre contre l’EGFR dans les lignées cellulaires de type sauvage (IC50 apparentes de 480 nM à 1,8 μM ciblant l’EGFR phosphorylé). In vivo, l’administration orale d’osimertinib a conduit à une réduction de la taille tumorale dans des modèles de xénogreffes de CBNPC présentant des mutations EGFRm et T790M et dans des modèles de cancer du poumon de souris transgéniques.

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Électrophysiologie cardiaque Le potentiel d’allongement de l’intervalle QTc par TAGRISSO a été évalué chez 210 patients ayant reçu de l’osimertinib à raison de 80 mg par jour dans l’étude AURA2. Des ECG consécutifs ont été réalisés après une dose unique et à l’état d’équilibre pour évaluer l’effet de l’osimertinib sur les intervalles QTc. Une analyse pharmacocinétique/pharmacodynamique a prédit un allongement de 14 ms de l’intervalle QTc lié au médicament à la dose de 80 mg, avec une limite supérieure de 16 ms (IC à 90 %). Efficacité et sécurité cliniques Patients en traitement adjuvant d’un CBNPC avec mutation EGFR, avec ou sans chimiothérapie adjuvante antérieure – ADAURA L’efficacité et la sécurité de TAGRISSO dans le traitement adjuvant des patients atteints d’un CBNPC avec mutation EGFR (Ex19del ou L858R) ayant fait l’objet d’une résection tumorale complète, avec ou sans chimiothérapie adjuvante antérieure, ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (ADAURA).

Les patients éligibles atteints de tumeurs opérables de stade IB – IIIA (selon la classification de l’American Joint Commission on Cancer [AJCC] 7ème édition) devaient être porteurs de mutations EGFR (Ex19del ou L858R), identifiées par le test de mutation EGFR cobas réalisé de manière prospective dans un laboratoire centralisé sur un échantillon de biopsie ou de chirurgie.

Les patients ont été randomisés suivant un ratio 1:1 pour recevoir TAGRISSO (n = 339, 80 mg par voie orale une fois par jour) ou un placebo (n = 343) après récupération d’une intervention chirurgicale et le cas échéant d’une chimiothérapie adjuvante standard. Les patients ne recevant pas de chimiothérapie adjuvante ont été randomisés dans les 10 semaines et les patients recevant une chimiothérapie adjuvante dans les 26 semaines suivant la chirurgie. La randomisation a été stratifiée en fonction du type de mutation EGFR (Ex19del ou L858R), de l’origine ethnique (asiatique ou non asiatique) et du stade basé sur la classification pathologique Tumor (tumeur)-Node (ganglion)- Metastasis (métastase) (pTNM) (IB ou II ou IIIA) selon l’AJCC 7ème édition. Le traitement a été administré jusqu’à récidive de la maladie, survenue d’une toxicité inacceptable, ou pendant 3 ans.

Le critère principal d’efficacité était la survie sans maladie (SSM) telle qu’évaluée par l’investigateur dans la population de patients stade II-IIIA. L’évaluation de la SSM par l’investigateur dans la population de patients stade IB-IIIA (population générale) étaient un critère secondaire d’efficacité. Les autres critères secondaires d’efficacité incluaient le taux de SSM, la survie globale (SG), le taux de SG et le délai de détérioration de la qualité de vie liée à la santé (health-related quality of life, HRQoL) SF-36.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion dans la population globale de l’étude étaient : âge médian 63 ans (min-max : 30-86 ans), ≥ 75 ans (11 %), femmes (70 %), asiatiques (64 %), n’ayant jamais fumé (72 %), indice de performance de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) de 0 (64 %) ou 1 (36 %), stade IB (31 %), stade II (34 %) et stade IIIA (35 %). Concernant le statut mutationnel EGFR, il y avait 55 % de délétions au niveau de l’exon 19 et 45 % de substitutions L858R au niveau de l’exon 21 ; 9 patients (1 %) étaient également porteurs d’une mutation T790M concomitante de novo. La majorité (60 %) des patients avaient reçu une chimiothérapie adjuvante avant la randomisation (26 % IB ; 71 % IIA ; 73 % IIB ; 80 % IIIA). Au moment de l’analyse de la SSM, 205 (61 %) patients étaient toujours sous traitement. Sur les 73 (11 %) patients qui ont eu la possibilité d’aller au bout de la durée de traitement prévue dans l’étude de 3 ans, 40 (12 %) étaient dans le bras osimertinib et 33 (10 %) étaient dans le bras placebo.

37 patients ont présenté une récidive de la maladie sous TAGRISSO. Les sites de récidive les plus fréquemment rapportés ont été les suivants : poumon (19 patients) ; ganglions lymphatiques (10 patients) et système nerveux central (SNC) (5 patients). 157 patients ont présenté une récidive de

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la maladie sous placebo. Les sites de récidive les plus fréquemment rapportés ont été les suivants : poumon (61 patients) ; ganglions lymphatiques (48 patients) et SNC (34 patients). ADAURA a démontré une réduction statistiquement et cliniquement significative du risque de récidive de la maladie ou de décès chez les patients traités par TAGRISSO versus les patients de stade II – IIIA recevant le placebo. Des résultats similaires ont été observés dans la population de stade IB- IIIA. Les résultats d’efficacité d’ADAURA tels qu’évalués par l’investigateur sont résumés dans le Tableau 3. Tableau 3. Résultats d’efficacité d’ADAURA tells qu’évalués par l’investigateur

HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; NC = non calculable Les résultats de SSM sont basés sur l’évaluation de l’investigateur Un HR < 1 est en faveur de TAGRISSO La durée médiane de suivi pour la SSM était de 22,1 mois pour les patients recevant TAGRISSO, de 14,9 mois pour les patients recevant le placebo (population de stade II-IIIA) et de 16,6 mois pour les patients recevant le placebo (population de stade IB – IIIA). Les résultats de SSM proviennent de l'analyse primaire (17 janvier 2020). a Sur la base d’une analyse intermédiaire (33 % de maturité), une valeur de p < 0,0094 était nécessaire pour atteindre la signification statistique. b Sur la base d’une analyse intermédiaire (29 % de maturité), une valeur de p < 0,0088 était nécessaire pour atteindre la signification statistique. c Le nombre de patients à risque à 36 mois était de 18 dans le bras TAGRISSO et de 9 dans le bras placebo (population de stade II-IIIA). c Le nombre de patients à risque à 36 mois était de 27 dans le bras TAGRISSO et de 20 dans le bras placebo (population de stade IB-IIIA). L'analyse finale de la SG (date limite de recueil des données [DCO] : 27 janvier 2023) a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients traités par TAGRISSO par rapport

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au placebo, tant dans la population de stade II-IIIA (100 événements de SG [21 % de maturité] ; HR = 0,49 ; IC 95,03 % : 0,33, 0,73 ; p = 0,0004) que pour la population globale (IB-IIIA ; 124 événements de SG [18% de maturité] ; HR = 0,49 ; IC 95,03 % : 0,34, 0,70 ; p < 0,0001). Pour les deux populations, la médiane de la SG n'a été atteinte dans aucun des deux groupes de traitement et les IC à 95 % n'étaient pas calculables. La durée médiane de suivi de la SG chez tous les patients était de 59,9 mois (population de stade II-IIIA) et de 60,4 mois (population de stade IB-IIIA) dans le groupe TAGRISSO, et de 56,2 mois (population de stade II-IIIA) et de 59,4 mois (population de stade IB-IIIA) dans le groupe placebo. Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de survie sans maladie chez les patients de stade II-IIIA telle qu’évaluée par l’investigateur

TAGRISSO (N = 233) Médiane NC Placebo (N = 237) Médiane 19,6 mois Hazard Ratio = 0,17 IC 99,06 % (0,11 ; 0,26) Valeur de p < 0,0001

Probabilité de survie sans maladie

TAGRISSO Placebo

Temps écoulé depuis la randomisation (mois) Nombre de patients à risque TAGRISSO Placebo

+ Patients censurés. Les valeurs à la partie inférieure de la figure indiquent le nombre de patients à risque. NC = non calculable.

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Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier de survie sans maladie chez les patients de stade IB-IIIA (population générale) telle qu’évaluée par l’investigateur

TAGRISSO (N = 339) Médiane NC Placebo (N = 343) Médiane 27,5 mois Hazard Ratio = 0,20 IC 99,12 % (0,14 ; 0,30) Valeur de p < 0,0001

Probabilité de survie sans maladie

TAGRISSO Placebo

Temps écoulé depuis la randomisation (mois) Nombre de patients à risque TAGRISSO Placebo

Le bénéfice en termes de SSM de TAGRISSO par rapport au placebo était cohérent dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris en fonction de l’origine ethnique, de l’âge, du sexe et du type de mutation EGFR (Ex19Del ou L858R).

+ Patients censurés. Les valeurs à la partie inférieure de la figure indiquent le nombre de patients à risque. NC = non calculable.

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Figure 3. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale chez les patients de stade II-IIIA

Probabilité de survie globale

Hazard Ratio = 0,49 IC 95,03 % (0,33 ; 0,73) Valeur de p = 0,0004

TAGRISSO Placebo

Temps écoulé depuis la randomisation (mois)

Nombre de patients à risque TAGRISSO

Placebo

Figure 4. Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale chez les patients de stade IB-IIIA (population globale)

+ Patients censurés. Les valeurs à la partie inférieure de la figure indiquent le nombre de patients à risque.

Probabilité de survie globale

Hazard Ratio = 0,49 IC 95,03 % (0,34 ; 0,70) Valeur de p < 0,0001

TAGRISSO Placebo

Temps écoulé depuis la randomisation (mois)

Nombre de patients à risque TAGRISSO

Placebo

+ Patients censurés. Les valeurs à la partie inférieure de la figure indiquent le nombre de patients à risque.

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Une analyse exploratoire de la SSM dans le SNC (délai de survenue d’une récidive dans le SNC ou du décès) pour les patients sous TAGRISSO versus les patients sous placebo a montré un HR de 0,18 (IC 95 % : 0,10 ; 0,33 ; p < 0,0001) pour la population générale (stade IB – IIIA). Résultats rapportés par les patients La qualité de vie liée à la santé (health-related quality of life, HRQoL) dans ADAURA a été évaluée au moyen d’un questionnaire d’enquête de santé (Short Form (36) Health Survey version 2, SF-36v2). L’enquête SF-36v2 a été réalisée à 12 semaines, 24 semaines, puis toutes les 24 semaines par rapport à la date de la randomisation jusqu’à la fin ou l’arrêt du traitement. Dans l’ensemble, l’HRQoL a été maintenue dans les deux bras jusqu’à 30 mois, avec au moins 70 % des patients de stade II-IIIA ne présentant pas de détérioration cliniquement significative de la composante physique du SF-36 ou de décès (70 % versus 76 % pour TAGRISSO versus placebo), ou de la composante mentale du SF-36 ou de décès (70 % versus 71 % pour TAGRISSO versus placebo). CBNPC localement avancé, non résécable avec mutation EGFR – LAURA L'efficacité et la sécurité de TAGRISSO dans le traitement des patients atteints de CBNPC avec mutation EGFR, localement avancé et non résécable, qui n'ont pas progressé pendant ou après une chimioradiothérapie définitive à base de platine, ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo (LAURA). Les patients devaient recevoir une chimioradiothérapie concomitante (CRTC) ou une chimioradiothérapie séquentielle (CRTS), avec au moins 2 cycles ou 5 doses hebdomadaires de chimiothérapie à base de platine et une dose totale d'irradiation de 60 Gy ± 10 % (54 Gy à 66 Gy), ≤ 6 semaines avant la randomisation. Les échantillons de tissu tumoral des patients devaient présenter une délétion au niveau de l'exon 19 de l'EGFR ou une mutation L858R au niveau de l'exon 21, telles qu'identifiées par un test central ou local à l'aide d'un test certifié/approuvé. Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit TAGRISSO 80 mg par voie orale une fois par jour (n = 143), soit un placebo (n = 73). La randomisation a été stratifiée en fonction de la stratégie de chimioradiothérapie antérieure (CRTC vs CRTS), de la stadification de la tumeur avant la chimioradiothérapie (IIIA vs IIIB/IIIC), et de la cohorte chinoise. Les patients ont continué à recevoir le traitement de l'étude jusqu'à progression de la maladie confirmée ou intolerance au traitement. Le passage du placebo à TAGRISSO a été autorisé en cas de progression de la maladie. Le critère principal d'efficacité était la survie sans progression (SSP), évaluée par un comité de relecture indépendant centralisé en aveugle (BICR). Les autres critères d’efficacité comprenaient la SG et la SSP du SNC, évaluées par des neuroradiologues du BICR. Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l’inclusion de l'ensemble de la population étudiée étaient les suivantes : âge médian de 63 ans (de 36 à 84 ans), ≥ 75 ans (13 %), femmes (61 %), asiatiques (82 %), caucasiens (14 %), n'ayant jamais fumé (70 %). Le statut de performance de l'OMS à l’inclusion était de 0 (51 %) ou 1 (49 %) ; 35 % des patients étaient au stade IIIA, 49 % au stade IIIB et 16 % au stade IIIC du CBNPC. En ce qui concerne le statut mutationnel EGFR, 54 % des patients présentaient des délétions au niveau de l'exon 19 et 45 % des mutations L858R au niveau de l'exon 21. Avant la randomisation, 89% des patients ont reçu une CRTC et 11% une CRTS. Tous les

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patients ont reçu une chimiothérapie à base de platine (55 % à base de carboplatine et 44 % à base de cisplatine). La dose totale médiane d'irradiation était de 60 Gy pour les patients des deux bras. Le traitement par TAGRISSO à la suite d'une chimioradiothérapie à base de platine a entraîné une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport au placebo (maturité de 56 % ; HR = 0,16 ; IC à 95 % : 0,10 ; 0,24 ; P < 0,001, médiane de 39,1 mois et de 5,6 mois, respectivement). Conformément au protocole, tous les patients ont subi des examens cérébraux par imagerie par résonance magnétique (IRM) à l’inclusion et tous les patients sauf un ont subi des examens cérébraux par IRM en cours de traitement. La proportion de patients présentant de nouvelles lésions du SNC examinées par un neuroradiologue était plus faible dans le bras TAGRISSO que dans le bras placebo (17/143 [12 %] versus 26/73 [36 %], respectivement). Au moment de l'analyse intermédiaire de la SG (DCO : 5 janvier 2024), la signification statistique n'a pas été atteinte. Cinquante patients sur 62 (80,6 %) du bras placebo ont été traités par TAGRISSO après que la progression de la maladie ait été confirmée par le BICR. Les résultats d'efficacité de l'étude LAURA sont résumés dans le tableau 4, et la courbe de Kaplan Meier pour la SSP est présentée dans la figure 5. Tableau 4. Résultats d'efficacité de LAURA

HR = Hazard Ratio ; IC = Intervalle de Confiance ; NC = Non Calculable Les résultats de la SSP sont basés sur l’évaluation du BICR. La durée médiane de suivi de la SSP chez tous les patients était de 22,0 mois dans le bras TAGRISSO et de 5,6 mois dans le bras placebo. a Ajusté pour une analyse intermédiaire (maturité de 20 %), une valeur p < 0,000036 était nécessaire pour atteindre la signification statistique.

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Figure 5 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression évaluée par le BICR dans l'étude LAURA Patients atteints d’un CBNPC avec mutation EGFR, localement avancé ou métastatique, précédemment non traités FLAURA - Monothérapie L’efficacité et la sécurité de TAGRISSO dans le traitement des patients atteints d’un CBNPC avec mutation EGFR, localement avancé, non éligibles à la radiothérapie ou à la chirurgie à visée curative, ou métastatique, et n’ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée, ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée versus comparateur actif (FLAURA). Les échantillons de tissu tumoral des patients devaient présenter l’une des deux mutations EGFR fréquentes connues pour être associées à une sensibilité aux ITK EGFR (Ex19del ou L858R), identifiées par un test local ou central. Les patients ont été randomisés suivant un ratio 1 : 1 pour recevoir TAGRISSO (n = 279, 80 mg par voie orale une fois par jour) ou un comparateur ITK EGFR (n = 277 ; géfitinib 250 mg par voie orale une fois par jour ou erlotinib 150 mg par voie orale une fois par jour). La randomisation a été stratifiée en fonction du type de mutation EGFR (Ex19del ou L858R) et de l’origine ethnique (asiatique ou non asiatique). Les patients recevaient le traitement à l’étude jusqu’à intolérance au traitement, ou jusqu’à ce que l’investigateur détermine que le traitement n’apportait plus de bénéfice clinique au patient. Après une progression de la maladie, les patients recevant le comparateur ITK EGFR étaient autorisés à passer à un traitement en ouvert par TAGRISSO à condition que leurs échantillons tumoraux soient positifs pour la mutation T790M. Le critère de jugement principal de l’efficacité était la SSP telle qu’évaluée par l’investigateur.

TAGRISSO (N = 143) Médiane 39,1 mois Placebo (N = 73) Médiane 5,6 mois Hazard Ratio = 0,16 IC 95% (0,10 ; 0,24) Valeur de p < 0,001

Probabilité de survie sans progression

TAGRISSO Placebo

Temps écoulé depuis la randomisation (mois)

Nombre de patients à risque TAGRISSO Placebo

+ Patients censurés. Les valeurs à la partie inférieure de la figure indiquent le nombre de patients à risque.

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Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion dans la population globale de l’étude étaient : âge médian 64 ans (min-max : 26-93 ans), ≥75 ans (14 %), femmes (63 %), caucasiens (36 %), asiatiques (62 %), n’ayant jamais fumé (64 %), indice de performance de l’OMS de 0 ou 1 (100 %), métastases osseuses (36 %), métastases viscérales extra-thoraciques (35 %), métastases au niveau du SNC (21 %, identifiées d’après le site de la lésion du SNC à l’inclusion, les antécédents médicaux, et/ou les antécédents chirurgicaux, et/ou les antécédents de radiothérapie sur des métastases au niveau du SNC). TAGRISSO a démontré une amélioration cliniquement significative et statistiquement très significative de la SSP par rapport au comparateur ITK EGFR (médiane de 18,9 mois et 10,2 mois, respectivement, HR = 0,46 ; IC 95 % : 0,37 ; 0,57 ; P <0,0001). Les résultats d’efficacité de FLAURA tels qu’évalués par l’investigateur sont résumés dans le Tableau 5, et la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée dans la Figure 6. L’analyse finale de la SG (58 % de maturité) a montré une amélioration statistiquement significative avec un HR de 0,799 (IC 95,05% : 0,641 ; 0,997) et un allongement cliniquement significatif de la médiane de survie des patients randomisés dans le groupe TAGRISSO par rapport à ceux du groupe comparateur ITK EGFR (Tableau 5 et Figure 7). Une plus grande proportion de patients traités par TAGRISSO étaient en vie à 12, 18, 24 et 36 mois (89 %,81 %, 74 % et 54 % respectivement) versus les patients traités par le comparateur ITK EGFR (83 %, 71 %, 59 % et 44 % respectivement). L’analyse des critères de jugement post- progression a démontré que le bénéfice en termes de SSP était préservé avec les lignes de traitement ultérieures. Tableau 5. Résultats d’efficacité de FLAURA tels qu’évalués par l’investigateur

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HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; NC = non calculable Les résultats de SSP, TRO, DR et SSP2 sont basés sur l’évaluation de l’investigateur selon les critères RECIST. *En se basant sur une réponse non confirmée. La durée médiane de suivi était de 15,0 mois pour les patients recevant TAGRISSO et de 9,7 mois pour les patients recevant le comparateur ITK EGFR. La durée médiane de suivi de la survie était de 35,8 mois pour les patients recevant TAGRISSO et de 27,0 mois pour les patients recevant le comparateur ITK EGFR. Les résultats de SSP, TRO, DR, SSP2, TFST et TSST proviennent de la DCO du 12 juin 2017. Les résultats de SG proviennent de la DCO du 25 juin 2019. Un HR < 1 est en faveur de TAGRISSO, un odds ratio >1 est en faveur de TAGRISSO. a Ajusté pour une analyse intermédiaire (25 % de maturité) une valeur de p < 0,0495 était nécessaire pour atteindre la signification statistique. b Les résultats de TRO tels qu’évalués par le BICR étaient cohérents avec ceux rapportés par l’évaluation de l’investigateur ; l’évaluation du TRO par le BICR était de 78 % (IC 95 % : 73 ; 83) sous TAGRISSO et 70 % (IC 95 % : 65 ; 76) sous comparateur ITK EGFR.

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Figure 6. Courbes de Kaplan-Meier de survie sans progression telle qu’évaluée par l’investigateur dans FLAURA

TAGRISSO (N = 279) Médiane 18,9 mois SoC (N = 277) Médiane 10,2 mois Hazard Ratio = 0,46 IC 95 % (0,37 ; 0,57) Valeur de p < 0,0001

Probabilité de survie sans progression

TAGRISSO SoC

Temps écoulé depuis la randomisation (mois)

Nombre de patients à risque TAGRISSO

SoC

+ Patients censurés. Les valeurs à la partie inférieure de la figure indiquent le nombre de patients à risque.

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Figure 7. Courbes de Kaplan-Meier de survie globale dans FLAURA

TAGRISSO (N = 279) Médiane 38,6 mois SoC (N = 277) Médiane 31,8 mois Hazard Ratio = 0,799 IC 95,05 % (0,641 ; 0,997) Valeur de p = 0,0462

Probabilité de survie globale

TAGRISSO SoC

Temps écoulé depuis la randomisation (mois)

Nombre de patients à risque TAGRISSO SoC

+ Patients censurés. Les valeurs à la partie inférieure de la figure indiquent le nombre de patients à risque.

Le bénéfice en termes de SSP de TAGRISSO par rapport au comparateur ITK EGFR était cohérent dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris en fonction de l’origine ethnique, de l’âge, du sexe, des antécédents tabagiques, du statut des métastases au niveau du SNC à l’inclusion dans l’étude et du type de mutation EGFR (délétion dans l’exon 19 ou L858R). Données d’efficacité sur les métastases au niveau du SNC dans l’étude FLAURA Les patients avec des métastases au niveau du SNC ne requérant pas de traitement par des stéroïdes et présentant un état neurologique stable depuis au moins 2 semaines après la fin du traitement définitif et de la corticothérapie étaient éligibles à la randomisation dans l’étude FLAURA. Sur 556 patients, 200 patients disposaient d’un scanner cérébral à l’inclusion. Une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR, Blinded Independent Central Review) de ces scanners a donné un sous-groupe de 128/556 (23 %) patients avec des métastases au niveau du SNC et ces données sont résumées dans le Tableau 6. L’évaluation de l’efficacité sur le SNC selon les critères RECIST v1.1 dans l’étude FLAURA a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP au niveau du SNC (HR = 0,48 ; IC 95 % 0,26 ; 0,86 ; P = 0,014).

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Tableau 6. Efficacité sur le SNC évaluée par le BICR chez les patients avec des métastases au niveau du SNC sur un scanner cérébral effectué à l’inclusion dans FLAURA

HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; NC = non calculable Un HR < 1 est en faveur deTAGRISSO, un odds ratio >1 est en faveur de TAGRISSO a SSP au niveau du SNC selon les critères RECIST v1.1 déterminée par le BICR SNC (lésions au niveau du SNC mesurables et non mesurables à l’inclusion d’après le BICR) n = 61 pour TAGRISSO et n = 67 pour le comparateur ITK EGFR ; les réponses sont non confirmées. Une analyse en sous-groupes pré-spécifiée de la SSP basée sur le statut des métastases au niveau du SNC (identifiées d’après le site de la lésion du SNC à l’inclusion, les antécédents médicaux, et/ou les antécédents chirurgicaux, et/ou les antécédents de radiothérapie sur des métastases au niveau du SNC) à l’inclusion dans l’étude a été réalisée dans FLAURA et est montrée dans la Figure 8. Quel que soit le statut des lésions du SNC à l’inclusion dans l’étude, les patients du bras TAGRISSO ont présenté un bénéfice en termes d’efficacité par rapport à ceux du bras comparateur ITK EGFR, et il y a eu moins de patients présentant de nouvelles lésions du SNC dans le bras TAGRISSO que dans le bras comparateur ITK EGFR (TAGRISSO, 11/279 [3,9 %] versus comparateur ITK EGFR, 34/277 [12,3 %]). Dans le sous-groupe de patients sans lésion du SNC à l’inclusion, il y a eu moins de nouvelles lésions du SNC dans le bras TAGRISSO que dans le bras comparateur ITK EGFR (7/226 [3,1 %] vs. 15/214 [7,0 %], respectivement).

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Figure 8. SSP globale telle qu’évaluée par l’investigateur selon le statut des métastases au niveau du SNC à l’inclusion dans l’étude, courbe de Kaplan-Meier (analyse complète) dans FLAURA Résultats Rapportés par les Patients Les symptômes rapportés par les patients et la HRQL ont été collectés électroniquement en utilisant le questionnaire EORTC QLQ-C30 et son module du cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Le LC13 a été initialement réalisé une fois par semaine pendant les 6 premières semaines, puis toutes les 3 semaines avant et après progression. Le C30 a été évalué toutes les 6 semaines avant et après progression. À l’inclusion, aucune différence n’a été observée au niveau des symptômes rapportés par les patients, des capacités physiques ou de la HRQL entre les bras TAGRISSO et comparateur ITK EGFR (géfitinib ou erlotinib). L’observance au cours des 9 premiers mois a été généralement bonne (≥70 %) et similaire dans les deux bras. Analyse des symptômes clés du cancer du poumon Les données recueillies de l’inclusion au mois 9 ont montré des améliorations similaires dans les groupes TAGRISSO et comparateur ITK EGFR pour les cinq symptômes primaires RRP pré-spécifiés (toux, dyspnée, douleur thoracique, fatigue et perte d’appétit), l’amélioration de la toux ayant atteint le seuil établi de pertinence clinique. Jusqu’au mois 9, il n’y a pas eu de différence cliniquement significative au niveau des symptômes rapportés par les patients entre les groupes TAGRISSO et comparateur ITK EGFR (définie par une différence ≥ 10 points). La HRQL et l’analyse de l’amélioration des fonctions physiques Des améliorations similaires dans la plupart des fonctions physiques et du statut global de santé / HRQL ont été observés dans les deux groupes, indiquant un état de santé général des patients

Métastases au niveau du SNC = Non TAGRISSO (N = 226) Médiane 19,1 mois SoC (N = 214) Médiane 10,9 mois Hazard Ratio = 0,46 CI 95% (0,36 ; 0,59) Valeur de P < 0,0001

Métastases au niveau du SNC = Oui TAGRISSO (N = 53) Médiane 15,2 mois SoC (N = 63) Médiane 9,6 mois Hazard Ratio = 0,47 CI 95% (0,30 ; 0,74) Valeur de P 0,0009

Probabilité de survie sans progression

1. Métastases au niveau du SNC à l’inclusion = Non : TAGRISSO 2. Métastases au niveau du SNC à l’inclusion = Non : SoC 3. Métastases au niveau du SNC à l’inclusion = Oui : TAGRISSO 4. Métastases au niveau du SNC à l’inclusion = Oui : SoC

Temps écoulé depuis la randomization (mois)

Nombre de patients à risque 1. 2. 3. 4. + Patients censurés. Les valeurs à la partie inférieure de la figure indiquent le nombre de patients à risque.

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amélioré. Jusqu’au mois 9, il n’y a pas de différence cliniquement significative entre les groupes TAGRISSO et comparateur ITK EGFR pour ce qui est des fonctions physiques ou de l’HRQL. FLAURA2 – Thérapie combinée L'efficacité et la sécurité de TAGRISSO en association avec le pémétrexed et la chimiothérapie à base de platine pour le traitement des patients atteints d’un CBNPC avec mutation EGFR, localement avancé ou métastatique, n’ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour leur maladie avancée, ont été démontrées dans une étude randomisée, en ouvert et contrôlée par un traitement actif (FLAURA2). Les échantillons de tissu tumoral des patients devaient présenter l’une des deux mutations EGFR fréquentes connues pour être associées à une sensibilité aux ITK EGFR (Ex19del ou L858R), identifiées par un test local ou central. Les patients ont été randomisés (1:1) dans l'un des bras de traitement suivants :

• TAGRISSO (80 mg) par voie orale une fois par jour avec du pémétrexed (500 mg/m2) et, au choix de l'investigateur, du cisplatine (75 mg/m2) ou du carboplatine (ASC5) administrés par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 cycles, suivis par TAGRISSO (80 mg) par voie orale une fois par jour et pémétrexed (500 mg/m2) administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (n = 279) • TAGRISSO (80 mg) par voie orale une fois par jour (n = 278) La randomisation a été stratifiée par origine ethnique (chinoise/asiatique, non chinoise/asiatique ou non asiatique), par statut de performance de l'OMS (0 ou 1) et par méthode de test des tissus (centrale ou locale). Les patients recevaient le traitement à l’étude jusqu’à intolérance au traitement, ou jusqu’à ce que l’investigateur détermine que le traitement n’apportait plus de bénéfice clinique au patient. Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la SSP, telle qu'évaluée par l'investigateur selon RECIST 1.1, et le critère d'évaluation secondaire clé était la SG. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion dans la population globale de l’étude étaient : âge médian 61 ans (de 26 à 85 ans), ≥ 75 ans (8 %), femmes (61 %), asiatiques (64 %), caucasiens (28 %), n’ayant jamais fumé (66 %). L’indice de performance de l’OMS était de 0 (37 %) ou 1 (63 %) ; 98,7 % avaient une histologie à prédominance d’adénocarcinome. Parmi les patients présentant une maladie métastatique, 49 % présentaient des métastases osseuses, 53 % des métastases extra-thoraciques et 20 % des métastases hépatiques. Quarante et un pour cent (41 %) des patients présentaient des métastases du SNC (identifiées par l'investigateur d’après le site de la lésion du SNC à l’inclusion, des antécédents médicaux, et/ou par une chirurgie antérieure, et/ou d’une radiothérapie antérieure des métastases au niveau du SNC). Concernant le statut mutationnel EGFR lors de la randomisation, 60,5 % étaient des délétions au niveau de l'exon 19 et 38,2 % étaient des substitutions L858R au niveau de l'exon 21 ; 0,7 % des patients présentaient des tumeurs comportant à la fois des délétions au niveau de l’exon 19 et des substitutions L858R au niveau de l’exon 21. TAGRISSO en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport à TAGRISSO en monothérapie. Le bénéfice en matière de SSP était cohérent dans tous les sous-groupes analysés. L’analyse finale de la survie globale (SG) a montré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le groupe TAGRISSO associé au pémétrexed et à une chimiothérapie à base de platine, comparativement à ceux traités par TAGRISSO en monothérapie. Les résultats d'efficacité de FLAURA2 selon l'évaluation de l'investigateur sont résumés dans le tableau 7, la courbe de Kaplan Meier pour la SSP est présentée à la figure 9 et la courbe de Kaplan Meier pour la SG est présentée à la figure 10.

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Tableau 7. Résultats d’efficacité FLAURA2 tels qu’évalués par l’investigateur

HR = Hazard Ratio ; IC = intervalle de confiance ; NC = non calculable La SSP est basée sur l’évaluation de l’investigateur selon les critères RECIST. Le temps de suivi médian de SSP pour tous les patients était de 19,5 mois dans le bras TAGRISSO avec pémétrexed et chimiothérapie à base de platine et de 16,5 mois dans le bras TAGRISSO en monothérapie. Les résultats SSP proviennent de la DCO du 3 avril 2023 (maturité 51%). Les résultats de SG proviennent de la DCO du 12 juin 2025 (maturité 57%). a Les résultats de SSP obtenus par BICR étaient cohérents avec ceux rapportés par l'évaluation de l'investigateur. b Après ajustement pour les analyses intermédiaires, une valeur de p <0,04953 était nécessaire pour obtenir une signification statistique lors de l’analyse finale de la SG.

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Figure 9. Courbes de Kaplan-Meier de Survie Sans Progression telle qu’évaluée par l’investigateur dans FLAURA2

Probabilité de Survie Sans Progression

TAGRISSO + Chimio TAGRISSO

Temps écoulé depuis la randomisation (mois)

Nombre de patients à risque TAGRISSO + Chimio TAGRISSO + Patients censurés. Chimio = Pémétrexed et chimiothérapie à base de platine. Les valeurs à la base du graphique indiquent le nombre de patients à risque.

Figure 10. Courbes de Kaplan-Meier de Survie Globale dans FLAURA2

Probabilité de Survie Globale

TAGRISSO + Chimio TAGRISSO

Temps écoulé depuis la randomisation (mois)

Nombre de patients à risque TAGRISSO + Chimio TAGRISSO + Patients censurés. Chimio = Pémétrexed et chimiothérapie à base de platine. Les valeurs à la base du graphique indiquent le nombre de patients à risque.

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Données d’efficacité sur les métastases du SNC dans l’étude FLAURA2 Les patients présentant des métastases asymptomatiques au niveau du SNC ne nécessitant pas de traitement par des stéroïdes et présentant un état neurologique stable pendant au moins deux semaines après la fin du traitement définitif et des stéroïdes étaient éligibles à la randomisation dans l’étude FLAURA2. Tous les patients disposaient d’un scanner cérébral à l’inclusion. Une évaluation de ces scanners par le BICR, utilisant les critères RECIST modifiés, a donné un sous-groupe de 222/557 (40 %) patients présentant des lésions mesurables et/ou non mesurables du SNC (cFAS) et un autre sous- groupe de 78/557 (14 %) patients avec des lésions mesurables du SNC (cEFR). D’après une analyse exploratoire, le taux de réponse du SNC était > 65 % dans les deux bras de traitement, avec un taux de réponse complète plus élevé dans le bras TAGRISSO avec pémétrexed et chimiothérapie à base de platine (59,3 % des patients) par rapport au bras TAGRISSO en monothérapie (43,3 % des patients). La DR médiane n'a pas été atteinte dans le bras TAGRISSO avec pémétrexed et chimiothérapie à base de platine et était de 26,2 mois dans le bras TAGRISSO en monothérapie. Dans le sous-groupe cEFR, 47,5 % des patients du bras TAGRISSO avec pémétrexed et chimiothérapie à base de platine ont présenté une réponse complète du SNC, contre 15,8 % des patients du bras TAGRISSO en monothérapie. Patients CBNPC positif T790M pré-traités – AURA3 L’efficacité et la sécurité de TAGRISSO dans le traitement des patients avec un CBNPC T790M localement avancé ou métastatique dont la maladie a progressé sous ou après un traitement par un ITK EGFR, ont été démontrées dans une étude de Phase 3 (AURA3) randomisée, en ouvert, et contrôlée par un traitement actif. Tous les patients devaient avoir un CBNPC positif à la mutation T790M mis en évidence par le test de mutation EGFR cobas réalisé dans un laboratoire central avant randomisation. Le statut mutationnel T790M a également été évalué en utilisant l’ADNct extrait d’un échantillon de plasma recueilli lors de la sélection. Le critère principal d’efficacité était la SSP telle qu’évaluée par l’investigateur. Les critères secondaires d’efficacité incluaient le TRO, la DR et la SG tels qu’évalués par l’investigateur. Les patients ont été randomisés suivant un ratio 2 : 1 (TAGRISSO : doublet de chimiothérapie à base de platine) pour recevoir TAGRISSO (n = 279) ou un doublet de chimiothérapie à base de platine (n = 140). La randomisation a été stratifiée en fonction de l’origine ethnique (asiatique et non-asiatique). Les patients du bras TAGRISSO recevaient TAGRISSO 80 mg par voie orale une fois par jour jusqu’à intolérance au traitement, ou jusqu’à ce que l’investigateur détermine que le traitement n’était plus cliniquement bénéfique au patient. La chimiothérapie consistait en 500 mg/m2 de pémétrexed avec du carboplatine AUC5 ou du pémétrexed 500 mg/m2 avec du cisplatine 75 mg/m2 le Jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu’à 6 cycles. Les patients dont la maladie n’avait pas progressé après 4 cycles de chimiothérapie à base de platine pouvaient recevoir un traitement de maintenance par le pémétrexed (500 mg/m2 de pémétrexed le Jour 1 de chaque cycle de 21 jours). Les sujets dans le bras chimiothérapie qui avaient une progression radiologique objective (selon l’investigateur et confirmée par une revue centrale indépendante d’imagerie) avaient la possibilité de débuter le traitement par TAGRISSO. La démographie et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion dans la population globale de l’étude étaient : âge médian 62 ans, ≥75 ans (15 %), femmes (64 %), caucasiens (32 %), asiatiques (65 %), n’ayant jamais fumé (68 %), score d’état général de l’OMS de 0 ou 1 (100 %). Cinquante- quatre pourcents (54 %) des patients avaient des métastases viscérales extra-thoraciques, dont 34 % avec des métastases du SNC (identifié par les sites de lésion du SNC à l’inclusion, antécédents médicaux, et/ou antécédents chirurgicaux, et/ou antécédents de radiothérapie sur des métastases du SNC) et 23 % avec des métastases hépatiques. Quarante-deux pourcents (42 %) des patients avaient des métastases osseuses. AURA3 a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP des patients traités par TAGRISSO en comparaison à la chimiothérapie. Les résultats d’efficacité d’AURA3 tels qu’évalués

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par l’investigateur sont résumés dans le Tableau 8, et la courbe de Kaplan-Meier pour la SSP est présentée dans la Figure 11. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les bras traitements au moment de l’analyse finale de la SG. Tableau 8. Résultats d’efficacité AURA3 tels qu’évalués par l’investigateur

HR = Hazard Ratio ; IC = Intervalle de Confiance ; NC = Non calculable ; SG = Survie Globale Tous les résultats d’efficacité sont basés sur l’évaluation de l’investigateur selon RECIST. a L’analyse finale de SG a été réalisée à 67 % de maturité. L’IC du HR avait été ajusté pour les analyses intermédiaires précédentes. L’analyse de SG n’a pas été ajustée aux effets potentiellement confondants du crossover (99 [71 %] patients dans le bras chimiothérapie ont reçu un traitement ultérieur par l’osimertinib). b Les résultats de TRO et DR tels qu’évalués par l’investigateur étaient cohérents avec ceux rapportés par le BICR ; l’évaluation du TRO par le BICR était de 64,9 % [IC 95 % : 59,0, 70,5] sous osimertinib et 34,3 % [IC 95 % : 25,6 ; 42,8] sous chimiothérapie ; l’évaluation de la DR par le BICR était 11,2 mois (IC 95 % : 8,3 ; NC) sous osimertinib et 3,1 mois (IC 95 % : 2,9 ; 4,3) sous chimiothérapie.

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Figure 11. Courbes de Kaplan-Meier de Survie Sans Progression telle qu’évaluée par l’investigateur dans AURA3

Une analyse de sensibilité de la SSP a été conduite par un BICR et a montré une SSP médiane de 11,0 mois avec TAGRISSO en comparaison à 4,2 mois sous chimiothérapie. Cette analyse a démontré un effet du traitement cohérent (HR 0,28 ; IC 95 % : 0,20 ; 0,38) avec celui observé lors de l’évaluation par l’investigateur. Des améliorations cliniquement significatives de la SSP avec des HRs de moins de 0,50 en faveur des patients recevant TAGRISSO en comparaison à ceux recevant la chimiothérapie étaient systématiquement observées dans tous les sous-groupes pré-définis analysés, incluant l’origine ethnique, l’âge, le sexe, les antécédents tabagiques et la mutation EGFR (délétion de l’exon 19 et L858R). Données d’efficacité sur les métastases du SNC dans l’étude AURA3 Les patients avec des métastases cérébrales asymptomatiques et stables ne requérant pas de traitement par des stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement dans l’étude étaient éligibles à la randomisation dans l’étude. Une évaluation par le BICR de l’efficacité au niveau du SNC selon les critères RECIST v1.1 dans le sous-groupe de 116/419 (28 %) patients identifiés comme ayant des métastases au niveau du SNC sur un scanner cérébral à l’inclusion est résumée dans le Tableau 9.

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Tableau 9. Efficacité sur le SNC évaluée par le BICR chez les patients avec des métastases du SNC sur un scanner cérébral effectué à l’inclusion dans AURA3

a Le taux de réponse objective au niveau du SNC et la durée de réponse selon RECIST v1.1 déterminés par le BICR SNC dans la population dont la réponse est évaluable (lésions au niveau du SNC mesurables à l’inclusion par le BICR) n = 30 pour TAGRISSO et n = 16 pour la Chimiothérapie. b En se basant uniquement sur les patients répondeurs ; la DR est définie comme le temps entre la date de la première réponse documentée (réponse complète ou réponse partielle) jusqu’à progression ou survenue d’un décès ; le TCM est défini comme la proportion de patients répondeurs (réponse complète ou réponse partielle), ou une maladie stable ≥ 6 semaines. c La Survie Sans Progression au niveau du SNC selon RECIST v1.1 et déterminée par le BICR SNC dans l’analyse complète de la population (lésions au niveau SNC mesurables et non-mesurables à l’inclusion par le BICR) n = 75 pour TAGRISSO et n = 41 pour la Chimiothérapie. Un HR < 1 est en faveur de TAGRISSO. Une analyse du sous-groupe pré-spécifié sur la SSP basé sur le statut des métastases du SNC à l’inclusion dans l’étude a été réalisée dans AURA3 et est montrée dans la Figure 12.

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Figure 12. SSP globale telle qu’évaluée par l’investigateur par statut de métastases au niveau du SNC à l’inclusion dans l’étude, courbe de Kaplan-Meier (analyse complète) dans AURA3

AURA3 a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients recevant TAGRISSO en comparaison à ceux recevant la chimiothérapie indépendamment du statut de métastases au niveau du SNC à l’inclusion dans l’étude. Résultats Rapportés par les Patients Les symptômes rapportés par les patients et la HRQL ont été collectés électroniquement en utilisant EORTC QLQ-C30 et le module du cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Le LC13 a été initialement réalisé une fois par semaine pour les 6 premières semaines, puis toutes les 3 semaines avant et après progression. Le C30 a été évalué toutes les 6 semaines avant et après progression. Analyse des symptômes clés du cancer du poumon TAGRISSO a amélioré les symptômes de cancer du poumon rapportés par les patients en comparaison avec la chimiothérapie en démontrant une différence statistiquement significative dans le changement moyen à l’inclusion versus la chimiothérapie pendant la période globale depuis la randomisation jusqu’à 6 mois pour 5 symptômes primaires RRP pré-spécifiés (perte d’appétit, toux, douleur thoracique, dyspnée, et fatigue) comme montré dans le Tableau 10. Tableau 10. Modèle Mixte de Mesures Répétées – symptômes clés du cancer du poumon – changement moyen depuis l’inclusion chez les patients TAGRISSO en comparaison avec la chimiothérapie

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La moyenne ajustée et les différences estimées ont été obtenues par l’analyse d’un Modèle Mixte de Mesures Répétées (MMMR). Le modèle inclut le patient, le traitement, la visite, l’interaction traitement-par-visite, le score de symptôme à l’inclusion, le score d’interaction de symptômes à l’inclusion par visite et a utilisé une matrice de covariance non structurée. La HRQL et l’analyse de l’amélioration des fonctions physiques Les patients sous TAGRISSO avaient des chances significativement plus importantes d’atteindre une amélioration cliniquement significative supérieure ou égale à 10 points sur le score de santé globale et fonctions physiques du questionnaire EORTC-C30 en comparaison avec la chimiothérapie pendant la durée de l’étude l’Odds Ratio (OR) du statut global de santé : 2,11 ; (IC 95 % 1,24 ; 3,67 ; p = 0,007) ; réponse globale de fonction physique 2,79 (IC 95 % 1,50 ; 5,46 ; p = 0,002). Patients CBNPC pré-traités positif T790M– AURAex et AURA2 Deux études cliniques en ouvert, monobras, AURAex (cohorte d’extension de phase 2, (n = 201)) et AURA2 (n = 210) ont été conduites chez des patients atteints d’un cancer bronchique positif pour la mutation EGFR T790M, et qui ont progressé lors d’un ou plusieurs traitement(s) systémique(s) antérieur(s), incluant un ITK-EGFR. Tous les patients devaient être atteints d’un CBNPC positif pour la mutation EGFR T790M identifiée par le test de mutation de l’EGFR cobas réalisé dans un laboratoire centralisé avant le traitement. Le statut mutationnel T790M a aussi été évalué rétrospectivement en utilisant l’ADNct extrait d’un échantillon de plasma recueilli lors de la sélection. Tous les patients ont reçu TAGRISSO à une dose de 80 mg une fois par jour. Le critère primaire de jugement de l’efficacité de ces deux études était le TRO selon les critères RECIST v1.1, tel qu’évalué par un BICR. Les critères de jugement secondaires de l’efficacité étaient la DR, et la SSP. Les caractéristiques initiales de la population globale étudiée (AURAex et AURA2) étaient les suivantes : âge médian de 63 ans, 13 % des patients étaient âgés de ≥ 75 ans, 68 % étaient des femmes, 36 % étaient caucasiens, et 60 % étaient asiatiques. Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement antérieure. Trente-et-un pourcent (31 %) (N = 129) avaient reçu 1 ligne de traitement antérieure (traitement par ITK-EGFR uniquement), 69 % (N = 282) avaient reçu 2 lignes ou plus de traitements antérieurs. Soixante-douze pourcents (72 %) des patients n’avaient jamais fumé, 100 % des patients présentaient un indice de performance OMS de 0 ou 1. Cinquante-neuf pourcents (59 %) des patients avaient des métastases viscérales extra-thoraciques dont 39 % de métastases au niveau SNC (identifiées par site de lésion SNC à l’inclusion, historique médical, et/ou antécédents chirurgicaux et/ou antécédents de radiothérapie pour des métastases du SNC) et 29 % avec des métastases hépatiques. Quarante-sept pourcents (47 %) des patients avaient des métastases osseuses. La durée médiane du suivi était de 12,6 mois pour la survie sans progression. Chez les 411 patients pré-traités positifs EGFR à la mutation T790M, le TRO total évalué par un BICR était de 66 % (IC 95 % : 61 ; 71). Chez les patients avec une réponse confirmée par le BICR, la durée de réponse médiane était de 12,5 mois (IC 95 % : 11,1 ; NE). Le TRO du BICR dans AURAex était de 62 % (IC 95 % : 55 ; 68) et de 70 % (IC 95 % : 63 ; 77) dans AURA2. La SSP médiane était de 11,0 mois IC 95 % (9,6 ; 12,4). Des taux de réponse objective évalués par le BICR supérieurs à 50 % ont été observés dans tous les sous-groupes prédéfinis analysés, y compris en fonction de la ligne de traitement, de l’origine ethnique, de l’âge et de la région. Dans la population évaluable pour une réponse, 85 % (223/ 262) disposaient d’une réponse documentée au moment de la première évaluation (6 semaines) ; 94 % (247/ 262) disposaient d’une réponse documentée lors de la seconde évaluation (12 semaines). Données d’efficacité sur les métastases du SNC dans les études de Phase 2 (AURAex et AURA2)

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Une évaluation du BICR de l’efficacité sur le SNC selon RECIST v1.1 a été réalisée dans un sous- groupe de 50 (sur 411) patients identifiés comme ayant des métastases au niveau du SNC mesurables sur le scanner cérébral à l’inclusion. Un TRO au niveau du SNC de 54 % (27/50 patients ; IC 95 % : 39,3 ; 68,2) a été observé avec 12 % de ces réponses étant des réponses complètes. Les études cliniques n’ont pas été conduites chez les patients atteints d’un CBNPC et porteurs de la mutation EGFR T790M de novo. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec TAGRISSO dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le CBNPC (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de l’osimertinib ont été caractérisés chez des sujets sains et des patients atteints d’un CBNPC. D’après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance plasmatique apparente de l’osimertinib est de 14,3 L/h, son volume de distribution apparent est de 918 L et sa demi-vie terminale est d’environ 44 heures. La pharmacocinétique chez les patients traités par l'osimertinib en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine est similaire à celle des patients traités par l'osimertinib en monothérapie. L’ASC et la Cmax ont augmenté de manière proportionnelle à la dose dans l’intervalle de 20 à 240 mg. L’administration d’osimertinib une fois par jour se traduit par une accumulation d’un facteur 3 environ avec un état d’équilibre atteint après 15 jours. À l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques (circulantes) se maintiennent dans les limites d’un facteur 1,6 sur l’intervalle de 24 heures entre deux administrations. Absorption Après administration orale de TAGRISSO, les concentrations plasmatiques maximales d’osimertinib ont été atteintes avec un tmax médian (min-max) de 6 (3-24) heures, plusieurs pics ayant été observés au cours des 24 premières heures chez certains patients. La biodisponibilité absolue de TAGRISSO est de 70 % (IC à 90 % 67 ; 73). D’après une étude pharmacocinétique clinique conduite chez des patients à la dose de 80 mg, l’alimentation n’a pas d’impact cliniquement significatif sur la biodisponibilité de l’osimertinib (augmentation de l’ASC de 6 % (IC à 90 % -5 ; 19) et diminution de la Cmax de 7 % (IC à 90 % -19 ; 6)). Chez des volontaires sains ayant pris un comprimé de 80 mg et chez qui le pH gastrique était augmenté par l’administration d’oméprazole pendant 5 jours, l’exposition à l’osimertinib n’a pas été affectée (augmentation de l’ASC et de la Cmax de 7 % et 2 %, respectivement), avec l’IC à 90 % du taux d’exposition compris dans la limite de 80 à 125 %. Distribution Le volume moyen de distribution estimé dans la population à l’état d’équilibre (Vss/F) de l’osimertinib est de 918 L, indiquant une distribution tissulaire importante. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques de l’osimertinib est de 94,7 % (5,3 % libre). Il a également été démontré que l’osimertinib se lie de manière covalente aux protéines plasmatiques chez le rat et l’être humain, à la sérum-albumine humaine et aux hépatocytes chez le rat et l’être humain. Biotransformation Des études in vitro indiquent que l’osimertinib est métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. Cependant, avec les données actuelles disponibles, des voies métaboliques alternatives ne peuvent être complètement exclues. D’après des études in vitro, 2 métabolites pharmacologiquement

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actifs (AZ7550 et AZ5104) ont successivement été identifiés dans le plasma d’espèces précliniques et chez l’Homme après l’administration par voie orale d’osimertinib ; l’AZ7550 a montré un profil pharmacologique similaire à celui de TAGRISSO tandis que l’AZ5104 a montré une plus grande activité à la fois sur l’EGFR muté et l’EGFR de type sauvage. Les deux métabolites sont apparus lentement dans le plasma après l’administration de TAGRISSO aux patients, avec un tmax médian (min-max) de 24 (4-72) et de 24 (6-72) heures, respectivement. Dans le plasma humain, la forme inchangée d’osimertinib représentait 0,8 %, les 2 métabolites contribuant pour 0,08 % et 0,07 % à la radioactivité totale avec la majorité de la radioactivité étant liée de manière covalente aux protéines plasmatiques. La moyenne géométrique de l’exposition pour l’AZ5104 et l’AZ7550, sur la base de l’ASC, correspondait pour chacun à environ 10 % de l’exposition à l’osimertinib à l’état d’équilibre. La voie métabolique principale de l’osimertinib était l’oxydation et la désalkylation. Au moins 12 composants ont été observés dans les échantillons urinaires et fécaux humains groupés, avec 5 composants représentant > 1 % de la dose, dont l’osimertinib sous forme inchangée, l’AZ5104 et l’AZ7550, qui représentaient environ 1,9, 6,6 et 2,7 % de la dose tandis qu’un adduit cystéinyle (M21) et un métabolite inconnu (M25) représentaient 1,5 % et 1,9 % de la dose, respectivement. D’après des études in vitro, l’osimertinib est un inhibiteur compétitif des CYP3A4/5 mais pas des CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 2E1 aux concentrations cliniquement pertinentes. D’après des études in vitro, l’osimertinib n’est pas un inhibiteur de l’UGT1A1 et de l’UGT2B7 aux concentrations cliniquement pertinentes au niveau hépatique. L’inhibition intestinale de l’UGT1A1 est possible, mais l’impact clinique est inconnu. Élimination Après une dose orale unique de 20 mg, 67,8 % de la dose a été retrouvée dans les fèces (1,2 % sous forme inchangée) tandis que 14,2 % de la dose administrée (0,8 % sous forme inchangée) a été retrouvée dans les urines sur une collection d’échantillons réalisée pendant 84 jours. L’osimertinib sous forme inchangée correspondait à environ 2 % de l’élimination, dont 0,8 % dans les urines et 1,2 % dans les fèces. Interactions avec les protéines de transport Des études in vitro ont montré que l’osimertinib n’est pas un substrat de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. In vitro, l’osimertinib n’inhibe pas l’OAT1, l’OAT3, l’OATP1B1, l’OATP1B3, MATE1, OCT2 et la MATE2K aux concentrations cliniquement pertinentes. D’après des études in vitro, l’osimertinib est un substrat de la P-gp et de la BCRP mais, aux doses thérapeutiques, il est peu probable que cela entraîne des interactions cliniquement significatives. D’après des données in vitro, l’osimertinib est un inhibiteur de la BCRP et de la P-gp (voir rubrique 4.5). Populations particulières Dans une analyse pharmacocinétique de population (n = 1367), aucune relation cliniquement significative n’a été identifiée entre l’exposition prévue à l’état d’équilibre (ASCss) et l’âge (de 25 à 91 ans), le sexe (65 % de femmes), l’origine ethnique (patients caucasiens, asiatiques, japonais, chinois et non asiatiques-non caucasiens), la ligne de traitement et le statut tabagique des patients (n = 34 fumeurs, n = 419 anciens fumeurs). L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le poids corporel était une covariable significative, avec une modification attendue de moins de 20 % de l’ASCss de l’osimertinib sur un intervalle de poids corporels allant respectivement de 88 kg à 43 kg (quantiles de 95 % à 5 %) par rapport à l’ASCss pour le poids corporel médian de 61 kg. En prenant en considération les valeurs extrêmes du poids corporel, de < 43 kg à > 88 kg, les taux du métabolite

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AZ5104 allaient de 11,8 % à 9,6 % alors que ceux de l’AZ7550 allaient de 12,8 % à 8,1 %, respectivement. En se basant sur une analyse PK de la population, l’albumine sérique a été identifiée comme une covariable significative avec une modification attendue de l’ASCss de l’osimertinib <30 % dans l’intervalle d’albumine de 29 à 46 g/L respectivement (quantiles de 95 % à 5 %) en comparaison à l’ASCss de 39 g/L de l’albumine médiane à l’inclusion. Ces modifications d’exposition dues aux différences de poids corporel ou de l’albumine à l’inclusion ne sont pas considérées comme cliniquement pertinentes. Insuffisance hépatique L’osimertinib est éliminé principalement par le foie. Dans une étude clinique, chez des patients présentant différents types de tumeurs solides avancées associés à une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A, score moyen = 5,3 ; n = 7) ou une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B, score moyen = 8,2 ; n = 5) il n’a pas été observé d’augmentation de l’exposition au traitement par rapport à des patients avec une fonction hépatique normale (n=10) après une dose unique de 80 mg de TAGRISSO. Le ratio des moyennes géométriques (IC 90 %) de l’ASC et du Cmax de l’osimertinib étaient de 63,3 % (47,3 ; 84,5) et 51,4 % (36,6 ; 72,3) chez des patients avec une insuffisance hépatique légère et de 68,4 % (49,6 ; 94,2) et 60,7 % (41,6 ; 88,6) chez des patients avec une insuffisance hépatique modérée ; pour le métabolite AZ5104, l’ASC et le Cmax étaient de 66,5 % (43,4 ; 101,9) et 66,3 % (45,3 ; 96,9) chez des patients avec une insuffisance hépatique légère et de 50,9 % (31,7 ; 81,6) et 44,0 % (28,9 ; 67,1) chez des patients avec une insuffisance hépatique modérée, en comparaison avec l’exposition de patients avec une fonction hépatique normale. D’après l’analyse pharmacocinétique de population, aucune relation n’a été observée entre les marqueurs de la fonction hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine) et l’exposition à l’osimertinib. La sérum albumine, marqueur de l’insuffisance hépatique, a montré un effet sur la pharmacocinétique de l’osimertinib. Les études cliniques qui ont été conduites ont exclu les patients avec des ASAT ou ALAT > 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), ou, si cela était dû au cancer sous-jacent, > 5,0 x LSN ou avec une bilirubine totale > 1,5 x LSN. Lors d’une analyse pharmacocinétique sur 134 patients présentant une insuffisance hépatique légère, 8 patients avec une insuffisance hépatique modérée et 1216 patients présentant une fonction hépatique normale, les expositions à l’osimertinib étaient similaires. Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2). Insuffisance rénale Dans une étude clinique, la comparaison des patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à moins de 30 mL/min ; n=7) aux patients dont la fonction rénale est normale (CLcr supérieure ou égale à 90 mL/min ; n=8) après une dose unique de 80 mg de TAGRISSO par voie orale a montré une augmentation d’un facteur 1,85 de l’ASC (IC 90 % ; 0,94 ; 3,64) et une augmentation d’un facteur 1,19 de la Cmax (IC 90 % ; 0,69 ; 2,07). De plus, d’après une analyse pharmacocinétique de population portant sur 593 patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr de 60 à moins de 90 mL/min), 254 patients présentant une insuffisance rénale modérée (CLcr de 30 à moins de 60 mL/min), 5 patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr de 15 à moins de 30 mL/min) et 502 patients présentant une fonction rénale normale (supérieure ou égale à 90 mL/min), les expositions à l’osimertinib étaient similaires. Les patients présentant une CLcr inférieure ou égale à 10 mL/min n’ont pas été inclus dans les études cliniques. Patients présentant des métastases cérébrales Les images TEP obtenues après l'administration de microdoses d'[11C]osimertinib à des patients atteints de CBNPC avec mutation de l'EGFR et présentant des métastases cérébrales (n=4) et à des volontaires sains (n=7) ont montré que le rapport des concentrations cerveau/plasma (Kp) était similaire et que l'[11C]osimertinib traversait rapidement la barrière hémato-encéphalique et était

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distribué de manière homogène dans toutes les régions du cerveau, tant chez les patients que chez les volontaires sains.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les principaux résultats observés dans les études de toxicologie en administration répétée chez le rat et le chien étaient, entre autres, des altérations atrophiques, inflammatoires et/ou dégénératives au niveau de l’épithélium de la cornée (associé à des transparences et des opacités cornéennes chez les chiens lors de l’examen ophtalmique), du tractus gastro-intestinal (y compris la langue), de la peau et de l’appareil reproducteur chez les mâles et les femelles avec des modifications secondaires de la rate. Ces observations ont été faites à des concentrations plasmatiques inférieures à celles observées chez les patients à la dose thérapeutique de 80 mg. Les anomalies relevées après 1 mois de traitement ont été largement réversibles dans le mois qui a suivi l’arrêt du traitement à l’exception de récupération partielle pour quelques modifications de la cornée. Une dégénérescence des fibres du cristallin a été constatée dans l'étude de 104 semaines de carcinogénicité chez le rat à des expositions 0,2 fois supérieures à l'ASC mesurée chez l’homme, à la dose clinique recommandée de 80 mg une fois par jour. Des opacités du cristallin ont été constatées pour la première fois à partir de la semaine 52 de cette étude, et ont montré une augmentation progressive de l'incidence et de la sévérité avec l'augmentation de la durée d'administration. La pertinence clinique de cette observation ne peut être exclue. L’osimertinib a pénétré la barrière hémato-encéphalique intacte du singe cynomolgus (voie intraveineuse), du rat et de la souris (administration orale). Les données non-cliniques indiquent que l’osimertinib et son métabolite (AZ5104) inhibent le canal h-ERG, et un allongement de l’intervalle QTc ne peut être exclu. L’osimertinib n’a pas entraîné d’altérations génétiques dans les essais in vitro et in vivo. L’osimertinib n’a pas montré de potentiel cancérogène après une administration orale chez des souris transgéniques Tg rasH2 pendant 26 semaines. Une incidence accrue de lésions vasculaires prolifératives (hyperplasie angiomateuse et hémangiome) dans le ganglion lymphatique mésentérique a été observée dans l'étude de cancérogénicité de 104 semaines chez le rat, à des expositions 0,2 fois supérieures à l'ASC mesurée à la dose clinique recommandée de 80 mg une fois par jour, et il est peu probable qu'elle soit pertinente pour l'Homme. Toxicité sur la reproduction Des altérations dégénératives ont été notées au niveau des testicules chez le rat et le chien exposés à l’osimertinib pendant ≥ 1 mois et une réduction de la fertilité des rats mâles après une exposition à l’osimertinib pendant 3 mois a été observée. Ces observations ont été faites aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les anomalies testiculaires observées après 1 mois de traitement ont été réversibles chez le rat ; cependant, une conclusion définitive sur la réversibilité de ces lésions chez le chien ne peut pas être établie. D’après les études chez les animaux, la fertilité chez les femelles peut être affectée par le traitement par osimertinib. Dans les études de toxicologie en administration répétée, une incidence accrue d’anœstrus, de dégénérescence du corps jaune dans les ovaires et d’amincissement de l’épithélium vaginal et utérin a été relevée chez des rates exposées à l’osimertinib pendant ≥ 1 mois aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes. Les anomalies ovariennes observées après 1 mois de traitement ont été réversibles. Dans une étude sur la fertilité chez les rates, l’administration d’osimertinib à 20 mg/kg/jour (environ équivalent à la dose clinique quotidienne recommandée de 80 mg) n’a pas eu d’effets sur le cycle d’ovulation ni sur le nombre de femelles tombant enceintes,

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mais a causé des morts embryonnaires précoces. Ces résultats ont montré des signes de réversibilité après un mois sans traitement. Dans une étude modifiée de développement embryo-fœtal chez le rat, l’osimertinib a entraîné une embryolétalité lorsqu’il a été administré à des rates gravides avant l’implantation embryonnaire. Ces effets ont été observés à une dose tolérée par la mère de 20 mg/kg, soit une exposition équivalente à l’exposition à la dose de 80 mg par jour recommandée chez l’Homme (d’après l’ASC totale). L’exposition aux doses de 20 mg/kg et plus pendant l’organogénèse a provoqué une réduction du poids des fœtus mais aucun effet indésirable sur la morphologie externe ou viscérale des fœtus n’a été observé. Quand l’osimertinib a été administré à des rates gravides tout au long de la gestation puis au début de l’allaitement, une exposition à l’osimertinib et à ses métabolites pouvait être démontrée chez les jeunes allaités, une réduction de la survie des jeunes ainsi qu’un ralentissement de leur croissance (aux doses de 20 mg/kg et plus).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Mannitol Cellulose microcristalline Hydroxypropylcellulose faiblement substituée Stéarylfumarate de sodium Pelliculage du comprimé Alcool polyvinylique Dioxyde de titane (E 171) Polyéthylène glycol 3350 Talc Oxyde de fer jaune (E 172) Oxyde de fer rouge (E 172) Oxyde de fer noir (E 172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes perforées unitaires en Al/Al. Boîtes de 30 x 1 comprimés (3 plaquettes). Plaquettes perforées unitaires en Al/Al. Boîtes de 28 x 1 comprimés (4 plaquettes).

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Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1086/001 40 mg 30 comprimés pelliculés EU/1/16/1086/002 80 mg 30 comprimés pelliculés EU/1/16/1086/003 40 mg 28 comprimés pelliculés EU/1/16/1086/004 80 mg 28 comprimés pelliculés

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 2 février 2016 Date du dernier renouvellement : 24 mars 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Suède

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TAGRISSO 40 mg, comprimés pelliculés osimertinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 40 mg d’osimertinib (sous forme de mésylate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimés pelliculés 30 x 1 comprimés pelliculés 28 x 1 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1086/001 40 mg 30 comprimés pelliculés EU/1/16/1086/003 40 mg 28 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

tagrisso 40 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. 18/ IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC {numéro} SN {numéro} NN {numéro}

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TAGRISSO 80 mg, comprimés pelliculés osimertinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 80 mg d’osimertinib (sous forme de mésylate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimés pelliculés 30 x 1 comprimés pelliculés 28 x 1 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1086/002 80 mg 30 comprimés pelliculés EU/1/16/1086/004 80 mg 28 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

tagrisso 80 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. 18/ IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC {numéro} SN {numéro} NN {numéro}

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE THERMOFORMÉE (PERFORÉE)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TAGRISSO 40 mg, comprimés osimertinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

AstraZeneca AB

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE THERMOFORMÉE (PERFORÉE)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TAGRISSO 80 mg, comprimés osimertinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

AstraZeneca AB

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

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B. NOTICE

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TAGRISSO 40 mg, comprimés pelliculés TAGRISSO 80 mg, comprimés pelliculés

osimertinib Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que TAGRISSO et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre TAGRISSO 3. Comment prendre TAGRISSO 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver TAGRISSO 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que TAGRISSO et dans quel cas est-il utilisé ?

TAGRISSO contient la substance active osimertinib, qui appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de protéine kinase, qui sont utilisés pour traiter le cancer. TAGRISSO est utilisé pour traiter les adultes atteints d’un type de cancer du poumon appelé « cancer bronchique non à petites cellules ». Si un test a montré que votre cancer présente certaines modifications (mutations) au niveau d’un gène appelé « EGFR » (récepteur du facteur de croissance épidermique), votre cancer est susceptible de répondre à un traitement par TAGRISSO. TAGRISSO seul peut vous être prescrit : • après l’ablation complète de votre cancer en tant que traitement post-chirurgie (adjuvant) ou • pour un cancer qui ne peut être enlevé (réséqué) par chirurgie et qui a répondu ou s'est stabilisé après un traitement par chimiothérapie et radiothérapie ou • à titre de premier médicament pour traiter votre cancer qui s’est étendu à d’autres parties de votre corps ou • dans certaines circonstances si votre cancer a déjà été traité auparavant par d’autres inhibiteurs de protéine kinase. TAGRISSO peut vous être prescrit, en association avec d'autres médicaments anticancéreux, notamment : • du pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine, comme premier médicament que vous recevez pour votre cancer qui s'est propagé à d'autres parties du corps.

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Lorsque TAGRISSO est administré en association avec d'autres médicaments anticancéreux, il est important que vous lisiez également la notice de ces autres médicaments. Si vous avez des questions sur ces médicaments, demandez à votre médecin. Comment agit TAGRISSO ? TAGRISSO agit en bloquant l’EGFR et peut aider à ralentir ou à stopper le développement de votre cancer du poumon. Il peut également aider à réduire la taille de la tumeur et à empêcher la tumeur de revenir après son ablation chirurgicale.

• Si vous prenez TAGRISSO après ablation complète de votre cancer, cela signifie que votre cancer contient des anomalies au niveau du gène EGFR, une « délétion au niveau de l’exon 19 » ou une « substitution au niveau de l’exon 21 ». • Si vous prenez TAGRISSO pour un cancer qui ne peut pas être enlevé (réséqué) par chirurgie et qui a répondu ou s'est stabilisé après une chimiothérapie et une radiothérapie, cela signifie que votre cancer contient des anomalies au niveau du gène EGFR, une « délétion au niveau de l'exon 19 » ou une «substitution au niveau de l'exon 21 ». • Si TAGRISSO est le premier inhibiteur de protéine kinase que vous recevez, cela signifie que votre cancer étendu contient des anomalies au niveau du gène EGFR, par exemple « délétions au niveau de l’exon 19 » ou « substitutions au niveau de l’exon 21 ». • Si votre cancer a progressé pendant votre traitement par d’autres inhibiteurs de protéine kinase, cela signifie que votre cancer contient une anomalie génétique appelée « T790M ». En raison de cette anomalie, les autres inhibiteurs de protéine kinase peuvent ne plus fonctionner. Si vous avez des questions concernant la manière dont agit ce médicament ou la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin. 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre TAGRISSO ? Ne prenez jamais TAGRISSO si : • vous êtes allergique (hypersensible) à l’osimertinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6. • vous prenez du millepertuis (Hypericum perforatum) En cas de doute, adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre TAGRISSO. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre TAGRISSO si : • vous avez été atteint d’une inflammation de vos poumons (maladie appelée « pneumopathie interstitielle diffuse ») • vous avez déjà eu des problèmes cardiaques – votre médecin pourra vouloir surveiller de près votre état de santé • vous avez des antécédents de problèmes oculaires. • vous avez déjà été atteint, ou vous pourriez être atteint, d’une infection par le virus de l’hépatite B. En effet, TAGRISSO pourrait rendre votre virus de l’hépatite B de nouveau actif. Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous ressentez une aggravation de la fatigue, un jaunissement de votre peau ou des parties blanches de vos yeux.

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Si l’une des situations ci-dessus vous concerne (ou en cas de doute), adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament. Prévenez immédiatement votre médecin si, pendant votre traitement : • vous avez soudainement des difficultés à respirer, accompagnées d’une toux ou de fièvre. • votre peau pèle de façon importante (desquamation sévère). • les battements de votre cœur sont rapides ou irréguliers, que vous ressentez un vertige, un étourdissement, une douleur dans la poitrine, que vous êtes essoufflé ou que vous perdez connaissance. • vous avez un larmoiement, une sensibilité à la lumière, une douleur oculaire, une rougeur oculaire, ou des modifications de la vision. Voir « Effets indésirables graves » à la rubrique 4 pour obtenir davantage d’informations. • Vous développez une fièvre persistante, des ecchymoses ou des saignements plus facilement, une fatigue accrue, une peau pâle et une infection. Voir "Effets indésirables graves" à la rubrique 4 pour plus d'informations. Enfants et adolescents TAGRISSO n’a pas été étudié chez les enfants ou les adolescents. Ne donnez pas ce médicament à des enfants ou des adolescents de moins de 18 ans. Autres médicaments et TAGRISSO Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Ceci inclut les médicaments à base de plantes et les médicaments obtenus sans ordonnance. En effet, TAGRISSO peut avoir un impact sur le fonctionnement d’autres médicaments. De même, d’autres médicaments peuvent avoir un impact sur le fonctionnement de TAGRISSO. Informez votre médecin avant de prendre TAGRISSO si vous prenez l’un des médicaments suivants : Les médicaments suivants peuvent réduire la façon dont TAGRISSO agit : • Phénytoïne, carbamazépine ou phénobarbital – utilisés pour traiter les convulsions ou les crises d’épilepsie. • Rifabutine ou rifampicine – utilisées dans le traitement de la tuberculose. • Millepertuis (Hypericum perforatum) – un médicament à base de plantes utilisé pour traiter la dépression. TAGRISSO peut avoir un impact sur le fonctionnement des médicaments suivants et/ou accroître les effets indésirables de ces médicaments : • Rosuvastatine – utilisée pour faire baisser le cholestérol. • Pilule contraceptive hormonale orale – utilisée pour éviter une grossesse. • Bosentan – utilisé pour traiter une pression élevée dans les poumons. • Efavirenz et étravirine – utilisés pour traiter les infections par le VIH/SIDA. • Modafinil – utilisé dans les troubles du sommeil. • Dabigatran – utilisé pour prévenir les caillots sanguins. • Digoxine – utilisée pour les battements irréguliers du cœur ou d’autres problèmes cardiaques. • Aliskiren – utilisé pour la pression sanguine élevée. Si vous prenez l’un des médicaments listés ci-dessus, informez votre médecin avant de prendre TAGRISSO. Votre médecin vous parlera des options thérapeutiques appropriées. Grossesse – informations pour les femmes • Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Si vous débutez une grossesse pendant le

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traitement, informez-en immédiatement votre médecin. Votre médecin décidera avec vous si vous pouvez continuer ou non le traitement par TAGRISSO. • Vous ne devez pas débuter une grossesse pendant le traitement par ce médicament. Si vous êtes susceptible de procréer, vous devez utiliser une méthode efficace de contraception. Voir « Contraception – informations pour les femmes et les hommes » ci-après. • Si vous envisagez une grossesse après avoir pris la dernière dose de ce médicament, demandez conseil à votre médecin. En effet, il pourrait rester une certaine quantité de médicament dans votre organisme (voir les conseils sur la contraception ci-dessous). Grossesse – informations pour les hommes • Si votre partenaire débute une grossesse pendant votre traitement par ce médicament, informez- en immédiatement votre médecin. Contraception – informations pour les femmes et les hommes Vous devez utiliser une méthode efficace de contraception pendant la durée du traitement. • TAGRISSO peut interférer avec le fonctionnement des contraceptions hormonales orales. Adressez-vous à votre médecin pour déterminer les méthodes de contraception les plus appropriées. • TAGRISSO peut passer dans le sperme humain. Il est donc important que les hommes utilisent également une méthode efficace de contraception. Vous devez aussi vous conformer aux obligations suivantes après la fin du traitement par TAGRISSO : • Femmes – poursuivre la contraception pendant encore 2 mois. • Hommes – poursuivre la contraception pendant encore 4 mois. Allaitement N’allaitez pas pendant votre traitement par ce médicament. En effet, les risques pour votre bébé ne sont pas connus. Conduite de véhicules et utilisation de machines TAGRISSO n’a aucun effet ou pas d’influence notable sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. TAGRISSO contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre TAGRISSO ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Quantité à prendre • La dose recommandée est d’un comprimé de 80 mg par jour lorsque TAGRISSO est pris seul. • La dose recommandée de TAGRISSO est un comprimé de 80 mg par jour lorsqu'il est pris avec du pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine. • Si nécessaire, votre médecin pourra réduire votre dose à un comprimé de 40 mg par jour. Comment prendre ce médicament • TAGRISSO se prend par voie orale. Avalez le comprimé entier avec de l’eau. Vous ne devez ni écraser, ni diviser, ni mâcher le comprimé. • Prenez TAGRISSO chaque jour au même moment.

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• Vous pouvez prendre ce médicament avec ou sans nourriture. Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé, vous pouvez le mélanger dans de l’eau : • Mettez le comprimé dans un verre. • Ajoutez 50 ml (environ deux-tiers d’un verre plein) d’eau plate (non gazeuse) – n’utilisez pas d’autres liquides. • Remuez jusqu’à ce que le comprimé se soit dispersé en très petites particules – le comprimé ne sera pas complètement dissous. • Buvez le liquide immédiatement. • Pour être certain d’avoir pris tout le médicament, rincez le verre complètement avec de nouveau 50 ml d’eau et buvez-le. Si vous avez pris plus de TAGRISSO que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus que votre dose normale, contactez immédiatement votre médecin ou rendez- vous à l’hôpital le plus proche. Si vous oubliez de prendre TAGRISSO Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Cependant, s’il reste moins de 12 heures avant la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante au moment habituel. Si vous arrêtez de prendre TAGRISSO N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans l’avis de votre médecin. Il est important de prendre ce médicament chaque jour, aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables graves Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez les effets indésirables graves suivants (voir également la rubrique 2) : • Difficultés soudaines à respirer accompagnées d’une toux ou de fièvre – il peut s’agir d’un signe d’inflammation au niveau des poumons (une maladie appelée « pneumopathie interstitielle diffuse »). La plupart des cas peuvent être traités, mais certains cas ont été fatals. Votre médecin pourra souhaiter arrêter votre traitement par TAGRISSO si vous présentez cet effet indésirable. Cet effet indésirable est fréquent : il peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10. • Le syndrôme de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique peuvent apparaître au niveau du tronc sous la forme de macules rougeatres ou de plaques circulaires avec souvent une bulle centrale, la peau qui pèle, des ulcères dans la bouche, la gorge, le nez, les organes génitaux et être précédé de fièvre et de symptômes s’apparentant à la grippe. Le syndrome de Stevens-Johnson est rare : il peut toucher jusqu’à 1 personne sur 1000. La fréquence de la nécrolyse épidermique toxique ne peut être déterminée car les cas n'ont été rapportés que depuis la commercialisation de TAGRISSO. • Modifications de l'activité électrique du cœur (allongement de l'intervalle QTc) telles que battements cardiaques rapides ou irréguliers, vertiges, étourdissements, douleurs dans la poitrine, essoufflement et évanouissement. Cet effet secondaire est fréquent : il peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10.

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• Un larmoiement, une sensibilité à la lumière, une douleur oculaire, une rougeur oculaire, ou des modifications de la vision. Cet effet indésirable est peu fréquent : il peut toucher jusqu’à 1 personne sur 100. • Un trouble sanguin appelé anémie aplastique, lorsque la moelle osseuse cesse de produire de nouvelles cellules sanguines - les signes évocateurs de ce trouble sanguin peuvent inclure une fièvre persistante, des ecchymoses ou des saignements plus faciles, une fatigue accrue et une diminution de votre capacité à combattre les infections. Cet effet indésirable est rare : il peut toucher jusqu'à 1 personne sur 1000. • Un état dans lequel le coeur ne pompe pas suffisamment de sang en un battement comme il le devrait, ce qui peut entraîner un essoufflement, une fatigue et un gonflement des chevilles (signe évocateur d'une insuffisance cardiaque ou d'une diminution de la fraction d'éjection du ventricule gauche). Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez les effets indésirables graves mentionnés ci-dessus. Autres effets indésirables Très fréquents (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10) • Diarrhée – peut apparaître et disparaître pendant le traitement. Informez votre médecin si votre diarrhée ne disparaît pas ou si elle devient sévère. • Démangeaisons cutanées (prurit) – L'utilisation régulière de crèmes hydratantes sur la peau peut y remédier. • Problèmes au niveau de la peau et des ongles – les signes peuvent notamment inclure des douleurs, des démangeaisons, une sécheresse de la peau, un rash, des rougeurs autour des ongles. Ces manifestations sont plus susceptibles de survenir au niveau des zones exposées au soleil. L’utilisation régulière de produits hydratants sur la peau et les ongles peut être utile. Informez votre médecin si vos problèmes au niveau de la peau ou des ongles s’aggravent. • Stomatite - inflammation de la muqueuse interne de la bouche ou ulcères dans la bouche. • Perte de l’appétit. Fréquents (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10) • Inflammation des poumons causée par une radiothérapie du thorax (pneumopathie radique). • Saignement de nez (épistaxis). • Perte de cheveux (alopécie) • Démangeaison (urticaire) – Tâches en relief, qui grattent et apparaissent à n’importe quel endroit sur le corps, elles peuvent être roses ou rouges et de forme ronde. Prévenez votre docteur si vous remarquez cet effet indésirable. • Syndrome main-pied – Cela peut inclure des rougeurs, gonflements, picotements ou une sensation de brûlure avec une fissure de la peau de la paume des mains et/ou de la plante des pieds. • Augmentation d’une substance dans le sang qui s’appelle la créatinine (produite par votre corps et éliminée par vos reins). • Augmentation d’une substance dans le sang qui s’appelle la créatine phosphokinase sanguine (une enzyme libérée dans le sang lorsque le muscle est endommagé). • Réduction du nombre de globules blancs (leucocytes, lymphocytes ou neutrophiles) dans le sang. • Réduction du nombre de plaquettes dans le sang. Peu fréquents (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 100) • Lésions en forme de cible, qui sont des réactions de la peau ressemblant à des anneaux (suggérant un érythème polymorphe). • Inflammation des vaisseaux sanguins de la peau. Cela peut prendre l’apparence d’un bleu ou d’une plaque d’éruption cutanée qui ne blanchit pas lorsque que l’on appuie dessus.

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• Inflammation du muscle pouvant entraîner une douleur ou une faiblesse musculaire. • Grisonnement ou assombrissement de la peau (hyperpigmentation). Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) • Réactivation de l’hépatite B

Les effets secondaires suivants ont été rapportés dans un essai clinique mené auprès de patients recevant TAGRISSO en association avec du pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine : Très fréquents (peuvent toucher plus de 1 personne sur 10) • Diarrhée – peut apparaître et disparaître pendant le traitement. Informez votre médecin si votre diarrhée ne disparaît pas ou si elle devient sévère. • Problèmes au niveau de la peau et des ongles – les signes peuvent notamment inclure des douleurs, des démangeaisons, une sécheresse de la peau, un rash, des rougeurs autour des ongles. Ces manifestations sont plus susceptibles de survenir au niveau des zones exposées au soleil. L’utilisation régulière de produits hydratants sur la peau et les ongles peut être utile. Informez votre médecin si vos problèmes au niveau de la peau ou des ongles s’aggravent. • Stomatite - inflammation de la muqueuse interne de la bouche ou ulcères dans la bouche. • Perte de l’appétit. • Réduction du nombre de globules blancs (leucocytes, lymphocytes ou neutrophiles). • Réduction du nombre de plaquettes dans le sang. • Augmentation d'une substance dans le sang appelée créatinine (produite par votre corps et éliminée par les reins). Fréquents (peut toucher jusqu’à 1 personne sur 10) • Saignement de nez (épistaxis). • Démangeaisons cutanées (prurit) - L'utilisation régulière de crèmes hydratantes sur votre peau peut aider à résoudre ce problème. • Raréfaction des cheveux ou des poils (alopécie) • Lésions en forme de cible, qui sont des réactions de la peau ressemblant à des anneaux (suggérant un érythème polymorphe). • Eruption urticarienne (urticaire) – Tâches en relief, qui grattent et apparaissent à n’importe quel endroit sur le corps, elles peuvent être roses ou rouges et de forme ronde. Prévenez votre docteur si vous remarquez cet effet idésirable. • Grisonnement ou assombrissement de la peau (hyperpigmentation). • Syndrome main-pied – Cela peut inclure des rougeurs, gonflements, picotements ou une sensation de brûlure avec des craquements de la peau de la paume des mains et/ou de la plante des pieds. • Augmentation d’une substance dans le sang qui s’appelle la créatine phosphokinase sanguine (une enzyme libérée dans le sang lorsque le muscle est endommagé). Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

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5. Comment conserver TAGRISSO ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. N’utilisez pas ce médicament si l’emballage est endommagé ou présente des signes d’altération. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient TAGRISSO • La substance active est l’osimertinib (sous forme de mésylate). Chaque comprimé pelliculé de 40 mg contient 40 mg d’osimertinib. Chaque comprimé pelliculé de 80 mg contient 80 mg d’osimertinib. • Les autres composants sont le mannitol, la cellulose microcristalline, l’hydroxypropylcellulose faiblement substituée, le stéarylfumarate de sodium, l’alcool polyvinylique, le dioxyde de titane, le polyéthylène glycol 3350, le talc, l’oxyde de fer jaune, l’oxyde de fer rouge, l’oxyde de fer noir (voir rubrique 2 « TAGRISSO contient du sodium »). Qu’est-ce que TAGRISSO et contenu de l’emballage extérieur TAGRISSO 40 mg se présente sous la forme d’un comprimé pelliculé beige, rond et biconvexe, portant les inscriptions « AZ » et « 40 » sur une face et lisse sur l’autre. TAGRISSO 80 mg se présente sous la forme d’un comprimé pelliculé beige, ovale et biconvexe, portant les inscriptions « AZ » et « 80 » sur une face et lisse sur l’autre. TAGRISSO se présente sous forme de plaquettes contenant 30 x 1 comprimés pelliculés, conditionnées dans des boîtes contenant 3 plaquettes de 10 comprimés chacune. TAGRISSO se présente sous forme de plaquettes contenant 28 x 1 comprimés pelliculés, conditionnées dans des boîtes contenant 4 plaquettes de 7 comprimés chacune. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Suède Fabricant AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-152 57 Södertälje Suède Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

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België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550 България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 24455000

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11 Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500 Danmark AstraZeneca A/S Tlf.: +45 43 66 64 62

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000 Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 80 90 34100

Nederland AstraZeneca BV Tel: +31 85 808 9900 Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Norge AstraZeneca AS Tlf: +47 21 00 64 00 Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

Österreich AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0 España AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00 France AstraZeneca Tél: +33 1 41 29 40 00

Portugal AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00 Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41 Ireland AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC Tel: +353 1609 7100

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777 Italia AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 00704500

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010 Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ

Sverige AstraZeneca AB

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Τηλ: +357 22490305

Tel: +46 8 553 26 000 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.

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