ELIQUIS 2 mg, granulés enrobés en sachet

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

1

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d’apixaban Excipient(s) à effet notoire Chaque comprimé pelliculé à 2,5 mg contient 51 mg de lactose (voir rubrique 4.4). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé) Comprimés jaunes, ronds (diamètre de 6 mm), gravés avec 893 sur une face et 2½ sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Adultes Prévention des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant bénéficié d’une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ; hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II). Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP), et prévention de la récidive de TVP et d’EP chez l’adulte (voir rubrique 4.4. pour les patients ayant une EP hémodynamiquement instable). Population pédiatrique Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie Prévention des ETEV (pETEV) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou chez les adultes La dose recommandée d’apixaban est de deux prises orales quotidiennes de 2,5 mg. La première dose doit être prise 12 à 24 heures après l’intervention chirurgicale. Le médecin déterminera l’heure de prise dans l’intervalle d’administration de 12 à 24 heures après l’intervention chirurgicale, en fonction des bénéfices potentiels sur la prévention des évènements

2

thromboemboliques veineux et des risques de saignement post-chirurgical d’un traitement anticoagulant plus ou moins précoce. Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour prothèse totale de hanche La durée de traitement recommandée est de 32 à 38 jours. Chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour prothèse totale de genou La durée de traitement recommandée est de 10 à 14 jours. Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) La dose recommandée d’apixaban est de deux prises orales de 5 mg par jour. Diminution de dose La dose recommandée d’apixaban est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : âge ≥ 80 ans, poids corporel ≤ 60 kg, ou créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L). Le traitement doit être poursuivi à long-terme. Traitement de la TVP, traitement de l’EP et prévention de la récidive de TVP et d’EP (tETEV) chez les adultes La dose recommandée d’apixaban pour le traitement de la TVP aiguë et le traitement de l’EP est de 10 mg par voie orale deux fois par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg par voie orale deux fois par jour. Selon les recommandations médicales actuelles, une durée de traitement courte (au moins 3 mois) sera fondée sur des facteurs de risque transitoires (par exemple une chirurgie récente, un traumatisme, une immobilisation). La dose recommandée d’apixaban pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour. Lorsqu’une prévention de la récidive de TVP et d’EP est indiquée, la dose de 2,5 mg deux fois par jour sera instaurée à l'issue de 6 mois de traitement par apixaban 5 mg deux fois par jour ou par un autre anticoagulant, tel qu’indiqué dans le tableau 1 ci-dessous (voir également rubrique 5.1). Tableau 1 : Recommandation de dose (tETEV)

La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque d'hémorragie (voir rubrique 4.4). Traitement des ETEV et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques Le traitement par apixaban chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans doit être instauré à l’issue d’un traitement anticoagulant initial par voie parentérale d’au moins 5 jours (voir rubrique 5.1). Le traitement par apixaban chez les patients pédiatriques repose sur un schéma posologique défini par palier en fonction du poids. La dose recommandée d’apixaban chez les patients pédiatriques pesant ≥ 35 kg est indiquée dans le tableau 2.

3

Tableau 2 : Recommandation de dose pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques pesant ≥ 35 kg (après traitement anticoagulant initial par voie parentérale)

Pour les patients pédiatriques pesant < 35 kg, consulter le résumé des caractéristiques du produit pour Eliquis granulés en gélules à ouvrir et Eliquis granulés enrobés en sachet. Sur la base des recommandations de traitement des ETEV dans la population pédiatrique, la durée du traitement global doit être personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement et du risque d’hémorragie (voir rubrique 4.4). Oubli d’une dose chez les patients adultes et pédiatriques Une dose oubliée le matin doit être prise dès que le patient s’en aperçoit, et peut être prise en même temps que la dose du soir. Une dose oubliée le soir ne peut être prise qu’au cours de la même soirée, le patient ne doit pas prendre deux doses le lendemain matin. Le patient doit continuer dès le lendemain son traitement habituel d’une dose deux fois par jour, conformément à la prescription. Relais de traitement Le passage d’un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et vice versa) peut se faire à l'heure prévue de la dose suivante (voir rubrique 4.5). Ces traitements ne doivent pas être administrés simultanément. Relais d’un anti-vitamine K (AVK) par Eliquis Lorsque les patients passent d’un traitement par anti-vitamine K (AVK) à Eliquis, le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit être interrompu et le traitement par Eliquis doit débuter dès que l’INR (international normalised ratio) est < 2. Relais d’Eliquis par un AVK Lorsque les patients passent d’Eliquis à un AVK, le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par AVK. Après 2 jours de co-administration d’Eliquis et de l’AVK, l’INR doit être mesuré avant la dose suivante prévue d’Eliquis. La co-administration d’Eliquis et de l’AVK doit être poursuivie jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2. Aucune donnée n’est disponible pour les patients pédiatriques. Sujets âgés pETEV et tETEV – aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2). FANV – aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont présents (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2). Insuffisance rénale Patients adultes Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les recommandations suivantes s’appliquent : - pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une

4

récidive de TVP et d’EP (tETEV), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). - pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV et présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge de ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg, une réduction de dose est nécessaire (voir la sous-rubrique ci-dessusintitulée Diminution de dose). En l’absence d’autres critères de réduction de dose (âge, poids corporel), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubriques 4.4 et 5.2) : - pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV), apixaban sera utilisé avec précaution ; - pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min ni chez les patients dialysés, apixaban n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.4 et 5.2). Population pédiatrique Sur la base des données disponibles pour les adultes et des données limitées chez les patients pédiatriques (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’apixaban n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4) Insuffisance hépatique Eliquis est contre-indiqué chez les patients adultes présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3). Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les patients ayant un taux d'enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT) > 2 x Limite Supérieure de la Normale [LSN]) ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis, la fonction hépatique doit être évaluée. L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique. Poids corporel pETEV et tETEV – Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les adultes (voir rubriques 4.4 et 5.2). FANV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont atteints (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2).

5

L’administration d’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur un schéma posologique à dose fixe, défini par palier en fonction du poids (voir rubrique 4.2). Sexe Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Patients subissant une ablation par cathéter (FANV) Les patients peuvent continuer à utiliser apixaban lors d'une ablation par cathéter (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). Patients bénéficiant d'une cardioversion L’apixaban peut être initié ou poursuivi chez les patients adultes atteints de FANV susceptibles de bénéficier d’une cardioversion. Chez les patients non préalablement traités par anticoagulants, l’exclusion du thrombus auriculaire gauche utilisant une approche guidée par imagerie (par exemple une échocardiographie transœsophagienne (ETO) ou une tomodensitométrie (TDM)) avant la cardioversion doit être envisagée, conformément aux directives médicales établies. Pour les patients initiant un traitement par apixaban, 5 mg doivent être administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) avant la cardioversion afin de garantir une anticoagulation adéquate (voir rubrique 5.1). Le schéma posologique doit être réduit à 2,5 mg d'apixaban administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) si le patient répond aux critères de réduction de dose (voir ci-dessus rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale). Si une cardioversion est nécessaire avant l'administration de 5 doses d'apixaban, une dose de charge de 10 mg doit être administrée, suivie de 5 mg deux fois par jour. Le schéma posologique doit être réduit à une dose de charge de 5 mg suivie de 2,5 mg deux fois par jour si le patient répond aux critères de réduction de dose (voir rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale). L'administration de la dose de charge doit être administrée au moins 2 heures avant la cardioversion (voir rubrique 5.1). Pour tous les patients subissant une cardioversion, la confirmation que le patient a pris apixaban tel que prescrit doit être obtenue avant la cardioversion. Les décisions sur l'initiation et la durée du traitement doivent prendre en compte les recommandations établies pour le traitement anticoagulant chez les patients subissant une cardioversion. Patients atteints de FANV et d'un syndrome coronaire aigu (SCA) et/ou ayant subi une intervention coronarienne percutanée (ICP) Il existe une expérience limitée du traitement par apixaban à la dose recommandée pour les patients atteints de FANV en association avec des agents anti plaquettaires chez les patients présentant un SCA et/ou ayant subi une ICP après hémostase (voir rubriques 4.4 et 5.1). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans n’ont pas été établies dans les indications autres que le traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV. Aucune donnée n’est disponible chez les nouveau-nés et pour d’autres indications (voir également rubrique 5.1). Par conséquent, Eliquis n’est pas recommandé pour une utilisation chez les nouveau-nés et les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans dans les indications autres que le traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV. La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies pour l’indication de prévention des thromboembolies. Les données actuellement disponibles concernant la prévention des thromboembolies sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

6

Mode d’administration chez les patients adultes et pédiatriques Voie orale Eliquis doit être avalé avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas. Pour les patients incapables d'avaler des comprimés entiers, les comprimés d’Eliquis peuvent être écrasés et mis en suspension dans de l'eau, du glucose à 5 %, du jus de pomme ou encore mélangés dans de la compote de pomme et immédiatement administrés par voie orale (voir la rubrique 5.2). De manière alternative, les comprimés d’Eliquis peuvent être écrasés et mis en suspension dans 60 ml d'eau ou dans du glucose à 5 %, et immédiatement administrés par une sonde nasogastrique (voir la rubrique 5.2). Les comprimés écrasés d'Eliquis sont stables dans l'eau, le glucose à 5 %, le jus de pomme, et la compote de pomme pour une durée de 4 heures.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Saignement actif cliniquement significatif. • Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 5.2). • Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif d’hémorragie majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d’une affection maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures. • Traitement concomitant avec d’autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran étexilate, etc.), sauf dans les cas spécifiques d’un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), lorsque l’HNF est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d’un cathéter veineux ou artériel central ou lorsque l’HNF est administrée pendant l’ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque hémorragique Comme avec d’autres anticoagulants, les patients traités par apixaban doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Il est recommandé de l'utiliser avec précaution dans les situations où le risque d’hémorragie est augmenté. Le traitement par l'apixaban doit être interrompu en cas de survenue d’hémorragie sévère (voir rubriques 4.8 et 4.9). Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance de routine de l’exposition, un test quantitatif étalloné anti-Facteur Xa peut être utile dans certaines situations exceptionnelles au cours desquelles la connaissance de l’exposition à l’apixaban peut contribuer à la prise de décisions cliniques, par exemple en cas de surdosage ou d'intervention chirurgicale d’urgence (voir rubrique 5.1). Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) antagonisant les effets pharmacodynamiques de l’apixaban est disponible pour les adultes. Toutefois, sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l’andexanet alfa). La transfusion de plasma frais congelé, l'administration d’un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant peut être envisagée. Cependant, il n’y a aucune expérience clinique de l’utilisation d’un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les patients pédiatriques et adultes ayant reçu de l’apixaban.

7

Interactions avec d’autres médicaments affectant l’hémostase Compte tenu de la majoration du risque hémorragique, un traitement concomitant par d’autres anticoagulants est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante d’apixaban et d’agents antiagrégants plaquettaires augmente le risque hémorragique (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises si les patients sont traités simultanément par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide acétylsalicylique. Après une intervention chirurgicale, l’administration concomitante d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire et d'apixaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Chez les patients atteints de fibrillation atriale et d’affections justifiant une monothérapie ou une bithérapie par des antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie des bénéfices potentiels par rapport aux risques éventuels doit être effectuée avant d’associer ce type de traitement avec l'apixaban. Au cours d’une étude clinique menée chez des patients adultes atteints de fibrillation atriale, l’utilisation concomitante d’Acide Acétyl Salicylique (AAS) a augmenté le risque d’hémorragie majeure sous apixaban de 1,8 % par an à 3,4 % par an, et a majoré le risque hémorragique sous warfarine de 2,7 % par an à 4,6 % par an. Dans cette étude clinique, l’utilisation de la bithérapie antiagrégante plaquettaire concomitante a été limitée (2,1 %) (voir rubrique 5.1). Une étude clinique a été menée pendant 6 mois chez des patients atteints de fibrillation atriale avec un SCA et/ou ayant subi une ICP, traités par un inhibiteur du P2Y12, avec ou sans AAS, et par un anticoagulant oral (apixaban ou AVK). L'utilisation concomitante d'AAS a augmenté le risque d'hémorragie majeure ou NMCP (non majeure cliniquement pertinente) selon la définition de l'ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) de 16,4 % par an à 33,1 % par an chez les patients traités par apixaban (voir rubrique 5.1). Au cours d’une étude clinique menée chez des patients à haut risque ayant présenté un syndrome coronaire aigu sans fibrillation atriale, présentant de multiples comorbidités cardiaques et non cardiaques, traités par l’AAS ou l’association de l’AAS et du clopidogrel, une augmentation significative du risque d’hémorragie majeure selon la définition de l’ISTH a été observée avec l’apixaban (5,13 % par an) par rapport au placebo (2,04 % par an). Dans l’étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n’a été rapporté chez les 12 patients pédiatriques traités par l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS ≤ 165 mg par jour. Utilisation de thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus Il n’existe qu’une très faible expérience de l’utilisation de thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus chez les patients recevant l'apixaban (voir rubrique 4.5). Patients porteurs de valves cardiaques artificielles La sécurité et l’efficacité de l’apixaban n’ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques, atteints ou non de fibrillation atriale. Par conséquent, l’utilisation d’apixaban n’est pas recommandée chez ces patients.

8

L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques porteurs de prothèses valvulaires cardiaques ; par conséquent, l’utilisation de l’apixaban n’est pas recommandée. Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l'apixaban ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d’événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K. Interventions chirurgicales et procédures invasives L'apixaban doit être interrompu au moins 48 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique modéré ou élevé. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles la probabilité d’une hémorragie cliniquement significative ne peut pas être exclue ou pour lesquelles le risque hémorragique serait inacceptable. L'apixaban doit être interrompu au moins 24 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique faible. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles toute hémorragie susceptible de survenir doit être minime, de localisation non critique ou facilement contrôlée. Si l’intervention chirurgicale ou la procédure invasive ne peut pas être retardée, des précautions doivent être prises en tenant compte de l’augmentation du risque hémorragique. Ce risque hémorragique doit être évalué par rapport à l’urgence de l’intervention. Après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, le traitement par apixaban doit être repris dès que possible, si la situation clinique le permet et si une hémostase adéquate a été établie (pour la cardioversion voir rubrique 4.2). Pour les patients subissant une ablation par cathéter pour fibrillation atriale, le traitement par apixaban ne doit pas être interrompu (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5). Interruption temporaire L’interruption d’un traitement anticoagulant, notamment par apixaban, en raison d'une hémorragie active, d’une intervention chirurgicale programmée ou d’une procédure invasive expose les patients à une majoration du risque de thrombose. Les interruptions de traitement doivent être évitées, et dans le cas où une anticoagulation par apixaban doit être suspendue temporairement quelle que soit la raison, le traitement doit être repris dès que possible. Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction La réalisation d’une anesthésie neuroaxiale (rachidienne/péridurale) ou d’une ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thromboemboliques entraîne un risque d’apparition d’un hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Le risque de ces évènements peut être majoré par l’utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l’utilisation concomitante de médicaments modifiant l’hémostase. Les cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure doivent être retirés au minimum 5 heures avant la première administration d’apixaban. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions lombaires ou péridurales répétées ou traumatiques. Les patients doivent être surveillés fréquemment à la recherche de signes et symptômes d’atteinte neurologique (ex, engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si un trouble neurologique est identifié, il est nécessaire de poser un diagnostic et de traiter en urgence. Avant toute intervention neuroaxiale, le médecin devra évaluer le bénéfice potentiel

9

par rapport au risque encouru par les patients sous anticoagulants ou devant être traités par anticoagulants en vue d’une prévention antithrombotique. Il n’y a pas d’expérience clinique quant à l’utilisation de l’apixaban avec des cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure. En cas de nécessité et sur la base des données pharmacocinétiques générales sur l’apixaban, un intervalle de 20-30 heures (c’est-à-dire 2 fois la demi-vie) entre la dernière dose d’apixaban et le retrait du cathéter doit être respecté, et au moins une dose doit être supprimée avant le retrait du cathéter. La dose suivante d’apixaban peut être donnée au moins 5 heures après le retrait du cathéter. Comme avec tous les nouveaux médicaments anticoagulants, l’expérience clinique avec une anesthésie neuraxiale est limitée et une prudence extrême est par conséquent recommandée lors de l’utilisation de l’apixaban avec ce type d’anesthésie. Aucune donnée n’est disponible concernant le moment de mise en place ou de retrait d’un cathéter neuraxial chez les patients pédiatriques sous apixaban. Dans de tels cas, il conviendra d’interrompre l’apixaban et d’envisager un anticoagulant parentéral à courte durée d’action. Patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire L'apixaban n’est pas recommandé en tant qu’alternative à l’héparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou susceptibles de subir une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, puisque la sécurité et l’efficacité d’apixaban n’ont pas été établies dans ces situations cliniques. Patients atteints de cancer actif Les patients atteints de cancer actif peuvent être à risque élevé à la fois de thrombose veineuse et d'hémorragies. Lorsque l'apixaban est envisagé comme traitement de la TVP ou de l'EP chez les patients cancéreux, une évaluation rigoureuse des bénéfices par rapport aux risques doit être réalisée (voir aussi rubrique 4.3). Patients avec une insuffisance rénale Patients adultes Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d'apixaban sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention de leur récidive (tETEV), apixaban devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge ≥ 80 ans ou à un poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2). En raison de l'absence de donnée clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min et chez les patients dialysés, apixaban n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Patients pédiatriques Les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés et ne doivent donc pas recevoir d’apixaban (voir rubriques 4.2 et 5.2).

10

Patients âgés Un âge avancé peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2). Par ailleurs, l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS chez les patients âgés doit être effectuée avec prudence en raison du risque hémorragique potentiellement accru. Poids corporel Chez les adultes, un faible poids corporel (< 60 kg) peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2) Patients avec une insuffisance hépatique L'apixaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3). Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2) Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques élevé ALAT/ASAT > 2 × LSN ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 × LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l'apixaban doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique 5.2). Avant initiation du traitement par apixaban, la fonction hépatique doit être évaluée. L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique. Interactions avec les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp) L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés (ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir). Ces médicaments peuvent multiplier par 2 l’exposition à apixaban (voir rubrique 4.5), ou plus en présence de facteurs additionnels qui augmentent l'exposition à apixaban (ex., insuffisance rénale sévère). Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients pédiatriques recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5). Interactions avec les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp L’administration concomitante d’apixaban et d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex : rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution d’environ 50 % de l’exposition à apixaban. Dans une étude clinique chez des patients présentant une fibrillation atriale, une diminution de l’efficacité et un risque accru de saignement ont été observés lors de la co-administration d’apixaban avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, par rapport à apixaban administré seul. Chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubrique 4.5) : - pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou, pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints

11

de FANV, et pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP, apixaban doit être utilisé avec précaution ; - pour le traitement de la TVP et de l’EP, apixaban ne doit pas être utilisé, l’efficacité pouvant être compromise Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients pédiatriques recevant simultanément un traitement systémique par des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5). Intervention chirurgicale pour fracture de hanche Lors des études cliniques, l’efficacité et la sécurité d'apixaban n’ont pas été évaluées chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche. Par conséquent, apixaban n’est pas recommandé chez ces patients. Paramètres biologiques Les paramètres de la coagulation [ex : temps de prothrombine (TP), INR et temps de céphaline activé (TCA)] sont modifiés comme le laisse prévoir le mécanisme d’action d'apixaban. Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques prévues sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important (voir rubrique 5.1). Informations concernant les excipients Eliquis contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement “sans sodium”.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp L’administration concomitante d’apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 2 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax d'apixaban. L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés (ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex : ritonavir) (voir rubrique 4.4). Les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex : amiodarone, clarithromycine, diltiazem, fluconazole, naproxène, quinidine, vérapamil) devraient augmenter la concentration plasmatique d’apixaban de façon moins marquée. Aucun ajustement posologique d'apixaban n’est nécessaire en cas de co-administration avec des substances qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp. Par exemple, le diltiazem (360 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un faible inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la Cmax d'apixaban. L’administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur de la P-gp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax d'apixaban. La clarithromycine (500 mg, deux fois par jour), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,6 fois et de 1,3 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax d'apixaban.

12

Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp La co-administration d’apixaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une diminution respectivement d’environ 54 % et 42 % de l’ASC moyenne et de la Cmax moyenne d'apixaban. L’utilisation concomitante d’apixaban et d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex : phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d'apixaban. Aucun ajustement posologique d'apixaban n’est nécessaire en cas de traitement concomitant avec de tels médicaments, cependant chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, apixaban doit être utilisé avec précaution pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou, pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la récidive de la TVP et de l'EP. Apixaban n’est pas recommandé pour le traitement de la TVP et de l’EP chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, l’efficacité pouvant être compromise (voir rubrique 4.4). Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, SSRI/SNRI et AINS Compte tenu du risque de saignement accru, un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant est contre-indiqué sauf dans des circonstances particulières de changement de traitement anticoagulant, lorsque l'HNF est administrée aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux central ou artériel ouvert ou lorsque l'HNF est administrée au cours de l'ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubrique 4.3). Après administration combinée d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et d’apixaban (5 mg en dose unique), un effet cumulatif sur l’activité anti-Facteur Xa a été observé. Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique évidente n'a été observée lors de la co-administration d'apixaban et d'AAS à 325 mg une fois par jour. La co-administration d’apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration d'apixaban, de 75 mg de clopidogrel et de 162 mg d’AAS une fois par jour ou de prasugrel (60 mg suivis de 10 mg une fois par jour) dans les études de Phase I n’a pas montré d’augmentation notable du temps de saignement, ni d’inhibition supplémentaire de l’agrégation plaquettaire, par rapport à l’administration d’antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des tests de la coagulation (TQ, INR et TCA) ont été conformes à celles observées avec apixaban seul. L’administration de naproxène (500 mg), un inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax d'apixaban. En regard, des augmentations des paramètres de la coagulation ont été observées avec apixaban. Aucune modification de l’effet du naproxène sur l’agrégation plaquettaire induite par l’acide arachidonique n’a été observée, et aucune prolongation cliniquement pertinente du temps de saignement n’a été observée après l’administration concomitante d’apixaban et de naproxène. En dépit de ces observations, il se peut que des individus présentent une réponse pharmacodynamique plus prononcée lors d'une co-administration d'antiagrégants plaquettaires et d'apixaban. Apixaban doit être utilisé avec précaution lors d'une co-administration avec des SSRI/SNRI, des AINS, l'AAS et/ou des inhibiteurs du P2Y12 car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (voir rubrique 4.4). Il n'existe qu'une expérience limitée de co-administration avec d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la dipyridamole, le dextran ou la sulfinpyrazone) ou des agents thrombolytiques. Etant donné que de tels agents augmentent le risque d'hémorragie, la co-administration de ces médicaments avec l'apixaban n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

13

Dans l’étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n’a été rapporté chez les 12 patients pédiatriques traités par l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS ≤ 165 mg par jour. Autres traitements concomitants Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de la co-administration d’apixaban et d’aténolol ou de famotidine. La co-administration d'apixaban 10 mg et d’aténolol 100 mg n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique d'apixaban. Après administration simultanée de ces deux médicaments, l’ASC moyenne et la Cmax moyenne d'apixaban ont été inférieures de 15 % et 18 % à celles observées quand apixaban est administré seul. La co-administration d’apixaban 10 mg et de famotidine 40 mg n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la Cmax d'apixaban. Effets d'apixaban sur d’autres médicaments Les études in vitro conduites sur apixaban n'ont montré aucun effet inhibiteur de l'activité des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 μM) et un faible effet inhibiteur de l'activité du CYP2C19 (CI50 > 20 μM) à des concentrations d'apixaban significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients. Apixaban n’a pas entraîné d’induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à des concentrations atteignant jusqu'à 20 μM. C’est pourquoi apixaban ne devrait pas altérer la clairance métabolique de médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes. Apixaban n’est pas un inhibiteur significatif de la P-gp. Dans les études conduites chez des volontaires sains, tel que décrit ci-dessous, apixaban n’a pas altéré de manière significative les pharmacocinétiques de la digoxine, du naproxène, ou de l’aténolol. Digoxine La co-administration d’apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour), un substrat de la P-gp, n’a pas affecté l’ASC ou la Cmax de la digoxine. Ainsi, apixaban n’inhibe pas le transport de substrat de la P-gp. Naproxène La co-administration de doses uniques d’apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS couramment utilisé, n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la Cmax du naproxène. Aténolol La co-administration d’une dose unique d’apixaban (10 mg) et d’aténolol (100 mg), un béta-bloquant courant, n’a pas altéré la pharmacocinétique de l’aténolol. Charbon activé L’administration de charbon activé réduit l’exposition à apixaban (voir rubrique 4.9). Population pédiatrique Aucune étude d’interaction n’a été effectuée chez les patients pédiatriques. Les données d’interaction mentionnées ci-dessus ont été obtenues chez les adultes et les mises en garde de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

14

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation d'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n'ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'apixaban pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si l’apixaban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excretion de l'apixaban dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l’allaitement soit d'arrêter/de suspendre le traitement par apixaban, en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Les études réalisées chez l'animal avec apixaban n’ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Eliquis n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Chez les adultes, la sécurité de l’apixaban a été étudiée dans 7 études cliniques de Phase III incluant plus de 21 000 patients : plus de 5 000 patients dans des études portant sur la pETEV, plus de 11 000 patients dans des études portant sur la FANV, et plus de 4 000 patients dans des études portant sur le traitement d’ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 20 jours, 1,7 ans et 221 jours respectivement (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome (voir Tableau 3 pour le profil des effets indésirables et les fréquences par indication). Dans les études relatives à la prévention des ETEV, au total, 11 % des patients traités par 2,5 mg d’apixaban deux fois par jour ont présenté des effets indésirables. L’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 10 % dans les études apixaban vs énoxaparine. Dans les études chez des patients atteints de FANV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l’étude apixaban vs warfarine, et de 9,6 % dans l’étude apixaban vs acide acétylsalicylique. Dans l’étude apixaban vs warfarine, l’incidence des saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères de l’ISTH (y compris saignements du tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 % par an. L’incidence des saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l’ISTH sous apixaban était de 0,18 % par an. Dans les études tETEV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 15,6 % dans l’étude apixaban vs énoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l’étude apixaban vs placebo (voir rubrique 5.1).

15

Tableau des effets indésirables Le tableau 3 présente les effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) chez les adultes pour les pETEV, la FANV et les tETEV et chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans pour les tETEV et la prévention de la récidive d’ETEV. Les fréquences des effets indésirables chez les patients pédiatriques présentés dans le tableau 3 sont issues de l’étude CV185325, dans laquelle les patients ont reçu de l’apixaban pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV. Tableau 3 : Tableau des effets indésirables

16

17

Hémorragie traumatique Indéterminé Peu fréquent Peu fréquent Indéterminé * Il n’y a pas eu de cas de prurit généralisé dans CV185057 (prévention à long terme des ETEV). † Le terme “hémorragie cérébrale” inclut l’ensemble des hémorragies intracrâniennes ou intraspinales (par exemple AVC hémorragique ou les hémorragies du putamen, cérébelleuses, intraventriculaires, ou subdurales). ‡ Comprend la réaction anaphylactique, l’hypersensibilité médicamenteuse et l’hypersensibilité. § Comprend les saignements menstruels abondants, les saignements intermenstruels et l’hémorragie vaginale. L’utilisation d’apixaban peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou extériorisé de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1).

18

Population pédiatrique La sécurité de l’apixaban a été examinée dans 1 étude clinique de Phase I et dans 3 études cliniques de Phase II/III incluant 970 patients. Parmi ces patients, 568 ont reçu une ou plusieurs doses d’apixaban pour une exposition moyenne totale de 1, 24, 331 et 80 jours, respectivement (voir rubrique 5.1). Les patients ont reçu des doses ajustéesen fonction de leur poids d’une formulation d’apixaban adaptée à leur âge. Globalement, le profil de sécurité de l’apixaban chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans était semblable à celui des adultes et était généralement cohérent dans tous les groupes d’âges pédiatriques. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques étaient l’épistaxis et l’hémorragie vaginale anormale (voir tableau 3 pour le profil et la fréquence des effets indésirables par indication). Chez les patients pédiatriques, l’épistaxis (très fréquent), l’hémorragie vaginale anormale (très fréquent), l’hypersensibilité et l’anaphylaxie (fréquent), le prurit (fréquent), l’hypotension (fréquent), l’hématochézie (fréquent), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (fréquent), l’alopécie (fréquent) et l’hémorragie postopératoire (fréquent) ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes traités par apixaban, mais avec des fréquences comparables à celles observées chez les patients pédiatriques du bras recevant le traitement de référence ; la seule exception était l’hémorragie vaginale anormale, qui a été rapportée comme fréquente dans le bras recevant le traitement de référence. Dans tous les cas sauf un, des élévations des transaminases hépatiques ont été rapportées chez des patients pédiatriques recevant une chimiothérapie concomitante pour une tumeur maligne sous-jacente. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Appendix V.

4.9 Surdosage

Un surdosage d'apixaban peut entraîner une augmentation du risque de saignement. En cas de complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l’origine du saignement recherchée. L’initiation d’un traitement approprié, par exemple une hémostase chirurgicale, la transfusion de plasma frais congelé ou l’administration d’un agent de réversion pour les inhibiteurs du facteur Xa doit être envisagée (voir rubrique 4.4). Dans les études cliniques contrôlées, l’administration orale d’apixaban à des sujets adultes sains à des doses allant jusqu’à 50 mg par jour pendant 3 à 7 jours (25 mg deux fois par jour pendant 7 jours ou 50 mg une fois par jour pendant 3 jours) n’a pas entraîné d’effets indésirables cliniquement pertinents. Chez des sujets adultes sains, l’administration de charbon activé 2 et 6 heures après l’administration d’une dose de 20 mg d’apixaban a réduit l’ASC moyenne de l’apixaban respectivement de 50 % et de 27 %, et n’a eu aucun impact sur la Cmax. La demi-vie moyenne d’apixaban a diminué de 13,4 heures lorsqu’apixaban était administré seul, respectivement de 5,3 heures et 4,9 heures lorsque du charbon activé a été administré 2 et 6 heures après apixaban. Par conséquent, l’administration de charbon activé peut être utile dans la prise en charge du surdosage ou d’une administration accidentelle d’apixaban. L’hémodialyse a diminué de 14 % l’ASC de l’apixaban chez les sujets atteints d’une maladie rénale au stade terminal (MRST) lors de l’administration orale d’une dose unique de 5 mg d’apixaban. Par

19

conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d’apixaban. Dans les situations où la réversion de l’anticoagulation est nécessaire en raison d’un saignement engageant le pronostic vital ou incontrôlé, un agent de réversion des inhibiteurs du facteur Xa (andexanet alfa) est disponible pour les adultes (voir rubrique 4.4). L’administration d’un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. La réversion des effets pharmacodynamiques de l’apixaban, telles que démontrées par les modifications du test de génération de thrombine, était évidente à la fin de la perfusion et a atteint les valeurs de base dans les 4 heures après le début d’une perfusion de 30 minutes d’un CCP contenant 4 facteurs chez des sujets sains. Cependant, il n’y a aucune expérience clinique de l’utilisation d’un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les personnes ayant reçu de l’apixaban. Actuellement, l’utilisation du facteur VIIa recombinant chez les personnes traitées par l’apixaban n’est pas documentée. Un nouveau dosage et titrage du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de la résorption du saignement. Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) antagonisant les effets pharmacodynamiques de l’apixaban n'a pas été évalué pour la population pédiatrique (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l’andexanet alfa). La transfusion de plasma frais congelé, ou l'administration d’un CCP ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignement majeur.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC : B01AF02 Mécanisme d’action L’apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur Xa. L’apixaban ne nécessite pas d’antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique. L’apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l’activité de la prothrombinase. L’apixaban n’a pas d’effet direct sur l’agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, l’apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus. L’efficacité antithrombotique de l’apixaban dans la prévention des thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des études précliniques menées sur des modèles animaux. Effets pharmacodynamiques Les effets pharmacodynamiques de l'apixaban sont le reflet de son mécanisme d’action (inhibition du Facteur Xa). Du fait de l’inhibition du Facteur Xa, l’apixaban prolonge les résultats des paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l’INR et le temps de céphaline activé (TCA). Chez les adultes, les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques de l’apixaban. Dans le test de génération de thrombine, l’apixaban réduit l’ETP (endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain. L’apixaban a également démontré une activité anti-Facteur Xa (AXA) évidente par la réduction de l’activité enzymatique du Facteur Xa dans de multiples kits anti-Facteur Xa commercialisés, cependant les résultats diffèrent selon les kits. Les données des études cliniques chez les adultes ne

20

sont disponibles que pour le dosage par la méthode chromogénique Rotachrom® Heparin. L’activité anti-Facteur Xa montre une relation étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d’apixaban, atteignant des valeurs maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques d’apixaban. La relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l’activité anti-Facteur Xa est approximativement linéaire sur une large gamme de doses d’apixaban. Les résultats des études pédiatriques sur l’apixaban indiquent que la relation linéaire entre la concentration d’apixaban et l’activité Anti Facteur Xa (AXA) est cohérente avec la relation précédemment documentée chez les adultes. Cela étaye le mécanisme d’action documenté de l’apixaban en tant qu’inhibiteur sélectif du FXa. Le tableau 4 ci-dessous présente l’exposition, à l’état d’équilibre, et l’activité anti-Facteur Xa attendue pour chaque indication chez les adultes. Chez les patients traités par l’apixaban en prévention des ETEV à la suite d’une chirurgie pour prothèse totale de hanche ou de genou, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,6 fois des niveaux au pic et au creux. Chez les patients atteints de fibrillation atriale non-valvulaire traités par l’apixaban en prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,7 fois des niveaux au pic et au creux. Chez les patients traités par l’apixaban dans le traitement de la TVP et de l'EP ou en prévention de la récidive de la TVP et de l'EP, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 2,2 fois des niveaux au pic et au creux. Tableau 4 : Exposition à apixaban à l'état d'équilibre et activité anti-Facteur Xa attendue

* population recevant une dose ajustée selon 2 des 3 critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE. Bien que le traitement par l’apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l’exposition, un test quantitatif étalonné anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple en cas de surdosage ou d'opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître l’exposition à l’apixaban pour prendre une décision clinique. Population pédiatrique Les études pédiatriques sur l’apixaban ont utilisé le test STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. Les résultats de ces études indiquent que la relation linéaire entre la concentration d’apixaban et l’activité anti-Facteur Xa (AXA) est cohérente avec la relation précédemment documentée chez les adultes. Cela étaye le mécanisme d’action documenté de l’apixaban en tant qu’inhibiteur sélectif du FXa.

21

Pour les paliers de poids allant de 9 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185155, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 27,1 (22,2) ng/mL et 71,9 (17,3) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 30,3 (22) ng/mL et 80,8 (16,8) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 2,5 mg deux fois par jour. Pour les paliers de poids allant de 6 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185362, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 67,1 (30,2) ng/mL et 213 (41,7) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 71,3 (61,3) ng/mL et 230 (39,5) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 5 mg deux fois par jour. Pour les paliers de poids allant de 6 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185325, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 47,1 (57,2) ng/mL et 146 (40,2) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 50 (54,5) ng/mL et 144 (36,9) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 5 mg deux fois par jour. L’exposition à l’état d’équilibre et l’activité anti‑Facteur Xa attendues pour les études pédiatriques suggèrent que la variation à l’équilibre entre les valeurs maximales et minimales de la concentration d’apixaban et des taux d’AXA était d’un facteur 3 environ (min, max : 2,65 à 3,22) dans la population globale. Efficacité et tolérance Prévention des ETEV (pETEV) : chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou Le programme clinique d'apixaban a été réalisé afin de démontrer l’efficacité et la tolérance d'apixaban en prévention des ETEV, chez une large population de patients adultes bénéficiant d’une intervention chirurgicale pour prothèse totale de hanche ou de genou. Un total de 8 464 patients ont été randomisés dans deux études pivots, en double aveugle, internationales comparant 2,5 mg d’apixaban 2 fois par jour par voie orale (4 236 patients) ou 40 mg d’énoxaparine 1 fois par jour (4 228 patients). La population totale incluait 1 262 patients (618 dans le groupe apixaban) âgés de 75 ans ou plus, 1004 patients (499 dans le groupe apixaban) ayant un faible poids corporel (≤ 60 kg), 1 495 patients (743 dans le groupe apixaban) ayant un IMC ≥ 33 kg/m2, et 415 patients (203 dans le groupe apixaban) présentant une insuffisance rénale modérée. 5 407 patients programmés pour une prothèse totale de hanche ont été inclus dans l’étude ADVANCE-3, et 3 057 patients programmés pour une prothèse totale de genou ont été inclus dans l’étude ADVANCE-2. Les sujets ont reçus soit 2,5 mg d’apixaban 2 fois par jour par voie orale (po) soit 40 mg d’énoxaparine 1 fois par jour par voie sous-cutanée (sc). La première dose d’apixaban était donnée 12 à 24 heures après l’intervention chirurgicale, alors que l’administration d’énoxaparine était débutée 9 à 15 heures avant l’intervention. Apixaban et énoxaparine ont été administrés pendant 32 à 38 jours dans l’étude ADVANCE-3 et pendant 10 à 14 jours dans l’étude ADVANCE-2. Sur la base des antécédents médicaux des populations étudiées dans ADVANCE-3 et ADVANCE-2 (8 464 patients), 46 % présentaient une hypertension, 10 % une hyperlipidémie, 9 % un diabète, et 8 % une maladie coronarienne. L’apixaban a démontré une réduction statistiquement supérieure du critère principal, un critère composite rassemblant ETEV et décès de toutes causes, ainsi que du critère ETEV majeurs, un critère composite rassemblant thromboses veineuses profondes (TVP) proximales, embolies pulmonaires (EP) non-fatales, et décès liés aux ETEV, comparé à l’énoxaparine dans les deux interventions chirurgicales pour prothèse de hanche et de genou (voir Tableau 5).

22

Tableau 5 : Résultats d’efficacité des études pivot de phase III

Les critères de tolérance des hémorragies majeures (critère combiné associant les hémorragies majeures et les hémorragies NMCP), et toutes les hémorragies ont montré des taux similaires chez les patients traités par apixaban 2,5 mg par rapport à énoxaparine 40 mg (voir Tableau 6). Tous les critères hémorragiques comprenaient les hémorragies au site de chirurgie. Tableau 6 : Résultats d’hémorragies des études pivot de phase III*

Toutes 261 (9,8 %) 293 (11,0 %) 89 (5,9 %) 103 (6,8 %) * Tous les critères hémorragiques comprenaient l’hémorragie au site chirurgical 1 Inclut les évènements survenus après la première administration d’énoxaparine (avant l’intervention chirurgicale) 2 Inclut les évènements survenus après la première administration d’apixaban (après l’intervention chirurgicale) Les incidences globales des évènements indésirables tels que saignement, anémie et taux anormal de transaminases (par ex : taux d'ALAT) ont été numériquement plus faibles chez les patients sous

23

apixaban comparé à énoxaparine dans les études de phase II et III pour prothèse totale de hanche ou de genou. Dans l'étude de chirurgie pour prothèse de genou, 4 cas d’EP ont été diagnostiqués dans le bras apixaban versus 0 cas dans le bras énoxaparine, dans la période en intention de traiter. Aucune explication ne peut être donnée sur ce nombre plus élevé d’EP. Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) Au total, 23 799 patients adultes ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE : apixaban versus warfarine, AVERROES : apixaban versus AAS) parmi lesquels 11 927 randomisés dans le groupe apixaban. Le programme a été conçu pour démontrer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’apixaban pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez des patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), et présentant un ou plusieurs facteurs de risque supplémentaire, tels que : • antécédents d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) • âge ≥ 75 ans • hypertension • diabète sucré • insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II). Etude ARISTOTLE Dans l’étude ARISTOTLE, 18 201 patients adultes ont été randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [4,7 %], voir rubrique 4.2) ou warfarine (intervalle INR cible : 2,0-3,0). Les patients ont été exposés à la substance active de l’étude pendant une moyenne de 20 mois. La moyenne d’âge a été de 69,1 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,1 et 18,9 % des patients présentaient des antécédents d’AVC ou d’AIT. Au cours de l’étude, l’apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention de l’AVC (hémorragique ou ischémique) et de l’embolie systémique (voir Tableau 7) par rapport à la warfarine. Tableau 7 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude ARISTOTLE

Hémorragique 40 (0,24) 78 (0,47) 0.51 (0.35, 0.75) Embolie systémique 15 (0,09) 17 (0,10) 0.87 (0.44, 1.75) Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé dans l’intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) a été de 66 %. L'apixaban a entraîné une réduction des AVC et des embolies systémiques par rapport à la warfarine pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile supérieur de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour l'apixaban par rapport à la warfarine a été de 0,73 (CI 95 % : 0,38 - 1,40). Les critères secondaires principaux d'hémorragies majeures et de décès toutes causes ont été évalués dans le cadre d’une stratégie de test hiérarchique pré-spécifiée afin de contrôler l’erreur de type 1 globale dans l’étude. Une supériorité statistiquement significative a également été observée pour les

24

critères secondaires principaux (hémorragie majeure et décès toutes causes) (voir Tableau 8). Avec l’amélioration de la surveillance de l’INR, les bénéfices observés avec l’apixaban par rapport à la warfarine concernant les décès toutes causes ont diminué. Tableau 8 : Critères secondaires chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude ARISTOTLE

* Hémorragie majeure définie par les critères de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). † Non Majeure Cliniquement Pertinente Le taux global d’interruptions de traitement liées aux effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban et de 2,6 % pour la warfarine dans l’étude ARISTOTLE. Les résultats d’efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l’âge, le poids corporel, le sexe, l’état de la fonction rénale, les antécédents d’AVC ou d’AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats d’efficacité principaux pour la population globale incluse dans l’étude. L’incidence des hémorragies gastro-intestinales majeures ISTH (notamment hémorragie du tractus GI supérieur, du tractus GI inférieur et hémorragie rectale) a été de 0,76 %/an avec l'apixaban et de 0,86 %/an avec la warfarine. Les résultats concernant les hémorragies majeures pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l’âge, le poids corporel, le sexe, l’état de la fonction rénale, les antécédents d’AVC ou d’AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats de la population globale incluse dans l’étude. Etude AVERROES Dans l’étude AVERROES, 5 598 patients adultes considérés par les investigateurs comme non éligibles à un traitement par AVK ont été randomisés pour recevoir 5 mg d’apixaban deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], voir rubrique 4.2) ou de l’AAS. L’AAS a été administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) ou 324 mg (6,6 %) à la discrétion de l’investigateur. Les patients ont été exposés à la substance active de l’étude pendant une moyenne de 14 mois. La moyenne d’âge a été de 69,9 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,0 et 13,6 % des patients présentaient des antécédents d’AVC ou d’AIT. Les principales raisons de non éligibilité des patients à un traitement par AVK dans l’étude AVERROES incluaient : incapacité ou difficulté à obtenir les INR aux intervalles fixés (42,6 %), refus du patient du traitement par un AVK (37,4 %), score CHADS2 = 1 et avis du médecin ne

25

recommandant pas un AVK (21,3 %), manque de fiabilité du patient quant à l’observance au schéma thérapeutique des AVK (15,0 %) et difficultés (présumées ou pas) de contacter le patient en cas de modification de dose en urgence (11,7 %). L’étude AVERROES a été interrompue prématurément selon les recommandations du Comité indépendant de surveillance des données, en raison de preuves d’une réduction des AVC et des embolies systémiques associées à un profil de sécurité d’emploi acceptable. Le taux global des interruptions de traitement liées à des effets indésirables a été de 1,5 % pour l'apixaban et 1,3 % pour l’AAS dans l’étude AVERROES. Dans l’étude, l’apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention des AVC (hémorragique, ischémique ou non spécifié) ou des embolies systémiques (voir Tableau 9) par rapport à l’AAS. Tableau 9 : Principaux résultats d’efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude AVERROES

Infarctus du myocarde 24 (0,76) 28 (0,89) 0.86 (0.50, 1.48) Mortalité vasculaire 84 (2,65) 96 (3,03) 0.87 (0.65, 1.17) Décès toutes causes† 111 (3,51) 140 (4,42) 0.79 (0.62, 1.02) 0,068 * Évalué par stratégie séquentielle conçue pour contrôler l’erreur globale de type I au cours de l’étude † Critère secondaire. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre l’apixaban et l’AAS sur l’incidence des hémorragies majeures (voir Tableau 10). Tableau 10 : Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude AVERROES

* Hémorragie majeure définie par les critères de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). † Non majeur cliniquement pertinent

26

Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ayant subi une ICP AUGUSTUS, une étude ouverte, randomisée, contrôlée, avec un plan factoriel de 2 par 2, a recruté 4614 patients adultes atteints de FANV ayant eu un SCA (43 %) et/ou ayant subi une ICP (56 %). Tous les patients ont reçu un traitement de fond par un inhibiteur du P2Y12 (le clopidogrel dans 90.3 % des cas) prescrit selon les recommandations standard locales de traitement. Les patients ont été randomisés jusqu'à 14 jours après le SCA et/ou l'ICP et traités d'une part soit par de 5 mg d'apixaban deux fois par jour (2.5 mg deux fois par jour si au moins deux des critères de réduction de dose étaient remplis ; 4,2 % ont reçu une dose réduite) ou par un AVK, et d'autre part soit par de l'AAS (81 mg une fois par jour) ou par un placebo. L'âge moyen était de 69.9 ans, 94 % des patients randomisés avait un score CHA2DS2-VASc > 2, et 47 % avait un score HAS-BLED > 3. Pour les patients randomisés dans le bras AVK, le pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) était de 56 %, avec 32 % de temps en dessous du TTR et 12 % au dessus du TTR. L'objectif principal de l'étude AUGUSTUS était d'évaluer la sécurité via un critère principal sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH. Dans la comparaison apixaban versus AVK, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 241 (10.5 %) et 332 (14.7 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK (HR = 0,69 ; IC de 95 % : 0,58 ; 0,82 ; 2-sided p< 0.0001 pour l'hypothèse de non infériorité et p< 0.0001 pour l'hypothèse de supériorité). Dans le bras AVK, des analyses additionnelles utilisant des sous-groupes par TTR ont montré que le taux le plus élevé d'hémorragies était associé au quartile du TTR le plus bas. Le taux d'hémorragies était similaire entre apixaban et le quartile du TTR le plus élevé. Dans la comparaison AAS versus placebo, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 367 (16.1 %) et 204 (9.0 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo (HR = 1,88, IC de 95 % : 1,58 ; 2,23 ; 2-sided p< 0.0001). En particulier, chez les patients traités avec l’apixaban, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 157 (13.7 %) et 84 (7.4 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Chez les patients traités par AVK, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 208 (18.5 %) et 122 (10.8 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. D'autres effets du traitement ont été évalués en tant qu'objectif secondaire de l'étude, avec des critères composites. En comparant le bras apixaban versus AVK, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 541 (23.5 %) et 632 (27.4 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 170 (7.4 %) et 182 (7.9 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK. En comparant le bras AAS versus placebo, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 604 (26.2 %) et 569 (24.7 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 163 (7.1 %) et 189 (8.2 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Patients bénéficiant d'une cardioversion EMANATE, une étude multicentrique ouverte, a recruté 1500 patients adultes qui étaient soit naïfs d’anticoagulants oraux, soit prétraités depuis moins de 48 heures, et programmés pour une cardioversion de la FANV. Les patients ont été randomisés 1:1 afin d'être traités par l’apixaban ou par héparine et/ou AVK pour la prévention des événements cardiovasculaires. Une cardioversion électrique et/ou pharmacologique a été réalisée après au moins 5 doses de 5 mg deux fois par jour d'apixaban (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients sélectionnés (voir rubrique 4.2)) ou au moins 2 heures après une dose de charge de 10 mg (ou une dose de charge de 5 mg chez des patients

27

sélectionnés (voir rubrique 4.2)) si une cardioversion antérieure était nécessaire. Dans le groupe apixaban, 342 patients ont reçu une dose de charge (331 patients ont reçu la dose de 10 mg et 11 patients ont reçu la dose de 5 mg). Il n'y a eu aucun AVC (0 %) dans le groupe apixaban (n = 753) et 6 (0,80 %) AVC dans le groupe héparine et/ou AVK (n = 747 ; RR 0,00 ; IC 95 % [0,00-0,64]). La mortalité toute cause est survenue chez 2 patients (0,27 %) du groupe apixaban et 1 patient (0,13 %) du groupe héparine et/ou AVK. Aucun événement d'embolie systémique n'a été signalé. Des saignements majeurs et des hémorragies NMCP sont survenus respectivement chez 3 (0,41 %) et 11 (1,50 %) patients du groupe apixaban, contre 6 (0,83 %) et 13 (1,80 %) patients du groupe héparine et/ou AVK. Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une innocuité comparables entre les groupes de traitement apixaban et héparine et/ou AVK dans le cadre de la cardioversion. Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV) Le programme clinique adulte (AMPLIFY : apixaban versus énoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT : apixaban versus placebo) a été réalisé afin de démontrer l’efficacité et la tolérance de l’apixaban dans le traitement de la TVP et/ou de l’EP (AMPLIFY). Le traitement a été prolongé pour la prévention de la TVP et/ou de l’EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une EP (AMPLIFY-EXT). Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou d’EP symptomatique. L’ensemble des critéres de tolérance et d’efficacité ont été prédéfinis par un comité indépendant maintenu en aveugle. Etude AMPLIFY Dans l’étude AMPLIFY, au total 5 395 patients adultes ont été randomisés en vue d’être traités par 10 mg d’apixaban par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivi de 5 mg d’apixaban par voie orale deux fois par jour durant 6 mois, ou par énoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour durant au moins 5 jours (jusqu’à obtention d’un INR ≥ 2) et par warfarine (fourchette cible de l’INR 2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois. L’âge moyen était de 56,9 ans, et 89,8 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués. Pour les patients randomisés traités par warfarine, le pourcentage moyen de temps dans la zone thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,9. Apixaban a montré une réduction des récidives d’ETEV symptomatiques ou de la mortalité liée aux ETEV pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile le plus élevé de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour apixaban vs énoxaparine/warfarine était de 0,79 (CI 95 % : 0,39–1,61). Dans l’étude, l’apixaban s’est avéré non inférieur à l’énoxaparine/warfarine en termes de critère principal composite des récidives d’ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité liée aux ETEV validés par le comité de Jugement (voir Tableau 11).

28

Tableau 11 : Résultats d’efficacité de l’étude AMPLIFY

* Non inférieur comparé à énoxaparine/warfarine (valeur de p < 0,0001) L’efficacité d'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour une EP [Risque Relatif : 0,9 ; CI 95 % : 0,5–1,6)] ou une TVP [Risque Relatif : 0,8 ; IC à 95 % : 0,5–1,3)]. L’efficacité entre les sous-groupes selon l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), la fonction rénale, l’étendue de l’EP, la localisation du thrombus de la TVP, et l’administration antérieure d’héparine parentérale était généralement cohérente. Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure. Dans l’étude, l’apixaban a été statistiquement supérieur à l’énoxaparine/warfarine sur le critère principal de tolérance [Risque Relatif : 0,31 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,17–0,55 ; valeur de P < 0,0001] (voir Tableau 12). Tableau 12 : Résultats de saignement de l’étude AMPLIFY

Mineur 313 (11,7) 505 (18,8) 0.62 (0.54, 0.70) Tous 402 (15,0) 676 (25,1) 0.59 (0.53, 0.66) L'hémorragie majeure et les hémorragies NMCP déterminées par le comité d’adjudication indépendant quel que soit le site anatomique, ont été généralement plus faibles dans le groupe apixaban comparé au groupe énoxaparine/warfarine. Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 6 (0,2 %) des patients traités par l’apixaban et 17 (0,6 %) des patients traités par énoxaparine/warfarine. Etude AMPLIFY-EXT Dans l’étude AMPLIFY-EXT, 2 482 patients adultes au total ont été randomisés afin d’être traités soit par 2,5 mg d’apixaban par voie orale deux fois par jour, ou 5 mg d’apixaban par voie orale deux fois par jour, ou pour recevoir un placebo durant 12 mois après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6 à 12 mois. Parmi ceux-ci, 836 patients (33,7 %) avaient participé à l’étude AMPLIFY avant l’inclusion dans l’étude AMPLIFY-EXT. L’âge moyen était de 56,7 ans, et 91,7 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués.

29

Dans l’étude, les deux posologies d’apixaban étaient statistiquement supérieures au placebo en ce qui concerne le critère principal, à savoir un ETEV symptomatique récidivant (TVP non fatale ou EP non fatale) ou un décès toutes causes (voir Tableau 13). Tableau 13 : Résultats d’efficacité de l’étude AMPLIFY-EXT

¥ Valeur de P < 0,0001 * Pour les patients présentant plus d’un événement contribuant au critére composite, seul le premier événement a été rapporté (par ex. si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée) † Les sujets individuels pouvaient avoir subi plus d’un événement et être représentés dans les deux classifications L’efficacité d'apixaban dans la prévention d’une récidive d’un ETEV s’est maintenue dans les sous-groupes incluant l'âge, le sexe, l'’IMC et la fonction rénale. Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans l’étude, l’incidence de l'hémorragie majeure pour les deux posologies d’apixaban n’a pas été statistiquement différente du placebo. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée en termes d’incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes traités par apixaban 2,5 mg deux fois par jour et placebo (voir Tableau 14).

30

Tableau 14 : Résultats des hémorragies dans l’étude AMPLIFY-EXT

1,65 (1,26–2,16) Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 1 (0,1 %) patient traité par l’apixaban à la dose de 5 mg deux fois par jour, et chez aucun des patients traités par la dose de 2,5 mg deux fois par jour, et 1 (0,1 %) patient recevant le placebo. Population pédiatrique Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans L’étude CV185325 était une étude multicentrique ouverte, randomisée, comparant l'apixaban à un traitement de référence pour le traitement des ETEV chez les patients pédiatriques. Cette étude descriptive d’efficacité et de sécurité a inclus 217 patients pédiatriques nécessitant un traitement anticoagulant pour les ETEV et la prévention des récidives d’ETEV ; 137 patients dans la tranche d’âge 1 (de 12 ans à moins de 18 ans), 44 patients dans la tranche d’âge 2 (de 2 ans à moins de 12 ans), 32 patients dans la tranche d’âge 3 (de 28 jours à moins de 2 ans) et 4 patients dans la tranche d’âge 4 (de la naissance à moins de 28 jours). Les ETEV de référence ont été confirmés par imagerie et validés de manière indépendante. Avant la randomisation, les patients ont reçu un traitement anticoagulant de référence pendant un maximum de 14 jours (la durée moyenne [ET] du traitement anticoagulant de référence avant le début de la prise du médicament à l’étude était de 4,8 [2,5] jours et 92,3 % des patients ont commencé après 7 jours au plus tard). Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une formulation d’apixaban adaptée à leur âge (doses ajustées en fonction de leur poids équivalentes à une dose de charge de 10 mg deux fois par jour pendant 7 jours suivie de 5 mg deux fois par jour chez les adultes) ou un traitement de référence. Pour les patients âgés de 2 ans à moins de 18 ans, le traitement de référence était composé d’héparines de bas poids moléculaire (HBPM), d’héparines non fractionnées (HNF) ou d’antagonistes de la vitamine K (AVK). Pour les patients âgés de 28 jours à moins de 2 ans, le traitement de référence sera limité à des héparines (HNF ou HBPM). La durée de la phase de traitement principale était comprise entre 42 et 84 jours chez les patients âgés de moins de 2 ans et de 84 jours chez les patients âgés de plus de 2 ans. Les patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans qui ont été randomisés pour recevoir l’apixaban avaient la possibilité de poursuivre le traitement par apixaban pendant 6 à 12 semaines supplémentaires dans la phase d’extension. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’ensemble de tous les ETEV symptomatiques et asymptomatiques récidivants validés et confirmés par l’imagerie et les décès liés à un ETEV. Aucun patient des deux groupes de traitement n’a présenté de décès lié à un ETEV. Au total, 4 (2,8 %) patients du groupe sous apixaban et 2 (2,8 %) patients du groupe recevant le traitement de référence ont présenté au moins 1 ETEV symptomatique ou asymptomatique récidivant validé. La durée médiane d’exposition chez les 143 patients traités dans le bras apixaban était de 84,0 jours. L’exposition a dépassé 84 jours chez 67 (46,9 %) patients. Le critère de sécurité principal, un composite incluant des hémorragies NMCP et des hémorragies majeures, a été atteint chez 2 (1,4 %) patients sous apixaban contre 1 (1,4 %) patient recevant le traitement de référence avec un RR de

31

0,99 (IC à 95 % : 0,1 ; 10,8). Dans tous les cas, il s’agissait d’une hémorragie NMCP. Un saignement mineur a été rapporté chez 51 (35,7 %) patients du groupe sous apixaban et 21 (29,6 %) patients du groupe recevant le traitement de référence, avec un RR de 1,19 (IC à 95 % : 0,8 ; 1,8). Une hémorragie majeure a été définie comme une hémorragie qui satisfait un ou plusieurs des critères suivants : (i) hémorragie fatale ; (ii) hémorragie cliniquement manifeste associée à une perte en hémoglobine d’au moins 20 g/L (2 g/dL) sur une période de 24 heures ; (iii) hémorragie rétropéritonéale, pulmonaire, intracrânienne ou impliquant autrement le système nerveux central ; et (iv) hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale dans un bloc opératoire (y compris la radiologie interventionnelle). Une hémorragie NMCP a été définie comme une hémorragie qui satisfait un ou plusieurs des critères suivants : (i) hémorragie manifeste pour laquelle un produit sanguin est administré et qui n’est pas directement attribuable à la pathologie sous-jacente du sujet ; et (ii) hémorragie nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale pour rétablir l’hémostase, ailleurs que dans un bloc opératoire. Un saignement mineur a été défini comme tout signe manifeste ou macroscopique de saignement qui ne répond pas aux critères ci-dessus pour l’hémorragie majeure ou l’hémorragie non majeure cliniquement pertinente. Les saignements menstruels ont été classifiés comme un événement hémorragique mineur plutôt qu’un événement non majeur cliniquement pertinent. Chez les 53 patients participant à la phase d’extension et traités par apixaban, aucun ETEV symptomatique ou asymptomatique récidivant et aucun décès lié à un ETEV n’a été rapporté. Aucun patient de la phase d’extension n’a présenté d’événement hémorragique majeur ou NMCP validé. Huit (8/53 ; 15,1 %) patients de la phase d’extension ont présenté des évènements hémorragiques mineurs. 3 décès sont survenus dans le groupe sous apixaban et 1 décès dans le groupe recevant le traitement de référence, tous évalués comme non liés au traitement par l’investigateur. Aucun de ces décès n’était dû à un ETEV ou à un événement hémorragique, selon l’évaluation effectuée par le comité indépendant de validation des évènements. La base de données de sécurité de l’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur l’étude CV185325 pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV, complétée par l’étude PREVAPIX-ALL et l’étude SAXOPHONE sur la prophylaxie primaire des ETEV, et par l’étude à dose unique CV185118. Cela inclut 970 patients pédiatriques, parmi lesquels 568 ont reçu de l’apixaban. Il n’existe aucune indication pédiatrique autorisée pour la prophylaxie primaire des ETEV. Prévention des ETEV chez les patients pédiatriques présentant une leucémie lymphoblastique aiguë ou un lymphome lymphoblastique (LLA, LL) Dans l’étude PREVAPIX-ALL, un total de 512 patients âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une LLA ou un LL nouvellement diagnostiqué(e) et bénéficiant d’une chimiothérapie d’induction comprenant de l’asparaginase administrée à l’aide d’un dispositif implantable d’accès veineux central ont été randomisés selon un rapport de 1:1 afin de recevoir, en ouvert, soit un traitement préventif antithrombotique à base d’apixaban soit un traitement de référence (sans action anticoagulante systémique). L’apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel, afin d’obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant 2,5 mg deux fois par jour (voir Tableau 15). L’apixaban a été délivré sous la forme d’un comprimé de 2,5 mg, d’un comprimé de 0,5 mg ou d’une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d’exposition dans le bras apixaban était de 25 jours.

32

Tableau 15 : Dose d’apixaban dans l’étude PREVAPIX-ALL

≥ 35 kg 2,5 mg deux fois par jour Le critère d’efficacité principal était un critère composite incluant les thromboses veineuses profondes non fatales symptomatiques et asymptomatiques, les embolies pulmonaires, les thromboses des sinus veineux cérébraux et les décès liés à une thromboembolie veineuse. L’incidence du critère d’efficacité principal était de 31 (12,1 %) dans le bras apixaban et de 45 (17,6 %) dans le bras recevant le traitement de référence. La réduction du risque relatif n’a pas été significative. Les critères de sécurité ont été définis selon les critères de l’ISTH. Le critère de sécurité principal, hémorragie majeure, a été atteint pour 0,8 % des patients dans chaque bras de traitement. Des hémorragies NMCP se sont produites chez 11 patients (4,3 %) dans le bras apixaban et chez 3 patients (1,2 %) dans le bras recevant le traitement de référence. L’événement d’hémorragie NMCP le plus fréquent contribuant à la différence de traitement était une épistaxis d’intensité légère à modérée. Des événements hémorragiques mineurs se sont produits chez 37 patients du bras apixaban (14,5 %) et chez 20 patients (7,8 %) du bras recevant le traitement de référence. Prévention des Evénements Thromboemboliques (ETE) chez les patients pédiatriques présentant une cardiopathie acquise ou congénitale SAXOPHONE était une étude comparative, multicentrique, ouverte, randomisée selon un rapport de 2:1, qui incluait des patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans, présentant une cardiopathie acquise ou congénitale nécessitant un traitement anticoagulant. Les patients ont reçu soit de l'apixaban soit un traitement préventif antithrombotique de référence tel qu'un antagoniste de la vitamine K ou une héparine de bas poids moléculaire. L’apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par palier, en fonction du poids corporel afin d’obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant une dose de 5 mg deux fois par jour (voir Tableau 16). L’apixaban a été délivré sous la forme d’un comprimé de 5 mg, d’un comprimé de 0,5 mg ou d’une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d’exposition dans le bras apixaban était de 331 jours. Tableau 16 : Dose d’apixaban dans l’étude SAXOPHONE

Intervalle de poids Schéma posologique de 6 à < 9 kg 1 mg deux fois par jour de 9 à < 12 kg 1,5 mg deux fois par jour de 12 à < 18 kg 2 mg deux fois par jour de 18 à < 25 kg 3 mg deux fois par jour de 25 à < 35 kg 4 mg deux fois par jour ≥ 35 kg 5 mg deux fois par jour Le critère de sécurité principal (un critère composite avec des hémorragies NMCP et majeures selon la définition de l’ISTH) a été atteint pour 1 (0,8 %) des 126 patients du bras apixaban et pour 3 (4,8 %) des 62 patients du bras recevant le traitement de référence. L’atteinte des critères de sécurité secondaires relatifs aux événements hémorragiques majeurs, NMCP et toutes causes, était comparable dans les deux bras de traitement. Le critère de sécurité secondaire d’interruption de traitement en raison d’un événement indésirable, d’intolérance ou d’hémorragie a été rapporté chez 7 (5,6 %) sujets dans le bras apixaban et chez 1 (1,6 %) sujet dans le bras recevant le traitement de référence. Aucun patient n’a présenté d’événement thromboembolique dans aucun des bras de traitement. Aucun décès n’a été signalé dans aucun des bras de traitement.

33

Cette étude a été conçue de façon prospective pour fournir des données descriptives d’efficacité et de sécurité en raison de la faible incidence attendue d’évènements thromboemboliques et hémorragiques dans cette population. En raison de la faible incidence d'événements thromboemboliques observée au cours de l’étude, une évaluation formelle du bénéfice/risque n’a pas pu être établie. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études, réalisées avec Eliquis, pour le traitement d'événements thromboeboliques veineux dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Chez les adultes, la biodisponibilité absolue de l’apixaban est d’environ 50 % pour des doses allant jusqu’à 10 mg. L’apixaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 3 à 4 heures après la prise du comprimé. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’ASC ou la Cmax de l’apixaban à une dose de 10 mg. Apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas. Apixaban a démontré une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations de l’exposition proportionnelles à la dose jusqu’à des doses orales de 10 mg. A des doses ≥ 25 mg, apixaban montre une absorption limitée par la dissolution avec une diminution de la biodisponibilité. Les paramètres d’exposition à apixaban varient de manière faible à modérée avec une variabilité intra-individuelle et inter-individuelle respectivement de ~20 % CV (Coefficient de Variation) et ~30 CV. Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés et mis en suspension dans 30 ml d'eau, l'exposition était comparable à l'exposition après l'administration orale de 2 comprimés de 5 mg entiers. Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés avec 30 g de compote de pomme, la Cmax et l'ASC étaient plus basses de 21 % et 16 %, respectivement par rapport à l'administration de 2 comprimés entiers de 5 mg. La réduction de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative. Après administration d'un comprimé d'apixaban de 5 mg écrasé et mis en suspension dans 60 ml de glucose à 5 % et administré par une sonde nasogastrique, l'exposition était similaire à celle observée dans d'autres études cliniques chez des sujets sains recevant une dose unique de 5 mg d'apixaban en comprimé. Etant donné le profil pharmacocinétique prévisible, proportionnel à la dose d'apixaban, les résultats de biodisponibilité issus des études menées sont applicables aux doses plus faibles d'apixaban. Population pédiatrique L’apixaban est rapidement absorbé, atteignant la concentration maximale (Cmax) environ 2 heures après l’administration d'une dose unique. Distribution Chez les adultes, la liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 %. Le volume de distribution (Vd) est d’environ 21 litres. Aucune donnée spécifique à la population pédiatrique n’est disponible concernant la liaison de l’apixaban aux protéines plasmatiques.

34

Biotransformation et élimination Les voies d’élimination d'apixaban sont multiples. Environ 25 % de la dose administrée chez les adultes est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles. Chez les adultes, l’excrétion rénale d’apixaban comptait pour environ 27 % de la clairance totale. Une contribution supplémentaire des excrétions biliaire et intestinale directe ont été observées respectivement dans les études cliniques et non cliniques. Chez les adultes, la clairance totale de l’apixaban est d’environ 3,3 L/h et sa demi-vie est d’environ 12 heures. Chez les patients pédiatriques, la clairance totale apparente de l’apixaban est d’environ 3,0 L/h. Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3-oxopipéridinyle sont les sites majeurs de biotransformation. Apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 avec une contribution mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. La substance active principale est l’apixaban inchangé, retrouvé dans le plasma humain, sans métabolites actifs circulants. Apixaban est un substrat des protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Sujets âgés Les patients âgés (plus de 65 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques plus élevées que les patients jeunes, avec des valeurs moyennes d'ASC d’environ 32 % supérieures et aucune différence sur la Cmax. Insuffisance rénale L’insuffisance rénale n’a pas affecté les pics de concentration d'apixaban. Il a été observé un lien entre l’augmentation de l’exposition à apixaban et la diminution de la fonction rénale, évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine. Chez les individus atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 51 à 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques d'apixaban (ASC) ont été augmentées respectivement de 16, 29 et 44 %, par rapport aux individus ayant une clairance de la créatinine normale. L’insuffisance rénale n’a pas d’effet évident sur la relation entre la concentration plasmatique d'apixaban et l’activité anti-Facteur Xa. Chez les sujets atteints d’une maladie rénale au stade terminal, l’ASC d’apixaban était augmentée de 36 % par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale lorsqu’une dose unique de 5 mg d’apixaban était administrée immédiatement après l’hémodialyse. L’hémodialyse commencée deux heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’apixaban diminuait de 14 % l’ASC d’apixaban chez les patients atteints d’une MRST, ce qui correspond à une clairance de l’apixaban par la dialyse de 18 mL/min. Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d’apixaban. Chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus, l’insuffisance rénale sévère est définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle (SC). Dans l’étude CV185325, chez les patients âgés de moins de 2 ans, les seuils définissant l’insuffisance rénale sévère selon le sexe et l’âge postnatal sont résumés dans le tableau 17 ci-dessous ; chacun correspond à un DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle chez les patients de 2 ans et plus. Tableau 17 : seuils d’éligibilité du DFGe pour l’étude CV185325

35

2 à 12 ans (garçons et filles) 133 ± 27 ≥ 30 13 à 17 ans (garçons) 140 ± 30 ≥ 30 13 à 17 ans (filles) 126 ± 22 ≥ 30 *Seuil d’éligibilité pour la participation à l’étude CV185325, où le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été calculé au chevet du patient avec la formule Schwartz révisée (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ce seuil défini dans le protocole correspondait au DFGe en dessous duquel un patient potentiel était considéré comme ayant une “fonction rénale inadéquate”, l’empêchant de participer à l’étude CV185325. Chaque seuil était défini comme le DFGe inférieur à 30 % de 1 écart type (ET) en dessous des valeurs de référence du DFGe en fonction de l’âge et du sexe. Les valeurs seuils pour les patients âgés de moins de 2 ans correspondent à un DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m2, la définition conventionnelle de l’insuffisance rénale sévère chez les patients âgés de plus de 2 ans. Les patients pédiatriques présentant un taux de filtration glomérulaire inférieur ou égal à 55 mL/min/1,73 m2 n’ont pas participé à l’étude CV185325, bien que ceux présentant une insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ DFGe à < 60 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle) étaient éligibles. Sur la base des données disponibles pour les adultes et des données limitées concernant tous les patients pédiatriques traités par apixaban, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’apixaban n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). Insuffisance hépatique Dans une étude comparant 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, Child Pugh A score 5 (n = 6) et score 6 (n = 2), et 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée, Child Pugh B score 7 (n = 6) et score 8 (n = 2), à 16 volontaires sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d’apixaban 5 mg n’ont pas été altérées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique. Les modifications de l’activité anti-Facteur Xa et de l’INR ont été comparables chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée et chez les volontaires sains. L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique. Sexe L’exposition à apixaban a été supérieure d’environ 18 % chez les femmes versus chez les hommes. Les différences de propriétés pharmacocinétiques en fonction du sexe n’ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques. Origine ethnique et race Les résultats de l'étude de phase I n'ont montré aucune différence perceptible entre la pharmacocinétique d'apixaban chez les sujets Blancs/Caucasiens, les Asiatiques et les Noirs/Afro-américains. Les observations de l’analyse pharmacocinétique de population chez les patients traités par apixaban ont été généralement cohérentes avec les résultats des études de phase I. Les différences de propriétés pharmacocinétiques en fonction de l’origine ethnique et de la race n’ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

36

Poids corporel Comparé à l’exposition à l’apixaban observée chez les sujets pesant entre 65 et 85 kg, un poids > 120 kg a été associé à une exposition inférieure de 30 % et un poids < 50 kg a été associé à une exposition supérieure de 30 %. L’administration d’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur un schéma posologique à dose fixe, défini par palier en fonction du poids. Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique Chez les adultes, le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique d’apixaban et plusieurs critères d’évaluation PD (activité anti-Facteur Xa [AXA], INR, TQ, TCA) a été évalué après administration d’une large gamme de doses (de 0,5 mg à 50 mg). Le rapport entre la concentration plasmatique d’apixaban et l’activité anti-Facteur Xa a été le mieux décrit par un modèle linéaire. Le rapport PK/PD observé chez les patients a été cohérent avec celui établi chez les volontaires sains. De même, les résultats de l’évaluation PK/PD pédiatrique de l’apixaban indiquent une relation linéaire entre la concentration d’apixaban et l’AXA. Ceci est cohérent avec la relation précédemment documentée chez les adultes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les effets majeurs observés dans les études de toxicologie en administrations répétées ont été ceux liés à l'action pharmacodynamique d'apixaban sur les paramètres de la coagulation sanguine. Dans les études de toxicologie, une tendance à peu voire pas d'augmentation des saignements a été observée. Cependant, comme cela peut être dû à une sensibilité plus faible des espèces animales comparée à l'homme, ce résultat doit être interprété avec prudence lors de l'extrapolation chez l’homme. Dans le lait des rats, un rapport élevé entre le lait et le plasma maternel a été observé (Cmax d’environ 8, ASC d'environ 30), peut-être en raison d’un transport actif dans le lait.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Lactose Cellulose microcristalline (E460) Croscarmellose sodique Laurylsulfate de sodium Stéarate de magnésium (E470b)

37

Pelliculage Lactose monohydraté Hypromellose (E464) Dioxyde de titane (E171) Triacétine Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC. Boîtes de 10, 20, 56, 60, 168 et 200 comprimés pelliculés. Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC prédécoupées pour délivrance à l'unité de 60 x 1 et 100 x 1 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/691/001 EU/1/11/691/002 EU/1/11/691/003 EU/1/11/691/004 EU/1/11/691/005 EU/1/11/691/013 EU/1/11/691/015 EU/1/11/691/020

38

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 18 mai 2011 Date du dernier renouvellement : 11 janvier 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

39

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 5 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’apixaban Excipients à effet notoire Chaque comprimé pelliculé à 5 mg contient 103 mg de lactose (voir rubrique 4.4). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé) Comprimés ovales (10 mm x 5 mm), roses, gravés avec 894 sur une face et 5 sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Adultes Prévention de l’accident vasculaire cérébral (AVC) et de l’embolie systémique chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque tels que : antécédent d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) ; âge ≥ 75 ans ; hypertension artérielle ; diabète ; insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II). Traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire (EP), et prévention de la récidive de TVP et d’EP chez l’adulte (voir rubrique 4.4. pour les patients ayant une EP hémodynamiquement instable). Population pédiatrique Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients adultes en fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV) La dose recommandée d’apixaban est de deux prises orales de 5 mg par jour. Diminution de dose La dose recommandée d’apixaban est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour chez les patients atteints de FANV et présentant au moins deux des caractéristiques suivantes : âge ≥ 80 ans, poids corporel ≤ 60 kg, ou créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L). Le traitement doit être poursuivi à long-terme.

40

Traitement de la TVP, traitement de l’EP et prévention de la récidive de TVP et d’EP (tETEV) chez les adultes La dose recommandée d’apixaban pour le traitement de la TVP aiguë et le traitement de l’EP est de 10 mg par voie orale deux fois par jour durant les 7 premiers jours suivis de 5 mg par voie orale deux fois par jour. Selon les recommandations médicales actuelles, une durée de traitement courte (au moins 3 mois) sera fondée sur des facteurs de risque transitoires (par exemple une chirurgie récente, un traumatisme, une immobilisation). La dose recommandée d’apixaban pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP est de 2,5 mg par voie orale deux fois par jour. Lorsqu’une prévention de récidive de TVP et d’EP est indiquée, la dose de 2,5 mg deux fois par jour sera instaurée à l'issue de 6 mois de traitement par apixaban 5 mg deux fois par jour ou par un autre anticoagulant, tel qu’indiqué dans le tableau 1 ci-dessous (voir également rubrique 5.1). Tableau 1 : Recommandation de dose (tETEV)

La durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement par rapport au risque d'hémorragie (voir rubrique 4.4). Traitement des ETEV et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques Le traitement par apixaban chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans doit être instauré à l’issue d’un traitement anticoagulant initial par voie parentérale d’au moins 5 jours (voir rubrique 5.1). Le traitement par apixaban chez les patients pédiatriques repose sur un schéma posologique défini par palier en fonction du poids. La dose recommandée d’apixaban chez les patients pédiatriques pesant ≥ 35 kg est indiquée dans le tableau 2. Tableau 2 : Recommandation de dose pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques pesant ≥ 35 kg (après traitement anticoagulant initial par voie parentérale)

Pour les patients pédiatriques pesant < 35 kg, consulter le résumé des caractéristiques du produit pour Eliquis granulés en gélules à ouvrir et Eliquis granulés enrobés en sachet. Sur la base des recommandations de traitement des ETEV dans la population pédiatrique, la durée du traitement global doit être personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement et du risque d’hémorragie (voir rubrique 4.4). Oubli d’une dose chez les patients adultes et pédiatriques Une dose oubliée le matin doit être prise dès que le patient s’en aperçoit, et peut être prise en même temps que la dose du soir. Une dose oubliée le soir ne peut être prise qu’au cours de la même soirée, le

41

patient ne doit pas prendre deux doses le lendemain matin. Le patient doit continuer dès le lendemain son traitement habituel d’une dose deux fois par jour, conformément à la prescription. Relais de traitement Le passage d’un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et vice versa) peut se faire à l'heure prévue de la dose suivante (voir rubrique 4.5). Ces traitements ne doivent pas être administrés simultanément. Relais d’un anti-vitamine K (AVK) par Eliquis Le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit être interrompu et le traitement par Eliquis doit débuter dès que l’INR (international normalised ratio) est < 2. Relais d’Eliquis par un AVK Lorsque les patients passent d’Eliquis à un AVK, le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par AVK. Après 2 jours de co-administration d’Eliquis et de l’AVK, l’INR doit être mesuré avant la dose suivante prévue d’Eliquis. La co-administration d’Eliquis et de l’AVK doit être poursuivie jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2. Aucune donnée n’est disponible pour les patients pédiatriques. Sujets âgés tETEV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2) FANV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont atteints (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2). Insuffisance rénale Patients adultes Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les recommandations suivantes s’appliquent : - pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). - pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV et présentant une créatinine sérique ≥ 1.5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge de ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg, une réduction de dose est nécessaire (voir la sous-rubrique ci-dessus intitulée Diminution de dose). En l’absence d’autres critères de réduction de dose (âge, poids corporel), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubriques 4.4 et 5.2) : - pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV), apixaban devra être utilisé avec précaution ;

- pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min ni chez les patients dialysés, apixaban n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.4 et 5.2).

42

Population pédiatrique Sur la base des données chez les adultes et des données limitées chez les patients pédiatriques (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’apixaban n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4) Insuffisance hépatique Eliquis est contre-indiqué chez les patients adultes présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3). Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les patients ayant un taux d'enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT) > 2 x Limite Supérieure de la Normale [LSN]) ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis, la fonction hépatique doit être évaluée. L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique. Poids corporel tETEV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les adultes (voir rubriques 4.4 et 5.2) FANV - Aucun ajustement posologique n’est nécessaire, sauf si les critères de diminution de dose sont atteints (voir Diminution de dose au début de la rubrique 4.2). L’administration d’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur un schéma posologique à dose fixe, défini par palier en fonction du poids (voir rubrique 4.2). Sexe Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Patients subissant une ablation par cathéter (FANV) Les patients peuvent continuer à utiliser apixaban lors d'une ablation par cathéter (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5). Patients bénéficiant d'une cardioversion L’apixaban peut être initié ou poursuivi chez les patients adultes atteints de FANV susceptibles de bénéficier d’une cardioversion. Chez les patients non préalablement traités par anticoagulants, l’exclusion du thrombus auriculaire gauche utilisant une approche guidée par imagerie (par exemple une échocardiographie transœsophagienne (ETO) ou une tomodensitométrie (TDM)) avant la cardioversion doit être envisagée, conformément aux directives médicales établies. Pour les patients initiant un traitement par apixaban, 5 mg doivent être administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) avant la cardioversion afin de garantir une anticoagulation adéquate (voir rubrique 5.1). Le schéma posologique doit être réduit à 2,5 mg d'apixaban administrés deux fois par jour pendant au moins 2,5 jours (5 doses uniques) si le patient répond aux critères de réduction de dose (voir ci-dessus rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale).

43

Si une cardioversion est nécessaire avant l'administration de 5 doses d'apixaban, une dose de charge de 10 mg doit être administrée, suivie de 5 mg deux fois par jour. Le schéma posologique doit être réduit à une dose de charge de 5 mg suivie de 2,5 mg deux fois par jour si le patient répond aux critères de réduction de dose (voir rubriques Diminution de dose et Insuffisance rénale). L'administration de la dose de charge doit être administrée au moins 2 heures avant la cardioversion (voir rubrique 5.1). Pour tous les patients subissant une cardioversion, la confirmation que le patient a pris apixaban tel que prescrit doit être obtenue avant la cardioversion. Les décisions sur l'initiation et la durée du traitement doivent prendre en compte les recommandations établies pour le traitement anticoagulant chez les patients subissant une cardioversion. Patients atteints de FANV et d'un syndrome coronaire aigu (SCA) et/ou ayant subi une intervention coronarienne percutanée (ICP) Il existe une expérience limitée du traitement par apixaban à la dose recommandée pour les patients atteints de FANV en association avec des agents anti plaquettaires chez les patients présentant un SCA et/ou ayant subi une ICP après hémostase (voir rubriques 4.4 et 5.1). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans n’ont pas été établies dans les indications autres que le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV. Aucune donnée n’est disponible chez les nouveau-nés et pour dd’autres indications (voir également rubrique 5.1). Par conséquent, Eliquis n’est pas recommandé pour une utilisation chez les nouveau-nés et les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans dans les indications autres que le traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV. La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies pour l’indication de prévention des thromboembolies. Les données actuellement disponibles sur la prévention des thromboembolies sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Mode d’administration chez les patients adultes et pédiatriques Voie orale Eliquis doit être avalé avec de l’eau, pendant ou en dehors des repas. Pour les patients incapables d'avaler des comprimés entiers, les comprimés d’Eliquis peuvent être écrasés et mis en suspension dans de l'eau, du glucose à 5 %, du jus de pomme ou encore mélangés dans de la compote de pomme et immédiatement administrés par voie orale (voir la rubrique 5.2). De manière alternative, les comprimés d’Eliquis peuvent être écrasés et mis en suspension dans 60 ml d'eau ou dans du glucose à 5 %, et immédiatement administrés par une sonde nasogastrique (voir la rubrique 5.2). Les comprimés écrasés d'Eliquis sont stables dans l'eau, le glucose à 5 %, le jus de pomme, et la compote de pomme pour une durée de 4 heures.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Saignement actif cliniquement significatif. • Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 5.2). • Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif d’hémorragie majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d’une affection maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices

44

œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures. • Traitement concomitant avec d’autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran étexilate, etc.), sauf dans les cas spécifiques d’un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), lorsque l’HNF est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d’un cathéter veineux ou artériel central ou lorsque l’HNF est administrée pendant l’ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque hémorragique Comme avec d’autres anticoagulants, les patients traités par apixaban doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Il est recommandé de l'utiliser avec précaution dans les situations où le risque d’hémorragie est augmenté. Le traitement par apixaban doit être interrompu en cas de survenue d’hémorragie sévère (voir rubriques 4.8 et 4.9). Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance de routine de l’exposition, un test quantitatif étalonné anti-Facteur Xa peut être utile dans certaines situations exceptionnelles au cours desquelles la connaissance de l’exposition à l’apixaban peut contribuer à la prise de décisions cliniques, par exemple en cas de surdosage ou d'intervention chirurgicale d’urgence (voir rubrique 5.1). Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) antagonisant les effets pharmacodynamiques de l’apixaban est disponible pour les adultes. Toutefois, sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l’andexanet alfa). La transfusion de plasma frais congelé, l'administration d’un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra être envisagée. Cependant, il n’y a aucune expérience clinique de l’utilisation d’un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les patients pédiatriques et adultes ayant reçu de l’apixaban. Interactions avec d’autres médicaments affectant l’hémostase Compte tenu de la majoration du risque hémorragique, un traitement concomitant par d’autres anticoagulants est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante d’apixaban et d’agents antiagrégants plaquettaires augmente le risque hémorragique (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises si les patients sont traités simultanément par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide acétylsalicylique. Après une intervention chirurgicale, l’administration concomitante d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire et d'apixaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Chez les patients atteints de fibrillation atriale et d’affections justifiant une monothérapie ou une bithérapie par des antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie des bénéfices potentiels par rapport aux risques éventuels doit être effectuée avant d’associer ce type de traitement avec Eliquis. Au cours d’une étude clinique menée chez des patients adultes atteints de fibrillation atriale, l’utilisation concomitante d’Acide Acétyl Salicylique (AAS) a augmenté le risque d’hémorragie majeure sous apixaban de 1,8 % par an à 3,4 % par an, et a majoré le risque hémorragique sous

45

warfarine de 2,7 % par an à 4,6 % par an. Dans cette étude clinique, l’utilisation de la bithérapie antiagrégante plaquettaire concomitante a été limitée (2,1 %) (voir rubrique 5.1). Une étude clinique a été menée pendant 6 mois chez des patients atteints de fibrillation atriale avec un SCA et/ou ayant subi une ICP, traités par un inhibiteur du P2Y12, avec ou sans AAS, et par un anticoagulant oral (apixaban ou AVK). L'utilisation concomitante d'AAS a augmenté le risque d'hémorragie majeure ou NMCP (non majeure cliniquement pertinente) selon la définition de l'ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) de 16,4 % par an à 33,1 % par an chez les patients traités par apixaban (voir rubrique 5.1). Au cours d’une étude clinique menée chez des patients à haut risque ayant présenté un syndrome coronaire aigu sans fibrillation atriale, présentant de multiples comorbidités cardiaques et non cardiaques, traités par l’AAS ou l’association de l’AAS et du clopidogrel, une augmentation significative du risque d’hémorragie majeure selon la définition de l’ISTH a été observée avec l’apixaban (5,13 % par an) par rapport au placebo (2,04 % par an). Dans l’étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n’a été rapporté chez les 12 patients pédiatriques traités par l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS ≤ 165 mg par jour. Utilisation de thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus Il n’existe qu’une très faible expérience de l’utilisation de thrombolytiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux ischémiques aigus chez les patients recevant l'apixaban (voir rubrique 4.5). Patients porteurs de valves cardiaques artificielles La sécurité et l’efficacité d’apixaban n’ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques, atteints ou non de fibrillation atriale. Par conséquent, l’utilisation d’apixaban n’est pas recommandée chez ces patients. L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques porteurs de prothèses valvulaires cardiaques ; par conséquent, l’utilisation de l’apixaban n’est pas recommandée. Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l'apixaban ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d’événements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K. Interventions chirurgicales et procédures invasives Apixaban doit être interrompu au moins 48 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique modéré ou élevé. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles la probabilité d’une hémorragie cliniquement significative ne peut pas être exclue ou pour lesquelles le risque hémorragique serait inacceptable. Apixaban doit être interrompu au moins 24 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique faible. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles toute hémorragie susceptible de survenir doit être minime, de localisation non critique ou facilement contrôlée.

46

Si l’intervention chirurgicale ou la procédure invasive ne peut pas être retardée, des précautions doivent être prises en tenant compte de l’augmentation du risque hémorragique. Ce risque hémorragique doit être évalué par rapport à l’urgence de l’intervention. Après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, le traitement par apixaban doit être repris dès que possible, si la situation clinique le permet et si une hémostase adéquate a été établie (pour la cardioversion voir rubrique 4.2). Pour les patients subissant une ablation par cathéter pour fibrillation atriale, le traitement par apixaban ne doit pas être interrompu (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5). Interruption temporaire L’interruption d’un traitement anticoagulant, notamment par apixaban, en raison d'une hémorragie active, d’une intervention chirurgicale programmée ou d’une procédure invasive expose les patients à une majoration du risque de thrombose. Les interruptions de traitement doivent être évitées, et dans le cas où une anticoagulation par apixaban doit être suspendue temporairement quelle que soit la raison, le traitement doit être repris dès que possible. Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction La réalisation d’une anesthésie neuroaxiale (anesthésie rachidienne/péridurale) ou d’une ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thromboemboliques entraîne un risque d’apparition d’un hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Le risque de ces évènements peut être majoré par l’utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l’utilisation concomitante de médicaments modifiant l’hémostase. Les cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure doivent être retirés au minimum 5 heures avant la première administration d’apixaban. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions lombaires ou péridurales répétées ou traumatiques. Les patients doivent être surveillés fréquemment à la recherche de signes et symptômes d’atteinte neurologique (ex, engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si un trouble neurologique est identifié, il est nécessaire de poser un diagnostic et de traiter en urgence. Avant toute intervention neuroaxiale, le médecin devra évaluer le bénéfice potentiel par rapport au risque encouru par les patients sous anticoagulants ou devant être traités par anticoagulants en vue d’une prévention antithrombotique. Il n’y a pas d’expérience clinique quant à l’utilisation de l’apixaban avec des cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure. En cas de nécessité et sur la base des données pharmacocinétiques générales sur l’apixaban, un intervalle de 20-30 heures (c’est-à-dire 2 fois la demi-vie) entre la dernière dose d’apixaban et le retrait du cathéter doit être respecté, et au moins une dose doit être supprimée avant le retrait du cathéter. La dose suivante d’apixaban peut être donnée au moins 5 heures après le retrait du cathéter. Comme avec tous les nouveaux médicaments anticoagulants, l’expérience clinique avec une anesthésie neuraxiale est limitée et une prudence extrême est par conséquent recommandée lors de l’utilisation de l’apixaban avec ce type d’anesthésie. Aucune donnée n’est disponible concernant le moment de mise en place ou de retrait d’un cathéter neuraxial chez les patients pédiatriques sous apixaban. Dans de tels cas, il conviendra d’interrompre l’apixaban et d’envisager un anticoagulant parentéral à courte durée d’action. Patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire Apixaban n’est pas recommandé en tant qu’alternative à l’héparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou susceptibles de subir une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, puisque la sécurité et l’efficacité d’apixaban n’ont pas été établies dans ces situations cliniques.

47

Patients atteints de cancer actif Les patients atteints de cancer actif peuvent être à risque élevé à la fois de thrombose veineuse et d'hémorragies. Lorsque l'apixaban est envisagé comme traitement de la TVP ou de l'EP chez les patients cancéreux, une évaluation rigoureuse des bénéfices par rapport aux risques doit être réalisée (voir aussi rubrique 4.3). Patients avec une insuffisance rénale Patients adultes Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d'apixaban sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV), apixaban sera utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge ≥ 80 ans ou à un poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2). En raison de l'absence de donnée clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min et chez les patients dialysés, apixaban n’est pas recommandé chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Patients pédiatriques Les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés et ne doivent donc pas recevoir d’apixaban (voir rubriques 4.2 et 5.2). Patients âgés Un âge avancé peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2). Par ailleurs, l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS chez les patients âgés doit être effectuée avec prudence en raison du risque hémorragique potentiellement accru. Poids corporel Chez les adultes, un faible poids corporel (< 60 kg) peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2) Patients avec une insuffisance hépatique Apixaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3). Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2) Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les patients présentant un taux d'enzymes hépatiques élevé ALAT/ASAT > 2 × LSN ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 × LNS ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, apixaban doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique 5.2). Avant initiation du traitement par apixaban, la fonction hépatique doit être évaluée.

48

L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique. Interactions avec les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp) L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés (ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir). Ces médicaments peuvent multiplier par 2 l’exposition à apixaban (voir rubrique 4.5), ou plus en présence de facteurs additionnels qui augmentent l'exposition à apixaban (ex : insuffisance rénale sévère). Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients pédiatriques recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5). Interactions avec les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp L’administration concomitante d’apixaban et d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex : rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution d’environ 50 % de l’exposition à apixaban. Dans une étude clinique chez des patients présentant une fibrillation atriale, une diminution de l’efficacité et un risque accru de saignement ont été observés lors de la co-administration d’apixaban avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, par rapport à apixaban administré seul. Chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubrique 4.5) : - pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la récidive de TVP et d’EP, apixaban doit être utilisé avec précaution ; - pour le traitement de la TVP et de l’EP, apixaban ne doit pas être utilisé, l’efficacité pouvant être compromise Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients pédiatriques recevant simultanément un traitement systémique par des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5). Paramètres biologiques Les paramètres de la coagulation [ex : temps de prothrombine (TP), INR et temps de céphaline activé (TCA)] sont modifiés comme le laisse prévoir le mécanisme d’action d'apixaban. Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important (voir rubrique 5.1). Informations concernant les excipients Eliquis contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp L’administration concomitante d’apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 2 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax d'apixaban.

49

L'utilisation d'apixaban n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés (ex : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex : ritonavir) (voir rubrique 4.4). Les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex : amiodarone, clarithromycine, diltiazem, fluconazole, naproxène, quinidine, vérapamil) devraient augmenter la concentration plasmatique d’apixaban de façon moins marquée. Aucun ajustement posologique d'apixaban n’est nécessaire en cas de co-administration avec des substances qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp. Par exemple, le diltiazem (360 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un faible inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la Cmax d'apixaban. L’administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur de la P-gp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax, d'apixaban. La clarithromycine (500 mg, deux fois par jour), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,6 fois et de 1,3 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax d'apixaban. Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp La co-administration d’apixaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une diminution respectivement d’environ 54 % et 42 % de l’ASC moyenne et de la Cmax moyenne d'apixaban. L’utilisation concomitante d’apixaban et d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex : phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d'apixaban. Aucun ajustement posologique d'apixaban n’est nécessaire en cas de traitement concomitant avec de tels médicaments, cependant chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, apixaban doit être utilisé avec précaution pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la revidice de la TVP et de l’EP. Apixaban n’est pas recommandé pour le traitement de la TVP et de l’EP chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, l’efficacité pouvant être compromise (voir rubrique 4.4). Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, SSRI/SNRI et AINS Compte tenu du risque de saignement accru, un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant est contre-indiqué sauf dans des circonstances particulières de changement de traitement anticoagulant, lorsque l'HNF est administrée aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux central ou artériel ouvert ou lorsque l'HNF est administrée au cours de l'ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubrique 4.3). Après administration combinée d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et d’apixaban (5 mg en dose unique), un effet cumulatif sur l’activité anti-Facteur Xa a été observé. Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique évidente n'a été observée lors de la co-administration d'apixaban et d'AASà 325 mg une fois par jour. La co-administration d’apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration d'apixaban, de 75 mg de clopidogrel et de 162 mg d’AAS une fois par jour ou de prasugrel (60 mg suivis de 10 mg une fois par jour) dans les études de Phase I n’a pas montré d’augmentation notable du temps de saignement, ni d’inhibition supplémentaire de l’agrégation plaquettaire, par rapport à l’administration d’antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des tests de la coagulation (TQ, INR et TCA) ont été conformes à celles observées avec apixaban seul. L’administration de naproxène (500 mg), un inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax d'apixaban. En

50

regard, des augmentations des paramètres de la coagulation ont été observées avec apixaban. Aucune modification de l’effet du naproxène sur l’agrégation plaquettaire induite par l’acide arachidonique n’a été observée, et aucune prolongation cliniquement pertinente du temps de saignement n’a été observée après l’administration concomitante d’apixaban et de naproxène. En dépit de ces observations, il se peut que des individus présentent une réponse pharmacodynamique plus prononcée lors d'une co-administration d'antiagrégants plaquettaires et d'apixaban. Apixaban doit être utilisé avec précaution lors d'une co-administration avec des SSRI/SNRI, des AINS, l'AAS et/ou des inhibiteurs du P2Y12 car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (voir rubrique 4.4). Il n'existe qu'une expérience limitée de co-administration avec d'autres inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, la dipyridamole, le dextran ou la sulfinpyrazone) ou des agents thrombolytiques. Etant donné que de tels agents augmentent le risque d'hémorragie, la co-administration de ces médicaments avec apixaban n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Dans l’étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n’a été rapporté chez les 12 patients pédiatriques traités par l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS ≤ 165 mg par jour. Autres traitements concomitants Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de la co-administration d’apixaban et d’aténolol ou de famotidine. La co-administration d'apixaban 10 mg et d’aténolol 100 mg n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique d'apixaban. Après administration simultanée de ces deux médicaments, l’ASC moyenne et la Cmax moyenne d'apixaban ont été inférieures de 15 % et 18 % à celles observées quand apixaban est administré seul. La co-administration d’apixaban 10 mg et de famotidine 40 mg n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la Cmax d'apixaban. Effets d'apixaban sur d’autres médicaments Les études in vitro conduites sur apixaban n'ont montré aucun effet inhibiteur de l'activité des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 μM) et un faible effet inhibiteur de l'activité du CYP2C19 (CI50 > 20 μM) à des concentrations d'apixaban significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients. Apixaban n’a pas entraîné d’induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à des concentrations atteignant jusqu'à 20 μM. C’est pourquoi apixaban ne devrait pas altérer la clairance métabolique de médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes. Apixaban n’est pas un inhibiteur significatif de la P-gp. Dans les études conduites chez des volontaires sains, tel que décrit ci-dessous, apixaban n’a pas altéré de manière significative les pharmacocinétiques de la digoxine, du naproxène, ou de l’aténolol. Digoxine La co-administration d’apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour), un substrat de la P-gp, n’a pas affecté l’ASC ou la Cmax de la digoxine. Ainsi, apixaban n’inhibe pas le transport de substrat de la P-gp. Naproxène La co-administration de doses uniques d’apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS couramment utilisé, n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la Cmax du naproxène. Aténolol La co-administration d’une dose unique d’apixaban (10 mg) et d’aténolol (100 mg), un béta-bloquant courant, n’a pas altéré la pharmacocinétique de l’aténolol.

51

Charbon activé L’administration de charbon activé réduit l’exposition à apixaban (voir rubrique 4.9). Population pédiatrique Aucune étude d’interaction n’a été effectuée chez les patients pédiatriques. Les données d’interaction mentionnées ci-dessus ont été obtenues chez les adultes et les mises en garde de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation d'apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n'ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'apixaban pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si l’apixaban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l'apixaban dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l’allaitement soit d'arrêter/de suspendre le traitement par apixaban en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Les études réalisées chez l'animal avec apixaban n’ont pas mis en évidence d'effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Eliquis n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Chez les adultes, la sécurité de l’apixaban a été étudiée dans 7 études cliniques de Phase III incluant plus de 21 000 patients : plus de 5 000 patients dans des études portant sur la pETEV, plus de 11 000 patients dans des études portant sur la FANV et plus de 4 000 patients dans des études portant sur le traitement d’ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 20 jours, 1,7 an et 221 jours respectivement (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome (voir Tableau 3 pour le profil des effets indésirables et les fréquences par indication). Dans les études chez les patients atteints de FANV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l’étude apixaban vs warfarine, et de 9,6 % dans l’étude apixaban vs acide acétylsalicylique. Dans l’étude apixaban vs warfarine, l’incidence de saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères de l’ISTH (y compris un saignement

52

du tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 % par an. L’incidence des saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l’ISTH sous apixaban était de 0,18 % par an. Dans les études tETEV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 15,6 % dans l’étude apixaban vs énoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l’étude apixaban vs placebo (voir rubrique 5.1). Tableau des effets indésirables Le Tableau 3 présente les effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) chez les adultes pour la FANV et la pETEV ou les tETEV et chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans pour les tETEV et la prévention de la récidive d’ETEV. Les fréquences des effets indésirables chez les patients pédiatriques présentés dans le tableau 3 sont issues de l’étude CV185325, dans laquelle les patients ont reçu de l’apixaban pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV. Tableau 3 : Tableau des effets indésirables

53

54

Hémorragie traumatique Peu fréquent Peu fréquent Indéterminé * Il n’y a pas eu de cas de prurit généralisé dans CV185057 (prévention à long terme des ETEV). † Le terme “hémorragie cérébrale” inclut l’ensemble des hémorragies intracrâniennes ou intraspinales (par exemple AVC hémorragique ou les hémorragies du putamen, cérébelleuses, intraventriculaires, ou subdurales). ‡ Comprend la réaction anaphylactique, l’hypersensibilité médicamenteuse et l’hypersensibilité. § Comprend les saignements menstruels abondants, les saignements intermenstruels et l’hémorragie vaginale. L’utilisation d’apixaban peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou extériorisé de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1). Population pédiatrique La sécurité de l’apixaban a été examinée dans 1 étude clinique de Phase I et dans 3 études cliniques de Phase II/III incluant 970 patients. Parmi ces patients, 568 ont reçu une ou plusieurs doses d’apixaban pour une exposition moyenne totale de 1, 24, 331 et 80 jours, respectivement (voir rubrique 5.1). Les

55

patients ont reçu des doses ajustées en fonction de leur poids d’une formulation d’apixaban adaptée à leur âge. Globalement, le profil de sécurité de l’apixaban chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans était semblable à celui des adultes et était généralement cohérent dans tous les groupes d’âges pédiatriques. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques étaient l’épistaxis et l’hémorragie vaginale anormale (voir tableau 3 pour le profil et la fréquence des effets indésirables par indication). Chez les patients pédiatriques, l’épistaxis (très fréquent), l’hémorragie vaginale anormale (très fréquent), l’hypersensibilité et l’anaphylaxie (fréquent), le prurit (fréquent), l’hypotension (fréquent), l’hématochézie (fréquent), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (fréquent), l’alopécie (fréquent) et l’hémorragie postopératoire (fréquent) ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes traités par apixaban, mais avec des fréquences comparables à celles observées chez les patients pédiatriques du bras recevant le traitement de référence ; la seule exception était l’hémorragie vaginale anormale, qui a été rapportée comme fréquente dans le bras recevant le traitement de référence. Dans tous les cas sauf un, des élévations des transaminases hépatiques ont été rapportées chez des patients pédiatriques recevant une chimiothérapie concomitante pour une tumeur maligne sous-jacente. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Appendix V.

4.9 Surdosage

Un surdosage d'apixaban peut entraîner une augmentation du risque de saignement. En cas de complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l’origine du saignement recherchée. L’initiation d’un traitement approprié, par exemple une hémostase chirurgicale, la transfusion de plasma frais congelé ou l’administration d’un agent de réversion pour les inhibiteurs du facteur Xa doit être envisagée (voir rubrique 4.4). Dans les études cliniques contrôlées, l’administration orale d’apixaban à des sujets adultes sains à des doses allant jusqu’à 50 mg par jour pendant 3 à 7 jours (25 mg deux fois par jour pendant 7 jours ou 50 mg une fois par jour pendant 3 jours) n’a pas entraîné d’effets indésirables cliniquement pertinents. Chez des sujets adultes sains, l’administration de charbon activé 2 et 6 heures après l’administration d’une dose de 20 mg d’apixaban a réduit l’ASC moyenne de l’apixaban respectivement de 50 % et de 27 %, et n’a eu aucun impact sur la Cmax. La demi-vie moyenne d’apixaban a diminué de 13,4 heures lorsqu’apixaban était administré seul, respectivement de 5,3 heures et 4,9 heures lorsque du charbon activé a été administré 2 et 6 heures après apixaban. Par conséquent, l’administration de charbon activé peut être utile dans la prise en charge du surdosage ou d’une administration accidentelle d’apixaban. L’hémodialyse a diminué de 14 % l’ASC de l’apixaban chez les sujets atteints d’une maladie rénale au stade terminal (MRST) lors de l’administration orale d’une dose unique de 5 mg d’apixaban. Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d’apixaban. Dans les situations où la réversion de l’anticoagulation est nécessaire en raison d’un saignement engageant le pronostic vital ou incontrôlé, un agent de réversion des inhibiteurs du facteur Xa (andexanet alfa) est disponible pour les adultes (voir rubrique 4.4). L’administration d’un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. La

56

réversion des effets pharmacodynamiques de l’apixaban, telles que démontrées par les modifications du test de génération de thrombine, était évidente à la fin de la perfusion et a atteint les valeurs de base dans les 4 heures après le début d’une perfusion de 30 minutes d’un CCP contenant 4 facteurs chez des sujets sains. Cependant, il n’y a aucune expérience clinique de l’utilisation d’un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les personnes ayant reçu de l’apixaban. Actuellement, l’utilisation du facteur VIIa recombinant chez les personnes traitées par apixaban n’est pas documentée. Un nouveau dosage et titrage du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de la résorption du saignement. Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) antagonisant les effets pharmacodynamiques de l’apixaban n'a pas été évalué pour la population pédiatrique (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l’andexanet alfa). La transfusion de plasma frais congelé, l'administration d’un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignement majeur

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC : B01AF02 Mécanisme d’action L’apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur Xa. L’apixaban ne nécessite pas d’antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique. L’apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l’activité de la prothrombinase. Apixaban n’a pas d’effet direct sur l’agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, l’apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus. L’efficacité antithrombotique de l'apixaban dans la prévention des thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des études précliniques menées sur des modèles animaux. Effets pharmacodynamiques Les effets pharmacodynamiques de l'apixaban sont le reflet de son mécanisme d’action (inhibition du Facteur Xa). Du fait de l’inhibition du Facteur Xa, l’apixaban prolonge les résultats des paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l’INR et le temps de céphaline activé (TCA). Chez les adultes, les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques de l’apixaban. Dans le test de génération de thrombine, apixaban réduit l’ETP (endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain. L’apixaban a également démontré une activité anti-Facteur Xa (AXA) évidente par la réduction de l’activité enzymatique du Facteur Xa dans de multiples kits anti-Facteur Xa commercialisés, cependant les résultats diffèrent selon les kits. Les données des études cliniques chez les adultes ne sont disponibles que pour le dosage par la méthode chromogénique Rotachrom® Heparin. L’activité anti-Facteur Xa montre une relation étroite linéaire et directe avec les concentrations plasmatiques d’apixaban, atteignant des valeurs maximales au moment des pics de concentrations plasmatiques d’apixaban. La relation entre les concentrations plasmatiques d'apixaban et l’activité anti-Facteur Xa est approximativement linéaire sur une large gamme de doses d’apixaban. Les résultats des études pédiatriques sur l’apixaban indiquent que la relation linéaire entre la concentration d’apixaban et

57

l’AXA est cohérente avec la relation précédemment documentée chez les adultes. Cela étaye le mécanisme d’action documenté de l’apixaban en tant qu’inhibiteur sélectif du FXa. Le tableau 4 ci-dessous présente l’exposition, à l’état d’équilibre, et l’activité anti-Facteur Xa attendue pour chaque indication chez les adultes. Chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire traités par apixaban en prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 1,7 fois des niveaux au pic et au creux. Chez les patients traités par apixaban dans le traitement de la TVP et de l'EP ou en prévention de la récidive de la TVP et de l'EP, les résultats ont démontré une fluctuation de moins de 2,2 fois des niveaux au pic et au creux. Tableau 4 : Exposition à apixaban à l'état d'équilibre et activité anti-Facteur Xa attendue

* population recevant une dose ajustée selon 2 des 3 critères de réduction de dose dans l'étude ARISTOTLE. Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l’exposition, un test quantitatif étalonné anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple en cas de surdosage ou d'opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître l’exposition à apixaban pour prendre une décision clinique. Population pédiatrique Les études pédiatriques sur l’apixaban ont utilisé le test STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. Les résultats de ces études indiquent que la relation linéaire entre la concentration d’apixaban et l’activité anti-Facteur Xa (AXA) est cohérente avec la relation précédemment documentée chez les adultes. Cela étaye le mécanisme d’action documenté de l’apixaban en tant qu’inhibiteur sélectif du FXa. Pour les paliers de poids allant de 9 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185155, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 27,1 (22,2) ng/mL et 71,9 (17,3) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 30,3 (22) ng/mL et 80,8 (16,8) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 2,5 mg deux fois par jour. Pour les paliers de poids allant de 6 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185362, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 67,1 (30,2) ng/mL et 213 (41,7) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 71,3 (61,3) ng/mL et 230 (39,5) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le

58

schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 5 mg deux fois par jour. Pour les paliers de poids allant de 6 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185325, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 47,1 (57,2) ng/mL et 146 (40,2) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 50 (54,5) ng/mL et 144 (36,9) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 5 mg deux fois par jour. L’exposition à l’état d’équilibre et l’activité anti‑Facteur Xa attendues pour les études pédiatriques suggèrent que la variation à l’équilibre entre les valeurs maximales et minimales de la concentration d’apixaban et des taux d’AXA était d’un facteur 3 environ (min, max : 2,65 à 3,22) dans la population globale. Efficacité et tolérance Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV) Au total, 23 799 patients adultes ont été randomisés dans le programme clinique (ARISTOTLE : apixaban versus warfarine, AVERROES : apixaban versus AAS) parmi lesquels 11 927 randomisés dans le groupe apixaban. Le programme a été conçu pour démontrer l’efficacité et la sécurité d’emploi de l’apixaban pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez des patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire (FANV), et présentant un ou plusieurs facteurs de risque supplémentaire, tels que : • antécédents d’AVC ou d’accident ischémique transitoire (AIT) • âge ≥ 75 ans • hypertension • diabète sucré • insuffisance cardiaque symptomatique (classe NYHA ≥ II). Etude ARISTOTLE Dans l’étude ARISTOTLE, 18 201 patients adultes ont été randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle par apixaban 5 mg deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [4,7 %], voir rubrique 4.2) ou warfarine (intervalle INR cible : 2,0-3,0). Les patients ont été exposés à la substance active de l’étude pendant une moyenne de 20 mois. La moyenne d’âge a été de 69,1 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,1 et 18,9 % des patients présentaient des antécédents d’AVC ou d’AIT. Au cours de l’étude, l’apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention de l’AVC (hémorragique ou ischémique) et de l’embolie systémique (voir Tableau 5) par rapport à la warfarine. Tableau 5 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude ARISTOTLE

AVC ou embolie systémique 212 (1,27) 265 (1,60) 0.79 (0.66, 0.95) 0,0114 AVC Ischémique ou non spécifié 162 (0,97) 175 (1,05) 0.92 (0.74, 1.13) Hémorragique 40 (0,24) 78 (0,47) 0.51 (0.35, 0.75) Embolie systémique 15 (0,09) 17 (0,10) 0.87 (0.44, 1.75)

59

Chez les patients randomisés dans le groupe warfarine, la médiane du pourcentage de temps passé dans l’intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) a été de 66 %. L'apixaban a entraîné une réduction des AVC et des embolies systémiques par rapport à la warfarine pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile supérieur de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour l'apixaban par rapport à la warfarine a été de 0,73 (CI 95 % : 0,38 - 1,40). Les critères secondaires principaux d'hémorragies majeures et de décès toutes causes ont été évalués dans le cadre d’une stratégie de test hiérarchique pré-spécifiée afin de contrôler l’erreur de type 1 globale dans l’étude. Une supériorité statistiquement significative a également été observée pour les critères secondaires principaux (hémorragie majeure et décès toutes causes) (voir Tableau 6). Avec l’amélioration de la surveillance de l’INR, les bénéfices observés avec l’apixaban par rapport à la warfarine concernant les décès toutes causes ont diminué. Tableau 6 : Critères secondaires chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude ARISTOTLE

Décès toutes causes 603 (3,52) 669 (3,94) 0.89 (0.80, 1.00) 0,0465 Infarctus du myocarde 90 (0,53) 102 (0,61) 0.88 (0.66, 1.17) * Hémorragie majeure définie par les critères de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). † NMCP : Non Majeur Cliniquement Pertinent Le taux global d’interruptions de traitement liées aux effets indésirables a été de 1,8 % pour l'apixaban et de 2,6 % pour la warfarine dans l’étude ARISTOTLE. Les résultats d’efficacité pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l’âge, le poids corporel, le sexe, l’état de la fonction rénale, les antécédents d’AVC ou d’AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats d’efficacité principaux pour la population globale incluse dans l’étude. L’incidence des hémorragies gastro-intestinales majeures selon les critères de l’ISTH (notamment hémorragie du tractus GI supérieur, du tractus GI inférieur et hémorragie rectale) a été de 0,76 %/an avec l'apixaban et de 0,86 %/an avec la warfarine. Les résultats concernant les hémorragies majeures pour des sous-groupes pré-spécifiés, portant notamment sur le score CHADS2, l’âge, le poids corporel, le sexe, l’état de la fonction rénale, les antécédents d’AVC ou d’AIT et le diabète, ont été conformes aux résultats de la population globale incluse dans l’étude. Etude AVERROES Dans l’étude AVERROES, 5 598 patients adultes considérés par les investigateurs comme non éligibles à un traitement par AVK ont été randomisés pour recevoir 5 mg d’apixaban deux fois par jour (ou 2,5 mg deux fois par jour chez certains patients [6,4 %], voir rubrique 4.2) ou de l’AAS. L’AAS a été administré à une dose quotidienne unique de 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) ou 324 mg (6,6 %) à la discrétion de l’investigateur. Les patients ont été exposés à la

60

substance active de l’étude pendant une moyenne de 14 mois. La moyenne d’âge a été de 69,9 ans, le score CHADS2 moyen a été de 2,0 et 13,6 % des patients présentaient des antécédents d’AVC ou d’AIT. Les principales raisons de non éligibilité des patients à un traitement par AVK dans l’étude AVERROES incluaient : incapacité ou difficulté à obtenir les INR aux intervalles fixés (42,6 %), refus du patient du traitement par un AVK (37,4 %), score CHADS2 = 1 et avis du médecin ne recommandant pas un AVK (21,3 %), manque de fiabilité du patient quant à l’observance au schéma thérapeutique des AVK (15,0 %) et difficultés (présumées ou pas) de contacter le patient en cas de modification de dose en urgence (11,7 %). L’étude AVERROES a été interrompue prématurément selon les recommandations du Comité indépendant de surveillance des données, en raison de preuves d’une réduction des AVC et des embolies systémiques associées à un profil de sécurité d’emploi acceptable. Le taux global des interruptions de traitement liées à des effets indésirables a été de 1,5 % pour l'apixaban et 1,3 % pour l’AAS dans l’étude AVERROES. Dans l’étude, l’apixaban a montré une supériorité statistiquement significative sur le critère principal de prévention des AVC (hémorragique, ischémique ou non spécifié) ou des embolies systémiques (voir Tableau 7) par rapport à l’AAS. Tableau 7 : Principaux résultats d’efficacité chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude AVERROES

Infarctus du myocarde 24 (0,76) 28 (0,89) 0.86 (0.50, 1.48) Mortalité vasculaire 84 (2,65) 96 (3,03) 0.87 (0.65, 1.17) Décès toutes causes† 111 (3,51) 140 (4,42) 0.79 (0.62, 1.02) 0,068 * Évalué par stratégie séquentielle conçue pour contrôler l’erreur globale de type I au cours de l’étude † Critère secondaire. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre l’apixaban et l’AAS sur l’incidence des hémorragies majeures (voir Tableau 8). Tableau 8 : Événements hémorragiques chez les patients atteints de fibrillation atriale dans l’étude AVERROES

61

* Hémorragie majeure définie par les critères de l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). † NMCP : Non Majeur Cliniquement pertinent Patients atteints de FANV avec SCA et/ou ayant subi une ICP AUGUSTUS, une étude ouverte, randomisée, contrôlée, avec un plan factoriel de 2 par 2, a recruté 4614 patients adultes atteints de FANV ayant eu un SCA (43 %) et/ou ayant subi une ICP (56 %). Tous les patients ont reçu un traitement de fond par un inhibiteur du P2Y12 (le clopidogrel dans 90.3 % des cas) prescrit selon les recommandations standard locales de traitement. Les patients ont été randomisés jusqu'à 14 jours après le SCA et/ou l'ICP et traités d'une part soit par de l'apixaban 5 mg deux fois par jour (2.5 mg deux fois par jour si au moins deux des critères de réduction de dose étaient remplis ; 4,2 % ont reçu une dose réduite) ou par un AVK, et d'autre part soit par de l'AAS (81 mg une fois par jour) ou par un placebo. L'âge moyen était de 69.9 ans, 94 % des patients randomisés avait un score CHA2DS2-VASc > 2, et 47 % avait un score HAS-BLED > 3. Pour les patients randomisés dans le bras AVK, le pourcentage de temps passé dans l'intervalle thérapeutique (TTR) (INR 2-3) était de 56 %, avec 32 % de temps en dessous du TTR et 12 % au dessus du TTR. L'objectif principal de l'étude AUGUSTUS était d'évaluer la sécurité via un critère principal sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH. Dans la comparaison apixaban versus AVK, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 241 (10.5 %) et 332 (14.7 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK (HR = 0,69 ; IC de 95 % : 0,58 ; 0,82 ; 2-sided p< 0.0001 pour l'hypothèse de non infériorité et p< 0.0001 pour l'hypothèse de supériorité). Dans le bras AVK, des analyses additionnelles utilisant des sous-groupes par TTR ont montré que le taux le plus élevé d'hémorragies était associé au quartile du TTR le plus bas. Le taux d'hémorragies était similaire entre apixaban et le quartile du TTR le plus élevé. Dans la comparaison AAS versus placebo, le critère principal de sécurité sur les hémorragies majeures ou NMCP selon l'ISTH à 6 mois a été atteint pour 367 (16.1 %) et 204 (9.0 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo (HR = 1,88, IC de 95 % : 1,58 ; 2,23 ; 2-sided p< 0.0001). En particulier, chez les patients traités avec apixaban, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 157 (13.7 %) et 84 (7.4 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Chez les patients traités par AVK, les hémorragies majeures ou NMCP ont eu lieu chez 208 (18.5 %) et 122 (10.8 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. D'autres effets du traitement ont été évalués en tant qu'objectif secondaire de l'étude, avec des critères composites. En comparant le bras apixaban versus AVK, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 541 (23.5 %) et 632 (27.4 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 170 (7.4 %) et 182 (7.9 %) patients respectivement dans le bras apixaban et dans le bras AVK. En comparant le bras AAS versus placebo, le critère composite de décès ou de ré-hospitalisation a été atteint pour 604 (26.2 %) et 569 (24.7 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo. Le critère composite de décès ou d'évènement ischémique (accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, thrombose d'endoprothèse ou revascularisation urgente) a été atteint pour 163 (7.1 %) et 189 (8.2 %) patients respectivement dans le bras AAS et dans le bras placebo.

62

Patients bénéficiant d'une cardioversion EMANATE, une étude multicentrique ouverte, a recruté 1500 patients adultes qui étaient soit naïfs d’anticoagulants oraux, soit prétraités depuis moins de 48 heures, et programmés pour une cardioversion de la FANV. Les patients ont été randomisés 1:1 afin d'être traités par apixaban ou par héparine et/ou AVK pour la prévention des événements cardiovasculaires. Une cardioversion électrique et/ou pharmacologique a été réalisée après au moins 5 doses de 5 mg deux fois par jour d'apixaban (ou 2,5 mg deux fois par jour chez des patients sélectionnés (voir rubrique 4.2)) ou au moins 2 heures après une dose de charge de 10 mg (ou une dose de charge de 5 mg chez des patients sélectionnés (voir rubrique 4.2)) si une cardioversion antérieure était nécessaire. Dans le groupe apixaban, 342 patients ont reçu une dose de charge (331 patients ont reçu la dose de 10 mg et 11 patients ont reçu la dose de 5 mg). Il n'y a eu aucun AVC (0 %) dans le groupe apixaban (n = 753) et 6 (0,80 %) AVC dans le groupe héparine et/ou AVK (n = 747 ; RR 0,00 ; IC 95 % [0,00-0,64]). La mortalité toute cause est survenue chez 2 patients (0,27 %) du groupe apixaban et 1 patient (0,13 %) du groupe héparine et/ou AVK. Aucun événement d'embolie systémique n'a été signalé. Des saignements majeurs et des hémorragies NMCP sont survenus respectivement chez 3 (0,41 %) et 11 (1,50 %) patients du groupe apixaban, contre 6 (0,83 %) et 13 (1,80 %) patients du groupe héparine et/ou AVK. Cette étude exploratoire a montré une efficacité et une innocuité comparables entre les groupes de traitement apixaban et héparine et/ou AVK dans le cadre de la cardioversion. Traitement de la TVP, traitement de l'EP et prévention de la récidive de TVP et d'EP (tETEV) Le programme clinique adulte (AMPLIFY : apixaban versus énoxaparine/warfarine, AMPLIFY-EXT : apixaban versus placebo) a été réalisé afin de démontrer l’efficacité et la tolérance de l’apixaban dans le traitement de la TVP et/ou de l’EP (AMPLIFY). Le traitement a été prolongé pour la prévention de la TVP et/ou de l’EP récidivantes après 6 à 12 mois de traitement anticoagulant pour une TVP et/ou une EP (AMPLIFY-EXT). Les deux études étaient des essais internationaux randomisés, à groupes parallèles, en double aveugle, menés auprès de patients atteints de TVP proximale symptomatique ou d’EP symptomatique. L’ensemble des critéres de tolérance et d’efficacité ont été prédéfinis par un comité indépendant maintenu en aveugle. Etude AMPLIFY Dans l’étude AMPLIFY, au total 5 395 patients adultes ont été randomisés en vue d’être traités par 10 mg d’apixaban par voie orale deux fois par jour durant 7 jours suivi de 5 mg d’apixaban par voie orale deux fois par jour durant 6 mois, ou par énoxaparine 1 mg/kg par voie sous-cutanée deux fois par jour durant au moins 5 jours (jusqu’à obtention d’un INR ≥ 2) et par warfarine (fourchette cible de l’INR 2,0 à 3,0) par voie orale durant 6 mois. L’âge moyen était de 56,9 ans, et 89,8 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués. Pour les patients randomisés traités par warfarine, le pourcentage moyen de temps dans la zone thérapeutique (INR 2,0 à 3,0) était de 60,9. Apixaban a montré une réduction des récidives d’ETEV symptomatiques ou de la mortalité liée aux ETEV pour tous les niveaux de TTR des différents centres ; dans le quartile le plus élévé de TTR en fonction du centre, le risque relatif pour apixaban vs énoxaparine/warfarine était de 0,79 (CI 95 % : 0,39–1,61). Dans l’étude, l’apixaban s’est avéré non inférieur à l’énoxaparine/warfarine en termes de critère principal composite des récidives d’ETEV symptomatiques (TVP non fatale ou EP non fatale) ou de mortalité liée aux ETEV validés par le comité de Jugement (voir Tableau 9).

63

Tableau 9 : Résultats d’efficacité de l’étude AMPLIFY

* Non inférieur comparé à énoxaparine/warfarine (valeur de p < 0,0001) L’efficacité d'apixaban dans le traitement initial des ETEV était constante entre les patients traités pour une EP [Risque Relatif : 0,9 ; CI 95 % : 0,5–1,6)] ou une TVP [Risque Relatif : 0,8 ; IC à 95 % : 0,5–1,3)]. L’efficacité entre les sous-groupes selon l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), la fonction rénale, l’étendue de l’EP, la location du thrombus de la TVP, et l’administration antérieure d’héparine parentérale était généralement cohérente. Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure. Dans l’étude, l’apixaban a été statistiquement supérieur à l’énoxaparine/warfarine sur le critère principal de tolérance [Risque Relatif : 0,31 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,17–0,55 ; valeur de P < 0,0001] (voir Tableau 10). Tableau 10 : Résultats de saignement de l’étude AMPLIFY

Majeures 15 (0,6) 49 (1,8) 0.31 (0.17, 0.55) Majeur + NMCP 115 (4,3) 261 (9,7) 0.44 (0.36, 0.55) Mineur 313 (11,7) 505 (18,8) 0.62 (0.54, 0.70) Tous 402 (15,0) 676 (25,1) 0.59 (0.53, 0.66) L'hémorragie majeure et les hémorragies NMCP determinée determinées par le comité indépendant, quel que soit le site anatomique, ont été généralement plus faibles dans le groupe apixaban comparé au groupe énoxaparine/warfarine. Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 6 (0,2 %) des patients traités par apixaban et 17 (0,6 %) des patients traités par énoxaparine/warfarine. Etude AMPLIFY-EXT Dans l’étude AMPLIFY-EXT, 2 482 patients adultes au total ont été randomisés afin d’être traités soit par 2,5 mg d’apixaban par voie orale deux fois par jour, ou 5 mg d’apixaban par voie orale deux fois par jour, ou pour recevoir un placebo durant 12 mois après avoir achevé un traitement anticoagulant initial de 6 à 12 mois. Parmi ceux-ci, 836 patients (33,7 %) avaient participé à l’étude AMPLIFY avant l’inclusion dans l’étude AMPLIFY-EXT. L’âge moyen était de 56,7 ans, et 91,7 % des patients randomisés avaient présenté des ETEV non provoqués.

64

Dans l’étude, les deux posologies d’apixaban étaient statistiquement supérieures au placebo en ce qui concerne le critère principal, à savoir un ETEV symptomatique récidivant (TVP non fatale ou EP non fatale) ou un décès toutes causes (voir Tableau 11). Tableau 11 : Résultats d’efficacité de l’étude AMPLIFY-EXT

¥ Valeur de P < 0,0001 * Pour les patients présentant plus d’un événement contribuant au critère composite, seul le premier événement a été rapporté (par ex. si un sujet avait subi une TVP puis une EP, seule la TVP était rapportée) † Les sujets individuels pouvaient avoir subi plus d’un événement et être représentés dans les deux classifications L’efficacité d'apixaban dans la prévention d’une récidive d’un ETEV s’est maintenue dans les sous-groupes incluant l'âge, le sexe, l'’IMC et la fonction rénale. Le critère principal de tolérance était l'hémorragie majeure durant la période de traitement. Dans l’étude, l’incidence de l'hémorragie majeure pour les deux posologies d’apixaban n’a pas été statistiquement différente du placebo. Aucune différence statistiquement significative n’a été observée en termes d’incidence des hémorragies majeures + NMCP, mineures, et totales entre les groupes traités par 2,5 mg d’apixaban deux fois par jour et placebo (voir Tableau 12).

65

Tableau 12 : Résultats des hémorragies dans l’étude AMPLIFY-EXT

1,65 (1,26–2,16) Les hémorragies gastro-intestinales majeures définies selon les critères ISTH sont survenues chez 1 (0,1 %) patient traité par apixaban à la dose de 5 mg deux fois par jour, et chez aucun des patients traités par la dose de 2,5 mg deux fois par jour, et 1 (0,1 %) patient recevant le placebo. Population pédiatrique Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans L’étude CV185325 était une étude multicentrique ouverte, randomisée, comparant l'apixaban à un traitement de référence pour le traitement des ETEV chez les patients pédiatriques. Cette étude descriptive d’efficacité et de sécurité a inclus 217 patients pédiatriques nécessitant un traitement anticoagulant pour les ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV ; 137 patients dans la tranche d’âge 1 (de 12 ans à moins de 18 ans), 44 patients dans la tranche d’âge 2 (de 2 ans à moins de 12 ans), 32 patients dans la tranche d’âge 3 (de 28 jours à moins de 2 ans) et 4 patients dans la tranche d’âge 4 (de la naissance à moins de 28 jours). Les ETEV de référence ont été confirmés par imagerie et validés de manière indépendante. Avant la randomisation, les patients ont reçu un traitement anticoagulant de référence pendant un maximum de 14 jours (la durée moyenne [ET] du traitement anticoagulant de référence avant le début de la prise du médicament à l’étude était de 4,8 [2,5] jours et 92,3 % des patients ont commencé dans les 7 jours au plus tard). Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une formulation d’apixaban adaptée à leur âge (doses ajustées en fonction de leur poids équivalentes à une dose de charge de 10 mg deux fois par jour pendant 7 jours suivie de 5 mg deux fois par jour chez les adultes) ou un traitement de référence. Pour les patients âgés de 2 ans à moins de 18 ans, le traitement de référence était composé d’héparines de bas poids moléculaire (HBPM), d’héparines non fractionnées (HNF) ou d’antagonistes de la vitamine K (AVK). Pour les patients âgés de 28 jours à moins de 2 ans, le traitement de référence sera limité à des héparines (HNF ou HBPM). La durée de la phase de traitement principale était comprise entre 42 et 84 jours chez les patients âgés de moins de 2 ans et de 84 jours chez les sujets âgés de plus de 2 ans. Les sujets âgés de 28 jours à moins de 18 ans qui ont été randomisés pour recevoir apixaban avaient la possibilité de poursuivre le traitement par apixaban pendant 6 à 12 semaines supplémentaires dans la phase d’extension. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’ensemble de tous les ETEV symptomatiques et asymptomatiques récidivants validés et confirmés par l’imagerie et les décès liés à un ETEV. Aucun patient des deux groupes de traitement n’a présenté de décès lié à un ETEV. Au total, 4 (2,8 %) patients du groupe sous apixaban et 2 (2,8 %) patients du groupe recevant le traitement de référence ont présenté au moins 1 ETEV symptomatique ou asymptomatique récidivant validé. La durée médiane d’exposition chez les 143 patients traités dans le bras apixaban était de 84,0 jours. L’exposition a dépassé 84 jours chez 67 (46,9 %) patients. Le critère de sécurité principal, un composite incluant des hémorragies majeures et des hémorragies NMCP, a été atteint chez 2 (1,4 %) patients sous apixaban contre 1 (1,4 %) patient recevant le traitement de référence avec un RR de

66

0,99 (IC à 95 % : 0,1 ; 10,8). Dans tous les cas il s’agissait d’une hémorragie NMCP. Un saignement mineur a été rapporté chez 51 (35,7 %) patients du groupe sous apixaban et 21 (29,6 %) patients du groupe recevant le traitement de référence, avec un RR de 1,19 (IC à 95 % : 0,8 ; 1,8). Une hémorragie majeure a été définie comme une hémorragie qui satisfait un ou plusieurs des critères suivants : (i) hémorragie fatale ; (ii) hémorragie cliniquement manifeste associée à une perte en hémoglobine d’au moins 20 g/L (2 g/dL) sur une période de 24 heures ; (iii) hémorragie rétropéritonéale, pulmonaire, intracrânienne ou impliquant autrement le système nerveux central ; et (iv) hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale dans un bloc opératoire (y compris la radiologie interventionnelle). Une hémorragie NMCP a été définie comme une hémorragie qui satisfait un ou plusieurs des critères suivants : (i) hémorragie manifeste pour laquelle un produit sanguin est administré et qui n’est pas directement attribuable à la pathologie sous-jacente du sujet ; et (ii) hémorragie nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale pour rétablir l’hémostase, ailleurs que dans un bloc opératoire. Un saignement mineur a été défini comme tout signe manifeste ou macroscopique de saignement qui ne répond pas aux critères ci-dessus pour l’hémorragie majeure ou l’hémorragie non majeure cliniquement pertinente. Les saignements menstruels ont été classifiés comme un événement hémorragique mineur plutôt qu’un événement non majeur cliniquement pertinent. Chez les 53 patients participant à la phase d’extension et traités par apixaban, aucun ETEV symptomatique ou asymptomatique récidivant et aucun décès lié à un ETEV n’a été rapporté. Aucun patient de la phase d’extension n’a présenté d’événement hémorragique majeur ou NMCP validé. Huit (8/53 ; 15,1 %) patients de la phase d’extension ont présenté des évènements hémorragiques mineurs. 3 décès sont survenus dans le groupe sous apixaban et 1 décès dans le groupe recevant le traitement de référence, tous évalués comme non liés au traitement par l’investigateur. Aucun de ces décès n’était dû à un ETEV ou à un événement hémorragique, selon l’évaluation effectuée par le comité indépendant de validation des évènements. La base de données de sécurité de l’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur l’étude CV185325 pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV, complétée par l’étude PREVAPIX-ALL et l’étude SAXOPHONE sur la prophylaxie primaire des ETEV, et par l’étude à dose unique CV185118. Cela correspond à 970 patients pédiatriques, parmi lesquels 568 ont reçu de l’apixaban. Il n’existe aucune indication pédiatrique autorisée pour la prophylaxie primaire des ETEV. Prévention des ETEV chez les patients pédiatriques présentant une leucémie lymphoblastique aiguë ou un lymphome lymphoblastique (LLA, LL) Dans l’étude PREVAPIX-ALL, un total de 512 patients âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une LLA ou un LL récemment diagnostiqué(e) et bénéficiant d’une chimiothérapie d’induction comprenant de l’asparaginase administrée à l’aide d’un dispositif implantable d’accès veineux central ont été randomisés selon un rapport de 1:1 afin de recevoir, en ouvert, soit un traitement préventif antithrombotique à base d’apixaban soit un traitement de référence (sans action anticoagulante systémique). L’apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel afin d’obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant 2,5 mg deux fois par jour (voir Tableau 13). L’apixaban a été délivré sous la forme d’un comprimé de 2,5 mg, d’un comprimé de 0,5 mg ou d’une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d’exposition dans le bras apixaban était de 25 jours.

67

Tableau 13 : Dose d’apixaban dans l’étude PREVAPIX-ALL

≥ 35 kg 2,5 mg deux fois par jour Le critère d’efficacité principal était un critère composite incluant les thromboses veineuses profondes non fatales symptomatiques et asymptomatiques, les embolies pulmonaires, les thromboses des sinus veineux cérébraux et les décès liés à une thromboembolie veineuse. L’incidence du critère d’efficacité principal était de 31 (12,1 %) dans le bras apixaban et de 45 (17,6 %) dans le bras recevant le traitement de référence. La réduction du risque relatif n’a pas été significative. Les critères de sécurité ont été définis selon les critères de l’ISTH. Le critère de sécurité principal, hémorragie majeure, a été atteint pour 0,8 % des patients de chaque bras de traitement. Des hémorragies NMCP se sont produites chez 11 patients (4,3 %) dans le bras apixaban et chez 3 patients (1,2 %) dans le bras recevant le traitement de référence. L’événement d’hémorragie NMCP le plus fréquent contribuant à la différence de traitement était une épistaxis d’intensité légère à modérée. Des événements hémorragiques mineurs se sont produits chez 37 patients du bras apixaban (14,5 %) et chez 20 patients (7,8 %) du bras recevant le traitement de référence. Prévention des Evénements Thromboemboliques (ETE) chez les patients pédiatriques présentant une cardiopathie acquise ou congénitale SAXOPHONE était une étude comparative, multicentrique, ouverte, randomisée selon un rapport de 2:1, qui incluait des patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans présentant une cardiopathie acquise ou congénitale nécessitant un traitement anticoagulant. Les patients ont reçu soit de l'apixaban soit un traitement préventif antithrombotique de référence tel qu'un antagoniste de la vitamine K ou une héparine de bas poids moléculaire. L’apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par palier en fonction du poids corporel afin d’obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant une dose de 5 mg deux fois par jour (voir Tableau 14). L’apixaban a été délivré sous la forme d’un comprimé de 5 mg, d’un comprimé de 0,5 mg ou d’une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée moyenne d’exposition dans le bras apixaban était de 331 jours. Tableau 14 : Dose d’apixaban dans l’étude SAXOPHONE

Intervalle de poids Schéma posologique de 6 à < 9 kg 1 mg deux fois par jour de 9 à < 12 kg 1,5 mg deux fois par jour de 12 à < 18 kg 2 mg deux fois par jour de 18 à < 25 kg 3 mg deux fois par jour de 25 à < 35 kg 4 mg deux fois par jour ≥ 35 kg 5 mg deux fois par jour Le critère de sécurité principal (un critère composite incluant des hémorragies NMCP et majeures selon la définition de l’ISTH) a été atteint pour 1 (0,8 %) des 126 patients du bras apixaban et pour 3 (4,8 %) des 62 patients du bras recevant le traitement de référence. L’atteinte des critères de sécurité secondaires relatifs aux événements hémorragiques majeurs, NMCP et toutes causes était comparable dans les deux bras de traitement. Le critère de sécurité secondaire d’interruption de traitement en raison d’un événement indésirable, d’intolérance ou d’hémorragie a été rapporté chez 7 (5,6 %) sujets dans le bras apixaban et chez 1 (1,6 %) sujet dans le bras recevant le traitement de référence. Aucun patient n’a présenté d’événement thromboembolique dans aucun des bras de traitement. Aucun décès n’a été signalé dans aucun des bras de traitement.

68

Cette étude a été conçue de façon prospective pour fournir des données descriptives d’efficacité et de sécurité en raison de la faible incidence attendue d’événements thromboemboliques et hémorragiques dans cette population. En raison de la faible incidence d’événements thromboemboliques observés au cours de l’étude, une évaluation formelle du bénéfice/risque n’a pas pu être établie. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études, réalisées avec Eliquis, pour le traitement d’événements thromboemboliques veineux dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Chez les adultes, la biodisponibilité absolue de l’apixaban est d’environ 50 % pour des doses allant jusqu’à 10 mg. L’apixaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 3 à 4 heures après la prise du comprimé. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’ASC ou la Cmax de l’apixaban à une dose de 10 mg. Apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas. L’apixaban a démontré une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations de l’exposition proportionnelles à la dose jusqu’à des doses orales de 10 mg. A des doses ≥ 25 mg, l’apixaban montre une absorption limitée par la dissolution avec une diminution de la biodisponibilité. Les paramètres d’exposition à l’apixaban varient de manière faible à modérée avec une variabilité intra-individuelle et inter-individuelle respectivement de ~20 % CV (Coefficient de Variation) et ~30 CV. Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés et mis en suspension dans 30 ml d'eau, l'exposition était comparable à l'exposition après l'administration orale de 2 comprimés de 5 mg entiers. Après administration orale de 10 mg d'apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés avec 30 g de compote de pomme, la Cmax et l'ASC étaient plus basses de 21 % et 16 %, respectivement par rapport à l'administration de 2 comprimés entiers de 5 mg. La réduction de l'exposition n'est pas considérée comme cliniquement significative. Après administration d'un comprimé d'apixaban de 5 mg écrasé et mis en suspension dans 60 ml de glucose à 5 % et administré par une sonde nasogastrique, l'exposition était similaire à celle observée dans d'autres études cliniques chez des sujets sains recevant une dose unique de 5 mg d'apixaban en comprimé. Etant donné le profil pharmacocinétique prévisible, proportionnel à la dose d'apixaban, les résultats de biodisponibilité issus des études menées sont applicables aux doses plus faibles d'apixaban. Population pédiatrique L’apixaban est rapidement absorbé, atteignant la concentration maximale (Cmax) environ 2 heures après l’administration d'une dose unique. Distribution Chez les adultes, la liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 %. Le volume de distribution (Vd) est d’environ 21 litres. Aucune donnée spécifique à la population pédiatrique n’est disponible concernant la liaison de l’apixaban aux protéines plasmatiques. Biotransformation et élimination Les voies d’élimination d'apixaban sont multiples. Environ 25 % de la dose administrée chez les adultes est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles. Chez les

69

adultes, l’excrétion rénale d’apixaban comptait pour environ 27 % de la clairance totale. Une contribution supplémentaire des excrétions biliaire et intestinale directe ont été observées respectivement dans les études cliniques et non cliniques. Chez les adultes, la clairance totale de l’apixaban est d’environ 3,3 L/h et sa demi-vie est d’environ 12 heures. Chez les patients pédiatriques, la clairance totale apparente de l’apixaban est d’environ 3,0 L/h. Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3-oxopipéridinyle sont les sites majeurs de biotransformation. Apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 avec une contribution mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. La substance active principale est l’apixaban inchangé retrouvé dans le plasma humain sans métabolites actifs circulants. Apixaban est un substrat des protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Sujets âgés Les patients âgés (plus de 65 ans) ont présenté des concentrations plasmatiques plus élevées que les patients jeunes, avec des valeurs moyennes d'ASC d’environ 32 % supérieures et aucune différence sur la Cmax. Insuffisance rénale L’insuffisance rénale n’a pas affecté les pics de concentration d'apixaban. Il a été observé un lien entre l’augmentation de l’exposition à l’apixaban et la diminution de la fonction rénale, évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine. Chez les individus atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 51 à 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min) ou sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques d'apixaban (ASC) ont été augmentées respectivement de 16, 29 et 44 %, par rapport aux individus ayant une clairance de la créatinine normale. L’insuffisance rénale n’a pas d’effet évident sur la relation entre la concentration plasmatique d'apixaban et l’activité anti-Facteur Xa. Chez les sujets atteints d’une maladie rénale au stade terminal, l’ASC d’apixaban était augmentée de 36 % par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale lorsqu’une dose unique de 5 mg d’apixaban était administrée immédiatement après l’hémodialyse. L’hémodialyse commencée deux heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’apixaban diminuait de 14 % l’ASC d’apixaban chez les patients atteints d’une MRST, ce qui correspond à une clairance de l’apixaban par la dialyse de 18 mL/min. Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d’apixaban. Chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus, l’insuffisance rénale sévère est définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle (SC). Dans l’étude CV185325, chez les patients âgés de moins de 2 ans, les seuils définissant l’insuffisance rénale sévère selon le sexe et l’âge postnatal sont résumés dans le tableau 15 ci-dessous ; chacun correspond à un DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle chez les patients de 2 ans et plus. Tableau 15 : seuils d’éligibilité du DFGe pour l’étude CV185325

70

13 à 17 ans (garçons) 140 ± 30 ≥ 30 13 à 17 ans (filles) 126 ± 22 ≥ 30 *Seuil d’éligibilité pour la participation à l’étude CV185325, où le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été calculé au chevet du patient avec la formule Schwartz révisée (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ce seuil défini dans le protocole correspondait au DFGe en dessous duquel un patient potentiel était considéré comme ayant une “fonction rénale inadéquate”, l’empêchant de participer à l’étude CV185325. Chaque seuil était défini comme le DFGe inférieur à 30 % de 1 écart type (ET) en dessous des valeurs de référence du DFGe en fonction de l’âge et du sexe. Les valeurs seuils pour les patients de moins de 2 ans correspondent à un DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m2, la définition conventionnelle de l’insuffisance rénale sévère chez les patients de plus de 2 ans. Les patients pédiatriques présentant un taux de filtration glomérulaire inférieur ou égal à 55 mL/min/1,73 m2 n’ont pas participé à l’étude CV185325, bien que ceux présentant une insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ DFGe à < 60 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle) étaient éligibles. Sur la base des données disponibles pour les adultes et des données limitées concernant tous les patients pédiatriques traités par apixaban, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’apixaban n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). Insuffisance hépatique Dans une étude comparant 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, Child Pugh A score 5 (n = 6) et score 6 (n = 2), et 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée, Child Pugh B score 7 (n = 6) et score 8 (n = 2), à 16 volontaires sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie d’apixaban 5 mg n’ont pas été altérées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique. Les modifications de l’activité anti-Facteur Xa et de l’INR ont été comparables chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée et chez les volontaires sains. L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique. Sexe L’exposition à l’apixaban a été supérieure d’environ 18 % chez les femmes versus chez les hommes. Les différences de propriétés pharmacocinétiques en fonction du sexe n’ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques. Origine ethnique et race Les résultats de l'étude de phase I n'ont montré aucune différence perceptible entre la pharmacocinétique d'apixaban chez les sujets Blancs/Caucasiens, les Asiatiques et les Noirs/Afro-américains. Les observations de l’analyse pharmacocinétique de population chez les patients traités par apixaban ont été généralement cohérentes avec les résultats des études de phase I. Les différences de propriétés pharmacocinétiques en fonction de l’origine ethnique et de la race n’ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques. Poids corporel Comparé à l’exposition à l’apixaban observée chez les sujets pesant entre 65 et 85 kg, un poids > 120 kg a été associé à une exposition inférieure de 30 % et un poids < 50 kg a été associé à une exposition supérieure de 30 %. L’administration d’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur un schéma posologique à dose fixe, défini par palier en fonction du poids.

71

Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique Chez les adultes, le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique d’apixaban et plusieurs critères d’évaluation PD (activité anti-Facteur Xa [AXA], INR, TQ, TCA) a été évalué après administration d’une large gamme de doses (de 0,5 mg à 50 mg). Le rapport entre la concentration plasmatique d’apixaban et l’activité anti-Facteur Xa a été le mieux décrit par un modèle linéaire. Le rapport PK/PD observé chez les patients a été cohérent avec celui établi chez les volontaires sains. De même, les résultats de l’évaluation PK/PD pédiatrique de l’apixaban indiquent une relation linéaire entre la concentration d’apixaban et l’AXA. Ceci est cohérent avec la relation précédemment documentée chez les adultes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les effets majeurs observés dans les études de toxicologie en administrations répétées ont été ceux liés à l'action pharmacodynamique d'apixaban sur les paramètres de la coagulation sanguine. Dans les études de toxicologie, une tendance à peu voire pas d'augmentation des saignements a été observée. Cependant, comme cela peut être dû à une sensibilité plus faible des espèces animales comparée à l'homme, ce résultat doit être interprété avec prudence lors de l'extrapolation chez l’homme. Dans le lait des rats, un rapport élevé entre le lait et le plasma maternel a été observé (Cmax d’environ 8, ASC d'environ 30), peut-être en raison d’un transport actif dans le lait.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Lactose Cellulose microcristalline (E460) Croscarmellose sodique Laurylsulfate de sodium Stéarate de magnésium (E470b) Pelliculage Lactose monohydraté Hypromellose (E464) Dioxyde de titane (E171) Triacétine Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet

6.3 Durée de conservation

3 ans

72

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC. Boîtes de 14, 20, 28, 56, 60, 168 et 200 comprimés pelliculés. Plaquettes thermoformées Alu-PVC/PVdC prédécoupées pour délivrance à l'unité. Boîtes de 100x1 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/691/006 EU/1/11/691/007 EU/1/11/691/008 EU/1/11/691/009 EU/1/11/691/010 EU/1/11/691/011 EU/1/11/691/012 EU/1/11/691/014

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 18 mai 2011 Date du dernier renouvellement : 11 janvier 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

73

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 0,15 mg granulés en gélules à ouvrir

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 0,15 mg d’apixaban Excipient(s) à effet notoire Chaque gélule de 0,15 mg contient jusqu’à 124 mg de saccharose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés en gélules à ouvrir Les granulés sont de couleur blanche à blanc cassé. Ils sont présentés dans une gélule avec un corps transparent et une coiffe jaune opaque, qui doit être ouverte avant l’administration.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie Traitement des ETEV et prévention de la récidive d'ETEV chez les patients pédiatriques pesant entre 4 et < 5 kg Le traitement par apixaban chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans doit être instauré à l’issue d’un traitement anticoagulant initial par voie parentérale d’au moins 5 jours (voir rubrique 5.1). La dose recommandée d’apixaban est basée sur le poids du patient, comme indiqué dans le tableau 1. La dose devra être ajustée en fonction du palier de poids au fur et à mesure de la progression du traitement.. Pour les patients pesant ≥ 35 kg, Eliquis 2,5 mg et 5 mg comprimés pelliculés peuvent être administrés deux fois par jour, sans dépasser la dose quotidienne maximale. Se référer au résumé des caractéristiques du produit pour Eliquis 2,5 mg et 5 mg comprimés pelliculé pour les instructions concernant la posologie. Pour les poids non répertoriés dans le tableau posologique, aucune recommandation de dose ne peut être fournie.

74

Tableau 1 : Recommandations de dose pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques, en fonction du poids en kg (après traitement anticoagulant initial par voie parentérale)

Sur la base des recommandations de traitement des ETEV dans la population pédiatrique, la durée du traitement global sera personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement et du risque d’hémorragie (voir rubrique 4.4). Oubli d’une dose Une dose oubliée le matin doit être prise dès que le patient s’en aperçoit, et peut être prise en même temps que la dose du soir. Une dose oubliée le soir ne peut être prise qu’au cours de la même soirée, le patient ne doit pas prendre deux doses le lendemain matin. Le patient doit continuer dès le lendemain son traitement habituel d’une dose deux fois par jour, conformément à la prescription. Relais de traitement Le passage d’un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et vice versa) peut se faire à l’heure prévue de la dose suivante (voir rubrique 4.5). Ces traitements ne doivent pas être administrés simultanément. Relais d’un anti-vitamine K (AVK) par Eliquis Le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit être interrompu et le traitement par Eliquis doit débuter dès que l’INR (international normalised ratio) est < 2. Relais d’Eliquis par un AVK Aucune donnée n’est disponible pour les patients pédiatriques. Lorsque les patients passent d’Eliquis à un AVK, le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par AVK. Après 2 jours de co-administration d’Eliquis et de l’AVK, l’INR doit être mesuré avant la dose suivante prévue d’Eliquis. La co-administration d’Eliquis et de l’AVK doit être poursuivie jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2.

75

Insuffisance rénale Patients adultes Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les recommandations suivantes s’appliquent : - pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). - pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV et présentant une créatinine sérique ≥ 1.5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge de ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg, une réduction de dose est nécessaire (pour plus de détails, veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit d’Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés) . En l’absence d’autres critères de réduction de dose (âge, poids corporel), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubriques 4.4 et 5.2) : - pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV), l’apixaban doit être utilisé avec précaution ; - pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour. On ne dispose d’aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min ni chez les patients dialysés, l’apixaban n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.4 et 5.2). Population pédiatrique Sur la base des données chez les adultes et des données limitées chez les patients pédiatriques (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’apixaban n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4) Insuffisance hépatique L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique. Eliquis est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3). Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Les patients ayant un taux d’enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT) > 2 x Limite Supérieure de la Normale [LSN])) ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis, la fonction hépatique doit être évaluée.

76

Poids corporel L’administration pédiatrique d’apixaban repose sur un schéma posologique à dose fixe, défini par palier en fonction du poids (voir rubrique 4.2). Sexe Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans n’ont pas été établies dans les indications autres que le traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV. Aucune donnée n’est disponible chez les nouveau-nés et pour d’autres indications (voir également rubrique 5.1). Par conséquent, Eliquis n’est pas recommandé pour une utilisation chez les nouveau-nés et les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans dans les indications autres que le traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV. La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies pour l’indication de prévention des thromboembolies. Les données actuellement disponibles sur la prévention des thromboembolies sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Mode d’administration Voie orale Chaque gélule à ouvrir est uniquement à usage unique. La gélule à ouvrir ne doit PAS être avalée. La gélule doit être ouverte et tout le contenu doit être saupoudré dans un liquide avant administration. Les granulés d’Eliquis doivent être mélangés avec de l’eau ou du lait maternisé comme décrit dans la notice d’utilisation. Le mélange liquide doit être administré dans les 2 heures qui suivent la préparation. Alternativement, pour les patients ayant des difficultés à avaler, le mélange liquide peut être administré par une sonde de gastrostomie etune sonde nasogastrique. Des instructions détaillées pour l’utilisation de ce médicament sont fournies dans la notice d’utilisation.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Saignement actif cliniquement significatif. • Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 5.2). • Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif d’hémorragie majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d’une affection maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures. • Traitement concomitant avec d’autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran étexilate, etc.), sauf dans les cas spécifiques d’un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), lorsque l’HNF est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d’un cathéter veineux ou artériel central ou lorsque l’HNF est administrée pendant l’ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

77

4.4 Mises en garde spéciales et précaution d’emploi

Risque hémorragique Comme avec d’autres anticoagulants, les patients traités par apixaban doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Il est recommandé de l’utiliser avec précaution dans les situations où le risque d’hémorragie est augmenté. Le traitement par apixaban doit être interrompu en cas de survenue d’hémorragie sévère (voir rubriques 4.8 et 4.9). Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance de routine de l’exposition, un test quantitatif étalonné anti-Facteur Xa peut être utile dans certaines situations exceptionnelles au cours desquelles la connaissance de l’exposition à l’apixaban peut contribuer à la prise de décisions cliniques, par exemple en cas de surdosage ou d’intervention chirurgicale d’urgence (voir rubrique 5.1). Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) antagonisant les effets pharmacodynamiques de l’apixaban est disponible pour les adultes. Toutefois, sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l’andexanet alfa). La transfusion de plasma frais congelé, l’administration d’un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. Cependant, il n’y a aucune expérience clinique de l’utilisation d’un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les patients pédiatriques et adultes ayant reçu de l’apixaban. Interactions avec d’autres médicaments affectant l’hémostase Compte tenu de la majoration du risque hémorragique, un traitement concomitant par d’autres anticoagulants est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante d’apixaban et d’agents antiagrégants plaquettaires augmente le risque hémorragique (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises si les patients sont traités simultanément par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’Acide Acétyl Salicylique (AAS). Après une intervention chirurgicale, l’administration concomitante d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire et d’apixaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Chez les patients atteints de fibrillation atriale et d’affections justifiant une monothérapie ou une bithérapie par des antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie des bénéfices potentiels par rapport aux risques éventuels doit être effectuée avant d’associer ce type de traitement avec l’apixaban. Dans l’étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n’a été rapporté chez les 12 patients pédiatriques traités par l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS ≤ 165 mg par jour. Patients porteurs d’une prothèse valvulaire cardiaque L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques porteurs de prothèses valvulaires cardiaques; par conséquent, l’utilisation de l’apixaban n’est pas recommandée. Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l’apixaban ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des

78

antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d’évènements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K. Interventions chirurgicales et procédures invasives L’apixaban doit être interrompu au moins 48 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique modéré ou élevé. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles la probabilité d’une hémorragie cliniquement significative ne peut pas être exclue ou pour lesquelles le risque hémorragique serait inacceptable. L’apixaban doit être interrompu au moins 24 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique faible. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles toute hémorragie susceptible de survenir doit être minime, de localisation non critique ou facilement contrôlée. Si l’intervention chirurgicale ou la procédure invasive ne peut pas être retardée, des précautions doivent être prises en tenant compte de l’augmentation du risque hémorragique. Ce risque hémorragique doit être évalué par rapport à l’urgence de l’intervention. Après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, le traitement par apixaban doit être repris dès que possible, si la situation clinique le permet et si une hémostase adéquate a été établie (pour la cardioversion voir rubrique 4.2). Pour les patients subissant une ablation par cathéter pour fibrillation atriale, le traitement par apixaban ne doit pas être interrompu (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5). Interruption temporaire L’interruption d’un traitement anticoagulant, notamment par apixaban, en raison d’une hémorragie active, d’une intervention chirurgicale programmée ou d’une procédure invasive expose les patients à une majoration du risque de thrombose. Les interruptions de traitement doivent être évitées, et dans le cas où une anticoagulation par apixaban doit être suspendue temporairement quelle que soit la raison, le traitement doit être repris dès que possible. Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction Aucune donnée n’est disponible concernant le moment de mise en place ou de retrait d’un cathéter neuraxial chez les patients pédiatriques sous apixaban. Dans de tels cas, il conviendra d’interrompre l’apixaban et d’envisager un anticoagulant parentéral à courte durée d’action. La réalisation d’une anesthésie neuraxiale (anesthésie rachidienne/péridurale) ou d’une ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thromboemboliques entraîne un risque d’apparition d’un hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Le risque de ces évènements peut être majoré par l’utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l’utilisation concomitante de médicaments modifiant l’hémostase. Les cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure doivent être retirés au minimum 5 heures avant la première administration d’apixaban. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions lombaires ou péridurales répétées ou traumatiques. Les patients doivent être surveillés fréquemment à la recherche de signes et symptômes d’atteinte neurologique (ex, engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si un trouble neurologique est identifié, il est nécessaire de poser un diagnostic et de traiter en urgence. Avant toute intervention neuroaxiale, le médecin devra évaluer le bénéfice potentiel par rapport au risque encouru par les patients sous anticoagulants ou devant être traités par anticoagulants en vue d’une prévention antithrombotique.

79

Il n’y a pas d’expérience clinique quant à l’utilisation de l’apixaban avec des cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure. En cas de nécessité et sur la base des données pharmacocinétiques générales sur l’apixaban, un intervalle de 20-30 heures (c’est-à-dire 2 fois la demi-vie) entre la dernière dose d’apixaban et le retrait du cathéter doit être respecté, et au moins une dose doit être supprimée avant le retrait du cathéter. La dose suivante d’apixaban peut être donnée au moins 5 heures après le retrait du cathéter. Comme avec tous les nouveaux médicaments anticoagulants, l’expérience clinique avec une anesthésie neuraxiale est limitée et une prudence extrême est par conséquent recommandée lors de l’utilisation de l’apixaban avec ce type d’anesthésie. Patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire L’apixaban n’est pas recommandé en tant qu’alternative à l’héparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou susceptibles de subir une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, puisque la sécurité et l’efficacité de l’apixaban n’ont pas été établies dans ces situations cliniques. Patients atteints de cancer actif Les patients atteints de cancer actif peuvent être à risque élevé à la fois de thrombose veineuse et d’hémorragies. Lorsque l’apixaban est envisagé comme traitement de la TVP ou de l’EP chez les patients cancéreux, une évaluation rigoureuse des bénéfices par rapport aux risques doit être réalisée (voir aussi rubrique 4.3). Patients avec une insuffisance rénale Patients pédiatriques Les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés et ne doivent donc pas recevoir d’apixaban (voir rubriques 4.2 et 5.2). Patients adultes Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d’apixaban sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention de leur récidive (tETEV), l’apixaban devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge ≥ 80 ans ou à un poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2). On ne dispose d’aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min ni chez les patients dialysés, l’apixaban n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.2 et 5.2). Poids corporel Chez les adultes, un faible poids corporel (< 60 kg) peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2) Patients avec une insuffisance hépatique L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique.

80

L’apixaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3). Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2) Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les patients présentant un taux d’enzymes hépatiques élevé ALAT/ASAT > 2 × LSN ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 × LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l’apixaban doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique 5.2). Avant initiation du traitement par apixaban, la fonction hépatique doit être évaluée. Interactions avec les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp) Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients pédiatriques recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5). L’utilisation d’apixaban n’est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés (ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir). Ces médicaments peuvent multiplier par 2 l’exposition à l’apixaban (voir rubrique 4.5), ou plus en présence de facteurs additionnels qui augmentent l’exposition à l’apixaban (ex. insuffisance rénale sévère). Interactions avec les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp L’administration concomitante d’apixaban et d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex. : rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution d’environ 50 % de l’exposition à l’apixaban. Dans une étude clinique chez des patients présentant une fibrillation atriale, une diminution de l’efficacité et un risque accru de saignement ont été observés lors de la co-administration d’apixaban avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, par rapport à l’apixaban administré seul. Chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubrique 4.5) : - pour le traitement des ETEV, l’apixaban ne doit pas être utilisé, l’efficacité pouvant être compromise. Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients pédiatriques recevant simultanément un traitement systémique par des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5). Intervention chirurgicale pour fracture de hanche Lors des études cliniques, l’efficacité et la sécurité de l’apixaban n’ont pas été évaluées chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche. Par conséquent, l’apixaban n’est pas recommandé chez ces patients. Paramètres biologiques Les paramètres de la coagulation [ex. : temps de prothrombine (TP), INR et temps de céphaline activé (TCA)] sont modifiés comme le laisse prévoir le mécanisme d’action de l’apixaban. Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques prévues sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important (voir rubrique 5.1).

81

Informations concernant les excipients Eliquis contient du saccharose. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été effectuée chez les patients pédiatriques. Les données d’interaction mentionnées ci-dessous ont été obtenues chez les adultes et les mises en garde de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique. Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp L’administration concomitante d’apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 2 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax de l’apixaban. L’utilisation d’apixaban n’est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés (ex.: kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex.: ritonavir) (voir rubrique 4.4). Les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex.: amiodarone, clarithromycine, diltiazem, fluconazole, naproxène, quinidine, vérapamil) devraient augmenter la concentration plasmatique d’apixaban de façon moins marquée. Aucun ajustement posologique de l’apixaban n’est nécessaire en cas de co-administration avec des substances qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp. Par exemple, le diltiazem (360 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un faible inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la Cmax de l’apixaban. L’administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur de la P-gp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax de l’apixaban. La clarithromycine (500 mg, deux fois par jour), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,6 fois et de 1,3 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax de l’apixaban. Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp La co-administration d’apixaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une diminution respectivement d’environ 54 % et 42 % de l’ASC moyenne et de la Cmax moyenne de l’apixaban. L’utilisation concomitante d’apixaban et d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex.: phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d’apixaban. Aucun ajustement posologique de l’apixaban n’est nécessaire en cas de traitement concomitant avec de tels médicaments, cependant chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, l’apixaban doit être utilisé avec précaution pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou, pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la récidive de la TVP et de l’EP. L’apixaban n’est pas recommandé pour le traitement de la TVP et de l’EP chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, l’efficacité pouvant être compromise (voir rubrique 4.4).

82

Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, SSRI/SNRI et AINS Compte tenu du risque de saignement accru, un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant est contre-indiqué sauf dans des circonstances particulières de changement de traitement anticoagulant, lorsque l’HNF est administrée aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux central ou artériel ouvert ou lorsque l’HNF est administrée au cours de l’ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubrique 4.3). Après administration combinée d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et d’apixaban (5 mg en dose unique), un effet cumulatif sur l’activité anti-Facteur Xa a été observé. Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique évidente n’a été observée lors de la co-administration d’apixaban et d’AAS 325 mg une fois par jour. La co-administration d’apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration d’apixaban, de 75 mg de clopidogrel et de 162 mg d’AAS une fois par jour ou de prasugrel (60 mg suivis de 10 mg une fois par jour) dans les études de Phase I n’a pas montré d’augmentation notable du temps de saignement, ni d’inhibition supplémentaire de l’agrégation plaquettaire, par rapport à l’administration d’antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des tests de la coagulation (TQ, INR et TCA) ont été conformes à celles observées avec l’apixaban seul. L’administration de naproxène (500 mg), un inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax de l’apixaban. En regard, des augmentations des paramètres de la coagulation ont été observées avec l’apixaban. Aucune modification de l’effet du naproxène sur l’agrégation plaquettaire induite par l’acide arachidonique n’a été observée, et aucune prolongation cliniquement pertinente du temps de saignement n’a été observée après l’administration concomitante d’apixaban et de naproxène. En dépit de ces observations, il se peut que des individus présentent une réponse pharmacodynamique plus prononcée lors d’une co-administration d’antiagrégants plaquettaires et d’apixaban. L’apixaban doit être utilisé avec précaution lors d’une co-administration avec des SSRI/SNRI, des AINS, l’AAS et/ou des inhibiteurs du P2Y12 car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (voir rubrique 4.4). Il n’existe qu’une expérience limitée de co-administration avec d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, le dipyridamole, le dextran ou la sulfinpyrazone) ou des agents thrombolytiques. Étant donné que de tels agents augmentent le risque d’hémorragie, la co-administration de ces médicaments avec l’apixaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Dans l’étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n’a été rapporté chez les 12 patients pédiatriques traités par l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS ≤ 165 mg par jour. Autres traitements concomitants Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de la co-administration d’apixaban et d’aténolol ou de famotidine. La co-administration d’apixaban 10 mg et d’aténolol 100 mg n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l’apixaban. Après administration simultanée de ces deux médicaments, l’ASC moyenne et la Cmax moyenne de l’apixaban ont été inférieures de 15 % et 18 % à celles observées quand l’apixaban est administré seul. La co-administration d’apixaban 10 mg et de famotidine 40 mg n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la Cmax de l’apixaban.

83

Effets de l’apixaban sur d’autres médicaments Les études in vitro conduites avec l’apixaban n’ont montré aucun effet inhibiteur de l’activité des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 µM) et un faible effet inhibiteur de l’activité du CYP2C19 (CI50 > 20 µM) à des concentrations d’apixaban significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients. L’apixaban n’a pas entraîné d’induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à des concentrations atteignant jusqu’à 20 µM. C’est pourquoi l’apixaban ne devrait pas altérer la clairance métabolique de médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes. L’apixaban n’est pas un inhibiteur significatif de la P-gp. Dans les études conduites chez des volontaires sains, tel que décrit ci-dessous, l’apixaban n’a pas altéré de manière significative les pharmacocinétiques de la digoxine, du naproxène, ou de l’aténolol. Digoxine La co-administration d’apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour), un substrat de la P-gp, n’a pas affecté l’ASC ou la Cmax de la digoxine. Ainsi, l’apixaban n’inhibe pas le transport de substrat de la P-gp. Naproxène La co-administration de doses uniques d’apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS couramment utilisé, n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la Cmax du naproxène. Aténolol La co-administration d’une dose unique d’apixaban (10 mg) et d’aténolol (100 mg), un béta-bloquant courant, n’a pas altéré la pharmacocinétique de l’aténolol. Charbon activé L’administration de charbon activé réduit l’exposition à l’apixaban (voir rubrique 4.9). Population pédiatrique Aucune étude d’interaction n’a été effectuée chez les patients pédiatriques. Les données d’interaction mentionnées ci-dessus ont été obtenues chez les adultes et les mises en garde de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’apixaban pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si l’apixaban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’apixaban dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’arrêter/de suspendre le traitement par apixaban, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

84

Fertilité Les études réalisées chez l’animal avec l’apixaban n’ont pas mis en évidence d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Eliquis n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Population adulte La sécurité de l’apixaban a été étudiée dans plus de 7 études cliniques de Phase III incluant plus de 21 000 patients : plus de 5 000 patients dans des études sur la pETEV, plus de 11 000 patients dans des études sur la FANV et plus de 4 000 patients dans des études sur le traitement d’ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 20 jours, 1,7 an et 221 jours respectivement (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome (voir Tableau 2 pour le profil des effets indésirables et les fréquences par indication). Dans les études relatives à la prévention des ETEV, au total, 11 % des patients traités par 2,5 mg d’apixaban deux fois par jour ont présenté des effets indésirables. L’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 10 % dans les études apixaban vs énoxaparine. Dans les études chez des patients atteints de FANV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l’étude apixaban vs warfarine, et de 9,6 % dans l’étude apixaban vs acide acétylsalicylique. Dans l’étude apixaban vs warfarine, l’incidence de saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères de l’ISTH (y compris un saignement du tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 % par an. L’incidence des saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l’ISTH sous apixaban était de 0,18 % par an. Dans les études tETEV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 15,6 % dans l’étude apixaban vs énoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l’étude apixaban vs placebo (voir rubrique 5.1). Tableau des effets indésirables Le tableau 2 présente les effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) chez les adultes pour les pETEV, la FANV et les tETEV et chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans pour les tETEV et la prévention de la récidive d’ETEV. Les fréquences des effets indésirables chez les patients pédiatriques présentés dans le tableau 2 sont issues de l’étude CV185325, dans laquelle les patients ont reçu de l’apixaban pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV.

85

Tableau 2 : Tableau des effets indésirables

86

87

Hémorragie traumatique Indéterminé Peu fréquent Peu fréquent Indéterminé * Il n’y a pas eu de cas de prurit généralisé dans CV185057 (prévention à long terme des ETEV). † Le terme “hémorragie cérébrale” inclut l’ensemble des hémorragies intracrâniennes ou intraspinales (par exemple AVC hémorragique ou les hémorragies du putamen, cérébelleuses, intraventriculaires, ou subdurales). ‡ Cela comprend la réaction anaphylactique, l’hypersensibilité médicamenteuse et l’hypersensibilité. § Comprend les saignements menstruels abondants, les saignements intermenstruels et l’hémorragie vaginale. L’utilisation d’apixaban peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou manifeste provenant de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-hémorragique. Les signes, les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1). Population pédiatrique La sécurité de l’apixaban a été examinée dans 1 étude clinique de Phase I et dans 3 études cliniques de Phase II/III incluant 970 patients. Parmi ces patients, 568 ont reçu une ou plusieurs doses d’apixaban pour une exposition moyenne totale de 1, 24, 331 et 80 jours, respectivement (voir rubrique 5.1). Les patients ont reçu des doses ajustées en fonction de leur poids d’une formulation d’apixaban adaptée à leur âge. Globalement, le profil de sécurité de l’apixaban chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans était semblable à celui des adultes et était généralement cohérent dans tous les groupes d’âges pédiatriques. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques étaient l’épistaxis et l’hémorragie vaginale anormale (voir tableau 2 pour le profil et la fréquence des effets indésirables par indication). Chez les patients pédiatriques, l’épistaxis (très fréquent), l’hémorragie vaginale anormale (très fréquent), l’hypersensibilité et l’anaphylaxie (fréquent), le prurit (fréquent), l’hypotension (fréquent), l’hématochézie (fréquent), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (fréquent), l’alopécie (fréquent) et l’hémorragie postopératoire (fréquent) ont été rapportés plus fréquemment que chez les

88

adultes traités par apixaban, mais avec des fréquences comparables à celles observées chez les patients pédiatriques du bras recevant le traitement de référence ; la seule exception était l’hémorragie vaginale anormale, qui a été rapportée comme fréquente dans le bras recevant le traitement de référence. Dans tous les cas sauf un, des élévations des transaminases hépatiques ont été rapportées chez des patients pédiatriques recevant une chimiothérapie concomitante pour une tumeur maligne sous-jacente. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Appendix V.

4.9 Surdosage

Un surdosage d’apixaban peut entraîner une augmentation du risque de saignement. En cas de complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l’origine du saignement recherchée. L’initiation d’un traitement approprié, par exemple une hémostase chirurgicale, la transfusion de plasma frais congelé ou l’administration d’un agent de réversion pour les inhibiteurs du facteur Xa doit être envisagée (voir rubrique 4.4). Dans les études cliniques contrôlées, l’administration orale d’apixaban à des sujets adultes sains à des doses allant jusqu’à 50 mg par jour pendant 3 à 7 jours (25 mg deux fois par jour pendant 7 jours ou 50 mg une fois par jour pendant 3 jours) n’a pas entraîné d’effets indésirables cliniquement pertinents. Chez des sujets adultes sains, l’administration de charbon activé 2 et 6 heures après l’administration d’une dose de 20 mg d’apixaban a réduit l’ASC moyenne de l’apixaban respectivement de 50 % et de 27 %, et n’a eu aucun impact sur la Cmax. La demi-vie moyenne de l’apixaban a diminué de 13,4 heures lorsque l’apixaban était administré seul, respectivement de 5,3 heures et 4,9 heures lorsque du charbon activé a été administré 2 et 6 heures après l’apixaban. Par conséquent, l’administration de charbon activé peut être utile dans la prise en charge du surdosage ou d’une administration accidentelle d’apixaban. L’hémodialyse diminue de 14 % l’ASC de l’apixaban chez les sujets adultes atteints d’une maladie rénale au stade terminal (MRST) lors de l’administration orale d’une dose unique de 5 mg d’apixaban. Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d’apixaban. Dans les situations où la réversion de l’anticoagulation est nécessaire en raison d’un saignement engageant le pronostic vital ou incontrôlé, un agent de réversion des inhibiteurs du facteur Xa (andexanet alfa) est disponible pour les adultes (voir rubrique 4.4). L’administration d’un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. La réversion des effets pharmacodynamiques de l’apixaban, telles que démontrées par les modifications du test de génération de thrombine, était évidente à la fin de la perfusion et a atteint les valeurs de base 4 heures après le début d’une perfusion de 30 minutes d’un CCP contenant 4 facteurs chez des sujets sains. Cependant, il n’y a aucune expérience clinique de l’utilisation d’un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les personnes ayant reçu de l’apixaban. Actuellement, l’utilisation du facteur VIIa recombinant chez les personnes traitées par apixaban n’est pas documentée. Un nouveau dosage et titrage du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de la résorption du saignement. Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) antagonisant les effets pharmacodynamiques de l’apixaban n’a pas été évalué pour la population pédiatrique (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l’andexanet alfa). La transfusion de plasma frais congelé, l’administration d’un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée.

89

Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignement majeur.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC : B01AF02 Mécanisme d’action L’apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur Xa. Il ne nécessite pas d’antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique. L’apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l’activité de la prothrombinase. L’apixaban n’a pas d’effet direct sur l’agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, l’apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus. L’efficacité antithrombotique de l’apixaban dans la prévention des thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des études précliniques menées sur des modèles animaux. Effets pharmacodynamiques Les effets pharmacodynamiques de l’apixaban sont le reflet de son mécanisme d’action (inhibition du facteur Xa). Du fait de l’inhibition du Facteur Xa, l’apixaban prolonge les résultats des paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l’INR et le temps de céphaline activé (TCA). Chez les adultes, les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques de l’apixaban. Dans le test de génération de thrombine, l’apixaban réduit l’ETP (endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain. L’apixaban a également démontré une activité anti-Facteur Xa (AXA) évidente par la réduction de l’activité enzymatique du facteur Xa dans de multiples kits AXA commercialisés, cependant les résultats diffèrent selon les kits. Les résultats des études pédiatriques sur l’apixaban indiquent que la relation linéaire entre la concentration d’apixaban et l’AXA est cohérente avec la relation précédemment documentée chez les adultes. Cela étaye le mécanisme d’action documenté de l’apixaban en tant qu’inhibiteur sélectif du FXa. Les résultats de l’AXA présentés ci-dessous ont été obtenus à l’aide du test STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. Pour les paliers de poids allant de 9 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185155, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 27,1 (22,2) ng/mL et 71,9 (17,3) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 30,3 (22) ng/mL et 80,8 (16,8) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 2,5 mg deux fois par jour. Pour les paliers de poids allant de 6 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185362, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 67,1 (30,2) ng/mL et 213 (41,7) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 71,3 (61,3) ng/mL et 230 (39,5) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 5 mg deux fois par jour. Pour les paliers de poids allant de 6 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185325, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 47,1 (57,2) ng/mL et

90

146 (40,2) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 50 (54,5) ng/mL et 144 (36,9) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 5 mg deux fois par jour. L’exposition à l’état d’équilibre et l’activité anti‑Facteur Xa attendues pour les études pédiatriques suggèrent que la variation à l’équilibre entre les valeurs maximales et minimales de la concentration d’apixaban et des taux d’AXA était d’un facteur 3 environ (min, max : 2,65 à 3,22) dans la population globale. Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l’exposition, un test quantitatif étalonné anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple en cas de surdosage ou d’opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître l’exposition à l’apixaban pour prendre une décision clinique. Efficacité et tolérance Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans L’étude CV185325 était une étude multicentrique ouverte, randomisée, comparant l’apixaban à un traitement de référence pour le traitement des ETEV chez les patients pédiatriques. Cette étude descriptive d’efficacité et de sécurité a inclus 217 patients pédiatriques nécessitant un traitement anticoagulant pour les ETEV et la prévention des récidives d’ETEV ; 137 patients dans la tranche d’âge 1 (de 12 ans à moins de 18 ans), 44 patients dans la tranche d’âge 2 (de 2 ans à moins de 12 ans), 32 patients dans la tranche d’âge 3 (de 28 jours à moins de 2 ans) et 4 patients dans la tranche d’âge 4 (de la naissance à moins de 28 jours). Les ETEV de référence ont été confirmés par imagerie et validés de manière indépendante. Avant la randomisation, les patients ont reçu un traitement anticoagulant de référence pendant un maximum de 14 jours (la durée moyenne [ET] du traitement anticoagulant de référence avant le début de la prise du médicament à l’étude était de 4,8 [2,5] jours et 92,3 % des patients ont commencé dans les 7 jours au plus tard). Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2 :1 pour recevoir une formulation d’apixaban adaptée à leur âge (doses ajustées en fonction de leur poids équivalentes à une dose de charge de 10 mg deux fois par jour pendant 7 jours suivie de 5 mg deux fois par jour chez les adultes) ou un traitement de référence. Pour les patients âgés de 2 ans à moins de 18 ans, le traitement de référence était composé d’héparines de bas poids moléculaire (HBPM), d’héparines non fractionnées (HNF), d’antagonistes de la vitamine K (AVK). Pour les patients âgés de 28 jours à moins de 2 ans, le traitement de référence sera limité à des héparines (HNF ou HBPM). La durée de la phase de traitement principale était comprise entre 42 et 84 jours chez les patients âgés de moins de 2 ans et de 84 jours chez les patients âgés de plus de 2 ans. Les patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans qui ont été randomisés pour recevoir l’apixaban avaient la possibilité de poursuivre le traitement par apixaban pendant 6 à 12 semaines supplémentaires dans la phase d’extension. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’ensemble de tous les ETEV symptomatiques et asymptomatiques récidivants validés et confirmés par l’imagerie et les décès liés à un ETEV. Aucun patient des deux groupes de traitement n’a présenté de décès lié à un ETEV. Au total, 4 (2,8 %) patients du groupe sous apixaban et 2 (2,8 %) patients du groupe recevant le traitement de référence ont présenté au moins 1 ETEV symptomatique ou asymptomatique récidivant validé. La durée médiane d’exposition chez les 143 patients traités dans le bras apixaban était de 84,0 jours. L’exposition a dépassé 84 jours chez 67 (46,9 %) patients. Le critère de sécurité principal, un composite incluant des hémorragies majeures et des hémorragies NMCP, a été atteint chez 2 (1,4 %) patients sous apixaban contre 1 (1,4 %) patient recevant le traitement de référence avec un RR de 0,99 (IC à 95 % : 0,1 ; 10,8). Dans tous les cas il s’agissait d’une hémorragie NMCP. Un saignement mineur a été rapporté chez 51 (35,7 %) patients du groupe sous apixaban et 21 (29,6 %) patients du groupe recevant le traitement de référence, avec un RR de 1,19 (IC à 95 % : 0,8 ; 1,8).

91

Une hémorragie majeure a été définie comme une hémorragie qui satisfait un ou plusieurs des critères suivants : (i) hémorragie fatale ; (ii) hémorragie cliniquement manifeste associée à une perte en hémoglobine d’au moins 20 g/L (2 g/dL) sur une période de 24 heures ; (iii) hémorragie rétropéritonéale, pulmonaire, intracrânienne ou impliquant autrement le système nerveux central ; et (iv) hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale dans un bloc opératoire (y compris la radiologie interventionnelle). Une hémorragie NMCP a été définie comme une hémorragie qui satisfait un ou plusieurs des critères suivants : (i) hémorragie manifeste pour laquelle un produit sanguin est administré et qui n’est pas directement attribuable à la pathologie sous-jacente du sujet ; et (ii) hémorragie nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale pour rétablir l’hémostase, ailleurs que dans un bloc opératoire. Un saignement mineur a été défini comme tout signe manifeste ou macroscopique de saignement qui ne répond pas aux critères ci-dessus pour l’hémorragie majeure ou l’hémorragie non majeure cliniquement pertinente. Les saignements menstruels ont été classifiés comme un événement hémorragique mineur plutôt qu’un événement non majeur cliniquement pertinent. Chez les 53 patients participant à la phase d’extension et traités par apixaban, aucun ETEV symptomatique ou asymptomatique récidivant et aucun décès lié à un ETEV n’a été rapporté. Aucun patient de la phase d’extension n’a présenté d’événement hémorragique majeur ou NMCP validé. Huit (8/53 ; 15,1 %) patients de la phase d’extension ont présenté des évènements hémorragiques mineurs. 3 décès sont survenus dans le groupe sous apixaban et 1 décès dans le groupe recevant le traitement de référence, tous évalués comme non liés au traitement par l’investigateur. Aucun de ces décès n’était dû à un ETEV ou à un événement hémorragique, selon l’évaluation effectuée par le comité indépendant de validation des évènements. La base de données de sécurité de l’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur l’étude CV185325 pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV, complétée par l’étude PREVAPIX-ALL et l’étude SAXOPHONE sur la prophylaxie primaire des ETEV, et par l’étude à dose unique CV185118. Cela inclut 970 patients pédiatriques, parmi lesquels 568 ont reçu de l’apixaban. Il n’existe aucune indication pédiatrique autorisée pour la prophylaxie primaire des ETEV. Prévention des ETEV chez les patients pédiatriques présentant une leucémie lymphoblastique aiguë ou un lymphome lymphoblastique (LLA, LL) Dans l’étude PREVAPIX-ALL, un total de 512 patients âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une LLA ou un LL récemment diagnostiqué(e) et bénéficiant d’une chimiothérapie d’induction comprenant de l’asparaginase administrée à l’aide d’un dispositif implantable d’accès veineux central ont été randomisés selon un rapport de 1:1 afin de recevoir, en ouvert, soit un traitement préventif antithrombotique à base d’apixaban soit un traitement de référence (sans action anticoagulante systémique). L’apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel afin d’obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant 2,5 mg deux fois par jour (voir Tableau 3). L’apixaban a été délivré sous la forme d’un comprimé de 2,5 mg, d’un comprimé de 0,5 mg ou d’une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d’exposition dans le bras apixaban était de 25 jours.

92

Tableau 3 : Dose d’apixaban dans l’étude PREVAPIX-ALL

Intervalle de poids Schéma posologique de 6 à < 10,5 kg 0,5 mg deux fois par jour de 10,5 à < 18 kg 1 mg deux fois par jour de 18 à < 25 kg 1,5 mg deux fois par jour de 25 à < 35 kg 2 mg deux fois par jour ≥ 35 kg 2,5 mg deux fois par jour Le critère d’efficacité principal était un critère composite incluant les thromboses veineuses profondes non fatales symptomatiques et asymptomatiques, les embolies pulmonaires, les thromboses des sinus veineux cérébraux et les décès liés à une thromboembolie veineuse. L’incidence du critère d’efficacité principal était de 31 (12,1 %) dans le bras apixaban et de 45 (17,6 %) dans le bras recevant le traitement de référence. La réduction du risque relatif n’a pas été significative. Les critères de sécurité ont été définis selon les critères de l’ISTH. Le critère de sécurité principal, hémorragie majeure, a été atteint chez 0,8 % des patients dans chaque bras de traitement. Des hémorragies NMCP se sont produites chez 11 patients (4,3 %) dans le bras apixaban et chez 3 patients (1,2 %) dans le bras recevant le traitement de référence. L’événement d’hémorragie NMCP le plus fréquent contribuant à la différence de traitement était une épistaxis d’intensité légère à modérée. Des évènements hémorragiques mineurs se sont produits chez 37 patients du bras apixaban (14,5 %) et chez 20 patients (7,8 %) du bras recevant le traitement de référence. Prévention des évènements thromboemboliques (ETE) chez les patients pédiatriques présentant une cardiopathie acquise ou congénitale SAXOPHONE était une étude comparative, multicentrique, ouverte, randomisée selon un rapport de 2:1, qui incluait des patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans présentant une cardiopathie acquise ou congénitale nécessitant un traitement anticoagulant. Les patients ont reçu soit de l’apixaban soit un traitement préventif antithrombotique de référence tel qu’un antagoniste de la vitamine K ou une héparine de bas poids moléculaire. L’apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel afin d’obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant une dose de 5 mg deux fois par jour (voir Tableau 4). L’apixaban a été délivré sous la forme d’un comprimé de 5 mg, d’un comprimé de 0,5 mg ou d’une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée moyenne d’exposition dans le bras apixaban était de 331 jours. Tableau 4 : Dose d’apixaban dans l’étude SAXOPHONE

Intervalle de poids Schéma posologique de 6 à < 9 kg 1 mg deux fois par jour de 9 à < 12 kg 1,5 mg deux fois par jour de 12 à < 18 kg 2 mg deux fois par jour de 18 à < 25 kg 3 mg deux fois par jour de 25 à < 35 kg 4 mg deux fois par jour ≥ 35 kg 5 mg deux fois par jour Le critère de sécurité principal (un critère composite incluant des hémorragies NMCP et majeures selon la définition de l’ISTH) a été atteint chez 1 (0,8 %) des 126 patients du bras apixaban et chez 3 (4,8 %) des 62 patients du bras recevant le traitement de référence. L’atteinte des critères de sécurité secondaires relatifs aux évènements hémorragiques majeurs, NMCP et toutes causes était comparable dans les deux bras de traitement. Le critère de sécurité secondaire d’interruption de traitement lié à un événement indésirable, une intolérance ou une hémorragie a été rapporté chez 7 (5,6 %) sujets dans le bras apixaban et chez 1 (1,6 %) sujet dans le bras recevant le traitement de référence. Aucun patient n’a présenté d’événement thromboembolique dans aucun des bras de traitement. Aucun décès n’a été rapporté dans aucun des bras de traitement.

93

Cette étude a été conçue de façon prospective pour fournir des données descriptives d’efficacité et de sécurité en raison de la faible incidence attendue d’évènements thromboemboliques et hémorragiques dans cette population. En raison de la faible incidence d’évènements thromboemboliques observés au cours de l’étude, une évaluation formelle du bénéfice/risque n’a pas pu être établie. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études, réalisées avec Eliquis, pour le traitement d’évènements thromboemboliques veineux dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption L’apixaban est rapidement absorbé, atteignant la concentration maximale (Cmax) chez les patients pédiatriques environ 2 heures après l’administration d'une dose unique. Chez les adultes, la biodisponibilité absolue de l’apixaban est d’environ 50 % pour des doses allant jusqu’à 10 mg. L’apixaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 3 à 4 heures après la prise du comprimé. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’ASC ou la Cmax de l’apixaban à une dose de 10 mg. L’apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas. L’apixaban a démontré une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations de l’exposition proportionnelles à la dose jusqu’à des doses orales de 10 mg. À des doses ≥ 25 mg, l’apixaban montre une absorption limitée par la dissolution avec une diminution de la biodisponibilité. Les paramètres d’exposition à l’apixaban varient de manière faible à modérée avec une variabilité intra-individuelle et inter-individuelle respectivement de ~20 % CV (Coefficient de Variation) et ~30 CV. Après administration orale de 10 mg d’apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés et mis en suspension dans 30 mL d’eau, l’exposition était comparable à l’exposition après l’administration orale de 2 comprimés de 5 mg entiers. Après administration orale de 10 mg d’apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés avec 30 g de compote de pomme, la Cmax et l’ASC étaient plus basses de 21 % et 16 %, respectivement par rapport à l’administration de 2 comprimés entiers de 5 mg. La réduction de l’exposition n’est pas considérée comme cliniquement significative. Après administration d’un comprimé d’apixaban de 5 mg écrasé et mis en suspension dans 60 mL de glucose à 5 % et administré par une sonde nasogastrique, l’exposition était similaire à celle observée dans d’autres études cliniques chez des sujets sains recevant une dose unique de 5 mg d’apixaban en comprimé. Étant donné le profil pharmacocinétique prévisible, proportionnel à la dose d’apixaban, les résultats de biodisponibilité issus des études menées sont applicables aux doses plus faibles d’apixaban. Distribution Chez les adultes, la liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 %. Le volume de distribution (Vd) est d’environ 21 litres. Aucune donnée spécifique à la population pédiatrique n’est disponible concernant la liaison de l’apixaban aux protéines plasmatiques. Biotransformation et élimination Les voies d’élimination de l’apixaban sont multiples. Environ 25 % de la dose administrée chez les adultes est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles. Chez les adultes, l’excrétion rénale d’apixaban comptait pour environ 27 % de la clairance totale. Une

94

contribution supplémentaire des excrétions biliaire et intestinale directe ont été observées respectivement dans les études cliniques et non cliniques. Chez les adultes, la clairance totale de l’apixaban est d’environ 3,3 L/h et sa demi-vie est d’environ 12 heures. En pédiatrie, la clairance totale apparente de l’apixaban est d’environ 3,0 L/h. Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3-oxopipéridinyle sont les sites majeurs de biotransformation. L’apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 avec une contribution mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. La substance active principale est l’apixaban inchangé, retrouvée dans le plasma humain, sans métabolites actifs circulants. L’apixaban est un substrat des protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Insuffisance rénale Chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus, l’insuffisance rénale sévère est définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle (SC). Dans l’étude CV185325, chez les patients âgés de moins de 2 ans, les seuils définissant l’insuffisance rénale sévère selon le sexe et l’âge postnatal sont résumés dans le tableau 5 ci-dessous ; chacun correspond à un DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle chez les patients de 2 ans et plus. Tableau 5 : seuils d’éligibilité du DFGe pour l’étude CV185325

2 à 12 ans (garçons et filles) 133 ± 27 ≥ 30 13 à 17 ans (garçons) 140 ± 30 ≥ 30 13 à 17 ans (filles) 126 ± 22 ≥ 30 *Seuil d’éligibilité pour la participation à l’étude CV185325, où le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été calculé au chevet du patient avec la formule Schwartz révisée (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ce seuil défini dans le protocole correspondait au DFGe en dessous duquel un patient potentiel était considéré comme ayant une “fonction rénale inadéquate”, l’empêchant de participer à l’étude CV185325. Chaque seuil était défini comme le DFGe inférieur à 30 % de 1 écart type (ET) en dessous des valeurs de référence du DFGe en fonction de l’âge et du sexe. Les valeurs seuils pour les patients de moins de 2 ans correspondent à un DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m2, la définition conventionnelle de l’insuffisance rénale sévère chez les patients de plus de 2 ans.

Les patients pédiatriques présentant un taux de filtration glomérulaire inférieur ou égal à 55 mL/min/1,73 m2 n’ont pas participé à l’étude CV185325, bien que ceux présentant une insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ DFGe < 60 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle) étaient éligibles. Sur la base des données disponibles pour les adultes et des données limitées concernant tous les patients pédiatriques traités par apixaban, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’apixaban n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). Chez les adultes, l’insuffisance rénale n’a pas affecté les pics de concentration d’apixaban. Il a été observé un lien entre l’augmentation de l’exposition à l’apixaban et la diminution de la fonction rénale, évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine. Chez les individus atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 51 à 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques d’apixaban (ASC) ont été augmentées respectivement de 16, 29 et 44 %, par rapport aux individus ayant une clairance de la créatinine normale. L’insuffisance rénale n’a pas d’effet évident sur la relation entre la concentration plasmatique d’apixaban et l’activité anti-Facteur Xa.

95

Chez les sujets adultes atteints d’une maladie rénale au stade terminal (MRST), l’ASC de l’apixaban était augmentée de 36 % par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale lorsqu’une dose unique de 5 mg d’apixaban était administrée immédiatement après l’hémodialyse. L’hémodialyse commencée deux heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’apixaban diminuait de 14 % l’ASC de l’apixaban chez les patients atteints d’une MRST, ce qui correspond à une clairance de l’apixaban par la dialyse de 18 mL/min. Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d’apixaban. Insuffisance hépatique L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique. Dans une étude menée chez les adultes comparant 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, Child Pugh A score 5 (n = 6) et score 6 (n = 2) et 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée, Child Pugh B score 7 (n = 6) et score 8 (n = 2), à 16 sujets volontaires sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la dose unique de 5 mg d’apixaban n’ont pas été altérées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique. Les modifications de l’activité anti-Facteur Xa et de l’INR ont été comparables chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée et chez les volontaires sains. Sexe Les différences de propriétés pharmacocinétiques en fonction du sexe n’ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques. Chez les adultes, l’exposition à l’apixaban a été d’environ 18 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Origine ethnique et race Les différences de propriétés pharmacocinétiques en fonction de l’origine ethnique et de la race n’ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques. Poids corporel L’administration d’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur un schéma posologique à dose fixe, défini par palier en fonction du poids. Chez les adultes, comparé à l’exposition à l’apixaban observée chez les sujets pesant entre 65 et 85 kg, un poids > 120 kg a été associé à une exposition inférieure de 30 % et un poids < 50 kg a été associé à une exposition supérieure de 30 %. Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique Chez les adultes, le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique d’apixaban et plusieurs critères d’évaluation PD (activité anti-Facteur Xa [AXA], INR, TQ, TCA) a été évalué après administration d’une large gamme de doses (de 0,5 mg à 50 mg). De même, les résultats de l’évaluation PK/PD pédiatrique de l’apixaban indiquent une relation linéaire entre la concentration d’apixaban et l’AXA. Ceci est cohérent avec la relation précédemment documentée chez les adultes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

96

Les effets majeurs observés dans les études de toxicologie à doses répétées ont été ceux liés à l’action pharmacodynamique de l’apixaban sur les paramètres de la coagulation sanguine. Dans les études de toxicologie, une tendance à peu voire pas d’augmentation des saignements a été observée. Cependant, comme cela peut être dû à une sensibilité plus faible des espèces animales comparée à l’homme, ce résultat doit être interprété avec prudence lors de l’extrapolation chez l’homme. Dans le lait des rats, un rapport élevé entre le lait et le plasma maternel a été observé (Cmax d’environ 8, ASC d’environ 30), peut-être en raison d’un transport actif dans le lait.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu des granulés Hypromellose (E464) Sphères de sucre (composées de sirop de sucre, d’amidon de maïs (E1450) et de saccharose) Enveloppe de la gélule Gélatine (E441) Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172) Encre d’imprimerie noire Gomme-laque (E904) Propylène glycol (E1520) Oxyde de fer noir

6.2 Incompatibilités

Sans objet

6.3 Durée de conservation

3 ans Une fois mélangé à de l’eau ou du lait maternisé, le mélange liquide doit être utilisé dans les 2 heures.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture par induction en aluminium et bouchon en polypropylène avec sécurité enfant emballé dans une boîte. Chaque flacon contient 28 gélules à ouvrir.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Des instructions détaillées pour la préparation et l’administration de la dose sont fournies dans la notice d’utilisation. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

97

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/691/016

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 18 mai 2011 Date du dernier renouvellement : 11 janvier 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

98

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 0,5 mg granulé enrobé en sachet Eliquis 1,5 mg granulés enrobés en sachet Eliquis 2 mg granulés enrobés en sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Eliquis 0,5 mg granulé enrobé en sachet Chaque sachet contient un granulé enrobé de 0,5 mg d’apixaban Excipient à effet notoire Chaque sachet contient 10 mg de lactose (voir rubrique 4.4). Eliquis 1,5 mg granulés enrobés en sachet Chaque sachet contient trois granulés enrobés de 0,5 mg (1,5 mg) d’apixaban. Excipient à effet notoire Chaque sachet contient 30 mg de lactose (voir rubrique 4.4). Eliquis 2,0 mg granulés enrobés en sachet Chaque sachet contient quatre granulés enrobés de 0,5 mg (2 mg) d’apixaban. Excipient à effet notoire Chaque sachet contient 40 mg de lactose (voir rubrique 4.4). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés enrobés de 0,5 mg conditionnés en sachets de 0,5, 1,5 et 2 mg. Couleur rose et forme ronde (diamètre 3 mm).

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie Traitement des ETEV et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques pesant entre 5 et 35 kg Le traitement par apixaban chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans doit être instauré à l’issue d’un traitement anticoagulant initial par voie parentérale d’au moins 5 jours (voir rubrique 5.1). La dose recommandée d’apixaban est basée sur le poids du patient, comme indiqué dans le tableau 1. La dose devra être ajustée en fonction du palier de poids au fur et à mesure de la progression du traitement. Pour les patients pesant ≥ 35 kg, Eliquis 2,5 mg et 5 mg comprimés pelliculés peuvent être administrés deux fois par jour, sans dépasser la dose quotidienne maximale. Se référer au résumé des

99

caractéristiques du produit pour Eliquis 2,5 mg et 5 mg comprimés pelliculé pour les instructions concernant la posologie. Pour les poids non répertoriés dans le tableau posologique, aucune recommandation de dose ne peut être fournie. Tableau 1 : Recommandations de dose pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques, en fonction du poids en kg (après traitement anticoagulant initial par voie parentérale)

Sur la base des recommandations de traitement des ETEV dans la population pédiatrique, la durée du traitement global doit être personnalisée après évaluation rigoureuse du bénéfice du traitement et du risque d’hémorragie (voir rubrique 4.4). Oubli d’une dose Une dose oubliée le matin doit être prise dès que le patient s’en aperçoit, et peut être prise en même temps que la dose du soir. Une dose oubliée le soir ne peut être prise qu’au cours de la même soirée, le patient ne doit pas prendre deux doses le lendemain matin. Le patient doit continuer dès le lendemain son traitement habituel d’une dose deux fois par jour, conformément à la prescription. Relais de traitement Le passage d’un traitement anticoagulant par voie parentérale à Eliquis (et vice versa) peut se faire à l’heure prévue de la dose suivante (voir rubrique 4.5). Ces traitements ne doivent pas être administrés simultanément. Relais d’un anti-vitamine K (AVK) par Eliquis Le traitement par warfarine ou par un autre AVK doit être interrompu et le traitement par Eliquis doit débuter dès que l’INR (international normalised ratio) est < 2. Relais d’Eliquis par un AVK Aucune donnée n’est disponible pour les patients pédiatriques.

100

Lorsque les patients passent d’Eliquis à un AVK, le traitement par Eliquis doit être poursuivi pendant au moins 2 jours après le début du traitement par AVK. Après 2 jours de co-administration d’Eliquis et de l’AVK, l’INR doit être mesuré avant la dose suivante prévue d’Eliquis. La co-administration d’Eliquis et de l’AVK doit être poursuivie jusqu’à ce que l’INR soit ≥ 2. Insuffisance rénale Patients adultes Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les recommandations suivantes s’appliquent : - pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). - pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV et présentant une créatinine sérique ≥ 1.5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge ≥ 80 ans ou un poids corporel ≤ 60 kg, une réduction de dose est nécessaire (pour plus de détails, veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit d’Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés) En l’absence d’autres critères de réduction de dose (âge, poids corporel), aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubriques 4.4 et 5.2) : - pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), pour le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention d’une récidive de TVP et d’EP (tETEV), l’apixaban doit être utilisé avec précaution ; - pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour. On ne dispose d’aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min ni chez les patients dialysés, l’apixaban n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.4 et 5.2). Population pédiatrique Sur la base des données disponibles pour les adultes et des données limitées chez les patients pédiatriques (voir rubrique 5.2), aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’apixaban n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.4) Insuffisance hépatique L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique. Eliquis est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3). Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

101

Les patients ayant un taux d’enzymes hépatiques élevé (alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT) > 2 x Limite Supérieure de la Normale [LSN])) ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, Eliquis doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubriques 4.4 et 5.2). Avant initiation du traitement par Eliquis, la fonction hépatique doit être évaluée. Poids corporel L’administration pédiatrique d’apixaban repose sur un schéma posologique à dose fixe, défini par palier en fonction du poids (voir rubrique 4.2). Sexe Aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans n’ont pas été établies dans les indications autres que le traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV. Aucune donnée n’est disponible chez les nouveau-nés et pour d’autres indications (voir également rubrique 5.1). Par conséquent, Eliquis n’est pas recommandé pour une utilisation chez les nouveau-nés et les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans dans les indications autres que le traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et la prévention de la récidive d’ETEV. La sécurité et l’efficacité d’Eliquis chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies pour l’indication de prévention des thromboembolies. Les données actuellement disponibles sur la prévention des thromboembolies sont décrites à la rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Mode d’administration Voie orale Chaque sachet est uniquement à usage unique. Les granulés enrobés d’Eliquis doivent être mélangés avec de l’eau, du lait maternisé, du jus de pomme ou de la compote de pomme comme décrit dans la notice d’utilisation. Le mélange liquide doit être administré dans les 2 heures qui suivent. Le mélange dans de la compote de pomme doit être administré immédiatement. Alternativement, pour les patients ayant des difficultés à avaler, le mélange liquide peut être administré par une sonde de gastrostomie et une sonde nasogastrique. Des instructions détaillées pour l’utilisation de ce médicament sont fournies dans la notice d’utilisation.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Saignement actif cliniquement significatif. • Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 5.2). • Lésion ou affection, si considérée comme un facteur de risque significatif d’hémorragie majeure. Ceci peut inclure : ulcère gastro-intestinal actif ou récent, présence d’une affection maligne à risque hémorragique élevé, lésion cérébrale ou rachidienne récente, chirurgie cérébrale, rachidienne ou ophtalmologique récente, hémorragie intracrânienne récente, varices œsophagiennes connues ou suspectées, malformations artérioveineuses, anévrisme vasculaire ou anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales majeures. • Traitement concomitant avec d’autres anticoagulants, par exemple héparine non fractionnée (HNF), héparine de bas poids moléculaire (énoxaparine, daltéparine, etc.), dérivé de l’héparine (fondaparinux, etc.), anticoagulants oraux (warfarine, rivaroxaban, dabigatran étexilate, etc.), sauf dans les cas spécifiques d’un relais de traitement anticoagulant (voir rubrique 4.2), lorsque

102

l’HNF est administrée à des doses nécessaires pour maintenir la perméabilité d’un cathéter veineux ou artériel central ou lorsque l’HNF est administrée pendant l’ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque hémorragique Comme avec d’autres anticoagulants, les patients traités par apixaban doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes hémorragiques. Il est recommandé de l’utiliser avec précaution dans les situations où le risque d’hémorragie est augmenté. Le traitement par apixaban doit être interrompu en cas de survenue d’hémorragie sévère (voir rubriques 4.8 et 4.9). Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance de routine de l’exposition, un test quantitatif étalonné anti-Facteur Xa peut être utile dans certaines situations exceptionnelles au cours desquelles la connaissance de l’exposition à l’apixaban peut contribuer à la prise de décisions cliniques, par exemple en cas de surdosage ou d’intervention chirurgicale d’urgence (voir rubrique 5.1). Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) antagonisant les effets pharmacodynamiques de l’apixaban est disponible pour les adultes. Toutefois, sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l’andexanet alfa). La transfusion de plasma frais congelé, l'administration d’un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. Cependant, il n’y a aucune expérience clinique de l’utilisation d’un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les patients pédiatriques et adultes ayant reçu de l’apixaban. Interactions avec d’autres médicaments affectant l’hémostase Compte tenu de la majoration du risque hémorragique, un traitement concomitant par d’autres anticoagulants est contre-indiqué (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante d’apixaban et d’agents antiagrégants plaquettaires augmente le risque hémorragique (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises si les patients sont traités simultanément par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (SSRI) ou des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (SNRI) ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’Acide Acétyl Salicylique (AAS). Après une intervention chirurgicale, l’administration concomitante d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire et d’apixaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Chez les patients atteints de fibrillation atriale et d’affections justifiant une monothérapie ou une bithérapie par des antiagrégants plaquettaires, une évaluation approfondie des bénéfices potentiels par rapport aux risques éventuels doit être effectuée avant d’associer ce type de traitement avec l’apixaban. Dans l’étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n’a été rapporté chez les 12 patients pédiatriques traités par l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS ≤ 165 mg par jour. Patients porteurs d’une prothèse valvulaire cardiaque L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques porteurs d’une prothèse valvulaire cardiaque. Par conséquent, l’utilisation d’apixaban n’est pas recommandée.

103

Patients souffrant du syndrome des antiphospholipides Les anticoagulants oraux à action directe (AOD) y compris l’apixaban ne sont pas recommandés pour les patients présentant des antécédents de thrombose auxquels on a diagnostiqué un syndrome des antiphospholipides. En particulier pour les patients testés triplement positifs (anticoagulant du lupus, anticorps anticardiolipine et anticorps anti-bêta 2-glycoprotéine I), le traitement par AOD pourrait être associé à des taux d’évènements thrombotiques récurrents supérieurs à ceux observés en cas de traitement par un antagoniste de la vitamine K. Interventions chirurgicales et procédures invasives L’apixaban doit être interrompu au moins 48 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique modéré ou élevé. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles la probabilité d’une hémorragie cliniquement significative ne peut pas être exclue ou pour lesquelles le risque hémorragique serait inacceptable. L’apixaban doit être interrompu au moins 24 heures avant une chirurgie programmée ou une procédure invasive comportant un risque hémorragique faible. Ces procédures comprennent les interventions pour lesquelles toute hémorragie susceptible de survenir doit être minime, de localisation non critique ou facilement contrôlée. Si l’intervention chirurgicale ou la procédure invasive ne peut pas être retardée, des précautions doivent être prises en tenant compte de l’augmentation du risque hémorragique. Ce risque hémorragique doit être évalué par rapport à l’urgence de l’intervention. Après une procédure invasive ou une intervention chirurgicale, le traitement par apixaban doit être repris dès que possible, si la situation clinique le permet et si une hémostase adéquate a été établie (pour la cardioversion voir rubrique 4.2). Pour les patients subissant une ablation par cathéter pour fibrillation atriale, le traitement par apixaban ne doit pas être interrompu (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5). Interruption temporaire L’interruption d’un traitement anticoagulant, notamment par apixaban, en raison d’une hémorragie active, d’une intervention chirurgicale programmée ou d’une procédure invasive expose les patients à une majoration du risque de thrombose. Les interruptions de traitement doivent être évitées, et dans le cas où une anticoagulation par apixaban doit être suspendue temporairement quelle que soit la raison, le traitement doit être repris dès que possible. Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction Aucune donnée n’est disponible concernant le moment de mise en place ou de retrait d’un cathéter neuraxial chez les patients pédiatriques sous apixaban. Dans de tels cas, il conviendra d’interrompre l’apixaban et d’envisager un anticoagulant parentéral à courte durée d’action. La réalisation d’une anesthésie neuraxiale (anesthésie rachidienne/péridurale) ou d’une ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thromboemboliques entraîne un risque d’apparition d’un hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Le risque de ces évènements peut être majoré par l’utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l’utilisation concomitante de médicaments modifiant l’hémostase. Les cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure doivent être retirés au minimum 5 heures avant la première administration d’apixaban. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions lombaires ou péridurales répétées ou traumatiques. Les patients doivent être surveillés fréquemment à la recherche de signes et symptômes d’atteinte neurologique (ex, engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si un trouble neurologique est identifié, il est nécessaire de poser un diagnostic et de

104

traiter en urgence. Avant toute intervention neuraxiale, le médecin devra évaluer le bénéfice potentiel par rapport au risque encouru par les patients sous anticoagulants ou devant être traités par anticoagulants en vue d’une prévention antithrombotique. Il n’y a pas d’expérience clinique quant à l’utilisation de l’apixaban avec des cathéters périduraux ou intrathécaux à demeure. En cas de nécessité et sur la base des données pharmacocinétiques générales d'apixaban, un intervalle de 20-30 heures (c’est-à-dire 2 fois la demi-vie) entre la dernière dose d’apixaban et le retrait du cathéter doit être respecté, et au moins une dose doit être supprimée avant le retrait du cathéter. La dose suivante d’apixaban peut être donnée au moins 5 heures après le retrait du cathéter. Comme avec tous les nouveaux médicaments anticoagulants, l’expérience clinique avec une anesthésie neuraxiale est limitée et une prudence extrême est par conséquent recommandée lors de l’utilisation de l’apixaban avec ce type d’anesthésie. Patients présentant une EP hémodynamiquement instable ou patients nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire L’apixaban n’est pas recommandé en tant qu’alternative à l’héparine non fractionnée chez les patients présentant une embolie pulmonaire et qui sont hémodynamiquement instables ou susceptibles de subir une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire, puisque la sécurité et l’efficacité de l’apixaban n’ont pas été établies dans ces situations cliniques. Patients atteints de cancer actif Les patients atteints de cancer actif peuvent être à risque élevé à la fois de thrombose veineuse et d’hémorragies. Lorsque l’apixaban est envisagé comme traitement de la TVP ou de l’EP chez les patients cancéreux, une évaluation rigoureuse des bénéfices par rapport aux risques doit être réalisée (voir aussi rubrique 4.3). Patients avec une insuffisance rénale Patients pédiatriques Les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés et ne doivent donc pas recevoir d’apixaban (voir rubriques 4.2 et 5.2). Patients adultes Des données cliniques limitées indiquent que les concentrations plasmatiques d’apixaban sont augmentées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) ce qui peut conduire à une augmentation du risque hémorragique. Pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou (pETEV), le traitement de la TVP, le traitement de l’EP et la prévention de leur récidive (tETEV), l’apixaban devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Pour la prévention de l’accident vasculaire cérébral et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min) et les patients présentant une créatinine sérique ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoles/L) associée à un âge ≥ 80 ans ou à un poids corporel ≤ 60 kg doivent recevoir la dose faible d’apixaban, soit 2,5 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2). On ne dispose d’aucune expérience clinique chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 15 mL/min ni chez les patients dialysés, l’apixaban n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.2 et 5.2). Poids corporel Chez les adultes, un faible poids corporel (< 60 kg) peut augmenter le risque hémorragique (voir rubrique 5.2)

105

Patients avec une insuffisance hépatique L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique. L’apixaban est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif (voir rubrique 4.3). Il n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2) Il doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child Pugh A ou B) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les patients présentant un taux d’enzymes hépatiques élevé ALAT/ASAT > 2 × LSN ou un taux de bilirubine totale ≥ 1,5 × LSN ont été exclus des études cliniques. Par conséquent, l’apixaban doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique 5.2). Avant initiation du traitement par apixaban, la fonction hépatique doit être évaluée. Interactions avec les inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et de la glycoprotéine P (P-gp) Aucune donnée n’est disponible chez les patients pédiatriques recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5). L’utilisation d’apixaban n’est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés (ex., kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. ritonavir). Ces médicaments peuvent multiplier par 2 l’exposition à l’apixaban (voir rubrique 4.5), ou plus en présence de facteurs additionnels qui augmentent l’exposition à l’apixaban (ex., insuffisance rénale sévère). Interactions avec les inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp L’administration concomitante d’apixaban et d’inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex. : rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution d’environ 50 % de l’exposition à l’apixaban. Dans une étude clinique chez des patients présentant une fibrillation atriale, une diminution de l’efficacité et un risque accru de saignement ont été observés lors de la co-administration d’apixaban avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, par rapport à l’apixaban administré seul. Chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, les recommandations suivantes s’appliquent (voir rubrique 4.5) : - pour le traitement des ETEV, l’apixaban ne doit pas être utilisé, l’efficacité pouvant être compromise. Aucune donnée clinique n’est disponible chez les patients pédiatriques recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.5). Intervention chirurgicale pour fracture de hanche Lors des études cliniques, l’efficacité et la sécurité de l’apixaban n’ont pas été évaluées chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche. Par conséquent, l’apixaban n’est pas recommandé chez ces patients.

106

Paramètres biologiques Les paramètres de la coagulation [ex. : temps de prothrombine (TP), INR et temps de céphaline activé (TCA)] sont modifiés comme le laisse prévoir le mécanisme d’action de l’apixaban. Les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques prévues sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important (voir rubrique 5.1). Informations concernant les excipients Eliquis contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par granulé enrobé, c.-à-d. qu’il est essentiellement “sans sodium”.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été effectuée chez les patients pédiatriques. Les données d’interaction mentionnées ci-dessous ont été obtenues chez les adultes et les mises en garde de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique. Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp L’administration concomitante d’apixaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une augmentation de 2 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax de l’apixaban. L’utilisation d’apixaban n’est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, tels que les antimycosiques azolés (ex. : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (ex. : ritonavir) (voir rubrique 4.4). Les substances actives qui ne sont pas considérées comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex. : amiodarone, clarithromycine, diltiazem, fluconazole, naproxène, quinidine, vérapamil) devraient augmenter la concentration plasmatique d’apixaban de façon moins marquée. Aucun ajustement posologique de l’apixaban n’est nécessaire en cas de co-administration avec des substances qui ne sont pas des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp. Par exemple, le diltiazem (360 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un faible inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’ASC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la Cmax de l’apixaban. L’administration de naproxène (500 mg en dose unique), un inhibiteur de la P-gp mais pas du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax de l’apixaban. La clarithromycine (500 mg, deux fois par jour), un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation respectivement de 1,6 fois et de 1,3 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax de l’apixaban. Inducteurs du CYP3A4 et de la P-gp La co-administration d’apixaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et de la P-gp, a entraîné une diminution respectivement d’environ 54 % et 42 % de l’ASC moyenne et de la Cmax moyenne de l’apixaban. L’utilisation concomitante d’apixaban et d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp (ex. : phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques d’apixaban. Aucun ajustement posologique de l’apixaban n’est nécessaire en cas de traitement concomitant avec de tels médicaments, cependant chez les patients recevant un traitement systémique simultané d’inducteurs puissants du

107

CYP3A4 et de la P-gp, l’apixaban doit être utilisé avec précaution pour la prévention des ETEV dans la chirurgie programmée pour une prothèse totale de hanche ou de genou, pour la prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients atteints de FANV, et pour la prévention de la récidive de la TVP et de l’EP. L’apixaban n’est pas recommandé pour le traitement de la TVP et de l’EP chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, l’efficacité pouvant être compromise (voir rubrique 4.4). Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires, SSRI/SNRI et AINS Compte tenu du risque de saignement accru, un traitement concomitant avec tout autre anticoagulant est contre-indiqué sauf dans des circonstances particulières de changement de traitement anticoagulant, lorsque l’HNF est administrée aux doses nécessaires pour maintenir un cathéter veineux central ou artériel ouvert ou lorsque l’HNF est administrée au cours de l’ablation par cathéter pour une fibrillation atriale (voir rubrique 4.3). Après administration combinée d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et d’apixaban (5 mg en dose unique), un effet cumulatif sur l’activité anti-Facteur Xa a été observé. Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique évidente n’a été observée lors de la co-administration d'apixaban et d'AAS 325 mg une fois par jour. La co-administration d’apixaban et de clopidogrel (75 mg une fois par jour) ou la co-administration d’apixaban, de 75 mg de clopidogrel et de 162 mg d’AAS une fois par jour ou de prasugrel (60 mg suivis de 10 mg une fois par jour) dans les études de Phase I n’a pas montré d’augmentation notable du temps de saignement, ni d’inhibition supplémentaire de l’agrégation plaquettaire, par rapport à l’administration d’antiagrégants plaquettaires sans apixaban. Les augmentations des tests de la coagulation (TQ, INR et TCA) ont été conformes à celles observées avec l’apixaban seul. L’administration de naproxène (500 mg), un inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation respectivement de 1,5 fois et de 1,6 fois des valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax de l’apixaban. En regard, des augmentations des paramètres de la coagulation ont été observées avec l’apixaban. Aucune modification de l’effet du naproxène sur l’agrégation plaquettaire induite par l’acide arachidonique n’a été observée, et aucune prolongation cliniquement pertinente du temps de saignement n’a été observée après l’administration concomitante d’apixaban et de naproxène. En dépit de ces observations, il se peut que des individus présentent une réponse pharmacodynamique plus prononcée lors d’une co-administration d’antiagrégants plaquettaires et d’apixaban. L’apixaban doit être utilisé avec précaution lors d’une co-administration avec des SSRI/SNRI, des AINS, l’AAS et/ou des inhibiteurs du P2Y12 car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement (voir rubrique 4.4). Il n’existe qu’une expérience limitée de co-administration avec d’autres inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire (tels que les antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa, le dipyridamole, le dextran ou la sulfinpyrazone) ou des agents thrombolytiques. Étant donné que de tels agents augmentent le risque d’hémorragie, la co-administration de ces médicaments avec l’apixaban n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Dans l’étude CV185325, aucun événement hémorragique cliniquement important n’a été rapporté chez les 12 patients pédiatriques traités par l’administration concomitante d’apixaban et d’AAS ≤ 165 mg par jour. Autres traitements concomitants Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de la co-administration d’apixaban et d’aténolol ou de famotidine. La co-administration

108

d’apixaban 10 mg et d’aténolol 100 mg n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l’apixaban. Après administration simultanée de ces deux médicaments, l’ASC moyenne et la Cmax moyenne de l’apixaban ont été inférieures de 15 % et 18 % à celles observées quand l’apixaban est administré seul. La co-administration d’apixaban 10 mg et de famotidine 40 mg n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la Cmax de l’apixaban. Effets de l’apixaban sur d’autres médicaments Les études in vitro conduites sur l’apixaban n’ont montré aucun effet inhibiteur de l’activité des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45 µM) et un faible effet inhibiteur de l’activité du CYP2C19 (CI50 > 20 µM) à des concentrations d’apixaban significativement plus élevées que les concentrations plasmatiques maximales observées chez les patients. L’apixaban n’a pas entraîné d’induction des CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 à des concentrations atteignant jusqu’à 20 µM. C’est pourquoi l’apixaban ne devrait pas altérer la clairance métabolique de médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes. L’apixaban n’est pas un inhibiteur significatif de la P-gp. Dans les études conduites chez des volontaires sains, tel que décrit ci-dessous, l’apixaban n’a pas altéré de manière significative les pharmacocinétiques de la digoxine, du naproxène, ou de l’aténolol. Digoxine La co-administration d’apixaban (20 mg une fois par jour) et de digoxine (0,25 mg une fois par jour), un substrat de la P-gp, n’a pas affecté l’ASC ou la Cmax de la digoxine. Ainsi, l’apixaban n’inhibe pas le transport de substrat de la P-gp. Naproxène La co-administration de doses uniques d’apixaban (10 mg) et de naproxène (500 mg), un AINS couramment utilisé, n’a pas eu d’effet sur l’ASC ou la Cmax du naproxène. Aténolol La co-administration d’une dose unique d’apixaban (10 mg) et d’aténolol (100 mg), un béta-bloquant courant, n’a pas altéré la pharmacocinétique de l’aténolol. Charbon activé L’administration de charbon activé réduit l’exposition à l’apixaban (voir rubrique 4.9). Population pédiatrique Aucune étude d’interaction n’a été effectuée chez les patients pédiatriques. Les données d’interaction mentionnées ci-dessus ont été obtenues chez les adultes et les mises en garde de la rubrique 4.4 doivent être prises en compte pour la population pédiatrique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’apixaban chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’apixaban pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si l’apixaban ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’apixaban dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu.

109

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’arrêter/de suspendre le traitement par apixaban, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Les études réalisées chez l’animal avec l’apixaban n’ont pas mis en évidence d’effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Eliquis n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Population adulte La sécurité de l’apixaban a été examinée dans plus de 7 études cliniques de Phase III incluant plus de 21 000 patients : plus de 5 000 patients dans des études portant sur la pETEV, plus de 11 000 patients dans des études portant sur la FANV, et plus de 4 000 patients dans des études portant sur le traitement d’ETEV (tETEV), pour une exposition moyenne totale de 20 jours, 1,7 an et 221 jours respectivement (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables fréquents ont été les suivants : hémorragie, contusion, épistaxis et hématome (voir Tableau 2 pour le profil des effets indésirables et les fréquences par indication). Dans les études relatives à la prévention des ETEV, au total, 11 % des patients traités par 2,5 mg d’apixaban deux fois par jour ont présenté des effets indésirables. L’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 10 % dans les études apixaban vs énoxaparine. Dans les études chez des patients atteints de FANV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 24,3 % dans l’étude apixaban vs warfarine, et de 9,6 % dans l’étude apixaban vs acide acétylsalicylique. Dans l’étude apixaban vs warfarine, l’incidence de saignements gastro-intestinaux majeurs définis selon les critères de l’ISTH (y compris un saignement du tractus GI supérieur, GI inférieur et du rectum) sous apixaban était de 0,76 % par an. L’incidence des saignements intraoculaires majeurs définis selon les critères de l’ISTH sous apixaban était de 0,18 % par an. Dans les études tETEV, l’incidence globale des effets indésirables hémorragiques sous apixaban était de 15,6 % dans l’étude apixaban vs énoxaparine/warfarine, et de 13,3 % dans l’étude apixaban vs placebo (voir rubrique 5.1). Tableau des effets indésirables Le tableau 2 présente les effets indésirables par classe de systèmes d’organes et fréquence en utilisant la classification suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) chez les adultes pour les pETEV, la FANV et les tETEV et chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans pour les tETEV et la prévention de la récidive d’ETEV.

110

Les fréquences des effets indésirables chez les patients pédiatriques présentés dans le tableau 2 sont issues de l’étude CV185325, dans laquelle les patients ont reçu de l’apixaban pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV : Tableau 2 : Tableau des effets indésirables

111

112

* Il n’y a pas eu de cas de prurit généralisé dans CV185057 (prévention à long terme des ETEV). † Le terme “hémorragie cérébrale” inclut l’ensemble des hémorragies intracrâniennes ou intraspinales (par exemple AVC hémorragique ou les hémorragies du putamen, cérébelleuses, intraventriculaires, ou subdurales). ‡ Cela comprend la réaction anaphylactique, l’hypersensibilité médicamenteuse et l’hypersensibilité. § Comprend les saignements menstruels abondants, les saignements intermenstruels et l’hémorragie vaginale. L’utilisation d’apixaban peut être associée à une augmentation du risque de saignement occulte ou manifeste provenant de tout tissu ou organe, ceci pouvant entraîner une anémie post-hémorragique.

113

Les signes, les symptômes, et la sévérité varieront en fonction de la localisation et du degré ou de l’étendue du saignement (voir rubriques 4.4 et 5.1). Population pédiatrique La sécurité de l’apixaban a été examinée dans 1 étude clinique de Phase I et dans 3 études de Phase II/III incluant 970 patients. Parmi ces patients, 568 ont reçu une ou plusieurs doses d’apixaban pour une exposition moyenne totale de 1, 24, 331 et 80 jours, respectivement (voir rubrique 5.1). Les patients ont reçu des doses ajustées en fonction de leur poids d’une formulation d’apixaban adaptée à leur âge. Globalement, le profil de sécurité de l’apixaban chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans était semblable à celui des adultes et était généralement cohérent dans tous les groupes d’âges pédiatriques. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques étaient l’épistaxis et l’hémorragie vaginale anormale (voir tableau 2 pour le profil et la fréquence des effets indésirables par indication). Chez les patients pédiatriques, l’épistaxis (très fréquent), l’hémorragie vaginale anormale (très fréquent), l’hypersensibilité et l’anaphylaxie (fréquent), le prurit (fréquent), l’hypotension (fréquent), l’hématochézie (fréquent), l’augmentation de l’aspartate aminotransférase (fréquent), l’alopécie (fréquent) et l’hémorragie postopératoire (fréquent) ont été rapportées plus fréquemment que chez les adultes traités par apixaban, mais avec des fréquences comparables à celles observées chez les patients pédiatriques du bras recevant le traitement de référence ; la seule exception était l’hémorragie vaginale anormale, qui a été rapportée comme fréquente dans le bras recevant le traitement de référence. Dans tous les cas sauf un, des élévations des transaminases hépatiques ont été rapportée chez des patients pédiatriques recevant une chimiothérapie concomitante pour une tumeur maligne sous-jacente. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Appendix V.

4.9 Surdosage

Un surdosage d’apixaban peut entraîner une augmentation du risque de saignement. En cas de complications hémorragiques, le traitement doit être interrompu et l’origine du saignement recherchée. L’initiation d’un traitement approprié, par exemple une hémostase chirurgicale, la transfusion de plasma frais congelé ou l’administration d’un agent de réversion pour les inhibiteurs du facteur Xa doit être envisagée (voir rubrique 4.4). Dans les études cliniques contrôlées, l’administration orale d’apixaban à des sujets adultes sains à des doses allant jusqu’à 50 mg par jour pendant 3 à 7 jours (25 mg deux fois par jour pendant 7 jours ou 50 mg une fois par jour pendant 3 jours) n’a pas entraîné d’effets indésirables cliniquement pertinents. Chez des sujets adultes sains, l’administration de charbon activé 2 et 6 heures après l’administration d’une dose de 20 mg d’apixaban a réduit l’ASC moyenne de l’apixaban respectivement de 50 % et de 27 %, et n’a eu aucun impact sur la Cmax. La demi-vie moyenne de l’apixaban a diminué de 13,4 heures lorsque l’apixaban était administré seul, respectivement de 5,3 heures et 4,9 heures lorsque du charbon activé a été administré 2 et 6 heures après l’apixaban. Par conséquent, l’administration de charbon activé peut être utile dans la prise en charge du surdosage ou d’une administration accidentelle d’apixaban. L’hémodialyse a diminué de 14 % l’ASC de l’apixaban chez les sujets adultes atteints d’une maladie rénale au stade terminal (MRST) lors de l’administration orale d’une dose unique de 5 mg d’apixaban.

114

Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d’apixaban. Dans les situations où la réversion de l’anticoagulation est nécessaire en raison d’un saignement engageant le pronostic vital ou incontrôlé, un agent de réversion des inhibiteurs du facteur Xa (andexanet alfa) est disponible pour les adultes (voir rubrique 4.4). L’administration de concentrés de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant pourra aussi être envisagée. La réversion des effets pharmacodynamiques de l’apixaban, telles que démontrées par les modifications du test de génération de thrombine, était évidente à la fin de la perfusion et a atteint les valeurs de base dans les 4 heures après le début d’une perfusion de 30 minutes d’un CCP contenant 4 facteurs chez des sujets sains. Cependant, il n’y a aucune expérience clinique de l’utilisation d’un CCP contenant 4 facteurs pour contrôler des saignements chez les personnes ayant reçu de l’apixaban. Actuellement, l’utilisation du facteur VIIa recombinant chez les personnes traitées par apixaban n’est pas documentée. Un nouveau dosage et titrage du facteur VIIa recombinant doivent être envisagés en fonction de la résorption du saignement. Un agent de réversion spécifique (andexanet alfa) antagonisant les effets pharmacodynamiques de l’apixaban n'a pas été évalué pour la population pédiatrique (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l’andexanet alfa). La transfusion de plasma frais congelé, l'administration d’un concentré de complexe prothrombinique (CCP) ou du facteur VIIa recombinant peut aussi être envisagée. Selon les disponibilités locales, une consultation avec un spécialiste de la coagulation doit être envisagée en cas de saignement majeur.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antithrombotiques, inhibiteurs directs du facteur Xa, Code ATC : B01AF02 Mécanisme d’action L’apixaban est un inhibiteur oral puissant, réversible, direct et hautement sélectif du site actif du facteur Xa. Il ne nécessite pas d’antithrombine III pour exercer son activité antithrombotique. L’apixaban inhibe le facteur Xa libre et lié au caillot, et l’activité de la prothrombinase. L’apixaban n’a pas d’effet direct sur l’agrégation plaquettaire, mais inhibe indirectement l’agrégation plaquettaire induite par la thrombine. En inhibant le facteur Xa, l’apixaban prévient la formation de thrombine et le développement du thrombus. L’efficacité antithrombotique de l’apixaban dans la prévention des thromboses veineuse et artérielle à des doses préservant une hémostase a été démontrée dans des études précliniques menées sur des modèles animaux. Effets pharmacodynamiques Les effets pharmacodynamiques de l’apixaban sont le reflet de son mécanisme d’action (inhibition du Facteur Xa). Du fait de l’inhibition du Facteur Xa, l’apixaban prolonge les résultats des paramètres de la coagulation tels que le temps de prothrombine (TQ), l’INR et le temps de céphaline activé (TCA). Chez les adultes, les modifications de ces paramètres de la coagulation aux doses thérapeutiques sont faibles et sujettes à un degré de variabilité important. Ils ne sont pas recommandés pour évaluer les effets pharmacodynamiques de l’apixaban. Dans le test de génération de thrombine, l’apixaban réduit l’ETP (endogenous thrombin potential), une mesure de la production de thrombine dans le plasma humain. L’apixaban a également démontré une activité anti-Facteur Xa (AXA) évidente par la réduction de l’activité enzymatique du facteur Xa dans de multiples kits AXA commercialisés, cependant les résultats diffèrent selon les kits. Les résultats des études pédiatriques sur l’apixaban indiquent que la

115

relation linéaire entre la concentration d’apixaban et l’AXA est cohérente avec la relation précédemment documentée chez les adultes. Cela étaye le mécanisme d’action documenté de l’apixaban en tant qu’inhibiteur sélectif du FXa. Les résultats de l’AXA présentés ci-dessous ont été obtenus à l’aide du test STA® Liquid Anti-Xa Apixaban. Pour les paliers de poids allant de 9 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185155, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 27,1 (22,2) ng/mL et 71,9 (17,3) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 30,3 (22) ng/mL et 80,8 (16,8) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 2,5 mg deux fois par jour. Pour les paliers de poids allant de 6 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185362, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 67,1 (30,2) ng/mL et 213 (41,7) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 71,3 (61,3) ng/mL et 230 (39,5) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 5 mg deux fois par jour. Pour les paliers de poids allant de 6 à ≥ 35 kg dans l’étude CV185325, la moyenne géométrique (% CV) des valeurs minimale et maximale de l’AXA était comprise entre 47,1 (57,2) ng/mL et 146 (40,2) ng/mL, ce qui correspond à une moyenne géométrique (% CV) Cminss et Cmaxss de 50 (54,5) ng/mL et 144 (36,9) ng/mL. Les expositions obtenues à ces valeurs d’AXA en utilisant le schéma posologique pédiatrique étaient comparables à celles observées chez les adultes ayant reçu une dose d’apixaban de 5 mg deux fois par jour. L’exposition à l’état d’équilibre et l’activité anti‑Facteur Xa attendues pour les études pédiatriques suggèrent que la variation à l’équilibre entre les valeurs maximales et minimales de la concentration d’apixaban et des taux d’AXA était d’un facteur 3 environ (min, max : 2,65 à 3,22) dans la population globale. Bien que le traitement par apixaban ne nécessite pas de surveillance systématique de l’exposition, un test quantitatif étalonné anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple en cas de surdosage ou d’opération chirurgicale en urgence, quand il peut-être utile de connaître l’exposition à l’apixaban pour prendre une décision clinique. Efficacité et tolérance Traitement des évènements thromboemboliques veineux (ETEV) et prévention de la récidive d’ETEV chez les patients pédiatriques âgés de 28 jours à moins de 18 ans L’étude CV185325 était une étude multicentrique ouverte, randomisée, comparant l'apixaban à un traitement de référence pour le traitement des ETEV chez les patients pédiatriques. Cette étude descriptive d’efficacité et de sécurité a inclus 217 patients pédiatriques nécessitant un traitement anticoagulant pour les ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV ; 137 patients dans la tranche d’âge 1 (de 12 ans à moins de 18 ans), 44 patients dans la tranche d’âge 2 (de 2 ans à moins de 12 ans), 32 patients dans la tranche d’âge 3 (de 28 jours à moins de 2 ans) et 4 patients dans la tranche d’âge 4 (de la naissance à moins de 28 jours). Les ETEV de référence ont été confirmés par imagerie et validés de manière indépendante. Avant la randomisation, les patients ont reçu un traitement anticoagulant de référence pendant un maximum de 14 jours (la durée moyenne [ET] du traitement anticoagulant de référence avant le début de la prise du médicament à l’étude était de 4,8 [2,5] jours et 92,3 % des patients ont commencé dans les 7 jours au plus tard). Les patients étaient randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir une formulation d’apixaban adaptée à leur âge (doses ajustées en fonction de leur poids équivalentes à une dose de charge de 10 mg deux fois par jour pendant 7 jours suivie de 5 mg deux fois par jour chez les adultes) ou un traitement de référence. Pour les patients âgés de 2 ans à moins de 18 ans, le traitement de référence était composé d’héparines de bas poids moléculaire (HBPM), d’héparines non fractionnées (HNF), d’antagonistes de la vitamine K (AVK). Pour les patients âgés de 28 jours à moins de 2 ans, le traitement de référence sera limité à des

116

héparines (HNF ou HBPM). La durée de la phase de traitement principale était comprise entre 42 et 84 jours chez les patients âgés de moins de 2 ans et de 84 jours chez les patients âgés de plus de 2 ans. Les patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans qui ont été randomisés pour recevoir l’apixaban avaient la possibilité de poursuivre le traitement par apixaban pendant 6 à 12 semaines supplémentaires dans la phase d’extension. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’ensemble de tous les ETEV symptomatiques et asymptomatiques récidivants validés et confirmés par l’image et les décès liés à un ETEV. Aucun patient des deux groupes de traitement n’a présenté de décès lié à un ETEV. Au total, 4 (2,8 %) patients du groupe sous apixaban et 2 (2,8 %) patients du groupe recevant le traitement de référence ont présenté au moins 1 ETEV symptomatique ou asymptomatique récidivant validé. La durée médiane d’exposition chez les 143 patients traités dans le bras apixaban était de 84,0 jours. L’exposition a dépassé 84 jours chez 67 (46,9 %) patients. Le critère de sécurité principal, un composite incluant des hémorragies majeures et des hémorragies NMCP, a été atteint chez 2 (1,4 %) patients sous apixaban contre 1 (1,4 %) patient recevant le traitement de référence avec un RR de 0,99 (IC à 95 % : 0,1 ; 10,8). Dans tous les cas il s’agissait d’une hémorragie NMCP. Un saignement mineur a été rapporté chez 51 (35,7 %) patients du groupe sous apixaban et 21 (29,6 %) patients du groupe recevant le traitement de référence, avec un RR de 1,19 (IC à 95 % : 0,8 ; 1,8). Une hémorragie majeure a été définie comme une hémorragie qui satisfait un ou plusieurs des critères suivants : (i) hémorragie fatale ; (ii) hémorragie cliniquement manifeste associée à une perte en hémoglobine d’au moins 20 g/L (2 g/dL) sur une période de 24 heures ; (iii) hémorragie rétropéritonéale, pulmonaire, intracrânienne ou impliquant autrement le système nerveux central ; et (iv) hémorragie nécessitant une intervention chirurgicale dans un bloc opératoire (y compris la radiologie interventionnelle). Une hémorragie NMCP a été définie comme une hémorragie qui satisfait un ou plusieurs des critères suivants : (i) hémorragie manifeste pour laquelle un produit sanguin est administré et qui n’est pas directement attribuable à la pathologie sous-jacente du sujet ; et (ii) hémorragie nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale pour rétablir l’hémostase, ailleurs que dans un bloc opératoire. Un saignement mineur a été défini comme tout signe manifeste ou macroscopique de saignement qui ne répond pas aux critères ci-dessus pour l’hémorragie majeure ou l’hémorragie non majeure cliniquement pertinente. Les saignements menstruels ont été classifiés comme un événement hémorragique mineur plutôt qu’un événement non majeur cliniquement pertinent. Chez les 53 patients participant à la phase d’extension et traités par apixaban, aucun ETEV symptomatique ou asymptomatique récidivant et aucun décès lié à un ETEV n’a été rapporté. Aucun patient de la phase d’extension n’a présenté d’événement hémorragique majeur ou NMCP validé. Huit (8/53 ; 15,1 %) patients de la phase d’extension ont présenté des évènements hémorragiques mineurs. 3 décès sont survenus dans le groupe sous apixaban et 1 décès dans le groupe recevant le traitement de référence, tous évalués comme non liés au traitement par l’investigateur. Aucun de ces décès n’était dû à un ETEV ou à un événement hémorragique, selon l’évaluation effectuée par le comité indépendant de validation des évènements. La base de données de sécurité de l’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur l’étude CV185325 pour le traitement des ETEV et la prévention de la récidive d’ETEV, complétée par l’étude PREVAPIX-ALL et l’étude SAXOPHONE sur la prophylaxie primaire des ETEV, et par l’étude à dose unique CV185118. Cela correspond à 970 patients pédiatriques, parmi lesquels 568 ont reçu de l’apixaban. Il n’existe aucune indication pédiatrique autorisée pour la prophylaxie primaire des évènements thromboemboliques veineux (ETEV).

117

Prévention des ETEV chez les patients pédiatriques présentant une leucémie lymphoblastique aiguë ou un lymphome lymphoblastique (LLA, LL) Dans l’étude PREVAPIX-ALL, un total de 512 patients âgés de 1 an à moins de 18 ans présentant une LLA ou un LL récemment diagnostiqué(e) et bénéficiant d’une chimiothérapie d’induction comprenant de l’asparaginase administrée à l’aide d’un dispositif implantable d’accès veineux central ont été randomisés selon un rapport de 1:1 afin de recevoir, en ouvert, soit un traitement préventif antithrombotique à base d’apixaban soit un traitement de référence (sans action anticoagulante systémique). L’apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel afin d’obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant 2,5 mg deux fois par jour (voir Tableau 3). L’apixaban a été délivré sous la forme d’un comprimé de 2,5 mg, d’un comprimé de 0,5 mg ou d’une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée médiane d’exposition dans le bras apixaban était de 25 jours. Tableau 3 : Dose d’apixaban dans l’étude PREVAPIX-ALL

Intervalle de poids Schéma posologique de 6 à < 10,5 kg 0,5 mg deux fois par jour de 10,5 à < 18 kg 1 mg deux fois par jour de 18 à < 25 kg 1,5 mg deux fois par jour de 25 à < 35 kg 2 mg deux fois par jour ≥ 35 kg 2,5 mg deux fois par jour Le critère d’efficacité principal était un critère composite incluant les thromboses veineuses profondes non fatales symptomatiques et asymptomatiques, les embolies pulmonaires, les thromboses des sinus veineux cérébraux et les décès liés à une thromboembolie veineuse. L’incidence du critère d’efficacité principal était de 31 (12,1 %) dans le bras apixaban et de 45 (17,6 %) dans le bras recevant le traitement de référence. La réduction du risque relatif n’a pas été significative. Les critères de sécurité ont été définis selon les critères de l’ISTH. Le critère de sécurité principal, hémorragie majeure, a été atteint chez 0,8 % des patients dans chaque bras de traitement. Des hémorragies NMCP se sont produites chez 11 patients (4,3 %) dans le bras apixaban et chez 3 patients (1,2 %) dans le bras recevant le traitement de référence. L’événement d’hémorragie NMCP le plus fréquent contribuant à la différence de traitement était une épistaxis d’intensité légère à modérée. Des évènements hémorragiques mineurs se sont produits chez 37 patients du bras apixaban (14,5 %) et chez 20 patients (7,8 %) du bras recevant le traitement de référence. Prévention des évènements thromboemboliques (ETE) chez les patients pédiatriques présentant une cardiopathie acquise ou congénitale SAXOPHONE était une étude comparative, multicentrique, ouverte, randomisée selon un rapport de 2:1, qui incluait des patients âgés de 28 jours à moins de 18 ans présentant une cardiopathie acquise ou congénitale nécessitant un traitement anticoagulant. Les patients ont reçu soit de l’apixaban soit un traitement préventif antithrombotique de référence tel qu’un antagoniste de la vitamine K ou une héparine de bas poids moléculaire. L’apixaban a été administré selon un schéma posologique à dose fixe, défini par paliers en fonction du poids corporel afin d’obtenir des expositions comparables à celles observées chez les adultes recevant une dose de 5 mg deux fois par jour (voir Tableau 4). L’apixaban a été délivré sous la forme d’un comprimé de 5 mg, d’un comprimé de 0,5 mg ou d’une solution buvable dosée à 0,4 mg/mL. La durée moyenne d’exposition dans le bras apixaban était de 331 jours.

118

Tableau 4 : Dose d’apixaban dans l’étude SAXOPHONE

Intervalle de poids Schéma posologique de 6 à < 9 kg 1 mg deux fois par jour de 9 à < 12 kg 1,5 mg deux fois par jour de 12 à < 18 kg 2 mg deux fois par jour de 18 à < 25 kg 3 mg deux fois par jour de 25 à < 35 kg 4 mg deux fois par jour ≥ 35 kg 5 mg deux fois par jour Le critère de sécurité principal (un critère composite incluant des hémorragies NMCP et majeures selon la définition de l’ISTH) a été atteint chez 1 (0,8 %) des 126 patients du bras apixaban et chez 3 (4,8 %) des 62 patients du bras recevant le traitement de référence. L’atteinte des critères de sécurité secondaires relatifs aux évènements hémorragiques majeurs, NMCP et toutes causes était comparable dans les deux bras de traitement. Le critère de sécurité secondaire d’interruption de traitement en raison d’un événement indésirable, d’intolérance ou d’hémorragie a été rapporté chez 7 (5,6 %) sujets dans le bras apixaban et chez 1 (1,6 %) sujet dans le bras recevant le traitement de référence. Aucun patient n’a présenté d’événement thromboembolique dans aucun des bras de traitement. Aucun décès n’a été rapporté dans aucun des bras de traitement. Cette étude a été conçue de façon prospective pour fournir des données descriptives d’efficacité et de sécurité en raison de la faible incidence attendue d’évènements thromboemboliques et hémorragiques dans cette population. En raison de la faible incidence d’évènements thromboemboliques observés au cours de l’étude, une évaluation formelle du bénéfice/risque n’a pas pu être établie. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études, réalisées avec Eliquis, pour le traitement d’évènements thromboemboliques veineux dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption L’apixaban est rapidement absorbé, atteignant la concentration maximale (Cmax) chez les patients pédiatriques environ 2 heures après l’administration d'une dose unique. Chez les adultes, la biodisponibilité absolue de l’apixaban est d’environ 50 % pour des doses allant jusqu’à 10 mg. L’apixaban est rapidement absorbé et les concentrations maximales (Cmax) sont obtenues 3 à 4 heures après la prise du comprimé. L’absorption d’aliments n’a pas d’effet sur l’ASC ou la Cmax de l’apixaban à une dose de 10 mg. L’apixaban peut être pris pendant ou en dehors des repas. L’apixaban a démontré une pharmacocinétique linéaire avec des augmentations de l’exposition proportionnelles à la dose jusqu’à des doses orales de 10 mg. À des doses ≥ 25 mg, l’apixaban montre une absorption limitée par la dissolution avec une diminution de la biodisponibilité. Les paramètres d’exposition à l’apixaban varient de manière faible à modérée avec une variabilité intra-individuelle et inter-individuelle respectivement de ~20 % CV (Coefficient de Variation) et ~30 CV. Après administration orale de 10 mg d’apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés et mis en suspension dans 30 mL d’eau, l’exposition était comparable à l’exposition après l’administration orale de 2 comprimés de 5 mg entiers. Après administration orale de 10 mg d’apixaban sous forme de 2 comprimés de 5 mg écrasés avec 30 g de compote de pomme, la Cmax et l’ASC étaient plus basses de 21 % et 16 %, respectivement par rapport à l’administration de 2 comprimés entiers de 5 mg. La réduction de l’exposition n’est pas considérée comme cliniquement significative.

119

Après administration d’un comprimé d’apixaban de 5 mg écrasé et mis en suspension dans 60 mL de glucose à 5 % et administré par une sonde nasogastrique, l’exposition était similaire à celle observée dans d’autres études cliniques chez des sujets sains recevant une dose unique de 5 mg d’apixaban en comprimé. Étant donné le profil pharmacocinétique prévisible, proportionnel à la dose d’apixaban, les résultats de biodisponibilité issus des études menées sont applicables aux doses plus faibles d’apixaban. Distribution Chez les adultes, la liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 87 %. Le volume de distribution (Vd) est d’environ 21 litres. Aucune donnée spécifique à la population pédiatrique n’est disponible concernant la liaison de l’apixaban aux protéines plasmatiques. Métabolisme et élimination Les voies d’élimination de l’apixaban sont multiples. Environ 25 % de la dose administrée chez les adultes est retrouvée sous forme de métabolites, la majorité étant retrouvée dans les selles. Chez les adultes, l’excrétion rénale d’apixaban comptait pour environ 27 % de la clairance totale. Une contribution supplémentaire des excrétions biliaire et intestinale directe ont été observées respectivement dans les études cliniques et non cliniques. Chez les adultes, la clairance totale de l’apixaban est d’environ 3,3 L/h et sa demi-vie est d’environ 12 heures. En pédiatrie, la clairance totale apparente de l’apixaban est d’environ 3,0 L/h. Une O-déméthylation et une hydroxylation du groupement 3-oxopipéridinyle sont les sites majeurs de biotransformation. L’apixaban est métabolisé principalement par le CYP3A4/5 avec une contribution mineure des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 et 2J2. La substance active principale est l’apixaban inchangé, retrouvée dans le plasma humain, sans métabolites actifs circulants. L’apixaban est un substrat des protéines de transport, la P-gp et la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Insuffisance rénale Chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus, l’insuffisance rénale sévère est définie comme un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle (SC). Dans l’étude CV185325, chez les patients âgés de moins de 2 ans, les seuils définissant l’insuffisance rénale sévère selon le sexe et l’âge postnatal sont résumés dans le tableau 5 ci-dessous ; chacun correspond à un DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle chez les patients de 2 ans et plus. Tableau 5 : seuils d’éligibilité du DFGe pour l’étude CV185325

2 à 12 ans (garçons et filles) 133 ± 27 ≥ 30 13 à 17 ans (garçons) 140 ± 30 ≥ 30 13 à 17 ans (filles) 126 ± 22 ≥ 30 *Seuil d’éligibilité pour la participation à l’étude CV185325, où le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) a été calculé au chevet du patient avec la formule Schwartz révisée (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ce seuil défini dans le protocole correspondait au DFGe en dessous duquel un patient potentiel était considéré comme ayant une “fonction rénale

120

inadéquate”, l’empêchant de participer à l’étude CV185325. Chaque seuil était défini comme le DFGe inférieur à 30 % de 1 écart type (ET) en dessous des valeurs de référence du DFGe en fonction de l’âge et du sexe. Les valeurs seuils pour les patients de moins de 2 ans correspondent à un DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m2, la définition conventionnelle de l’insuffisance rénale sévère chez les patients de plus de 2 ans. Les patients pédiatriques présentant un taux de filtration glomérulaire inférieur ou égal à 55 mL/min/1,73 m2 n’ont pas participé à l’étude CV185325, bien que ceux présentant une insuffisance rénale légère à modérée (30 ≤ DFGe à < 60 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle) étaient éligibles. Sur la base des données disponibles pour les adultes et des données limitées concernant tous les patients pédiatriques traités par apixaban, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale légère à modérée. L’apixaban n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). Chez les adultes, l’insuffisance rénale n’a pas affecté les pics de concentration d’apixaban. Il a été observé un lien entre l’augmentation de l’exposition à l’apixaban et la diminution de la fonction rénale, évaluée par la mesure de la clairance de la créatinine. Chez les individus atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 51 à 80 mL/min), modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL/min) et sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 mL/min), les concentrations plasmatiques d’apixaban (ASC) ont été augmentées respectivement de 16, 29 et 44 %, par rapport aux individus ayant une clairance de la créatinine normale. L’insuffisance rénale n’a pas d’effet évident sur la relation entre la concentration plasmatique d’apixaban et l’activité anti-Facteur Xa. Chez les sujets adultes atteints d’une maladie rénale au stade terminal, l’ASC de l’apixaban était augmentée de 36 % par rapport aux sujets avec une fonction rénale normale lorsqu’une dose unique de 5 mg d’apixaban était administrée immédiatement après l’hémodialyse. L’hémodialyse commencée deux heures après l’administration d’une dose unique de 5 mg d’apixaban diminuait de 14 % l’ASC de l’apixaban chez les patients atteints d’une MRST, ce qui correspond à une clairance de l’apixaban par la dialyse de 18 mL/min. Par conséquent, il est peu probable que l’hémodialyse soit un moyen efficace de prendre en charge un surdosage d’apixaban. Insuffisance hépatique L’apixaban n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique. Dans une étude chez les adultes comparant 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, Child Pugh A score 5 (n = 6) et score 6 (n = 2) et 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée, Child Pugh B score 7 (n = 6) et score 8 (n = 2), à 16 sujets volontaires sains, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la dose unique de 5 mg d’apixaban n’ont pas été altérées chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique. Les modifications de l’activité anti-Facteur Xa et de l’INR ont été comparables chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée et chez les volontaires sains. Sexe Les différences de propriétés pharmacocinétiques en fonction du sexe n’ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques. Chez les adultes, l’exposition à l’apixaban a été d’environ 18 % plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Origine ethnique et race Les différences de propriétés pharmacocinétiques en fonction de l’origine ethnique et de la race n’ont pas été étudiées chez les patients pédiatriques.

121

Poids corporel L’administration d’apixaban chez les patients pédiatriques repose sur un schéma posologique à dose fixe, défini par palier en fonction du poids. Chez les adultes, comparé à l’exposition à l’apixaban observée chez les sujets pesant entre 65 et 85 kg, un poids > 120 kg a été associé à une exposition inférieure de 30 % et un poids < 50 kg a été associé à une exposition supérieure de 30 %. Rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique Chez les adultes, le rapport pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) entre la concentration plasmatique d’apixaban et plusieurs critères d’évaluation PD (activité anti-Facteur Xa [AXA], INR, TQ, TCA) a été évalué après administration d’une large gamme de doses (de 0,5 mg à 50 mg). De même, les résultats de l’évaluation PK/PD pédiatrique de l’apixaban indiquent une relation linéaire entre la concentration d’apixaban et l’AXA. Ceci est cohérent avec la relation précédemment documentée chez les adultes.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Les effets majeurs observés dans les études de toxicologie en administrations répétées ont été ceux liés à l’action pharmacodynamique de l’apixaban sur les paramètres de la coagulation sanguine. Dans les études de toxicologie, une tendance à peu voire pas d’augmentation des saignements a été observée. Cependant, comme cela peut être dû à une sensibilité plus faible des espèces animales comparée à l’homme, ce résultat doit être interprété avec prudence lors de l’extrapolation chez l’homme. Dans le lait des rats, un rapport élevé entre le lait et le plasma maternel a été observé (Cmax d’environ 8, et ASC d’environ 30), peut-être en raison d’un transport actif dans le lait.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du granulé Lactose Cellulose microcristalline (E460) Croscarmellose sodique (E468) Laurylsulfate de sodium (E487) Stéarate de magnésium (E470b) Pelliculage Lactose monohydraté Hypromellose (E464) Dioxyde de titane (E171) Triacétine (E1518) Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet

122

6.3 Durée de conservation

3 ans Une fois mélangé à de l’eau, du lait maternisé ou du jus de pomme, le mélange liquide doit être utilisé dans les 2 heures. Le mélange avec de la compote de pomme doit être utilisé immédiatement.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Sachet en aluminium avec sécurité enfant contenant 1 x granulé enrobé de 0,5 mg. Sachet en aluminium avec sécurité enfant contenant 3 x granulés enrobés de 0,5 mg. Sachet en aluminium avec sécurité enfant contenant 4 x granulés enrobés de 0,5 mg. Chaque boîte contient 28 sachets.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Des instructions détaillées pour la préparation et l’administration de la dose sont fournies dans la notice d’utilisation. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/691/017 EU/1/11/691/018 EU/1/11/691/019

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 18 mai 2011 Date du dernier renouvellement : 11 janvier 2021

123

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

124

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHE

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION

SÛRE ET EFFICACE DU MEDICAMENT

125

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Italie Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Allemagne Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Little Connell Newbridge Co. Kildare Irlande La notice du médicament doit mentionner le nom et l'adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHE • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR) Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107c(7) de la Directive 2001/83/CE et ses actualisations publiée sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MEDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises de pharmacovigilance telles que décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes les actualisations ultérieures adoptées du PGR.

126

Un PGR actualisé doit être soumis : • A la demande de l’Agence Européenne des Médicaments ; • Dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entrainer un changement significatif du profil bénéfice/risque ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie. • Mesures additionnelles de minimisation des risques Le titulaire de l’AMM doit s’assurer que dans chaque État membre où Eliquis est commercialisé, tous les professionnels de santé pouvant prescrire Eliquis, les patients et/ou les aidants des patients pédiatriques ont accès à la carte patient. (fournie dans chaque boîte de médicament). Eléments clés de la carte patient • Signes et symptômes de saignements et à quel moment consulter un professionnel de santé • De l’importance de l’observance au traitement • De la nécessité de garder avec soi en permanence la carte patient • De la nécessité d’informer les professionnels de santé qu’ils sont traités par Eliquis avant de subir toute intervention chirurgicale ou tout geste invasif

127

ETIQUETAGE ET NOTICE

128

A. ETIQUETAGE

129

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR 2,5 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés apixaban

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 2,5 mg d’apixaban

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

comprimés pelliculés 10 comprimés pelliculés 20 comprimés pelliculés 56 comprimés pelliculés 60 comprimés pelliculés 60 x 1 comprimé pelliculé 100 x 1 comprimé pelliculé 168 comprimés pelliculés 200 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

130

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/691/001 EU/1/11/691/002 EU/1/11/691/003 EU/1/11/691/004 EU/1/11/691/005 EU/1/11/691/013 EU/1/11/691/015 EU/1/11/691/020

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Eliquis 2,5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

131

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE THERMOFORMÉE 2,5 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 2,5 mg comprimés apixaban

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

132

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE THERMOFORMÉE 2,5 mg (Symbole)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 2,5 mg comprimés apixaban

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

symbole du soleil symbole de la lune

133

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR 5 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 5 mg comprimés pelliculés apixaban

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’apixaban

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

comprimés pelliculés 14 comprimés pelliculés 20 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés 56 comprimés pelliculés 60 comprimés pelliculés 100 x 1 comprimé pelliculé 168 comprimés pelliculés 200 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

134

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/691/006 EU/1/11/691/007 EU/1/11/691/008 EU/1/11/691/009 EU/1/11/691/010 EU/1/11/691/011 EU/1/11/691/012 EU/1/11/691/014

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Eliquis 5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

135

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

136

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE THERMOFORMÉE 5 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 5 mg comprimés apixaban

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

137

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EXTÉRIEURE ET ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 0,15 mg granulés en gélules à ouvrir apixaban

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule à ouvrir contient 0,15 mg d’apixaban.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du saccharose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Granulés en gélules à ouvrir 28 gélules à ouvrir

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice et le mode d’emploi avant utilisation. Ne pas avaler la gélule à ouvrir. Ouvrir et mélanger le contenu avec du liquide. Pour administration par voie orale après reconstitution

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

138

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/691/016 (28 gélules à ouvrir contenant des granulés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Boîte extérieure : Eliquis 0,15 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

139

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EXTÉRIEURE POUR SACHET

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 0,5 mg granulé enrobé en sachet apixaban

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque sachet de 0,5 mg contient 1 x granulé enrobé de 0,5 mg d’apixaban

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Granulés enrobés en sachet 28 sachets

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice et le mode d’emploi avant utilisation. Pour administration par voie orale après reconstitution

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

140

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/691/017 (28 sachets, chaque sachet contenant 1 granulé enrobé)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Eliquis 0,5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

141

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SACHET

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Eliquis 0,5 mg granulé enrobé apixaban voie orale

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation

3. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

BMS/Pfizer EEIG

4. DATE DE PÉREMPTION

EXP

5. NUMÉRO DU LOT

Lot

6. AUTRES

1 granulé (0,5 mg)

142

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EXTÉRIEURE POUR SACHET

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 1,5 mg granulés enrobés en sachet apixaban

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque sachet de 1,5 mg contient 3 x granulés enrobés de 0,5 mg d’apixaban

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Granulés enrobés en sachet 28 sachets

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice et le mode d’emploi avant utilisation. Pour administration par voie orale après reconstitution

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

143

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/691/018 (28 sachets, chaque sachet contenant 3 granulés enrobés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Eliquis 1,5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

144

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SACHET

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Eliquis 1,5 mg granulés enrobés apixaban voie orale

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation

3. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

BMS/Pfizer EEIG

4. DATE DE PÉREMPTION

EXP

5. NUMÉRO DU LOT

Lot

6. AUTRES

3 granulés (1,5 mg)

145

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EXTÉRIEURE POUR SACHET

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eliquis 2 mg granulés enrobés en sachet apixaban

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque sachet de 2,0 mg contient 4 x granulés enrobés de 0,5 mg d’apixaban

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose et du sodium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Granulés enrobés en sachet 28 sachets

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice et le mode d’emploi avant utilisation. Pour administration par voie orale après reconstitution

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

146

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/691/019 (28 sachets, chaque sachet contenant 4 granulés enrobés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Eliquis 2 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

147

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SACHET

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Eliquis 2 mg granulés enrobés apixaban voie orale

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation

3. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

BMS/Pfizer EEIG

4. DATE DE PÉREMPTION

EXP

5. NUMÉRO DU LOT

Lot

6. AUTRES

4 granulés (2 mg)

148

CARTE PATIENT Eliquis (apixaban) Carte patient Cette carte doit être conservée avec vous/l’enfant/l’aidant en permanence. Présentez cette carte au pharmacien, au dentiste et à tout autre professionnel de santé avant tout traitement. Je suis sous traitement anticoagulant avec Eliquis (apixaban) pour prévenir la formation de caillots sanguins. Veuillez compléter cette rubrique ou demander au médecin de le faire Nom : Date de naissance : Indication : Poids : Dose : mg deux fois par jour Nom du médecin : N° de téléphone du médecin : Information destinée aux patients/aidants ▪ Prenez/donnez Eliquis à heures fixes, comme indiqué. Si vous oubliez une dose le matin, prenez/donnez-la dès que vous vous en apercevez et elle peut être prise/donnée en même temps que la dose du soir. Une dose oubliée le soir ne peut être prise/donnée qu’au cours de la même soirée. Ne prenez/donnez pas deux doses le lendemain matin, mais au contraire continuez de suivre le lendemain le schéma posologique habituel à deux fois par jour conformément à la prescription. ▪ N’arrêtez pas de prendre/ donner Eliquis sans en avoir parlé au médecin car vous (ou le patient) vous exposez à un risque d'accident vasculaire cérébral, de formation d’un caillot sanguin ou d’autres complications. ▪ Eliquis aide à fluidifier le sang. Cependant, cela peut augmenter le risque de saignement. ▪ Les signes et les symptômes de saignement incluent des ecchymoses ou des saignements sous la peau, des selles noires, du sang dans les urines, des saignements du nez, des sensations vertigineuses, de la fatigue, pâleur ou faiblesse, maux de tête intenses et soudains, crachat de sang ou vomissement de sang. ▪ Si le saignement ne s’arrête pas de lui même, demandez immédiatement un avis médical. ▪ En cas de chirurgie ou d'une quelconque procédure invasive, informez le médecin que vous prenez/que le patient prend Eliquis.

{MMM AAAA} Information destinée aux professionnels de santé ▪ Eliquis (apixaban) est un anticoagulant oral agissant par inhibition directe et sélective du facteur Xa. ▪ Eliquis peut augmenter le risque de saignement. En cas d’évènements hémorragiques majeurs, il doit être arrêté immédiatement. ▪ Le traitement par Eliquis ne nécessite pas de surveillance de routine de l’exposition. Un test quantitatif étalonné anti-Facteur Xa peut être utile dans des situations exceptionnelles, par exemple en cas de surdosage ou d’intervention chirurgicale d’urgence (les résultats des paramètres de la coagulation, temps de prothrombine (TP), rapport normalisé international (INR) et temps de céphaline activé (TCA) ne sont pas recommandés) - voir le RCP Un agent permettant d'inverser l'activité anti-Facteur Xa d'apixaban est disponible chez les adultes. Toutefois, sa sécurité et son efficacité n’ont pas été établies chez les patients pédiatriques (consulter le résumé des caractéristiques du produit de l’andexanet alfa).

149

B. NOTICE

150

Eliquis 2,5 mg comprimés pelliculés

apixaban Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu'Eliquis et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eliquis 3. Comment prendre Eliquis 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Eliquis 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu'Eliquis et dans quel cas est-il utilisé

Eliquis contient de l’apixaban comme substance active et appartient à la classe de médicaments appelés anticoagulants. Ce médicament aide à prévenir la formation de caillots sanguins en bloquant le Facteur Xa, qui est un élément important de la coagulation sanguine. Eliquis est utilisé chez l’adulte : - pour prévenir la formation de caillots sanguins (thrombose veineuse profonde [TVP]) après la pose d’une prothèse totale de hanche ou de genou. Après une chirurgie de la hanche ou du genou, vous pourriez avoir un risque plus élevé de développer des caillots sanguins au niveau des veines de vos jambes. Cela peut entraîner un gonflement des jambes qui peut être douloureux ou non. Si un caillot sanguin circule de vos jambes à vos poumons, il peut bloquer la circulation sanguine entrainant un essoufflement, avec ou sans douleur dans la poitrine. Cette affection, l’embolie pulmonaire, peut menacer votre vie et demande un examen médical immédiat. - pour prévenir la formation d’un caillot sanguin dans le cœur chez les patients présentant des battements cardiaques irréguliers (fibrillation atriale) et au moins un facteur de risque supplémentaire. Les caillots sanguins peuvent se détacher, transiter jusqu’au cerveau et provoquer un accident vasculaire cérébral, ou vers d’autres organes et altérer l’irrigation sanguine normale vers cet organe (une pathologie dénommée embolie systémique). L’accident vasculaire cérébral peut engager le pronostic vital et nécessite des soins médicaux immédiats. - pour traiter la formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes (thrombose veineuse profonde) et dans les vaisseaux sanguins de vos poumons (embolie pulmonaire), et pour prévenir la récidive de la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins de vos jambes et/ou de vos poumons. Eliquis est utilisé chez les enfants âgés de 28 jours à moins de 18 ans pour traiter les caillots sanguins et pour prévenir la réapparition de caillots sanguins dans les veines ou dans les vaisseaux sanguins des poumons.

151

Pour connaître la dose recommandée adaptée au poids corporel, voir rubrique 3.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eliquis

Ne prenez jamais Eliquis - si vous êtes allergique à l'apixaban ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ; - si vous êtes sujet à des saignements excessifs ; - si vous présentez une pathologie d’un organe susceptible d’aggraver le risque de saignement grave (telle qu'un ulcère actif ou récent de l’estomac ou de l’intestin, un saignement récent dans le cerveau) ; - si vous présentez une maladie du foie augmentant les risques de saignement (coagulopathie hépatique) ; - si vous prenez des médicaments empêchant la coagulation sanguine (par exemple, warfarine, rivaroxaban, dabigatran ou héparine), sauf en cas de changement de traitement anticoagulant, si un accès veineux ou artériel a été mis en place et que vous recevez de l’héparine dans la tubulure pour qu’elle ne s’obture pas, ou si le tube est inséré dans votre vaisseau sanguin (ablation par cathéter) pour traiter un rythme cardiaque irrégulier (arythmie). Avertissements et précautions Prévenez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament si vous êtes dans l’une des situations suivantes : - risque accru de saignement, par exemple : - troubles hémorragiques, notamment les affections résultant de la réduction de l'activité des plaquettes ; - pression artérielle très élevée, non contrôlée par un traitement médical ; - si vous êtes âgé de plus de 75 ans ; - si vous pesez 60 kg ou moins ; - affection rénale sévère ou si vous êtes sous dialyse ; - problèmes au foie ou des antécédents de problèmes au foie ; - Ce médicament sera utilisé avec précaution chez les patients présentant les signes d’une fonction hépatique altérée. - présence d'un tube (cathéter) ou réalisation d'une injection dans votre colonne vertébrale (pour une anesthésie ou pour le soulagement de la douleur), votre médecin vous dira de prendre ce médicament 5 heures ou plus après le retrait du cathéter ; - si vous êtes porteur d’une prothèse valvulaire cardiaque ; - si votre médecin juge votre tension artérielle instable ou si un autre traitement ou une procédure chirurgicale visant à retirer le caillot sanguin de vos poumons est programmé. Faites attention avec Eliquis - si vous savez que vous souffrez d’une maladie appelée syndrome des antiphospholipides (une affection du système immunitaire qui cause un risque accru de formation de caillots sanguins), dites-le à votre médecin ; il décidera si le traitement doit éventuellement être modifié. Si vous avez besoin d’une intervention chirurgicale ou d’une procédure susceptible d’entraîner un saignement, votre médecin pourra vous demander d’interrompre temporairement la prise de ce médicament pendant une brève période. Si vous ne savez pas si une procédure est susceptible d’entraîner un saignement, demandez conseil à votre médecin. Enfants et adolescents Ce médicament n’est pas recommandé chez l’enfant et l’adolescent pesant moins de 35 kg. Autres médicaments et Eliquis Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

152

Certains médicaments peuvent augmenter les effets d’Eliquis et d’autres peuvent diminuer ses effets. Votre médecin décidera si vous devez être traité par Eliquis alors que vous prenez ces médicaments et comment vous devrez être surveillé. Les médicaments suivants peuvent augmenter les effets d’Eliquis et le risque de saignement indésirable : - certains médicaments contre les infections fongiques (par exemple, kétoconazole, etc.) ; - certains médicaments antiviraux contre le VIH/SIDA (par exemple, ritonavir) ; - d’autres médicaments utilisés pour réduire la formation de caillots sanguins (par exemple, énoxaparine, etc.) ; - des médicaments anti-inflammatoires ou des anti-douleurs (par exemple, acide acétylsalicylique ou naproxène). En particulier si vous avez plus de 75 ans et que vous prenez de l’acide acétylsalicylique, vous pouvez avoir un risque plus élevé de saignement ; - des médicaments pour traiter l’hypertension ou les problèmes cardiaques (par exemple, diltiazem) ; - des médicaments antidépresseurs appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Les médicaments suivants peuvent réduire la capacité d'Eliquis à aider à prévenir la formation de caillots sanguins : - médicaments pour prévenir l’épilepsie ou les crises épileptiques (par exemple, phénytoïne, etc.) ; - millepertuis (préparation à base de plantes utilisée pour la dépression) ; - médicaments pour traiter la tuberculose ou d’autres infections (par exemple, rifampicine). Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'être enceinte, demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament. Les effets d’Eliquis sur la grossesse et l’enfant à naître ne sont pas connus. Si vous êtes enceinte, vous ne devez pas prendre ce médicament. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte pendant que vous prenez ce médicament. On ne sait pas si Eliquis passe dans le lait maternel. Demandez conseil à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament pendant l’allaitement. Ils vous conseilleront d'interrompre l'allaitement ou d'arrêter / de ne pas commencer à prendre ce médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Eliquis n'a pas montré qu'il pouvait altérer votre aptitude à conduire ou utiliser des machines. Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium Si votre médecin vous a indiqué que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Eliquis

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou de votre infirmier/ère en cas de doute. Posologie Avalez le comprimé avec un verre d’eau. Eliquis peut être pris pendant ou en dehors des repas.

153

Essayez de prendre les comprimés à heure fixe chaque jour afin d’obtenir le maximum de bénéfices de votre traitement. Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé en entier, discutez avec votre médecin des autres façons de prendre Eliquis. Le comprimé peut être écrasé et mélangé avec de l'eau, ou une solution aqueuse de glucose à 5 %, ou du jus de pomme ou de la compote de pomme, immédiatement avant de le prendre. Instructions pour l'écrasement : • Écrasez les comprimés avec un pilon et un mortier. • Transférez soigneusement toute la poudre dans un récipient approprié puis mélangez la poudre avec 30 ml (2 cuillères à soupe) par exemple d'eau ou d'un des autres liquides mentionnés ci-dessus pour faire un mélange. • Avalez le mélange. • Rincez le mortier et le pilon que vous avez utilisés pour écraser le comprimé et le récipient, avec un peu d'eau ou l'un des autres liquides (par exemple 30 ml), et avalez le liquide de rinçage. Si nécessaire, votre médecin peut également vous donner le comprimé d'Eliquis écrasé mélangé dans 60 ml d'eau ou dans une solution aqueuse de glucose à 5 %, par le biais d'une sonde nasogastrique. Veillez à toujours prendre Eliquis conformément aux indications recommandées dans les situations suivantes : Pour la prévention de la formation de caillots sanguins après la pose d’une prothèse totale de hanche ou de genou. La posologie recommandée est d’un comprimé d’Eliquis 2,5 mg deux fois par jour. Par exemple, un le matin et un le soir. Vous devez prendre le premier comprimé 12 à 24 heures après votre opération. Si vous avez bénéficié d’une intervention majeure sur la hanche, vous prendrez généralement les comprimés pendant 32 à 38 jours. Si vous avez bénéficié d’une intervention majeure sur le genou, vous prendrez généralement les comprimés pendant 10 à 14 jours. Pour la prévention de la formation de caillots sanguins dans le cœur chez les patients présentant des battements cardiaques irréguliers et au moins un facteur de risque supplémentaire. La posologie recommandée est d’un comprimé d’Eliquis 5 mg deux fois par jour. La posologie recommandée est d’un comprimé d’Eliquis 2,5 mg deux fois par jour dans les cas suivants : - vous présentez une insuffisance sévère de la fonction rénale ; - vous répondez à au moins deux des critères suivants : - vos analyses sanguines suggèrent une fonction rénale altérée (valeur de la créatinine sérique de 1,5 mg/dL [133 micromoles/L] ou plus) ; - vous êtes âgé d’au moins 80 ans ; - votre poids est inférieur ou égal à 60 kg.

La dose recommandée est d'un comprimé deux fois par jour, par exemple, un le matin et un le soir. Votre médecin décidera pendant combien de temps vous devrez poursuivre ce traitement. Pour traiter la formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes et la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins de vos poumons. La dose recommandée est de deux comprimés d’Eliquis 5 mg deux fois par jour durant les 7 premiers jours, par exemple, deux le matin et deux le soir. Au-delà de 7 jours, la dose recommandée est d'un comprimé d’Eliquis 5 mg deux fois par jour, par exemple, un le matin et un le soir.

154

Pour prévenir la récidive de la formation de caillots sanguins à l'issue de 6 mois de traitement La dose recommandée est d'un comprimé d’Eliquis 2,5 mg deux fois par jour, par exemple, un le matin et un le soir. Votre médecin décidera pendant combien de temps vous devrez poursuivre ce traitement. Utilisation chez les enfants et les adolescents Pour traiter les caillots sanguins et pour prévenir la réapparition de caillots sanguins dans les veines ou dans les vaisseaux sanguins des poumons. Veillez à toujours prendre ou donner ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou du médecin de l’enfant, ou du pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou du médecin de l’enfant, du pharmacien ou de l’infirmier/ère en cas de doute. Essayez de prendre ou donner les doses à heure fixe chaque jour afin d’obtenir le maximum de bénéfices du traitement. La dose d’Eliquis dépend du poids corporel et sera calculée par le médecin. La dose recommandée pour les enfants et les adolescents pesant au moins 35 kg est de quatre comprimés d’Eliquis 2,5 mg deux fois par jour durant les 7 premiers jours, par exemple, quatre le matin et quatre le soir. Au-delà de 7 jours, la dose recommandée est de deux comprimés d’Eliquis 2,5 mg deux fois par jour, par exemple, deux le matin et deux le soir. Pour les parents ou les aidants : veuillez observer l’enfant pour vous assurer de la prise complète de la dose. Il est important de respecter les visites programmées chez le médecin, car la dose devra éventuellement être ajustée en fonction de l’évolution du poids. Votre médecin pourra changer votre traitement anticoagulant de la façon suivante : - Relais d’Eliquis par des médicaments anticoagulants Arrêtez la prise d’Eliquis. Commencez le traitement par les médicaments anticoagulants (par exemple, héparine) au moment où vous deviez prendre le comprimé suivant. - Relais de médicaments anticoagulants par Eliquis Arrêtez la prise des médicaments anticoagulants. Commencez le traitement par Eliquis au moment où vous deviez prendre la dose suivante du médicament anticoagulant, puis continuez selon le schéma normal. - Relais d’un traitement anticoagulant contenant un anti-vitamine K (par exemple, warfarine) par Eliquis Arrêtez de prendre le médicament contenant un anti-vitamine K. Votre médecin devra effectuer certaines analyses sanguines et vous indiquera quand commencer Eliquis. - Relais d’Eliquis par un traitement anticoagulant contenant un anti-vitamine K (par exemple, warfarine) Si votre médecin vous indique que vous devez commencer à prendre un médicament contenant un anti-vitamine K, continuez à prendre Eliquis pendant au moins deux jours après votre première dose du médicament contenant un anti-vitamine K. Votre médecin devra effectuer certaines analyses sanguines et vous indiquera quand arrêter Eliquis. Patients bénéficiant d'une cardioversion Si votre rythme cardiaque anormal doit être rétabli à la normale par une procédure appelée cardioversion, prenez ce médicament aux heures indiquées par votre médecin pour prévenir la

155

formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins du cerveau et des autres vaisseaux sanguins de votre corps. Si vous avez pris plus d'Eliquis que vous n’auriez dû Contactez votre médecin immédiatement si vous avez pris plus que la dose prescrite de ce médicament. Prenez la boîte avec vous, même s’il n’y a plus de comprimés. Si vous avez pris plus d’Eliquis que recommandé, vous pouvez présenter un risque accru de saignement. Si des saignements apparaissent, une opération chirurgicale, des transfusions sanguines, ou d'autres traitements qui peuvent inverser l'activité de l'anti-Facteur Xa peuvent être nécessaires. Si vous oubliez de prendre Eliquis

- Si vous oubliez une dose le matin, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Elle peut être prise en même temps que la dose du soir. - Une dose oubliée le soir ne peut être prise qu’au cours de la même soirée. Ne prenez pas deux doses le lendemain matin, mais au contraire le lendemain continuez de prendre le traitement selon le schéma habituel deux fois par jour conformément à la prescription. Si vous n’êtes pas sûr(e) de ce qu’il faut faire ou si vous avez oublié de prendre plus d’une dose, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Si vous arrêtez de prendre Eliquis N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans en avoir d’abord parlé avec votre médecin car le risque de formation d’un caillot sanguin pourrait être plus élevé si vous arrêtez le traitement trop tôt. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Eliquis peut être administré pour trois types de pathologies différentes. Les effets indésirables connus et leurs fréquences dans chacune de ces pathologies peuvent varier et sont présentés séparément ci-dessous. Pour ces pathologies, l’effet indésirable général le plus fréquent de ce médicament est la survenue de saignements, qui peuvent potentiellement engager le pronostic vital et nécessiter des soins médicaux immédiats. Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis dans la prévention de la formation de caillots sanguins après la pose d’une prothèse totale de hanche ou de genou. Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10) - Anémie qui peut être à l'origine de fatigue et pâleur ; - Saignements, notamment : - hématome et gonflement ; - Nausées (envie de vomir). Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100) - Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ; - Saignements : - survenant suite à votre opération dont des bleus et gonflements, du sang ou du liquide sortant de la plaie/incision chirurgicale (sécrétion au niveau de la plaie) ou du site d'injection ; - dans votre estomac, dans vos intestins ou présence de sang rouge/clair dans les selles ; - dans les urines ; - de votre nez ; - de votre vagin ;

156

- Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d'évanouissement ou une accélération du rythme cardiaque ; - Analyses sanguines pouvant montrer : - une fonction hépatique anormale ; - une augmentation de certaines enzymes du foie ; - une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation des globules rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux ; - Démangeaisons. Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000) - Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. Contactez votre médecin immédiatement si vous présentez l’un de ces symptômes. - Saignements : - dans un muscle ; - dans vos yeux ; - de vos gencives et dans vos crachats quand vous toussez ; - de votre rectum ; - Chute de cheveux. Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données disponibles) - Saignements : - dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ; - dans vos poumons ou votre gorge ; - dans votre bouche ; - dans votre abdomen ou dans l’espace à l’arrière de votre cavité abdominale ; - à partir d'une hémorroïde ; - analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ; - Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème polymorphe) ; - Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses ; - Saignements dans les reins, avec parfois la présence de sang dans les urines, entraînant une incapacité des reins à fonctionner correctement (néphropathie liée aux anticoagulants). Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis pour la prévention de la formation de caillots sanguins dans le cœur chez les patients présentant des battements cardiaques irréguliers et au moins un facteur de risque supplémentaire. Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10) - Saignements, notamment : - dans vos yeux ; - dans votre estomac ou votre intestin ; - de votre rectum ; - dans les urines ; - de votre nez ; - de vos gencives ; - hématome et gonflement ; - Anémie qui peut être à l’origine de fatigue ou de pâleur ; - Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d’évanouissement ou une accélération du rythme cardiaque ; - Nausées (envie de vomir) ; - Analyse biologiques sanguines pouvant montrer : - une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT).

157

Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100) - Saignements : - dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ; - de votre bouche ou présence de sang dans vos crachats quand vous toussez ; - dans votre abdomen ou de votre vagin ; - sang rouge/clair dans les selles ; - saignement survenant après votre opération notamment hématome et gonflement, sang ou liquide s’écoulant de la plaie/de l’incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site d’injection ; - à partir d'une hémorroïde ; - analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ; - Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ; - Analyses sanguines pouvant montrer : - une fonction hépatique anormale ; - une augmentation de certaines enzymes du foie ; - une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation des globules rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux ; - Éruption cutanée ; - Démangeaisons ; - Chute de cheveux ; - Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. Contactez votre médecin immédiatement si vous présentez l’un de ces symptômes. Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000) - Saignements : - dans vos poumons ou votre gorge ; - dans l’espace situé derrière votre cavité abdominale ; - dans un muscle. Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10 000) - Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème polymorphe). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données disponibles) - Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses ; - Saignements dans les reins, avec parfois la présence de sang dans les urines, entraînant une incapacité des reins à fonctionner correctement (néphropathie liée aux anticoagulants). Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis pour le traitement et la prévention de la récidive de formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes ou dans les vaisseaux sanguins de vos poumons. Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10) - Saignements, notamment : - de votre nez ; - de vos gencives ; - dans les urines ; - hématome et gonflement ; - dans votre estomac, votre intestin ou de votre rectum ; - dans votre bouche ; - de votre vagin ; - Anémie qui peut être à l’origine de fatigue ou de pâleur ; - Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ;

158

- Nausées (envie de vomir) ; - Éruption cutanée ; - Analyses sanguines pouvant montrer : - une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) ou de l'alanine aminotransférase (ALAT). Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100) - Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d’évanouissement ou une accélération du rythme cardiaque - Saignements : - dans vos yeux ; - de votre bouche ou présence de sang dans vos crachats quand vous toussez ; - sang rouge/clair dans les selles ; - analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ; - saignement survenant après votre opération notamment hématome et gonflement, sang ou liquide s’écoulant de la plaie/de l’incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site d’injection ; - à partir d'une hémorroïde ; - dans un muscle ; - Démangeaisons ; - Chute de cheveux ; - Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. Contactez votre médecin immédiatement si vous présentez l’un de ces symptômes. - Analyses sanguines pouvant montrer : - une fonction hépatique anormale ; - une augmentation de certaines enzymes du foie ; - une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation des globules rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux. Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000) - Saignements : - dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ; - dans vos poumons. Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données disponibles) - Saignements : - dans votre abdomen ou dans l’espace à l’arrière de votre cavité abdominale. - Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème polymorphe) ; - Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses ; - Saignements dans les reins, avec parfois la présence de sang dans les urines, entraînant une incapacité des reins à fonctionner correctement (néphropathie liée aux anticoagulants). Effets secondaires supplémentaires chez les enfants et les adolescents Informez immédiatement le médecin de l’enfant si vous observez l’un de ces symptômes ; - Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. Ces effets secondaires sont : fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10). En général, les effets secondaires observés chez les enfants et les adolescents traités par Eliquis étaient semblables à ceux observés chez les adultes et étaient principalement d’intensité légère à modérée. Les

159

effets secondaires observés plus souvent chez les enfants et les adolescents étaient des saignements de nez et des saignements vaginaux anormaux. Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’une personne sur 10)

- Saignements, notamment : - du vagin ; - du nez. Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à une personne sur 10)

- Saignements, notamment : - des gencives ; - sang dans les urines ; - hématome et gonflement ; - de l’intestin ou du rectum ; - sang rouge/clair dans les selles ; - saignement après une opération notamment hématome et gonflement, sang ou liquide s’écoulant de la plaie/de l’incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site d’injection ; - Chute de cheveux ; - Anémie qui peut être à l’origine de fatigue ou pâleur ; - Diminution du nombre de plaquettes dans le sang de l’enfant (ce qui peut affecter la coagulation) ; - Nausées (envie de vomir) ; - Éruption cutanée ; - Démangeaisons ; - Faible pression artérielle pouvant entraîner une perte de connaissance ou une accélération du rythme cardiaque chez l’enfant ; - Analyses sanguines pouvant montrer : - une fonction hépatique anormale ; - une augmentation de certaines enzymes du foie ; - une augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données disponibles)

- Saignements : - dans l’abdomen ou dans l’espace à l’arrière de la cavité abdominale ; - dans l’estomac ; - dans les yeux ; - dans la bouche ; - provenant d’une hémorroïde ; - dans la bouche ou présence de sang dans les crachats en cas de toux ; - dans le cerveau ou la colonne vertébrale ; - dans les poumons ; - dans un muscle ; - Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (taches sombres centrales entourées d’une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème polymorphe) ; - Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses ; - Analyses sanguines pouvant montrer : - une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) ; - analyses révélant du sang dans les selles ou dans les urines. - Saignements dans les reins, avec parfois la présence de sang dans les urines, entraînant une incapacité des reins à fonctionner correctement (néphropathie liée aux anticoagulants).

160

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Eliquis

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur la plaquette thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Eliquis • La substance active est l’apixaban. Chaque comprimé contient 2,5 mg d’apixaban. • Les autres composants sont : - Noyau du comprimé : lactose (voir rubrique 2 "Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium"), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (voir rubrique 2 "Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium"), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium (E470b) ; - Pelliculage : lactose monohydraté (voir rubrique 2 "Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium"), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer jaune (E172). Qu’est-ce qu'Eliquis et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés sont de couleur jaune, ronds (diamètre de 6 mm) et gravés“893” sur une face et “2½” sur l’autre face. - Ils sont fournis dans des plaquettes thermoformées par boîtes de 10, 20, 56, 60, 168 et 200 comprimés pelliculés. - Des plaquettes thermoformées unidoses par boîtes de 60 x 1 et 100 x 1 comprimé pelliculé sont également disponibles pour la délivrance dans les hôpitaux. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Carte patient : gestion de l’information Dans l’emballage extérieur d’Eliquis, vous trouverez avec la notice une cartepatient ou votre médecin vous aura donné une carte similaire. Cette carte patient contient des informations qui vous seront utiles et avertiront les autres médecins que vous prenez Eliquis. Gardez cette carte sur vous en permanence. 1. Prenez la carte. 2. Conservez uniquement la partie rédigée dans votre langue (les bords sont perforés pour vous faciliter la tâche).

161

3. Complétez les rubriques suivantes, ou demandez à votre médecin de le faire : - Nom : - Date de naissance : - Indication : - Dose : ........mg deux fois par jour - Nom du médecin : - N° de téléphone du médecin : 4. Pliez la carte et gardez-la sur vous en permanence Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande Fabricants CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Italie Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Allemagne Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Little Connell Newbridge Co. Kildare Irlande Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 medicalinfo.belgium@bms.com

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +370 5 251 4000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 medicalinfo.belgium@bms.com

162

Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel.: +420 283 004 111 Medical.information@pfizer.com

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf: + 45 45 93 05 06 medinfo.denmark@bms.com

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) medwiss.info@bms.com

Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 medischeafdeling@bms.com Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Norge Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 medinfo.norway@bms.com Ελλάδα Pfizer Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 6785800

Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 medinfo.austria@bms.com España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 informacion.medica@bms.com

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

France Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 infomed@bms.com

Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 portugal.medinfo@bms.com Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0)21 207 28 00 Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) medical.information@bms.com

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500 Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 medicalinformation.italia@bms.com

Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 medinfo.finland@bms.com

163

Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

Sverige Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 medinfo.sweden@bms.com Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

164

Eliquis 5 mg comprimés pelliculés

apixaban

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu'Eliquis et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eliquis 3. Comment prendre Eliquis 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Eliquis 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu'Eliquis et dans quel cas est-il utilisé

Eliquis contient de l’apixaban comme substance active et appartient à la classe de médicaments appelés anticoagulants. Ce médicament aide à prévenir la formation de caillots sanguins en bloquant le Facteur Xa, qui est un élément important de la coagulation sanguine. Eliquis est utilisé chez l’adulte : - pour prévenir la formation d’un caillot sanguin dans le cœur chez les patients présentant des battements cardiaques irréguliers (fibrillation atriale) et au moins un facteur de risque supplémentaire. Les caillots sanguins peuvent se détacher, transiter jusqu’au cerveau et provoquer un accident vasculaire cérébral, ou vers d’autres organes et altérer l’irrigation sanguine normale vers cet organe (une pathologie dénommée embolie systémique). L’accident vasculaire cérébral peut engager le pronostic vital et nécessite des soins médicaux immédiats. - pour traiter la formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes (thrombose veineuse profonde) et dans les vaisseaux sanguins de vos poumons (embolie pulmonaire), et pour prévenir la récidive de la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins de vos jambes et/ou de vos poumons. Eliquis est utilisé chez les enfants âgés de 28 jours à moins de 18 ans pour traiter les caillots sanguins et pour prévenir la réapparition de caillots sanguins dans les veines ou dans les vaisseaux sanguins des poumons. Pour connaître la dose recommandée adaptée au poids corporel, voir rubrique 3.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Eliquis

Ne prenez jamais Eliquis - si vous êtes allergique à l'apixaban ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ; - si vous êtes sujet à des saignements excessifs ;

165

- si vous présentez une pathologie d’un organe susceptible d’aggraver le risque de saignement grave (telle qu'un ulcère actif ou récent de l’estomac ou de l’intestin, un saignement récent dans le cerveau) ; - si vous présentez une maladie du foie augmentant les risques de saignement (coagulopathie hépatique) ; - si vous prenez des médicaments empêchant la coagulation sanguine (par exemple, warfarine, rivaroxaban, dabigatran ou héparine), sauf en cas de changement de traitement anticoagulant, si un accès veineux ou artériel a été mis en place et que vous recevez de l’héparine dans la tubulure pour qu’elle ne s’obture pas, ou si le tube est inséré dans votre vaisseau sanguin (ablation par cathéter) pour traiter un rythme cardiaque irrégulier (arythmie). Avertissements et précautions Prévenez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament si vous êtes dans l’une des situations suivantes : - risque accru de saignement, par exemple : - troubles hémorragiques, notamment les affections résultant de la réduction de l'activité des plaquettes ; - pression artérielle très élevée, non contrôlée par un traitement médical ; - si vous êtes âgé de plus de 75 ans ; - si vous pesez 60 kg ou moins ; - affection rénale sévère ou si vous êtes sous dialyse ; - problèmes au foie ou des antécédents de problèmes au foie ; - Ce médicament sera utilisé avec précaution chez les patients présentant les signes d’une fonction hépatique altérée. - présence d’un tube (cathéter) ou réalisation d’une injection dans la colonne vertébrale (pour une anesthésie ou pour le soulagement de la douleur), votre médecin vous dira de prendre ce médicament 5 heures ou plus après le retrait du cathéter ; - si vous êtes porteur d’une prothèse valvulaire cardiaque ; - si votre médecin juge votre tension artérielle instable ou si un autre traitement ou une procédure chirurgicale visant à retirer le caillot sanguin de vos poumons est programmé. Faites attention avec Eliquis - si vous savez que vous souffrez d’une maladie appelée syndrome des antiphospholipides (une affection du système immunitaire qui cause un risque accru de formation de caillots sanguins), dites-le à votre médecin ; il décidera si le traitement doit éventuellement être modifié. Si vous avez besoin d’une intervention chirurgicale ou d’une procédure susceptible d’entraîner un saignement, votre médecin pourra vous demander d’interrompre temporairement la prise de ce médicament pendant une brève période. Si vous ne savez pas si une procédure est susceptible d’entraîner un saignement, demandez conseil à votre médecin. Enfants et adolescents Ce médicament n’est pas recommandé chez l’enfant et l’adolescent pesant moins de 35 kg. Autres médicaments et Eliquis Informez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Certains médicaments peuvent augmenter les effets d’Eliquis et d’autres peuvent diminuer ses effets. Votre médecin décidera si vous devez être traité par Eliquis alors que vous prenez ces médicaments et comment vous devrez être surveillé. Les médicaments suivants peuvent augmenter les effets d’Eliquis et le risque de saignement indésirable : - certains médicaments contre les infections fongiques (par exemple, kétoconazole, etc.) ; - certains médicaments antiviraux contre le VIH/SIDA (par exemple, ritonavir) ;

166

- d’autres médicaments utilisés pour réduire la formation de caillots sanguins (par exemple, énoxaparine, etc.) ; - des médicaments anti-inflammatoires ou des anti-douleurs (par exemple, acide acétylsalicylique ou naproxène). En particulier si vous avez plus de 75 ans et que vous prenez de l’acide acétylsalicylique, vous pouvez avoir un risque plus élevé de saignement ; - des médicaments pour traiter l’hypertension ou les problèmes cardiaques (par exemple, diltiazem) ; - des médicaments antidépresseurs appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Les médicaments suivants peuvent réduire la capacité d'Eliquis à aider à prévenir la formation de caillots sanguins : - médicaments pour prévenir l’épilepsie ou les crises épileptiques (par exemple, phénytoïne, etc.) ; - millepertuis (préparation à base de plantes utilisée pour la dépression) ; - médicaments pour traiter la tuberculose ou d’autres infections (par exemple, rifampicine). Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez d'être enceinte, demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament. Les effets d’Eliquis sur la grossesse et l’enfant à naître ne sont pas connus. Si vous êtes enceinte, vous ne devez pas prendre ce médicament. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte pendant que vous prenez ce médicament. On ne sait pas si Eliquis passe dans le lait maternel. Demandez conseil à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament pendant l’allaitement. Ils vous conseilleront d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter / de ne pas commencer à prendre ce médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Eliquis n'a pas montré qu'il pouvait altérer votre aptitude à conduire ou utiliser des machines. Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium Si votre médecin vous a indiqué que vous présentiez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Eliquis

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou de votre infirmier/ère en cas de doute. Posologie Avalez le comprimé avec un verre d’eau. Eliquis peut être pris pendant ou en dehors des repas. Essayez de prendre les comprimés à heure fixe chaque jour afin d’obtenir le maximum de bénéfices de votre traitement. Si vous avez des difficultés à avaler le comprimé en entier, discutez avec votre médecin des autres façons de prendre Eliquis. Le comprimé peut être écrasé et mélangé avec de l'eau, ou une solution aqueuse de glucose à 5 %, ou du jus de pomme ou de la compote de pomme, immédiatement avant de le prendre.

167

Instructions pour l'écrasement : • Écrasez les comprimés avec un pilon et un mortier. • Transférez soigneusement toute la poudre dans un récipient approprié puis mélangez la poudre avec 30 ml (2 cuillères à soupe) par exemple d'eau ou d'un des autres liquides mentionnés ci-dessus pour faire un mélange. • Avalez le mélange. • Rincez le mortier et le pilon que vous avez utilisé pour écraser le comprimé et le récipient, avec un peu d'eau ou l'un des autres liquides (par exemple 30 ml), et avalez le liquide de rinçage. Si nécessaire, votre médecin peut également vous donner le comprimé d'Eliquis écrasé mélangé dans 60 ml d'eau ou dans une solution aqueuse de glucose à 5 %, par le biais d'une sonde nasogastrique. Veillez à toujours prendre Eliquis conformément aux indications recommandées dans les situations suivantes : Pour la prévention de la formation de caillots sanguins dans le cœur chez les patients présentant des battements cardiaques irréguliers et au moins un facteur de risque supplémentaire. La posologie recommandée est d’un comprimé d’Eliquis 5 mg deux fois par jour. La posologie recommandée est d’un comprimé d’Eliquis 2,5 mg deux fois par jour dans les cas suivants : - vous présentez une insuffisance sévère de la fonction rénale ; - vous répondez à au moins deux des critères suivants : - vos analyses sanguines suggèrent une fonction rénale altérée (valeur de la créatinine sérique de 1,5 mg/dL [133 micromoles/L] ou plus) ; - vous êtes âgé d’au moins 80 ans ; - votre poids est inférieur ou égal à 60 kg. La dose recommandée est d'un comprimé deux fois par jour, par exemple, un le matin et un le soir. Votre médecin décidera pendant combien de temps vous devrez poursuivre ce traitement. Pour traiter la formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes et la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins de vos poumons. La dose recommandée est de deux comprimés d’Eliquis 5 mg deux fois par jour durant les 7 premiers jours, par exemple, deux le matin et deux le soir. Au-delà de 7 jours, la dose recommandée est d'un comprimé d’Eliquis 5 mg deux fois par jour, par exemple, un le matin et un le soir. Pour prévenir la récidive de la formation de caillots sanguins à l'issue de 6 mois de traitement La dose recommandée est d'un comprimé d’Eliquis 2,5 mg deux fois par jour, par exemple, un le matin et un le soir. Votre médecin décidera pendant combien de temps vous devrez poursuivre ce traitement. Utilisation chez les enfants et les adolescents Pour traiter les caillots sanguins et pour prévenir la réapparition de caillots sanguins dans les veines ou dans les vaisseaux sanguins des poumons. Veillez à toujours prendre ou donner ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou du médecin de l’enfant, ou du pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou du médecin de l’enfant, du pharmacien ou de l’infirmier/ère en cas de doute. Essayez de prendre ou donner les doses à heure fixe chaque jour afin d’obtenir le maximum de bénéfices du traitement. La dose d’Eliquis dépend du poids corporel et sera calculée par le médecin.

168

La dose recommandée pour les enfants et les adolescents pesant au moins 35 kg est de deux comprimés d’Eliquis 5 mg deux fois par jour durant les 7 premiers jours, par exemple, deux le matin et deux le soir. Au-delà de 7 jours, la dose recommandée est d’un comprimé d’Eliquis 5 mg deux fois par jour, par exemple, un le matin et un le soir. Pour les parents ou les aidants : veuillez observer l’enfant pour vous assurer de la prise complète de la dose. Il est important de respecter les visites programmées chez le médecin, car la dose devra éventuellement être ajustée en fonction de l’évolution du poids. Votre médecin pourra changer votre traitement anticoagulant de la façon suivante : - Relais d’Eliquis par des médicaments anticoagulants Arrêtez la prise d’Eliquis. Commencez le traitement par les médicaments anticoagulants (par exemple, héparine) au moment où vous deviez prendre le comprimé suivant. - Relais de médicaments anticoagulants par Eliquis Arrêtez la prise des médicaments anticoagulants. Commencez le traitement par Eliquis au moment où vous deviez prendre la dose suivante du médicament anticoagulant, puis continuez selon le schéma normal. - Relais d’un traitement anticoagulant contenant un anti-vitamine K (par exemple, warfarine) par Eliquis Arrêtez de prendre le médicament contenant un anti-vitamine K. Votre médecin devra effectuer certaines analyses sanguines et vous indiquera quand commencer Eliquis. - Relais d’Eliquis par un traitement anticoagulant contenant un anti-vitamine K (par exemple, warfarine) Si votre médecin vous indique que vous devez commencer à prendre un médicament contenant un anti-vitamine K, continuez à prendre Eliquis pendant au moins deux jours après votre première dose du médicament contenant un anti-vitamine K. Votre médecin devra effectuer certaines analyses sanguines et vous indiquera quand arrêter Eliquis. Patients bénéficiant d'une cardioversion Si votre rythme cardiaque anormal doit être rétabli à la normale par une procédure appelée cardioversion, prenez ce médicament aux heures indiquées par votre médecin pour prévenir la formation de caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins du cerveau et des autres vaisseaux sanguins de votre corps. Si vous avez pris plus d'Eliquis que vous n’auriez dû Contactez votre médecin immédiatement si vous avez pris plus que la dose prescrite d’Eliquis. Prenez la boîte avec vous, même s’il n’y a plus de comprimés. Si vous avez pris plus d’Eliquis que recommandé, vous pouvez présenter un risque accru de saignement. Si des saignements apparaissent, une opération chirurgicale, des transfusions sanguines, ou d'autres traitements qui peuvent inverser l'activité de l'anti-Facteur Xa peuvent être nécessaires. Si vous oubliez de prendre Eliquis

- Si vous oubliez une dose le matin, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Elle peut être prise en même temps que la dose du soir. - Une dose oubliée le soir ne peut être prise qu’au cours de la même soirée. Ne prenez pas deux doses le lendemain matin, mais au contraire continuez le lendemain de prendre le traitement selon le schéma habituel deux fois par jour conformément à la prescription.

169

Si vous n’êtes pas sûr(e) de ce qu’il faut faire ou si vous avez oublié de prendre plus d’une dose, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Si vous arrêtez de prendre Eliquis N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans en avoir d’abord parlé avec votre médecin car le risque de formation d’un caillot sanguin pourrait être plus élevé si vous arrêtez le traitement trop tôt. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. L’effet indésirable général le plus fréquent de ce médicament est la survenue de saignements, qui peuvent potentiellement engager le pronostic vital et nécessiter des soins médicaux immédiats. Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis pour la prévention de la formation de caillots sanguins dans le cœur chez les patients présentant des battements cardiaques irréguliers et au moins un facteur de risque supplémentaire. Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10) - Saignements, notamment : - dans vos yeux ; - dans votre estomac ou votre intestin ; - de votre rectum ; - dans les urines ; - de votre nez ; - de vos gencives ; - hématome et gonflement ; - Anémie qui peut être à l’origine de fatigue ou de pâleur ; - Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d’évanouissement ou une accélération du rythme cardiaque ; - Nausées (envie de vomir) ; - Analyses sanguines pouvant montrer : - une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT). Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100) - Saignements : - dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ; - de votre bouche ou présence de sang dans vos crachats quand vous toussez ; - dans votre abdomen ou de votre vagin ; - sang rouge/clair dans les selles ; - saignement survenant après votre opération notamment hématome et gonflement, sang ou liquide s’écoulant de la plaie/de l’incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site d’injection ; - à partir d'une hémorroïde ; - analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ; - Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ; - Analyses sanguines pouvant montrer : - une fonction hépatique anormale ; - une augmentation de certaines enzymes du foie ; - une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation des globules rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux ; - Éruption cutanée ; - Démangeaisons ;

170

- Chute de cheveux ; - Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. Contactez votre médecin immédiatement si vous présentez l’un de ces symptômes. Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000) - Saignements : - dans vos poumons ou votre gorge ; - dans l’espace situé derrière votre cavité abdominale ; - dans un muscle. Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10 000) - Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème polymorphe). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données disponibles) - Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses. - Saignements dans les reins, avec parfois la présence de sang dans les urines, entraînant une incapacité des reins à fonctionner correctement (néphropathie liée aux anticoagulants). Les effets indésirables suivants ont été observés avec Eliquis pour le traitement et la prévention de la récidive de formation de caillots sanguins dans les veines de vos jambes ou dans les vaisseaux sanguins de vos poumons. Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 10) - Saignements, notamment : - de votre nez ; - de vos gencives ; - dans les urines ; - hématome et gonflement ; - dans votre estomac, votre intestin ou de votre rectum ; - dans votre bouche ; - de votre vagin ; - Anémie qui peut être à l’origine de fatigue ou de pâleur ; - Diminution du nombre de plaquettes dans votre sang (ce qui peut affecter la coagulation) ; - Nausées (envie de vomir) ; - Éruption cutanée ; - Analyses sanguines pouvant montrer : - une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) ou de l'alanine aminotransférase (ALAT). Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 100) - Faible pression artérielle pouvant entraîner une sensation d’évanouissement ou une accélération du rythme cardiaque ; - Saignements : - dans vos yeux ; - de votre bouche ou présence de sang dans vos crachats quand vous toussez ; - sang rouge/clair dans les selles ; - analyses biologiques révélant du sang dans les selles ou dans les urines ; - saignement survenant après une opération notamment hématome et gonflement, sang ou liquide s’écoulant de la plaie/de l’incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site d’injection ; - à partir d'une hémorroïde ; - dans un muscle ;

171

- Démangeaisons ; - Chute de cheveux ; - Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. Contactez votre médecin immédiatement si vous présentez l’un de ces symptômes. - Analyses sanguines pouvant montrer : - une fonction hépatique anormale ; - une augmentation de certaines enzymes du foie ; - une augmentation de la bilirubine, un produit provenant de la dégradation desglobules rouges, ce qui peut provoquer un jaunissement de la peau et des yeux. Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à une personne sur 1 000) - Saignements : - dans votre cerveau ou votre colonne vertébrale ; - dans vos poumons. Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données disponibles) - Saignements : - dans votre abdomen ou dans l’espace à l’arrière de votre cavité abdominale. - Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres centrales entourées d'une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème polymorphe) ; - Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses ; - Saignements dans les reins, avec parfois la présence de sang dans les urines, entraînant une incapacité des reins à fonctionner correctement (néphropathie liée aux anticoagulants). Effets secondaires supplémentaires chez les enfants et les adolescents Informez immédiatement le médecin de l’enfant si vous observez l’un de ces symptômes ;

- Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. Ces effets secondaires sont : fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10). En général, les effets secondaires observés chez les enfants et les adolescents traités par Eliquis étaient semblables à ceux observés chez les adultes et étaient principalement d’intensité légère à modérée. Les effets secondaires observés plus souvent chez les enfants et les adolescents étaient des saignements de nez et des saignements vaginaux anormaux. Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’une personne sur 10)

- Saignements, notamment : - du vagin ; - du nez. Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à une personne sur 10) - Saignements, notamment : - des gencives ; - dans les urines ; - hématome et gonflement ; - de l’intestin ou du rectum ; - sang rouge/clair dans les selles ; - saignement après une opération notamment hématome et gonflement, sang ou liquide s’écoulant de la plaie/de l’incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site d’injection ; - Chute de cheveux ; - Anémie qui peut être à l’origine de fatigue ou pâleur ;

172

- Diminution du nombre de plaquettes dans le sang de l’enfant (ce qui peut affecter la coagulation) ; - Nausées (envie de vomir) ; - Éruption cutanée ; - Démangeaisons ; - Faible pression artérielle pouvant entraîner une perte de connaissance ou une accélération du rythme cardiaque chez l’enfant - Analyses sanguines pouvant montrer : - une fonction hépatique anormale ; - une augmentation de certaines enzymes du foie ; - une augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données disponibles)

- Saignements : - dans l’abdomen ou dans l’espace à l’arrière de la cavité abdominale ; - dans l’estomac ; - dans les yeux ; - dans la bouche ; - provenant d’une hémorroïde ; - dans la bouche ou présence de sang dans les crachats en cas de toux ; - dans le cerveau ou la colonne vertébrale ; - dans les poumons ; - dans un muscle ; - Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (tâches sombres centrales entourées d’une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème polymorphe) ; - Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses ; - Analyses sanguines pouvant montrer : - une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) ; - analyses révélant du sang dans les selles ou dans les urines. - Saignements dans les reins, avec parfois la présence de sang dans les urines, entraînant une incapacité des reins à fonctionner correctement (néphropathie liée aux anticoagulants). Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Eliquis

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur la plaquette thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

173

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Eliquis • La substance active est l’apixaban. Chaque comprimé contient 5 mg d’apixaban. • Les autres composants sont : - Noyau du comprimé : lactose (voir rubrique 2 "Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium"), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (voir rubrique 2 "Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium"), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium (E470b) ; - Pelliculage : lactose monohydraté (voir rubrique 2 “Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium”), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer rouge (E172). Qu’est-ce qu'Eliquis et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés sont de couleur rose, ovales (10 mm x 5 mm) et gravés “894” sur une face et “5” sur l’autre face. - Ils sont présentés dans des plaquettes thermoformées par boîtes de 14, 20, 28, 56, 60, 168 et 200 comprimés pelliculés. - Des plaquettes thermoformées unidoses par boîtes de 100 x 1 comprimé pelliculé sont également disponibles pour la délivrance dans les hôpitaux. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Carte patient : gestion de l’information Dans l’emballage extérieur d’Eliquis, vous trouverez avec la notice une carte patient ou votre médecin vous aura donné une carte similaire. Cette carte patient contient des informations qui vous seront utiles et avertiront les autres médecins que vous prenez Eliquis. Gardez cette carte sur vous en permanence. 1. Prenez la carte. 2. Conservez uniquement la partie rédigée dans votre langue (les bords sont perforés pour vous faciliter la tâche). 3. Complétez les rubriques suivantes, ou demandez à votre médecin de le faire : - Nom : - Date de naissance : - Indication : - Dose : ........mg deux fois par jour - Nom du médecin : - N° de téléphone du médecin : 4. Pliez la carte et gardez-la sur vous en permanence. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande Fabricants CATALENT ANAGNI S.R.L. Loc. Fontana del Ceraso snc Strada Provinciale Casilina, 41 03012 Anagni (FR) Italie

174

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Allemagne Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Little Connell Newbridge Co. Kildare Irlande Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 medicalinfo.belgium@bms.com

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +370 5 251 4000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 medicalinfo.belgium@bms.com Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel.: +420 283 004 111 Medical.information@pfizer.com

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf: + 45 45 93 05 06 medinfo.denmark@bms.com

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) medwiss.info@bms.com

Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 medischeafdeling@bms.com Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Norge Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 medinfo.norway@bms.com Ελλάδα Pfizer Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 6785800

Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 medinfo.austria@bms.com

175

España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 informacion.medica@bms.com

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

France Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 infomed@bms.com

Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 portugal.medinfo@bms.com Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0)21 207 28 00 Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) medical.information@bms.com

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500 Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 medicalinformation.italia@bms.com

Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 medinfo.finland@bms.com Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

Sverige Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 medinfo.sweden@bms.com Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

176

Eliquis 0,15 mg granulés en gélules à ouvrir

apixaban Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. Cette notice a été rédigée pour les patients (“vous”) et le parent ou aidant qui donnera ce médicament à l’enfant. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu’Eliquis et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de donner Eliquis 3. Comment donner Eliquis 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Eliquis 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’Eliquis et dans quel cas est-il utilisé

Eliquis contient de l’apixaban comme substance active et appartient à la classe de médicaments appelés anticoagulants. Ce médicament aide à prévenir la formation de caillots sanguins en bloquant le Facteur Xa, qui est un élément important de la coagulation sanguine. Eliquis est utilisé chez les enfants âgés de 28 jours à moins de 18 ans pour traiter les caillots sanguins et pour prévenir la réapparition de caillots sanguins dans les veines ou dans les vaisseaux sanguins des poumons. Pour connaître la dose recommandée adaptée au poids corporel, voir rubrique 3.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de donner Eliquis

Ne donnez jamais Eliquis - si l’enfant est allergique à l’apixaban ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ; - si l’enfant saigne excessivement ; - si l’enfant présente une maladie affectant un organe susceptible d’aggraver le risque de saignement grave (telle qu’un ulcère actif ou récent de l’estomac ou de l’intestin, un saignement récent dans le cerveau) ; - si l’enfant présente une maladie du foie augmentant les risques de saignement (coagulopathie hépatique) ; - si l’enfant prend des médicaments empêchant la coagulation sanguine (par exemple, warfarine, rivaroxaban, dabigatran ou héparine), sauf en cas de changement de traitement anticoagulant, si un accès veineux ou artériel a été mis en place et que de l’héparine est administrée dans la tubulure pour qu’elle ne s’obture pas, ou si le tube est inséré dans un vaisseau sanguin (ablation par cathéter) pour traiter un rythme cardiaque irrégulier (arythmie).

177

Avertissements et précautions Prévenez le médecin de l’enfant, le pharmacien ou l’infirmier/ère avant de donner ce médicament si l’enfant est dans l’une des situations suivantes : - risque accru de saignement, par exemple : - troubles hémorragiques, notamment les affections résultant de la réduction de l’activité des plaquettes ; - pression artérielle très élevée, non contrôlée par un traitement médical ; - affection rénale sévère ou si l’enfant est sous dialyse ; - problèmes au foie ou antécédents de problèmes au foie ; - Ce médicament sera utilisé avec précaution chez les patients présentant les signes d’une fonction hépatique altérée. - présence d’un tube (cathéter) ou réalisation d’une injection dans la colonne vertébrale (pour une anesthésie ou pour le soulagement de la douleur), le médecin de l’enfant vous dira de donner ce médicament 5 heures ou plus après le retrait du cathéter ; - si l’enfant est porteur d’une prothèse valvulaire cardiaque ; - si le médecin de l’enfant juge la tension artérielle de l’enfant instable ou si un autre traitement ou une procédure chirurgicale visant à retirer le caillot sanguin des poumons de l’enfant est programmé. Soyez particulièrement prudent avec Eliquis - si vous savez que l’enfant souffre d’une maladie appelée syndrome des antiphospholipides (une affection du système immunitaire qui cause un risque accru de formation de caillots sanguins), dites-le au médecin de l’enfant qui décidera si le traitement doit éventuellement être modifié. Si l’enfant a besoin d’une intervention chirurgicale ou d’une procédure susceptible d’entraîner un saignement, le médecin de l’enfant pourrait vous demander d’interrompre temporairement l’administration de ce médicament pendant une brève période. Si vous ne savez pas si une procédure est susceptible d’entraîner un saignement, demandez conseil au médecin de l’enfant. Enfants et adolescents Eliquis granulés en gélule à ouvrir doit être utilisé chez les enfants pesant entre 4 kg et 5 kg pour traiter les caillots sanguins et pour prévenir la réapparition de caillots sanguins dans les veines. Il n’existe pas suffisamment d’informations sur son utilisation chez les enfants et les adolescents dans d’autres indications. Autres médicaments et Eliquis Informez le médecin de l’enfant, le pharmacien ou l’infirmier/ère si l’enfant prend, a récemment pris ou pourrait prendre tout autre médicament. Certains médicaments peuvent augmenter les effets d’Eliquis et d’autres peuvent diminuer ses effets. Le médecin de l’enfant décidera si votre enfant doit être traité par Eliquis s’il prend ces médicaments et comment l’enfant devra être surveillé. Les médicaments suivants peuvent augmenter les effets d’Eliquis et le risque de saignement indésirable : - certains médicaments contre les infections fongiques (par exemple, kétoconazole, etc.) ; - certains médicaments antiviraux contre le VIH/SIDA (par exemple, ritonavir) ; - d’autres médicaments utilisés pour réduire la formation de caillots sanguins (par exemple, énoxaparine, etc.) ; - des médicaments anti-inflammatoires ou des médicaments anti-douleurs (par exemple, acide acétylsalicylique ou naproxène) ; - des médicaments pour traiter l’hypertension ou les problèmes cardiaques (par exemple, diltiazem) ; - des médicaments antidépresseurs appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline.

178

Les médicaments suivants peuvent réduire la capacité d’Eliquis à aider à prévenir la formation de caillots sanguins : - médicaments pour prévenir l’épilepsie ou les crises épileptiques (par exemple, phénytoïne, etc.) ; - millepertuis (préparation à base de plantes utilisée pour la dépression) ; - médicaments pour traiter la tuberculose ou d’autres infections (par exemple, rifampicine). Grossesse et allaitement Si l’adolescente est enceinte ou qu’elle allaite, si elle pense être enceinte ou planifie d’être enceinte, demandez conseil au médecin de l’adolescente, au pharmacien ou à l’infirmier/ère avant de donner ce médicament. Les effets d’Eliquis sur la grossesse et l’enfant à naître ne sont pas connus. Si l’adolescente est enceinte, vous ne devez pas donner ce médicament. Contactez le médecin de l’adolescente immédiatement en cas de début de grossesse pendant la prise de ce médicament. Les adolescentes qui ont leurs règles peuvent avoir des saignements menstruels plus abondants avec Eliquis. Veuillez contacter le médecin de l’enfant pour toute question. On ne sait pas si Eliquis passe dans le lait maternel. Demandez conseil au médecin de l’adolescente, au pharmacien ou à l’infirmier/ère avant de donner ce médicament à l’adolescente si elle allaite. Il vous indiquera si l’adolescente doit arrêter d’allaiter pendant qu’elle reçoit Eliquis ou si, à l’inverse, elle doit arrêter de prendre ce médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Eliquis n’a pas montré qu’il pouvait altérer l’aptitude à conduire ou utiliser des machines. Eliquis contient du saccharose Si le médecin de l’enfant vous a informé(e) que l’enfant a une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de donner ce médicament.

3. Comment donner Eliquis

Veillez à toujours donner ce médicament à l’enfant en suivant exactement les indications du médecin de l’enfant. Vérifiez auprès du médecin de l’enfant, du pharmacien ou de l’infirmier/ère en cas de doute. Posologie Essayez de donner les doses à heure fixe chaque jour afin d’obtenir le maximum de bénéfices du traitement. Si l’enfant a des difficultés à avaler, vous pouvez éventuellement administrer le mélange liquide par une sonde de gastrostomie ou une sonde nasogastrique. Discutez avec votre médecin des autres moyens d’administrer Eliquis. Étant donné que la dose d’Eliquis est basée sur le poids corporel, il est important de respecter les visites programmées chez le médecin, car la dose devra éventuellement être ajustée en fonction de l’évolution du poids. Cela permet de s’assurer que l’enfant reçoit la dose correcte d’Eliquis. Votre médecin pourra ajuster la dose de l’enfant si nécessaire. Vous trouverez ci-dessous le tableau que votre médecin utilisera. N’ajustez pas la dose vous-même.

179

Tableau 1 : Dose recommandée d’Eliquis chez les enfants

Veuillez observer l’enfant pour vous assurer de la prise complète de la dose. Votre médecin décidera pendant combien de temps vous devrez poursuivre ce traitement. Si l’enfant recrache la dose ou vomit :

- dans les 30 minutes qui suivent la prise de la dose, répétez la dose - plus de 30 minutes après la prise de la dose, ne répétez pas la dose. Continuez à donner la dose suivante d’Eliquis à la prochaine heure programmée. Contactez le médecin si l’enfant recrache la dose ou vomit de façon répétée après avoir pris Eliquis. Le médecin de l’enfant peut modifier le traitement anticoagulant comme suit : - Relais de médicaments anticoagulants par Eliquis Arrêtez l’administration des médicaments anticoagulants. Commencez le traitement par Eliquis au moment où l’enfant devait prendre la dose suivante du médicament anticoagulant, puis continuez selon le schéma normal. - Relais d’un traitement anticoagulant contenant un anti-vitamine K (par exemple, warfarine) par Eliquis Arrêtez l’administration du médicament contenant un anti-vitamine K. Le médecin de l’enfant devra effectuer certaines analyses sanguines et vous indiquera quand commencer à donner Eliquis à l’enfant. Si vous donnez plus d’Eliquis que vous n’auriez dû à l’enfant Contactez le médecin de l’enfant immédiatement si vous avez donné plus que la dose prescrite de ce médicament à l’enfant. Prenez la boîte avec vous, même s’il n’y a plus de médicament. Si vous avez donné plus d’Eliquis que recommandé à l’enfant, l’enfant peut présenter un risque accru de saignement. Si des saignements apparaissent, une opération chirurgicale, des transfusions sanguines, ou d’autres traitements qui peuvent inverser l’activité de l’anti-Facteur Xa peuvent être nécessaires.

180

Si vous oubliez de donner Eliquis à l’enfant

- Si l’enfant a manqué une dose le matin, donnez-la dès que vous vous en apercevez. Elle peut être donnée en même temps que la dose du soir. - Une dose oubliée le soir ne peut être donnée qu’au cours de la même soirée. Ne donnez pas deux doses le lendemain matin, mais au contraire continuez le lendemain à donner le traitement selon le schéma habituel deux fois par jour conformément à la prescription. Si l’enfant a manqué plus d'une dose d’Eliquis, demandez au médecin de l’enfant, au pharmacien ou à l’infirmier/ère ce que vous devez faire. Si l’enfant arrête de prendre Eliquis : N’arrêtez pas de donner ce médicament à l’enfant sans en avoir d’abord parlé avec le médecin de l’enfant, car le risque de formation d’un caillot sanguin pourrait être plus élevé si l’enfant arrête le traitement trop tôt. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au médecin de l’enfant, au pharmacien ou à l’infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

- Informez immédiatement le médecin de l’enfant si vous observez l’un de ces symptômes ; - Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. Ces effets secondaires sont : fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10). Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables connus de l’apixaban pour traiter les caillots sanguins et pour prévenir la réapparition de caillots sanguins dans les veines ou dans le sang sont présentés ci-dessous. En général, les effets secondaires observés chez les enfants et les adolescents traités par Eliquis étaient semblables à ceux observés chez les adultes et étaient principalement d’intensité légère à modérée. Les effets secondaires observés plus souvent chez les enfants et les adolescents étaient des saignements de nez et des saignements vaginaux anormaux. Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’une personne sur 10) - Saignements, notamment : - du vagin ; - du nez. Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à une personne sur 10) - Saignements, notamment : - des gencives ; - dans les urines ; - hématome et gonflement ; - de l’intestin ou du rectum ; - sang rouge/clair dans les selles ; - saignement après une opération notamment hématome et gonflement, sang ou liquide s’écoulant de la plaie/de l’incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site d’injection ; - Chute de cheveux ; - Anémie qui peut être à l’origine de fatigue ou pâleur ; - Diminution du nombre de plaquettes dans le sang de l’enfant (ce qui peut affecter la coagulation) ; - Nausées (envie de vomir) ; - Éruption cutanée ; - Démangeaisons ;

181

- Faible pression artérielle pouvant entraîner une perte de connaissance ou une accélération du rythme cardiaque chez l’enfant ; - Analyses sanguines pouvant montrer : - une fonction hépatique anormale ; - une augmentation de certaines enzymes du foie ; - une augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données disponibles)

- Saignements : - dans l’abdomen ou dans l’espace à l’arrière de la cavité abdominale ; - dans l’estomac ; - dans les yeux ; - dans la bouche ; - provenant d’une hémorroïde ; - dans la bouche ou présence de sang dans les crachats en cas de toux ; - dans le cerveau ou la colonne vertébrale ; - dans les poumons ; - dans un muscle ; - Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (taches sombres centrales entourées d’une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème polymorphe) ; - Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses ; - Analyses sanguines pouvant montrer : - une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) ; - analyses révélant du sang dans les selles ou dans les urines ; - Saignements dans les reins, avec parfois la présence de sang dans les urines, entraînant une incapacité des reins à fonctionner correctement (néphropathie liée aux anticoagulants). Déclaration des effets secondaires Si l’enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de l’enfant, au pharmacien ou à l’infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Appendix V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Eliquis

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Eliquis • La substance active est l’apixaban. Chaque gélule à ouvrir contient 0,15 mg d’apixaban. • Les autres composants sont :

182

- Granulés : hypromellose (E464), sphères de sucre (composées de sirop de sucre, d’amidon de maïs (E1450) et de saccharose). Voir rubrique 2 “Eliquis contient du saccharose”. • Enveloppe de la gélule : gélatine (E441), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) • Encre d’imprimerie noire : gomme-laque (E904), propylène glycol (E1520), oxyde de fer noir Qu’est-ce qu’Eliquis et contenu de l’emballage extérieur Les granulés sont d’aspect blanc à blanc cassé et sont présentés dans des gélules à ouvrir (la gélule ne doit pas être avalée entière). La gélule a un corps transparent et une coiffe jaune opaque. Eliquis est fourni en flacon, dans une boîte. Chaque flacon contient 28 gélules à ouvrir. Carte patient : gestion de l’information Dans l’emballage extérieur d’Eliquis, vous trouverez avec la notice une carte patient ou le médecin de l’enfant vous aura donné une carte similaire. Cette carte patient contient des informations qui seront utiles à l’enfant et avertiront les autres médecins que l'enfant prend Eliquis. L’enfant ou l’aidant doit toujours avoir cette carte avec lui. 1. Prenez la carte. 2. Conservez uniquement la partie rédigée dans votre langue (les bords sont perforés pour vous faciliter la tâche). 3. Complétez les rubriques suivantes, ou demandez à votre médecin de le faire : - Nom : - Date de naissance : - Indication : - Poids : - Dose : ........mg deux fois par jour : - Nom du médecin : - N° de téléphone du médecin : 4. Pliez la carte et veillez à ce que l’enfant la garde avec lui en permanence Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande Fabricants Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

183

België/Belgique/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 medicalinfo.belgium@bms.com

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +370 5 251 4000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 medicalinfo.belgium@bms.com Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel.: +420 283 004 111 Medical.information@pfizer.com

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf: + 45 45 93 05 06 medinfo.denmark@bms.com

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) medwiss.info@bms.com

Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 medischeafdeling@bms.com Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Norge Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 medinfo.norway@bms.com Ελλάδα Pfizer Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 6785800

Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 medinfo.austria@bms.com España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 informacion.medica@bms.com

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

France Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 infomed@bms.com

Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 portugal.medinfo@bms.com Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0)21 207 28 00 Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) medical.information@bms.com

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

184

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500 Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 medicalinformation.italia@bms.com

Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 medinfo.finland@bms.com Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

Sverige Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 medinfo.sweden@bms.com Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu/.

185

MODE D’EMPLOI D’ELIQUIS 0,15 MG GRANULÉS EN GÉLULES À OUVRIR

Informations importantes :

• Pour plus d’informations concernant Eliquis, consulter la notice ou parlez-en avec votre médecin. • Pour les patients soumis à une restriction hydrique, le volume de lait maternisé ou d’eau peut être réduit sans être inférieur à 2,5 mL. Préparation de la dose à l’aide de granulés en gélules à ouvrir

LISEZ LES INSTRUCTIONS SUIVANTES AVANT DE PRÉPARER ET D’ADMINISTRER UNE DOSE. Vous aurez besoin d’un godet à médicament, d’une seringue pour administration orale et d’une petite cuillère (pour mélanger) pour administrer ce médicament. Vous pouvez vous procurer ce matériel en pharmacie, si nécessaire. Méthode de mélange LIQUIDE pour granulés en gélule à ouvrir

186

187

188

Eliquis 0,5 mg granulé enrobé en sachet Eliquis 1,5 mg granulés enrobés en sachet

Eliquis 2 mg granulés enrobés en sachet

apixaban

Veuillez lire attentivement cette notice avant de donner ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. Cette notice a été rédigée pour les patients (“vous”) et le parent ou aidant qui donnera ce médicament à l’enfant. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu’Eliquis et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de donner Eliquis 3. Comment donner Eliquis 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Eliquis 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’Eliquis et dans quel cas est-il utilisé

Eliquis contient de l’apixaban comme substance active et appartient à la classe de médicaments appelés anticoagulants. Ce médicament aide à prévenir la formation de caillots sanguins en bloquant le Facteur Xa, qui est un élément important de la coagulation sanguine. Eliquis est utilisé chez les enfants âgés de 28 jours à moins de 18 ans pour traiter les caillots sanguins et pour prévenir la réapparition de caillots sanguins dans les veines ou dans les vaisseaux sanguins des poumons. Pour connaître la dose recommandée adaptée au poids corporel, voir rubrique 3.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de donner Eliquis

Ne donnez jamais Eliquis - si l’enfant est allergique à l’apixaban ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ; - si l’enfant saigne excessivement ; - si l’enfant présente une maladie affectant un organe susceptible d’aggraver le risque de saignement grave (telle qu’un ulcère actif ou récent de l’estomac ou de l’intestin, un saignement récent dans le cerveau) ; - si l’enfant présente une maladie du foie augmentant les risques de saignement (coagulopathie hépatique) ; - si l’enfant prend des médicaments empêchant la coagulation sanguine (par exemple, warfarine, rivaroxaban, dabigatran ou héparine), sauf en cas de changement de traitement anticoagulant, si un accès veineux ou artériel a été mis en place et que de l’héparine est

189

administrée dans la tubulure pour qu’elle ne s’obture pas, ou si le tube est inséré dans un vaisseau sanguin (ablation par cathéter) pour traiter un rythme cardiaque irrégulier (arythmie). Avertissements et précautions Prévenez le médecin de l’enfant, le pharmacien ou l’infirmier/ère avant de donner ce médicament si l’enfant est dans l’une des situations suivantes : - risque accru de saignement, par exemple : - troubles hémorragiques, notamment les affections résultant de la réduction de l’activité des plaquettes ; - pression artérielle très élevée, non contrôlée par un traitement médical ; - affection rénale sévère ou si l’enfant est sous dialyse ; - problèmes au foie ou antécédents de problèmes au foie ; - Ce médicament sera utilisé avec précaution chez les patients présentant les signes d’une fonction hépatique altérée. - présence d’un tube (cathéter) ou réalisation d’une injection dans la colonne vertébrale (pour une anesthésie ou pour le soulagement de la douleur), le médecin de l’enfant vous dira de donner ce médicament 5 heures ou plus après le retrait du cathéter ; - si l’enfant est porteur d’une prothèse valvulaire cardiaque ; - si le médecin de l’enfant juge la tension artérielle de l’enfant instable ou si un autre traitement ou une procédure chirurgicale visant à retirer le caillot sanguin des poumons de l’enfant est programmé. Soyez particulièrement prudent avec Eliquis - si vous savez que l’enfant souffre d’une maladie appelée syndrome des antiphospholipides (une affection du système immunitaire qui cause un risque accru de formation de caillots sanguins), dites-le au médecin de l’enfant ; il décidera si le traitement doit éventuellement être modifié. Si l’enfant a besoin d’une intervention chirurgicale ou d’une procédure susceptible d’entraîner un saignement, le médecin de l’enfant pourra vous demander d’interrompre temporairement l’administration de ce médicament pendant une brève période. Si vous ne savez pas si une procédure est susceptible d’entraîner un saignement, demandez conseil au médecin de l’enfant. Enfants et adolescents Eliquis granulés enrobés en sachet doit être utilisé chez les enfants pesant entre 5 kg et 35 kg pour traiter les caillots sanguins et pour prévenir la réapparition de caillots sanguins dans les veines. Il n’existe pas suffisamment d’informations sur son utilisation chez les enfants et les adolescents dans d’autres indications. Autres médicaments et Eliquis Informez le médecin de l’enfant, le pharmacien ou l’infirmier/ère si l’enfant prend, a récemment pris ou pourrait prendre tout autre médicament. Certains médicaments peuvent augmenter les effets d’Eliquis et d’autres peuvent diminuer ses effets. Le médecin de l’enfant décidera si votre enfant doit être traité par Eliquis alors qu’il prend ces médicaments et comment l’enfant devra être surveillé. Les médicaments suivants peuvent augmenter les effets d’Eliquis et le risque de saignement indésirable : - certains médicaments contre les infections fongiques (par exemple, kétoconazole, etc.) ; - certains médicaments antiviraux contre le VIH/SIDA (par exemple, ritonavir) ; - d’autres médicaments utilisés pour réduire la formation de caillots sanguins (par exemple, énoxaparine, etc.) ; - des médicaments anti-inflammatoires ou des médicaments anti-douleurs (par exemple, acide acétylsalicylique ou naproxène) ;

190

- des médicaments pour traiter l’hypertension ou les problèmes cardiaques (par exemple, diltiazem) ; - des médicaments antidépresseurs appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. Les médicaments suivants peuvent réduire la capacité d’Eliquis à aider à prévenir la formation de caillots sanguins : - médicaments pour prévenir l’épilepsie ou les crises épileptiques (par exemple, phénytoïne, etc.) ; - millepertuis (préparation à base de plantes utilisée pour la dépression) ; - médicaments pour traiter la tuberculose ou d’autres infections (par exemple, rifampicine). Grossesse et allaitement Si l’adolescente est enceinte ou qu’elle allaite, si elle pense être enceinte ou planifie d’être enceinte, demandez conseil au médecin de l’adolescente, au pharmacien ou à l’infirmier/ère avant de donner ce médicament. Les effets d’Eliquis sur la grossesse et l’enfant à naître ne sont pas connus. Si l’adolescente est enceinte, vous ne devez pas donner ce médicament. Contactez le médecin de l’adolescente immédiatement en cas de début de grossesse pendant la prise de ce médicament. Les adolescentes qui ont leurs règles peuvent avoir des saignements menstruels plus abondants avec Eliquis. Veuillez contacter le médecin de l’enfant pour toute question. On ne sait pas si Eliquis passe dans le lait maternel. Demandez conseil au médecin de l’adolescente, au pharmacien ou à l’infirmier/ère avant de donner ce médicament à l’adolescente si elle allaite. Il vous indiquera si l’adolescente doit arrêter d’allaiter pendant qu’elle reçoit Eliquis ou si, à l’inverse, elle doit arrêter de prendre ce médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Eliquis n’a pas montré qu’il pouvait altérer l’aptitude à conduire ou utiliser des machines. Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium Si le médecin de l’enfant vous a informé(e) que l’enfant a une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de donner ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par granulé enrobé, c.-à-d. qu’il est essentiellement “sans sodium”.

3. Comment donner Eliquis

Veillez à toujours donner ce médicament à l’enfant en suivant exactement les indications du médecin de l’enfant. Vérifiez auprès du médecin de l’enfant, du pharmacien ou de l’infirmier/ère en cas de doute. Posologie Essayez de donner les doses à heure fixe chaque jour afin d’obtenir le maximum de bénéfices du traitement. Si l’enfant a des difficultés à avaler, vous pouvez éventuellement administrer le mélange liquide par une sonde de gastrostomie ou une sonde nasogastrique. Discutez avec votre médecin des autres moyens d’administrer Eliquis. Étant donné que la dose d’Eliquis est basée sur le poids corporel, il est important de respecter les visites programmées chez le médecin, car la dose devra éventuellement être ajustée en fonction de l’évolution du poids. Cela permet de s’assurer que l’enfant reçoit la dose correcte d’Eliquis. Votre

191

médecin pourra ajuster la dose de l’enfant si nécessaire. Vous trouverez ci-dessous le tableau que votre médecin utilisera. N’ajustez pas la dose vous-même. Tableau 1 : Dose recommandée d’Eliquis chez les enfants

Veuillez observer l’enfant pour vous assurer de la prise complète de la dose. Votre médecin décidera pendant combien de temps vous devrez poursuivre ce traitement. Si l’enfant recrache la dose ou vomit :

- dans les 30 minutes qui suivent la prise de la dose, répétez la dose. - plus de 30 minutes après la prise de la dose, ne répétez pas la dose. Continuez à donner la dose suivante d’Eliquis à la prochaine heure programmée. Contactez le médecin si l’enfant recrache la dose ou vomit de façon répétée après avoir pris Eliquis. Le médecin de l’enfant peut modifier le traitement anticoagulant comme suit : - Relais de médicaments anticoagulants par Eliquis Arrêtez l’administration des médicaments anticoagulants. Commencez le traitement par Eliquis au moment où l’enfant devait prendre la dose suivante du médicament anticoagulant, puis continuez selon le schéma normal. - Relais d’un traitement anticoagulant contenant un anti-vitamine K (par exemple, warfarine) par Eliquis Arrêtez l’administration du médicament contenant un anti-vitamine K. Le médecin de l’enfant devra effectuer certaines analyses sanguines et vous indiquera quand commencer à donner Eliquis à l’enfant. Si vous donnez plus d’Eliquis que vous n’auriez dû à l’enfant Contactez le médecin de l’enfant immédiatement si vous avez donné plus que la dose prescrite de ce médicament à l’enfant. Prenez la boîte avec vous, même s’il n’y a plus de médicament. Si vous avez donné plus d’Eliquis que recommandé à l’enfant, l’enfant peut présenter un risque accru de saignement. Si des saignements apparaissent, une opération chirurgicale, des transfusions sanguines, ou d’autres traitements qui peuvent inverser l’activité de l’anti-Facteur Xa peuvent être nécessaires.

192

Si vous oubliez de donner Eliquis à l’enfant

- Si l’enfant a manqué une dose le matin, donnez-la dès que vous vous en apercevez. Elle peut être donnée en même temps que la dose du soir. - Une dose oubliée le soir ne peut être donnée qu’au cours de la même soirée. Ne donnez pas deux doses le lendemain matin, mais au contraire continuez le lendemain à donner le traitement selon le schéma habituel deux fois par jour conformément à la prescription. Si l’enfant a manqué plus d'une dose d'Eliquis, demandez au médecin de l’enfant, au pharmacien ou à l’infirmier/ère ce que vous devez faire. Si l’enfant arrête de prendre Eliquis N’arrêtez pas de donner ce médicament à l’enfant sans en avoir d’abord parlé avec le médecin de l’enfant, car le risque de formation d’un caillot sanguin pourrait être plus élevé si l’enfant arrête le traitement trop tôt. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au médecin de l’enfant, au pharmacien ou à l’infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

- Informez immédiatement le médecin de l’enfant si vous observez l’un de ces symptômes ; - Réactions allergiques (hypersensibilité) pouvant provoquer un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue et/ou de la gorge et des difficultés respiratoires. La fréquence de ces effets secondaires est : fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10). Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables connus de l’apixaban pour traiter les caillots sanguins et pour prévenir la réapparition de caillots sanguins dans les veines ou dans le sang sont présentés ci-dessous. En général, les effets secondaires observés chez les enfants et les adolescents traités par Eliquis étaient semblables à ceux observés chez les adultes et étaient principalement d’intensité légère à modérée. Les effets secondaires observés plus souvent chez les enfants et les adolescents étaient des saignements de nez et des saignements vaginaux anormaux. Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’une personne sur 10)

- Saignements, notamment : - du vagin ; - du nez. Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à une personne sur 10) - Saignements, notamment : - des gencives ; - sang dans les urines ; - hématome et gonflement ; - de l’intestin ou du rectum ; - sang rouge/clair dans les selles ; - saignement après une opération notamment hématome et gonflement, sang ou liquide s’écoulant de la plaie/de l’incision chirurgicale (sécrétion de la plaie) ou du site d’injection ; - Chute de cheveux ; - Anémie qui peut être à l’origine de fatigue ou pâleur ; - Diminution du nombre de plaquettes dans le sang de l’enfant (ce qui peut affecter la coagulation) ; - Nausées (envie de vomir) ; - Éruption cutanée ; - Démangeaisons ;

193

- Faible pression artérielle pouvant entraîner une perte de connaissance ou une accélération du rythme cardiaque chez l’enfant ; - Analyses sanguines pouvant montrer : - une fonction hépatique anormale ; - une augmentation de certaines enzymes du foie ; - une augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des seules données disponibles)

- Saignements : - dans l’abdomen ou dans l’espace à l’arrière de la cavité abdominale ; - dans l’estomac ; - dans les yeux ; - dans la bouche ; - à partir d’une hémorroïde ; - dans la bouche ou présence de sang dans les crachats en cas de toux ; - dans le cerveau ou la colonne vertébrale ; - dans les poumons ; - dans un muscle ; - Éruption cutanée pouvant former des cloques et ressemblant à de petites cibles (taches sombres centrales entourées d’une zone plus pâle, avec un anneau sombre autour du bord) (érythème polymorphe) ; - Inflammation des vaisseaux sanguins (vascularite) pouvant entraîner une éruption cutanée ou des taches pointues, plates, rouges, rondes sous la surface de la peau ou des ecchymoses. Analyses sanguines pouvant montrer : - une augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) ; - analyses révélant du sang dans les selles ou dans les urines ; - Saignements dans les reins, avec parfois la présence de sang dans les urines, entraînant une incapacité des reins à fonctionner correctement (néphropathie liée aux anticoagulants). Déclaration des effets secondaires Si l’enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de l’enfant, au pharmacien ou à l’infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Appendix V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Eliquis

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur le sachet après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Eliquis • La substance active est l’apixaban. Chaque sachet contient 0,5 mg, 1,5 mg ou 2 mg d’apixaban.

194

• Les autres composants sont : - Noyau du granulé : lactose (voir rubrique 2 “Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium”), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (voir rubrique 2 “Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium”), laurylsulfate de sodium, stéarate de magnésium (E470b) ; - Pelliculage : lactose monohydraté (voir rubrique 2 “Eliquis contient du lactose (un type de sucre) et du sodium”), hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer jaune (E172). Qu’est-ce qu’Eliquis et contenu de l’emballage extérieur Granulés enrobés ronds de couleur rose en sachets de 0,5 mg, 1,5 et 2 mg - Sachet en aluminium contenant un granulé enrobé de 0,5 mg - Sachet en aluminium contenant trois granulés enrobés de 0,5 mg - Sachet en aluminium contenant quatre granulés enrobés de 0,5 mg Chaque boîte contient 28 sachets. Carte patient : gestion de l’information Dans l’emballage extérieur d’Eliquis, vous trouverez avec la notice une carte patient ou le médecin de l’enfant vous aura donné une carte similaire. Cette carte patient contient des informations qui seront utiles à l’enfant et avertiront les autres médecins que l’enfant prend Eliquis. L’enfant ou l’aidant doit toujours avoir cette carte avec lui. 1. Prenez la carte. 2. Conservez uniquement la partie rédigée dans votre langue (les bords sont perforés pour vous faciliter la tâche). 3. Complétez les rubriques suivantes, ou demandez au médecin de l’enfant de le faire : - Nom : - Date de naissance : - Indication : - Poids : - Dose : ........ mg deux fois par jour - Nom du médecin : - N° de téléphone du médecin : 4. Pliez la carte et veillez à ce que l’enfant la garde avec lui en permanence Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande Fabricants Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

195

België/Belgique/Belgien N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 medicalinfo.belgium@bms.com

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +370 5 251 4000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 medicalinfo.belgium@bms.com Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel.: +420 283 004 111 Medical.information@pfizer.com

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf: + 45 45 93 05 06 medinfo.denmark@bms.com

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Deutschland Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350) medwiss.info@bms.com

Nederland Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222 medischeafdeling@bms.com Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Norge Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 medinfo.norway@bms.com Ελλάδα Pfizer Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 6785800

Österreich Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 medinfo.austria@bms.com España Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 informacion.medica@bms.com

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

France Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 infomed@bms.com

Portugal Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A. Tel: + 351 21 440 70 00 portugal.medinfo@bms.com Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0)21 207 28 00 Ireland Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) medical.information@bms.com

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

196

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500 Italia Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61 medicalinformation.italia@bms.com

Suomi/Finland Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 medinfo.finland@bms.com Κύπρος Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

Sverige Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 medinfo.sweden@bms.com Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu/.

197

MODE D’EMPLOI D’ELIQUIS GRANULÉS ENROBÉS EN SACHET

Informations importantes : • Pour plus d’informations concernant Eliquis, consultez la notice ou parlez-en avec votre médecin. • Pour les patients soumis à une restriction hydrique, le volume de lait maternisé ou d’eau peut être réduit sans être inférieur à 2,5 mL

Préparation de la dose à l’aide de sachets

LISEZ LES INSTRUCTIONS SUIVANTES AVANT DE PRÉPARER ET D’ADMINISTRER UNE DOSE. Il existe 2 façons de mélanger et d’administrer ce médicament : • Méthode LIQUIDE à l’aide d’une seringue pour administration orale ou • Méthode ALIMENTAIRE à l’aide d’un petit bol et d’une cuillère. Vous aurez besoin d’un godet à médicament et d’une seringue pour administration orale (mélange LIQUIDE) ou d’un bol et d’une petite cuillère (mélange ALIMENTAIRE) pour administrer ce médicament. Vous pouvez vous procurer ce matériel en pharmacie, si nécessaire. Méthode de mélange LIQUIDE pour sachets

198

199

• Jetez le sachet vide • Lavez l’extérieur et l’intérieur de la seringue avec de l’eau. • Lavez le godet à médicament et la petite cuillère. Veillez à donner le médicament immédiatement ou au plus tard dans les 2 heures qui suivent la préparation. Méthode de mélange ALIMENTAIRE pour sachet

200

Veillez à donner le médicament immédiatement.

201