OLUMIANT 4 mg, comprimé pelliculé

1

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olumiant 1 mg comprimés pelliculés Olumiant 2 mg comprimés pelliculés Olumiant 4 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Olumiant 1 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg de baricitinib. Olumiant 2 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de baricitinib. Olumiant 4 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 4 mg de baricitinib. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé) Olumiant 1 mg comprimés pelliculés Comprimé rond de 6,75 mm, de couleur rose très pâle, avec la mention « Lilly » gravée sur une face et le chiffre « 1 » gravé sur l’autre face. Olumiant 2 mg comprimés pelliculés Comprimé oblong de 9 x 7,5 mm, de couleur rose pâle, avec la mention « Lilly » gravée sur une face et le chiffre « 2 » gravé sur l’autre face. Olumiant 4 mg comprimés pelliculés Comprimé rond de 8,5 mm, de couleur rose moyen, avec la mention « Lilly » gravée sur une face et le chiffre « 4 » gravé sur l’autre face. Le comprimé est doté d’une zone en creux de chaque côté.

2

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Polyarthrite rhumatoïde Le baricitinib est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate, ou une intolérance, à un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs). Le baricitinib peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 pour les données sur les différentes associations). Dermatite atopique Le baricitinib est indiqué dans le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère des patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus qui nécessitent un traitement systémique. Pelade (Alopecia areata) Le baricitinib est indiqué dans le traitement de la pelade sévère de l’adulte et de l’adolescent âgé de 12 ans et plus (voir rubrique 5.1) Arthrite juvénile idiopathique Le baricitinib est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique active chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) conventionnels synthétiques ou biologiques antérieurs :

- Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (polyarthrite à facteur rhumatoïde positif [RF+] ou négatif [RF-], et oligoarthrite étendue), - Arthrite liée à l’enthésite, et - Rhumatisme psoriasique juvénile. Le baricitinib peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles ce médicament est indiqué. Posologie Polyarthrite rhumatoïde La dose recommandée de baricitinib est de 4 mg une fois par jour. Une dose de 2 mg une fois par jour est recommandée pour les patients à plus haut risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), d’évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) et de tumeurs malignes, pour les patients âgés de 65 ans et plus et pour les patients ayant des antécédents d’infections chroniques ou récurrentes (voir rubrique 4.4). Une dose de 4 mg une fois par jour peut être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est insuffisamment contrôlée avec la dose de 2 mg une fois par jour. Une dose de 2 mg une fois par jour doit être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est contrôlée durablement avec la dose de 4 mg une fois par jour et qui sont éligibles à une diminution de la dose (voir rubrique 5.1).

3

Dermatite atopique Adultes La dose recommandée de baricitinib est de 4 mg une fois par jour. Une dose de 2 mg une fois par jour est recommandée pour les patients à plus haut risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), d’évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) et de tumeurs malignes, pour les patients âgés de 65 ans et plus et pour les patients ayant des antécédents d’infections chroniques ou récurrentes (voir rubrique 4.4). Une dose de 4 mg une fois par jour peut être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est insuffisamment contrôlée avec la dose de 2 mg une fois par jour. Une dose de 2 mg une fois par jour doit être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est contrôlée durablement avec la dose de 4 mg une fois par jour et qui sont éligibles à une diminution de la dose (voir rubrique 5.1). Le baricitinib peut être utilisé avec ou sans corticoïdes topiques. L’efficacité du baricitinib peut être améliorée lorsqu’associé aux corticoïdes topiques (voir rubrique 5.1). Il est possible d’utiliser des inhibiteurs topiques de la calcineurine, mais ils doivent être réservés aux zones sensibles uniquement, telles que le visage, le cou, les zones intertrigineuses et les parties génitales. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de bénéfice thérapeutique après 8 semaines de traitement. Enfants et adolescents (2 ans et plus) La dose recommandée de baricitinib est de 4 mg une fois par jour pour les patients pesant 30 kg ou plus. Chez les patients pesant entre 10 kg et moins de 30 kg, la dose recommandée est de 2 mg une fois par jour. Une dose réduite de moitié doit être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est contrôlée durablement avec la dose recommandée et qui sont éligibles à une diminution de la dose. Le baricitinib peut être utilisé avec ou sans corticoïdes topiques. Il est possible d’utiliser des inhibiteurs topiques de la calcineurine, mais ils doivent être réservés aux zones sensibles uniquement, telles que le visage, le cou, les zones intertrigineuses et les parties génitales. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de bénéfice thérapeutique après 8 semaines de traitement. Pelade (Alopecia areata) Adultes La dose recommandée de baricitinib est de 4 mg une fois par jour. Une dose de 2 mg une fois par jour est recommandée pour les patients à plus haut risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), d’évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) et de tumeurs malignes, pour les patients âgés de 65 ans et plus et pour les patients ayant des antécédents d’infections chroniques ou récurrentes (voir rubrique 4.4). Une dose de 4 mg une fois par jour peut être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est insuffisamment contrôlée avec la dose de 2 mg une fois par jour. Une dose de 2 mg une fois par jour doit être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est contrôlée durablement avec la dose de 4 mg une fois par jour et qui sont éligibles à une diminution de la dose (voir rubrique 5.1). Lorsqu'une réponse stable a été obtenue, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins plusieurs mois, afin d'éviter une rechute. Le rapport bénéfice/risque du traitement doit être réévalué à intervalles réguliers pour chaque patient. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de bénéfice thérapeutique après 36 semaines de traitement.

4

Adolescents (âgés de 12 ans et plus) La dose recommandée de baricitinib est de 4 mg une fois par jour pour les patients pesant 30 kg ou plus. Voir la rubrique 4.2 Population pédiatrique ci-dessous pour les informations sur les patients pesant moins de 30 kg. Une dose de 2 mg une fois par jour doit être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est contrôlée durablement avec la dose de 4 mg une fois par jour et qui sont éligibles à une diminution de la dose. Lorsqu’une réponse stable a été obtenue, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins plusieurs mois, afin d’éviter une rechute. Le rapport bénéfice/risque du traitement doit être réévalué à intervalles réguliers pour chaque patient. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de bénéfice thérapeutique après 36 semaines de traitement. Arthrite juvénile idiopathique (de 2 ans à moins de 18 ans) La dose recommandée de baricitinib est de 4 mg une fois par jour pour les patients pesant 30 kg ou plus. Chez les patients pesant entre 10 kg et moins de 30 kg, la dose recommandée est de 2 mg une fois par jour. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de bénéfice thérapeutique après 12 semaines de traitement. Initiation du traitement Le traitement ne doit pas être instauré chez des patients ayant un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0,5 x 109 cellules/L, un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles inférieur à 1 x 109 cellules/L, ou un taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dL. Le traitement peut être instauré une fois que ces valeurs sont au-dessus de ces limites (voir rubrique 4.4). Réduction de dose Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du transporteur d’anion organique de type 3 (OAT3) comme le probénécide, ou ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min, la dose recommandée doit être réduite de moitié pour les patients pédiatriques et est de 2 mg pour les patients adultes (voir rubrique 4.5). Populations particulières Insuffisance rénale Chez les patients adultes ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min, la dose recommandée est de 2 mg une fois par jour. Chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min, la dose recommandée de baricitinib doit être réduite de moitié. L’administration de baricitinib n’est pas recommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. L’administration de baricitinib n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2). Personnes âgées L’expérience clinique chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée.

5

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du baricitinib chez les enfants âgés de moins de 2 ans ayant une dermatite atopique ou une arthrite juvénile idiopathique n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Voir rubrique 4.2 ci-dessus pour les informations de posologie chez les enfants âgés de 2 ans et plus. La sécurité et l’efficacité du baricitinib chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant < 30 kg ayant une pelade (alopecia areata) n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Voir rubrique 4.2 ci-dessus pour les informations de posologie chez les adolescents âgés de 12 ans et plus, et pesant 30 kg ou plus. Chez les patients pédiatriques qui ne sont pas en mesure d’avaler des comprimés, les comprimés peuvent être dispersés dans de l’eau avant administration (voir ci-dessous « Autre mode d’administration pour les enfants »). La présentation suspension buvable peut également être utilisée si elle est disponible. Mode d’administration Voie orale. Le baricitinib doit être pris une fois par jour avec ou sans aliments et peut être pris à tout moment de la journée. Autre mode d’administration pour les enfants Chez les patients pédiatriques qui ne sont pas en mesure d'avaler des comprimés entiers, il peut être envisagé de disperser les comprimés dans de l'eau. Seule l'eau doit être utilisée pour disperser le comprimé. Seul le nombre de comprimés nécessaires pour la dose doit être dispersé. Si pour une raison quelconque la totalité de la suspension n'est pas administrée, ne pas disperser et administrer un autre comprimé, mais attendre la prochaine dose prévue. Pour les instructions concernant la dispersion du médicament avant l'administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Grossesse (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée chez les patients suivants : - les patients âgés de 65 ans et plus ; - les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d'autres facteurs de risque cardiovasculaire (tels que les fumeurs ou les anciens fumeurs de longue durée) ; - les patients présentant des facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, une tumeur maligne actuelle ou des antécédents de tumeur maligne).

6

Utilisation d'inhibiteurs de JAK chez les patients âgés de 65 ans et plus Compte tenu du risque accru d’évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE), de tumeurs malignes, d’infections graves et de mortalité toutes causes confondues chez les patients âgés de 65 ans et plus, tel qu’observé dans une vaste étude randomisée avec le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK), le baricitinib ne doit être utilisé chez ces patients qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée. Infections Des infections graves et parfois d’issue fatale, y compris des infections opportunistes, ont été rapportées chez des patients recevant d’autres inhibiteurs de JAK. Le baricitinib est associé à une augmentation du taux d’infections par rapport au placebo, notamment des infections des voies respiratoires supérieures (voir rubrique 4.8). Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, l’association avec le méthotrexate a entraîné une augmentation de la fréquence des infections par rapport au traitement par baricitinib en monothérapie. Les risques et les bénéfices du traitement doivent être attentivement pris en considération avant l’instauration du baricitinib chez les patients présentant des infections actives, chroniques ou récurrentes (voir rubrique 4.2). En cas de survenue d’une infection, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et le traitement doit être temporairement interrompu si le patient ne répond pas à un traitement standard. Le traitement ne doit pas être réinstauré avant guérison de l’infection. Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée. Tuberculose Un dépistage de la tuberculose (TB) doit être effectué chez les patients avant le début du traitement. Le baricitinib ne doit pas être administré aux patients ayant une TB active. Un traitement anti-TB doit être envisagé avant l’instauration du traitement chez les patients ayant une TB latente, non traitée auparavant. Anomalies hématologiques Un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles inférieur à 1 x 109 cellules/L, un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0,5 x 109 cellules/L, et un taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dL ont été rapportés dans les études cliniques. Le traitement ne doit pas être instauré, ou doit être temporairement interrompu, chez les patients ayant un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles inférieur à 1 x 109 cellules/L, un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0,5 x 109 cellules/L ou un taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dL observés lors d’analyses réalisées en routine (voir rubrique 4.2). Le risque de lymphocytose est augmenté chez les personnes âgées présentant une polyarthrite rhumatoïde. De rares cas de troubles lymphoprolifératifs ont été signalés. Réactivation virale Des réactivations virales, dont des cas de réactivation de virus herpétiques (par exemple, zona, Herpes simplex), ont été rapportées dans les études cliniques (voir rubrique 4.8). Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le zona a été rapporté plus fréquemment chez les patients âgés de 65 ans et plus ayant déjà été traités à la fois par des DMARDs biologiques et conventionnels synthétiques. Si un patient développe un zona, le traitement doit être temporairement interrompu jusqu’à la résolution de l’épisode.

7

Un dépistage des hépatites virales doit être effectué avant de débuter un traitement par baricitinib, conformément aux recommandations cliniques. Les patients présentant des signes d’hépatites B ou C actives ont été exclus des études cliniques. Les patients, qui présentaient des anticorps contre le virus de l’hépatite C, mais pas d’ARN de ce virus, ont été autorisés à participer. Les patients ayant des anticorps dirigés contre les antigènes de surface et contre la nucléocapside du virus de l’hépatite B, sans présence d’antigène de surface du virus de l’hépatite B, ont également été autorisés à participer ; une surveillance étroite par mesure de l’expression de l’ADN du virus de l’hépatite B (VHB) doit être mise en place chez ces patients. En cas de détection de l’ADN du VHB, un hépatologue doit être consulté pour déterminer si l’interruption du traitement est justifiée. Vaccination On ne dispose d’aucune donnée concernant la réponse après vaccination par des vaccins vivants chez les patients traités par baricitinib. L’utilisation de vaccins vivants, atténués, n’est pas recommandée pendant ou juste avant le traitement par baricitinib. Avant d’initier le traitement, il est recommandé que tous les patients, et particulièrement les patients pédiatriques, mettent à jour toutes leurs vaccinations en accord avec les recommandations vaccinales actuelles. Paramètres lipidiques Des augmentations dose-dépendantes des paramètres lipidiques sanguins ont été rapportées chez des patients pédiatriques et adultes traités par baricitinib (voir rubrique 4.8). Chez les adultes, les élévations du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-cholestérol) ont été réversibles sous statines et sont revenus aux taux avant mise sous traitement. Chez les patients pédiatriques et adultes, les paramètres lipidiques doivent être évalués environ 12 semaines après le début du traitement et par la suite, les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques internationales relatives à la gestion des dyslipidémies. Élévations des transaminases hépatiques Des augmentations dose-dépendantes de l’activité de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) sanguines ont été rapportées chez des patients traités par baricitinib (voir rubrique 4.8). Des augmentations de l’ALAT et de l’ASAT à un niveau supérieur ou égal à 5 et 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été rapportées au cours des études cliniques. Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, l’association avec le méthotrexate a entraîné une augmentation de la fréquence des élévations des transaminases hépatiques par rapport au baricitinib en monothérapie (voir rubrique 4.8). Si des augmentations de l’ALAT ou de l’ASAT sont observées pendant la prise en charge de routine des patients et qu’une lésion hépatique d’origine médicamenteuse est suspectée, le traitement doit être temporairement interrompu jusqu’à ce que ce diagnostic soit exclu. Tumeurs malignes Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes, y compris de lymphome. Des lymphomes et autres tumeurs malignes ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de JAK, y compris le baricitinib.

8

Au cours d’une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif évaluant le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus, et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé de tumeurs malignes, en particulier de cancers du poumon, de lymphomes et de cancers cutanés non-mélanomateux (CCNM), a été observé avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (Tumour Necrosis Factor). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou les anciens fumeurs de longue durée, ou présentant d’autres facteurs de risque de développer une tumeur maligne (par exemple, une tumeur maligne actuelle ou des antécédents de tumeur maligne), le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée. Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier ceux qui présentent des facteurs de risque de cancer cutané. Thrombo-embolies veineuses Dans une étude observationnelle rétrospective évaluant le baricitinib chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, un taux plus élevé d’événements thromboemboliques veineux (ETV) a été observé comparativement aux patients traités par des inhibiteurs du TNF (voir rubrique 4.8). Au cours d’une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif évaluant le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé et dose- dépendant d’évènements thromboemboliques veineux, incluant des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) a été observé avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF. Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire ou de tumeur maligne (voir également la rubrique 4.4 « Evènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) » et « Tumeurs malignes »), le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée. Le baricitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque thromboemboliques veineux connus autres que les facteurs de risque cardiovasculaires ou les tumeurs malignes. Les facteurs de risque d’ETV autres que les facteurs de risques cardiovasculaires ou les tumeurs malignes incluent les antécédents de thromboembolie veineuse, les patients faisant l’objet d’une intervention chirurgicale majeure ou d’une immobilisation, l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d’un traitement hormonal substitutif et la présence d’un trouble héréditaire de la coagulation. Les patients doivent être réévalués régulièrement au cours du traitement par baricitinib afin d’évaluer des changements du niveau du risque thromboembolique veineux. Les patients présentant des signes et symptômes d’ETV doivent être évalués rapidement, et le baricitinib doit être interrompu chez ces patients avec suspicion d’ETV, quelle que soit la dose ou l’indication. Evènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) Dans une étude observationnelle rétrospective évaluant le baricitinib chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, un taux plus élevé de MACE a été observé comparativement aux patients traités par des inhibiteurs du TNF.

9

Au cours d’une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif évaluant le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé d’évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE), définis comme le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde (IM) non fatal et l’accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal, a été observé avec le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) comparativement aux inhibiteurs du TNF. Par conséquent, chez les patients âgés de 65 ans et plus, chez les patients fumeurs ou les anciens fumeurs de longue durée, et chez les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaires, le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée. Surveillance des paramètres biologiques Tableau 1. Paramètres biologiques et recommandations de surveillance

Le traitement doit être temporairement interrompu si une atteinte hépatique d’origine médicamenteuse est suspectée. Médicaments immunosuppresseurs L’association avec des DMARDs biologiques, des immunomodulateurs biologiques ou d’autres inhibiteurs de Janus kinases (JAK) n’est pas recommandée, un risque d’immunosuppression supplémentaire ne pouvant être exclu.

10

Dans la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrite juvénile idiopathique, les données relatives à l’utilisation du baricitinib en association avec des médicaments immunosuppresseurs puissants autres que le méthotrexate (tels que l’azathioprine, le tacrolimus, la ciclosporine) sont limitées. Ces associations doivent être utilisées avec précaution (voir rubrique 4.5). Dans la dermatite atopique et la pelade (Alopecia areata), l’association avec la ciclosporine ou d’autres immunosuppresseurs puissants n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Hypersensibilité Depuis la commercialisation, des cas d’hypersensibilité associés à l’administration du baricitinib ont été rapportés. En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, le traitement doit être immédiatement interrompu. Diverticulite Des cas de diverticulite et de perforation gastro-intestinale ont été rapportés lors des études cliniques et dans les données issues de la pharmacovigilance (voir rubrique 4.8). Le baricitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une affection diverticulaire, et tout particulièrement chez les patients traités de façon chronique par des médicaments concomitants qui sont associés à un risque accru de diverticulite : médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticostéroïdes et opioïdes. Les patients présentant une nouvelle apparition de signes et symptômes abdominaux doivent faire l’objet d’une évaluation rapide de façon à pouvoir poser un diagnostic précoce de diverticulite ou de perforation gastro- intestinale. Hypoglycémie chez les patients traités pour un diabète Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés à la suite de l’instauration de traitements par inhibiteurs de JAK, dont le baricitinib, chez des patients recevant des médicaments contre le diabète. Un ajustement de la dose de médicaments antidiabétiques peut être nécessaire en cas d’hypoglycémie. Excipients à effet notoire Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacodynamiques Médicaments immunosuppresseurs L’association avec des DMARDs biologiques, des immunomodulateurs biologiques ou d’autres inhibiteurs des JAK n’a pas été étudiée. Dans la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrite juvénile idiopathique, l’utilisation du baricitinib en association avec des médicaments immunosuppresseurs puissants, tels que l’azathioprine, le tacrolimus ou la ciclosporine, était limitée dans les études cliniques, et un risque d’immunosuppression supplémentaire ne peut être exclu. Dans la dermatite atopique et la pelade (Alopecia areata), l’association avec la ciclosporine ou d’autres immunosuppresseurs puissants n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

11

Impact potentiel d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du baricitinib Transporteurs In vitro, le baricitinib est un substrat pour le transporteur d’anions organiques (OAT) de type 3, la glycoprotéine-P (Pgp), la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et la protéine MATE 2-K (Multidrug and toxic extrusion protein). Dans une étude de pharmacologie clinique, l’administration de probénécide (un inhibiteur de l’OAT3 à fort potentiel d’inhibition) a donné lieu à une augmentation d’environ 2 fois de l’AUC(0-∞), sans changement du tmax ou de la Cmax du baricitinib. Par conséquent, chez les patients prenant des inhibiteurs de l’OAT3 à fort potentiel d’inhibition, comme le probénécide, la dose recommandée de baricitinib doit être réduite de moitié (voir rubrique 4.2). Aucune étude de pharmacologie clinique n’a été réalisée avec des inhibiteurs de l’OAT3 à potentiel d’inhibition plus faible. Le promédicament léflunomide se transforme rapidement en tériflunomide qui est un faible inhibiteur de l’OAT3 et qui peut donc conduire à une augmentation de l’exposition au baricitinib. Etant donné qu’aucune étude d’interaction dédiée n’a été réalisée, l’utilisation concomitante de léflunomide ou de tériflunomide avec le baricitinib doit être faite avec précaution. L’administration concomitante des inhibiteurs d’OAT3 ibuprofène et diclofénac pourrait conduire à une augmentation de l’exposition au baricitinib, cependant leur potentiel d’inhibition de l’OAT3 est inférieur comparé à celui du probénécide, une interaction cliniquement pertinente n’est donc pas attendue. La co-administration de baricitinib et de ciclosporine (inhibiteur de Pgp/BCRP) ou de méthotrexate (substrat de plusieurs transporteurs, incluant OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 et MRP4) n’a donné lieu à aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition au baricitinib. Enzymes du cytochrome P450 In vitro, le baricitinib est un substrat de l’enzyme du cytochrome P450 (CYP) 3A4, bien que moins de 10 % de la dose soit métabolisés par oxydation. Dans les études de pharmacologie clinique, la co-administration de baricitinib et de kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A) n’a donné lieu à aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du baricitinib. La co-administration de baricitinib et de fluconazole (inhibiteur modéré des CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) ou de rifampicine (puissant inducteur du CYP3A) n’a donné lieu à aucun changement cliniquement significatif de l’exposition au baricitinib. Agents modificateurs du pH gastrique L’élévation du pH gastrique par l’oméprazole n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition au baricitinib. Impact potentiel du baricitinib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments Transporteurs In vitro, le baricitinib n’est pas un inhibiteur de l’OAT1, l’OAT2, l’OAT3, du transporteur de cations organiques (OCT) 2, de l’OATP1B1, l’OATP1B3, des protéines BCRP, MATE1 et MATE2-K à des concentrations cliniquement pertinentes. Le baricitinib est potentiellement un inhibiteur cliniquement pertinent de l’OCT1, cependant il n’y a actuellement aucun substrat sélectif de l’OCT1 connu avec lequel des interactions cliniquement significatives peuvent être prévues. Dans les études de pharmacologie clinique, aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition n’a été observé lorsque le baricitinib était co-administré avec de la digoxine (substrat de la Pgp) ou du méthotrexate (substrat de plusieurs transporteurs). Enzymes du cytochrome P450 Dans les études de pharmacologie clinique, la co-administration de baricitinib avec les substrats du CYP3A simvastatine, éthinylestradiol ou lévonorgestrel, n’a donné lieu à aucun changement cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de ces médicaments.

12

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il a été démontré que la voie JAK/STAT est impliquée dans l’adhésion et la polarité cellulaires qui peuvent affecter le développement embryonnaire précoce. On ne dispose pas de données adéquates sur l’utilisation du baricitinib chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le baricitinib a été tératogène chez les rats et les lapins. Les études chez l’animal montrent que le baricitinib pourrait avoir un effet indésirable sur le développement osseux in utero à des doses plus élevées. Le baricitinib est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins 1 semaine après l’arrêt du traitement. Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par baricitinib, les parents doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus. Allaitement On ignore si le baricitinib/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence une excrétion du baricitinib dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu et le baricitinib ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère. Fertilité Les études chez les animaux suggèrent que le traitement par baricitinib pourrait potentiellement diminuer la fertilité des femelles pendant le traitement, mais aucun effet sur la spermatogénèse des mâles n’a été observé (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le baricitinib n’a aucun effet ou a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le baricitinib sont l’augmentation du LDL- cholestérol (26,0 %), les infections des voies respiratoires supérieures (16,9 %), les céphalées (5,2 %), l’Herpes simplex (3,2 %) et les infections des voies urinaires (2,9 %). Des cas de pneumonies graves (0,2 %) et de zonas graves (0,2 %) sont survenus de façon peu fréquente chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

13

Liste tabulée des effets indésirables Fréquence estimée : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Les fréquences présentées dans le Tableau 2 reposent sur l’intégration des données issues des études cliniques chez les adultes et/ou de l’expérience post- commercialisation pour les indications polyarthrite rhumatoïde, dermatite atopique et pelade (Alopecia areata), sauf mention contraire. Lorsque des différences notables de fréquence ont été observées entre les indications, elles sont présentées dans les notes sous le tableau. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 2. Effets indésirables

a Inclut les variations biologiques détectées pendant la surveillance réalisée en routine (voir texte ci-

dessous).

14

b La fréquence des zona et thrombose veineuse profonde est basée sur les études cliniques portant sur la

polyarthrite rhumatoïde. c Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, l’acné et l’élévation de la créatine

phosphokinase > 5 x LSN ont été peu fréquentes. d Dans les études cliniques portant sur la dermatite atopique, les nausées et l’élévation de

l’ALAT ≥ 3 x LSN ont été peu fréquentes. Dans les études cliniques portant sur la pelade, les douleurs abdominales ont été peu fréquentes. Dans les études cliniques portant sur la dermatite atopique et la pelade, la pneumonie et la thrombocytose > 600 x 109 cellules/L ont été peu fréquentes. e Dans les études cliniques portant sur la pelade, l’élévation de l’ASAT ≥ 3 x LSN a été fréquente. f La fréquence de l’embolie pulmonaire est basée sur les études cliniques portant sur la polyarthrite

rhumatoïde et la dermatite atopique. g Les folliculites ont été observées dans les études cliniques portant sur la pelade. Elles étaient

généralement localisées dans la zone du cuir chevelu associée à la repousse des cheveux. Description d’effets indésirables sélectionnés Affections gastro-intestinales Pendant 52 semaines, chez les patients naïfs de tout traitement des études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, la fréquence des nausées a été plus élevée avec l’association du méthotrexate avec le baricitinib (9,3 %) qu’avec le méthotrexate seul (6,2 %) ou le baricitinib seul (4,4 %). Dans les données intégrant les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, la dermatite atopique et la pelade, les nausées ont été plus fréquentes pendant les 2 premières semaines de traitement. Les cas de douleurs abdominales ont été généralement d’intensité légère et étaient transitoires. Ils n’ont pas été associés à des troubles gastro-intestinaux infectieux ou inflammatoires et n’ont pas entraîné d’interruption du traitement. Infections Dans les données intégrant les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, la dermatite atopique et la pelade, la plupart des infections étaient d’intensité légère à modérée. Dans les études incluant les deux doses, des infections ont été rapportées chez 31,0 %, 25,7 % et 26,7 % des patients dans les groupes 4 mg, 2 mg et placebo, respectivement. Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, l’association avec le méthotrexate a entraîné une augmentation de la fréquence des infections par rapport au traitement par baricitinib en monothérapie. Le zona a été fréquent dans la polyarthrite rhumatoïde, très rare dans la dermatite atopique et peu fréquent dans la pelade. Dans les études cliniques portant sur la dermatite atopique, le nombre d’infections cutanées nécessitant un traitement antibiotique était inférieur avec le baricitinib comparativement au placebo. L’incidence d’infections graves avec le baricitinib a été similaire à celle du placebo. L’incidence des infections graves est restée stable durant l’exposition à long terme. Le taux d’incidence global d’infections graves dans le programme d’études cliniques du baricitinib a été de 3,2 pour 100 patients-années dans la polyarthrite rhumatoïde, de 2,1 pour 100 patients-années dans la dermatite atopique et de 0,8 pour 100 patients-années dans la pelade. Des cas de pneumonies graves et de zonas graves sont survenus de façon peu fréquente chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Élévations des transaminases hépatiques Des augmentations dose-dépendantes de l’activité de l’ALAT et de l’ASAT sanguines ont été rapportées dans les études étendues à 16 semaines. Les élévations d’ALAT/ASAT moyennes sont restées stables dans le temps. La plupart des cas d’élévations des transaminases hépatiques ≥ 3 x LSN étaient asymptomatiques et transitoires. Chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’association du baricitinib avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques, comme le méthotrexate, a entraîné une fréquence accrue de ces élévations.

15

Élévations des lipides Dans les données intégrant les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, la dermatite atopique et la pelade, le traitement par baricitinib a été associé à des augmentations dose-dépendantes des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, le LDL-cholestérol et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-cholestérol). Aucun changement du rapport LDL/HDL n’a été observé. Les élévations ont été observées à 12 semaines et sont restées stables par la suite avec une valeur plus élevée que celle observée à l’inclusion, y compris pendant l’étude d’extension à long terme dans la polyarthrite rhumatoïde. Le cholestérol total et le LDL-cholestérol moyens ont augmenté jusqu’à la 52ème semaine chez les patients atteints de dermatite atopique et de pelade. Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par baricitinib a été associé à des augmentations doses-dépendantes des triglycérides. Il n’y a pas eu d’augmentation des triglycérides dans les études cliniques portant sur la dermatite atopique et la pelade. Les élévations du LDL-cholestérol ont été réversibles sous statines pour revenir aux taux avant mise sous traitement. Créatine phosphokinase (CPK) Le traitement par baricitinib a été associé à des augmentations doses-dépendantes des CPK. La CPK moyenne a augmenté à la semaine 4 et est restée à une valeur plus élevée que celle observée à l’inclusion. Dans toutes les indications, la plupart des augmentations de CPK > 5 x LSN ont été transitoires et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement. Dans les études cliniques, aucun cas de rhabdomyolyse n’a été confirmé. Neutropénie Le nombre moyen de polynucléaires neutrophiles a diminué à 4 semaines puis est resté stable dans le temps à une valeur plus basse qu’à l’inclusion. Aucune corrélation claire n’a été établie entre les neutropénies et la survenue d’infections graves. En revanche, dans les études cliniques, le traitement a été interrompu en cas de découverte d’un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles < 1 x 109 cellules/L. Thrombocytose Des augmentations doses-dépendantes du nombre moyen de plaquettes ont été observées et sont restées stables dans le temps à une valeur plus élevée que celle observée à l’inclusion. Population pédiatrique Arthrite juvénile idiopathique Au total, 220 patients âgés de 2 ans à moins de 18 ans ont été exposés à une dose de baricitinib dans le cadre du programme d'essais cliniques dans l'arthrite juvénile idiopathique, ce qui représente 326 patients- années d'exposition.

Chez les patients pédiatriques traités par le baricitinib au cours de la période de retrait de l’étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo dans l'arthrite juvénile idiopathique (n = 82), les céphalées ont été très fréquentes (11 %), les neutropénies < 1 000 cellules/mm3 ont été fréquentes (2,4 %, un patient) et les embolies pulmonaires ont été fréquentes (1,2 %, un patient). Dermatite atopique pédiatrique L’évaluation de la sécurité chez les enfants et adolescents est basée sur les données de tolérance issues de l’étude clinique de phase III BREEZE-AD-PEDS dans laquelle 466 patients âgés entre 2 et 18 ans ont reçu une dose de baricitinib. Globalement, le profil de tolérance chez ces patients était comparable à celui observé dans la population adulte. La neutropénie (< 1 x 109 cellules/L) était plus fréquente (1,7 %) que chez les adultes.

16

Pelade (Alopecia areata) chez l’adolescent Au total, 245 patients âgés de 12 à moins de 18 ans ont été exposés à une dose de baricitinib dans la phase III de l’étude BRAVE-AA-PEDS. Parmi eux, 85 patients ont reçu la dose de 4 mg durant la période contrôlée par placebo. Globalement, le profil de tolérance chez ces patients était comparable à celui observé dans la population adulte. L’acné (10,6 %) et la neutropénie (3,6 %) (< 1 x 109 cellules/L) étaient plus fréquentes que chez les adultes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des doses uniques jusqu’à 40 mg et des doses multiples jusqu’à 20 mg par jour pendant 10 jours ont été administrées dans le cadre des études cliniques chez les patients adultes, sans toxicité limitant la dose. Aucune toxicité spécifique n’a été identifiée. Les données pharmacocinétiques d’une dose unique de 40 mg, administrée à des volontaires sains, indiquent que plus de 90 % de la dose administrée devrait être éliminée dans les 24 heures. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter l’apparition de signes et de symptômes d’effets indésirables. Les patients développant des effets indésirables doivent recevoir un traitement approprié.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs des Janus-kinases (JAK), Code ATC : L04AF02 Mécanisme d’action Le baricitinib est un inhibiteur sélectif et réversible des Janus kinases (JAK) 1 et JAK2. Dans des tests d’activité d’enzymes isolées, le baricitinib a inhibé l’activité de JAK1, JAK2, de la tyrosine kinase 2 et de JAK3 avec des valeurs de CI50 de 5,9, 5,7, 53 et > 400 nM respectivement. Les Janus kinases (JAK) sont des enzymes qui sont impliquées dans la transduction des signaux intracellulaires provenant de récepteurs membranaires pour un certain nombre de cytokines et de facteurs de croissance impliqués dans l’hématopoïèse, l’inflammation et la fonction immunitaire. Dans la voie de signalisation intracellulaire, les JAK phosphorylent et activent des transducteurs de signaux et activateurs de transcription (STATs), qui activent l’expression des gènes dans la cellule. Le baricitinib module ces voies de signalisation par inhibition partielle de l’activité enzymatique de JAK1 et de JAK2, réduisant ainsi la phosphorylation et l’activation des STAT. Effets pharmacodynamiques Inhibition de la phosphorylation de STAT3 induite par l’IL-6 L’administration du baricitinib a entraîné une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation de STAT3 induite par l’IL-6 dans le sang total de sujets sains, avec une inhibition maximale qui a été observée 2 heures après l’administration de la dose et est revenue à une valeur proche de celle observée à l’inclusion dans les 24 heures.

17

Immunoglobulines Les valeurs sériques moyennes d’IgG, d’IgM et d’IgA ont diminué dans les 12 semaines suivant le début du traitement et sont restées stables, à une valeur inférieure à celle observée à l’inclusion, pendant au moins 104 semaines. Chez la plupart des patients, les modifications des immunoglobulines sont restées dans l’intervalle normal de référence. Lymphocytes Le nombre absolu moyen de lymphocytes a augmenté dans la semaine suivant l’instauration du traitement, est revenu au même niveau qu’à l’inclusion à la semaine 24, puis est resté stable pendant au moins 104 semaines. Pour la plupart des patients, les modifications du nombre de lymphocytes sont restées dans l’intervalle normal de référence. Protéine C-réactive Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des diminutions de la protéine C-réactive (CRP) sérique ont été observées dès la première semaine de traitement et se sont maintenues pendant toute la durée du traitement. Créatinine Dans les études cliniques, le baricitinib a induit une augmentation moyenne des taux de créatinine sérique de 3,8 µmol/L après deux semaines de traitement, qui s’est stabilisée par la suite. Ce phénomène peut être dû à l’inhibition de la sécrétion de créatinine par le baricitinib dans les tubules rénaux. Par conséquent, les estimations du taux de filtration glomérulaire basées sur la créatinine sérique peuvent être légèrement réduites, sans diminution réelle de la fonction rénale ni survenue d’effets indésirables rénaux. Dans la pelade, le taux moyen de créatinine sérique a augmenté jusqu’à la semaine 52. Dans la dermatite atopique et la pelade, le baricitinib a été associé à une diminution de la cystatine C (également utilisée pour estimer le débit de filtration glomérulaire) à la semaine 4, sans autre diminution par la suite. Modèles cutanés in vitro Dans un modèle de peau humaine in vitro traitée avec des cytokines pro-inflammatoires (c’est-à-dire IL-4, IL-13, IL-31), le baricitinib a réduit l’expression de pSTAT3 dans les kératinocytes épidermiques, et a augmenté l’expression de la filaggrine, une protéine qui joue un rôle dans la fonction barrière de la peau et dans la pathogenèse de la dermatite atopique. Étude des vaccins L’influence de baricitinib sur la réponse humorale après administration de vaccins inactivés a été évaluée chez 106 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous traitement stable par baricitinib 2 ou 4 mg, recevant des vaccins inactivés contre le pneumocoque ou contre le tétanos. La majorité de ces patients (n = 94) était co-traitée avec méthotrexate. Pour la population totale, la vaccination contre le pneumocoque a entraîné une réponse humorale de type IgG satisfaisante chez 68 % (IC 95 % : 58,4 % ; 76,2 %) des patients. Chez 43,1 % (IC 95 % : 34 % ; 52,8 %) des patients, une réponse humorale de type IgG satisfaisante au vaccin contre le tétanos a été atteinte. Efficacité clinique Polyarthrite rhumatoïde L’efficacité et la sécurité du baricitinib administré une fois par jour ont été évaluées dans 4 études de phase III multicentriques, randomisées, en double-aveugle chez des patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active, modérée à sévère, diagnostiquée conformément aux critères ACR/EULAR 2010 (Tableau 3). La présence d’au moins 6 articulations douloureuses et 6 articulations gonflées était requise à l’inclusion. Tous les patients arrivés au terme de ces études étaient éligibles pour participer à une étude d’extension à long terme et recevoir jusqu’à 7 ans de traitement additionnel.

18

Tableau 3. Synthèse des études cliniques

Abréviations : RI = en réponse inadéquate ; 1x/j = une fois par jour ; 1 sem./2 = une semaine sur 2 ; SC = sous-cutané ; ACR = American College of Rheumatology ; SDAI = Simplified Disease Activity Index (version simplifiée de l’indice d’activité de la maladie) ; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index (questionnaire d’évaluation de l’état de santé utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde) ; mTSS = Score Total de Sharp modifié 1 Patients ayant reçu moins de 3 administrations de méthotrexate (MTX) ; naïfs de traitement par d’autres DMARDs conventionnels ou biologiques 2 Patients ayant eu une réponse inadéquate au MTX (+/- d’autres DMARDs conventionnels) ; naïfs de traitement biologique

3 Patients ayant eu une réponse inadéquate ou étant intolérant à au moins 1 DMARD conventionnel ; naïfs de traitement biologique

4 Patients ayant eu une réponse inadéquate ou étant intolérant à au moins 1 DMARD biologique ; incluant au moins un inhibiteur du TNF 5 Les DMARDs conventionnels concomitants les plus fréquents comprenaient MTX, hydroxychloroquine, léflunomide et sulfasalazine

19

Réponse clinique Dans toutes les études, les patients traités par baricitinib 4 mg une fois par jour ont montré une réponse ACR20, ACR50 et ACR70 à 12 semaines statistiquement significativement plus élevée comparée au placebo, au méthotrexate (MTX) ou à l’adalimumab (Tableau 4). Le délai d’apparition de l’efficacité a été court pour toutes les mesures, avec des réponses significativement plus élevées dès la semaine 1. Des taux de réponse persistants et durables ont été observés, avec des réponses ACR20/50/70 qui se sont maintenues pendant au moins 2 ans, y compris pendant l’étude d’extension à long terme. Le traitement par baricitinib 4 mg, seul ou en association avec des DMARDs conventionnels, a entraîné des améliorations significatives de toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, incluant le nombre d’articulations douloureuses et gonflées, les évaluations globales du patient et du médecin, l’indice HAQ-DI, l’évaluation de la douleur et la CRP, par rapport au placebo, au MTX ou à l’adalimumab. Aucune différence pertinente concernant l’efficacité et la sécurité n’a été observée dans les sous-groupes définis par type de DMARDs concomitants utilisés en association avec le baricitinib. Rémission et faible niveau d’activité de la maladie La proportion de patients atteignant la rémission (SDAI  3,3 et CDAI  2,8) ou un faible niveau d’activité de la maladie ou la rémission (DAS-28 lié à la vitesse de sédimentation DAS28-VS ou DAS-28 lié au dosage ultrasensible de la CRP DAS28-CRPus  3,2 et DAS28-VS ou DAS28-CRPus < 2,6), aux semaines 12 et 24, était statistiquement et significativement plus élevée dans le groupe baricitinib 4 mg que dans le groupe placebo ou MTX (Tableau 4). Des taux de rémission plus élevés que dans le groupe placebo ont été observés dès la semaine 4. Les taux de rémission et de faible niveau d’activité de la maladie se sont maintenus pendant au moins 2 ans. Les données de l’étude d’extension à long terme jusqu’à 6 ans de suivi indiquent des taux de rémission et de faible niveau d'activité de la maladie durables.

20

Tableau 4 : Réponse, rémission et capacité fonctionnelle

Étude RA-BEGIN Patients naïfs de MTX

CDAI  2,8 : Semaine 12 7 % 14 %* 19 %*** 2 % 8 %*** 7 %** 2 % 10 %*** 9 %*** 2 % 3 % 6 % Semaine 24 11 % 21 %** 22 %** 4 % 16 %*** 12 %*** 4 % 15 %*** 15 %*** 3 % 5 % 9 %* Semaine 52 16 % 25 %* 28 %** 22 % 18 % HAQ-DI Différence minimale cliniquement importante (diminution du score HAQ-DI ≥ 0,30) : Semaine 12 60 % 81 %*** 77 %*** 46 % 68 %*** 64 %*** 44 % 60 %*** 56 %** 35 % 48 %* 54 %*** Semaine 24 66 % 77 %* 74 % 37 % 67 %***† 60 %*** 37 % 58 %*** 55 %*** 24 % 41 %*** 44 %*** Semaine 52 53 % 65 %* 67 %** 61 % 55 % Note : Proportions de répondeurs à chaque repère temporel basées sur ceux initialement randomisés dans le groupe de traitement (N). Les patients ayant arrêté le traitement ou ayant reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondeurs par la suite. Abréviations : ADA = adalimumab ; BARI = baricitinib ; RI = en réponse inadéquate ; MTX = méthotrexate ; PBO = Placebo * p ≤ 0,05 ; ** p ≤ 0,01 ; *** p ≤ 0,001 versus placebo (versus MTX pour l’étude RA-BEGIN) † p ≤ 0,05 ; †† p ≤ 0,01 ; ††† p ≤ 0,001 versus adalimumab

21

Réponse radiographique L’effet du baricitinib sur la progression des lésions structurales articulaires a été évalué radiographiquement dans les études RA-BEGIN, RA-BEAM et RA-BUILD, au moyen du Score Total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, du score d’érosion et du score de rétrécissement de l’espace articulaire. Le traitement par baricitinib 4 mg a entraîné une inhibition statistiquement significative de la progression des lésions structurales articulaires (Tableau 5). Les analyses des scores d’érosions et du rétrécissement de l’espace articulaire étaient cohérentes avec les scores globaux. La proportion de patients sans progression radiographique (changement mTSS ≤ 0) a été significativement plus élevée dans le groupe baricitinib 4 mg que dans le groupe placebo aux semaines 24 et 52. Tableau 5. Modifications radiographiques

Score Total de Sharp modifié, changement moyen depuis l’inclusion : Semaine 24 0,61 0,39 0,29* 0,90 0,41*** 0,33*** 0,70 0,33* 0,15** Semaine 52 1,02 0,80 0,40** 1,80 0,71*** 0,60*** Proportion de patients sans progression radiographiqueb : Semaine 24 68 % 76 % 81 %** 70 % 81 %*** 83 %*** 74 % 72 % 80 % Semaine 52 66 % 69 % 80 %** 70 % 79 %** 81 %** Abréviations : ADA = adalimumab ; BARI = baricitinib ; RI = en réponse inadéquate ; MTX =

méthotrexate ; PBO = Placebo a Données avec le placebo à la semaine 52 issues d’une extrapolation linéaire b Aucune progression = modification mTSS ≤ 0. * p ≤ 0,05 ; ** p ≤ 0,01 ; *** p ≤ 0,001 versus placebo (versus MTX pour l’étude RA-BEGIN) Réponse fonctionnelle et résultats liés à l’état de santé Le traitement par baricitinib 4 mg, seul ou en association avec des DMARDs conventionnels, a entraîné une amélioration significative de la capacité fonctionnelle (HAQ-DI) et de la douleur (échelle visuelle analogique de 0 à 100) par rapport à tous les comparateurs (placebo, MTX, adalimumab). Des améliorations ont été observées dès la semaine 1 et, dans les études RA-BEGIN et RA-BEAM, ces améliorations se sont maintenues jusqu’à 52 semaines. Dans les études RA-BEAM et RA-BUILD, le traitement par baricitinib 4 mg a entraîné une amélioration significative de la durée moyenne et de la sévérité de la raideur articulaire matinale par rapport au placebo ou à l’adalimumab, évaluée par des relevés électroniques quotidiens des patients. Dans toutes les études, les patients traités par baricitinib ont rapporté des améliorations de la qualité de vie, mesurée par le score du statut fonctionnel du questionnaire abrégé (Short Form 36) de qualité de vie SF-36 et de la fatigue, mesurée par le score d’évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT-F, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue).

22

Baricitinib 4 mg versus 2 mg Les différences d’efficacité entre les doses de 4 mg et de 2 mg ont été les plus marquées dans la population ayant une réponse inadéquate (RI) aux DMARDs biologiques (RA-BEACON), dans laquelle des améliorations statistiquement significatives pour certaines composantes de la réponse ACR telles que le nombre d’articulations gonflées, le nombre d’articulations douloureuses et la vitesse de sédimentation (VS) ont été observées dans le groupe baricitinib 4 mg par rapport au groupe placebo à la semaine 24, mais pas dans le groupe baricitinib 2 mg par rapport au groupe placebo. De plus, dans les deux études RA-BEACON et RA-BUILD, le délai d’apparition de l’efficacité a été plus court et l’amplitude de l’effet a été généralement plus importante avec la dose de 4 mg qu’avec celle de 2 mg. Dans une étude d’extension à long terme, les patients des études RA-BEAM, RA-BUILD et RA-BEACON ayant atteint un état de faible niveau d’activité de la maladie prolongé ou de rémission (CDAI ≤ 10) après au moins 15 mois de traitement avec baricitinib 4 mg une fois par jour, ont été de nouveau randomisés selon un rapport 1 :1, en double-aveugle, pour continuer à recevoir la dose de 4 mg une fois par jour ou réduire la dose à 2 mg une fois par jour. La majorité des patients a maintenu un état de faible niveau d’activité de la maladie ou sont restés en rémission selon le score CDAI : • À la semaine 12 : 451/498 (91 %) ont continué la dose de 4 mg et 405/498 (81 %) ont reçu la dose réduite à 2 mg (p ≤ 0,001) • À la semaine 24 : 434/498 (87 %) ont continué la dose de 4 mg et 372/498 (75 %) ont reçu la dose réduite à 2 mg (p ≤ 0,001) • À la semaine 48 : 400/498 (80 %) ont continué la dose de 4 mg et 343/498 (69 %) ont reçu la dose réduite à 2 mg (p ≤ 0,001) • À la semaine 96 : 347/494 (70 %) ont continué la dose de 4 mg et 297/496 (60 %) ont reçu la dose réduite à 2 mg (p ≤ 0,001) La majorité des patients qui n’a pas conservé un état de faible niveau d’activité de la maladie ou ne sont pas restés en rémission après la réduction de la dose ont pu retrouver le contrôle de la maladie après la réinstauration de la dose de 4 mg. Dermatite atopique chez l’adulte L’efficacité et la sécurité du baricitinib en monothérapie ou en association avec des corticoïdes topiques (CT) ont été évaluées dans 3 études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, sur 16 semaines (BREEZE-AD1, BREEZE-AD2 et BREEZE-AD7). Les études cliniques ont inclus 1 568 patients atteints d’une dermatite atopique modérée à sévère définie par un score IGA (Investigator’s Global Assessment [Évaluation globale de l’investigateur]) ≥ 3, un score EASI (Eczema Area and Severity Index [Indice de surface et de sévérité de l’eczéma]) ≥ 16, et une atteinte de la surface corporelle (SC) ≥ 10 %. Les patients éligibles étaient âgés de plus de 18 ans et avaient présenté auparavant une réponse insuffisante ou une intolérance aux traitements par voie topique. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours (comprenant un traitement topique ou systémique) mais étaient dès lors considérés comme non-répondeurs. A l’inclusion de l’étude clinique BREEZE-AD7, tous les patients étaient sous traitement concomitant par corticoïdes topiques et ils étaient autorisés à utiliser des inhibiteurs topiques de la calcineurine. Tous les patients ayant terminé ces études étaient éligibles pour participer à une étude d’extension à long terme (BREEZE-AD3) sur une période maximale de 4 ans de traitement continu. L’étude clinique de phase III, BREEZE-AD4, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a évalué l’efficacité du baricitinib en association avec des corticoïdes topiques sur 52 semaines chez 463 patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère en situation d’échec thérapeutique, d’intolérance ou de contre-indication à la ciclosporine par voie orale.

23

Caractéristiques à l’inclusion Dans les études cliniques de phase III contrôlées versus placebo (BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD7 et BREEZE-AD4), dans tous les groupes de traitement, 37 % étaient des femmes, 64 % étaient caucasiens, 31 % étaient asiatiques et 0,6 % étaient noirs, et la moyenne d’âge des patients était de 35,6 ans. Dans ces études, 42 % à 51 % des patients avaient un score IGA à l’inclusion de 4 (dermatite atopique sévère), et 54 % à 79 % des patients avaient reçu un traitement systémique antérieur pour la dermatite atopique. Le score EASI moyen à l’inclusion allait de 29,6 à 33,5, le score NRS (Numerical Rating Scale [Échelle d’évaluation numérique]) de prurit moyen hebdomadaire à l’inclusion allait de 6,5 à 7,1, le score DLQI (Dermatology Quality of Life Index [Index de qualité de vie en dermatologie]) moyen à l’inclusion allait de 13,6 à 14,9 et le score HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale [Échelle d’évaluation de l’anxiété et de la dépression]) total moyen à l’inclusion allait de 10,9 à 12,1. Réponse clinique Études cliniques sur 16 semaines en monothérapie (BREEZE-AD1 et BREEZE-AD2) et en association avec des corticoïdes topiques (BREEZE-AD7) Une proportion significativement plus grande de patients randomisés dans les groupes baricitinib 4 mg a atteint une réponse IGA de 0 ou 1 (critère principal), un score EASI-75, ou une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit comparativement à ceux sous placebo à la semaine 16 (Tableau 6). La Figure 1 montre la variation moyenne en pourcentage par rapport à l’inclusion du score EASI jusqu’à la semaine 16. Une proportion significativement plus importante de patients randomisés dans les groupes baricitinib 4 mg a atteint une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit comparativement à ceux sous placebo (dès la première semaine de traitement pour BREEZE-AD1 et AD2, et dès la 2ème semaine pour BREEZE-AD7 ; p < 0,002). Les effets du traitement par sous-groupes de patients (poids, âge, sexe, origine ethnique, sévérité de la maladie et traitement antérieur, y compris immunosuppresseurs) étaient cohérents avec les résultats dans la population globale de l’étude. Tableau 6. Efficacité du baricitinib à la semaine 16 (FASa)

BARI = baricitinib ; PBO = Placebo

24

*statistiquement significatif versus placebo sans ajustement pour la multiplicité ; ** statistiquement significatif versus placebo avec ajustement pour la multiplicité. a La population FAS (Full analysis set [Analyse de la population totale de l’étude]) inclut tous les patients randomisés. b Un répondeur est défini comme un patient ayant atteint un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur l’échelle IGA 0-4. c Imputation des non-répondeurs : les patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs. d Résultats présentés dans un sous-ensemble de patients éligibles pour évaluation (patients avec un score NRS de prurit ≥ 4 à l’inclusion). Figure 1. Variation moyenne en pourcentage par rapport à l’inclusion du score EASI (FAS)a

MC = moindres carrés *statistiquement significatif versus placebo sans ajustement pour la multiplicité ; ** statistiquement significatif versus placebo avec ajustement pour la multiplicité. a La population FAS (Full analysis set) inclut tous les patients randomisés. Les données recueillies après un traitement de secours ou après un arrêt définitif du médicament ont été considérées comme manquantes. Les moyennes calculées par la méthode des moindres carrés (MC) proviennent d’analyses du modèle mixte à mesures répétées (MMRM). Maintien de la réponse Afin d’évaluer le maintien de la réponse, 1 398 sujets traités par baricitinib pendant 16 semaines dans les études cliniques BREEZE-AD1 (N = 566), BREEZE-AD2 (N = 540) et BREEZE-AD7 (N = 292) étaient éligibles pour participer à une étude d’extension à long terme BREEZE-AD3. Les données sont disponibles sur une durée cumulée maximale de 4 ans (216 semaines) de traitement. Une réponse continue a été observée chez les patients ayant au moins une réponse (IGA 0, 1 ou 2) après initiation du baricitinib.

25

Diminution de dose Dans l’étude d’extension à long terme BREEZE-AD3, les patients qui avaient une peau blanchie, presque blanchie ou une forme légère de la maladie (c’est-à-dire IGA 0, 1 ou 2) avec 4 mg de baricitinib une fois par jour ont été de nouveau randomisés à la semaine 52 pour continuer à recevoir la dose de 4 mg une fois par jour ou réduire la dose à 2 mg une fois par jour. Parmi les patients ayant eu une réduction de dose à 2 mg, 37 % ont atteint une réponse IGA de 0, 1 ou 2 et 52 % ont atteint une réponse EASI-75 à la semaine 200. Dans ce même groupe, 47 % des patients ont atteint une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit à la semaine 52, et 40 % ont atteint cette amélioration à la semaine 68. La proportion de patients présentant une rechute (IGA ≥ 3) était plus faible dans le sous-groupe de patients ayant une peau blanchie ou presque blanchie (IGA 0 ou 1) au début de la diminution de dose. Chez la majorité des patients qui ont présenté une rechute (IGA ≥ 3) après une diminution de dose, la maladie a été de nouveau contrôlée après une reprise du traitement par baricitinib 4 mg. Qualité de vie/résultats rapportés par le patient dans la dermatite atopique Dans les deux études en monothérapie (BREEZE-AD1 et BREEZE-AD2) et dans l’étude avec administration concomitante de corticoïdes topiques (BREEZE-AD7), le baricitinib 4 mg a apporté une amélioration significative des résultats rapportés par le patient à 16 semaines comparativement au placebo (voir Tableau 7), notamment sur le score NRS de prurit, le sommeil (score ADSS), les douleurs cutanées (score NRS de douleur cutanée), la qualité de vie (DLQI) et sur les symptômes d’anxiété et de dépression (score HADS) qui n’ont pas été corrigés pour la multiplicité. Tableau 7. Résultats en termes de qualité de vie/résultats rapportés par le patient avec le baricitinib en monothérapie et le baricitinib en association avec les corticoïdes topiques à la semaine 16 (FAS)a

BARI = baricitinib ; PBO = Placebo *statistiquement significatif versus placebo sans ajustement pour la multiplicité ; ** statistiquement significatif versus placebo avec ajustement pour la multiplicité. a La population FAS (Full analysis set [Analyse de la population totale de l’étude]) inclut tous les patients randomisés. b Les résultats présentés sont les variations moyennes (MC) par rapport à l’inclusion (ET). Les données recueillies après un traitement de secours ou après arrêt définitif du médicament ont été considérées comme manquantes. Les moyennes calculées par la méthode des moindres carrés (MC) proviennent d’analyses du modèle mixte à mesures répétées (MMRM). c 2ème item de l’ADSS : nombre de réveils nocturnes dus à des démangeaisons.

26

d Imputation des non-répondeurs : les patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs. Résultats présentés dans un sous-ensemble de patients éligibles à l’évaluation (patients avec un item 2 de l’ADSS ≥ 2 à l’inclusion). e Tous les patients avaient un traitement concomitant par corticoïdes topiques et étaient autorisés à utiliser des inhibiteurs topiques de la calcineurine. Réponse clinique chez les patients ayant expérimenté la ciclosporine ou ayant une contre-indication au traitement par la ciclosporine (étude clinique BREEZE-AD4) 463 patients au total ont été recrutés : ces patients étaient en échec thérapeutique (n = 173), ou présentaient une intolérance (n = 75) ou une contre-indication (n = 126) à la ciclosporine par voie orale. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint un score EASI-75 à la semaine 16. Le critère d’évaluation principal et certains des critères d’évaluation secondaires les plus importants à la semaine 16 sont résumés dans le Tableau 8. Tableau 8 : Efficacité du baricitinib en association avec des corticoïdes topiquesa à la semaine 16 dans l’étude clinique BREEZE-AD4 (FAS)b

BARI = baricitinib ; PBO = Placebo *statistiquement significatif versus placebo sans ajustement pour la multiplicité ; ** statistiquement significatif versus placebo avec ajustement pour la multiplicité. a Tous les patients avaient un traitement concomitant par des corticoïdes topiques et étaient autorisés à utiliser des inhibiteurs topiques de la calcineurine. b La population FAS (Full Analysis Set [analyse de la population totale de l’étude]) inclut tous les patients randomisés. c Imputation des non-répondeurs : les patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs. d Les données recueillies après un traitement de secours ou après arrêt définitif du médicament ont été considérées comme manquantes. Les moyennes calculées par la méthode des moindres carrés (MC) proviennent d’analyses du modèle mixte à mesures répétées (MMRM). e Un répondeur est défini comme un patient ayant atteint un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur l’échelle IGA 0-4. f Résultats présentés dans un sous-ensemble de patients éligibles à l’évaluation (patients avec un score NRS de prurit ≥ 4 à l’inclusion).

27

Adultes ayant une pelade (Alopecia areata) L’efficacité et la sécurité du baricitinib une fois par jour ont été évaluées dans une étude adaptative de phase II/III (BRAVE-AA1) et dans une étude de phase III (BRAVE-AA2). La partie phase III de l’étude BRAVE-AA1 et l’étude de phase III BRAVE-AA2 étaient des études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, sur 36 semaines avec des phases d’extension allant jusqu’à 200 semaines. Dans les deux études de phase III, les patients ont été randomisés sous placebo, 2 mg ou 4 mg de baricitinib selon un rapport 2 :2 :3. Les patients éligibles étaient des adultes âgés de 18 à 60 ans pour les hommes, et de 18 à 70 ans pour les femmes, présentant un épisode actuel de plus de 6 mois de pelade sévère (perte de cheveux d’au moins 50 % du cuir chevelu). Les patients présentant un épisode actuel de plus de 8 ans n’étaient pas éligibles, sauf si des épisodes de repousse avaient été observés sur les zones affectées du cuir chevelu au cours des 8 dernières années. Les seuls traitements concomitants de la pelade autorisés étaient le finastéride (ou d’autres inhibiteurs de la 5 alpha réductase), le minoxidil oral ou topique et la solution ophtalmique de bimatoprost pour les cils, si la dose était stable à l’inclusion de l’étude. Les deux études ont évalué comme critère principal la proportion de patients ayant atteint un score SALT (Severity of Alopecia Tool) ≤ 20 (80 % ou plus de repousse du cuir chevelu) à la semaine 36. De plus, les deux études ont évalué la perte des sourcils et des cils appréciée par le clinicien à l’aide d’une échelle en 4 points (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™ pour les sourcils, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™ pour les cils). Caractéristiques à l’inclusion La partie phase III de l’étude BRAVE-AA1 et l’étude de phase III BRAVE-AA2 ont inclus 1 200 patients adultes. Dans tous les groupes de traitement, l’âge moyen était de 37,5 ans et 61 % des patients étaient des femmes. La durée moyenne de la pelade depuis son apparition et la durée moyenne de l’épisode actuel de perte de cheveux étaient respectivement de 12,2 ans et 3,9 ans. Le score SALT médian dans l’ensemble des études était de 96 (ce qui correspond à une perte de cheveux de 96 % du cuir chevelu), et environ 44 % des patients présentaient une pelade universelle. Dans l’ensemble des études, à l’inclusion, 69 % des patients présentaient une perte significative ou totale des sourcils et 58 % présentaient une perte significative ou totale des cils, mesurées par des scores de 2 ou de 3 dans les échelles ClinRO pour les sourcils et les cils. Environ 90 % des patients avaient reçu au moins un traitement contre la pelade avant de participer aux études, et 50 % au moins un immunosuppresseur systémique. L’utilisation de traitements concomitants autorisés dans la pelade n’a été rapportée que par 4,3 % des patients au cours des études. Réponse clinique Dans les deux études, une proportion significativement plus importante de patients randomisés sous baricitinib 4 mg une fois par jour a atteint un score SALT ≤ 20 à la semaine 36 comparativement à ceux sous placebo, et ce dès la semaine 8 dans l’étude BRAVE-AA1 et dès la semaine 12 dans l’étude BRAVE- AA2. Une efficacité similaire a été observée pour la plupart des critères d’évaluation secondaires (Tableau 9). La figure 2 montre la proportion de patients ayant atteint un score SALT ≤ 20 jusqu’à la semaine 36. Les effets du traitement par sous-groupes de patients (sexe, âge, poids, débit de filtration glomérulaire, origine ethnique, région géographique, sévérité de la maladie, durée de l’épisode actuel de pelade) étaient similaires aux résultats de la population globale de l’étude à la semaine 36.

28

Tableau 9 : Efficacité du baricitinib jusqu’à la semaine 36 pour les études groupées (population groupée pour l’efficacité à la semaine 36a)

ClinRO = résultat rapporté par le clinicien ou Clinical-Reported Outcome ET = erreur type ou standard error (SE) a Population groupée pour l’efficacité à la semaine 36 : tous les patients inclus dans la partie phase III de l’étude BRAVE-AA1 et dans l’étude BRAVE-AA2. * Les résultats de l’analyse groupée sont similaires avec ceux des études individuelles. ** Statistiquement significatif après ajustement pour la multiplicité dans le schéma de test graphique au sein de chaque étude individuelle. b Patients présentant un score ClinRO de perte des sourcils ≥ 2 à l’inclusion : 236 (Placebo), 240 (Baricitinib 2 mg), 349 (Baricitinib 4 mg). Patients ayant un score ClinRO de perte des cils ≥ 2 à l’inclusion : 186 (Placebo), 200 (Baricitinib 2 mg), 307 (Baricitinib 4 mg). Les deux mesures ClinRO utilisent une échelle de réponse en 4 points allant de 0 indiquant l’absence de perte de poils, à 3 indiquant l’absence de sourcils/cils. c Les tailles des échantillons pour l’analyse du Skindex-16 adapté à la pelade à la semaine 36 sont n = 256 (Placebo), 249 (Baricitinib 2 mg), 392 (Baricitinib 4 mg).

29

Figure 2. Proportion de patients avec un score SALT ≤ 20 jusqu’à la semaine 36

**p ≤ 0,01 comparaison du baricitinib par rapport au placebo ; ***p ≤ 0,001 comparaison du baricitinib par rapport au placebo Efficacité jusqu’à la semaine 52 La proportion de patients traités par baricitinib atteignant un score SALT ≤ 20 a continué d’augmenter après la semaine 36, atteignant 39,0 % des patients sous baricitinib 4 mg à la semaine 52. Les résultats dans les sous-groupes pour la sévérité de la maladie à l’inclusion et la durée de l’épisode de pelade à la semaine 52 étaient similaires avec ceux observés à la semaine 36 et avec les résultats de la population globale de l’étude. Sous-étude sur la diminution de la dose Dans l’étude BRAVE-AA2, les patients ayant reçu du baricitinib 4 mg une fois par jour depuis la randomisation initiale et ayant atteint un score SALT ≤ 20 à la semaine 52 ont été de nouveau randomisés en double aveugle pour continuer à prendre une dose de 4 mg une fois par jour ou pour diminuer la dose à 2 mg une fois par jour. Les résultats montrent que 96 % des patients qui sont restés sous baricitinib 4 mg et 74 % des patients qui ont été de nouveau randomisés pour prendre baricitinib 2 mg ont maintenu leur réponse à la semaine 76. Arthrite juvénile idiopathique Le programme de développement clinique du baricitinib dans l'arthrite juvénile idiopathique comprenait une étude pivot de phase III terminée (JUVE-BASIS) et une étude d’extension en ouvert de sécurité à long terme en cours (JUVE-X).

30

JUVE-BASIS était une étude de retrait randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, d'une durée allant jusqu’à 44 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du baricitinib administré une fois par jour à des patients âgés de 2 ans à moins de 18 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique et ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un traitement de fond DMARDs conventionnel synthétique ou biologique. L’étude incluait des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (à facteur rhumatoïde positif ou à facteur rhumatoïde négatif), d'arthrite juvénile idiopathique oligoarticulaire étendue, d'arthrite juvénile idiopathique liée à l'enthésite et de rhumatisme psoriasique juvénile tels que définis par les critères de la Ligue internationale des associations pour la rhumatologie (International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Les patients ayant participé à l'étude JUVE-BASIS étaient éligibles à l’inclusion dans l'étude JUVE-X. Dans l'étude JUVE-BASIS, les patients ont reçu du baricitinib une fois par jour, en ouvert, pendant environ 12 semaines à partir de l’inclusion. Les patients âgés de 2 ans à moins de 9 ans ont reçu une dose de 2 mg une fois par jour, et les patients âgés de 9 ans à moins de 18 ans ont reçu une dose de 4 mg une fois par jour afin d'obtenir une exposition équivalente à la dose de 4 mg chez l'adulte. À la semaine 12, la réponse au traitement (basée sur le critère ACR30 pédiatrique) a été analysée pour chaque patient. Les patients qui ont obtenu au moins une réponse ACR30 pédiatrique ont été randomisés (selon un rapport 1:1) pour recevoir un placebo ou pour continuer à recevoir la même dose de baricitinib dans la phase en double aveugle contrôlée versus placebo d’une durée de 32 semaines. Les patients qui n'ont pas obtenu de réponse ACR30 pédiatrique ont eu la possibilité d’être inclus dans l’étude JUVE-X. Le critère d’évaluation principal dans l’étude JUVE-BASIS était le délai avant la poussée de la maladie entre l’initiation de la période de retrait et la fin de la période de retrait. Caractéristiques à l’inclusion Au total, 220 patients ont été inclus dans l'étude JUVE-BASIS. Parmi ces patients, 163 (74,4 %) étaient éligibles pour être randomisés durant la période de retrait pour recevoir soit le baricitinib (n = 82), soit le placebo (n = 81). 144 patients présentaient une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, 16 patients une arthrite juvénile idiopathique oligoarticulaire étendue, 50 patients une arthrite juvénile idiopathique liée à l'enthésite et 10 patients un rhumatisme psoriasique juvénile. Dans l’étude JUVE-BASIS, l'âge moyen était de 13 ans (écart-type de 3,0) et 69,1 % des patients étaient de sexe féminin. Le nombre de patients par groupe d'âge était le suivant : 2 à < 6 ans : n = 6 ; 6 à < 9 ans : n = 9 ; 9 à < 12 ans : n = 30 ; et 12 à < 18 ans : n = 175. Le temps moyen rapporté par tous les patients dans l'étude depuis le diagnostic d'arthrite juvénile idiopathique était de 4 ans. L'utilisation de traitements concomitants a été similaire entre les groupes de traitement au cours de la période de retrait (les csDMARDs concomitants les plus utilisés comprenaient le MTX, la sulfasalazine et le léflunomide). Au total, 127 patients (57,7 %) étaient sous MTX à l’inclusion. Réponse clinique Dans l'étude JUVE-BASIS, le groupe de patients traités par baricitinib a présenté un délai significativement plus long avant la poussée de la maladie par rapport à ceux recevant le placebo (Figure 3). En outre, un plus grand nombre de patients traités par le baricitinib ont obtenu une réponse ACR pédiatrique de 30/50/70/90/100 tout au long de la période de retrait, par rapport au placebo.

31

Figure 3. Délai avant la poussée de la maladie pendant la période de retrait

IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non applicable ; No. = nombre *a HR - stratifié par catégories d'arthrites juvéniles idiopathiques (polyarticulaire et oligoarticulaire étendue par rapport à l'arthrite liée à l'enthésite et au rhumatisme psoriasique juvénile). *b La P-value est issue du test logrank stratifié par catégories d'arthrites juvéniles idiopathiques (polyarticulaire et oligoarticulaire étendue par rapport arthrite liée à l'enthésite et rhumatisme psoriasique juvénile). Le délai avant la poussée de la maladie et les résultats du score ACR pédiatrique étaient globalement similaires entre les sous-types d'arthrite juvénile idiopathique et les caractéristiques à l’inclusion (y compris l'âge, la géographie, le poids, l'utilisation antérieure de traitements biologiques, l'utilisation concomitante de MTX ou de corticostéroïdes), et étaient similaires avec ceux de l'ensemble de la population étudiée. Dermatite atopique pédiatrique L’efficacité et la tolérance du baricitinib en association avec des CT ont été évaluées dans une seule étude clinique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, sur 16 semaines (BREEZE-AD-PEDS). L’étude clinique a inclus 483 patients ayant une dermatite atopique modérée à sévère définie par un score IGA ≥ 3, un score EASI ≥ 16, et une atteinte de la SC ≥ 10 %. Les patients éligibles étaient âgés de 2 ans à moins de 18 ans et avaient présenté auparavant une réponse insuffisante ou une intolérance aux traitements par voie topique et nécessitaient un traitement systémique. Tous les patients étaient sous traitement concomitant par corticoïdes topiques de faible ou moyenne puissance et les patients étaient autorisés à utiliser des inhibiteurs topiques de la calcineurine durant l’étude. Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou une dose faible, moyenne ou élevée de baricitinib (soit une exposition équivalente à 1 mg, 2 mg ou 4 mg chez les patients adultes atteints de dermatite atopique, respectivement) dans un ratio de 1 :1 :1 :1. L’étude inclus une extension à long terme, en cours, sur une période allant jusqu’à 4 ans.

32

Caractéristiques à l’inclusion Tous groupes de traitement confondus, 76 % étaient caucasiens, 15% étaient asiatiques et 3 % étaient noirs, 50 % étaient de sexe féminin et la moyenne d’âge était de 12 ans avec 72 % qui avaient au moins 10 ans et 28 % qui avaient moins de 10 ans. Les patients âgés de 6 ans ou moins représentaient 14 % de la population (6 ans [N = 28], 5 ans [N = 11], 4 ans [N = 16], 3 ans [N = 8], 2 ans [N = 5]). Dans cette étude, 38 % des patients avaient un score IGA à l’inclusion de 4 (dermatite atopique sévère), et 42 % des patients avaient reçu un traitement systémique antérieur pour la dermatite atopique. Le score EASI à l’inclusion allait de 12,2 à 70,8, le score NRS de prurit moyen hebdomadaire à l’inclusion (Numeric Rating Scale [Échelle d’évaluation numérique]) des patients âgés d’au moins 10 ans était de 5,5 (écart-type = 2,6). Réponse clinique Une plus grande proportion statistiquement significative de patients randomisés avec un équivalent de dose de 4 mg de baricitinib a atteint une réponse IGA de 0 ou 1 (critère principal), un score EASI-75, ou une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit comparativement à ceux sous placebo à la semaine 16 (Tableau 10). La Figure 4 montre le délai d’obtention d’un score IGA de 0 ou 1. Les effets du traitement par sous-groupes de patients (poids, âge, sexe, origine ethnique, sévérité de la maladie et traitement antérieur, y compris immunosuppresseurs) étaient cohérents avec les résultats dans la population globale de l’étude. Tableau 10. Efficacité du baricitinib chez les patients pédiatriques à la semaine 16a

BARI = baricitinib ; PBO = Placebo ** Statistiquement significatif versus placebo avec ajustement pour la multiplicité. a Population en Intention de Traiter (ITT) (tous patients randomisés) b Un répondeur était défini comme un patient ayant atteint un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur l’échelle IGA 0-4. c Imputation des non-répondeurs : les patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs. d Résultats présentés dans un sous-ensemble de patients éligibles à l’évaluation (patients âgés de ≥ 10 ans avec un score NRS de prurit ≥ 4 à l’inclusion, équivalent de dose de BARI 4 mg N = 62, Placebo N = 55).

33

Figure 4. Délai d’obtention d’un score IGA de 0 ou 1 avec une amélioration ≥ 2 points chez les patients pédiatriques jusqu’à la semaine 16

BARI = baricitinib ; NRI = imputation des non répondeurs ; PBO = placebo * p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001 versus PBO (valeur de p nominale ; analyse de régression logistique) ; † Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité

Une proportion significativement plus importante de patients randomisés avec un équivalent de dose de 4 mg de baricitinib a atteint une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit comparativement à ceux sous placebo dès la semaine 4 (ajusté pour la multiplicité).

Le recours à une utilisation concomitante de CT a été réduit comme le démontrent la réduction médiane du nombre de grammes de CT utilisés pour les patients traités avec un équivalent de dose de 4 mg de baricitinib versus placebo sur 16 semaines et le nombre médian plus important de jours sans CT chez les patients traités avec un équivalent de dose de 4 mg de baricitinib (25 jours) versus placebo (11 jours) sur 16 semaines.

Adolescents ayant une pelade (Alopecia areata) L’efficacité et la tolérance du baricitinib une fois par jour ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase III de 36 semaines, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (BRAVE-AA- PEDS). Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo, 2 mg ou 4 mg de baricitinib selon un rapport 1:1:1. Les patients éligibles étaient des adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans, pesant 30 kg ou plus, avec un épisode actuel de plus de 6 mois de pelade sévère (perte de cheveux couvrant ≥ 50 % du cuir chevelu). Les patients ayant un épisode actuel de plus de 8 ans n’étaient pas éligibles à moins que des épisodes de repousse n’aient été observés sur les zones affectées au cours des 8 dernières années. Les seules thérapies concomitantes autorisées pour le traitement de la pelade étaient le minoxidil, oral ou topique, et la solution ophtalmique de bimatoprost pour les cils, si la dose était stable à l’entrée de l’étude. L’étude comprend une extension à long terme pouvant aller jusqu’à 2 ans.

Le critère principal de l’étude était la proportion de patient atteignant un score SALT (Severity of Alopecia Tool, outil de mesure de la sévérité de la pelade) ≤ 20 (80 % ou plus de couverture capillaire du cuir chevelu) à la semaine 36. En outre, l’étude a évalué la perte des sourcils et des cils rapportée par les cliniciens à l’aide d’une échelle en 4 points (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

34

Caractéristiques à l’inclusion

La partie portant sur les adolescents de l’étude BRAVE AA-PEDS contrôlée par placebo comprenait 257 patients adolescents. Dans tous les groupes de traitement, l’âge moyen était de 14,7 ans, et 49 % des patients étaient des femmes. La durée moyenne de la pelade depuis son apparition et la durée moyenne de l’épisode actuel de perte de cheveux étaient respectivement de 6,4 et 3,2 ans. Le score SALT médian était de 100 (ce qui correspond à une perte de cheveux de 100 % du cuir chevelu), et environ 54 % des patients présentaient une pelade universelle. Comme mesuré par des scores de 2 ou 3 dans les échelles ClinRO pour les sourcils et les cils, à l’inclusion 65 % des patients présentaient une perte significative ou totale des sourcils et 57 % présentaient une perte significative ou totale des cils. Tous les patients avaient reçu au moins un traitement pour la pelade à un moment donné avant d’entrer dans les études, et 52 % au moins un traitement systémique. L’utilisation de traitements concomitants autorisés dans la pelade n’a été rapportée que par 3,1 % des patients au cours de l’étude.

Réponse clinique

Une proportion significativement plus importante de patients randomisés sous baricitinib 4 mg une fois par jour a atteint un score SALT ≤ 20 à la semaine 36 par rapport à ceux sous placebo, et ce dès la semaine 12. Une efficacité similaire du baricitinib à 4 mg a été observée pour tous les critères d’évaluation secondaires (Tableau 11), numériquement soutenue par la majorité des critères secondaires, y compris les critères rapportés par le médecin et le patient. La figure 5 montre la proportion de patients ayant atteint un score SALT ≤ 20 jusqu’à la semaine 36.

Les effets du traitement par sous-groupes (sexe, origine ethnique, région géographique, sévérité de la maladie, durée de l’épisode actuel de pelade) étaient similaires aux résultats de la population globale de l’étude à la semaine 36.

Tableau 11. Efficacité du baricitinib chez les patients adolescents jusqu’à la semaine 36

ClinRO = résultat rapporté par le clinicien ou Clinician-Reported Outcome ; MMC = méthode des moindres carrés ; ET = erreur type *Statistiquement significative versus placebo sans ajustement pour la multiplicité. ** Statistiquement significative versus placebo avec ajustement pour la multiplicité. a Patients présentant un score ClinRO de perte des sourcils ≥ 2 à l’inclusion : 60 (Placebo), 54 (Baricitinib 2 mg), 54 (Baricitinib 4 mg). Patients ayant un score ClinRO de perte des cils ≥ 2 à l’inclusion : 50 (Placebo), 47 (Baricitinib 2 mg), 49 (Baricitinib 4 mg). Les deux mesures ClinRO utilisent

35

une échelle de réponse à 4 points allant de 0 indiquant l’absence de perte de poils, à 3 indiquant l’absence de sourcils/cils. b La taille des échantillons pour l’analyse du Skindex-16 adapté à la pelade à la semaine 36 sont n = 87 (Placebo), 84 (Baricitinib 2 mg), 85 (Baricitinib 4 mg).

Figure 5 : Proportion de patients adolescents avec un score SALT ≤ 20 jusqu’à la semaine 36

*p ≤ 0,05 comparaison du baricitinib par rapport au placebo ; **p ≤ 0,01 comparaison du baricitinib par rapport au placebo ; ***p ≤ 0,001 comparaison du baricitinib par rapport au placebo.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le baricitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’arthrite idiopathique chronique et la pelade (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L'efficacité du baricitinib jusqu'à 12 mg/jour a été évaluée chez 71 patients atteints d’un syndrome de dermatose neutrophile chronique atypique lipodystrophie fièvre (CANDLE, chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature, n=10), d’affections liées au CANDLE (CANDLE-related conditions, n=9), de vasculopathie de l’enfant associée au Stimulateur des Gènes de l'Interféron ou STING (SAVI, Stimulator of interferon gene Associated Vasculopathy with onset during Infancy, n=8), de dermatomyosite juvénile (JDM, Juvenile dermatomyositis, n=5) et de syndrome d'Aicardi-Goutières (AGS, Aicardi-Goutières syndrome, n=39). L’exposition totale était de 251 patients- années. En raison d'insuffisances méthodologiques, aucune conclusion définitive sur l'efficacité du baricitinib chez ces patients n’a pu être établie. Bien que le profil de tolérance présente des similitudes avec les indications chez l'adulte, les fréquences des événements indésirables étaient généralement plus élevées. Trois décès ont été observés chez les patients atteints de syndrome d'Aicardi-Goutières ; on ne sait pas si ces décès étaient liés au traitement par baricitinib.

36

L'efficacité et la tolérance du baricitinib ont été évaluées chez 29 patients âgés de 2 ans à moins de 18 ans ayant une uvéite active associée à l'arthrite juvénile idiopathique ou une uvéite chronique antérieure positive aux anticorps. Les patients ayant présenté une réponse inadéquate au méthotrexate (MTX-IR, methotrexate inadequate responders) (n = 10) ont reçu du baricitinib (n = 5) ou de l'adalimumab (n = 5). Les patients ayant présenté une réponse inadéquate aux bDMARDs (bDMARD-IR, bDMARD inadequate responders) (n = 19) ont tous reçu du baricitinib. Les patients âgés de 2 ans à moins de 9 ans ont reçu une dose de 2 mg de baricitinib une fois par jour, et les patients âgés de 9 ans à moins de 18 ans ont reçu une dose de 4 mg de baricitinib une fois par jour. Concernant l’adalimumab, les patients pesant moins de 30 kg ont reçu une dose de 20 mg une fois toutes les deux semaines, et les patients pesant 30 kg ou plus ont reçu une dose de 40 mg une fois toutes les deux semaines. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une diminution de 2 niveaux en termes d'inflammation (cellules de la chambre antérieure) selon les critères SUN (SUN, standardisation of uveitis nomenclature ou standardisation de la nomenclature des uvéites) ou une diminution à zéro jusqu'à la semaine 24, dans l'œil le plus sévèrement affecté à l’inclusion. Huit (33,3 %) patients étaient répondeurs au baricitinib (7 bDMARD-RI et 1 MTX-RI), mais le taux de réponse entre les deux cohortes n’était pas statistiquement significatif.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale de baricitinib, une augmentation proportionnelle à la dose de l’exposition systémique a été observée dans l’intervalle de la dose thérapeutique. La pharmacocinétique du baricitinib est linéaire dans le temps. Absorption Après administration orale, le baricitinib est rapidement absorbé avec un tmax médian d’environ 1 heure (intervalle 0,5 – 3,0 h) et une biodisponibilité absolue d’environ 79 % (Coefficient de variation CV = 3,94 %). Les études pharmacocinétiques ont montré que les comprimés de baricitinib et la suspension buvable sont bioéquivalents en termes d’AUC et de Cmax. La consommation d’aliments avec les comprimés a donné lieu à une diminution de l’exposition pouvant atteindre 14 %, une diminution de la Cmax pouvant atteindre 18 % et un tmax retardé de 0,5 heure. De même, l’administration concomitante de la suspension buvable avec de la nourriture a donné lieu à une réduction de la Cmax de 33 % et un retard du tmax de 2 heures, par rapport à l’état à jeun. L’administration pendant les repas n’a pas été associée à un effet cliniquement pertinent sur l’exposition. Distribution Le volume moyen de distribution après une administration par perfusion intraveineuse a été de 76 L, ce qui indique la distribution du baricitinib dans les tissus. Environ 50 % du baricitinib se lie à des protéines plasmatiques. Biotransformation Le métabolisme du baricitinib est médié par le CYP3A4, avec moins de 10 % de la dose identifiée comme ayant subi une biotransformation. Aucun métabolite n’était quantifiable dans le plasma. Dans une étude de pharmacologie clinique, le baricitinib a été principalement excrété sous forme inchangée dans les urines (69 %) et dans les selles (15 %), et seulement 4 métabolites oxydatifs mineurs ont été identifiés (3 dans les urines ; 1 dans les selles), ce qui représente approximativement 5 % et 1 % de la dose, respectivement. In vitro, le baricitinib est un substrat du CYP3A4, de l’OAT3, de la Pgp, de la BCRP et de la MATE2-K, et est potentiellement un inhibiteur cliniquement pertinent du transporteur OCT1 (voir rubrique 4.5). Baricitinib n’est pas un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 et MATE2-K à des concentrations cliniquement pertinentes.

37

Élimination L’élimination rénale est le principal mécanisme de la clairance du baricitinib par filtration glomérulaire et sécrétion active via OAT3, Pgp, BCRP et MATE2-K. Dans une étude de pharmacologie clinique, environ 75 % de la dose administrée a été éliminée dans les urines, tandis qu’environ 20 % de la dose a été éliminée dans les selles. La clairance apparente moyenne (CL/F) et la demi-vie chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde étaient respectivement de 9,42 L/h (CV = 34,3 %) et de 12,5 h (CV = 27,4 %). La Cmax et l’AUC à l’état d’équilibre étaient respectivement 1,4 et 2,0 fois plus élevées chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde que chez les sujets sains. La clairance apparente moyenne (CL/F) et la demi-vie chez les patients ayant une dermatite atopique étaient respectivement de 11,2 L/h (CV = 33,0 %) et de 12,9 h (CV = 36,0 %). La Cmax et l’AUC à l’état d’équilibre chez les patients ayant une dermatite atopique sont 0,8 fois plus élevées que celles observées dans la polyarthrite rhumatoïde. La clairance apparente moyenne (CL/F) et la demi-vie chez les patients ayant une pelade étaient respectivement de 11,0 L/h (CV = 36,0 %) et de 15,8 h (CV = 35,0 %). La Cmax et l’AUC à l’état d’équilibre chez les patients ayant une pelade sont 0,9 fois plus élevées que celles observées dans la polyarthrite rhumatoïde. Insuffisance rénale Il a été démontré que la fonction rénale avait un effet significatif sur l’exposition au baricitinib. Les rapports moyens de l’AUC chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale étaient respectivement de 1,41 (IC 90 % : 1,15-1,74) et de 2,22 (IC 90 % : 1,81-2,73). Les rapports moyens de la Cmax chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale étaient respectivement de 1,16 (IC 90 % : 0,92-1,45) et de 1,46 (IC 90 % : 1,17-1,83). Voir la rubrique 4.2 pour les doses recommandées. Insuffisance hépatique Aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du baricitinib n’a été observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L’utilisation du baricitinib n’a pas été étudiée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Personnes âgées Un âge supérieur ou égal à 65 ou 75 ans n’a pas d’effet sur l’exposition au baricitinib (Cmax et AUC). Population pédiatrique Pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques ayant une arthrite juvénile idiopathique La demi-vie chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans était de 8 à 9 heures. Exposition chez les patients pédiatriques pesant < 30 kg et ≥ 30 kg : chez les patients pesant < 30 kg et ayant un âge moyen de 8,1 ans (intervalle : 2,0 - 16,0), la moyenne et le pourcentage de CV pour l’AUC et la Cmax étaient respectivement de 381 h*ng/mL (76 %) et de 62,1 ng/mL (39 %). Chez les patients pesant ≥ 30 kg, dont l'âge moyen était de 14,1 ans (intervalle : 9,0 - 17,0), la moyenne et le poucentage de CV pour l'AUC et la Cmax étaient respectivement de 438 h*ng/mL (68 %) et de 60,7 ng/mL (30 %).

38

Exposition chez les patients pédiatriques pesant de 10 à < 20 kg et de 20 à < 30 kg : chez les patients pesant de 10 à < 20 kg avec un âge moyen de 5,1 ans (intervalle : 2,0 - 8,0), la moyenne et le pourcentage de CV pour l'AUC et la Cmax étaient respectivement de 458 h*ng/mL (81 %) et de 77,6 ng/mL (38 %). Chez les patients pesant de 20 à < 30 kg avec un âge moyen de 10,3 ans (intervalle : 6,0 - 16,0), la moyenne et le pourcentage de CV pour l'AUC et la Cmax étaient respectivement de 327 h*ng/mL (66 %) et de 51,2 ng/mL (22 %). Pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques ayant une dermatite atopique La demi-vie moyenne chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans était de 13 à 18 heures. Exposition chez les patients pédiatriques pesant < 30 kg et ≥ 30 kg : chez les patients pesant < 30 kg et ayant un âge moyen de 6,4 ans (intervalle : 2,0 - 11,1), la moyenne et le pourcentage de CV pour l’AUC et la Cmax étaient respectivement de 404 h*ng/mL (78 %) et de 60,4 ng/mL (28 %). Chez les patients pesant ≥ 30 kg, dont l'âge moyen était de 13,5 ans (intervalle : 6,2 - 17,9), la moyenne et le poucentage de CV pour l'AUC et la Cmax étaient respectivement de 529 h*ng/mL (102 %) et de 57,0 ng/mL (42 %). Exposition chez les patients pédiatriques pesant de 10 à < 20 kg et de 20 à < 30 kg : chez les patients pesant de 10 à < 20 kg avec un âge moyen de 4,8 ans (intervalle : 2,0 - 6,9), la moyenne et le pourcentage de CV pour l'AUC et la Cmax étaient respectivement de 467 h*ng/mL (80 %) et de 73,4 ng/mL (21 %). Chez les patients pesant de 20 à < 30 kg avec un âge moyen de 7,5 ans (intervalle : 4,8 - 11,1), la moyenne et le pourcentage de CV pour l'AUC et la Cmax étaient respectivement de 363 h*ng/mL (72 %) et de 52,0 ng/mL (21 %). Pharmacocinétique chez les adolescents ayant une pelade (alopecia areata) La demi-vie moyenne chez les adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans étaient approximativement de 10 heures. Exposition chez les patients adolescents de 12 à moins de 18 ans pesant ≥ 30 kg : chez les patients de ≥ 30 kg avec un âge moyen de 14,7 ans (intervalle : 12,0 – 18,0), la moyenne et le pourcentage de CV pour l’AUC et la Cmax étaient respectivement de 334 h*ng/mL (45%) et 52,9 ng/mL (23 %). Autres facteurs intrinsèques Le poids corporel, l’âge, le sexe, la race et l’origine ethnique n’ont pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du baricitinib chez les patients adultes. Les effets moyens des facteurs intrinsèques sur les paramètres pharmacocinétiques (AUC et Cmax) sont généralement restés dans la variabilité pharmacocinétique inter-sujet du baricitinib. Par conséquent, aucun ajustement de dose n’est nécessaire sur la base de ces facteurs liés au patient.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des diminutions des lymphocytes, des éosinophiles et des basophiles, de même qu’une déplétion lymphoïde dans des organes/tissus du système immunitaire, ont été observées chez des souris, des rats et des chiens. Des infections opportunistes liées à la démodécie (gale) ont été observées chez des chiens à des expositions d’environ 7 fois l’exposition humaine. Des diminutions des paramètres érythrocytaires ont été observées chez des souris, des rats et des chiens à des expositions d’environ 6 à 36 fois l’exposition humaine. Une dégénérescence du cartilage de croissance du sternum a été observée chez certains chiens, à une incidence faible et également chez les animaux de contrôle, mais avec une relation dose-effet concernant la gravité. La pertinence clinique n’est pas connue à ce jour.

39

Dans les études de toxicologie sur la reproduction chez le rat et le lapin, il a été démontré que le baricitinib a réduit la croissance/le poids du fœtus et provoqué des malformations du squelette (à des expositions d’environ 10 et 39 fois l’exposition humaine respectivement). Aucun effet indésirable sur le fœtus n’a été observé à des expositions correspondant à 2 fois l’exposition humaine sur la base de l’AUC. Dans une étude de fertilité combinée sur des rats mâles/femelles, le baricitinib a diminué les performances d’accouplement globales (diminution des indices de fertilité et de conception). Chez les rats femelles, une diminution du nombre de corps jaunes et de sites d’implantation, une augmentation des pertes avant implantation et/ou d’effets indésirables sur la survie intrautérine des embryons ont été observées. En l’absence d’effet sur la spermatogenèse (évaluée par histopathologie) ou sur les critères d’évaluation de la semence/du sperme chez les rats mâles, la diminution des performances d’accouplement globales est sans doute due à ces effets sur les femelles. Le baricitinib a été détecté dans le lait de rats allaitantes. Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal, une baisse du poids des petits et une diminution de la survie post-natale ont été observées à des expositions de respectivement 4 et 21 fois l’exposition humaine.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyaux des comprimés cellulose microcristalline croscarmellose sodique stéarate de magnésium mannitol Pelliculage oxyde de fer rouge (E172) lécithine (soja) (E322) macrogol alcool polyvinylique talc dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

40

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Olumiant 1 mg comprimés pelliculés Plaquettes thermoformées en chlorure de polyvinyle/polyéthylène/polychlorotrifluoroéthylène – aluminium dans des boîtes de 14 ou 28 comprimés pelliculés. Plaquettes thermoformées perforées en dose unitaire en chlorure de polyvinyle/aluminium/polyamide orienté- aluminium dans des boîtes de 28 x 1 comprimés pelliculés. Olumiant 2 mg et 4 mg comprimés pelliculés Plaquettes thermoformées en chlorure de polyvinyle/polyéthylène/polychlorotrifluoroéthylène – aluminium dans des boîtes de 14, 28, 35, 56, 84 ou 98 comprimés pelliculés. Plaquettes thermoformées perforées en dose unitaire en chlorure de polyvinyle/aluminium/polyamide orienté- aluminium dans des boîtes de 28 x 1 ou 84 x 1 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Chez les patients pédiatriques qui ne sont pas en mesure d'avaler des comprimés entiers, il peut être envisagé de disperser les comprimés dans de l'eau. Seule l'eau doit être utilisée pour disperser le comprimé. Seul le nombre de comprimés nécessaires pour la dose doit être dispersé.

− Placer le comprimé entier dans un récipient contenant 5 à 10 mL d'eau à température ambiante et agiter doucement pour le disperser. Il peut s'écouler jusqu'à 10 minutes avant que le comprimé ne se disperse en une suspension trouble de couleur rose pâle. Un dépôt peut apparaître. − Une fois le comprimé dispersé, agiter à nouveau doucement et administrer la totalité de la suspension immédiatement. − Ajouter 5 à 10 mL d’eau à température ambiante dans le récipient, agiter pour recueillir tout médicament restant et administrer immédiatement. Le comprimé dispersé dans l'eau est stable jusqu'à 4 heures à température ambiante. Si, pour une raison quelconque la totalité de la suspension n'est pas administrée, ne pas disperser et administrer un autre comprimé, mais attendre la prochaine dose prévue. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Olumiant 1 mg comprimés pelliculés EU/1/16/1170/017 EU/1/16/1170/018 EU/1/16/1170/019

41

Olumiant 2 mg comprimés pelliculés

EU/1/16/1170/001 EU/1/16/1170/002 EU/1/16/1170/003 EU/1/16/1170/004 EU/1/16/1170/005 EU/1/16/1170/006 EU/1/16/1170/007 EU/1/16/1170/008 Olumiant 4 mg comprimés pelliculés

EU/1/16/1170/009 EU/1/16/1170/010 EU/1/16/1170/011 EU/1/16/1170/012 EU/1/16/1170/013 EU/1/16/1170/014 EU/1/16/1170/015 EU/1/16/1170/016

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 13 février 2017 Date du dernier renouvellement : 12 novembre 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

42

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olumiant 2 mg/mL suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de suspension buvable contient 2 mg de baricitinib. Excipients à effet notoire Chaque mL de suspension buvable contient : 2,09 mg de benzoate de sodium (E211) 105 mg de sorbitol (E420) 0,24 mg d’alcool benzylique (E1519) Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable Suspension aqueuse blanche à pratiquement blanche.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Polyarthrite rhumatoïde Le baricitinib est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate, ou une intolérance, à un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs). Le baricitinib peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 pour les données sur les différentes associations). Dermatite atopique Le baricitinib est indiqué dans le traitement de la dermatite atopique modérée à sévère des patients adultes et pédiatriques âgés de 2 ans et plus qui nécessitent un traitement systémique. Pelade (Alopecia areata) Le baricitinib est indiqué dans le traitement de la pelade sévère de l’adulte et de l’adolescent âgé de 12 ans et plus (voir rubrique 5.1) Arthrite juvénile idiopathique Le baricitinib est indiqué dans le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique active chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements de fond (DMARDs) conventionnels synthétiques ou biologiques antérieurs :

- Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (polyarthrite à facteur rhumatoïde positif [RF+] ou négatif [RF-], et oligoarthrite étendue),

43

- Arthrite liée à l’enthésite, et - Rhumatisme psoriasique juvénile. Le baricitinib peut être utilisé en monothérapie ou en association avec le méthotrexate.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des pathologies pour lesquelles ce médicament est indiqué. Posologie Le tableau ci-dessous présente les doses de suspension buvable pour les schémas posologiques recommandés.

Schéma posologique Suspension buvable 2 mg 1 mL 4 mg 2 mL Note: des comprimés sont disponibles pour les patients capables de les avaler. Si, pour une raison quelconque, la totalité de la suspension n’est pas administrée, attendre la prochaine dose prévue. Polyarthrite rhumatoïde La dose recommandée de baricitinib est de 4 mg une fois par jour. Une dose de 2 mg une fois par jour est recommandée pour les patients à plus haut risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), d’évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) et de tumeurs malignes, pour les patients âgés de 65 ans et plus et pour les patients ayant des antécédents d’infections chroniques ou récurrentes (voir rubrique 4.4). Une dose de 4 mg une fois par jour peut être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est insuffisamment contrôlée avec la dose de 2 mg une fois par jour. Une dose de 2 mg une fois par jour doit être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est contrôlée durablement avec la dose de 4 mg une fois par jour et qui sont éligibles à une diminution de la dose (voir rubrique 5.1). Dermatite atopique Adultes La dose recommandée de baricitinib est de 4 mg une fois par jour. Une dose de 2 mg une fois par jour est recommandée pour les patients à plus haut risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), d’évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) et de tumeurs malignes, pour les patients âgés de 65 ans et plus et pour les patients ayant des antécédents d’infections chroniques ou récurrentes (voir rubrique 4.4). Une dose de 4 mg une fois par jour peut être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est insuffisamment contrôlée avec la dose de 2 mg une fois par jour. Une dose de 2 mg une fois par jour doit être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est contrôlée durablement avec la dose de 4 mg une fois par jour et qui sont éligibles à une diminution de la dose (voir rubrique 5.1). Le baricitinib peut être utilisé avec ou sans corticoïdes topiques. L’efficacité du baricitinib peut être améliorée lorsqu’associé aux corticoïdes topiques (voir rubrique 5.1). Il est possible d’utiliser des inhibiteurs topiques de la calcineurine, mais ils doivent être réservés aux zones sensibles uniquement, telles que le visage, le cou, les zones intertrigineuses et les parties génitales. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de bénéfice thérapeutique après 8 semaines de traitement.

44

Enfants et adolescents (2 ans et plus) La dose recommandée de baricitinib est de 4 mg une fois par jour pour les patients pesant 30 kg ou plus. Chez les patients pesant entre 10 kg et moins de 30 kg, la dose recommandée est de 2 mg une fois par jour. Une dose réduite de moitié doit être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est contrôlée durablement avec la dose recommandée et qui sont éligibles à une diminution de la dose. Le baricitinib peut être utilisé avec ou sans corticoïdes topiques. Il est possible d’utiliser des inhibiteurs topiques de la calcineurine, mais ils doivent être réservés aux zones sensibles uniquement, telles que le visage, le cou, les zones intertrigineuses et les parties génitales. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de bénéfice thérapeutique après 8 semaines de traitement. Pelade (Alopecia areata) Adultes La dose recommandée de baricitinib est de 4 mg une fois par jour. Une dose de 2 mg une fois par jour est recommandée pour les patients à plus haut risque de thrombo-embolie veineuse (TEV), d’évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) et de tumeurs malignes, pour les patients âgés de 65 ans et plus et pour les patients ayant des antécédents d’infections chroniques ou récurrentes (voir rubrique 4.4). Une dose de 4 mg une fois par jour peut être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est insuffisamment contrôlée avec la dose de 2 mg une fois par jour. Une dose de 2 mg une fois par jour doit être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est contrôlée durablement avec la dose de 4 mg une fois par jour et qui sont éligibles à une diminution de la dose (voir rubrique 5.1). Lorsqu'une réponse stable a été obtenue, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins plusieurs mois, afin d'éviter une rechute. Le rapport bénéfice/risque du traitement doit être réévalué à intervalles réguliers pour chaque patient. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de bénéfice thérapeutique après 36 semaines de traitement. Adolescents (âgés de 12 ans et plus) La dose recommandée de baricitinib est de 4 mg une fois par jour pour les patients pesant 30 kg ou plus. Voir rubrique 4.2 Population pédiatrique ci-dessous pour les informations sur les patients pesant moins de 30 kg. Une dose de 2 mg une fois par jour doit être envisagée pour les patients dont l’activité de la maladie est contrôlée durablement avec la dose de 4 mg une fois par jour et qui sont éligibles à une diminution de la dose. Lorsqu’une réponse stable a été obtenue, il est recommandé de poursuivre le traitement pendant au moins plusieurs mois, afin d’éviter une rechute. Le rapport bénéfice/risque du traitement doit être réévalué à intervalles réguliers pour chaque patient. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de bénéfice thérapeutique après 36 semaines de traitement. Arthrite juvénile idiopathique (de 2 ans à moins de 18 ans) La dose recommandée de baricitinib est de 4 mg une fois par jour pour les patients pesant 30 kg ou plus. Chez les patients pesant entre 10 kg et moins de 30 kg, la dose recommandée est de 2 mg une fois par jour. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez les patients qui ne présentent pas de bénéfice thérapeutique après 12 semaines de traitement.

45

Initiation du traitement Le traitement ne doit pas être instauré chez des patients ayant un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0,5 x 109 cellules/L, un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles inférieur à 1 x 109 cellules/L, ou un taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dL. Le traitement peut être instauré une fois que ces valeurs sont au-dessus de ces limites (voir rubrique 4.4). Réduction de dose Chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du transporteur d’anion organique de type 3 (OAT3) comme le probénécide, ou ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min, la dose recommandée doit être réduite de moitié pour les patients pédiatriques et est de 2 mg pour les patients adultes (voir rubrique 4.5). Populations particulières Insuffisance rénale Chez les patients adultes ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min, la dose recommandée est de 2 mg une fois par jour. Chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 mL/min, la dose recommandée de baricitinib doit être réduite de moitié. L’administration de baricitinib n’est pas recommandée chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. L’administration de baricitinib n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2). Personnes âgées L’expérience clinique chez les patients âgés de 75 ans et plus est très limitée. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du baricitinib chez les enfants âgés de moins de 2 ans ayant une dermatite atopique ou une arthrite juvénile idiopathique n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Voir rubrique 4.2 ci-dessus pour les informations de posologie chez les enfants âgés de 2 ans et plus. La sécurité et l’efficacité du baricitinib chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant < 30 kg ayant une pelade (alopecia areata) n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Voir rubrique 4.2 ci-dessus pour les informations de posologie chez les adolescents âgés de 12 ans et plus, et pesant 30 kg ou plus. Mode d’administration Voie orale. La suspension buvable de baricitinib 2 mg/mL doit être administrée par voie orale avec ou sans nourriture et peut être prise à tout moment de la journée. Si nécessaire, la suspension buvable peut être mélangée à une petite quantité (par ex., une cuillère à café ou 5 mL) de lait, de jus d’orange ou d’eau, et consommée immédiatement. Pour s’assurer que la dose entière est administrée, le récipient doit être rincé avec une petite quantité (par ex., une cuillère à café ou 5 mL) du même liquide et consommé immédiatement.

46

L’adaptateur de flacon à pression qui est fourni dans la boîte du produit doit être inséré fermement dans le col du flacon avant la première utilisation et rester en place pendant toute la durée d’utilisation du flacon. Bien agiter le flacon pendant au moins 10 secondes avant chaque utilisation. Secouez à nouveau si le flacon est laissé au repos pendant plus de 15 minutes. La seringue graduée doit être insérée dans l’adaptateur et la dose doit être prélevée dans le flacon retourné, en alignant la graduation en mL sous la collerette de la seringue. Le bouchon doit être replacé après chaque utilisation. Rincer la seringue en versant de l’eau dans un verre et en remplissant la seringue d’eau et en expulsant l’eau. La dose prescrite peut être administrée par sonde d’alimentation entérale. Pour assurer un dosage adéquat, le tube doit être rincé à l’eau avant et après administration de la suspension buvable. Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration par sonde d’alimentation entérale, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Grossesse (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée chez les patients suivants : - les patients âgés de 65 ans et plus ; - les patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d'autres facteurs de risque cardiovasculaire (tels que les fumeurs ou les anciens fumeurs de longue durée) ; - les patients présentant des facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, une tumeur maligne actuelle ou des antécédents de tumeur maligne). Utilisation d'inhibiteurs de JAK chez les patients âgés de 65 ans et plus Compte tenu du risque accru d’évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE), de tumeurs malignes, d’infections graves et de mortalité toutes causes confondues chez les patients âgés de 65 ans et plus, tel qu’observé dans une vaste étude randomisée avec le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK), le baricitinib ne doit être utilisé chez ces patients qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée. Infections Des infections graves et parfois d’issue fatale, y compris des infections opportunistes, ont été rapportées chez des patients recevant d’autres inhibiteurs de JAK. Le baricitinib est associé à une augmentation du taux d’infections par rapport au placebo, notamment des infections des voies respiratoires supérieures (voir rubrique 4.8). Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, l’association avec le méthotrexate a entraîné une augmentation de la fréquence des infections par rapport au traitement par baricitinib en monothérapie. Les risques et les bénéfices du traitement doivent être attentivement pris en considération avant l’instauration du baricitinib chez les patients présentant des infections actives, chroniques ou récurrentes (voir rubrique 4.2). En cas de survenue d’une infection, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite et le traitement doit être temporairement interrompu si le patient ne répond pas à un traitement standard. Le traitement ne doit pas être réinstauré avant guérison de l’infection.

47

Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée. Tuberculose Un dépistage de la tuberculose (TB) doit être effectué chez les patients avant le début du traitement. Le baricitinib ne doit pas être administré aux patients ayant une TB active. Un traitement anti-TB doit être envisagé avant l’instauration du traitement chez les patients ayant une TB latente, non traitée auparavant. Anomalies hématologiques Un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles inférieur à 1 x 109 cellules/L, un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0,5 x 109 cellules/L, et un taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dL ont été rapportés dans les études cliniques. Le traitement ne doit pas être instauré, ou doit être temporairement interrompu, chez les patients ayant un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles inférieur à 1 x 109 cellules/L, un nombre absolu de lymphocytes inférieur à 0,5 x 109 cellules/L ou un taux d’hémoglobine inférieur à 8 g/dL observés lors d’analyses réalisées en routine (voir rubrique 4.2). Le risque de lymphocytose est augmenté chez les personnes âgées présentant une polyarthrite rhumatoïde. De rares cas de troubles lymphoprolifératifs ont été signalés. Réactivation virale Des réactivations virales, dont des cas de réactivation de virus herpétiques (par exemple, zona, Herpes simplex), ont été rapportées dans les études cliniques (voir rubrique 4.8). Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le zona a été rapporté plus fréquemment chez les patients âgés de 65 ans et plus ayant déjà été traités à la fois par des DMARDs biologiques et conventionnels synthétiques. Si un patient développe un zona, le traitement doit être temporairement interrompu jusqu’à la résolution de l’épisode. Un dépistage des hépatites virales doit être effectué avant de débuter un traitement par baricitinib, conformément aux recommandations cliniques. Les patients présentant des signes d’hépatites B ou C actives ont été exclus des études cliniques. Les patients, qui présentaient des anticorps contre le virus de l’hépatite C, mais pas d’ARN de ce virus, ont été autorisés à participer. Les patients ayant des anticorps dirigés contre les antigènes de surface et contre la nucléocapside du virus de l’hépatite B, sans présence d’antigène de surface du virus de l’hépatite B, ont également été autorisés à participer ; une surveillance étroite par mesure de l’expression de l’ADN du virus de l’hépatite B (VHB) doit être mise en place chez ces patients. En cas de détection de l’ADN du VHB, un hépatologue doit être consulté pour déterminer si l’interruption du traitement est justifiée. Vaccination On ne dispose d’aucune donnée concernant la réponse après vaccination par des vaccins vivants chez les patients traités par baricitinib. L’utilisation de vaccins vivants, atténués, n’est pas recommandée pendant ou juste avant le traitement par baricitinib. Avant d’initier le traitement, il est recommandé que tous les patients, et particulièrement les patients pédiatriques, mettent à jour toutes leurs vaccinations en accord avec les recommandations vaccinales actuelles.

48

Paramètres lipidiques Des augmentations dose-dépendantes des paramètres lipidiques sanguins ont été rapportées chez des patients pédiatriques et adultes traités par baricitinib (voir rubrique 4.8). Chez les adultes, les élévations du cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-cholestérol) ont été réversibles sous statines et sont revenus aux taux avant mise sous traitement. Chez les patients pédiatriques et adultes, les paramètres lipidiques doivent être évalués environ 12 semaines après le début du traitement et par la suite, les patients doivent être pris en charge conformément aux recommandations cliniques internationales relatives à la gestion des dyslipidémies. Élévations des transaminases hépatiques Des augmentations dose-dépendantes de l’activité de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) sanguines ont été rapportées chez des patients traités par baricitinib (voir rubrique 4.8). Des augmentations de l’ALAT et de l’ASAT à un niveau supérieur ou égal à 5 et 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été rapportées au cours des études cliniques. Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, l’association avec le méthotrexate a entraîné une augmentation de la fréquence des élévations des transaminases hépatiques par rapport au baricitinib en monothérapie (voir rubrique 4.8). Si des augmentations de l’ALAT ou de l’ASAT sont observées pendant la prise en charge de routine des patients et qu’une lésion hépatique d’origine médicamenteuse est suspectée, le traitement doit être temporairement interrompu jusqu’à ce que ce diagnostic soit exclu. Tumeurs malignes Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeurs malignes, y compris de lymphome. Des lymphomes et autres tumeurs malignes ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de JAK, y compris le baricitinib. Au cours d’une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif évaluant le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus, et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé de tumeurs malignes, en particulier de cancers du poumon, de lymphomes et de cancers cutanés non-mélanomateux (CCNM), a été observé avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF (Tumour Necrosis Factor). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou les anciens fumeurs de longue durée, ou présentant d’autres facteurs de risque de développer une tumeur maligne (par exemple, une tumeur maligne actuelle ou des antécédents de tumeur maligne), le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée. Des examens périodiques de la peau sont recommandés pour tous les patients, en particulier ceux qui présentent des facteurs de risque de cancer cutané. Thrombo-embolies veineuses Dans une étude observationnelle rétrospective évaluant le baricitinib chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, un taux plus élevé d’événements thromboemboliques veineux (ETV) a été observé comparativement aux patients traités par des inhibiteurs du TNF (voir rubrique 4.8).

49

Au cours d’une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif évaluant le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé et dose- dépendant d’évènements thromboemboliques veineux, incluant des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires (EP) a été observé avec le tofacitinib comparativement aux inhibiteurs du TNF. Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire ou de tumeur maligne (voir également la rubrique 4.4 « Evènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) » et « Tumeurs malignes »), le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée. Le baricitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque thromboemboliques veineux connus autres que les facteurs de risque cardiovasculaires ou les tumeurs malignes. Les facteurs de risque d’ETV autres que les facteurs de risques cardiovasculaires ou les tumeurs malignes incluent les antécédents de thromboembolie veineuse, les patients faisant l’objet d’une intervention chirurgicale majeure ou d’une immobilisation, l’utilisation de contraceptifs hormonaux combinés ou d’un traitement hormonal substitutif et la présence d’un trouble héréditaire de la coagulation. Les patients doivent être réévalués régulièrement au cours du traitement par baricitinib afin d’évaluer des changements du niveau du risque thromboembolique veineux. Les patients présentant des signes et symptômes d’ETV doivent être évalués rapidement, et le baricitinib doit être interrompu chez ces patients avec suspicion d’ETV, quelle que soit la dose ou l’indication. Evènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE) Dans une étude observationnelle rétrospective évaluant le baricitinib chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, un taux plus élevé de MACE a été observé comparativement aux patients traités par des inhibiteurs du TNF. Au cours d’une vaste étude randomisée contrôlée versus comparateur actif évaluant le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde âgés de 50 ans et plus et présentant au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, un taux plus élevé d’évènements indésirables cardiovasculaires majeurs (MACE), définis comme le décès d’origine cardiovasculaire, l’infarctus du myocarde (IM) non fatal et l’accident vasculaire cérébral (AVC) non fatal, a été observé avec le tofacitinib (un autre inhibiteur de JAK) comparativement aux inhibiteurs du TNF. Par conséquent, chez les patients âgés de 65 ans et plus, chez les patients fumeurs ou les anciens fumeurs de longue durée, et chez les patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire athérosclérotique ou d’autres facteurs de risque cardiovasculaires, le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée.

50

Surveillance des paramètres biologiques Tableau 1. Paramètres biologiques et recommandations de surveillance

Le traitement doit être temporairement interrompu si une atteinte hépatique d’origine médicamenteuse est suspectée. Médicaments immunosuppresseurs L’association avec des DMARDs biologiques, des immunomodulateurs biologiques ou d’autres inhibiteurs de Janus kinases (JAK) n’est pas recommandée, un risque d’immunosuppression supplémentaire ne pouvant être exclu. Dans la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrite juvénile idiopathique, les données relatives à l’utilisation du baricitinib en association avec des médicaments immunosuppresseurs puissants autres que le méthotrexate (tels que l’azathioprine, le tacrolimus, la ciclosporine) sont limitées. Ces associations doivent être utilisées avec précaution (voir rubrique 4.5). Dans la dermatite atopique et la pelade (Alopecia areata), l’association avec la ciclosporine ou d’autres immunosuppresseurs puissants n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Hypersensibilité Depuis la commercialisation, des cas d’hypersensibilité associés à l’administration du baricitinib ont été rapportés. En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, le traitement doit être immédiatement interrompu.

51

Diverticulite Des cas de diverticulite et de perforation gastro-intestinale ont été rapportés lors des études cliniques et dans les données issues de la pharmacovigilance (voir rubrique 4.8). Le baricitinib doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’une affection diverticulaire, et tout particulièrement chez les patients traités de façon chronique par des médicaments concomitants qui sont associés à un risque accru de diverticulite : médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens, corticostéroïdes et opioïdes. Les patients présentant une nouvelle apparition de signes et symptômes abdominaux doivent faire l’objet d’une évaluation rapide de façon à pouvoir poser un diagnostic précoce de diverticulite ou de perforation gastro- intestinale. Hypoglycémie chez les patients traités pour un diabète Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés à la suite de l’instauration de traitements par inhibiteurs de JAK, dont le baricitinib, chez des patients recevant des médicaments contre le diabète. Un ajustement de la dose de médicaments antidiabétiques peut être nécessaire en cas d’hypoglycémie. Excipients à effet notoire Benzoate de sodium Ce médicament contient 2,09 mg de benzoate de sodium par mL. Sorbitol Ce médicament contient 105 mg de sorbitol par mL. Le sorbitol est une source de fructose. L’effet additif des produits administrés en concomitance contenant du sorbitol (ou du fructose) et la prise alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doivent être pris en compte. La teneur en sorbitol des médicaments par voie orale peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments par voie orale administrés en concomitance. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament. Alcool benzylique Ce médicament contient 0,24 mg d’alcool benzylique par mL. Chez les jeunes enfants, il existe un risque accru dû à l’accumulation d’alcool benzylique. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacodynamiques Médicaments immunosuppresseurs L’association avec des DMARDs biologiques, des immunomodulateurs biologiques ou d’autres inhibiteurs des JAK n’a pas été étudiée. Dans la polyarthrite rhumatoïde et l’arthrite juvénile idiopathique, l’utilisation du baricitinib en association avec des médicaments immunosuppresseurs puissants, tels que l’azathioprine, le tacrolimus ou la ciclosporine, était limitée dans les études cliniques, et un risque d’immunosuppression supplémentaire ne peut être exclu. Dans la dermatite atopique et la pelade (Alopecia areata), l’association avec la ciclosporine ou d’autres immunosuppresseurs puissants n’a pas été étudiée et n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

52

Impact potentiel d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du baricitinib Transporteurs In vitro, le baricitinib est un substrat pour le transporteur d’anions organiques (OAT) de type 3, la glycoprotéine-P (Pgp), la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) et la protéine MATE 2-K (Multidrug and toxic extrusion protein). Dans une étude de pharmacologie clinique, l’administration de probénécide (un inhibiteur de l’OAT3 à fort potentiel d’inhibition) a donné lieu à une augmentation d’environ 2 fois de l’AUC(0-∞), sans changement du tmax ou de la Cmax du baricitinib. Par conséquent, chez les patients prenant des inhibiteurs de l’OAT3 à fort potentiel d’inhibition, comme le probénécide, la dose recommandée de baricitinib doit être réduite de moitié (voir rubrique 4.2). Aucune étude de pharmacologie clinique n’a été réalisée avec des inhibiteurs de l’OAT3 à potentiel d’inhibition plus faible. Le promédicament léflunomide se transforme rapidement en tériflunomide qui est un faible inhibiteur de l’OAT3 et qui peut donc conduire à une augmentation de l’exposition au baricitinib. Etant donné qu’aucune étude d’interaction dédiée n’a été réalisée, l’utilisation concomitante de léflunomide ou de tériflunomide avec le baricitinib doit être faite avec précaution. L’administration concomitante des inhibiteurs d’OAT3 ibuprofène et diclofénac pourrait conduire à une augmentation de l’exposition au baricitinib, cependant leur potentiel d’inhibition de l’OAT3 est inférieur comparé à celui du probénécide, une interaction cliniquement pertinente n’est donc pas attendue. La co-administration de baricitinib et de ciclosporine (inhibiteur de Pgp/BCRP) ou de méthotrexate (substrat de plusieurs transporteurs, incluant OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 et MRP4) n’a donné lieu à aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition au baricitinib. Enzymes du cytochrome P450 In vitro, le baricitinib est un substrat de l’enzyme du cytochrome P450 (CYP) 3A4, bien que moins de 10 % de la dose soit métabolisés par oxydation. Dans les études de pharmacologie clinique, la co-administration de baricitinib et de kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A) n’a donné lieu à aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du baricitinib. La co-administration de baricitinib et de fluconazole (inhibiteur modéré des CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) ou de rifampicine (puissant inducteur du CYP3A) n’a donné lieu à aucun changement cliniquement significatif de l’exposition au baricitinib. Agents modificateurs du pH gastrique L’élévation du pH gastrique par l’oméprazole n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition au baricitinib. Impact potentiel du baricitinib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments Transporteurs In vitro, le baricitinib n’est pas un inhibiteur de l’OAT1, l’OAT2, l’OAT3, du transporteur de cations organiques (OCT) 2, de l’OATP1B1, l’OATP1B3, des protéines BCRP, MATE1 et MATE2-K à des concentrations cliniquement pertinentes. Le baricitinib est potentiellement un inhibiteur cliniquement pertinent de l’OCT1, cependant il n’y a actuellement aucun substrat sélectif de l’OCT1 connu avec lequel des interactions cliniquement significatives peuvent être prévues. Dans les études de pharmacologie clinique, aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition n’a été observé lorsque le baricitinib était co-administré avec de la digoxine (substrat de la Pgp) ou du méthotrexate (substrat de plusieurs transporteurs). Enzymes du cytochrome P450 Dans les études de pharmacologie clinique, la co-administration de baricitinib avec les substrats du CYP3A simvastatine, éthinylestradiol ou lévonorgestrel, n’a donné lieu à aucun changement cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de ces médicaments.

53

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il a été démontré que la voie JAK/STAT est impliquée dans l’adhésion et la polarité cellulaires qui peuvent affecter le développement embryonnaire précoce. On ne dispose pas de données adéquates sur l’utilisation du baricitinib chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le baricitinib a été tératogène chez les rats et les lapins. Les études chez l’animal montrent que le baricitinib pourrait avoir un effet indésirable sur le développement osseux in utero à des doses plus élevées. Le baricitinib est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et au moins 1 semaine après l’arrêt du traitement. Si une patiente débute une grossesse pendant le traitement par baricitinib, les parents doivent être informés du risque potentiel pour le fœtus. Allaitement On ignore si le baricitinib/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence une excrétion du baricitinib dans le lait (voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu et le baricitinib ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère. Fertilité Les études chez les animaux suggèrent que le traitement par baricitinib pourrait potentiellement diminuer la fertilité des femelles pendant le traitement, mais aucun effet sur la spermatogénèse des mâles n’a été observé (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le baricitinib n’a aucun effet ou a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec le baricitinib sont l’augmentation du LDL- cholestérol (26,0 %), les infections des voies respiratoires supérieures (16,9 %), les céphalées (5,2 %), l’Herpes simplex (3,2 %) et les infections des voies urinaires (2,9 %). Des cas de pneumonies graves (0,2 %) et de zonas graves (0,2 %) sont survenus de façon peu fréquente chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.

54

Liste tabulée des effets indésirables Fréquence estimée : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Les fréquences présentées dans le Tableau 2 reposent sur l’intégration des données issues des études cliniques chez les adultes et/ou de l’expérience post- commercialisation pour les indications polyarthrite rhumatoïde, dermatite atopique et pelade (Alopecia areata), sauf mention contraire. Lorsque des différences notables de fréquence ont été observées entre les indications, elles sont présentées dans les notes sous le tableau. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 2. Effets indésirables

a Inclut les variations biologiques détectées pendant la surveillance réalisée en routine (voir texte ci-

dessous).

55

b La fréquence des zona et thrombose veineuse profonde est basée sur les études cliniques portant sur la

polyarthrite rhumatoïde. c Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, l’acné et l’élévation de la créatine

phosphokinase > 5 x LSN ont été peu fréquentes. d Dans les études cliniques portant sur la dermatite atopique, les nausées et l’élévation de

l’ALAT ≥ 3 x LSN ont été peu fréquentes. Dans les études cliniques portant sur la pelade, les douleurs abdominales ont été peu fréquentes. Dans les études cliniques portant sur la dermatite atopique et la pelade, la pneumonie et la thrombocytose > 600 x 109 cellules/L ont été peu fréquentes. e Dans les études cliniques portant sur la pelade, l’élévation de l’ASAT ≥ 3 x LSN a été fréquente. f La fréquence de l’embolie pulmonaire est basée sur les études cliniques portant sur la polyarthrite

rhumatoïde et la dermatite atopique. g Les folliculites ont été observées dans les études cliniques portant sur la pelade. Elles étaient

généralement localisées dans la zone du cuir chevelu associée à la repousse des cheveux. Description d’effets indésirables sélectionnés Affections gastro-intestinales Pendant 52 semaines, chez les patients naïfs de tout traitement des études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, la fréquence des nausées a été plus élevée avec l’association du méthotrexate avec le baricitinib (9,3 %) qu’avec le méthotrexate seul (6,2 %) ou le baricitinib seul (4,4 %). Dans les données intégrant les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, la dermatite atopique et la pelade, les nausées ont été plus fréquentes pendant les 2 premières semaines de traitement. Les cas de douleurs abdominales ont été généralement d’intensité légère et étaient transitoires. Ils n’ont pas été associés à des troubles gastro-intestinaux infectieux ou inflammatoires et n’ont pas entraîné d’interruption du traitement. Infections Dans les données intégrant les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, la dermatite atopique et la pelade, la plupart des infections étaient d’intensité légère à modérée. Dans les études incluant les deux doses, des infections ont été rapportées chez 31,0 %, 25,7 % et 26,7 % des patients dans les groupes 4 mg, 2 mg et placebo, respectivement. Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, l’association avec le méthotrexate a entraîné une augmentation de la fréquence des infections par rapport au traitement par baricitinib en monothérapie. Le zona a été fréquent dans la polyarthrite rhumatoïde, très rare dans la dermatite atopique et peu fréquent dans la pelade. Dans les études cliniques portant sur la dermatite atopique, le nombre d’infections cutanées nécessitant un traitement antibiotique était inférieur avec le baricitinib comparativement au placebo. L’incidence d’infections graves avec le baricitinib a été similaire à celle du placebo. L’incidence des infections graves est restée stable durant l’exposition à long terme. Le taux d’incidence global d’infections graves dans le programme d’études cliniques du baricitinib a été de 3,2 pour 100 patients-années dans la polyarthrite rhumatoïde, de 2,1 pour 100 patients-années dans la dermatite atopique et de 0,8 pour 100 patients-années dans la pelade. Des cas de pneumonies graves et de zonas graves sont survenus de façon peu fréquente chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Élévations des transaminases hépatiques Des augmentations dose-dépendantes de l’activité de l’ALAT et de l’ASAT sanguines ont été rapportées dans les études étendues à 16 semaines. Les élévations d’ALAT/ASAT moyennes sont restées stables dans le temps. La plupart des cas d’élévations des transaminases hépatiques ≥ 3 x LSN étaient asymptomatiques et transitoires. Chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, l’association du baricitinib avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques, comme le méthotrexate, a entraîné une fréquence accrue de ces élévations.

56

Élévations des lipides Dans les données intégrant les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, la dermatite atopique et la pelade, le traitement par baricitinib a été associé à des augmentations dose-dépendantes des paramètres lipidiques, incluant le cholestérol total, le LDL-cholestérol et le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-cholestérol). Aucun changement du rapport LDL/HDL n’a été observé. Les élévations ont été observées à 12 semaines et sont restées stables par la suite avec une valeur plus élevée que celle observée à l’inclusion, y compris pendant l’étude d’extension à long terme dans la polyarthrite rhumatoïde. Le cholestérol total et le LDL-cholestérol moyens ont augmenté jusqu’à la 52ème semaine chez les patients atteints de dermatite atopique et de pelade. Dans les études cliniques portant sur la polyarthrite rhumatoïde, le traitement par baricitinib a été associé à des augmentations doses-dépendantes des triglycérides. Il n’y a pas eu d’augmentation des triglycérides dans les études cliniques portant sur la dermatite atopique et la pelade. Les élévations du LDL-cholestérol ont été réversibles sous statines pour revenir aux taux avant mise sous traitement. Créatine phosphokinase (CPK) Le traitement par baricitinib a été associé à des augmentations doses-dépendantes des CPK. La CPK moyenne a augmenté à la semaine 4 et est restée à une valeur plus élevée que celle observée à l’inclusion. Dans toutes les indications, la plupart des augmentations de CPK > 5 x LSN ont été transitoires et n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement. Dans les études cliniques, aucun cas de rhabdomyolyse n’a été confirmé. Neutropénie Le nombre moyen de polynucléaires neutrophiles a diminué à 4 semaines puis est resté stable dans le temps à une valeur plus basse qu’à l’inclusion. Aucune corrélation claire n’a été établie entre les neutropénies et la survenue d’infections graves. En revanche, dans les études cliniques, le traitement a été interrompu en cas de découverte d’un nombre absolu de polynucléaires neutrophiles < 1 x 109 cellules/L. Thrombocytose Des augmentations doses-dépendantes du nombre moyen de plaquettes ont été observées et sont restées stables dans le temps à une valeur plus élevée que celle observée à l’inclusion. Population pédiatrique Arthrite juvénile idiopathique Au total, 220 patients âgés de 2 ans à moins de 18 ans ont été exposés à une dose de baricitinib dans le cadre du programme d'essais cliniques dans l'arthrite juvénile idiopathique, ce qui représente 326 patients- années d'exposition.

Chez les patients pédiatriques traités par le baricitinib au cours de la période de retrait de l’étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo dans l'arthrite juvénile idiopathique (n = 82), les céphalées ont été très fréquentes (11 %), les neutropénies < 1 000 cellules/mm3 ont été fréquentes (2,4 %, un patient) et les embolies pulmonaires ont été fréquentes (1,2 %, un patient). Dermatite atopique pédiatrique L’évaluation de la sécurité chez les enfants et adolescents est basée sur les données de tolérance issues de l’étude clinique de phase III BREEZE-AD-PEDS dans laquelle 466 patients âgés entre 2 et 18 ans ont reçu une dose de baricitinib. Globalement, le profil de tolérance chez ces patients était comparable à celui observé dans la population adulte. La neutropénie (< 1 x 109 cellules/L) était plus fréquente (1,7 %) que chez les adultes.

57

Pelade (Alopecia areata) chez l’adolescent Au total, 245 patients âgés de 12 à moins de 18 ans ont été exposés à une dose de baricitinib dans la phase III de l’étude BRAVE-AA-PEDS. Globalement, le profil de tolérance chez ces patients était comparable à celui observé dans la population adulte. L’acné (10,6 %) et la neutropénie (3,6 %) (< 1 x 109 cellules/L) étaient plus fréquentes que chez les adultes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des doses uniques jusqu’à 40 mg et des doses multiples jusqu’à 20 mg par jour pendant 10 jours ont été administrées dans le cadre des études cliniques chez les patients adultes, sans toxicité limitant la dose. Aucune toxicité spécifique n’a été identifiée. Les données pharmacocinétiques d’une dose unique de 40 mg, administrée à des volontaires sains, indiquent que plus de 90 % de la dose administrée devrait être éliminée dans les 24 heures. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient pour détecter l’apparition de signes et de symptômes d’effets indésirables. Les patients développant des effets indésirables doivent recevoir un traitement approprié.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs des Janus-kinases (JAK), Code ATC : L04AF02 Mécanisme d’action Le baricitinib est un inhibiteur sélectif et réversible des Janus kinases (JAK) 1 et JAK2. Dans des tests d’activité d’enzymes isolées, le baricitinib a inhibé l’activité de JAK1, JAK2, de la tyrosine kinase 2 et de JAK3 avec des valeurs de CI50 de 5,9, 5,7, 53 et > 400 nM respectivement. Les Janus kinases (JAK) sont des enzymes qui sont impliquées dans la transduction des signaux intracellulaires provenant de récepteurs membranaires pour un certain nombre de cytokines et de facteurs de croissance impliqués dans l’hématopoïèse, l’inflammation et la fonction immunitaire. Dans la voie de signalisation intracellulaire, les JAK phosphorylent et activent des transducteurs de signaux et activateurs de transcription (STATs), qui activent l’expression des gènes dans la cellule. Le baricitinib module ces voies de signalisation par inhibition partielle de l’activité enzymatique de JAK1 et de JAK2, réduisant ainsi la phosphorylation et l’activation des STAT. Effets pharmacodynamiques Inhibition de la phosphorylation de STAT3 induite par l’IL-6 L’administration du baricitinib a entraîné une inhibition dose-dépendante de la phosphorylation de STAT3 induite par l’IL-6 dans le sang total de sujets sains, avec une inhibition maximale qui a été observée 2 heures après l’administration de la dose et est revenue à une valeur proche de celle observée à l’inclusion dans les 24 heures.

58

Immunoglobulines Les valeurs sériques moyennes d’IgG, d’IgM et d’IgA ont diminué dans les 12 semaines suivant le début du traitement et sont restées stables, à une valeur inférieure à celle observée à l’inclusion, pendant au moins 104 semaines. Chez la plupart des patients, les modifications des immunoglobulines sont restées dans l’intervalle normal de référence. Lymphocytes Le nombre absolu moyen de lymphocytes a augmenté dans la semaine suivant l’instauration du traitement, est revenu au même niveau qu’à l’inclusion à la semaine 24, puis est resté stable pendant au moins 104 semaines. Pour la plupart des patients, les modifications du nombre de lymphocytes sont restées dans l’intervalle normal de référence. Protéine C-réactive Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des diminutions de la protéine C-réactive (CRP) sérique ont été observées dès la première semaine de traitement et se sont maintenues pendant toute la durée du traitement. Créatinine Dans les études cliniques, le baricitinib a induit une augmentation moyenne des taux de créatinine sérique de 3,8 µmol/L après deux semaines de traitement, qui s’est stabilisée par la suite. Ce phénomène peut être dû à l’inhibition de la sécrétion de créatinine par le baricitinib dans les tubules rénaux. Par conséquent, les estimations du taux de filtration glomérulaire basées sur la créatinine sérique peuvent être légèrement réduites, sans diminution réelle de la fonction rénale ni survenue d’effets indésirables rénaux. Dans la pelade, le taux moyen de créatinine sérique a augmenté jusqu’à la semaine 52. Dans la dermatite atopique et la pelade, le baricitinib a été associé à une diminution de la cystatine C (également utilisée pour estimer le débit de filtration glomérulaire) à la semaine 4, sans autre diminution par la suite. Modèles cutanés in vitro Dans un modèle de peau humaine in vitro traitée avec des cytokines pro-inflammatoires (c’est-à-dire IL-4, IL-13, IL-31), le baricitinib a réduit l’expression de pSTAT3 dans les kératinocytes épidermiques, et a augmenté l’expression de la filaggrine, une protéine qui joue un rôle dans la fonction barrière de la peau et dans la pathogenèse de la dermatite atopique. Étude des vaccins L’influence de baricitinib sur la réponse humorale après administration de vaccins inactivés a été évaluée chez 106 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sous traitement stable par baricitinib 2 ou 4 mg, recevant des vaccins inactivés contre le pneumocoque ou contre le tétanos. La majorité de ces patients (n = 94) était co-traitée avec méthotrexate. Pour la population totale, la vaccination contre le pneumocoque a entraîné une réponse humorale de type IgG satisfaisante chez 68 % (IC 95 % : 58,4 % ; 76,2 %) des patients. Chez 43,1 % (IC 95 % : 34 % ; 52,8 %) des patients, une réponse humorale de type IgG satisfaisante au vaccin contre le tétanos a été atteinte. Efficacité clinique Polyarthrite rhumatoïde L’efficacité et la sécurité du baricitinib administré une fois par jour ont été évaluées dans 4 études de phase III multicentriques, randomisées, en double-aveugle chez des patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active, modérée à sévère, diagnostiquée conformément aux critères ACR/EULAR 2010 (Tableau 3). La présence d’au moins 6 articulations douloureuses et 6 articulations gonflées était requise à l’inclusion. Tous les patients arrivés au terme de ces études étaient éligibles pour participer à une étude d’extension à long terme et recevoir jusqu’à 7 ans de traitement additionnel.

59

Tableau 3. Synthèse des études cliniques

Abréviations : RI = en réponse inadéquate ; 1x/j = une fois par jour ; 1 sem./2 = une semaine sur 2 ; SC = sous-cutané ; ACR = American College of Rheumatology ; SDAI = Simplified Disease Activity Index (version simplifiée de l’indice d’activité de la maladie) ; HAQ-DI = Health Assessment Questionnaire Disability Index (questionnaire d’évaluation de l’état de santé utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde) ; mTSS = Score Total de Sharp modifié 1 Patients ayant reçu moins de 3 administrations de méthotrexate (MTX) ; naïfs de traitement par d’autres DMARDs conventionnels ou biologiques 2 Patients ayant eu une réponse inadéquate au MTX (+/- d’autres DMARDs conventionnels) ; naïfs de traitement biologique

3 Patients ayant eu une réponse inadéquate ou étant intolérant à au moins 1 DMARD conventionnel ; naïfs de traitement biologique

4 Patients ayant eu une réponse inadéquate ou étant intolérant à au moins 1 DMARD biologique ; incluant au moins un inhibiteur du TNF 5 Les DMARDs conventionnels concomitants les plus fréquents comprenaient MTX, hydroxychloroquine, léflunomide et sulfasalazine

60

Réponse clinique Dans toutes les études, les patients traités par baricitinib 4 mg une fois par jour ont montré une réponse ACR20, ACR50 et ACR70 à 12 semaines statistiquement significativement plus élevée comparée au placebo, au méthotrexate (MTX) ou à l’adalimumab (Tableau 4). Le délai d’apparition de l’efficacité a été court pour toutes les mesures, avec des réponses significativement plus élevées dès la semaine 1. Des taux de réponse persistants et durables ont été observés, avec des réponses ACR20/50/70 qui se sont maintenues pendant au moins 2 ans, y compris pendant l’étude d’extension à long terme. Le traitement par baricitinib 4 mg, seul ou en association avec des DMARDs conventionnels, a entraîné des améliorations significatives de toutes les composantes individuelles de la réponse ACR, incluant le nombre d’articulations douloureuses et gonflées, les évaluations globales du patient et du médecin, l’indice HAQ-DI, l’évaluation de la douleur et la CRP, par rapport au placebo, au MTX ou à l’adalimumab. Aucune différence pertinente concernant l’efficacité et la sécurité n’a été observée dans les sous-groupes définis par type de DMARDs concomitants utilisés en association avec le baricitinib. Rémission et faible niveau d’activité de la maladie La proportion de patients atteignant la rémission (SDAI  3,3 et CDAI  2,8) ou un faible niveau d’activité de la maladie ou la rémission (DAS-28 lié à la vitesse de sédimentation DAS28-VS ou DAS-28 lié au dosage ultrasensible de la CRP DAS28-CRPus  3,2 et DAS28-VS ou DAS28-CRPus < 2,6), aux semaines 12 et 24, était statistiquement et significativement plus élevée dans le groupe baricitinib 4 mg que dans le groupe placebo ou MTX (Tableau 4). Des taux de rémission plus élevés que dans le groupe placebo ont été observés dès la semaine 4. Les taux de rémission et de faible niveau d’activité de la maladie se sont maintenus pendant au moins 2 ans. Les données de l’étude d’extension à long terme jusqu’à 6 ans de suivi indiquent des taux de rémission et de faible niveau d'activité de la maladie durables.

61

Tableau 4 : Réponse, rémission et capacité fonctionnelle

Étude RA-BEGIN Patients naïfs de MTX

CDAI  2,8 : Semaine 12 7 % 14 %* 19 %*** 2 % 8 %*** 7 %** 2 % 10 %*** 9 %*** 2 % 3 % 6 % Semaine 24 11 % 21 %** 22 %** 4 % 16 %*** 12 %*** 4 % 15 %*** 15 %*** 3 % 5 % 9 %* Semaine 52 16 % 25 %* 28 %** 22 % 18 % HAQ-DI Différence minimale cliniquement importante (diminution du score HAQ-DI ≥ 0,30) : Semaine 12 60 % 81 %*** 77 %*** 46 % 68 %*** 64 %*** 44 % 60 %*** 56 %** 35 % 48 %* 54 %*** Semaine 24 66 % 77 %* 74 % 37 % 67 %***† 60 %*** 37 % 58 %*** 55 %*** 24 % 41 %*** 44 %*** Semaine 52 53 % 65 %* 67 %** 61 % 55 % Note : Proportions de répondeurs à chaque repère temporel basées sur ceux initialement randomisés dans le groupe de traitement (N). Les patients ayant arrêté le traitement ou ayant reçu un traitement de secours ont été considérés comme non-répondeurs par la suite. Abréviations : ADA = adalimumab ; BARI = baricitinib ; RI = en réponse inadéquate ; MTX = méthotrexate ; PBO = Placebo * p ≤ 0,05 ; ** p ≤ 0,01 ; *** p ≤ 0,001 versus placebo (versus MTX pour l’étude RA-BEGIN) † p ≤ 0,05 ; †† p ≤ 0,01 ; ††† p ≤ 0,001 versus adalimumab

62

Réponse radiographique L’effet du baricitinib sur la progression des lésions structurales articulaires a été évalué radiographiquement dans les études RA-BEGIN, RA-BEAM et RA-BUILD, au moyen du Score Total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composantes, du score d’érosion et du score de rétrécissement de l’espace articulaire. Le traitement par baricitinib 4 mg a entraîné une inhibition statistiquement significative de la progression des lésions structurales articulaires (Tableau 5). Les analyses des scores d’érosions et du rétrécissement de l’espace articulaire étaient cohérentes avec les scores globaux. La proportion de patients sans progression radiographique (changement mTSS ≤ 0) a été significativement plus élevée dans le groupe baricitinib 4 mg que dans le groupe placebo aux semaines 24 et 52. Tableau 5. Modifications radiographiques

Score Total de Sharp modifié, changement moyen depuis l’inclusion : Semaine 24 0,61 0,39 0,29* 0,90 0,41*** 0,33*** 0,70 0,33* 0,15** Semaine 52 1,02 0,80 0,40** 1,80 0,71*** 0,60*** Proportion de patients sans progression radiographiqueb : Semaine 24 68 % 76 % 81 %** 70 % 81 %*** 83 %*** 74 % 72 % 80 % Semaine 52 66 % 69 % 80 %** 70 % 79 %** 81 %** Abréviations : ADA = adalimumab ; BARI = baricitinib ; RI = en réponse inadéquate ; MTX =

méthotrexate ; PBO = Placebo a Données avec le placebo à la semaine 52 issues d’une extrapolation linéaire b Aucune progression = modification mTSS ≤ 0. * p ≤ 0,05 ; ** p ≤ 0,01 ; *** p ≤ 0,001 versus placebo (versus MTX pour l’étude RA-BEGIN) Réponse fonctionnelle et résultats liés à l’état de santé Le traitement par baricitinib 4 mg, seul ou en association avec des DMARDs conventionnels, a entraîné une amélioration significative de la capacité fonctionnelle (HAQ-DI) et de la douleur (échelle visuelle analogique de 0 à 100) par rapport à tous les comparateurs (placebo, MTX, adalimumab). Des améliorations ont été observées dès la semaine 1 et, dans les études RA-BEGIN et RA-BEAM, ces améliorations se sont maintenues jusqu’à 52 semaines. Dans les études RA-BEAM et RA-BUILD, le traitement par baricitinib 4 mg a entraîné une amélioration significative de la durée moyenne et de la sévérité de la raideur articulaire matinale par rapport au placebo ou à l’adalimumab, évaluée par des relevés électroniques quotidiens des patients. Dans toutes les études, les patients traités par baricitinib ont rapporté des améliorations de la qualité de vie, mesurée par le score du statut fonctionnel du questionnaire abrégé (Short Form 36) de qualité de vie SF-36 et de la fatigue, mesurée par le score d’évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT-F, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue).

63

Baricitinib 4 mg versus 2 mg Les différences d’efficacité entre les doses de 4 mg et de 2 mg ont été les plus marquées dans la population ayant une réponse inadéquate (RI) aux DMARDs biologiques (RA-BEACON), dans laquelle des améliorations statistiquement significatives pour certaines composantes de la réponse ACR telles que le nombre d’articulations gonflées, le nombre d’articulations douloureuses et la vitesse de sédimentation (VS) ont été observées dans le groupe baricitinib 4 mg par rapport au groupe placebo à la semaine 24, mais pas dans le groupe baricitinib 2 mg par rapport au groupe placebo. De plus, dans les deux études RA-BEACON et RA-BUILD, le délai d’apparition de l’efficacité a été plus court et l’amplitude de l’effet a été généralement plus importante avec la dose de 4 mg qu’avec celle de 2 mg. Dans une étude d’extension à long terme, les patients des études RA-BEAM, RA-BUILD et RA-BEACON ayant atteint un état de faible niveau d’activité de la maladie prolongé ou de rémission (CDAI ≤ 10) après au moins 15 mois de traitement avec baricitinib 4 mg une fois par jour, ont été de nouveau randomisés selon un rapport 1 :1, en double-aveugle, pour continuer à recevoir la dose de 4 mg une fois par jour ou réduire la dose à 2 mg une fois par jour. La majorité des patients a maintenu un état de faible niveau d’activité de la maladie ou sont restés en rémission selon le score CDAI : • À la semaine 12 : 451/498 (91 %) ont continué la dose de 4 mg et 405/498 (81 %) ont reçu la dose réduite à 2 mg (p ≤ 0,001) • À la semaine 24 : 434/498 (87 %) ont continué la dose de 4 mg et 372/498 (75 %) ont reçu la dose réduite à 2 mg (p ≤ 0,001) • À la semaine 48 : 400/498 (80 %) ont continué la dose de 4 mg et 343/498 (69 %) ont reçu la dose réduite à 2 mg (p ≤ 0,001) • À la semaine 96 : 347/494 (70 %) ont continué la dose de 4 mg et 297/496 (60 %) ont reçu la dose réduite à 2 mg (p ≤ 0,001) La majorité des patients qui n’a pas conservé un état de faible niveau d’activité de la maladie ou ne sont pas restés en rémission après la réduction de la dose ont pu retrouver le contrôle de la maladie après la réinstauration de la dose de 4 mg. Dermatite atopique chez l’adulte L’efficacité et la sécurité du baricitinib en monothérapie ou en association avec des corticoïdes topiques (CT) ont été évaluées dans 3 études cliniques de phase III randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, sur 16 semaines (BREEZE-AD1, BREEZE-AD2 et BREEZE-AD7). Les études cliniques ont inclus 1 568 patients atteints d’une dermatite atopique modérée à sévère définie par un score IGA (Investigator’s Global Assessment [Évaluation globale de l’investigateur]) ≥ 3, un score EASI (Eczema Area and Severity Index [Indice de surface et de sévérité de l’eczéma]) ≥ 16, et une atteinte de la surface corporelle (SC) ≥ 10 %. Les patients éligibles étaient âgés de plus de 18 ans et avaient présenté auparavant une réponse insuffisante ou une intolérance aux traitements par voie topique. Les patients étaient autorisés à recevoir un traitement de secours (comprenant un traitement topique ou systémique) mais étaient dès lors considérés comme non-répondeurs. A l’inclusion de l’étude clinique BREEZE-AD7, tous les patients étaient sous traitement concomitant par corticoïdes topiques et ils étaient autorisés à utiliser des inhibiteurs topiques de la calcineurine. Tous les patients ayant terminé ces études étaient éligibles pour participer à une étude d’extension à long terme (BREEZE-AD3) sur une période maximale de 4 ans de traitement continu. L’étude clinique de phase III, BREEZE-AD4, randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, a évalué l’efficacité du baricitinib en association avec des corticoïdes topiques sur 52 semaines chez 463 patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère en situation d’échec thérapeutique, d’intolérance ou de contre-indication à la ciclosporine par voie orale.

64

Caractéristiques à l’inclusion Dans les études cliniques de phase III contrôlées versus placebo (BREEZE-AD1, BREEZE-AD2, BREEZE-AD7 et BREEZE-AD4), dans tous les groupes de traitement, 37 % étaient des femmes, 64 % étaient caucasiens, 31 % étaient asiatiques et 0,6 % étaient noirs, et la moyenne d’âge des patients était de 35,6 ans. Dans ces études, 42 % à 51 % des patients avaient un score IGA à l’inclusion de 4 (dermatite atopique sévère), et 54 % à 79 % des patients avaient reçu un traitement systémique antérieur pour la dermatite atopique. Le score EASI moyen à l’inclusion allait de 29,6 à 33,5, le score NRS (Numerical Rating Scale [Échelle d’évaluation numérique]) de prurit moyen hebdomadaire à l’inclusion allait de 6,5 à 7,1, le score DLQI (Dermatology Quality of Life Index [Index de qualité de vie en dermatologie]) moyen à l’inclusion allait de 13,6 à 14,9 et le score HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale [Échelle d’évaluation de l’anxiété et de la dépression]) total moyen à l’inclusion allait de 10,9 à 12,1. Réponse clinique Études cliniques sur 16 semaines en monothérapie (BREEZE-AD1 et BREEZE-AD2) et en association avec des corticoïdes topiques (BREEZE-AD7). Une proportion significativement plus grande de patients randomisés dans les groupes baricitinib 4 mg a atteint une réponse IGA de 0 ou 1 (critère principal), un score EASI-75, ou une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit comparativement à ceux sous placebo à la semaine 16 (Tableau 6). La Figure 1 montre la variation moyenne en pourcentage par rapport à l’inclusion du score EASI jusqu’à la semaine 16. Une proportion significativement plus importante de patients randomisés dans les groupes baricitinib 4 mg a atteint une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit comparativement à ceux sous placebo (dès la première semaine de traitement pour BREEZE-AD1 et AD2, et dès la 2ème semaine pour BREEZE-AD7 ; p < 0,002). Les effets du traitement par sous-groupes de patients (poids, âge, sexe, origine ethnique, sévérité de la maladie et traitement antérieur, y compris immunosuppresseurs) étaient cohérents avec les résultats dans la population globale de l’étude. Tableau 6. Efficacité du baricitinib à la semaine 16 (FASa)

BARI = baricitinib ; PBO = Placebo *statistiquement significatif versus placebo sans ajustement pour la multiplicité ; ** statistiquement significatif versus placebo avec ajustement pour la multiplicité.

65

a La population FAS (Full analysis set [Analyse de la population totale de l’étude]) inclut tous les patients randomisés. b Un répondeur est défini comme un patient ayant atteint un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur l’échelle IGA 0-4. c Imputation des non-répondeurs : les patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs. d Résultats présentés dans un sous-ensemble de patients éligibles pour évaluation (patients avec un score NRS de prurit ≥ 4 à l’inclusion). Figure 1. Variation moyenne en pourcentage par rapport à l’inclusion du score EASI (FAS)a

MC = moindres carrés *statistiquement significatif versus placebo sans ajustement pour la multiplicité ; ** statistiquement significatif versus placebo avec ajustement pour la multiplicité. a La population FAS (Full analysis set) inclut tous les patients randomisés. Les données recueillies après un traitement de secours ou après un arrêt définitif du médicament ont été considérées comme manquantes. Les moyennes calculées par la méthode des moindres carrés (MC) proviennent d’analyses du modèle mixte à mesures répétées (MMRM). Maintien de la réponse Afin d’évaluer le maintien de la réponse, 1 398 sujets traités par baricitinib pendant 16 semaines dans les études cliniques BREEZE-AD1 (N = 566), BREEZE-AD2 (N = 540) et BREEZE-AD7 (N = 292) étaient éligibles pour participer à une étude d’extension à long terme BREEZE-AD3. Les données sont disponibles sur une durée cumulée maximale de 4 ans (216 semaines) de traitement. Une réponse continue a été observée chez les patients ayant au moins une réponse (IGA 0, 1 ou 2) après initiation du baricitinib. Diminution de dose Dans l’étude d’extension à long terme BREEZE-AD3, les patients qui avaient une peau blanchie, presque blanchie ou une forme légère de la maladie (c’est-à-dire IGA 0, 1 ou 2) avec 4 mg de baricitinib une fois par jour ont été de nouveau randomisés à la semaine 52 pour continuer à recevoir la dose de 4 mg une fois par jour ou réduire la dose à 2 mg une fois par jour. Parmi les patients ayant eu une réduction de dose à 2 mg, 37 % ont atteint une réponse IGA de 0, 1 ou 2 et 52 % ont atteint une réponse EASI-75 à la semaine 200. Dans ce même groupe, 47 % des patients ont atteint une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit à la semaine 52, et 40 % ont atteint cette amélioration à la semaine 68. La proportion de patients présentant une rechute (IGA ≥ 3) était plus faible dans le sous-groupe de patients ayant une peau blanchie ou presque blanchie (IGA 0 ou 1) au début de la diminution de dose. Chez la majorité des patients qui ont présenté une rechute (IGA ≥ 3) après une diminution de dose, la maladie a été de nouveau contrôlée après une reprise du traitement par baricitinib 4 mg.

66

Qualité de vie/résultats rapportés par le patient dans la dermatite atopique Dans les deux études en monothérapie (BREEZE-AD1 et BREEZE-AD2) et dans l’étude avec administration concomitante de corticoïdes topiques (BREEZE-AD7), le baricitinib 4 mg a apporté une amélioration significative des résultats rapportés par le patient à 16 semaines comparativement au placebo (voir Tableau 7), notamment sur le score NRS de prurit, le sommeil (score ADSS), les douleurs cutanées (score NRS de douleur cutanée), la qualité de vie (DLQI) et sur les symptômes d’anxiété et de dépression (score HADS) qui n’ont pas été corrigés pour la multiplicité. Tableau 7. Résultats en termes de qualité de vie/résultats rapportés par le patient avec le baricitinib en monothérapie et le baricitinib en association avec les corticoïdes topiques à la semaine 16 (FAS)a

BARI = baricitinib ; PBO = Placebo *statistiquement significatif versus placebo sans ajustement pour la multiplicité ; ** statistiquement significatif versus placebo avec ajustement pour la multiplicité. a La population FAS (Full analysis set [Analyse de la population totale de l’étude]) inclut tous les patients randomisés. b Les résultats présentés sont les variations moyennes (MC) par rapport à l’inclusion (ET). Les données recueillies après un traitement de secours ou après arrêt définitif du médicament ont été considérées comme manquantes. Les moyennes calculées par la méthode des moindres carrés (MC) proviennent d’analyses du modèle mixte à mesures répétées (MMRM). c 2ème item de l’ADSS : nombre de réveils nocturnes dus à des démangeaisons. d Imputation des non-répondeurs : les patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs. Résultats présentés dans un sous-ensemble de patients éligibles à l’évaluation (patients avec un item 2 de l’ADSS ≥ 2 à l’inclusion). e Tous les patients étaient sous traitement concomitant par corticoïdes topiques et les patients étaient autorisés à utiliser des inhibiteurs topiques de la calcineurine.

67

Réponse clinique chez les patients ayant expérimenté la ciclosporine ou ayant une contre-indication au traitement par la ciclosporine (étude clinique BREEZE-AD4) 463 patients au total ont été recrutés : ces patients étaient en échec thérapeutique (n = 173), ou présentaient une intolérance (n = 75) ou une contre-indication (n = 126) à la ciclosporine par voie orale. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant atteint un score EASI-75 à la semaine 16. Le critère d’évaluation principal et certains des critères d’évaluation secondaires les plus importants à la semaine 16 sont résumés dans le Tableau 8. Tableau 8 : Efficacité du baricitinib en association avec des corticoïdes topiquesa à la semaine 16 dans l’étude clinique BREEZE-AD4 (FAS)b

BARI = baricitinib ; PBO = Placebo *statistiquement significatif versus placebo sans ajustement pour la multiplicité ; ** statistiquement significatif versus placebo avec ajustement pour la multiplicité. a Tous les patients avaient un traitement concomitant par des corticoïdes topiques et étaient autorisés à utiliser des inhibiteurs topiques de la calcineurine. b La population FAS (Full Analysis Set [analyse de la population totale de l’étude]) inclut tous les patients randomisés. c Imputation des non-répondeurs : les patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs. d Les données recueillies après un traitement de secours ou après arrêt définitif du médicament ont été considérées comme manquantes. Les moyennes calculées par la méthode des moindres carrés (MC) proviennent d’analyses du modèle mixte à mesures répétées (MMRM). e Un répondeur est défini comme un patient ayant atteint un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur l’échelle IGA 0-4. f Résultats présentés dans un sous-ensemble de patients éligibles à l’évaluation (patients avec un score NRS de prurit ≥ 4 à l’inclusion).

68

Adultes ayant une pelade (Alopecia areata) L’efficacité et la sécurité du baricitinib une fois par jour ont été évaluées dans une étude adaptative de phase II/III (BRAVE-AA1) et dans une étude de phase III (BRAVE-AA2). La partie phase III de l’étude BRAVE-AA1 et l’étude de phase III BRAVE-AA2 étaient des études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, sur 36 semaines avec des phases d’extension allant jusqu’à 200 semaines. Dans les deux études de phase III, les patients ont été randomisés sous placebo, 2 mg ou 4 mg de baricitinib selon un rapport 2 :2 :3. Les patients éligibles étaient des adultes âgés de 18 à 60 ans pour les hommes, et de 18 à 70 ans pour les femmes, présentant un épisode actuel de plus de 6 mois de pelade sévère (perte de cheveux d’au moins 50 % du cuir chevelu). Les patients présentant un épisode actuel de plus de 8 ans n’étaient pas éligibles, sauf si des épisodes de repousse avaient été observés sur les zones affectées du cuir chevelu au cours des 8 dernières années. Les seuls traitements concomitants de la pelade autorisés étaient le finastéride (ou d’autres inhibiteurs de la 5 alpha réductase), le minoxidil oral ou topique et la solution ophtalmique de bimatoprost pour les cils, si la dose était stable à l’inclusion de l’étude. Les deux études ont évalué comme critère principal la proportion de patients ayant atteint un score SALT (Severity of Alopecia Tool) ≤ 20 (80 % ou plus de repousse du cuir chevelu) à la semaine 36. De plus, les deux études ont évalué la perte des sourcils et des cils appréciée par le clinicien à l’aide d’une échelle en 4 points (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™ pour les sourcils, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™ pour les cils). Caractéristiques à l’inclusion La partie phase III de l’étude BRAVE-AA1 et l’étude de phase III BRAVE-AA2 ont inclus 1 200 patients adultes. Dans tous les groupes de traitement, l’âge moyen était de 37,5 ans et 61 % des patients étaient des femmes. La durée moyenne de la pelade depuis son apparition et la durée moyenne de l’épisode actuel de perte de cheveux étaient respectivement de 12,2 ans et 3,9 ans. Le score SALT médian dans l’ensemble des études était de 96 (ce qui correspond à une perte de cheveux de 96 % du cuir chevelu), et environ 44 % des patients présentaient une pelade universelle. Dans l’ensemble des études, à l’inclusion, 69 % des patients présentaient une perte significative ou totale des sourcils et 58 % présentaient une perte significative ou totale des cils, mesurées par des scores de 2 ou de 3 dans les échelles ClinRO pour les sourcils et les cils. Environ 90 % des patients avaient reçu au moins un traitement contre la pelade avant de participer aux études, et 50 % au moins un immunosuppresseur systémique. L’utilisation de traitements concomitants autorisés dans la pelade n’a été rapportée que par 4,3 % des patients au cours des études. Réponse clinique Dans les deux études, une proportion significativement plus importante de patients randomisés sous baricitinib 4 mg une fois par jour a atteint un score SALT ≤ 20 à la semaine 36 comparativement à ceux sous placebo, et ce dès la semaine 8 dans l’étude BRAVE-AA1 et dès la semaine 12 dans l’étude BRAVE- AA2. Une efficacité similaire a été observée pour la plupart des critères d’évaluation secondaires (Tableau 9). La figure 2 montre la proportion de patients ayant atteint un score SALT ≤ 20 jusqu’à la semaine 36. Les effets du traitement par sous-groupes de patients (sexe, âge, poids, débit de filtration glomérulaire, origine ethnique, région géographique, sévérité de la maladie, durée de l’épisode actuel de pelade) étaient similaires aux résultats de la population globale de l’étude à la semaine 36.

69

Tableau 9 : Efficacité du baricitinib jusqu’à la semaine 36 pour les études groupées (population groupée pour l’efficacité à la semaine 36a)

ClinRO = résultat rapporté par le clinicien ou Clinical-Reported Outcome ET = erreur type a Population groupée pour l’efficacité à la semaine 36 : tous les patients inclus dans la partie phase III de l’étude BRAVE-AA1 et dans l’étude BRAVE-AA2. * Les résultats de l’analyse groupée sont similaires avec ceux des études individuelles. ** Statistiquement significatif après ajustement pour la multiplicité dans le schéma de test graphique au sein de chaque étude individuelle. b Patients présentant un score ClinRO de perte des sourcils ≥ 2 à l’inclusion : 236 (Placebo), 240 (Baricitinib 2 mg), 349 (Baricitinib 4 mg). Patients ayant un score ClinRO de perte des cils ≥ 2 à l’inclusion : 186 (Placebo), 200 (Baricitinib 2 mg), 307 (Baricitinib 4 mg). Les deux mesures ClinRO utilisent une échelle de réponse en 4 points allant de 0 indiquant l’absence de perte de poils, à 3 indiquant l’absence de sourcils/cils. c Les tailles des échantillons pour l’analyse du Skindex-16 adapté à la pelade à la semaine 36 sont n = 256 (Placebo), 249 (Baricitinib 2 mg), 392 (Baricitinib 4 mg).

70

Figure 2. Proportion de patients avec un score SALT ≤ 20 jusqu’à la semaine 36

**p ≤ 0,01 comparaison du baricitinib par rapport au placebo ; ***p ≤ 0,001 comparaison du baricitinib par rapport au placebo Efficacité jusqu’à la semaine 52 La proportion de patients traités par baricitinib atteignant un score SALT ≤ 20 a continué d’augmenter après la semaine 36, atteignant 39,0 % des patients sous baricitinib 4 mg à la semaine 52. Les résultats dans les sous-groupes pour la sévérité de la maladie à l’inclusion et la durée de l’épisode de pelade à la semaine 52 étaient similaires avec ceux observés à la semaine 36 et avec les résultats de la population globale de l’étude. Sous-étude sur la diminution de la dose Dans l’étude BRAVE-AA2, les patients ayant reçu du baricitinib 4 mg une fois par jour depuis la randomisation initiale et ayant atteint un score SALT ≤ 20 à la semaine 52 ont été de nouveau randomisés en double aveugle pour continuer à prendre une dose de 4 mg une fois par jour ou pour diminuer la dose à 2 mg une fois par jour. Les résultats montrent que 96 % des patients qui sont restés sous baricitinib 4 mg et 74 % des patients qui ont été de nouveau randomisés pour prendre baricitinib 2 mg ont maintenu leur réponse à la semaine 76. Arthrite juvénile idiopathique Le programme de développement clinique du baricitinib dans l'arthrite juvénile idiopathique comprenait une étude pivot de phase III terminée (JUVE-BASIS) et une étude d’extension en ouvert de sécurité à long terme en cours (JUVE-X).

71

JUVE-BASIS était une étude de retrait randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, d'une durée allant jusqu’à 44 semaines, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité du baricitinib administré une fois par jour à des patients âgés de 2 ans à moins de 18 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique et ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins un traitement de fond DMARDs conventionnel synthétique ou biologique. L’étude incluait des patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (à facteur rhumatoïde positif ou à facteur rhumatoïde négatif), d'arthrite juvénile idiopathique oligoarticulaire étendue, d'arthrite juvénile idiopathique liée à l'enthésite et de rhumatisme psoriasique juvénile tels que définis par les critères de la Ligue internationale des associations pour la rhumatologie (International League of Associations for Rheumatology, ILAR). Les patients ayant participé à l'étude JUVE-BASIS étaient éligibles à l’inclusion dans l'étude JUVE-X. Dans l'étude JUVE-BASIS, les patients ont reçu du baricitinib une fois par jour, en ouvert, pendant environ 12 semaines à partir de l’inclusion. Les patients âgés de 2 ans à moins de 9 ans ont reçu une dose de 2 mg une fois par jour, et les patients âgés de 9 ans à moins de 18 ans ont reçu une dose de 4 mg une fois par jour afin d'obtenir une exposition équivalente à la dose de 4 mg chez l'adulte. À la semaine 12, la réponse au traitement (basée sur le critère ACR30 pédiatrique) a été analysée pour chaque patient. Les patients qui ont obtenu au moins une réponse ACR30 pédiatrique ont été randomisés (selon un rapport 1:1) pour recevoir un placebo ou pour continuer à recevoir la même dose de baricitinib dans la phase en double aveugle contrôlée versus placebo d’une durée de 32 semaines. Les patients qui n'ont pas obtenu de réponse ACR30 pédiatrique ont eu la possibilité d’être inclus dans l’étude JUVE-X. Le critère d’évaluation principal dans l’étude JUVE-BASIS était le délai avant la poussée de la maladie entre l’initiation de la période de retrait et la fin de la période de retrait. Caractéristiques à l’inclusion Au total, 220 patients ont été inclus dans l'étude JUVE-BASIS. Parmi ces patients, 163 (74,4 %) étaient éligibles pour être randomisés durant la période de retrait pour recevoir soit le baricitinib (n = 82), soit le placebo (n = 81). 144 patients présentaient une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, 16 patients une arthrite juvénile idiopathique oligoarticulaire étendue, 50 patients une arthrite juvénile idiopathique liée à l'enthésite et 10 patients un rhumatisme psoriasique juvénile. Dans l’étude JUVE-BASIS, l'âge moyen était de 13 ans (écart-type de 3,0) et 69,1 % des patients étaient de sexe féminin. Le nombre de patients par groupe d'âge était le suivant : 2 à < 6 ans : n = 6 ; 6 à < 9 ans : n = 9 ; 9 à < 12 ans : n = 30 ; et 12 à < 18 ans : n = 175. Le temps moyen rapporté par tous les patients dans l'étude depuis le diagnostic d'arthrite juvénile idiopathique était de 4 ans. L'utilisation de traitements concomitants a été similaire entre les groupes de traitement au cours de la période de retrait (les csDMARDs concomitants les plus utilisés comprenaient le MTX, la sulfasalazine et le léflunomide). Au total, 127 patients (57,7 %) étaient sous MTX à l’inclusion. Réponse clinique Dans l'étude JUVE-BASIS, le groupe de patients traités par baricitinib a présenté un délai significativement plus long avant la poussée de la maladie par rapport à ceux recevant le placebo (Figure 3). En outre, un plus grand nombre de patients traités par le baricitinib ont obtenu une réponse ACR pédiatrique de 30/50/70/90/100 tout au long de la période de retrait, par rapport au placebo.

72

Figure 3. Délai avant la poussée de la maladie pendant la période de retrait

IC = intervalle de confiance ; HR = hazard ratio ; NA = non applicable ; No. = nombre *a HR - stratifié par catégories d'arthrites juvéniles idiopathiques (polyarticulaire et oligoarticulaire étendue par rapport à l'arthrite liée à l'enthésite et au rhumatisme psoriasique juvénile). *b La P-value est issue du test logrank stratifié par catégories d'arthrites juvéniles idiopathiques (polyarticulaire et oligoarticulaire étendue par rapport arthrite liée à l'enthésite et rhumatisme psoriasique juvénile). Le délai avant la poussée de la maladie et les résultats du score ACR pédiatrique étaient globalement similaires entre les sous-types d'arthrite juvénile idiopathique et les caractéristiques à l’inclusion (y compris l'âge, la géographie, le poids, l'utilisation antérieure de traitements biologiques, l'utilisation concomitante de MTX ou de corticostéroïdes), et étaient similaires avec ceux de l'ensemble de la population étudiée. Dermatite atopique pédiatrique L’efficacité et la tolérance du baricitinib en association avec des CT ont été évaluées dans une seule étude clinique de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, sur 16 semaines (BREEZE-AD-PEDS). L’étude clinique a inclus 483 patients ayant une dermatite atopique modérée à sévère définie par un score IGA ≥ 3, un score EASI ≥ 16, et une atteinte de la SC ≥ 10 %. Les patients éligibles étaient âgés de 2 ans à moins de 18 ans et avaient présenté auparavant une réponse insuffisante ou une intolérance aux traitements par voie topique et nécessitaient un traitement systémique. Tous les patients étaient sous traitement concomitant par corticoïdes topiques de faible ou moyenne puissance et les patients étaient autorisés à utiliser des inhibiteurs topiques de la calcineurine durant l’étude. Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo ou une dose faible, moyenne ou élevée de baricitinib (soit une exposition équivalente à 1 mg, 2 mg ou 4 mg chez les patients adultes atteints de dermatite atopique, respectivement) dans un ratio de 1 :1 :1 :1. L’étude inclus une extension à long terme, en cours, sur une période allant jusqu’à 4 ans.

73

Caractéristiques à l’inclusion Tous groupes de traitement confondus, 76 % étaient caucasiens, 15% étaient asiatiques et 3 % étaient noirs, 50 % étaient de sexe féminin et la moyenne d’âge était de 12 ans avec 72 % qui avaient au moins 10 ans et 28 % qui avaient moins de 10 ans. Les patients âgés de 6 ans ou moins représentaient 14 % de la population (6 ans [N = 28], 5 ans [N = 11], 4 ans [N = 16], 3 ans [N = 8], 2 ans [N = 5]). Dans cette étude, 38 % des patients avaient un score IGA à l’inclusion de 4 (dermatite atopique sévère), et 42 % des patients avaient reçu un traitement systémique antérieur pour la dermatite atopique. Le score EASI à l’inclusion allait de 12,2 à 70,8, le score NRS de prurit moyen hebdomadaire à l’inclusion (Numeric Rating Scale [Échelle d’évaluation numérique]) des patients âgés d’au moins 10 ans était de 5,5 (écart-type = 2,6). Réponse clinique Une plus grande proportion statistiquement significative de patients randomisés avec un équivalent de dose de 4 mg de baricitinib a atteint une réponse IGA de 0 ou 1 (critère principal), un score EASI-75, ou une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit comparativement à ceux sous placebo à la semaine 16 (Tableau 10). La Figure 4 montre le délai d’obtention d’un score IGA de 0 ou 1. Les effets du traitement par sous-groupes de patients (poids, âge, sexe, origine ethnique, sévérité de la maladie et traitement antérieur, y compris immunosuppresseurs) étaient cohérents avec les résultats dans la population globale de l’étude. Tableau 10. Efficacité du baricitinib chez les patients pédiatriques à la semaine 16a

BARI = baricitinib ; PBO = Placebo ** Statistiquement significatif versus placebo avec ajustement pour la multiplicité. a Population en Intention de Traiter (ITT) (tous patients randomisés) b Un répondeur était défini comme un patient ayant atteint un score IGA de 0 ou 1 (« blanchi » ou « presque blanchi ») avec une réduction ≥ 2 points sur l’échelle IGA 0-4. c Imputation des non-répondeurs : les patients ayant reçu un traitement de secours ou avec des données manquantes ont été considérés comme non-répondeurs. d Résultats présentés dans un sous-ensemble de patients éligibles à l’évaluation (patients âgés de ≥ 10 ans avec un score NRS de prurit ≥ 4 à l’inclusion, équivalent de dose de BARI 4 mg N = 62, Placebo N = 55).

74

Figure 4. Délai d’obtention d’un score IGA de 0 ou 1 avec une amélioration ≥ 2 points chez les patients pédiatriques jusqu’à la semaine 16

BARI = baricitinib ; NRI = imputation des non répondeurs ; PBO = placebo * p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001 versus PBO (valeur de p nominale ; analyse de régression logistique) ; † Statistiquement significatif avec ajustement pour la multiplicité

Une proportion significativement plus importante de patients randomisés avec un équivalent de dose de 4 mg de baricitinib a atteint une amélioration ≥ 4 points du score NRS de prurit comparativement à ceux sous placebo dès la semaine 4 (ajusté pour la multiplicité).

Le recours à une utilisation concomitante de CT a été réduit comme le démontrent la réduction médiane du nombre de grammes de CT utilisés pour les patients traités avec un équivalent de dose de 4 mg de baricitinib versus placebo sur 16 semaines et le nombre médian plus important de jours sans CT chez les patients traités avec un équivalent de dose de 4 mg de baricitinib (25 jours) versus placebo (11 jours) sur 16 semaines.

Adolescents ayant une pelade (Alopecia areata) L’efficacité et la tolérance du baricitinib une fois par jour ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase III de 36 semaines, en double aveugle, randomisée et contrôlée versus placebo (BRAVE-AA- PEDS). Les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo, 2 mg ou 4 mg de baricitinib selon un rapport 1:1:1. Les patients éligibles étaient des adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans, pesant 30 kg ou plus, avec un épisode actuel de plus de 6 mois de pelade sévère (perte de cheveux couvrant ≥ 50 % du cuir chevelu). Les patients ayant un épisode actuel de plus de 8 ans n’étaient pas éligibles à moins que des épisodes de repousse n’aient été observés sur les zones affectées au cours des 8 dernières années. Les seules thérapies concomitantes autorisées pour le traitement de la pelade étaient le minoxidil, oral ou topique, et la solution ophtalmique de bimatoprost pour les cils, si la dose était stable à l’entrée de l’étude. L’étude comprend une extension à long terme pouvant aller jusqu’à 2 ans.

Le critère principal de l’étude était la proportion de patient atteignant un score SALT (Severity of Alopecia Tool, outil de mesure de la sévérité de la pelade) ≤ 20 (80 % ou plus de couverture capillaire du cuir chevelu) à la semaine 36. En outre, l’étude a évalué la perte de poils des sourcils et des cils rapportée par les cliniciens à l’aide d’une échelle en 4 points (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

75

Caractéristiques à l’inclusion

La partie adolescente contrôlée par placebo de l’étude BRAVE AA-PEDS comprenait 257 patients adolescents. Dans tous les groupes de traitement, l’âge moyen était de 14,7 ans, et 49 % des patients étaient des femmes. La durée moyenne de la pelade depuis son apparition et la durée moyenne de l’épisode actuel de perte de cheveux étaient respectivement de 6,4 et 3,2 ans. Le score SALT médian était de 100 (ce qui correspond à une perte de cheveux de 100 % du cuir chevelu), et environ 54 % des patients présentaient une pelade universelle. Comme mesuré par des scores de 2 ou 3 dans les échelles ClinRO pour les sourcils et les cils, 65 % des patients présentaient une perte significative ou totale des sourcils et 57 % présentaient une perte significative ou totale des cils. Tous les patients avaient reçu au moins un traitement pour la pelade à un moment donné avant d’entrer dans les études, et 52 % au moins un traitement systémique. L’utilisation de traitements concomitants autorisés dans la pelade n’a été rapportée que par 3,1 % des patients au cours de l’étude.

Réponse clinique

Une proportion significativement plus importante de patients randomisés sous baricitinib 4 mg une fois par jour a atteint un score SALT ≤ 20 à la semaine 36 par rapport à ceux sous placebo, et ce dès la semaine 12. Une efficacité similaire du baricitinib à 4 mg a été observée pour tous les critères d’évaluation secondaires (Tableau 11), numériquement soutenue par la majorité des critères secondaires, y compris les critères rapportés par le médecin et le patient. La figure 5 montre la proportion de patients ayant atteint un score SALT ≤ 20 jusqu’à la semaine 36.

Les effets du traitement par sous-groupes (sexe, origine ethnique, région géographique, sévérité de la maladie, durée de l’épisode actuel de pelade) étaient similaires aux résultats de la population globale de l’étude à la semaine 36.

Tableau 11. Efficacité du baricitinib chez les patients adolescents jusqu’à la semaine 36

ClinRO = résultat rapporté par le clinicien ou Clinician-Reported Outcome ; MMC = méthode des moindres carrées ; ET = erreur type *Statistiquement significative versus placebo sans ajustement pour la multiplicité. ** Statistiquement significative versus placebo avec ajustement pour la multiplicité. a Patients présentant un score ClinRO de perte des sourcils ≥ 2 à l’inclusion : 60 (Placebo), 54 (Baricitinib 2 mg), 54 (Baricitinib 4 mg). Patients ayant un score ClinRO de perte des cils ≥ 2 à l’inclusion : 50 (Placebo), 47 (Baricitinib 2 mg), 49 (Baricitinib 4 mg). Les deux mesures ClinRO utilisent

76

une échelle de réponse à 4 points allant de 0 indiquant l’absence de perte de poils, à 3 indiquant l’absence de sourcils/cils. b La taille des échantillons pour l’analyse du Skindex-16 adapté à la pelade à la semaine 36 sont n = 87 (Placebo), 84 (Baricitinib 2 mg), 85 (Baricitinib 4 mg).

Figure 5 : Proportion de patients adolescents avec un score SALT ≤ 20 jusqu’à la semaine 36

*p ≤ 0,05 comparaison du baricitinib par rapport au placebo ; **p ≤ 0,01 comparaison du baricitinib par rapport au placebo ; ***p ≤ 0,001 comparaison du baricitinib par rapport au placebo.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le baricitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’arthrite idiopathique chronique et la pelade (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

L'efficacité du baricitinib jusqu'à 12 mg/jour a été évaluée chez 71 patients atteints d’un syndrome de dermatose neutrophile chronique atypique lipodystrophie fièvre (CANDLE, chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature, n=10), d’affections liées au CANDLE (CANDLE-related conditions, n=9), de vasculopathie de l’enfant associée au Stimulateur des Gènes de l'Interféron ou STING (SAVI, Stimulator of interferon gene Associated Vasculopathy with onset during Infancy, n=8), de dermatomyosite juvénile (JDM, Juvenile dermatomyositis, n=5) et de syndrome d'Aicardi-Goutières (AGS, Aicardi-Goutières syndrome, n=39). L’exposition totale était de 251 patients- années. En raison d'insuffisances méthodologiques, aucune conclusion définitive sur l'efficacité du baricitinib chez ces patients n’a pu être établie. Bien que le profil de tolérance présente des similitudes avec les indications chez l'adulte, les fréquences des événements indésirables étaient généralement plus élevées. Trois décès ont été observés chez les patients atteints de syndrome d'Aicardi-Goutières ; on ne sait pas si ces décès étaient liés au traitement par baricitinib.

77

L'efficacité et la tolérance du baricitinib ont été évaluées chez 29 patients âgés de 2 ans à moins de 18 ans ayant une uvéite active associée à l'arthrite juvénile idiopathique ou une uvéite chronique antérieure positive aux anticorps. Les patients ayant présenté une réponse inadéquate au méthotrexate (MTX-IR, methotrexate inadequate responders) (n = 10) ont reçu du baricitinib (n = 5) ou de l'adalimumab (n = 5). Les patients ayant présenté une réponse inadéquate aux bDMARDs (bDMARD-IR, bDMARD inadequate responders) (n = 19) ont tous reçu du baricitinib. Les patients âgés de 2 ans à moins de 9 ans ont reçu une dose de 2 mg de baricitinib une fois par jour, et les patients âgés de 9 ans à moins de 18 ans ont reçu une dose de 4 mg de baricitinib une fois par jour. Concernant l’adalimumab, les patients pesant moins de 30 kg ont reçu une dose de 20 mg une fois toutes les deux semaines, et les patients pesant 30 kg ou plus ont reçu une dose de 40 mg une fois toutes les deux semaines. Le critère d'évaluation principal était la proportion de patients présentant une diminution de 2 niveaux en termes d'inflammation (cellules de la chambre antérieure) selon les critères SUN (SUN, standardisation of uveitis nomenclature ou standardisation de la nomenclature des uvéites) ou une diminution à zéro jusqu'à la semaine 24, dans l'œil le plus sévèrement affecté à l’inclusion. Huit (33,3 %) patients étaient répondeurs au baricitinib (7 bDMARD-RI et 1 MTX-RI), mais le taux de réponse entre les deux cohortes n’était pas statistiquement significatif.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale de baricitinib, une augmentation proportionnelle à la dose de l’exposition systémique a été observée dans l’intervalle de la dose thérapeutique. La pharmacocinétique du baricitinib est linéaire dans le temps. Absorption Après administration orale, le baricitinib est rapidement absorbé avec un tmax médian d’environ 1 heure (intervalle 0,5 – 3,0 h) et une biodisponibilité absolue d’environ 79 % (Coefficient de variation CV = 3,94 %). Des études pharmacocinétiques ont montré que les comprimés de baricitinib et la suspension orale sont bioéquivalents en termes d’AUC et de Cmax. La consommation d’aliments avec les comprimés a donné lieu à une diminution de l’exposition pouvant atteindre 14 %, une diminution de la Cmax pouvant atteindre 18 % et un tmax retardé de 0,5 heure. De même, l’administration concomitante de la suspension buvable avec de la nourriture a donné lieu une réduction de la Cmax de 33 % et un retard du tmax de 2 heures, par rapport à l’état à jeun. L’administration pendant les repas n’a pas été associée à un effet cliniquement pertinent sur l’exposition. Distribution Le volume moyen de distribution après une administration par perfusion intraveineuse a été de 76 L, ce qui indique la distribution du baricitinib dans les tissus. Environ 50 % du baricitinib se lie à des protéines plasmatiques. Biotransformation Le métabolisme du baricitinib est médié par le CYP3A4, avec moins de 10 % de la dose identifiée comme ayant subi une biotransformation. Aucun métabolite n’était quantifiable dans le plasma. Dans une étude de pharmacologie clinique, le baricitinib a été principalement excrété sous forme inchangée dans les urines (69 %) et dans les selles (15 %), et seulement 4 métabolites oxydatifs mineurs ont été identifiés (3 dans les urines ; 1 dans les selles), ce qui représente approximativement 5 % et 1 % de la dose, respectivement. In vitro, le baricitinib est un substrat du CYP3A4, de l’OAT3, de la Pgp, de la BCRP et de la MATE2-K, et est potentiellement un inhibiteur cliniquement pertinent du transporteur OCT1 (voir rubrique 4.5).

78

Baricitinib n’est pas un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 et MATE2-K à des concentrations cliniquement pertinentes. Élimination L’élimination rénale est le principal mécanisme de la clairance du baricitinib par filtration glomérulaire et sécrétion active via OAT3, Pgp, BCRP et MATE2-K. Dans une étude de pharmacologie clinique, environ 75 % de la dose administrée a été éliminée dans les urines, tandis qu’environ 20 % de la dose a été éliminée dans les selles. La clairance apparente moyenne (CL/F) et la demi-vie chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde étaient respectivement de 9,42 L/h (CV = 34,3 %) et de 12,5 h (CV = 27,4 %). La Cmax et l’AUC à l’état d’équilibre étaient respectivement 1,4 et 2,0 fois plus élevées chez les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde que chez les sujets sains. La clairance apparente moyenne (CL/F) et la demi-vie chez les patients ayant une dermatite atopique étaient respectivement de 11,2 L/h (CV = 33,0 %) et de 12,9 h (CV = 36,0 %). La Cmax et l’AUC à l’état d’équilibre chez les patients ayant une dermatite atopique sont 0,8 fois plus élevées que celles observées dans la polyarthrite rhumatoïde. La clairance apparente moyenne (CL/F) et la demi-vie chez les patients ayant une pelade étaient respectivement de 11,0 L/h (CV = 36,0 %) et de 15,8 h (CV = 35,0 %). La Cmax et l’AUC à l’état d’équilibre chez les patients ayant une pelade sont 0,9 fois plus élevées que celles observées dans la polyarthrite rhumatoïde. Insuffisance rénale Il a été démontré que la fonction rénale avait un effet significatif sur l’exposition au baricitinib. Les rapports moyens de l’AUC chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale étaient respectivement de 1,41 (IC 90 % : 1,15-1,74) et de 2,22 (IC 90 % : 1,81-2,73). Les rapports moyens de la Cmax chez des patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale étaient respectivement de 1,16 (IC 90 % : 0,92-1,45) et de 1,46 (IC 90 % : 1,17-1,83). Voir la rubrique 4.2 pour les doses recommandées. Insuffisance hépatique Aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du baricitinib n’a été observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L’utilisation du baricitinib n’a pas été étudiée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Personnes âgées Un âge supérieur ou égal à 65 ou 75 ans n’a pas d’effet sur l’exposition au baricitinib (Cmax et AUC). Population pédiatrique Pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques ayant une arthrite juvénile idiopathique La demi-vie chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans était de 8 à 9 heures. Exposition chez les patients pédiatriques pesant < 30 kg et ≥ 30 kg : chez les patients pesant < 30 kg et ayant un âge moyen de 8,1 ans (intervalle : 2,0 - 16,0), la moyenne et le pourcentage de CV pour l’AUC et la Cmax étaient respectivement de 381 h*ng/mL (76 %) et de 62,1 ng/mL (39 %). Chez les patients pesant ≥ 30 kg, dont l'âge moyen était de 14,1 ans (intervalle : 9,0 - 17,0), la moyenne et le poucentage de CV pour l'AUC et la Cmax étaient respectivement de 438 h*ng/mL (68 %) et de 60,7 ng/mL (30 %).

79

Exposition chez les patients pédiatriques pesant de 10 à < 20 kg et de 20 à < 30 kg : chez les patients pesant de 10 à < 20 kg avec un âge moyen de 5,1 ans (intervalle : 2,0 - 8,0), la moyenne et le pourcentage de CV pour l'AUC et la Cmax étaient respectivement de 458 h*ng/mL (81 %) et de 77,6 ng/mL (38 %). Chez les patients pesant de 20 à < 30 kg avec un âge moyen de 10,3 ans (intervalle : 6,0 - 16,0), la moyenne et le pourcentage de CV pour l'AUC et la Cmax étaient respectivement de 327 h*ng/mL (66 %) et de 51,2 ng/mL (22 %). Pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques ayant une dermatite atopique La demi-vie moyenne chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans était de 13 à 18 heures. Exposition chez les patients pédiatriques pesant < 30 kg et ≥ 30 kg : chez les patients pesant < 30 kg et ayant un âge moyen de 6,4 ans (intervalle : 2,0 - 11,1), la moyenne et le pourcentage de CV pour l’AUC et la Cmax étaient respectivement de 404 h*ng/mL (78 %) et de 60,4 ng/mL (28 %). Chez les patients pesant ≥ 30 kg, dont l'âge moyen était de 13,5 ans (intervalle : 6,2 - 17,9), la moyenne et le poucentage de CV pour l'AUC et la Cmax étaient respectivement de 529 h*ng/mL (102 %) et de 57,0 ng/mL (42 %). Exposition chez les patients pédiatriques pesant de 10 à < 20 kg et de 20 à < 30 kg : chez les patients pesant de 10 à < 20 kg avec un âge moyen de 4,8 ans (intervalle : 2,0 - 6,9), la moyenne et le pourcentage de CV pour l'AUC et la Cmax étaient respectivement de 467 h*ng/mL (80 %) et de 73,4 ng/mL (21 %). Chez les patients pesant de 20 à < 30 kg avec un âge moyen de 7,5 ans (intervalle : 4,8 - 11,1), la moyenne et le pourcentage de CV pour l'AUC et la Cmax étaient respectivement de 363 h*ng/mL (72 %) et de 52,0 ng/mL (21 %). Pharmacocinétique chez les adolescents ayant une pelade (alopecia areata) La demi-vie moyenne chez les adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans étaient approximativement de 10 heures. Exposition chez les patients adolescents de 12 à moins de 18 ans pesant ≥ 30 kg : chez les patients de ≥ 30 kg avec un âge moyen de 14,7 ans (intervalle : 12,0 – 18,0), la moyenne et le pourcentage de CVC pour l’AUC et la Cmax étaient respectivement de 334 h*ng/mL (45 %) et 52,9 ng/mL (23 %). Autres facteurs intrinsèques Le poids corporel, l’âge, le sexe, la race et l’origine ethnique n’ont pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du baricitinib chez les patients adultes. Les effets moyens des facteurs intrinsèques sur les paramètres pharmacocinétiques (AUC et Cmax) sont généralement restés dans la variabilité pharmacocinétique inter-sujet du baricitinib. Par conséquent, aucun ajustement de dose n’est nécessaire sur la base de ces facteurs liés au patient.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des diminutions des lymphocytes, des éosinophiles et des basophiles, de même qu’une déplétion lymphoïde dans des organes/tissus du système immunitaire, ont été observées chez des souris, des rats et des chiens. Des infections opportunistes liées à la démodécie (gale) ont été observées chez des chiens à des expositions d’environ 7 fois l’exposition humaine. Des diminutions des paramètres érythrocytaires ont été observées chez des souris, des rats et des chiens à des expositions d’environ 6 à 36 fois l’exposition humaine. Une dégénérescence du cartilage de croissance du sternum a été observée chez certains chiens, à une incidence faible et également chez les animaux de contrôle, mais avec une relation dose-effet concernant la gravité. La pertinence clinique n’est pas connue à ce jour.

80

Dans les études de toxicologie sur la reproduction chez le rat et le lapin, il a été démontré que le baricitinib a réduit la croissance/le poids du fœtus et provoqué des malformations du squelette (à des expositions d’environ 10 et 39 fois l’exposition humaine respectivement). Aucun effet indésirable sur le fœtus n’a été observé à des expositions correspondant à 2 fois l’exposition humaine sur la base de l’AUC. Dans une étude de fertilité combinée sur des rats mâles/femelles, le baricitinib a diminué les performances d’accouplement globales (diminution des indices de fertilité et de conception). Chez les rats femelles, une diminution du nombre de corps jaunes et de sites d’implantation, une augmentation des pertes avant implantation et/ou d’effets indésirables sur la survie intrautérine des embryons ont été observées. En l’absence d’effet sur la spermatogenèse (évaluée par histopathologie) ou sur les critères d’évaluation de la semence/du sperme chez les rats mâles, la diminution des performances d’accouplement globales est sans doute due à ces effets sur les femelles. Le baricitinib a été détecté dans le lait de rats allaitantes. Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal, une baisse du poids des petits et une diminution de la survie post-natale ont été observées à des expositions de respectivement 4 et 21 fois l’exposition humaine.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Gomme de xanthane (E415) Cellulose microcristalline (E460) Carmellose sodique (E466) Acide citrique monohydraté (E330) Citrate de sodium (E331) Benzoate de sodium (E211) Silice, colloïdale anhydre (E551) Sorbitol (E420), liquide (cristallisable) Polysorbate 80 (E433) Sucralose (E955) Émulsion de siméthicone, 30 % (contenant du diméthylpolysiloxane (E900), de la méthylcellulose (E461), de l’acide sorbique (E200) et de l’eau) Arôme d’orange (contenant du propylène glycol (E1520), de l’alcool benzylique (E1519) et des agents aromatisants) Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans. Après la première ouverture du flacon : 90 jours À conserver entre 10 °C et 30 °C. Conservez le flacon à l’endroit (goulot vers le haut).

6.4 Précautions particulières de conservation

Avant utilisation, ce médicament ne nécessite aucune condition de température particulière pour sa conservation.

81

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

La suspension buvable est fournie dans un flacon en verre ambré de type III muni d’un bouchon avec sécurité enfants en polypropylène (PP) en deux parties, avec une doublure en mousse de compression et une bague d’inviolabilité. Ce médicament est disponible en flacons contenant 7,5 mL ou 30 mL de suspension buvable. Le flacon contenant 7,5 mL est fourni avec une seringue graduée en polyéthylène basse densité (PEBD) de 1 mL avec graduations de 0,25 mL et un adaptateur de flacon à pression en PEBD. Le flacon contenant 30 mL est fourni avec une seringue graduée de 2 mL en polyéthylène basse densité (PEBD) avec graduations de 0,25 mL et un adaptateur de flacon à pression en PEBD. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les sondes d’alimentation entérale en polychlorure de vinyle, polyuréthane et silicone ont démontré leur compatibilité avec la suspension buvable. - Pré-rincer la sonde d’alimentation avec de l’eau à température ambiante. - À l’aide de la seringue orale et du flacon munie de son adaptateur, ajouter la dose prescrite de suspension buvable dans un récipient contenant de l’eau à température ambiante, puis agiter doucement pour disperser. - Utiliser la seringue de la sonde entérale pour administrer immédiatement la totalité de la suspension dispersée via la sonde d’alimentation entérale. - Ajouter de l’eau à température ambiante dans le récipient, agiter pour recueillir tout médicament restant et administrer immédiatement via la sonde d’alimentation entérale. La suspension buvable dispersée dans l’eau est stable jusqu’à 30 minutes à température ambiante. Le volume d’eau recommandé pour chaque étape est indiqué dans le tableau ci-dessous. Tableau 12. Taille de la sonde d’alimentation entérale et volumes recommandés

Volume post- dispersion (mL) 5 – 6.5* 10 6 6 6.5 – 24** 20 15 15 * Basé sur des longueurs de tube de 40 et 90 cm ** Basé sur des longueurs de tube de 35, 109 et 122 cm Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

82

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1170/020 EU/1/16/1170/021

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 13 février 2017 Date du dernier renouvellement : 12 novembre 2021

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

83

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

84

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Comprimés pelliculés Lilly S.A. Avda. de la Industria, 30 Alcobendas 28108 Madrid ESPAGNE Suspension buvable Delpharm Huningue S.A.S 26 Rue de la Chapelle Huningue, 68330 France

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs actualisés pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE

DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

85

• Mesures additionnelles de réduction du risque Avant le lancement du baricitinib dans chaque Etat-Membre, le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché doit convenir du contenu et du format du matériel d’éducation, incluant le plan de communication, les modalités de distribution et les autres aspects du programme avec l’autorité nationale compétente. Les principaux objectifs de ce programme sont de sensibiliser les prescripteurs aux risques associés à l’utilisation du médicament, et de mettre en évidence les mesures spécifiques additionnelles de réduction du risque à réaliser avant et pendant le traitement par baricitinib. Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché devra s’assurer que, dans chaque Etat-Membre dans lequel le baricitinib est commercialisé, tous les professionnels de santé susceptibles de prescrire le baricitinib ont reçu le matériel d’éducation pour le médecin, qui doit contenir :

• Le Résumé des Caractéristiques du Produit • La notice incluant la Carte de Surveillance du patient • Le guide à l’intention des professionnels de santé pour aider au conseil du patient • Des Cartes de surveillance du patient additionnelles Le guide pour les professionnels de santé doit contenir les éléments essentiels suivants :

• Les indications et les posologies sont fournies afin de préciser chez qui le baricitinib doit être utilisé. • Le baricitinib augmente le risque potentiel d’infections. Les patients doivent être incités à consulter immédiatement un médecin si des signes ou symptômes suggérant une infection surviennent. Compte tenu de l’incidence plus élevée d’infections dans les populations de patients âgés et de patients diabétiques en général, des précautions doivent être prises lors du traitement de ces patients. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée. • L’utilisation de baricitinib doit être interrompue en cas de zona ou toute autre infection qui ne répond pas à un traitement standard, jusqu’à résolution de l’épisode. Les patients ne doivent pas être immunisés avec l’utilisation de vaccins vivants atténués peu avant ou pendant le traitement par baricitinib. • Avant d’initier le traitement, il est recommandé que tous les patients, et particulièrement les patients pédiatriques, mettent à jour toutes leurs vaccinations en accord avec les recommandations vaccinales actuelles. • Les prescripteurs doivent dépister les patients concernant les hépatites virales avant de commencer le traitement par baricitinib. Une tuberculose active doit également être exclue. • L’utilisation de baricitinib est associée à une dyslipidémie. Les prescripteurs doivent surveiller les paramètres lipidiques du patient et prendre en charge la dyslipidémie, si elle est détectée. • Le baricitinib augmente le risque de thrombose veineuse et d’embolie pulmonaire. Le baricitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients à risque connu de TVP/EP autres que les facteurs de risque cardiovasculaires ou les tumeurs malignes. Il doit être demandé au patient de consulter immédiatement un médecin si des signes ou symptômes de TVP/EP surviennent. • Il existe un risque potentiellement accru de MACE chez les patients présentant certains facteurs de risque qui sont traités par inhibiteur de JAK, y compris le baricitinib. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou les anciens fumeurs de longue durée, et les patients présentant d’autres facteurs de risque cardiovasculaire, le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée. • Des lymphomes et d’autres tumeurs malignes ont été rapportés chez des patients recevant des inhibiteurs de JAK, y compris le baricitinib. Chez les patients âgés de 65 ans et plus, les patients fumeurs ou les anciens fumeurs de longue durée, ou présentant d’autres facteurs de risque de tumeur maligne (par exemple, une tumeur maligne actuelle ou des antécédents de tumeur maligne), le baricitinib ne doit être utilisé qu’en l’absence d’alternative thérapeutique appropriée.

86

• Le baricitinib est contre-indiqué pendant la grossesse puisque les données précliniques ont montré une réduction de la croissance fœtale et des malformations. Les médecins doivent conseiller aux femmes en âge de procréer l’utilisation d’une contraception pendant le traitement, et une semaine après la fin du traitement. Si une grossesse planifiée est envisagée, le traitement par baricitinib doit être interrompu. • Le but et l’utilisation de la Carte de Surveillance du patient. La Carte de Surveillance du patient doit contenir les messages essentiels suivants :

• Le traitement par baricitinib peut augmenter le risque d’infections et de réactivation virale qui peuvent devenir graves si elles ne sont pas traitées. • Les signes ou symptômes des infections, y compris les symptômes généraux, et plus particulièrement les signes et symptômes de la tuberculose et du zona ; et un avertissement pour les patients de consulter immédiatement un médecin si des signes ou symptômes suggérant une infection apparaissent. • Les patients doivent obtenir une aide médicale d’urgence si des signes et symptômes d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral surviennent. • Le baricitinib ne doit pas être pris pendant la grossesse et les femmes doivent informer le médecin si elles débutent (ou souhaitent débuter) une grossesse. • Le baricitinib peut provoquer un caillot sanguin dans les jambes qui peut se déplacer dans les poumons. Une description des signes et symptômes est fournie, avec un avertissement sur la nécessité de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de signes ou symptômes suggérant qu’un caillot sanguin apparait. • Le baricitinib peut provoquer un cancer cutané non-mélanomateux. Les patients doivent informer leur médecin si des nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement ou si l’apparence de lésions existantes se modifiaient. • Les coordonnées du prescripteur. • La Carte de Surveillance du patient doit être portée par le patient à tout moment et doit être montrée aux autres professionnels de santé impliqués dans leur traitement.

87

88

A. ÉTIQUETAGE

89

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTONS POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 1 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olumiant 1 mg comprimés pelliculés baricitinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 1 mg de baricitinib

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés 28 x 1 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

90

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1170/017 (14 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/018 (28 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/019 (28 x 1 comprimés pelliculés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Olumiant 1 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

91

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES THERMOFORMÉES CALENDAIRES POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 1 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olumiant 1 mg comprimés baricitinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Lu Ma Me Je Ve Sa Di

92

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES PERFORÉES EN DOSE UNITAIRE POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 1 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olumiant 1 mg comprimés baricitinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

93

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTONS POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 2 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olumiant 2 mg comprimés pelliculés baricitinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 2 mg de baricitinib

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés 35 comprimés pelliculés 56 comprimés pelliculés 84 comprimés pelliculés 98 comprimés pelliculés 28 x 1 comprimés pelliculés 84 x 1 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

94

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1170/001 (14 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/002 (28 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/003 (28 x 1 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/004 (35 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/005 (56 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/006 (84 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/007 (84 x 1 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/008 (98 comprimés pelliculés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Olumiant 2 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

95

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES THERMOFORMÉES CALENDAIRES POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 2 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olumiant 2 mg comprimés baricitinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Lu Ma Me Je Ve Sa Di

96

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES PERFORÉES EN DOSE UNITAIRE POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 2 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olumiant 2 mg comprimés baricitinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

97

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTONS POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 4 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olumiant 4 mg comprimés pelliculés baricitinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 4 mg de baricitinib

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés 35 comprimés pelliculés 56 comprimés pelliculés 84 comprimés pelliculés 98 comprimés pelliculés 28 x 1 comprimés pelliculés 84 x 1 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

98

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1170/009 (14 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/010 (28 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/011 (28 x 1 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/012 (35 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/013 (56 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/014 (84 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/015 (84 x 1 comprimés pelliculés) EU/1/16/1170/016 (98 comprimés pelliculés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Olumiant 4 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

99

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES THERMOFORMÉES CALENDAIRES POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 4 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olumiant 4 mg comprimés baricitinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Lu Ma Me Je Ve Sa Di

100

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES PERFORÉES EN DOSE UNITAIRE POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 4 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olumiant 4 mg comprimés baricitinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

101

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON EXTÉRIEUR POUR SUSPENSION BUVABLE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Olumiant 2 mg/mL suspension buvable baricitinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque mL de suspension buvable contient 2 mg de baricitinib

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Benzoate de sodium (E211), sorbitol (E420), liquide (cristallisable), alcool benzylique (E1519). Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Suspension buvable 30 mL 7,5 mL Chaque carton contient 1 flacon, 1 seringue graduée and 1 adapteur à pression pour flacon

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Bien agiter le flacon pendant au moins 10 secondes avant chaque utilisation pour bien mélanger la suspension. Secouez à nouveau si le flacon est laissé au repos pendant plus de 15 minutes. Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après première ouverture du flacon : utiliser dans les 90 jours. Date d’ouverture : __________

102

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Après la première ouverture : conserver le flacon à l’endroit (goulot vers le haut) entre 10 °C et 30 °C.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1170/020 EU/1/16/1170/021

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Olumiant 2 mg/mL

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

103

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON POUR SUSPENSION BUVABLE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Olumiant 2 mg/mL suspension buvable baricitinib Voie orale

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

30 mL 7,5 mL

6. AUTRE

Date d’ouverture :__________

104

B. NOTICE

105

Olumiant 1 mg comprimés pelliculés Olumiant 2 mg comprimés pelliculés Olumiant 4 mg comprimés pelliculés

baricitinib Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce que Olumiant et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olumiant 3. Comment prendre Olumiant 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Olumiant 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Olumiant et dans quels cas est-il utilisé

Olumiant contient la substance active baricitinib. Il appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs des Janus kinases, qui contribuent à réduire l’inflammation. Polyarthrite rhumatoïde Olumiant est utilisé pour traiter les adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère, maladie inflammatoire des articulations, si le traitement antérieur n’a pas bien marché ou n’a pas été toléré. Olumiant peut être utilisé seul ou avec d’autres médicaments, comme le méthotrexate. Olumiant agit en réduisant l’activité d’une enzyme dans le corps appelée « Janus kinase », qui est impliquée dans l’inflammation. En réduisant l’activité de cette enzyme, Olumiant contribue à réduire la douleur, la raideur et le gonflement de vos articulations, ainsi que la fatigue, et à ralentir les lésions osseuses et cartilagineuses dans les articulations. Ces effets peuvent vous aider à réaliser normalement vos activités quotidiennes et donc améliorer la qualité de vie liée à la santé des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dermatite atopique Olumiant est utilisé pour traiter les enfants à partir de l’âge de 2 ans, les adolescents et les adultes ayant une dermatite atopique modérée à sévère, également connue en tant qu’eczéma atopique. Olumiant peut être utilisé seul ou en association avec des médicaments contre l’eczéma que vous appliquez sur la peau. Olumiant agit en réduisant l’activité d’une enzyme dans le corps appelée « Janus kinase », qui est impliquée dans l’inflammation. En réduisant l’activité de cette enzyme, Olumiant contribue à améliorer l’état de votre peau et à réduire les démangeaisons. De plus, Olumiant aide à améliorer vos troubles du sommeil (dus aux démangeaisons) et la qualité de vie globale. Il a également été démontré qu’Olumiant améliore les symptômes de douleur cutanée, d’anxiété et de dépression associés à la dermatite atopique.

106

Pelade (Alopecia areata) Olumiant est utilisé pour traiter les adolescents à partir de l’âge de 12 ans et les adultes ayant une pelade sévère, une maladie auto-immune inflammatoire caractérisée par une perte de poils/cheveux non cicatricielle sur le cuir chevelu, le visage et parfois sur d’autres parties du corps, qui peut être récurrente et progressive. Olumiant agit en réduisant l’activité d’une enzyme dans le corps appelée « Janus kinase », qui est impliquée dans l’inflammation. En réduisant l’activité de cette enzyme, Olumiant contribue à la repousse des poils/cheveux sur le cuir chevelu, le visage et d’autres parties du corps atteintes par la maladie. Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, arthrite liée à l’enthésite et rhumatisme psoriasique juvénile Olumiant est utilisé pour traiter l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active, une maladie inflammatoire des articulations, chez les enfants âgés de 2 ans et plus. Olumiant est également utilisé pour traiter l'arthrite active liée à l'enthésite, une maladie inflammatoire des articulations et des jonctions entre les tendons et les os, chez les enfants de 2 ans et plus. Olumiant est également utilisé pour traiter le rhumatisme psoriasique juvénile actif, une maladie inflammatoire des articulations souvent accompagnée de psoriasis, chez les enfants de 2 ans et plus. Olumiant peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olumiant

Ne prenez jamais Olumiant - si vous êtes allergique au baricitinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Olumiant ou pendant le traitement : - si vous avez 65 ans et plus. Les patients âgés de 65 ans et plus peuvent avoir un risque accru d’infections, de problèmes cardiaques y compris de crise cardiaque et de certains types de cancer. Votre médecin évaluera avec vous si Olumiant est approprié dans votre cas - si vous avez une infection, ou si vous en avez souvent. Informez votre médecin si vous présentez des symptômes tels que fièvre, plaies, sensation de fatigue inhabituelle ou problèmes dentaires, ces symptômes pouvant être des signes d’infection. Olumiant peut réduire la capacité de votre corps à lutter contre les infections et peut aggraver une infection existante ou accroître le risque de développer une nouvelle infection. Si vous êtes diabétique ou que vous avez 65 ans et plus, vous pourriez avoir un risque majoré de contracter des infections - si vous avez, ou avez déjà eu, la tuberculose. Vous devrez faire des tests de dépistage de la tuberculose avant de prendre Olumiant. Informez votre médecin si vous présentez une toux persistante, de la fièvre, des sueurs nocturnes et une perte de poids pendant le traitement par Olumiant, ces symptômes peuvent être des signes de tuberculose - si vous avez déjà eu une infection herpétique (zona), car Olumiant risque de la réactiver. Informez votre médecin si vous présentez une éruption cutanée douloureuse avec des cloques pendant le traitement par Olumiant, ces symptômes peuvent être des signes de zona - si vous avez, ou si vous avez déjà eu, une hépatite B ou C - si vous devez vous faire vacciner. Certains vaccins (vivants) ne doivent pas être administrés pendant le traitement par Olumiant - si vous avez ou avez eu un cancer, si vous fumez ou si vous avez fumé dans le passé, car votre médecin évaluera avec vous si Olumiant est approprié dans votre cas

107

- si vous avez une mauvaise fonction hépatique - si vous avez, ou avez eu des problèmes cardiaques, car votre médecin évaluera avec vous si Olumiant est approprié dans votre cas - si vous avez déjà eu des caillots sanguins dans les veines des jambes (thrombose veineuse profonde) ou des poumons (embolie pulmonaire), ou si vous avez un risque accru d’en développer (par exemple : si vous avez récemment eu une intervention chirurgicale majeure, si vous utilisez des contraceptifs hormonaux ou un traitement hormonal substitutif ou si vous ou vos proches parents présentez des troubles de la coagulation). Votre médecin évaluera avec vous si Olumiant est approprié dans votre cas. Alertez votre médecin si vous présentez un essoufflement soudain ou une difficulté à respirer, une douleur dans la poitrine ou dans le haut du dos, un gonflement de la jambe ou du bras, une douleur ou une sensibilité de la jambe, une rougeur ou une décoloration de la jambe ou du bras, car cela peut être des signes de présence de caillots sanguins dans les veines - si vous avez souffert d’une diverticulite (un type d’inflammation du gros intestin) ou d’ulcères de l’estomac ou des intestins (voir rubrique 4) - Un cancer de la peau non-mélanomateux a été observé chez des patients prenant Olumiant. Votre médecin peut vous recommander d’effectuer des examens réguliers de la peau au cours du traitement par Olumiant. Avertissez votre médecin si de nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement ou si des lésions existantes changent d'aspect. Si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants, vous devez en informer immédiatement un médecin : - respiration sifflante - étourdissements ou sensations vertigineuses sévères - gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge - éruptions urticariennes (démangeaisons ou éruptions cutanées) - douleur abdominale intense, s’accompagnant notamment de fièvre, de nausées et de vomissements - douleur ou oppression intense dans la poitrine (pouvant s'étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos) - essoufflement - sueurs froides - faiblesse unilatérale dans un bras et/ou une jambe - troubles de la parole Vous pourriez avoir à faire des tests sanguins avant ou pendant le traitement par Olumiant, afin de vérifier si vous avez un faible nombre de globules rouges (anémie), un faible nombre de globules blancs (neutropénie ou lymphopénie), des taux élevés de lipides sanguins (cholestérol) ou des taux élevés d’enzymes hépatiques, pour s’assurer que le traitement par Olumiant peut vous être administré sans causer de problèmes. Enfants et adolescents Dans la mesure du possible, les enfants et les adolescents doivent être à jour de toutes leurs vaccinations avant d'utiliser Olumiant. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants ayant une pelade (alopecia areata) âgés de moins de 12 ans ou pesant < 30 kg, en raison de l’absence d’informations sur son utilisation dans cette maladie. Autres médicaments et Olumiant Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

108

En particulier, informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Olumiant si vous prenez tout autre médicament tel que : - du probénécide (contre la goutte), car ce médicament peut augmenter les taux d’Olumiant dans votre sang. Si vous prenez du probénécide, la dose recommandée d’Olumiant chez les adultes est de 2 mg une fois par jour et chez les enfants et adolescents la dose doit être réduite de moitié. - un médicament antirhumatismal en injection - des médicaments injectables qui diminuent le système immunitaire, incluant les traitements biologiques ciblés (anticorps) - des médicaments utilisés pour contrôler la réponse immunitaire du corps, comme l’azathioprine, le tacrolimus ou la ciclosporine - d’autres médicaments appartenant au groupe des inhibiteurs des Janus kinases - des médicaments susceptibles d’accroître le risque de diverticulite, notamment des anti- inflammatoires non stéroïdiens (généralement utilisés pour traiter les épisodes douloureux et/ou inflammatoires des muscles ou des articulations) et/ou des opioïdes (utilisés pour traiter les douleurs intenses), et/ou des corticostéroïdes (généralement utilisés pour traiter les inflammations) (voir rubrique 4). - des médicaments utilisés pour traiter le diabète ou si vous êtes diabétique. Votre médecin peut décider si vous avez besoin de moins de médicaments antidiabétiques pendant votre traitement par Olumiant. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous devez utiliser un moyen de contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement par Olumiant et pendant au moins une semaine après la dernière administration d’Olumiant. Vous devez informer votre médecin si vous débutez une grossesse car Olumiant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Vous ne devez pas utiliser Olumiant pendant que vous allaitez car on ignore si ce médicament passe dans le lait maternel. Vous et votre médecin devez décider si vous devez allaiter ou utiliser Olumiant. Vous ne devez pas faire les deux. Conduite de véhicules et utilisation de machines Olumiant n’a aucun effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Olumiant contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Olumiant

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de votre maladie. Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute. Adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde, dermatite atopique et pelade (Alopecia areata) La dose recommandée est de 4 mg une fois par jour. Votre médecin peut vous prescrire une dose plus basse de 2 mg une fois par jour, en particulier si vous avez 65 ans et plus ou si vous présentez un risque accru d’infections, de caillots sanguins, d’évènements cardiovasculaires majeurs ou de cancer. Si le médicament fonctionne bien, votre médecin pourra décider de réduire la dose. Si votre fonction rénale est réduite, la dose recommandée d’Olumiant est de 2 mg une fois par jour.

109

Utilisation chez les enfants et les adolescents Enfants et adolescents ayant une dermatite atopique, une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, une arthrite liée à l’enthésite ou un rhumatisme psoriasique juvénile La dose recommandée est de 4 mg une fois par jour pour les patients ≥ 30 kg. Pour les patients de 10 kg à < 30 kg, la dose recommandée est de 2 mg une fois par jour. Si votre fonction rénale est réduite, la dose recommandée d'Olumiant doit être réduite de moitié. Adolescents ayant une pelade (alopecia areata) La dose recommandée est de 4 mg une fois par jour pour les patients ≥ 30 kg. Si votre fonction rénale est réduite, la dose recommandée d’Olumiant doit être réduite de moitié. Chez les patients pédiatriques qui ne sont pas en mesure d’avaler des comprimés entiers, les comprimés peuvent être dispersés dans de l'eau :

− Placer le comprimé entier dans un récipient contenant 5 à 10 mL d'eau à température ambiante et agiter doucement pour le disperser. Il peut s'écouler jusqu'à 10 minutes avant que le comprimé ne se disperse en une suspension trouble de couleur rose pâle. Un dépôt peut se produire. − Une fois le comprimé dispersé, agiter à nouveau doucement et avaler le mélange immédiatement. − Ajouter 5 à 10 mL d’eau à température ambiante dans le récipient, agiter pour recueillir tout médicament restant, et avaler le mélange immédiatement afin d’être sûr d’avoir reçu la dose complète. Seule l'eau doit être utilisée pour disperser le comprimé. Une fois le comprimé dispersé dans l'eau, il peut être utilisé pendant 4 heures s'il est conservé à température ambiante. Si un comprimé est dispersé dans l'eau et qu'une partie seulement de la dose dispersée est prise, attendez le lendemain pour prendre la dose suivante prévue. Mode d’administration Olumiant doit être pris par voie orale. Vous devez avaler le comprimé avec un verre d’eau. Vous pouvez prendre les comprimés avec ou sans aliments. Pour ne pas oublier de prendre Olumiant, il est conseillé de le prendre à la même heure chaque jour. Si vous avez pris plus d’Olumiant que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus d’Olumiant que vous n’auriez dû, contactez votre médecin. Vous pourriez présenter certains effets indésirables décrits à la rubrique 4. Si vous oubliez de prendre Olumiant - Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. - Si vous avez oublié de prendre votre dose pendant une journée entière, sautez la dose omise et prenez seulement comme d’habitude une dose unique le lendemain. - Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre Olumiant N’arrêtez pas de prendre Olumiant sauf si votre médecin vous l’a demandé. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

110

4. Quels sont les effets indésirables éventuels?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables graves Infections telles que le zona et la pneumonie, pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 : Informez votre médecin ou demandez une aide médicale immédiatement si vous présentez les symptômes suivants, qui peuvent être des signes de : - zona (varicelle-zona) : éruption cutanée douloureuse accompagnée de cloques et de fièvre (très rare dans la dermatite atopique et peu fréquent dans la pelade) - pneumonie : toux persistante, fièvre, essoufflement, et fatigue (peu fréquent dans la dermatite atopique et la pelade) Les pneumonies graves et les zonas graves étaient peu fréquents. Autres effets indésirables Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) - infections de la gorge et du nez - taux élevés de lipides sanguins (cholestérol) identifiés par test sanguin Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - herpès labial (Herpes simplex) - infection donnant des nausées ou une diarrhée (gastroentérite) - infection urinaire - nombre élevé de plaquettes (cellules intervenant dans la coagulation sanguine), identifié par un test sanguin (peu fréquent dans la dermatite atopique et la pelade) - maux de tête - envie de vomir (nausées, peu fréquent dans la dermatite atopique) - douleurs à l’estomac (peu fréquent dans la pelade) - taux élevés d’enzymes hépatiques, identifiés par un test sanguin (peu fréquent dans la dermatite atopique) - éruption cutanée - acné (peu fréquent dans la polyarthrite rhumatoïde) - augmentation d’une enzyme appelée créatine kinase, identifiée par un test sanguin (peu fréquent dans la polyarthrite rhumatoïde) - inflammation (gonflement) des follicules pileux, en particulier dans la région du cuir chevelu associée à la repousse des cheveux (observée dans la pelade) Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) - nombre bas de globules blancs (neutrophiles), identifié par un test sanguin - taux élevés de lipides sanguins (triglycérides), identifiés par un test sanguin - taux élevés d’enzymes du foie, identifiés par un test sanguin (fréquent dans la pelade) - prise de poids - gonflement du visage - urticaire - caillots sanguins dans les artères du poumon - caillot sanguin dans les veines des jambes ou du pelvis, appelé thrombose veineuse profonde (TVP) - diverticulite (inflammation douloureuse de petites poches dans la paroi de l’intestin) Enfants et adolescents - Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, arthrite liée à l'enthésite et rhumatisme psoriasique juvénile : dans une étude portant sur des enfants âgés de 2 ans et plus ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, une arthrite liée à l'enthésite et un rhumatisme

111

psoriasique juvénile, les maux de tête étaient très fréquents, un nombre bas de globules blancs et des caillots sanguins dans les poumons étaient fréquents (1 enfant sur 82 dans chaque cas). - Dermatite atopique pédiatrique : dans une étude portant sur des enfants âgés de 2 ans et plus ayant une dermatite atopique, les effets indésirables étaient cohérents avec ceux observés chez les patients adultes à l’exception d’un nombre bas de globules blancs (neutrophiles), qui était plus fréquent que chez les adultes. - Adolescents ayant une pelade : dans une étude portant sur les adolescents âgés de 12 ans et plus ayant une pelade, les effets indésirables étaient cohérents avec ceux observés chez les patients adultes à l’exception de l’acné et d’un nombre bas de globules blancs (neutrophiles), qui étaient plus fréquents que chez les adultes. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Olumiant

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Olumiant - La substance active est le baricitinib. Chaque comprimé contient 1, 2 ou 4 milligrammes de baricitinib. - Les autres composants sont : cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (voir rubrique 2 « Olumiant contient du sodium »), stéarate de magnésium, mannitol, oxyde de fer rouge (E172), lécithine (soja) (E322), macrogol, alcool polyvinylique, talc et dioxyde de titane (E171). Comment se présente Olumiant et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés Olumiant 1 mg sont ronds, mesurent 6,75 mm, de couleur rose très pâle, portent l’indication « Lilly » sur une face et « 1 » sur l’autre face Les comprimés pelliculés Olumiant 2 mg sont oblongs, de 9 x 7,5 mm, de couleur rose pâle, portent l’indication « Lilly » sur une face et « 2 » sur l’autre face. Les comprimés pelliculés Olumiant 4 mg sont ronds, mesurent 8,5 mm, de couleur rose moyen, portent l’indication « Lilly » sur une face et « 4 » sur l’autre face. Les comprimés sont arrondis et dotés de creux pour faciliter la manipulation.

112

Olumiant 1 mg est disponible en boîtes de plaquettes thermoformées calendaires de 14 et 28 comprimés et en boîtes de plaquettes thermoformées perforées en dose unique de 28 x 1 comprimés. Olumiant 2 mg et 4 mg sont disponibles en boîtes de plaquettes thermoformées calendaires de 14, 28, 35, 56, 84 et 98 comprimés et en boîte de plaquettes thermoformées perforées en dose unique de 28 x 1 et 84 x 1 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas. Fabricant Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Espagne. Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Lietuva Eli Lilly Lietuva Tel. +370 (5) 2649600

България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40

Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111

Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00

Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Eesti Eli Lilly Nederland B.V. Tel: +372 6 817 280

Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600

Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780

España Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00

Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 440 33 00

France Lilly France Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600

Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999

România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

113

Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10

Ísland Icepharma hf. Sími + 354 540 8000

Slovenská republika Eli Lilly Slovakia s.r.o. Tel: + 421 220 663 111

Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571

Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000

Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800

Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/. -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Veuillez détacher cette partie de la notice et la conserver avec vous.

114

• Douleur ou oppression intense dans la poitrine (qui peut s'étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos) • Essoufflement • Sueurs froides • Faiblesse unilatérale dans un bras et/ou une jambe • Troubles de la parole

115

Olumiant 2 mg/mL suspension buvable

baricitinib Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce que Olumiant et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olumiant 3. Comment prendre Olumiant 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Olumiant 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Olumiant et dans quels cas est-il utilisé

Olumiant 2 mg/mL suspension buvable contient la substance active baricitinib. Il appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs des Janus kinases, qui contribuent à réduire l’inflammation. Polyarthrite rhumatoïde Olumiant est utilisé pour traiter les adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère, maladie inflammatoire des articulations, si le traitement antérieur n’a pas bien marché ou n’a pas été toléré. Olumiant peut être utilisé seul ou avec d’autres médicaments, comme le méthotrexate. Olumiant agit en réduisant l’activité d’une enzyme dans le corps appelée « Janus kinase », qui est impliquée dans l’inflammation. En réduisant l’activité de cette enzyme, Olumiant contribue à réduire la douleur, la raideur et le gonflement de vos articulations, ainsi que la fatigue, et à ralentir les lésions osseuses et cartilagineuses dans les articulations. Ces effets peuvent vous aider à réaliser normalement vos activités quotidiennes et donc améliorer la qualité de vie liée à la santé des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. Dermatite atopique Olumiant est utilisé pour traiter les enfants à partir de l’âge de 2 ans, les adolescents et les adultes ayant une dermatite atopique modérée à sévère, également connue en tant qu’eczéma atopique. Olumiant peut être utilisé seul ou en association avec des médicaments contre l’eczéma que vous appliquez sur la peau. Olumiant agit en réduisant l’activité d’une enzyme dans le corps appelée « Janus kinase », qui est impliquée dans l’inflammation. En réduisant l’activité de cette enzyme, Olumiant contribue à améliorer l’état de votre peau et à réduire les démangeaisons. De plus, Olumiant aide à améliorer vos troubles du sommeil (dus aux démangeaisons) et la qualité de vie globale. Il a également été démontré qu’Olumiant améliore les symptômes de douleur cutanée, d’anxiété et de dépression associés à la dermatite atopique.

116

Pelade (Alopecia areata) Olumiant est utilisé pour traiter les adolescents à partir de l’âge de 12 ans et les adultes ayant une pelade sévère, une maladie auto-immune inflammatoire caractérisée par une perte de poils/cheveux non cicatricielle sur le cuir chevelu, le visage et parfois sur d’autres parties du corps, qui peut être récurrente et progressive. Olumiant agit en réduisant l’activité d’une enzyme dans le corps appelée « Janus kinase », qui est impliquée dans l’inflammation. En réduisant l’activité de cette enzyme, Olumiant contribue à la repousse des poils/cheveux sur le cuir chevelu, le visage et d’autres parties du corps atteintes par la maladie. Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, arthrite liée à l’enthésite et rhumatisme psoriasique juvénile Olumiant est utilisé pour traiter l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active, une maladie inflammatoire des articulations, chez les enfants âgés de 2 ans et plus. Olumiant est également utilisé pour traiter l'arthrite active liée à l'enthésite, une maladie inflammatoire des articulations et des jonctions entre les tendons et les os, chez les enfants de 2 ans et plus. Olumiant est également utilisé pour traiter le rhumatisme psoriasique juvénile actif, une maladie inflammatoire des articulations souvent accompagnée de psoriasis, chez les enfants de 2 ans et plus. Olumiant peut être utilisé seul ou en association avec le méthotrexate.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Olumiant

Ne prenez jamais Olumiant - si vous êtes allergique au baricitinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Olumiant ou pendant le traitement : - si vous avez 65 ans et plus. Les patients âgés de 65 ans et plus peuvent avoir un risque accru d’infections, de problèmes cardiaques y compris de crise cardiaque et de certains types de cancer. Votre médecin évaluera avec vous si Olumiant est approprié dans votre cas - si vous avez une infection, ou si vous en avez souvent. Informez votre médecin si vous présentez des symptômes tels que fièvre, plaies, sensation de fatigue inhabituelle ou problèmes dentaires, ces symptômes pouvant être des signes d’infection. Olumiant peut réduire la capacité de votre corps à lutter contre les infections et peut aggraver une infection existante ou accroître le risque de développer une nouvelle infection. Si vous êtes diabétique ou que vous avez 65 ans et plus, vous pourriez avoir un risque majoré de contracter des infections - si vous avez, ou avez déjà eu, la tuberculose. Vous devrez faire des tests de dépistage de la tuberculose avant de prendre Olumiant. Informez votre médecin si vous présentez une toux persistante, de la fièvre, des sueurs nocturnes et une perte de poids pendant le traitement par Olumiant, ces symptômes peuvent être des signes de tuberculose - si vous avez déjà eu une infection herpétique (zona), car Olumiant risque de la réactiver. Informez votre médecin si vous présentez une éruption cutanée douloureuse avec des cloques pendant le traitement par Olumiant, ces symptômes peuvent être des signes de zona - si vous avez, ou si vous avez déjà eu, une hépatite B ou C - si vous devez vous faire vacciner. Certains vaccins (vivants) ne doivent pas être administrés pendant le traitement par Olumiant - si vous avez ou avez eu un cancer, si vous fumez ou si vous avez fumé dans le passé, car votre médecin évaluera avec vous si Olumiant est approprié dans votre cas

117

- si vous avez une mauvaise fonction hépatique - si vous avez, ou avez eu des problèmes cardiaques, car votre médecin évaluera avec vous si Olumiant est approprié dans votre cas - si vous avez déjà eu des caillots sanguins dans les veines des jambes (thrombose veineuse profonde) ou des poumons (embolie pulmonaire), ou si vous avez un risque accru d’en développer (par exemple : si vous avez récemment eu une intervention chirurgicale majeure, si vous utilisez des contraceptifs hormonaux ou un traitement hormonal substitutif ou si vous ou vos proches parents présentez des troubles de la coagulation). Votre médecin évaluera avec vous si Olumiant est approprié dans votre cas. Alertez votre médecin si vous présentez un essoufflement soudain ou une difficulté à respirer, une douleur dans la poitrine ou dans le haut du dos, un gonflement de la jambe ou du bras, une douleur ou une sensibilité de la jambe, une rougeur ou une décoloration de la jambe ou du bras, car cela peut être des signes de présence de caillots sanguins dans les veines - si vous avez souffert d’une diverticulite (un type d’inflammation du gros intestin) ou d’ulcères de l’estomac ou des intestins (voir rubrique 4) - Un cancer de la peau non-mélanomateux a été observé chez des patients prenant Olumiant. Votre médecin peut vous recommander d’effectuer des examens réguliers de la peau au cours du traitement par Olumiant. Avertissez votre médecin si de nouvelles lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement ou si des lésions existantes changent d'aspect. Si vous remarquez l'un des effets indésirables graves suivants, vous devez en informer immédiatement un médecin : - respiration sifflante - étourdissements ou sensations vertigineuses sévères - gonflement des lèvres, de la langue ou de la gorge - éruptions urticariennes (démangeaisons ou éruptions cutanées) - douleur abdominale intense, s’accompagnant notamment de fièvre, de nausées et de vomissements - douleur ou oppression intense dans la poitrine (pouvant s'étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos) - essoufflement - sueurs froides - faiblesse unilatérale dans un bras et/ou une jambe - troubles de la parole Vous pourriez avoir à faire des tests sanguins avant ou pendant le traitement par Olumiant, afin de vérifier si vous avez un faible nombre de globules rouges (anémie), un faible nombre de globules blancs (neutropénie ou lymphopénie), des taux élevés de lipides sanguins (cholestérol) ou des taux élevés d’enzymes hépatiques, pour s’assurer que le traitement par Olumiant peut vous être administré sans causer de problèmes. Enfants et adolescents Dans la mesure du possible, les enfants et les adolescents doivent être à jour de toutes leurs vaccinations avant d'utiliser Olumiant. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants ayant une pelade (alopecia areata) âgés de moins de 12 ans ou pesant < 30 kg, en raison de l’absence d’informations sur son utilisation dans cette maladie. Autres médicaments et Olumiant Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

118

En particulier, informez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Olumiant si vous prenez tout autre médicament tel que : - du probénécide (contre la goutte), car ce médicament peut augmenter les taux d’Olumiant dans votre sang. Si vous prenez du probénécide, la dose recommandée d’Olumiant chez les adultes est de 2 mg une fois par jour et chez les enfants et adolescents la dose doit être réduite de moitié. - un médicament antirhumatismal en injection - des médicaments injectables qui diminuent le système immunitaire, incluant les traitements biologiques ciblés (anticorps) - des médicaments utilisés pour contrôler la réponse immunitaire du corps, comme l’azathioprine, le tacrolimus ou la ciclosporine - d’autres médicaments appartenant au groupe des inhibiteurs des Janus kinases - des médicaments susceptibles d’accroître le risque de diverticulite, notamment des anti- inflammatoires non stéroïdiens (généralement utilisés pour traiter les épisodes douloureux et/ou inflammatoires des muscles ou des articulations) et/ou des opioïdes (utilisés pour traiter les douleurs intenses), et/ou des corticostéroïdes (généralement utilisés pour traiter les inflammations) (voir rubrique 4). - des médicaments utilisés pour traiter le diabète ou si vous êtes diabétique. Votre médecin peut décider si vous avez besoin de moins de médicaments antidiabétiques pendant votre traitement par Olumiant. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous devez utiliser un moyen de contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement par Olumiant et pendant au moins une semaine après la dernière administration d’Olumiant. Vous devez informer votre médecin si vous débutez une grossesse car Olumiant ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Vous ne devez pas utiliser Olumiant pendant que vous allaitez car on ignore si ce médicament passe dans le lait maternel. Vous et votre médecin devez décider si vous devez allaiter ou utiliser Olumiant. Vous ne devez pas faire les deux. Conduite de véhicules et utilisation de machines Olumiant n’a aucun effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Olumiant contient du benzoate de sodium (E211) Ce médicament contient 2,09 mg de benzoate de sodium par mL. Olumiant contient du sorbitol (E420) Ce médicament contient 105 mg de sorbitol par mL. Le sorbitol est une source de fructose. Si votre médecin vous a dit que vous (ou votre enfant) avez une intolérance à certains sucres ou si vous avez reçu un diagnostic d’intolérance héréditaire au fructose (IHF), une maladie génétique rare dans laquelle une personne ne peut pas décomposer le fructose, parlez-en à votre médecin avant que vous (ou votre enfant) preniez ou receviez ce médicament. Olumiant contient de l’alcool benzylique (E1519) Ce médicament contient 0,24 mg d’alcool benzylique dans chaque mL. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. Demandez conseil à votre médecin, infirmier/ère ou pharmacien si vous souffrez d’une maladie du foie ou des reins. Cela est dû au fait que de grandes quantités d’alcool benzylique peuvent s’accumuler dans votre organisme et peuvent provoquer des effets secondaires (appelés « acidose métabolique »). Ne pas utiliser pendant plus d’une semaine chez les jeunes enfants (moins de 3 ans), sauf avis contraire de votre médecin ou pharmacien.

119

Olumiant contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Olumiant

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de votre maladie. Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute. Olumiant suspension buvable est fourni en flacon, dans une boîte qui comprend également un dispositif de dosage composé d’une seringue orale marquée par incréments de 0,25 mL et d’un adaptateur de flacon à pression. Lisez le manuel d’utilisation inclus dans la boîte pour savoir comment utiliser l’adaptateur et la seringue. Adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde, une dermatite atopique et une pelade (Alopecia areata) La dose recommandée est de 4 mg (2 mL) une fois par jour. Votre médecin peut vous prescrire une dose plus basse de 2 mg (1 mL) une fois par jour, en particulier si vous avez 65 ans et plus ou si vous présentez un risque accru d’infections, de caillots sanguins, d’évènements cardiovasculaires majeurs ou de cancer. Si le médicament fonctionne bien, votre médecin pourra décider de réduire la dose. Si votre fonction rénale est réduite, la dose recommandée d’Olumiant est de 2 mg (1 mL) une fois par jour. Utilisation chez les enfants et les adolescents Enfants et adolescents ayant une dermatite atopique, une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, une arthrite liée à l’enthésite ou un rhumatisme psoriasique juvénile La dose recommandée est de 4 mg (2 mL) une fois par jour pour les patients ≥ 30 kg. Pour les patients de 10 kg à < 30 kg, la dose recommandée est de 2 mg (1 mL) une fois par jour. Si votre fonction rénale est réduite, la dose recommandée d’Olumiant doit être réduite de moitié. Adolescents ayant une pelade (alopecia areata) La dose recommandée est de 4 mg (2 mL) une fois par jour pour les patients ≥ 30 kg. Si votre fonction rénale est réduite, la dose recommandée d’Olumiant doit être réduite de moitié. Mode d’administration Olumiant doit être pris par voie orale. Vous pouvez prendre Olumiant avec ou sans nourriture. Votre médecin ou pharmacien vous indiquera comment mélanger le médicament avec du lait, du jus d’orange ou de l’eau. Pour ne pas oublier de prendre Olumiant, il est conseillé de le prendre à la même heure chaque jour. La dose prescrite peut être administrée par sonde d’alimentation entérale. Suivez les instructions de votre médecin et/ou pharmacien pour administrer Olumiant par sonde gastrique. Si vous avez pris plus d’Olumiant que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus d’Olumiant que vous n’auriez dû, contactez votre médecin. Vous pourriez présenter certains effets indésirables décrits à la rubrique 4. Si vous oubliez de prendre Olumiant - Si vous avez oublié une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez.

120

- Si vous avez oublié de prendre votre dose pendant une journée entière, sautez la dose omise et prenez seulement comme d’habitude une dose unique le lendemain. - Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre Olumiant N’arrêtez pas de prendre Olumiant sauf si votre médecin vous l’a demandé. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables graves Infections telles que le zona et la pneumonie, pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 : Informez votre médecin ou demandez une aide médicale immédiatement si vous présentez les symptômes suivants, qui peuvent être des signes de : - zona (varicelle-zona) : éruption cutanée douloureuse accompagnée de cloques et de fièvre (très rare dans la dermatite atopique et peu fréquent dans la pelade) - pneumonie : toux persistante, fièvre, essoufflement, et fatigue (peu fréquent dans la dermatite atopique et la pelade) Les pneumonies graves et les zonas graves étaient peu fréquents. Autres effets indésirables Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) - infections de la gorge et du nez - taux élevés de lipides sanguins (cholestérol) identifiés par test sanguin Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - herpès labial (Herpes simplex) - infection donnant des nausées ou une diarrhée (gastroentérite) - infection urinaire - nombre élevé de plaquettes (cellules intervenant dans la coagulation sanguine), identifié par un test sanguin (peu fréquent dans la dermatite atopique et la pelade) - maux de tête - envie de vomir (nausées, peu fréquent dans la dermatite atopique) - douleurs à l’estomac (peu fréquent dans la pelade) - taux élevés d’enzymes hépatiques, identifiés par un test sanguin (peu fréquent dans la dermatite atopique) - éruption cutanée - acné (peu fréquent dans la polyarthrite rhumatoïde) - augmentation d’une enzyme appelée créatine kinase, identifiée par un test sanguin (peu fréquent dans la polyarthrite rhumatoïde) - inflammation (gonflement) des follicules pileux, en particulier dans la région du cuir chevelu associée à la repousse des cheveux (observée dans la pelade) Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) - nombre bas de globules blancs (neutrophiles), identifié par un test sanguin - taux élevés de lipides sanguins (triglycérides), identifiés par un test sanguin - taux élevés d’enzymes du foie, identifiés par un test sanguin (fréquent dans la pelade)

121

- prise de poids - gonflement du visage - urticaire - caillots sanguins dans les artères du poumon - caillot sanguin dans les veines des jambes ou du pelvis, appelé thrombose veineuse profonde (TVP) - diverticulite (inflammation douloureuse de petites poches dans la paroi de l’intestin) Enfants et adolescents - Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, arthrite liée à l'enthésite et rhumatisme psoriasique juvénile : dans une étude portant sur des enfants âgés de 2 ans et plus ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, une arthrite liée à l'enthésite et un rhumatisme psoriasique juvénile, les maux de tête étaient très fréquents, un nombre bas de globules blancs et des caillots sanguins dans les poumons étaient fréquents (1 enfant sur 82 dans chaque cas). - Dermatite atopique pédiatrique : dans une étude portant sur des enfants âgés de 2 ans et plus ayant une dermatite atopique, les effets indésirables étaient cohérents avec ceux observés chez les patients adultes à l’exception d’un nombre bas de globules blancs (neutrophiles), qui était plus fréquent que chez les adultes. - Adolescents ayant une pelade : dans une étude portant sur les adolescents âgés de 12 ans et plus ayant une pelade, les effets indésirables étaient cohérents avec ceux observés chez les patients adultes à l’exception de l’acné et d’un nombre bas de globules blancs (neutrophiles), qui étaient plus fréquents que chez les adultes. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Olumiant

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon et l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. N’utilisez pas le médicament si le flacon est ouvert depuis plus de 90 jours. Après la première ouverture, conservez le flacon à l’endroit (goulot vers le haut) à une température comprise entre 10 °C et 30 °C. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Olumiant - La substance active est le baricitinib. Chaque mL contient 2 mg de baricitinib. - Les autres composants sont : gomme de xanthane [(E415)], cellulose microcristalline [(E460)], carmellose sodique [(E466)], acide citrique monohydraté [(E330)], citrate de sodium [(E331)], benzoate de sodium [(E211)], silice colloïdale anhydre [(E551)], sorbitol liquide (cristallisable)

122

[(E420)], polysorbate 80 [(E433)], sucralose [(E955)], émulsion de siméthicone à 30 % (contenant du diméthylpolysiloxane [(E900)], de la méthylcellulose [(E461)], de l’acide sorbique [E200]) et de l’eau), arôme d’orange [(contenant du propylène glycol [(E1520)], de l’alcool benzylique [(E1519) et des agents aromatisants)], eau purifiée. Voir la rubrique 2 « Olumiant contient » pour plus d’informations sur le benzoate de sodium, le sorbitol, l’alcool benzylique et le sodium. Comment se présente Olumiant et contenu de l’emballage extérieur Olumiant 2 mg/mL suspension buvable est une suspension aqueuse blanche à pratiquement blanche. Olumiant 2 mg/mL suspension buvable, flacon de 7,5 mL : Olumiant est fourni dans un flacon contenant 7,5 mL de suspension buvable et un bouchon avec sécurité enfants, à l’intérieur d’une boîte. Chaque boîte contient un flacon, une seringue graduée de 1 mL avec des graduations de 0,25 mL et un adaptateur de flacon à pression. Olumiant 2 mg/mL suspension buvable, flacon de 30 mL : Olumiant est emballé dans un flacon contenant 30 mL de suspension buvable et un bouchon avec sécurité enfants, à l’intérieur d’une boîte. Chaque boîte contient un flacon, une seringue graduée de 2 mL avec des graduations de 0,25 mL et un adaptateur de flacon à pression. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas. Fabricant Delpharm Huningue S.A.S, 26 rue de la Chapelle, Huningue, 68330, France. Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Lietuva Eli Lilly Lietuva Tel. +370 (5) 2649600

България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40

Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111

Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00

Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Eesti Eli Lilly Nederland B.V. Tel: +372 6 817 280

Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00

123

Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600

Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780

España Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00

Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 440 33 00

France Lilly France Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600

Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999

România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10

Ísland Icepharma hf. Sími + 354 540 8000

Slovenská republika Eli Lilly Slovakia s.r.o. Tel: + 421 220 663 111

Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571

Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000

Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800

Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/. Veuillez détacher cette partie de la notice et la conserver avec vous. --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

124

125

• Douleur ou oppression intense dans la poitrine (qui peut s'étendre aux bras, à la mâchoire, au cou, au dos) • Essoufflement • Sueurs froides • Faiblesse unilatérale dans un bras et/ou une jambe • Troubles de la parole

126

MANUEL D’UTILISATION Olumiant 2 mg/mL suspension buvable

baricitinib

Avant d’utiliser OLUMIANT suspension buvable, lisez et suivez attentivement les instructions étape par étape. Ce manuel d’utilisation contient des informations sur comment utiliser OLUMIANT suspension buvable. Éléments du système d’administration de la suspension buvable Olumiant

Bouchon avec sécurité enfants

Extrémité de la seringue

Adaptateur

Médicament

Collerette

Piston

Seringue pour administration

Flacon

orale

INFORMATIONS IMPORTANTES À CONNAÎTRE AVANT D’UTILISER OLUMIANT SUSPENSION BUVABLE

L’adaptateur représente un RISQUE D’ÉTOUFFEMENT – de petites pièces. Ne fixez pas la

seringue pour administration orale à l’adaptateur tant que celui-ci n’est pas entièrement inséré dans le flacon. Il doit être complètement inséré dans le flacon pour une utilisation sûre. À utiliser uniquement sous la surveillance d’un adulte. Ne laissez pas votre enfant prendre le médicament sans votre aide. N’utilisez pas si le flacon, l’adaptateur ou la seringue pour administration orale sont endommagés. N’utilisez pas le médicament si le flacon est ouvert depuis plus de 90 jours. Voir la rubrique Élimination pour savoir ce que vous devez faire du médicament que vous n’avez pas utilisé.

Indiquez ici la date de première ouverture du flacon : _________________________ Ne lavez pas la seringue pour administration orale avec du savon ou du détergent. Veuillez consulter les étapes 4b - 4c pour les instructions de nettoyage.

127

Ne mettez pas la seringue pour administration orale dans le lave-vaisselle. La seringue pourrait ne pas fonctionner correctement. Utilisez une nouvelle seringue pour administration orale après 30 jours. Si vous avez besoin d’une seringue pour administration orale supplémentaire, appelez Lilly. Votre médecin ou pharmacien vous conseillera sur comment mélanger le médicament avec du lait, du jus d’orange ou de l’eau. Administrez OLUMIANT suspension buvable en utilisant uniquement la seringue pour administration orale fournie avec le médicament. Le médicament est blanc. Il peut être difficile de visualiser les bulles d’air dans la seringue pour administration orale lors de la préparation de la dose, ce qui peut entraîner l’administration d’une dose incorrecte. Des instructions sont fournies ci-dessous si vous observez des bulles d’air.

En cas de surdosage, contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Il est important de consulter rapidement un médecin, même si vous ne remarquez aucun signe ou symptôme.

ÉTAPE 1 : PRÉPARER LE FLACON

Rassemblez le flacon et l’adaptateur. Lavez-vous les mains avec de l’eau et du savon.

1a

Retirez le bouchon du flacon. Enfoncez fermement le bouchon tout en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre. Retirez le bouchon du flacon.

1b

128

Avant la première utilisation uniquement, enfoncez complètement l’adaptateur dans le goulot du flacon.

1c

L’adaptateur représente un RISQUE

D’ÉTOUFFEMENT – de petites pièces. Il doit être complètement inséré dans le flacon pour une utilisation sûre. Ne fixez pas la seringue pour administration orale à l’adaptateur tant que celui-ci n’est pas entièrement inséré dans le flacon. Ne tournez pas l’adaptateur.

Revissez fermement le bouchon sur le flacon. Le bouchon s’adaptera à l’adaptateur.

1d

ÉTAPE 2 : PRÉPARER LA DOSE

Rassemblez le flacon de médicament avec l’adaptateur inséré et la seringue pour administration orale. Assurez-vous que le bouchon est bien vissé. Lavez-vous les mains avec de l’eau et du savon.

2a

Agitez le flacon Agitez bien le flacon de médicament pendant au moins 10 secondes avant chaque utilisation pour mélanger entièrement la suspension. Agitez à nouveau si le flacon est laissé au repos pendant plus de 15 minutes.

2b

129

2c Retirez le bouchon du flacon.

Insérez fermement la seringue d’administration par voie orale dans l’ouverture de l’adaptateur. Assurez-vous que l’extrémité de la seringue est entièrement insérée dans l’adaptateur et que le piston est enfoncé jusqu’à l’extrémité de la seringue.

2d

Retournez le flacon et la seringue pour administration orale tout en maintenant la seringue en place. Assurez-vous que le flacon est à l’envers. Assurez-vous que la seringue pour administration orale reste complètement insérée dans l’adaptateur.

2e

Prélevez la dose. Tirez lentement le piston vers le bas jusqu’à ce que la graduation en mL correspondant à la dose prescrite à votre enfant soit visible sous le bas de la collerette. Les graduations sont situées sur le piston de la seringue pour administration orale. Assurez-vous que le bord supérieur de la graduation est aligné avec le bas de la collerette.

2f

130

Retournez le flacon à l’endroit (goulot vers le haut) et vérifiez attentivement qu’il n’y a pas de bulles d’air dans la seringue pour administration orale.

2g

Une bulle d’air peut entraîner une dose incorrecte. Le médicament est blanc, de la même couleur que la seringue. Les bulles d’air peuvent être difficiles à voir. S’il y a une bulle d’air, videz la seringue dans le flacon et répétez les étapes 2d à 2g.

Retirez la seringue pour administration orale du flacon. Ne touchez pas le piston.

2h

ÉTAPE 3 : ADMINISTRER LA DOSE

Placez la seringue pour administration orale dans un coin de la bouche de votre enfant. Demandez à votre enfant de ne pas mordre la seringue. N’éjectez pas le médicament au fond de sa gorge. Enfoncez lentement et doucement le piston jusqu’à l’extrémité de la seringue afin que la totalité du médicament soit dans la bouche de votre enfant. Assurez-vous que votre enfant avale la totalité du médicament.

131

ÉTAPE 4 : NETTOYAGE

Revissez fermement le bouchon sur le flacon. Ne retirez pas l’adaptateur. Le bouchon s’y adapte.

4a

Remplissez la seringue pour administration orale d’eau propre.

4b

Ne lavez pas la seringue pour administration orale avec du savon ou du détergent.

Ne retirez pas le piston de la seringue pour administration orale. Remplissez un verre d’eau propre, plongez la seringue pour administration orale dans l’eau, et tirez sur le piston pour remplir la seringue d’eau.

Enfoncez le piston et éjectez l’eau dans le verre ou dans l’évier. Assurez-vous d’éjecter l’eau de la seringue. Secouez la seringue pour éliminer l’excès d’eau, et séchez-la avec une serviette en papier. Conservez la seringue pour administration orale et le flacon dans l’emballage d’origine. Lavez-vous les mains avec de l’eau et du savon.

4c

132

ÉLIMINATION DU MÉDICAMENT Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement. ÉLIMINATION DE LA SERINGUE POUR ADMNISTRATION ORALE Demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère comment éliminer votre seringue pour administration orale. COMMENT CONSERVER VOTRE MÉDICAMENT Après la première ouverture, conservez le flacon à l’endroit (goulot vers le haut) à une température comprise entre 10 °C et 30 °C. Conservez le flacon et la seringue pour administration orale hors de la vue et de la portée des enfants. QUESTIONS FRÉQUEMMENT POSÉES Q. Que faire si je vois des bulles d’air dans ma seringue pour administration orale ? R. N’administrez pas le médicament. Les bulles d’air peuvent entraîner une dose incorrecte. Videz la seringue dans le flacon et répétez les étapes 2d à 2g. Q. Que faire s’il y a trop de médicament dans la seringue pour administration orale ? R. Laissez l’extrémité de la seringue dans le flacon. Tenez le flacon à l’endroit (goulot vers le haut). Enfoncez le piston jusqu’à ce que la dose correcte soit dans la seringue. Q. Que faire s’il n’y a pas assez de médicament dans la seringue pour administration orale ? R. Laissez l’extrémité de la seringue dans le flacon. Tenez le flacon à l’envers (goulot vers le bas). Tirez le piston jusqu’à ce que la dose correcte soit dans la seringue. Q. Que faire si le médicament entre en contact avec mon œil ou celui de mon enfant ? R. Rincez immédiatement l’œil avec de l’eau et contactez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Dès que possible, lavez-vous les mains et lavez les surfaces qui ont pu entrer en contact avec le médicament. Q. Comment voyager avec ce médicament ? R. Assurez-vous d’avoir suffisamment de médicament pour la totalité du voyage. Emportez la seringue pour administration orale et le flacon dans leur emballage d’origine. Après la première ouverture, conservez le médicament à l’endroit (goulot vers le haut) dans un endroit sûr à une température comprise entre 10 °C et 30 °C. Q. Puis-je mélanger ce médicament avec de la nourriture ou de l’eau avant de le donner à mon enfant ? R. Votre médecin ou pharmacien vous indiquera comment mélanger le médicament avec du lait, du jus d’orange ou de l’eau. Vous pouvez donner un verre d’eau à boire à votre enfant après qu’il a pris la dose complète du médicament. Q. Que faire si mon enfant recrache le médicament ? R. N’administrez pas de médicament supplémentaire à votre enfant. Contactez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Q. Que faire si mon enfant n’avale pas la totalité du médicament ? R. Contactez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.

133

Q. Que faire si mon enfant avale trop de médicament ? R. Contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. POUR TOUTE QUESTION OU INFORMATION SUPPLÉMENTAIRE CONCERNANT OLUMIANT SUSPENSION BUVABLE Pour toute question ou information complémentaire concernant OLUMIANT • Contactez votre docteur, pharmacien ou infirmier/ère. • Contactez Lilly

Lisez la notice complète d’OLUMIANT à l’intérieur de la boîte pour en savoir plus sur votre médicament.

134