TEPADINA 400 mg, poudre et solvant pour solution pour perfusion

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion Un flacon de poudre contient 15 mg de thiotépa. Après reconstitution avec 1,5 mL d’eau pour solutions injectables, chaque mL de solution contient 10 mg de thiotépa (10 mg/ml). TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion Un flacon de poudre contient 100 mg de thiotépa. Après reconstitution avec 10 mL d’eau pour solutions injectables, chaque mL de solution contient 10 mg de thiotépa (10 mg/mL). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour concentré pour solution pour perfusion. Poudre cristallisée blanche.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

TEPADINA est indiqué, en association avec d’autres chimiothérapies : • avec ou sans irradiation corporelle totale (TBI), comme traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique ou autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), dans les maladies hématologiques de patients adultes et pédiatriques ; • lorsqu’une chimiothérapie intensive avec support d’une GCSH est appropriée pour le traitement de tumeurs solides chez les patients adultes et pédiatriques.

4.2 Posologie et mode d’administration

L’administration de TEPADINA doit être supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Posologie TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d’autres chimiothérapies, chez des patients présentant des maladies hématologiques ou des tumeurs solides, préalablement à une GCSH. La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie. Adultes GCSH AUTOLOGUE Maladies hématologiques La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME

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La dose recommandée se situe entre 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC) La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MYÉLOME MULTIPLE La dose recommandée est de 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Tumeurs solides La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue(en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CANCER DU SEIN La dose recommandée se situe entre 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC) La dose recommandée varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CANCER DE L’OVAIRE La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS DES CELLULES GERMINALES La dose recommandée se situe entre 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. GCSH ALLOGÉNIQUE Maladies hématologiques La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à 481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MYÉLOME MULTIPLE La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m2 (5 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LEUCÉMIE

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La dose recommandée se situe entre 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) et 481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours consécutifs avant GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. THALASSÉMIE La dose recommandée est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Population pédiatrique GCSH AUTOLOGUE Tumeurs solides La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m2/jour (6 mg/kg/jour) à 350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC) La dose recommandée se situe entre 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. GCSH ALLOGÉNIQUE Maladies hématologiques La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LEUCÉMIE La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. THALASSÉMIE La dose recommandée se situe entre 200 mg/m2/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CYTOPÉNIE RÉFRACTAIRE La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MALADIES GÉNÉTIQUES La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. ANÉMIE FALCIFORME La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Populations spéciales Insuffisance rénale Aucune étude n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Le thiotépa et ses métabolites étant faiblement excrétés dans l’urine, il n’y a pas de recommandation de modification de

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la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Insuffisance hépatique Le thiotépa n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa étant principalement métabolisé par le foie, il convient d’être prudent lorsqu’il est utilisé chez des patients présentant une altération préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez ceux qui ont une insuffisance hépatique sévère. Il n’y a pas de recommandation de changement de la dose pour les modifications passagères des paramètres hépatiques (voir rubrique 4.4). Patients âgés L’administration de thiotépa n’a pas fait l’objet d’études spécifiques chez des patients âgés. Toutefois, dans des études cliniques, une certaine proportion de patients de plus de 65 ans ont reçu la même dose cumulée que les autres patients. Aucun ajustement de la dose n’a été jugé nécessaire. Mode d’administration TEPADINA doit être administré par un professionnel de santé compétent, par perfusion intraveineuse d’une durée de 2 à 4 heures via un cathéter veineux central. Chaque flacon doit être reconstitué avec 1,5 mL (TEPADINA 15mg) ou 10mL (TEPADINA 100mg) d’eau stérile pour préparations injectables. Le volume total des flacons reconstitués à administrer doit être ensuite dilué dans 500 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables, avant administration (1 000 mL si la dose dépasse 500 mg). Chez l’enfant, si la dose est inférieure à 250 mg, un volume approprié de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables devra être utilisé afin d’obtenir une concentration finale de TEPADINA comprise entre 0,5 et 1 mg/mL. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution subséquente du médicament avant administration, voir rubrique 6.6. Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. Il est donc recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel de la solution de thiotépa avec la peau, laver immédiatement la zone exposée abondamment à l’eau et au savon. En cas de contact accidentel de thiotépa avec des muqueuses, rincer les zones exposées abondamment à l’eau (voir rubrique 6.6).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif. Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6). Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune, ainsi que de vaccins vivants viraux ou bactériens (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La conséquence du traitement par le thiotépa à la posologie recommandée est une myélosuppression profonde, apparaissant chez tous les patients. Il peut se développer une granulocytopénie, une thrombocytopénie ou une anémie sévère, ou une combinaison quelconque de plusieurs de ces effets. Il est indispensable d’effectuer fréquemment des numérations sanguines complètes, notamment des formules leucocytaires et des numérations des plaquettes, pendant le traitement et jusqu’à la guérison. Il convient de recourir à la transfusion de plaquettes et de globules rouges, ainsi qu’à l’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques tels que le G-CSF (Granulocyte-colony stimulating factor), si elles sont médicalement indiquées. Des numérations quotidiennes des globules blancs et des plaquettes sont recommandées pendant le traitement par le thiotépa et après la greffe pendant au moins 30 jours. Une utilisation prophylactique ou empirique d’agents anti-infectieux (anti-bactériens, anti-fongiques, anti-viraux) doit être envisagée pour la prévention et la prise en charge d’infections pendant la période de neutropénie. Le thiotépa n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa étant essentiellement métabolisé par le foie, il convient de prendre des précautions lorsqu’il est utilisé chez des patients qui présentent une insuffisance préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez ceux qui ont une insuffisance hépatique sévère. Lors du traitement de ces patients, il est

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recommandé de veiller à ce que les transaminases, les phosphatases alcalines et la bilirubine sériques soient surveillées régulièrement après la greffe, pour une détection rapide d’une hépatotoxicité. Les patients qui ont reçu au préalable une radiothérapie, supérieure ou égale à trois cycles de chimiothérapie, ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques antérieure, peuvent avoir un risque augmenté de maladie hépatique veino-occlusive (voir rubrique 4.8). La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques et la fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement chez les patients sous thiotépa. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de maladies rénales et une surveillance périodique de la fonction rénale doit être envisagée pendant le traitement par le thiotépa. Le thiotépa pourrait induire une toxicité pulmonaire susceptible de s’ajouter aux effets produits par d’autres agents cytotoxiques (busulfan, fludarabine et cyclophosphamide) (voir rubrique 4.8). Une irradiation cérébrale ou craniospinale préalable peut contribuer à induire des réactions toxiques graves (par ex. encéphalopathie). L’augmentation du risque de malignité secondaire avec le thiotépa, cancérogène connu chez l’homme, doit être expliquée au patient. Une utilisation concomitante de vaccins vivants atténués (à l’exception des vaccins contre la fièvre jaune), de phénytoïne et de fosphénytoïne n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec du cyclophosphamide, lorsque les deux médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. TEPADINA doit être administré après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide (voir rubrique 4.5). Pendant l’utilisation concomitante de thiotépa et d’inhibiteurs du cytochrome CYP2B6 ou CYP3A4, les patients doivent faire l’objet d’un suivi rigoureux des signes cliniques (voir rubrique 4.5). Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa pourrait diminuer la fécondité masculine ou féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur la cryoconservation de spermatozoïdes avant le début du traitement et ne pas concevoir d’enfant au cours et pendant trois mois au moins après l’arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois au moins après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions spécifiques avec le thiotépa Les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient recevant un agent chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s’écouler entre l’interruption du traitement et la vaccination. Le thiotépa semble être métabolisé via les cytochromes CYP2B6 et CYP3A4. Une co-administration d’inhibiteurs du CYP2B6 (par exemple clopidogrel et ticlopidine) ou du CYP3A4 (par exemple antifongiques azolés, macrolides tels qu’érythromycine, clarithromycine, télithromycine, et inhibiteurs de protéases) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du thiotépa et une diminution potentielle des concentrations du métabolite actif TEPA. Une co-administration d’inducteurs du cytochrome P450 (tels que rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) peut intensifier le métabolisme du thiotépa et entraîner ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif. Par conséquent, pendant l’utilisation concomitante du thiotépa et de ces médicaments, les patients doivent faire l’objet d’un suivi clinique rigoureux. Le thiotépa est un inhibiteur faible du CYP2B6 et peut donc potentiellement faire augmenter les concentrations plasmatiques de substances métabolisées via le CYP2B6, comme l’ifosfamide, le tamoxifène, le bupropion, l’éfavirenz et le cyclophosphamide. Le CYP2B6 catalyse la conversion métabolique du cyclophosphamide vers sa forme active, le 4-hydroxycyclophosphamide (4-OHCP) et une co-administration de thiotépa peut donc conduire à une diminution des concentrations de 4-OHCP actif. Par conséquent, un suivi clinique doit être mis en place pendant l’utilisation concomitante du thiotépa et de ces médicaments.

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Contre-indications d’une utilisation concomitante Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie généralisée fatale provoquée par le vaccin. Plus généralement, les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient recevant un agent chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s’écouler entre l’interruption du traitement et la vaccination. Utilisation concomitante non recommandée Vaccins vivants atténués (à l’exception du vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladie systémique, pouvant être fatale. Ce risque est augmenté chez les sujets qui sont déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Un vaccin à virus inactivé doit être utilisé à la place, dans la mesure du possible (poliomyélite). Phénytoïne : risque d’exacerbation de convulsions en raison de la diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne due au médicament cytotoxique ou risque d’augmentation de la toxicité et perte d’efficacité du médicament cytotoxique, en raison d’une intensification du métabolisme hépatique par la phénytoïne. Utilisation concomitante à examiner Ciclosporine, tacrolimus : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération. Les agents chimiothérapeutiques alkylants, y compris le thiotépa, inhibent la pseudocholinestérase plasmatique de 35 % à 70 %. L’action de la succinylcholine peut être prolongée de 5 à 15 minutes. Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec le cyclophosphamide, lorsque les deux médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. TEPADINA doit être donné après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide. L’utilisation concomitante de thiotépa et d’autres agents myélosuppresseurs ou myélotoxiques (notamment cyclophosphamide, melphalan, busulfan, fludarabine, tréosulfan) peut augmenter le risque de réactions hématologiques indésirables, du fait du chevauchement des profils de toxicité de ces médicaments. Interaction commune à tous les cytotoxiques En raison de l’augmentation du risque thrombotique en cas de malignité, l’utilisation d’un traitement anticoagulant est fréquente. La forte variabilité intra-individuelle de l’état de coagulation pendant une maladie maligne et l’interaction potentielle entre des anticoagulants oraux et une chimiothérapie anticancéreuse requièrent, en cas de décision de traiter le patient par des anticoagulants oraux, une augmentation de la fréquence de la surveillance INR (International Normalised Ratio ou rapport normalisé international).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois au moins après l’arrêt du traitement. Un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement. Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant au cours du traitement et pendant 3 mois au moins après l’arrêt du traitement (voir rubrique 5.3). Grossesse Il n’existe pas de données sur l'utilisation du thiotépa pendant la grossesse. Dans des études précliniques, il s’est avéré que le thiotépa, comme la plupart des agents alkylants, provoque une létalité embryofoetale et une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Par conséquent, le thiotépa est contre- indiqué pendant la grossesse. Allaitement On ignore si le thiotépa est excrété dans le lait maternel. En raison de ses propriétés pharmacologiques et de sa toxicité potentielle pour les nouveaux-nés/nourrissons allaités, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par le thiotépa.

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Fertilité Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa peut diminuer la fertilité masculine et féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur une cryoconservation de spermatozoïdes avant de commencer le traitement(voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TEPADINA a un impact considérable sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Il est probable que certaines réactions indésirables du thiotépa telles que sensation vertigineuse, céphalées et vision trouble pourraient affecter ces fonctions.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d’innocuité La sécurité du thiotépa a été examinée dans le cadre d’une revue des événements indésirables rapportés dans des publications de données issues d’essais cliniques. Dans ces études, 6 588 patients adultes et 902 patients pédiatriques au total ont reçu du thiotépa pour un traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Des toxicités graves affectant les systèmes hématologique, hépatique et respiratoire ont été considérées comme des conséquences attendues du traitement de conditionnement et du processus de greffe. Ces conséquences comprennent l’infection et la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD), qui, bien que non directement liées, représentaient les principales causes de morbidité et de mortalité, en particulier dans la GCSH allogénique. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les différents traitements de conditionnement incluant du thiotépa sont les suivants : infections, cytopénie, GVHD aiguë et GVHD chronique, troubles gastro-intestinaux, cystite hémorragique et inflammation des muqueuses. Leuco-encéphalopathie Des cas de leuco-encéphalopathie ont été observés chez des adultes et des enfants traités par le thiotépa et ayant des antécédents de chimiothérapies multiples, incluant notamment le méthotrexate et la radiothérapie. Certains cas ont connu une issue fatale. Liste des effets indésirables Adultes Les effets indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients adultes à une fréquence supérieure à un cas isolé, sont répertoriés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000) très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Classes de systèmes d’organes

Fréquence indéterminée

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Classes de systèmes d’organes

Fréquence indéterminée

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Classes de systèmes d’organes

Fréquence indéterminée

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Population pédiatrique Les effets indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients pédiatriques à une fréquence supérieure à un cas isolé, sont répertoriés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Fréquence indéterminée Infections et infestations Augmentation de la sensibilité aux infections Sepsis

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Fréquence indéterminée Hypoxie Arrêt respiratoire Affections gastro-intestinales Nausées Stomatite Vomissements Diarrhée Douleurs abdominales

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec le thiotépa. Les effets indésirables attendus en cas de surdosage sont une myéloablation et une pancytopénie. Il n’y a pas d’antidote connu pour le thiotépa. L’état hématologique doit être étroitement surveillé et des mesures de soutien vigoureuses doivent être instaurées si elles sont médicalement indiquées.

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, agents alkylants, code ATC : L01AC01 Mécanisme d’action Le thiotépa est un agent cytotoxique polyfonctionnel lié du point de vue chimique et pharmacologique à la moutarde à l’azote. On pense que l’action radiomimétique du thiotépa s’exerce par libération de radicaux éthylène-imines, qui, à l’instar de la radiothérapie, perturbent les liaisons de l’ADN, par exemple par alkylation de la guanine en N-7, rompant la liaison entre la base purique et le sucre et libérant de la guanine alkylée. Sécurité et efficacité cliniques Le traitement de conditionnement doit produire une cytoréduction et idéalement l’éradication de la maladie. L'effet toxique dose-limitant du thiotépa est l’ablation de la moelle, ce qui permet une augmentation rapide des doses avec la perfusion d’une GCSH autologue. Dans le cas d’une GCSH allogénique, le traitement de conditionnement doit être suffisamment immunosuppresseur et myéloablatif pour éviter le rejet du greffon par l’hôte. En raison de ses caractéristiques hautement myéloablatives, le thiotépa accroît l’immunosuppression et la myéloablation chez le receveur, renforçant ainsi la prise de la greffe ; cela compense la perte des effets du greffon contre les cellules malignes ou GvL (graft versus leukemia), liés à la GVHD. En tant qu’agent alkylant, le thiotépa produit l’inhibition la plus profonde de la croissance des cellules tumorales in vitro avec la plus faible augmentation de la concentration en médicament. Grâce à son absence de toxicité extramédullaire en dépit d’augmentations de la dose jusqu’au-delà des doses myélotoxiques, le thiotépa est utilisé depuis des décennies en association avec d’autres médicaments de chimiothérapie préalablement à une GCSH autologue et allogénique. Les résultats d’études cliniques publiées étayant l’efficacité du thiotépa sont résumés ci-dessous. GCSH autologue Maladies hématologiques Prise de la greffe : Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés myéloablatifs. Survie sans maladie (DFS,Disease free survival) : Un taux estimé à 43 % à cinq ans a été rapporté, confirmant que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d’une GCSH autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces dans le traitement de patients présentant des maladies hématologiques. Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus d’un an égaux ou inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le seuil d’efficacité. Dans certains des traitements de conditionnement qui ont été évalués, des taux de rechute inférieurs à 60 % ont également été rapportés à 5 ans. Survie globale (OS, overall survival) : L’OS variait entre 29 % et 87 % pour un suivi allant de 22 à 63 mois. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM,Regimen related mortality) et mortalité liée à la greffe (TRM,Transplant related mortality) : Des valeurs de RRM allant de 2,5 % à 29 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 21 % à 1 an, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue, chez des patients adultes présentant des maladies hématologiques. Tumeurs solides Prise de la greffe : Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés myéloablatifs. Survie sans maladie (DFS) : Les pourcentages indiqués pour des périodes de suivi de plus d’un an confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d’une GCSH autologue constituent des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des tumeurs solides. Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus d’un an inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le seuil d’efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute de 35 % et de 45 % ont été rapportés respectivement à 5 ans et à 6 ans. Survie globale (OS) : L’OS variait entre 30 % et 87 % pour un suivi allant de 11,7 à 87 mois. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de RRM entre 0 % et 2 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 7,4 %,

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confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue, chez des patients adultes présentant des tumeurs solides. GCSH allogénique Maladies hématologiques Prise de la greffe : La prise de la greffe a été obtenue (92 % à 100 %) dans tous les traitements de conditionnement mentionnés et il a été considéré qu’elle intervenait dans le délai attendu. Par conséquent, il peut être conclu que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa sont myéloablatifs. Réaction du greffon contre l’hôte (GvHD : graft versus host disease) : Tous les traitements de conditionnement évalués démontraient une faible incidence de GvHD aiguë de grade III-IV (de 4 % à 24 %). Survie sans maladie (DFS) : Les pourcentages rapportés pour des périodes de suivi supérieures à 1 an et jusqu’à 5 ans confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d’une GCSH allogénique sont des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des maladies hématologiques. Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus d’un an inférieurs à 40 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le seuil d’efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute inférieurs à 40 % ont également été rapportés à 5 ans et à 10 ans. Survie globale (OS) : L’OS variait entre 31 % et 81 % pour un suivi allant de 7,3 à 120 mois. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs faibles ont été rapportées, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH allogénique, chez des patients adultes présentant des maladies hématologiques. Population pédiatrique GCSH autologue Tumeurs solides Prise de la greffe : Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement rapportés incluant du thiotépa. Survie sans maladie (DFS) : Pour un suivi de 36 à 57 mois, la DFS se situait entre 46 % et 70 % dans les études mentionnées. Compte tenu du fait que tous les patients avaient été traités pour des tumeurs solides à haut risque, les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d’une GCSH autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement de patients pédiatriques présentant des tumeurs solides. Rechute : Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été rapportés, les taux de rechute aux temps compris entre 12 et 57 mois variaient de 33 % à 57 %. Compte tenu du fait que tous les patients souffraient de tumeurs solides récurrentes ou de pronostic défavorable, ces taux étayent l’efficacité des traitements de conditionnement à base de thiotépa. Survie globale (OS) : L’OS était de 17 % à 84 % pour un suivi de 12,3 à 99,6 mois. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de RRM entre 0 % et 26,7 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 18 %, confirmant la sécurité des traitements de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue chez des patients pédiatriques présentant des tumeurs solides. GCSH allogénique Maladies hématologiques Prise de la greffe : Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement évalués incluant du thiotépa, avec un taux de succès de 96 % à 100 %. La récupération hématologique a eu lieu dans le délai attendu. Survie sans maladie (DFS) : Des pourcentages de 40 % à 75 % pour un suivi supérieur à 1 an ont été rapportés. Les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivis d’une GCSH allogénique sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement de patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques. Rechute : Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été rapportés, le taux de rechute se situait entre 15 % et 44 %. Ces données étayent l’efficacité des schémas de conditionnement à base de thiotépa pour toutes les maladies hématologiques. Survie globale (OS) : L’OS variait entre 50 % et 100 % pour un suivi allant de 9,4 à 121 mois. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de

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RRM de 0 % à 2,5 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 30 %, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH allogénique chez des patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption L’absorption du thiotépa dans le tractus gastro-intestinal est peu fiable : une instabilité en milieu acide empêche l’administration du thiotépa par voie orale. Distribution Le thiotépa est un composé hautement lipophile. Après une administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques du principe actif suivent un modèle à deux compartiments avec une phase de distribution rapide. Le volume de distribution du thiotépa est important et il a été rapporté qu’il varie entre 40,8 l/m2 et 75 l/m2, indiquant une distribution dans la totalité de l’eau de l’organisme. Le volume apparent de distribution du thiotépa semble indépendant de la dose administrée. La fraction non liée aux protéines présente dans le plasma est de 70 à 90 % ; une liaison insignifiante du thiotépa à des gamma-globulines et une liaison minimale à l’albumine (10 à 30 %) ont été rapportées. Après administration intraveineuse, l’exposition au médicament dans le LCR est pratiquement équivalente à celle du produit présent dans le plasma ; le rapport moyen entre les ASC dans le LCR et le plasma pour le thiotépa est de 0,93. Les concentrations dans le LCR et le plasma de TEPA, premier métabolite actif du thiotépa ayant été décrit, sont supérieures aux concentrations du composé parent. Biotransformation Le thiotépa est soumis à un métabolisme hépatique rapide et intense et des métabolites ont pu être détectés dans les urines 1 heure après la perfusion. Les métabolites sont des agents alkylants actifs, mais il reste à découvrir le rôle qu’ils jouent dans l’activité antitumorale du thiotépa. Le thiotépa subit une désulfurisation oxydative via les familles d’isoenzymes des cytochromes P450, CYP2B et CYP3A en son métabolite principal et actif, le TEPA (triéthylènephosphoramide). La quantité totale excrétée de thiotépa et de ses métabolites identifiés représente 54 à 100 % de la totalité de l’activité alkylante, ce qui indique la présence d’autres métabolites alkylants. Pendant la conversion des conjugués au glutathion (GSH) en conjugués à la N-acétylcystéine, il se forme des conjugués au GSH, à la cystéinylglycine et à la cystéine. Ces métabolites ne se retrouvent pas dans l’urine, et, s’ils se forment, ils sont probablement excrétés dans la bile ou sous forme de métabolites intermédiaires rapidement convertis en thiotépa-mercapturate. Élimination La clairance totale du thiotépa se situait entre 11,4 et 23,2 l/h/m2. La demi-vie d’élimination variait de 1,5 à 4,1 heures. Les métabolites TEPA identifiés, le monochlorotépa et le thiotépa-mercapturate, sont tous excrétés dans l’urine. L’excrétion urinaire du thiotépa et du TEPA est presque complète après 6 et 8 heures respectivement. La récupération urinaire moyenne du thiotépa et de ses métabolites est de 0,5 % pour le médicament inchangé et le monochlorotépa et de 11 % pour le TEPA et le thiotépa- mercapturate. Linéarité/non-linéarité Il n’y a pas de preuve claire de saturation des mécanismes de clairance métabolique à hautes doses de thiotépa. Populations spéciales Population pédiatrique Les propriétés pharmacocinétiques du thiotépa à fortes doses chez les enfants âgés de 2 à 12 ans ne paraissent pas différentes de celles rapportées chez des enfants recevant 75 mg/m2 ou chez des adultes recevant des doses similaires. Dysfonction rénale Les effets de la dysfonction rénale sur l’élimination du thiotépa n’ont pas été évalués. Dysfonction hépatique Les effets de la dysfonction hépatique sur le métabolisme et l’élimination du thiotépa n’ont pas été évalués.

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5.3 Données de sécurité préclinique

Aucune étude conventionnelle de toxicologie aiguë et en administration répétée n’a été réalisée. Le thiotépa s’est avéré génotoxique in vitro et in vivo et carcinogène chez la souris et le rat. Il a été montré que le thiotépa diminue la fertilité et interfère avec la spermatogenèse chez les souris mâles et diminue la fonction ovarienne chez les souris femelles. Il était tératogène chez la souris et le rat et fœtolétal chez le lapin. Ces effets ont été observés à des doses inférieures à celles utilisées chez l’Homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Aucun

6.2 Incompatibilités

TEPADINA est instable en milieu acide. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion Flacon non ouvert 30 mois. TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion Flacon non ouvert 3 ans. Après reconstitution La durée de stabilité chimique et physique démontrée à l’utilisation pour le médicament reconstitué est de 80 heures entre 2 °C et 8 °C. Après dilution Il a été démontré que le médicament dilué présente une stabilité chimique et physique jusqu’à 48 heures entre 2 °C et 8 °C et jusqu’à 6 heures lorsque stocké à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution. Dans le cas contraire, l’utilisateur doit veiller aux durées et aux conditions de conservation en cours d’utilisation jusqu’au moment de son emploi ; normalement la conservation ne doit pas dépasser la durée mentionnée ci-dessus, une fois que le produit a été dilué dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Flacon non ouvert À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Après reconstitution et dilution Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion Flacon en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc (chlorobutyle), contenant 15 mg de thiotépa. Boîte de 1 flacon.

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TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion Flacon en verre incolore de type I avec bouchon en caoutchouc (butyle ou chlorobutyle), contenant 100 mg de thiotépa. Boîte de 1 flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Préparation de TEPADINA Des procédures concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical. Comme pour d’autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront être abondamment rincées à l'eau. Reconstitution de TEPADINA 15 mg TEPADINA doit être reconstitué avec 1,5 mL d’eau stérile pour préparations injectables. En utilisant une seringue munie d’une aiguille, prélever aseptiquement 1,5 mL d’eau stérile pour préparations injectables. Injecter le contenu de la seringue dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc. Retirer la seringue et l’aiguille et mélanger manuellement par retournements répétés. N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension. Des solutions reconstituées peuvent occasionnellement être opalescentes ; ces solutions peuvent tout de même être administrées. Reconstitution de TEPADINA 100 mg TEPADINA doit être reconstitué avec 10 ml d’eau stérile pour préparations injectables. En utilisant une seringue munie d’une aiguille, prélever aseptiquement 10 ml d’eau stérile pour préparations injectables. Injecter le contenu de la seringue dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc. Retirer la seringue et l’aiguille et mélanger manuellement par retournements répétés. N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension. Des solutions reconstituées peuvent occasionnellement être opalescentes ; ces solutions peuvent tout de même être administrées. Dilution dans la poche de perfusion La solution reconstituée est hypotonique et doit être ensuite diluée avant administration dans 500 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables (1000 mL si la dose dépasse 500 mg) ou dans un volume approprié de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) afin d’obtenir une concentration finale de TEPADINA comprise entre 0,5 et 1 mg/mL. Administration La solution de TEPADINA pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de toute particule en suspension avant l’administration. Les solutions contenant un précipité doivent être jetées. Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec environ 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables. La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée d’un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n’altère pas l’efficacité de la solution. Élimination TEPADINA est exclusivement à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie Tél. : +39-02 40700445 adienne@adienne.com

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8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/622/001 EU/1/10/622/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 15 mars 2010 Date du dernier renouvellement : 17 novembre 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TEPADINA 200 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion 2 COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE TEPADINA 200 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion Chaque poche contient 200 mg de thiotépa. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa. Excipient à effet notoire Chaque poche de solution reconstituée contient 709 mg (30,8 mmol) de sodium. TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion Chaque poche contient 400 mg de thiotépa. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa. Excipient à effet notoire Chaque poche de solution reconstituée contient 1 418 mg (61,6 mmol) de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution pour perfusion. Poudre : poudre blanche Solvant : solution claire, essentiellement exempte de particules visibles, pH 4.5-7.0.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

TEPADINA est indiqué, en association avec d’autres chimiothérapies : • avec ou sans irradiation corporelle totale (TBI), comme traitement de conditionnement préalable à une greffe allogénique ou autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), dans les maladies hématologiques de patients adultes et pédiatriques ; • lorsqu’une chimiothérapie intensive avec support d’une GCSH est appropriée pour le traitement de tumeurs solides chez les patients adultes et pédiatriques.

4.2 Posologie et mode d’administration

L’administration de TEPADINA doit être supervisée par un médecin expérimenté dans le traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Posologie TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d’autres chimiothérapies, chez des patients présentant des maladies hématologiques ou des tumeurs solides, préalablement à une GCSH. La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie. Adultes GCSH AUTOLOGUE

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Maladies hématologiques La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME La dose recommandée se situe entre 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC) La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MYÉLOME MULTIPLE La dose recommandée est de 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Tumeurs solides La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue(en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CANCER DU SEIN La dose recommandée se situe entre 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC) La dose recommandée varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CANCER DE L’OVAIRE La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS DES CELLULES GERMINALES La dose recommandée se situe entre 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. GCSH ALLOGÉNIQUE Maladies hématologiques La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à 481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME

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La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MYÉLOME MULTIPLE La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m2 (5 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LEUCÉMIE La dose recommandée se situe entre 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) et 481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours consécutifs avant GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. THALASSÉMIE La dose recommandée est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Population pédiatrique GCSH AUTOLOGUE Tumeurs solides La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m2/jour (6 mg/kg/jour) à 350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC) La dose recommandée se situe entre 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue, (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. GCSH ALLOGÉNIQUE Maladies hématologiques La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LEUCÉMIE La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. THALASSÉMIE La dose recommandée se situe entre 200 mg/m2/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CYTOPÉNIE RÉFRACTAIRE La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MALADIES GÉNÉTIQUES La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. ANÉMIE FALCIFORME

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La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Populations spéciales Insuffisance rénale Aucune étude n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale. Le thiotépa et ses métabolites étant faiblement excrétés dans l’urine, il n’y a pas de recommandation de modification de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Insuffisance hépatique Le thiotépa n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa étant principalement métabolisé par le foie, il convient d’être prudent lorsqu’il est utilisé chez des patients présentant une altération préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez ceux qui ont une insuffisance hépatique sévère. Il n’y a pas de recommandation de changement de la dose pour les modifications passagères des paramètres hépatiques (voir rubrique 4.4). Patients âgés L’administration de thiotépa n’a pas fait l’objet d’études spécifiques chez des patients âgés. Toutefois, dans des études cliniques, une certaine proportion de patients de plus de 65 ans ont reçu la même dose cumulée que les autres patients. Aucun ajustement de la dose n’a été jugé nécessaire. Mode d’administration TEPADINA est destiné à une utilisation intraveineuse uniquement. Ce doit être administré par un professionnel de santé compétent, par perfusion intraveineuse d’une durée de 2 à 4 heures via un cathéter veineux central. La poche ne doit être retirée de l'emballage en aluminium qu'immédiatement avant son utilisation. TEPADINA 200 mg Si nécessaire, la dose de TEPADINA doit être ajustée en fonction de son application spécifique. Si la dose requise calculée est supérieure à 200 mg mais inférieure à un multiple de 200 mg, il est demandé à l'utilisateur d'ajouter les mg nécessaires depuis des flacons de TEPADINA en utilisant un port dédié de TEPADINA 200 mg. Si la dose requise calculée est inférieure à 200 mg, il est demandé à l’utilisateur de retirer les mg inutiles de solution complètement reconstituée à 1 mg/mL ou d’installer une pompe à perfusion avec la quantité en mL de médicament à administrer. TEPADINA 400 mg Si nécessaire, la dose de TEPADINA doit être ajustée en fonction de son application spécifique. Si la dose requise calculée est supérieure à 400 mg mais inférieure à un multiple de 400 mg, il est demandé à l'utilisateur d'ajouter les mg nécessaires depuis des flacons de TEPADINA en utilisant un port dédié de TEPADINA 400 mg. Si la dose requise calculée est inférieure à 400 mg, il est demandé à l’utilisateur de retirer les mg inutiles de solution complètement reconstituée à 1 mg/mL ou d’installer une pompe à perfusion avec la quantité en mL de médicament à administrer. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. Il est donc recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel de la solution de thiotépa avec la peau, laver immédiatement la zone exposée abondamment à l’eau et au savon. En cas de contact accidentel de thiotépa avec des muqueuses, rincer les zones exposées abondamment à l’eau (voir rubrique 6.6).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif.

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Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6). Utilisation concomitante du vaccin contre la fièvre jaune, ainsi que de vaccins vivants viraux ou bactériens (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La conséquence du traitement par le thiotépa à la posologie recommandée est une myélosuppression profonde, apparaissant chez tous les patients. Il peut se développer une granulocytopénie, une thrombocytopénie ou une anémie sévère, ou une combinaison quelconque de plusieurs de ces effets. Il est indispensable d’effectuer fréquemment des numérations sanguines complètes, notamment des formules leucocytaires et des numérations des plaquettes, pendant le traitement et jusqu’à la guérison. Il convient de recourir à la transfusion de plaquettes et de globules rouges, ainsi qu’à l’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques tels que le G-CSF (Granulocyte-colony stimulating factor), si elles sont médicalement indiquées. Des numérations quotidiennes des globules blancs et des plaquettes sont recommandées pendant le traitement par le thiotépa et après la greffe pendant au moins 30 jours. Une utilisation prophylactique ou empirique d’agents anti-infectieux (anti-bactériens, anti-fongiques, anti-viraux) doit être envisagée pour la prévention et la prise en charge d’infections pendant la période de neutropénie. Le thiotépa n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le thiotépa étant essentiellement métabolisé par le foie, il convient de prendre des précautions lorsqu’il est utilisé chez des patients qui présentent une insuffisance préexistante de la fonction hépatique, en particulier chez ceux qui ont une insuffisance hépatique sévère. Lors du traitement de ces patients, il est recommandé de veiller à ce que les transaminases, les phosphatases alcalines et la bilirubine sériques soient surveillées régulièrement après la greffe, pour une détection rapide d’une hépatotoxicité. Les patients qui ont reçu au préalable une radiothérapie, supérieure ou égale à trois cycles de chimiothérapie, ou une greffe de cellules souches hématopoïétiques antérieure, peuvent avoir un risque augmenté de maladie hépatique veino-occlusive (voir rubrique 4.8). La prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents de maladies cardiaques et la fonction cardiaque doit être surveillée régulièrement chez les patients sous thiotépa. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de maladies rénales et une surveillance périodique de la fonction rénale doit être envisagée pendant le traitement par le thiotépa. Le thiotépa pourrait induire une toxicité pulmonaire susceptible de s’ajouter aux effets produits par d’autres agents cytotoxiques (busulfan, fludarabine et cyclophosphamide) (voir rubrique 4.8). Une irradiation cérébrale ou craniospinale préalable peut contribuer à induire des réactions toxiques graves (par ex. encéphalopathie). L’augmentation du risque de malignité secondaire avec le thiotépa, cancérogène connu chez l’homme, doit être expliquée au patient. Une utilisation concomitante de vaccins vivants atténués (à l’exception des vaccins contre la fièvre jaune), de phénytoïne et de fosphénytoïne n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec du cyclophosphamide, lorsque les deux médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. TEPADINA doit être administré après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide (voir rubrique 4.5). Pendant l’utilisation concomitante de thiotépa et d’inhibiteurs du cytochrome CYP2B6 ou CYP3A4, les patients doivent faire l’objet d’un suivi rigoureux des signes cliniques (voir rubrique 4.5). Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa pourrait diminuer la fécondité masculine ou féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur la cryoconservation de spermatozoïdes avant le début du traitement et ne pas concevoir d’enfant au cours et pendant trois mois au moins après l’arrêt du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois au moins après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

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TEPADINA 400 mg contient 1 418 mg (61,6 mmol) de sodium par poche, ce qui équivaut à 70,9% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte. TEPADINA 200 mg contient 709 mg (30,8 mmol) de sodium par poche, ce qui équivaut à 35,5% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions spécifiques avec le thiotépa Les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient recevant un agent chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s’écouler entre l’interruption du traitement et la vaccination. Le thiotépa semble être métabolisé via les cytochromes CYP2B6 et CYP3A4. Une co-administration d’inhibiteurs du CYP2B6 (par exemple clopidogrel et ticlopidine) ou du CYP3A4 (par exemple antifongiques azolés, macrolides tels qu’érythromycine, clarithromycine, télithromycine, et inhibiteurs de protéases) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques du thiotépa et une diminution potentielle des concentrations du métabolite actif TEPA. Une co-administration d’inducteurs du cytochrome P450 (tels que rifampicine, carbamazépine, phénobarbital) peut intensifier le métabolisme du thiotépa et entraîner ainsi une augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif. Par conséquent, pendant l’utilisation concomitante du thiotépa et de ces médicaments, les patients doivent faire l’objet d’un suivi clinique rigoureux. Le thiotépa est un inhibiteur faible du CYP2B6 et peut donc potentiellement faire augmenter les concentrations plasmatiques de substances métabolisées via le CYP2B6, comme l’ifosfamide, le tamoxifène, le bupropion, l’éfavirenz et le cyclophosphamide. Le CYP2B6 catalyse la conversion métabolique du cyclophosphamide vers sa forme active, le 4-hydroxycyclophosphamide (4-OHCP) et une co-administration de thiotépa peut donc conduire à une diminution des concentrations de 4-OHCP actif. Par conséquent, un suivi clinique doit être mis en place pendant l’utilisation concomitante du thiotépa et de ces médicaments. Contre-indications d’une utilisation concomitante Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie généralisée fatale provoquée par le vaccin. Plus généralement, les vaccins vivants viraux et bactériens ne doivent pas être administrés à un patient recevant un agent chimiothérapeutique immunosuppresseur et au moins trois mois doivent s’écouler entre l’interruption du traitement et la vaccination. Utilisation concomitante non recommandée Vaccins vivants atténués (à l’exception du vaccin contre la fièvre jaune) : risque de maladie systémique, pouvant être fatale. Ce risque est augmenté chez les sujets qui sont déjà immunodéprimés par leur maladie sous-jacente. Un vaccin à virus inactivé doit être utilisé à la place, dans la mesure du possible (poliomyélite). Phénytoïne : risque d’exacerbation de convulsions en raison de la diminution de l’absorption digestive de la phénytoïne due au médicament cytotoxique ou risque d’augmentation de la toxicité et perte d’efficacité du médicament cytotoxique, en raison d’une intensification du métabolisme hépatique par la phénytoïne. Utilisation concomitante à examiner Ciclosporine, tacrolimus : immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération. Les agents chimiothérapeutiques alkylants, y compris le thiotépa, inhibent la pseudocholinestérase plasmatique de 35 % à 70 %. L’action de la succinylcholine peut être prolongée de 5 à 15 minutes. Le thiotépa ne doit pas être administré simultanément avec le cyclophosphamide, lorsque les deux médicaments figurent dans le même traitement de conditionnement. TEPADINA doit être donné après la fin de toute perfusion de cyclophosphamide. L’utilisation concomitante de thiotépa et d’autres agents myélosuppresseurs ou myélotoxiques (notamment cyclophosphamide, melphalan, busulfan, fludarabine, tréosulfan) peut augmenter le risque

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de réactions hématologiques indésirables, du fait du chevauchement des profils de toxicité de ces médicaments. Interaction commune à tous les cytotoxiques En raison de l’augmentation du risque thrombotique en cas de malignité, l’utilisation d’un traitement anticoagulant est fréquente. La forte variabilité intra-individuelle de l’état de coagulation pendant une maladie maligne et l’interaction potentielle entre des anticoagulants oraux et une chimiothérapie anticancéreuse requièrent, en cas de décision de traiter le patient par des anticoagulants oraux, une augmentation de la fréquence de la surveillance INR (International Normalised Ratio ou rapport normalisé international).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 6 mois au moins après l’arrêt du traitement. Un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement. Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant au cours du traitement et pendant 3 mois au moins après l’arrêt du traitement (voir rubrique 5.3). Grossesse Il n’existe pas de données sur l'utilisation du thiotépa pendant la grossesse. Dans des études précliniques, il s’est avéré que le thiotépa, comme la plupart des agents alkylants, provoque une létalité embryofoetale et une tératogénicité (voir rubrique 5.3). Par conséquent, le thiotépa est contre- indiqué pendant la grossesse. Allaitement On ignore si le thiotépa est excrété dans le lait maternel. En raison de ses propriétés pharmacologiques et de sa toxicité potentielle pour les nouveaux-nés/nourrissons allaités, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par le thiotépa. Fertilité Comme la plupart des agents alkylants, le thiotépa peut diminuer la fertilité masculine et féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur une cryoconservation de spermatozoïdes avant de commencer le traitement (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

TEPADINA a un impact considérable sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. Il est probable que certaines réactions indésirables du thiotépa telles que sensation vertigineuse, céphalées et vision trouble pourraient affecter ces fonctions.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d’innocuité La sécurité du thiotépa a été examinée dans le cadre d’une revue des événements indésirables rapportés dans des publications de données issues d’essais cliniques. Dans ces études, 6 588 patients adultes et 902 patients pédiatriques au total ont reçu du thiotépa pour un traitement de conditionnement préalable à une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Des toxicités graves affectant les systèmes hématologique, hépatique et respiratoire ont été considérées comme des conséquences attendues du traitement de conditionnement et du processus de greffe. Ces conséquences comprennent l’infection et la réaction du greffon contre l’hôte (GVHD), qui, bien que non directement liées, représentaient les principales causes de morbidité et de mortalité, en particulier dans la GCSH allogénique. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les différents traitements de conditionnement incluant du thiotépa sont les suivants : infections, cytopénie, GVHD aiguë et GVHD chronique, troubles gastro-intestinaux, cystite hémorragique et inflammation des muqueuses. Leuco-encéphalopathie

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Des cas de leuco-encéphalopathie ont été observés chez des adultes et des enfants traités par le thiotépa et ayant des antécédents de chimiothérapies multiples, incluant notamment le méthotrexate et la radiothérapie. Certains cas ont connu une issue fatale. Liste des effets indésirables Adultes Les effets indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients adultes à une fréquence supérieure à un cas isolé, sont répertoriées ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Classes de systèmes d’organes

Fréquence indéterminée

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Classes de systèmes d’organes

Fréquence indéterminée

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Classes de systèmes d’organes

Fréquence indéterminée

Population pédiatrique Les effetss indésirables considérés comme ayant au moins un lien possible avec un traitement de conditionnement incluant du thiotépa, rapportés chez des patients pédiatriques à une fréquence supérieure à un cas isolé, sont répertoriées ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Dans chaque groupe, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000) très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Fréquence indéterminée Infections et infestations Augmentation de la sensibilité aux infections Sepsis

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Fréquence indéterminée Hypothyroïdisme Troubles du métabolisme et de la nutrition

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Fréquence indéterminée Insuffisance multi- organes Investigations Augmentation de la bilirubine sanguine Augmentation des transaminases Augmentation de la créatinine sanguine Augmentation de l’aspartate aminotransférase Augmentation de l’alanine aminotransférase

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec le thiotépa. Les effets indésirables attendus en cas de surdosage sont une myéloablation et une pancytopénie. Il n’y a pas d’antidote connu pour le thiotépa. L’état hématologique doit être étroitement surveillé et des mesures de soutien vigoureuses doivent être instaurées si elles sont médicalement indiquées. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, agents alkylants, code ATC : L01AC01 Mécanisme d’action Le thiotépa est un agent cytotoxique polyfonctionnel lié du point de vue chimique et pharmacologique à la moutarde à l’azote. On pense que l’action radiomimétique du thiotépa s’exerce par libération de radicaux éthylène-imines, qui, à l’instar de la radiothérapie, perturbent les liaisons de l’ADN, par exemple par alkylation de la guanine en N-7, rompant la liaison entre la base purique et le sucre et libérant de la guanine alkylée. Sécurité et efficacité cliniques Le traitement de conditionnement doit produire une cytoréduction et idéalement l’éradication de la maladie. L'effet toxique dose-limitant du thiotépa est l’ablation de la moelle, ce qui permet une augmentation rapide des doses avec la perfusion d’une GCSH autologue. Dans le cas d’une GCSH allogénique, le traitement de conditionnement doit être suffisamment immunosuppresseur et myéloablatif pour éviter le rejet du greffon par l’hôte. En raison de ses caractéristiques hautement myéloablatives, le thiotépa accroît l’immunosuppression et la myéloablation chez le receveur, renforçant ainsi la prise de la greffe ; cela compense la perte des effets du greffon contre les cellules malignes ou GvL (graft versus leukemia), liés à la GVHD. En tant qu’agent alkylant, le thiotépa produit l’inhibition la plus profonde de la croissance des cellules tumorales in vitro avec la plus faible augmentation de la concentration en médicament. Grâce à son absence de toxicité extramédullaire en dépit d’augmentations de la dose jusqu’au-delà des doses myélotoxiques, le thiotépa est utilisé depuis des décennies en association avec d’autres médicaments de chimiothérapie préalablement à une GCSH autologue et allogénique.

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Les résultats d’études cliniques publiées étayant l’efficacité du thiotépa sont résumés ci-dessous. GCSH autologue Maladies hématologiques Prise de la greffe : Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés myéloablatifs. Survie sans maladie (DFS,Disease free survival) : Un taux estimé à 43 % à cinq ans a été rapporté, confirmant que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d’une GCSH autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces dans le traitement de patients présentant des maladies hématologiques. Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus d’un an égaux ou inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le seuil d’efficacité. Dans certains des traitements de conditionnement qui ont été évalués, des taux de rechute inférieurs à 60 % ont également été rapportés à 5 ans. Survie globale (OS, overall survival) : L’OS variait entre 29 % et 87 % pour un suivi allant de 22 à 63 mois. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM,Regimen related mortality) et mortalité liée à la greffe (TRM,Transplant related mortality) : Des valeurs de RRM allant de 2,5 % à 29 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 21 % à 1 an, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue, chez des patients adultes présentant des maladies hématologiques. Tumeurs solides Prise de la greffe : Les traitements de conditionnement incluant du thiotépa se sont avérés myéloablatifs. Survie sans maladie (DFS) : Les pourcentages indiqués pour des périodes de suivi de plus d’un an confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d’une GCSH autologue constituent des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des tumeurs solides. Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus d’un an inférieurs à 60 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le seuil d’efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute de 35 % et de 45 % ont été rapportés respectivement à 5 ans et à 6 ans. Survie globale (OS) : L’OS variait entre 30 % et 87 % pour un suivi allant de 11,7 à 87 mois. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de RRM entre 0 % et 2 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 7,4 %, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue, chez des patients adultes présentant des tumeurs solides. GCSH allogénique Maladies hématologiques Prise de la greffe : La prise de la greffe a été obtenue (92 % à 100 %) dans tous les traitements de conditionnement mentionnés et il a été considéré qu’elle intervenait dans le délai attendu. Par conséquent, il peut être conclu que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa sont myéloablatifs. Réaction du greffon contre l’hôte (GvHD : graft versus host disease) : Tous les traitements de conditionnement évalués démontraient une faible incidence de GvHD aiguë de grade III-IV (de 4 % à 24 %). Survie sans maladie (DFS) : Les pourcentages rapportés pour des périodes de suivi supérieures à 1 an et jusqu’à 5 ans confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d’une GCSH allogénique sont des choix efficaces pour le traitement de patients présentant des maladies hématologiques. Rechute : Dans tous les traitements de conditionnement incluant du thiotépa, des taux de rechute à plus d’un an inférieurs à 40 % ont été rapportés ; ce que les médecins considéraient comme constituant le seuil d’efficacité. Dans certains cas, des taux de rechute inférieurs à 40 % ont également été rapportés à 5 ans et à 10 ans. Survie globale (OS) : L’OS variait entre 31 % et 81 % pour un suivi allant de 7,3 à 120 mois. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs faibles ont été rapportées, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH allogénique, chez des patients adultes présentant des maladies hématologiques. Population pédiatrique

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GCSH autologue Tumeurs solides Prise de la greffe : Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement rapportés incluant du thiotépa. Survie sans maladie (DFS) : Pour un suivi de 36 à 57 mois, la DFS se situait entre 46 % et 70 % dans les études mentionnées. Compte tenu du fait que tous les patients avaient été traités pour des tumeurs solides à haut risque, les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivi d’une GCSH autologue sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement de patients pédiatriques présentant des tumeurs solides. Rechute : Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été rapportés, les taux de rechute aux temps compris entre 12 et 57 mois variaient de 33 % à 57 %. Compte tenu du fait que tous les patients souffraient de tumeurs solides récurrentes ou de pronostic défavorable, ces taux étayent l’efficacité des traitements de conditionnement à base de thiotépa. Survie globale (OS) : L’OS était de 17 % à 84 % pour un suivi de 12,3 à 99,6 mois. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de RRM entre 0 % et 26,7 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 18 %, confirmant la sécurité des traitements de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH autologue chez des patients pédiatriques présentant des tumeurs solides. GCSH allogénique Maladies hématologiques Prise de la greffe : Elle a été obtenue pour tous les schémas thérapeutiques de conditionnement évalués incluant du thiotépa, avec un taux de succès de 96 % à 100 %. La récupération hématologique a eu lieu dans le délai attendu. Survie sans maladie (DFS) : Des pourcentages de 40 % à 75 % pour un suivi supérieur à 1 an ont été rapportés. Les résultats de DFS confirment que les traitements de conditionnement incluant du thiotépa suivis d’une GCSH allogénique sont des stratégies thérapeutiques efficaces pour le traitement de patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques. Rechute : Dans tous les schémas de traitement de conditionnement incluant du thiotépa qui ont été rapportés, le taux de rechute se situait entre 15 % et 44 %. Ces données étayent l’efficacité des schémas de conditionnement à base de thiotépa pour toutes les maladies hématologiques. Survie globale (OS) : L’OS variait entre 50 % et 100 % pour un suivi allant de 9,4 à 121 mois. Mortalité liée au schéma thérapeutique (RRM) et mortalité liée à la greffe (TRM) : Des valeurs de RRM de 0 % à 2,5 % ont été rapportées. Les valeurs de TRM se situaient entre 0 % et 30 %, confirmant la sécurité du traitement de conditionnement incluant du thiotépa pour la GCSH allogénique chez des patients pédiatriques présentant des maladies hématologiques.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption L’absorption du thiotépa dans le tractus gastro-intestinal est peu fiable : une instabilité en milieu acide empêche l’administration du thiotépa par voie orale. Distribution Le thiotépa est un composé hautement lipophile. Après une administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques du principe actif suivent un modèle à deux compartiments avec une phase de distribution rapide. Le volume de distribution du thiotépa est important et il a été rapporté qu’il varie entre 40,8 l/m2 et 75 l/m2, indiquant une distribution dans la totalité de l’eau de l’organisme. Le volume apparent de distribution du thiotépa semble indépendant de la dose administrée. La fraction non liée aux protéines présente dans le plasma est de 70 à 90 % ; une liaison insignifiante du thiotépa à des gamma-globulines et une liaison minimale à l’albumine (10 à 30 %) ont été rapportées. Après administration intraveineuse, l’exposition au médicament dans le LCR est pratiquement équivalente à celle du produit présent dans le plasma ; le rapport moyen entre les ASC dans le LCR et le plasma pour le thiotépa est de 0,93. Les concentrations dans le LCR et le plasma de TEPA, premier métabolite actif du thiotépa ayant été décrit, sont supérieures aux concentrations du composé parent. Biotransformation Le thiotépa est soumis à un métabolisme hépatique rapide et intense et des métabolites ont pu être détectés dans les urines 1 heure après la perfusion. Les métabolites sont des agents alkylants actifs, mais il reste à découvrir le rôle qu’ils jouent dans l’activité antitumorale du thiotépa. Le thiotépa subit

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une désulfurisation oxydative via les familles d’isoenzymes des cytochromes P450, CYP2B et CYP3A en son métabolite principal et actif, le TEPA (triéthylènephosphoramide). La quantité totale excrétée de thiotépa et de ses métabolites identifiés représente 54 à 100 % de la totalité de l’activité alkylante, ce qui indique la présence d’autres métabolites alkylants. Pendant la conversion des conjugués au glutathion (GSH) en conjugués à la N-acétylcystéine, il se forme des conjugués au GSH, à la cystéinylglycine et à la cystéine. Ces métabolites ne se retrouvent pas dans l’urine, et, s’ils se forment, ils sont probablement excrétés dans la bile ou sous forme de métabolites intermédiaires rapidement convertis en thiotépa-mercapturate. Élimination La clairance totale du thiotépa se situait entre 11,4 et 23,2 l/h/m2. La demi-vie d’élimination variait de 1,5 à 4,1 heures. Les métabolites TEPA identifiés, le monochlorotépa et le thiotépa-mercapturate, sont tous excrétés dans l’urine. L’excrétion urinaire du thiotépa et du TEPA est presque complète après 6 et 8 heures respectivement. La récupération urinaire moyenne du thiotépa et de ses métabolites est de 0,5 % pour le médicament inchangé et le monochlorotépa et de 11 % pour le TEPA et le thiotépa- mercapturate. Linéarité/non-linéarité Il n’y a pas de preuve claire de saturation des mécanismes de clairance métabolique à hautes doses de thiotépa. Populations spéciales Population pédiatrique Les propriétés pharmacocinétiques du thiotépa à fortes doses chez les enfants âgés de 2 à 12 ans ne paraissent pas différentes de celles rapportées chez des enfants recevant 75 mg/m2 ou chez des adultes recevant des doses similaires. Dysfonction rénale Les effets de la dysfonction rénale sur l’élimination du thiotépa n’ont pas été évalués. Dysfonction hépatique Les effets de la dysfonction hépatique sur le métabolisme et l’élimination du thiotépa n’ont pas été évalués. 5.3 Données de sécurité préclinique Aucune étude conventionnelle de toxicologie aiguë et en administration répétée n’a été réalisée. Le thiotépa s’est avéré génotoxique in vitro et in vivo et carcinogène chez la souris et le rat. Il a été montré que le thiotépa diminue la fertilité et interfère avec la spermatogenèse chez les souris mâles et diminue la fonction ovarienne chez les souris femelles. Il était tératogène chez la souris et le rat et fœtolétal chez le lapin. Ces effets ont été observés à des doses inférieures à celles utilisées chez l’Homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre Aucun Solvant Chlorure de sodium Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

TEPADINA est instable en milieu acide. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

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6.3. Durée de conservation Poche inactivée 3 ans. Après activation de la poche et reconstitution D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après activation et reconstitution. Il a été démontré que le produit reconstitué dans la poche activée présente une stabilité chimique, et physique jusqu’à 168 heures entre 2 °C et 8 °C et jusqu’à 56 heures à une température de 25°C. En cas d’utilisation différée, l’utilisateur doit veiller aux durées et aux conditions de conservation en cours d’utilisation jusqu’au moment de son emploi ; normalement la conservation ne doit pas dépasser la durée mentionnée ci-dessus, une fois que le produit a été reconstitué dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium. Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et dilué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

TEPADINA 200 mg TEPADINA est fourni sous forme de poche à compartiment double, contenant 200 mg de poudre dans un des compartiments et 200 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) dans l’autre compartiment. TEPADINA 400 mg TEPADINA est fourni sous forme de poche à compartiment double, contenant 400 mg de poudre dans un des compartiments et 400 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) dans l’autre compartiment. La poche de TEPADINA 200 mg et 400 mg est en copolymère en bloc polyoléfine/styrène et assemblée avec trois tubes fabriqués dans le même matériau polyoléfine/styrène, munis de différents systèmes d’obturation :

- port twist-off (polypropylène ou élastomère thermoplastique); - connecteur sans aiguille composé d'un obturateur luer lock (silicone/polycarbonate) et d'un

bouchon connecteur (polypropylène); - port aveugle, utilisé uniquement pendant la fabrication (lyophilisation), en polypropylène,

équipé d'un bouchon de lyophilisation en chlorobutyle et scellé par des opercules aluminium type flip-off.

Chaque poche est conditionnée dans un emballage en aluminium.

Boîte de 1 poche.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Préparation de TEPADINA Des procédures concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical.

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Comme pour d’autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est recommandé de porter des gants pour préparer la solution injectable. En cas de contact accidentel de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront être abondamment rincées à l'eau. Activation et reconstitution La poche de TEPADINA doit être reconstitué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0.9%) pour préparations injectables. La solution reconstituée finale est obtenue en rompant la soudure pelable de la poche à compartiment double et en mélangeant les contenus des compartiments (poudre et solvant) jusqu’à dissolution complète de la poudre. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa. N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension. Ajustement des doses en fonction de la posologie (rubrique 4.2) TEPADINA 200 mg Afin de garantir la dose à administrer, il peut être nécessaire de procéder à un ajustement en prélevant ou en ajoutant de la solution, de la façon suivante :

- Prélèvement (si la dose requise est inférieure à 200 mg)

prélever le volume approprié de solution reconstituée (1 mg/mL) à l’aide d’une seringue graduée en utilisant le port luer (étape 5 des instructions d’utilisation dans la notice), ou installer une pompe à perfusion avec la quantité en mL de médicament à administrer ; - ajout (si la dose requise est supérieure à 200 mg)

transférer le volume approprié de solution reconstituée de flacons de TEPADINA 15 mg ou 100 mg (10 mg/mL) dans la poche de perfusion de TEPADINA 200 mg par le port luer dédié (étape 5 des instructions d’utilisation dans la notice). TEPADINA 400 mg Afin de garantir la dose à administrer, il peut être nécessaire de procéder à un ajustement en prélevant ou en ajoutant de la solution, de la façon suivante :

- Prélèvement (si la dose requise est inférieure à 400 mg)

prélever le volume approprié de solution reconstituée (1 mg/mL) à l’aide d’une seringue graduée en utilisant le port luer (étape 5 des instructions d’utilisation dans la notice), ou installer une pompe à perfusion avec la quantité en mL de médicament à administrer ; - ajout (si la dose requise est supérieure à 400 mg)

transférer le volume approprié de solution reconstituée de flacons de TEPADINA 15 mg ou 100 mg (10 mg/mL) dans la poche de perfusion de TEPADINA 400 mg par le port luer dédié (étape 5 des instructions d’utilisation dans la notice). Administration La solution de TEPADINA pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de toute particule en suspension avant l’administration. Les solutions contenant un précipité doivent être jetées. Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec environ 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables. La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée d’un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n’altère pas l’efficacité de la solution. Élimination TEPADINA est exclusivement à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie Tél. : +39-02 40700445 adienne@adienne.com

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/622/003 EU/1/10/622/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 15 mars 2010 Date du dernier renouvellement : 17 novembre 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION

DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION

SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir AnnexeI: Résumé des caractéristiques du produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion thiotépa

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Un flacon contient 15 mg de thiotépa. Après reconstitution avec 1,5 mL d’eau pour préparations injectables, chaque mL contient 10 mg de thiotépa.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour concentré pour solution pour perfusion 1 flacon

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Usage intraveineux, après reconstitution et dilution.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après reconstitution, à utiliser dans les 80 heures, si conservé au réfrigérateur. Après dilution, à utiliser dans les 48 heures, si conservé au réfrigérateur.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

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Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie adienne@adienne.com

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/622/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

TEPADINA 15 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

42

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion thiotépa Usage intraveineux

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

15 mg

6. AUTRE

ADIENNE S.r.l. S.U.

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion thiotépa

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Un flacon contient 100 mg de thiotépa. Après reconstitution avec 10 ml d’eau pour préparations injectables, chaque mL contient 10 mg de thiotépa.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour concentré pour solution pour perfusion 1 flacon

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Usage intraveineux, après reconstitution et dilution.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après reconstitution, à utiliser dans les 80 heures, si conservé au réfrigérateur. Après dilution, à utiliser dans les 48 heures, si conservé au réfrigérateur.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie adienne@adienne.com

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/622/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

TEPADINA 100 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion thiotépa Usage intraveineux

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

100 mg

6. AUTRE

ADIENNE S.r.l. S.U.

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TEPADINA 200 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion thiotépa

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Une poche contient 200 mg de thiotépa. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Solvant : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables Consulter la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre et solvant pour solution pour perfusion Une poche contient 200 mg de thiotépa et 200 mL de solvant 1 poche

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Usage intraveineux après reconstitution. Activer la soudure et mélanger doucement la poudre et le solvant. Lire la notice avant utilisation pour les instructions complémentaires et les doses recommandées.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après activation de la poche et reconstitution: Consulter la notice pour plus d’informations.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie adienne@adienne.com

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/622/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

TEPADINA 200 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

48

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE Emballage en aluminium

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TEPADINA 200 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion thiotépa

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Une poche contient 200 mg de thiotépa. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Solvant : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables Consulter la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre et solvant pour solution pour perfusion Une poche contient 200 mg de thiotépa et 200 mL de solvant 1 poche

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Usage intraveineux après reconstitution. Activer la soudure et mélanger doucement la poudre et le solvant. Lire la notice avant utilisation pour les instructions complémentaires et les doses recommandées.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après activation de la poche et reconstitution: Consulter la notice pour plus d’informations.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium

49

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie adienne@adienne.com

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/622/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE Poche à étiquette intérieure

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TEPADINA 200 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion thiotépa

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Une poche contient 200 mg de thiotépa. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Solvant : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables Consulter la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre et solvant pour solution pour perfusion Une poche contient 200 mg de thiotépa et 200 mL de solvant 1 poche

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Usage intraveineux après reconstitution. Activer la soudure et mélanger doucement la poudre et le solvant. Lire la notice avant utilisation pour les instructions complémentaires et les doses recommandées

2 –Port aveugle (ne JAMAIS utiliser ce port) 3 – Port luer (pour l’ajustement des doses et la perfusion du médicament) 4 – Port twist off (pour la perfusion du médicament)

m

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

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8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après activation de la poche et reconstitution: Consulter la notice pour plus d’informations.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie adienne@adienne.com

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/622/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion thiotépa

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Une poche contient 400 mg de thiotépa. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Solvant : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables Consulter la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre et solvant pour solution pour perfusion Une poche contient 400 mg de thiotépa et 400 mL de solvant 1 poche

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Usage intraveineux après reconstitution. Activer la soudure et mélanger doucement la poudre et le solvant. Lire la notice avant utilisation pour les instructions complémentaires et les doses recommandées.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après activation de la poche et reconstitution: Consulter la notice pour plus d’informations.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie adienne@adienne.com

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/622/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

TEPADINA 400 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE Emballage en aluminium

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion thiotépa

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Une poche contient 400 mg de thiotépa. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Solvant : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables Consulter la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre et solvant pour solution pour perfusion Une poche contient 400 mg de thiotépa et 400 mL de solvant 1 poche

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Usage intraveineux après reconstitution. Activer la soudure et mélanger doucement la poudre et le solvant. Lire la notice avant utilisation pour les instructions complémentaires et les doses recommandées.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après activation de la poche et reconstitution: Consulter la notice pour plus d’informations.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie adienne@adienne.com

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/622/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE Poche à étiquette intérieure

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion thiotépa

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Une poche contient 400 mg de thiotépa. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Solvant : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables Consulter la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre et solvant pour solution pour perfusion Une poche contient 400 mg de thiotépa et 400 mL de solvant 1 poche

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Usage intraveineux après reconstitution. Activer la soudure et mélanger doucement la poudre et le solvant. Lire la notice avant utilisation pour les instructions complémentaires et les doses recommandées

2 –Port aveugle (ne JAMAIS utiliser ce port) 3 – Port luer (pour l’ajustement des doses et la perfusion du médicament) 4 – Port twist off (pour la perfusion du médicament)

m

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

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8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après activation de la poche et reconstitution: Consulter la notice pour plus d’informations.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver et transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie adienne@adienne.com

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/622/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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B. NOTICE

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TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion

thiotépa Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice?:

1. Qu’est-ce que TEPADINA et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TEPADINA 3. Comment utiliser TEPADINA 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver TEPADINA 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que TEPADINA et dans quels cas est-il utilisé

TEPADINA contient le principe actif thiotépa, qui appartient à un groupe de médicaments appelés agents alkylants. TEPADINA est utilisé pour la préparation des patients en vue d’une greffe de moelle osseuse. Il agit en détruisant les cellules de la moelle osseuse. Cela permet une greffe de nouvelles cellules de moelle osseuse (cellules souches hématopoïétiques), qui à leur tour permettent à l’organisme de produire des cellules sanguines saines. TEPADINA peut être utilisé chez les adultes, les enfants et les adolescents.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TEPADINA

N’utilisez jamais TEPADINA - si vous êtes allergique au thiotépa, - si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte, - si vous allaitez, - si vous recevez une vaccination contre la fièvre jaune ou un vaccin vivant à base de virus ou de bactéries. Avertissements et précautions Vous devez informer votre médecin si vous avez : - des problèmes hépatiques ou rénaux, - des problèmes cardiaques ou pulmonaires, - des attaques/crises (épilepsie) ou en avez eues dans le passé (si vous êtes traités par la phénytoïne ou la fosphénytoïne). Sachant que TEPADINA détruit les cellules de la moelle osseuse permettant la production de cellules sanguines, vous devrez régulièrement faire des analyses sanguines pendant le traitement, de façon à vérifier vos numérations de cellules sanguines. De façon à prévenir et prendre en charge les infections, vous recevrez des anti-infectieux. TEPADINA peut provoquer un autre type de cancer dans le futur. Votre médecin discutera de ce risque avec vous.

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Autres médicaments et TEPADINA Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Grossesse, allaitement et fertilité Avant de recevoir TEPADINA, informez votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte. Vous ne devez pas utiliser TEPADINA pendant la grossesse. Les femmes et les hommes utilisant TEPADINA doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le traitement. Après l’arrêt du traitement, les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant 6 mois au moins, et les hommes pendant 3 mois au moins. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par mesure de précaution, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TEPADINA. TEPADINA peut diminuer la fécondité masculine et féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur la conservation de spermatozoïdes avant le début du traitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est probable que certaines réactions indésirables du thiotépa telles que sensation vertigineuse, céphalées et vision trouble puissent affecter votre capacité à conduire et à utiliser des machines. Si vous êtes affecté(e), ne conduisez pas et n’utilisez pas de machine.

3. Comment utiliser TEPADINA

Votre médecin calculera la dose en fonction de votre surface corporelle ou de votre poids et de votre maladie. Comment TEPADINA est-il administré TEPADINA est administré par un professionnel de santé qualifié par perfusion intraveineuse (goutte- à-goutte dans une veine), après dilution du flacon individuel. Chaque perfusion durera entre 2 et 4 heures. Fréquence d’administration Vous recevrez vos perfusions toutes les 12 ou 24 heures. Le traitement peut durer jusqu’à 5 jours. La fréquence d’administration et la durée du traitement dépendent de votre maladie.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, TEPADINA peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables les plus graves du traitement par TEPADINA ou de la procédure de greffe peuvent comprendre : - une diminution du nombre de cellules sanguines circulantes (effet recherché du médicament pour vous préparer à recevoir la perfusion de votre greffe) - une infection - des troubles hépatiques, notamment le blocage d’une veine du foie - une attaque de votre corps par le greffon (réaction du greffon contre l’hôte) - des complications respiratoires Votre médecin surveillera régulièrement vos numérations sanguines et les enzymes du foie pour détecter et prendre en charge ces événements. Des effets indésirables de TEPADINA peuvent survenir à certaines fréquences, définies comme suit :

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Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) - augmentation de la sensibilité aux infections - état inflammatoire du corps entier (sepsis) - diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes et de globules rouges (anémie) - les cellules transplantées attaquent votre organisme (réaction du greffon contre l’hôte) - sensation de vertige, maux de tête, vision trouble - soubresauts incontrôlés du corps (convulsion) - sensation de picotements, fourmillements ou engourdissement (paresthésie) - perte partielle de mouvement - arrêt cardiaque - nausées, vomissements, diarrhée - inflammation de la muqueuse de la bouche (mucosite) - irritation de l’estomac, de l’œsophage, de l’intestin - inflammation du côlon - anorexie, diminution de l’appétit - taux de glucose élevé dans le sang - éruption cutanée, démangeaisons, excrétion - trouble de la coloration de la peau (ne pas confondre avec la jaunisse - voir ci-dessous) - rougeur de la peau (érythème) - perte de cheveux - douleurs dorsales et abdominales - douleurs dans les muscles et les articulations - activité électrique anormale dans le cœur (arythmie) - inflammation du tissu pulmonaire - augmentation de la taille du foie - modification de la fonction des organes - obstruction d’une veine du foie (maladie veino-occlusive hépatique, MVO) - jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse, ictère) - diminution de l’audition - obstruction lymphatique - tension artérielle élevée - augmentation des enzymes hépatiques, rénales et digestives - électrolytes sanguins anormaux - prise de poids - fièvre, faiblesse générale, frissons - saignement (hémorragie) - saignement du nez - gonflement général dû à une rétention d’eau (œdème) - douleur ou inflammation au site d’injection - infection des yeux (conjonctivite) - baisse du nombre de spermatozoïdes - saignement vaginal - absence de règles (aménorrhée) - perte de mémoire - retard de l’augmentation du poids et de la taille - dysfonction de la vessie - sous-production de testostérone - production insuffisante d’hormones thyroïdiennes - activité insuffisante de l’hypophyse - état de confusion Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - anxiété, confusion - gonflement anormal en saillie des artères dans le cerveau (anévrisme intracrânien) - augmentation de la créatinine - réactions allergiques - obstruction d’un vaisseau sanguin (embolie) - trouble du rythme cardiaque - insuffisance cardiaque - insuffisance cardiovasculaire - manque d’oxygène

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- accumulation de liquide dans les poumons (œdème pulmonaire) - saignement pulmonaire - arrêt respiratoire - sang dans les urines (hématurie) et insuffisance rénale modérée - inflammation de la vessie - douleur en urinant et diminution de la production d’urine (dysurie et oligurie) - augmentation de la quantité de composés azotés dans le flux sanguin (augmentation de l’azote de l’urée sanguine) - cataracte - insuffisance hépatique - hémorragie cérébrale - toux - constipation et estomac dérangé - obstruction de l’intestin - perforation de l’estomac - changements du tonus musculaire - manque important de coordination des mouvements musculaires - bleus dus au faible nombre de plaquettes - symptômes de ménopause - cancer (secondes tumeurs primaires) - fonction cérébrale anormale - infécondité masculine et féminine Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) - inflammation et exfoliation de la peau (psoriasis érythrodermique) - délire, nervosité, hallucination, agitation - ulcère gastro-intestinal - inflammation du tissu musculaire du cœur (myocardite) - état anormal du cœur (cardiomyopathie) Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) - augmentation de la pression sanguine dans les artères (vaisseaux sanguins) des poumons (hypertension artérielle pulmonaire) - atteintes cutanées sévères (par ex. lésions graves, bulles, etc.) pouvant impliquer l’ensemble de la surface corporelle voire engager le pronostic vital - atteinte d’une partie du cerveau (dite la substance blanche) pouvant aller jusqu’à engager le pronostic vital (leuco-encéphalopathie). Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration – voir Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver TEPADINA

Tenir ce médicament hors de la portée et de la vue des enfants. Ne pas utiliser TEPADINA après la date de péremption mentionnée sur la boîte et l’étiquette du flacon, après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois indiqué. À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Après reconstitution, le produit est stable pendant 80 heures quand il est conservé entre 2 °C et 8 °C. Après dilution, le produit est stable jusqu'à 48 heures s’il est conservé entre 2 °C et 8 °C et jusqu'à 6 heures s’il est conservé à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

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pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient TEPADINA - La substance active est le thiotépa. Un flacon contient 15 mg de thiotépa. Après reconstitution, chaque mL contient 10 mg de thiotépa (10 mg/mL). - TEPADINA ne contient aucun autre ingrédient. Comment se présente TEPADINA et contenu de l’emballage extérieur TEPADINA est une poudre cristallisée blanche, fournie dans un flacon en verre contenant 15 mg de thiotépa. Chaque boîte contient 1 flacon. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie Tél : +39 02 40700445 adienne@adienne.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/. Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé: GUIDE DE PRÉPARATION TEPADINA 15 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion Thiotépa Veuillez lire ce guide avant de préparer et administrer TEPADINA.

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1. PRÉSENTATION TEPADINA est fourni sous forme de 15 mg de poudre pour concentré pour solution pour perfusion. TEPADINA doit être reconstitué et dilué avant administration.

2. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION ET MANIPULATION

Généralités Des procédures concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical. Comme pour d’autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront être abondamment rincées à l'eau. Calcul de la dose TEPADINA TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d’autres médicaments chimiothérapeutiques, chez des patients avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour des maladies hématologiques ou des tumeurs solides. La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie. Posologie chez les adultes GCSH AUTOLOGUE Maladies hématologiques La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME La dose recommandée se situe entre 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC) La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MYÉLOME MULTIPLE La dose recommandée est de 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Tumeurs solides

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La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CANCER DU SEIN La dose recommandée se situe entre 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS du SNC La dose recommandée varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CANCER DE L’OVAIRE La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS DES CELLULES GERMINALES La dose recommandée se situe entre 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. GCSH ALLOGÉNIQUE Maladies hématologiques La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à 481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MYÉLOME MULTIPLE La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m2 (5 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LEUCÉMIE La dose recommandée se situe entre 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) et 481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. THALASSÉMIE La dose recommandée est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.

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Posologie chez les enfants GCSH AUTOLOGUE Tumeurs solides La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m2/jour (6 mg/kg/jour) à 350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS du SNC La dose recommandée se situe entre 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. GCSH ALLOGÉNIQUE Maladies hématologiques La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LEUCÉMIE La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. THALASSÉMIE La dose recommandée se situe entre 200 mg/m2/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CYTOPÉNIE RÉFRACTAIRE La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MALADIES GÉNÉTIQUES La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. ANÉMIE FALCIFORME La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Reconstitution TEPADINA doit être reconstitué avec 1,5 mL d’eau stérile pour préparations injectables. En utilisant une seringue munie d’une aiguille, prélever aseptiquement 1,5 mL d’eau stérile pour préparations injectables. Injecter le contenu de la seringue dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc. Retirer la seringue et l’aiguille et mélanger manuellement par retournements répétés. N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension. Des solutions reconstituées peuvent occasionnellement être opalescentes ; ces solutions peuvent tout de même être administrées.

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Dilution dans la poche de perfusion La solution reconstituée est hypotonique et doit être ensuite diluée avant administration dans 500 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables (1 000 mL si la dose dépasse 500 mg) ou dans un volume approprié de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) afin d’obtenir une concentration finale de TEPADINA comprise entre 0,5 et 1 mg/mL. Administration La solution de TEPADINA pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de toute particule en suspension avant l’administration. Les solutions contenant un précipité doivent être jetées. La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée d’un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n’altère pas l’efficacité de la solution. TEPADINA doit être administré en conditions aseptiques en perfusion d’une durée de 2 à 4 heures à température ambiante (environ 25 °C) et dans des conditions de lumière normales. Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec environ 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables. Élimination TEPADINA est exclusivement à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion

thiotépa Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce que TEPADINA et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TEPADINA 3. Comment utiliser TEPADINA 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver TEPADINA 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que TEPADINA et dans quels cas est-il utilisé

TEPADINA contient le principe actif thiotépa, qui appartient à un groupe de médicaments appelés agents alkylants. TEPADINA est utilisé pour la préparation des patients en vue d’une greffe de moelle osseuse. Il agit en détruisant les cellules de la moelle osseuse. Cela permet une greffe de nouvelles cellules de moelle osseuse (cellules souches hématopoïétiques), qui à leur tour permettent à l’organisme de produire des cellules sanguines saines. TEPADINA peut être utilisé chez les adultes, les enfants et les adolescents.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TEPADINA

N’utilisez jamais TEPADINA - si vous êtes allergique au thiotépa, - si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte, - si vous allaitez, - si vous recevez une vaccination contre la fièvre jaune ou un vaccin vivant à base de virus ou de bactéries. Avertissements et précautions Vous devez informer votre médecin si vous avez : - des problèmes hépatiques ou rénaux, - des problèmes cardiaques ou pulmonaires, - des attaques/crises (épilepsie) ou en avez eues dans le passé (si vous êtes traités par la phénytoïne ou la fosphénytoïne). Sachant que TEPADINA détruit les cellules de la moelle osseuse permettant la production de cellules sanguines, vous devrez régulièrement faire des analyses sanguines pendant le traitement, de façon à vérifier vos numérations de cellules sanguines. De façon à prévenir et prendre en charge les infections, vous recevrez des anti-infectieux. TEPADINA peut provoquer un autre type de cancer dans le futur. Votre médecin discutera de ce risque avec vous. Autres médicaments et TEPADINA Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

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Grossesse, allaitement et fertilité Avant de recevoir TEPADINA, informez votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte. Vous ne devez pas utiliser TEPADINA pendant la grossesse. Les femmes et les hommes utilisant TEPADINA doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le traitement. Après l’arrêt du traitement, les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant 6 mois au moins, et les hommes pendant 3 mois au moins. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par mesure de précaution, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TEPADINA. TEPADINA peut diminuer la fécondité masculine et féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur la conservation de spermatozoïdes avant le début du traitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est probable que certains événements indésirables du thiotépa tels que sensation vertigineuse, céphalées et vision trouble puissent affecter votre capacité à conduire et à utiliser des machines. Si vous êtes affecté(e), ne conduisez pas et n’utilisez pas de machine.

3. Comment utiliser TEPADINA

Votre médecin calculera la dose en fonction de votre surface corporelle ou de votre poids et de votre maladie. Comment TEPADINA est-il administré TEPADINA est administré par un professionnel de santé qualifié par perfusion intraveineuse (goutte- à-goutte dans une veine), après dilution du flacon individuel. Chaque perfusion durera entre 2 et 4 heures. Fréquence d’administration Vous recevrez vos perfusions toutes les 12 ou 24 heures. Le traitement peut durer jusqu’à 5 jours. La fréquence d’administration et la durée du traitement dépendent de votre maladie.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, TEPADINA peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables les plus graves du traitement par TEPADINA ou de la procédure de greffe peuvent comprendre : - une diminution du nombre de cellules sanguines circulantes (effet recherché du médicament pour vous préparer à recevoir la perfusion de votre greffe) - une infection - des troubles hépatiques, notamment le blocage d’une veine du foie - une attaque de votre corps par le greffon (réaction du greffon contre l’hôte) - des complications respiratoires Votre médecin surveillera régulièrement vos numérations sanguines et les enzymes du foie pour détecter et prendre en charge ces événements. Des effets indésirables de TEPADINA peuvent survenir à certaines fréquences, définies comme suit :

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Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) - augmentation de la sensibilité aux infections - état inflammatoire du corps entier (sepsis) - diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes et de globules rouges (anémie) - les cellules transplantées attaquent votre organisme (réaction du greffon contre l’hôte) - sensation de vertige, maux de tête, vision trouble - soubresauts incontrôlés du corps (convulsion) - sensation de picotements, fourmillements ou engourdissement (paresthésie) - perte partielle de mouvement - arrêt cardiaque - nausées, vomissements, diarrhée - inflammation de la muqueuse de la bouche (mucosite) - irritation de l’estomac, de l’œsophage, de l’intestin - inflammation du côlon - anorexie, diminution de l’appétit - taux de glucose élevé dans le sang - éruption cutanée, démangeaisons, excrétion - trouble de la coloration de la peau (ne pas confondre avec la jaunisse - voir ci-dessous) - rougeur de la peau (érythème) - perte de cheveux - douleurs dorsales et abdominales - douleurs dans les muscles et les articulations - activité électrique anormale dans le cœur (arythmie) - inflammation du tissu pulmonaire - augmentation de la taille du foie - modification de la fonction des organes - obstruction d’une veine du foie (maladie veino-occlusive hépatique, MVO) - jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse, ictère) - diminution de l’audition - obstruction lymphatique - tension artérielle élevée - augmentation des enzymes hépatiques, rénales et digestives - électrolytes sanguins anormaux - prise de poids - fièvre, faiblesse générale, frissons - saignement (hémorragie) - saignement du nez - gonflement général dû à une rétention d’eau (œdème) - douleur ou inflammation au site d’injection - infection des yeux (conjonctivite) - baisse du nombre de spermatozoïdes - saignement vaginal - absence de règles (aménorrhée) - perte de mémoire - retard de l’augmentation du poids et de la taille - dysfonction de la vessie - sous-production de testostérone - production insuffisante d’hormones thyroïdiennes - activité insuffisante de l’hypophyse - état de confusion Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - anxiété, confusion - gonflement anormal en saillie des artères dans le cerveau (anévrisme intracrânien) - augmentation de la créatinine - réactions allergiques - obstruction d’un vaisseau sanguin (embolie) - trouble du rythme cardiaque - insuffisance cardiaque - insuffisance cardiovasculaire - manque d’oxygène

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- accumulation de liquide dans les poumons (œdème pulmonaire) - saignement pulmonaire - arrêt respiratoire - sang dans les urines (hématurie) et insuffisance rénale modérée - inflammation de la vessie - douleur en urinant et diminution de la production d’urine (dysurie et oligurie) - augmentation de la quantité de composés azotés dans le flux sanguin (augmentation de l’azote de l’urée sanguine) - cataracte - insuffisance hépatique - hémorragie cérébrale - toux - constipation et estomac dérangé - obstruction de l’intestin - perforation de l’estomac - changements du tonus musculaire - manque important de coordination des mouvements musculaires - bleus dus au faible nombre de plaquettes - symptômes de ménopause - cancer (secondes tumeurs primaires) - fonction cérébrale anormale - infécondité masculine et féminine Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) - inflammation et exfoliation de la peau (psoriasis érythrodermique) - délire, nervosité, hallucination, agitation - ulcère gastro-intestinal - inflammation du tissu musculaire du cœur (myocardite) - état anormal du cœur (cardiomyopathie) Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) - augmentation de la pression sanguine dans les artères (vaisseaux sanguins) des poumons (hypertension artérielle pulmonaire) - atteintes cutanées sévères (par ex. lésions graves, bulles, etc.) pouvant impliquer l’ensemble de la surface corporelle voire engager le pronostic vital - atteinte d’une partie du cerveau (dite la substance blanche) pouvant aller jusqu’à engager le pronostic vital (leuco-encéphalopathie). Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration – voir Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver TEPADINA

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. Ne pas utiliser TEPADINA après la date de péremption mentionnée sur la boîte et l’étiquette du flacon, après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois indiqué. À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Après reconstitution, le produit est stable pendant 80 heures quand il est conservé entre 2 °C et 8 °C.

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Après dilution, le produit est stable jusqu'à 48 heures s’il est conservé entre 2 °C et 8 °C et jusqu'à 6 heures s’il est conservé à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient TEPADINA - La substance active est le thiotépa. Un flacon contient 100 mg de thiotépa. Après reconstitution, chaque mL contient 10 mg de thiotépa (10 mg/mL). - TEPADINA ne contient aucun autre ingrédient. Comment se présente TEPADINA et contenu de l’emballage extérieur TEPADINA est une poudre cristallisée blanche, fournie dans un flacon en verre contenant 100 mg de thiotépa. Chaque boîte contient 1 flacon. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie Tél : +39 02 40700445 adienne@adienne.com La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/. Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé:

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GUIDE DE PRÉPARATION TEPADINA 100 mg poudre pour concentré pour solution pour perfusion Thiotépa Veuillez lire ce guide avant de préparer et administrer TEPADINA.

1. PRÉSENTATION

TEPADINA est fourni sous forme de 100 mg de poudre pour concentré pour solution pour perfusion. TEPADINA doit être reconstitué et dilué avant administration.

2. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION ET MANIPULATION

Généralités Des procédures concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical. Comme pour d’autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront être abondamment rincées à l'eau. Calcul de la dose TEPADINA TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d’autres médicaments chimiothérapeutiques, chez des patients avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour des maladies hématologiques ou des tumeurs solides. La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie. Posologie chez les adultes GCSH AUTOLOGUE Maladies hématologiques La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME La dose recommandée se situe entre 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC) La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.

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MYÉLOME MULTIPLE La dose recommandée est de 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Tumeurs solides La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CANCER DU SEIN La dose recommandée se situe entre 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS du SNC La dose recommandée varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CANCER DE L’OVAIRE La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS DES CELLULES GERMINALES La dose recommandée se situe entre 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. GCSH ALLOGÉNIQUE Maladies hématologiques La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à 481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MYÉLOME MULTIPLE La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m2 (5 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LEUCÉMIE La dose recommandée se situe entre 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) et 481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours

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consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. THALASSÉMIE La dose recommandée est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Posologie chez les enfants GCSH AUTOLOGUE Tumeurs solides La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m2/jour (6 mg/kg/jour) à 350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS du SNC La dose recommandée se situe entre 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. GCSH ALLOGÉNIQUE Maladies hématologiques La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LEUCÉMIE La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. THALASSÉMIE La dose recommandée se situe entre 200 mg/m2/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CYTOPÉNIE RÉFRACTAIRE La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MALADIES GÉNÉTIQUES La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. ANÉMIE FALCIFORME La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.

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Reconstitution TEPADINA doit être reconstitué avec 10 mL d’eau stérile pour préparations injectables. En utilisant une seringue munie d’une aiguille, prélever aseptiquement 10 mL d’eau stérile pour préparations injectables. Injecter le contenu de la seringue dans le flacon à travers le bouchon en caoutchouc. Retirer la seringue et l’aiguille et mélanger manuellement par retournements répétés. N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension. Des solutions reconstituées peuvent occasionnellement être opalescentes ; ces solutions peuvent tout de même être administrées. Dilution dans la poche de perfusion La solution reconstituée est hypotonique et doit être ensuite diluée avant administration dans 500 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables (1 000 mL si la dose dépasse 500 mg) ou dans un volume approprié de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL(0,9 %) afin d’obtenir une concentration finale de TEPADINA comprise entre 0,5 et 1 mg/mL. Administration La solution de TEPADINA pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de toute particule en suspension avant l’administration. Les solutions contenant un précipité doivent être jetées. La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée d’un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n’altère pas l’efficacité de la solution. TEPADINA doit être administré en conditions aseptiques en perfusion d’une durée de 2 à 4 heures à température ambiante (environ 25 °C) et dans des conditions de lumière normales. Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec environ 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables. Élimination TEPADINA est exclusivement à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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TEPADINA 200 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion

thiotépa Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce que TEPADINA et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TEPADINA 3. Comment utiliser TEPADINA 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver TEPADINA 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que TEPADINA et dans quels cas est-il utilisé

TEPADINA contient le principe actif thiotépa, qui appartient à un groupe de médicaments appelés agents alkylants. TEPADINA est utilisé pour la préparation des patients en vue d’une greffe de moelle osseuse. Il agit en détruisant les cellules de la moelle osseuse. Cela permet une greffe de nouvelles cellules de moelle osseuse (cellules souches hématopoïétiques), qui à leur tour permettent à l’organisme de produire des cellules sanguines saines. TEPADINA peut être utilisé chez les adultes, les enfants et les adolescents.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TEPADINA

N’utilisez jamais TEPADINA - si vous êtes allergique au thiotépa, - si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte, - si vous allaitez, - si vous recevez une vaccination contre la fièvre jaune ou un vaccin vivant à base de virus ou de bactéries. Avertissements et précautions Vous devez informer votre médecin si vous avez : - des problèmes hépatiques ou rénaux, - des problèmes cardiaques ou pulmonaires, - des attaques/crises (épilepsie) ou en avez eues dans le passé (si vous êtes traités par la phénytoïne ou la fosphénytoïne). Sachant que TEPADINA détruit les cellules de la moelle osseuse permettant la production de cellules sanguines, vous devrez régulièrement faire des analyses sanguines pendant le traitement, de façon à vérifier vos numérations de cellules sanguines. De façon à prévenir et prendre en charge les infections, vous recevrez des anti-infectieux. TEPADINA peut provoquer un autre type de cancer dans le futur. Votre médecin discutera de ce risque avec vous. Autres médicaments et TEPADINA Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

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Grossesse, allaitement et fertilité Avant de recevoir TEPADINA, informez votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte. Vous ne devez pas utiliser TEPADINA pendant la grossesse. Les femmes et les hommes utilisant TEPADINA doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le traitement. Après l’arrêt du traitement, les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant 6 mois au moins, et les hommes pendant 3 mois au moins. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par mesure de précaution, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TEPADINA. TEPADINA peut diminuer la fécondité masculine et féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur la conservation de spermatozoïdes avant le début du traitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est probable que certains événements indésirables du thiotépa tels que sensation vertigineuse, céphalées et vision trouble puissent affecter votre capacité à conduire et à utiliser des machines. Si vous êtes affecté(e), ne conduisez pas et n’utilisez pas de machine. TEPADINA contient du sodium Ce médicament contient 709 mg (30,8 mmol) de sodium (composant principal du sel de cuisine/de table) par poche. Cela équivaut à 35,5% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

3. Comment utiliser TEPADINA

Votre médecin calculera la dose en fonction de votre surface corporelle ou de votre poids et de votre maladie. Comment TEPADINA est-il administré TEPADINA est administré par un professionnel de santé qualifié par perfusion intraveineuse (goutte- à-goutte dans une veine), après reconstitution de la poche individuelle. Chaque perfusion durera entre 2 et 4 heures. Fréquence d’administration Vous recevrez vos perfusions toutes les 12 ou 24 heures. Le traitement peut durer jusqu’à 5 jours. La fréquence d’administration et la durée du traitement dépendent de votre maladie.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, TEPADINA peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables les plus graves du traitement par TEPADINA ou de la procédure de greffe peuvent comprendre : - une diminution du nombre de cellules sanguines circulantes (effet recherché du médicament pour vous préparer à recevoir la perfusion de votre greffe) - une infection - des troubles hépatiques, notamment le blocage d’une veine du foie - une attaque de votre corps par le greffon (réaction du greffon contre l’hôte) - des complications respiratoires Votre médecin surveillera régulièrement vos numérations sanguines et les enzymes du foie pour détecter et prendre en charge ces événements. Des effets indésirables de TEPADINA peuvent survenir à certaines fréquences, définies comme suit :

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Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) - augmentation de la sensibilité aux infections - état inflammatoire du corps entier (sepsis) - diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes et de globules rouges (anémie) - les cellules transplantées attaquent votre organisme (réaction du greffon contre l’hôte) - sensation de vertige, maux de tête, vision trouble - soubresauts incontrôlés du corps (convulsion) - sensation de picotements, fourmillements ou engourdissement (paresthésie) - perte partielle de mouvement - arrêt cardiaque - nausées, vomissements, diarrhée - inflammation de la muqueuse de la bouche (mucosite) - irritation de l’estomac, de l’œsophage, de l’intestin - inflammation du côlon - anorexie, diminution de l’appétit - taux de glucose élevé dans le sang - éruption cutanée, démangeaisons, excrétion - trouble de la coloration de la peau (ne pas confondre avec la jaunisse - voir ci-dessous) - rougeur de la peau (érythème) - perte de cheveux - douleurs dorsales et abdominales - douleurs dans les muscles et les articulations - activité électrique anormale dans le cœur (arythmie) - inflammation du tissu pulmonaire - augmentation de la taille du foie - modification de la fonction des organes - obstruction d’une veine du foie (maladie veino-occlusive hépatique, MVO) - jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse, ictère) - diminution de l’audition - obstruction lymphatique - tension artérielle élevée - augmentation des enzymes hépatiques, rénales et digestives - électrolytes sanguins anormaux - prise de poids - fièvre, faiblesse générale, frissons - saignement (hémorragie) - saignement du nez - gonflement général dû à une rétention d’eau (œdème) - douleur ou inflammation au site d’injection - infection des yeux (conjonctivite) - baisse du nombre de spermatozoïdes - saignement vaginal - absence de règles (aménorrhée) - perte de mémoire - retard de l’augmentation du poids et de la taille - dysfonction de la vessie - sous-production de testostérone - production insuffisante d’hormones thyroïdiennes - activité insuffisante de l’hypophyse - état de confusion Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - anxiété, confusion - gonflement anormal en saillie des artères dans le cerveau (anévrisme intracrânien) - augmentation de la créatinine - réactions allergiques - obstruction d’un vaisseau sanguin (embolie) - trouble du rythme cardiaque - insuffisance cardiaque - insuffisance cardiovasculaire - manque d’oxygène - accumulation de liquide dans les poumons (œdème pulmonaire)

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- saignement pulmonaire - arrêt respiratoire - sang dans les urines (hématurie) et insuffisance rénale modérée - inflammation de la vessie - douleur en urinant et diminution de la production d’urine (dysurie et oligurie) - augmentation de la quantité de composés azotés dans le flux sanguin (augmentation de l’azote de l’urée sanguine) - cataracte - insuffisance hépatique - hémorragie cérébrale - toux - constipation et estomac dérangé - obstruction de l’intestin - perforation de l’estomac - changements du tonus musculaire - manque important de coordination des mouvements musculaires - bleus dus au faible nombre de plaquettes - symptômes de ménopause - cancer (secondes tumeurs primaires) - fonction cérébrale anormale - infécondité masculine et féminine Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) - inflammation et exfoliation de la peau (psoriasis érythrodermique) - délire, nervosité, hallucination, agitation - ulcère gastro-intestinal - inflammation du tissu musculaire du cœur (myocardite) - état anormal du cœur (cardiomyopathie) Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) - augmentation de la pression sanguine dans les artères (vaisseaux sanguins) des poumons (hypertension artérielle pulmonaire) - atteintes cutanées sévères (par ex. lésions graves, bulles, etc.) pouvant impliquer l’ensemble de la surface corporelle voire engager le pronostic vital - atteinte d’une partie du cerveau (dite la substance blanche) pouvant aller jusqu’à engager le pronostic vital (leuco-encéphalopathie). Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration – voir Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver TEPADINA

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte, l’étiquette de l’emballage en aluminium et la poche, après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois indiqué. À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium Après activation et reconstitution de la poche, le produit est stable jusqu’à 168 heures s’il est conservé entre 2 °C et 8 °C et jusqu’à 56 heures s’il est conservé à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

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Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient TEPADINA - La substance active est le thiotépa. Une poche contient 200 mg de thiotépa. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa - Les autres ingrédients sont : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables (voir rubrique 2 « TEPADINA contient du sodium »). Comment se présente TEPADINA et contenu de l’emballage extérieur TEPADINA est fourni sous forme de poche à compartiment double contenant 200 mg de thiotépa et 200 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) pour injection. Après reconstitution, la poche contient une solution claire et incolore pour perfusion. Chaque poche est conditionnée dans un emballage en aluminium.

Chaque boîte contient 1 poche. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie Tél : +39 02 40700445 adienne@adienne.com La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/. Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:

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GUIDE DE PRÉPARATION TEPADINA 200 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion thiotépa Veuillez lire ce guide avant de préparer et administrer TEPADINA.

1. PRÉSENTATION

Une poche contient 200 mg de thiotépa. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa. TEPADINA doit être reconstitué avant administration.

2. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Calcul de la dose TEPADINA TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d’autres médicaments chimiothérapeutiques, chez des patients avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour des maladies hématologiques ou des tumeurs solides. La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie. Si nécessaire, la dose de TEPADINA doit être ajustée en fonction de son application spécifique. Si la dose requise calculée est supérieure à 200 mg mais inférieure à un multiple de 400 mg, il est demandé à l'utilisateur d'ajouter les mg nécessaires à partir de flacons de TEPADINA en utilisant un port dédié (port luer) de TEPADINA 200 mg (étape 5 des instructions d’utilisation dans la notice). Si la dose requise calculée est inférieure à 200 mg, il est demandé à l’utilisateur de retirer les mg inutiles de solution complètement reconstituée à 1 mg/ml ou d’installer une pompe à perfusion avec la quantité de médicament à administrer en mL. Posologie chez les adultes GCSH AUTOLOGUE Maladies hématologiques La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME La dose recommandée se situe entre 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC) La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MYÉLOME MULTIPLE La dose recommandée est de 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH

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autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Tumeurs solides La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CANCER DU SEIN La dose recommandée se situe entre 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS du SNC La dose recommandée varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CANCER DE L’OVAIRE La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS DES CELLULES GERMINALES La dose recommandée se situe entre 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. GCSH ALLOGÉNIQUE Maladies hématologiques La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à 481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MYÉLOME MULTIPLE La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m2 (5 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LEUCÉMIE La dose recommandée se situe entre 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) et 481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.

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THALASSÉMIE La dose recommandée est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Posologie chez les enfants GCSH AUTOLOGUE Tumeurs solides La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m2/jour (6 mg/kg/jour) à 350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS du SNC La dose recommandée se situe entre 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. GCSH ALLOGÉNIQUE Maladies hématologiques La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LEUCÉMIE La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. THALASSÉMIE La dose recommandée se situe entre 200 mg/m2/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CYTOPÉNIE RÉFRACTAIRE La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MALADIES GÉNÉTIQUES La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. ANÉMIE FALCIFORME La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Activation de la poche et reconstitution TEPADINA 200 mg doit être reconstitué avec 200 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) pour préparations injectables. La solution reconstituée finale est obtenue en rompant

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la soudure pelable de la poche à compartiment double et en mélangeant les contenus des compartiments (poudre et solvant) jusqu’à dissolution complète de la poudre. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa. N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration. Administration La solution de TEPADINA pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de toute particule en suspension avant l’administration. Les solutions contenant un précipité doivent être jetées. La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée d’un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n’altère pas l’efficacité de la solution. TEPADINA doit être administré en conditions aseptiques en perfusion d’une durée de 2 à 4 heures à température ambiante (environ 25 °C) et dans des conditions de lumière normales. Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec environ 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables. 3 PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION ET MANIPULATION Généralités Des procédures concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical. Comme pour d’autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront être abondamment rincées à l'eau. Élimination TEPADINA est exclusivement à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion

thiotépa Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce que TEPADINA et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TEPADINA 3. Comment utiliser TEPADINA 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver TEPADINA 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que TEPADINA et dans quels cas est-il utilisé

TEPADINA contient le principe actif thiotépa, qui appartient à un groupe de médicaments appelés agents alkylants. TEPADINA est utilisé pour la préparation des patients en vue d’une greffe de moelle osseuse. Il agit en détruisant les cellules de la moelle osseuse. Cela permet une greffe de nouvelles cellules de moelle osseuse (cellules souches hématopoïétiques), qui à leur tour permettent à l’organisme de produire des cellules sanguines saines. TEPADINA peut être utilisé chez les adultes, les enfants et les adolescents.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser TEPADINA

N’utilisez jamais TEPADINA - si vous êtes allergique au thiotépa, - si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte, - si vous allaitez, - si vous recevez une vaccination contre la fièvre jaune ou un vaccin vivant à base de virus ou de bactéries. Avertissements et précautions Vous devez informer votre médecin si vous avez : - des problèmes hépatiques ou rénaux, - des problèmes cardiaques ou pulmonaires, - des attaques/crises (épilepsie) ou en avez eues dans le passé (si vous êtes traités par la phénytoïne ou la fosphénytoïne). Sachant que TEPADINA détruit les cellules de la moelle osseuse permettant la production de cellules sanguines, vous devrez régulièrement faire des analyses sanguines pendant le traitement, de façon à vérifier vos numérations de cellules sanguines. De façon à prévenir et prendre en charge les infections, vous recevrez des anti-infectieux. TEPADINA peut provoquer un autre type de cancer dans le futur. Votre médecin discutera de ce risque avec vous. Autres médicaments et TEPADINA Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

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Grossesse, allaitement et fertilité Avant de recevoir TEPADINA, informez votre médecin si vous êtes enceinte ou pensez que vous pourriez être enceinte. Vous ne devez pas utiliser TEPADINA pendant la grossesse. Les femmes et les hommes utilisant TEPADINA doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le traitement. Après l’arrêt du traitement, les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant 6 mois au moins, et les hommes pendant 3 mois au moins. On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel. Par mesure de précaution, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par TEPADINA. TEPADINA peut diminuer la fécondité masculine et féminine. Les patients masculins doivent se renseigner sur la conservation de spermatozoïdes avant le début du traitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est probable que certains événements indésirables du thiotépa tels que sensation vertigineuse, céphalées et vision trouble puissent affecter votre capacité à conduire et à utiliser des machines. Si vous êtes affecté(e), ne conduisez pas et n’utilisez pas de machine. TEPADINA contient du sodium Ce médicament contient 1 418 mg (61,6 mmol) de sodium (composant principal du sel de cuisine/de table) par poche. Cela équivaut à 70,9% de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte.

3. Comment utiliser TEPADINA

Votre médecin calculera la dose en fonction de votre surface corporelle ou de votre poids et de votre maladie. Comment TEPADINA est-il administré TEPADINA est administré par un professionnel de santé qualifié par perfusion intraveineuse (goutte- à-goutte dans une veine), après reconstitution de la poche individuelle. Chaque perfusion durera entre 2 et 4 heures. Fréquence d’administration Vous recevrez vos perfusions toutes les 12 ou 24 heures. Le traitement peut durer jusqu’à 5 jours. La fréquence d’administration et la durée du traitement dépendent de votre maladie.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, TEPADINA peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables les plus graves du traitement par TEPADINA ou de la procédure de greffe peuvent comprendre : - une diminution du nombre de cellules sanguines circulantes (effet recherché du médicament pour vous préparer à recevoir la perfusion de votre greffe) - une infection - des troubles hépatiques, notamment le blocage d’une veine du foie - une attaque de votre corps par le greffon (réaction du greffon contre l’hôte) - des complications respiratoires Votre médecin surveillera régulièrement vos numérations sanguines et les enzymes du foie pour détecter et prendre en charge ces événements. Des effets indésirables de TEPADINA peuvent survenir à certaines fréquences, définies comme suit :

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Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 personne sur 10) - augmentation de la sensibilité aux infections - état inflammatoire du corps entier (sepsis) - diminution du nombre de globules blancs, de plaquettes et de globules rouges (anémie) - les cellules transplantées attaquent votre organisme (réaction du greffon contre l’hôte) - sensation de vertige, maux de tête, vision trouble - soubresauts incontrôlés du corps (convulsion) - sensation de picotements, fourmillements ou engourdissement (paresthésie) - perte partielle de mouvement - arrêt cardiaque - nausées, vomissements, diarrhée - inflammation de la muqueuse de la bouche (mucosite) - irritation de l’estomac, de l’œsophage, de l’intestin - inflammation du côlon - anorexie, diminution de l’appétit - taux de glucose élevé dans le sang - éruption cutanée, démangeaisons, excrétion - trouble de la coloration de la peau (ne pas confondre avec la jaunisse - voir ci-dessous) - rougeur de la peau (érythème) - perte de cheveux - douleurs dorsales et abdominales - douleurs dans les muscles et les articulations - activité électrique anormale dans le cœur (arythmie) - inflammation du tissu pulmonaire - augmentation de la taille du foie - modification de la fonction des organes - obstruction d’une veine du foie (maladie veino-occlusive hépatique, MVO) - jaunissement de la peau et des yeux (jaunisse, ictère) - diminution de l’audition - obstruction lymphatique - tension artérielle élevée - augmentation des enzymes hépatiques, rénales et digestives - électrolytes sanguins anormaux - prise de poids - fièvre, faiblesse générale, frissons - saignement (hémorragie) - saignement du nez - gonflement général dû à une rétention d’eau (œdème) - douleur ou inflammation au site d’injection - infection des yeux (conjonctivite) - baisse du nombre de spermatozoïdes - saignement vaginal - absence de règles (aménorrhée) - perte de mémoire - retard de l’augmentation du poids et de la taille - dysfonction de la vessie - sous-production de testostérone - production insuffisante d’hormones thyroïdiennes - activité insuffisante de l’hypophyse - état de confusion Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - anxiété, confusion - gonflement anormal en saillie des artères dans le cerveau (anévrisme intracrânien) - augmentation de la créatinine - réactions allergiques - obstruction d’un vaisseau sanguin (embolie) - trouble du rythme cardiaque - insuffisance cardiaque - insuffisance cardiovasculaire - manque d’oxygène - accumulation de liquide dans les poumons (œdème pulmonaire)

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- saignement pulmonaire - arrêt respiratoire - sang dans les urines (hématurie) et insuffisance rénale modérée - inflammation de la vessie - douleur en urinant et diminution de la production d’urine (dysurie et oligurie) - augmentation de la quantité de composés azotés dans le flux sanguin (augmentation de l’azote de l’urée sanguine) - cataracte - insuffisance hépatique - hémorragie cérébrale - toux - constipation et estomac dérangé - obstruction de l’intestin - perforation de l’estomac - changements du tonus musculaire - manque important de coordination des mouvements musculaires - bleus dus au faible nombre de plaquettes - symptômes de ménopause - cancer (secondes tumeurs primaires) - fonction cérébrale anormale - infécondité masculine et féminine Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) - inflammation et exfoliation de la peau (psoriasis érythrodermique) - délire, nervosité, hallucination, agitation - ulcère gastro-intestinal - inflammation du tissu musculaire du cœur (myocardite) - état anormal du cœur (cardiomyopathie) Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) - augmentation de la pression sanguine dans les artères (vaisseaux sanguins) des poumons (hypertension artérielle pulmonaire) - atteintes cutanées sévères (par ex. lésions graves, bulles, etc.) pouvant impliquer l’ensemble de la surface corporelle voire engager le pronostic vital - atteinte d’une partie du cerveau (dite la substance blanche) pouvant aller jusqu’à engager le pronostic vital (leuco-encéphalopathie). Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration – voir Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver TEPADINA

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.Ne pas utiliser ce médicament après la date de péremption mentionnée sur la boîte, l’étiquette de l’emballage en aluminium et la poche, après EXP. La date d’expiration fait référence au dernier jour du mois indiqué. À conserver et à transporter réfrigéré (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Pour protéger la poche d’une activation, la conserver dans son emballage en aluminium Après activation et reconstitution de la poche, le produit est stable jusqu’à 168 heures s’il est conservé entre 2 °C et 8 °C et jusqu’à 56 heures s’il est conservé à 25 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

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Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient TEPADINA - La substance active est le thiotépa. Une poche contient 400 mg de thiotépa. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa - Les autres ingrédients sont : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables (voir rubrique 2 « TEPADINA contient du sodium »). Comment se présente TEPADINA et contenu de l’emballage extérieur TEPADINA est fourni sous forme de poche à compartiment double contenant 400 mg de thiotépa et 400 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9%) pour injection. Après reconstitution, la poche contient une solution claire et incolore pour perfusion. Chaque poche est conditionnée dans un emballage en aluminium.

Chaque boîte contient 1 poche. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant ADIENNE S.r.l. S.U. Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italie Tél : +39 02 40700445 adienne@adienne.com La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/. Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:

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GUIDE DE PRÉPARATION TEPADINA 400 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion thiotépa Veuillez lire ce guide avant de préparer et administrer TEPADINA.

1. PRÉSENTATION

Une poche contient 400 mg de thiotépa. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa. TEPADINA doit être reconstitué avant administration.

2. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Calcul de la dose TEPADINA TEPADINA est administré à différentes doses en association avec d’autres médicaments chimiothérapeutiques, chez des patients avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour des maladies hématologiques ou des tumeurs solides. La posologie de TEPADINA est indiquée, chez les patients adultes et pédiatriques, en fonction du type de GCSH (autologue ou allogénique) et de la maladie. Si nécessaire, la dose de TEPADINA doit être ajustée en fonction de son application spécifique. Si la dose requise calculée est supérieure à 400 mg mais inférieure à un multiple de 400 mg, il est demandé à l'utilisateur d'ajouter les mg nécessaires à partir de flacons de TEPADINA en utilisant un port dédié (port luer) de TEPADINA 400 mg (étape 5 des instructions d’utilisation dans la notice). Si la dose requise calculée est inférieure à 400 mg, il est demandé à l’utilisateur de retirer les mg inutiles de solution complètement reconstituée à 1 mg/ml ou d’installer une pompe à perfusion avec la quantité de médicament à administrer en mL. Posologie chez les adultes GCSH AUTOLOGUE Maladies hématologiques La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME La dose recommandée se situe entre 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) et 300 mg/m2/jour (8,10 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL (SNC) La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MYÉLOME MULTIPLE La dose recommandée est de 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH

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autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Tumeurs solides La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 2 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CANCER DU SEIN La dose recommandée se situe entre 120 mg/m2/jour (3,24 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 à 5 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS du SNC La dose recommandée varie de 125 mg/m2/jour (3,38 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 3 à 4 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CANCER DE L’OVAIRE La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS DES CELLULES GERMINALES La dose recommandée se situe entre 150 mg/m2/jour (4,05 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (6,76 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. GCSH ALLOGÉNIQUE Maladies hématologiques La dose recommandée dans les maladies hématologiques varie de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à 481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LYMPHOME La dose recommandée pour le lymphome est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MYÉLOME MULTIPLE La dose recommandée est de 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 185 mg/m2 (5 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LEUCÉMIE La dose recommandée se situe entre 185 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) et 481 mg/m2/jour (13 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 555 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement.

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THALASSÉMIE La dose recommandée est de 370 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 370 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Posologie chez les enfants GCSH AUTOLOGUE Tumeurs solides La dose recommandée pour les tumeurs solides varie de 150 mg/m2/jour (6 mg/kg/jour) à 350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 à 3 jours avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. TUMEURS du SNC La dose recommandée se situe entre 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) et 350 mg/m2/jour (14 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH autologue (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 1050 mg/m2 (42 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. GCSH ALLOGÉNIQUE Maladies hématologiques La dose recommandée pour les maladies hématologiques varie de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) à 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en une ou deux perfusions quotidiennes, administrées pendant 1 à 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique (en fonction des protocoles chimiothérapeutiques), sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. LEUCÉMIE La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. THALASSÉMIE La dose recommandée se situe entre 200 mg/m2/jour (8 mg/kg/jour) et 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. CYTOPÉNIE RÉFRACTAIRE La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 3 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 375 mg/m2 (15 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. MALADIES GÉNÉTIQUES La dose recommandée est de 125 mg/m2/jour (5 mg/kg/jour) en une seule perfusion quotidienne, administrée pendant 2 jours consécutifs avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. ANÉMIE FALCIFORME La dose recommandée est de 250 mg/m2/jour (10 mg/kg/jour) répartie en deux perfusions quotidiennes, administrées avant une GCSH allogénique, sans dépasser la dose cumulée totale maximale de 250 mg/m2 (10 mg/kg), pendant la durée totale du traitement de conditionnement. Activation de la poche et reconstitution TEPADINA doit être reconstitué avec 400 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%) pour préparations injectables. La solution reconstituée finale est obtenue en rompant la soudure

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pelable de la poche à compartiment double et en mélangeant les contenus des compartiments (poudre et solvant) jusqu’à dissolution complète de la poudre. Après reconstitution avec le solvant, chaque mL de solution contient 1 mg de thiotépa. N’utiliser que des solutions incolores, sans aucune particule en suspension N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez des signes visibles de détérioration. Administration La solution de TEPADINA pour perfusion doit être inspectée visuellement pour vérifier l’absence de toute particule en suspension avant l’administration. Les solutions contenant un précipité doivent être jetées. La solution à perfuser doit être administrée aux patients en utilisant une ligne de perfusion équipée d’un filtre intégré de 0,2 µm. La filtration n’altère pas l’efficacité de la solution. TEPADINA doit être administré en conditions aseptiques en perfusion d’une durée de 2 à 4 heures à température ambiante (environ 25 °C) et dans des conditions de lumière normales. Avant et après chaque perfusion, la ligne de perfusion et le cathéter à demeure doivent être rincés avec environ 5 mL de solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) pour préparations injectables. 3 PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION ET MANIPULATION Généralités Des procédures concernant la manipulation et l’élimination correctes des médicaments anticancéreux doivent être appliquées. Toutes les procédures de transfert doivent respecter strictement des techniques aseptiques, de préférence en utilisant une hotte à flux laminaire vertical. Comme pour d’autres composés cytotoxiques, il convient de manipuler et de préparer les solutions de TEPADINA avec précautions, pour éviter un contact accidentel avec la peau ou les muqueuses. Des réactions locales liées à une exposition accidentelle au thiotépa peuvent survenir. En fait, il est recommandé de porter des gants pour préparer la solution pour perfusion. En cas de contact accidentel de la solution de thiotépa avec la peau, celle-ci devra être lavée immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact accidentel du thiotépa avec les muqueuses, celles-ci devront être abondamment rincées à l'eau. Élimination TEPADINA est exclusivement à usage unique. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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