CLOPIDOGREL VIATRIS 75 mg, comprimé pelliculé

1

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Clopidogrel Viatris 75 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme de bésilate). Excipients à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg de lactose (sous forme de monohydrate). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé. Comprimés pelliculés de couleur rose, ronds, biconvexes.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Prévention secondaire des événements athérothrombotiques Le clopidogrel est indiqué : • chez les patients adultes souffrant d’un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de 35 jours), d’un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de 6 mois) ou d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie. • chez les patients adultes souffrant d’un syndrome coronaire aigu : - Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d’une angioplastie coronaire avec pose de stent, en association à l’acide acétylsalicylique (AAS). - Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l’AAS chez les patients bénéficiant d’une intervention coronarienne percutanée (y compris avec pose de stent) ou chez les patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique/fibrinolytique. Chez les patients présentant un accident ischémique transitoire (AIT) de risque modéré à élevé ou un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique mineur Le clopidogrel, en association à l’AAS, est indiqué chez : • Les patients adultes présentant un AIT de risque modéré à élevé (score ABCD21 ≥ 4) ou un AVC ischémique mineur (NIHSS2 ≤ 3), dans les 24 heures suivant l’AIT ou l’AVC ischémique. Prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire - Chez les patients adultes souffrant de fibrillation auriculaire, qui présentent au moins un facteur de risque d’événements vasculaires, qui ne peuvent être traités par un antivitamine K (AVK) et qui présentent un faible risque de saignements, le clopidogrel est indiqué, en association avec

1 Âge, pression artérielle, caractéristiques cliniques et durée de l’AIT, diagnostic du diabète (en anglais : « Age, Blood pressure, Clinical features, Duration, and Diabetes mellitus diagnosis ») 2 Échelle d’évaluation de l’accident vasculaire cérébral de l’institut de santé américain (en anglais : « National Institute of Health Stroke Score »)

2

l’AAS, dans la prévention des événements athérothrombotiques et thromboemboliques, incluant l’AVC. Pour plus d’information voir rubrique 5.1.

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie • Chez les adultes et chez les personnes âgées 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne.

Chez les patients souffrant d’un syndrome coronaire aigu :

− Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) : le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge unique de 300 mg ou 600 mg. Une dose de charge de 600 mg peut être envisagée chez les patients âgés de moins de 75 ans lorsqu’une intervention coronarienne percutanée est prévue (voir rubrique 4.4). Le traitement par clopidogrel doit être poursuivi à la dose de 75 mg une fois par jour (en association à l'acide acétylsalicylique (AAS) à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg). Les doses les plus élevées d’AAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose d’AAS de 100 mg/j. La durée optimale du traitement n’a pas été formellement établie. Les données de l’essai clinique supportent son utilisation jusqu’à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir rubrique 5.1).

− Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST :

− Pour les patients traités médicalement éligibles à un traitement thrombolytique/fibrinolytique, le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et poursuivi par une prise quotidienne d’un comprimé à 75 mg en association à l’AAS. Chez les patients traités médicalement de plus de 75 ans, le traitement par clopidogrel doit être initié sans dose de charge. L’association médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début des symptômes et poursuivie pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l’association clopidogrel et AAS au- delà de 4 semaines n’a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1).

− Lorsqu’une intervention coronarienne percutanée (ICP) est prévue :

− Le clopidogrel doit être instauré à une dose de charge de 600 mg chez les patients subissant une ICP primaire ou une ICP plus de 24 heures après avoir reçu un traitement fibrinolytique. Chez les patients âgés de ≥ 75 ans, la dose de charge de 600 mg doit être administrée avec prudence (voir rubrique 4.4).

− Une dose de charge de 300 mg de clopidogrel doit être administrée aux patients subissant une ICP dans les 24 heures suivant l’administration du traitement fibrinolytique. Le traitement par clopidogrel doit être poursuivi à 75 mg une fois par jour avec 75 mg à 100 mg d’AAS par jour. Le traitement combiné doit être instauré dès que possible après l’apparition des symptômes et poursuivi jusqu’à 12 mois (voir rubrique 5.1). Patients adultes présentant un AIT de risque modéré à élevé ou un AVC ischémique mineur : Les patients adultes présentant un AIT de risque modéré à élevé (score ABCD2 ≥ 4) ou un AVC ischémique mineur (NIHSS ≤ 3) doivent recevoir une dose de charge de clopidogrel de 300 mg, suivie de 75 mg de clopidogrel une fois par jour en association à l’AAS (à la dose quotidienne de 75 mg à 100 mg). Le traitement par clopidogrel et AAS doit être initié dans les 24 heures suivant l’événement, être poursuivi pendant 21 jours puis être suivi d’une antiagrégation plaquettaire seule.

3

Chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire, le clopidogrel doit être administré en une prise quotidienne de 75 mg. L’AAS (75 à 100 mg par jour) doit être administré en association avec le clopidogrel, dès l’initiation du traitement (voir rubrique 5.1). En cas d’oubli d’une prise :

− si le patient s’en aperçoit moins de 12 heures après l’horaire prévu de la prise : le patient doit prendre cette dose immédiatement puis prendre la dose suivante à l’horaire habituel.

− si le patient s’en aperçoit plus de 12 heures après l’horaire prévu : le patient doit prendre la dose suivante à l’horaire habituel, sans doubler la dose. Populations particulières • Patients âgés Syndrome coronarien aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) : - Une dose de charge de 600 mg peut être envisagée chez les patients âgés de < 75 ans lorsqu’une intervention coronarienne percutanée est prévue (voir rubrique 4.4). Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : - Pour les patients traités médicalement éligibles à un traitement thrombolytique/fibrinolytique : chez les patients âgés de plus de 75 ans, le clopidogrel doit être instauré sans dose de charge. Pour les patients subissant une ICP primaire ou une ICP plus de 24 heures après avoir reçu un traitement fibrinolytique : - Chez les patients âgés de ≥ 75 ans, la dose de charge de 600 mg doit être administrée avec prudence (voir rubrique 4.4). • Population pédiatrique Le clopidogrel ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de problèmes d’efficacité (voir rubrique 5.1). • Chez l’insuffisant rénal L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4). • Chez l’insuffisant hépatique L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4). Mode d’administration Voie orale. Ce médicament peut être administré au cours ou en dehors des repas.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 2 ou à la rubrique 6.1. • Insuffisance hépatique sévère. • Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

4

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Saignements et troubles hématologiques En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIa, Anti-Inflammatoire Non Stéroïdiens(AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox-2 ou par inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (ISRS) ou avec des inducteurs puissants du CYP2C19, ou par un autre médicament associé à un risque de saignement tel que pentoxifylline (voir rubrique 4.5). En raison du risque accru d’hémorragie, la trithérapie antiplaquettaire (clopidogrel + AAS + dipyridamole) pour la prévention secondaire de l’AVC n’est pas recommandée chez les patients présentant un AVC ischémique aigu non cardioembolique ou un AIT (voir rubriques 4.5 et 4.8). Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie. L’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.5). Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet anti-agrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention. Les malades doivent informer leurs médecins et dentistes du traitement par le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'un nouveau médicament. Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastrointestinales et intraoculaires). Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec l’AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée). L’utilisation du clopidogrel 600 mg en dose de charge n’est pas recommandée chez les patients présentant un syndrome coronarien aigu sans élévation du segment ST et les patients âgés de ≥75 ans en raison d’un risque hémorragique accru dans cette population. En raison du nombre limité de données cliniques chez les patients âgés de ≥ 75 ans avec syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI) traités par IPC et du risque accru de saignement, l’utilisation d’une dose de charge de 600 mg de clopidogrel ne doit être envisagée qu’après une évaluation individuelle du risque de saignement du patient par le médecin. Purpura thrombopénique thrombotique (PTT) De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportés lors de l’utilisation de clopidogrel, parfois après un court délai d’exposition. Cette affection est caractérisée par une thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le PTT est une affection d’évolution potentiellement fatale, qui impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse. Hémophilie acquise Des cas d’hémophilie acquise ont été rapportés lors de l’utilisation de clopidogrel. En cas de confirmation de prolongation du temps de céphaline activée (TCA) isolée, avec ou sans saignement, une hémophilie acquise doit être envisagée. Les patients chez lesquels le diagnostic d’hémophilie acquise est confirmé doivent être pris en charge par un spécialiste et le traitement par clopidogrel doit être arrêté.

5

Accident vasculaire cérébral ischémique récent • Initiation du traitement - A la phase aigüe d’un AVC ischémique mineur ou d’un AIT à risque modéré à élevé, une double antiagrégation plaquettaire (clopidogrel et AAS) doit être débutée au plus tard 24 heures suivant l’évènement - Il n’existe pas de données concernant le rapport bénéfice/risque d’une double antiagrégation plaquettaire courte chez les patients aux antécédents d’hémorragie intracrânienne (non traumatique) présentant un AVC ischémique mineur aigu ou un AIT de risque modéré à élevé. - Dans l’AVC ischémique non mineur, une monothérapie par clopidogrel doit être débutée seulement après les 7 premiers jours suivant l’évènement • Patients présentant un AVC ischémique non mineur (NIHSS > 4) En l’absence de données, le recours à une double antiagrégation plaquettaire n’est pas recommandée (voir rubrique 4.1). • AVC ischémique mineur récent ou AIT de risque modéré à élevé pour les patients avec une chirurgie indiquée ou programmée Il n’existe pas de données permettant de soutenir l’utilisation d’une double antiagrégation plaquettaire chez les patients pour lesquels un traitement par endartériectomie carotidienne ou thrombectomie intravasculaire est indiqué, ou chez les patients pour lesquels une thrombolyse est programmée ou éligibles à un traitement anticoagulant. Une double antiagrégation plaquettaire n’est pas recommandée dans ces situations. Cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) Pharmacogénétique : chez, les patients qui sont métaboliseurs lents du CYP2C19, le clopidogrel administré aux doses recommandées entraîne moins de formation de métabolite actif du clopidogrel et a un effet antiagrégant plaquettaire moindre. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du CYP2C19 des patients. Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du le CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2). L'utilisation de médicaments induisant l'activité du CYP2C19 serait susceptible d’entraîner une augmentation des taux du métabolite actif du clopidogrel et pourrait potentialiser le risque de saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5). Substrats du CYP2C8 La prudence est nécessaire chez les patients recevant un traitement concomitant par clopidogrel et un médicament substrat du CYP2C8. Réactions croisées entre thiénopyridines Des réactions croisées entre thiénopyridines ayant été rapportées, il convient donc de rechercher chez les patients tout antécédent d’hypersensibilité à une thiénopyridine (telle que clopidogrel, ticlopidine, prasugrel) (voir rubrique 4.8). Les thiénopyridines peuvent provoquer des réactions allergiques légères à sévères tels qu’un rash, un angioedème, ou des réactions hématologiques croisées telles qu’une thrombocytopénie ou une neutropénie. Les patients ayant un antécédent de réaction allergique et/ou de réaction hématologique à une thiénopyridine ont un risque accru de présenter la même ou une autre réaction à une autre thiénopyridine. Il est recommandé de surveiller la survenue des signes d’hypersensibilité chez les patients ayant un antécédent d’allergie à une thiénopyridine. Insuffisance rénale On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir rubrique 4.2).

6

Insuffisance hépatique De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2). Excipients Clopidogrel Viatris contient du lactose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que : intolérance au galactose, déficit total en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Médicaments associés à un risque de saignement : Il existe un risque accru de saignement en raison de l'effet additif potentiel. L'administration concomitante de médicaments associés à un risque de saignement doit être réalisée avec prudence. Anticoagulants oraux : l’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.4). Bien que l’administration de 75 mg/jr de clopidogrel n’ait pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la S-warfarine, ni l’INR (International Normalised Ratio) chez les patients traités au long cours par la warfarine, l’association du clopidogrel et de la warfarine augmente le risque de saignement, en raison de leurs effets indépendants sur l’hémostase. Anti GPIIb-IIIa : le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par anti GPIIb- IIIa (voir rubrique 4.4). Acide acétylsalicylique (AAS) : l’AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l’AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d’AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’AAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l’administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et l’AAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu’à un an (voir rubrique 5.1). Héparine : dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n’a pas été nécessaire de modifier la posologie de l’héparine et l’activité de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4). Thrombolytiques : la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d’héparines a été étudiée chez des patients présentant au décours d'un infarctus du myocarde aigu. La fréquence d’accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l’AAS (voir rubrique 4.8). AINS : une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène a augmenté la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d’études d’interactions avec d’autres AINS, il n’est pas actuellement clairement établi si le risque d’augmentation de saignements gastro-intestinaux existe

7

avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 impose la prudence (voir rubrique 4.4). Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) : les ISRS ayant une action sur l’activation plaquettaire et augmentant le risque de saignement, l’administration concomitante d’un ISRS avec le clopidogrel doit être entreprise avec prudence. Interactions avec d'autres médicaments : Inducteurs du CYP2C19 : Le clopidogrel étant transformé en son métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments induisant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une augmentation du taux du métabolite actif du clopidogrel La rifampicine induit fortement le CYP2C19, entraînant à la fois une augmentation du taux de métabolite actif du clopidogrel et une inhibition de l’activité des plaquettes, ce qui pourrait en particulier potentialiser le risque de saignement. Par mesure de précaution, l'association d'inducteurs puissants du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.4). Inhibiteurs du CYP2C19 : Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel. La pertinence clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l’association d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les médicaments suivants sont des exemples d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C19 : oméprazole et ésoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, carbamazépine et éfavirenz. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : L’administration de 80 mg d’oméprazole en une prise par jour, soit en même temps que, le clopidogrel, soit à 12 heures d’intervalle, a diminué l’exposition au métabolite actif de 45% (à la dose de charge) et de 40% (à la dose d’entretien). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a également diminué, de 39% (à la dose de charge) et de 21% (à la dose d’entretien). Une interaction similaire est attendue avec l’ésoméprazole. Des données contradictoires sur les conséquences cliniques de cette interaction pharmacocinétique (PK) / pharmacodynamique (PD) en termes de survenue d’événements cardiovasculaires majeurs ont été rapportées dans des études observationnelles et cliniques. Par mesure de précaution, l’association d’oméprazole ou d’ésoméprazole doit être déconseillée (voir rubrique 4.4). Une diminution moins prononcée de l’exposition au métabolite actif a été observée avec le pantoprazole ou le lansoprazole. Les concentrations plasmatiques du métabolite actif ont diminué de 20% (à la dose de charge) et de 14% (à la dose d’entretien) lors de l’association de 80 mg de pantoprazole en une prise par jour. L’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire a également diminué de 15% et 11%, respectivement. Ces résultats indiquent que le pantoprazole peut être associé au clopidogrel. Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel. Thérapie antirétrovirale (TAR) boostée : Les patients infectés par le VIH et traités par des thérapies antirétrovirales boostées (TAR) présentent un risque élevé d'événements vasculaires. Une réduction significative de l'inhibition plaquettaire a été démontrée chez des patients infectés par le VIH et traités par TAR boostée par ritonavir ou cobicistat. Bien que la pertinence clinique de ces résultats soit incertaine, des cas spontanés tels que des événements de réocclusion après une

8

désobstruction ou des événements thrombotiques après administration d’une dose de charge de clopidogrel, ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités au moyen d'un TAR boosté par ritonavir. L'inhibition plaquettaire moyenne peut être diminuée en cas d’administration concomitante de clopidogrel et de ritonavir. Par conséquent, l'utilisation du clopidogrel en association avec les thérapies antirétrovirales boostées n’est pas recommandée. Autres médicaments : Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital ou d'œstrogènes. L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n’ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel. Les données de l’étude CAPRIE montrent que l’association du tolbutamide et de la phénytoïne (qui sont métabolisés par le CYP2C9) avec le clopidogrel est bien tolérée. Substrats du CYP2C8 : Il a été montré que le clopidogrel augmentait l'exposition au répaglinide chez des volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide est due à l'inhibition du CYP2C8 par le métabolite glucuronide du clopidogrel. En raison du risque d'augmentation des concentrations plasmatiques, l'administration concomitante de clopidogrel et de médicaments principalement éliminés par métabolisation par le CYP2C8 (par exemple, le répaglinide, le paclitaxel) doit être réalisée avec prudence (voir rubrique 4.4). En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude d’interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n’a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable d’interaction médicamenteuse cliniquement significative. Comme avec les autres traitements oraux inhibiteurs de P2Y12, la co-administration des agonistes opioïdes peut retarder et réduire l’absorption du clopidogrel, vraisemblablement en raison d’un ralentissement de la vidange gastrique. La pertinence clinique n’est pas connue. Envisager l’utilisation d’un médicament antiplaquettaire par voie parentérale chez les patients présentant un syndrome coronaire aigu nécessitant la co-administration de morphine ou d’autres agonistes opioïdes. Rosuvastatine : il a été démontré que le clopidogrel augmentait l’exposition à la rosuvastatine chez les patients à savoir une multiplication par 2 de l’aire sous la courbe (ASC) et par 1,3 de la concentration maximale (Cmax) après l’administration d’une dose de 300 mg de clopidogrel, et une multiplication par 1,4 de l’ASC sans effet sur la Cmax, après une administration répétée d’une dose de 75 mg de clopidogrel.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

9

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Allaitement Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l’animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l’allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par Clopidogrel Viatris. Fécondité Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’altération de la fécondité avec le clopidogrel.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 44 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 12 000 ont été traités pendant un an ou plus. Dans le cadre de l’étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s’est montré globalement comparable à celle de l’AAS 325 mg/jour, indépendamment de l’âge, du sexe et de l’ethnie. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT et ACTIVE–A sont présentés ci-dessous. En plus de l’expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont été spontanément rapportés. Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement. Dans CAPRIE chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était similaire pour le clopidogrel et pour l’AAS. Dans CURE il n’a pas été constaté d’augmentation des saignements majeurs avec l’association clopidogrel + AAS dans les 7 jours suivant un pontage coronarien chez les malades qui avaient arrêté leur traitement plus de 5 jours avant la chirurgie. Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3% pour le groupe placebo +AAS. Dans CLARITY : une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS vs le groupe placebo + AAS. La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les 2 groupes. Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d’héparine. Dans COMMIT le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes Dans ACTIVE-A, le taux de saignements majeurs a été supérieur dans le groupe clopidogrel + AAS par rapport au groupe placebo + AAS (6,7% versus 4,3%). Les saignements majeurs étaient essentiellement d’origine extra crânienne dans les 2 groupes (5,3% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 3,5% dans le groupe placebo + AAS), principalement d’origine gastro-intestinale (3,5% vs 1,8%). Il y a eu plus de saignements intracrâniens dans le groupe clopidogrel + AAS que dans le groupe placebo + AAS (respectivement 1,4% versus 0,8%). Il n’y a eu aucune différence

10

statistiquement significative entre les 2 groupes, ni sur les hémorragies à issue fatale (1,1% dans le groupe clopidogrel + AAS versus 0,7% dans le groupe placebo + AAS), ni sur les AVC hémorragiques (respectivement 0,8% versus 0,6%). Dans TARDIS, les patients ayant subi un accident vasculaire cérébral ischémique récent et recevant un traitement antiplaquettaire intensif à base de trois médicaments (AAS + clopidogrel + dipyridamole) présentaient plus d’hémorragies et des hémorragies plus graves par rapport au clopidogrel seul ou à l’AAS et au dipyridamole combinés (OR commun ajusté 2,54, IC 95 % 2,05-3,16, p<0,0001). Tableau des effets indésirables Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante : fréquent (1/100 à <1/10) ; peu fréquent (1/1 000 à <1/100) ; rare (1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

11

12

* Information relative au clopidogrel, avec fréquence "indéterminée". Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications hémorragiques. L’instauration d’un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement. Il n’existe aucun antidote connu à l’activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d’un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine, code ATC : B01AC-04. Mécanisme d’action Le clopidogrel est une pro-drogue dont l’un des métabolites est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12, et donc l’activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l’ADP, de sorte que l’agrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d’une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. L’agrégation plaquettaire provoquée par d’autres agonistes de l’ADP est également inhibée par la neutralisation de l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libéré. Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

13

Effets pharmacodynamiques L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement ; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les 5 jours après l'arrêt du traitement. Efficacité et sécurité clinique La tolérance et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 7 études menées en double- aveugle chez plus de 100 000 patients : l’étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l’AAS et les études CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT et ACTIVE–A qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à l’AAS et à d’autres traitements conventionnels. Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante des membres inférieurs établie L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation d’athérothrombose qui s’est manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours), un accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie. Les maladies ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement : clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l’AAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d’infarctus du myocarde. Le clopidogrel a réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le décès d'origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [95% IC : 0,2 à 16,4 ; p=0,045). Ceci permet, par rapport à l’AAS, d’éviter chez 10 patients supplémentaires (IC : 0 à 20), sur 1 000 traités pendant 2 ans, la survenue d’un nouvel événement ischémique. L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%). Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p=0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR=23,7% ; IC : 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement différent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR=7,3% ; IC : -5,7 à 18,7 [p=0,258]). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR=-4,0% ; IC : -22,5 à 11,7 [p=0,639]). De plus, une analyse en sous- groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins. Puisque l’étude CAPRIE n’a pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer l’efficacité dans chacun des sous-groupes, il n’est pas évident que les différences observées dans la réduction du risque relatif en fonction de l’événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard. Syndrome coronaire aigu L'étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d’angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des

14

enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite supérieure de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour, N=6 259) ou du placebo (N=6 303), les deux groupes recevant en association de l’AAS (75 à 325 mg par jour) et d’autres traitements standards. Les patients ont été traités pendant une durée allant jusqu’à 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n’a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine. Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugement principal [décès cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculaire cérébral] a été de 582 (9,3%) dans le groupe traité par clopidogrel et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (IC à 95% : 10%-28%, p=0,00009) en faveur du groupe traité par le clopidogrel (RRR de 17% chez les patients traités de façon conservatrice, de 29% lorsqu’ils bénéficiaient d’une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10% lorsqu’ils bénéficiaient d’un pontage coronarien). De nouveaux événements cardiovasculaires (critère principal) ont été évités avec une réduction du risque relatif de 22% (IC : 8,6-33,4), 32% (IC : 12,8-46,4), 4% (IC : -26,9-26,7), 6% (IC : -33,5-34,3) et 14% (IC : -31,6-44,2) durant les intervalles respectifs suivants : 0-1 mois, 1-3 mois, 3-6 mois, 6-9 mois et 9-12 mois. Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n’a pas augmenté alors que le risque hémorragique persistait (voir rubrique 4.4). L’utilisation du clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement thrombolytique (RRR=43,3% ; IC : 24,3%-57,5%) et aux anti GPIIb-IIIa (RRR=18,2% ; IC : 6,5%- 28,3%). Le nombre de patients présentant un des composants du critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité par le clopidogrel et de 1 187 (18,8%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du risque relatif de 14% (IC à 95% : 6%-21%, p=0,0005) en faveur du groupe traité par le clopidogrel. Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence des infarctus du myocarde [287 (4,6%) dans le groupe traité par le clopidogrel et 363 (5,8%) dans le groupe placebo]. Il n’a pas été observé d’effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable. Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel qu’angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d’une revascularisation, âge, sexe, etc.) ont été cohérents avec les résultats de l’analyse principale. En particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2 172 patients (soit 17% de la population totale de l’étude CURE) ayant bénéficié d’une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré une réduction significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu’une réduction significative du risque relatif de 23,9% sur le co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients n’a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous- groupe sont cohérents avec les résultats de l’ensemble de l’étude. Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autres traitements à visée cardiovasculaire administrés en phase aiguë ou au long cours (tels que héparine / HBPM, anti GPIIb- IIIa, hypolipémiants, bêtabloquants et IEC). L’efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d’aspirine (75 à 325 mg par jour). Syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST (Syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI)), la tolérance et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo : CLARITY, une analyse prospective de sous-groupes de CLARITY (ICP CLARITY) et COMMIT.

15

L’étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures d’un IDM avec sus- décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les patients ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n=1 752) ou un placebo (n=1 739), en association pour les 2 groupes à l’AAS (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), à un agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis pendant 30 jours. Le critère principal d’évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant l’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de l’hôpital, le décès ou la récidive d’un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n’ayant pas eu de coronarographie, le critère principal d’évaluation était le décès ou une récidive d’IDM avant le 8ème jour ou avant la sortie de l’hôpital. Dans la population de l’étude, 19,7% des patients inclus étaient des femmes et 29,2% des patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7% des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la fibrine : 68,7%, non spécifiques de la fibrine : 31,1%), 89,5% une héparine, 78,7% des bêtabloquants, 54,7% des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et 63% des statines. Quinze pour cent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel et 21,7% du groupe placebo ont présenté un événement du critère principal, ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95% : 24-47% ; p<0,001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge et le sexe des patients, la localisation de l’infarctus et le type de fibrinolytique ou d’héparine utilisé. L’analyse des sous-groupes de l’ICP CLARITY a porté sur 1 863 patients atteints de syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI) traités par ICP. Les patients recevant une dose de charge de 300 mg de clopidogrel (n = 933) ont présenté une réduction significative de l’incidence du critère associant décès cardiovasculaire, IDM ou accident vasculaire cérébral après une ICP, par rapport à ceux recevant un placebo (n = 930) (3,6 % avec le prétraitement par clopidogrel contre 6,2 % avec le placebo, RC : 0,54 ; IC à 95 % : 0,35 à 0,85 ; p = 0,008). Les patients recevant une dose de charge de 300 mg de clopidogrel ont présenté une réduction significative de l’incidence du critère décès cardiovasculaire, IDM ou accident vasculaire cérébral dans les 30 jours suivant l’ICP par rapport à ceux recevant le placebo (7,5 % avec le prétraitement par clopidogrel contre 12,0 % avec le placebo, RC : 0,59 ; IC à 95 % : 0,43 à 0,81 ; p = 0,001). Cependant, ce critère d’évaluation composite, lorsqu’il a été évalué dans la population globale de l’étude CLARITY, n’était pas statistiquement significatif comme critère d’évaluation secondaire. Aucune différence significative n’a été observée au niveau des taux de saignement mineur ou majeur entre les deux traitements (2,0 % avec le prétraitement par clopidogrel contre 1,9 % avec le placebo, p > 0,99). Les résultats de cette analyse soutiennent l’utilisation précoce de la dose de charge de clopidogrel dans le syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI) et la stratégie de prétraitement de routine par clopidogrel chez les patients subissant une ICP. L’étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2x2 et a inclus 45 852 patients présentant une suspicion d’IDM, dans les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l’ECG (sus- décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n=22 961) ou un placebo (n=22 891) en association à l’AAS (162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Les 2 critères principaux d’évaluation étaient les décès de toutes causes et la 1ère survenue d’un événement du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l’étude, 27,8% des patients inclus étaient des femmes, 58,4% des patients avaient 60 ans ou plus (26% avaient 70 ans ou plus) et 54,5% des patients ont reçu un traitement fibrinolytique. Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de 7% (p=0,029) et le risque relatif du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9% (p=0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9% respectivement. Ce bénéfice était homogène quel que soit l’âge, le sexe et la présence ou non d’un traitement fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.

16

Dose de charge de 600 mg de clopidogrel chez les patients atteints d’un syndrome coronarien aigu subissant une ICP CURRENT-OASIS-7 (Clopidogrel and Aspirin Optimal Dose Usage to Reduce Recurrent Events Seventh Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes) Cet essai factoriel randomisé a inclus 25 086 personnes atteintes d’un syndrome coronarien aigu (SCA) programmées pour une ICP précoce. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit une double dose (600 mg au jour 1, puis 150 mg aux jours 2 à 7, puis 75 mg par jour) par rapport à une dose standard (300 mg au jour 1, puis 75 mg par jour) de clopidogrel, et une dose élevée (300 à 325 mg par jour) par rapport à une faible dose (75 à 100 mg par jour) d’AAS. Les 24 835 patients SCA inclus ont subi une angiographie coronarienne et 17 263 ont subi une ICP. Parmi les 17 263 patients recevant un traitement par ICP, par rapport à la dose standard, le clopidogrel à double dose a réduit le taux du critère d’évaluation principal (3,9 % contre 4,5 % ; RR ajusté = 0,86 ; IC à 95 % : 0,74 à 0,99 ; p = 0,039) et significativement réduit la thrombose de stent (1,6 % contre 2,3 % ; RR : 0,68 ; IC à 95 % : 0,55 à 0,85 ; p = 0,001). Les saignements majeurs étaient plus fréquents avec la double dose qu’avec la dose standard de clopidogrel (1,6 % contre 1,1 % ; RR = 1,41 ; IC à 95 % : 1,09 à 1,83 ; p = 0,009). Dans cet essai, la dose de charge de 600 mg de clopidogrel a montré une efficacité du même ordre chez les patients âgés de ≥ 75 ans et les patients âgés de < 75 ans. IM ARMYDA-6 (The Antiplatelet therapy for Reduction of Myocardial Damage during Angioplasty - Myocardial Infarction) Cet essai randomisé, prospectif, international et multicentrique a évalué un prétraitement par une dose de charge de clopidogrel de 600 mg contre 300 mg dans le cadre d’une ICP urgente pour un syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI). Les patients ont reçu une dose de charge de 600 mg de clopidogrel (n = 103) ou de 300 mg de clopidogrel (n = 98) avant l’ICP, puis ont reçu 75 mg/jour à partir du jour suivant l’ICP et pendant 1 an. Les patients recevant une dose de charge de 600 mg de clopidogrel présentaient une taille d’infarctus significativement réduite par rapport à ceux recevant une dose de charge de 300 mg. Les thrombolyses étaient moins fréquentes chez les patients avec un grade de flux TIMI < 3 après une ICP avec la dose de charge de 600 mg (5,8 % contre 16,3 % ; p = 0,031), une amélioration de la FEVG à la sortie de l’hôpital a été observée (52,1 ± 9,5 % contre 48,8 ± 11,3 % ; p = 0,026), et les événements cardiovasculaires indésirables majeurs à 30 jours étaient moins nombreux (5,8 % contre 15 % ; p = 0,049). Aucune augmentation des saignements ni des complications au site d’entrée n’a été observée (critères d’évaluation secondaires au Jour 30). HORIZONS-AMI (Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in Acute Myocardial Infarction) Une analyse post-hoc a été menée avec cet essai pour évaluer si une dose de charge de 600 mg de clopidogrel permet une inhibition plus rapide et plus importante de l’activation plaquettaire. L’analyse a examiné l’impact d’une dose de charge de 600 mg par rapport à une dose de charge de 300 mg sur les résultats cliniques à 30 jours chez 3 311 patients de l’essai principal (n = 1 153 ; groupe 300 mg ; n = 2 158 ; groupe 600 mg) avant le cathétérisme cardiaque, suivi d’une dose de 75 mg/jour pendant ≥ 6 mois après la sortie de l’hôpital. Les résultats ont montré des taux de mortalité à 30 jours non ajustés significativement inférieurs (1,9 % contre 3,1 % ; p = 0,03), de nouvel infarctus (1,3 % contre 2,3 % ; p = 0,02) et de thrombose de stent certaine ou probable (1,7 % contre 2,8 % ; p = 0,04) avec une dose de charge de 600 mg sans taux de saignement plus élevés. Selon une analyse multivariée, une dose de charge de 600 mg était un facteur prédictif indépendant de taux inférieurs d’événements indésirables cardiaques majeurs à 30 jours (RR : 0,72 [IC à 95 % : 0,53 à 0,98] ; p = 0,04). Le taux de saignement majeur (non lié au pontage aorto-coronarien [PAC]) était de 6,1 % dans le groupe dose de charge 600 mg et de 9,4 % dans le groupe dose de charge 300 mg (p = 0,0005). Le taux de saignement mineur était de 11,3 % dans le groupe dose de charge 600 mg et de 13,8 % dans le groupe dose de charge 300 mg (p = 0,03).

17

Traitement à long terme (12 mois) par clopidogrel chez les patients atteints de syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI) après une ICP CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Adverse Events During Observation) Cet essai randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo a été mené aux États-Unis et au Canada pour évaluer le bénéfice d’un traitement à long terme (12 mois) par clopidogrel après une ICP. Il y avait 2 116 patients randomisés pour recevoir une dose de charge de clopidogrel de 300 mg (n = 1 053) ou un placebo (n = 1 063) 3 à 24 heures avant l’ICP. Tous les patients ont également reçu 325 mg d’aspirine. Par la suite, tous les patients ont reçu 75 mg/jour de clopidogrel jusqu’au Jour 28 dans les deux groupes. Du jour 29 jusqu’à 12 mois, les patients du groupe clopidogrel ont reçu 75 mg/jour de clopidogrel et ceux du groupe témoin ont reçu un placebo. Les deux groupes ont reçu de l’AAS tout au long de l’étude (81 à 325 mg/jour). À 1 an, une réduction significative du risque combiné de décès, d’IDM ou d’accident vasculaire cérébral a été observée avec le clopidogrel (réduction relative de 26,9 % ; IC à 95 % : 3,9 % à 44,4 % ; p = 0,02 ; réduction absolue de 3 %) par rapport au placebo. Aucune augmentation significative du taux de saignement majeur (8,8 % avec le clopidogrel contre 6,7 % avec le placebo ; p = 0,07) ou de saignement mineur (5,3 % avec le clopidogrel contre 5,6 % avec le placebo ; p = 0,84) à 1 an n’a été observée. Le principal résultat de cette étude est que la poursuite du clopidogrel et de l’AAS pendant au moins 1 an entraîne une réduction statistiquement et cliniquement significative des événements thrombotiques majeurs. EXCELLENT (Efficacy of Xience/Promus Versus Cypher to Reduce Late Loss After Stenting) Cet essai prospectif, randomisé, en ouvert, a été mené en Corée afin d’évaluer si la double antiagrégation plaquettaire (DAPT) à 6 mois était non inférieure à une DAPT à 12 mois après l’implantation de stents à élution de médicaments. L’étude incluait 1 443 patients ayant subi une implantation et randomisés pour recevoir une DAPT à 6 mois (AAS 100 à 200 mg/jour plus clopidogrel 75 mg/jour pendant 6 mois, puis AAS seul jusqu’à 12 mois) ou une DAPT à 12 mois (AAS 100 à 200 mg/jour plus clopidogrel 75 mg/jour pendant 12 mois). Aucune différence significative n’a été observée au niveau de l’incidence des défaillances du vaisseau cible (critère composite associant décès cardiaque, IDM ou revascularisation du vaisseau cible), qui constituait le critère d’évaluation principal, entre les groupes DAPT à 6 mois et à 12 mois (RR : 1,14 ; IC à 95 % : 0,70 à 1,86 ; p = 0,60). En outre, l’étude n’a montré aucune différence significative au niveau du critère d’évaluation de la sécurité d’emploi (composite de décès, IDM, accident vasculaire cérébral, thrombose de stent ou saignement majeur TIMI) entre les groupes DAPT à 6 mois et à 12 mois (RR : 1,15 ; IC à 95 % : 0,64 à 2,06 ; p = 0,64). Le principal résultat de cette étude était que la DAPT à 6 mois était non inférieure à la DAPT à 12 mois en termes de risque de défaillance du vaisseau cible. Désescalade des agents inhibiteurs de P2Y12 dans le Syndrome Coronaire Aigu Le passage d’un inhibiteur plus puissant du récepteur de P2Y12 au clopidogrel en association avec l’aspirine après la phase aiguë d’un Syndrome Coronaire Aigu SCA a été évalué dans le cadre de deux études randomisées parrainées par l’investigateur (Investigator-Sponsored Studies, ISS) – TOPIC et TROPICAL-ACS – avec des données sur les résultats cliniques. Le bénéfice clinique apporté par les inhibiteurs plus puissants de P2Y12, à savoir le ticagrélor et le prasugrel, dans leurs études pivotales est associé à une réduction significative des événements ischémiques récidivants (entre autres thrombose de stent (TS) aiguë et subaiguë, infarctus du myocarde (IM) et revascularisation en urgence). Bien que le bénéfice ischémique ait été constant pendant toute la première année, on a observé une plus grande réduction de la récidive ischémique après un SCA au cours des premiers jours suivant l’instauration du traitement. Par contre, les analyses post-hoc ont mis en évidence des augmentations statistiquement significatives du risque d’hémorragie avec les inhibiteurs plus puissants de P2Y12, qui se sont produites principalement au cours de la phase d’entretien, après le premier mois post-SCA.TOPIC et TROPICAL-ACS avaient été conçues pour étudier comment on pourrait mitiger les événements hémorragiques tout en maintenant l’efficacité.

18

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome) (Délai de l’inhibition des plaquettes après un syndrome coronaire aigu) Cet essai randomisé ouvert incluait des patients présentant un SCA qui nécessitaient une Intervention Coronarienne Percutanée (ICP). Les patients sous aspirine et inhibiteur plus puissant de P2Y12, et n’ayant pas eu d’effet indésirable à 1 mois ont été sélectionnés pour passer à une dose fixe d’aspirine plus clopidogrel (double thérapie antiplaquettaire désescaladée - Dual Antiplatelet Therapy, DAPT)) ou pour continuer à suivre leur schéma médicamenteux (DAPT non modifiée). En tout, 645 des 646 patients avec syndrome coronarien aigu avec sus-décalage du segment ST (STEMI), ou sans sus-décalage du segment ST (NSTEMI) - ou un angor instable ont été analysés [DAPT désescaladée) (n = 322) ; DAPT non modifiée (n = 323)]. Un suivi à un an a été réalisé chez 316 patients (98,1 %) du groupe sous DAPT désescaladée et chez 318 patients (98,5 %) du groupe sous DAPT non modifiée. Le suivi médian était de 359 jours dans les deux groupes. Les caractéristiques de la cohorte étudiée étaient similaires dans les 2 groupes. Le principal résultat, un critère composite de mort cardiovasculaire, d’accident vasculaire cérébral, de revascularisation en urgence et d’hémorragie ≥ 2 selon la codification du Consortium de recherche académique sur les hémorragies (BARC, Bleeding Academic Research Consortium) à 1 an post SCA, a été obtenu chez 43 patients (13,4 %) du groupe sous DAPT désescaladée et chez 85 patients (26,3 %) du groupe sous DAPT non modifiée (p < 0,01). Cette différence statistiquement significative a été principalement obtenue grâce à un nombre moindre d’événements hémorragiques, aucune différence n’ayant été rapportée au niveau des critères d’évaluation ischémiques (p = 0,36), alors que des hémorragies ≥ 2 (selon la codification BARC) sont survenues moins fréquemment dans le groupe sous DAPT désescaladée (4,0 %), par comparaison à 14,9 % dans le groupe sous DAPT non modifiée (p < 0,01). Des événements hémorragiques définis comme correspondant tous à la codification BARC se sont produits chez 30 patients (9,3 %) du groupe sous DAPT désescaladée et chez 76 patients (23,5 %) du groupe sous DAPT non modifiée (p< 0,01). TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes) (Test de la réponse à l’inhibition des plaquettes sur le traitement antiplaquettaire chronique pour les syndromes coronaires aigus). Cet essai randomisé ouvert incluait 2610 patients présentant un SCA positifs pour les biomarqueurs après avoir subi une ICP réussie. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit 5 ou 10 mg/jour de prasugrel (Jours 0 à 14) (n = 1306), soit 5 ou 10 mg/jour de prasugrel (Jours 0 à 7) suivis d’une désescalade du clopidogrel jusqu’à 75 mg/jour (Jours 8 à 14) (n=1304), en association avec l’AAS (< 100 mg/jour). Au Jour 14, des tests sur la fonction plaquettaire (TFP) ont été réalisés. Les patients ne recevant que le prasugrel ont continué à le prendre pendant 11,5 mois. Les patients désescaladés ont subi des tests de réactivité plaquettaire élevée (High Platelet Reactivity, HPR). Si la HPR était ≥ 46 unités, les patients étaient à nouveau escaladés à 5 ou 10 mg/jour de prasugrel pendant 11,5 mois ; si la HPR était < 46 unités, les patients continuaient à prendre 75 mg/jour de clopidogrel pendant 11,5 mois. Ainsi, le bras avec désescalade guidée contenait des patients sous prasugrel (40 %) ou sous clopidogrel (60 %). Tous les patients ont continué à prendre l’aspirine et ont été suivis pendant un an. Le critère d’évaluation primaire (l’incidence combinée de décès CV, infarctus to myocarde, accident vasculaire cérébral et hémorragie de grade ≥ 2 selon la codification BARC à 12 mois) a été satisfait, montrant une non infériorité. Quatre-vingt-quinze patients (7 %) du groupe avec désescalade guidée et 118 patients (9 %) du groupe témoin (p non infériorité = 0,0004) ont eu un événement. La désescalade guidée n’a pas résulté en un risque combiné accru d’événements ischémiques (2,5 % dans le groupe avec désescalade comparé à 3,2 % dans le groupe témoin ; p de non infériorité = 0,0115), ni au niveau du critère d’évaluation secondaire clé des hémorragies ≥ 2 selon la codification BARC (5 % dans le groupe avec désescalade et 6 % dans le groupe témoin (p = 0,23). L’incidence cumulée de tous les événements hémorragiques (classe 1 à 5 de la codification BARC) atteignait 9 % (114 événements) dans le groupe avec désescalade guidée et 11 % (137 événements dans le groupe témoin (p = 0,14).

19

Double antiagrégation plaquettaire (DAPT) dans l’AVC ischémique mineur aigu ou l’AIT de risque modéré à élevé La DAPT associant le clopidogrel à l’AAS comme traitement de prévention des accidents vasculaires cérébraux après un AVC ischémique mineur aigu ou un AIT de risque modéré à élevé a été évaluée dans deux études randomisées sponsorisées par l’investigateur (investigator-sponsored studies, ISS) – CHANCE et POINT – avec des résultats cliniques d’efficacité et de sécurité. CHANCE (Clopidogrel in High-risk patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Events) Cet essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo a inclus 5 170 patients chinois présentant un AIT aigu (score ABCD2 ≥ 4) ou un AVC mineur aigu (NIHSS ≤ 3). Les patients des deux groupes ont reçu de l’AAS en ouvert le Jour 1 (à une dose allant de 75 à 300 mg, à l’appréciation du médecin traitant). Les patients randomisés dans le groupe clopidogrel + AAS ont reçu une dose de charge de 300 mg de clopidogrel le Jour 1, suivie d’une dose de 75 mg de clopidogrel par jour les Jours 2 à 90, et de l’AAS à une dose de 75 mg par jour les Jours 2 à 21. Les patients randomisés dans le groupe AAS ont reçu une version placebo du clopidogrel les Jours 1 à 90 et de l’AAS à une dose de 75 mg par jour les Jours 2 à 90. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survenue de tout nouvel événement d’AVC (ischémique et hémorragique) au cours des 90 premiers jours après l’AVC ischémique mineur aigu ou l’AIT à haut risque. Un nouvel événement est survenu chez 212 patients (8,2 %) du groupe clopidogrel + AAS comparé à 303 patients (11,7 %) du groupe AAS (risque relatif [RR], 0,68 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,57 à 0,81 ; P < 0,001). Un AVC ischémique est survenu chez 204 patients (7,9 %) du groupe clopidogrel + AAS par rapport à 295 patients (11,4 %) du groupe AAS (RR, 0,67 ; IC à 95 %, 0,56 à 0,81 ; P < 0,001). Un AVC hémorragique est survenu chez 8 patients dans chacun des deux groupes de l’étude (0,3 % de chaque groupe). Une hémorragie modérée ou sévère est survenue chez 7 patients (0,3 %) dans le groupe clopidogrel + AAS et chez 8 patients (0,3 %) du groupe AAS (P = 0,73). Le taux d’événements hémorragiques toutes causes confondues était de 2,3 % dans le groupe clopidogrel + AAS par rapport à 1,6 % dans le groupe AAS (RR, 1,41 ; IC à 95 %, 0,95 à 2,10 ; P = 0,09). POINT (Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke) Cet essai clinique multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé versus placebo a inclus 4 881 patients internationaux présentant un AIT aigu (score ABCD2 ≥ 4) ou un AVC mineur (NIHSS ≤ 3). Tous les patients des deux groupes ont reçu de l’AAS en ouvert les Jours 1 à 90 (à une dose allant de 50 à 325 mg, à l’appréciation du médecin traitant). Les patients randomisés dans le groupe clopidogrel ont reçu une dose de charge de 600 mg de clopidogrel le Jour 1, suivie d’une dose de 75 mg de clopidogrel par jour les Jours 2 à 90. Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu un placebo du clopidogrel les Jours 1 à 90. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était un critère composite regroupant les événements ischémiques majeurs (AVC ischémique, IDM ou décès dû à un événement vasculaire ischémique) au Jour 90. Ces événements sont survenus chez 121 patients (5,0 %) recevant du clopidogrel associé à l’AAS, par rapport à 160 patients (6,5 %) recevant l’AAS en monothérapie (RR, 0,75 ; IC à 95 %, 0,59 à 0,95 ; P = 0,02). Le critère d’évaluation secondaire d’AVC ischémique est survenu chez 112 patients (4,6 %) recevant du clopidogrel associé à l’AAS, par rapport à 155 patients (6,3 %) recevant l’AAS en monothérapie (RR, 0,72 ; IC à 95 %, 0,56 à 0,92 ; P = 0,01). Le critère d’évaluation principal de tolérance concernant les hémorragies majeures est survenu chez 23 des 2 432 patients (0,9 %) recevant du clopidogrel associé à l’AAS et chez 10 des 2 449 patients (0,4 %) recevant l’AAS en monothérapie (RR, 2,32 ; IC à 95 % : 1,10 à 4,87 ; P = 0,02). Une hémorragie mineure est survenue chez 40 patients (1,6 %) recevant du clopidogrel associé à l’AAS et chez 13 patients (0,5 %) recevant l’AAS en monothérapie (RR, 3,12 ; IC à 95 % : 1,67 à 5,83 ; P < 0,001). Analyse de l’évolution dans le temps des études CHANCE et POINT Aucun bénéfice en matière d’efficacité n’a été associé à la poursuite de la DAPT au-delà de 21 jours. Une répartition au cours du temps des événements ischémiques majeurs et des hémorragies majeures selon le traitement affecté a été réalisée pour analyser l’impact du traitement par DAPT à court terme.

20

Tableau 1 – Répartition dans le temps des événements ischémiques majeurs et des hémorragies

majeures selon le traitement dans les études CHANCE et POINT

Nbre d’événements

Résultats dans les études CHANCE et POINT Traitement affecté Total 1ère semaine 2e semaine 3e semaine

Événements ischémiques majeurs

AAS (n = 5 035) 458 330 36 21

CLP+AAS (n = 5 016)

328 217 30 14

Différence 130 113 6 7 Hémorragie majeure AAS (n = 5 035) 18 4 2 1 CLP+AAS (n = 5 016)

30 10 4 2

Différence -12 -6 -2 -1 Fibrillation auriculaire Les études ACTIVE-W et ACTIVE-A, qui sont des études indépendantes du programme global ACTIVE, ont inclus des patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA) et qui présentaient au moins un facteur de risque d’événements vasculaires. Selon les critères d’inclusion, les médecins ont inclus des patients dans l’étude ACTIVE–W s’ils étaient candidats à un traitement par antivitamine K (AVK), tels que la warfarine. Les patients étaient inclus dans l’étude ACTIVE–A s’ils n’étaient pas candidats à un traitement par AVK, en raison soit de leur incapacité à suivre le traitement, soit de leur réticence à un traitement par AVK. L’étude ACTIVE–W a démontré qu’un traitement anticoagulant par AVK est plus efficace que l’association clopidogrel +AAS. L’étude ACTIVE–A (n = 7 554) est une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo qui a comparé l’association de clopidogrel 75 mg/jour et d’AAS (n = 3 772) à l’association placebo et AAS (n = 3 782). La posologie recommandée d’AAS était de 75 à 100 mg par jour. Les patients étaient traités pour une durée allant jusqu’à 5 ans. Les patients randomisés dans le programme ACTIVE présentaient une FA documentée, c’est-à-dire soit une FA permanente, soit au moins 2 épisodes de FA intermittente dans les 6 derniers mois, et avaient au moins un des facteurs de risque suivants : âge ≥ 75 ans ; âge compris entre 55 et 74 ans associé soit à un diabète de type 2 nécessitant un traitement médicamenteux, soit à un antécédent d’IDM documenté, soit à une maladie coronaire documentée ; hypertension artérielle traitée ; antécédent d’AVC, d’accident ischémique transitoire (AIT) ou d’embolie systémique en dehors du SNC ; dysfonction ventriculaire gauche avec une FEVG < 45 % ; maladie vasculaire périphérique documentée. Le score de CHADS2 moyen était de 2,0 (échelle de 0 à 6). Les principaux critères d’exclusion étaient : ulcère gastroduodénal documenté dans les 6 derniers mois ; antécédent d’hémorragie intracrânienne ; thrombocytopénie importante (plaquettes < 50 x 109/l) ; nécessité d’un traitement par clopidogrel ou par anticoagulant oral (ACO) ; intolérance à l’une des deux substances. Soixante-treize pourcents (73 %) des patients inclus dans l’étude ACTIVE–A ne pouvaient être traités par AVK selon l’évaluation du médecin, en raison d’une incapacité du patient de respecter les contraintes liées au suivi de l’INR (international normalised ratio), d’une prédisposition aux chutes ou aux traumatismes crâniens, ou d’un risque particulier de saignement ; pour 26 % des patients, la décision du médecin était basée sur la réticence du patient à suivre un traitement par AVK. 41,8 % des patients étaient des femmes. L’âge moyen était de 71 ans, 41,6 % des patients avaient 75 ans ou plus. 23,0 % des patients ont été traités par des antiarythmiques, 52,1 % par des bétabloquants, 54,6 % par des IEC et 25,4 % par des statines.

21

Au total, 832 patients (22,1 %) ont présenté un des composants du critère principal d’efficacité (AVC, IDM, embolie systémique en dehors du SNC ou décès d’origine vasculaire) dans le groupe clopidogrel + AAS versus 924 patients (24,4%) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif de 11,1 % ; IC à 95 % : 2,4–19,1 % ; p = 0,013). Cette différence est principalement due à une diminution importante du nombre d’AVC. Dans le groupe clopidogrel + AAS, 296 patients (7,8 %) ont présenté un AVC versus 408 patients (10,8 %) dans le groupe placebo + AAS (soit une réduction du risque relatif de 28,4 % ; IC à 95 % : 16,8 %–38,3 % ; p = 0,00001). Population pédiatrique Une étude de titration de posologie du clopidogrel (étude PICOLO) a été réalisée chez 86 nouveau-nés ou nourrissons âgés au maximum de 24 mois présentant un risque de thrombose, aux doses consécutives de 0,01, 0,1 et 0,2 mg/kg chez les nouveau-nés et les nourrissons, et de 0,15 mg/kg chez les nouveau-nés uniquement. La dose de 0,2 mg/kg a permis d’atteindre un pourcentage moyen d’inhibition de 49,3 % (agrégation plaquettaire induite par l’ADP de 5 µM), résultat comparable à celui observé chez des adultes traités par 75 mg par jour de Clopidogrel Viatris. Dans une étude randomisée (étude CLARINET), en double aveugle, en groupes parallèles réalisée chez 906 nouveau-nés et nourrissons atteints d’une cardiopathie congénitale cyanogène corrigée par anastomose artérielle aorto-pulmonaire ont été randomisés pour recevoir soit le clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) soit le placebo (n = 439) en combinaison avec un traitement de fond concomitant jusqu’à la deuxième étape chirurgicale. La durée moyenne entre l’anastomose artérielle aorto-pulmonaire et la première administration du médicament à l’étude était de 20 jours. Environ 88 % des patients ont reçu de l’acide acétylsalicylique (AAS) en association à la dose de 1 à 23 mg/kg/jour). Aucune différence significative entre les groupes de traitement n’a été observée sur le critère d’évaluation composite associant décès, thrombose de l’anastomose ou intervention attribuable à une maladie cardiaque avant un délai de 120 jours après un évènement de nature thrombotique (89 [19,1 %] dans le groupe clopidogrel et 90 [20,5 %] dans le groupe placebo) (voir rubrique 4.2). Le saignement a été l’effet indésirable le plus fréquemment signalé dans les deux groupes (clopidogrel et placebo). Cependant, aucune différence significative des taux de saignement n’a été observée entre les deux groupes. Lors du suivi de la tolérance à long terme de cette étude, 26 patients dont l’anastomose était toujours en place à un an ont reçu le clopidogrel jusqu’à 18 mois. Aucun événement nouveau relatif à la tolérance n’a été observé pendant le suivi à long terme de cette étude. Les études CLARINET et PICOLO ont été réalisées en utilisant une solution reconstituée de clopidogrel. Une étude de biodisponibilité relative chez l’adulte a montré que la solution reconstituée de clopidogrel présentait une exposition similaire et une vitesse d'absorption légèrement plus rapide sur la base du principal métabolite circulant (inactif) en comparaison au comprimé autorisé.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d’une dose unique ou de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d’une dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes après l’administration. Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50%. Distribution In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

22

Biotransformation Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85% des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est d’abord transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. Le métabolite actif est formé principalement par le CYP2C19 avec des contributions de plusieurs autres enzymes CYP, notamment les CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4. Le métabolite actif thiol, qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant ainsi l’agrégation plaquettaire. La Cmax du métabolite actif est multipliée par 2 après une dose de charge de 300 mg de clopidogrel versus après 4 jours de traitement à une dose d’entretien de 75 mg par jour. La Cmax est observée environ 30 à 60 minutes après la prise. Elimination Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au 14C chez l'homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de 75 mg de clopidogrel, la demi-vie d’élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée. Pharmacogénétique Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2- oxo-clopidogrel. Selon des études d’agrégation plaquettaire réalisées ex-vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du CYP2C19. L’allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 ne sont pas fonctionnels. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent la majorité des allèles à fonction réduite chez les métaboliseurs lents caucasiens (85%) et asiatiques (99%). Les autres allèles associés à une absence de métabolisme ou à un métabolisme réduit sont moins fréquents et sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8. Un patient métaboliseur lent possède 2 allèles non fonctionnels, tels que définis ci-dessus. Les fréquences publiées des génotypes du CYP2C19 associés à une faible métabolisation sont d’environ 2% chez les caucasiens, 4% chez les noirs et 14% chez les chinois. Il existe des tests permettant d’identifier le génotype du CYP2C19 des patients. Une étude en cross-over, menée chez 40 sujets sains, 10 dans chacun des 4 groupes de métaboliseurs du CYP2C19 (ultrarapides, rapides, intermédiaires et lents), a évalué les paramètres pharmacocinétiques et les réponses antiagrégantes après administration soit de 300 mg, suivi de 75 mg par jour, soit de 600 mg, suivi de 150 mg par jour, chaque groupe étant traité pendant une durée de 5 jours (concentration à l’équilibre). Aucune différence importante ni dans l’exposition au métabolite actif, ni dans l’inhibition moyenne de l’agrégation plaquettaire (IAP) n’a été observée entre les métaboliseurs ultrarapides, rapides et intermédiaires. Chez les métaboliseurs lents, l’exposition au métabolite actif a diminué de 63-71% par rapport aux métaboliseurs rapides. Après administration de la posologie à 300 mg/75 mg, les réponses antiagrégantes ont diminué chez les métaboliseurs lents, avec une IAP moyenne (avec 5µM d’ADP) de 24% (à 24 heures) et de 37% (à J5). L’IAP chez les métaboliseurs rapides est de 39 % (à 24 heures) et de 58% (à J5), celle chez les métaboliseurs intermédiaires étant de 37% (à 24 heures) et de 60% (à J5). Chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie à 600 mg/150 mg, l’exposition au métabolite actif était supérieur par rapport à ceux ayant reçu la posologie à 300 mg/75 mg. De plus, l’IAP était de 32% (à 24 heures) et de 61% (à J5), soit supérieure à l’IAP chez les métaboliseurs lents ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg, et était similaire à l’IAP des autres groupes de métaboliseurs du CYP2C19 ayant reçu la posologie 300 mg/75 mg. La posologie optimale pour cette population n’a pas été établie dans des essais cliniques.

23

Dans une méta-analyse de 6 études incluant 335 sujets traités par clopidogrel à la concentration d’équilibre, l’exposition au métabolite actif a diminué de 28% chez les métaboliseurs intermédiaires et de 72% chez les métaboliseurs lents, tandis que l’IAP (avec 5 µM d’ADP) a diminué de 5,9% et de 21,4% respectivement, par rapport aux métaboliseurs rapides. Les résultats de cette méta-analyse sont cohérents avec ceux de l’étude présentée ci-dessus. L’influence du génotype du CYP2C19 sur les événements cliniques chez les patients traités par clopidogrel n’a pas été évaluée dans des essais prospectifs, randomisés, contrôlés. Cependant, plusieurs analyses rétrospectives ont évalué les effets chez les patients traités par clopidogrel en fonction du génotype : CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) et ACTIVE-A (n=601), ainsi que plusieurs études de cohorte publiées. Dans TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (Collet, Sibbing, Giusti), les patients métaboliseurs intermédiaires et lents, rassemblés dans un même groupe, ont présenté un taux d’événements cardiovasculaires (décès, infarctus du myocarde et AVC) ou de thrombose de stent supérieur aux métaboliseurs rapides. Dans CHARISMA et dans 1 des études de cohorte (Simon), l’augmentation du taux d’événements n’a été observée que chez les métaboliseurs lents, par rapport aux métaboliseurs rapides. Dans CURE, CLARITY, ACTIVE-A et dans 1 des études de cohorte (Trenk), aucune augmentation du taux d’événements n’a été observée en fonction du type de métabolisation. Aucune de ces études n’a inclus suffisamment de patients pour permettre de détecter des différences sur les événements cliniques chez les métaboliseurs lents. Populations particulières Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces populations particulières. Chez l’insuffisant rénal Après une administration réitérée de 75 mg/jour chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients. Chez l’insuffisant hépatique Après l’administration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L’allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les 2 groupes. Race La prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’un métabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant d’évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l’homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l’effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun

24

effet sur les enzymes du métabolisme hépatique n’a été observé chez l’homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique. A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin. Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant 78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois l’exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour). Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n’a pas montré d’activité génotoxique. Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a présenté de tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable d’un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau :

Hydroxypropylcellulose (E463) Mannitol (E421) Crospovidone (type A) Acide citrique, monohydrate Macrogol 6000 Cellulose microcristalline Acide stéarique Fumarate de stéaryle sodique Pelliculage :

Hypromellose (E464) Monohydrate de lactose Triacétine (E1518) Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

25

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes en PVC/PE/PVDC-aluminium de couleur blanche. Boîtes de 7, 14, 28, 30, 30 x 1 (dose unitaire), 50, 50 x 1 (dose unitaire), 56, 84, 90 ou 100 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6. Précautions particulières d’élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlande

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/568/001 Boîte de 7 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium EU/1/09/568/002 Boîte de 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium EU/1/09/568/003 Boîte de 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium EU/1/09/568/004 Boîte de 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium EU/1/09/568/005 Boîte de 50 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium EU/1/09/568/006 Boîte de 56 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium EU/1/09/568/007 Boîte de 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium EU/1/09/568/008 Boîte de 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium EU/1/09/568/009 Boîte de 100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium EU/1/09/568/019 Boîte de 30 x 1 comprimé pelliculé sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium EU/1/09/568/020 Boîte de 50 x 1 comprimé pelliculé sous plaquettes thermoformées PVC/PE/PVDC/Aluminium

9. DATE DE LA PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION Date de la première autorisation: 16.10.2009 Date du dernier renouvellement: 18.09.2014

26

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu/

27

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE

ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

28

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots Pharmathen S.A. 6, Dervenakion 15351 Pallini Attiki Grèce Pharmathen International S.A Industrial Park Sapes Rodopi Prefecture, Block No 5 Rodopi 69300 Grèce Sur la notice imprimée du produit pharmaceutique il faut être énoncé le nom et l’adresse du fabricant responsable pour la libération du lot concerné.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché soumettra des PSURs pour ce produit conformément aux exigences définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et publiée sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Sans objet.

29

30

A. ÉTIQUETAGE

31

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON POUR PLAQUETTES EN PVC/PE/PVDC/ALUMINIUM

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Clopidogrel Viatris 75 mg comprimés pelliculés clopidogrel

2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme de bésilate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Il contient également du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

7 comprimés pelliculés 14 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés 30 comprimés pelliculés 50 comprimés pelliculés 56 comprimés pelliculés 84 comprimés pelliculés 90 comprimés pelliculés 100 comprimés pelliculés 30 x 1 comprimé pelliculé 50 x 1 comprimé pelliculé

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

32

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/568/001-009 EU/1/09/568/019-020

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Clopidogrel Viatris 75 mg

33

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

34

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Clopidogrel Viatris 75 mg comprimés pelliculés clopidogrel

2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Viatris Limited

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

35

B. NOTICE

36

Clopidogrel Viatris 75 mg comprimés pelliculés

clopidogrel Veuillez lire attentivement l'intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice (voir rubrique 4). Que contient cette notice : 1. Qu'est-ce que Clopidogrel Viatris et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Clopidogrel Viatris 3. Comment prendre Clopidogrel Viatris 4. Effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Clopidogrel Viatris 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Clopidogrel Viatris et dans quel cas est-il utilisé ?

Clopidogrel Viatris contient du clopidogrel et appartient à une classe de médicaments appelés antiagrégants plaquettaires. Les plaquettes sont de très petits éléments circulant dans le sang et qui s’agrègent lors de la coagulation du sang. En empêchant cette agrégation, les antiagrégants plaquettaires réduisent le risque de formation de caillots sanguins (phénomène appelé thrombose). Clopidogrel Viatris est utilisé chez l’adulte pour éviter la formation de caillots sanguins (thrombus) dans les vaisseaux sanguins (artères) devenus rigides. Cette maladie également appelée athérothrombose peut conduire à la survenue d'événements athérothrombotiques (tels que l'accident vasculaire cérébral, la crise cardiaque, ou le décès). On vous a prescrit Clopidogrel Viatris pour empêcher la formation de caillots sanguins et réduire le risque de survenue de tels événements graves car : - vous avez des artères qui se sont rigidifiées (aussi connu sous le nom d'athérosclérose), et - vous avez déjà eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou vous avez une artériopathie des membres inférieurs, ou - vous avez eu une douleur thoracique grave connue sous le nom d’« angor instable » ou d’« infarctus du myocarde » (crise cardiaque). Pour cela, vous avez pu bénéficier d’une pose de stent dans l’artère bouchée ou rétrécie afin de rétablir une circulation sanguine efficace. Votre médecin peut également vous prescrire de l’acide acétylsalicylique (substance présente dans de nombreux médicaments utilisée pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre, mais aussi pour prévenir la formation de caillots sanguins). - Vous avez présenté des symptômes d’accident vasculaire cérébral (AVC) ayant disparu après une courte période (également appelé « accident ischémique transitoire ou AIT ») ou d’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique d’intensité légère. Votre médecin peut également vous prescrire de l’acide acétylsalicylique dès les 24 premières heures suivant l’évènement.

37

- Vous avez une fréquence cardiaque irrégulière, maladie appelée fibrillation auriculaire, et vous ne pouvez pas être traité par les médicaments appelés « anticoagulants oraux » (antivitamines K) qui empêchent la formation de nouveaux caillots sanguins et la croissance de caillots sanguins déjà présents. Les antivitamines K sont plus efficaces que l’acide acétylsalicylique ou que l’association de Clopidogrel Viatris et d’acide acétylsalicylique pour cette maladie. Votre médecin vous a prescrit Clopidogrel Viatris et de l’acide acétylsalicylique si vous ne pouvez pas être traité par des anticoagulants oraux et si vous ne présentez pas de risque majeur de saignement.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Clopidogrel Viatris ?

Ne prenez jamais Clopidogrel Viatris : - Si vous êtes allergique (hypersensible) au clopidogrel ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ; - Si vous avez une maladie actuellement responsable d'un saignement tel qu’un ulcère de l’estomac ou un saignement dans le cerveau ; - Si vous souffrez d’insuffisance hépatique sévère. Si vous pensez être dans l’un de ces cas ou en cas de doute, consultez votre médecin avant de prendre Clopidogrel Viatris. Avertissements et précautions Si l’une des situations mentionnées ci-dessous s’applique à votre cas, vous devez en avertir votre médecin avant de prendre Clopidogrel Viatris : - Si vous avez un risque hémorragique tel que : - une maladie qui peut provoquer un saignement interne (comme un ulcère de l'estomac) ; - des troubles de la coagulation favorisant des hémorragies internes (saignement au sein d'un tissu, d'un organe ou d'une articulation) ; - une blessure grave récente ; - une intervention chirurgicale récente (y compris dentaire) ; - une intervention chirurgicale (y compris dentaire) prévue dans les 7 jours à venir. - Si vous avez eu un caillot dans une artère de votre cerveau (accident vasculaire cérébral ischémique) survenu dans les sept derniers jours. - Si vous prenez d’autres médicaments (voir « Prise d'autres médicaments »). - Si vous présentez une maladie du foie ou des reins. - Si vous avez des antécédents d’allergie ou de réactions allergiques à tout médicament utilisé pour traiter votre maladie. - Si vous avez des antécédents médicaux d’hémorragie cérébrale d’origine non traumatique. Pendant la prise de Clopidogrel Viatris : - Vous devez avertir votre médecin si une intervention chirurgicale est programmée (y compris dentaire). - Vous devez aussi avertir votre médecin immédiatement si vous présentez une maladie incluant fièvre et bleus sous la peau, pouvant apparaître comme des petites têtes d’épingles rouges, accompagné ou non de fatigue extrême inexpliquée, confusion, jaunissement de la peau ou des yeux (jaunisse) (voir paragraphe 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »). - Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l’arrêt du saignement peut demander plus de temps que d’habitude. Ceci est lié au mode d’action de votre médicament qui empêche la formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous ne devriez généralement rien constater d’anormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 4 « Effets indésirables éventuels »). - Votre médecin pourra vous demander de pratiquer des examens sanguins. - Vous devez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans le paragraphe 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels » de cette notice ou si vous ressentez un des effets mentionnés comme grave.

38

Enfants et adolescents Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants en raison de l’absence d’efficacité. Autres médicaments et Clopidogrel Viatris Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, même s'il s'agit d'un médicament obtenu sans ordonnance. Certains médicaments peuvent exercer une influence sur l'utilisation de Clopidogrel Viatris ou vice- versa. Vous devez informer avec précision votre médecin si vous prenez : - des médicaments qui peuvent augmenter votre risque de saignement tels que : o des anticoagulants oraux (médicaments utilisés pour diminuer la coagulation du sang), o des anti-inflammatoires non stéroïdiens, médicaments utilisés habituellement pour traiter la douleur et/ou les maladies inflammatoires des muscles ou des articulations, o de l'héparine ou tout autre médicament injectable utilisé pour diminuer la coagulation du sang, o de la ticlopidine, ou d’autres antiagrégants plaquettaires, o un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (incluant notamment la fluoxétine ou la fluvoxamine), médicament utilisé habituellement dans le traitement de la dépression, o la rifampicine (utilisée pour traiter les infections graves) ; - de l’oméprazole ou de l’ésoméprazole pour des maux d’estomac ; - du fluconazole ou du voriconazole, qui sont des médicaments utilisés dans le traitement d’infections fongiques ; - de l’éfavirenz, ou d’autres traitements antirétroviraux (médicaments utilisés pour traiter les infections au VIH) ; - de la carbamazépine pour le traitement de certaines formes d’épilepsies ; - du moclobémide, pour le traitement de la dépression ; - du répaglinide, médicament utilisé pour traiter le diabète ; - du paclitaxel, médicament utilisé pour traiter un cancer ; - des opioïdes, si vous êtes traités par du clopidogrel, informez votre médecin avant qu’un opioïde ne vous soit prescrit (utilisé pour traiter la douleur intense) ; - de la rosuvastatine (utilisée pour faire baisser votre taux de cholestérol). Si vous avez eu une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), un accident ischémique transitoire (AIT) ou un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique d’intensité légère, Clopidogrel Viatris peut vous être prescrit en association avec de l’acide acétylsalicylique, substance présente dans de nombreux médicaments utilisés pour soulager la douleur et faire baisser la fièvre. Une utilisation occasionnelle d’acide acétylsalicylique (pas plus de 1 000 mg sur une période de 24 heures) ne devrait généralement pas poser de problèmes, mais une utilisation prolongée dans d’autres circonstances doit être discutée avec votre médecin. Clopidogrel Viatris avec des aliments et boissons Clopidogrel Viatris peut être pris avec ou sans aliment. Grossesse et allaitement Il est préférable de ne pas prendre ce médicament pendant la grossesse. Si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous êtes enceinte, vous devez en avertir votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Clopidogrel Viatris. Si vous débutez une grossesse pendant un traitement par Clopidogrel Viatris, consultez immédiatement votre médecin traitant. Il est recommandé de ne pas prendre de clopidogrel lorsque vous êtes enceinte. Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par ce médicament. Si vous allaitez ou prévoyez d’allaiter prochainement, prévenez votre médecin avant de prendre ce médicament.

39

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Clopidogrel Viatris ne devrait pas modifier votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Clopidogrel Viatris contient du lactose Si votre médecin vous a prévenu de votre intolérance à certains sucres (par ex. : lactose), consultez votre médecin avant de prendre ce médicament. Clopidogrel Viatris contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Clopidogrel Viatris

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. La dose recommandée, y compris pour les patients avec une affection appelée « fibrillation auriculaire » (battements de cœur irréguliers), est un comprimé de 75 mg de Clopidogrel Viatris par jour, à prendre par voie orale avec ou sans nourriture et à la même heure chaque jour. Si vous avez été victime d’une douleur thoracique grave (angor instable ou crise cardiaque), votre médecin pourra vous prescrire 300 mg ou 600 mg de Clopidogrel Viatris (4 ou 8 comprimés de 75 mg) en une seule fois pour débuter le traitement. Puis, la dose recommandée est d’un comprimé de Clopidogrel Viatris 75 mg par jour, tel que décrit ci-dessus. Si vous avez présenté des symptômes d’AVC ayant disparu après une courte période de temps (également appelé « AIT ») ou d’un AVC ischémique d’intensité légère, votre médecin peut vous administrer 300 mg de Clopidogrel Viatris (4 comprimés de 75 mg) une fois au début du traitement. Puis, la dose recommandée est d’un comprimé de Clopidogrel Viatris 75 mg par jour, comme décrit ci-dessus, en association avec de l’acide acétylsalicylique pendant 3 semaines. Ensuite, le médecin vous prescrira du Clopidogrel Viatris seul ou de l’acide acétylsalicylique seul. Vous devez prendre Clopidogrel Viatris aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. Si vous avez pris plus de Clopidogrel Viatris que vous n'auriez dû Contactez votre médecin ou le service d'urgences de l’hôpital le plus proche en raison du risque accru de saignement. Si vous oubliez de prendre Clopidogrel Viatris Si vous oubliez de prendre un comprimé de Clopidogrel Viatris, mais si vous vous en apercevez dans les 12 heures suivantes, prenez votre comprimé immédiatement et prenez le suivant à l'heure habituelle. Si vous vous en apercevez au-delà des 12 heures suivantes, prenez simplement le comprimé suivant à l’heure habituelle. Ne prenez pas de double dose pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre Clopidogrel Viatris N'interrompez pas le traitement sans l’accord de votre médecin. Contactez votre médecin ou votre pharmacien avant d'arrêter votre traitement. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

40

4. Effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Prenez immédiatement contact avec votre médecin en cas de survenue de : - fièvre, signes d'infection ou fatigue importante qui pourraient être en rapport avec de rares diminutions de certaines cellules sanguines. - signes de problèmes hépatiques tels que jaunissement de la peau et/ou des yeux (jaunisse), associé ou non à des saignements apparaissant sous la peau sous la forme de petites têtes d’épingles rouges et/ou à une confusion (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions ») ; - gonflement de la bouche ou affections de la peau telles qu’éruptions ou démangeaison cutanée, décollement de la peau. Ces effets peuvent être les signes d’une réaction allergique. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Clopidogrel Viatris sont les saignements. Ces saignements peuvent survenir sous forme de saignement gastrique ou intestinal, ecchymose, hématome (saignement inhabituel ou contusion sous la peau), saignement de nez, sang dans les urines. Dans de rares cas, des saignements oculaires, cérébraux, pulmonaires ou articulaires ont également été rapportés. En cas de survenue d'un saignement prolongé sous Clopidogrel Viatris Si vous vous coupez ou si vous vous blessez, l’arrêt du saignement peut demander plus de temps que d’habitude. Ceci est lié au mode d’action de votre médicament qui empêche la formation de caillots sanguins. Dans le cas de coupures ou blessures superficielles (par exemple au cours du rasage), vous ne devriez généralement rien constater d’anormal. Cependant, si ce saignement vous préoccupe, vous devez en avertir immédiatement votre médecin (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions »). Les autres effets indésirables comprennent : Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : Diarrhée, douleur abdominale, indigestion ou brûlure d’estomac. Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : Céphalée, ulcère de l’estomac, vomissement, nausée, constipation, excès de gaz dans l’estomac ou l’intestin, éruptions, démangeaison cutanée, étourdissement, sensation de fourmillement et d’engourdissement. Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : Vertige, gynécomastie chez les hommes. Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : Jaunisse ; douleur abdominale sévère avec ou sans douleur dans le dos ; fièvre, difficultés respiratoires parfois accompagnées de toux ; réactions allergiques généralisées (par exemple, sensation de chaleur généralisée avec inconfort survenant de façon soudaine et pouvant conduire à un évanouissement) ; gonflement de la bouche ; ampoules sur la peau ; allergie cutanée ; inflammation de la muqueuse buccale (stomatite) ; baisse de tension ; confusion, hallucinations ; douleur dans les articulations ; douleur dans les muscles ; changements dans le goût ou perte du goût des aliments. Effets indésirables dont la fréquence n’est pas connue (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) : Réactions d’hypersensibilité avec douleur thoracique ou abdominale, symptômes persistants d’un faible taux de sucre dans le sang. De plus, votre médecin identifiera peut-être des modifications dans vos examens sanguins ou urinaires.

41

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Clopidogrel Viatris

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le blister, après la mention Exp. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à de protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Que contient Clopidogrel Viatris La substance active est le clopidogrel. Chaque comprimé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme de bésilate). Les autres composants sont (voir rubrique 2 « Clopidogrel contient du lactose ») : - Noyau du comprimé : hydroxypropylcellulose (E463), mannitol (E421), crospovidone (type A), acide citrique monohydraté, cellulose microcristalline, macrogol 6000, acide stéarique, fumarate de stéaryle sodique - Pelliculage du comprimé : monohydrate de lactose (sucre de lait), hypromellose (E464), triacétine (E1518), oxyde de fer rouge (E172) et dioxyde de titane (E171). Présentation de Clopidogrel Viatris et contenu de l’emballage Les comprimés de Clopidogrel Viatris 75 mg sont roses, ronds et biconvexes. Ils sont présentés : • en plaquettes en PVC/PE/PVDC-aluminium dans des boîtes contenant 7, 14, 28, 30, 30 x 1 (dose unitaire), 50, 50 x 1 (dose unitaire), 56, 84, 90 ou 100 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché et fabricants Titulaire de l'Autorisation de mise sur le marché : Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlande

42

Fabricants : Pharmathen S.A., 6 Dervenakion 15351 Pallini Attiki Grèce Pharmathen International S.A Industrial Park Sapes Rodopi Prefecture, Block No 5 Rodopi 69300 Grèce Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00

Lietuva Viatris UAB Tel: +370 5 205 1288 България Майлан ЕООД Тел.: +359 2 44 55 400

Luxembourg/Luxemburg Viatris Tél/Tel: + 32 (0)2 658 61 00 (Belgique/Belgien) Česká republika Viatris CZ s.r.o. Tel: + 420 222 004 400

Magyarország Viatris Healthcare Kft. Tel.: + 36 1 465 2100

Danmark Viatris ApS Tlf: +45 28 11 69 32

Malta V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74 Deutschland Viatris Healthcare GmbH Tel: +49 800 0700 800

Nederland Mylan BV Tel: +31 (0)20 426 3300

Eesti Viatris OÜ Tel: + 372 6363 052

Norge Viatris AS Tlf: + 47 66 75 33 00 Ελλάδα Viatris Hellas Ltd Τηλ: +30 210 0 100 002

Österreich Viatris Austria GmbH Tel: +43 1 86390 España Viatris Pharmaceuticals, S.L. Tel: + 34 900 102 712

Polska Viatris Healthcare Sp. z.o.o. Tel.: + 48 22 546 64 00 France Viatris Santé Tél: +33 4 37 25 75 00

Portugal Mylan, Lda. Tel: + 351 214 127 200 Hrvatska Viatris Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 23 50 599

România BGP Products SRL Tel: +40 372 579 000

43

Ireland Viatris Limited Tel: +353 1 8711600

Slovenija Viatris d.o.o. Tel: + 386 1 23 63 180 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Viatris Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 199 100

Italia Viatris Italia S.r.l. Tel: + 39 (0)2 612 46921

Suomi/Finland Viatris Oy Puh/Tel: +358 20 720 9555 Κύπρος CPO Pharmaceuticals Limited Τηλ: +357 22863100

Sverige Viatris AB Tel: + 46 (0)8 630 19 00 Latvija Viatris SIA Tel: +371 676 055 80

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu/

44