DENBRAYCE 120 mg, solution injectable

1

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Denbrayce 120 mg solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 120 mg de dénosumab dans 1,7 mL de solution (70 mg/mL). Le dénosumab est un anticorps monoclonal IgG2 humain produit dans une lignée cellulaire de mammifère (cellules d’ovaires de hamster chinois) par la technique de l’ADN recombinant. Excipients à effet notoire : Ce médicament contient 78 mg de sorbitol (E420) et 0,17 mg de polysorbate 20 (E432) par flacon. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable. Solution limpide, incolore à légèrement jaune, pouvant contenir des traces de particules protéiques translucides à blanches.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie orthopédique) chez des patients adultes présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse (voir rubrique 5.1). Traitement des adultes et des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, non résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d’entraîner une morbidité sévère.

4.2 Posologie et mode d’administration

Denbrayce doit être administré sous la responsabilité d’un médecin expérimenté.. Posologie Une supplémentation quotidienne apportant au moins 500 mg de calcium et 400 UI de vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d’hypercalcémie (voir rubrique 4.4). Les patients traités par Denbrayce devront recevoir la notice et la carte d’information du patient. Prévention des complications osseuses chez les patients adultes présentant une affection maligne

2

avancée avec atteinte osseuse La posologie recommandée est de 120 mg, administrée une fois toutes les quatre semaines, par injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le bras. Tumeur osseuse à cellules géantes La posologie recommandée est de 120 mg de Denbrayce toutes les quatre semaines, administrée en une seule injection par voie sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le bras avec une dose supplémentaire de 120 mg aux jours 8 et 15 du premier mois de traitement. Au cours d’un essai de phase II les patients qui ont subi une résection complète de la tumeur osseuse à cellules géantes ont reçu le traitement pendant 6 mois supplémentaires après la chirurgie conformément au protocole. Les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes doivent être suivis à intervalles de temps réguliers pour déterminer si le traitement leur est toujours bénéfique. Chez les patients dont la maladie est contrôlée par le dénosumab, l’effet de l’interruption ou de l’arrêt du traitement n’a pas été évalué. Cependant des données limitées chez ces patients n’indiquent pas de rechute de la maladie à l’arrêt du traitement. Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4 pour les recommandations relatives à la surveillance de la calcémie et rubriques 4.8 et 5.2). Insuffisance hépatique La sécurité et l’efficacité du dénosumab n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). Patients âgés (âge ≥ 65 ans) Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du dénosumab n’ont pas été établies dans la population pédiatrique (âge < 18 ans), excepté chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Denbrayce n’est pas recommandé chez l’enfant (âge < 18 ans), excepté chez les adolescents (âgés de 12 à 17 ans) à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes (voir rubrique 4.4). Traitement des adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes non résécables ou pour lesquels la résection chirurgicale est susceptible d’entraîner une morbidité sévère : la posologie est la même que chez l’adulte. Chez l’animal, l’inhibition de RANK/RANK-ligand (RANKL) a été associée à une inhibition de la croissance osseuse et à une absence de poussée dentaire. Ces modifications ont été partiellement réversibles à l’arrêt de l’inhibition de RANKL (voir rubrique 5.3). Mode d’administration Injection sous-cutanée. Denbrayce 120 mg/1,7 mL solution en flacon à usage unique : L’administration du flacon de 120 mg/1,7 mL ne doit être effectuée que par un professionnel de santé. Pour les instructions concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination, voir la rubrique 6.6.

3

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypocalcémie sévère non traitée (voir rubrique 4.4). Lésions non cicatrisées résultant d’une chirurgie bucco-dentaire.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro du lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Supplémentation en calcium et vitamine D Une supplémentation en calcium et en vitamine D est requise chez tous les patients, sauf en cas d’hypercalcémie (voir rubrique 4.2). Hypocalcémie Avant l’instauration du traitement par le dénosumab, toute hypocalcémie préexistante doit être corrigée. Une hypocalcémie peut survenir à tout moment pendant le traitement par le dénosumab. Un contrôle de la calcémie doit être effectué (i) avant la première injection de dénosumab, (ii) deux semaines après la première injection, (iii) si des symptômes d’hypocalcémie surviennent (voir rubrique 4.8 pour les symptômes). Une surveillance supplémentaire de la calcémie doit être envisagée pendant le traitement chez les patients ayant des facteurs de risque d’hypocalcémie, ou selon l’état clinique du patient. Les patients doivent être informés sur la nécessité de signaler tout symptôme pouvant faire suspecter une hypocalcémie. Une supplémentation additionnelle en calcium et une surveillance supplémentaire peuvent être nécessaires si une hypocalcémie survient au cours d’un traitement par le dénosumab. Des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d’issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation du dénosumab (voir rubrique 4.8), la plupart des cas se sont produits dans les premières semaines du traitement, mais ils peuvent survenir plus tard. Insuffisance rénale Les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés présentent un risque accru d’hypocalcémie. Le risque de développer une hypocalcémie et une élévation conjointe de l’hormone parathyroïdienne augmente avec le degré d’insuffisance rénale. Une surveillance régulière du taux de calcium est particulièrement importante chez ces patients. Ostéonécrose de la mâchoire (ONM) Une ONM a fréquemment été rapportée chez les patients traités par le dénosumab (voir rubrique 4.8). L’instauration d’un traitement/d’une nouvelle phase de traitement doit être reportée chez les patients présentant des lésions des tissus mous non cicatrisées dans la bouche. Un examen dentaire avec des soins préventifs et une évaluation individuelle du bénéfice/risque sont recommandés avant d’initier un traitement par le dénosumab.

4

Lors de l’évaluation du risque de développer une ONM chez le patient, les facteurs de risque suivants doivent être considérés : • puissance de la thérapie inhibitrice de la résorption osseuse (risque plus élevé lorsque le composé est puissant), voie d’administration (risque plus élevé lors d’une administration parentérale) et dose cumulée de traitement anti-résorptif osseux ; • cancer, présence de comorbidités (par exemple anémie, coagulopathies, infections), tabagisme ; • traitements concomitants : corticoïdes, chimiothérapies, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou ; • mauvaise hygiène bucco-dentaire, affection parodontale, prothèse dentaire mal ajustée, affection dentaire préexistante, intervention dentaire invasive (par exemple extraction dentaire). Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire des bilans dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme oral tel que mobilité dentaire, douleur ou gonflement, ulcères non cicatrisés ou écoulement au cours du traitement par le dénosumab. Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être effectuées qu’après un examen approfondi et doivent être évitées à proximité d’une administration d’une dose de dénosumab. La prise en charge des patients qui développent une ONM doit être mise en place en collaboration étroite entre le médecin traitant et le dentiste ou le chirurgien-dentiste ayant une expertise dans l’ONM. Lorsque cela est possible, une interruption temporaire du traitement par le dénosumab doit être envisagée jusqu’à guérison complète de l’ONM et à la réduction des facteurs de risque. Ostéonécrose du conduit auditif externe L’ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec le dénosumab. Les facteurs de risque éventuels d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant du dénosumab qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l’oreille. Fractures atypiques du fémur Des fractures fémorales atypiques ont été rapportées chez des patients traités par le dénosumab (voir rubrique 4.8). Les fractures fémorales atypiques sont des fractures des régions sous-trochantériennes et diaphysaires du fémur pouvant survenir suite à un traumatisme minime ou même sans traumatisme. Ces fractures sont caractérisées par des aspects radiologiques spécifiques. Des fractures fémorales atypiques ont aussi été observées chez des patients présentant certaines comorbidités (par exemple carence en vitamine D, polyarthrite rhumatoïde, hypophosphatasie) et chez des patients traités par certains médicaments (par exemple des bisphosphonates, des glucocorticoïdes, des inhibiteurs de la pompe à protons). Ces évènements sont également survenus sans traitement inhibiteur de la résorption osseuse. Les fractures similaires observées lors de traitement par les bisphosphonates sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par le dénosumab ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. L’arrêt du traitement par le dénosumab chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée doit être envisagé en fonction de l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient. Pendant le traitement par le dénosumab, les patients doivent être informés que toute douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l’aine doit être rapportée. Les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique incomplète. Hypercalcémie après l’arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes et chez les patients dont le squelette est en croissance Des hypercalcémies cliniquement significatives nécessitant une hospitalisation et compliquées par une lésion rénale aiguë ont été rapportées quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement chez des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes traités par le dénosumab. Après l’arrêt du traitement, surveiller les signes et symptômes d’une hypercalcémie chez les patients,

5

envisager une évaluation régulière du calcium sérique, et réévaluer les besoins de supplémentation en calcium et en vitamine D du patient (voir rubrique 4.8). Le dénosumab n’est pas recommandé chez les patients dont le squelette est en croissance (voir rubrique 4.2). Des hypercalcémies cliniquement significatives ont également été rapportées, quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement, dans ce groupe de patients. Autres Les patients recevant le dénosumab ne doivent pas être traités simultanément avec d’autres médicaments contenant du dénosumab (indiqués dans l’ostéoporose). Les patients traités par le dénosumab ne doivent pas être traités simultanément avec des bisphosphonates. Des tumeurs osseuses à cellules géantes malignes ou la progression vers un état métastatique sont un évènement peu fréquent et un risque connu chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Les signes radiologiques de malignité, une nouvelle radiotransparence ou ostéolyse doivent être surveillés chez ces patients. Les données cliniques disponibles ne suggèrent pas de risque accru de malignité chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes traités par le dénosumab. Excipients Ce médicament contient 0,17 mg de polysorbate 20 (E432) par flacon. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. À prendre en compte chez les patients ayant déjà présenté une allergie. Ce médicament contient du sorbitol (E420). L’effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l’apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 120 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Lors des essais cliniques, le dénosumab a été administré en association avec un traitement anticancéreux standard et chez des patients précédemment traités par bisphosphonates. Les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du dénosumab (N-télopeptide urinaire corrigé par la créatinine, uNTx/Cr) n’ont pas été altérés par une chimiothérapie et/ou une hormonothérapie concomitantes, ni par une précédente exposition à un bisphosphonate intraveineux.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du dénosumab chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Denbrayce n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer et n’utilisant pas de contraception. Il doit être conseillé aux femmes de ne pas débuter une grossesse pendant le traitement par le dénosumab et durant au moins 5 mois après le traitement. Les effets du dénosumab sont plus susceptibles d’apparaître au cours du deuxième et du troisième trimestre de la grossesse car les anticorps monoclonaux circulent à travers le placenta de façon linéaire

6

comparativement à l’avancée de la grossesse, avec la plus grande quantité transférée au cours du troisième trimestre. Allaitement On ne sait pas si le dénosumab est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Les études réalisées chez des souris knock-out suggèrent que l’absence de RANKL au cours de la gestation peut perturber la maturation de glandes mammaires, entraînant une altération de l’allaitement post-partum (voir rubrique 5.3). Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec Denbrayce en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Aucune donnée n’est disponible concernant l’effet du dénosumab sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3.).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Denbrayce n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Le profil général de sécurité du dénosumab est cohérent dans toutes les indications approuvées. Une hypocalcémie a été très fréquemment rapportée suite à l’administration de dénosumab, le plus souvent au cours des deux premières semaines suivant l’injection. L’hypocalcémie peut être sévère et symptomatique (voir rubrique 4.8 - Description d’effets indésirables sélectionnés). Les diminutions du calcium sérique étaient généralement gérées de manière appropriée par une supplémentation en calcium et en vitamine D. Les effets indésirables les plus fréquents associés au dénosumab sont les douleurs musculosquelettiques. Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire (voir rubriques 4.4 et 4.8 - Description d’effets indésirables sélectionnés) ont été fréquemment observés chez les patients traités par le dénosumab. Tableau récapitulatif des effets indésirables La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables basée sur les taux d’incidence au cours de quatre études cliniques de phase III, de deux études de phase II et de l’expérience après commercialisation (voir tableau 1) : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence et de classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 1. Effets indésirables rapportés chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, un myélome multiple ou une tumeur osseuse à cellules géantes

7

Très fréquent Douleur musculosquelettique1 Fréquent Ostéonécrose de la mâchoire1 Peu fréquent Fractures fémorales atypiques1 Fréquence indéterminée Ostéonécrose du conduit auditif externe3,4 1 Voir rubrique Description d’effets indésirables sélectionnés 2 Voir rubrique Autres populations particulières 3 Voir rubrique 4.4 4 Effet de classe Description d’effets indésirables sélectionnés Hypocalcémie Une incidence plus élevée d’hypocalcémie a été observée chez les patients traités par le dénosumab comparé à l’acide zolédronique dans les essais cliniques de prévention des complications osseuses (SRE : skeletal related events). L’incidence la plus élevée d’hypocalcémie a été observée dans une étude de phase III chez des patients présentant un myélome multiple. Une hypocalcémie a été rapportée chez 16,9 % des patients traités par le dénosumab et chez 12,4 % des patients traités par l’acide zolédronique. Une diminution de la calcémie de grade 3 a été observée chez 1,4 % des patients traités par le dénosumab et chez 0,6 % des patients traités par l’acide zolédronique. Une diminution de la calcémie de grade 4 a été observée chez 0,4 % des patients traités par le dénosumab et chez 0,1 % des patients traités par l’acide zolédronique. Lors de trois essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif menés chez des patients présentant une pathologie maligne avec atteinte osseuse, une hypocalcémie a été rapportée chez 9,6 % des patients traités par le dénosumab et chez 5,0 % des patients traités par l’acide zolédronique. Une diminution de grade 3 de la calcémie a été observée chez 2,5 % des patients traités par le dénosumab et chez 1,2 % des patients traités par acide zolédronique. Une diminution de grade 4 de la calcémie a été observée chez 0,6 % des patients traités par le dénosumab et chez 0,2 % des patients traités par acide zolédronique (voir rubrique 4.4). Dans deux essais cliniques de phase II avec un bras unique menés chez des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, une hypocalcémie a été rapportée chez 5,7 % des patients. Aucun des évènements indésirables n’a été considéré comme grave. Des cas d’hypocalcémie symptomatique sévère (incluant des cas d’issue fatale) ont été rapportés après la commercialisation du dénosumab, la majorité des cas survenant durant les premières semaines d’initiation de la thérapie. Les exemples de manifestations cliniques d’hypocalcémie symptomatique sévère ont inclus allongement de l’intervalle QT, tétanie, convulsions et altération de l’état mental (y

8

compris coma) (voir rubrique 4.4). Les symptômes d’hypocalcémie survenus au cours des études cliniques incluaient des paresthésies ou raideurs musculaires, contractions, spasmes et crampes musculaires. Ostéonécrose de la mâchoire (ONM) Au cours des essais cliniques, l’incidence des ONM a été plus élevée lors des durées d’exposition plus longues ; des ONM ont également été diagnostiquées après l’arrêt du traitement par le dénosumab avec une majorité de cas se déclarant dans les 5 mois après la dernière dose. Les patients ayant des antécédents d’ONM ou d’ostéomyélite de la mâchoire, un problème dentaire ou à la mâchoire nécessitant une intervention chirurgicale, une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée ou toute intervention dentaire invasive planifiée ont été exclus des essais cliniques. Lors des essais cliniques de prévention des SRE, une incidence plus élevée d’ONM a été observée chez les patients traités par le dénosumab comparé à l’acide zolédronique. L’incidence la plus élevée d’ONM a été observée dans une étude de phase III chez des patients présentant un myélome multiple. Durant la phase de traitement en double aveugle de cette étude, les ONM ont été confirmées chez 5,9 % des patients traités par le dénosumab (exposition médiane de 19,4 mois ; extrêmes : 1 - 52 mois) et chez 3,2 % des patients traités par l’acide zolédronique. À la fin de la phase de traitement en double aveugle de cette étude, l’incidence ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées dans le groupe dénosumab (exposition médiane de 19,4 mois ; extrêmes : 1 - 52 mois), était de 2,0 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 5,0 pendant la seconde année et de 4,5 par la suite. Le temps médian d’apparition d’ONM était de 18,7 mois (extrêmes : 1 - 44 mois). Au cours des trois essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif menés chez des patients présentant une affection maligne avec atteinte osseuse, une ONM a été confirmée dans les premières phases de traitement chez 1,8 % des patients traités par le dénosumab (exposition médiane de 12,0 mois ; extrêmes : 0,1 - 40,5 mois) et chez 1,3 % des patients traités par acide zolédronique. Les caractéristiques cliniques de ces cas étaient comparables entre les groupes de traitement. La plupart des patients ayant présenté une ONM confirmée avaient des antécédents d’extraction dentaire, de mauvaise hygiène buccale et/ou d’utilisation d’un appareil dentaire (81 % dans les deux groupes de traitement). La plupart des patients recevaient ou avaient reçu une chimiothérapie. Les essais chez les patients atteints d’un cancer du sein ou de la prostate comprenaient une phase d’extension de traitement par le dénosumab (exposition médiane globale de 14,9 mois ; extrêmes : 0,1 - 67,2 mois). Une ONM a été confirmée chez 6,9 % des patients atteints d’un cancer du sein et d’un cancer de la prostate pendant la phase d’extension du traitement. L’incidence globale ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,7 pendant la seconde année et de 4,6 par la suite. Le temps médian d’apparition d’ONM était de 20,6 mois (extrêmes : 4 - 53 mois). Une étude observationnelle, rétrospective, non randomisée menée chez 2 877 patients atteints d’un cancer traités par dénosumab ou acide zolédronique en Suède, au Danemark et en Norvège a montré que le taux d’incidence à 5 ans des ONM confirmées sur le plan médical était de 5,7 % (IC à 95 % : 4,4-7,3 ; durée médiane de suivi de 20 mois [extrêmes : 0,2 - 60]) dans une cohorte de patients recevant le dénosumab et de 1,4 % (IC à 95 % : 0,8 ; 2,3 ; durée médiane de suivi de 13 mois [extrêmes : 0,1 - 60]) dans une cohorte de patients distincte recevant de l’acide zolédronique. Le taux d’incidence à cinq ans des ONM chez les patients passant de l’acide zolédronique au dénosumab était de 6,6 % (IC à 95 % : 4,2 ; 10,0 ; durée médiane de suivi de 13 mois [extrêmes : 0,2 - 60]). Dans une étude de phase III menée chez des patients atteints de cancer de la prostate non métastatique (population de patients dans laquelle le dénosumab n’est pas indiqué), avec une durée d’exposition au traitement plus longue allant jusqu’à 7 ans, l’incidence ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées était de 1,1 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 3,0 pendant la seconde année et de 7,1 par la suite. Dans une étude clinique de phase II en ouvert, à long terme, menée chez des patients atteints de

9

tumeurs osseuses à cellules géantes (étude 6, voir rubrique 5.1), l’ONM était confirmée chez 6,8 % des patients, dont un adolescent (nombre médian de 34 doses ; extrêmes : 4 - 116). À la fin de l’étude, la durée médiane de l’étude incluant la phase de suivi de sécurité était de 60,9 mois (extrêmes : 0 - 112,6 mois). L’incidence ajustée exprimée en patient-année des ONM confirmées était globalement de 1,5 pour 100 patients-années (de 0,2 pour 100 patients-années pendant la première année de traitement, de 1,5 pendant la seconde année, de 1,8 pendant la troisième année, de 2,1 pendant la quatrième année, de 1,4 pendant la cinquième année et de 2,2 par la suite). Le temps médian d’apparition de l’ONM était de 41 mois (extrêmes : 11 - 96 mois). L’étude 7 a été menée pour continuer pendant 5 années supplémentaires ou plus le suivi des patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes qui étaient traités dans l’étude 6. Une ONM a été signalée chez 6 patients (11,8 %) parmi les 51 patients exposés, avec un total médian de 42 doses de dénosumab. Trois de ces cas d’ONM ont été confirmés sur le plan médical. Réactions d’hypersensibilité liées au médicament Après la mise sur le marché, des réactions d’hypersensibilité, incluant de rares cas de réactions anaphylactiques, ont été rapportées chez des patients recevant le dénosumab. Fractures atypiques du fémur Globalement, dans le programme d’études cliniques, des fractures fémorales atypiques ont été rapportées peu fréquemment chez les patients traités par le dénosumab, et le risque augmentait avec la durée du traitement. Ces événements sont survenus en cours de traitement et jusqu’à 9 mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Dans le programme d’études cliniques sur les tumeurs osseuses à cellules géantes, des fractures fémorales atypiques ont été rapportées fréquemment chez les patients traités par le dénosumab. Dans l’étude 6, l’incidence des fractures fémorales atypiques confirmées a été de 0,95 % (5/526) chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Au cours de l’étude 7 de suivi, l’incidence des fractures fémorales atypiques confirmées a été de 3,9 % (2/51) chez les patients exposés au dénosumab. Douleur musculosquelettique Des douleurs musculosquelettiques, y compris des cas sévères, ont été signalées chez des patients traités par le dénosumab après la commercialisation. Dans les essais cliniques, les douleurs musculosquelettiques étaient très fréquentes dans le groupe dénosumab et dans le groupe acide zolédronique. Les douleurs musculosquelettiques ayant conduit à l’arrêt du traitement étaient peu fréquentes. Second cancer primitif Au cours des quatre essais cliniques de phase III contrôlés contre comparateur actif, et menés en double aveugle chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, des cas de second cancer primitif ont été rapportés chez 1,5 % (54 sur 3 691) des patients traités par le dénosumab (exposition médiane de 13,8 mois ; extrêmes : 1,0 - 51,7) et 0,9 % (33 sur 3 688) des patients traités par acide zolédronique (exposition médiane de 12,9 mois ; extrêmes : 1,0 - 50,8). L’incidence cumulée des cas de second cancer primitif à un an était de 1,1 % pour le dénosumab et de 0,6 % pour l’acide zolédronique respectivement. Aucun profil particulier de type de cancer ou de groupe de cancer relié au traitement n’a été mis en évidence. Chez les patients atteints d’une tumeur osseuse à cellules géantes, l’incidence de second cancer, y compris de cancers des os ou autres cancers a été de 3,8 % (20/526) dans l’étude 6. Au cours de l’étude 7 de suivi, l’incidence a été de 11,8 % (6/51) chez les patients exposés au dénosumab.

10

Éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse Des éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse (par exemple des réactions de type lichen plan) ont été rapportées chez des patients après commercialisation. Population pédiatrique Le dénosumab a été étudié au cours d’un essai clinique mené en ouvert incluant 28 adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Sur la base de ces données limitées, le profil des évènements indésirables semble comparable à celui observé chez les adultes. Des hypercalcémies cliniquement significatives après l’arrêt du traitement ont été rapportées chez des enfants après commercialisation (voir rubrique 4.4). Autres populations particulières Insuffisance rénale Dans une étude clinique menée chez des patients n’étant pas atteints de cancer avancé, insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 mL/min) ou dialysés, le risque de développer une hypocalcémie était plus élevé en l’absence de supplémentation en calcium. Le risque de développer une hypocalcémie pendant le traitement par le dénosumab augmente avec le degré d’insuffisance rénale. Au cours d’un essai clinique mené chez des patients ne présentant pas de cancer avancé, 19 % des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et 63 % des patients dialysés ont développé une hypocalcémie malgré une supplémentation en calcium. L’incidence globale de l’hypocalcémie cliniquement significative était de 9 %. Une augmentation de l’hormone parathyroïdienne a également été observée chez les patients insuffisants rénaux sévères ou dialysés, traités par le dénosumab. La surveillance de la calcémie et un apport adapté de calcium et de vitamine D sont particulièrement importants chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté au cours des essais cliniques. Le dénosumab a été administré lors d’études cliniques à des doses allant jusqu’à 180 mg toutes les quatre semaines et 120 mg par semaine pendant trois semaines.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments du traitement des maladies osseuses – Autres médicaments affectant la structure et la minéralisation de l’os, Code ATC : M05BX04 Denbrayce est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Mécanisme d’action RANKL est une protéine transmembranaire ou soluble essentielle pour la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes, le seul type de cellules responsables de la résorption osseuse. Une

11

augmentation de l’activité des ostéoclastes, stimulée par RANKL, est un médiateur majeur de la destruction osseuse dans les atteintes osseuses métastatiques et le myélome multiple. Le dénosumab est un anticorps monoclonal humain (IgG2) qui cible RANKL et s’y lie avec une affinité et une spécificité élevées, s’opposant ainsi à l’interaction RANK/RANKL et réduisant le nombre et la fonction des ostéoclastes, diminuant de ce fait la résorption et la destruction osseuses induites par un cancer. Les tumeurs osseuses à cellules géantes sont caractérisées par des cellules stromales néoplasiques exprimant RANK ligand et des cellules géantes de type ostéoclastique exprimant RANK. Chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, le dénosumab se lie au RANK ligand, et réduit ou élimine de façon significative les cellules géantes de type ostéoclastique. Par conséquent, l’ostéolyse diminue et le stroma de la tumeur proliférative est remplacé par de l’os non prolifératif, différencié, à tissu dense. Effets pharmacodynamiques Au cours d’études de phase II menées chez des patients atteints de pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse, l’administration sous-cutanée (SC) de dénosumab toutes les quatre semaines (Q4W) ou toutes les 12 semaines a induit une réduction rapide de marqueurs de la résorption osseuse (uNTx/Cr, CTx sérique) avec une réduction médiane d’environ 80 % du rapport uNTx/Cr au bout d’une semaine indépendamment d’un traitement préalable par bisphosphonates ou du rapport uNTx/Cr initial. Au cours des études de phase III chez des patients présentant une affection maligne avancée avec atteinte osseuse, une réduction médiane du rapport uNTx/Cr d’environ 80 % a été maintenue pendant 49 semaines de traitement par le dénosumab (120 mg toutes les quatre semaines). Immunogénicité Des anticorps anti-dénosumab peuvent se développer pendant le traitement par le dénosumab. Il n’a pas été observé de corrélation apparente entre le développement d’anticorps et le profil pharmacocinétique, la réponse clinique ou les événements indésirables. Efficacité et sécurité cliniques chez des patients présentant une tumeur solide avancée avec métastases osseuses Trois études contrôlées, en double-aveugle et randomisées ont comparé l’efficacité et la sécurité de 120 mg de dénosumab par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines à celles de 4 mg d’acide zolédronique (dose adaptée en cas d’altération de la fonction rénale) par voie intraveineuse toutes les quatre semaines chez des patients présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse et non encore traités par un bisphosphonate intraveineux : patients adultes atteints de cancer du sein (étude 1), d’autres tumeurs solides ou de myélome multiple (étude 2) et de cancer de la prostate résistant à la castration (étude 3). Parmi ces études contrôlées contre comparateur actif, la sécurité a été évaluée chez 5 931 patients. Les patients ayant des antécédents d’ONM ou d’ostéomyélite de la mâchoire, une affection dentaire ou de la mâchoire nécessitant une chirurgie buccale, une chirurgie bucco-dentaire non cicatrisée ou une intervention dentaire invasive prévue ont été exclus des essais cliniques. Les critères principaux et secondaires ont porté sur la survenue d’une ou plusieurs complications osseuses (SRE : skeletal related events). Dans les études démontrant la supériorité du dénosumab sur l’acide zolédronique, une phase pré-spécifiée de 2 ans d’extension de traitement par le dénosumab en ouvert a été proposée aux patients. Un SRE est défini comme l’un des événements suivants : une fracture pathologique (vertébrale ou non vertébrale), une radiothérapie osseuse (incluant l’utilisation de radio-isotopes), une chirurgie osseuse ou une compression médullaire. Le dénosumab a réduit le risque de développer des complications osseuses uniques ou multiples (premières complications osseuses et suivantes) chez des patients atteints de tumeur solide avec atteinte osseuse (voir tableau 2).

12

Tableau 2. Efficacité clinique chez des patients présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse

Acide zolé-

NA : non atteint ; ND : non disponible ; HCM : hypercalcémie maligne ; TME : Taux de Morbidité d’Evénement osseux ; HR : hazard ratio ; RRR : risque relatif réduit. † Les valeurs de p corrigées sont présentées pour les études 1, 2 et 3 (critères premier SRE et premier SRE et suivants). *Tient compte de tous les évènements osseux au cours du temps ; seuls les événements survenus ≥ 21 jours après l’événement précédent sont pris en compte. ** Incluant CPNPC, cancer du rein, cancer colorectal, cancer du poumon à petites cellules, cancer de la vessie, cancer de la tête et du cou, cancer GI/génito-urinaire et autres à l’exclusion des cancers du sein et de la prostate.

13

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue du premier SRE au cours des études

Étude 1*

Étude 2**

Étude 3*

Proportion de patients sans SRE

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Dmab

1 026 697 514 306 99 4 1 020 676 498 296 94 2

886 387 202 96 28 0 890 376 194 86 20 2

950 582 361 168 70 18 951 544 299 140 64 22

ZA

18

24

30

12

0

0

6

12

18

24

30

6

12

30

0

6

18

24

Mois dans l’étude

Dmab = Dénosumab 120 mg Q4W ZA = Acide zolédronique 4 mg Q4W N = Nombre de patients randomisés * = Supériorité statistiquement significative ; ** = non-infériorité statistiquement significative Progression de la maladie et survie globale chez les patients présentant une tumeur solide avec métastases osseuses La progression de la maladie a été comparable entre les groupes dénosumab et acide zolédronique au cours de chacune des trois études et dans l’analyse pré-spécifiée des trois études combinées. Dans les études 1, 2 et 3, la survie globale a été comparable entre les patients présentant une pathologie maligne avec atteinte osseuse traités par le dénosumab ou par l’acide zolédronique : patientes atteintes de cancer du sein (hazard ratio et IC à 95 % : 0,95 [0,81 ; 1,11]), patients atteints de cancer de la prostate (hazard ratio et IC à 95 % : 1,03 [0,91 - 1,17]) et patients atteints d’autres tumeurs solides ou de myélome multiple (hazard ratio et IC à 95 % : 0,95 [0,83 ; 1,08]). Une analyse post hoc de l’étude 2 (patients atteints d’autres tumeurs solides ou de myélome multiple) a évalué la survie globale des patients présentant les trois types tumoraux utilisés pour la stratification (cancer du poumon non à petites cellules, myélome multiple, autre). La survie globale a été plus longue avec le dénosumab chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules (hazard ratio [IC à 95 %] : 0,79 [0,65 ; 0,95] ; n = 702), plus longue avec l’acide zolédronique chez ceux atteints de myélome multiple (hazard ratio [IC à 95 %] : 2,26 [1,13 ; 4,50] ; n = 180), et comparable avec le dénosumab et l’acide zolédronique chez les patients présentant un autre type tumoral (hazard ratio [IC à 95 %] : 1,08 [0,90 ; 1,30] ; n = 894). Cette étude n’a pas pris en compte les facteurs pronostiques et les traitements antinéoplasiques. Une analyse combinée pré-spécifiée des études 1, 2 et 3 a indiqué que la survie globale avait été similaire entre les groupes dénosumab et acide zolédronique (hazard ratio et IC à 95 % : 0,99 [0,91 ; 1,07]). Effet sur la douleur Le délai d’amélioration de la douleur (soit une diminution ≥ 2 points du score BPI-SF de douleur la plus sévère par rapport au score à l’inclusion) a été comparable entre les groupes dénosumab et acide zolédronique de chaque étude et dans l’analyse intégrée. Dans une analyse post hoc des données combinées, le délai médian d’aggravation de la douleur (score de douleur la plus sévère > 4 points) chez les patients ayant une douleur légère ou aucune douleur à l’entrée dans l’étude, a été plus long avec le dénosumab qu’avec l’acide zolédronique (198 jours contre 143) (p = 0,0002). Efficacité clinique chez les patients présentant un myélome multiple Le dénosumab a été évalué dans une étude internationale, randomisée (1:1), en double aveugle, contrôlée, comparant le dénosumab à l’acide zolédronique chez des patients atteints d’un myélome

14

multiple nouvellement diagnostiqué, étude 4. Dans cette étude, 1 718 patients présentant un myélome multiple avec au moins une lésion osseuse ont été randomisés pour recevoir une administration sous-cutanée de 120 mg de dénosumab toutes les 4 semaines (Q4W) ou une administration intraveineuse (IV) de 4 mg d’acide zolédronique toutes les 4 semaines (dose ajustée à la fonction rénale). Le critère d’évaluation principal était le délai de survenue du premier SRE en analyse de non-infériorité comparé à l’acide zolédronique. Les critères d’évaluation secondaires incluaient le délai de survenue du premier SRE en analyse de supériorité, le délai de survenue du premier SRE et des suivants en analyse de supériorité, et la survie globale. Un SRE est défini comme l’un des événements suivants : une fracture pathologique (vertébrale ou non vertébrale), une radiothérapie osseuse (incluant l’utilisation de radio-isotopes), une chirurgie osseuse ou une compression médullaire. Parmi les deux bras de l’étude, 54,5 % des patients devaient recevoir une greffe autologue de cellules souches périphériques, 95,8 % des patients ont reçu / devaient recevoir un nouvel agent du traitement du myélome (les thérapies nouvelles incluaient le bortézomib, le lénalidomide ou le thalidomide) en traitement de première ligne, et 60,7 % des patients avaient un antécédent de SRE. Le nombre de patients parmi les deux bras de l’étude avec un ISS (système international de stadification) de stade I, stade II et stade III au diagnostic était de 32,4 %, 38,2 % et 29,3 % respectivement. Le nombre médian de doses administrées était de 16 pour le dénosumab et de 15 pour l’acide zolédronique. Les résultats d’efficacité de l’étude 4 sont présentés en figure 2 et tableau 3. Figure 2. Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue du premier SRE chez les patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué

1,0

Proportion de patients sans SRE

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Dénosumab 120 mg Acide zolédronique 4 mg Q4W Q4W

859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22

859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 18

24

27

33

36

39

15

18

0

3

6

9

12

21

30

Mois dans l’étude

N = nombre de patients randomisés

Tableau 3. Résultats d’efficacité du dénosumab comparé à l’acide zolédronique chez les patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué

15

Survie globale Hazard ratio (IC à 95 %) 0,90 (0,70 ; 1,16) NE : non estimable HCM : hypercalcémie maligne Efficacité et sécurité cliniques chez les adultes et les adolescents à maturité squelettique atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes La sécurité et l’efficacité du dénosumab ont été étudiées lors de deux études en ouvert de phase II, avec un bras unique (études 5 et 6), menées chez 554 patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes non résécables ou pour lesquelles la résection chirurgicale pouvait être associée à une morbidité sévère et une étude prospective de phase IV, multicentrique, menée en ouvert (étude 7) qui a fourni un suivi à long terme de la sécurité chez les patients ayant terminé l’étude 6. Les patients ont reçu une injection sous-cutanée de 120 mg de dénosumab toutes les 4 semaines avec une dose supplémentaire de 120 mg les jours 8 et 15. Les patients ayant arrêté le traitement par le dénosumab sont ensuite entrés dans la phase de suivi de sécurité pour une durée minimale de 60 mois. Pendant qu’ils étaient dans la phase de suivi de sécurité, un retraitement par le dénosumab était autorisé chez les patients qui avaient initialement démontré une réponse au traitement par le dénosumab (par exemple, en cas de récidive de la maladie). Dans l’étude 5, 37 patients adultes atteints d’une tumeur osseuse à cellules géantes non résécable ou récurrente, confirmée par histologie, ont été inclus. Le critère d’évaluation principal pour cette étude était le taux de réponse, défini soit comme une élimination d’au moins 90 % des cellules géantes par rapport à l’inclusion (ou l’élimination totale des cellules géantes dans les cas où ces dernières représentaient < 5 % des cellules tumorales), soit comme l’absence de progression des lésions cibles d’après les mesures radiographiques dans les cas où l’histopathologie n’était pas disponible. Parmi les 35 patients inclus dans les analyses d’efficacité, 85,7 % (IC à 95 % : 69,7 ; 95,2) ont présenté une réponse au traitement par le dénosumab. Les 20 patients (100 %) avec évaluation histologique répondaient aux critères de réponse. Sur les 15 patients restants, 10 (67 %) d’entre eux évalués radiographiquement n’ont montré aucune progression des lésions cibles. Dans l’étude 6, 535 adultes ou adolescents à maturité osseuse atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes ont été inclus. Parmi ces patients, 28 étaient âgés de 12 à 17 ans. Les patients ont été répartis dans une des trois cohortes : la cohorte 1 comprenait les patients atteints de maladie chirurgicalement incurable (par exemple, des lésions sacrées, médullaires ou multiples, dont des métastases pulmonaires) ; la cohorte 2 comprenait les patients atteints de maladie chirurgicalement curable dont la chirurgie planifiée était associée à une morbidité sévère (par exemple, résection articulaire, amputation

16

d’un membre ou hémipelvectomie) ; la cohorte 3 comprenait les patients ayant participé auparavant à l’étude 5 et ayant poursuivi dans cette étude. L’objectif principal était d’évaluer le profil de sécurité du dénosumab chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Les critères d’évaluation secondaires pour cette étude comprenaient le temps de progression de la maladie (d’après l’évaluation de l’investigateur) pour la cohorte 1 et la proportion de patients n’ayant pas été opérés à 6 mois pour la cohorte 2. Dans la cohorte 1, lors de l’analyse finale, 28 des 260 patients traités (10,8 %) ont présenté une progression de la maladie. Dans la cohorte 2, 219 des 238 patients évaluables (92,0 % ; IC à 95 % : 87,8 % ; 95,1 %) traités par le dénosumab n’avaient pas subi d’intervention chirurgicale à 6 mois. Sur les 239 patients de la cohorte 2 présentant une lésion cible à l’inclusion ou lors de l’étude qui n’était pas située dans les poumons ou les tissus mous, 82 patients au total (34,3 %) ont pu éviter une intervention chirurgicale pendant l’étude. Dans l’ensemble, les résultats concernant l’efficacité chez les adolescents à maturité squelettique étaient similaires à ceux observés chez les adultes. L’étude 7 comptait 85 patients adultes qui avaient participé à l’étude 6 et qui l’avaient terminée. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement par dénosumab pour leurs tumeurs osseuses à cellules géantes et tous les patients ont bénéficié d’un suivi sur 5 ans. L’objectif principal était d’évaluer le profil de sécurité à long terme du dénosumab chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes. Effet sur la douleur Dans les cohortes 1 et 2 combinées de l’analyse finale, une réduction cliniquement significative de la douleur la plus sévère (c’est-à-dire une diminution ≥ 2 points par rapport à l’inclusion) a été rapportée chez 30,8 % des patients à risque (c’est-à-dire ceux qui avaient un score de douleur la plus sévère ≥ 2 points à l’inclusion) après une semaine de traitement, et ≥ 50 % à la semaine 5. Ces améliorations de la douleur ont été maintenues lors de toutes les évaluations suivantes. Population pédiatrique L’Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats des études effectuées avec le dénosumab dans l’ensemble de la population pédiatrique dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de métastases osseuses et dans population pédiatrique de moins de 12 ans dans le traitement des tumeurs osseuses à cellules géantes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). Lors de l’étude 6, le dénosumab a été évalué dans une sous-population de 28 patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes qui avaient atteint leur maturité squelettique, définie par au moins un os long mature (par exemple, la plaque de croissance apophysaire de l’humérus fermée) et un poids corporel ≥ 45 kg. Un patient adolescent atteint de maladie chirurgicalement incurable (N = 14) a présenté une récidive de la maladie lors du traitement initial. Treize des 14 patients atteints de maladie chirurgicalement curable dont la chirurgie planifiée était associée à une morbidité sévère n’avaient pas subi d’intervention chirurgicale à 6 mois.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Après l’administration sous-cutanée, la biodisponibilité a été de 62 %. Biotransformation Le dénosumab est composé uniquement d’acides aminés et de glucides, comme l’immunoglobuline native, et ne devrait pas être éliminé par métabolisme hépatique. Son métabolisme et son élimination devraient suivre les voies de clairance de l’immunoglobuline pour aboutir à une dégradation en petits

17

peptides et en acides aminés individuels. Élimination Chez les patients atteints d’un cancer avancé, ayant reçu des doses multiples de 120 mg toutes les quatre semaines, une accumulation multipliant les concentrations sériques du dénosumab par un facteur de 2 environ a été observée et l’état d’équilibre a été obtenu à six mois, traduisant une pharmacocinétique indépendante du temps. Chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu 120 mg toutes les 4 semaines, les concentrations résiduelles médianes variaient de moins de 8 % entre le 6e et le 12e mois. Chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes ayant reçu 120 mg toutes les 4 semaines avec une dose supplémentaire aux jours 8 et 15, l’état d’équilibre a été atteint au cours du premier mois de traitement. Entre la semaine 9 et la semaine 49, les concentrations résiduelles médianes variaient de moins de 9 %. La demi-vie moyenne a été de 28 jours (extrêmes : 14 - 55 jours) chez les patients ayant arrêté le traitement par 120 mg de dénosumab toutes les quatre semaines. Une analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucune modification cliniquement significative de l’exposition systémique au dénosumab à l’état d’équilibre en fonction de l’âge (18 à 87 ans), de l’origine ethnique (africaine, hispanique, asiatique, et caucasienne), du sexe ou du type de tumeur solide ou de patients atteints de myélome multiple. Un poids corporel plus élevé a été associé à une exposition systémique plus faible et inversement. Cette tendance n’est toutefois pas considérée comme cliniquement pertinente puisque les effets pharmacodynamiques, basés sur les marqueurs du remodelage osseux, ont été cohérents sur un large éventail de poids corporel. Linéarité/non-linéarité La pharmacocinétique du dénosumab a été non linéaire par rapport à la dose sur une large gamme de doses, mais l’exposition a augmenté de façon quasi dose-dépendante à partir de 60 mg (ou 1 mg/kg). La non-linéarité est probablement due à la saturation de la voie d’élimination à faibles concentrations. Insuffisance rénale Lors d’études avec le dénosumab (60 mg, n = 55 et 120 mg, n = 32) chez des patients ne présentant pas d’affection maligne avancée mais divers degrés d’altération de la fonction rénale, dont des patients sous dialyse, le degré d’insuffisance rénale n’avait aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du dénosumab ; l’ajustement posologique chez les patients insuffisants rénaux n’est pas requis. Une surveillance de la fonction rénale n’est pas nécessaire au cours du traitement par le dénosumab. Insuffisance hépatique Aucune étude spécifique n’a été menée chez des patients insuffisants hépatiques. En règle générale, les anticorps monoclonaux ne sont pas éliminés par des mécanismes de métabolisme hépatique. La présence d’une insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du dénosumab. Sujet âgé Aucune différence globale portant sur la sécurité ou l’efficacité n’a été observée entre des patients âgés et plus jeunes. Des études cliniques contrôlées menées avec le dénosumab chez des patients âgés de plus de 65 ans présentant une pathologie maligne avancée avec atteinte osseuse ont indiqué une efficacité et une sécurité comparables à celles observées chez des patients plus jeunes. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés. Population pédiatrique Chez les adolescents à maturité squelettique (âgés de 12 à 17 ans) atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes ayant reçu 120 mg toutes les 4 semaines avec une dose supplémentaire les jours 8 et 15, les paramètres pharmacocinétiques du dénosumab étaient similaires à ceux observés chez les

18

patients adultes atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes.

5.3 Données de sécurité préclinique

L’activité biologique du dénosumab chez l’animal étant spécifique aux primates non humains, l’évaluation de souris knock-out obtenues par génie génétique ou l’administration d’autres inhibiteurs biologiques de la voie RANK/RANKL, par exemple OPG-Fc et RANK-Fc, ont été utilisés afin d’évaluer les propriétés pharmacodynamiques du dénosumab dans des modèles chez des rongeurs. L’OPG-Fc a réduit des lésions ostéolytiques, ostéoblastiques et ostéolytiques/ostéoblastiques, a retardé la formation de métastases osseuses de novo et a réduit la croissance de tumeurs osseuses dans des modèles murins de métastases osseuses de cancers du sein humains positifs ou négatifs pour les récepteurs aux estrogènes, de cancer de la prostate ou de cancer du poumon non à petites cellules. L’association de l’OPG-Fc à un traitement hormonal (tamoxifène) ou à une chimiothérapie (docétaxel) dans ces modèles, a inhibé de façon additive la croissance de tumeurs osseuses secondaires à un cancer du sein, et de la prostate ou du poumon respectivement. Le RANK-Fc a réduit la prolifération hormono-induite dans l’épithélium mammaire et retardé la formation de tumeurs dans un modèle d’induction de tumeurs mammaires chez la souris. Aucun test standard du potentiel génotoxique du dénosumab n’a été réalisé, ces tests n’étant pas pertinents pour cette molécule. Toutefois, compte tenu de sa nature, il est peu probable que le dénosumab présente un quelconque potentiel génotoxique. Le potentiel carcinogène du dénosumab n’a pas été évalué dans le cadre d’études à long terme chez l’animal. Dans des études de toxicité à doses unique ou répétées conduites chez des singes cynomolgus, des doses de dénosumab entraînant une exposition systémique de 2,7 à 15 fois plus élevée que celle induite par la dose humaine recommandée n’ont eu aucun impact sur la physiologie cardiovasculaire, la fertilité des mâles ou des femelles et n’ont entraîné aucune toxicité spécifique sur les organes cibles. Dans une étude menée chez le singe cynomolgus exposé au dénosumab pendant une période correspondant au premier trimestre de la gestation, des expositions systémiques au dénosumab jusqu’à 9 fois plus élevées que l’exposition à la dose humaine recommandée, n’ont pas entraîné de toxicité maternelle, ni d’effet délétère pour le fœtus pendant une période correspondante au premier trimestre bien que les ganglions lymphatiques des fœtus n’aient pas été examinés. Dans une autre étude menée chez le singe cynomolgus exposé pendant la gestation au dénosumab, à des expositions systémiques 12 fois supérieures à celle de la dose humaine, ont été observés : une augmentation de mort-nés et de la mortalité postnatale, une croissance osseuse anormale aboutissant à une diminution de la résistance osseuse, une diminution de l’hématopoïèse, un alignement anormal des dents, une absence de ganglions lymphatiques périphériques et une diminution de la croissance néonatale. La dose sans effet nocif observé sur la reproduction n’a pas été établie. Six mois après la naissance, les modifications osseuses étaient réversibles et aucun effet sur la poussée dentaire n’a été observé. Toutefois, les effets sur les ganglions lymphatiques et l’alignement anormal des dents ont persisté, et chez un animal, une minéralisation faible à modérée a été observée dans de nombreux tissus (la relation avec le traitement est incertaine). Aucune souffrance maternelle avant le travail n’a été observée et les effets indésirables maternels pendant le travail ont été peu fréquents. Le développement des glandes mammaires était normal. Dans les études précliniques évaluant la qualité de l’os, conduites chez des singes traités au long cours par le dénosumab, la diminution du remodelage osseux a été associée à une amélioration de la résistance osseuse et à une histologie osseuse normale. Chez des souris mâles génétiquement modifiées pour exprimer hu-RANKL (souris knock-in) et sujettes à une fracture transcorticale, le dénosumab a retardé la résorption du cartilage et le remodelage du cal fracturaire en comparaison au contrôle, mais la résistance biomécanique n’a pas été altérée.

19

Dans des études précliniques, une absence de lactation due à l’inhibition de la maturation de la glande mammaire (développement lobulo-alvéolaire au cours de la gestation) et l’altération de la formation des ganglions lymphatiques ont été observées chez des souris knock-out n’exprimant pas RANK ou RANKL. Des souris knock-out de RANK/RANKL en période néonatale ont présenté une diminution du poids corporel, une réduction de la croissance osseuse, une altération des cartilages de croissance et une absence de poussée dentaire. Une réduction de la croissance osseuse ainsi qu’une altération des cartilages de croissance et de la poussée dentaire ont été également observées lors d’études menées chez des rats ayant reçu un inhibiteur de RANKL en période néonatale ; ces modifications ont été partiellement réversibles à l’arrêt de ce traitement. De jeunes primates traités par des doses de dénosumab de 2,7 et 15 fois (10 et 50 mg/kg) celles correspondant à l’exposition clinique ont présenté une anomalie des cartilages de croissance. Le traitement par le dénosumab peut donc altérer la croissance osseuse chez les enfants avec des cartilages de croissance non soudés et peut inhiber la poussée dentaire.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Acide acétique glacial* Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)* Sorbitol (E420) Polysorbate 20 (E432) Eau pour préparations injectables * Le tampon acétate est formé par mélange d’acide acétique et d’hydroxyde de sodium. Le pH de la solution est 5,0 à 5,5.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 ans. Une fois sorti du réfrigérateur, Denbrayce peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25°C) jusqu’à 30 jours dans l’emballage d’origine. Il doit être utilisé dans la limite de cette période de 30 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

1,7 mL de solution en flacon à usage unique (flacon 2R en verre de type I transparent) muni d’un bouchon (élastomère revêtu de fluoropolymère) et d’un opercule (aluminium) avec capuchon amovible en plastique. Boîte d’un flacon ou trois flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

20

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

• Avant administration, la solution doit être inspectée visuellement. La solution peut contenir des traces de particules protéiques translucides à blanches. Ne pas injecter la solution si elle est trouble ou présente un changement de coloration. • Ne pas agiter. • Afin d’éviter une gêne au point d’injection, laisser le flacon ou la seringue préremplie atteindre la température ambiante (jusqu’à 25°C) avant l’injection et injecter lentement. • Tout le contenu du flacon ou de la seringue préremplie doit être injecté. • En cas d’utilisation du flacon, une aiguille de calibre 27 G est recommandée pour l’administration de dénosumab. • Le flacon ne doit pas être ponctionné une seconde fois. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Mabxience Research SL C/ Manuel Pombo Angulo 28 28050 Madrid Espagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/1936/001 EU/1/25/1936/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation: 26 juin 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

21

A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE

ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION

DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION

SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

22

A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE

ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d’origine biologique GH GENHELIX S.A. Parque Tecnológico de León Edifício GENHELIX C/Julia Morros, s/n Armunia, 24009 León, Espagne Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots GH GENHELIX S.A. Parque Tecnológico de León Edifício GENHELIX C/Julia Morros, s/n Armunia, 24009 León, Espagne Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie. • Mesures additionnelles de réduction du risque Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer de la mise en place d’une carte

23

d’information au patient concernant les ostéonécroses de la mâchoire.

24

25

A. ÉTIQUETAGE

26

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Denbrayce 120 mg solution injectable dénosumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 120 mg de dénosumab dans 1,7 mL de solution (70 mg/mL).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Acide acétique glacial, hydroxyde de sodium, sorbitol (E420), polysorbate 20, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable. 1 flacon à usage unique 3 flacons à usage unique

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée Lire la notice avant utilisation. Ne pas agiter.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

27

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Mabxience Research SL C/ Manuel Pombo Angulo 28 28050 Madrid Espagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/25/1936/001 - 1 flacon à usage unique EU/1/25/1936/001 - 3 flacons à usage unique

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

28

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Denbrayce 120 mg solution injectable dénosumab SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

1,7 mL

6. AUTRE

29

B. NOTICE

30

Denbrayce 120 mg solution injectable

dénosumab

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. - Votre médecin vous donnera une carte d’information au patient, qui contient des informations de sécurité importantes dont vous devrez avoir connaissance avant et pendant votre traitement par Denbrayce. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Denbrayce et dans quels cas est-il utilisé ? 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Denbrayce ? 3. Comment utiliser Denbrayce ? 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Denbrayce ? 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Denbrayce et dans quels cas est-il utilisé ?

Qu’est-ce que Denbrayce et comment agit-il Denbrayce contient du dénosumab, une protéine (anticorps monoclonal) qui ralentit la destruction osseuse due à un cancer se disséminant dans les os (métastases osseuses) ou d’une tumeur osseuse à cellules géantes. Denbrayce est utilisé afin de prévenir des complications osseuses graves dues à des métastases osseuses (ex. : fracture, compression de la moelle épinière ou nécessité de radiothérapie ou chirurgie) chez l’adulte atteint de cancer avancé. Denbrayce est également utilisé dans le traitement des tumeurs osseuses à cellules géantes qui ne peuvent pas être traitées par chirurgie ou lorsque la chirurgie n’est pas la meilleure option, chez les adultes et les adolescents ayant terminé leur croissance.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Denbrayce ?

N’utilisez jamais Denbrayce - Si vous êtes allergique au dénosumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

31

Votre professionnel de santé ne devra pas vous traiter par Denbrayce si votre taux de calcium dans le sang est très bas et n’a pas été traité. Votre professionnel de santé ne devra pas vous traiter par Denbrayce si vous présentez des plaies non cicatrisées résultant d’une chirurgie bucco-dentaire. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser Denbrayce. Supplémentation en calcium et vitamine D Vous devez prendre un supplément de calcium et de vitamine D au cours de votre traitement par le dénosumab, sauf si le taux de calcium dans votre sang est élevé. Votre médecin s’en entretiendra avec vous. Si le taux de calcium dans votre sang est faible, votre médecin peut décider de vous prescrire un supplément de calcium avant que vous ne commenciez votre traitement par Denbrayce. Faible taux de calcium dans le sang Prévenez immédiatement votre médecin si vous ressentez au cours de votre traitement par le dénosumab des spasmes, des contractions ou des crampes dans vos muscles et/ou un engourdissement ou des picotements dans vos doigts, vos orteils ou autour de votre bouche et/ou si vous présentez des convulsions, une confusion ou une perte de conscience. Le taux de calcium dans votre sang peut être bas. Insuffisance rénale Prévenez votre médecin si vous avez ou avez eu des problèmes rénaux sévères, si vous êtes ou avez été atteint d’une insuffisance rénale ou si vous êtes sous dialyse, ce qui pourrait augmenter le risque d’abaissement du taux de calcium dans votre sang, particulièrement si vous ne prenez pas un supplément de calcium. Complications au niveau de la bouche, des dents ou des mâchoires Un effet indésirable appelé ostéonécrose de la mâchoire (altération des os de la mâchoire) a fréquemment été rapporté (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) chez les patients recevant des injections de dénosumab pour des affections liées au cancer. L’ostéonécrose de la mâchoire peut aussi apparaître après l’arrêt du traitement. Il est important d’essayer de prévenir l’apparition de l’ostéonécrose de la mâchoire car c’est une affection qui peut être douloureuse et difficile à traiter. Afin de réduire le risque de développer une ostéonécrose de la mâchoire, voici quelques précautions à prendre : • Avant de recevoir le traitement, prévenez votre médecin ou infirmier/ère (professionnel de santé) si vous avez des affections au niveau de la bouche ou des dents. Votre médecin devra retarder l’initiation de votre traitement si vous présentez des plaies non cicatrisées dans la bouche, résultant de traitements dentaires ou d’une chirurgie bucco-dentaire. Votre médecin pourra alors vous recommander un examen dentaire avant de commencer le traitement par le dénosumab. • Pendant le traitement, vous devrez maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire et faire des bilans dentaires réguliers. Si vous portez des prothèses dentaires, vous devrez vous assurer qu’elles sont bien ajustées. • Si vous êtes en cours de traitement dentaire ou si vous avez prévu une intervention de chirurgie dentaire (par exemple extraction dentaire), informez votre médecin de votre traitement dentaire et votre dentiste de votre traitement par le dénosumab. • Prévenez immédiatement votre médecin ou votre dentiste si vous ressentez des problèmes au niveau de la bouche ou des dents tels que le déchaussement d’une dent, une douleur ou un gonflement, un ulcère non cicatrisé ou un écoulement, car cela pourrait être le signe d’une ostéonécrose de la mâchoire. Le risque de développer une ostéonécrose de la mâchoire peut être plus élevé chez les patients traités par chimiothérapie et/ou radiothérapie, par corticoïdes ou par un inhibiteur de l’angiogenèse (utilisé

32

dans le traitement du cancer), ayant subi une chirurgie dentaire, ne recevant pas de soins dentaires réguliers, ayant une affection des gencives et chez les fumeurs. Fractures inhabituelles de l’os de la cuisse Certaines personnes ont développé des fractures inhabituelles de l’os de la cuisse lorsqu’elles étaient traitées par le dénosumab. Contactez votre médecin si vous ressentez une douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la hanche, de l’aine ou de la cuisse. Taux élevés de calcium dans le sang après l’arrêt du traitement par Denbrayce Certains patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes ont développé des taux élevés de calcium dans le sang quelques semaines à quelques mois après l’arrêt du traitement. Votre médecin vous examinera pour détecter les signes et symptômes de taux élevés de calcium après l’arrêt de votre traitement par le dénosumab. Enfants et adolescents Denbrayce ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, excepté chez les adolescents atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes qui ont terminé leur croissance. Le dénosumab n’a pas été étudié chez l’enfant et l’adolescent atteints d’autres cancers s’étant propagés dans l’os. Autres médicaments et Denbrayce Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance. Il est particulièrement important d’informer votre médecin si vous êtes traité par • un autre médicament contenant du dénosumab • un bisphosphonate Vous ne devez pas prendre Denbrayce avec un autre médicament contenant du dénosumab ou des bisphosphonates. Grossesse et allaitement Denbrayce n’a pas été étudié chez la femme enceinte. Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Le dénosumab ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par le dénosumab et pendant au moins 5 mois après l’arrêt du traitement par le dénosumab. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement par le dénosumab ou moins de 5 mois après l’arrêt de votre traitement par le dénosumab, vous devez en informer votre médecin. On ne sait pas si le dénosumab est excrété dans le lait maternel. Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, il est important de le signaler à votre médecin. Votre médecin vous aidera ainsi à décider si vous devez interrompre l’allaitement ou interrompre le traitement par Denbrayce, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement par le dénosumab pour la mère. Si vous allaitez pendant le traitement par Denbrayce, vous devez en informer votre médecin. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Denbrayce n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Denbrayce contient du sorbitol Ce médicament contient 78 mg de sorbitol (E420) par flacon.

33

Denbrayce contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 120 mg, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». Denbrayce contient du polysorbate 20 (E432) Ce médicament contient 0,17 mg de polysorbate 20 (E432) par flacon. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie.

3. Comment utiliser Denbrayce ?

Denbrayce doit être administré sous la responsabilité d’un professionnel de santé. La dose recommandée de Denbrayce est de 120 mg administrés une fois toutes les quatre semaines au moyen d’une seule injection sous la peau (sous-cutanée). Denbrayce sera injecté dans votre cuisse, votre abdomen ou le haut de votre bras. Si vous êtes traité pour une tumeur osseuse à cellules géantes, vous recevrez une dose supplémentaire 1 semaine et 2 semaines après la dose initiale. Ne pas agiter. Vous devez également prendre un supplément de calcium et de vitamine D pendant votre traitement par le dénosumab, sauf si vous avez un excès de calcium dans le sang. Votre médecin en parlera avec vous. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Prévenez immédiatement votre médecin si vous ressentez l’un des symptômes suivants pendant votre traitement par Denbrayce (peut affecter plus d’une personne sur 10) : • spasmes, contractions, crampes dans vos muscles, engourdissement ou picotements dans vos doigts, vos orteils ou autour de votre bouche et/ou convulsions, confusion ou perte de conscience. Ces symptômes peuvent être dus à un faible taux de calcium dans le sang. Un taux de calcium sanguin bas peut être à l’origine d’une modification du rythme cardiaque appelée allongement de l’intervalle QT, qui peut être confirmé par électrocardiogramme (ECG). Prévenez immédiatement votre médecin ou votre dentiste si vous ressentez l’un des symptômes suivants pendant votre traitement par le dénosumab ou après l’arrêt du traitement (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : • douleurs persistantes et/ou des gonflements ou des ulcères non cicatrisants dans la bouche et/ou les mâchoires, écoulement, engourdissement ou sensation de lourdeur des mâchoires, déchaussement d’une dent pouvant être dus à une altération des os de la mâchoire (ostéonécrose). Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’une personne sur 10) : • douleur osseuse, articulaire et/ou musculaire, qui peut être parfois sévère, • essoufflement, • diarrhée. Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : • faible taux de phosphates dans le sang (hypophosphatémie), • extraction d’une dent,

34

• sueurs excessives, • chez les patients atteints d’un cancer avancé : développement d’une autre forme de cancer. Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : • taux élevés de calcium dans le sang (hypercalcémie) après l’arrêt du traitement chez les patients atteints de tumeurs osseuses à cellules géantes, • douleur nouvelle ou inhabituelle au niveau de la hanche, de l’aine ou de la cuisse (ceci peut être un signe précoce d’une possible fracture de l’os de la cuisse), • éruptions pouvant survenir sur la peau ou ulcères dans la bouche (éruptions lichénoïdes d’origine médicamenteuse). Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000) : • réactions allergiques (ex. respiration sifflante ou difficultés à respirer ; gonflement du visage, des lèvres, de la langue, de la gorge et d’autres parties du corps ; éruptions, démangeaisons ou urticaire de la peau). Dans de rares cas les réactions allergiques peuvent être sévères. Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : • consultez votre médecin si vous présentez des douleurs de l’oreille, des écoulements de l’oreille et/ou une infection de l’oreille. Il pourrait s’agir de signes de lésions osseuses de l’oreille. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Denbrayce ?

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Le flacon peut être laissé hors du réfrigérateur pour atteindre la température ambiante (jusqu’à 25°C) avant l’injection. Cela rendra l’injection plus confortable. Une fois votre flacon laissé à la température ambiante (jusqu’à 25°C), il doit être utilisé dans les 30 jours. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Denbrayce - La substance active est le dénosumab. Chaque flacon contient 120 mg de dénosumab dans 1,7 mL de solution (correspondant à 70 mg/mL). - Les autres composants sont : acide acétique glacial, hydroxyde de sodium, sorbitol (E420), polysorbate 20 (E432) et eau pour préparations injectables.

35

Comment se présente Denbrayce et contenu de l’emballage extérieur Denbrayce est une solution injectable. Denbrayce est une solution limpide incolore à jaunâtre. Elle peut contenir des traces de particules translucides à blanches. Chaque boîte contient un flacon à usage unique ou trois flacons à usage unique. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant Mabxience Research SL C/ Manuel Pombo Angulo 28, 28050 Madrid Espagne Fabricant GH GENHELIX S.A. Parque Tecnológico de León Edifício GENHELIX C/Julia Morros, s/n Armunia, 24009 León Espagne Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Mabxience Research SL Tél/Tel: + 34 917 711 500

Lietuva UAB EGIS Lithuania Tel: + 370 5 231 4658 България EGIS Bulgaria Teл.: + 359 2 987 60 40

Luxembourg/Luxemburg Mabxience Research SL Tél/Tel: + 34 917 711 500 Česká republika EGIS Praha, spol. s r.o Tel: + 420 227 129 111

Magyarország Egis Gyógyszergyár Zrt. Tel.: + 36 1 803 5555 Danmark Medical Valley Invest AB Tlf: + 46 40 122131

Malta Mabxience Research SL Tel: + 34 917 711 500 Deutschland Heumann Pharma GmbH & Co. Generica KG Tel: +49 911 4302 0

Nederland Medical Valley Invest AB Tel: + 46 40 122131 Eesti Mabxience Research SL Tel: + 34 917 711 500

Norge Medical Valley Invest AB Tlf: + 46 40 122131 Ελλάδα ELPEN Pharmaceutical Co. Inc Τηλ: + 30 210 6039326-9

Österreich Mabxience Research SL Tel: + 34 917 711 500

36

España Mabxience Research SL Tel: + 34 917 711 500

Polska Egis Polska sp. z o.o. Tel.: + 48 22 417 92 00 France Laboratoires Biogaran Tél: + 33 (0) 800 970 109

Portugal Mabxience Research SL Tel: + 34 917 711 500 Hrvatska CORAPHARM d.o.o. Tel: +385 1 4870688

România Egis Rompharma SRL Tel: + 40 21 412 00 17 Ireland Mabxience Research SL Tel: + 34 917 711 500

Slovenija CORAPHARM d.o.o. Tel: +385 1 4870688

Ísland Mabxience Research SL Sími: + 34 917 711 500

Slovenská republika EGIS SLOVAKIA spol. s r.o., Tel: + 421 2 3240 9422 Italia Medical Valley Invest AB Tel: + 46 40 122131

Suomi/Finland Medical Valley Invest AB Puh/Tel: + 46 40 122131 Κύπρος Mabxience Research SL Τηλ: + 34 917 711 500

Sverige Medical Valley Invest AB Tel: + 46 40 122131 Latvija Egis Latvia SIA Tel: + 371 676 13859

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est : Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé : • Avant l’administration, la solution Denbrayce doit être inspectée visuellement. La solution peut contenir des traces de particules protéiques translucides à blanches. Ne pas injecter la solution si elle est trouble, présente un changement de coloration ou si elle contient de nombreuses particules ou des particules étrangères. • Ne pas agiter. • Afin de limiter la douleur au point d’injection, laisser le flacon atteindre la température ambiante (jusqu’à 25°C) avant d’injecter et injecter lentement. • Tout le contenu du flacon doit être injecté. • Une aiguille de calibre 27 G est recommandée pour l’administration du dénosumab. • Le flacon ne doit pas être ponctionné une seconde fois. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

37