ISTURISA 10 mg, comprimé pelliculé

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Isturisa 1 mg, comprimé pelliculé Isturisa 5 mg, comprimé pelliculé Isturisa 10 mg, comprimé pelliculé

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Isturisa 1 mg comprimé pelliculé Chaque comprimé pelliculé contient du phosphate d’osilodrostat correspondant à 1 mg d’osilodrostat. Isturisa 5 mg comprimé pelliculé Chaque comprimé pelliculé contient du phosphate d’osilodrostat correspondant à 5 mg d’osilodrostat. Isturisa 10 mg film-comprimé pelliculé Chaque comprimé pelliculé contient du phosphate d’osilodrostat correspondant à 10 mg d’osilodrostat. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé). Isturisa 1 mg comprimé pelliculé Comprimés jaune pâle, ronds, biconvexes à bords biseautés, non sécables, portant l’inscription « 1 » gravée sur une face. Diamètre approximatif de 6,1 mm. Isturisa 5 mg comprimé pelliculé Comprimés jaunes, ronds, biconvexes à bords biseautés, non sécables, portant l’inscription « 5 » gravée sur une face..Diamètre approximatif de 7,1 mm. Isturisa 10 mg comprimé pelliculé Comprimés orange-brun pâle, ronds, biconvexes à bords biseautés, non sécables, portant l’inscription « 10 » gravée sur une face.Diamètre approximatif de 9,1 mm.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Isturisa est indiqué dans le traitement du syndrome de Cushing endogène chez l’adulte.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins spécialisés en endocrinologie ou en médecine interne ayant accès aux équipements appropriés permettant d’assurer le suivi des réponses biologiques afin que la dose soit ajustée pour répondre aux besoins thérapeutiques du patient, en se basant sur la normalisation des taux de cortisol.

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Posologie La dose initiale recommandée est de 2 mg d’osilodrostat deux fois par jour. Pour les patients d’origine asiatique, une réduction de la dose initiale à 1 mg deux fois par jour est recommandée (voir rubrique 5.2). La dose peut être progressivement augmentée (initialement par paliers d’augmentation de dose de 1 ou 2 mg) en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance, afin d'atteindre des taux normaux de cortisol. Il est recommandé de surveiller les concentrations de cortisol (ex : cortisol libre dans les urines des 24 heures, cortisol sérique/plasmatique) chaque semaine ou toutes les deux semaines jusqu'au maintien d'une réponse clinique adéquate. Ensuite, une surveillance moins fréquente pourra être envisagée selon l’état clinique, sauf s’il existe des raisons pour une surveillance supplémentaire (voir sections 4.4 et 4.5). Les doses ne doivent pas être augmentées plus d’une fois toutes les 1 à 2 semaines et doivent être guidées par le taux de cortisol et la réponse clinique individuelle. La dose d’osilodrostat doit être diminuée ou le traitement doit être provisoirement interrompu si les concentrations de cortisol sont en dessous de la limite inférieure de la normale, ou si l'on observe une diminution rapide des taux de cortisol vers la limite inférieure de la normale, ou si le patient présente des signes ou symptômes suggérant un hypocorticisme (voir rubrique 4.4). Isturisa pourra être repris à une dose inférieure après résolution des symptômes, à condition que les taux de cortisol soient supérieurs à la limite inférieure de la normale en l’absence de traitement de substitution par glucocorticoïdes. La prise en charge d'autres effets indésirables suspectés d’être liés au traitement peut également nécessiter une réduction de dose ou une interruption temporaire du traitement à tout moment. La dose d'entretien habituelle dans les essais cliniques était comprise entre 2 et 7 mg deux fois par jour. La dose maximale recommandée d’Isturisa est de 30 mg deux fois par jour. En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre la dose prescrite lors de la prise suivante ; la dose suivante ne doit pas être doublée. Populations spéciales Personnes âgées Il n’existe aucun argument suggérant qu'une adaptation de la posologie soit nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Toutefois, les données sur l’utilisation d’osilodrostat dans cette population sont limitées et Isturisa doit donc être utilisé avec précaution dans ce groupe d’âge. Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Les concentrations de cortisol libre urinaire (CLU) doivent être interprétées avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l'excrétion réduite de CLU. Des méthodes alternatives de surveillance du cortisol doivent être envisagées chez ces patients. Insuffisance hépatique Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child- Pugh B), la dose initiale recommandée est de 1 mg deux fois par jour. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la dose initiale recommandée est de 1 mg une fois par jour, le soir, avec une augmentation de dose initiale à 1 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.2). Les données sur l’utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées. Une surveillance plus fréquente de la fonction surrénale peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique pendant la période de titration de la dose.

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Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Isturisa chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Voie orale. Isturisa peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypocorticisme L’inhibition de la synthèse du cortisol par l’osilodrostat a entraîné des événements liés à un hypocorticisme tels qu’un syndrome de sevrage du cortisol (diminution symptomatique des taux de cortisol, mais toujours au-dessus de la limite inférieure de la normale) et une insuffisance surrénalienne (concentrations de cortisol inférieures aux valeurs normales). Les taux de cortisol doivent être surveillés à intervalles réguliers (voir rubrique 4.2) car les événements liés à un hypocorticisme peuvent survenir à tout moment pendant le traitement et après l’arrêt du traitement. Une surveillance supplémentaire est recommandée, en particulier lorsque les besoins en cortisol sont accrus, notamment lors d’un stress physique ou psychologique, ou en cas de changements des médicaments concomitants susceptibles d’affecter l’exposition à l’osilodrostat (voir rubrique 4.5). Il est recommandé d'utiliser des méthodes biologiques ne présentant pas de réaction croisée significative avec les précurseurs du cortisol tels que le 11-désoxycortisol, susceptibles d'augmenter au cours du traitement par l’osilodrostat. Les patients doivent être informés des signes et symptômes associés à l'hypocorticisme (ex : nausées, vomissements, fatigue, douleurs abdominales, perte d'appétit et sensations vertigineuses). Chez les patients présentant des symptômes, il convient de surveiller l'hypotension, l'hyponatrémie, l'hyperkaliémie et/ou l'hypoglycémie. En cas de suspicion d'hypocorticisme, les concentrations de cortisol doivent être mesurées et une réduction ou une interruption temporaire de l’osilodrostat doit être envisagée. Après l’arrêt de l’osilodrostat, l’inhibition du cortisol peut persister pendant plusieurs mois, indépendamment de la dose administrée, et pourrait nécessiter une surveillance supplémentaire. Si nécessaire, un traitement de substitution par corticostéroïdes devra être instauré. Isturisa pourrait être repris à une dose inférieure après résolution des symptômes, à condition que les concentrations de cortisol soient supérieures à la limite inférieure de la normale en l'absence de traitement de substitution par glucocorticoïdes. Allongement de l’intervalle QT Dans une étude approfondie de l'intervalle QT, l’osilodrostat a été associé à un allongement dose- dépendant de l'intervalle QT, (allongement maximal de l’intervalle QTcF estimé en moyenne à +5,3 ms à la dose maximale recommandée de 30 mg) qui peut être responsable d'arythmies cardiaques (voir rubrique 5.1). Des effets indésirables d’allongement de l’intervalle QT et des anomalies cliniquement pertinentes de l’ECG ont été rapportés dans des études cliniques. Un électrocardiogramme (ECG) doit être réalisé avant le début du traitement par Isturisa, dans la semaine qui suit l'instauration du traitement et ensuite si cliniquement indiqué. Si l'intervalle QTc

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dépasse 480 ms avant ou pendant le traitement, il est recommandé de réaliser une consultation cardiologique. Une réduction de dose ou une interruption temporaire pourrait être nécessaire. Toute hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie doit être corrigée avant l'administration d’Isturisa et les concentrations d’électrolytes doivent être surveillées périodiquement pendant le traitement. Isturisa doit être utilisé avec prudence et le rapport bénéfice-risque doit être soigneusement évalué chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT comme : - le syndrome congénital du QT long, - une pathologie cardiovasculaire importante (incluant insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde récent, angor instable, tachycardie ventriculaire soutenue, bloc cardiaque avancé et bradyarythmies cliniquement significatives), et - la prise concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT (voir rubrique 4.5). Si Isturisa est utilisé chez des patients présentant ces facteurs de risque, une surveillance par ECG plus fréquente est recommandée. Développement d’une tumeur corticotrope Un arrêt du traitement par l’osilodrostat doit être envisagé pour les patients qui développent une tumeur corticotrope invasive confirmée par IRM pendant le traitement. Utilisation concomitante avec de puissants inhibiteurs et inducteurs enzymatiques Il conviendra d’être prudent et d’instaurer une surveillance étroite lorsque des médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs de plusieurs enzymes sont introduits ou arrêtés lors du traitement par l’osilodrostat (voir rubrique 4.5), car ces médicaments sont susceptibles d’affecter l’exposition à l’osilodrostat et peuvent entrainer une augmentation du risque d’évènements indésirables (en raison d’une augmentation potentielle de l’exposition) ou une diminution de l’efficacité (en raison d’une diminution potentielle de l’exposition). Femmes en âge de procréer Isturisa peut être nocif pour le fœtus. L'absence de grossesse devra être vérifiée chez les femmes en âge de procréer avant l'instauration d’Isturisa, et ces patientes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus et de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins une semaine après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.6). Teneur en sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacodynamiques potentielles L’administration concomitante d’osilodrostat avec d’autres traitements connus pour affecter l’intervalle QT peut entraîner un allongement de l’intervalle QT chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque connus (voir rubriques 4.4 et 5.1). Une fenêtre thérapeutique doit être envisagée entre l’osilodrostat et d’autres produits connus pour affecter l’intervalle QT, tels que le pasiréotide ou le kétoconazole. Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’osilodrostat Le risque d'interactions médicamenteuses avec des médicaments administrés de manière concomitante qui inhibent les transporteurs ou une seule enzyme du CYP ou de l’UGT est faible (voir rubrique 5.2).

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Inhibiteurs enzymatiques puissants Il conviendra d’être prudent lorsque des médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs de plusieurs enzymes sont introduits ou arrêtés lors du traitement par l’osilodrostat (voir rubrique 4.4). Inducteurs enzymatiques puissants Il conviendra d’être prudent lorsque des médicaments concomitants qui sont de puissants inducteurs de plusieurs enzymes (p. ex rifampicine) sont introduits ou arrêtés lors du traitement par l’osilodrostat (voir rubrique 4.4). Effets de l’osilodrostat sur la pharmacocinétique d’autres médicaments Parce que l’osilodrostat et son principal métabolite M34.5 peuvent inhiber et/ou potentialiser plusieurs enzymes et transporteurs, il conviendra d’être prudent lorsque l’osilodrostat est administré de façon concomitante avec des substrats sensibles d’enzymes ou transporteurs ayant un index thérapeutique étroit. Les données disponibles sur ces interactions sont résumées ci-dessous (voir également la rubrique 5.2). Etudes cliniques Dans une étude chez des volontaires sains (n=20) utilisant une dose unique de 50 mg d'osilodrostat associée à plusieurs autres médicaments, l'osilodrostat s'est révélé être un faible inhibiteur des CYP2D6 et CYP3A4/5, un inhibiteur faible à modéré du CYP2C19 et un inhibiteur modéré du CYP1A2. - CYP2D6 – ratio de la moyenne géométrique de l’aire sous la courbe (ASC) de 1,5 pour le dextrométhorphane (substrat du CYP2D6) lorsqu’il est administré avec l’osilodrostat par rapport à lorsqu’il est administré seul. - CYP3A4 – ratio de la moyenne géométrique de l’ASC de 1,5 pour le midazolam (substrat du CYP3A4) lorsqu’il est administré avec l’osilodrostat par rapport à lorsqu’il est administré seul. - CYP2C19 – ratio de la moyenne géométrique de l’ASC de 1,9 pour l’oméprazole (substrat du CYP2C19) lorsqu’il est administré avec l’osilodrostat par rapport à lorsqu’il est administré seul. Cependant, un signal d’inhibition temps-dépendante a été observé in vitro, ainsi la conséquence résultant d’une administration répétée est incertaine. L’osilodrostat doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est administré en association avec des substrats sensibles du CYP2C19 qui ont un index thérapeutique étroit. - CYP1A2 – ratio de la moyenne géométrique de l’ASC de 2,5 pour la caféine (substrat du CYP1A2) lorsqu’il est administré avec l’osilodrostat par rapport à lorsqu’il est administré seul. Cependant, un signal d’induction du CYP1A2 a été observé in vitro, ainsi la conséquence résultant d’une administration répétée est incertaine. L’osilodrostat doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est administré en association avec des substrats sensibles du CYP1A2 qui ont un index thérapeutique étroit, tels que la théophylline et la tizanidine. Dans une étude chez des volontaires sains (n=24), l'osilodrostat (30 mg deux fois par jour pendant 7 jours avant administration concomitante avec un contraceptif oral combiné contenant 0,03 mg d'éthinylestradiol et 0,15 mg de lévonorgestrel pendant 5 jours) n'a pas eu d’effet clinique significatif sur l’ASC et la concentration sérique maximale (Cmax) de l’éthinylestradiol (ratios des moyennes géométriques respectivement de 1,03 et 0,88) et l’ASC du lévonorgestrel (ratio des moyennes géométriques : 1,02). La Cmax du lévonorgestrel diminue légèrement en dehors de l’intervalle d'acceptation de la bioéquivalence (ratio des moyennes géométriques : 0,86; intervalle de confiance à 90% : 0,737-1,00). Les effets d’une période d’induction plus longue et de l’interaction avec d’autres contraceptifs hormonaux n’ont pas été étudiés (voir aussi les rubriques 4.4 et 4.6). Données in vitro Les données in vitro pour l’osilodrostat et son principal métabolite M34.5 suggèrent un potentiel à la fois d’inhibition et d’induction du CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4/5, un potentiel d’inhibition temps- dépendante du CYP2C19 et une inhibition potentielle du CYP2E1 et UGT1A1. Il ne peut être exclu que l’osilodrostat puisse affecter l’exposition des substrats sensibles à ces enzymes.

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Des données in vitro pour l’osilodrostat et son métabolite principal M34.5 suggèrent un potentiel d’inhibition du OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 et MATE1. Il ne peut être exclu que l’osilodrostat puisse affecter l’exposition des substrats sensibles à ces transporteurs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Sur la base de données précliniques, l’osilodrostat peut être nocif pour le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Un test de grossesse avant de commencer le traitement est recommandé chez les femmes en âge de procréer. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à au moins une semaine après l’arrêt du traitement. En cas d’utilisation d’autres contraceptifs hormonaux que la combinaison orale d’éthinylestradiol et de lévonorgestrel, une contraception mécanique supplémentaire est recommandée (voir rubrique 4.5). Isturisa ne doit pas être utilisé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Grossesse Les données concernant l’utilisation de l'osilodrostat chez la femme enceinte sont inexistantes ou limitées. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Isturisa n’est pas recommandé pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si l’osilodrostat/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Isturisa et pendant au moins une semaine après arrêt du traitement. Fertilité Aucune information n'est disponible concernant l'effet de l'osilodrostat sur la fertilité humaine. Des études sur l'animal ont montré des effets sur le cycle menstruel et une réduction de la fertilité des rats femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Isturisa a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être prévenus du risque de sensations vertigineuses et de fatigue (voir rubrique 4.8) et il doit leur être recommandé de ne pas conduire ou utiliser de machines si ces symptômes apparaissent.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Au total, 210 patients atteints de la maladie de Cushing ont été traités par l’osilodrostat dans le cadre d’études cliniques pivot de phase III. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 10%) dans les études pivots de phase III (C2301 et C2302) avec Isturisa ont été l’insuffisance surrénalienne (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi), la fatigue, les œdèmes, les vomissements, les nausées, la perte d’appétit, les céphalées, les sensations vertigineuses, l’hypotension, l’arthralgie, la myalgie, la tachycardie et l’augmentation du taux sanguin de testostérone. Le profil de sécurité d’Isturisa a été globalement comparable entre tous les types de syndrome de Cushing étudiés dans les essais cliniques.

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Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables (Tableau 1) sont présentés par classe de systèmes d'organes MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante. Dans chaque groupe , les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Tableau 1 Effets indésirables Classe de systèmes d’organes Catégorie de fréquence

Très fréquent Fatigue, œdème Fréquent Malaise Investigations Très fréquent Augmentation du taux sanguin de testostérone**, augmentation du taux sanguin de corticotrophine (ACTH) Fréquent Allongement du QT à l'électrocardiogramme, augmentation des transaminases * Certains termes correspondent au regroupement de deux termes préférentiels MedDRA ou plus qui ont été jugés similaires sur le plan clinique. Le terme « insuffisance surrénalienne » comprend les termes « carence en glucocorticoïdes », « insuffisance corticosurrénale aiguë », « syndrome de sevrage des stéroïdes », « diminution du cortisol libre urinaire », « diminution du cortisol ». ** Observé(e) chez les femmes. Description d’effets indésirables sélectionnés L'inhibition du CYP11B1 par l'osilodrostat est associée à une accumulation de précurseurs corticostéroïdes et à une augmentation de la testostérone. Dans une étude clinique avec l'osilodrostat, les taux moyens de testostérone chez les patientes ont augmenté, passant d’abord d'un taux normal élevé à l’inclusion à un taux au-delà à la limite supérieure de la normale. Ces tendances se sont inversées lorsque le traitement a été interrompu. L'augmentation de la testostérone était associée à des cas légers à modérés d'hirsutisme ou d'acné chez un sous-groupe de patients. Des valeurs de l’hormone corticotrope (ACTH) supérieures à 10 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez certains patients atteints de la maladie de Cushing traités par l’osilodrostat dans les études cliniques (voir rubrique 5.1) et pourraient être associées à des valeurs de cortisol en dessous de la limite inférieure de la normale.

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Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un surdosage peut entraîner un hypocorticisme sévère. Les signes et symptômes évocateurs d'un hypocorticisme peuvent inclure des nausées, des vomissements, de la fatigue, une hypotension, une douleur abdominale, une perte d'appétit, des sensations vertigineuses et une syncope. En cas de suspicion de surdosage, Isturisa doit être interrompu, les concentrations de cortisol doivent être vérifiées et, si nécessaire, une supplémentation en corticostéroïdes doit être instaurée. Une surveillance étroite peut être nécessaire, incluant la surveillance de l'intervalle QT, de la pression artérielle, du glucose, et de l'équilibre hydro-électrolytique, jusqu'à ce que l'état du patient soit stable.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs de corticoïdes. Code ATC : H02CA02 Mécanisme d’action L'osilodrostat est un inhibiteur de la synthèse du cortisol. Il inhibe puissamment la 11β-hydroxylase (CYP11B1), enzyme responsable de l'étape finale de biosynthèse du cortisol dans la glande surrénale. L'inhibition du CYP11B1 est associée à l'accumulation de précurseurs tels que le 11-désoxycortisol et à l'accélération de la biosynthèse des hormones surrénaliennes, y compris des androgènes. Dans la maladie de Cushing, la chute de la concentration plasmatique de cortisol stimule également la sécrétion d’ACTH via le mécanisme de rétrocontrôle qui accélère la biosynthèse des stéroïdes (voir rubrique 4.8). Effets pharmacodynamiques Dans une étude approfondie portant sur l'intervalle QT (n=86 hommes et femmes, volontaires sains) avec l'osilodrostat, les différences de durée maximale de l'intervalle QTcF comparativement au placebo étaient de 1,73 ms (IC à 90% : 0,15 ;3,31) à la dose de 10 mg et de 25,38 ms (IC à 90 % : 23,53 ; 27,22) à une dose supra-thérapeutique de 150 mg. Sur la base d'une extrapolation de ces résultats, l'allongement maximal moyen à la dose maximale recommandée de 30 mg est estimé à +5,3 ms. Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité et la sécurité de l’osilodrostat chez les patients adultes atteints du syndrome de Cushing endogène ont été évaluées dans deux études multicentriques de phase III (études C2301 et C2302). L’étude C2301 est une étude de retrait randomisée et l’étude C2302 est une étude randomisée en double aveugle comparant l’osilodrostat à un placebo. Étude C2301 L'étude C2301 consistait en une période de 26 semaines en ouvert de traitement par l’osilodrostat dans un seul bras, suivie d'une période en double aveugle de 8 semaines au cours de laquelle les patients étaient randomisés selon un rapport de 1:1 dans un bras osilodrostat ou un bras placebo suivi d’une période de traitement en ouvert de 14 semaines par l’osilodrostat. Les patients qui ont maintenu un

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bénéfice clinique sous osilodrostat ont pu continuer leur participation dans une période d’extension à long terme jusqu’à ce que le dernier patient atteigne la semaine 72, et ce afin de recueillir des données supplémentaires sur l’efficacité et la sécurité. Les critères d’éligibilité comprenaient la maladie de Cushing (avec confirmation de l’origine hypophysaire de l’hormone corticotrope en excès), et une valeur moyenne de cortisol libre urinaire (CLUm, dérivée de trois collectes d’urine de 24 heures) supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) au moment de la sélection. Au total, 137 patients adultes ont été inclus. L'âge moyen des patients était de 41,2 ans et la majorité d’entre eux étaient des femmes (77%). Sept patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Le traitement antérieur comprenait une chirurgie hypophysaire chez 88% des patients et un traitement médical antérieur chez 75% des patients. Les concentrations moyenne et médiane initiales de CLUm étaient respectivement de 1006,0 nmol/24h (7 fois la LSN) et de 476,4 nmol/24h (3 fois la LSN) (LSN : 138 nmol/24h). A l’inclusion, les comorbidités comprenaient l'hypertension (67,9% des patients), l'obésité (29,9%), le diabète sucré (21,9%) et l'ostéoporose (27,7%). Les patients ont reçu une dose initiale de 2 mg d'osilodrostat deux fois par jour et la dose pouvait être augmentée en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance durant une période initiale de 12 semaines. Les patients sans autre augmentation de dose au cours des 12 semaines suivantes et avec une CLUm ≤ LSN à la 24ème semaine ont été randomisés selon un rapport de 1:1 à la 26ème semaine pour recevoir soit l’osilodrostat, soit un placebo d’aspect identique pendant 8 semaines (période d’arrêt randomisée en double aveugle), suivie par une administration d’osilodrostat en ouvert pour le reste de l’étude. À la 26ème semaine, 71 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour continuer à recevoir l'osilodrostat (n=36) ou pour passer au placebo (n=35). Les patients qui n'étaient pas éligibles à la randomisation à la 24ème semaine (n=47) ont poursuivi le traitement par l’osilodrostat en ouvert. Dix-neuf patients ont interrompu leur traitement avant la semaine 26, 113 patients ont terminé la semaine 48, et 106 patients sont entrés dans la phase d’extension. Huit autres patients ont arrêté le traitement entre la semaine 48 et la semaine 72. L'objectif principal était de comparer la proportion de répondeurs complets à la 34ème semaine (fin de la période d’arrêt randomisé de 8 semaines) entre les patients randomisés poursuivant le traitement actif et ceux recevant le placebo. Pour le critère de jugement primaire, une réponse complète a été définie comme une valeur de CLUm ≤ LSN à la 34ème semaine. Les patients dont la dose a été augmentée au cours de la période d’arrêt du traitement randomisé ou qui ont interrompu le traitement randomisé ont été considérés comme non-répondeurs. Le critère de jugement secondaire principal était l’évaluation du taux de réponse complète à la 24ème semaine. Les patients chez qui la dose a été augmentée entre la 12ème et la 24ème semaines et les patients sans évaluation valide de la CLUm à la 24ème semaine ont été comptés comme non-répondeurs pour le critère de jugement secondaire principal. Résultats L’étude C2301 a atteint ses critères de jugement primaire et secondaires principaux (Tableau 2). Les concentrations médianes de CLUm ont diminué à 62,5 nmol/24h à la 12ème semaine (variation de -84,1% par rapport à l’inclusion, n=125), à 75,5 nmol/24h à la 24ème semaine (-82,3%, n=125), à 63,3 nmol/24h à la 48ème semaine (-87,9%, n=108) et à 64 nmol/24h (-86,6%, n=96) à la 72 ème semaine. Le délai médian avant l’obtention d’une première valeur de CLUm normale, avec l’escalade de dose utilisée dans l’étude, était de 41 jours.

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Tableau 2 Résultats principaux : étude de phase III chez des patients atteints de la maladie de

Cushing (étude C2301)

86 (62,8%) (54,1 ; 70,9) CLUm : cortisol libre urinaire moyen ; LSN : limite supérieure de la normale ; IC : intervalle de confiance ; réponse : CLUm ≤ LSN. Des améliorations des paramètres cardiovasculaires et métaboliques ont été observées (Tableau 3) et 85,6% des patients dont l’évaluation était disponible ont montré une amélioration d’au moins une caractéristique physique de la maladie de Cushing à la 48ème semaine. Les améliorations des paramètres cardiovasculaires et métaboliques et des caractéristiques physiques de la maladie de Cushing ont été maintenues avec le suivi à plus long terme. Tableau 3 Paramètres cardiovasculaires et métaboliques Inclusion 24ème semaine 48ème semaine Pression artérielle systolique (mmHg) 132,2 124,9 (-4,1%) 121,7 (-6,8%) Pression artérielle diastolique (mmHg) 85,3 81,0 (-3,8%) 78,9 (-6,6%) Poids (kg) 80,8 77,3 (-3,0%) 75,5 (-4,6%) Tour de taille (cm) 103,4 99,1 (-2,6%) 97,4 (-4,2%) HbA1c (%) 6,0 5,6 (-4,6%) 5,6 (-5,4%) Le traitement par l’osilodrostat a également entraîné une amélioration des résultats rapportés par les patients. Des améliorations supérieures à la différence minimale importante établie (DMI) ont été observées sur la qualité de vie des patients atteints de syndrome de Cushing (score total, sous-échelle des Problèmes Physiques et sous-échelle des Problèmes Psychosociaux), sur l’indice d’utilité EQ 5D et sur les scores BDI II (dépression). Le score total moyen de qualité de vie du Cushing a été amélioré en passant de 42,2 à l’inclusion à 58,2 (+14,0 ; variation de + 52,3% par rapport à l’inclusion) à la 48ème semaine. Les améliorations observées au cours de la phase principale ont été maintenues au cours de la phase d’extension. Étude C2302 L’étude C2302 a été menée en double aveugle et contrôlée par placebo chez 74 patients adultes (dont 73 ont été traités) atteints de la maladie de Cushing. L’étude comprenait une phase principale de 12 semaines en double aveugle, contrôlée par placebo, suivie d’une période de traitement en ouvert de 36 semaines avec l’osilodrostat. Les critères d’éligibilité comprenaient une valeur moyenne de cortisol libre urinaire (CLUm, dérivée de trois collectes d’urine de 24 heures) supérieure à 1,3 fois la limite

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supérieure de la normale (LSN=138 nmol/24h) au moment de la sélection, ainsi qu’une confirmation de l’origine hypophysaire de l’ACTH en excès. L’âge moyen des patients inclus était de 41,2 ans et 84% d’entre eux étaient des femmes. Dans l’ensemble, 87,7 % des patients avaient subi une intervention chirurgicale avant le début de l’étude et 12,3 % d’entre eux avaient reçu une radiothérapie avant le début de l’étude. Les comorbidités suivantes ont été signalées dans les antécédents médicaux des patients inclus : hypertension (61,6%), obésité (13,7%), diabète sucré (16,4%) et ostéoporose (26,0%). Les concentrations médianes et moyennes de CLUm à l’inclusion étaient respectivement de 340,3 nmol/24h (2,5 fois la LSN) et de 431,7 nmol/24h (3 fois la LSN). À l’inclusion, les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir l’osilodrostat 2 mg deux fois par jour ou un placebo correspondant ; la dose pouvait être augmentée progressivement à intervalles de 3 semaines jusqu’à 20 mg deux fois par jour. À la fin de la période randomisée en double aveugle de 12 semaines, tous les patients ont été traités par l’osilodrostat en ouvert. La dose initiale était de 2 mg deux fois par jour. Les patients recevant une dose quotidienne < 2 mg deux fois par jour pendant la phase randomisée en double aveugle et contrôlée par placebo de 12 semaines, ont continué à prendre leur dernière dose de la période 1, quel que soit le traitement. L’objectif principal de l’étude était de comparer la proportion de répondeurs complets (CLUm ≤ LSN) à la fin de la période de 12 semaines contrôlée par placebo entre les patients randomisés ayant reçu l’osilodrostat et ceux randomisés ayant reçu le placebo. Les patients qui ont arrêté le traitement randomisé ou qui ont arrêté l’étude pendant la période contrôlée par placebo ont été considérés comme non-répondeurs. Le critère de jugement secondaire principal était l’évaluation de la proportion de répondeurs complets dans les deux groupes combinés à la 36ème semaine (CLUm ≤ LSN) chez les patients recevant l’osilodrostat. Les réductions de dose et les interruptions temporaires de la dose pour des raisons de sécurité n’empêchaient pas les patients d’être considérés comme des répondeurs complets pour le critère de jugement secondaire principal. Résultats Dans l’étude C2302, le critère d’efficacité principal (proportion de répondeurs complets à la fin de la période de 12 semaines contrôlée par placebo) a été satisfait. Tableau 4 Résultats du critère de jugement primaire – étude de phase III (C2302)

CLUm : cortisol libre urinaire moyen ; LSN : limite supérieure de la normale ; IC : intervalle de confiance ; réponse : CLUm ≤ LSN. Dans l’ensemble, le taux de CLUm a diminué de façon constante au cours du traitement par l’osilodrostat. La valeur médiane de CLUm est passée de 342,2 nmol/24h (2,5 fois la LSN) à l’inclusion à 49,2 nmol/24h (0,4 fois la LSN ; variation de -83,6% par rapport à l’inclusion) à la 12ème semaine chez les patients traités par l’osilodrostat, tandis que la valeur médiane de CLUm chez les patients sous placebo est passée de 297,6 nmol/24h (2,2 x LSN) à l’inclusion à 305,5 nmol/24h (2,2 x LSN ; variation de +4,5% par rapport à l’inclusion).

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Le délai médian avant l’obtention d’une première valeur de CLUm normale, avec l’escalade de dose utilisée dans l’étude, était de 35 jours chez les patients traités par l’osilodrostat. Le traitement par l’osilodrostat a entraîné une amélioration des paramètres cliniques et métaboliques cardiovasculaires (p. ex. glucose à jeun, pression artérielle systolique (PAS), pression artérielle diastolique (PAD), poids et tour de taille) associés à la maladie de Cushing. L’amélioration de ces paramètres avait déjà été observée à la fin de la période contrôlée par placebo (à la 12ème semaine) et s’est maintenue pendant la période de traitement en ouvert (de la 12ème à la 48ème semaine). Au cours de la période contrôlée par placebo, on a observé une tendance à l’amélioration des caractéristiques physiques de la maladie de Cushing chez un plus grand nombre de patients dans le bras osilodrostat que dans le bras placebo. Les exceptions concernaient les domaines du frottement facial, des stries et de l’atrophie musculaire proximale. Autres causes du syndrome de Cushing L’efficacité de l’osilodrostat a également été évaluée chez neuf patients adultes japonais présentant d’autres causes de syndrome de Cushing (adénome surrénalien, syndrome d’ACTH ectopique et hyperplasie surrénalienne macronodulaire indépendante de l’ACTH ; étude C1201). À la 12ème semaine (critère de jugement primaire), une réponse complète (CLUm ≤ LSN) a été observée chez 6 patients (66,7%) et une réponse partielle (diminution de la CLUm d’au moins 50%) chez un patient supplémentaire (11,1%). La dose médiane moyenne utilisée dans l’étude était de 2,6 mg/jour (intervalle de 1,3 à 7,5 mg/jour). La durée moyenne du traitement dans cette étude a été de 24 semaines et l’exposition à long terme a été limitée. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’osilodrostat dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’hyperfonction corticosurrénale (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption L'osilodrostat est un composé hautement soluble et hautement perméable (BCS de classe 1). Il est rapidement absorbé (tmax ~ 1 h) et l'absorption orale chez l'homme est supposée quasiment complète. L'état d'équilibre est atteint au 2ème Jour . L’administration concomitante avec des aliments n'a pas eu d'incidence cliniquement significative sur l'absorption. Dans une étude sur des volontaires sains (n=20), l'administration d'une dose unique de 30 mg d'osilodrostat avec un repas très riche en graisse a entraîné une réduction modérée de l'ASC et de la Cmax de 11% et 21%, respectivement, et le tmax médian a été retardé de 1 à 2,5 heures. Aucune accumulation cliniquement pertinente n'a été observée dans les études cliniques. Un taux d’accumulation de 1,3 a été estimé pour l’intervalle de doses de 2 à 30 mg. Distribution Le volume de distribution apparent médian (Vz/F) de l'osilodrostat est d'environ 100 litres. La liaison aux protéines de l’osilodrostat et de son principal métabolite M34.5 est faible (moins de 40 %) et indépendante de la concentration. Le rapport entre la concentration sanguine et la concentration plasmatique de l'osilodrostat est de 0,85. L’osilodrostat n’est pas un substrat des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3.

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Biotransformation Dans une étude ADME chez des volontaires sains après l'administration d'une dose unique de 50 mg d'osilodrostat-[14C], le métabolisme a été considéré comme la principale voie de clairance de l'osilodrostat car environ 80% de la dose était excrétée sous forme de métabolites. Les trois principaux métabolites retrouvés dans le plasma (M34.5, M16.5 et M24.9) ont représenté respectivement 51%, 9% et 7% de la dose. M34.5 et M24.9 ont tous les deux des demi-vies plus longues que l’osilodrostat et une certaine accumulation est prévisible avec l’administration deux fois par jour. La diminution de la contribution de l’osilodrostat au niveau de l’ASC de la radioactivité en fonction du temps après l’administration a étroitement coïncidé avec une augmentation correspondante de la contribution de M34.5. Treize métabolites ont été caractérisés dans l’urine, les trois principaux métabolites étant M16.5, M22 (un glucuronide de M34.5) et M24.9, représentant respectivement 17, 13 et 11% de la dose. La formation du principal métabolite urinaire M16.5 (N-glucuronide direct) a été catalysée par UGT1A4, 2B7 et 2B10. Moins de 1% de la dose a été excrété sous forme de M34.5 (osilodrostat di-oxygéné) dans l’urine, mais 13% de la dose ont été identifiés sous forme de M22 (glucuronide de M34.5). La formation de M34.5 n’a pas été médiée par les CYP. Plusieurs enzymes du CYP et les UDP-glucuronosyltransférases contribuent au métabolisme de l’osilodrostat et aucune enzyme seule ne contribue à plus de 25% à la clairance totale. Les principales enzymes CYP impliquées dans le métabolisme de l’osilodrostat sont CYP3A4, 2B6 et 2D6. La contribution totale des CYP est de 26%, la contribution totale des UGT est de 19% et le métabolisme non médié par les CYP ni médié par les UGT a contribué à ~50 % à la clairance totale. De plus, l’osilodrostat a montré une perméabilité intrinsèque élevée, un faible efflux et un impact modéré des inhibiteurs sur le taux d’efflux in vitro. Cela suggère que la possibilité d’interactions médicamenteuses cliniques avec des médicaments administrés de manière concomitante qui inhibent les transporteurs ou une seule enzyme CYP ou UGT est faible. Les données in vitro indiquent que les métabolites ne contribuent pas à l'effet pharmacologique de l'osilodrostat. Elimination La demi-vie d’élimination de l'osilodrostat est d'environ 4 heures. Dans une étude ADME, la majeure partie (91%) de la dose radioactive d’osilodrostat était éliminée dans les urines, et une quantité minime dans les fèces (1,6% de la dose). Le faible pourcentage de la dose éliminée dans l'urine sous la forme d'osilodrostat inchangé (5,2%) indique que le métabolisme est la principale voie de clairance chez l'homme. Linéarité/non-linéarité L'exposition (ASCinf et Cmax) a augmenté de façon plus que proportionnelle à la dose sur l’intervalle de doses thérapeutiques. Interactions médicamenteuses (voir également section 4.5) Les données in vitro indiquent que ni l’osilodrostat ni son métabolite principal M34.5 n’inhibe les enzymes et transporteurs suivants à des concentrations cliniquement pertinentes : CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 et MATE2-K. Etant donné que l’exposition au M34.5 n’a pas été déterminée après une administration répétée, la pertinence clinique des résultats d’interactions médicamenteuses in vitro pour M34.5 est inconnue.

14

Populations spéciales Insuffisance hépatique Dans une étude de phase I chez 33 sujets présentant divers degrés de fonction hépatique, traités avec une dose unique de 30 mg d'osilodrostat, l'ASCinf était respectivement 1,4 et 2,7 fois plus élevée dans les cohortes d'insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) et sévère (Child Pugh C). La Cmax était 15 et 20% plus faible dans les cohortes modérées et sévères. La demi-vie terminale est passée à 9,3 heures et 19,5 heures dans les cohortes modérées et sévères. Une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) n’a pas eu d’effet significatif sur l’exposition. Le taux d'absorption n'a pas été affecté par le degré d'insuffisance hépatique. Insuffisance rénale Dans une étude de phase I chez 15 sujets présentant différents degrés de fonction rénale utilisant une dose unique de 30 mg d'osilodrostat, une exposition systémique comparable a été observée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère, une insuffisance rénale terminale ou une fonction rénale normale. Race/ethnie et poids corporel La biodisponibilité relative était environ 20% plus élevée chez les patients asiatiques que chez les autres groupes ethniques. Il n’a pas été démontré que le poids était un facteur déterminant de cette différence. Âge et sexe L’âge et le sexe n’ont eu aucun impact significatif sur l’exposition à l’osilodrostat chez l’adulte. Le nombre de patients âgés dans les études cliniques était limité (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicités à doses répétées Dans les études de toxicité à doses répétées menées chez la souris, le rat et le chien, le système nerveux central, le foie, les organes reproducteur femelles et les glandes surrénales étaient les principaux organes cibles. Dans les études à long terme (26 et 39 semaines), la DSENO (dose sans effet nocif observable) pour les effets hépatiques, pour les effets sur la reproduction et pour les effets surrénaux était au moins quatre fois supérieure à l'exposition clinique humaine d’après l'ASC. Des effets sur le SNC (agressivité, hypersensibilité au toucher et augmentation ou diminution de l’activité) ont été observés chez le rat, la souris et le chien. La DSENO pour les effets sur le SNC était environ deux fois supérieure à la Cmax humaine libre chez les espèces les plus sensibles. Carcinogénicité et mutagénicité Les essais de génotoxicité réalisés in vitro dans des systèmes bactériens et in vitro et in vivo dans des systèmes mammifères avec et sans activation métabolique n'indiquent pas de risque significatif chez l'Homme. Dans les études de carcinogénicité chez le rat et la souris, il a été observé une incidence accrue d'adénome/carcinome hépatocellulaire (à des doses plus faibles chez les mâles que chez les femelles) et des modifications néoplasiques d'adénome/carcinome folliculaire thyroïdien (chez le rat mâle uniquement). Les résultats sont probablement spécifiques aux rongeurs et considérés comme non pertinents pour l'Homme. Fertilité et toxicité reproductive Des études sur la reproduction chez le lapin et le rat ont montré une embryotoxicité, une foetotoxicité (des résorptions augmentées et une viabilité fœtale diminuée, une diminution du poids fœtal, des malformations externes et des malformations viscérales et squelettiques) et une tératogénicité à des doses toxiques pour la mère. La DSENO était égale à 10 fois l'exposition humaine (ASC) dans une étude de développement pré et post-natal et égale à 8 à 73 fois l'exposition humaine (ASC) dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat. La DSENO maternelle et

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fœtale dans l’étude de développement embryofœtal chez le lapin était égale à 0,6 fois l’exposition humaine (ASC). Toxicité juvénile Les résultats des études de toxicité chez les rats juvéniles concordaient largement avec ceux observés dans les études sur les rats adultes. Une maturation sexuelle retardée a été observée à des doses élevées sans effet sur la performance globale de reproduction ni sur les paramètres après une période de récupération de 6 semaines. Il n'y a eu aucun effet sur la croissance des os longs ou sur le comportement.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau Cellulose microcristalline Mannitol Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium Silice colloïdale anhydre Pelliculage Hypromellose Dioxyde de titane (E171) Macrogol Talc Comprimé de 1 mg Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172) Comprimé de 5 mg Oxyde de fer jaune(E172) Comprimé de 10 mg Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

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6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette Alu/Alu de 10 comprimés. Boîtes contenant 60 comprimés (6 plaquettes de 10 comprimés).

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux France

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Isturisa 1 mg comprimé pelliculé EU/1/19/1407/001 Isturisa 5 mg comprimé pelliculé EU/1/19/1407/002 Isturisa 10 mg comprimé pelliculé EU/1/19/1407/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 09 janvier 2020 Date du dernier renouvellement : 07 octobre 2024

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

18

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots Millmount Healthcare Ltd Block 7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60, Irlande Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux France Recordati Rare Diseases Eco River Parc 30 rue des Peupliers 92000 Nanterre France Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

19

De plus, un PGR actualisé doit être soumis: • à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOITE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Isturisa 1 mg comprimés pelliculés osilodrostat

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg d’osilodrostat (sous forme de phosphate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 60 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

23

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1407/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Isturisa 1 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

24

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Isturisa 1 mg comprimés osilodrostat

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Recordati Rare Diseases

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

25

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOITE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Isturisa 5 mg comprimés pelliculés osilodrostat

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’osilodrostat (sous forme de phosphate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 60 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

26

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1407/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Isturisa 5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

27

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Isturisa 5 mg comprimés osilodrostat

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Recordati Rare Diseases

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

28

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOITE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Isturisa 10 mg comprimés pelliculés osilodrostat

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’osilodrostat (sous forme de phosphate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 60 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

29

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1407/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Isturisa 10 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

30

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Isturisa 10 mg comprimés osilodrostat

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Recordati Rare Diseases

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

31

B. NOTICE

32

Isturisa 1 mg comprimé pelliculé Isturisa 5 mg comprimé pelliculé Isturisa 10 mg comprimé pelliculé

osilodrostat Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce que Isturisa et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isturisa 3. Comment prendre Isturisa 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Isturisa 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Isturisa et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est ce que Isturisa Isturisa est un médicament dont la substance active est l’osilodrostat. Dans quel cas Isturisa est il utilisé Isturisa est utilisé dans le traitement du syndrome de Cushing endogène chez l’adulte, une maladie dans laquelle le corps fabrique de trop grandes quantités d'une hormone appelée cortisol. Un excès de cortisol peut entraîner divers symptômes, comme une prise de poids (en particulier autour de la taille), un visage très rond, une tendance à avoir des bleus facilement, des règles irrégulières, un excès de poils sur le corps et le visage et une sensation générale de faiblesse, de fatigue ou de malaise. Comment Isturisa agit–il Isturisa bloque l’enzyme principale permettant la synthèse du cortisol dans les glandes surrénales, ce qui a pour effet une diminution de la sur-production de cortisol et une amélioration des symptômes du syndrome de Cushing endogène.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Isturisa

Ne prenez jamais Isturisa - si vous êtes allergique à l’osilodrostat ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

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Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Isturisa. Si l’une de ces situations vous concerne, parlez-en à votre médecin avant de prendre Isturisa : - si vous avez un problème cardiaque ou une anomalie du rythme cardiaque, comme des battements de coeur irréguliers, notamment une maladie appelée syndrome du QT long (allongement de l'intervalle QT). - si vous avez une maladie du foie ; votre médecin pourrait avoir besoin de modifier votre dose d’Isturisa. Contactez immédiatement votre médecin si vous présentez deux ou plus des symptômes suivants pendant votre traitement par Isturisa. Cela peut indiquer que vous souffrez d'insuffisance surrénalienne (faibles concentrations de cortisol) : - faiblesse - sensations vertigineuses - fatigue - manque d'appétit - nausées (envie de vomir) - vomissements Après l’arrêt d’Isturisa, ces symptômes peuvent persister pendant plusieurs mois. Vous devez contacter votre médecin car une surveillance et/ou un traitement supplémentaire pourraient être nécessaires. Examens avant et pendant le traitement Votre médecin effectuera des examens sanguins et/ou urinaires avant le début du traitement puis régulièrement pendant le traitement. Le but est de détecter toute anomalie éventuelle dans les concentrations de magnésium, de calcium et de potassium, et également de mesurer les concentrations de cortisol. En fonction des résultats, votre médecin pourra adapter votre dose. Ce médicament peut entrainer un effet indésirable (appelé allongement de l’intervalle QT) affectant la fonction cardiaque. Ainsi, votre médecin surveillera cet effet en effectuant un électrocardiogramme (ECG) avant le début du traitement, puis pendant le traitement. Dans le cas où votre syndrome de Cushing est dû à une tumeur bénigne (appelée adénome) située dans l’hypophyse, votre médecin peut envisager l’arrêt du traitement si un scanner de l’hypophyse montre que l’adénome s’est étendu aux régions adjacentes. Enfants et adolescents Ce médicament n’est pas recommandé pour les patients de moins de 18 ans, en raison du manque de données chez ces patients. Autres médicaments et Isturisa Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Il est particulièrement important que vous en parliez si vous prenez l'un des médicaments suivants : - les médicaments qui peuvent avoir un effet indésirable (appelé allongement de l’intervalle QT) sur la fonction cardiaque. Ceux-ci comprennent les médicaments utilisés pour un rythme cardiaque anormal, tels que la quinidine, le sotalol et l’amiodarone; les médicaments utilisés pour les allergies (antihistaminiques); les antidépresseurs tels que l'amitriptyline et les médicaments pour les troubles mentaux (antipsychotiques); les antibiotiques, y compris les types suivants: macrolides, fluoroquinolones ou imidazole; et les autres médicaments utilisés dans la maladie de Cushing (pasireotide, kétoconazole) - la théophylline (utilisée pour traiter les problèmes respiratoires) ou la tizanidine (utilisée pour traiter les douleurs musculaires et les crampes musculaires)

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Grossesse et allaitement Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement à moins que votre docteur vous ait conseillé de le faire. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament Contraception Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement et pendant au moins une semaine après la dernière dose. Interrogez votre médecin sur la nécessité d'utiliser une contraception avant de commencer à utiliser l’osilodrostat. Conduite de véhicules et utilisation de machines Des sensations vertigineuses et une fatigue peuvent survenir pendant le traitement par Isturisa. Ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines si vous ressentez ces symptômes. Isturisa contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Isturisa

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. La dose initiale usuelle est de deux comprimés de 1 mg deux fois par jour (environ toutes les 12 heures). Les patients ayant une origine asiatique et les patients présentant une maladie du foie pourrait avoir besoin d’une dose initiale plus faible (un comprimé de 1 mg deux fois par jour). Lorsque vous aurez commencé le traitement, votre médecin pourra modifier votre dose. Cela dépendra de votre réponse au traitement. La dose maximale recommandée est de 30 mg deux fois par jour. Les comprimés d’Isturisa sont à prendre par voie orale, avec ou sans nourriture. Si vous avez pris plus d’Isturisa que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus d’Isturisa que vous n'auriez dû et que vous ne vous sentez pas bien (par exemple : si vous vous sentez faible, vous avez une sensation d’étourdissement, de fatigue ou des nausées ou si vous avez besoin de vomir), ou si une autre personne que vous prend accidentellement votre médicament, contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital pour demander conseil. Un traitement médical pourrait s’avérer nécessaire. Si vous oubliez de prendre Isturisa Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Attendez le moment de la prochaine prise et prenez-la au moment prévu. Si vous arrêtez de prendre Isturisa N’arrêtez pas de prendre Isturisa sans l’avis de votre médecin. Si vous arrêtez votre traitement par Isturisa, vos symptômes peuvent réapparaître.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets indésirables peuvent être graves. Soyez particulièrement attentif à ce qui suit : - Informez immédiatement votre médecin si vous présentez un trouble cardiaque ou un trouble du rythme cardiaque, comme des battements rapides et irréguliers même au repos, des palpitations

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cardiaques, des pertes de conscience ou évanouissements (cela pourrait être le signe d'une affection appelée allongement de l’intervalle QT, un effet indésirable qui peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10). - Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez deux des symptômes suivants ou plus: faiblesse, étourdissements, fatigue (épuisement), manque d'appétit, nausées (envie de vomir), vomissements. Cela peut indiquer que vous souffrez d'insuffisance surrénalienne (faibles concentrations de cortisol), un effet indésirable qui peut affecter plus d’1 personne sur 10. L'insuffisance surrénalienne apparaît lorsque Isturisa réduit trop la concentration de cortisol ce qui peut se produire plus probablement pendant les périodes de stress intense. Votre médecin corrigera ce problème grâce à un médicament à base d'hormone ou en adaptant la dose d’Isturisa. Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) : - faibles concentrations de cortisol (insuffisance surrénalienne) - vomissement - nausées (envie de vomir) - diarrhées - douleur abdominale - fatigue (épuisement) - accumulation de liquide entrainant un gonflement (œdème), en particulier au niveau des chevilles - tests sanguins anormaux (augmentation des taux de testostérone, augmentation des taux d’ adrenocorticotrophine, aussi connue sous le nom d’ACTH, taux faibles de potassium) - diminution de l’appétit - sensations vertigineuses - battements du cœur rapides (tachycardie) - myalgie (douleur musculaire) - arthralgie (douleur articulaire) - maux de tête - rash - pression arterielle basse (hypotension) - croissance excessive des poils sur le visage ou le corps (hirsutisme) - acné Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10): - sensation générale de malaise - résultats anormaux des tests de la fonction hépatique - évanouissement (syncope) - activité électrique anormale du cœur qui affecte son rythme Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Isturisa

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boite et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

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A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Isturisa - La substance active est l’osilodrostat. Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg, 5 mg ou 10 mg d’osilodrostat. - Les autres composants sont: - Dans le noyau du comprimé : cellulose microcristalline, mannitol, croscarmellose sodique (voir rubrique 2 « Isturisa contient du sodium », stéarate de magnesium, silice colloïdale anhydre. - Dans le pelliculage : hypromellose, dioxide de titane (E171), oxydes de fer (E172, voir ci- dessous), macrogol et talc. - Isturisa 1 mg comprimés pelliculés contient de l’oxyde de fer jaune et de l’oxyde de fer rouge. - Isturisa 5 mg comprimés pelliculés contient de l’oxyde de fer jaune. - Isturisa 10 mg comprimés pelliculés contient de l’oxyde de fer jaune, de l’oxyde de fer rouge et de l’oxyde de fer noir. Comment se présente Isturisa et contenu de l’emballage extérieur Isturisa est disponible en conditionnement de 60 comprimés pelliculés. Les comprimés de 1 mg sont jaune pâle, ronds, non sécables et portent l’inscription « 1 » gravée sur une face. Diamètre approximatif de 6,1 mm. Les comprimés de 5 mg sont jaunes, ronds, non sécables et portent l’inscription « 5 » gravée sur une face. Diamètre approximatif de 7,1 mm. Les comprimés de 10 mg sont brun orangé pâle, ronds, non sécables et portent l’inscription « 10 » gravée sur une face. Diamètre approximatif de 9,1 mm. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général De Gaulle 92800 Puteaux France Fabricant Millmount Healthcare Ltd Block 7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60, Irlande Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux France

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Recordati Rare Diseases Eco River Parc 30 rue des Peupliers 92000 Nanterre France Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché: België/Belgique/Belgien Recordati Tél/Tel: +32 2 46101 36

Lietuva Recordati AB. Tel: + 46 8 545 80 230 Švedija България Recordati Rare Diseases Teл.: +33 (0)1 47 73 64 58 Франция

Luxembourg/Luxemburg Recordati Tél/Tel: +32 2 46101 36 Belgique/Belgien

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/

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