VYNDAQEL 61 mg, capsule molle

1

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vyndaqel 20 mg, capsules molles

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque capsule molle contient 20 mg de tafamidis méglumine micronisé, équivalent à 12,2 mg de tafamidis. Excipient à effet notoire : Chaque capsule molle ne contient pas plus de 44 mg de sorbitol (E 420). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle. Capsules de couleur jaune, opaques, de forme oblongue (environ 21 mm), avec « VYN 20 » imprimé en rouge.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques Vyndaqel est indiqué dans le traitement de l’amylose à transthyrétine (TTR) chez les patients adultes présentant une polyneuropathie symptomatique de stade 1 pour retarder le déficit neurologique périphérique. 4.2. Posologie et mode d'administration Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients ayant une polyneuropathie amyloïde à transthyrétine (ATTR-PN). Posologie La posologie recommandée est de 20 mg de tafamidis méglumine, administré par voie orale en une prise journalière. Les milligrammes de tafamidis et de tafamidis méglumine ne sont pas interchangeables. Si des vomissements se produisent après l’administration du médicament et que la capsule de Vyndaqel est retrouvée intacte, une nouvelle dose de Vyndaqel doit alors, si possible, être administrée. Si aucune capsule n’est retrouvée, aucune dose supplémentaire n’est nécessaire et la prise du médicament doit se faire normalement le lendemain.

2

Populations particulières Sujet âgé Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale ou hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Les données disponibles chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) sont limitées. Tafamidis méglumine n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique sévère. La prudence est donc recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique L’utilisation de tafamidis n’est pas pertinente dans la population pédiatrique. Mode d’administration Voie orale La capsule doit être avalée entière, sans la croquer ni la couper. Vyndaqel peut être pris avec ou sans nourriture 4.3. Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. 4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace lorsqu’elles sont traitées par tafamidis méglumine et doivent continuer à utiliser une contraception efficace pendant 1 mois après l’arrêt du traitement par tafamidis méglumine (voir rubrique 4.6). Tafamidis méglumine doit être ajouté à la prise en charge thérapeutique standard des patients atteints d’ATTR-PN. Les médecins doivent surveiller leurs patients et continuer à évaluer le besoin d’autres thérapies, notamment la nécessité d’une transplantation hépatique. Comme il n’existe pas de données disponibles en ce qui concerne l’emploi de tafamidis méglumine après transplantation hépatique, tafamidis méglumine doit être interrompu chez les patients bénéficiant d’une transplantation hépatique. L’administration concomitante de tafamidis méglumine avec des substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) peut augmenter l’exposition au substrat de la BCRP. En cas d’administration concomitante, il convient de surveiller les patients afin de détecter d’éventuels effets indésirables associés au substrat de la BCRP, et une réduction de la dose du substrat de la BCRP peut être envisagée (voir rubrique 4.5). Ce médicament ne contient pas plus de 44 mg de sorbitol par capsule. Le sorbitol est une source de fructose. L’effet additif de l’administration concomitante de produits contenant du sorbitol (ou du fructose) avec l’apport de sorbitol (ou de fructose) contenu dans l’alimentation doit être pris en compte. La biodisponibilité des médicaments à usage oral peut être affectée par l’administration concomitante par voie orale de médicaments contenant du sorbitol.

3

4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, 20 mg de tafamidis méglumine n’a pas induit ou inhibé l’iso-enzyme du cytochrome P450 de type CYP3A4. In vitro, tafamidis inhibe le transporteur d’efflux BCRP avec une CI50 = 1,16 µM et peut entraîner des interactions médicamenteuses à des concentrations cliniquement pertinentes avec les substrats de ce transporteur (par ex., méthotrexate, rosuvastatine, atorvastatine, apixaban, rivaroxaban, imatinib). Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, l’exposition de la rosuvastatine, substrat de la BCRP, a été multipliée par 2 environ, après administration de doses quotidiennes répétées de 61 mg de tafamidis. Par conséquent, il convient de surveiller les patients afin de détecter d’éventuels effets indésirables associés au substrat de la BCRP en cas d’utilisation concomitante avec du tafamidis. Une réduction de la dose du substrat de la BCRP peut être envisagée (voir rubrique 4.4). De la même manière, tafamidis inhibe les transporteurs OAT1 et OAT3 (transporteurs d'anions organiques) avec respectivement, une CI50 = 2,9 µM et une CI50 = 2,36 µM, et peut entraîner des interactions médicamenteuses à des concentrations cliniquement pertinentes avec les substrats de ces transporteurs (par ex., anti-inflammatoires non stéroïdiens, bumétanide, furosémide, lamivudine, méthotrexate, oseltamivir, ténofovir, ganciclovir, adéfovir, cidofovir, zidovudine, zalcitabine). D’après les données in vitro, les modifications maximales prédites de l’ASC des substrats d’OAT1 et d’OAT3 pour une dose de 20 mg de tafamidis méglumine ont été déterminées comme étant inférieures à 1,25. Par conséquent, l’inhibition des transporteurs OAT1 ou OAT3 par le tafamidis ne devrait pas entraîner d’interactions cliniquement significatives. Aucune étude d’interaction n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’autres médicaments sur tafamidis méglumine. Anomalie des tests de laboratoire Tafamidis peut diminuer les concentrations sériques de thyroxine totale, sans modification de la thyroxine libre (T4) ou de l’hormone thyréostimulante (TSH). Ceci résulte probablement d’une réduction de la liaison de la thyroxine à la transthyrétine (TTR) ou de la délocalisation de la thyroxine du fait de la forte affinité du tafamidis au récepteur de la TTR. Aucun résultat clinique correspondant à un dysfonctionnement thyroïdien n’a été observé. 4.6. Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par tafamidis méglumine et pendant un mois après l’arrêt du traitement, du fait de la longue demi-vie du médicament. Grossesse Il n’existe pas de données concernant l'utilisation de tafamidis méglumine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité pour le développement embryonnaire (voir rubrique 5.3). Tafamidis méglumine n’est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Allaitement Les données disponibles chez l’animal montrent que le tafamidis est excrété dans le lait. Un risque pour les nouveaux nés/nourrissons ne peut être exclu. Tafamidis méglumine ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Fertilité

4

Aucune diminution de la fertilité n’a été observée dans les études précliniques (voir rubrique 5.3). 4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Sur la base des profils pharmacodynamique et pharmacocinétique, on estime que tafamidis méglumine n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. 4.8. Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les données cliniques globales reflètent l’exposition de 127 patients atteints d’ATTR-PN traités par 20 mg de tafamidis méglumine une fois par jour, pendant en moyenne 538 jours (variant de 15 à 994 jours). Les effets indésirables étaient généralement d’intensité légère ou modérée. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables sont listés ci-dessous par Classe de Systèmes d’Organes (SOC) (dictionnaire MedDRA) et par catégorie de fréquence selon la convention standard : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10) et peu fréquent ( 1/1 000 et < 1/100). Ils sont présentés par ordre décroissant de gravité dans chaque groupe de fréquence. Les effets indésirables observés lors du programme de recherche clinique sont mentionnés dans le tableau ci-dessous et reflètent les taux auxquels ils sont survenus lors de l’étude de phase III menée en double aveugle et contrôlée contre placebo (Fx-005).

Troubles gastro-intestinaux Diarrhée Douleurs abdominales hautes Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V. 4.9. Surdosage Symptômes Les données disponibles concernant le surdosage chez l’homme sont limitées. Au cours des essais cliniques, deux patients ayant reçu un diagnostic de cardiomyopathie avec amylose à transthyrétine (ATTR-CM) ont accidentellement ingéré une dose unique de 160 mg de tafamidis méglumine sans qu’aucun évènement indésirable associé ne survienne. La dose maximale de tafamidis méglumine administrée à des volontaires sains lors d’une étude clinique a été de 480 mg en prise unique. À cette dose, un orgelet bénin a été rapporté en tant qu’évènement indésirable lié au traitement. Prise en charge En cas de surdosage, des mesures de soutien spécifiques doivent être instaurées si nécessaire.

5

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : Autre médicament du système nerveux, Code ATC N07XX08 Mécanisme d’action Tafamidis est un stabilisateur sélectif de la TTR. Tafamidis se lie à la TTR au niveau des sites de liaison de la thyroxine, stabilisant le tétramère et ralentissant sa dissociation en monomères, ce qui limite le processus d’amyloïdogénèse. Effets pharmacodynamiques L’amylose à transthyrétine est une maladie sévèrement invalidante induite par l’accumulation dans les tissus de diverses protéines insolubles, sous forme de fibrilles amyloïdes, en quantité suffisante pour altérer leur fonctionnement normal. La dissociation du tétramère de transthyrétine (TTR) en monomères est l'étape limitante dans la pathogénie de l’amylose à transthyrétine. Les monomères subissent une dénaturation partielle entraînant la production d’intermédiaires monomériques amyloïdogéniques. Ces intermédiaires s’assemblent de façon anormale en oligomères solubles, profilaments, filaments et fibrilles amyloïdes. Tafamidis se lie de façon non spécifique aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères. Le rationnel de l’utilisation de tafamidis pour ralentir la progression de la maladie chez les patients atteints d’ATTR-PN de stade 1, repose sur l’inhibition de la dissociation des tétramères de TTR. Un test de stabilisation TTR a été utilisé comme marqueur pharmacodynamique et a permis d’évaluer la stabilité du tétramère TTR. Tafamidis a stabilisé à la fois le tétramère TTR de type sauvage et les tétramères de 14 variants de TTR dans les essais cliniques à dose quotidienne et a également stabilisé le tétramère TTR de 25 variants en ex vivo, démontrant ainsi la stabilisation de la TTR de 40 génotypes TTR amyloïdogéniques. Efficacité et sécurité clinique L'étude pivot de tafamidis méglumine chez les patients atteints d’ATTR-PN de stade 1 était une étude d’une durée de 18 mois, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée versus placebo. L’étude a évalué la tolérance et l’efficacité d’une prise quotidienne unique de 20 mg de tafamidis méglumine chez 128 patients ayant une ATTR-PN de stade 1 de la maladie avec mutation Val30Met de la TTR ; 126 sur 128 patients ne nécessitaient pas d’assistance pour marcher. Les critères principaux d'évaluation étaient le score de déficience neuropathique des membres inférieurs (NIS-LL), et la qualité de vie évaluée par le test de Norfolk Qualité de vie – Neuropathie diabétique (QOL-DN). Les autres critères d'évaluation comprenaient des scores composites évaluant la fonction des grosses fibres nerveuses (conduction nerveuse, seuil vibratoire et variation de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde) et des petites fibres nerveuses (sensibilité thermoalgique et variation de la fréquence cardiaque lors de la respiration profonde) et l’état nutritionnel grâce à l’indice de masse corporelle corrigé (IMCm - IMC multiplié par l’albumine sérique en g/l). Quatre-vingt-six des 91 patients ayant terminé la période de traitement de 18 mois ont ensuite été inclus dans une étude d’extension en ouvert au cours de laquelle ils ont tous reçu une fois par jour 20 mg de tafamidis méglumine pendant 12 mois supplémentaires. Après 18 mois de traitement, le nombre de patients répondeurs au score NIS-LL (variation du score de moins de 2 points) a été plus élevé dans le groupe tafamidis méglumine que dans le groupe placebo. Les résultats des analyses prédéfinies sur les principaux critères d’évaluation sont indiqués dans le tableau ci-dessous :

6

Les critères d’évaluation secondaires ont démontré que le traitement par tafamidis méglumine entraînait une détérioration moins importante de la fonction neurologique et une amélioration du statut nutritionnel (IMCm) comparativement au placebo tel que présenté dans le tableau ci-après :

IMCm (indice de masse corporelle modifié) est le produit de l’Indice de Masse Corporelle (IMC) multiplié par l’albumine sérique Sur la base d’une analyse de variance à mesures répétées selon le modèle suivant : la variation par rapport aux valeurs initiales était la variable dépendante, la matrice de covariance non structurée, le traitement, le mois et le traitement par mois étaient les effets fixes, et le sujet était l’effet aléatoire. NA=Non applicable Dans l’étude d’extension en ouvert, le pourcentage de changement du score NIS-LL pendant les 12 mois de traitement était similaire à celui observé chez les patients randomisés et traités par tafamidis pendant la période précédente de 18 mois en double aveugle.

7

Les effets du tafamidis ont été évalués chez des patients présentant une ATTR-PN non-Val30Met dans le cadre d’une étude en ouvert, chez 21 patients et d’une étude observationnelle post- commercialisation chez 39 patients. D’après les résultats de ces études, le mécanisme d’action du tafamidis et les résultats sur la stabilisation de la TTR, il est attendu que le tafamidis méglumine apporte un bénéfice chez les patients présentant une ATTR-PN de stade 1 due à d’autres mutations que la mutation Val30Met. Les effets du tafamidis ont été évalués dans une étude randomisée en double aveugle à 3 bras, contrôlée contre placebo, chez 441 patients atteints de cardiomyopathie avec amylose à transthyrétine de type sauvage ou héréditaire (ATTR-CM). L'analyse principale a montré une réduction significative (p = 0,0006) de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations liées aux maladies cardiovasculaires dans le groupe tafamidis méglumine combiné (20mg et 80mg) par rapport au groupe placebo. L’administration d’une dose orale, unique, supra thérapeutique de 400 mg de tafamidis en solution à des volontaires sains n’a pas montré d’allongement de l’intervalle QTc. L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec tafamidis dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d’amylose à transthyrétine (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Absorption Après administration journalière par voie orale d’une capsule molle, le pic de concentration maximal (Cmax) est atteint au terme d’une durée médiane (tmax) de 4 heures après une prise à jeun. La vitesse d’absorption est altérée par l’administration concomitante d’un repas riche en matières grasses et en calories, mais la quantité absorbée ne l’est pas. Ces résultats confirment la possibilité d’administrer tafamidis avec ou sans nourriture. Distribution Tafamidis est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %). Le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre est de 16 litres. L’étendue de la liaison de tafamidis aux protéines plasmatiques a été évaluée à l’aide de plasma animal et humain. L’affinité de tafamidis pour la TTR est supérieure à celle de l’albumine. Par conséquent, dans le plasma, tafamidis est susceptible de se lier préférentiellement à la TTR malgré la concentration significativement plus élevée d’albumine (600 μM) par rapport à la TTR (3,6 μM). Biotransformation et élimination Il n’y a aucune preuve d’une excrétion biliaire du tafamidis chez l’homme. Les données précliniques suggèrent que tafamidis est métabolisé par glucuronidation et excrété dans la bile. Cette voie de biotransformation est plausible chez l’homme, car environ 59 % de la dose totale administrée se retrouve dans les fèces et environ 22 % dans les urines. Sur la base des résultats de pharmacocinétique de population, la clairance orale apparente du tafamidis méglumine est de 0,228 l/h et la demi-vie moyenne de la population est d’environ 49 heures.

8

Linéarité de la dose et du temps L’exposition au tafamidis méglumine administré une fois par jour a augmenté avec l’augmentation de la dose jusqu’à 480 mg en dose unique et jusqu’à 80 mg/jour en doses multiples. En général, les augmentations ont été proportionnelles ou quasi proportionnelles à la dose et la clairance du tafamidis a été stationnaire dans le temps. Les paramètres pharmacocinétiques étaient semblables après l’administration unique et l’administration répétée de 20 mg de tafamidis méglumine, indiquant l’absence d’induction ou d’inhibition du métabolisme du tafamidis. Les résultats de l’administration d’une solution buvable de 15 mg à 60 mg de tafamidis méglumine une fois par jour pendant 14 jours ont montré que l'état d'équilibre était atteint au 14ème jour. Populations particulières Insuffisance hépatique Du fait d’une fraction non liée de tafamidis plus importante, les données de pharmacocinétique montrent une diminution de l’exposition systémique (environ 40%) et une augmentation de la clairance totale (0,52 l/h versus 0,31 l/h) du tafamidis méglumine chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9 inclus) comparativement aux sujets sains. Etant donné que les patients avec une insuffisance hépatique modérée ont des taux plus faibles de TTR que les sujets sains, l’ajustement du dosage n’est pas nécessaire car la stœchiométrie du tafamidis avec la protéine cible TTR reste suffisante pour stabiliser le tétramère de TTR. L’exposition au tafamidis chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est pas connue. Insuffisance rénale Tafamidis n’a pas été spécifiquement évalué dans le cadre d’une étude dédiée aux patients atteints d’insuffisance rénale. L’influence de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique du tafamidis a été évaluée dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 18 ml/min. Les estimations pharmacocinétiques n’ont révélé aucune différence en termes de clairance orale apparente du tafamidis chez les patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 80 ml/min comparativement à ceux dont la clairance de la créatinine était supérieure ou égale à 80 ml/min. L’adaptation de la posologie n’est pas considérée comme nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Sujet âgé Sur la base des résultats de la pharmacocinétique de population, les sujets ≥ 65 ans ont une clairance orale apparente à l’état d’équilibre en moyenne inférieure de 15 % à celle des sujets de moins de 65 ans. Cependant, cette différence de clairance entraîne une augmentation < 20 % de la Cmax et de l’ASC moyennes par rapport aux sujets plus jeunes et n’est pas cliniquement significative. Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique Les données in vitro ont indiqué que tafamidis n’inhibe pas de façon significative les enzymes du cytochrome P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. Tafamidis ne devrait pas provoquer d’interaction médicamenteuse cliniquement pertinente en raison de l’induction du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Des études in vitro suggèrent qu’il est peu probable que tafamidis provoque des interactions médicamenteuses à des concentrations cliniquement pertinentes avec des substrats de l’UDP- glucuronosyltransférase (UGT) de façon systémique. Tafamidis peut inhiber les activités intestinales de l’UGT1A1.

9

Tafamidis a démontré un faible potentiel d’inhibition de la protéine multirésistante aux médicaments (MDR1) (également connue sous le nom de glycoprotéine P ; P-gp) de façon systémique et dans le tractus gastro-intestinal (GI), du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), du transporteur d’extrusion de multiples médicaments et toxines 1 (MATE1) et MATE2K, du polypeptide de transport d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et OAT1B3, à des concentrations cliniquement pertinentes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, fertilité et développement embryonnaire précoce, génotoxicité et cancérogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans les études de toxicité après administration de doses répétées et des études de cancérogénicité, le foie apparait comme l’organe cible dans les différentes espèces testées. Les effets hépatiques sont observés à des expositions environ ≥ 2,5 fois celle observée chez l’homme à l’état d’équilibre (aire sous la courbe), à la dose clinique de 20 mg de tafamidis méglumine. Les études de toxicité du développement embryofoetal réalisées chez des lapins ont montré une légère augmentation des malformations et variations du squelette, des avortements chez quelques femelles, une diminution de la survie embryo-fœtale, et une diminution du poids fœtal, à des expositions environ ≥ 7,2 fois celle observée chez l’homme à l’état d’équilibre (aire sous la courbe), à la dose clinique de 20 mg de tafamidis méglumine. Au cours de l’étude de développement pré- et post-natal avec tafamidis, une diminution de la survie et du poids des ratons a été notée après l’administration de la dose maternelle pendant la gestation et la lactation à des doses de 15 et 30 mg/kg/jour. Une diminution du poids des ratons mâles a été associée à un retard de la maturation sexuelle (séparation préputiale) à 15 mg/kg/jour. Une altération des performances dans le test du labyrinthe aquatique concernant l’apprentissage et la mémoire a été observée à 15 mg/kg/jour. La NOAEL pour la viabilité et la croissance dans la génération F1 après l’administration de la dose maternelle pendant la gestation et la lactation a été de 5 mg/kg/jour (dose équivalente humaine = 0,8 mg/kg/jour), soit une dose environ 4,6 fois supérieure à la dose clinique de 20 mg de tafamidis méglumine.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Enveloppe de la capsule Gélatine (E 441) Glycérine (E 422) Oxyde de fer jaune (E 172) Sorbitane Sorbitol (E 420) Mannitol (E 421) Dioxyde de titane (E 171) Eau purifiée Contenu de la capsule Macrogol 400 (E 1521) Monooléate de sorbitane (E 494) Polysorbate 80 (E 433)

10

Encre d’impression (Opacode violet) : Alcool éthylique Alcool isopropylique Eau purifiée Macrogol 400 (E 1521) Acétophtalate de polyvinyle Propylène glycol (E 1520) Carmin (E 120) Bleu brillant FCF (E 133) Hydroxyde d’ammonium (E 527) 28%

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PA/alu/PVC-alu) prédécoupées en dose unitaire., Conditionnements : un conditionnement de 30 x 1 capsules molles et un conditionnement multiple contenant 90 (3 boites de 30 x 1) capsules molles. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/717/001 EU/1/11/717/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 16 novembre 2011 Date du dernier renouvellement : 22 juillet 2016

11

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

12

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vyndaqel 61 mg, capsules molles

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque capsule molle contient 61 mg de tafamidis micronisé. Excipient à effet notoire Chaque capsule molle ne contient pas plus de 44 mg de sorbitol (E 420). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capsule molle. Capsules de couleur brun rougeâtre, opaques, de forme oblongue (environ 21 mm), avec « VYN 61 » imprimé en blanc.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Vyndaqel est indiqué dans le traitement de l’amylose à transthyrétine de type sauvage ou héréditaire chez les patients adultes présentant une cardiomyopathie (ATTR-CM).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients présentant une amylose ou une cardiomyopathie. En cas de suspicion chez des patients présentant des antécédents médicaux spécifiques ou des signes d’insuffisance cardiaque ou de cardiomyopathie, le diagnostic étiologique doit être posé par un médecin connaissant bien la prise en charge de l’amylose ou de la cardiomyopathie. Avant de débuter le traitement par tafamidis l’ATTR-CM devra être confirmée, avec exclusion de l’amylose AL, à l’aide des outils appropriés tels que : la scintigraphie osseuse et l’analyse biologique (sang/urine), et/ou l’évaluation histologique par biopsie, ainsi que le génotypage de la transthyrétine (TTR) pour caractériser le type sauvage ou héréditaire. Posologie La posologie recommandée est d’une capsule de Vyndaqel 61 mg (tafamidis), administrée par voie orale en une prise journalière (voir rubrique 5.1). Vyndaqel 61 mg (tafamidis) équivaut à 80 mg de tafamidis méglumine. Tafamidis et tafamidis méglumine n’étant pas interchangeables en mg (voir rubrique 5.2).

13

Vyndaqel doit être débuté le plus tôt possible dans l’évolution de la maladie, au moment où les bénéfices cliniques sur la progression de la maladie pourraient être les plus évidents. Inversement, lorsque les lésions cardiaques liées à l’amylose sont plus avancées, comme dans la classe III de la NYHA, la décision de débuter ou de poursuivre le traitement doit être prise à la discrétion d'un médecin compétent dans la prise en charge des patients atteints d'amylose ou de cardiomyopathie (voir rubrique 5.1). Les données cliniques disponibles chez les patients de classe IV de la NYHA sont limitées. Si des vomissements se produisent après l’administration du médicament et que la capsule de Vyndaqel est retrouvée intacte, une nouvelle dose de Vyndaqel doit alors, si possible, être administrée. Si aucune capsule n’est retrouvée, aucune dose supplémentaire n’est nécessaire et la prise du médicament doit se faire normalement le lendemain. Populations particulières Sujet âgé Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale ou hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Les données disponibles chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml/min) sont limitées. Tafamidis n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. La prudence est donc recommandée chez ces patients (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique L’utilisation de tafamidis n’est pas pertinente dans la population pédiatrique. Mode d’administration Voie orale. La capsule molle doit être avalée entière et sans la croquer ni la couper. Vyndaqel peut être pris avec ou sans nourriture

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace lorsqu’elles sont traitées par tafamidis et doivent continuer à utiliser une contraception efficace pendant 1 mois après l’arrêt du traitement par tafamidis (voir rubrique 4.6). Tafamidis doit être ajouté à la prise en charge thérapeutique standard des patients atteints d’amylose à transthyrétine. Les médecins doivent surveiller leurs patients et continuer à évaluer le besoin d’autres thérapies, notamment la nécessité d’une transplantation d’organes. Comme il n’existe pas de données disponibles en ce qui concerne l’emploi de tafamidis lors d’une transplantation d’organes, tafamidis doit être interrompu chez les patients bénéficiant d’une transplantation d’organes. Une élévation par rapport à la normale des résultats des tests de la fonction hépatique et une diminution des taux de thyroxine peuvent survenir (voir rubriques 4.5 et 4.8).

14

L’administration concomitante de tafamidis avec des substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) peut augmenter l’exposition au substrat de la BCRP. En cas d’administration concomitante, il convient de surveiller les patients afin de détecter d’éventuels effets indésirables associés au substrat de la BCRP, et une réduction de la dose du substrat de la BCRP peut être envisagée (voir rubrique 4.5). Ce médicament ne contient pas plus de 44 mg de sorbitol par capsule. Le sorbitol est une source de fructose. L’effet additif de l’administration concomitante de produits contenant du sorbitol (ou du fructose) avec l’apport de sorbitol (ou de fructose) contenu dans l’alimentation doit être pris en compte. La biodisponibilité des médicaments à usage oral peut être affectée par l’administration concomitante par voie orale de médicaments contenant du sorbitol.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, 20 mg de tafamidis méglumine n’a pas induit ou inhibé l’iso-enzyme du cytochrome P450 de type CYP3A4. In vitro, tafamidis inhibe le transporteur d’efflux BCRP à la dose de 61 mg/jour de tafamidis avec une CI50 = 1,16 µM et peut entraîner des interactions médicamenteuses à des concentrations cliniquement pertinentes avec les substrats de ce transporteur (par ex., méthotrexate, rosuvastatine, atorvastatine, apixaban, rivaroxaban, imatinib). Dans une étude clinique menée chez des volontaires sains, l’exposition de la rosuvastatine, substrat de la BCRP, a été multipliée par 2 environ, après administration de doses quotidiennes répétées de 61 mg de tafamidis. Par conséquent, il convient de surveiller les patients afin de détecter d’éventuels effets indésirables associés au substrat de la BCRP en cas d’utilisation concomitante avec du tafamidis. Une réduction de la dose du substrat de la BCRP peut être envisagée (voir rubrique 4.4). De la même manière, tafamidis inhibe les transporteurs OAT1 et OAT3 (transporteurs d'anions organiques) avec respectivement, une CI50 = 2,9 µM et une CI50 = 2,36 µM, et peut entraîner des interactions médicamenteuses à des concentrations cliniquement pertinentes avec les substrats de ces transporteurs (par ex., anti-inflammatoires non stéroïdiens, bumétanide, furosémide, lamivudine, méthotrexate, oseltamivir, ténofovir, ganciclovir, adéfovir, cidofovir, zidovudine, zalcitabine). D’après les données in vitro, les modifications maximales prédites de l’ASC des substrats d’OAT1 et d’OAT3 pour une dose de 61 mg de tafamidis ont été déterminées comme étant inférieures à 1,25. Par conséquent, l’inhibition des transporteurs OAT1 ou OAT3 par tafamidis ne devrait pas entraîner d’interactions cliniquement significatives. Aucune étude d’interaction n’a été réalisée pour évaluer l’effet d’autres médicaments sur le tafamidis. Anomalie des tests de laboratoire Tafamidis peut diminuer les concentrations sériques de thyroxine totale, sans modification de la thyroxine libre (T4) ou de l’hormone thyréostimulante (TSH). Ceci résulte probablement d’une réduction de la liaison de la thyroxine à la transthyrétine (TTR) ou de la délocalisation de la thyroxine du fait de la forte affinité du tafamidis au récepteur de la TTR. Aucun résultat clinique correspondant à un dysfonctionnement thyroïdien n’a été observé.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par tafamidis et pendant un mois après l’arrêt du traitement, du fait de la longue demi-vie du médicament.

15

Grossesse Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de tafamidis chez la femme enceinte. Les études chez l’animal ont montré une toxicité pour le développement embryonnaire (voir rubrique 5.3). Tafamidis n’est pas recommandé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Allaitement Les données disponibles chez l’animal montrent que tafamidis est excrété dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Tafamidis ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Fertilité Aucune diminution de la fertilité n’a été observée dans les études précliniques (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sur la base des profils pharmacodynamique et pharmacocinétique, on estime que tafamidis n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les données de sécurité reflètent l’exposition de 176 patients atteints d’ATTR-CM à 80 mg (4 x 20 mg) de tafamidis méglumine administrés une fois par jour au cours d’un essai contrôlé contre placebo de 30 mois mené chez des patients ayant reçu un diagnostic d’ATTR-CM (voir rubrique 5.1). La fréquence des événements indésirables chez les patients traités par 80 mg de tafamidis méglumine a été généralement similaire et comparable à celle du placebo. Les événements indésirables suivants ont été rapportés plus souvent chez les patients traités par 80 mg de tafamidis méglumine par rapport au placebo : flatulences [8 patients (4,5%) versus 3 patients (1,7%)] et élévation des tests de fonction hépatique [6 patients (3,4%) versus 2 patients (1,1%)]. Aucune relation causale n'a été établie. Les données de tolérance pour tafamidis 61 mg proviennent d’une étude d’extension en ouvert à long terme. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables sont listés ci-dessous par Classe de Systèmes d’Organes (SOC) (dictionnaire MedDRA) et par catégorie de fréquence selon la convention standard : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent ( 1/1 000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables énumérés dans le tableau ci-dessous sont issus de données cliniques cumulées chez les participants atteints d’ATTR-CM.

Classe de Système d’Organes Fréquent Affections gastro-intestinales Diarrhée Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rash Prurit Déclaration des effets indésirables suspectés

16

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes Les données disponibles concernant le surdosage chez l’homme sont limitées. Au cours des essais cliniques, deux patients ayant reçu un diagnostic d’ATTR-CM ont accidentellement ingéré une dose unique de 160 mg de tafamidis méglumine sans qu’aucun évènement indésirable associé ne survienne. La dose maximale de tafamidis méglumine administrée à des volontaires sains lors d’une étude clinique a été de 480 mg en prise unique. À cette dose, un orgelet bénin a été rapporté en tant qu’évènement indésirable lié au traitement. Prise en charge En cas de surdosage, des mesures supportives standards doivent être instaurées si nécessaire.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX08 Mécanisme d’action Tafamidis est un stabilisateur sélectif de la TTR. Tafamidis se lie à la TTR au niveau des sites de liaison de la thyroxine, stabilisant le tétramère et ralentissant sa dissociation en monomères, ce qui limite le processus d’amyloïdogénèse. Effets pharmacodynamiques L’amylose à transthyrétine est une maladie sévèrement invalidante induite par l’accumulation dans les tissus de diverses protéines insolubles, sous forme de fibrilles amyloïdes, en quantité suffisante pour altérer leur fonctionnement normal. La dissociation du tétramère de transthyrétine (TTR) en monomères est l’étape limitante dans la pathogénie de l’amylose à transthyrétine. Les monomères subissent une dénaturation partielle entraînant la production d’intermédiaires monomériques amyloïdogéniques. Ces intermédiaires s’assemblent de façon anormale en oligomères solubles, profilaments, filaments et fibrilles amyloïdes. Tafamidis se lie de façon non spécifique aux deux sites de fixation de la thyroxine présents sur la forme native tétramérique de la TTR, empêchant sa dissociation en monomères. Le rationnel de l’utilisation de tafamidis chez les patients atteints d’ATTR-CM repose sur l’inhibition de la dissociation des tétramères de TTR. Un test de stabilisation TTR a été utilisé comme marqueur pharmacodynamique et a permis d’évaluer la stabilité du tétramère TTR. Tafamidis a stabilisé à la fois le tétramère TTR de type sauvage et les tétramères de 14 variants de TTR dans les essais cliniques à dose quotidienne et a également stabilisé le tétramère TTR de 25 variants en ex vivo, démontrant ainsi la stabilisation TTR de 40 génotypes TTR amyloïdogéniques. Au cours d’une étude multicentrique, internationale, en double aveugle, contrôlée contre placebo et randomisée (voir rubrique Efficacité et sécurité cliniques), la stabilisation de la TTR a été observée au Mois 1 et s’est maintenue jusqu’au Mois 30.

17

Les biomarqueurs associés à l’insuffisance cardiaque (NT-proBNP et Troponine I) ont privilégié Vyndaqel par rapport au placebo. Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité a été démontrée au cours d’une étude multicentrique, internationale, en double aveugle, randomisée, à 3 bras, contrôlée contre placebo, menée auprès de 441 patients atteints d’ATTR-CM de type sauvage ou héréditaire. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit tafamidis méglumine 20 mg (n = 88) ou 80 mg [administrés sous forme de quatre capsules de 20 mg de tafamidis méglumine] (n = 176) soit le placebo correspondant (n = 177) une fois par jour, en plus des traitements habituels (par exemple, diurétiques) sur une durée de 30 mois. L’attribution du traitement a été stratifiée en fonction de la présence ou de l’absence d’un génotype TTR héréditaire ainsi que de la sévérité de la maladie à l’inclusion (classe NYHA). Le tableau 1 présente les données démographiques et les caractéristiques à l’inclusion des patients. Tableau 1 : Données démographiques et caractéristiques à l’inclusion des patients

Classe I de la NYHA 24 (9,1) 13 (7,3) Classe II de la NYHA 162 (61,4) 101 (57,1) Classe III de la NYHA 78 (29,5) 63 (35,6) Abréviations : ATTRm = amylose héréditaire à transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage, NYHA = New York Heart Association. L’analyse principale a utilisé une combinaison hiérarchique appliquant la méthode de Finkelstein- Schoenfeld (F-S) à la mortalité toutes causes confondues et à la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire, définie comme le nombre de fois où un sujet est hospitalisé (c’est-à-dire admis dans un hôpital) pour morbidité cardiovasculaire. La méthode a comparé chaque patient à tous les autres patients de chaque strate à l’aide d’une technique de comparaison par paire qui procède de manière hiérarchique en utilisant la mortalité toutes causes confondues, suivie de la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire lorsque les patients ne peuvent être différenciés en fonction de la mortalité. Cette analyse a permis de démontrer une réduction significative (p = 0,0006) de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire dans le groupe combiné recevant 20 mg et 80 mg de tafamidis méglumine par rapport au groupe placebo (tableau 2).

18

Tableau 2 : Analyse principale de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire à l’aide de la méthode de Finkelstein-Schoenfeld (F- S)

Valeur de p d’après la méthode de F-S 0,0006 * La transplantation cardiaque et l’implantation d’un dispositif d’assistance cardiaque mécanique sont considérées comme des indicateurs de l’approche du stade terminal. Aussi, ces sujets sont traités dans l’analyse comme l’équivalent d’un décès. Par conséquent, ces sujets ne sont pas inclus dans le décompte du « nombre de sujets vivants au Mois 30 », même s’ils sont vivants d’après l’évaluation de suivi de leur statut vital à 30 mois. † Moyenne descriptive chez les sujets qui ont survécu aux 30 mois. L’analyse des composantes individuelles de l’analyse principale a également permis de démontrer des réductions significatives à la fois sur la mortalité toutes causes confondues et sur les hospitalisations d’origine cardiovasculaire pour tafamidis par rapport au placebo. Le rapport de risque (hazard ratio ou HR) de mortalité toutes causes confondues du modèle à risques proportionnels de Cox pour tafamidis combiné a été de 0,698 (IC à 95 % : 0,508 ; 0,958), soit une réduction de 30,2 % du risque de mortalité par rapport au groupe placebo (p = 0,0259). Une courbe de Kaplan-Meier illustrant le délai avant mortalité toutes causes confondues est présentée à la figure 1. Figure 1 : Mortalité toutes causes confondues*

Sujets demeurant à risque (événements cumulés)

19

* Transplantations cardiaques et dispositifs d’assistance cardiaque mécanique traités comme des décès. Rapport de risque (HR) d’après le modèle à risques proportionnels de Cox avec traitement, génotype TTR (héréditaire et type sauvage) et classification de la New York Heart Association (NYHA) à l’inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA) comme facteurs. Un nombre significativement moindre d’hospitalisations d’origine cardiovasculaire a été rapporté avec tafamidis comparativement au placebo, avec une réduction du risque de 32,4 % (tableau 3). Tableau 3 : Fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire

0,6761 Valeur de p* < 0,0001 Abréviation : NYHA = New York Heart Association. * Cette analyse repose sur un modèle de régression de Poisson avec traitement, génotype TTR (héréditaire et type sauvage), classification de la New York Heart Association (NYHA) à l’inclusion (classes I et II de la NYHA combinées et classe III de la NYHA), interaction traitement-par-génotype TTR et interaction traitement-par-classification à l’inclusion de la NYHA comme facteurs. L’effet thérapeutique du tafamidis sur la capacité fonctionnelle et l’état de santé a été évalué au moyen du test de marche de 6 minutes (6MWT) et du score global du questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City (KCCQ-OS) (composé respectivement des domaines Tableau global des symptômes, Limitations physiques, Qualité de vie et Limitations sociales). Un effet thérapeutique significatif en faveur du tafamidis a été observé pour la première fois au Mois 6 et est demeuré constant jusqu’au Mois 30, aussi bien pour la distance du 6MWT que pour le score KCCQ-OS (tableau 4). Tableau 4 : 6MWT et KCCQ-OS et scores des domaines des composantes

p < 0,000 1 * Des valeurs plus élevées indiquent un meilleur état de santé. Abréviations : 6MWT = test de marche de 6 minutes ; KCCQ-OS = Questionnaire sur la cardiomyopathie de Kansas City — Résumé général ; MC = moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ; ET = Ecart-type Les résultats de la méthode F-S représentés par le taux de succès (win ratio) pour le critère d’évaluation combiné et ses composantes (mortalité toutes causes confondues et fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire) ont systématiquement été en faveur du tafamidis par rapport au placebo, que ce soit par dose et par sous-groupes (type sauvage, héréditaire, classes I et II, et classe III de la NYHA) sauf pour la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire dans la classe III de la NYHA (figure 2), qui est plus élevée dans le groupe traité par tafamidis par rapport au groupe sous placebo (voir rubrique 4.2). Les analyses du 6MWT et du KCCQ-OS ont également privilégié tafamidis par rapport au placebo dans chaque sous-groupe.

20

Figure 2 : Résultats de la méthode F-S et composantes par sous-groupe et par dose

Fréquence des hospitalisations d’origine

Mortalité toutes causes confondues

cardiovasculaire Rapport de risque RR (IC à 95 %)

Méthode F-S * Taux de succès (IC à 95 %)

Rapport de risque HR (IC à 95 %)

Global – Combiné VYNDAQEL vs Placebo

Génotype TTR ATTRm (24 %) ATTRwt (76 %)

NYHA à l’inclusion Classe I ou II (68 %) Classe III (32%)

Dose 80 mg (40 %) vs Placebo (40 %)

20 mg (20 %) vs Placebo (40 %)

4 2 1 0.5 0.25 0.5 1 2 0.25 0.5 1 2

En faveur du VYNDAQEL En faveur du VYNDAQEL En faveur du VYNDAQEL En faveur du placebo En faveur du placebo En faveur du placebo

Abréviations : ATTRm = amylose héréditaire à transthyrétine, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage, F- S = Finkelstein-Schoenfeld, IC = intervalle de confiance. * Les résultats de la méthode F-S sont présentés en utilisant le taux de succès (basé sur la mortalité toutes causes confondues et la fréquence des hospitalisations d’origine cardiovasculaire). Le taux de succès est le nombre de paires de « succès » de patients traités divisé par le nombre de paires de « succès » de patients sous placebo. Transplantations cardiaques et dispositifs d’assistance cardiaque mécanique traités comme des décès. En appliquant la méthode F-S à chaque groupe de dose individuellement, tafamidis a réduit le critère combiné de la mortalité toutes causes confondues et de la fréquence des hospitalisations cardiovasculaires pour les doses de 80 mg et 20 mg par rapport au placebo (p = 0,0030 et p = 0,0048, respectivement). Les résultats de l'analyse primaire, du 6MWT au Mois 30 et du KCCQ OS au Mois 30 étaient statistiquement significatifs pour les doses de tafamidis méglumine 80 mg et 20 mg par rapport au placebo, avec des résultats similaires pour les deux doses.

Les données d'efficacité de tafamidis 61 mg ne sont pas disponibles car cette formulation n'a pas été évaluée dans l'étude de phase III randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo. La biodisponibilité relative de tafamidis 61 mg est similaire à celle de tafamidis méglumine 80 mg à l'état d'équilibre (voir rubrique 5.2). L’administration d’une dose orale, unique, supra-thérapeutique de 400 mg de tafamidis méglumine en solution à des volontaires sains n’a pas montré d’allongement de l’intervalle QTc. L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec tafamidis dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d’amylose à transthyrétine (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Après administration journalière par voie orale d’une capsule molle, le pic de concentration maximal (Cmax) est atteint au terme d’une durée médiane (tmax) de 4 heures pour tafamidis 61 mg et de 2 heures pour tafamadis méglumine 80 mg (4 x 20 mg) après une prise à jeun. La vitesse d’absorption est altérée par l’administration concomitante d’un repas riche en matières grasses et en calories, mais la quantité absorbée ne l’est pas. Ces résultats confirment la possibilité d’administrer tafamidis avec ou sans nourriture. Distribution Tafamidis est fortement lié aux protéines plasmatiques (> 99 %). Le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre est de 18,5 litres.

21

L’étendue de la liaison du tafamidis aux protéines plasmatiques a été évaluée à l’aide de plasma animal et humain. L’affinité du tafamidis pour la TTR est supérieure à celle de l’albumine. Par conséquent, dans le plasma, tafamidis est susceptible de se lier préférentiellement à la TTR malgré la concentration significativement plus élevée d’albumine (600 μM) par rapport à la TTR (3,6 μM). Biotransformation et élimination Il n’y a aucune preuve d’une excrétion biliaire du tafamidis chez l’homme. Les données précliniques suggèrent que tafamidis est métabolisé par glucuronidation et excrété dans la bile. Cette voie de biotransformation est plausible chez l’homme, car environ 59 % de la dose totale administrée se retrouve dans les fèces et environ 22 % dans les urines. Sur la base des résultats de pharmacocinétique de population, la clairance orale apparente du tafamidis est de 0,263 l/h et la demi-vie moyenne de la population est d’environ 49 heures. Linéarité de la dose et du temps L’exposition au tafamidis méglumine administré une fois par jour a augmenté avec l’augmentation de la dose jusqu’à 480 mg en dose unique et jusqu’à 80 mg/jour en doses multiples. En général, les augmentations ont été proportionnelles ou quasi proportionnelles à la dose et la clairance du tafamidis a été stationnaire dans le temps. La biodisponibilité relative de tafamidis 61 mg est similaire à celle du tafamidis méglumine 80 mg à l’état d’équilibre. Tafamidis et tafamidis méglumine ne sont pas interchangeables en mg. Les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires après l’administration unique et l’administration répétée de 20 mg de tafamidis méglumine, indiquant l’absence d’induction ou d’inhibition du métabolisme du tafamidis. Les résultats de l’administration d’une solution buvable de 15 mg à 60 mg de tafamidis méglumine une fois par jour pendant 14 jours ont montré que l’état d’équilibre était atteint au 14e jour. Populations particulières Insuffisance hépatique Du fait d’une fraction non liée de tafamidis plus importante, les données de pharmacocinétique montrent une diminution de l’exposition systémique (environ 40 %) et une augmentation de la clairance totale (0,52 l/h versus 0,31 l/h) du tafamidis méglumine chez les patients présentant une atteinte hépatique modérée (score de Child-Pugh 7 à 9 inclus) comparativement aux sujets sains. Etant donné que les patients avec une insuffisance hépatique modérée ont des taux plus faibles de TTR que les sujets sains, l’ajustement du dosage n’est pas nécessaire car la stœchiométrie du tafamidis avec la protéine cible TTR reste suffisante pour stabiliser le tétramère de TTR. L’exposition au tafamidis chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’est pas connue. Insuffisance rénale Tafamidis n’a pas été spécifiquement évalué dans le cadre d’une étude dédiée aux patients atteints d’insuffisance rénale. L’influence de la clairance de la créatinine sur la pharmacocinétique du tafamidis a été évaluée dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 18 ml/min. Les estimations pharmacocinétiques n’ont révélé aucune différence en termes de clairance orale apparente du tafamidis chez les patients dont la clairance de la créatinine était inférieure à 80 ml/min comparativement à ceux dont la clairance de la créatinine était supérieure ou égale à 80 ml/min. L’adaptation de la posologie n’est pas considérée comme nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

22

Sujet âgé Sur la base des résultats de la pharmacocinétique de population, les sujets ≥ 65 ans ont une clairance orale apparente à l’état d’équilibre en moyenne inférieure de 15 % à celle des sujets de moins de 65 ans. Cependant, cette différence de clairance entraîne une augmentation < 20 % de la Cmax et de l’ASC moyennes par rapport aux sujets plus jeunes et n’est pas cliniquement significative. Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique Les données in vitro ont indiqué que tafamidis n’inhibe pas de façon significative les enzymes du cytochrome P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. Tafamidis ne devrait pas provoquer d’interaction médicamenteuse cliniquement pertinente en raison de l’induction du CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Des études in vitro suggèrent qu’il est peu probable que tafamidis provoque des interactions médicamenteuses à des concentrations cliniquement pertinentes avec des substrats de l’UDP- glucuronosyltransférase (UGT) de façon systémique. Tafamidis peut inhiber les activités intestinales de l’UGT1A1. Tafamidis a démontré un faible potentiel d’inhibition de la protéine multirésistante aux médicaments (MDR1) (également connue sous le nom de glycoprotéine P ; P-gp) de façon systémique et dans le tractus gastro-intestinal (GI), du transporteur de cations organiques 2 (OCT2), du transporteur d’extrusion de multiples médicaments et toxines 1 (MATE1) et MATE2K, du polypeptide de transport d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et OAT1B3, à des concentrations cliniquement pertinentes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, fertilité et développement embryonnaire précoce, génotoxicité et cancérogénicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans les études de toxicité après administration de doses répétées et des études de cancérogénicité, le foie apparaît comme l’organe cible dans les différentes espèces testées. Les effets hépatiques sont observés à des expositions environ équivalentes à celle observée chez l’homme à l’état d’équilibre (aire sous la courbe), à la dose clinique de 61 mg de tafamidis. Les études de toxicité du développement embryo-fœtal réalisées chez des lapins ont montré une légère augmentation des malformations et variations du squelette, des avortements chez quelques femelles, une diminution de la survie embryo-fœtale, et une diminution du poids fœtal, à des expositions environ ≥ 2,1 fois celle observée chez l’homme à l’état d’équilibre (aire sous la courbe), à la dose clinique de 61 mg de tafamidis. Au cours de l’étude de développement pré- et post-natal avec tafamidis, une diminution de la survie et du poids des ratons a été notée après l’administration de la dose maternelle pendant la gestation et la lactation à des doses de 15 et 30 mg/kg/jour. Une diminution du poids des ratons mâles a été associée à un retard de la maturation sexuelle (séparation préputiale) à 15 mg/kg/jour. Une altération des performances dans le test du labyrinthe aquatique concernant l’apprentissage et la mémoire a été observée à 15 mg/kg/jour. La NOAEL pour la viabilité et la croissance dans la génération F1 après l’administration de la dose maternelle pendant la gestation et la lactation a été de 5 mg/kg/jour (dose équivalente humaine de tafamidis = 0,8 mg/kg/jour), soit une dose environ équivalente à la dose clinique de 61 mg de tafamidis.

23

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Enveloppe de la capsule Gélatine (E 441) Glycérine (E 422) Oxyde de fer rouge (E 172) Sorbitane Sorbitol (E 420) Mannitol (E 421) Eau purifiée Contenu de la capsule Macrogol 400 (E 1521) Polysorbate 20 (E 432) Povidone (K-valeur 90) Hydroxytoluène butylé (E 321) Encre d’impression (Opacode blanc) Alcool éthylique Alcool isopropylique Eau purifiée Macrogol 400 (E 1521) Acétophtalate de polyvinyle Propylène glycol (E 1520) Dioxyde de titane (E 171) Hydroxyde d’ammonium (E 527) 28 %

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Aucune.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes (PVC/PA/alu/PVC-alu) prédécoupées en dose unitaire. Conditionnements : un conditionnement de 30 x 1 capsules molles et un conditionnement multiple contenant 90 (3 boîtes de 30 x 1) capsules molles. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

24

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/717/003 EU/1/11/717/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 16 novembre 2011 Date du dernier renouvellement : 22 juillet 2016

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

25

A FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION C AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

E OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST- AUTORISATION CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ SOUS DES CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES

26

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgique Ou Millmount Healthcare Limited Block 7, City North Business Campus Stamullen K32 YD60 Irlande Ou Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Allemagne Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque,

27

ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie. • Mesures additionnelles de réduction du risque Avant le lancement de Vyndaqel (tafamidis) dans chaque État membre, le titulaire de l'AMM doit convenir avec l'Autorité Nationale Compétente du contenu et du format du Guide aux Professionnels de Santé, y compris les supports de communication, les modalités de distribution et tout autre aspect du programme. Le Guide aux Professionnel de Santé vise à sensibiliser les prescripteurs au sujet :

- De la nécessité d’informer les patients sur les précautions appropriées à prendre lors de l'utilisation de tafamidis, en particulier de veiller à éviter toute grossesse et les méthodes de contraception efficace. - Du conseil aux patientes d'informer immédiatement leur médecin en cas d'exposition au tafamidis pendant (ou dans le mois qui précède) la grossesse pour le signalement et l'évaluation par les médecins. - A rejoindre le Programme de suivi des grossesses sous tafamidis (TESPO) en cas d'exposition au tafamidis pendant la grossesse pour collecter des données supplémentaires sur l'issue de la grossesse, la naissance, la santé du nouveau-né/ du nourrisson et un suivi sur 12 mois avec les étapes franchies; les détails sur la manière de signaler les grossesses pour les femmes recevant Vyndaqel (tafamidis). - Du conseil aux patients de contacter leur médecin concernant tout événement indésirable lors de la prise de tafamidis et rappeler aux médecins et pharmaciens l'obligation de signaler les effets indésirables suspectés liés à Vyndaqel (tafamidis). - Des critères cliniques pour le diagnostic d'ATTR-CM avant de prescrire tafamidis, pour éviter l'administration à des patients non éligibles.

E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION

CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ « SOUS CIRCONSTANCES EXCEPTIONNELLES » Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » ayant été délivrée, et conformément à l’article 14, paragraphe 8, du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit réaliser à son terme, selon le calendrier indiqué, la mesure suivante :

Chaque année, au moment de la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité (le cas échéant).

28

29

A. ÉTIQUETAGE

30

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE BOITE Conditionnement de 30 x 1 capsules molles – AVEC BLUE BOX

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vyndaqel 20 mg, capsules molles tafamidis méglumine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque capsule molle contient 20 mg de tafamidis méglumine micronisé, équivalent à 12,2 mg de tafamidis.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

La capsule contient du sorbitol (E 420). Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 x 1 capsules molles.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Pour extraire une capsule : découper une alvéole individuelle et pousser à travers le papier d'aluminium.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

31

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCH

EU/1/11/717/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Vyndaqel 20 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC {numéro} SN {numéro} NN {numéro}

32

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE BOITE EXTÉRIEURE Conditionnement multiple de 90 (3 boites de 30 x 1)) capsules molles – AVEC BLUE BOX

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vyndaqel 20 mg, capsules molles tafamidis méglumine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque capsule molle contient 20 mg de tafamidis méglumine micronisé, équivalent à 12,2 mg de tafamidis.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

La capsule contient du sorbitol (E 420). Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Conditionnement multiple : 90 (3 boites de 30 x 1) capsules molles.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Pour extraire une capsule : découper une alvéole individuelle et pousser à travers le papier d'aluminium.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

33

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/717/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Vyndaqel 20 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC {numéro} SN {numéro} NN {numéro}

34

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE BOITE INTÉRIEURE Conditionnement de 30 - pour conditionnement multiple de 90 (3 boites de 30 x 1 ) capsules molles – SANS BLUE BOX

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vyndaqel 20 mg, capsules molles tafamidis méglumine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque capsule molle contient 20 mg de tafamidis méglumine micronisé, équivalent à 12,2 mg de tafamidis.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

La capsule contient du sorbitol (E 420). Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 x 1 capsules molles. Composant du conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Pour extraire une capsule : découper une alvéole individuelle et pousser à travers le papier d'aluminium.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

35

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/717/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Vyndaqel 20 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Sans objet.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

Sans objet.

36

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE Plaquettes prédécoupées en dose unitaire de 10 x 20 mg de Vyndaqel en capsules molles

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vyndaqel 20 mg, capsules molles tafamidis méglumine

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire d’AMM)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

37

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE Conditionnement de 30 x 1 capsules molles – AVEC BLUE BOX

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vyndaqel 61 mg, capsules molles tafamidis

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque capsule molle contient 61 mg de tafamidis micronisé.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

La capsule contient du sorbitol (E 420). Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 x 1 capsules molles.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale Pour extraire une capsule : découper une alvéole individuelle et pousser à travers le papier d’aluminium.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Aucune.

38

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/717/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Vyndaqel 61 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC {numéro} SN {numéro} NN {numéro}

39

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EXTÉRIEURE Conditionnement multiple de 90 (3 boîtes de 30 x 1) capsules molles – AVEC BLUE BOX

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vyndaqel 61 mg, capsules molles tafamidis

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque capsule molle contient 61 mg de tafamidis micronisé.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

La capsule contient du sorbitol (E 420). Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Conditionnement multiple : 90 (3 boîtes de 30 x 1) capsules molles.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale Pour extraire une capsule : découper une alvéole individuelle et pousser à travers le papier d’aluminium.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Aucune.

40

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/717/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Vyndaqel 61 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC {numéro} SN {numéro} NN {numéro}

41

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE INTÉRIEURE Conditionnement de 30 - pour conditionnement multiple de 90 (3 boîtes de 30 x 1) capsules molles – SANS BLUE BOX

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vyndaqel 61 mg, capsules molles tafamidis

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque capsule molle contient 61 mg de tafamidis micronisé.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

La capsule contient du sorbitol (E 420). Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 x 1 capsules molles. Composant du conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale Pour extraire une capsule : découper une alvéole individuelle et pousser à travers le papier d’aluminium.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Aucune.

42

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/717/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Vyndaqel 61 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Sans objet.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

Sans objet.

43

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE Plaquettes prédécoupées en dose unitaire de 10 x 61 mg de Vyndaqel en capsules molles

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Vyndaqel 61 mg, capsules molles tafamidis

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG (logo du titulaire d’AMM)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

44

B. NOTICE

45

Vyndaqel 20 mg capsules molles

tafamidis méglumine

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. − Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. − Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. − Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. − Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu'est-ce que Vyndaqel et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Vyndaqel 3. Comment prendre Vyndaqel 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Vyndaqel 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Vyndaqel et dans quels cas est-il utilisé

Vyndaqel contient la substance active tafamidis. Vyndaqel est un médicament qui traite une maladie appelée amylose à transthyrétine. L’amylose à transthyrétine est causée par une protéine appelée transthyrétine (TTR), qui ne fonctionne pas correctement. La TTR est une protéine qui transporte d’autres substances dans le corps comme les hormones. Chez les patients atteints de cette maladie, la TTR se fragmente et peut former des fibres appelées amyloïdes. Ces dépôts amyloïdes se développent autour de vos nerfs (connus sous le nom de polyneuropathie amyloïde à transthyrétine ou ATTR-PN) et dans d’autres parties de votre corps. Les dépôts amyloïdes provoquent les symptômes de cette maladie. Lorsque cela arrive, elles les empêchent de fonctionner normalement. Vyndaqel , peut prévenir la coupure de la TTR et la formation de dépôts amyloïdes. Ce médicament, est utilisé pour traiter les patients adultes présentant cette maladie et dont les nerfs ont été endommagés (personnes avec une polyneuropathie symptomatique) pour retarder la progression de la maladie.

46

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Vyndaqel

Ne prenez jamais Vyndaqel Si vous êtes allergique au tafamidis méglumine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Vyndaqel. • Les femmes qui peuvent être enceintes doivent utiliser un moyen de contraception pendant le traitement avec Vyndaqel et doivent continuer d’utiliser un moyen de contraception pendant un mois après l’arrêt du traitement par Vyndaqel. Il n’existe aucune donnée relative à l’utilisation de Vyndaqel chez la femme enceinte. Enfants et adolescents Les enfants et les adolescents ne présentent pas les symptômes de l’amylose à transthyrétine. Pour cette raison, Vyndaqel n’est pas utilisé chez les enfants et les adolescents. Autres médicaments et Vyndaqel Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Vous devez informer votre médecin ou pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants : - anti-inflammatoires non stéroïdiens - diurétiques (par ex., furosémide, bumétanide) - anticancéreux (par ex., méthotrexate, imatinib) - statines (par ex. rosuvastatine, atorvastatine) - anticoagulants (par ex. apixaban, rivaroxaban) - antiviraux (par ex., oseltamivir, ténofovir, ganciclovir, adéfovir, cidofovir, lamivudine, zidovudine, zalcitabine) Grossesse, allaitement et fertilité Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. • Ne prenez pas Vyndaqel si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. • S’il vous est possible d’être enceinte, vous devez utiliser un moyen de contraception pendant le traitement et pendant le mois suivant l’arrêt du traitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines On estime que Vyndaqel n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Vyndaqel contient du sorbitol Ce médicament ne contient pas plus de 44 mg de sorbitol par capsule. Le sorbitol est une source de fructose.

47

3. Comment prendre Vyndaqel

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. La dose recommandée est une capsule de Vyndaqel 20 mg (tafamidis méglumine) une fois par jour, prise avec ou sans nourriture. Si vous vomissez après avoir pris ce médicament et que vous retrouvez la capsule de Vyndaqel intacte, alors vous devez prendre une dose supplémentaire le même jour ; si vous ne pouvez pas retrouver la capsule de Vyndaqel alors vous ne devez pas prendre de dose additionnelle et vous devez prendre Vyndaqel le jour suivant comme d’habitude. Mode d’administration Vyndaquel doit être utilisé par voie orale. La capsule molle doit être avalée entière, sans la croquer, ni la couper. La capsule peut être prise avec ou sans nourriture. Instruction pour ouvrir les plaquettes

• Découper une alvéole individuelle de la plaquette le long de la ligne perforée. • Poussez la capsule à travers la feuille d'aluminium. Si vous avez pris plus de Vyndaqel que vous n’auriez dû Vous ne devez pas prendre plus de capsules que votre médecin ne vous l’a prescrit. Si vous prenez plus de capsules que ce qui vous a été prescrit, contactez votre médecin. Si vous oubliez de prendre Vyndaqel Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez votre capsule dès que vous vous en souvenez. S’il ne reste qu’environ 6 heures avant votre prochaine prise, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre Vyndaqel N’arrêtez pas de prendre Vyndaqel sans en avoir d’abord parlé à votre médecin. Comme Vyndaqel agit en stabilisant la protéine TTR, si vous arrêtez de prendre Vyndaqel, la protéine ne sera plus stabilisée, et votre maladie pourrait progresser. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indesirables eventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Très fréquents : qui peuvent affecter plus d’1 personne sur 10 (sont listés ci –dessous) • Diarrhée • Infections des voies urinaires (les symptômes peuvent inclure une douleur ou une sensation de brûlures quand vous urinez ou un besoin fréquent d’uriner) • Douleurs abdominales ou de l’estomac

48

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Vyndaqel

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Vyndaqel • La substance active est tafamidis. Chaque capsule contient 20 mg de tafamidis méglumine micronisé, équivalent à 12,2 mg de tafamidis. • Les autres composants sont : gélatine (E 441), glycérine (E 422), sorbitol (E 420) [voir rubrique 2 « Vyndaqel contient du sorbitol »], mannitol (E 421), sorbitane, oxyde de fer jaune (E 172), dioxyde de titane (E 171), eau purifiée, macrogol 400 (E 1521), monooléate de sorbitane (E 494), polysorbate 80 (E 433), alcool éthylique, alcool isopropylique, acétatophtalate de polyvinyle, propylène glycol (E 1520), carmin (E 120), bleu brillant FCF (E 133) et hydroxyde d’ammonium (E 527). Comment se présente Vyndaqel et contenu de l’emballage extérieur Les capsules molles de Vyndaqel sont de couleur jaune, opaques, de forme oblongue (environ 21 mm), avec l’inscription « VYN 20 » en rouge. Vyndaqel est disponible en 2 types de conditionnement de plaquettes (PVC/PA/alu/PVC-alu) prédécoupées en dose unitaire : un conditionnement de 30 x 1 capsules molles et un conditionnement multiple de 90 capsules molles comprenant 3 boites, contenant chacune 30 x 1 capsules molles. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

49

Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché : Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

Fabricant Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgique Ou Millmount Healthcare Limited Block 7, City North Business Campus Stamullen K32 YD60 Irlande Ou Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Allemagne Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36 1 488 37 00 Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610 Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636 Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00

50

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 France Pfizer Tél +33 (0)1 58 07 34 40

România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {date}. Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie il est impossible d’obtenir des informations complètes sur ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information sur ce médicament, et, si nécessaire, cette notice sera mise à jour. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement. Si cette notice est difficile à lire ou à voir ou si vous la souhaitiez dans un autre format, merci de contacter le représentant local du titulaire de l’AMM au numéro indiqué dans cette notice.

51

Vyndaqel 61 mg capsules molles

tafamidis

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. − Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. − Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. − Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. − Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? : 1. Qu’est-ce que Vyndaqel et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Vyndaqel 3. Comment prendre Vyndaqel 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Vyndaqel 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Vyndaqel et dans quels cas est-il utilisé

Vyndaqel contient la substance active tafamidis. Vyndaqel est un médicament qui traite une maladie appelée amylose à transthyrétine. L’amylose à transthyrétine est causée par une protéine appelée transthyrétine (TTR), qui ne fonctionne pas correctement. La TTR est une protéine qui transporte d’autres substances dans le corps comme les hormones. Chez les patients atteints de cette maladie, la TTR se fragmente et peut former des fibres appelées amyloïdes. Ces dépôts amyloïdes se développent entre les cellules de votre cœur (connus sous le nom de l’amylose cardiaque à transthyrétine ou ATTR-CM) et dans d’autres parties de votre corps. Les dépôts amyloïdes provoquent les symptômes de cette maladie. Lorsque cela se produit dans votre cœur, cela empêche votre cœur de fonctionner normalement. Vyndaqel peut prévenir la coupure de la TTR et la formation de dépôts amyloïdes. Ce médicament est utilisé pour traiter les patients adultes dont le cœur a été affecté (personnes avec une cardiomyopathie symptomatique).

52

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Vyndaqel

Ne prenez jamais Vyndaqel Si vous êtes allergique au tafamidis ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Vyndaqel. • Les femmes qui peuvent être enceintes doivent utiliser un moyen de contraception pendant le traitement avec Vyndaqel et doivent continuer d’utiliser un moyen de contraception pendant un mois après l’arrêt du traitement par Vyndaqel. Il n’existe aucune donnée relative à l’utilisation de Vyndaqel chez la femme enceinte. Enfants et adolescents Les enfants et les adolescents ne présentent pas les symptômes de l’amylose à transthyrétine. Pour cette raison, Vyndaqel n’est pas utilisé chez les enfants et les adolescents. Autres médicaments et Vyndaqel Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Vous devez informer votre médecin ou pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants : - anti-inflammatoires non stéroïdiens - diurétiques (par ex., furosémide, bumétanide) - anticancéreux (par ex., méthotrexate, imatinib) - statines (par ex., rosuvastatine, atorvastatine) - anticoagulants (par ex. apixaban, rivaroxaban) - antiviraux (par ex., oseltamivir, ténofovir, ganciclovir, adéfovir, cidofovir, lamivudine, zidovudine, zalcitabine) Grossesse, allaitement et fertilité Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. • Ne prenez pas Vyndaqel si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. • S’il vous est possible d’être enceinte, vous devez utiliser un moyen de contraception pendant le traitement et pendant le mois suivant l’arrêt du traitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines On estime que Vyndaqel n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Vyndaqel contient du sorbitol Ce médicament ne contient pas plus de 44 mg de sorbitol par capsule. Le sorbitol est une source de fructose.

53

3. Comment prendre Vyndaqel

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. La dose recommandée est une capsule de Vyndaqel 61 mg (tafamidis) une fois par jour. Si vous vomissez après avoir pris ce médicament et que vous retrouvez la capsule de Vyndaqel intacte, alors vous devez prendre une dose supplémentaire le même jour ; si vous ne pouvez pas retrouver la capsule de Vyndaqel, alors vous ne devez pas prendre de dose additionnelle, et vous devez prendre Vyndaqel le jour suivant comme d’habitude. Mode d’administration Vyndaquel doit être utilisé par voie orale. La capsule molle doit être avalée entière, sans la croquer, ni la couper. La capsule peut être prise avec ou sans nourriture. Instruction pour ouvrir les plaquettes • Découper une alvéole individuelle de la plaquette le long de la ligne perforée. • Poussez la capsule à travers la feuille d’aluminium. Si vous avez pris plus de Vyndaqel que vous n’auriez dû Vous ne devez pas prendre plus de capsules que votre médecin ne vous l’a prescrit. Si vous prenez plus de capsules que ce qui vous a été prescrit, contactez votre médecin. Si vous oubliez de prendre Vyndaqel Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez votre capsule dès que vous vous en souvenez. S’il ne reste qu’environ 6 heures avant votre prochaine prise, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre Vyndaqel N’arrêtez pas de prendre Vyndaqel sans en avoir d’abord parlé à votre médecin. Comme Vyndaqel agit en stabilisant la protéine TTR, si vous arrêtez de prendre Vyndaqel, la protéine ne sera plus stabilisée, et votre maladie pourrait progresser. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indesirables eventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Fréquents : qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10 • Diarrhée • Éruption cutanée, démangeaison Dans les études cliniques, les effets secondaires chez les patients prenant Vyndaqel étaient généralement similaires à ceux des patients ne prenant pas Vyndaqel. Des flatulences et une élévation

54

des tests de la fonction hépatique ont été rapportées plus fréquement chez les patients ATTR-CM traités par Vyndaqel. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Vyndaqel

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Vyndaqel • La substance active est tafamidis. Chaque capsule contient 61 mg de tafamidis micronisé. • Les autres composants sont : gélatine (E 441), glycérine (E 422), sorbitol (E 420) [voir rubrique 2 « Vyndaqel contient du sorbitol »], mannitol (E 421), sorbitane, oxyde de fer rouge (E 172), eau purifiée, macrogol 400 (E 1521), polysorbate 20 (E 432), povidone (K-valeur 90), hydroxytoluène butylé (E 321), alcool éthylique, alcool isopropylique, acétatophtalate de polyvinyle, propylène glycol (E 1520), dioxyde de titane (E 171) et hydroxyde d’ammonium (E 527). Comment se présente Vyndaqel et contenu de l’emballage extérieur Les capsules molles de Vyndaqel sont de couleur brun rougeâtre, opaques, de forme oblongue (environ 21 mm), avec l’inscription « VYN 61 » en blanc. Vyndaqel est disponible en 2 types de conditionnement de plaquettes (PVC/PA/alu/PVC-alu) prédécoupées en dose unitaire : un conditionnement de 30 x 1 capsules molles et un conditionnement multiple de 90 capsules molles comprenant 3 boites, contenant chacune 30 x 1 capsules molles. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

Fabricant Pfizer Service Company BV Hermeslaan 11 1932 Zaventem Belgique Ou Millmount Healthcare Limited Block 7, City North Business Campus Stamullen

55

K32 YD60 Irlande Ou Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Allemagne Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36 1 488 37 00 Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610 Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636 Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00 Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o., Tel.: +48 22 335 61 00 España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 France Pfizer Tél +33 (0)1 58 07 34 40

România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400

56

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free) Tel: +44 (0)1304 616161

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358 (0)9 430 040 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00 Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}>. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement. Si cette notice est difficile à lire ou à voir ou si vous la souhaitiez un autre format, merci de contacter le représentant local du titulaire de l’AMM au numéro indiqué dans cette notice.

57