BYLVAY 200 microgrammes, gélule

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Bylvay 200 microgrammes, gélules Bylvay 400 microgrammes, gélules Bylvay 600 microgrammes, gélules Bylvay 1200 microgrammes, gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Bylvay 200 μg, gélules Chaque gélule contient de l’odévixibat sesquihydraté équivalent à 200 microgrammes d’odévixibat. Bylvay 400 μg, gélules Chaque gélule contient de l’odévixibat sesquihydraté équivalent à 400 microgrammes d’odévixibat. Bylvay 600 μg, gélules Chaque gélule contient de l’odévixibat sesquihydraté équivalent à 600 microgrammes d’odévixibat. Bylvay 1200 μg, gélules Chaque gélule contient de l’odévixibat sesquihydraté équivalent à 1200 microgrammes d’odévixibat. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule Bylvay 200 μg, gélules Gélule de taille 0 (21,7 mm × 7,64 mm) composée d’une coiffe opaque ivoire et d’un corps opaque blanc ; portant l’inscription à l’encre noire « A200 ». Bylvay 400 μg, gélules Gélule de taille 3 (15,9 mm × 5,82 mm) composée d’une coiffe opaque orange et d’un corps opaque blanc ; portant l’inscription à l’encre noire « A400 ». Bylvay 600 μg, gélules Gélule de taille 0 (21,7 mm × 7,64 mm) composée d’une coiffe et d’un corps opaques ivoire ; portant l’inscription à l’encre noire « A600 ». Bylvay 1200 μg, gélules Gélule de taille 3 (15,9 mm × 5,82 mm) composée d’une coiffe et d’un corps opaques orange ; portant l’inscription à l’encre noire « A1200 ».

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4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Bylvay est indiqué dans le traitement de la cholestase intrahépatique progressive familiale (PFIC pour Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis) chez les patients âgés de 6 mois ou plus (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans la prise en charge de la PFIC. Posologie La dose recommandée d’odévixibat est de 40 μg/kg administrée par voie orale une fois par jour le matin. L’odévixibat peut être pris avec ou sans aliments. Le tableau 1 indique le dosage et le nombre de gélules qui doivent être prises quotidiennement en fonction du poids corporel pour obtenir une dose approximative de 40 μg/kg/jour. Tableau 1: Nombre de gélules de Bylvay nécessaires pour atteindre la dose nominale de 40 μg/kg/jour Poids corporel (kg) Nombre de gélules de 200 μg Nombre de gélules de 400 μg 4 à < 7,5 1 ou Sans objet 7,5 à < 12.5 2 ou 1 12,5 à < 17,5 3 ou Sans objet 17,5 à < 25,5 4 ou 2 25,5 à < 35,5 6 ou 3 35,5 à < 45,5 8 ou 4 45,5 à < 55,5 10 ou 5 ≥ 55,5 12 ou 6 La concentration/le nombre de gélules en gras est recommandé(e) en fonction de la facilité d’administration prévue. Augmentation de la dose Après l’instauration du traitement par l’odévixibat, la diminution du prurit et la réduction des taux sériques d’acides biliaires se fait de façon progressive chez certains patients. Si une réponse clinique adéquate n’a pas été obtenue après 3 mois de traitement continu, la dose peut être augmentée à 120 μg/kg/jour (voir rubrique 4.4). Le tableau 2 indique le dosage et le nombre de gélules qui doivent être prises quotidiennement en fonction du poids corporel pour obtenir une dose approximative de 120 μg/kg/jour, avec une dose quotidienne maximale de 7200 μg par jour.

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Tableau 2: Nombre de gélules de Bylvay nécessaires pour atteindre la dose nominale de 120 μg/kg/jour Poids corporel (kg) Nombre de gélules de 600 μg Nombre de gélules de 1200 μg 4 à < 7,5 1 ou Sans objet 7,5 à < 12,5 2 ou 1 12,5 à < 17,5 3 ou Sans objet 17,5 à < 25,5 4 ou 2 25,5 à < 35,5 6 ou 3 35,5 à < 45,5 8 ou 4 45,5 à < 55,5 10 ou 5 ≥ 55,5 12 ou 6 La concentration/le nombre de gélules en gras est recommandé(e) en fonction de la facilité d’administration prévue. Un traitement alternatif doit être envisagé chez les patients pour lesquels aucun bénéfice thérapeutique ne peut être établi après 6 mois de traitement quotidien continu par l’odévixibat. Doses oubliées En cas d’oubli d’une dose d’odévixibat, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible, sans excéder une dose par jour. Populations particulières Patients présentant une insuffisance rénale Il n’existe pas de données cliniques disponibles pour l’utilisation de l’odévixibat chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ou une insuffisance rénale au stade terminal (IRST) nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2). Cependant, en raison de l’excrétion rénale négligeable, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée.

Patients présentant une insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 5.1 et 5.2). L'odévixibat n'a pas été suffisamment étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). En raison de la faible absorption, aucun ajustement de dose n'est nécessaire cependant une surveillance supplémentaire des effets indésirables peut être justifiée chez ces patients lorsque l’odévixibat est utilisé (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de l’odévixibat chez les enfants âgés de moins de 6 mois n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Bylvay est utilisé par voie orale. À prendre avec ou sans aliments le matin (voir rubrique 5.2). Les gélules de plus grande taille, de 200 μg et 600 μg, sont destinées à être ouvertes et saupoudrées sur les aliments ou dans une boisson mais elles peuvent aussi être avalées entières. Les gélules de plus petite taille, de 400 μg et 1200 μg, sont destinées à être avalées entières mais peuvent aussi être ouvertes et saupoudrées sur les aliments ou dans une boisson. Si la gélule doit être avalée entière, il convient d’informer le patient de la prendre avec un verre d’eau, le matin.

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Administration dans des aliments semi-solides Dans le cas où les gélules sont ouvertes et saupoudrées sur des aliments semi-solides, le patient doit suivre les instructions suivantes : • Déposer une petite quantité (30 ml ou 2 cuillères à soupe) d’aliments semi-solides (yaourt, compote de pommes, porridge aux flocons d’avoine, purée de bananes, purée de carottes, crème dessert au chocolat ou riz au lait) dans un bol. Les aliments doivent être à une température inférieure ou égale à la température ambiante. • Tenir la gélule horizontalement par les deux extrémités, tourner les deux parties dans les sens opposés et tirer pour faire tomber les granulés dans le bol d’aliments semi-solides. La gélule doit être légèrement tapotée pour s’assurer que tous les granulés en sont extraits. • Répéter l’étape précédente si la dose nécessite plus d’une gélule. • Mélanger délicatement les granulés aux aliments semi-solides avec une cuillère. • Administrer la totalité de la dose immédiatement après avoir mélangé. Ne pas conserver le mélange en vue d’une utilisation ultérieure. • Boire un verre d’eau après la prise du médicament. • Jeter les enveloppes des gélules vides. Administration dans des boissons (nécessite l'utilisation d'une seringue orale) Dans le cas où les gélules sont ouvertes et saupoudrées dans une boisson, la personne qui administre le médicament devra suivre les instructions suivantes : • Tenir la gélule horizontalement par les deux extrémités, tourner les deux parties dans les sens opposées et tirer pour faire tomber les granulés dans un petit récipient destiné au mélange. La gélule doit être légèrement tapotée pour s'assurer que tous les granulés en sont extraits. • Répéter l'étape précédente si la dose nécessite plus d'une gélule. • Ajouter 1 cuillère à café (5 ml) d'une boisson adaptée à l'âge (par exemple, du lait maternel, du lait maternisé ou de l'eau). Laisser reposer les granulés dans la boisson pendant environ 5 minutes pour permettre un mouillage complet (les granulés ne se dissolvent pas). • Après 5 minutes, plonger complètement l'embout de la seringue orale dans le récipient du mélange. Tirer lentement le piston de la seringue vers le haut pour aspirer le mélange boisson/granulés dans la seringue. Pousser doucement le piston vers le bas pour faire descendre le mélange boisson/granulés dans le récipient du mélange. Répéter cette opération 2 à 3 fois pour assurer un mélange complet des granulés dans la boisson (les granulés ne se dissolvent pas). • Aspirer la totalité du contenu du récipient dans la seringue en tirant sur le piston de la seringue. • Placer l'embout de la seringue à l'avant de la bouche de l'enfant, entre la langue et le côté de la bouche, puis pousser doucement le piston vers le bas pour extraire le mélange boisson/granulés entre la langue de l'enfant et le côté de la bouche. Ne pas faire gicler le mélange boisson/granulés au fond de la gorge de l'enfant, car cela pourrait provoquer un haut-le-cœur ou un étouffement. • S'il reste du mélange boisson/granulés dans le récipient, répéter l'étape précédente jusqu'à ce que la totalité de la dose ait été administrée. Le mélange ne doit pas être conservé en vue d'une utilisation ultérieure. • Après la prise du médicament, faire boire du lait maternel, de lait maternisé ou une autre boisson adaptée à l'âge de l'enfant. • Jeter toutes les enveloppes gélules vides.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Circulation entéro-hépatique Le mécanisme d’action de l’odévixibat nécessite que la circulation entéro-hépatique des acides biliaires et le transport des sels biliaires dans les canalicules biliaires soient préservés. Les affections,

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les médicaments ou les interventions chirurgicales qui altèrent soit la motilité gastro-intestinale, soit la circulation entéro-hépatique des acides biliaires, y compris le transport des sels biliaires vers les canalicules biliaires, sont susceptibles de réduire l’efficacité de l’odévixibat. Pour cette raison, par exemple, les patients atteints de PFIC de type 2 qui présentent une absence totale d’expression ou une anomalie fonctionnelle de la protéine BSEP (pompe d’export des sels biliaires) (c’est-à-dire les patients atteints du sous-type BSEP3 de la PFIC2) ne répondront pas à l’odévixibat. Il existe peu de données cliniques sur l’odévixibat dans les sous-types de PFIC autres que 1 et 2. Diarrhée La diarrhée a été rapportée comme étant un effet indésirable fréquent chez les patients prenant de l’odévixibat. La diarrhée peut entraîner une déshydratation. Les patients doivent être surveillés régulièrement pour s’assurer d’une hydratation correcte pendant les épisodes de diarrhée (voir rubrique 4.8). Une interruption ou un arrêt du traitement peut être nécessaire en cas de diarrhée persistante. Surveillance de la fonction hépatique Des élévations des taux des enzymes hépatiques et de bilirubine ont été observées chez des patients traités par de l'odévixibat. Il est recommandé d'évaluer la fonction hépatique de tous les patients avant de commencer le traitement par l’odévixibat, avec une surveillance conforme aux pratiques cliniques standards. Pour les patients présentant des élévations des tests de la fonction hépatique et une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), une surveillance plus fréquente doit être envisagée. Absorption des vitamines liposolubles Une évaluation des taux de vitamines liposolubles (vitamines A, D, E) et du rapport international normalisé (INR) est recommandée pour tous les patients avant l’instauration du traitement par l’odévixibat, avec une surveillance conforme à la pratique clinique standard. Si un déficit en vitamines liposolubles est diagnostiqué, une supplémentation vitaminique doit être prescrite.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions induites par les transporteurs L’odévixibat est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp), qui est un transporteur d’efflux. Chez des sujets adultes sains, l’administration concomitante d’une dose unique de 7200 μg d’odévixibat et d’itraconazole, un inhibiteur puissant de la P-gp, a entraîné une augmentation d’environ 50 à 60 % de l’exposition plasmatique de l’odévixibat. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement significative. Aucune autre interaction potentiellement pertinente induite par les transporteurs n’a été identifiée in vitro (voir rubrique 5.2). Interactions induites par le cytochrome P450 Des études in vitro ont montré que l’odévixibat n’a pas d’effet inducteur sur les enzymes CYP (voir rubrique 5.2). Ces études in vitro ont montré que l’odévixibat est un inhibiteur du CYP3A4/5 (voir rubrique 5.2). Chez des sujets adultes sains, l’utilisation concomitante d’odévixibat et de midazolam (un substrat du CYP3A4) administré par voie orale a entraîné une diminution de 30 % de l’aire sous la courbe (ASC) du midazolam et une diminution de moins de 20 % de l’exposition au 1-OH-midazolam, ce qui n’est pas considéré comme cliniquement significatif. Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec l’acide ursodésoxycholique (AUDC) et la rifampicine.

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Dans une étude d’interaction réalisée avec un contraceptif oral œstroprogestatif lipophile à base d’œstradiol (EE : 0,03 mg) et de lévonorgestrel (LVN : 0,15 mg) chez des femmes adultes en bonne santé, l’utilisation concomitante d’odévixibat n’a eu aucun effet sur l’ASC du LVN et a réduit l’ASC de l’EE de 17 %, ce qui n’est pas jugé cliniquement significatif. Aucune étude d’interaction n’ayant été réalisée avec d’autres médicaments lipophiles, un effet sur l’absorption d’autres médicaments liposolubles ne peut être exclu. Lors des essais cliniques, une diminution des taux de vitamines liposolubles a été observée chez certains patients recevant de l’odévixibat. Les taux de vitamines liposolubles doivent être surveillés (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez des patients pédiatriques. Aucune différence n’est attendue entre les adultes et les enfants.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace lorsqu’elles sont traitées par de l’odévixibat. Grossesse Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l’utilisation de l’odévixibat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’odévixibat n’est pas recommandé au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Allaitement On ne sait pas si l’odévixibat ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur l’excrétion de l’odévixibat dans le lait animal (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement par l’odévixibat en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Il n’existe pas de données concernant la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets directs ou indirects sur la fertilité ou la reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’odévixibat n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été la diarrhée (30,6 %). Les autres effets indésirables rapportés étaient des augmentations légères à modérées des taux sanguins de bilirubine (24,8 %),

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d’ALAT (14 %) et d’ASAT (9,1 %), des vomissements (16,5 %), des douleurs à l’estomac (11,6 %) et des diminutions des taux de vitamine D (11 %) et E (5%). Tableau récapitulatif des effets indésirables Le tableau présente les effets indésirables identifiés lors d’essais cliniques menés chez des patients atteints de PFIC âgés de 4 mois à 25 ans (âge médian de 3 ans et 7 mois). Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d’organes en appliquant les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 3: Fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de PFIC Classe de systèmes d’organes selon MedDRA

Très fréquent déficit en vitamine D Fréquent déficit en vitamine E a Sur la base de la fréquence combinée de la diarrhée, de la diarrhée hémorragique et des selles molles b y compris douleur abdominale haute et douleur abdominale basse ALAT = alanine aminotransférase ASAT = aspartate aminotransférase Description de certains effets indésirables Effets indésirables gastro-intestinaux Dans les essais cliniques, l'effet indésirable gastro-intestinal le plus fréquent était la diarrhée. Les effets indésirables de type diarrhée, diarrhée hémorragique et selles molles ont été de courte durée, la plupart des effets ayant duré au plus 5 jours. La plupart des cas de diarrhée étaient d’intensité légère à modérée et sans gravité. Pour cause de diarrhée, des cas de réduction de dose, d'interruption ou d'arrêt du traitement ont été rapportés chez quelques patients nécessitant une hydratation par voie intraveineuse ou orale (voir rubrique 4.4). Les autres troubles gastro-intestinaux fréquemment rapportés étaient des vomissements et des douleurs abdominales (y compris des douleurs abdominales hautes et basses), tous sans gravité, légers à modérés et ne nécessitant généralement pas d'adaptation de dose. Affections hépatobiliaires Les effets indésirables hépatiques les plus fréquents étaient une augmentation de la bilirubine sanguine, des ASAT et des ALAT. La majorité de ces effets indésirables étaient de sévérité légère à modérée. Des interruptions de traitement dues à des augmentations des tests de la fonction hépatique ont été observées chez des patients atteints de PFIC et traités par l'odévixibat. La plupart des excursions des valeurs d'ALAT, d'ASAT et de bilirubine étaient également dues à la maladie sous- jacente, ainsi qu'à des maladies virales ou infectieuses concomitantes intermittentes, fréquentes à l'âge des patients. De ce fait, il est recommandé de surveiller les tests de la fonction hépatique (voir rubrique 4.4). Troubles du métabolisme et de la nutrition En raison de la diminution de la libération des acides biliaires dans l'intestin et d'une malabsorption, les patients atteints de PFIC présentent un risque de carence en vitamines liposolubles (voir rubrique

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4.4). Des réductions des taux de vitamines ont été observées au cours d'un traitement à long terme par l'odévixibat ; la majorité de ces patients étaient répondeurs à une supplémentation vitaminique appropriée. Ces effets étaient d'intensité légère et n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement par l'odévixibat. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un surdosage peut entraîner des symptômes résultant d’une exagération des effets pharmacodynamiques connus du médicament, principalement une diarrhée et des effets gastro- intestinaux. La dose maximale administrée à des sujets sains lors des essais cliniques était de 10 000 μg d’odévixibat en une seule prise, sans aucun effet indésirable. En cas de surdosage, il convient de traiter les symptômes et de mettre en place des mesures correctives adaptées.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Thérapeutique hépatique et biliaire, autres médicaments pour la thérapeutique biliaire. Code ATC : A05AX05 Mécanisme d’action L’odévixibat est un inhibiteur réversible, puissant et sélectif du transporteur iléal des acides biliaires. Effets pharmacodynamiques L’odévixibat agit localement dans l’iléon distal pour diminuer la réabsorption des acides biliaires et augmenter la clairance des acides biliaires par le côlon, réduisant ainsi la concentration sérique des acides biliaires. L’étendue de la réduction des taux sériques d’acides biliaires n’est pas corrélée à la pharmacocinétique systémique. Efficacité clinique L’efficacité de Bylvay chez les patients atteints de PFIC a été évaluée dans deux essais de phase 3 et dans une étude de dose de phase 2 (A4250-003) chez des patients pédiatriques atteints d'une maladie cholestatique du foie, dont la PFIC. L’étude A4250-005 était un essai de 24 semaines, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, mené chez 62 patients ayant un diagnostic confirmé de PFIC de type 1 ou de type 2. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir le placebo, 40 ou 120 μg/kg/jour d’odévixibat et stratifiés selon le type de PFIC (1 ou 2) et l’âge (6 mois à 5 ans, 6 à 12 ans, et 13 à ≤ 18 ans). Les patients présentant des mutations pathologiques du gène ABCB11 qui prédisposent à une absence totale d’expression de la protéine BSEP et ceux présentant un taux d’ALAT > 10 fois la limite normale supérieure (LNS) ou un taux de bilirubine > 10 fois la LNS ont été exclus. 13 % des patients avaient déjà eu recours à un traitement chirurgical par diversion biliaire. Les patients ayant terminé l’étude A4250-005 ont pu s’inscrire à l’étude A4250-008, une étude d’extension ouverte de 72 semaines. Au total, 116 patients ont été inclus dans l'étude A4250-008, dont 37 patients ayant reçu de l'odévixibat dans l'étude A4250-005 et 79 patients naïfs. Les résultats ont été analysés pour l'étude A4250-005 et consolidés pour les études A4250-005 et A4250-008, ce qui

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représente 96 semaines de traitement pour les patients qui ont terminé le traitement par l'odévixibat dans les deux essais. Le critère principal d’évaluation des études A4250-005 et A4250-008 était la proportion de patients présentant une réduction d’au moins 70 % des taux sériques d’acides biliaires à jeun ou ayant atteint un taux ≤ 70 µmol/l après 24 semaines. La proportion d’évaluations positives du prurit par le patient sur la période de traitement de 24 semaines, sur la base d’une mesure des résultats rapportés par l’observateur (ObsRO), était un critère d’évaluation secondaire. Une évaluation positive du prurit correspondait à un score de ≤ 1 ou à une amélioration d’au moins 1 point par rapport à l’inclusion. Les évaluations du prurit ont été effectuées le matin et le soir à l’aide d’une échelle de 5 points (0 à 4). Les critères d’évaluation secondaires supplémentaires comprenaient les modifications observées entre le début et la fin du traitement sur la croissance, les paramètres de sommeil (ObsRO) et les taux d’ALAT. L’âge médian (fourchette) des patients de l’étude A4250-005 était de 3,2 ans (0,5 à 15,9 ans) ; 50 % étaient des hommes et 84 % étaient blancs. 27 % des patients étaient atteints de PFIC de type 1 et 73 % de PFIC de type 2. Lors de l’inclusion, 81 % des patients étaient traités par l’AUDC, 66 % par la rifampicine, et 89 % par l’AUDC et/ou la rifampicine. A l’inclusion, l’insuffisance hépatique selon la classification de Child-Pugh était légère chez 66 % des patients et modérée chez 34 % d’entre eux. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) moyen initial (ET) était de 164 (30,6) ml/min/1,73 m². Les taux moyens initiaux (ET) d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine étaient respectivement de 99 (116,8) U/l, 101 (69,8) U/l et 3,2 (3,57) mg/dl. Le score initial moyen (ET) du prurit (gamme : 0-4) et les taux sériques d’acides biliaires étaient similaires chez les patients traités par l’odévixibat (2,9 [0,089] et 252,1 [103,0] µmol/l, respectivement) et les patients sous placebo (3,0 [0,143] et 247,5 [101,1] µmol/l, respectivement). Les caractéristiques démographiques et à l’inclusion de la population des phases 3 étaient généralement cohérentes avec la population de l'étude A4250-005. 36 (30 %) des patients présentaient une PFIC de type 1, 70 (58 %) une PFIC de type 2, 7 (6 %) une PFIC de type 3, 4 (3 %) une forme épisodique de PFIC, et 2 (2 %) une PFIC de type 4 et une PFIC de type 6. Le tableau 4 présente une comparaison des principaux résultats d’efficacité de l’étude A4250-005 entre l’odévixibat et le placebo. Ces données sont représentées graphiquement sur la période de traitement de 24 semaines sur la figure 1 (taux sériques d’acides biliaires) et la figure 2 (scores de grattage). Tableau 4 : Comparaison des principaux résultats d’efficacité de l’odévixibat par rapport au placebo sur la période de traitement de 24 semaines chez les patients atteints de PFIC dans l’étude A4250-005

aLes répondeurs étaient définis comme ayant une réduction d'au moins 70 % de la concentration des acides biliaires sériques par rapport à la valeur de base ou atteignant un niveau ≤ 70 µmol/L.

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bSelon le test de Cochran Mantel Haenszel stratifié par type de PFIC. Les valeurs de p pour les groupes de doses sont ajustées pour tenir compte de la multiplicité. cSelon les moyennes des moindres carrés d’un modèle d’analyse de covariance avec les scores de prurit diurnes et nocturnes initiaux comme covariables et le groupe de traitement et les facteurs de stratification (type de PFIC et catégorie d’âge) comme effets fixes. Figure 1: Variation moyenne (± ES) par rapport à l’inclusion de la concentration sérique

d’acides biliaires (µmol/l) en fonction du temps

Placebo N = 20

Odevixibat 40 µg/kg/jour N = 23

Odevixibat 120 µg/kg/jour N = 19

Odevixibat toutes doses confondues N = 42

100

par rapport à l’ inclusion Variation moyenne (ES)

Variation moyenne (ES)

50

0

-50

-100

-150

-200

-250

18 22

0 4 8 12 16 20 24 Weeks

Semaines

Nombre de patients

Placebo 20 20 18 17 16 12 11

40 µg/kg/jour 23 21 21 20 15 14 17 120 µg/kg/ jour 19 19 16 16 11 11 15

Toutes doses confondues 42 40 37 36 26 25 32

Figure 2: Variation moyenne (± ES) par rapport à l’inclusion du score de sévérité du prurit

(grattage) en fonction du temps

Placebo n = 20

Odevixibat 40 µg/kg/jour N = 23

Odevixibat 120 µg/kg/jour N = 19

Odevixibat toutes doses confondues N = 42

0.5 par rapport à l’ inclusion

0.0 -0.5

-1.0

-1.5

-2.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Weeks

Semaines

Nombre de patients

Placebo 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 18 18 17 17 17 16 15 15 15 15 13 12

40 µg/kg/jour 23 23 23 23 23 23 23 22 22 23 23 23 23 19 19 19 19 20 19 18 19 19 19 19 17

120 µg/kg/ jour 19 19 19 19 19 19 19 19 19 18 18 18 18 16 16 16 16 16 16 16 16 16 16 15 14

Toutes doses confondues 42 42 42 42 42 42 42 41 41 41 41 41 41 35 35 35 35 36 35 34 35 35 35 34 31

11

Conformément aux résultats concernant la réduction du prurit (grattage), l’odévixibat a réduit le pourcentage de jours où les patients ont eu besoin d’être soulagés, les patients ont moins souvent nécessité une aide pour s’endormir et le nombre de jours où une présence a été requise pour qu’ils s’endorment a diminué. Le traitement par l’odévixibat a également entraîné une amélioration des valeurs des tests de la fonction hépatique par rapport aux valeurs initiales (tableau 5). L’effet de l’odévixibat sur les paramètres de croissance pendant 24 semaines est également présenté. Tableau 5 : Comparaison des résultats d’efficacité pour la croissance et les paramètres

biochimiques de la fonction hépatique observés avec l’odévixibat par rapport au placebo sur une période de traitement de 24 semaines chez les patients atteints de PFIC dans l’étude A4250-005

aSelon les moyennes des moindres carrés d’un modèle mixte de mesures répétées (MMMR) avec la valeur initiale comme covariable, et le groupe de traitement, la séance de traitement, l’interaction traitement/séance, l’interaction traitement/valeur initiale et les facteurs de stratification (type de PFIC et catégorie d’âge) comme effets fixes. Dans l'analyse consolidée de la phase 3, la durée médiane d'exposition parmi les 121 patients ayant reçu au moins une dose d'odévixibat était de 102,0 semaines. 87 (72 %) des 121 patients ont reçu ≥72 semaines de traitement par l’odévixibat. À la semaine 24, 36 % des patients étaient répondeurs aux acides biliaires sériques (N=112) ; cet effet a été maintenu à la semaine 72, lorsque 44 % étaient répondeurs aux acides biliaires sériques (N=85). Les scores de prurit se sont améliorés de manière cohérente de 63,5 % à la semaine 24 (N=102) et de 72,3 % à la semaine 72 (N=76).

12

Le taux de répondeurs aux acides biliaires sériques à la semaine 72 pour les patients atteints de PFIC1 était de 25 % (7 sur 28 patients), de 49 % (22 sur 45) pour les patients atteint de PFIC2 et de 67 % (8 sur 12) pour les patients atteints d'autres types de PFIC. Les évaluations positives du prurit par les patients sur 72 semaines étaient similaires chez les patients atteints de PFIC1 (n=24) et de PFIC2 (n=43), avec des taux de réponse de 69 % et 70 %, respectivement. Dans le sous-groupe de patients atteints d'autres types de PFIC (PFIC3, PFIC4, PFIC6 et PFIC épisodique, n=9), 91 % étaient répondeurs. Les variations moyennes (ET) par rapport à la valeur de base à la semaine 72 pour les ALAT, les ASAT et la bilirubine totale dans le groupe de la phase 3 consolidée étaient respectivement de -25,88 (119,18) U/L (n=78), -9,38 (69,279) U/L (N=79) et -25,65 (120,708) µmol/L (1,50 mg/dL) (n=79). Les résultats pour les GGT étaient variables. Une amélioration cohérente et substantielle de la croissance a été observée pendant le traitement à long terme par l’odévixibat. Les scores z moyens de la taille et du poids se sont améliorés à -1,26 et -0,75 à la semaine 72, représentant des variations moyennes (ET) de 0,44 (0,705) (n=76) et 0,42 (0,762) (n=77), respectivement. Circonstances exceptionnelles Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption L’odévixibat est très peu absorbé après administration par voie orale ; les données de biodisponibilité absolue chez l’homme ne sont pas disponibles, et la biodisponibilité relative estimée est < 1 %. Le pic de concentration plasmatique de l’odévixibat (Cmax) est atteint en 1 à 5 heures. Les valeurs de Cmax simulées dans une population de patients pédiatriques atteints de PFIC pour des doses de 40 et 120 μg/kg/jour sont respectivement de 0,211 ng/ml et 0,623 ng/ml, et les valeurs de l’ASC sont respectivement de 2,26 ng × h/ml et de 5,99 ng × h/ml. Une accumulation minimale de l’odévixibat est observée après une dose quotidienne unique. Effet des aliments L’exposition systémique de l’odévixibat ne permet pas de prédire son efficacité. Par conséquent, aucune adaptation posologique en fonction des effets des aliments n’est jugée nécessaire. Une administration avec un repas riche en matières grasses (800 à 1 000 calories, environ 50 % de la teneur calorique totale du repas provenant des matières grasses) a entraîné des diminutions d’environ 72 % et 62 % de la Cmax et de l’ASC0-24, respectivement, par rapport à une administration en conditions de jeûne. Lorsque l’odévixibat a été saupoudré sur une compote de pommes, des diminutions d’environ 39 % et 36 % de la Cmax et de l’ASC0-24, respectivement, ont été observées par rapport à une administration en conditions de jeûne. Compte tenu de l’absence de rapport PK/PD et de la nécessité de saupoudrer le contenu de la gélule d’odévixibat sur les aliments pour les enfants en bas âge, l’odévixibat peut être administré avec les aliments. Distribution L’odévixibat se lie à plus de 99 % aux protéines plasmatiques humaines. Les volumes apparents de distribution moyens ajustés au poids corporel (V/F) chez les patients pédiatriques pour les posologies de 40 et 120 μg/kg/jour sont de 40,3 et 43,7 l/kg, respectivement. Biotransformation L’odévixibat est métabolisé de façon minime chez l’homme.

13

Élimination Après administration d’une dose orale unique de 3000 µg d’odévixibat radiomarqué chez des adultes en bonne santé, en moyenne 82,9 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les selles et moins de 0,002 % a été retrouvé dans les urines. Il a été déterminé que plus de 97 % de la radioactivité fécale était de l’odévixibat sous forme inchangée. Les clairances corporelles totales apparentes moyennes (CL/F) chez les patients pédiatriques pour les posologies de 40 et 120 μg/kg/jour sont respectivement de 26,4 et 23,0 l/kg/h, et la demi-vie moyenne est d’environ 2,5 heures. Linéarité/non-linéarité La Cmax et l’ASC0-t augmentent avec l’augmentation des posologies de manière proportionnelle à la dose ; cependant, en raison de la forte variabilité interindividuelle d’environ 40 %, il n’est pas possible d’estimer avec précision la proportionnalité de la dose. Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique En accord avec le mécanisme et le site d’action de l’odévixibat dans le tractus gastro-intestinal, aucune relation entre l’exposition systémique et les effets cliniques n’est observée. De même, aucune relation dose-réponse n’a pu être établie pour la gamme de doses étudiée (10-200 μg/kg/jour) ni au niveau des paramètres pharmacodynamiques C4 et FGF19. Populations particulières Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique de l’odévixibat n’a été observée sur la base de l’âge, du sexe ou de la race. Patients présentant une insuffisance hépatique La majorité des patients atteints de PFIC présentaient un certain degré d’insuffisance hépatique en raison de la maladie. Le métabolisme hépatique de l’odévixibat n’est pas une composante majeure de l’élimination de l’odévixibat. L’analyse des données d’une étude contrôlée contre placebo chez des patients atteints de PFIC de types 1 et 2 n’a pas mis en évidence d’influence importante sur le plan clinique d’une légère altération de la fonction hépatique (classe A sur l’échelle de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l’odévixibat. Bien que les valeurs CL/F ajustées au poids corporel étaient plus faibles et que les valeurs V/F ajustées au poids corporel étaient plus importantes chez les patients pédiatriques atteints de PFIC de classe B sur l’échelle de Child-Pugh par rapport aux sujets sains, le profil de sécurité était comparable entre les groupes de patients. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C sur l’échelle de Child-Pugh) n’ont pas été étudiés. Patients présentant une insuffisance rénale Il n’existe pas de données cliniques chez les patients atteints d’insuffisance rénale, mais l’influence de l’insuffisance rénale devrait être faible compte tenu de la faible exposition systémique à l’odévixibat et du fait qu’il ne soit pas excrété dans les urines. Études in vitro Les études in vitro ont montré que l’odévixibat n’inhibe pas le CYP 1A2, le CYP 2B6, le CYP 2C8, le CYP 2C9, le CYP 2C19 ou le CYP 2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes, mais qu’il est un inhibiteur du CYP3A4/5. L’odévixibat n’inhibe pas les transporteurs P-gp, la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), les transporteurs d’anions organiques (OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3), le transporteur de cations organiques (OCT2), le transporteur d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1 ou MATE2-K).

14

L’odévixibat n’est pas un substrat de la BCRP.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d’exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification clinique. Toxicité pour la reproduction et le développement Chez des lapines blanches de Nouvelle-Zélande gravides, une mise bas/avortement précoce a été observé(e) chez deux lapines recevant de l’odévixibat pendant la période d’organogenèse du développement fœtal à une exposition ≥ 2,3 fois l’exposition clinique anticipée (sur la base de l’ASC0-24 plasmatique totale de l’odévixibat). Des réductions du poids corporel maternel et de la consommation alimentaire ont été notées dans tous les groupes traités (transitoires à une exposition 1,1 fois la dose prévue). À partir d’une exposition 1,1 fois l’exposition clinique humaine (sur la base de l’ASC0-24 plasmatique totale de l’odévixibat), il a été constaté que 7 fœtus (1,3 % de tous les fœtus des lapines exposées à l’odévixibat) dans tous les groupes traités présentaient des anomalies cardiovasculaires (notamment caractérisées par un diverticule ventriculaire, un petit ventricule et un arc aortique dilaté). Aucune malformation de ce type n’a été observée lorsque l’odévixibat a été administré à des rates gravides. En raison des résultats obtenus chez les lapins, un effet de l’odévixibat sur le développement cardiovasculaire ne peut être exclu. L’odévixibat n’a pas eu d’effet sur les performances de reproduction, la fertilité, le développement embryo-fœtal ou le développement prénatal/postnatal chez le rat à une exposition 133 fois l’exposition clinique anticipée (sur la base de l’ASC0-24 plasmatique totale de l’odévixibat), y compris chez les juvéniles (exposition 63 fois l’exposition humaine anticipée). Les informations sur l’excrétion de l’odévixibat dans le lait des animaux sont insuffisantes. La présence d’odévixibat dans le lait maternel n’a pas été mesurée dans les études effectuées chez l’animal. Une exposition a été mise en évidence chez les petits allaités au cours de l’étude de toxicité sur le développement pré- et post-natal chez le rat (3,2 à 52,1 % de la concentration plasmatique d’odévixibat des mères allaitantes). Il est donc possible que l’odévixibat soit présent dans le lait maternel.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule Cellulose microcristalline Hypromellose Enveloppe de la gélule Bylvay 200 μg et 600 μg, gélules Hypromellose Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172) Bylvay 400 μg et 1200 μg, gélules Hypromellose Dioxyde de titane (E171)

15

Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172) Encre de marquage Laque Propylène glycol (E1520) Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon inviolable avec une sécurité pour les enfants en polypropylène. Présentation : 30 gélules

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris France

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1566/001 EU/1/21/1566/002 EU/1/21/1566/003 EU/1/21/1566/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 16 juillet 2021 Date du dernier renouvellement :

16

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

17

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES

POST-AUTORISATION CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS DES CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES

18

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown, Craigavon Comté d’Armagh BT63 5UA Royaume-Uni (Irlande du Nord)

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: résumé des caractéristiques du produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR) Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence de l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et toute ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION

CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ DANS DES CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES Une autorisation de mise sur le marché dans des circonstances exceptionnelles ayant été délivrée, et conformément à l’article 14, paragraphe 8, du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit réaliser, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :

19

20

21

A. ÉTIQUETAGE

22

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES GÉLULES DE 200 MICROGRAMMES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Bylvay 200 microgrammes, gélules odévixibat

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 200 microgrammes d’odévixibat (sous forme sesquihydratée).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

gélule 30 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

23

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1566/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Bylvay 200 μg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

24

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON POUR GÉLULES DE 200 MICROGRAMMES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Bylvay 200 microgrammes, gélules odévixibat

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 200 microgrammes d’odévixibat (sous forme sesquihydratée).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

gélule 30 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

25

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1566/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

26

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES GÉLULES DE 400 MICROGRAMMES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Bylvay 400 microgrammes, gélules odévixibat

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 400 microgrammes d’odévixibat (sous forme sesquihydratée).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

gélule 30 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

27

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1566/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Bylvay 400 μg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

28

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON POUR GÉLULES DE 400 MICROGRAMMES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Bylvay 400 microgrammes, gélules odévixibat

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 400 microgrammes d’odévixibat (sous forme sesquihydratée).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

gélule 30 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

29

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1566/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

30

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES GÉLULES DE 600 MICROGRAMMES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Bylvay 600 microgrammes, gélules odévixibat

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 600 microgrammes d’odévixibat (sous forme sesquihydratée).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

gélule 30 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

31

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1566/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Bylvay 600 μg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

32

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON POUR GÉLULES DE 600 MICROGRAMMES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Bylvay 600 microgrammes, gélules odévixibat

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 600 microgrammes d’odévixibat (sous forme sesquihydratée).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

gélule 30 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

33

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1566/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

34

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES GÉLULES DE 1200 MICROGRAMMES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Bylvay 1200 microgrammes, gélules odévixibat

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 1200 microgrammes d’odévixibat (sous forme sesquihydratée).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

gélule 30 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1566/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Bylvay 1200 μg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON POUR GÉLULES DE 1200 MICROGRAMMES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Bylvay 1200 microgrammes, gélules odévixibat

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 1200 microgrammes d’odévixibat (sous forme sesquihydratée).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

gélule 30 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1566/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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B. NOTICE

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Bylvay 200 microgrammes, gélules Bylvay 400 microgrammes, gélules Bylvay 600 microgrammes, gélules Bylvay 1200 microgrammes, gélules

odévixibat

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice (voir rubrique 4). Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Bylvay et dans quels cas est-il utilisé ? 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Bylvay ? 3. Comment prendre Bylvay 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Bylvay 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Bylvay et dans quels cas est-il utilisé ?

Bylvay contient la substance active odévixibat. L’odévixibat est un médicament qui augmente l’élimination des acides biliaires hors de l’organisme. Les acides biliaires sont des composants de la bile, un liquide digestif synthétisé par le foie et sécrété dans les intestins. L’odévixibat bloque le mécanisme qui réabsorbe normalement les acides biliaires au niveau des intestins après qu’ils aient fait leur travail. Cela permet leur élimination hors de l’organisme dans les selles. Bylvay est utilisé pour traiter la cholestase intrahépatique progressive familiale (PFIC) chez les patients âgés de 6 mois ou plus. La PFIC est une maladie du foie causée par une accumulation d’acides biliaires (cholestase) qui s’aggrave avec le temps et s’accompagne souvent de fortes démangeaisons.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Bylvay ?

Ne prenez jamais Bylvay • si vous êtes allergique à l’odévixibat ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

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Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Bylvay dans les cas suivants : • on vous a diagnostiqué une absence totale d’expression ou une anomalie fonctionnelle de la protéine BSEP (pompe d’export des sels biliaires); • une fonction hépatique sévèrement réduite; • une réduction de la motilité de l’estomac ou de l’intestin, ou une réduction de la circulation des acides biliaires entre le foie, la bile et l’intestin grêle due à un médicament, une intervention chirurgicale ou une maladie autre que le PFIC, car ceux-ci peuvent réduire l’effet de l’odévixibat. Adressez-vous à votre médecin en cas de diarrhée pendant la prise de Bylvay. Il est recommandé aux patients présentant une diarrhée de boire suffisamment de liquide pour empêcher la déshydratation. Des augmentations des taux des enzymes hépatiques peuvent être observées lors de l’évaluation de la fonction hépatique pendant la prise de Bylvay. Avant de commencer à prendre Bylvay, votre médecin évaluera votre fonction hépatique pour vérifier le bon fonctionnement de votre foie. Votre médecin effectuera des contrôles réguliers pour surveiller votre fonction hépatique. Avant et pendant le traitement, votre médecin pourra également vérifier vos taux sanguins de vitamines A, D et E et votre INR (rapport international normalisé, qui mesure votre risque de saignement). Enfants Bylvay n’est pas recommandé pour les bébés de moins de 6 mois car on ne sait pas si le médicament est sûr et efficace dans ce groupe d’âge. Autres médicaments et Bylvay Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. Le traitement par l’odévixibat peut affecter l’absorption des vitamines liposolubles telles que les vitamines A, D et E, et d’autres médicaments liposolubles. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Bylvay n’est pas recommandé au cours de la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. On ne sait pas si l’odévixibat peut passer dans le lait maternel et affecter le bébé. Votre médecin vous aidera à décider si vous devez arrêter l’allaitement ou éviter le traitement par Bylvay, en tenant compte des avantages de l’allaitement pour le bébé et du traitement par Bylvay pour la mère. Conduite de véhicules et utilisation de machines Bylvay n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

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3. Comment prendre Bylvay

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. La dose de Bylvay dépend de votre poids. Votre médecin déterminera le nombre et le dosage des gélules que vous devez prendre. La dose recommandée est de • 40 microgrammes d’odévixibat par kilogramme de poids corporel une fois par jour. • Si le médicament n’est pas suffisamment efficace après 3 mois, votre médecin peut augmenter la dose à 120 microgrammes d’odévixibat par kilogramme de poids corporel (jusqu’à un maximum de 7200 microgrammes une fois par jour). Aucune différence de dose n’est recommandée pour les adultes. Mode d’administration Prenez les gélules une fois par jour, le matin, avec ou sans aliments. Toutes les gélules peuvent être avalées entières avec un verre d’eau ou ouvertes et saupoudrées sur les aliments ou dans une boisson adaptée à l’âge (par exemple le lait maternel, le lait maternisé ou l’eau). Les gélules de plus grande taille de 200 et 600 microgrammes sont destinées à être ouvertes et saupoudrées sur les aliments ou dans une boisson adaptée à l’âge, mais peuvent être avalées entières. Les gélules de plus petite taille de 400 et 1200 microgrammes sont destinées à être avalées entières mais peuvent être ouvertes et saupoudrées sur les aliments ou dans une boisson adaptée à l’âge. Des instructions détaillées sur la manière d'ouvrir les gélules et de les saupoudrer sur la nourriture ou dans une boisson sont disponibles à la fin de cette notice. Si le médicament n’améliore pas votre état de santé après 6 mois de traitement quotidien continu, votre médecin vous recommandera un autre traitement. Si vous avez pris plus de Bylvay que vous n’auriez dû Informez votre médecin si vous pensez avoir pris trop de Bylvay. Les symptômes possibles d’un surdosage sont une diarrhée et des problèmes gastro-intestinaux. Si vous oubliez de prendre Bylvay Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Si vous arrêtez de prendre Bylvay N’arrêtez pas de prendre Bylvay sans en parler d’abord à votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

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4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Des effets indésirables peuvent apparaître aux fréquences suivantes : Très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10) • Diarrhée, y compris diarrhée avec selles sanglantes, selles molles • Vomissements • Douleurs abdominales • Augmentation de la bilirubine (une substance produite par le foie) mesurée dans le sang • Augmentation des enzymes du foie (ALAT) mesurée dans le sang • Taux sanguin faible de vitamine D Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) • Augmentation de la taille du foie • Augmentation des enzymes du foie (ASAT) mesurée dans le sang • Taux sanguin faible de vitamine E Si vos résultats d’analyses sont anormaux, parlez-en à votre médecin pour comprendre ce que cela signifie dans votre cas. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Cela s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Bylvay

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Conservez le médicament dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Bylvay • La substance active est l’odévixibat. Chaque gélule de Bylvay 200 microgrammes contient 200 microgrammes d’odévixibat (sous forme sesquihydratée). Chaque gélule de Bylvay 400 microgrammes contient 400 microgrammes d’odévixibat (sous forme sesquihydratée).

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Chaque gélule de Bylvay 600 microgrammes contient 600 microgrammes d’odévixibat (sous forme sesquihydratée). Chaque gélule de Bylvay 1200 microgrammes contient 1200 microgrammes d’odévixibat (sous forme sesquihydratée). • Les autres composants sont : Contenu de la gélule Cellulose microcristalline Hypromellose

Enveloppe de la gélule Bylvay 200 microgrammes et 600 microgrammes, gélules Hypromellose Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172)

Bylvay 400 microgrammes et 1200 microgrammes, gélules Hypromellose Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172)

Encre de marquage Laque Propylène glycol (E1520) Oxyde de fer noir (E172) Comment se présente Bylvay et contenu de l’emballage extérieur Bylvay 200 microgrammes, gélules : Gélules de taille 0 (21,7 mm × 7,64 mm) composée d’une coiffe opaque ivoire et d’un corps opaque blanc ; portant l’inscription à l’encre noire « A200 ». Bylvay 400 microgrammes, gélules : Gélules de taille 3 (15,9 mm × 5,82 mm) composée d’une coiffe opaque orange et d’un corps opaque blanc ; portant l’inscription à l’encre noire « A400 ». Bylvay 600 microgrammes, gélules : Gélules de taille 0 (21,7 mm × 7,64 mm) composée d’une coiffe et d’un corps opaques ivoire ; portant l’inscription à l’encre noire « A600 ». Bylvay 1200 microgrammes, gélules : Gélules de taille 3 (15,9 mm × 5,82 mm) composée d’une coiffe et d’un corps opaques orange ; portant l’inscription à l’encre noire « A1200 ». Les gélules Bylvay sont conditionnées dans un flacon en plastique muni d’un bouchon inviolable avec une sécurité pour les enfants en polypropylène. Présentation : 30 gélules Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris France

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Fabricant Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Portadown, Craigavon Comté d’Armagh BT63 5UA Royaume-Uni (Irlande du Nord) Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien/Luxembourg/ Luxemburg Ipsen NV België/Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 9 243 96 00

Italia Ipsen SpA Tel: + 39 02 39 22 41

България Swixx Biopharma EOOD Teл.: +359 (0)2 4942 480

Latvija Ipsen Pharma representative office Tel: + 371 67622233 Česká republika Ipsen Pharma s.r.o Tel: +   

Lietuva Ipsen Pharma SAS Lietuvos filialas Tel: +370 700 33305 Danmark, Norge, Suomi/Finland, Sverige, Ísland Institut Produits Synthèse (IPSEN) AB Sverige/Ruotsi/Svíþjóð Tlf/Puh/Tel/Sími: +46 8 451 60 00

Magyarország IPSEN Pharma Hungary Kft. Tel.: + 36 1 555 5930

Deutschland, Österreich Ipsen Pharma GmbH Deutschland Tel: +49 89 2620 432 89

Nederland Ipsen Farmaceutica B.V.Tel: +31 (0) 23 554 1600

Eesti Centralpharma Communications OÜ Tel: +372 60 15 540

Polska Ipsen Poland Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 653 68 00 Ελλάδα, Κύπρος, Malta Ipsen Μονοπρόσωπη EΠΕ Ελλάδα Τηλ: +30 210 984 3324

Portugal Ipsen Portugal - Produtos Farmacêuticos S.A. Tel: + 351 21 412 3550

España Ipsen Pharma, S.A.U. Tel: +34 936 858 100

România Ipsen Pharma România SRL Tel: + 40 21 231 27 20 France Ipsen Pharma Tél : +33 (0)1 58 33 50 00

Slovenija Swixx Biopharma d.o.o. Tel: + 386 1 2355 100 Hrvatska Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500

Slovenská republika Ipsen Pharma, organizačná zložka Tel: + 420 242 481 821

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Ireland Ipsen Pharmaceuticals Limited Tel: +353 1 8098256

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie il est impossible d’obtenir des informations complètes sur ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information sur ce médicament, et, si nécessaire, cette notice sera mise à jour. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement.

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Instructions Instructions pour ouvrir les gélules et saupoudrer le contenu sur les aliments : Etape 1. Placez une petite quantité d'aliments semi-liquides dans un bol (2 cuillères à soupe/30 ml de yaourt, de compote de pommes, de purée de bananes ou de carottes, de crème dessert au chocolat, de riz au lait ou de porridge aux flocons d'avoine). Les aliments doivent être à température inférieure ou égale à la température ambiante.

• Prenez la totalité de la dose immédiatement après avoir mélangé. Ne conservez pas le mélange pour une utilisation ultérieure. • Buvez un verre d'eau après la prise du médicament. • Jetez les enveloppes des gélules vides.

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Instructions pour ouvrir les gélules et saupoudrer le contenu dans une boisson adaptée à l'âge : Ne pas administrer dans un biberon ou une tasse à bec car les granulés ne passeront pas à travers l'ouverture. Les granulés ne se dissolvent pas dans les liquides. Contactez votre pharmacie si vous ne disposez pas d'une seringue orale adaptée à l'administration à domicile.

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• Après la prise du médicament, donnez à boire du lait maternel, du lait maternisé ou une autre boisson adaptée à l'âge de l'enfant. • Jetez les enveloppes de gélules vides.

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