MEKINIST 2 mg, comprimé pelliculé

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés Mekinist 2 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib correspondant à 0,5 mg de trametinib. Mekinist 2 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib correspondant à 2 mg de trametinib. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé). Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés Comprimé pelliculé jaune, oblong, biconvexe, d’environ 5,0 x 9,0 mm, gravé avec le logo du laboratoire sur une face et ‘TT’ sur l’autre face. Mekinist 2 mg comprimés pelliculés Comprimé pelliculé rose, rond, biconvexe, d’environ 7,6 mm de diamètre, gravé avec le logo du laboratoire sur une face et ‘LL’ sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Mélanome Le trametinib est indiqué en monothérapie ou en association au dabrafenib dans le traitement des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600 (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le trametinib en monothérapie n’a pas démontré d’activité clinique chez les patients dont la maladie a progressé au cours d’un traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF (voir rubrique 5.1). Traitement adjuvant du mélanome Le trametinib en association avec le dabrafenib est indiqué dans le traitement adjuvant des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’un mélanome de stade III porteur d’une mutation BRAF V600, après résection complète.

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Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) Le trametinib est indiqué en association au dabrafenib dans le traitement des adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules avancé porteur d’une mutation BRAF V600. Cancer thyroïdien différencié (CTD) Le trametinib en association avec le dabrafenib est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer thyroïdien différencié localement avancé ou métastatique, porteur d’une mutation BRAF V600E, réfractaire ou non éligible à l’iode radioactif (IRA), et ayant progressé pendant ou après un traitement systémique antérieur (pour la sélection des patients sur la base de biomarqueurs, voir rubrique 4.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par trametinib doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Sélection des patients Avant de prendre le trametinib, les patients doivent avoir la confirmation, qu’ils sont atteints d’une tumeur avec mutation BRAF V600, par un dispositif médical de diagnostic in vitro (DMDIV) marqué CE, avec la destination correspondante. En l’absence de DMDIV marqué CE disponible, un test alternatif validé doit être utilisé. Posologie Chez l’adulte, la dose recommandée de trametinib est de 2 mg une fois par jour, quel que soit le poids corporel. Chez les adolescents (âgés de 12 à < 18 ans) atteints d’un mélanome, la dose recommandée de trametinib est définie selon le poids corporel (voir également le Tableau 1) : • 1 mg de trametinib une fois par jour pour un poids corporel de 26 à 37 kg • 1,5 mg de trametinib une fois par jour pour un poids corporel de 38 à 50 kg • 2 mg de trametinib une fois par jour pour un poids corporel de 51 kg ou plus La dose recommandée de trametinib comprimé pelliculé pour les patients dont le poids corporel est inférieur à 26 kg n’a pas été établie. Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du dabrafenib pour obtenir des informations sur la dose recommandée de dabrafenib lorsqu’il est utilisé en association avec le trametinib. Durée du traitement Le traitement doit être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable (voir Tableau 2). En situation adjuvante, les patients devront être traités pendant une période de 12 mois à moins qu’une récidive de la maladie ou qu’une toxicité inacceptable ne survienne. Omission d’une dose Si une dose de trametinib est oubliée, elle ne doit pas être prise s’il reste moins de 12 heures avant la prise suivante. Si une dose de dabrafenib est omise, lorsque trametinib est donné en association au dabrafenib, la dose de dabrafenib ne doit pas être prise s’il reste moins de 6 heures avant la prise suivante.

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Adaptations posologiques La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de dose, un arrêt du traitement, ou une interruption temporaire du traitement (voir Tableaux 1 et 2). Il n’est pas recommandé d’effectuer des adaptations posologiques en cas de survenue d’un carcinome épidermoïde cutané (CEC) ou d’un nouveau mélanome primitif (voir le RCP de dabrafenib pour plus d’informations). Tableau 1 Recommandations relatives à la réduction des doses

1 mg une fois par jour NA = Non applicable L’ajustement de la dose de trametinib en dessous de 1 mg une fois par jour n’est pas recommandé pour les adultes et les adolescents avec un poids corporel ≥ 51 kg. Tableau 2 Schéma d’adaptation posologique en fonction du grade de tout effet indésirable

(excepté la pyrexie)

Interruption du traitement jusqu’au retour à la normale ou à une toxicité de Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d’un palier Grade 4 Arrêt définitif ou interruption du traitement jusqu’au retour à la normale ou Grade 1 et reprise du traitement à une dose réduite d’un palier *L’intensité des effets indésirables cliniques est cotée selon les critères communs de terminologie pour les évènements indésirables (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)). Lorsque les effets indésirables d’un patient sont bien pris en charge, une ré-augmentation de dose peut être envisagée, en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La posologie de trametinib ne doit pas excéder la dose initiale recommandée indiquée dans le Tableau 1. Pyrexie Si la température corporelle du patient est ≥ 38ºC, le traitement doit être interrompu (le trametinib en monothérapie, et le trametinib en association avec le dabrafenib). En cas de récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels que l’ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L’utilisation de corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s’avèrent insuffisants. Des signes et symptômes d’infection doivent être recherchés et si nécessaire, les patients doivent être traités conformément aux pratiques locales (voir rubrique 4.4). Le trametinib, ou le trametinib en association avec le dabrafenib, sont à reprendre si le patient n’a pas eu de symptôme pendant au moins 24 heures, soit (1) à la même dose, soit (2) au palier de dose inférieur si la fièvre est récurrente et/ou était accompagnée d’autres symptômes sévères dont une déshydratation, une hypotension ou une insuffisance rénale.

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Si des toxicités liées au traitement surviennent au cours de l’utilisation de trametinib en association au dabrafenib, les doses des deux traitements doivent simultanément être réduites, interrompues ou arrêtées. Les exceptions pour lesquelles des adaptations posologiques sont nécessaires pour un seul des deux traitements sont détaillées ci-dessous pour l’uvéite, les tumeurs malignes non cutanées RAS mutées (toxicités principalement liées au dabrafenib), la réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG), l’occlusion de la veine rétinienne (OVR), le décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEP), et les atteintes pulmonaires interstitielles/pneumopathies (toxicités principalement liées au trametinib). Exceptions concernant les modifications de posologie (lorsque la réduction de dose s’applique uniquement pour un des deux traitements) spécifiques à certains effets indésirables Uvéite Aucune adaptation de la posologie n’est requise en cas d’uvéite tant que des traitements locaux efficaces peuvent contrôler l’inflammation oculaire. Si l’uvéite ne répond pas aux traitements oculaires locaux, dabrafenib doit être interrompu jusqu’à la résolution de l’inflammation oculaire et dabrafenib doit être réintroduit à une dose réduite d’un palier. Aucune adaptation de la posologie de trametinib n’est requise lorsqu’il est pris en association au dabrafenib (voir rubrique 4.4). Tumeurs malignes non cutanées RAS mutées Les bénéfices et les risques doivent être évalués avant de continuer le traitement par dabrafenib chez les patients présentant une tumeur non cutanée associée à une mutation RAS. Aucune adaptation posologique de trametinib n’est requise lorsqu’il est pris en association au dabrafenib. Diminution de la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG) / dysfonction ventriculaire gauche Le traitement par trametinib doit être interrompu chez les patients présentant une diminution absolue > 10 % et asymptomatique de la fraction d’éjection du ventricule gauche par rapport à la valeur initiale et avec une valeur de la fraction d’éjection inférieure à la limite inférieure de la normale de l’établissement (voir rubrique 4.4). Aucune adaptation posologique de dabrafenib n’est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib. Si la fraction d’éjection ventriculaire gauche se rétablit, le traitement par trametinib peut être repris mais à une dose réduite d’un palier et sous surveillance clinique étroite (voir rubrique 4.4). Le traitement par le trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients qui présentent une dysfonction ventriculaire gauche de Grade 3 ou 4 ou une réduction cliniquement significative de la fraction d’éjection ventriculaire gauche qui ne s’est pas rétablie dans un délai de 4 semaines (voir rubrique 4.4). Occlusion de la veine rétinienne et décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine Si les patients signalent l’apparition d’un trouble de la vision comme une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l’acuité visuelle durant le traitement par trametinib, une évaluation ophtalmologique doit être rapidement réalisée. Le traitement par trametinib, qu’il soit pris en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être arrêté définitivement si une occlusion de la veine rétinienne est diagnostiquée durant le traitement. Aucune adaptation posologique de dabrafenib n’est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib. Si un décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (décollement de la rétine) est diagnostiqué durant le traitement, suivre les modifications de posologie du trametinib indiquées dans le Tableau 3 (voir rubrique 4.4).

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Tableau 3 Recommandations d’adaptation posologique du trametinib en cas de décollement de

la rétine

Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients pour lesquels une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie est suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux symptômes ou signes pulmonaires ou une progression de symptômes ou signes préexistants incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l’attente des résultats des investigations cliniques. Le traitement par trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients avec un diagnostic avéré de pneumopathie ou atteinte pulmonaire interstitielle associée au traitement. Aucune adaptation de posologie de dabrafenib n’est requise lorsque trametinib est pris en association au dabrafenib en cas d’atteinte pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie Populations particulières Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 5.2). L’absence de données concernant le trametinib chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère ne permet pas d’établir de recommandations d’adaptation de posologie. Le trametinib, lorsqu’il est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Les données disponibles issues d’une étude clinique de pharmacologie indiquent un impact limité de l’insuffisance hépatique modérée à sévère sur l’exposition au trametinib (voir rubrique 5.2). Le trametinib, lorsqu’il est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib, doit être utilisé avec prudence en cas d’insuffisance hépatique modérée à sévère. Ethnie Les données collectées sur la sécurité et l’efficacité du trametinib chez les patients non-caucasiens sont limitées. La population étudiée dans l’analyse pharmacocinétique n’a montré aucune différence significative de pharmacocinétique du trametinib entre les patients asiatiques et caucasiens. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients asiatiques. Sujets âgés Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans. Des ajustements de doses plus fréquents (voir Tableaux 1 et 2 ci-dessus) peuvent être nécessaires chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 4.8).

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Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du trametinib en comprimés pelliculés chez les enfants et les adolescents (de moins de 18 ans) n’ont pas été établies, à l’exception des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints de mélanome. Aucune donnée clinique n’est disponible. Des études réalisées chez de jeunes animaux ont mis en évidence des effets indésirables du trametinib qui n’ont pas été observés chez les animaux adultes (voir rubrique 5.3). Mode d’administration Trametinib doit être avalé avec un grand verre d’eau. Les comprimés ne doivent être ni mâchés ni écrasés et doivent être pris sans nourriture, au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas. Il est recommandé de prendre la dose de trametinib approximativement à la même heure chaque jour. Lorsque trametinib et dabrafenib sont pris en association, la dose quotidienne de trametinib doit être prise tous les jours au même moment que la dose du matin ou du soir de dabrafenib. Si le patient vomit après avoir pris son traitement par trametinib, le patient ne doit pas reprendre sa dose mais attendre la prochaine prise prévue. Pour les informations concernant la méthode d’administration de dabrafenib pris en association au trametinib, veuillez vous référez au RCP de dabrafenib.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lorsque trametinib est administré en association au dabrafenib, le RCP de dabrafenib doit être consulté avant l’initiation du traitement. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib pour plus d’informations sur les mises en gardes et précautions d’emploi du dabrafenib. Détection du BRAF V600 L’efficacité et la sécurité du trametinib n’ont pas été établies chez les patients atteints d’un mélanome non porteur d’une mutation BRAF V600. Trametinib en monothérapie comparé à un inhibiteur de BRAF Le trametinib en monothérapie n’a pas été comparé à un inhibiteur de BRAF dans une étude clinique chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600. D’après des comparaisons indirectes entre études, les données de survie globale et de survie sans progression semblent indiquer une efficacité similaire entre le trametinib et les inhibiteurs de BRAF ; toutefois, chez les patients traités par trametinib, des taux de réponse globale inférieurs ont été rapportés par rapport aux patients traités par des inhibiteurs de BRAF. Trametinib en association au dabrafenib chez les patients atteints de mélanome ayant progressé sous un inhibiteur de BRAF Les données chez les patients traités par l’association du trametinib au dabrafenib ayant progressé sous un premier traitement par inhibiteur de BRAF sont limitées. Ces données montrent que l’efficacité de l’association est moindre chez ces patients (voir rubrique 5.1). D’autres options doivent donc être envisagées avant d’initier le traitement par l’association chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF. La séquence des traitements après progression sous un inhibiteur de BRAF n’a pas été établie.

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Nouvelles tumeurs malignes De nouvelles tumeurs malignes, cutanées ou non cutanées, peuvent survenir lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib. Tumeurs cutanées Carcinome épidermoïde cutané (CEC) Des cas de CEC (incluant des cas de kératoacanthome) ont été rapportés chez les patients traités par trametinib en association au dabrafenib. Les cas de carcinome épidermoïde peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique 4.4). Nouveau mélanome primitif De nouveaux mélanomes primitifs ont été rapportés chez les patients recevant trametinib en association au dabrafenib. Les cas de nouveaux mélanomes primitifs peuvent être pris en charge par une exérèse chirurgicale et ne nécessitent pas de modification du traitement. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique 4.4). Tumeurs malignes non cutanées Sur la base de son mécanisme d’action, dabrafenib pourrait majorer le risque de tumeurs malignes non cutanées en présence de mutations RAS. Lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique 4.4). Lorsqu’il est pris en association au dabrafenib, aucune adaptation posologique du trametinib n’est nécessaire pour des cancers ayant une mutation RAS. Hémorragie Des évènements hémorragiques, incluant des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies d’issue fatale, sont survenus chez les patients traités par trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Le risque potentiel de ces évènements chez les patients présentant un taux de plaquettes bas (<75 000) n’a pas été établi étant donné que ces patients avaient été exclus des études cliniques. Le risque hémorragique peut être majoré par l’utilisation concomitante de médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. En cas d’hémorragie, les patients doivent être traités en fonction du tableau clinique. Réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche / dysfonction ventriculaire gauche Des cas de diminution de la FEVG ont été rapportés lors du traitement par trametinib, en monothérapie ou en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Dans les études cliniques, le délai médian de survenue d’une dysfonction ventriculaire gauche, d’une insuffisance cardiaque, ou d’une diminution de la FEVG était entre 2 et 5 mois. Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche. Les patients ayant une dysfonction ventriculaire gauche, de stade II, III ou IV selon la classification NYHA, ayant présenté un syndrome coronarien aigu dans les 6 derniers mois, une arythmie non contrôlée cliniquement significative et une hypertension artérielle non contrôlée ont été exclus des études cliniques ; la sécurité d’emploi dans cette population n’est donc pas connue. Chez tous les patients, la FEVG doit être évaluée avant l’instauration du traitement, un mois après l’instauration du traitement, puis environ tous les 3 mois durant tout le traitement (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant les adaptations posologiques). Chez les patients traités par trametinib en association au dabrafenib, des cas de dysfonctionnements aigus, sévères du ventricule gauche dus à une myocardite ont été rapportés occasionnellement. Une récupération complète a été observée à l’arrêt du traitement. Les médecins doivent être vigilants quant à la possibilité de survenue d’une myocardite chez les patients qui développent pour la première fois ou aggravent des signes ou symptômes cardiaques.

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Pyrexie Des cas de fièvre ont été rapportés dans les études cliniques avec trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). L’incidence et la sévérité de la pyrexie ont été majorées avec le traitement en association (voir le RCP de dabrafenib rubrique 4.4). Chez les patients recevant trametinib en association au dabrafenib, la pyrexie peut être associée à des frissons sévères, une déshydratation, et une hypotension qui, dans certains cas, peut conduire à une insuffisance rénale aiguë. Le traitement (le trametinib en monothérapie, et le trametinib en association avec le dabrafenib) doit être interrompu si la température corporelle du patient est ≥ 38°C (voir rubrique 5.1). En cas de récurrence, le traitement peut également être interrompu au premier symptôme de pyrexie. Un traitement par antipyrétiques tels que l’ibuprofène ou le paracétamol doit être instauré. L’utilisation de corticostéroïdes par voie orale doit être envisagée dans le cas où les antipyrétiques s’avèrent insuffisants. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme évocateur d’infection. Le traitement peut être repris dès lors que la fièvre a disparu. Si la fièvre est associée à d’autres signes et symptômes sévères, le traitement doit être redémarrée à une dose réduite une fois l’épisode fébrile résolu et si l’état clinique du patient le permet (voir rubrique 4.2). Hypertension artérielle Des augmentations de la pression artérielle liées au trametinib, en monothérapie et en association au dabrafenib, ont été rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d’hypertension artérielle (voir rubrique 4.8). La pression artérielle doit être mesurée à l’instauration du traitement et surveillée pendant le traitement par trametinib, et prise en charge par un traitement standard du contrôle de l’hypertension artérielle, si nécessaire. Atteinte pulmonaire interstitielle/pneumopathie Dans une étude de phase III, 2,4 % (5/211) des patients traités par trametinib en monothérapie, ont développé une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie ; les 5 patients ont nécessité une hospitalisation. Le délai médian de survenue d’une atteinte pulmonaire interstitielle ou d’une pneumopathie a été de 160 jours (entre 60 et 172 jours). Dans les études MEK115306 et MEK116513 < 1 % (2/209) et 1 % (4/350), respectivement, des patients traités par l’association de trametinib et dabrafenib ont développé une pneumopathie ou une atteinte pulmonaire (voir rubrique 4.8). Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients avec suspicion d’atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie, incluant des patients présentant de nouveaux signes et symptômes pulmonaires ou une progression de signes et symptômes préexistants, incluant une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l’attente des résultats des investigations cliniques. Le trametinib doit être arrêté définitivement chez les patients ayant un diagnostic avéré d’atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie associée au traitement (voir rubrique 4.2). Si trametinib est utilisé en association au dabrafenib, le traitement par dabrafenib peut être poursuivi à la même dose. Troubles visuels Des troubles, associés à des perturbations visuelles, tels qu’un décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine ou une occlusion de la veine rétinienne peuvent survenir lors du traitement par trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib. Des symptômes tels qu’une vision floue, une baisse de l’acuité visuelle et d’autres troubles visuels ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le trametinib (voir rubrique 4.8). Au cours des études cliniques, des cas d’uvéite et d’iridocyclite ont aussi été signalés chez des patients traités par trametinib en association au dabrafenib.

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Le trametinib n’est pas recommandé chez les patients ayant des antécédents d’occlusion de la veine rétinienne. La sécurité d’emploi du trametinib n’a pas été établie chez des patients ayant des facteurs prédisposant à l’occlusion de la veine rétinienne, incluant un glaucome non contrôlé ou une hypertension oculaire, une hypertension artérielle non contrôlée, un diabète non contrôlé ou des antécédents de syndromes d’hyperviscosité ou hypercoagulabilité. Un patient chez lequel survient un trouble de la vue, tel qu’une diminution de la vision centrale, une vision floue ou une perte de l’acuité visuelle durant le traitement par trametinib, devra être soumis rapidement à une évaluation ophtalmologique. Si un décollement de la rétine est diagnostiqué, les recommandations d’adaptation de posologie du Tableau 3 doivent être suivies (voir rubrique 4.2) ; si une uvéite est diagnostiquée, veuillez vous référer au RCP de dabrafenib rubrique 4.4. Chez les patients pour lesquels une occlusion de la veine rétinienne est diagnostiquée, le traitement par trametinib doit être arrêté définitivement. En cas de survenue d’une occlusion de la veine rétinienne ou d’un décollement de la rétine, aucune adaptation posologique de dabrafenib n’est nécessaire lorsqu’il est pris en association au trametinib. En cas de survenue d’une uvéite, aucune adaptation posologique de trametinib n’est nécessaire lorsqu’il est administré en association au dabrafenib. Eruption cutanée Des éruptions cutanées ont été observées chez environ 60 % des patients au cours des études avec trametinib en monothérapie et chez environ 27 % des patients quand le trametinib est utilisé en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Dans la majorité des cas, les éruptions étaient de Grade 1 ou 2 et n’ont pas nécessité de réduction de posologie ou d’interruption du traitement. Rhabdomyolyse Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, les patients ont pu poursuivre leur traitement par trametinib. Les cas les plus sévères ont nécessité une hospitalisation, une interruption ou l’arrêt définitif du traitement par trametinib ou de l’association trametinib et dabrafenib. Les signes ou symptômes d’une rhabdomyolyse justifient une évaluation clinique appropriée et une prise en charge adaptée. Insuffisance rénale Au cours des études cliniques, des insuffisances rénales ont été signalées chez les patients traités par l’association trametinib et dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique 4.4). Pancréatite Au cours des études cliniques, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des patients traités par trametinib en association au dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib (rubrique 4.4). Evènements hépatiques Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de surveiller la fonction hépatique des patients traités par trametinib, en monothérapie ou en association au dabrafenib, toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement. La surveillance hépatique peut être poursuivie par la suite, selon la situation clinique. Insuffisance hépatique Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire constituant les principales voies d’élimination du trametinib, le trametinib doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

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Thrombose veineuse profonde (TVP)/ Embolie pulmonaire (EP) Une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde peut survenir lorsque trametinib est administré en monothérapie ou en association au dabrafenib. Si les patients développent des symptômes d’embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde tels qu’un essoufflement, une douleur thoracique, ou un gonflement des bras ou des jambes, ils doivent consulter immédiatement un médecin. Les traitements par trametinib et dabrafenib doivent être arrêtés définitivement en cas d’embolie pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital. Effets indésirables cutanés graves Des cas d’effets indésirables cutanés graves incluant le syndrome de Stevens-Johnson, et la réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS pour Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), pouvant menacer le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés lors de traitement par l’association dabrafenib/trametinib. Avant d’initier le traitement, les patients doivent être informés des signes et symptômes des réactions cutanées et être étroitement surveillés. Si des signes et symptômes évocateurs d’une réaction cutanée grave apparaissent, le dabrafenib et le trametinib doivent être arrêtés. Affections gastro-intestinales Des colites et perforations gastro-intestinales, parfois d’issue fatale, ont été rapportées chez des patients prenant du trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Le traitement par trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib doit être administré avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque de perforation gastro-intestinale, notamment des antécédents de diverticulite, des métastases du tube digestif et en cas de prise concomitante de médicaments présentant un risque connu de perforation gastro-intestinale. Sarcoïdose Des cas de sarcoïdoses ont été signalés chez des patients traités par trametinib en association avec le dabrafenib, impliquant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions lymphatiques. Dans la majorité des cas, le traitement par trametinib et dabrafenib a été maintenu. En cas de diagnostic de sarcoïdose, il convient d’envisager un traitement approprié. Il est important de ne pas interpréter à tort la sarcoïdose comme une évolution de la maladie. Lymphohistiocytose hémophagocytaire Après la mise sur le marché, une lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) a été observée chez des patients traités par trametinib en association au dabrafenib. Il convient de faire preuve de prudence lorsque le trametinib est administré en association au dabrafenib. En cas de confirmation de LHH, l’administration de trametinib et de dabrafenib doit être interrompue, et un traitement de la LHH doit être instauré. Syndrome de lyse tumorale (SLT) La survenue d'un SLT, qui peut être fatal dans certains cas, a été observée chez les patients traités par du trametinib en association au dabrafenib (voir rubrique 4.8). Les facteurs de risque de SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Les patients présentant des facteurs de risque de SLT doivent être étroitement surveillés et une hydratation prophylactique doit être envisagée. Les SLT sont à traiter rapidement, comme indiqué cliniquement.

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Potentialisation de la toxicité radio-induite Des cas de réaction de rappel d’irradiation et de radiosensibilisation ont été rapportés chez des patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après un traitement par le trametinib en association au dabrafenib. La plupart des cas étaient de nature cutanée, toutefois certains cas impliquaient d’autres localisations dont la moelle épinière (voir rubriques 4.5 et 4.8). Le trametinib en association avec le dabrafenib doit être utilisé avec prudence en cas d’administration concomitante ou séquentielle avec une radiothérapie. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres médicaments sur le trametinib Le trametinib étant principalement métabolisé par une désacétylation induite par des enzymes hydrolytiques (par exemple les carboxylestérases), ses caractéristiques pharmacocinétiques sont peu susceptibles d’être modifiées par d’autres agents via des interactions métaboliques (voir rubrique 5.2). Des interactions entre médicaments médiées par ces enzymes hydrolytiques ne peuvent être exclues et pourraient avoir un impact sur l’exposition au trametinib. Trametinib est un substrat du transporteur d’efflux P-gp in vitro. Comme il ne peut être exclu qu’une forte inhibition de la P-gp hépatique puisse résulter en une augmentation de l’exposition au trametinib, une attention particulière est recommandée lorsque trametinib est administré en association à d’autres médicaments qui sont de puissants inhibiteurs de la P-gp (par exemple vérapamil, cyclosporine, ritonavir, quinidine, itraconazole). Effets du trametinib sur d’autres médicaments Sur la base des données in vitro et in vivo, le trametinib est peu susceptible de modifier significativement les caractéristiques pharmacocinétiques d’autres médicaments via les enzymes ou les transporteurs du CYP (voir rubrique 5.2). Le trametinib peut entraîner une inhibition transitoire des substrats du BCRP (par exemple : pitavastatine) au niveau intestinal, qui peut toutefois être minimisée par une répartition appropriée des prises (respect d’un intervalle de 2 heures) de ces médicaments et du trametinib. Sur la base de données cliniques, aucune perte d’efficacité des contraceptifs hormonaux n’est attendue lorsqu’ils sont administrés concomitamment au trametinib en monothérapie (voir rubrique 5.2). Association au dabrafenib Lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib, veuillez consulter les rubriques 4.4 et 4.5 du RCP de dabrafenib concernant les interactions. Radiothérapie Une potentialisation de la toxicité de la radiothérapie a été rapportée chez des patients recevant le trametinib en association au dabrafenib (voir rubriques 4.4 et 4.8). Effet de l’alimentation sur le trametinib Les patients doivent prendre le trametinib, en monothérapie ou en association au dabrafenib, au moins une heure avant ou deux heures après un repas en raison de l’effet de la nourriture sur l’absorption du trametinib (voir rubriques 4.2 et 5.2).

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer - Contraception chez les femmes Les femmes en âge de procréer doivent être informées de l’importance d’utiliser une méthode de contraception efficace tout au long de leur traitement par trametinib, et durant les 16 semaines suivant l’arrêt du traitement. L’utilisation en association avec dabrafenib pouvant diminuer l’efficacité de la contraception hormonale, une méthode alternative de contraception, telle qu’une méthode de type barrière, doit être utilisée lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib pour plus d’informations. Grossesse Le trametinib n’a pas fait l’objet d’études adéquates et contrôlées chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le trametinib ne doit pas être administré aux femmes enceintes. Si le trametinib est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse survient pendant le traitement par trametinib, la patiente devra être informée du risque potentiel pour le fœtus. Allaitement Le passage du trametinib dans le lait maternel n’est pas connu. Dans la mesure où de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. Le trametinib ne doit pas être administré aux femmes qui allaitent. La décision d’interrompre soit l’allaitement, soit le traitement par trametinib devra prendre en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère. Fertilité Aucune donnée n’est disponible chez l’être humain avec le trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib. Chez les animaux, aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée mais des effets indésirables ont été observés au niveau des organes reproducteurs féminins (voir rubrique 5.3). Le trametinib peut avoir un effet délétère sur la fertilité chez l’homme comme chez la femme. Pour les hommes traités par trametinib en association au dabrafenib Des effets sur la spermatogénèse ont été observés chez les animaux traités par dabrafenib. Les patients de sexe masculin traités par trametinib en association au dabrafenib doivent être informés du risque potentiel d’altération de la spermatogénèse, qui peut être irréversible. Pour plus d’informations, veuillez vous référer au RCP de dabrafenib.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le trametinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’état clinique du patient et le profil des effets indésirables du trametinib doivent être pris en compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à effectuer des tâches qui font appel au discernement, à des aptitudes motrices et cognitives. Les patients devront être informés du risque potentiel de fatigue, de sensations vertigineuses ou de problèmes oculaires qui peuvent affecter ces activités.

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4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Le profil de sécurité du trametinib en monothérapie a été étudié chez 329 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique avec une mutation BRAF V600 et ayant reçu du trametinib 2 mg, une fois par jour dans les études MEK114267, MEK113583, et MEK111054. Parmi ces patients, 211 ont été traités par trametinib pour un mélanome avec mutation BRAF V600 dans l’étude de Phase III MEK114267 (METRIC), randomisée, ouverte en monothérapie (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20%) pour le trametinib ont été : éruption cutanée, diarrhée, fatigue, œdème périphérique, nausées et dermatite acnéiforme. Le profil de sécurité du trametinib en association au dabrafenib a été évalué chez 1 188 patients dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité, ayant une mutation BRAF V600 et présentant un mélanome non résécable ou métastatique, un mélanome de stade III avec une mutation BRAF V600 après résection complète (traitement adjuvant), un CBNPC avancé ou un CTD avancé, ayant reçu du trametinib 2 mg, une fois par jour et du dabrafenib 150 mg, deux fois par jour. La durée moyenne du traitement était de 16 mois (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 20 %) avec l’association du trametinib avec le dabrafenib ont été : pyrexie, fatigue, nausées, éruption cutanée, frissons, diarrhée, céphalées, arthralgie, vomissement, toux, hémorragie et œdème périphérique. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables associés au trametinib issus des études cliniques et de la surveillance après mise sur le marché sont présentés dans le tableau ci-dessous pour le trametinib en monothérapie (Tableau 4) et le trametinib en association au dabrafenib (Tableau 5). Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classe de système d’organes MedDRA. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences : Très fréquent ≥1/10 Fréquent ≥1/100, <1/10 Peu fréquent ≥1/1 000, <1/100 Rare >1/10 000, <1/1 000 Très rare <1/10 000 Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Les catégories ont été assignées en se basant sur les fréquences absolues observées dans les études cliniques. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Tableau 4 Effets indésirables sous trametinib en monothérapie

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Augmentation des ALAT Augmentation de la phosphatase alcaline sérique Augmentation de la créatine phosphokinase sérique (CPK) a Peut être accompagnée de symptômes tels que fièvre, éruption cutanée, augmentation des transaminases du foie et troubles visuels b Inclut le bloc auriculoventriculaire complet. c Evènements incluant notamment : épistaxis, hématochézie, saignement des gencives, hématurie et hémorragie rectale, hémorroïdale, gastrique, vaginale, conjonctivale, intracrânienne et post-partum. Tableau 5 Effets indésirables sous trametinib en association au dabrafenib

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Description de certains effets indésirables Nouvelles tumeurs malignes De nouvelles tumeurs malignes, cutanées et non cutanées, peuvent survenir lorsque trametinib est utilisé en association au dabrafenib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib. Hémorragie Des évènements hémorragiques incluant des événements hémorragiques majeurs et des hémorragies d’issue fatale sont survenus chez les patients traités par trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib. La majorité des saignements était d’intensité légère. Des hémorragies intracrâniennes d’issue fatale sont survenues dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité traitée par le trametinib en association au dabrafenib chez ≤ 1 % des patients. Le délai médian de la première apparition d’évènements hémorragiques avec l’association du trametinib au dabrafenib était de 94 jours au cours des études de phase III dans le mélanome et de 75 jours au cours de l’étude dans le CBNPC chez les patients ayant précédemment reçus des traitements anti-cancéreux. Le risque hémorragique peut être majoré par l’utilisation concomitante de médicaments antiplaquettaires ou anticoagulants. En cas d’hémorragie, les patients doivent être traités en fonction du tableau clinique (voir rubrique 4.4).

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Diminution de la FEVG / Dysfonction ventriculaire gauche Des diminutions de la FEVG ont été rapportées chez des patients traités par trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib. Dans les études cliniques, le délai médian d’apparition d’une dysfonction ventriculaire gauche, d’une insuffisance cardiaque ou d’une diminution de la FEVG a été d’environ 2 à 5 mois. Lors de l’association du trametinib au dabrafenib dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité, une diminution de la FEVG, le plus souvent asymptomatique et réversible, a été rapportée chez 8 % des patients. Les patients présentant une FEVG inférieure à la valeur de la limite inférieure de la normale de l’établissement n’ont pas été inclus dans les études cliniques avec trametinib. Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des pathologies susceptibles d’affecter la fonction ventriculaire gauche (voir rubriques 4.2 et 4.4). Pyrexie La survenue d’une pyrexie a été rapportée au cours des études cliniques avec trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib. Cependant, l’incidence et la sévérité de la pyrexie étaient majorées avec l’association. Veuillez vous référer aux rubriques 4.4 et 4.8 du RCP de dabrafenib. Evènements hépatiques Des effets indésirables hépatiques ont été rapportés au cours des études cliniques avec trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib. Parmi les effets indésirables hépatiques, l’augmentation des ALAT et l’augmentation des ASAT ont été les événements hépatiques les plus fréquents et la majorité était de Grade 1 ou 2. Pour le trametinib en monothérapie, plus de 90 % de ces évènements hépatiques sont survenus dans les 6 premiers mois de traitements. Les évènements hépatiques ont été détectés dans les études cliniques par une surveillance biologique toutes les 4 semaines. Il est recommandé pour les patients recevant trametinib en monothérapie ou en association au dabrafenib, de réaliser une surveillance de la fonction hépatique toutes les 4 semaines pendant les 6 premiers mois. La surveillance hépatique peut être poursuivie au-delà en cas d’indication clinique (voir rubrique 4.4). Hypertension artérielle Des augmentations de la pression artérielle associées au trametinib en monothérapie et en association au dabrafenib, ont été rapportées chez des patients ayant ou non des antécédents d’hypertension artérielle. La pression artérielle doit être mesurée à l’instauration du traitement et surveillée pendant le traitement par trametinib, et prise en charge par un traitement standard du contrôle de l’hypertension artérielle, si nécessaire (voir rubrique 4.4). Atteinte pulmonaire interstitielle/Pneumopathie Les patients traités par trametinib seul ou en association au dabrafenib sont susceptibles de développer une atteinte pulmonaire interstitielle ou pneumopathie. Le traitement par trametinib doit être suspendu chez les patients pour lesquels une pneumopathie ou une atteinte pulmonaire interstitielle est suspectée, incluant les patients présentant de nouveaux signes ou symptômes pulmonaires ou une progression de signes ou symptômes préexistants tels qu’une toux, une dyspnée, une hypoxie, un épanchement pleural ou des infiltrats pulmonaires, dans l’attente des résultats des investigations cliniques. Le traitement par trametinib doit être définitivement arrêté chez les patients avec un diagnostic avéré de pneumopathie ou d’atteinte pulmonaire interstitielle associée au traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4). Troubles visuels Des troubles, associés à des perturbations visuelles, tels qu’un décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine ou une occlusion veineuse rétinienne ont été observés lors du traitement par

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trametinib. Des symptômes tels qu’une vision floue, une baisse de l’acuité visuelle et d’autres troubles visuels ont été rapportés dans les études cliniques réalisées avec le trametinib (voir rubriques 4.2 et 4.4). Eruption cutanée Une éruption cutanée a été observée chez environ 60 % des patients traités par la monothérapie et chez environ 27 % des patients dans les études avec l’association du trametinib au dabrafenib dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité. Dans la majorité des cas, les éruptions étaient de Grade 1 ou 2 et n’ont pas nécessité de réduction de posologie ou d’interruption du traitement (voir rubriques 4.2 et 4.4). Rhabdomyolyse Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients traités par trametinib seul ou en association au dabrafenib. Les signes ou symptômes d’une rhabdomyolyse justifient une évaluation clinique appropriée et une prise en charge adaptée (voir rubrique 4.4). Pancréatite Des cas de pancréatites ont été rapportés avec dabrafenib en association au trametinib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib. Insuffisance rénale Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés avec dabrafenib en association au trametinib. Veuillez vous référer au RCP de dabrafenib. Population pédiatrique La sécurité d’emploi des comprimés pelliculés de trametinib n’a pas été évaluée dans le cadre d’études cliniques prospectives menées chez des adolescents atteints de mélanome. Dans une étude rétrospective italienne publiée portant sur 6 participants pédiatriques atteints d’un mélanome avancé porteur de la mutation BRAF V600 et traités par le trametinib en association avec le dabrafenib (voir rubrique 5.1), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la fièvre et l’augmentation de la créatine phosphokinase. Deux patients adolescents ont présenté une diminution asymptomatique de plus de 10 % de la FEVG, qui s’est résolue après une interruption temporaire du trametinib ; les deux patients ont repris le trametinib à dose réduite, sans nouvelle toxicité cardiaque. Dans les études cliniques portant sur d’autres indications, le profil de sécurité du trametinib en association avec le dabrafenib chez les patients pédiatriques était globalement conforme à celui précédemment établi chez les patients adultes. Une prise de poids (prise de poids anormale) n’a été rapportée que dans la population pédiatrique. Elle a été signalée comme effet indésirable chez 15 % des patients adolescents, dont 4 % de cas de grade 3. Autres populations spéciales Sujets âgés Dans les essais cliniques de Phase III réalisés avec le trametinib chez des patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique (n=211), 49 patients (23 %) étaient âgés de 65 ans ou plus et 9 patients (4 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. La proportion de patients développant des effets indésirables s’est révélée similaire entre les sujets âgés de moins de 65 ans et ceux de 65 ans ou plus, y compris en ce qui concerne les effets indésirables graves. Les patients âgés de 65 ans ou plus étaient plus susceptibles de présenter des évènements indésirables conduisant à la réduction de la dose, l’interruption du traitement ou à l’arrêt définitif du médicament par rapport aux patients de moins de 65 ans.

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Dans la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité recevant le trametinib en association au dabrafenib (n = 1 188), 27 % des patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 6 % étaient âgés de 75 ans ou plus. La proportion de patients ayant présenté des EI était similaire chez ceux âgés de moins de 65 ans comparée à ceux âgés de 65 ans ou plus dans toutes les études. Les patients âgés de 65 ans ou plus étaient plus susceptibles de présenter des effets indésirables graves et des effets indésirables non graves conduisant à un arrêt définitif du traitement, une diminution et une interruption de la dose que ceux âgés de moins de 65 ans. Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 5.2). Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2). Le trametinib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). Trametinib en association au dabrafenib chez des patients avec métastases cérébrales La sécurité et l’efficacité du trametinib en association au dabrafenib ont été évaluées dans une étude de phase II ouverte avec plusieurs cohortes, chez des patients atteints d’un mélanome porteur d’une mutation BRAF V600 et présentant des métastases cérébrales. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable au profil de sécurité de la population totale des études poolées pour l’analyse de sécurité. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Dans les études cliniques réalisées avec le trametinib en monothérapie, un cas de surdosage accidentel a été rapporté : une dose unique de trametinib de 4 mg. Aucun effet indésirable n’a été rapporté suite à ce surdosage. Au cours des études cliniques sur l’association de trametinib au dabrafenib, un surdosage (4 mg) a été rapporté chez 11 patients ; aucun effet indésirable grave n’a été rapporté. Il n’existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage par trametinib. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et faire l’objet d’une surveillance appropriée le cas échéant.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, Inhibiteurs de MEK, Code ATC : L01EE01 Mécanisme d’action Le trametinib est un inhibiteur allostérique, réversible et hautement sélectif de l’activation du signal régulé par MEK 1 (mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1) et MEK2 et de l’activité des kinases. Les protéines MEK sont des composants de la voie régulée par la kinase ERK

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(extracellular signal related kinase). Dans le mélanome et d’autres cancers, cette voie est souvent activée par des formes mutées de BRAF qui activent MEK. Le trametinib inhibe l’activation de MEK par BRAF et inhibe l’activité de la kinase MEK. Le trametinib inhibe la prolifération de lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF V600 et a démontré des effets anti-tumoraux dans les modèles animaux porteurs d’un mélanome avec une mutation BRAF V600. Association au dabrafenib Dabrafenib est un inhibiteur des RAF kinases. Les mutations oncogéniques BRAF conduisent à une activation constitutive de la voie de signalisation RAS/RAF/MEK/ERK. Ainsi, trametinib et dabrafenib inhibent deux kinases de cette voie, MEK et RAF, conduisant ainsi à l’inhibition concomitante par l’association de la voie de signalisation. L’association de trametinib au dabrafenib a montré une activité anti-tumorale in vitro sur les lignées cellulaires de mélanome BRAF V600 mutées et retarde l’apparition de résistance in vivo des xénogreffes de mélanome BRAF V600 mutées. Détermination du statut mutationnel BRAF Avant le début du traitement par trametinib ou par l’association au dabrafenib, la présence d’une mutation BRAF V600 doit être confirmée par un test validé. Dans le mélanome dans les études cliniques, un test de recherche de la mutation BRAF V600 effectué de façon centralisée était réalisé sur l’échantillon tumoral le plus récent. Le test réalisé sur la tumeur primitive ou sur une métastase était un test de réaction en chaîne par polymérase en temps réel (PCR) validé, développé par Response Genetics Inc. Ce test a été spécialement conçu pour différencier les mutations V600E et V600K. Seuls les sujets ayant des tumeurs avec mutations BRAF V600E ou V600K étaient éligibles pour participer à l’étude. Par la suite, tous les prélèvements des patients ont été re-testés à l’aide du test validé et marqué CE bioMérieux (bMX) THxID BRAF. Le test THxID BRAF est une PCR spécifique de l’allèle réalisée sur de l’ADN extrait d’un tissu tumoral fixé au formaldéhyde et inclus dans la paraffine (FFPE). Le test a été conçu pour détecter les mutations V600E et V600K du gène BRAF avec une sensibilité élevée (jusqu’à 5 % de séquences V600E et V600K sur un substrat de séquences de type sauvage à partir d’ADN issu de tissu FFPE). Les études précliniques et cliniques utilisant des analyses rétrospectives de séquençages bidirectionnels de Sanger ont montré que le test détectait également les mutations moins fréquentes BRAF V600D et V600E/K601E, avec une sensibilité plus faible. Parmi les échantillons disponibles à partir des études précliniques et cliniques (n=876) pour lesquels une mutation a été détectée par le test THxID BRAF et qui ont été analysés secondairement par séquençage par la méthode de référence, la spécificité du test était de 94 %. Effets pharmacodynamiques Le trametinib a inhibé la phosphorylation de ERK dans les lignées cellulaires de mélanome exprimant la mutation BRAF et dans les modèles de xénogreffe de mélanome. Chez les patients atteints d’un mélanome porteur des mutations BRAF et NRAS, l’administration de trametinib a montré des modifications dose-dépendantes des biomarqueurs tumoraux dont une inhibition de ERK phosphorylée, une inhibition de Ki67 (un marqueur de prolifération cellulaire) et une augmentation de p27 (un marqueur de l’apoptose). Les concentrations moyennes de trametinib observées à la suite d’une administration de doses répétées de 2 mg une fois par jour ont dépassé la concentration-cible préclinique lors des dosages effectués sur une période de 24h, permettant une inhibition durable de la voie MEK.

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Efficacité et sécurité cliniques Mélanome non résécable ou métastatique Dans les études cliniques, seuls les patients atteints d’un mélanome cutané ont été inclus. L’efficacité chez des patients atteints d’un mélanome uvéal ou muqueux n’a pas été étudiée. • Trametinib en association au dabrafenib Traitement des patients naïfs L’efficacité et la sécurité de la dose recommandée de trametinib (2 mg 1 fois par jour) en association au dabrafenib (150 mg 2 fois par jour) pour le traitement des patients adultes présentant un mélanome BRAF V600 muté non résécable ou métastatique ont été étudiées au cours de deux études de phase III et une étude de support de phase I/II. MEK115306 (COMBI-d) : MEK115306 était une étude de phase III, randomisée, en double aveugle comparant l’association dabrafenib et trametinib avec le dabrafenib et placebo en première ligne de traitement chez les patients atteints d’un mélanome cutané non résécable (stade IIIC) ou métastatique (stade IV) porteur d’une mutation BRAF V600E/K. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie sans progression (PFS), la survie globale (OS) étant un critère secondaire. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite normale supérieure (ULN) versus  ULN) et en fonction du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K). Un total de 423 patients a été randomisé 1:1 dans le bras associant dabrafenib au trametinib (N = 211) ou dans le bras dabrafenib (N = 212). La majorité des sujets étaient des hommes (53 %) de type caucasien (> 99 %), avec un âge médian de 56 ans (dont 28 % ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient une maladie M1c de stade IV (67 %). La plupart des sujets avaient à l’inclusion, un taux de LDH ≤ ULN (65 %), un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (72 %), et une maladie viscérale (73 %). La majorité des sujets avaient une mutation BRAF V600E (85 %). Les sujets présentant des métastases cérébrales n’ont pas été inclus dans l’étude. La SG (survie globale) médiane et les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans sont présentés dans le Tableau 6. D'après une analyse de la SG à 5 ans, la SG médiane du bras avec l’association était environ 7 mois plus longue que celle du bras avec le dabrafenib en monothérapie (25,8 mois versus 18,7 mois) avec des taux de survie à 5 ans de 32 % pour l’association versus 27 % pour le dabrafenib en monothérapie (Tableau 6, Figure 1). La courbe de Kaplan-Meier de SG semble se stabiliser de 3 à 5 ans (voir Figure 1). Le taux de survie globale à 5 ans était de 40 % (IC à 95 %: 31,2 ; 48,4) pour le bras avec l’association versus 33 % (IC à 95 %: 25,0 ; 41,0) pour le bras avec le dabrafenib en monothérapie chez les patients qui présentaient un taux de lactate déshydrogénase normal à l’inclusion, et 16 % (IC à 95 %: 8,4 ; 26,0) pour le bras avec l’association versus 14 % (IC à 95 %: 6,8, 23,1) pour le bras avec le dabrafenib en monothérapie chez les patients présentant un taux élevé de lactate déshydrogénase à l’inclusion.

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Tableau 6 Résultats de la Survie Globale pour l’étude MEK115306 (COMBI-d)

Analyse de la SG (date de cut-off : 12-jan-2015)

Analyse de la SG à 5 ans (date de cut-off : 10-dec-2018)

Dabrafenib +

Dabrafenib +

Dabrafenib +

Dabrafenib +

Trametinib

Placebo (n=212)

Trametinib

Placebo (n=212) Nombre de patients

(n=211)

(n=211)

Décédés (évènement), n (%)

99 (47) 123 (58) 135 (64) 151 (71)

Estimation de la SG (mois) Médiane (IC à 95 %) 25,1 (19,2 ; na)

18,7 (15,2 ; 23,7)

25,8 (19,2 ; 38,2)

18,7 (15,2 ; 23,1) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,71 (0,55 ; 0,92)

0,80 (0,63 ; 1,01) Valeur de p 0,011 NA Estimation de la Survie Globale, %

Dabrafenib + Trametinib

Dabrafenib + Placebo

(n=211)

(n=212)

(IC à 95 %)

A 1 an 74 (66,8 ; 79,0) 68 (60,8 ; 73,5) A 2 ans 52 (44,7 ; 58,6) 42 (35,4 ; 48,9) A 3 ans 43 (36,2 ; 50,1) 31 (25,1 ; 37,9) A 4 ans 35 (28,2 ; 41,8) 29 (22,7 ; 35,2) A 5 ans 32 (25,1 ; 38,3) 27 (20,7 ; 33,0) na =non atteint, NA = Non applicable Figure 1 Courbes de Kaplan-Meier de survie globale pour l’étude MEK115306 (population en intention de traiter) Des améliorations pour le critère d’évaluation principal de la survie sans progression (SSP) ont été maintenues sur une période de 5 ans pour le bras avec l’association comparé au dabrafenib en monothérapie. Des améliorations ont également été observées pour le taux de réponse globale (TRG) et une durée de réponse (DdR) plus longue a également été observée pour le bras de l’association comparé au bras du dabrafenib en monothérapie (Tableau 7).

1,0

Dabrafenib + Placebo Dabrafenib + Trametinib

Fonction de survie estimée

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0 6 12 18 24 3 0 36 42 48 5 4 60 66 72 78

Sujets à risque

Temps depuis la randomisation (mois)

Dabrafenib + Trametinib Dabrafenib + Placebo

211 188 145 113 98 86 79 71 63 60 57 54 12 0 212 175 137 104 84 69 60 56 54 51 50 46 10 0

24

Tableau 7 Résultats d’efficacité de l’étude MEK115306 (COMBI-d)

a – Survie sans progression (évaluée par les investigateurs) b – Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle c – Durée de la Réponse d – A la date du rapport, la majorité des réponses (≥ 59 %) évaluées par les investigateurs se poursuivaient e –Différence entre les taux de réponse globale calculée sur la base du résultat des TRG non arrondis f – La mise à jour de l’analyse n'était pas planifiée et la valeur de p n'a pas été ajustée pour les tests multiples na = non atteint NA = Non applicable MEK116513 (COMBI-v) : L’étude MEK116513 est une étude avec 2 bras, randomisée, en ouvert, de phase III comparant l’association dabrafenib et trametinib au vemurafenib en monothérapie dans le mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF V600. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survie globale (OS), la survie sans progression (PFS) étant un critère secondaire. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur taux de lactate déshydrogénase (LDH) (> à la limite normale supérieure (ULN) versus  ULN) et du type de mutation de BRAF (V600E versus V600K). Un total de 704 patients a été randomisé 1:1 dans le groupe de l’association ou du vemurafenib. La majorité des sujets étaient des hommes (55 %) de type caucasien (> 96 %), avec un âge médian de 55 ans (dont 24 % ≥ 65 ans). La majorité des sujets avaient une maladie M1c de stade IV (61 % globalement). La plupart des sujets avaient, à l’inclusion, un taux de LDH ≤ ULN (67 %), un indice de performance ECOG de 0 (70 %), et une maladie viscérale (78 %). Globalement, la localisation de la maladie concernait < 3 sites chez 54 % des patients à l’inclusion. La majorité des sujets étaient atteints d’un mélanome porteur d’une mutation BRAF V600E (89 %). Les sujets présentant des métastases cérébrales n’ont pas été inclus dans l’étude. La SG (survie globale) médiane et les taux de survie estimés à 1 an, 2 ans, 3 ans, 4 ans et 5 ans sont présentés dans le Tableau 8. D'après une analyse de la SG à 5 ans, la SG médiane du bras avec l’association était environ 8 mois plus longue que celle du bras avec le vemurafenib en monothérapie (26,0 mois versus 17,8 mois) avec des taux de survie à 5 ans de 36 % pour l’association versus 23 % pour le vemurafenib en monothérapie (Tableau 8, Figure 2). La courbe de Kaplan-Meier de SG semble

25

se stabiliser de 3 à 5 ans (voir Figure 2). Le taux de survie globale à 5 ans était de 46 % (IC à 95 %: 38,8 ; 52,0) pour le bras avec l’association versus 28 % (IC à 95 %: 22,5 ; 34,6) pour le bras avec le vemurafenib en monothérapie chez les patients qui présentaient un taux de lactate déshydrogénase normal à l’inclusion, et 16% (IC à 95 %: 9,3 ; 23,3) pour le bras avec l’association versus 10% (IC à 95 %: 5,1 ; 17,4) pour le bras avec le vemurafenib en monothérapie chez les patients présentant un taux élevé de lactate déshydrogénase à l’inclusion. Tableau 8 Résultats de la survie globale pour l’étude MEK116513 (COMBI-v)

Analyse de la SG (date de cut-off : 13-mar-2015)

Analyse de la SG à 5 ans (date de cut-off : 08-oct-2018) Dabrafenib +

Dabrafenib +

Vemurafenib

Vemurafenib

Trametinib

Trametinib

(n=352)

(n=352)

(n=352)

(n=352)

Nombre de patients

Décédés (évènement), n (%) 155 (44) 194 (55) 216 (61) 246 (70)

Estimation de la SG (mois)

Médiane (IC à

95 %) 25,6 (22,6 ; na)

18,0 (15,6 ; 20,7)

26,0 (22,1 ; 33,8)

17,8 (15,6 ; 20,7)

Hazard ratio ajusté

0,66 (0,53 ; 0,81)

0,70 (0,58 ; 0,84) Valeur de p <0,001 NA Estimation de la Survie Globale, % (IC à 95 % )

(IC à 95 %)

Dabrafenib + Trametinib

Vemurafenib

(n=352)

(n=352)

A 1 an 72 (67 ; 77) 65 (59 ; 70) A 2 ans 53 (47,1 ; 57,8) 39 (33,8 ;44,5) A 3 ans 44 (38,8 ;49,4) 31 (25,9 ;36,2) A 4 ans 39 (33,4 ;44,0) 26 (21,3 ;31,0) A 5 ans 36 (30,5 ; 40,9) 23 (18,1 ; 27,4) na = non atteint, NA = Non applicable

26

Figure 2 Courbes de Kaplan-Meier d’analyse de la survie globale mise à jour pour l’étude MEK116513

1,0

Dabrafenib + Trametinib

Vemurafenib

Fonction de survie estimée

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

0

6

1

2

1

8

2

4

3

0

3

6

4

2

4

8

5

4

6

0

6

6

7

2

78

Temps depuis la randomisation (mois)

Sujets à risque:

Dabrafenib + Trametinib

352

311

246

201

171

151

140

130

118

109

104

49

4

0

Vemurafenib

352

287

201

154

120

104

94

86

78

72

65

30

1

0

Des améliorations pour le critère secondaire d’évaluation de la survie sans progression (SSP) ont été maintenues sur une période de 5 ans dans le bras avec l’association comparé au bras avec le vemurafenib en monothérapie. Des améliorations ont également été observées pour le taux de réponse globale et une durée de réponse (DdR) plus longue a été observée pour le bras avec l’association comparé au bras avec le vemurafenib en monothérapie (Tableau 9).

27

Tableau 9 Résultats d’Efficacité de l’étude MEK116513 (COMBI-v)

8,5 (7,4 ; 9,3) a – Survie sans progression (évaluée par l’investigateur) b – Taux de Réponse Globale = Réponse Complète + Réponse Partielle c – Durée de la Réponse d – A la date du rapport, la majorité des réponses (59 % de dabrafenib+trametinib et 42% de vemurafenib) évaluées par l’investigateur se poursuivaient na = non atteint NA = Non applicable Traitement préalable par un inhibiteur de BRAF Les données chez les patients traités par l’association de trametinib avec dabrafenib ayant progressé sous un premier inhibiteur de BRAF sont limitées. La Partie B de l’étude BRF113220 incluait une cohorte de 26 patients qui avaient progressé sous un inhibiteur de BRAF. Trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en association ont montré une activité clinique limitée chez les patients ayant progressé sous un inhibiteur de BRAF (voir rubrique 4.4). L’évaluation des investigateurs a confirmé un taux de réponse de 15 % (95 % CI : 4,4 ; 34,9) et une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 1,9 ; 5,2). Des résultats similaires ont été observés chez les 45 patients qui sont passés (cross-over) du dabrafenib en monothérapie au trametinib 2 mg 1 fois par jour et dabrafenib 150 mg 2 fois par jour en association dans la Partie C de l’étude. Chez ces patients, un taux de réponse confirmé de 13 % (95 % CI : 5,0 ; 27,0) a été observé avec une PFS médiane de 3,6 mois (95 % CI : 2,4).

28

Patients avec métastases cérébrales L'efficacité et la sécurité du trametinib en association avec le dabrafenib chez des patients atteints d'un mélanome porteur d’une mutation BRAF et présentant des métastases cérébrales ont été étudiées dans une étude de phase II non randomisée, ouverte, multicentrique (étude COMBI-MB). Au total 125 patients ont été inclus dans quatre cohortes : • Cohorte A : patients atteints d'un mélanome porteur d’une mutation BRAF V600E avec des métastases cérébrales asymptomatiques, sans traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1. • Cohorte B : patients atteints d'un mélanome porteur d’une mutation BRAF V600E avec des métastases cérébrales asymptomatiques ayant reçu un traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1. • Cohorte C : patients atteints d'un mélanome porteur d’une mutation BRAF V600D/K/R avec des métastases cérébrales asymptomatiques, ayant ou n’ayant pas reçu de traitement antérieur ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1. • Cohorte D : patients atteints d’un mélanome porteur d’une mutation BRAF V600D/E/K/R avec des métastases cérébrales symptomatiques, ayant ou n’ayant pas reçu de traitement antérieur local ciblé au niveau cérébral et ayant un indice de performance ECOG de 0, 1 ou 2. Le critère principal de l'étude était la réponse intracrânienne dans la Cohorte A, définie comme le pourcentage de patients présentant une réponse intracrânienne confirmée, évaluée par l'investigateur selon la version 1.1 des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). La réponse intracrânienne évaluée par l'investigateur dans les cohortes B, C et D étaient des critères secondaires de l'étude. En raison de la faible taille de l'échantillon reflétée par des IC larges à 95%, les résultats des cohortes B, C et D doivent être interprétés avec prudence. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le Tableau 10. Tableau 10 Données d'efficacité de l'étude COMBI-MB selon l’évaluation de l’investigateur

11,5 (6,8 ; 22,4) IC = Intervalle de Confiance NA = Non atteint

29

• Trametinib en monothérapie Patients naïfs de traitement L’efficacité et la sécurité du trametinib ont été évaluées chez des patients atteints d’un mélanome non résécable ou métastatique porteur d’une mutation BRAF (V600E et V600K) dans une étude de phase III, randomisée, en ouvert (MEK114267 [METRIC]). La détermination du statut de la mutation BRAF V600 était nécessaire chez les patients. Les patients (N = 322) qui n’avaient jamais reçu de traitement antérieur ou qui avaient pu bénéficier antérieurement d’une ligne de chimiothérapie pour leur maladie métastatique [population en intention de traiter] ont été randomisés selon une répartition 2:1 afin de recevoir soit 2 mg de trametinib une fois par jour, soit une chimiothérapie (1 000 mg/m2 de dacarbazine toutes les 3 semaines ou 175 mg/m2 de paclitaxel toutes les 3 semaines). Le traitement a été poursuivi pour l’ensemble des patients jusqu’à progression de la maladie, jusqu’au décès ou jusqu’à leur sortie de l’étude. Le critère d’évaluation principal de l’étude consistait à évaluer l’efficacité du trametinib par rapport à la chimiothérapie au regard de la PFS (survie sans progression) chez des patients atteints d’un mélanome porteur d’une mutation BRAF V600E/K, à un stade avancé ou métastatique et sans antécédent de métastases cérébrales (N = 273), correspondant à la population évaluable pour le critère principal d’efficacité. Les critères d’évaluation secondaires étaient la PFS (survie sans progression) dans la population en intention de traiter (ITT) ainsi que l’OS (la survie globale), l’ORR (taux de réponse global), et la DoR (durée de la réponse) au sein de la population évaluable pour le critère principal d’efficacité et dans la population ITT. Les patients inclus dans le bras chimiothérapie ont été autorisés à passer dans le bras trametinib en cas de progression de leur maladie, confirmée par une expertise indépendante. Parmi les patients dont la progression de la maladie au sein du bras chimiothérapie a été confirmée, 51 au total (47 %) ont effectué un cross-over vers le bras trametinib. Dans la population évaluable pour le critère principal d’efficacité et dans la population ITT, les caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre les différents groupes de traitement. Dans la population ITT, 54 % des patients étaient de sexe masculin et tous étaient caucasiens. L’âge médian était de 54 ans (22 % ≥ 65 ans) ; l’ensemble des patients avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et 3 % présentaient des antécédents de métastases cérébrales. La plupart des patients (87 %) de la population ITT avaient une mutation BRAF V600E et 12 % une mutation BRAF V600K. La majorité des patients (66 %) n’avait jamais reçu de chimiothérapie pour le traitement de leur cancer avancé ou métastatique. Les résultats d’efficacité issus de la population évaluable pour le critère principal d’efficacité étaient similaires à ceux de la population ITT ; par conséquent, seules les données d’efficacité de la population ITT sont présentées dans le Tableau 11. Les courbes de Kaplan-Meier concernant l’OS (survie globale) évaluées par les investigateurs (analyse post-hoc du 20 mai 2013) sont présentées Figure 3.

30

Tableau 11 Résultats d’efficacité basée sur l’évaluation des investigateurs (population ITT)

<0,0001 Taux de réponse globale (%) 22 8 ITT (Intent To Treat) = intention de traiter ; PFS (Progression-free survival) = survie sans progression IC = intervalle de confiance. a Chimiothérapie incluant les patients traités par 1 000 mg/m2 de dacarbazine toutes les 3 semaines ou 175 mg/m2 de paclitaxel toutes les 3 semaines. Les résultats de PFS étaient similaires dans le sous-groupe de patients atteints d’un mélanome porteur de la mutation V600K (HR = 0,50 ; [IC 95 % : 0,18 ; 1,35], p=0,0788). Une analyse supplémentaire de l’OS (survie globale) a été conduite sur la base des données recueillies jusqu’au 20 mai 2013, voir Tableau 12. Au mois d’octobre 2011, 47 % des sujets avaient bénéficié du cross-over, comparé à 65 % des sujets au mois de mai 2013. Tableau 12 Données de survie issues des analyses primaires et post-hoc

NA = non atteint

31

Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de survie globale (OS – analyse ad hoc du 20 mai 2013)

Trametinib Chimiothérapie

1,0

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

Survie

0,4

0,3

0,2

0,1

0

Nombre de sujets à risque

Trametinib Chimiothérapie

Temps depuis la randomisation (mois)

Traitement chez les patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF Dans une étude clinique de phase II, à un seul bras, visant à évaluer le taux de réponse objective, la sécurité et les paramètres pharmacocinétiques du trametinib administré à la dose de 2 mg une fois par jour chez des patients atteints d’un mélanome métastatique porteur d’une mutation BRAF V600E, V600K ou V600D (MEK113583), deux cohortes séparées ont été incluses : cohorte A patients préalablement traités par un inhibiteur de BRAF, que ce soit avec ou sans autre traitement antérieur ; Cohorte B : patients préalablement traités par chimiothérapie ou immunothérapie, sans traitement antérieur par un inhibiteur de BRAF. Dans la cohorte A de cette étude, le trametinib n’a montré aucune activité clinique chez les patients ayant progressé lors d’un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF. Traitement adjuvant du mélanome de stade III BRF115532 (COMBI-AD) L’efficacité et la sécurité du trametinib en association au dabrafenib ont été étudiées dans une étude de Phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des patients atteints d’un mélanome cutané de stade III (Stade IIIA [métastase ganglionnaire > 1 mm], IIIB, ou IIIC) porteur d’une mutation BRAF V600 E/K, après résection complète. Les patients ont été randomisés 1 :1 pour recevoir soit le traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), soit deux placebos sur une durée de 12 mois. L’inclusion nécessitait une résection complète du mélanome avec une lymphadénectomie complète dans les 12 semaines précédant la randomisation. Aucun traitement antérieur anticancéreux systémique, y compris la radiothérapie, n’était autorisé. Les patients ayant des antécédents d’affections malignes étaient éligibles s’ils étaient exempts de maladie depuis au moins 5 ans. Les patients présentant des tumeurs malignes avec des mutations confirmées RAS activatrices n’étaient pas éligibles. Les patients ont été stratifiés selon le statut mutationnel BRAF (V600E versus V600K) et le

32

stade de la maladie avant la chirurgie en utilisant la Classification de l’American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7e édition des mélanomes (par le sous-type du Stade III, indiquant différents niveaux d’atteinte ganglionnaire ainsi que la taille et l’ulcération de la tumeur primitive). Le critère d’évaluation principal était la survie sans récidive (SSR) évaluée par l’investigateur, définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la récurrence de la maladie ou le décès quelle qu’en soit la cause. L’évaluation radiologique de la tumeur a été réalisée tous les 3 mois pendant les deux premières années puis tous les 6 mois par la suite, jusqu’à ce que la première récidive ait été observée. Les critères secondaires comprennent la survie globale (SG, critère secondaire clé), l’absence de rechute (ADR) et la survie sans métastase à distance (SSMD). Au total, 870 patients ont été randomisés dans le bras du traitement en association (n=438) et dans le bras placebo (n = 432). La plupart des patients étaient caucasiens (99 %), de sexe masculin (55 %), avec un âge médian de 51 ans (18 % avaient plus de 65 ans). L’étude incluait des patients avec tous les sous-types du Stade III de la maladie avant résection ; 18 % de ces patients avaient une atteinte ganglionnaire microscopique et pas d’ulcération de la tumeur primitive. La majorité des patients étaient porteurs d’une mutation BRAF V600E (91 %). La durée médiane du suivi lors de l’analyse principale était de 2,83 ans dans le bras du traitement par dabrafenib en association au trametinib et de 2,75 ans dans le bras placebo. Les résultats de l’analyse principale de la SSR sont présentés dans le Tableau 13. L’étude montre une différence statistiquement significative entre les deux bras pour le critère principal de SSR évalué par les investigateurs, avec une SSR médiane de 16,6 mois pour le bras placebo et une SSR médiane qui n’a pas encore été atteinte pour le bras du traitement en association (HR : 0,47 ; intervalle de confiance à 95 % : (0,39 ; 0,58) p=1,53x10-14). Le bénéfice observé de la SSR a été constamment démontré dans tous les sous-groupes de patients, y compris selon l’âge, le sexe et l’origine ethnique. Les résultats étaient également cohérents selon les facteurs de stratification pour le stade de la maladie et le type de mutation BRAF V600. Tableau 13 Résultats de SSR évaluée par l’investigateur pour l’Etude BRF115532 (analyse

principale de COMBI-AD)

Dabrafenib + Trametinib Placebo Paramètres de la SSR N=438 N=432 Nombre d’évènements, n (%)

166 (38 %) 163 (37 %) 103 (24 %) 3 (<1 %)

248 (57 %) 247 (57 %) 133 (31 %) 1 (<1 %) Médiane (mois)

Récidive

Rechute avec métastases à distance Décès

NE (44,5 ; NE)

16,6 (12,7 ; 22,1) Hazard-ratio[1]

(IC à 95 %)

0,47 (0,39 , 0,58)

(IC à 95 %) valeur du p[2]

1,53×10-14 Taux de SSR à 1 an (IC à 95 %) 0,88 (0,85 ; 0,91) 0,56 (0,51 ; 0,61) Taux de SSR à 2 ans (IC à 95 %) 0,67 (0,63; 0,72) 0,44 (0,40 ; 0,49) Taux de SSR à 3 ans (IC à 95 %) 0,58 (0,54 ; 0,64) 0,39 (0,35 ; 0,44) [1] Le Hazard-ratio est obtenu à partir du modèle Pike stratifié. [2] La valeur p est obtenue à partir du test du logrank stratifié bilatéral (les facteurs de stratification sont les stades de la maladie – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – et le type de mutation BRAF V600 – V600E vs. V600K) NE = non estimable Sur la base des données mises à jour avec un suivi additionnel de 29 mois comparé à l’analyse principale (suivi minimal de 59 mois), le bénéfice de la SSR a été maintenu avec un HR estimé de 0,51 (IC à 95% : 0,42 ; 0,61) (Figure 4). Le taux de SSR à 5 ans était de 52 % (IC à 95 % : 48 ; 58) dans le bras avec l’association comparé à 36 % (IC à 95 % : 32 ; 41) dans le bras placebo.

33

Figure 4 Courbes de Kaplan-Meier de SSR pour l’Etude BRF115532 (population en intention de traiter ITT, résultats mis à jour)

1.0

0.9

0.8

0.7

Proportion en vie et sans récidive

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

Groupe

N Evénements Médiane, mois (IC à 95 %)

Dabrafenib

+

trametinib

438 190 NA (47,9 ; NA)

0.1

432 262 16,6 (12,7 ; 22,1)

Placebo

HR de récidive = 0,51

0.0

IC à 95 % (0,42 ; 0,61)

14

16

8

10

12

0

2

4

50

24

18

78

6

46

40

44

72

74

62

64

80

20

22

48

42

34

36

38

32

26

28

30

70

52

68

76

66

54

56

60

58

Temps depuis la randomisation (mois)

275

335

324

372

413

405

210

217

228

236

45

109

156

199

0

Sujets à risque

Placebo

175

204

199

243

387

322

137

140

146

157

35

80

115

133

0

Dabrafenib

+

Trametinib

281

262

298

381

354

391

438

204

202

221

213

233

229

256

249

242

17

8

6

80

38

133

92

195

176

2

178

168

185

263

219

280

432

136

133

143

139

151

147

166

164

158

13

1

1

56

26

99

69

132

121

2

Lors de l'analyse finale de la SG, la durée médiane du suivi était de 8,3 ans dans le bras avec l’association et de 6,9 ans dans le bras placebo. La différence observée en termes de SG n'était pas statistiquement significative (HR : 0,80 ; IC à 95 % : 0,62 ; 1,01) avec 125 événements (29 %) dans le bras avec l’association et 136 événements (31 %) dans le bras placebo. Les taux estimés de SG à 5 ans étaient de 79 % dans le bras avec l’association et de 70 % dans le bras placebo, et les taux estimés de SG à 10 ans étaient de 66 % dans le bras avec l’association et de 63 % dans le bras placebo. Cancer bronchique non à petites cellules Etude BRF113928 L’efficacité et la sécurité du trametinib en association au dabrafenib ont été évaluées au cours d’une étude clinique de phase II, à 3 cohortes, multicentrique, non randomisée et ouverte, conduite dans une population de patients atteints d’un CBNPC de stade IV avec une mutation BRAF V600E. Le critère principal était le taux de réponse globale (TRG –« ORR overall response rate ») selon le RECIST 1.1 évalué par les investigateurs. Les critères secondaires incluaient la durée de réponse (DR – « DoR duration of response »), la survie sans progression (SSP – « PFS progression free survival »), la survie globale (SG – « OS overall survival »), la sécurité et la pharmacocinétique de la population. Le TRG, la DR et la SSP étaient également évalués par un comité de revue indépendant (CRI) pour l’analyse de la sensibilité. Les cohortes étaient recrutées de manière séquentielle : • Cohorte A: Monothérapie (dabrafenib 150 mg deux fois par jour), 84 patients recrutés. 78 patients avaient préalablement reçu un traitement systémique pour leur cancer métastatique. • Cohorte B : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), 59 patients recrutés parmi lesquels 57 avaient reçu au préalable 1 à 3 lignes de traitements systémiques pour leur cancer métastatique et 2 étaient naïfs de tout traitement. Ces derniers ont été inclus dans l’analyse de la cohorte C. • Cohorte C : Traitement en association (dabrafenib 150 mg deux fois par jour et trametinib 2 mg une fois par jour), 34 patients. Tous les patients ont reçu le traitement étudié comme première ligne de traitement pour leur cancer métastatique. Parmi les 93 patients au total qui ont été traités dans les cohortes B et C par l’association dabrafenib et trametinib, la plupart étaient caucasiens (> 90 %), le nombre de femmes et d’hommes était similaire (54 % versus 46 %), l’âge médian était de 64 ans chez les patients traités en deuxième ligne ou plus et

34

de 68 ans chez les patients traités en première ligne. La plupart des patients (94%) avaient un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et 26 (28 %) n’avaient jamais fumé. La majorité des patients présentaient une histologie non épidermoïde. Dans la population prétraitée, 38 patients (67 %) avaient reçu une seule ligne de traitement systémique anti-cancéreux pour leur cancer métastatique. Lors de l’analyse principale, le critère principal TRG évalué par les investigateurs était de 61,1 % (IC à 95 %, 43,5 % ; 76,9 %) dans la population traitée en première ligne et de 66,7 % (IC à 95 %, 52,9 % ; 78,6 %) dans la population prétraitée. Ces résultats ont atteint la significativité statistique permettant de rejeter l’hypothèse nulle correspondant à un TRG inférieur ou égal à 30 % pour le traitement par le dabrafenib en association au trametinib dans la population de patients atteints de CBNPC. Les résultats du TRG évalués par le CRI étaient concordants avec l’évaluation faite par les investigateurs. L’analyse finale de l’efficacité effectuée 5 ans après la première administration du traitement chez le dernier patient est présentée dans le Tableau 14. Tableau 14 Résumé de l’efficacité dans les cohortes correspondant au traitement en association

sur la base de l’analyse par les investigateurs et par la revue radiologique indépendante

Cancer thyroïdien différencié (CTD) Étude CDRB436J12301 (J12301) La sécurité et l’efficacité du trametinib en association avec le dabrafenib (D+T) ont été évaluées dans l’étude J12301, une étude de phase III, multicentrique, randomisée (2:1), en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des patients adultes atteints d’un cancer thyroïdien différencié localement avancé ou métastatique, réfractaire à l’iode radioactif, porteur de la mutation BRAF V600E, ayant progressé après un maximum de deux lignes de traitement antérieures ciblant le VEGFR (incluant, sans s’y limiter, le lenvatinib ou le sorafenib). Le statut mutationnel BRAF V600E a été confirmé de manière centralisée à l’aide du test Cobas® 4800. 153 patients ont été randomisés pour recevoir soit le trametinib 2 mg par voie orale une fois par jour en association avec le dabrafenib 150 mg par voie orale deux fois par jour (N=101), soit un placebo (N=52). Les patients présentant une tumeur positive à la fusion RET ont été exclus. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’administration antérieure de lenvatinib (oui versus non) et selon le nombre de traitements antérieurs ciblant le VEGFR (1 versus 2). Les patients éligibles randomisés dans le bras placebo pouvaient passer au traitement D+T après confirmation de la progression de la maladie par un comité d’examen radiologique indépendant et en aveugle ( Blinded Independent Radiology review Committee : BIRC). Les patients ont poursuivi le traitement de l’étude en aveugle tant qu’un bénéfice clinique était observé ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable. Le

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critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP), évaluée par le BIRC. Les principaux critères d’évaluation secondaires étaient le taux de réponse globale (TRG), évalué par le BIRC, et la survie globale (SG). L’âge médian des patients était de 64 ans (intervalle : 36 à 82 ans), dont 12 patients (8 %) âgés de ≥ 75 ans. La majorité des patients était d’origine asiatique (86 %) et 52 % étaient des femmes. Tous les patients présentaient un diagnostic confirmé de carcinome papillaire de la thyroïde. Aucun patient atteint de carcinome thyroïdien folliculaire n’a été inclus dans l’étude. Un traitement antérieur par lenvatinib a été rapporté chez 31 % des patients, et la majorité des patients (78 %) avait reçu un seul traitement antérieur ciblant le VEGFR. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 chez 50 % des patients, de 1 chez 47 % des patients et de 2 chez 3 % des patients. La durée médiane du traitement était de 14,5 mois dans le bras D+T et de 5,5 mois dans le bras placebo. Les résultats de l’analyse primaire (date limite de recueil des données : 22 janvier 2025 ; durée médiane de suivi : 17 mois) sont présentés dans le Tableau 15 et la Figure 5. L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie sans progression (SSP) ainsi que du taux de réponse globale (TRG). Tableau 15 Résultats de l’efficacité dans le CTD (analyse primaire de l’étude J12301, ITT)

Décès, n (%) 27 (26,7 %) 19 (36,5 %) Hazard ratio (IC à 95 %)b 0,66 (0,36 ; 1,19) * L’analyse primaire de la SSP incluait la censure lors de l’initiation d’un nouveau traitement anticancéreux. Les résultats de la SSP avec et sans censure pour un nouveau traitement anticancéreux étaient cohérents. IC : intervalle de confiance, TRG=taux de réponse global (CR+PR) ; PR et CR sont confirmés par des évaluations répétées réalisées au moins 4 semaines après que les critères de réponse ont été remplis pour la première fois. a Basé sur l’estimation de Kaplan-Meier. b D’après le modèle de régression de Cox stratifié selon l’utilisation antérieur de lenvatinib (oui versus non) et du nombre de traitements antérieurs ciblant le VEGFR (1 versus 2). c Sur la base d'un test du log-rank, stratifié selon l’utilisation antérieure de lenvatinib (oui versus non) et du nombre de traitements antérieurs ciblant le VEGFR (1 versus 2). d IC binomial exact à 95 % selon la méthode de Clopper et Pearson. e D’après un test de Cochran-Mantel-Haenszel stratifié selon l’utilisation antérieure de lenvatinib (oui versus non) et le nombre de traitements antérieurs ciblant le VEGFR (1 versus 2). f L’amélioration de la SG n'était pas statistiquement significative (au moment de l’analyse primaire, 30 patients [57,7 %] avaient déjà effectué un crossover du bras placebo vers le bras D+T).

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Figure 5 Courbes PFS selon Kaplan-Meier pour l’étude J21301 (analyse primaire)

Probabilité (%)

D+T – 54/101 (53,5 %) Placebo – 43/52 (82,7 %)

Temps (mois)

D+T

Placebo

Nombre de patients à risque

D+T Placebo

Autres études – analyse de la gestion de la pyrexie Etude CPDR001F2301 (COMBI-i) et Etude CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) Une pyrexie est observée chez les patients traités par le dabrafenib et le trametinib en association. Les études d’enregistrement initiales pour le traitement en association dans le mélanome non résecable ou métastatique (COMBI-d et COMBI-v, N total=559) et en situation adjuvante du mélanome (COMBI- AD, N=435) recommandaient d’interrompre seulement le dabrafenib en cas de pyrexie (fièvre ≥ 38,5°C). Lors de deux études ultérieures dans le traitement du mélanome non résecable ou métastatique (bras contrôle de COMBI-i, N=264) et en situation adjuvante du mélanome (COMBI- Aplus, N=552), il était conseillé d’interrompre les deux médicaments lorsque la température corporelle du patient était ≥ 38°C (COMBI-Aplus), ou au premier symptôme de pyrexie (COMBI-i ; COMBI- Aplus en cas de pyrexie récurrente). Dans COMBI-i et COMBI-Aplus, il y a eu une baisse de l’incidence des pyrexies de grade 3/4, des pyrexies compliquées, des hospitalisations dues à l’événement indésirable d’intérêt particulier pyrexie sévère, du temps de l’événement indésirable d’intérêt particulier pyrexie et de l’arrêt définitif des deux médicaments dû à une pyrexie (ce dernier critère dans le traitement du mélanome en adjuvant) en comparaison à COMBI-d, COMBI-v et COMBI-AD. L’étude COMBI-Aplus a atteint son critère principal avec un taux composite de 8,0 % (IC à 95 % : 5,9 ; 10,6) pour les pyrexies de grade 3/4, les hospitalisations dues à une pyrexie, ou les arrêts de traitement définitifs dus à une pyrexie, en comparaison au taux de 20 % (IC à 95 % : 16,3 ; 24,1) pour le contrôle historique (COMBI-AD). Population pédiatrique Les données issues d’études cliniques chez des patients adolescents atteints de mélanome sont très limitées et l’efficacité a été établie par extrapolation à partir des données chez l’adulte. Une étude rétrospective italienne publiée a décrit 6 participants pédiatriques atteints d’un mélanome avancé porteur de la mutation BRAF V600 traités par le trametinib en association avec le dabrafenib. L’âge médian au moment du diagnostic était de 15 ans, et les doses initiales variaient de 125 mg à 150 mg deux fois par jour pour le dabrafenib et de 1,5 mg à 2 mg une fois par jour pour le trametinib. Aucune récidive de la maladie n’a été observée chez 4 patients en situation adjuvante après un suivi médian de 22 mois. En situation métastatique, un cas de réponse complète et un cas de progression de la maladie ont été rapportés.

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5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Le trametinib est absorbé par voie orale, avec un temps médian pour atteindre la concentration plasmatique maximale de 1,5 heure après l’administration. La biodisponibilité absolue moyenne d’un comprimé unique de trametinib 2 mg est de 72 % par rapport à une microdose intraveineuse (IV). L’exposition au trametinib (Cmax et ASC) a augmenté proportionnellement à la dose pour des doses répétées. Suite à l’administration de 2 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la Cmax, à l’état d’équilibre, l’ASC(0-) et la concentration pré-dose (C) étaient respectivement de 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml et 12,1 ng/ml avec un faible rapport vallée/pic (1,8). La variabilité inter-sujets à l’état d’équilibre était faible (< 28 %). Lors d’administrations répétées quotidiennes, le trametinib s’accumule avec un rapport moyen d’accumulation de 6,0 pour des doses de 2 mg une fois par jour. L’état d’équilibre a été atteint au jour 15. L’administration d’une dose unique de trametinib avec un repas riche en graisses et en calories a réduit sa biodisponibilité (Cmax et ASC diminuées respectivement de 70 % et 10 %) par rapport à un état à jeun (voir rubriques 4.2 et 4.5). Distribution Le trametinib se lie à 97,4 % aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de distribution du trametinib à l’état d’équilibre après administration d’une microdose intraveineuse de 5 µg est d’environ 1 200 L. Biotransformation Les études in vitro et in vivo ont montré que le trametinib était principalement métabolisé par désacétylation seule ou en association avec une mono-oxygénation. Le métabolite désacétylé était ensuite métabolisé par glucuronidation. L’oxydation par CYP3A4 est considérée comme une voie mineure de métabolisation. La désacétylation est réalisée par les carboxylestérases 1b, 1c et 2, avec la participation potentielle d’autres enzymes hydrolytiques. Suite à l’administration d’une dose unique et de doses répétées, le trametinib en tant que composé parent est le principal composé circulant dans le plasma. Élimination La demi-vie terminale après administration d’une dose unique est de 127 heures (5,3 jours). La clairance plasmatique IV du trametinib est de 3,21 l/h. Après l’administration par voie orale d’une dose unique de trametinib radiomarqué en solution, la quantité totale de la dose retrouvée était faible (< 50 %) d’après les prélèvements effectués sur une période de 10 jours, du fait d’une longue demi-vie d’élimination. Les substances liées au médicament étaient majoritairement excrétées dans les fèces (> 80 % de la radioactivité retrouvée) et dans une moindre mesure dans l’urine (≤ 19 %). Moins de 0,1 % de la dose excrétée a été retrouvée en tant que composé parent dans les urines.

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Populations particulières Insuffisance hépatique Les analyses pharmacocinétiques de la population et les données issues d’une étude clinique de pharmacologie chez des patients ayant une fonction hépatique normale ou une élévation légère, modérée ou sévère des taux de bilirubine et/ou d’ASAT (selon la classification du National Cancer Institute [NCI]) indiquent que la fonction hépatique n’a pas d’effet significatif sur la clairance orale du trametinib. Insuffisance rénale Il est peu probable que l’insuffisance rénale ait un effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du trametinib du fait de la faible élimination rénale du trametinib. La pharmacocinétique du trametinib a été caractérisée par une analyse pharmacocinétique de population, chez 223 patients qui présentaient une insuffisance rénale légère et 35 patients qui présentaient une insuffisance rénale modérée inclus dans les études cliniques avec le trametinib. L’insuffisance rénale légère à modérée n’a pas d’effet sur l’exposition au trametinib (< 6 %). Aucune donnée n’est disponible chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2). Sujets âgés Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population (les âges étant compris entre 19 et 92 ans), l’âge n’a pas d’effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du trametinib. Les données chez les patients âgés de 75 ans ou plus sont limitées (voir rubrique 4.8). Ethnie La population étudiée dans l’analyse pharmacocinétique n’a montré aucune différence significative de pharmacocinétique du trametinib entre les patients asiatiques et caucasiens. Les données sont insuffisantes pour évaluer l’effet potentiel d’autres ethnies sur les paramètres pharmacocinétiques du trametinib. Population pédiatrique Les expositions pharmacocinétiques du trametinib à une dose ajustée en fonction du poids chez les patients adolescents étaient dans la fourchette de celles observées chez les adultes. Poids corporel et sexe Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population, le sexe et le poids ont une influence sur la clairance orale du trametinib. Bien que l’on puisse anticiper une exposition supérieure chez les sujets féminins de petite taille par rapport aux patients masculins plus forts, il est peu probable que ces différences soient cliniquement pertinentes et aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Interactions médicamenteuses Effets du trametinib sur les enzymes métabolisant et transportant les médicaments : les données in vitro et in vivo suggèrent qu’il est peu probable que le trametinib affecte la pharmacocinétique d’autres médicaments. Sur la base d’études in vitro, le trametinib n’est pas un inhibiteur de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 et CYP3A4. In vitro, le trametinib s’est avéré être un inhibiteur de CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19, un inducteur de CYP3A4 et un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp et BCRP. Cependant, sur la base de la faible dose et de la faible exposition systémique clinique par rapport à la puissance des valeurs inhibitrices et inductrices in vitro, trametinib n’est pas considéré comme un inhibiteur ou inducteur in vivo de ces enzymes ou transporteurs, bien qu’une inhibition transitoire des substrats des BCRP puisse survenir au niveau intestinal (voir rubrique 4.5).

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Effets des autres médicaments sur le trametinib : les données in vivo et in vitro suggèrent qu’il est peu probable que la pharmacocinétique du trametinib soit affectée par d’autres médicaments. Le trametinib n’est pas un substrat des enzymes CYP, ni des transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2, et MATE1. Trametinib est un substrat de BSEP et du transporteur d’efflux P-gp in vitro. Bien qu’il soit peu probable que l’exposition au trametinib soit affectée par l’inhibition de BSEP, une augmentation des taux de trametinib secondaire à une puissante inhibition du P-gp hépatique ne peut être exclue (voir rubrique 4.5). Effets du trametinib sur d’autres médicaments : l’effet d’une dose répétée de trametinib sur l’état d’équilibre pharmacocinétique de contraceptifs oraux combinés, norethistérone et ethinylestradiol, a été évalué dans une étude clinique comprenant 19 patientes avec des tumeurs solides. L’exposition à la norethistérone a été augmentée de 20% et celle à l’ethinylestradiol est restée similaire lorsqu’ils étaient administrés concomitamment au trametinib. Sur la base de ces résultats, aucune perte d’efficacité des contraceptifs hormonaux n’est attendue lorsqu’ils sont administrés concomitamment au trametinib en monothérapie.

5.3 Données de sécurité préclinique

Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée avec le trametinib. Le trametinib n’était pas mutagène dans les tests évaluant les mutations sur des bactéries, les aberrations chromosomiques dans les cellules de mammifères en culture et dans un test conduit sur des micronoyaux dans la moelle osseuse chez des rats. Le trametinib peut affecter la fertilité chez les femmes. Dans les études à doses répétées, une augmentation des follicules et une diminution des corps jaunes ovariens a été observée chez les rats femelles à des expositions inférieures à l’exposition clinique humaine, d’après l’ASC. De plus, il a été observé chez de jeunes rats sous trametinib, une diminution du poids ovarien, un léger retard des caractéristiques de maturité sexuelle chez la femelle (ouverture vaginale et augmentation de l’incidence de bourgeons terminaux proéminents dans la glande mammaire) et une légère hypertrophie de la surface de l’épithélium de l’utérus. Tous ces effets étaient réversibles suite à une période d’arrêt du traitement et attribuables à la pharmacologie. Cependant, dans les études de toxicité chez le rat et le chien conduites sur 13 semaines au maximum, aucun effet du traitement n’a été observé sur les tissus reproductifs des mâles. Dans les études de développement embryo-foetal chez les rats et les lapins, le trametinib a entraîné une toxicité maternelle et sur le développement embryonnaire. Chez les rats, une diminution du poids du fœtus et une augmentation des pertes post-implantatoires ont été observées à des expositions inférieures ou légèrement supérieures aux expositions cliniques chez l’homme, d’après l’ASC. Dans une étude de toxicité sur le développement embryo-foetal chez des lapines, une diminution du poids fœtal, une augmentation des avortements, une augmentation de l’incidence d’ossification incomplète et de malformations du squelette ont été observées à des expositions inférieures aux expositions cliniques chez l’homme, d’après l’ASC. Dans les études à doses répétées, les effets après exposition au trametinib sont principalement retrouvés au niveau de la peau, du tractus gastro-intestinal, du système hématologique, des os et du foie. La plupart des cas sont réversibles après disparition du médicament. Chez les rats, une nécrose hépatocellulaire et des élévations des transaminases ont été vues après 8 semaines à des expositions ≥ 0,062 mg/kg/jour (environ 0,8 fois l’exposition clinique humaine, d’après l’ASC). Chez la souris, un ralentissement cardiaque, une diminution du poids du cœur et de la fonction du ventricule gauche ont été observés sans histopathologie cardiaque après 3 semaines à des doses ≥ 0,25 mg/kg/jour de trametinib (environ 3 fois l’exposition clinique humaine, d’après l’ASC). Chez les rats adultes, une minéralisation de différents organes a été associée à une augmentation de la phosphorémie et a été étroitement liée à une nécrose du cœur, du foie et des reins, une hémorragie pulmonaire à des expositions comparables à l’exposition clinique humaine. Chez le rat, une hypertrophie osseuse et une augmentation du renouvellement osseux ont été observées ; cependant

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cette hypertrophie osseuse n’est probablement pas cliniquement pertinente chez les adultes humains. Chez le rat et le chien recevant du trametinib à des doses égales ou inférieures aux doses cliniques chez l’homme, une nécrose de la moelle osseuse, une atrophie lymphoïde du thymus et dans le tissu lymphoïde associé au tube digestif (GALT) et une nécrose lymphoïde des ganglions lymphatiques, la rate et le thymus ont été observées, pouvant affecter la fonction immunitaire. Chez les jeunes rats, une augmentation du poids du cœur sans histopathologie a été observée à une dose de 0,35 mg/kg/jour (environ deux fois l’exposition clinique chez l’homme sur la base de l’ASC). Trametinib s’est révélé phototoxique lors d’un test in vitro 3T3 NRU (Neutral Red Uptake) réalisé sur fibroblastes de souris à des concentrations significativement supérieures aux expositions cliniques chez l’homme (CI50 de 2,92 μg/mL, ≥ 130 fois l’exposition clinique chez l’homme estimée sur la base de la Cmax), suggérant que le risque de phototoxicité chez les patients prenant trametinib est faible. Association au dabrafenib Au cours d’une étude chez le chien, dans laquelle trametinib et dabrafenib ont été administrés en association pendant 4 semaines, des signes de toxicités gastro-intestinales et une diminution de la cellularité lymphoïde du thymus ont été observés à une exposition plus faible que chez les chiens recevant trametinib seul. Les autres toxicités étaient similaires à celles observées dans les études comparables en monothérapie.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés Noyau du comprimé Mannitol (E421) Cellulose microcristalline (E460) Hypromellose (E464) Croscarmellose sodique (E468) Stéarate de magnésium (E470b) Laurylsulfate de sodium Dioxyde de silice colloïdale (E551) Pelliculage Hypromellose (E464) Dioxyde de titane (E171) Polyéthylène glycol Oxyde de fer jaune (E172) Mekinist 2 mg comprimés pelliculés Noyau du comprimé Mannitol (E421) Cellulose microcristalline (E460) Hypromellose (E464) Croscarmellose sodique (E468) Stéarate de magnésium (E470b) Laurylsulfate de sodium Dioxyde de silice colloïdale (E551)

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Pelliculage Hypromellose (E464) Dioxyde de titane (E171) Polyéthylène glycol Polysorbate 80 (E433) Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Avant ouverture 3 ans Après ouverture Après ouverture, conserver à une température ne dépassant pas 30°C et utiliser dans les 30 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon en polypropylène équipé d’une sécurité enfant. Le flacon contient un dessicant. Taille des conditionnements : un flacon contient soit 7 soit 30 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

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8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Mekinist 0,5 mg comprimés pelliculés EU/1/14/931/001 EU/1/14/931/002 Mekinist 2 mg comprimés pelliculés EU/1/14/931/005 EU/1/14/931/006

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 30 juin 2014 Date du dernier renouvellement : 14 février 2019

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE

ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova ulica 57 1526, Ljubljana Slovénie Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova ulica 57 1000, Ljubljana Slovénie Glaxo Wellcome S.A. Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Espagne Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTION DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

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De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

48

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mekinist 0,5 mg, comprimés pelliculés trametinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib équivalant à 0,5 mg de trametinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 7 comprimés pelliculés 30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Contient un dessicant, ne pas le retirer ni l’avaler.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/931/001 7 comprimés pelliculés EU/1/14/931/002 30 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

mekinist 0,5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mekinist 0,5 mg, comprimés trametinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib équivalant à 0,5 mg de trametinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 7 comprimés 30 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans le flacon d’origine. Conserver le flacon soigneusement fermé.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/931/001 7 comprimés pelliculés EU/1/14/931/002 30 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mekinist 2 mg, comprimés pelliculés trametinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib équivalant à 2 mg de trametinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 7 comprimés pelliculés 30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Contient un dessicant, ne pas le retirer ni l’avaler.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/931/005 7 comprimés pelliculés EU/1/14/931/006 30 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

mekinist 2 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Mekinist 2 mg comprimés trametinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du diméthylsulfoxyde de trametinib équivalant à 2 mg de trametinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 7 comprimés 30 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans le flacon d’origine. Conserver le flacon soigneusement fermé.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/931/005 7 comprimés pelliculés EU/1/14/931/006 30 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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B. NOTICE

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Mekinist 0,5 mg, comprimés pelliculés

Mekinist 2 mg, comprimés pelliculés

trametinib Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? : 1. Qu’est-ce que Mekinist et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Mekinist 3. Comment prendre Mekinist 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Mekinist 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Mekinist et dans quel cas est-il utilisé

Mekinist est un médicament contenant une substance active appelée trametinib. Il est utilisé seul ou en association avec un autre produit contenant du dabrafenib chez l’adulte et l’adolescent âgé de 12 ans et plus pour traiter un type de cancer de la peau appelé mélanome lorsqu’il s’est étendu à d’autres parties du corps, ou ne peut être retiré par une chirurgie. Mekinist en association au dabrafenib est également utilisé chez l’adulte et l’adolescent âgé de 12 ans et plus pour éviter que le mélanome ne revienne après qu’il ait été retiré par chirurgie. Mekinist en association au dabrafenib est également utilisé chez l’adulte pour traiter un type de cancer du poumon appelé cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC). Mekinist en association au dabrafenib est également utilisé chez l’adulte pour traiter un type de cancer de la thyroïde appelé cancer thyroïdien différencié (CTD). Ces cancers présentent une modification particulière (mutation) en position V600 d’un gène appelé BRAF. Cette mutation au niveau du gène peut être à l’origine du développement du cancer. Votre médicament cible les protéines produites par ce gène muté et ralentit voire arrête la progression de votre cancer.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Mekinist

Mekinist doit être uniquement utilisé pour le traitement des cancers avec mutation BRAF. Par conséquent, votre médecin doit d’abord faire un test pour rechercher cette mutation. Dans le cas où votre médecin décide que vous devez recevoir un traitement avec l’association de Mekinist et dabrafenib, veuillez lire attentivement la notice de dabrafenib, ainsi que cette notice.

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Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ne prenez jamais Mekinist • si vous êtes allergique au trametinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez être dans ce cas. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de prendre ce médicament. Votre médecin a besoin de savoir si vous : • avez des problèmes au niveau du foie. Votre médecin peut être amené à effectuer des prélèvements sanguins afin de surveiller le fonctionnement de votre foie pendant votre traitement par ce médicament. • avez ou avez déjà eu des problèmes au niveau des reins. • avez ou avez déjà eu des problèmes au niveau des poumons ou de la respiration. • avez des problèmes au niveau du cœur comme une insuffisance cardiaque (qui peut être à l’origine d’un essoufflement, d’une difficulté à respirer lorsque vous êtes allongé, d’un gonflement des pieds ou des jambes) ou un problème avec votre rythme cardiaque. Votre médecin doit vérifier votre fonction cardiaque avant et pendant le traitement. • avez des problèmes aux yeux, y compris une obstruction de la veine drainant votre œil (occlusion de la veine rétinienne) ou un gonflement dans l’œil pouvant être causé par une obstruction de liquide (choriorétinopathie). Avant de prendre Mekinist en association au dabrafenib, votre médecin a besoin de savoir si vous : • avez eu un cancer de type autre que le mélanome, le CBNPC ou le CTD, car vous pouvez être plus susceptible de développer des cancers non cutanés lors de la prise de Mekinist. • avez reçu ou si vous allez recevoir une radiothérapie, car le trametinib en association au dabrafenib peut aggraver les effets secondaires de la radiothérapie (voir également « Si vous avez récemment été traité par radiothérapie » dans la rubrique 4). Vérifiez auprès de votre médecin si vous pensez être dans l’un de ces cas. Situations devant vous alerter Certaines personnes traitées par Mekinist développent d’autres maladies, qui peuvent être graves. Vous devez être informé des symptômes importants qui peuvent vous alerter durant votre traitement. Saignements La prise de Mekinist seul ou en association au dabrafenib peut causer de graves problèmes de saignement, y compris au niveau du cerveau, du système digestif (tel que l’estomac, le rectum ou l’intestin), des poumons et d’autres organes pouvant entraîner le décès. Les symptômes peuvent inclure : • maux de tête, sensation de vertige, ou sensation de faiblesse • sang dans les selles ou selles noires • sang dans les urines • douleurs d’estomac • toux / vomissements de sang Prévenez dès que possible votre médecin si vous présentez un de ces symptômes.

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Fièvre La prise de Mekinist ou de l’association de Mekinist au dabrafenib peut causer de la fièvre, bien qu’elle soit plus fréquente lors de la prise du traitement en association (voir également la rubrique 4). Dans certains cas, la fièvre peut entraîner une diminution de la tension artérielle, des sensations de vertiges ou d’autres symptômes. Informez immédiatement votre médecin si vous avez une température supérieure à 38°C ou si vous sentez une montée de fièvre pendant votre traitement. Problèmes au niveau du cœur Mekinist peut causer des problèmes cardiaques, ou aggraver des problèmes déjà existants au niveau du cœur (voir également « Problèmes au niveau du cœur » en rubrique 4) chez les patients traités par Mekinist en association au dabrafenib. Prévenez votre médecin si vous avez un problème cardiaque. Votre médecin procèdera à des examens avant et pendant votre traitement par ce médicament afin de vérifier que votre cœur fonctionne correctement. Informez immédiatement votre médecin s’il vous semble que votre cœur bat plus fort, que votre rythme cardiaque s’accélère ou qu’il devient irrégulier, si vous présentez une sensation de vertiges, une fatigue générale, des étourdissements, un essoufflement, ou des gonflements au niveau des jambes. Si nécessaire, votre médecin peut décider d’interrompre ou d’arrêter votre traitement. Modifications de votre peau qui peuvent indiquer un nouveau cancer de la peau Votre médecin examinera votre peau avant que vous ne commenciez votre traitement par ce médicament, puis à intervalles réguliers tout au long de votre traitement. Contactez immédiatement votre médecin si vous constatez des modifications de votre peau au cours de la prise de ce médicament ou après le traitement (voir également la rubrique 4). Problèmes au niveau des yeux Vous devez faire examiner vos yeux par votre médecin au cours de votre traitement par ce médicament. Informez immédiatement votre médecin si vos yeux deviennent rouges et irrités, si votre vision devient floue, si vous ressentez une douleur au niveau des yeux ou si d’autres modifications de la vision surviennent pendant votre traitement (voir également la rubrique 4). Mekinist peut causer des problèmes au niveau des yeux y compris une cécité. Mekinist n’est pas recommandé si vous avez déjà eu une obstruction de la veine drainant votre œil (occlusion de la veine rétinienne). Informez immédiatement votre médecin si, durant votre traitement, vous présentez les symptômes visuels suivants : une vision floue, une perte ou autres modifications de la vision, des points colorés dans votre champ de vision ou des halos (présence de lignes troubles autour des objets). Si nécessaire, votre médecin peut décider d’interrompre ou d’arrêter votre traitement. Problèmes au niveau du foie La prise de Mekinist, ou de l’association de Mekinist au dabrafenib, peut causer des problèmes au niveau de votre foie pouvant évoluer en complications graves comme une hépatite et une insuffisance hépatique, qui peuvent être fatales. Votre médecin vous surveillera régulièrement. Les signes indiquant que votre foie pourrait ne pas fonctionner correctement peuvent inclure : • perte d’appétit • envie de vomir (nausées) • vomissements • douleur de l’estomac (abdomen) • jaunissement de votre peau ou du blanc de vos yeux (jaunisse) • urine foncée • démangeaisons (la peau qui gratte) Prévenez votre médecin dès que possible si vous ressentez l’un de ces symptômes.

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Problèmes au niveau des poumons ou de la respiration Prévenez votre médecin si vous avez des problèmes au niveau des poumons ou de la respiration, tels qu’une difficulté à respirer souvent accompagnée par une toux sèche, un essoufflement et une fatigue. Votre médecin pourra vous demander de faire un contrôle de votre fonction pulmonaire avant que vous ne débutiez votre traitement. Douleurs musculaires Mekinist peut entraîner une dégradation des muscles (rhabdomyolyse), prévenez votre médecin dès que possible si vous ressentez l’un de ces symptômes : • douleurs musculaires • urine foncée due à une atteinte des reins Si nécessaire, votre médecin peut décider d’interrompre votre traitement ou de l’arrêter complètement. ➔ Lire les informations « Effets indésirables graves possibles » en rubrique 4 de cette notice. Trou dans l’estomac ou l’intestin (perforation) La prise de Mekinist ou de l’association Mekinist et dabrafenib peut augmenter le risque de développer des trous dans la paroi de l’intestin. Prévenez votre médecin dès que possible si vous ressentez des douleurs abdominales sévères. Réactions cutanées graves Des réactions cutanées graves ont été rapportées chez des patients prenant Mekinist en association au dabrafenib. Prévenez votre médecin immédiatement si vous remarquez tout changement au niveau de votre peau (voir la rubrique 4 concernant le symptômes dont vous devez avoir connaissance). Maladie inflammatoire affectant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions lymphatiques Maladie inflammatoire affectant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions lymphatiques (sarcoïdose). Les symptômes courants de la sarcoïdose peuvent inclure une toux, un essoufflement, un gonflement des ganglions lymphatiques, des troubles de la vision, de la fièvre, de la fatigue, des douleurs et un gonflement des articulations ainsi que des bosses souples sur la peau. Adressez-vous à votre médecin si vous présentez l’un de ces symptômes. Affections du système immunitaire Mekinist en association au dabrafenib peut, dans de rares cas, provoquer une maladie (lymphohistiocytose hémophagocytaire ou LHH) dans laquelle le système immunitaire fabrique un trop grand nombre de cellules anti-infectieuses, appelées histiocytes et lymphocytes. Les symptômes peuvent inclure une hypertrophie du foie et/ou de la rate, une éruption cutanée, une hypertrophie des ganglions lymphatiques, des problèmes respiratoires, une tendance aux ecchymoses, des anomalies rénales et des problèmes cardiaques. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez plusieurs symptômes en même temps tels que fièvre, gonflement des ganglions lymphatiques, ecchymoses ou éruption cutanée. Syndrome de lyse tumorale Si vous présentez les symptômes suivants, prévenez votre médecin immédiatement car ils peuvent mettre votre vie en danger : nausées, essoufflement, rythme cardiaque irrégulier, crampes musculaires, crises d'épilepsie, urines troubles, diminution du volume des urines et fatigue. Ces symptômes peuvent être dus à un groupe de complications métaboliques pouvant survenir au cours du traitement du cancer, causées par les produits de dégradation des cellules cancéreuses détruites (syndrome de lyse tumorale ou SLT) et pouvant entraîner des modifications de la fonction rénale (voir également la rubrique 4). Enfants et adolescents Mekinist n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, à l’exception des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’un mélanome.

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Autres médicaments et Mekinist Avant de commencer votre traitement, informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela inclut les médicaments obtenus sans ordonnance. Gardez une liste de tous les médicaments que vous prenez, de manière à pouvoir la montrer à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère lorsque vous prendrez un nouveau médicament. Mekinist avec des aliments et boissons Il est important que vous preniez Mekinist l’estomac vide car la prise de nourriture modifie la manière dont le médicament est absorbé par votre organisme (voir rubrique 3) Grossesse, allaitement et fertilité Mekinist n’est pas recommandé pendant la grossesse. • Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Mekinist peut causer des dommages au fœtus. • Si vous êtes une femme en âge de procréer, vous devez utiliser une méthode efficace de contraception pendant votre traitement par Mekinist et pendant au moins 16 semaines après l’arrêt de votre traitement. • Les médicaments contraceptifs à base d’hormones (tels que les pilules, les injections ou les patchs) peuvent être moins efficaces si vous prenez Mekinist en association avec le dabrafenib. Vous devrez utiliser une autre méthode de contraception efficace, afin d’éviter toute grossesse pendant votre traitement par cette association de médicaments. Demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. • Si vous vous apercevez que vous êtes enceinte pendant votre traitement par Mekinist, prévenez immédiatement votre médecin. Mekinist n’est pas recommandé pendant l’allaitement Le passage des composants du Mekinist dans le lait maternel n’est pas connu. Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter votre enfant, vous devez en informer votre médecin. L’allaitement n’est pas recommandé pendant votre traitement par Mekinist. Vous et votre médecin déciderez ensemble s’il est préférable pour vous de prendre Mekinist ou d’allaiter. Fertilité – masculine et féminine Mekinist peut altérer la fertilité chez l’homme et la femme. Prise de Mekinist avec dabrafenib: Dabrafenib peut réduire de manière définitive la fertilité chez l’homme. De plus, chez les hommes prenant dabrafenib, une diminution du nombre de spermatozoïdes peut être observée et il est possible que le nombre de spermatozoïdes ne revienne pas à la normale après l’arrêt du traitement. Avant de commencer un traitement par dabrafenib, discutez avec votre médecin des options possibles pour accroître vos chances d’avoir des enfants dans le futur. Si vous avez d’autres questions sur les effets de ce médicament sur la fertilité, demandez à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Conduite de véhicules et utilisation de machines Mekinist peut provoquer des effets indésirables susceptibles de compromettre votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Evitez de conduire ou d’utiliser des machines si vous vous sentez fatigué ou faible, si vous avez des problèmes de vue ou si vous manquez d’énergie. Ces effets indésirables sont détaillés dans d’autres rubriques de cette notice (voir rubriques 2 et 4). Lisez toutes les informations de cette notice pour plus d’information. Si vous avez le moindre doute, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Les symptômes de votre maladie et votre traitement peuvent aussi altérer votre aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

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Mekinist contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Mekinist

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin, de votre infirmier/ère ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou de votre infirmier/ère votre en cas de doute. Quelle quantité prendre Adultes • La dose habituelle de Mekinist est d’un comprimé de 2 mg une fois par jour quel que soit le poids corporel. Adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans) • Votre médecin déterminera la dose de Mekinist qui vous convient en fonction de votre poids corporel. Votre médecin peut décider de réduire la dose en cas de survenue d’effets indésirables. Ne dépassez pas la dose de Mekinist que votre médecin vous a prescrite, car cela peut augmenter le risque de survenue d’effets indésirables. Comment prendre Mekinist Avalez le comprimé en entier, avec un grand verre d’eau. Prenez Mekinist une fois par jour, l’estomac vide (au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas), c’est-à-dire : • après avoir pris Mekinist, vous devez attendre au moins 1 heure avant de manger. • après avoir mangé, vous devez attendre au moins 2 heures avant de prendre Mekinist. Prenez Mekinist tous les jours, environ à la même heure chaque jour. Si vous avez pris plus de Mekinist que vous n’auriez dû Si vous avez pris trop de comprimés de Mekinist, demandez conseil à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Si possible, montrez-leur la boîte et la notice de Mekinist. Si vous oubliez de prendre Mekinist S’il reste plus de 12 heures avant votre prochaine dose, prenez la dose que vous avez oublié de prendre dès que vous vous en apercevez. S’il reste moins de 12 heures avant votre prochaine dose, ne prenez pas votre dose manquante et prenez la dose suivante à l’heure habituelle, puis poursuivez votre traitement comme habituellement. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre Mekinist Prenez Mekinist aussi longtemps que votre médecin vous le recommande. N’arrêtez pas votre traitement, sauf avis contraire de sa part. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

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Comment devez-vous prendre Mekinist en association au dabrafenib • Prenez Mekinist en association au dabrafenib en suivant exactement les instructions de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Ne modifiez pas votre dose ou n’arrêtez pas Mekinist ou dabrafenib sauf si votre médecin, infirmière ou pharmacie vous l’a demandé. • Prenez Mekinist une fois par jour et dabrafenib deux fois par jour. Il peut être bien pour vous de garder l’habitude de prendre les deux médicaments à la même heure chaque jour. Mekinist doit être pris soit avec la prise du matin de dabrafenib soit avec la prise du soir de dabrafenib. L’intervalle entre les prises de dabrafenib doit être d’environ 12 heures. • Prenez Mekinist et dabrafenib l’estomac vide, au moins une heure avant ou deux heures après un repas. Prenez le traitement avec un grand verre d’eau. • Si vous oubliez une prise de Mekinist ou de dabrafenib, prenez-la dès que vous vous en apercevez : ne compensez pas la prise oubliée et prenez seulement votre prochaine prise à l’heure habituelle dans les situations suivantes : o S’il reste moins de 12 heures avant votre prochaine prise de Mekinist, qui est pris une fois par jour. o S’il reste moins de 6 heures avant votre prochaine prise de dabrafenib, qui est pris deux fois par jour. • Si vous prenez trop de Mekinist ou de dabrafenib, contactez immédiatement votre médecin, pharmacien ou infirmière. Prenez les comprimés de Mekinist et les gélules de dabrafenib avec vous lorsque cela est possible. Si possible, montrez-leur les boîtes de Mekinist et de dabrafenib avec chaque notice. • Si vous présentez des effets indésirables, votre médecin peut décider de réduire la dose de Mekinist et de dabrafenib que vous devez prendre. Prenez les doses de Mekinist et de dabrafenib en suivant exactement les instructions de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables graves possibles Problèmes au niveau du cœur Mekinist peut modifier la manière dont votre cœur pompe le sang à chaque battement. Ceci est plus probable chez les personnes ayant déjà des problèmes cardiaques. Des examens seront réalisés avant et pendant votre traitement par Mekinist. Les signes et symptômes des problèmes cardiaques incluent : • une sensation que votre cœur bat plus fort, que votre rythme cardiaque s’accélère ou qu’il devient irrégulier • une sensation de vertige • une fatigue générale • des étourdissements • un essoufflement • des gonflements au niveau des jambes Prévenez votre médecin le plus rapidement possible si vous ressentez l’un de ces symptômes que ce soit pour la première fois ou qu’il s’agisse d’une aggravation d’un symptôme préexistant. Pression sanguine élevée Mekinist peut causer ou aggraver une pression sanguine élevée (hypertension). Votre médecin ou votre infirmier/ère vérifiera votre tension artérielle tout au long de votre traitement par Mekinist. Contactez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si votre tension artérielle devient élevée ou augmente davantage, ou si vous souffrez d’importants maux de tête, ressentez des étourdissements ou une sensation de vertige.

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Problèmes de saignement Mekinist peut causer de graves problèmes de saignement, particulièrement au niveau du cerveau ou de l’estomac. Appelez votre médecin ou votre infirmier/ère afin d’obtenir une assistance médicale immédiatement si vous remarquez un signe inhabituel pouvant indiquer un saignement, parmi lesquels : • maux de tête, sensation de vertige ou faiblesse • toux avec expectorations de sang ou de caillots de sang • vomissements contenant du sang ou ayant l’apparence de "café moulu" • selles de couleur rouge ou noire ayant l’apparence du goudron. Problèmes au niveau des yeux Mekinist peut causer des problèmes oculaires. Mekinist n’est pas recommandé si vous avez déjà eu une obstruction de la veine drainant l’œil (occlusion de la veine de la rétine). Votre médecin peut vous conseiller un examen ophtalmologique avant de prendre Mekinist et pendant votre traitement. Votre médecin peut vous demander d’arrêter le traitement par Mekinist ou d’aller voir un spécialiste, si vous développez des signes et symptômes visuels qui incluent : • une perte de la vision • des yeux rouges et irrités • des points colorés dans votre champ de vision • des halos (présence de lignes troubles autour des objets) • une vision floue Modifications de votre peau Des réactions cutanées graves ont été rapportées chez des patients prenant Mekinist en association avec le dabrafenib (fréquence indéterminée). Si vous remarquez l’un des symptômes suivants : • tâches rouges sur le tronc qui sont circulaires ou en forme de cible avec une vésicule centrale. Peau qui pèle. Ulcérations de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux. Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées par de la fièvre et de symptômes grippaux (syndrome de Stevens-Johnson). • Eruption cutanée étendue, fièvre, et augmentation du volume des ganglions (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse). ➔ arrêtez ce médicament et contactez immédiatement votre médecin. Jusqu’à 3 personnes sur 100 traitées par Mekinist en association au dabrafenib peuvent développer un autre type de cancer de la peau appelé carcinome épidermoïde cutané (CEC). Certaines personnes peuvent développer un type de cancer de la peau appelé carcinome basocellulaire (CBC). Habituellement, ces lésions de la peau restent localisées et peuvent être retirées chirurgicalement, sans qu’il soit nécessaire d’interrompre le traitement par Mekinist et dabrafenib. Certaines personnes traitées par Mekinist en association au dabrafenib peuvent également constater l’apparition de nouveaux mélanomes. Ces mélanomes sont généralement retirés chirurgicalement, sans qu’il soit nécessaire d’interrompre le traitement par Mekinist et dabrafenib. Votre médecin examinera votre peau avant que vous ne débutiez le traitement avec dabrafenib, puis tous les mois pendant toute la durée de votre traitement avec le dabrafenib et enfin 6 mois après l’arrêt du traitement. Ceci afin de surveiller l’apparition de tout nouveau cancer de la peau. Votre médecin procédera également à des examens de votre tête, cou, bouche et ganglions lymphatiques et vous demandera de faire régulièrement des scanners des régions thoracique et abdominale. Vous pouvez également être amené à réaliser des analyses de sang. Ces contrôles ont pour but de détecter si un éventuel autre cancer, y compris un carcinome épidermoïde, se développe à l’intérieur de votre corps. Des examens pelvien (pour les femmes) et anale sont également recommandés avant le début et à la fin de votre traitement.

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Mekinist en monothérapie ou en association au dabrafenib peut causer des éruptions cutanées ou des éruptions acnéiformes. Suivez les consignes de votre médecin pour prévenir l’apparition des éruptions cutanées. Si vous observez l’un de ces symptômes que ce soit pour la première fois ou qu’il s’agisse d’une aggravation d’un symptôme préexistant, parlez-en le plus rapidement possible à votre médecin ou votre infirmier/ère. Contactez immédiatement votre médecin si vous observez une éruption cutanée sévère associée à l’un des symptômes suivants : des cloques sur votre peau, des aphtes ou des plaies douloureuses au niveau de la bouche, la peau qui pèle, une fièvre, des rougeurs ou des gonflements au niveau de votre visage, de vos mains ou de la plante de vos pieds. Informez votre médecin ou votre infirmier/ère le plus rapidement possible si vous observez une éruption cutanée que ce soit pour la première fois ou qu’il s’agisse d’une aggravation d’une éruption cutanée préexistante. Douleurs musculaires Mekinist peut entraîner une destruction des muscles (rhabdomyolyse). Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous observez l’un de ces symptômes, que ce soit pour la première fois ou qu’il s’agisse d’une aggravation d’un symptôme préexistant : • des douleurs musculaires • des urines foncées du fait d’une atteinte des reins Problèmes pulmonaires ou respiratoires Mekinist peut entraîner une inflammation des poumons (maladie pulmonaire interstitielle ou pneumopathie interstitielle). Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous constatez des symptômes pulmonaires ou respiratoires, que ce soit pour la première fois ou en cas d’aggravation, tels que : • essoufflement • toux • fatigue Affections du système immunitaire Si vous présentez plusieurs symptômes en même temps tels que fièvre, gonflement des ganglions lymphatiques, ecchymoses ou éruption cutanée, informez immédiatement votre médecin. Ceux-ci peuvent être les signes d’une maladie dans laquelle le système immunitaire fabrique un trop grand nombre de cellules anti-infectieuses, appelées histiocytes et lymphocytes, qui peuvent provoquer divers symptômes (lymphohistiocytose hémophagocytaire), voir rubrique 2 (fréquence rare). Syndrome de lyse tumorale Prévenez votre médecin immédiatement si vous présentez les symptômes suivants : nausées, essoufflement, rythme cardiaque irrégulier, crampes musculaires, crises d'épilepsie, urines troubles, diminution du volume urinaire et fatigue. Ceux-ci peuvent être les signes d'une affection résultant d'une dégradation rapide des cellules cancéreuses qui, chez certaines personnes, peut être fatale (syndrome de lyse tumorale ou SLT), voir rubrique 2 (fréquence indéterminée). Si vous avez récemment été traité par radiothérapie Une aggravation des effets secondaires liés à l’irradiation peut survenir chez les patients traités par radiothérapie avant, pendant ou après le traitement par Mekinist en association avec le dabrafenib (fréquence fréquent). Cela peut se manifester au niveau de la zone traitée par l’irradiation, comme la peau ou de la colonne vertébrale. Si vous présentez un des symptômes suivants : • éruption cutanée, cloques, desquamation ou décoloration de la peau • douleur dans le dos ➔ Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère.

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Effets indésirables éventuels chez les patients traités par Mekinist seul Les effets indésirables que vous pouvez observer lors de la prise de Mekinist seul sont les suivants : Effets indésirables très fréquents (qui peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) : • Tension artérielle élevée (hypertension) • Saignements, pouvant survenir à différents endroits du corps, qui peuvent être légers ou graves • Toux • Essoufflement • Diarrhée • Nausées, vomissements • Constipation • Mal au ventre (douleurs d’estomac) • Bouche sèche • Eruption cutanée, problèmes de peau qui ressemblent à de l’acné, rougeur du visage, peau sèche ou qui démange (voir aussi « Modifications de votre peau » mentionné précédemment dans cette rubrique) • Perte inhabituelle des cheveux ou cheveux devenant anormalement fins • Manque d’énergie ou sensation de faiblesse ou de fatigue • Gonflement des mains ou des pieds (œdème périphérique) • Fièvre Effets indésirables très fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang • Des résultats anormaux des tests sanguins liés au foie Effets indésirables fréquents (qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : • Inflammation des follicules pileux (poils/cheveux) au niveau de la peau • Problèmes au niveau des ongles tels que des changements à la base de l’ongle, douleur de l’ongle, infection et gonflement des cuticules • Infection de la peau (cellulite) • Eruption cutanée avec vésicules purulentes (voir aussi « Modifications de votre peau » mentionné précédemment dans cette rubrique) • Réaction allergique (hypersensibilité) • Déshydratation (faible quantité d’eau ou de liquides corporels) • Vision floue • Gonflement autour des yeux • Problèmes de vue (voir aussi « Problèmes au niveau des yeux » mentionné précédemment dans cette rubrique) • Modifications de la manière dont votre cœur pompe le sang (dysfonction ventriculaire gauche) (voir aussi « Problèmes au niveau du cœur » mentionné précédemment dans cette rubrique) • Rythme cardiaque inférieur à la normale et/ou diminution du rythme cardiaque • Gonflement localisé des tissus • Inflammation du poumon (pneumopathie interstitielle ou maladie pulmonaire interstitielle) • Bouche douloureuse ou plaies buccales (aphtes), inflammation de la muqueuse buccale • Rougeur, gerçure ou craquellement de la peau • Mains et pieds rouges et douloureux • Gonflement du visage • Inflammation des muqueuses • Sensation de faiblesse • Problème au niveau des nerfs pouvant entraîner une douleur, une perte de sensation ou des picotements dans les mains et les pieds et/ou une faiblesse musculaire (neuropathie périphérique)

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Effets indésirables fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang: • Diminution du nombre de globules rouges (anémie), anomalies des taux de créatine phosphokinase (CPK), une enzyme trouvée principalement dans le cœur, le cerveau, et les muscles squelettiques. Effets indésirables peu fréquents (qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : • Gonflement dans l’œil causé par une fuite de liquide (choriorétinopathie) (voir aussi « Problèmes au niveau des yeux », mentionné précédemment dans cette rubrique) • Gonflement des nerfs à l’arrière des yeux (œdème papillaire) (voir aussi « Problèmes au niveau des yeux », mentionné précédemment dans cette rubrique) • Séparation de la membrane sensible à la lumière à l’arrière de l’œil (la rétine) des couches intérieures (décollement de la rétine) (voir aussi « Problèmes au niveau des yeux », mentionné précédemment dans cette rubrique) • Veine drainant l’œil bouchée (occlusion veineuse rétinienne) (voir aussi « Problèmes au niveau des yeux », mentionné précédemment dans cette rubrique) • Diminution de l’efficacité de votre cœur pour pomper, à l’origine d’un essoufflement, d’une fatigue extrême et d’un gonflement des chevilles et des jambes (insuffisance cardiaque) • Un trou (perforation) dans l’estomac ou les intestins • Inflammation des intestins (colite) • Détérioration des muscles pouvant causer des douleurs musculaires et une atteinte des reins (rhabdomyolyse) Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) : • Battements cardiaques irréguliers (bloc auriculoventriculaire) Effets indésirables lorsque Mekinist et dabrafenib sont pris ensemble Lorsque vous prenez Mekinist et dabrafenib en association, vous pouvez avoir l’un des effets indésirables indiqués dans les listes ci-dessus, bien que la fréquence puisse changer (augmentation ou diminution). En raison de la prise de dabrafenib en même temps que Mekinist, vous pouvez également présenter d’autres effets indésirables de la liste ci-dessous. Prévenez votre médecin dès que possible si vous ressentez l’un de ces symptômes, qu’il s’agisse d’une première apparition ou d’une aggravation. Veuillez lire la notice de dabrafenib pour plus d’informations sur les effets indésirables que vous pouvez ressentir lorsque vous prenez ce médicament. Les effets secondaires que vous pouvez ressentir lorsque vous prenez Mekinist en association au dabrafenib sont les suivants : Effets indésirables très fréquents (qui peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) : • Inflammation du nez et de la gorge • Infection des voies urinaires • Diminution de l’appétit • Maux de tête • Sensation de vertige • Tension artérielle élevée (hypertension) • Saignements, pouvant survenir à différents endroits du corps, qui peuvent être légers ou graves (hémorragie) • Toux • Mal au ventre • Constipation • Diarrhée

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• Envie de vomir (nausées), vomissements • Eruption cutanée, sécheresse de la peau, démangeaisons, rougeur de la peau • Problèmes cutanées ressemblant à de l’acné (dermatite acnéiforme) • Douleur articulaire, musculaire ou douleur au niveau des mains ou des pieds • Spasmes musculaires • Manque d’énergie, sensation de faiblesse • Frissons • Gonflement des mains ou des pieds (œdème périphérique) • Fièvre • Syndrome pseudo-grippal Effets indésirables très fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang • Des résultats anormaux des tests sanguins liés au foie • Taux faibles de globules blancs (neutropénie) • Diminution du nombre de globules rouges (anémie) Effets indésirables fréquents (qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : • Lésions touchant la peau incluant infection de la peau (cellulite), inflammation des follicules pileux de la peau, problèmes au niveau des ongles tels que des changements à la base de l’ongle, douleur de l’ongle, infection et gonflement des cuticules, une éruption cutanée avec vésicules purulentes, carcinome épidermoïde cutané (un type de cancer de la peau), papillome (un type de cancer de la peau qui n’est habituellement pas dangereux), des excroissances de type verrues, augmentation de la sensibilité de la peau au soleil (photosensibilité) (voir aussi « Modifications de votre peau » mentionné précédemment dans cette rubrique) • Déshydratation (faible quantité d’eau ou de liquides corporels) • Vision floue, troubles de la vision, inflammation de l’œil (uvéite) • Diminution de l’efficacité de votre cœur pour pomper • Rythme cardiaque inférieur à la normale et/ou diminution du rythme cardiaque (bradycardie) • Tension artérielle basse (hypotension) • Gonflement localisé des tissus • Inflammation des poumons (pneumopathie inflammatoire) • Essoufflement • Bouche sèche • Bouche douloureuse ou plaies buccales (aphtes), inflammation de la muqueuse buccale • Peau enflammée et qui pèle (dermatite exfoliative) • Epaississement de la couche externe de la peau (hyperkératose), plaques de peau épaisse, écailleuse ou croûteuse (kératose actinique), gerçure ou craquellement de la peau • Transpiration abondante, sueurs nocturnes • Perte inhabituelle de cheveux ou cheveux devenant anormalement fins • Mains et pieds rouges et douloureux • Inflammation de la couche de graisse sous la peau (panniculite) • Insuffisance rénale • Diminution importante de la production d’urine (insuffisance rénale aiguë) • Inflammation des muqueuses • Gonflement du visage • Problème au niveau des nerfs pouvant entraîner une douleur, une perte de sensation ou des picotements dans les mains et les pieds et/ou une faiblesse musculaire (neuropathie périphérique) Effets indésirables fréquents qui peuvent être vus dans vos analyses de sang • Diminution du nombre de plaquettes sanguines (cellules qui aident le sang à coaguler) et d’un type de globules blancs (leucopénie) • Faible taux de sodium (hyponatrémie) ou de phosphate (hypophosphatémie) dans le sang • Augmentation du taux de sucre dans le sang

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• Augmentation du taux de créatine phosphokinase, une enzyme trouvée principalement dans le cœur, le cerveau, et les muscles du squelette • Augmentation de certaines substances (enzymes) produites par le foie Effets indésirables peu fréquents (qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : • Apparition d’un nouveau cancer de la peau (mélanome) • Excroissances de la peau • Réactions allergiques (hypersensibilité) • Atteintes au niveau des yeux, comme un gonflement dans l’œil provoqué par une fuite de liquide (choriorétinopathie), séparation de la membrane sensible à la lumière à l’arrière de l’œil (la rétine) des couches intérieures (décollement de la rétine) et gonflement autour des yeux. • Essoufflement, difficulté à respirer en position allongée, gonflement des pieds ou des jambes, pouvant être des signes que le muscle du cœur ne pompe pas le sang aussi efficacement qu’il le devrait (insuffisance cardiaque). • Fatigue, sensation de ballonnement ou de ventre plein, palpitations cardiaques, perte d’appétit, nausées, diminution des capacités à l’effort, essoufflement, gonflement, pouvant être des signes de modifications du fonctionnement du cœur (dysfonction du ventricule gauche). • Rythme cardiaque irrégulier (bloc auriculo‑ventriculaire). • Un trou (perforation) dans l’estomac ou les intestins (perforation gastrointestinale) • Inflammation du pancréas • Inflammation des intestins (colite) • Maladie inflammatoire affectant principalement la peau, les poumons, les yeux et les ganglions lymphatiques (sarcoïdose) • Plaques ou plaies cutanées rouges à rougeâtres-violet foncé, douloureuses et en relief, qui apparaissent principalement sur les bras, les jambes, le visage et le cou, accompagnées de fièvre (signes de dermatose aiguë fébrile neutrophilique) • Dégradation anormale des muscles, pouvant provoquer des douleurs musculaires, de la fièvre et des urines rouge‑brun (rhabdomyolyse) Effets indésirables rares (qui peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : • Toux, difficultés à respirer, respiration douloureuse (pneumopathie interstitielle diffuse) • Inflammation des reins (néphrite) Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) : • Inflammation du muscle du cœur (myocardite) qui peut entrainer essoufflement, fièvre, palpitations et douleur thoracique. • Réactions cutanées localisées au niveau des tatouages Effets indésirable supplémentaires chez les adolescents Effets indésirables très fréquents (qui peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) • Prise de poids (prise de poids anormale) Déclaration des effets indésirables Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

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5. Comment conserver Mekinist

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et sur la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé avec l’agent dessicant à l’intérieur (récipient en forme de petit cylindre). Avant ouverture : ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. Après ouverture : conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Utiliser dans les 30 jours après ouverture. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Mekinist - La substance active est le trametinib. Chaque comprimé pelliculé contient du diméthyl sulfoxyde de trametinib équivalant à 0,5 mg ou 2 mg de trametinib. - Les autres composants sont : - Comprimé : mannitol (E421), cellulose microcristalline (E460), hypromellose (E464), croscarmellose sodique (E468), stéarate de magnésium (E470b), laurylsulfate de sodium et dioxyde de silice colloïdale (E551), - Pelliculage : hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), polyéthylèneglycol, oxyde de fer jaune (E172) (pour les comprimés de 0,5 mg), polysorbate 80 (E433) et oxyde de fer rouge (E172) (pour les comprimés de 2 mg). Comment se présente Mekinist et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés de Mekinist 0,5 mg sont de couleur jaune, oblongs, biconvexes, gravés avec le logo du laboratoire sur une face et ‘TT’ sur l’autre face. Les comprimés pelliculés de Mekinist 2 mg sont de couleur rose, ronds, biconvexes, gravés avec le logo du laboratoire sur une face et ‘LL’ sur l’autre face. Les comprimés pelliculés sont conditionnés en flacons en plastique blanc opaque, munis de bouchons filetés en plastique. Un flacon contient 7 ou 30 comprimés. Les flacons contiennent aussi un gel de silice déshydratant contenu dans un récipient en forme de petit cylindre. Cet agent dessicant doit rester dans le flacon et ne doit pas être avalé. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

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Fabricant Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova ulica 57 1526, Ljubljana Slovénie Novartis Pharmaceutical Manufacturing LLC Verovskova ulica 57 1000, Ljubljana Slovénie Glaxo Wellcome S.A. Avenida de Extremadura 3 09400 Aranda de Duero Burgos Espagne Novartis Pharma GmbH Sophie-Germain-Strasse 10 90443 Nuremberg Allemagne Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11 Česká republika Novartis s.r.o. Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00

Malta Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

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France Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439 Italia Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00 Latvija SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments.

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