UPLIZNA 100 mg, solution à diluer pour perfusion

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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Uplizna 100 mg solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 100 mg d'inébilizumab dans 10 mL de solution à une concentration de 10 mg/mL. La concentration finale après dilution est de 1,0 mg/mL. L'inébilizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l'ADN recombinant. Excipients à effet notoire Ce médicament contient 16,1 mg de sodium par flacon. Ce médicament contient 1 mg de polysorbate 80 par flacon, équivalant à 0,1 mg/mL. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile). Solution transparente à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. La solution a un pH d'environ 6,0 et une osmolalité d’environ 280 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Troubles du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO) Uplizna est indiqué en monothérapie dans le traitement des TSNMO chez les patients adultes qui sont séropositifs pour les immunoglobulines G anti-aquaporine-4 (AQP4-IgG) (voir rubrique 5.1). Maladie associée aux immunoglobulines IgG4 (MAG4) Uplizna est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints de MAG4 active (voir rubrique 5.1). Myasthénie auto-immune généralisée (MG) Uplizna est indiqué en association au traitement standard pour le traitement de la MG chez les patients adultes présentant des anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine (AChR) ou des anticorps anti-tyrosine kinase spécifiques du muscle (MuSK) (voir rubrique 5.1).

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4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement des TSNMO, de la MAG4 ou de la MG, et ayant accès au matériel médical nécessaire à la prise en charge des effets indésirables sévères potentiels tels que les réactions associées à la perfusion graves. Le patient doit être surveillé afin de détecter l'apparition de réactions à la perfusion pendant et au moins une heure suivant la fin de la perfusion (voir rubrique 4.4). Évaluations préalables lors de la première dose d'inébilizumab Avant d'initier le traitement, les analyses suivantes doivent être réalisées : • Dosage quantitatif des immunoglobulines sériques, numération des lymphocytes B et numération formule sanguine (NFS), y compris formules leucocytaires (voir rubriques 4.3 et 4.4) • Dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) (voir rubriques 4.3 et 4.4) • Dépistage du virus de l’hépatite C (VHC) et prise en charge thérapeutique avant le début du traitement par inébilizumab (voir rubrique 4.4) • Détection d'une tuberculose active et d'une infection latente (voir rubriques 4.3 et 4.4) Toutes les vaccinations doivent être administrées conformément aux recommandations vaccinales en vigueur au moins 4 semaines avant d'initier l'inébilizumab pour les vaccins vivants ou vivants atténués (voir rubrique 4.4). S'il est estimé que la perte d'efficacité est due à l'immunogénicité, le médecin doit suivre la numération des lymphocytes B comme mesure directe de l'impact clinique (voir rubrique 5.1). Posologie Doses initiales La dose de charge recommandée est une perfusion intraveineuse de 300 mg (3 flacons de 100 mg) suivie d'une deuxième perfusion intraveineuse de 300 mg 2 semaines plus tard. Doses d'entretien La dose d'entretien recommandée est une perfusion intraveineuse de 300 mg tous les 6 mois. L'inébilizumab est utilisé en traitement chronique. Étant donné la nature chronique de la MAG4, le traitement au-delà de 52 semaines doit être guidé par l'activité de la maladie, l'appréciation du médecin et le choix du patient. Doses retardées ou omises En cas d’oubli d’une perfusion d'inébilizumab, celle-ci doit être administrée dès que possible ; ne pas attendre la dose planifiée suivante. Prémédication pour les réactions liées à la perfusion Évaluation d'une infection Avant chaque perfusion d'inébilizumab, il convient de déterminer la présence d'une infection cliniquement significative. En cas d'infection, la perfusion d'inébilizumab doit être retardée jusqu'à ce que l'infection soit résolue. Prémédication requise Une prémédication par un corticoïde (par ex., méthylprednisolone 80-125 mg intraveineuse ou équivalent) doit être administrée environ 30 minutes avant chaque perfusion d'inébilizumab, ainsi

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qu’un antihistaminique (par ex., diphénhydramine 25-50 mg par voie orale ou équivalent) et un antipyrétique (par ex., paracétamol 500-650 mg par voie orale ou équivalent) environ 30-60 minutes avant chaque perfusion d'inébilizumab (voir rubrique 4.4). Populations particulières Personnes âgées L'inébilizumab a été administré à 72 patients âgés (≥ 65 ans) dans les études cliniques. Sur la base des données disponibles, aucune adaptation de la posologie n'est considérée comme nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale et hépatique L'inébilizumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique sévère. Cependant, l'adaptation de la posologie selon la fonction rénale ou hépatique n'est pas justifiée car les anticorps monoclonaux de type immunoglobuline (Ig) G ne sont pas principalement éliminés par voie rénale ou hépatique (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de l’inébilizumab chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Voie intraveineuse. Les flacons ne doivent pas être secoués. Les flacons doivent être conservés en position verticale. La solution préparée doit être administrée par voie intraveineuse à l'aide d'une pompe à perfusion à un débit croissant jusqu'à la fin (environ 90 minutes) par une ligne intraveineuse contenant un filtre en ligne stérile, à faible liaison protéique, de 0,2 ou 0,22 micron, selon le schéma indiqué au tableau 1. Tableau 1. Débit de perfusion recommandé pour l'administration une fois dilué dans une poche intraveineuse de 250 mL

(mL/heure) 0-30 42 31-60 125 61-fin 333 Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la/aux substance(s) active(s) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Infection active sévère, y compris infection chronique active telle que l'hépatite B • Tuberculose latente active ou non traitée • Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) • Déficit immunitaire sévère • Affections malignes évolutives

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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Instructions pour les patients au moment de la prescription Les patients traités par Uplizna doivent recevoir une carte patient contenant des informations indiquant que le traitement par inébilizumab peut augmenter le risque d'infections, y compris d'infections graves, de réactivation virale, d'infections opportunistes et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), ainsi que des consignes sur la façon d'obtenir une prise en charge médicale précoce en cas de signes et symptômes d'infection et de LEMP. Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Réactions liées à la perfusion et hypersensibilité L'inébilizumab peut provoquer des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité, pouvant inclure céphalées, nausée, somnolence, dyspnée, fièvre, myalgie, rash, palpitations ou d'autres symptômes. Les réactions liées à la perfusion ont été plus fréquentes lors de la première perfusion, mais ont également été observées pendant les perfusions suivantes. Bien que rares, des réactions à la perfusion graves se sont produites dans des essais cliniques sur l'inébilizumab (voir rubrique 4.8). Avant la perfusion Une prémédication par un corticoïde (par ex., méthylprednisolone 80-125 mg intraveineuse ou équivalent), un antihistaminique (par ex., diphénhydramine 25-50 mg par voie orale ou équivalent) et un antipyrétique (par ex., paracétamol 500-650 mg par voie orale ou équivalent) doit être administrée (voir rubrique 4.2). Pendant la perfusion Le patient doit être surveillé pour détecter d'éventuelles réactions liées à la perfusion. Les recommandations de prise en charge des réactions à la perfusion dépendent du type et de la gravité de la réaction. En cas de réactions à la perfusion mettant en jeu le pronostic vital, le traitement doit être arrêté immédiatement et définitivement, et un traitement de soutien approprié doit être administré. Pour les réactions à la perfusion moins graves, la prise en charge peut consister à arrêter temporairement la perfusion, à réduire le débit de perfusion et/ou à administrer un traitement symptomatique. Après la perfusion Le patient doit être surveillé pour détecter l'apparition de réactions à la perfusion pendant au moins une heure suivant la fin de la perfusion. Infections L'inébilizumab entraîne une réduction de la numération de lymphocytes et des taux d'Ig dans le sang périphérique, ce qui est cohérent avec le mécanisme d'action de déplétion en lymphocytes B. Une réduction des numérations des neutrophiles a également été signalée. Par conséquent, l'inébilizumab peut augmenter la susceptibilité aux infections (voir rubrique 4.8). Une numération formule sanguine (NFS) récente (datant de moins de 6 mois) incluant les formules leucocytaires et les immunoglobulines doit être obtenue avant l'initiation de l'inébilizumab. Des évaluations de la FSC incluant les formules leucocytaires et les immunoglobulines sont également recommandées périodiquement pendant le traitement et après l'arrêt du traitement jusqu'à la repopulation en lymphocytes B. Avant chaque perfusion d'inébilizumab, il convient de déterminer s'il

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existe une infection cliniquement significative. En cas d'infection, la perfusion d'inébilizumab doit être retardée jusqu'à ce que l'infection soit résolue. Les patients doivent être informés qu'ils doivent signaler rapidement les symptômes d'infection à leur médecin. L'arrêt du traitement doit être envisagé si un patient développe une infection opportuniste grave ou des infections récidivantes si les taux d'Ig indiquent une immunodépression. Les infections les plus fréquentes rapportées par les patients atteints de TSNMO traités par l'inébilizumab au cours de la période contrôlée randomisée (PCR) et de la période en ouvert (PEO) comprenaient l'infection des voies urinaires (26,2 %), la rhinopharyngite (20,9 %), l'infection des voies aériennes supérieures (15,6 %), la grippe (8,9 %) et la bronchite (6,7 %). Au cours de la PCR et de la PEO de la MAG4, les infections les plus fréquentes rapportées par les patients traités par inébilizumab étaient l'infection des voies aériennes supérieures (10,7 %), la rhinopharyngite (9,8 %), l'infection des voies urinaires (8,9 %) et la grippe (6,3 %). Au cours de la PCR et de la PEO de la MG, les infections les plus fréquentes rapportées par les patients traités par inébilizumab étaient les rhinopharyngites (6,9 %) et l'infection des voies aériennes supérieures (6,9 %). Réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) Un risque de réactivation du VHB a été observé avec d'autres anticorps induisant une déplétion en lymphocytes B. Un cas de réactivation du VHB a été observé chez un patient traité par inébilizumab au cours de l'essai clinique sur la MG. Les patients présentant une infection chronique au VHB ont été exclus des essais cliniques sur l'inébilizumab. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant l'instauration d'un traitement par inébilizumab. L'inébilizumab ne doit pas être administré aux patients ayant une hépatite active à VHB positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou pour l'anticorps de noyau de l’hépatite B (anti-HBc). Les patients porteurs chroniques du VHB [HBsAg+] doivent consulter un spécialiste des maladies du foie avant de commencer et pendant le traitement (voir rubrique 4.3). Virus de l'hépatite C (VHC) Les patients positifs pour le VHC ont été exclus des essais cliniques sur l'inébilizumab. Un dépistage initial du VHC est nécessaire pour détecter le virus et commencer le traitement avant d'initier le traitement par inébilizumab. Tuberculose Avant d'initier l'inébilizumab, les patients doivent être évalués pour détecter la tuberculose active et l'infection latente. Pour les patients atteints de tuberculose active ou dont le dépistage de la tuberculose est positif et qui n'ont pas reçu de traitement adéquat, il convient de consulter des experts de la maladie infectieuse avant de commencer le traitement par inébilizumab. Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) La LEMP est une infection virale opportuniste du cerveau causée par le virus de John Cunningham (JCV), qui survient généralement chez les patients immunodéprimés et peut entraîner la mort ou une invalidité grave. Une infection au JCV entraînant une LEMP a été observée chez des patients traités par d'autres anticorps induisant une déplétion en lymphocytes B. Aucun cas confirmé de LEMP n'a été identifié dans les essais cliniques sur l'inébilizumab. Dans les essais cliniques sur l'inébilizumab (essai sur les TSNMO), un patient est décédé des suites de l'apparition de nouvelles lésions cérébrales pour lesquelles un diagnostic définitif n'a pas pu être établi. Cependant, le diagnostic différentiel incluait une poussée de TSNMO atypique, une LEMP ou une encéphalomyélite disséminée aiguë. Les médecins doivent être attentifs aux symptômes cliniques ou aux résultats de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) qui peuvent évoquer une LEMP. Des résultats d'IRM peuvent déjà être disponibles avant l'apparition des signes ou symptômes cliniques. Les symptômes typiques associés à

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la LEMP sont multiples, se développent sur plusieurs jours ou semaines, et comprennent une faiblesse progressive d'un côté du corps ou une maladresse des membres, des troubles visuels, ainsi que des troubles de la pensée, de la mémoire et de l'orientation qui entraînent une confusion et des modifications de la personnalité. Au premier signe ou symptôme évocateur de LEMP, le traitement par inébilizumab doit être suspendu jusqu'à ce que la LEMP soit exclue. Une évaluation plus poussée, comprenant la consultation d'un neurologue, une IRM de préférence avec contraste, une analyse du liquide céphalo-rachidien pour la recherche d'ADN du virus JC et des évaluations neurologiques répétées, doit être envisagée. Le traitement par inébilizumab doit être arrêté en cas de LEMP confirmée. Neutropénie tardive Des cas de neutropénie d'apparition tardive ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Bien que certains cas aient été de grade 3, la majorité des cas était de grade 1 ou 2. Des cas de neutropénie d'apparition tardive ont été rapportés au moins 4 semaines après la dernière perfusion d'inébilizumab. Chez les patients présentant des signes et symptômes d'infection, une mesure des neutrophiles sanguins est recommandée. Traitement des patients sévèrement immunodéprimés Les patients sévèrement immunodéprimés ne doivent pas être traités tant que cet état persiste (voir rubrique 4.3). En cas d'association de l'inébilizumab à un autre traitement immunosuppresseur, tenir compte du risque d'augmentation des effets immunosuppresseurs. Les patients présentant un déficit immunitaire congénital ou acquis connu, y compris une infection à VIH ou une splénectomie, n'ont pas été étudiés. Vaccinations Toutes les vaccinations doivent être administrées conformément aux directives de vaccination au moins 4 semaines avant d'initier l'inébilizumab. L'efficacité et la sécurité de la vaccination avec des vaccins vivants ou vivants atténués après un traitement par inébilizumab n'ont pas été étudiées, et la vaccination avec des vaccins vivants ou vivants atténués n'est pas recommandée pendant le traitement et jusqu'à la repopulation en lymphocytes B. Les nourrissons de mères exposées à l'inébilizumab pendant la grossesse ne doivent pas recevoir de vaccins vivants ou vivants atténués avant qu'il ne soit confirmé que les taux de lymphocytes B sont revenus à la normale chez le nourrisson. La déplétion en lymphocytes B chez ces nourrissons exposés peut augmenter les risques liés aux vaccins vivants ou vivants atténués. Les vaccins non vivants, s'ils sont indiqués, peuvent être administrés avant le retour à la normale de la déplétion en lymphocytes B et des taux d'Ig, mais il doit être envisagé de consulter un spécialiste qualifié afin de déterminer si une réponse immunitaire protectrice s'est développée. Délai de repopulation en lymphocytes B Le délai de repopulation en lymphocytes B après l'administration de l'inébilizumab n'est pas connu (voir rubrique 5.1). Grossesse Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'inébilizumab pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception (voir rubrique 4.6). Les patientes doivent être informées que si elles sont enceintes ou prévoient de le devenir pendant le traitement par inébilizumab, elles doivent en informer leur professionnel de santé. Les femmes en âge de procréer

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doivent utiliser une méthode de contraception efficace (méthodes entraînant un taux de grossesse inférieur à 1 %) pendant le traitement par Uplizna et pendant 6 mois après la dernière administration d'Uplizna. Tumeurs malignes Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes. Les données actuelles ne semblent pas suggérer une augmentation du risque de tumeurs malignes ; cependant, le risque possible de développement de tumeurs solides ne peut être exclu à l'heure actuelle (voir rubrique 4.8). Patients atteints de MG de classe V selon la classification de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) L'inébilizumab n'a pas été étudié chez les patients atteints d'une MG de classe V selon la classification de la MGFA. Excipients à effet notoire Teneur en sodium Ce médicament contient 48,3 mg de sodium par dose, ce qui équivaut à 2 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte. Polysorbate Ce médicament contient 1 mg de polysorbate 80 par flacon, équivalant à 0,1 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. La principale voie d'élimination des anticorps thérapeutiques est la clairance par le système réticulo-endothélial. Les enzymes du cytochrome P450, les pompes d'efflux et les mécanismes de liaison aux protéines ne sont pas impliqués dans la clairance des anticorps thérapeutiques. Par conséquent, le risque potentiel d'interactions pharmacocinétiques entre l'inébilizumab et d'autres médicaments est faible. Vaccinations L'efficacité et la sécurité de la vaccination avec des vaccins vivants ou vivants atténués après un traitement par inébilizumab n'ont pas été étudiées. La réponse à la vaccination pourrait être altérée lors de la déplétion en lymphocytes B. Il est recommandé aux patients de compléter leurs vaccinations avant le début du traitement par inébilizumab (voir rubrique 4.4). Immunosuppresseurs Dans l'étude pivot sur les TSNMO, au cours de la PCR, un traitement de 2 semaines par corticoïdes oraux (plus 1 semaine de diminution progressive) a été administré à tous les sujets après la première administration d'inébilizumab. Dans l'étude pivot sur la MAG4, au cours de la PCR, les sujets recevaient la même dose de glucocorticoïdes (GC) au moment de l'initiation de l'inébilizumab, puis ont commencé un sevrage prédéfini jusqu'à l'arrêt au bout de 8 semaines. Dans l'étude pivot sur la MG, les sujets recevaient des corticoïdes oraux ou une dose stable d'autres immunosuppresseurs au moment de l'instauration du traitement par inébilizumab. Les sujets ont commencé à diminuer progressivement la dose de corticoïdes de la semaine 4 à la semaine 24, jusqu'à atteindre la dose de 5 mg/jour, mais

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étaient autorisés à continuer de recevoir d'autres immunosuppresseurs pendant le traitement par inébilizumab (voir rubrique 5.1). L'utilisation concomitante d'inébilizumab et d'immunosuppresseurs, y compris de corticoïdes systémiques, peut augmenter le risque d'infection. Les effets de l'inébilizumab sur les lymphocytes B et les immunoglobulines peuvent persister pendant 6 mois ou plus après son administration. Lors de l'initiation de l'inébilizumab après d'autres traitements immunosuppresseurs à effets immunitaires prolongés ou lors de l'initiation d'autres traitements immunosuppresseurs à effets immunitaires prolongés après l'inébilizumab, la durée et le mode d'action de ces médicaments doivent être pris en compte en raison des effets immunosuppresseurs additifs potentiels (voir rubrique 5.1).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (méthodes entraînant un taux de grossesse inférieur à 1 %) pendant le traitement par Uplizna et pendant 6 mois après la dernière administration d'Uplizna. Grossesse Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'inébilizumab chez la femme enceinte. L'inébilizumab est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé et on sait que les immunoglobulines traversent la barrière placentaire. Une déplétion transitoire en lymphocytes B périphériques et une lymphocytopénie ont été rapportées chez des nourrissons nés de mères exposées à d'autres anticorps induisant une déplétion en lymphocytes B pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal n'indiquent pas d'effets délétères directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction ; elles ont toutefois montré une déplétion en lymphocytes B dans le foie fœtal de la progéniture (voir rubrique 5.3). Le traitement par inébilizumab doit être évité pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus. En cas d'exposition durant la grossesse, une déplétion en lymphocytes B peut être attendue chez les nouveau-nés compte tenu des propriétés pharmacologiques du produit et des résultats des études sur les animaux (voir rubrique 5.3). Les taux de lymphocytes B chez les nourrissons après une exposition maternelle à l'inébilizumab n'ont pas été étudiés dans des essais cliniques. La durée potentielle de la déplétion en lymphocytes B chez les nourrissons exposés à l'inébilizumab in utero, et l'impact de la déplétion en lymphocytes B sur la sécurité et l'efficacité des vaccins, sont inconnus (voir rubriques 4.4 et 5.1). Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés pour détecter une déplétion en lymphocytes B et les vaccinations par des vaccins à virus vivants, comme le vaccin Bacillus Calmette- Guérin (BCG), doivent être reportées jusqu'à ce que la numération de lymphocytes B du nourrisson soit revenue à la normale (voir rubrique 4.4). Allaitement L'utilisation de l'inébilizumab chez la femme pendant l'allaitement n'a pas été étudiée. On ignore si l'inébilizumab est excrété dans le lait maternel. Chez l'humain, les anticorps IgG sont excrétés dans le lait maternel pendant les premiers jours suivant la naissance, mais leur taux diminue rapidement jusqu’à des concentrations faibles. Par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité au sein ne peut être exclu pendant cette courte période. Par la suite, Uplizna peut être utilisé pendant l'allaitement si la situation clinique de la mère le justifie. Cependant, si la patiente a été traitée par Uplizna jusqu'aux derniers mois de la grossesse, l'allaitement peut être commencé immédiatement après la naissance.

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Fertilité Il existe peu de données sur l'effet de l'inébilizumab sur la fertilité chez l'homme ; cependant, des études chez l'animal ont montré une réduction de la fertilité. La signification clinique de ces résultats non cliniques n'est pas connue (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'activité pharmacologique et les effets indésirables rapportés à ce jour suggèrent que l'inébilizumab n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés par les patients traités par l'inébilizumab dans le cadre des 3 essais cliniques pivots consacrés aux TSNMO, à la MAG4 et à la MG ont été l'infection des voies urinaires (26,2 %), la rhinopharyngite (20,9 %), l'infection des voies aériennes supérieures (15,6 %), l'arthralgie (17,3 %), la dorsalgie (13,8 %), la lymphopénie (10,7 %) et les céphalées (10,3 %) au cours de la période contrôlée randomisée (PCR) et de la période en ouvert (PEO). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés par les patients traités par l'inébilizumab au cours de la PCR et de la PEO étaient les infections (11,1 %) (y compris les infections des voies urinaires (4,0 %), la pneumonie (1,8 %) et les TSNMO (1,8 %). Tableau des effets indésirables Les effets indésirables rapportés lors d'essais cliniques et de l'expérience post-commercialisation suite au traitement par inébilizumab sont répertoriés dans le tableau 2 selon les catégories de fréquence suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 2. Effets indésirables rapportés lors des essais cliniques sur l'inébilizumab, y compris chez des patients atteints de TSNMO, de MG et de MAG4, et lors de l'expérience post-commercialisation Classe de système d'organe MedDRA

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* La lymphopénie comprend une numération de lymphocytes diminuée Description de certains effets indésirables Réactions liées à la perfusion L'inébilizumab peut provoquer des réactions liées à la perfusion pouvant inclure céphalées, nausées, somnolence, dyspnée, fièvre, myalgie, rash, palpitations ou d'autres symptômes. Tous les patients avaient reçu une prémédication. Des réactions à la perfusion ont été observées chez 9,2 % des patients atteints de TSNMO au cours de la première cure d'inébilizumab, contre 10,7 % des patients sous placebo. Des réactions liées à la perfusion d'inébilizumab ont été observées chez 7,4 % des patients atteints de MAG4, contre 14,9 % des patients sous placebo au cours de la PCR. Des réactions liées à la perfusion d'inébilizumab ont été observées chez 10,1 % des patients atteints de MG, contre 5,9 % des patients sous placebo au cours de la PCR. Les réactions liées à la perfusion étaient plus fréquentes lors de la première perfusion, mais ont été observées lors des perfusions suivantes. La majorité des réactions liées à la perfusion rapportées chez les patients traités par l'inébilizumab étaient de sévérité légère ou modérée. Infections Dans les essais cliniques, une infection a été signalée par 74,7 % des patients atteints de TSNMO, par 70,5 % des patients atteints de MAG4 et par 42,9 % des patients atteints de MG traités par inébilizumab au cours de la PCR et de la PEO. Les infections les plus fréquentes chez les patients atteints de TSNMO étaient l'infection des voies urinaires (26,2 %), les rhinopharyngites (20,9 %) et l'infection des voies aériennes supérieures (15,6 %), la grippe (8,9 %) et la bronchite (6,7 %). Les infections graves rapportées par plus d'un patient atteint de TSNMO traité par l'inébilizumab ont été l'infection des voies urinaires (4,0 %) et la pneumonie (1,8 %). Les infections les plus fréquentes chez les patients atteints de MAG4 étaient l'infection des voies aériennes supérieures (10,7 %), la rhinopharyngite (9,8 %), l'infection des voies urinaires (8,9 %) et la grippe (6,3 %). Les infections graves rapportées par plus d'un patient atteint de MAG4 traité par l'inébilizumab ont été la pneumonie (1,8 %). Les infections les plus fréquentes chez les patients atteints de MG étaient les rhinopharyngites (6,9 %) et l'infection des voies aériennes supérieures (6,9 %). Les infections graves rapportées par plus d'un patient atteint de MG traité par inébilizumab ont été la pneumonie (1,5 %). Voir la rubrique 4.4 pour les mesures à prendre en cas d'infection. Infections opportunistes et graves Au cours de la PCR de l'étude sur les TSNMO, aucune infection opportuniste n'est survenue dans l'un ou l'autre des groupes de traitement, et un seul effet indésirable infectieux de grade 4 (pneumonie atypique) est survenu chez un patient traité par l'inébilizumab. Au cours de la PEO, 2 patients traités par inébilizumab (0,9 %) ont présenté une infection opportuniste (dont une n'a pas été confirmée) et 3 patients traités par inébilizumab (1,4 %) ont présenté un effet indésirable infectieux de grade 4. Voir la rubrique 4.4 pour les mesures à prendre en cas d'infection. Dans l'étude sur la MAG4, 3 patients

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traités par l’inébilizumab (2,7 %) ont présenté une infection opportuniste (zona sans gravité) au cours de la PCR et de la PEO. Dans l'étude sur la MG, 1 patient traité par inébilizumab (0,8 %) a présenté un événement grave de grade 3 (zona disséminé) au cours de la PCR. Anomalies biologiques Immunoglobulines diminuées En cohérence avec son mécanisme d'action, les taux moyens d'immunoglobulines ont diminué avec l'utilisation de l'inébilizumab. Dans l'étude sur les TSNMO, à la fin de la PCR de 6,5 mois, les proportions de patients ayant des taux inférieurs à la limite inférieure de la normale étaient les suivantes : IgA 9,8 % inébilizumab et 3,1 % placebo, IgE 10,6 % inébilizumab et 12,5 % placebo, IgG 3,8 % inébilizumab et 9,4 % placebo, et IgM 29,3 % inébilizumab et 15,6 % placebo. Un effet indésirable isolé d'IgG diminuées a été rapporté (grade 2, au cours de la PEO). La proportion de patients traités par inébilizumab présentant des taux d'IgG inférieurs à la limite inférieure de la normale à la première année était de 7,4 % et à la deuxième année de 9,9 %. Avec une exposition médiane de 3,2 ans, la fréquence de la réduction modérée des IgG (300 à < 500 mg/dL) était de 14,2 % et la fréquence de la réduction sévère des IgG (< 300 mg/dL) était de 3,6 %. Dans l'étude sur la MAG4, à la fin de la PCR de 12 mois, le taux d'immunoglobulines total a été réduit d'environ 12 % par rapport à l'inclusion chez les patients traités avec l'inébilizumab, contre une augmentation de 21 % chez les patients traités par placebo. Les diminutions moyennes par rapport à l'inclusion des taux d'immunoglobuline G (IgG) et d'immunoglobuline M (IgM) étaient d'environ 9 % et 32 %, respectivement, chez les patients traités par inébilizumab, tandis que le taux d'IgG a augmenté de 26 % et celui d'IgM a augmenté d'environ 3 % chez les patients traités par placebo. Dans l'étude sur la MG, à la fin de la PCR de 6 mois, le taux d'immunoglobulines total a diminué de 13,3 % par rapport à l'inclusion chez les patients traités par inébilizumab, contre une augmentation de 14,5 % chez les patients traités par placebo. Les diminutions moyennes par rapport à l'inclusion des taux d'immunoglobuline G (IgG) et d'immunoglobuline M (IgM) étaient de 8,4 % et 30 %, respectivement, chez les patients traités par inébilizumab, tandis que les taux d'IgG et d'IgM ont augmenté de 17,8 % et 4,9 %, respectivement, chez les patients traités par placebo. Numération des neutrophiles diminuée Dans l'étude sur les TSNMO, après 6,5 mois de traitement, des numérations de neutrophiles comprises entre 1,0-1,5 × 109/L (grade 2) ont été observées chez 7,5 % des patients traités par inébilizumab contre 1,8 % des patients traités par placebo. Des numérations des neutrophiles comprises entre 0,5-1,0 × 109/L (grade 3) ont été observées chez 1,7 % des patients traités par inébilizumab contre 0 % des patients traités par placebo. Dans l'étude sur la MAG4, pendant la PCR de 12 mois, des numérations de neutrophiles comprises entre 1,0 et 1,5 × 109/L ont été observées chez 7,5 % des patients traités par l’inébilizumab contre 3 % des patients traités par placebo. Des numérations de neutrophiles comprises entre 0,5 et 1,0 x 109/L ont été observées chez 0 % des patients traités par inébilizumab contre 1,5 % des patients traités par placebo. La neutropénie était généralement transitoire et n'était pas associée à des infections graves. Numération de lymphocytes diminuée Dans l'étude sur les TSNMO, après 6,5 mois de traitement, une diminution des numérations de lymphocytes a été observée plus fréquemment chez les patients traités par inébilizumab que par placebo : des numérations de lymphocytes comprises entre 500-< 800/mm3 (grade 2) ont été observées chez 21,4 % des patients traités par inébilizumab contre 12,5 % des patients traités par placebo. Des numérations de lymphocytes comprises entre 200-< 500/mm3 (grade 3) ont été observées chez 2,9 % des patients traités par inébilizumab contre 1,8 % des patients traités par placebo. Dans l'étude sur la MAG4, pendant les 12 mois de traitement de la PCR, une diminution des numérations de lymphocytes a été observée plus fréquemment chez les patients traités par inébilizumab que par placebo : des numérations de lymphocytes comprises entre 500 - < 800/mm3 (grade 2) ont été observées chez 26,9 % des patients traités par inébilizumab et des patients traités par placebo. Des numérations de lymphocytes comprises entre 200 - < 500/mm3 (grade 3) ont été observées chez 10,4 % des patients

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traités par inébilizumab contre 3,0 % des patients traités par placebo. Dans l'étude sur la MG, à la fin de la PCR de 6 mois, une diminution des numérations de lymphocytes a été observée chez 35 % des patients traités par inébilizumab contre 30,8 % des patients traités par placebo. Des numérations de lymphocytes comprises entre 500-< 800/mm3 (grade 2) ont été observées chez 21,4 % des patients traités par inébilizumab contre 12,8 % des patients traités par placebo. Des numérations de lymphocytes comprises entre 200-< 500/mm3 (grade 3) ont été observées chez 10,3 % des patients traités par inébilizumab contre 7,7 % des patients traités par placebo. Cette observation est cohérente avec le mécanisme d'action de déplétion en lymphocytes B puisque ces derniers constituent un sous- ensemble de la population lymphocytaire. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

La dose d'inébilizumab la plus élevée testée chez les patients atteints de maladies auto-immunes était de 1 200 mg, administrée sous forme de deux perfusions intraveineuses de 600 mg à 2 semaines d'intervalle. Les effets indésirables étaient similaires à ceux observés dans l'étude clinique pivot sur l'inébilizumab. Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage ; la perfusion doit être immédiatement interrompue et le patient doit être mis sous observation pour détecter d'éventuelles réactions liées à la perfusion (voir rubrique 4.4). Le patient doit être étroitement surveillé pour déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et des soins de soutien doivent être instaurés si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, anticorps monoclonaux, code ATC : L04AG10 Mécanisme d'action L'inébilizumab est un anticorps monoclonal qui se lie spécifiquement au CD19, l'antigène de surface cellulaire présent sur les lymphocytes pré-B et B matures, y compris les plasmablastes et certains plasmocytes. Après la liaison de la surface cellulaire aux lymphocytes B, l'inébilizumab favorise la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et la phagocytose dépendante des anticorps (ADCP). Les lymphocytes B joueraient un rôle central dans la pathogenèse des TSNMO, de la MAG4 et de la MG. Le mécanisme par lequel l'inébilizumab exerce ses effets thérapeutiques dans ces maladies est présumé impliquer une déplétion en lymphocytes B et pourrait inclure la suppression de la sécrétion d'anticorps, de la présentation de l'antigène, de l'interaction entre les lymphocytes B et T et de la production de médiateurs inflammatoires. Effets pharmacodynamiques La pharmacodynamie de l'inébilizumab a été évaluée à l'aide d'un dosage des lymphocytes B CD20+, car l'inébilizumab peut interférer avec le dosage des lymphocytes B CD19+. Le traitement par inébilizumab diminue le nombre de lymphocytes B CD20+ dans le sang 8 jours après la perfusion. Dans l'étude clinique portant sur 174 patients atteints de TSNMO, le nombre de lymphocytes B CD20+ est passé en dessous de la limite inférieure de la normale après 4 semaines chez 100 % des patients traités par inébilizumab et est resté en dessous de la limite inférieure de la normale chez 94 % des patients pendant 28 semaines après le début du traitement. Dans l'étude clinique portant sur 68 patients atteints de MAG4, le nombre de lymphocytes B CD20+ est passé en dessous de la limite inférieure de la normale après 2 semaines chez 100 % des patients traités par inébilizumab et est resté

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en dessous de la limite inférieure de la normale chez 82 % et 79 % des patients après 26 et 52 semaines, respectivement, avec un intervalle de traitement de 6 mois. Dans l'étude sur la MG, le nombre de lymphocytes B CD20+ est passé en dessous de la limite inférieure de la normale après 4 semaines chez ≥ 99 % des patients traités par inébilizumab dans la population totale (anticorps anti-AChR positifs et anticorps anti-MuSK positifs). Le nombre de lymphocytes B restait en dessous de la limite inférieure de la normale chez ≥ 96 % des patients dans la population totale à la fin de la période contrôlée randomisée (PCR) de 6 mois. Après 1 an de traitement par inébilizumab chez les patients atteints de MG positifs aux anticorps anti-AChR, 92 % des patients présentaient un nombre de lymphocytes B en dessous de la limite inférieure de la normale. Le délai de réplétion en lymphocytes B après l'administration d'inébilizumab n'est pas connu. Le statut ADA (anticorps anti-médicaments)-positif n'a pas semblé avoir d'impact cliniquement pertinent sur les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (lymphocytes B) et n'a pas eu d'impact sur le profil de sécurité à long terme. Il n'y a pas eu d'effet apparent du statut ADA sur le résultat d'efficacité ; cependant, l'impact ne peut être pleinement évalué étant donné la faible incidence d'ADA associée au traitement par inébilizumab. Efficacité et sécurité cliniques Troubles du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO) L'efficacité de l'inébilizumab pour le traitement des TSNMO a été étudiée dans un essai clinique randomisé (3:1), en double aveugle, contrôlé par placebo, chez des adultes atteints de TSNMO séropositifs ou séronégatifs pour l'AQP4-IgG. L'étude incluait des patients ayant subi au moins une poussée aiguë de TSNMO au cours de l'année précédente ou au moins 2 poussées au cours des 2 années précédentes ayant nécessité un traitement de secours (par exemple, stéroïdes, échange plasmatique, immunoglobuline intraveineuse), et ayant un score EDSS (Expanded Disability Severity Scale) ≤ 7,5 (les patients ayant un score de 8,0 étaient éligibles si le patient était raisonnablement capable de participer). Les patients étaient exclus s'ils avaient déjà été traités par des traitements immunosuppresseurs dans un intervalle spécifié pour chacune de ces thérapies. Les traitements immunosuppresseurs de fond pour la prévention des poussées de TSNMO n'étaient pas autorisés. Une cure de corticoïdes oraux de 2 semaines (plus 1 semaine de diminution progressive) a été administrée au début du traitement par inébilizumab dans l'étude pivot. Les patients ont été traités par des perfusions intraveineuses d'inébilizumab 300 mg le jour 1 et le jour 15, ou par un placebo correspondant, puis ont fait l'objet d'un suivi pendant une période allant jusqu'à 197 jours ou jusqu'à la première poussée confirmée par un comité d'adjudication, appelée période contrôlée randomisée (PCR). Toutes les poussées potentielles étaient évaluées par un comité d'adjudication (CA) indépendant et soumis à l'aveugle, qui a déterminé si la poussée répondait aux critères définis par le protocole. Les critères de poussée prenaient en compte les poussées dans tous les domaines affectés par les TSNMO (névrite optique, myélite, encéphale et tronc cérébral) et comprenaient des critères basés exclusivement sur des manifestations cliniques substantielles, ainsi que des critères qui majoraient des résultats cliniques plus modestes avec l'utilisation de l'IRM (voir tableau 3). Tableau 3. Présentation des critères définis par le protocole pour une poussée de TSNMO

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1 critère basé sur les modifications des scores fonctionnels cérébral/sensitif/pyramidal PLUS résultats d'IRM cérébrale correspondants Les patients qui ont subi une poussée confirmée par le CA pendant la PCR, ou qui ont terminé la visite du jour 197 sans poussée, ont quitté la PCR et ont eu la possibilité d'intégrer une PEO et d'initier ou de poursuivre le traitement par inébilizumab. Au total, 230 patients ont été recrutés : 213 patients séropositifs pour l'AQP4-IgG et 17 séronégatifs ont été recrutés ; 174 patients ont été traités par inébilizumab et 56 patients ont été traités par placebo durant la PCR de l'étude. Sur les 213 patients séropositifs pour l'AQP4-IgG, 161 ont été traités par l'inébilizumab et 52 ont été traités par placebo pendant la PCR de l'étude. Les caractéristiques à la baseline et les résultats d'efficacité sont présentés pour les patients séropositifs pour l'AQP4-IgG. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient équilibrées entre les 2 groupes de traitement (voir tableau 4). Tableau 4. Données démographiques et caractéristiques à l’inclusion des patients atteints de TSNMO séropositifs pour l'AQP4-IgG.

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N = 213 Durée de la maladie (années) : moyenne (ET) 2,92 (3,54) 2,49 (3,39) 2,59 (3,42) Nombre de rechutes antérieures : ≥ 2, n (%) 39 (75,0) 137 (85,1) 176 (82,6) Taux de rechute annualisé : moyenne (ET) 1,456 (1,360) 1,682 (1,490) 1,627 (1,459) Un traitement de secours était instauré si nécessaire en cas de poussées de TSNMO. Tous les patients ont reçu une prémédication avant l'administration du produit expérimental afin de réduire le risque de réactions liées à la perfusion. Le critère principal d'efficacité était le délai (en jours) du jour 1 jusqu'à la première poussée de TSNMO confirmée par le CA jusqu'au jour 197 ou avant. Les autres critères d'évaluation secondaires clés comprenaient l'aggravation de l'EDSS par rapport aux valeurs initiales lors de la dernière visite pendant la PCR, le changement par rapport aux valeurs initiales du score binoculaire d'acuité visuelle à faible contraste mesuré par l'échelle des anneaux brisés de Landolt à faible contraste lors de la dernière visite pendant la PCR, le nombre total cumulé de lésions actives à l'IRM (nouvelles lésions rehaussées par le gadolinium ou lésions T2 nouvelles/élargies) pendant la PCR, et le nombre d'hospitalisations liées aux TSNMO. Un patient était considéré comme ayant une aggravation du score EDSS si l'un des critères suivants était rempli : (1) aggravation de 2 points ou plus du score EDSS pour les patients dont le score initial était de 0 ; (2) aggravation de 1 point ou plus du score EDSS pour les patients dont le score initial était de 1 à 5 ; (3) aggravation de 0,5 point ou plus du score EDSS pour les patients dont le score initial était de 5,5 ou plus. Bien qu'aucun comparateur n'ait été disponible pendant la PEO, le taux de poussées annualisé a été évalué pendant la période randomisée et celle en ouvert. Les résultats chez les patients séropositifs pour l'AQP4-IgG sont présentés dans le tableau 5 et la figure 1. Dans cette étude, le traitement par inébilizumab a diminué de manière statistiquement significative le risque de poussée de TSNMO confirmée par le CA comparé au placebo (hazard ratio : 0,227, p < 0,0001 ; réduction de 77,3 % du risque de poussée de TSNMO déterminé par le CA) chez les patients séropositifs pour l'AQP4-IgG. Aucun bénéfice thérapeutique n'a été observé chez les patients séronégatifs pour l'AQP4-IgG. Dans le groupe inébilizumab, l'aggravation de l'EDSS a été significativement moindre par rapport au groupe placebo (14,9 % versus 34,6 % des patients). Il n'y a pas eu de différence dans le score binoculaire de l'acuité visuelle à faible contraste entre les deux groupes de l'étude. Le nombre cumulé moyen de lésions actives totales à l'IRM (1,7 contre 2,3) et le nombre cumulé moyen d'hospitalisations liées aux TSNMO (1,0 contre 1,4) ont été réduits dans le groupe d'étude inébilizumab. Tableau 5. Résultats d'efficacité dans l'étude pivot sur les TSNMO séropositifs pour l'AQP4-IgG

a Méthode de régression de Cox, avec placebo comme groupe de référence.

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Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier du délai avant la première poussée de TSNMO confirmée par le CA au cours de la PCR chez les patients séropositifs pour l'AQP4-IgG

1,0

(Inébilizumab) 87,6 % des participants n'ont pas subi de poussées (Jour 197)

Probabilité de ne pas subir de poussée

0,8

0,6

(Placebo) 56,6 % des participants n'ont pas subi de poussées (Jour 197)

0,4

+ Données censurées Réduction de 77,3 % du risque de poussée de TSNMO confirmée par le CA pendant la PCR ; hazard ratio (IC à 95 %) : 0,227 (0,121-0,423) ; p < 0,0001

0,2

0,0

CA = comité d'adjudication ; AQP4-IgG = immunoglobuline G anti-aquaporine-4 ; IC = intervalle de confiance ; TSNMO = trouble du spectre de neuromyélite optique ; PCR = période contrôlée randomisée. Au cours de la PCR et de la PEO, le taux annualisé de poussées de TSNMO déterminées par le CA a été analysé à titre de critère d'évaluation secondaire et chez les patients séropositifs pour l'AQP4-IgG traités par l'inébilizumab, le résultat était de 0,09. Maladie associée aux immunoglobulines IgG4 (MAG4) L'efficacité de l'inébilizumab pour le traitement de la MAG4 a été étudiée dans un essai clinique randomisé (1:1), en double aveugle, multicentrique, contrôlé par placebo, sur une période de 52 semaines, portant sur 135 patients adultes atteints de MAG4 active. Les patients présentaient une maladie active définie par des caractéristiques cliniques, des résultats d’imagerie, des analyses de laboratoire ou des résultats de biopsie, et nécessitaient un traitement selon l'appréciation du médecin. Les patients éligibles présentaient une MAG4 nouvellement diagnostiquée ou récurrente nécessitant un traitement par glucocorticoïdes (GC) lors du screening, avaient des antécédents confirmés d'atteinte d'organe à un moment quelconque au cours de la maladie, et répondaient aux critères de classification ACR/EULAR 2019. Toutes les poussées potentielles pendant l'étude ont été évaluées par l'investigateur, puis examinées en aveugle par un comité d'adjudication indépendant qui a déterminé si la poussée répondait à un ou plusieurs des critères de diagnostic spécifiques à un organe définis par le protocole. Une poussée de la maladie était définie comme des signes ou des symptômes nouveaux ou s'aggravant confirmés par un comité d'adjudication et nécessitant un traitement de l'avis de l'investigateur. L'absence de diagnostics alternatifs était requise. Les patients ont reçu 300 mg d'inébilizumab par voie intraveineuse ou un placebo aux jours 1, 15 et 183 de la PCR. Les patients recevaient la même dose de glucocorticoïdes (GC) au moment de la randomisation (équivalent à 20 mg de prednisone par jour) et ont ensuite commencé une diminution progressive de la dose quotidienne prédéfinie de 5 mg toutes les 2 semaines jusqu'à l'arrêt au bout de 8 semaines. L'utilisation de GC pendant l'essai était autorisée pour le traitement des poussées de MAG4, et à d'autres fins, incluant la prémédication pour le traitement expérimental, un traitement par GC oraux pendant un maximum de 2 semaines, ou à une dose allant jusqu'à 2,5 mg par jour de prednisone ou équivalent pour le traitement de l'insuffisance surrénalienne. L'utilisation concomitante

1 29 57 85 113 141 169 197

Nombre présentant un risque Délai avant la poussée (jours)

Inébilizumab 161 157 146 135 129 127 122 88 Placebo 52 49 44 38 37 29 27 16

17

d'agents immunosuppresseurs biologiques et non biologiques était interdite pendant l'essai. Une fois la PCR terminée, les patients avaient la possibilité d'intégrer une PEO et d'initier ou de poursuivre le traitement par inébilizumab. 227 patients ont fait l'objet d'une sélection pour déterminer leur éligibilité. Parmi les 135 patients atteints de MAG4 recrutés, 68 patients ont été randomisés pour recevoir de l'inébilizumab et 67 pour recevoir un placebo.  Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion des patients atteints de MAG4 pendant la PCR étaient équilibrées entre les groupes de traitement (voir tableau 6).  Bien qu'aucun comparateur n'ait été disponible pendant la PEO, les poussées traitées et confirmées par le CA ont été évaluées pendant la période de traitement en ouvert. Tableau 6. Données démographiques et caractéristiques à l’inclusion des patients atteints de MAG4 Caractéristique Placebo

Les résultats chez les patients atteints de MAG4 sont présentés dans la figure 2 et le tableau 7. L'étude a atteint le critère principal d'efficacité, le délai avant la première poussée de MAG4 traitée et confirmée par le CA, qui était plus long dans le groupe inébilizumab par rapport au groupe placebo (hazard ratio : 0,13 ; p < 0,0001 ; voir figure 2). Les critères d'évaluation secondaires clés ont également été atteints de manière statistiquement significative (voir tableau 7).

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Figure 2. Critère d’évaluation principal –Graphique de Kaplan Meier du délai avant la première poussée de MAG4 traitée et confirmée par le CA pendant la période randomisée et contrôlée

1,0

0,8

Probabilité de l'absence de poussée

0,6

0,4

Placebo (n = 67)

Inébilizumab

(n = 68) Nb (%) de sujets présentant des poussées 40 (59,7 %) 7 (10,3 %) Moyenne (jours) 246,0 NA HRa = 0,13 (IC à 95 % : 0,06 ; 0,28)

0,2

Valeur pa = < 0,0001

+ Données censurées

Placebo Inébilizumab

0,0

0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364 392 420

Délai (jours)

Nombre présentant un risque

Placebo 67 67 64 60 52 48 44 42 38 30 28 27 26 16 1 0 Inébilizumab 68 66 66 66 64 61 60 60 59 59 59 59 59 37 0

a Méthode de régression de Cox, avec placebo comme groupe de référence. Les patients qui n'ont pas terminé la PCR et qui n'ont pas présenté de poussée traitée et confirmée par le CA pendant la PCR ont été censurés au moment de l'arrêt. Tableau 7. Résultats d'efficacité secondaires clés chez des patients atteints de MAG4

GRH2676 v2

a Estimé à partir de la régression binomiale négative, avec le placebo comme groupe de référence. b Défini comme l'absence d'activité évidente de la maladie (MAG4 RI = 0 ou décision de l'investigateur) à la semaine 52, aucune poussée confirmée par le CA pendant la PCR, et aucun traitement pour une poussée ou le contrôle de la maladie, à l'exception de la diminution progressive requise des GC sur 8 semaines. c Basé sur un modèle de régression logistique, avec un placebo comme groupe de référence. d Défini comme l'absence d'activité évidente de la maladie (MAG4 RI = 0 ou décision de l'investigateur) à la semaine 52, pas de poussée confirmée par le CA pendant la PCR, et aucun traitement par corticoïdes pour une poussée ou le contrôle de la maladie, à l'exception de la diminution progressive requise des GC sur 8 semaines.

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La moyenne (ET) de l'utilisation totale de GC par patient pour le contrôle de la MAG4 pendant la PCR était inférieure dans le groupe inébilizumab par rapport au groupe placebo, avec une moyenne (ET) de 118,25 (438,97) mg contre 1 384,53 (1723,26) mg d'équivalent prednisone, respectivement. La moyenne (ET) de l'utilisation quotidienne de GC pendant la PCR par patient utilisant des GC était de 3,34 (2,09) mg d'équivalent prednisone dans le groupe inébilizumab contre 5,97 (4,20) mg d'équivalent prednisone dans le groupe placebo. La moyenne (ET) de l'utilisation totale de GC pendant la PCR par patient utilisant des GC était de 1 148,71 (877,92) mg d'équivalent prednisone dans le groupe inébilizumab contre 2 208,65 (1 707,56) mg d'équivalent prednisone dans le groupe placebo. Les données disponibles obtenues lors de la PEO, pendant laquelle les patients ont continué à recevoir de l'inébilizumab, soutiennent un effet de traitement prolongé de l'inébilizumab. Myasthénie auto-immune généralisée (MG) L'efficacité de l'inébilizumab dans le traitement de la MG a été étudiée dans le cadre d'un essai clinique randomisé, en double aveugle, multicentrique, contrôlé contre placebo. La PCR était de 52 semaines pour la population positive aux anticorps anti-AChR traitée par perfusion intraveineuse d'inébilizumab 300 mg ou de placebo les jours 1, 15 et 183. La PCR était de 26 semaines pour la population positive aux anticorps anti-MuSK traitée par perfusion intraveineuse d'inébilizumab 300 mg ou de placebo les jours 1 et 15. L'analyse principale a été réalisée après la semaine 26 au sein des deux populations. Les patients répondaient aux critères d'éligibilité suivants : • Présence d'auto-anticorps anti-AChR ou anti-MuSK • Classe II à IV de la classification clinique de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) • Score MG-ADL (Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living) compris entre 6 et 10 avec > 50 % de ce score attribué à des items non oculaires ou un score MG-ADL ≥ 11 • Score QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) ≥ 11 • Sous une dose stable de corticoïdes ou d'un traitement immunosuppresseur non stéroïdien (TINSt) spécifié, ou d'une association des deux avant la randomisation. La dose stable de corticoïdes (> 5 mg/jour de prednisone ou équivalent) a été diminuée progressivement jusqu'à atteindre la dose de 5 mg/jour (prednisone ou équivalent) entre la semaine 4 et la semaine 24. Le traitement de secours comprenait des immunoglobulines par voie intraveineuse et des échanges plasmatiques. L'inébilizumab a été administré selon le schéma posologique recommandé (voir rubrique 4.2). Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 ; sur les 238 patients atteints de MG inclus, 95 patients positifs aux anticorps anti-AChR et 24 patients positifs aux anticorps anti-MuSK ont été randomisés pour recevoir l'inébilizumab, et 95 patients positifs aux anticorps anti-AChR et 24 patients positifs aux anticorps anti-MuSK ont été randomisés pour recevoir le placebo. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion des patients atteints de MG pendant la PCR étaient équilibrées entre les groupes de traitement (voir tableau 8). Tableau 8. Données démographiques et caractéristiques à l’inclusion des patients atteints de MG pour la population totale Caractéristiques Placebo N = 117

20

Corticoïdes uniquement 68 (58,1) 82 (68,9) 150 (63,6) TINSt uniquement 9 (7,7) 8 (6,7) 17 (7,2) Corticoïdes plus 1 TINSt 39 (33,3) 29 (24,4) 68 (28,8) Inhibiteur de l’acétylcholinestérase : n (%) 93 (79,5) 94 (79,0) 187 (79,2) Les résultats du critère d'évaluation principal et des critères d'évaluation secondaires clés sont présentés dans le tableau 9 et les figures 3 à 5. L'efficacité de l'inébilizumab a été mesurée à l'aide de l'échelle MG-ADL, qui évalue l'impact de la MG selon un questionnaire composé de 8 items, axé sur les symptômes pertinents des patients atteints de MG et leur capacité fonctionnelle à réaliser des activités de la vie quotidienne. Chaque item est évalué sur une échelle à 4 points, pour laquelle un score de 0 représente une capacité fonctionnelle normale et un score de 3 représente l'impact le plus sévère de la maladie. Le score MG-ADL total est compris entre 0 et 24, les scores les plus élevés indiquant une incapacité plus importante. Le critère d'évaluation principal d'efficacité était la variation par rapport à l'inclusion du score MG-ADL à la semaine 26 dans la population totale. Une différence statistiquement significative en faveur de l'inébilizumab a été observée dans la variation moyenne par rapport à l'inclusion du score MG-ADL total (−4,3 pour l'inébilizumab contre −3,0 pour le placebo, une différence de −1,3 ; IC à 95 % : −2,2 ; −0,4 ; valeur p : 0,0067). La proportion de patients ayant reçu un traitement de secours à la semaine 26 était inférieure dans le groupe inébilizumab par rapport au groupe placebo (8,4 % pour l’inébilizumab par rapport à 23,9 % pour le placebo). Le critère d'évaluation secondaire clé était la variation par rapport à l'inclusion du score QMG à la semaine 26 dans la population totale. Le score QMG est un système d'évaluation catégorielle composé de 13 items qui mesure l'atteinte liée à la maladie d'un point de vue quantitatif, en évaluant principalement la faiblesse musculaire. Chaque item est évalué sur une échelle en 4 points, sur laquelle un score de 0 traduit l'absence de toute atteinte et un score de 3 indique une atteinte sévère. Le score total possible est compris entre 0 et 39, les scores les plus élevés indiquant une atteinte plus sévère. Une différence statistiquement significative en faveur de l'inébilizumab a été observée dans la variation moyenne par rapport à l'inclusion du score QMG total (-4,9 pour l'inébilizumab contre -2,9 pour le placebo, soit une différence de -2,0 ; IC à 95 % : -3,3 ; -0,7).

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Tableau 9. Variation par rapport à l'inclusion des scores MG-ADL et QMG à la semaine 26 chez les patients adultes atteints de MG positifs aux anticorps anti-AChR ou aux anticorps anti-MuSK

Moyenne des MC -4,9 -2,9 Différence -2,0 IC à 95 % (-3,3 ; -0,7) Valeur p 0,0028 IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés La proportion de patients ayant obtenu une amélioration ≥ 3 points du score MG-ADL à la semaine 26 sans recourir à un traitement de secours entre le jour 28 et la semaine 26 était de 68,7 % dans le groupe inébilizumab et de 48,2 % dans le groupe placebo. Figure 3. Variation moyenne par rapport à l'inclusion du score MG-ADL à la semaine 26 dans la population totale

1

Variation par rapport à l'inclusion du score MG-ADL

Placebo Inébilizumab

0

(moyenne MC +/- erreur standard)

-1

-2

-3

-4

-5

Sujets (n)

Placebo 117 114 114 114 112 111 105 Inébilizumab 119 117 115 111 113 113 111

* *

1 15 29 57 85 126 183

Délai (Jours)

22

Figure 4. Variation moyenne par rapport à l'inclusion du score QMG à la semaine 26 dans la population totale Les patients atteints de MG positifs aux anticorps anti-AChR ont continué dans la PCR jusqu'à la semaine 52. Les résultats obtenus chez ces patients montrent que la différence de traitement en faveur de l'inébilizumab s'est accentuée au fil du temps par rapport au placebo. À la semaine 52, dans la population positive aux anticorps anti-AChR, la variation par rapport à l'inclusion du score MG-ADL était respectivement de -5,1 et de -3,0 pour l’inébilizumab et le placebo. Figure 5. Variation moyenne par rapport à l'inclusion du score MG-ADL à la semaine 52 pour les patients positifs aux anticorps anti-AChR

0

Placebo Inébilizumab

Variation par rapport à l'inclusion du score QMG

-1

(moyenne MC +/- erreur standard

-2

-3

-4

-5

-6

Sujets (n)

Placebo 115 110 111 108 106 103 Inébilizumab 115 109 105 108 109 108

* *

1 29 57 85 126 183

Délai (Jours)

1

Placebo Inébilizumab

0

MG-ADL (moyenne MC +/- erreur standard)

Variation par rapport à l'inclusion du score

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

Sujets (n)

Placebo 93 90 91 91 89 87 82 81 72 68 68 Inébilizumab 95 93 91 89 90 89 87 79 75 73 74

* * * * *

1 15 29 57 85 126 183 225 267 309 365

Délai (Jours)

Au moment de l'analyse principale, au total, 94 patients (79,0 %) du groupe inébilizumab et 84 patients (70,6 %) du groupe placebo avaient reçu au moins une dose d'inébilizumab au cours de la PEO. Parmi les patients qui ont initialement reçu l'inébilizumab pendant la PCR, des améliorations continues des scores MG-ADL et QMG ont été observées jusqu'à la semaine 78 de la PEO dans la sous-population positive aux anticorps anti-AChR et dans la sous-population positive aux anticorps anti-MuSK, respectivement. Parmi les patients qui ont initialement reçu le placebo et ont commencé le traitement par inébilizumab pendant la PEO, les améliorations des scores MG-ADL et QMG se sont poursuivies jusqu'à la semaine 78 de la PEO dans la sous-population positive aux anticorps anti-AChR et dans la sous-population positive aux anticorps anti-MuSK, respectivement.

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Population pédiatrique L’Agence Européenne des Médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l'inébilizumab dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans les TSNMO, les MAG4 et la MG (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption L'inébilizumab est administré sous forme de perfusion intraveineuse. Dans l'étude sur les TSNMO, la concentration maximale moyenne était de 108 μg/mL (300 mg, deuxième dose le jour 15), et l'aire sous la courbe (AUC) cumulée de la période de traitement de 26 semaines pendant laquelle les patients atteints de TSNMO ont reçu deux administrations intraveineuses à 2 semaines d'intervalle, était de 2 980 µg×d/mL. Dans l'étude sur la MAG4, la concentration maximale moyenne était de 127 μg/mL (300 mg, deuxième dose au jour 15), et l'AUC cumulée de la période de traitement de 52 semaines pendant laquelle les patients atteints de MAG4 ont reçu deux administrations intraveineuses à 2 semaines d'intervalle, suivie d'une troisième dose à la semaine 26, était de 4 290 µg×d/mL. Dans l'étude sur la MG, la concentration maximale moyenne (300 mg, deuxième dose au jour 15) était de 126 μg/mL dans la sous-population positive aux anticorps anti-AChR (n = 90) et de 159 μg/mL dans la sous-population positive aux anticorps anti-MuSK (n = 20). L'AUC cumulée de la période de traitement de 26 semaines dans laquelle les patients positifs aux anticorps anti-AChR (n = 82) ont reçu deux administrations intraveineuses à 2 semaines d'intervalle était de 3 120 µg×d/mL. L'AUC cumulée de la période de traitement de 26 semaines dans laquelle les patients positifs aux anticorps anti-MuSK (n = 17) ont reçu deux administrations intraveineuses à 2 semaines d'intervalle était de 3 740 µg×d/mL. De plus, l'AUC cumulée de la période de traitement de 52 semaines dans laquelle les patients positifs aux anticorps anti-AChR (n = 84) ont reçu deux administrations intraveineuses à 2 semaines d'intervalle, suivies par une troisième dose à la semaine 26 était de 4 240 µg×d/mL. Distribution D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution central et périphérique typique estimé de l'inébilizumab était respectivement de 2,95 L et 2,57 L. Biotransformation L'inébilizumab est un anticorps monoclonal IgG1 humanisé qui est dégradé par des enzymes protéolytiques réparties dans tout l'organisme. Élimination Chez les patients adultes atteints de TSNMO, de MAG4 et de MG, la demi-vie d’élimination terminale a été d'environ 18 jours. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, la clairance systémique estimée de l'inébilizumab de la voie d'élimination de premier ordre était de 0,19 L/jour. À de faibles niveaux d'exposition pharmacocinétique, l'inébilizumab était probablement soumis à une clairance médiée par le récepteur (CD19), qui diminuait avec le temps, probablement en raison de la déplétion en lymphocytes B induite par le traitement par inébilizumab. Populations particulières Population pédiatrique L'inébilizumab n'a pas été étudié chez les adolescents ou les enfants.

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Personnes âgées L'analyse pharmacocinétique de population n'a indiqué aucune incidence de l'âge sur la clairance de l'inébilizumab. Sexe, origine ethnique Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le sexe et l’origine ethnique n'avaient aucun effet significatif sur la clairance de l'inébilizumab. Insuffisance rénale Aucune étude clinique formelle n'a été réalisée pour étudier l'effet de l'insuffisance rénale sur l'inébilizumab. En raison du poids moléculaire important et de la taille hydrodynamique d'un anticorps monoclonal IgG, l'inébilizumab ne devrait pas être filtré par le glomérule. D'après une analyse pharmacocinétique de population, la clairance de l'inébilizumab chez les patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale était comparable à celle des patients présentant un débit de filtration glomérulaire estimé normal. Insuffisance hépatique Aucune étude clinique formelle n'a été réalisée pour étudier l'effet de l'insuffisance hépatique sur l'inébilizumab. Dans les études cliniques, aucun sujet présentant une insuffisance hépatique sévère n'a été exposé à l'inébilizumab. Les anticorps monoclonaux IgG ne sont pas principalement éliminés par la voie hépatique ; une modification de la fonction hépatique ne devrait donc pas influencer la clairance de l'inébilizumab. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, les biomarqueurs de la fonction hépatique initiaux (AST, ALP et bilirubine) n'avaient aucun effet cliniquement significatif sur la clairance de l'inébilizumab.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et potentiel carcinogène, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. L'inébilizumab a été évalué dans une étude combinée de fertilité et de développement embryo-fœtal chez des souris huCD19 Tg femelles et mâles à des doses intraveineuses de 3 et 30 mg/kg. Il n'y a pas eu d'effet sur le développement embryo-fœtal, cependant, une réduction liée au traitement de l'indice de fertilité a été observée aux deux doses testées. La pertinence de ce résultat pour l'homme n'est pas connue. De plus, une diminution des populations de lymphocytes B au site de développement des lymphocytes B a été observée chez les souris fœtales nées d'animaux traités par l'inébilizumab par rapport à la progéniture des animaux témoins, ce qui suggère que l'inébilizumab traverse le placenta et induit la déplétion en lymphocytes B. Seuls quelques échantillons toxicocinétiques ont été recueillis dans l'étude combinée sur la fertilité et le développement embryo-fœtal ; sur la base de la concentration maximale de la première dose (Cmax), les multiples d'exposition de 3 et 30 mg/kg chez les souris femelles huCD19 Tg étaient respectivement 0,4 fois et 4 fois plus élevés pour la dose thérapeutique clinique de 300 mg. Dans une étude sur le développement pré/postnatal menée chez des souris transgéniques, l'administration d'inébilizumab à la mère du jour 6 de la gestation au jour 20 de la lactation a entraîné une diminution des populations de lymphocytes B chez la progéniture au jour 50 postnatal. Les populations de lymphocytes B de la progéniture sont revenues à la normale au jour 357 postnatal. La réponse immunitaire au néoantigène de la progéniture des animaux traités par l'inébilizumab était diminuée par rapport à la progéniture des animaux témoins, ce qui suggère une altération de la fonction normale des lymphocytes B.

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6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Histidine Chlorhydrate d'histidine monohydraté Chlorure de sodium Tréhalose dihydraté Polysorbate 80 [E433] Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

5 ans Durée de conservation après dilution La solution pour perfusion préparée doit être administrée immédiatement. Si elle n'est pas administrée immédiatement, conserver jusqu'à 24 heures au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C ou 4 heures à température ambiante avant le début de la perfusion.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

10 mL de solution à diluer dans un flacon en verre de type 1 avec un bouchon en élastomère et un opercule en aluminium gris brumeux amovible. Présentation de 3 flacons.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Préparation de la solution pour perfusion Avant le début de la perfusion intraveineuse, la solution pour perfusion préparée doit être à température ambiante entre 20 °C et 25 °C. La solution à diluer doit être inspectée visuellement pour vérifier l'absence de particules et de décoloration. Le flacon doit être jeté si la solution est trouble, décolorée ou si elle contient des particules étrangères discrètes. • Le flacon ne doit pas être secoué. • Le flacon doit être conservé en position verticale.

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• Se procurer une poche intraveineuse contenant 250 mL de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %). Ne pas utiliser d'autres solvants pour diluer l'inébilizumab car leur utilisation n'a pas été testée. • Utiliser uniquement une aiguille de calibre 21 ou plus petite (p. ex., de calibre 22 ou 23) pour percer le bouchon du flacon. Ne pas utiliser de perforateurs de flacons ni de dispositifs de transfert en système clos, car ils peuvent endommager le bouchon et compromettre l’intégrité du flacon. • Prélever 10 mL d'Uplizna dans chacun des 3 flacons contenus dans la boîte et transférer un total de 30 mL dans la poche intraveineuse de 250 mL. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche. Ne pas secouer la solution. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1602/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 25 Avril 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments http://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE

ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d’origine biologique AstraZeneca Pharmaceuticals LP Frederick Manufacturing Center (FMC) 633 Research Court Frederick, MD 21703 États-Unis Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots Horizon Therapeutics Ireland DAC Pottery Road Dun Laoghaire Co. Dublin A96 F2A8 Irlande Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgique Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

29

De plus, un PGR actualisé doit être soumis: • à la demande de l’Agence Européenne des Médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie. • Mesures additionnelles de réduction du risque Avant le lancement d’Uplizna dans chaque État membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit convenir, avec l’autorité nationale compétente, du contenu et du format du programme éducationnel, notamment les supports de communication, les modalités de diffusion et tous les autres aspects du programme. Le titulaire de l’AMM doit s’assurer que dans chaque état membre où Uplizna est commercialisé, tous les professionnels de santé, les patients et/ou soignants susceptibles de prescrire et d’utiliser Uplizna ont accès au kit d’éducation suivant : - Une carte patient La carte patient doit contenir les messages clés suivants : o Information selon laquelle le traitement par inébilizumab est susceptible d’augmenter le risque de contracter des infections, incluant des infections graves, une réactivation virale, des infections opportunistes et la LEMP o Un message d’avertissement sur la nécessité de consulter rapidement un médecin en cas de signes et de symptômes d’infection et de LEMP o Un message d’avertissement à l’attention des professionnels de santé traitant le patient à un moment ou à un autre, y compris en situation d’urgence, indiquant que le patient reçoit de l’inébilizumab o Les coordonnées du médecin/centre traitant o Référence à la notice

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31

A. ÉTIQUETAGE

32

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Uplizna 100 mg solution à diluer pour perfusion inébilizumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon de 10 mL contient 100 mg d'inébilizumab (10 mg/mL). Après dilution, la concentration finale de la solution à perfuser est de 1,0 mg/mL.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, polysorbate 80, chlorure de sodium, tréhalose dihydraté et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d'informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion 3 flacons

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse. Doit être diluée avant utilisation. Lire la notice avant utilisation. Ne pas secouer. Conserver les flacons en position verticale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

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8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Durée de conservation après dilution : Administrer immédiatement la solution de perfusion préparée. Si elle n'est pas administrée immédiatement, conserver jusqu'à 24 heures au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C ou 4 heures à température ambiante avant le début de la perfusion. Date d'élimination :

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Amgen Europe B.V. Minervum 7061, 4817 ZK Breda, Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1602/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

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17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

35

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON EN VERRE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Uplizna 100 mg solution à diluer stérile inébilizumab Voie IV après dilution.

2. MODE D’ADMINISTRATION

Ne pas secouer. Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

10 mg/mL

6. AUTRE

36

B. NOTICE

37

Uplizna 100 mg solution à diluer pour perfusion

inébilizumab

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. - Votre médecin vous remettra une carte patient, qui contient des informations de sécurité importantes que vous devez prendre en compte avant et pendant votre traitement par Uplizna. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu’Uplizna et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Uplizna 3. Comment Uplizna est administré 4. Les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Uplizna 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’Uplizna et dans quels cas est-il utilisé

Uplizna contient la substance active inébilizumab et appartient à une classe de médicaments appelés anticorps monoclonaux. Il s'agit d'une protéine qui cible les cellules productrices d'anticorps du système immunitaire (les défenses naturelles de l'organisme) appelées lymphocytes B. Uplizna est utilisé pour traiter les adultes atteints de : - Trouble du spectre de la neuromyélite optique (TSNMO), une maladie rare qui affecte les nerfs optiques et la moelle épinière. On pense que cette affection est due au fait que le système immunitaire s'attaque par erreur aux nerfs de l'organisme. Uplizna est administré aux patients atteints de TSNMO dont les lymphocytes B produisent des anticorps contre l'aquaporine-4, une protéine qui joue un rôle important dans la fonction nerveuse. - La maladie associée aux immunoglobulines G4 (MAG4), une maladie rare qui affecte plusieurs organes dans le corps. Dans cette maladie, les tissus de l'organisme sont endommagés par son propre système immunitaire. Les patients atteints de MAG4 peuvent avoir des taux élevés d'un type spécifique d'anticorps appelé IgG4. Les lymphocytes B produisant les IgG4 s'accumulent dans les tissus affectés et contribuent à endommager les organes. - La myasthénie auto-immune généralisée (MG), une maladie rare dans laquelle le système immunitaire attaque et endommage les cellules musculaires, provoquant une faiblesse musculaire dans tout le corps. Les patients atteints de MG produisent des auto-anticorps IgG dirigés contre des protéines spécifiques, ce qui perturbe ou bloque la communication entre les nerfs et les muscles.

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2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Uplizna

N'utilisez jamais Uplizna - si vous êtes allergique à l'inébilizumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous souffrez d'une infection active sévère telle que l'hépatite virale B. - si vous avez une tuberculose active ou latente non traitée. - si vous avez des antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), une infection du cerveau peu fréquente mais grave causée par un virus. - si l'on vous a informé(e) que vous êtes atteint(e) de problèmes graves au niveau de votre système immunitaire. - si vous êtes atteint(e) d'un cancer. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant qu'Uplizna ne vous soit administré si : - vous avez ou pensez avoir une infection. - vous avez déjà pris, prenez ou prévoyez de prendre des médicaments qui affectent votre système immunitaire, ou d'autres traitements pour votre maladie. Ces médicaments pourraient augmenter votre risque de contracter une infection. - vous avez déjà eu l'hépatite B ou êtes porteur(se) du virus de l'hépatite B. - vous avez déjà eu l'hépatite C ou êtes porteur(se) du virus de l'hépatite C. - vous avez reçu une vaccination récente ou devez recevoir une quelconque vaccination. Vous devez recevoir tous les vaccins requis au moins 4 semaines avant de commencer le traitement par Uplizna. Réactions liées à la perfusion Uplizna peut provoquer des réactions liées à la perfusion, qui peuvent inclure des maux de tête, une sensation de malaise (nausée), une somnolence, un essoufflement, une fièvre, des douleurs musculaires, des rashs, des palpitations ou d'autres symptômes. Si des symptômes apparaissent, le traitement peut être interrompu ou arrêté. Enfants et adolescents Ce médicament ne doit pas être administré aux enfants et aux adolescents car il n'a pas été étudié dans cette population. Autres médicaments et Uplizna Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Grossesse, allaitement et fertilité Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Grossesse Uplizna ne doit pas être utilisé pendant la grossesse car le médicament peut traverser le placenta et nuire au bébé. Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode de contraception de façon continue dès que vous commencez à recevoir Uplizna. Si votre médecin vous recommande d'arrêter le traitement, poursuivez votre contraception jusqu'à 6 mois après votre dernière perfusion. Allaitement On ignore si Uplizna passe dans le lait maternel. Si vous allaitez, discutez avec votre professionnel de la santé de la meilleure façon de nourrir votre bébé si vous commencez un traitement par Uplizna.

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Conduite de véhicules et utilisation de machines Uplizna ne devrait avoir aucune influence sur votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Uplizna contient du sodium Ce médicament contient 48 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) dans chaque perfusion. Cela équivaut à 2 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé en sodium par adulte. Uplizna contient du polysorbate Ce médicament contient 1 mg de polysorbate 80 par flacon, équivalant à 0,1 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez des allergies connues.

3. Comment Uplizna est administré

Uplizna est administré par goutte-à-goutte (perfusion) dans une veine, sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de votre maladie. La dose recommandée est de 300 mg. La première dose est suivie 2 semaines plus tard d'une deuxième dose, puis d'une dose tous les 6 mois. On vous donnera d'autres médicaments une demi-heure à une heure avant la perfusion, afin de réduire le risque d'effets secondaires. Un médecin ou un(e) infirmier/ère vous surveillera pendant la perfusion et pendant une heure après. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Votre médecin discutera avec vous des effets secondaires possibles et vous expliquera les risques et les bénéfice d'Uplizna avant le traitement. Effets indésirables graves Les effets indésirables les plus graves sont les réactions liées à la perfusion et l'infection (voir rubrique 2). Ces effets secondaires peuvent survenir à tout moment pendant le traitement ou même après la fin de celui-ci. Vous pouvez ressentir plus d'un effet secondaire en même temps. Si vous avez une réaction liée à la perfusion ou une infection, appelez ou consultez immédiatement votre médecin. Autres effets indésirables Très fréquents (pouvant toucher plus d'1 personne sur 10) - infection de la vessie - infection du nez, de la gorge, des sinus et/ou des poumons - rhume (rhinopharyngite) - grippe - douleur articulaire - douleur de dos - diminution des immunoglobulines

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- un nombre de lymphocytes (une forme de globules blancs) inférieur à la normale dans le sang (lymphopénie) - réaction à la perfusion d'Uplizna (voir les réactions liées à la perfusion ci-dessus) - mal de tête Fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10) - nombre de neutrophiles (une forme de globules blancs) dans le sang inférieur à la normale, survenant parfois 4 semaines ou plus après la dernière dose d'Uplizna (neutropénie, neutropénie d'apparition tardive) - gonflement des sinus, généralement causé par une infection - pneumonie (infection pulmonaire) - cellulite, infection cutanée bactérienne potentiellement grave - zona (une éruption cutanée douloureuse et vésiculeuse sur une partie du corps) - douleurs musculaires (myalgie) - fièvre (pyrexie) - toux Peu fréquents (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 100) - infection du sang (sepsis), une réponse sévère inhabituelle à une infection - leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), infection du cerveau peu fréquente mais grave causée par un virus - abcès (infection sous la peau généralement causée par une bactérie) - bronchiolite, infection des voies respiratoires causée par un virus Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Uplizna

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. A conserver au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. Ne pas congeler. N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des particules et une décoloration.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Uplizna - La substance active est l'inébilizumab. - Chaque flacon contient 100 mg d'inébilizumab. - Les autres composants sont histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, polysorbate 80, chlorure de sodium, tréhalose dihydraté et eau pour préparations injectables.

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Comment se présente Uplizna et contenu de l’emballage extérieur Uplizna 100 mg solution à diluer pour perfusion est une solution transparente à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune présentée dans une boîte contenant 3 flacons. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Pays-Bas Fabricant Horizon Therapeutics Ireland DAC Pottery Road Dun Laoghaire Co. Dublin A96 F2A8 Irlande Fabricant Amgen NV Telecomlaan 5-7 1831 Diegem Belgique Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : België/Belgique/Belgien s.a. Amgen n.v. Tél/Tel: +32 (0)2 7752711

Lietuva Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel. +370 5 219 7474 България Амджен България ЕООД Тел.: +359 (0)2 424 7440

Luxembourg/Luxemburg s.a. Amgen Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 (0)2 7752711 Česká republika Amgen s.r.o. Tel: +420 221 773 500

Magyarország Amgen Kft. Tel.: +36 1 35 44 700 Danmark Amgen, filial af Amgen AB, Sverige Tlf.: +45 39617500

Malta Amgen S.r.l. Italy Tel: +39 02 6241121 Deutschland Amgen GmbH Tel.: +49 89 1490960

Nederland Amgen B.V. Tel: +31 (0)76 5732500 Eesti Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas Tel: +372 586 09553

Norge Amgen AB Tlf: +47 23308000

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Ελλάδα Amgen Ελλάς Φαρμακευτικά Ε.Π.Ε. Τηλ: +30 210 3447000

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Slovenská republika Amgen Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 321 114 49 Italia Amgen S.r.l. Tel: +39 02 6241121

Suomi/Finland Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial i Finland Puh/Tel: +358 (0)9 54900500 Kύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741 741

Sverige Amgen AB Tel: +46 (0)8 6951100 Latvija Amgen Switzerland AG Rīgas filiāle Tel: +371 257 25888

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments http://www.ema.europa.eu.

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