ADAKVEO 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

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Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Adakveo 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de crizanlizumab. Un flacon de 10 ml contient 100 mg de crizanlizumab. Le crizanlizumab est un anticorps monoclonal produit dans des cellules d’ovaires de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion Liquide incolore à légèrement jaune-brunâtre de pH 6 et avec une osmolalité de 300 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Adakveo est indiqué dans la prévention des crises vaso-occlusives (CVO) récurrentes chez les patients atteints de drépanocytose âgés de 16 ans et plus. Il peut être administré en association avec de l’hydroxyurée/de l’hydroxycarbamide (HU/HC) ou en monothérapie chez les patients chez qui le traitement par HU/HC est inapproprié ou inadéquat.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la drépanocytose. Posologie Dose recommandée La dose recommandée de crizanlizumab est de 5 mg/kg administrés sur une période de 30 minutes par perfusion intraveineuse à la semaine 0, à la semaine 2, puis toutes les 4 semaines. Crizanlizumab peut être administré seul ou en association avec de l’HU/HC. Doses retardées ou manquées En cas de dose manquée, le traitement doit être administré dès que possible. - Si crizanlizumab est administré dans les 2 semaines suivant la dose manquée, l’administration doit être poursuivie conformément au schéma d’administration initial du patient. - Si crizanlizumab est administré plus de 2 semaines après la dose manquée, l’administration doit être poursuivie toutes les 4 semaines par la suite.

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Prise en charge des réactions liées à la perfusion Le tableau 1 résume les recommandations pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion (voir également les rubriques 4.4 et 4.8). Tableau 1 Recommandations pour la prise en charge des réactions liées à la perfusion

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Interrompre le traitement par Adakveo. Initier un traitement symptomatique.* * Par ex. antipyrétique, analgésique et/ou antihistaminique. Des précautions doivent être prises avec les corticoïdes chez les patients atteints de drépanocytose, sauf si cliniquement indiqués (par ex. traitement de l’anaphylaxie). Populations particulières Patients âgés Crizanlizumab n’a pas été étudié chez les patients âgés. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire car la pharmacocinétique du crizanlizumab chez les adultes n’est pas affectée par l’âge. Insuffisance rénale Sur la base des résultats pharmacocinétiques de population, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population. Insuffisance hépatique La sécurité et l’efficacité de crizanlizumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’ont pas été établies. Crizanlizumab est un anticorps monoclonal qui est éliminé par catabolisme (c’est-à-dire dégradation en peptides et en acides aminés) et une modification de la dose ne devrait donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de crizanlizumab chez les enfants âgés de 6 mois à 16 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Il n’existe pas d’utilisation justifiée de crizanlizumab chez les nourrissons âgés de moins de 6 mois dans l’indication de la prévention des crises vaso-occlusives récurrentes. Mode d’administration Adakveo doit être dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de glucose à 5 % avant administration. La solution diluée doit être administrée à travers un filtre en ligne de 0,2 micron stérile et apyrogène, par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. Elle ne doit pas être administrée en injection rapide ou bolus intraveineux. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

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4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypersensibilité aux produits de cellules Ovariennes de Hamster Chinois (CHO).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Réactions liées à la perfusion Dans les études cliniques, des réactions liées à la perfusion (définies comme survenant pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été observées chez 3 patients (2,7 %) traités par crizanlizumab 5 mg/kg (voir rubrique 4.8). Depuis la commercialisation, des cas de réactions liées à la perfusion ont été rapportés, comprenant des douleurs intenses variant dans leur localisation, leur sévérité et/ou dans leur nature par rapport à l’état initial du patient et nécessitant une hospitalisation dans de nombreux cas. La majorité de ces réactions liées à la perfusion est survenue pendant la perfusion ou dans les quelques heures suivant la fin de la première ou seconde perfusion. Cependant, une apparition plus tardive de douleurs intenses a également été rapportée après des perfusions antérieures bien tolérées. Certains patients ont également rencontré des complications ultérieures telles qu’un syndrome thoracique aigu et une embolie graisseuse, en particulier ceux traités par des stéroïdes. Les patients doivent être surveillés et informés afin de détecter des signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, notamment douleurs de localisations variées, céphalées, fièvre, frissons, nausées, vomissements, diarrhées, fatigue, étourdissements, prurit, urticaire, sueurs, essoufflement ou respiration sifflante (voir rubrique 4.8). En cas de réaction grave liée à la perfusion, crizanlizumab doit être interrompu et un traitement approprié doit être mis en place (voir rubrique 4.2). Voir la rubrique 4.2 pour les recommandations relatives à la prise en charge des réactions liées à la perfusion légères ou modérées. Des précautions doivent être prises avec les corticoïdes chez les patients atteints de drépanocytose, sauf si cliniquement indiqués (par ex. traitement de l’anaphylaxie). Interférence avec les analyses de laboratoire : numération plaquettaire automatisée Une interférence avec la numération plaquettaire automatisée (formation d’agrégats plaquettaires) a été observée chez des patients traités par crizanlizumab dans les études cliniques, en particulier lors de l’utilisation de tubes contenant de l’EDTA (acide éthylènediaminetétraacétique). Ce phénomène pourrait conduire à une impossibilité d’évaluation ou à une sous-estimation de la numération plaquettaire. Aucun élément n’indique que crizanlizumab entraîne une réduction de la quantité de plaquettes circulantes ou qu’il exerce un effet pro-agrégant in vivo. Afin de limiter le risque d’interférence avec les analyses de laboratoire, il est recommandé de réaliser l’analyse dès que possible (dans les 4 heures suivant la prise de sang) ou d’utiliser des tubes citratés. Si nécessaire, la numération plaquettaire peut être estimée par frottis sanguin.

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Excipients à effet notoire : Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les interactions entre le crizanlizumab et d’autres médicaments n’ont pas fait l’objet d’études spécifiques. Les anticorps monoclonaux ne sont pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP450). Par conséquent, les médicaments qui sont des substrats, des inhibiteurs ou des inducteurs des CYP450 ne devraient pas affecter la pharmacocinétique du crizanlizumab. Dans les études cliniques, l’HU/HC n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du crizanlizumab chez les patients. Aucun effet sur l’exposition aux médicaments administrés de manière concomitante n’est attendu du fait des voies métaboliques des anticorps monoclonaux.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il existe des données limitées sur l'utilisation d’Adakveo chez la femme enceinte. Selon les données issues des études effectuées chez l’animal, crizanlizumab peut entrainer la perte du fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’Adakveo pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de moyens de contraception. Pour aider à déterminer les effets chez les femmes enceintes, les professionnels de santé sont encouragés à signaler tous les cas de grossesse et de complications pendant la grossesse (à partir de 105 jours avant la dernière période menstruelle) au représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (voir notice), pour permettre le suivi de ces patientes dans le cadre du programme PRegnancy outcomes Intensive Monitoring (PRIM). De plus, tous les événements indésirables survenant pendant la grossesse doivent être rapportés via le système national de déclaration – voir Annexe V. Allaitement On ne sait pas si le crizanlizumab est excrété dans le lait maternel après administration d’Adakveo. Il n’existe pas de données concernant les effets du crizanlizumab sur le nouveau-né/nourrisson allaité ou sur la production de lait. Étant donné que de nombreux médicaments, y compris les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec Adakveo, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Il n’existe pas de données concernant l'effet d’Adakveo sur la fertilité chez l’Homme. Les données non cliniques disponibles ne suggèrent pas d’effet sur la fertilité induit par le traitement par crizanlizumab (voir rubrique 5.3).

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4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Adakveo a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une sensation vertigineuse, de la fatigue et une somnolence peuvent survenir après l’administration de crizanlizumab.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥10 % des patients) dans le groupe Adakveo 5 mg/kg étaient arthralgie, nausées, douleurs dorsales, pyrexie et douleurs abdominales. Ces effets indésirables, ainsi que des myalgies, des douleurs thoraciques musculo-squelettiques et des diarrhées peuvent être des signes et symptômes d’une réaction liée à la perfusion lorsqu’ils sont observés pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion (voir rubrique 4.4). Des cas sévères de pyrexie et d’arthralgie ont été observés (chacun 0,9 %). Des douleurs intenses dans le cadre de réactions liées à la perfusion ont été rapportées après la commercialisation. Tableau des effets indésirables Le tableau 2 liste les effets indésirables sur la base de données issues de deux études : l’étude pivot, SUSTAIN, et une étude avec un seul bras, en ouvert évaluant la pharmacocinétique/pharmacodynamie et la sécurité d’emploi du médicament. L’utilisation de crizanlizumab en association avec l’HU/HC n’a pas entraîné de différence significative au niveau du profil de sécurité. Les effets indésirables rapportés après la commercialisation sont également présentés dans le tableau 2. Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, avec les effets les plus fréquents en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. En outre, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

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Tableau 2 Effets indésirables observés lors des études cliniques et depuis la commercialisation

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*Les catégories suivantes contiennent les termes préférentiels MedDRA suivant : - Douleurs abdominales : douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, douleurs abdominales basses, inconfort abdominal et sensibilité abdominale - Prurit : prurit et prurit vulvovaginal - Réaction au site de perfusion : extravasation au site de perfusion, douleur au site de perfusion et gonflement au site de perfusion # Douleurs de localisations variées apparaissant pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion (par ex. réaction potentiellement liée à la perfusion). Cela inclut, mais n’est pas limité à, douleurs abdominales, arthralgies, douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs thoracique, douleurs généralisées, céphalées, spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques, myalgies, douleurs au niveau des extrémités. Voir rubrique 4.4. Description d’effets indésirables sélectionnés Immunogénicité Dans les études cliniques, des anticorps anti-crizanlizumab induits par le traitement ont été détectés de manière transitoire chez 1 patient (0,9 %) parmi les 111 ayant reçu Adakveo 5 mg/kg. Aucun signe d’altération de la pharmacocinétique ou du profil de sécurité n’a été mis en évidence avec le développement d’anticorps anti-crizanlizumab. Population pédiatrique La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les patients âgés de 16 et 17 ans devraient être les mêmes que chez les adultes. La sécurité d’emploi de crizanlizumab a été évaluée chez 3 patients âgés de < 18 ans. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté lors des études cliniques. Des mesures générales de soutien et un traitement symptomatique doivent être instaurés en cas de suspicion de surdosage.

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments utilisés en hématologie, Code ATC : B06AX01 Mécanisme d'action Le crizanlizumab est un anticorps monoclonal (AcM) humanisé IgG2 kappa sélectif qui se lie à la P- sélectine avec une haute affinité et bloque l’interaction avec ses ligands, y compris le ligand 1 de la glycoprotéine P-sélectine. Crizanlizumab peut également dissocier le complexe préformé P- sélectine/PSGL-1. La P-sélectine est une molécule d’adhésion exprimée sur les cellules endothéliales activées et les plaquettes. Elle joue un rôle essentiel dans le recrutement initial des leucocytes et l’agrégation des plaquettes sur le site de la lésion vasculaire pendant l’inflammation. Dans l’état pro- inflammatoire chronique associé à la drépanocytose, la P-sélectine est surexprimée et les cellules endothéliales et sanguines circulantes sont activées et deviennent hyperadhérentes. L’adhérence multicellulaire médiée par la P-sélectine est un facteur clé dans la pathogenèse de la vaso-occlusion et des crises vaso-occlusives (CVO). Des taux élevés de P-sélectine sont retrouvés chez les patients atteints de drépanocytose. Il a été démontré que la fixation à la P-sélectine, à la surface des cellules endothéliales activées et des plaquettes, bloque efficacement les interactions entre les cellules endothéliales, les plaquettes, les globules rouges et les leucocytes, prévenant ainsi la vaso-occlusion. Effets pharmacodynamiques Au cours des études cliniques, le traitement par crizanlizumab 5 mg/kg a entraîné une inhibition dose- dépendante, immédiate et prolongée de la P-sélectine (mesurée ex vivo) chez des patients atteints de drépanocytose. Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité de crizanlizumab, avec ou sans HU/HC, a été évaluée dans l’étude pivot SUSTAIN, d’une durée de 52 semaines, randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle, multicentrique conduite chez des patients atteints de drépanocytose présentant des antécédents de crises vaso- occlusives (CVO). Dans cette étude, la définition des CVO correspondait aux crises entraînant une consultation médicale, ce qui inclus tous les épisodes douloureux aigus sans autre cause qu’un événement vaso-occlusif nécessitant une consultation médicale et un traitement par opioïdes par voie orale ou parentérale ou par anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie parentérale. Le syndrome thoracique aigu, la séquestration hépatique, la séquestration splénique et le priapisme (nécessitant une consultation médicale), par définition, étaient également considérés comme des CVO. Un total de 198 patients atteints de drépanocytose âgés de 16 à 63 ans (inclus ; âge moyen de 30,1 ± 10,3 ans), quel que soit leur génotype drépanocytaire (dont HbSS [71,2 %], HbSC [16,2 %], HbSbêta0-thalassémie [6,1 %], HbSbêta+-thalassémie [5,1 %], et autres [1,5 %]) et qui présentaient des antécédents de 2 à 10 CVO au cours des 12 derniers mois (62,6 % et 37,4 % des patients avaient présenté respectivement 2 à 4 CVO et 5 à 10 CVO) ont été randomisés selon un rapport de 1/1/1 pour recevoir Adakveo 5 mg/kg, Adakveo 2,5 mg/kg ou un placebo. La majorité des patients étaient Noirs ou Afro- américains (91,9 %). Les patients ont reçu Adakveo avec (62,1 %) ou sans (37,9 %) HU/HC. La randomisation était stratifiée selon l’utilisation d’HU/HC (O/N) et le nombre de CVO au cours des 12 derniers mois (2 à 4, 5 à 10). Les patients étaient autorisés à prendre des médicaments pour soulager la douleur (par exemple paracétamol, AINS et opioïdes) et à recevoir des transfusions occasionnelles selon les besoins. Les patients participant à un programme transfusionnel au long cours (séries pré-planifiées de transfusions à des fins prophylactiques) ont été exclus de l’étude.

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Le traitement par Adakveo 5 mg/kg a entraîné un taux annuel médian de CVO plus faible de 45,3 % versus placebo (différence absolue médiane selon la méthode de Hodges-Lehmann de -1,01 versus placebo, IC à 95 % [-2,00 ; 0,00]), ce qui était statistiquement significatif (p = 0,010). Les taux annuels médians de CVO non compliquées (toutes les CVO définies ci-dessus, à l’exception du syndrome thoracique aigu, de la séquestration hépatique, de la séquestration splénique et du priapisme) et de journées d’hospitalisation étaient respectivement plus faibles de 62,9 % et 41,8 % dans le groupe Adakveo 5 mg/kg versus le groupe placebo. Les CVO survenues pendant l’étude ont été évaluées par un comité d’analyse indépendant. Les principaux résultats d’efficacité de l’étude pivot SUSTAIN sont résumés dans les Tableaux 3 et 4. Tableau 3 Résultats de l’étude clinique SUSTAIN dans la drépanocytose

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Événement Adakveo 5 mg/kg (N = 67) (médiane standard)

Placebo (N = 65) (médiane standard)

Modification vs placebo

Différence médiane selon la méthode de Hodges- Lehmann (IC à 95 %)

Valeur de p (somme des rangs de Wilcoxon)

Critère d’évaluation primaire Taux annuel de CVO

1,63 2,98 -45,3% -1,01 (-2,00 ; 0,00)

0,010

Critères d'évaluation secondaires Taux annuel de journées d’hospitalisation

4,00 6,87 -41,8% 0,00 (-4,36 ; 0,00)

0,450

Taux annuel de CVO non compliquées

1,08 2,91 -62,9% -1,00 (-1,98 ; 0,00)

-

Conformément au protocole, le critère d’évaluation primaire (taux annuel de CVO entraînant une consultation médicale) et le principal critère d’évaluation secondaire (taux annuel de journées d’hospitalisation) ont été les seuls pour lesquels la significativité statistique a été testée. L’effet clinique démontré dans l’analyse d’efficacité primaire a été étayé par de multiples analyses supplémentaires, incluant une régression binomiale négative sur les évaluations des investigateurs avec une méthode conservatrice pour gérer les données manquantes en raison de l’arrêt précoce du traitement sur la base des résultats dans le groupe placebo (RR = 0,74, IC à 95% : 0,52 ; 1,06). Dans le groupe Adakveo 5 mg/kg, des réductions cliniquement significatives du taux annuel de CVO ont été observées dans les sous-groupes importants (utilisation d’HU/HC, 2 à 4 ou 5 à 10 CVO au cours des 12 derniers mois et génotypes HbSS ou non-HbSS ; voir le tableau 4).

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Tableau 4 Taux annuel de CVO chez les patients - analyses en sous-groupes

Sous-groupe Adakveo 5 mg/kg (N = 67) (médiane standard)

Placebo (N = 65) (médiane standard)

Modificati on vs placebo

Différence médiane selon la méthode de Hodges-Lehmann (IC à 95 %)

Oui N = 42 2,43 N = 40 3,58 -32,1% -1,01 (-2,44 ; 0,00)

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Utilisation d’HU/HC

Non N = 25 1,00 N = 25 2,00 -50,0% -1,02 (-2,00 ; 0,00)

2-4 CVO N = 42 1,14 N = 41 2,00 -43,0% -0,05 (-1,56 ; 0,01)

Nombre de CVO au cours des 12 derniers mois

5-10 CVO N = 25 1,97 N = 24 5,32 -63,0% -2,74 (-5,00 ; -0,83)

HbSS N = 47 1,97 N = 47 3,01 -34,6% -1,01 (-2,18 ; 0,00)

Génotypes drépanocytaires, y compris HbSC

Non-HbSS N = 20 0,99 N = 18 2,00 -50,5% -1,01 (-2,01 ; 0,00) La proportion de patients sans CVO et ayant terminé l’étude a plus que doublé dans le groupe Adakveo 5 mg/kg versus placebo (22 % vs 8 % ; odds ratio [IC à 95 %] : 3,57 [1,20 ; 10,63]). Une différence similaire a également été observée dans les sous-groupes importants (utilisation d’HU/HC, génotype). Le traitement par Adakveo 5 mg/kg a également été associé à un délai médian de survenue de la première CVO trois fois plus long selon l’estimation de Kaplan-Meier versus placebo (4,07 mois vs 1,38 mois ; HR = 0,495, IC à 95 % : 0,331 ; 0,741) (Figure 1) et à un délai médian entre la randomisation et la survenue de la deuxième CVO deux fois plus long versus placebo (10,32 mois vs 5,09 mois ; HR = 0,534, IC à 95 % : 0,329 ; 0,866). Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier du délai de survenue de la première CVO

100

Adakveo 5 mg/kg

90

Probabilité de ne pas présenter une

Placebo

80

70

1ère CVO (%)

60

50

40

30

20

10

Population pédiatrique L’efficacité du crizanlizumab chez les patients âgés de 16 et 17 ans devrait être la même que chez les adultes. Trois patients (2,7 %) âgés de moins de 18 ans ont été traités par le crizanlizumab 5 mg/kg dans les études cliniques.

0 0 1 2 3 4 5 6

7 8 9 10 11 12 13

Temps (mois)

Nombre de patients à risque

67 49 41 35 30 26 24 20 18 17 16 15 7

0

Adakveo 5 mg/kg

65 37 23 21 17 13 12 9 8 6 5 4

0

1

Placebo

10

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Adakveo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la drépanocytose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). Autorisation conditionnelle Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Le temps médian nécessaire pour atteindre la concentration sérique maximale de crizanlizumab (Tmax) était de 1,92 heure à l’état d’équilibre après l’administration intraveineuse de 5 mg/kg sur une période de 30 minutes chez des patients atteints de drépanocytose. Distribution La distribution du crizanlizumab est typique des anticorps humains endogènes à l’intérieur des espaces vasculaire et extracellulaire. Le volume de distribution (Vz) était de 4,26 litres après une perfusion intraveineuse unique de 5 mg/kg de crizanlizumab chez des volontaires sains. Biotransformation Les anticorps sont principalement éliminés par protéolyse par des enzymes lysosomales dans le foie en petits peptides et acides aminés. Élimination Chez les volontaires sains, la demi-vie (T½) d’élimination terminale moyenne était de 10,6 jours et la clairance moyenne était de 11,7 ml/h à la dose de 5 mg/kg de crizanlizumab. Chez les patients atteints de drépanocytose, la T½ d’élimination moyenne pendant l’intervalle entre deux administrations était de 11,2 jours. Linéarité/non-linéarité L’exposition au crizanlizumab (valeurs moyennes de la Cmax, de l’ASCdernière ou de l’ASCinf) a augmenté de manière non linéaire sur l’intervalle de doses allant de 0,2 à 8 mg/kg chez les volontaires sains. Populations particulières Insuffisance rénale Dans une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients avec un DFGe compris entre 35 et 202 ml/min/1,73 m², aucune différence cliniquement importante de la pharmacocinétique du crizanlizumab n’a été retrouvée entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique 4.2).

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Insuffisance hépatique La sécurité et l’efficacité de crizanlizumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’ont pas été établies. Crizanlizumab est un anticorps monoclonal qui est éliminé par catabolisme (c’est-à-dire dégradation en peptides et en acides aminés) et une modification de la dose ne devrait donc pas être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Population pédiatrique La pharmacocinétique chez les patients pédiatriques de moins de 16 ans n’a pas été évaluée.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, réactivité tissulaire croisée et toxicologie en administration répétée, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Au cours de l’étude de toxicologie en administration répétée de 26 semaines, l’administration de crizanlizumab à des singes cynomolgus à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg/dose une fois toutes les 4 semaines (correspondant à au moins 13,5 fois l’exposition clinique humaine basée sur l’ASC chez des patients atteints de drépanocytose à 5 mg/kg une fois toutes les quatre semaines) a été globalement bien tolérée. Aucune anomalie liée au crizanlizumab n’a été observée pour aucun des critères évalués. À 50 mg/kg, une inflammation minime à modérée des vaisseaux de multiples tissus considérée comme étant une réaction à complexes antigènes-anticorps (anticorps de primate antihumains) a été observée chez 2 animaux sur 10. Un décès a été attribué à une inhalation du contenu gastrique après une réaction liée à la perfusion médiée par une hypersensibilité dépendante des anticorps anti-médicament. Les effets pharmacologiques du crizanlizumab sur les paramètres hémodynamiques et électrocardiographiques chez le singe cynomolgus ont été évalués dans l’étude de toxicologie en administration répétée de 26 semaines. La fréquence respiratoire et les paramètres neurologiques ont également été évalués. Il n’y a eu aucun effet lié au crizanlizumab sur la pression artérielle ni sur la fréquence cardiaque et les intervalles PR, RR, QRS, QT et QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) sur les électrocardiogrammes (ECG). Aucune anomalie du rythme ni aucune modification qualitative n’a été observée pendant l’évaluation ECG qualitative. Il n’y a eu aucun effet lié au crizanlizumab sur la fréquence respiratoire ni sur aucun des paramètres neurologiques évalués. Aucune étude formelle de carcinogénicité, de génotoxicité ou de toxicité juvénile n’a été conduite avec le crizanlizumab. Au cours de l’étude de toxicologie en administration répétée de 26 semaines, des singes cynomolgus ont reçu du crizanlizumab une fois toutes les 4 semaines à des doses allant jusqu’à 50 mg/kg (correspondant à au moins 13,5 fois l’exposition clinique humaine basée sur l’ASC chez des patients atteints de drépanocytose à 5 mg/kg une fois toutes les quatre semaines). Il n’y a eu aucun effet indésirable du crizanlizumab sur les organes reproducteurs mâles et femelles. Au cours d’une étude sur le développement pré- et postnatal conduite chez le singe cynomolgus, des animaux gravides ont reçu une administration de crizanlizumab par voie intraveineuse une fois toutes les deux semaines pendant la période d’organogenèse, à des doses de 10 et 50 mg/kg (correspondant respectivement à environ 2,8 et 16 fois l’exposition clinique humaine basée sur l’ASC chez des patients atteints de drépanocytose à 5 mg/kg/dose une fois toutes les quatre semaines). Aucune toxicité maternelle n’a été observée. Il y a eu une augmentation des pertes fœtales (avortements spontanés ou mort-nés) aux deux doses, plus importantes au troisième trimestre. La cause des pertes fœtales chez le singe n’est pas connue mais elle pourrait être due au développement d’anticorps anti-crizanlizumab. Aucun effet sur la croissance et le développement jusqu’à 6 mois post-partum n’a été imputable au crizanlizumab. Des concentrations sériques mesurables de crizanlizumab ont été observées chez les jeunes singes 28 jours après la naissance, ce qui confirme que le crizanlizumab, comme les autres anticorps IgG, franchit la barrière placentaire.

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6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Saccharose Citrate de sodium (E331) Acide citrique (E330) Polysorbate 80 (E433) Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert 2 ans Solution diluée La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation, depuis le début de la préparation de la solution diluée pour perfusion jusqu’à la fin de la perfusion, a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante (jusqu’à 25°C) et pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C. D’un point de vue microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, dont 4,5 heures à température ambiante (jusqu’à 25°C) à partir du début de la préparation jusqu’à la fin de la perfusion, sauf si la dilution a été réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

10 ml de solution à diluer pour perfusion dans un flacon en verre de type I muni d’un bouchon en caoutchouc chlorobutyle enduit et scellé avec une capsule en aluminium dotée d’un disque en plastique de type flip-off contenant 100 mg de crizanlizumab. Boîte de 1 flacon.

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6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les flacons d’Adakveo sont à usage unique. Préparation de la perfusion La solution diluée pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé utilisant des techniques aseptiques. La dose totale et le volume requis d’Adakveo dépendent du poids corporel du patient ; 5 mg de crizanlizumab est administré par kg de poids corporel. Le volume à utiliser pour la préparation de la perfusion est calculé à l’aide de l’équation suivante :

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Volume (ml) = Poids corporel du patient (kg) x dose prescrite [5 mg/kg] Concentration d’Adakveo [10 mg/ml] 1. Prendre le nombre de flacons requis pour délivrer la dose prescrite et les porter à la température ambiante (pendant 4 heures maximum). Il faut un flacon pour 10 ml d’Adakveo (voir le tableau ci-dessous).

Poids corporel (kg)

Dose (mg) Volume (ml) Flacons (n)

40 200 20 2 60 300 30 3 80 400 40 4 100 500 50 5 120 600 60 6 2. Inspecter visuellement les flacons. - La solution dans les flacons doit être limpide à opalescente. Ne pas utiliser si des particules sont présentes dans la solution. - La solution doit être incolore ou peut avoir une teinte légèrement jaune-brunâtre. 3. Retirer un volume égal au volume requis d’Adakveo d’une poche de perfusion de 100 ml contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de glucose à 5 % et le jeter. - Aucune incompatibilité n’a été observée entre la solution diluée d’Adakveo et les poches de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC), polyéthylène (PE) et polypropylène (PP). 4. Prélever le volume nécessaire d’Adakveo dans les flacons et injecter lentement dans la poche de perfusion préparée précédemment. - La solution ne doit pas être mélangée ou co-administrée avec d’autres médicaments dans la même ligne de perfusion intraveineuse. - Maintenir le volume d’Adakveo ajouté à la poche de perfusion dans la plage de 10 ml à 96 ml afin d’obtenir une concentration finale dans la poche de perfusion entre 1 mg/ml et 9,6 mg/ml. 5. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche de perfusion. NE PAS AGITER.

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Administration La solution diluée d’Adakveo doit être administrée à travers un filtre en ligne de 0,2 micron stérile et apyrogène, par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. Aucune incompatibilité n’a été observée entre Adakveo et les perfuseurs en PVC, PVC garni de PE, polyuréthane, et les membranes de filtre en ligne en polyéthersulfone (PES), polyamide (PA) ou polysulfone (PSU). Après l’administration d’Adakveo, rincer la ligne de perfusion avec au moins 25 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de glucose à 5 %. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1476/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 28 octobre 2020 Date du dernier renouvellement : 12 août 2022

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES

POST-AUTORISATION CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE

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A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE

ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d’origine biologique Novartis Pharma AG Lichtstrasse 35 4056 Bâle Suisse Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6336 Langkampfen Autriche Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Allemagne

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION

CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à l’article 14-a du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit mener à son terme, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI CARTON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Adakveo 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion crizanlizumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de crizanlizumab.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également : saccharose, citrate de sodium (E331), acide citrique (E330), polysorbate 80 (E433), eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion 1 flacon 100 mg/10 ml

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse après dilution. À usage unique. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1476/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Adakveo 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion crizanlizumab IV

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

100 mg/10 ml

6. AUTRE

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B. NOTICE

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Adakveo 10 mg/ml solution à diluer pour perfusion

crizanlizumab

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu'est-ce que Adakveo et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Adakveo 3. Comment Adakveo est administré 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Adakveo 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Adakveo et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Adakveo Adakveo contient la substance active crizanlizumab, qui appartient à un groupe de médicaments appelés anticorps monoclonaux (AcM). Dans quels cas Adakveo est-il utilisé Adakveo est utilisé pour prévenir les crises douloureuses récurrentes survenant chez les patients atteints de drépanocytose âgés de 16 ans et plus. Adakveo peut être administré en association avec de l’hydroxyurée/de l’hydroxycarbamide, même s’il peut également être utilisé en monothérapie. La drépanocytose est une maladie du sang héréditaire. Elle touche les globules rouges qui prennent alors la forme d’une faucille et ont du mal à circuler dans les petits vaisseaux sanguins. De plus, dans la drépanocytose, les vaisseaux sanguins sont endommagés et collants en raison de l’inflammation chronique associée à la maladie. Les cellules sanguines vont alors adhérer aux vaisseaux sanguins, ce qui provoque des épisodes douloureux aigus et des lésions au niveau des organes. Comment agit Adakveo Les patients atteints de drépanocytose ont des taux plus élevés d’une protéine appelée P-sélectine. Adakveo se lie à la P-sélectine et devrait ainsi empêcher les cellules sanguines d’adhérer aux parois des vaisseaux et aider à prévenir les crises douloureuses. Si vous avez des questions sur la façon dont Adakveo agit ou sur la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, interrogez votre médecin ou infirmier/ère.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Adakveo

N’utilisez jamais Adakveo : - si vous êtes allergique au crizanlizumab ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

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Avertissements et précautions Réactions liées à la perfusion Les médicaments de ce type (appelés anticorps monoclonaux) sont administrés par perfusion dans une veine (par voie intraveineuse). Ils peuvent provoquer des réactions non souhaitées (effets indésirables) lorsqu’ils sont perfusés dans votre corps. Ces réactions peuvent survenir pendant une perfusion ou dans les 24 heures suivant une perfusion. Prévenez immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère si vous ressentez l’un des symptômes suivants pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion, car ils peuvent être des signes d’une réaction liée à la perfusion : - Douleurs à des localisations variées, maux de tête, fièvre, frissons ou tremblements, nausées, vomissements, diarrhées, fatigue, étourdissements, démangeaisons, urticaire, sueurs, essoufflement ou respiration sifflante. Voir également la rubrique 4, « Quels sont les effets indésirables éventuels ? ». Votre médecin ou votre infirmier/ère pourra vous surveiller afin de détecter l’apparition éventuelle de signes et de symptômes de ces réactions liées à la perfusion. Si vous présentez une réaction liée à la perfusion, la perfusion d’Adakveo pourrait nécessiter d’être arrêtée or ralentie. D’autres médicaments peuvent vous être administrés afin de traiter les symptômes de la réaction liée à la perfusion. Vos prochaines perfusions d’Adakveo pourront vous être administrées plus lentement et/ou avec des médicaments permettant de réduire le risque de réaction liée à la perfusion. Analyses de sang pendant le traitement par Adakveo Si vous devez faire des analyses de sang, indiquez au médecin ou à l’infirmier/ère que vous êtes sous traitement par Adakveo. C’est important car ce traitement peut interférer avec une analyse de laboratoire destinée à mesurer le nombre de plaquettes dans votre sang. Enfants et adolescents Adakveo ne doit pas être utilisé chez les enfants ou les adolescents âgés de moins de 16 ans. Autres médicaments et Adakveo Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Grossesse et allaitement Adakveo n’a pas été étudié chez les femmes enceintes, par conséquent, il existe des informations limitées sur sa sécurité d’emploi chez la femme enceinte. Si vous êtes enceinte ou si vous êtes une femme susceptible de devenir enceinte et que vous n’utilisez pas de contraception, il n’est pas recommandé d’utiliser Adakveo. On ne sait pas si Adakveo ou ses composants passent dans le lait maternel. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce médicament. Votre médecin discutera avec vous des risques potentiels d’Adakveo pendant la grossesse ou l’allaitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines Adakveo pourrait avoir un effet mineur sur votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Si vous ressentez de la fatigue, de la somnolence ou une sensation vertigineuse, ne conduisez pas et n’utilisez pas de machines jusqu’à ce que vous vous sentiez mieux.

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Adakveo contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment Adakveo est administré

Adakveo vous sera administré par un médecin ou un/e infirmier/ère. Si vous avez des questions sur l’administration d’Adakveo, adressez-vous au médecin ou à l’infirmier/ère en charge de votre perfusion. Votre médecin vous donnera les dates de vos perfusions et de vos rendez-vous de suivi. Quelle quantité d’Adakveo sera administrée La dose recommandée est de 5 mg par kilogramme de poids corporel. On vous administrera votre première perfusion à la Semaine 0 et votre deuxième perfusion deux semaines plus tard (Semaine 2). Vous recevrez ensuite une perfusion toutes les 4 semaines. Comment la perfusion est-elle administrée Adakveo est administré par perfusion dans une veine (par voie intraveineuse) pendant 30 minutes. Adakveo peut être administré seul ou en association avec de l’hydroxyurée/hydroxycarbamide. Combien de temps dure le traitement par Adakveo Adressez-vous à votre médecin pour savoir combien de temps vous devez recevoir ce traitement. Votre médecin surveillera régulièrement votre état afin de vérifier que le traitement produit l'effet désiré. Si vous oubliez une perfusion d’Adakveo Il est très important que vous receviez toutes les perfusions. Si vous oubliez de vous rendre à un rendez-vous pour une perfusion, contactez votre médecin dès que possible pour planifier un nouveau rendez-vous. Si vous arrêtez le traitement par Adakveo N’arrêtez pas le traitement par Adakveo à moins que votre médecin ne vous y autorise. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets indésirables peuvent être graves Prévenez immédiatement le médecin ou l’infirmier/ère en charge de votre perfusion si vous ressentez l’un des symptômes suivants pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion : - douleurs à des localisations variées, maux de tête, fièvre, frissons ou tremblements, nausées, vomissements, diarrhées, fatigue, étourdissements, démangeaisons, urticaire, sueurs, essoufflement ou respiration sifflante. Ces symptômes peuvent être des signes d’une réaction liée à la perfusion, qui est un effet indésirable fréquent (ce qui signifie qu’il peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10).

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Autres effets indésirables éventuels Les autres effets indésirables éventuels sont listés ci-dessous. Si ces effets indésirables deviennent sévères, informez-en votre médecin ou votre infirmier/ère. Très fréquent (pouvant toucher plus d'1 personne sur 10) - douleurs au niveau des articulations (arthralgie) - nausées - douleurs dorsales - fièvre - douleurs dans le bas ou le haut de l’abdomen, sensation de sensibilité abdominale et gêne abdominale Fréquent (pouvant toucher jusqu'à 1 personne sur 10) - diarrhée - démangeaisons (y compris les démangeaisons vulvovaginales) - vomissements - douleurs musculaires (myalgie) - douleurs au niveau des muscles ou des os de la poitrine (douleurs thoraciques musculo- squelettiques) - mal de gorge (douleurs oropharyngées) - rougeur ou gonflement et douleur au niveau du site de la perfusion Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) - douleurs d’intensité variable (légère, modérée ou intense) apparaissant à des localisations variées pendant la perfusion ou dans les 24 heures suivant la perfusion, pouvant être le signe d’une réaction liée à la perfusion Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Adakveo

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage extérieur et l’étiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Les solutions pour perfusion doivent être utilisées immédiatement après dilution.

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6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Adakveo - La substance active est le crizanlizumab. Chaque flacon de 10 ml contient 100 mg de crizanlizumab. - Les autres composants sont : saccharose, citrate de sodium (E331), acide citrique (E330), polysorbate 80 (E433) et eau pour préparations injectables. Comment se présente Adakveo et contenu de l'emballage extérieur Adakveo solution à diluer pour perfusion est un liquide incolore à légèrement jaune-brunâtre. Adakveo est disponible en boîtes contenant 1 flacon. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlande Fabricant Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25 90429 Nuremberg Allemagne Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:

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België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel : +32 2 246 16 11

Lietuva SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tél. : +370 5 269 16 50 България Novartis Bulgaria EOOD Тел: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel : +32 2 246 16 11 Česká republika Novartis s.r.o. Tél. : +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tél. : +36 1 457 65 00

Danmark Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malte Novartis Pharma Services Inc. Tél. : +356 2122 2872

Deutschland Novartis Pharma GmbH Tél. : +49 911 273 0

Nederland Novartis Pharma B.V. Tél. : +31 88 04 52 555

Eesti SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tél. : +372 66 30 810

Norge Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich Novartis Pharma GmbH Tél. : +43 1 86 6570

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España Novartis Farmacéutica, S.A. Tél. : +34 93 306 42 00

Polska Novartis Poland Sp. z o.o. Tél. : +48 22 375 4888

France Novartis Pharma S.A.S. Tél. : +33 1 55 47 66 00

Portugal Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tél. : +351 21 000 8600

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Hrvatska Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România Novartis Pharma Services Romania SRL Tél. : +40 21 31299 01

Ireland Novartis Ireland Limited Tél. : +353 1 260 12 55

Slovenija Novartis Pharma Services Inc. Tél. : +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tél. : +421 2 5542 5439 Italia Novartis Farma S.p.A. Tél. : +39 02 96 54 1

Suomi/Finland Novartis Finland Oy Puh/Tél. : +358 (0)10 6133 200 Κύπρος Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Sverige Novartis Sverige AB Tél. : +46 8 732 32 00 Latvija SIA Novartis Baltics Tél. : +371 67 887 070

United Kingdom (Northern Ireland) Novartis Ireland Limited Tél. : +44 1276 698370 La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées. L’Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et si nécessaire cette notice sera mise à jour. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé : Les flacons d’Adakveo sont à usage unique. Préparation de la perfusion La solution diluée pour perfusion doit être préparée par un professionnel de santé utilisant des techniques aseptiques. La dose totale et le volume requis d’Adakveo dépendent du poids corporel du patient ; 5 mg de crizanlizumab est administré par kg de poids corporel. Le volume à utiliser pour la préparation de la perfusion est calculé à l’aide de l’équation suivante :

Ce médicament n'est plus autorisé

Volume (ml) = Poids corporel du patient (kg) x dose prescrite [5 mg/kg] Concentration d’Adakveo [10 mg/ml] 1. Prendre le nombre de flacons requis pour délivrer la dose prescrite et les porter à la température ambiante (pendant 4 heures maximum). Il faut un flacon pour 10 ml d’Adakveo (voir le tableau ci-dessous).

Poids corporel (kg)

Dose (mg) Volume (ml) Flacons (n)

40 200 20 2 60 300 30 3 80 400 40 4 100 500 50 5 120 600 60 6 2. Inspecter visuellement les flacons. - La solution dans les flacons doit être limpide à opalescente. Ne pas utiliser si des particules sont présentes dans la solution. - La solution doit être incolore ou peut avoir une teinte légèrement jaune-brunâtre. 3. Retirer un volume égal au volume requis d’Adakveo d’une poche de perfusion de 100 ml contenant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de glucose à 5 % et le jeter. - Aucune incompatibilité n’a été observée entre la solution diluée d’Adakveo et les poches de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC), polyéthylène (PE) et polypropylène (PP). 4. Prélever le volume nécessaire d’Adakveo dans les flacons et injecter lentement dans la poche de perfusion préparée précédemment. - La solution ne doit pas être mélangée ou co-administrée avec d’autres médicaments dans la même ligne de perfusion intraveineuse. - Maintenir le volume d’Adakveo ajouté à la poche de perfusion dans la plage de 10 ml à 96 ml afin d’obtenir une concentration finale dans la poche de perfusion entre 1 mg/ml et 9,6 mg/ml. 5. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche de perfusion. NE PAS AGITER.

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Conservation de la solution diluée La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation, depuis le début de la préparation de la solution diluée pour perfusion jusqu’à la fin de la perfusion, a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante (jusqu’à 25 °C) et pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C. D’un point de vue microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C, dont 4,5 heures à température ambiante (jusqu’à 25°C) à partir du début de la préparation jusqu’à la fin de la perfusion, sauf si la dilution réalisée a été réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées. Administration La solution diluée d’Adakveo doit être administrée à travers un filtre en ligne de 0,2 micron stérile et apyrogène, par perfusion intraveineuse sur une période de 30 minutes. Aucune incompatibilité n’a été observée entre Adakveo et les perfuseurs en PVC, PVC garni de PE, polyuréthane, et les membranes de filtre en ligne en polyéthersulfone (PES), polyamide (PA) ou polysulfone (PSU). Après l’administration d’Adakveo, rincer la ligne de perfusion avec au moins 25 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) solution pour injection ou de glucose à 5 %. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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