IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE ZENTIVA 300 mg/25 mg, comprimé pelliculé

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 150 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Excipient à effet notoire: Chaque comprimé contient 26,65 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé. Pêche, biconvexe, de forme ovale avec un coeur sur l'une des faces et le numéro 2775 gravé sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas. Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et hydrochlorothiazide) peut être recommandée. La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si elle est cliniquement appropriée:  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul;  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mg d’irbésartan ou par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg.  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg. Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas recommandées.

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Si nécessaire, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). Populations particulières Insuffisance rénale En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4). Insuffisance hépatique Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3). Personne âgée Aucune adaptation posologique de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n'est nécessaire chez la personne âgée. Population pédiatrique L’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration Voie orale.

4.3 Contre-indications

 Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides).  Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).  Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).  Hypokaliémie réfractaire; hypercalcémie.  Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.  L’association d’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypotension - patients hypovolémiques Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva a rarement été associé à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur de risque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

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Sténose de l'artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on n’ait pas de données de ce type avec l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, on devrait s’attendre à un effet similaire. Insuffisance rénale et transplantation rénale Quand Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique. Insuffisance hépatique Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro- électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniques disponibles avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva chez les patients insuffisants hépatiques. Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. Hyperaldostéronisme primaire Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandée. Effets métaboliques et endocriniens Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Un diabète sucré latent peut se révéler à l'occasion d’un traitement par thiazidique. Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

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Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, des effets minimes voir aucun effet ont été signalés. Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques. Equilibre hydroélectrolytique Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés. Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements. L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan, composant de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, en particulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (voir rubrique 4.5). Il n’est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucun traitement. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne. Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter une hypomagnésémie. Angioedème intestinal Des angioedèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II y compris irbesartan (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus après l’arrêt des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Si un angioedème intestinal est diagnostiqué, irbesartan doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en oeuvre jusqu’à disparition complète des symptômes. Lithium L'association du lithium et de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillée (voir rubrique 4.5). Test antidopage Ce médicament contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

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Général Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents. Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques. Des cas de reactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui- ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommmandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels. Grossesse Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6). Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé Les sulfonamides ou leurs dérivés, peuvent provoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L'hydrochlorothiazide étant une sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu'alors avec l'hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8). Cancer de la peau non mélanome Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d’exposition à l’hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM. Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque du CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin

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de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8). Toxicité respiratoire aiguë De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide. Excipients : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Autres antihypertenseurs L'effet antihypertenseur de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4). Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Lithium Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Par conséquent, l'association de lithium et de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée. Médicaments modifiant la kaliémie La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de potassium de l'irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la

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pénicilline G sodique). A l'inverse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie.Il est recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4). Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de la kaliémie Un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsque Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est administré avec des médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques, antiarythmiques). Anti-inflammatoires non stéroïdiens Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti- inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire. Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement. Répaglinide L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétiquetel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4). Autres informations sur les interactions de l'irbésartan Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan. Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorothiazide Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques: Alcool: une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir; Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines): une adaptation posologique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4);

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Résines: colestyramine et colestipol: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d’anions. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures après ces médicaments; Corticostéroïdes, ACTH: une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être aggravée; Digitaliques: l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4); Anti-inflammatoires non stéroïdiens: l'administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certains patients; Amines vasopressives (par exemple noradrénaline): l'effet des amines vasopressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l'usage; Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine): l'effet des myorelaxants non- dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide; Médicaments hypo-uricémiants: une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants peut s’avérer nécessaire puisque l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactions d’hypersensibilité à l'allopurinol; Sels de calcium: en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats; Carbamazépine : l'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en cas d'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée. Autres interactions: l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le biperidene) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII) L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite

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augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4). Hydrochlorothiazide Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contenant de l'hydrochlorothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant d’envisager une grossesse. Allaitement Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII) Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours de l’allaitement, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés. On ignore si l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).

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Hydrochlorothiazide L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours de l’allaitement n’est pas recommandé. Si Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles. Fertilité L'irbesartan n'a pas présenté d'effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu'aux doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8 Effets indésirables

Association Irbésartan/hydrochlorothiazide Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale (1,4%). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase (1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques. Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les études contrôlées versus placebo. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000); très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des notifications spontanées Investigations: Fréquents: augmentation des taux sanguins de l'azote uréique, créatinine et créatine kinase

Peu fréquents: baisses du potassium et du sodium plasmatiques Affections cardiaques: Peu fréquents: syncope, hypotension, tachycardie, œdème Affections du système nerveux Fréquents: vertiges Peu fréquents: vertiges orthostatiques Fréquence indéterminée:

céphalées

Fréquence indéterminée

acouphènes

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

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Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des notifications spontanées Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Fréquence indéterminée:

toux

Affections gastrointestinales: Fréquents: nausées/vomissements Peu fréquents: diarrhée Fréquence indéterminée:

dyspepsie, dysgeusie

Fréquents: miction anormale Fréquence indéterminée:

Affectionsdu rein et des voiesurinaires:

altération de la fonction rénale incluant des cas isolés d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4) Affections musculosquelettiques et systémiques:

Peu fréquents: oedème des extremités Fréquence indéterminée:

arthralgies, myalgies

Fréquence indéterminée:

hyperkaliémie

Affections du métabolisme et de la nutrition:

Affections vasculaires: Peu fréquents: bouffées vasomotrices Troubles généraux et accidents liés au site d'administration:

Fréquents: fatigue

Fréquence indéterminée:

cas de réactions d'hypersensibilité, tels que angio-œdème, rash, urticaire Affections hépatobiliaires: Peu fréquent Fréquence indéterminée:

Affections du système immunitaire:

ictères anomalie de la fonction hépatique

Peu fréquents: dysfonctionnement sexuel, modification de la

Affections des organes de la reproduction et du sein:

libido Information complémentaire sur chaque composant: en plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composants peuvent être des événements indésirables de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tableau 2: Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de l’irbesartan seul. Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée :

anémie, thrombocytopénie

Peu fréquents: douleur thoracique

Troubles généraux et anomaliesau site d'administration:

Fréquence indéterminée :

réaction anaphylactique y compris le choc anaphylactique Affections du métabolisme et de la nutrition

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée :

hypoglycémie

Troubles gastro-intestinaux Rare angioedème intestinal

Tableau 3: Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul. Investigations: Fréquence indéterminée:

déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie et hyponatrémie, voir rubrique 4.4), hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides Affections cardiaques: Fréquence indéterminée:

Arythmies

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Tableau 3: Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul. Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée:

anémie aplasique, insuffisance médullaire, neutropénie/agranulocytose, anémie hémolytique, leucopénie, thrombopénie. Affections du système nerveux: Fréquence indéterminée:

vertiges, paresthésie, sensation de tête vide, agitation Affections oculaires: Fréquence indéterminée:

trouble transitoire de la vision, xanthopsie, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé, épanchement choroïdien Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Très rare: Fréquence indéterminée:

syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4) détresses respiratoires (y compris pneumopathie et œdème pulmonaire) Affections gastrointestinales: Fréquence indéterminée:

pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation, irritation gastrique, sialadénite, perte d'appétit Affections du rein et des voies urinaires:

Fréquence indéterminée:

néphrite interstitielle, altération de la fonction rénale Affections de la peau et du tissus sous- cutané:

Fréquence indéterminée:

réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique, angéites nécrosantes (vasculaires et cutanées), réactions de type lupus érythémateux disséminé, aggravation d'un lupus érythémateux cutané, réaction de photosensibilisation, rash, urticaire Affections musculosquelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée:

faiblesse, spasme musculaire

Affections vasculaires: Fréquence indéterminée:

hypotension orthostatique

Fréquence indéterminée:

fièvre

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Affections hépato-biliaires: Fréquence indéterminée:

ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)

Affections psychiatriques: Fréquence indéterminée:

dépression, troubles du sommeil

Fréquence indéterminée:

cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Cancer de la peau non mélanome D’après les données disponibles provenant d’études épidemiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1). Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose d’hydrochlorothiazide. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

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4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectué rapidement. Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques. L’irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n’a pas été déterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA) et diurétiques, Code ATC: C09DA04. Mécanisme d’action Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est l'association d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d’un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants utilisés seuls. L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être actif. L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la

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diminution de la kaliémie. L'administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide; elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures. La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à 300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement). Une dose de 150 mg d’irbesartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum survient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de 15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg et irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne. Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul, l'addition d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg. L’effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de l'irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’un an. Quoique non spécifiquement étudié avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec l'hydrochlorothiazide. L’effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n’a pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires. L'efficacité de irbesartan/hydrochlorothiazideest indépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan est administré en association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.

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Efficacité et sécurité clinique L’efficacité et la tolérance de irbesartan/hydrochlorothiazide en traitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg. L’étude a recruté 58% d’hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaient âgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la patholgie cardiovasculaire la plus fréquente était un angor stable chez 3,5% des participants à l'étude. L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était controlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des patients traités par l'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001). La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de l'étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans le groupe de la monothérapie, l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique. L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance

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rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo. Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres on été appariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégie d’échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments. Absorption L’irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Après administration orale de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, la biodisponibilité absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide. Distribution La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg. Linéarité/non-linéarité L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbesartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les

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valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (ε 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures. Biotransformation Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d’irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable. Elimination L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. L'hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel. Insuffisance rénale Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse. Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie d’élimination de l'hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée. Insuffisance hépatique Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Irbésartan/Hydrochlorothiazide Les résultats d’études menées chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois ont montré que l'administration de cette association n'a ni augmenté les toxicités rapportées pour les composants pris individuellement, ni induit de nouvelles toxicités. De plus, aucun effet synergique toxicologique n'a été observé. Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité l'association irbésartan/hydrochlorothiazide.Le potentiel cancérogène n’a pas été étudié chez l’animal avec l’association irbésartan/hydrochlorothiazide. Les effets de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n'ont pas été évalués dans des études chez l’animal. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant une association d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère.

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Irbésartan Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine. A très fortes doses des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induites chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs de l'irbésartan . De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. L'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications et comme ayant peu de pertinence clinique. L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité. Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées. Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutané) chez les foetus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le lapin. Les études chez l’animal indiquent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait. Hydrochlorothiazide Des données ambigües d’un effet génotoxique ou cancérigène ont été observées dans certains modèles expérimentaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique Lactose monohydraté Stéarate de magnésium Silice colloïdale hydratée Amidon de maïs prégélatinisé Oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

Pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage d’origine à l'abri de l'humidité.

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6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boites de 14 comprimés dans un blister en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 28 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 56 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 98 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 56 × 1 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés en dose unitaire. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/377/001-005

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION Date de première autorisation: 19 janvier 2007 Date de dernier renouvellement: 27 février 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu/.

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 300 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Excipient à effet notoire: Chaque comprimé contient 65,8 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé. Pêche, biconvexe, de forme ovale avec un coeur sur l'une des faces et le numéro 2776 gravé sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas. Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et hydrochlorothiazide) peut être recommandée. La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si elle est cliniquement appropriée:  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul;  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mg d’irbésartan ou par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg.  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg. Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas recommandées.

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Si nécessaire, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). Populations particulières Insuffisance rénale En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4). Insuffisance hépatique Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3). Personne âgée Aucune adaptation posologique de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n'est nécessaire chez la personne âgée le sujet âgé. Population pédiatrique L’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration Voie orale.

4.3 Contre-indications

 Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides).  Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).  Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).  Hypokaliémie réfractaire; hypercalcémie.  Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.  L’association d’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypotension - patients hypovolémiques Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva a rarement été associé à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur de risque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

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Sténose de l'artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on n’ait pas de données de ce type avec l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, on devrait s’attendre à un effet similaire. Insuffisance rénale et transplantation rénale Quand Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique. Insuffisance hépatique Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro- électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniques disponibles avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva chez les patients insuffisants hépatiques. Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. Hyperaldostéronisme primaire Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandée. Effets métaboliques et endocriniens Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Un diabète sucré latent peut se révéler à l'occasion d’un traitement par thiazidique. Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

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Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, des effets minimes voir aucun effet ont été signalés. Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques. Equilibre hydroélectrolytique Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés. Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements. L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan, composant de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, en particulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (voir rubrique 4.5). Il n’est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucun traitement. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne. Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter une hypomagnésémie. Angioedème intestinal Des angioedèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II y compris irbesartan (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus après l’arrêt des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Si un angioedème intestinal est diagnostiqué, irbesartan doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en oeuvre jusqu’à disparition complète des symptômes. Lithium L'association du lithium et de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillée (voir rubrique 4.5). Test antidopage Ce médicament contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

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Général Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents. Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques. Des cas de reactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui- ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommmandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels. Grossesse Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6). Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L'hydrochlorothiazide étant une sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu'alors avec l'hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8). Cancer de la peau non mélanome Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d’exposition à l’hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM. Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque du CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin

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de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8). Toxicité respiratoire aiguë De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide. Excipients : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Autres antihypertenseurs L'effet antihypertenseur de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4). Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Lithium Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Par conséquent, l'association de lithium et de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée. Médicaments modifiant la kaliémie La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de potassium de l'irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la

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pénicilline G sodique). A l'inverse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie.Il est recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4). Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de la kaliémie Un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsque Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est administré avec des médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques, antiarythmiques). Anti-inflammatoires non stéroïdiens Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti- inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire. Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement. Répaglinide L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4). Autres informations sur les interactions de l'irbésartan dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan. Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorothiazide Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques: Alcool: une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir; Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines): une adaptation posologique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4);

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Résines: colestyramine et colestipol: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d’anions. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures après ces médicaments; Corticostéroïdes, ACTH: une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être aggravée; Digitaliques: l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4); Anti-inflammatoires non stéroïdiens: l'administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certains patients; Amines vasopressives (par exemple noradrénaline): l'effet des amines vasopressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l'usage; Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine): l'effet des myorelaxants non- dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide; Médicaments hypo-uricémiants: une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants peut s’avérer nécessaire puisque l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactions d’hypersensibilité à l'allopurinol; Sels de calcium: en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats; Carbamazépine: l'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en cas d'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée. Autres interactions: l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le biperidene) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII) L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite

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augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4). Hydrochlorothiazide Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contenant de l'hydrochlorothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant d’envisager une grossesse. Allaitement Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII) Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours de l’allaitement, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés. On ignore si l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).

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Hydrochlorothiazide L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours de l’allaitement n’est pas recommandé. Si Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles. Fertilité L'irbesartan n'a pas présenté d'effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu'aux doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8 Effets indésirables

Association Irbésartan/hydrochlorothiazide Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale (1,4%). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase (1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques. Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les études contrôlées versus placebo. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000); très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des notifications spontanées Investigations: Fréquents: augmentation des taux sanguins de l'azote uréique, créatinine et créatine kinase

Peu fréquents: baisses du potassium et du sodium plasmatiques Affections cardiaques: Peu fréquents: syncope, hypotension, tachycardie, œdème Affections du système nerveux Fréquents: vertiges Peu fréquents: vertiges orthostatiques Fréquence indéterminée:

céphalées

Fréquence indéterminée

acouphènes

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

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Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des notifications spontanées Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Fréquence indéterminée:

toux

Affections gastrointestinales: Fréquents: nausées/vomissements Peu fréquents: diarrhée Fréquence indéterminée:

dyspepsie, dysgeusie

Fréquents: miction anormale Fréquence indéterminée:

Affectionsdu rein et des voiesurinaires:

altération de la fonction rénale incluant des cas isolés d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4) Affections musculosquelettiques et systémiques:

Peu fréquents: oedème des extremités Fréquence indéterminée:

arthralgies, myalgies

Fréquence indéterminée:

hyperkaliémie

Affections du métabolisme et de la nutrition:

Affections vasculaires: Peu fréquents: bouffées vasomotrices Troubles généraux et accidents liés au site d'administration:

Fréquents: fatigue

Fréquence indéterminée:

cas de réactions d'hypersensibilité, tels que angio-œdème, rash, urticaire Affections hépatobiliaires: Peu fréquent Fréquence indéterminée:

Affections du système immunitaire:

ictères anomalie de la fonction hépatique

Peu fréquents: dysfonctionnement sexuel, modification de la

Affections des organes de la reproduction et du sein:

libido Information complémentaire sur chaque composant: en plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composants peuvent être des événements indésirables de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tableau 2: Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de l’irbesartan seul. Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée :

anémie, thrombocytopénie

Peu fréquents: douleur thoracique

Troubles généraux et anomaliesau site d'administration:

Fréquence indéterminée :

réaction anaphylactique y compris le choc anaphylactique Affections du métabolisme et de la nutrition

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée :

hypoglycémie

Troubles gastro-intestinaux Rare angioedème intestinal

Tableau 3: Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul. Investigations: Fréquence indéterminée:

déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie et hyponatrémie, voir rubrique 4.4), hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides Affections cardiaques: Fréquence indéterminée:

arythmies

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Tableau 3: Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul. Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée:

anémie aplasique, insuffisance médullaire, neutropénie/agranulocytose, anémie hémolytique, leucopénie, thrombopénie. Affections du système nerveux: Fréquence indéterminée:

vertiges, paresthésie, sensation de tête vide, agitation Affections oculaires: Fréquence indéterminée:

trouble transitoire de la vision, xanthopsie, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé, épanchement choroïdien Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Très rare: Fréquence indéterminée:

syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4) détresses respiratoires (y compris pneumopathie et œdème pulmonaire) Affections gastrointestinales: Fréquence indéterminée:

pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation, irritation gastrique, sialadénite, perte d'appétit Affections du rein et des voies urinaires:

Fréquence indéterminée:

néphrite interstitielle, altération de la fonction rénale Affections de la peau et du tissus sous- cutané:

Fréquence indéterminée:

réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique, angéites nécrosantes (vasculaires et cutanées), réactions de type lupus érythémateux disséminé, aggravation d'un lupus érythémateux cutané, réaction de photosensibilisation, rash, urticaire Affections musculosquelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée:

faiblesse, spasme musculaire

Affections vasculaires: Fréquence indéterminée:

hypotension orthostatique

Fréquence indéterminée:

fièvre

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Affections hépato-biliaires: Fréquence indéterminée:

ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)

Affections psychiatriques: Fréquence indéterminée:

dépression, troubles du sommeil

Fréquence indéterminée:

cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Cancer de la peau non mélanome D’après les données disponibles provenant d’études épidemiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1). Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose d’hydrochlorothiazide. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement

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symptomatique et le maintien des fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectué rapidement. Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques. L’irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n’a pas été déterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA) et diurétiques, Code ATC: C09DA04. Mécanisme d’action Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est l'association d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d’un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants utilisés seuls. L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être actif. L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la diminution de la kaliémie. L'administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide;

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elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures. La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à 300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement). Une dose de 150 mg d’irbesartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum survient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de 15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg et irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne. Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul, l'addition d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg. L’effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de l'irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’un an. Quoique non spécifiquement étudié avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec l'hydrochlorothiazide. L’effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n’a pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires. L'efficacité de irbesartan/hydrochlorothiazide est indépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan est administré en association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.

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Efficacité et sécurité clinique L’efficacité et la tolérance de irbesartan/hydrochlorothiazide en traitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg. L’étude a recruté 58% d’hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaient agés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la patholgie cardiovasculaire la plus fréquente était un angor stable chez 3,5% des participants à l'étude. L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était controlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des patients traités par l'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001). La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de l'étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans le groupe de la monothérapie, l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique. L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance

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rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo. Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres on été appariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégie d’échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments. Absorption L’irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Après administration orale de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, la biodisponibilité absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide. Distribution La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg. Linéarité/non-linéarité L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbesartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les

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valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures. Biotransformation Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d’irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable. Elimination L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. L'hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel. Insuffisance rénale Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse. Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie d’élimination de l'hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée. Insuffisance hépatique Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Irbésartan/Hydrochlorothiazide Les résultats d’études menées chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois ont montré que l'administration de cette association n'a ni augmenté les toxicités rapportées pour les composants pris individuellement, ni induit de nouvelles toxicités. De plus, aucun effet synergique toxicologique n'a été observé. Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel cancérogène n’a pas été étudié chez l’animal avec l’association irbésartan/hydrochlorothiazide. Les effets de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n'ont pas été évalués dans des études chez l’animal. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant une association d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère.

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Irbésartan Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine. A très fortes doses, des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induites chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs de l'irbésartan . De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. Cet effet a été considéré comme étant dû à l'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant peu de pertinence clinique. L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité. Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées. Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutané) chez les foetus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le lapin. Les études chez l’animal indiquent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait. Hydrochlorothiazide Desdonnées ambiguës d’un effet génotoxique ou cancérigène ont été observées dans certains modèles expérimentaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique Lactose monohydraté Stéarate de magnésium Silice colloïdale hydratée Amidon de maïs prégélatinisé Oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

Pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage d’origine à l'abri de l'humidité.

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6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boites de 14 comprimés dans un blister en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 28 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 56 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 98 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 56 × 1 comprimés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés en dose unitaire. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/377/006-010

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION Date de première autorisation: 19 janvier 2007 Date de dernier renouvellement: 27 février 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu/.

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Excipient à effet notoire: Chaque comprimé pelliculé contient 38,5 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé. Pêche, biconvexe, de forme ovale avec un coeur sur l'une des faces et le numéro 2875 gravé sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas. Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et hydrochlorothiazide) peut être recommandée. La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si elle est cliniquement appropriée:  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul;  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mg d’irbésartan ou par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg.  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg. Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas recommandées.

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Si nécessaire, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). Populations particulières Insuffisance rénale En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4). Insuffisance hépatique Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3). Personne âgée Aucune adaptation posologique de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n'est nécessaire chez la personne âgée. Population pédiatrique L’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration Voie orale.

4.3 Contre-indications

 Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides).  Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).  Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).  Hypokaliémie réfractaire; hypercalcémie.  Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.  L’association d’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypotension - patients hypovolémiques Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva a rarement été associé à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur de risque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

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Sténose de l'artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on n’ait pas de données de ce type avec l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, on devrait s’attendre à un effet similaire. Insuffisance rénale et transplantation rénale Quand Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique. Insuffisance hépatique Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro- électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniques disponibles avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva chez les patients insuffisants hépatiques. Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. Hyperaldostéronisme primaire Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandée. Effets métaboliques et endocriniens Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Un diabète sucré latent peut se révéler à l'occasion d’un traitement par thiazidique. Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

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Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, des effets minimes voir aucun effet ont été signalés. Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques. Equilibre hydroélectrolytique Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés. Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements. L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan, composant de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, en particulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (voir rubrique 4.5). Il n’est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucun traitement. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne. Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter une hypomagnésémie. Angioedème intestinal Des angioedèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II y compris Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus après l’arrêt des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Si un angioedème intestinal est diagnostiqué, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en oeuvre jusqu’à disparition complète des symptômes. Lithium L'association du lithium et de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillée (voir rubrique 4.5). Test antidopage Ce médicament contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

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Général Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents. Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques. Des cas de reactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui- ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommmandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels. Grossesse Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6). Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L'hydrochlorothiazide étant une sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu'alors avec l'hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8). Cancer de la peau non mélanome Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d’exposition à l’hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM. Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque du CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisation d’HCTZ

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peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8). Toxicité respiratoire aiguë De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide. Excipients : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Autres antihypertenseurs L'effet antihypertenseur de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4). Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Lithium Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Par conséquent, l'association de lithium et de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée. Médicaments modifiant la kaliémie La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de potassium de l'irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique). A l'inverse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en

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potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie.Il est recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4). Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de la kaliémie Un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsque Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est administré avec des médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques, antiarythmiques). Anti-inflammatoires non stéroïdiens Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti- inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire. Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement. Répaglinide L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4). Autres informations sur les interactions de l'irbésartan Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan. Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorothiazide Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques: Alcool: une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir; Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines): une adaptation posologique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4); Résines: colestyramine et colestipol: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d’anions. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures après ces médicaments;

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Corticostéroïdes, ACTH: une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être aggravée; Digitaliques: l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4); Anti-inflammatoires non stéroïdiens: l'administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certains patients; Amines vasopressives (par exemple noradrénaline): l'effet des amines vasopressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l'usage; Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine): l'effet des myorelaxants non- dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide; Médicaments hypo-uricémiants: une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants peut s’avérer nécessaire puisque l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactions d’hypersensibilité à l'allopurinol; Sels de calcium: en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats; Carbamazépine : l'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en cas d'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée. Autres interactions: l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le biperidene) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII) L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement

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antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4). Hydrochlorothiazide Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contenant de l'hydrochlorothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant d’envisager une grossesse. Allaitement Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII) Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours de l’allaitement, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés. On ignore si l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3). Hydrochlorothiazide L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours de l’allaitement n’est pas recommandé. Si Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.

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Fertilité L'irbesartan n'a pas présenté d'effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu'aux doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8 Effets indésirables

Association Irbésartan/hydrochlorothiazide Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale (1,4%). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase (1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques. Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les études contrôlées versus placebo. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000); très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des notifications spontanées Investigations: Fréquents: augmentation des taux sanguins de l'azote uréique, créatinine et créatine kinase

Peu fréquents: baisses du potassium et du sodium plasmatiques Affections cardiaques: Peu fréquents: syncope, hypotension, tachycardie, œdème Affections du système nerveux Fréquents: vertiges Peu fréquents: vertiges orthostatiques Fréquence indéterminée:

céphalées

Fréquence indéterminée

acouphènes

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquence indéterminée:

toux

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Affections gastrointestinales: Fréquents: nausées/vomissements Peu fréquents: diarrhée Fréquence indéterminée:

dyspepsie, dysgeusie

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Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des notifications spontanées Affectionsdu rein et des voiesurinaires:

Fréquents: miction anormale Fréquence indéterminée:

altération de la fonction rénale incluant des cas isolés d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4) Affections musculosquelettiques et systémiques:

Peu fréquents: oedème des extremités Fréquence indéterminée:

arthralgies, myalgies

Fréquence indéterminée:

hyperkaliémie

Affections du métabolisme et de la nutrition:

Affections vasculaires: Peu fréquents: bouffées vasomotrices Troubles généraux et accidents liés au site d'administration:

Fréquents: fatigue

Fréquence indéterminée:

cas de réactions d'hypersensibilité, tels que angio-œdème, rash, urticaire Affections hépatobiliaires: Peu fréquent Fréquence indéterminée:

Affections du système immunitaire:

ictères anomalie de la fonction hépatique

Peu fréquents: dysfonctionnement sexuel, modification de la

Affections des organes de la reproduction et du sein:

libido Information complémentaire sur chaque composant: en plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composants peuvent être des événements indésirables de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tableau 2: Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de l’irbesartan seul. Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée :

anémie, thrombocytopénie

Peu fréquents: douleur thoracique

Troubles généraux et anomaliesau site d'administration:

Fréquence indéterminée :

réaction anaphylactique y compris le choc anaphylactique Affections du métabolisme et de la nutrition

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée :

hypoglycémie

Troubles gastro-intestinaux Rare angioedème intestinal

Tableau 3: Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul. Investigations: Fréquence indéterminée:

déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie et hyponatrémie, voir rubrique 4.4), hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides Affections cardiaques: Fréquence indéterminée:

arythmies

Fréquence indéterminée:

anémie aplasique, insuffisance médullaire, neutropénie/agranulocytose, anémie hémolytique, leucopénie, thrombopénie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

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Tableau 3: Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul. Affections du système nerveux: Fréquence indéterminée:

vertiges, paresthésie, sensation de tête vide, agitation Affections oculaires: Fréquence indéterminée:

trouble transitoire de la vision, xanthopsie, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé, épanchement choroïdien Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Très rare: Fréquence indéterminée:

syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4) détresses respiratoires (y compris pneumopathie et œdème pulmonaire) Affections gastrointestinales: Fréquence indéterminée:

pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation, irritation gastrique, sialadénite, perte d'appétit Affections du rein et des voies urinaires:

Fréquence indéterminée:

néphrite interstitielle, altération de la fonction rénale Affections de la peau et du tissus sous- cutané:

Fréquence indéterminée:

réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique, angéites nécrosantes (vasculaires et cutanées), réactions de type lupus érythémateux disséminé, aggravation d'un lupus érythémateux cutané, réaction de photosensibilisation, rash, urticaire Affections musculosquelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée:

faiblesse, spasme musculaire

Affections vasculaires: Fréquence indéterminée:

hypotension orthostatique

Fréquence indéterminée:

fièvre

Troubles généraux et anomaliesau site d’administration:

Affections hépato-biliaires: Fréquence indéterminée:

ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)

Affections psychiatriques: Fréquence indéterminée:

dépression, troubles du sommeil

Fréquence indéterminée:

cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Cancer de la peau non mélanome D’après les données disponibles provenant d’études épidemiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1). Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose d’hydrochlorothiazide. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du

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temps passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectué rapidement. Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques. L’irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n’a pas été déterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA) et diurétiques, Code ATC: C09DA04. Mécanisme d’action Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est l'association d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d’un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants utilisés seuls. L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être actif. L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la diminution de la kaliémie. L'administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide; elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures.

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La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à 300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement). Une dose de 150 mg d’irbesartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum survient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de 15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg et irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne. Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul, l'addition d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg. L’effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de l'irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’un an. Quoique non spécifiquement étudié avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec l'hydrochlorothiazide. L’effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n’a pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires. L'efficacité de irbesartan/hydrochlorothiazide est indépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan est administré en association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs. Efficacité et sécurité clinique L’efficacité et la tolérance de irbesartan/hydrochlorothiazide en traitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide

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150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg. L’étude a recruté 58% d’hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaient agés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la patholgie cardiovasculaire la plus fréquente était un angor stable chez 3,5% des participants à l'étude. L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était controlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des patients traités par l'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001). La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de l'étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans le groupe de la monothérapie, l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique. L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

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Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres on été appariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégie d’échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments. Absorption L’irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Après administration orale de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, la biodisponibilité absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide. Distribution La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg. Linéarité/non-linéarité L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbesartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (ε 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures.

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Biotransformation Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d’irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable. Elimination L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. L'hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel. Insuffisance rénale Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse. Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie d’élimination de l'hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée. Insuffisance hépatique Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Irbésartan/Hydrochlorothiazide Les résultats d’études menées chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois ont montré que l'administration de cette association n'a ni augmenté les toxicités rapportées pour les composants pris individuellement, ni induit de nouvelles toxicités. De plus, aucun effet synergique toxicologique n'a été observé. Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel cancérogène n’a pas été étudié chez l’animal avec l’association irbésartan/hydrochlorothiazide. Les effets de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n'ont pas été évalués dans des études chez l’animal. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant une association d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère. Irbésartan Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine. A très fortes doses, des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induites par chez le rat et le macaque. Ces

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effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs de l'irbésartan. De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. Cet effet a été considéré comme étant dû à l'action pharmacologique de l'irbésartan et comme ayant peu de pertinence clinique. L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogénicité. Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées. Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutané) chez les foetus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le lapin. Les études chez l’animal indiquent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait. Hydrochlorothiazide Des données ambiguës d’un effet génotoxique ou cancérigène ont été observées dans certains modèles expérimentaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé: Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique Hypromellose Dioxyde de silicone Stéarate de magnésium Pelliculage: Lactose monohydraté Hypromellose Dioxyde de titane Macrogol 3000 Oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune

6.2 Incompatibilités

Pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d’origine à l'abri de l'humidité.

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6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boites de 14 comprimés pelliculés dans un blister en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 28 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 30 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 56 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 84 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 90 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 98 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 56 × 1 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés en dose unitaire. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/377/011-016 EU/1/06/377/029-030

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION Date de première autorisation: 19 janvier 2007 Date de dernier renouvellement: 27 février 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu/.

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’irbésartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Excipient à effet notoire: Chaque comprimé pelliculé contient 89,5 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé. Pêche, biconvexe, de forme ovale avec un coeur sur l'une des faces et le numéro 2876 gravé sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas. Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et hydrochlorothiazide) peut être recommandée. La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si elle est cliniquement appropriée:  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul;  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mg d’irbésartan ou par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg.  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg. Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas recommandées.

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Si nécessaire, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). Populations particulières Insuffisance rénale En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4). Insuffisance hépatique Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3). Personne âgée Aucune adaptation posologique de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n'est nécessaire chez la personne âgée. Population pédiatrique L’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration Voie orale.

4.3 Contre-indications

 Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides).  Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).  Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).  Hypokaliémie réfractaire; hypercalcémie.  Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.  L’association d’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypotension - patients hypovolémiques Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva a rarement été associé à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur de risque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

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Sténose de l'artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on n’ait pas de données de ce type avec l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, on devrait s’attendre à un effet similaire. Insuffisance rénale et transplantation rénale Quand Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique. Insuffisance hépatique Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro- électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniques disponibles avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva chez les patients insuffisants hépatiques. Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. Hyperaldostéronisme primaire Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandée. Effets métaboliques et endocriniens Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Un diabète sucré latent peut se révéler à l'occasion d’un traitement par thiazidique. Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

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Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, des effets minimes voir aucun effet ont été signalés. Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques. Equilibre hydroélectrolytique Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés. Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements. L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan, composant de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, en particulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (voir rubrique 4.5). Il n’est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucun traitement. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne. Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter une hypomagnésémie. Angioedème intestinal Des angioedèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II y compris Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus après l’arrêt des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Si un angioedème intestinal est diagnostiqué, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en oeuvre jusqu’à disparition complète des symptômes. Lithium L'association du lithium et de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillée (voir rubrique 4.5). Test antidopage Ce médicament contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

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Général Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents. Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques. Des cas de reactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui- ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommmandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels. Grossesse Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6). Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L'hydrochlorothiazide étant une sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu'alors avec l'hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8). Cancer de la peau non mélanome Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d’exposition à l’hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM. Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque du CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin

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de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8). Toxicité respiratoire aiguë De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide. Excipients : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Autres antihypertenseurs L'effet antihypertenseur de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4). Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Lithium Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Par conséquent, l'association de lithium et de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée. Médicaments modifiant la kaliémie La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de potassium de l'irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique). A l'inverse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments

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intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie.Il est recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4). Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de la kaliémie Un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsque Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est administré avec des médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques, antiarythmiques). Anti-inflammatoires non stéroïdiens Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti- inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire. Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement. Répaglinide L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4). Autres informations sur les interactions de l'irbésartan Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan. Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorothiazide Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques: Alcool: une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir; Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines): une adaptation posologique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4); Résines: colestyramine et colestipol: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d’anions. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures après ces médicaments;

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Corticostéroïdes, ACTH: une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être aggravée; Digitaliques: l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4); Anti-inflammatoires non stéroïdiens: l'administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certains patients; Amines vasopressives (par exemple noradrénaline): l'effet des amines vasopressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l'usage; Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine): l'effet des myorelaxants non- dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide; Médicaments hypo-uricémiants: une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants peut s’avérer nécessaire puisque l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactions d’hypersensibilité à l'allopurinol; Sels de calcium: en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats; Carbamazépine : l'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en cas d'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée. Autres interactions: l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le biperidene) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII) L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement

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avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4). Hydrochlorothiazide Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contenant de l'hydrochlorothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant d’envisager une grossesse. Allaitement Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII) Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours de l’allaitement, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés. On ignore si l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3). Hydrochlorothiazide L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours de l’allaitement n’est pas recommandé. Si Irbesartan

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Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles. Fertilité L'irbesartan n'a pas présenté d'effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu'aux doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8 Effets indésirables

Association Irbésartan/hydrochlorothiazide Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale (1,4%). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase (1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques. Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les études contrôlées versus placebo. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000); très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des notifications spontanées Investigations: Fréquents: augmentation des taux sanguins de l'azote uréique, créatinine et créatine kinase

Peu fréquents: baisses du potassium et du sodium plasmatiques Affections cardiaques: Peu fréquents: syncope, hypotension, tachycardie, œdème Affections du système nerveux Fréquents: vertiges Peu fréquents: vertiges orthostatiques Fréquence indéterminée:

céphalées

Fréquence indéterminée

acouphènes

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquence indéterminée:

toux

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Affections gastrointestinales: Fréquents: nausées/vomissements Peu fréquents: diarrhée Fréquence indéterminée:

dyspepsie, dysgeusie

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Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des notifications spontanées Affectionsdu rein et des voiesurinaires:

Fréquents: miction anormale Fréquence indéterminée:

altération de la fonction rénale incluant des cas isolés d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4) Affections musculosquelettiques et systémiques:

Peu fréquents: oedème des extremités Fréquence indéterminée:

arthralgies, myalgies

Fréquence indéterminée:

hyperkaliémie

Affections du métabolisme et de la nutrition:

Affections vasculaires: Peu fréquents: bouffées vasomotrices Troubles généraux et accidents liés au site d'administration:

Fréquents: fatigue

Fréquence indéterminée:

cas de réactions d'hypersensibilité, tels que angio-œdème, rash, urticaire Affections hépatobiliaires: Peu fréquent Fréquence indéterminée:

Affections du système immunitaire:

ictères anomalie de la fonction hépatique

Peu fréquents: dysfonctionnement sexuel, modification de la

Affections des organes de la reproduction et du sein:

libido Information complémentaire sur chaque composant: en plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composants peuvent être des événements indésirables de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tableau 2: Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de l’irbesartan seul. Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée :

anémie, thrombocytopénie

Peu fréquents: douleur thoracique

Troubles généraux et anomaliesau site d'administration:

Fréquence indéterminée :

réaction anaphylactique y compris le choc anaphylactique Affections du métabolisme et de la nutrition

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée :

hypoglycémie

Troubles gastro-intestinaux Rare angioedème intestinal

Tableau 3: Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul. Investigations: Fréquence indéterminée:

déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie et hyponatrémie, voir rubrique 4.4), hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides Affections cardiaques: Fréquence indéterminée:

arythmies

Fréquence indéterminée:

anémie aplasique, insuffisance médullaire, neutropénie/agranulocytose, anémie hémolytique, leucopénie, thrombopénie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

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Tableau 3: Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul. Affections du système nerveux: Fréquence indéterminée:

vertiges, paresthésie, sensation de tête vide, agitation Affections oculaires: Fréquence indéterminée:

trouble transitoire de la vision, xanthopsie, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé, épanchement choroïdien Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Très rare: Fréquence indéterminée:

syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4) détresses respiratoires (y compris pneumopathie et œdème pulmonaire) Affections gastrointestinales: Fréquence indéterminée:

pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation, irritation gastrique, sialadénite, perte d'appétit Affections du rein et des voies urinaires:

Fréquence indéterminée:

néphrite interstitielle, altération de la fonction rénale Affections de la peau et du tissus sous- cutané:

Fréquence indéterminée:

réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique, angéites nécrosantes (vasculaires et cutanées), réactions de type lupus érythémateux disséminé, aggravation d'un lupus érythémateux cutané, réaction de photosensibilisation, rash, urticaire Affections musculosquelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée:

faiblesse, spasme musculaire

Affections vasculaires: Fréquence indéterminée:

hypotension orthostatique

Fréquence indéterminée:

fièvre

Troubles généraux et anomaliesau site d’administration:

Affections hépato-biliaires: Fréquence indéterminée:

ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)

Affections psychiatriques: Fréquence indéterminée:

dépression, troubles du sommeil

Fréquence indéterminée:

cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Cancer de la peau non mélanome D’après les données disponibles provenant d’études épidemiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1). Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose d’hydrochlorothiazide. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l'induction de

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vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectué rapidement. Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques. L’irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n’a pas été déterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA) et diurétiques, Code ATC: C09DA04. Mécanisme d’action Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est l'association d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d’un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants utilisés seuls. L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être actif. L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la diminution de la kaliémie. L'administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide; elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures.

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La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à 300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement). Une dose de 150 mg d’irbesartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum survient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de 15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg et irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne. Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul, l'addition d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg. L’effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de l'irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’un an. Quoique non spécifiquement étudié avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec l'hydrochlorothiazide. L’effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n’a pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires. L'efficacité de irbesartan/hydrochlorothiazide est indépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan est administré en association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs. Efficacité et sécurité clinique L’efficacité et la tolérance de irbesartan/hydrochlorothiazide en traitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses

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reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg. L’étude a recruté 58% d’hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaient agés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la patholgie cardiovasculaire la plus fréquente était un angor stable chez 3,5% des participants à l'étude. L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était controlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des patients traités par l'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001). La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de l'étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans le groupe de la monothérapie, l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique. L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

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Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres on été appariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégie d’échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments. Absorption L’irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Après administration orale de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, la biodisponibilité absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide. Distribution La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg. Linéarité/non-linéarité L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbesartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés (ε 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures.

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Biotransformation Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d’irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable. Elimination L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. L'hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel. Insuffisance rénale Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse. Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie d’élimination de l'hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée. Insuffisance hépatique Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Irbésartan/Hydrochlorothiazide Les résultats d’études menées chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois ont montré que l'administration de cette association n'a ni augmenté les toxicités rapportées pour les composants pris individuellement, ni induit de nouvelles toxicités. De plus, aucun effet synergique toxicologique n'a été observé. Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel cancérogène n’a pas été étudié chez l’animal avec l’association irbésartan/hydrochlorothiazide. Les effets de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n'ont pas été évalués dans des études chez l’animal. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant une association d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère. Irbésartan Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine. A très fortes doses, des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induiteschez le rat et le macaque. Ces

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effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseursde l'irbésartan . De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires. Cet effet a été considéré comme étant dû à l'action pharmacologique de l'irbésartanet comme ayant peu de pertinence clinique. L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité. Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées. Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutané) chez les foetus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le lapin. Les études chez l’animal indiquent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait. Hydrochlorothiazide Des données ambiguës d'un effet génotoxique ou cancérigène ont été observées dans certains modèles expérimentaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé: Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique Hypromellose Dioxyde de silicone Stéarate de magnésium Pelliculage: Lactose monohydraté Hypromellose Dioxyde de titane Macrogol 3000 Oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune

6.2 Incompatibilités

Pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

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A conserver dans l'emballage extérieur d’origine à l'abri de l'humidité.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boites de 14 comprimés pelliculés dans un blister en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 28 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 30 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 56 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 84 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 90 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 98 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 56 × 1 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés en dose unitaire. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/377/017-022 EU/1/06/377/031-032

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION Date de première autorisation: 19 janvier 2007 Date de dernier renouvellement: 27 février 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu/.

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide. Excipient à effet notoire: Chaque comprimé pelliculé contient 53,3 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé. Rose, biconvexe, de forme ovale avec un coeur sur l'une des faces et le numéro 2788 gravé sur l'autre face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle. Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d'administration

Posologie Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas. Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et hydrochlorothiazide) peut être recommandée. La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si elle est cliniquement appropriée:  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est insuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul;  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par 300 mg d’irbésartan ou par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg.  Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg. Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pas recommandées.

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Si nécessaire, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). Populations particulières Insuffisance rénale En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pas nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min (voir rubriques 4.3 et 4.4). Insuffisance hépatique Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3). Personne âgée Aucune adaptation posologique de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n'est nécessaire chez le sujet âgé. Population pédiatrique L’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l'efficacité et la tolérance n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Mode d'administration Voie orale.

4.3 Contre-indications

 Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à une autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance dérivée des sulfamides).  Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).  Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).  Hypokaliémie réfractaire; hypercalcémie.  Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.  L’association d’Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypotension - patients hypovolémiques Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva a rarement été associé à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus sans autre facteur de risque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez les patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'initiation du traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

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Sténose de l'artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire Iil existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. Bien que l'on n’ait pas de données de ce type avec l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, on devrait s’attendre à un effet similaire. Insuffisance rénale et transplantation rénale Quand Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandé. Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva chez les patients ayant eu une transplantation rénale récente. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques thiazidiques peut survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée avec précaution. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique. Insuffisance hépatique Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro- électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniques disponibles avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva chez les patients insuffisants hépatiques. Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique. Hyperaldostéronisme primaire Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandée. Effets métaboliques et endocriniens Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Un diabète sucré latent peut se révéler à l'occasion d’un traitement par thiazidique. Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une surveillance appropriée de la glycémie doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

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Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, des effets minimes voir aucun effet ont été signalés. Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients recevant des diurétiques thiazidiques. Equilibre hydroélectrolytique Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière des électrolytes sériques sera effectuée à intervalles appropriés. Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements. L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l'association de ces diurétiques à l'irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésartan, composant de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, en particulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance cardiaque et de diabète sucré. Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé. Les diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts salés contenant du potassium doivent être administrés avec prudence avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (voir rubrique 4.5). Il n’est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les diurétiques. Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucun traitement. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère et transitoire de la calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne. Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il peut en résulter une hypomagnésémie. Angioedème intestinal Des angioedèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II y compris Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva (voir rubrique 4.8). Ces patients présentaient des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus après l’arrêt des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Si un angioedème intestinal est diagnostiqué, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être mise en oeuvre jusqu’à disparition complète des symptômes. Lithium L'association du lithium et de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillée (voir rubrique 4.5). Test antidopage Ce médicament contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

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Général Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plus vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents. Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques. Des cas de reactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui- ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommmandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels. Grossesse Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) dont Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6). Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncratique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L'hydrochlorothiazide étant une sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu'alors avec l'hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8). Cancer de la peau non mélanome Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d’exposition à l’hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM. Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque du CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu’une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d’exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées

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rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L’utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8). Toxicité respiratoire aiguë De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide. Excipients : Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Autres antihypertenseurs L'effet antihypertenseur de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4). Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine- angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion , d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1). Lithium Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Par conséquent, l'association de lithium et de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée. Médicaments modifiant la kaliémie La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de potassium de l'irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie (tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la pénicilline G sodique). A l'inverse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de Irbesartan

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Hydrochlorothiazide Zentiva avec des diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie.Il est recommandé une surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4). Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de la kaliémie Un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsque Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est administré avec des médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium (par exemple digitaliques, antiarythmiques). Anti-inflammatoires non stéroïdiens Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti- inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire. Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement. Répaglinide L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4). Autres informations sur les interactions de l'irbésartan Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan. Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorothiazide Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément avec les diurétiques thiazidiques: Alcool: une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir; Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines): une adaptation posologique de l'antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4);

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Résines: colestyramine et colestipol: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d’anions. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures après ces médicaments; Corticostéroïdes, ACTH: une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être aggravée; Digitaliques: l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4); Anti-inflammatoires non stéroïdiens: l'administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez certains patients; Amines vasopressives (par exemple noradrénaline): l'effet des amines vasopressives peut être atténué, mais pas suffisamment pour en exclure l'usage; Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine): l'effet des myorelaxants non- dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide; Médicaments hypo-uricémiants: une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants peut s’avérer nécessaire puisque l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactions d’hypersensibilité à l'allopurinol; Sels de calcium: en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium (par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats; Carbamazépine : l'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en cas d'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée. Autres interactions: l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le biperidene) peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels que cyclophosphamide, methotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII) L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite

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augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté. L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entrainer une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4). Hydrochlorothiazide Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes. L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Comte tenu du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2ème et 3ème trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contenant de l'hydrochlorothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestre de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant d’envisager une grossesse. Allaitement Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII) Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours de l’allaitement, Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des nouveau-nés et des prématurés. On ignore si l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l'irbesartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).

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Hydrochlorothiazide L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours de l’allaitement n’est pas recommandé. Si Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé au cours de l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles. Fertilité L'irbesartan n'a pas présenté d'effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu'aux doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que l'irbésartan affecte l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir lors du traitement.

4.8 Effets indésirables

Association Irbésartan/hydrochlorothiazide Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide (dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo, 29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale (1,4%). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase (1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques. Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les études contrôlées versus placebo. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100, < 1/10); peu fréquent (≥ 1/1.000, < 1/100); rare (≥ 1/10.000, < 1/1.000); très rare (< 1/10.000), fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des notifications spontanées Investigations: Fréquents: augmentation des taux sanguins de l'azote uréique, créatinine et créatine kinase

Peu fréquents: baisses du potassium et du sodium plasmatiques Affections cardiaques: Peu fréquents: syncope, hypotension, tachycardie, œdème Affections du système nerveux Fréquents: vertiges Peu fréquents: vertiges orthostatiques Fréquence indéterminée:

céphalées

Fréquence indéterminée

acouphènes

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

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Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des notifications spontanées Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Fréquence indéterminée:

toux

Affections gastrointestinales: Fréquents: nausées/vomissements Peu fréquents: diarrhée Fréquence indéterminée:

dyspepsie, dysgeusie

Fréquents: miction anormale Fréquence indéterminée:

Affectionsdu rein et des voiesurinaires:

altération de la fonction rénale incluant des cas isolés d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir rubrique 4.4) Affections musculosquelettiques et systémiques:

Peu fréquents: oedème des extremités Fréquence indéterminée:

arthralgies, myalgies

Fréquence indéterminée:

hyperkaliémie

Affections du métabolisme et de la nutrition:

Affections vasculaires: Peu fréquents: bouffées vasomotrices Troubles généraux et accidents liés au site d'administration:

Fréquents: fatigue

Fréquence indéterminée:

cas de réactions d'hypersensibilité, tels que angio-œdème, rash, urticaire Affections hépatobiliaires: Peu fréquent Fréquence indéterminée:

Affections du système immunitaire:

ictères anomalie de la fonction hépatique

Peu fréquents: dysfonctionnement sexuel, modification de la

Affections des organes de la reproduction et du sein:

libido Information complémentaire sur chaque composant: en plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composants peuvent être des événements indésirables de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.

Tableau 2: Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de l’irbesartan seul. Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence indéterminée :

anémie, thrombocytopénie

Peu fréquents: douleur thoracique

Troubles généraux et anomaliesau site d'administration:

Fréquence indéterminée :

réaction anaphylactique y compris le choc anaphylactique Affections du métabolisme et de la nutrition

Affections du système immunitaire :

Fréquence indéterminée :

hypoglycémie

Troubles gastro-intestinaux Rare angioedème intestinal

Tableau 3: Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul.

Investigations: Fréquence indéterminée:

déséquilibre électrolytique (dont hypokaliémie et hyponatrémie, voir rubrique 4.4), hyperuricémie, glycosurie, hyperglycémie, augmentation du cholestérol et des triglycérides Affections cardiaques: Fréquence indéterminée:

arythmies

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Tableau 3: Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul.

Fréquence indéterminée:

anémie aplasique, insuffisance médullaire, neutropénie/agranulocytose, anémie hémolytique, leucopénie, thrombopénie. Affections du système nerveux: Fréquence indéterminée:

Affections hématologiques et du système lymphatique

vertiges, paresthésie, sensation de tête vide, agitation Affections oculaires: Fréquence indéterminée:

trouble transitoire de la vision, xanthopsie, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé, épanchement choroïdien Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Très rare: Fréquence indéterminée:

syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) (voir rubrique 4.4) détresses respiratoires (y compris pneumopathie et œdème pulmonaire) Affections gastrointestinales: Fréquence indéterminée:

pancréatite, anorexie, diarrhée, constipation, irritation gastrique, sialadénite, perte d'appétit Affections du rein et des voies urinaires:

Fréquence indéterminée:

néphrite interstitielle, altération de la fonction rénale Affections de la peau et du tissus sous- cutané:

Fréquence indéterminée:

réactions anaphylactiques, nécrolyse épidermique toxique, angéites nécrosantes (vasculaires et cutanées), réactions de type lupus érythémateux disséminé, aggravation d'un lupus érythémateux cutané, réaction de photosensibilisation, rash, urticaire Affections musculosquelettiques et systémiques

Fréquence indéterminée:

faiblesse, spasme musculaire

Affections vasculaires: Fréquence indéterminée:

hypotension orthostatique

Fréquence indéterminée:

fièvre

Troubles généraux et anomaliesau site d’administration:

Affections hépato-biliaires: Fréquence indéterminée:

ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)

Affections psychiatriques: Fréquence indéterminée:

dépression, troubles du sommeil

Fréquence indéterminée:

cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)

Cancer de la peau non mélanome D’après les données disponibles provenant d’études épidemiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1). Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose d’hydrochlorothiazide. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

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4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l'ingestion et de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En cas d’hypotension, le patient devra être placé en decubitus et un remplissage volémique hydrosodé effectué rapidement. Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir. Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence. L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques. L’irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse n’a pas été déterminée.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA) et diurétiques, Code ATC: C09DA04. Mécanisme d’action Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est l'association d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine-II, l'irbésartan, et d’un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de ces composants utilisés seuls. L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine-II (type AT1), actif par voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine-II faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine-II. L'antagonisme sélectif des récepteurs de l'angiotensine-II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine-II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase-II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine-II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être actif. L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la

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diminution de la kaliémie. L'administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide; elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures. La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à 300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après la prise) d’au moins 6,1 mm Hg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvant atteindre 13,6/11,5 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par l'association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de 300 mg/25 mg. Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a été observée à la fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastolique (PAD) (13,3 et 8,3 mm Hg respectivement). Une dose de 150 mg d’irbesartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mm Hg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum survient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de 15,8/10,0 mm Hg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous irbesartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg et irbesartan/hydrochlorothiazide 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne. Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul, l'addition d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mm Hg. L’effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de l'irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’un an. Quoique non spécifiquement étudié avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec l'hydrochlorothiazide. L’effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n’a pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires. L'efficacité de irbesartan/hydrochlorothiazide est indépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une réponse sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan est administré en association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.

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Efficacité et sécurité clinique L’efficacité et la tolérance de irbesartan/hydrochlorothiazide Zentiva en traitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg. L’étude a recruté 58% d’hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés de 65 ans ou plus, et seulement 2% étaient agés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la patholgie cardiovasculaire la plus fréquente était un angor stable chez 3,5% des participants à l'étude. L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était controlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des patients traités par l'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001). La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients sous monothérapie. Pendant les 8 semaines de l'étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dans aucun des groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans le groupe de la monothérapie, l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients. Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique. L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance

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rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo. Cancer de la peau non mélanome : D’après les données disponibles provenant d’études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 % : 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 % : 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l’exposition à l’HCTZ : 633 cas de cancer des lèvres on été appariés à 63 067 témoins de la population, à l’aide d’une stratégie d’échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 % : 1,7-2,6) allant jusqu’à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de chacun des médicaments. Absorption L’irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas de biotransformation pour être actifs. Après administration orale de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, la biodisponibilité absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Les pics de concentrations plasmatiques sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pour l'hydrochlorothiazide. Distribution La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg. Linéarité/non-linéarité L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbesartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les

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valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les sujets âgés ( ≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures. Biotransformation Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d’irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable. Elimination L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. L'hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé, mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous forme inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel. Insuffisance rénale Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse. Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie d’élimination de l'hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée. Insuffisance hépatique Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Irbésartan/Hydrochlorothiazide Les résultats d’études menées chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois ont montré que l'administration de cette association n'a ni augmenté les toxicités rapportées pour les composants pris individuellement, ni induit de nouvelles toxicités. De plus, aucun effet synergique toxicologique n'a été observé. Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide. Les effets de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n'ont pas été évalués dans des études chez l’animal. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant une association d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère.

94

Irbésartan Dans les études non cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine. A très fortes doses, des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induiteschez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs de l'irbésartan . De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires.Cet effet a été considéré comme étant dû à l'action pharmacologique de l'irbésartan et comme ayant peu de pertinence clinique. L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinogenicité. Dans les études cliniques menées chez le rat male et femelle, la fécondité et la performance de reproduction n'ont pas été affectées. Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutané) chez les foetus de rats. Ces effets n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère. Aucun effet tératogène n’a été constaté chez le rat ou le lapin. Les études chez l’animal indiquent que l’irbésartan radiomarqué est détecté dans les foetus chez le rat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartan est excrété dans le lait. Hydrochlorothiazide Des données ambiguës d’un effet génotoxique ou cancérigène ont été observées dans certains modèles expérimentaux.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé: Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Croscarmellose sodique Amidon prégélatinisé Dioxyde de silicone Stéarate de magnésium Oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune Pelliculage: Lactose monohydraté Hypromellose Dioxyde de titane Macrogol 3350 Oxyde de fer rouge et oxyde de fer noir

6.2 Incompatibilités

Pas applicable.

95

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d’origine à l'abri de l'humidité.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Boites de 14 comprimés pelliculés dans un blister en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 28 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 30 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 56 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 84 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 90 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 98 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium. Boites de 56 × 1 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC/PVDC/Aluminium prédécoupés en dose unitaire. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque

8. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/377/023-028 EU/1/06/377/033-034

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION Date de première autorisation: 19 janvier 2007 Date de dernier renouvellement: 27 février 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu/.

96

A. FABRICANT(S) RESPONSABLES DE LA LIBERATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET

D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

97

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots Sanofi Winthrop Industrie 1 Rue de la vierge Ambarès et Lagrave 33 565 Carbon Blanc Cedex France Sanofi Winthrop Industrie 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37 100 Tours France Sanofi-Aventis, S.A. Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric, km. 63.09) Riells i Viabrea, 17404 Girona Espagne Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHE

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis: • à la demande de l’Agence européenne des médicaments;

98

• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

99

100

A. ÉTIQUETAGE

101

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg comprimés irbésartan/hydrochlorothiazide

2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Chaque comprimé contient: irbésartan 150 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients: contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés 28 comprimés 56 comprimés 56 x 1 comprimés 98 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

102

A conserver dans l'emballage d’origine à l'abri de l'humidité.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque

12. NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/377/001 - 14 comprimés EU/1/06/377/002 - 28 comprimés EU/1/06/377/003 - 56 comprimés EU/1/06/377/004 - 56 x 1 comprimés EU/1/06/377/005 - 98 comprimés

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATION D'UTILISATION

16. INFORMATION EN BRAILLE

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus. 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC

SN

103

NN

104

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg comprimés irbésartan/hydrochlorothiazide

2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Zentiva k.s.

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

4. NUMERO DE LOT

Lot

5. AUTRES

14-28-56-98 comprimés: Lun Mar Mer Jeu Ven Sam Dim 56 x 1 comprimés:

105

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg comprimés irbésartan/hydrochlorothiazide

2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Chaque comprimé contient: irbésartan 300 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients: contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés 28 comprimés 56 comprimés 56 x 1 comprimés 98 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

106

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage d’origine à l'abri de l'humidité.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque

12. NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/377/006 - 14 comprimés EU/1/06/377/007 - 28 comprimés EU/1/06/377/008 - 56 comprimés EU/1/06/377/009 - 56 x 1 comprimés EU/1/06/377/010 - 98 comprimés

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATION D'UTILISATION

16. INFORMATION EN BRAILLE

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus. 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC

107

SN

NN

108

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg comprimés irbésartan/hydrochlorothiazide

2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Zentiva k.s.

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

4. NUMERO DE LOT

Lot

5. AUTRES

14-28-56-98 comprimés: Lun Mar Mer Jeu Ven Sam Dim 56 x 1 comprimés:

109

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés irbésartan/hydrochlorothiazide

2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Chaque comprimé contient: irbésartan 150 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients: contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés 28 comprimés 30 comprimés 56 comprimés 56 x 1 comprimés 84 comprimés 90 comprimés 98 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

110

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage d’origine à l'abri de l'humidité.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque

12. NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/377/011 - 14 comprimés EU/1/06/377/012 - 28 comprimés EU/1/06/377/029 - 30 comprimés EU/1/06/377/013 - 56 comprimés EU/1/06/377/014 - 56 x 1 comprimés EU/1/06/377/015 - 84 comprimés EU/1/06/377/030 - 90 comprimés EU/1/06/377/016 - 98 comprimés

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATION D'UTILISATION

16. INFORMATION EN BRAILLE

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

111

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC

SN

NN

112

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg comprimés irbésartan/hydrochlorothiazide

2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Zentiva k.s.

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

4. NUMERO DE LOT

Lot

5. AUTRES

14-28-56-84-98 comprimés: Lun Mar Mer Jeu Ven Sam Dim 30 - 56 x 1 - 90 comprimés

113

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés irbésartan/hydrochlorothiazide

2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Chaque comprimé contient: irbésartan 300 mg et hydrochlorothiazide 12,5 mg

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients: contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés 28 comprimés 30 comprimés 56 comprimés 56 x 1 comprimés 84 comprimés 90 comprimés 98 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

114

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage d’origine à l'abri de l'humidité.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque

12. NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/377/017 - 14 comprimés EU/1/06/377/018 - 28 comprimés EU/1/06/377/031 - 30 comprimés EU/1/06/377/019 - 56 comprimés EU/1/06/377/020 - 56 x 1 comprimés EU/1/06/377/021 - 84 comprimés EU/1/06/377/032 - 90 comprimés EU/1/06/377/022 - 98 comprimés

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATION D'UTILISATION

16. INFORMATION EN BRAILLE

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

115

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC

SN

NN

116

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg comprimés irbésartan/hydrochlorothiazide

2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Zentiva k.s.

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

4. NUMERO DE LOT

Lot

5. AUTRES

14-28-56-84-98 comprimés: Lun Mar Mer Jeu Ven Sam Dim 30 - 56 x 1 - 90 comprimés

117

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTERIEUR EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg comprimés pelliculés irbésartan/hydrochlorothiazide

2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Chaque comprimé contient: irbésartan 300 mg et hydrochlorothiazide 25 mg

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients: contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés 28 comprimés 30 comprimés 56 comprimés 56 x 1 comprimés 84 comprimés 90 comprimés 98 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRES(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP

118

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage d’origine à l'abri de l'humidité.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D'ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S'IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque

12. NUMEROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/377/023 - 14 comprimés EU/1/06/377/024 - 28 comprimés EU/1/06/377/033 - 30 comprimés EU/1/06/377/025 - 56 comprimés EU/1/06/377/026 - 56 x 1 comprimés EU/1/06/377/027 - 84 comprimés EU/1/06/377/034 - 90 comprimés EU/1/06/377/028 - 98 comprimés

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATION D'UTILISATION

16. INFORMATION EN BRAILLE

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

119

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC

SN

NN

120

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMEES OU LES FILMS THERMOSOUDES

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg comprimés irbésartan/hydrochlorothiazide

2. NOM DU TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Zentiva k.s.

3. DATE DE PEREMPTION

EXP

4. NUMERO DE LOT

Lot

5. AUTRES

14-28-56-84-98 comprimés: Lun Mar Mer Jeu Ven Sam Dim 30 - 56 x 1 - 90 comprimés

121

B. NOTICE

122

comprimés irbésartan/hydrochlorothiazide Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.  Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.  Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.  Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladiesont identiques aux vôtres.  Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s'applique à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 3. Comment prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et dans quel cas est-il utilisé?

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est une association de deux substances actives, l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. L'irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. L'irbésartan empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle. L'hydrochlorothiazide fait partie d’un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui favorisent l'élimination d'urine, diminuant de cette manière la pression artérielle. Les deux principes actifs de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva permettent ensemble de diminuer la pression artérielle de manière plus importante que s'ils avaient été pris seuls. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle (pression artérielle élevée), lorsqu'un traitement par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre pression artérielle.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva N'utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva:  si vous êtes allergique à l'irbésartan, ou à l'un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6)  si vous êtes allergique à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des

sulfonamides  si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d’éviter de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva en début de grossesse – voir la rubrique grossesse)  si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux graves  si vous avez des difficultés pour uriner

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 si votre médecin constate la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de potassium dans votre sang  si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et si une des situations suivantes se présentent:  si vous souffrez de vomissements ou de diarrhées importantes  si vous souffrez de problèmes rénaux, ou si vous avez une greffe de rein  si vous souffrez de problèmes cardiaques  si vous souffrez de problèmes hépatiques  si vous souffrez d'un diabète  si vous développez une hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) (les symptômes peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête, rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du coeur rapides et forts), en particulier si vous êtes traité(e) pour le diabète  si vous souffrez d'un lupus érythémateux (connu aussi sous le nom de lupus ou LED)  si vous souffrez d’hyperaldosteronisme primaire (une condition liée à une forte production de l’hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une augmentation de la pression artérielle).  si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension : - un «inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète. - aliskiren.  si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développer une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l’hydrochlorothiazide, en particulier l’utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.  si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un liquide dans les poumons) à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide dans le passé. Si vous développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, consultez immédiatement un médecin. Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang. Voir aussi les informations dans la rubrique « N’utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva » Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au cours de cette période (voir la rubrique grossesse). Vous devrez également prévenir votre médecin:  si vous suivez un régime hyposodé (peu riche en sel)  si vous avez des signes, tels que soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence, douleurs musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du coeur anormalement rapides qui pourraient indiquer un effet excessif de l'hydrochlorothiazide (contenu dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva)  si vous ressentez une sensibilité accrue de votre peau au soleil avec apparition de coup de soleil plus rapidement que la normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement, cloque)

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 si vous devez subir une opération (intervention chirurgicale) ou une anesthésie  si vous constatez une diminution de votre vision ou une douleur dans un oeil ou les deux yeux lors du traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’oeil (épanchement choroïdien) ou d’une augmentation de la pression à l’intérieur de l’oeil (glaucome) et pourraient se produire dans un délai de quelques heures à une semaine après la prise de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Sans traitement, cela peut entraîner une perte de vision permanente. Si vous étiez auparavant allergique à la pénicilline ou aux sulfamides, vous pouvez être plus à risque de développer cela. Vous devez arrêter votre traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et consulter rapidement votre médecin.

L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors du contrôle antidopage. Adressez-vous à votre médecin si vous ressentez des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou de la diarrhée après avoir pris Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Votre médecin décidera de la poursuite du traitement. N’arrêtez pas de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva de votre propre initiative. Enfants et adolescents Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de moins de 18 ans). Autres médicaments et Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva: Informer votre médecin ou votre pharmacien. si vous prenez, avez récemment pris tout autre médicament Les médicaments diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide contenu dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peuvent avoir un effet sur d'autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium ne doivent pas être pris avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sans la surveillance de votre médecin. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions : Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « N’utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva» et « Avertissements et précautions ») Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez  une supplémentation en potassium,  des sels de régime à base de potassium,  des médicaments d'épargne potassique, d’autres diurétiques,  certains laxatifs,  des médicaments pour le traitement de la crise de goutte,  de la vitamine D en supplément thérapeutique,  des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque,  des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux tels que le répaglinide ou insuline),  carbamazépine (un médicament pour le traitement de l'épilepsie). Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d’autres antihypertenseurs, des stéroïdes, des anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou des résines de colestyramine et de colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang . Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva avec des aliments et boissons Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être pris au cours ou en dehors des repas.

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En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, si vous buvez de l’alcool alors que vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation accrue de vertige lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d’une position assise. Grossesse, allaitement et fécondité Grossesse Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva avant que vous ne soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à la place de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être utilisé si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s’il est pris à partir du troisième mois de la grossesse. Allaitement Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé chez les femmes qui allaitent, votre médecin choisira un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du traitement de l'hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du lactose. Si votre docteur vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance à certains sucres, vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce médicament. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.. Posologie La posologie recommandée de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est de un ou deux comprimés par jour. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sera habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n'a pas permis une réduction suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment passer de votre précédent traitement à Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Mode d'administration Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se prend par voie orale. Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple, un verre d'eau). Vous pouvez prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que vous continuiez à prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sauf si votre médecin vous demande le contraire. L'effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du traitement.

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Les enfants ne doivent pas prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous avez pris plus de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva que vous n'auriez dû Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous oubliez de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme d'habitude. Ne prenez pas une dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets peuvent être sérieux et nécessiter une surveillance médicale. De rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients prenant de l’irbesartan. Si vous développez l’un de ces effets ou si vous êtes essoufflé, arrêtez de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et prévenez immédiatement votre médecin. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes : Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 Peu Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100 Rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000 Très Rare : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000 Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ont été: Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)  nausées/vomissements  besoin anormal d'uriner  fatigue  vertiges (y compris en se levant d'une position couchée ou assise)  tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l’enzyme qui traduit l’état de la fonction musculaire et cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances qui traduisent de l’activité de la fonction du rein (taux d’azote uréique, créatinine). Si vous êtes gêné par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin. Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)  diarrhée  pression artérielle basse  faiblesse  accélération des battements cardiaques  bouffées de chaleur  œdème  dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle)

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 tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre sang. Si vous êtes gêné par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin. Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva . Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva Les effets indésirables dont la fréquence n'est pas connue sont: maux de tête, bourdonnements d'oreilles, toux, altération du goût, indigestion, douleurs articulaires et musculaires, anomalie de la fonction hépatique et altération de la fonction rénale, augmentation du taux de potassium dans votre sang et des réactions allergiques cutanées telles qu’éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge. Des cas peu fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés. Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d’eux ne peuvent être exclus. Effets indésirables associés à l’ irbésartan seul En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine, des réactions allergiques sévères (choc anaphylactique), diminution du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur), une diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la coagulation du sang) et un faible taux de sucre dans le sang ont également été rapportées. Rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000  Angioedème intestinal : gonflement de l’intestin se manifestant par des symptômes tels que des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée Effets indésirables associés à l’hydrochlorothiazide seul Perte d’appétit; aigreur et crampes d’estomac; constipation; jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux); inflammation du pancréas caractérisée par une douleur importante haute de l’estomac souvent associée à des nausées ou des vomissements; troubles du sommeil; dépression; vision trouble; déficit en globules blancs, qui peut résulter en des infections fréquentes, à de la fièvre; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la coagulation du sang); diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur; maladie des reins; problèmes aux poumons incluant la pneumonie ou à une accumulation de liquide dans les poumons; augmentation de la sensibilité de la peau au soleil; inflammation des vaisseaux sanguins; maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le corps; lupus érythémateux cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu; réactions allergiques; faiblesse et spasticité des muscles; altération du pouls; diminution de la pression artérielle après changement de position du corps; gonflement des glandes salivaires; taux élevé de sucre dans le sang; présence de sucre dans les urines; augmentation de certains lipides sanguins, taux élevé d’acide urique sanguin qui peut provoquer de la goutte. Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)  détresse respiratoire aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une faiblesse et une confusion). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) : cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome); diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée (signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé). Il est connu que les effets indésirables, liés à l'hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses plus élevées d’hydrochlorothiazide.

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Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou sur la plaquette thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité. Ne jetez aucun médicaments au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. Contenu de l'emballage et autres informations

Que contient Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva  Les substances actives sont l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Chaque comprimé de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg contient 150 mg d'irbésartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.  Les autres composants sont cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, silice colloïdale hydratée, amidon de maïs prégélatinisé, oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune (E172). Voir section 2 « Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du lactose ».  Qu'est ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et contenu de l'emballage extérieur Les comprimés de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg sont pêches, biconvexes, de forme ovale, avec un coeur gravé d'un côté et le numéro 2775 gravé sur l'autre côté. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg comprimés sont fournis en conditionnements de 14, 28, 56 ou 98 comprimés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de 56 x 1 comprimé présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles pour les hôpitaux. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque

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Fabricants Sanofi Winthrop Industrie 1 Rue de la vierge Ambarès et Lagrave 33 565 Carbon Blanc Cedex France Sanofi Winthrop Industrie 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37 100 Tours France Pour toute information complémentaire sur ce produit, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:

België/Belgique/Belgien Zentiva, k.s. Tél/Tel: +32 (78) 700 112 PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025 PV-Lithuania@zentiva.com

България Zentiva, k.s. Тел: + 359 244 17 136 PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg Zentiva, k.s. Tél/Tel: +352 208 82330 PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267 241 111 PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország Zentiva Pharma Kft. Tel.: +36 1 299 1058 PV-Hungary@zentiva.com

Danmark Zentiva Denmark ApS Tlf: +45 787 68 400 PV-Denmark@zentiva.com

Malta Zentiva, k.s. Tel: +356 2034 1796 PV-Malta@zentiva.com

Deutschland Zentiva Pharma GmbH Tel: +49 (0) 800 53 53 010 PV-Germany@zentiva.com

Nederland Zentiva Denmark ApS Tel: +31 202 253 638 PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 52 70308 PV-Estonia@zentiva.com

Norge Zentiva, k.s. Tlf: +45 787 68 400 PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Greece@zentiva.com

Österreich Zentiva, k.s. Tel: +43 720 778 877 PV-Austria@zentiva.com

España Zentiva Spain S.L.U. Tel: +34 671 365 828 PV-Spain@zentiva.com

Polska Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 22 375 92 00 PV-Poland@zentiva.com

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France Zentiva France Tél: +33 (0) 800 089 219 PV-France@zentiva.com

Portugal Zentiva Portugal, Lda Tel: +351210601360 PV-Portugal@zentiva.com

Hrvatska Zentiva, d.o.o. Tel: +385 1 6641 830 PV-Croatia@zentiva.com Ireland Zentiva, k.s. Tel: +353 818 882 243 PV-Ireland@zentiva.com

România ZENTIVA S.A. Tel: +4 021.304.7597 PV-Romania@zentiva.com Slovenija Zentiva, k.s. Tel: +386 360 00 408 PV-Slovenia@zentiva.com

Ísland Zentiva Denmark ApS Sími: +354 539 5025 PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika Zentiva, a.s. Tel: +421 2 3918 3010 PV-Slovakia@zentiva.com

Italia Zentiva Italia S.r.l. Tel: +39 800081631 PV-Italy@zentiva.com

Suomi/Finland Zentiva Denmark ApS Puh/Tel: +358 942 598 648 PV-Finland@zentiva.com Κύπρος Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige Zentiva Denmark ApS Tel: +46 840 838 822 PV-Sweden@zentiva.com

Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939 PV-Latvia@zentiva.com

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu/

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comprimés irbésartan/hydrochlorothiazide Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.  Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.  Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.  Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladiesont identiques aux vôtres.  Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s'applique à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 3. Comment prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et dans quel cas est-il utilisé?

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est une association de deux substances actives, l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. L'irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. L'irbésartan empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle. L'hydrochlorothiazide fait partie d’un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui favorisent l'élimination d'urine, diminuant de cette manière la pression artérielle. Les deux principes actifs de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva permettent ensemble de diminuer la pression artérielle de manière plus importante que s'ils avaient été pris seuls. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle (pression artérielle élevée), lorsqu'un traitement par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre pression artérielle.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva N'utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva:  si vous êtes allergique à l'irbésartan, ou à l'un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6)  si vous êtes allergique à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des

sulfonamides  si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d’éviter de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva en début de grossesse – voir la rubrique grossesse)  si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux graves  si vous avez des difficultés pour uriner

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 si votre médecin constate la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de potassium dans votre sang  si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et si une des situations suivantes se présentent:  si vous souffrez de vomissements ou de diarrhées importantes  si vous souffrez de problèmes rénaux, ou si vous avez une greffe de rein  si vous souffrez de problèmes cardiaques  si vous souffrez de problèmes hépatiques  si vous souffrez d'un diabète  si vous développez une hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) (les symptômes peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête, rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du coeur rapides et forts), en particulier si vous êtes traité(e) pour le diabète  si vous souffrez d'un lupus érythémateux (connu aussi sous le nom de lupus ou LED)  si vous souffrez d’hyperaldosteronisme primaire (une condition liée à une forte production de l’hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une augmentation de la pression artérielle)  si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension : - un «inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète. - aliskiren.  si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développer une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l’hydrochlorothiazide, en particulier l’utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.  si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un liquide dans les poumons) à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide dans le passé. Si vous développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, consultez immédiatement un médecin.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « N’utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva » Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au cours de cette période (voir la rubrique grossesse). Vous devrez également prévenir votre médecin:  si vous suivez un régime hyposodé (peu riche en sel)  si vous avez des signes, tels que soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence, douleurs musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du coeur anormalement rapides qui pourraient indiquer un effet excessif de l'hydrochlorothiazide (contenu dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva)

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 si vous ressentez une sensibilité accrue de votre peau au soleil avec apparition de coup de soleil plus rapidement que la normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement, cloque)  si vous devez subir une opération (intervention chirurgicale) ou une anesthésie  si vous constatez une diminution de votre vision ou une douleur dans un oeil ou les deux yeux lors du traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’oeil (épanchement choroïdien) ou d’une augmentation de la pression à l’intérieur de l’oeil (glaucome) et pourraient se produire dans un délai de quelques heures à une semaine après la prise de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Sans traitement, cela peut entraîner une perte de vision permanente. Si vous étiez auparavant allergique à la pénicilline ou aux sulfamides, vous pouvez être plus à risque de développer cela. Vous devez arrêter votre traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et consulter rapidement votre médecin. L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors du contrôle antidopage. Adressez-vous à votre médecin si vous ressentez des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou de la diarrhée après avoir pris Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Votre médecin décidera de la poursuite du traitement. N’arrêtez pas de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva de votre propre initiative. Enfants et adolescents Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de moins de 18 ans). Autres médicaments et Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva: Informer votre médecin ou votre pharmacien. si vous prenez, avez récemment pris tout autre médicament Les médicaments diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide contenu dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peuvent avoir un effet sur d'autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium ne doivent pas être pris avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sans la surveillance de votre médecin. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions : Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « N’utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva» et « Avertissements et précautions ») Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez  une supplémentation en potassium,  des sels de régime à base de potassium,  des médicaments d'épargne potassique, d’autres diurétiques,  certains laxatifs,  des médicaments pour le traitement de la crise de goutte,  de la vitamine D en supplément thérapeutique,  des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque,  des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux tels que le répaglinide ou insuline),  carbamazépine (un médicament pour le traitement de l'épilepsie). Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d’autres antihypertenseurs, des stéroïdes, des anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou des résines de colestyramine et de colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang .

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Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva avec des aliments et boissons Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être pris au cours ou en dehors des repas. En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, si vous buvez de l’alcool alors que vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation accrue de vertige lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d’une position assise. Grossesse, allaitement et fécondité Grossesse Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou suseptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva avant que vous ne soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à la place de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être utilisé si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s’il est pris à partir du troisième mois de la grossesse. Allaitement Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé chez les femmes qui allaitent, votre médecin choisira un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du traitement de l'hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du lactose. Si votre docteur vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance à certains sucres, vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce médicament. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.. Posologie La posologie recommandée de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est de un comprimé par jour. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sera habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n'a pas permis une réduction suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment passer de votre précédent traitement à Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Mode d'administration Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se prend par voie orale. Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple, un verre d'eau). Vous pouvez prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que vous continuiez à prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sauf si votre médecin vous demande le contraire.

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L'effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du traitement. Les enfants ne doivent pas prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous avez pris plus de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva que vous n'auriez dû Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous oubliez de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme d'habitude. Ne prenez pas une dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets peuvent être sérieux et nécessiter une surveillance médicale. De rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients prenant de l’irbesartan. Si vous développez l’un de ces effets ou si vous êtes essoufflé, arrêtez de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et prévenez immédiatement votre médecin. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes : Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 Peu Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100 Rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000 Très Rare : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000 Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ont été: Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)  nausées/vomissements  besoin anormal d'uriner  fatigue  vertiges (y compris en se levant d'une position couchée ou assise)  tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l’enzyme qui traduit l’état de la fonction musculaire et cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances qui traduisent de l’activité de la fonction du rein (taux d’azote uréique, créatinine). Si vous êtes gêné par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin. Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)  diarrhée  pression artérielle basse  faiblesse

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 accélération des battements cardiaques  bouffées de chaleur  œdème  dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle)  tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre sang. Si vous êtes gêné par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin. Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva . Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva Les effets indésirables dont la fréquence n'est pas connue sont: maux de tête, bourdonnements d'oreilles, toux, altération du goût, indigestion, douleurs articulaires et musculaires, anomalie de la fonction hépatique et altération de la fonction rénale, augmentation du taux de potassium dans votre sang et des réactions allergiques cutanées telles qu’éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge. Des cas peu fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés. Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d’eux ne peuvent être exclus. Effets indésirables associés à l’ irbésartan seul : En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine, des réactions allergiques sévères (choc anaphylactique), diminution du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur), une diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la coagulation du sang) et un faible taux de sucre dans le sang ont également été rapportées. Rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000  Angioedème intestinal : gonflement de l’intestin se manifestant par des symptômes tels que des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée Effets indésirables associés à l’hydrochlorothiazide seul : Perte d’appétit; aigreur et crampes d’estomac; constipation; jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux); inflammation du pancréas caractérisée par une douleur importante haute de l’estomac souvent associée à des nausées ou des vomissements; troubles du sommeil; dépression; vision trouble; déficit en globules blancs, qui peut résulter en des infections fréquentes, à de la fièvre; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la coagulation du sang); diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur; maladie des reins; problèmes aux poumons incluant la pneumonie ou à une accumulation de liquide dans les poumons; augmentation de la sensibilité de la peau au soleil; inflammation des vaisseaux sanguins; maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le corps; lupus érythémateux cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu; réactions allergiques; faiblesse et spasticité des muscles; altération du pouls; diminution de la pression artérielle après changement de position du corps; gonflement des glandes salivaires; taux élevé de sucre dans le sang; présence de sucre dans les urines; augmentation de certains lipides sanguins, taux élevé d’acide urique sanguin qui peut provoquer de la goutte. Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)  détresse respiratoire aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une faiblesse et une confusion). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) : cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome); diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée (signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé).

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Il est connu que les effets indésirables, liés à l'hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses plus élevées d’hydrochlorothiazide. Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou sur la plaquette thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité. Ne jetez aucun médicaments au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. Contenu de l'emballage et autres informations

Que contient Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva  Les substances actives sont l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Chaque comprimé de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg contient 300 mg d'irbésartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.  Les autres composants sont cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, silice colloïdale hydratée, amidon de maïs prégélatinisé, oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune (E172). Voir section 2 « Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du lactose ». Qu'est ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et contenu de l'emballage extérieur Les comprimés de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg sont pêches, biconvexes, de forme ovale, avec un coeur gravé d'un côté et le numéro 2776 gravé sur l'autre côté. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg comprimés sont fournis en conditionnements de 14, 28, 56 ou 98 comprimés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de 56 x 1 comprimé présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles pour les hôpitaux. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Zentiva k.s. U Kabelovny 130

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102 37 Prague 10 République Tchèque Fabricants Sanofi Winthrop Industrie 1 Rue de la vierge Ambarès et Lagrave 33 565 Carbon Blanc Cedex France Sanofi Winthrop Industrie 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37 100 Tours France Pour toute information complémentaire sur ce produit, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:

België/Belgique/Belgien Zentiva, k.s. Tél/Tel: +32 (78) 700 112 PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025 PV-Lithuania@zentiva.com

България Zentiva, k.s. Тел: + 359 244 17 136 PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg Zentiva, k.s. Tél/Tel: +352 208 82330 PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267 241 111 PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország Zentiva Pharma Kft. Tel.: +36 1 299 1058 PV-Hungary@zentiva.com

Danmark Zentiva Denmark ApS Tlf: +45 787 68 400 PV-Denmark@zentiva.com

Malta Zentiva, k.s. Tel: +356 2034 1796 PV-Malta@zentiva.com

Deutschland Zentiva Pharma GmbH Tel: +49 (0) 800 53 53 010 PV-Germany@zentiva.com

Nederland Zentiva, k.s. Tel: +31 202 253 638 PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 52 70308 PV-Estonia@zentiva.com

Norge Zentiva Denmark ApS Tlf: +45 787 68 400 PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Greece@zentiva.com

Österreich Zentiva, k.s. Tel: +43 720 778 877 PV-Austria@zentiva.com

España Polska

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Zentiva Spain S.L.U. Tel: +34 671 365 828 PV-Spain@zentiva.com

Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 22 375 92 00 PV-Poland@zentiva.com

France Zentiva France Tél: +33 (0) 800 089 219 PV-France@zentiva.com

Portugal Zentiva Portugal, Lda Tel: +351210601360 PV-Portugal@zentiva.com

Hrvatska Zentiva, d.o.o. Tel: +385 1 6641 830 PV-Croatia@zentiva.com Ireland Zentiva, k.s. Tel: +353 818 882 243 PV-Ireland@zentiva.com

România ZENTIVA S.A. Tel: +4 021.304.7597 PV-Romania@zentiva.com Slovenija Zentiva, k.s. Tel: +386 360 00 408 PV-Slovenia@zentiva.com

Ísland Zentiva Denmark ApS Sími: +354 539 5025 PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika Zentiva, a.s. Tel: +421 2 3918 3010 PV-Slovakia@zentiva.com

Italia Zentiva Italia S.r.l. Tel: +39 800081631 PV-Italy@zentiva.com

Suomi/Finland Zentiva Denmark ApS Puh/Tel: +358 942 598 648 PV-Finland@zentiva.com Κύπρος Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige Zentiva Denmark ApS Tel: +46 840 838 822 PV-Sweden@zentiva.com

Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939 PV-Latvia@zentiva.com

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu/

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comprimés pelliculés irbésartan/hydrochlorothiazide Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.  Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.  Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.  Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladiesont identiques aux vôtres.  Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s'applique à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 3. Comment prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et dans quel cas est-il utilisé?

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est une association de deux substances actives, l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. L'irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. L'irbésartan empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle. L'hydrochlorothiazide fait partie d’un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui favorisent l'élimination d'urine, diminuant de cette manière la pression artérielle. Les deux principes actifs de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva permettent ensemble de diminuer la pression artérielle de manière plus importante que s'ils avaient été pris seuls. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle (pression artérielle élevée), lorsqu'un traitement par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre pression artérielle.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva N'utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva:  si vous êtes allergique à l'irbésartan, ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6)  si vous êtes allergique à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des sulfonamides  si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d’éviter de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva en début de grossesse – voir la rubrique grossesse)  si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux graves  si vous avez des difficultés pour uriner

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 si votre médecin constate la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de potassium dans votre sang  si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et si une des situations suivantes se présentent:  si vous souffrez de vomissements ou de diarrhées importantes  si vous souffrez de problèmes rénaux, ou si vous avez une greffe de rein  si vous souffrez de problèmes cardiaques  si vous souffrez de problèmes hépatiques  si vous souffrez d'un diabète  si vous développez une hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) (les symptômes peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête, rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du coeur rapides et forts), en particulier si vous êtes traité(e) pour le diabète  si vous souffrez d'un lupus érythémateux (connu aussi sous le nom de lupus ou LED)  si vous souffrez d’hyperaldosteronisme primaire (une condition liée à une forte production de l’hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une augmentation de la pression artérielle).  si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension : - un «inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète. - aliskiren.  si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développer une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l’hydrochlorothiazide, en particulier l’utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.  si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un liquide dans les poumons) à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide dans le passé. Si vous développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, consultez immédiatement un médecin. Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « N’utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva » Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au cours de cette période (voir la rubrique grossesse). Vous devrez également prévenir votre médecin:  si vous suivez un régime hyposodé (peu riche en sel)  si vous avez des signes, tels que soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence, douleurs musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du coeur anormalement rapides qui pourraient indiquer un effet excessif de l'hydrochlorothiazide (contenu dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva)  si vous ressentez une sensibilité accrue de votre peau au soleil avec apparition de coup de soleil plus rapidement que la normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement, cloque)

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 si vous devez subir une opération (intervention chirurgicale) ou une anesthésie  si vous constatez une diminution de votre vision ou une douleur dans un oeil ou les deux yeux lors du traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’oeil (épanchement choroïdien) ou d’une augmentation de la pression à l’intérieur de l’oeil (glaucome) et pourraient se produire dans un délai de quelques heures à une semaine après la prise de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Sans traitement, cela peut entraîner une perte de vision permanente. Si vous étiez auparavant allergique à la pénicilline ou aux sulfamides, vous pouvez être plus à risque de développer cela. Vous devez arrêter votre traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et consulter rapidement votre médecin. Adressez-vous à votre médecin si vous ressentez des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou de la diarrhée après avoir pris Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Votre médecin décidera de la poursuite du traitement. N’arrêtez pas de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva de votre propre initiative. Enfants et adolescents Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de moins de 18 ans). Autres médicaments et Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva: Informer votre médecin ou votre pharmacien. si vous prenez, avez récemment pris tout autre médicament Les médicaments diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide contenu dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peuvent avoir un effet sur d'autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium ne doivent pas être pris avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sans la surveillance de votre médecin. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions : Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « N’utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva» et « Avertissements et précautions ») Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez  une supplémentation en potassium,  des sels de régime à base de potassium,  des médicaments d'épargne potassique, d’autres diurétiques,  certains laxatifs,  des médicaments pour le traitement de la crise de goutte,  de la vitamine D en supplément thérapeutique,  des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque,  des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux tels que le répaglinide ou insuline),  carbamazépine (un médicament pour le traitement de l'épilepsie). Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d’autres antihypertenseurs, des stéroïdes, des anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou des résines de colestyramine et de colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang . Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva avec des aliments et boissons Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être pris au cours ou en dehors des repas. En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, si vous buvez de l’alcool alors que vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une

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sensation accrue de vertige lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d’une position assise. Grossesse, allaitement et fécondité Grossesse Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva avant que vous ne soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à la place de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être utilisé si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s’il est pris à partir du troisième mois de la grossesse. Allaitement Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé chez les femmes qui allaitent, votre médecin choisira un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du traitement de l'hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du lactose. Si votre docteur vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance à certains sucres, vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce médicament. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.. Posologie La posologie recommandée de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est de un ou deux comprimés par jour. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sera habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n'a pas permis une réduction suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment passer de votre précédent traitement à Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Mode d'administration Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se prend par voie orale. Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple, un verre d'eau). Vous pouvez prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que vous continuiez à prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sauf si votre médecin vous demande le contraire. L'effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du traitement.

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Les enfants ne doivent pas prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous avez pris plus de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva que vous n'auriez dû Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous oubliez de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme d'habitude. Ne prenez pas une dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets peuvent être sérieux et nécessiter une surveillance médicale. De rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients prenant de l’irbesartan. Si vous développez l’un de ces effets ou si vous êtes essoufflé, arrêtez de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et prévenez immédiatement votre médecin. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes : Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 Peu Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100 Rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000 Très Rare : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000 Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ont été: Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)  nausées/vomissements  besoin anormal d'uriner  fatigue  vertiges (y compris en se levant d'une position couchée ou assise)  tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l’enzyme qui traduit l’état de la fonction musculaire et cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances qui traduisent de l’activité de la fonction du rein (taux d’azote uréique, créatinine). Si vous êtes gêné par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin. Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)  diarrhée  pression artérielle basse  faiblesse  accélération des battements cardiaques  bouffées de chaleur  œdème  dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle)

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 tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre sang. Si vous êtes gêné par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin. Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva . Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva Les effets indésirables dont la fréquence n'est pas connue sont: maux de tête, bourdonnements d'oreilles, toux, altération du goût, indigestion, douleurs articulaires et musculaires, anomalie de la fonction hépatique et altération de la fonction rénale, augmentation du taux de potassium dans votre sang et des réactions allergiques cutanées telles qu’éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge. Des cas peu fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés. Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d’eux ne peuvent être exclus. Effets indésirables associés à l’ irbésartan seul : En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine, des réactions allergiques sévères (choc anaphylactique), diminution du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur), une diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la coagulation du sang) et un faible taux de sucre dans le sang ont également été rapportées. Rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000 Angioedème intestinal : gonflement de l’intestin se manifestant par des symptômes tels que des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée Effets indésirables associés à l’hydrochlorothiazide seul : Perte d’appétit; aigreur et crampes d’estomac; constipation; jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux); inflammation du pancréas caractérisée par une douleur importante haute de l’estomac souvent associée à des nausées ou des vomissements; troubles du sommeil; dépression; vision trouble; déficit en globules blancs, qui peut résulter en des infections fréquentes, à de la fièvre; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la coagulation du sang); diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur; maladie des reins; problèmes aux poumons incluant la pneumonie ou à une accumulation de liquide dans les poumons; augmentation de la sensibilité de la peau au soleil; inflammation des vaisseaux sanguins; maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le corps; lupus érythémateux cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu; réactions allergiques; faiblesse et spasticité des muscles; altération du pouls; diminution de la pression artérielle après changement de position du corps; gonflement des glandes salivaires; taux élevé de sucre dans le sang; présence de sucre dans les urines; augmentation de certains lipides sanguins, taux élevé d’acide urique sanguin qui peut provoquer de la goutte. Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)  détresse respiratoire aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une faiblesse et une confusion). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) : cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome); diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée (signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé). Il est connu que les effets indésirables, liés à l'hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses plus élevées d’hydrochlorothiazide.

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Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou sur la plaquette thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité. Ne jetez aucun médicaments au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. Contenu de l'emballage et autres informations

Que contient Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva  Les substances actives sont l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Chaque comprimé pelliculé de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg contient 150 mg d'irbésartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.  Les autres composants sont lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, dioxyde de silicone, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, macrogol 3000, oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune,. Voir section 2 « Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du lactose ». Qu'est ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et contenu de l'emballage extérieur Les comprimés pelliculés de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg sont pêche, biconvexes, de forme ovale, avec un coeur gravé d'un côté et le numéro 2875 gravé sur l'autre côté. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de 56 x 1 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles pour les hôpitaux. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque

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Fabricants Sanofi Winthrop Industrie 1 Rue de la vierge Ambarès et Lagrave 33 565 Carbon Blanc Cedex France Sanofi Winthrop Industrie 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37 100 Tours France Sanofi-Aventis , S.A. Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric, km. 63.09) Riells i Viabrea, 17404 Girona Espagne Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque Pour toute information complémentaire sur ce produit, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:

België/Belgique/Belgien Zentiva, k.s. Tél/Tel: +32 (78) 700 112 PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025 PV-Lithuania@zentiva.com

България Zentiva, k.s. Тел: + 359 244 17 136 PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg Zentiva, k.s. Tél/Tel: +352 208 82330 PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267 241 111 PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország Zentiva Pharma Kft. Tel.: +36 1 299 1058 PV-Hungary@zentiva.com

Danmark Zentiva Denmark ApS Tlf: +45 787 68 400 PV-Denmark@zentiva.com

Malta Zentiva, k.s. Tel: +356 2034 1796 PV-Malta@zentiva.com

Deutschland Zentiva Pharma GmbH Tel: +49 (0) 800 53 53 010 PV-Germany@zentiva.com

Nederland Zentiva, k.s. Tel: +31 202 253 638 PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 52 70308 PV-Estonia@zentiva.com

Norge Zentiva Denmark ApS Tlf: +45 787 68 400 PV-Norway@zentiva.com

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Ελλάδα Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Greece@zentiva.com

Österreich Zentiva, k.s. Tel: +43 720 778 877 PV-Austria@zentiva.com

España Zentiva Spain S.L.U. Tel: +34 671 365 828 PV-Spain@zentiva.com

Polska Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 22 375 92 00 PV-Poland@zentiva.com

France Zentiva France Tél: +33 (0) 800 089 219 PV-France@zentiva.com

Portugal Zentiva Portugal, Lda Tel: +351210601360 PV-Portugal@zentiva.com

Hrvatska Zentiva, d.o.o. Tel: +385 1 6641 830 PV-Croatia@zentiva.com Ireland Zentiva, k.s. Tel: +353 818 882 243 PV-Ireland@zentiva.com

România ZENTIVA S.A. Tel: +4 021.304.7597 PV-Romania@zentiva.com Slovenija Zentiva, k.s. Tel: +386 360 00 408 PV-Slovenia@zentiva.com

Ísland Zentiva Denmark ApS Sími: +354 539 5025 PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika Zentiva, a.s. Tel: +421 2 3918 3010 PV-Slovakia@zentiva.com

Italia Zentiva Italia S.r.l. Tel: +39 800081631 PV-Italy@zentiva.com

Suomi/Finland Zentiva Denmark ApS Puh/Tel: +358 942 598 648 PV-Finland@zentiva.com Κύπρος Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige Zentiva Denmark ApS Tel: +46 840 838 822 PV-Sweden@zentiva.com

Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939 PV-Latvia@zentiva.com

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu/

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comprimés pelliculés irbésartan/hydrochlorothiazide Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.  Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.  Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.  Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladiesont identiques aux vôtres.  Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s'applique à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 3. Comment prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et dans quel cas est-il utilisé?

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est une association de deux substances actives, l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. L'irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. L'irbésartan empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle. L'hydrochlorothiazide fait partie d’un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui favorisent l'élimination d'urine, diminuant de cette manière la pression artérielle. Les deux principes actifs de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva permettent ensemble de diminuer la pression artérielle de manière plus importante que s'ils avaient été pris seuls. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle (pression artérielle élevée), lorsqu'un traitement par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre pression artérielle.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva N'utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva:  si vous êtes allergique à l'irbésartan, ou à l'un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6)  si vous êtes allergique à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des

sulfonamides  si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d’éviter de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva en début de grossesse – voir la rubrique grossesse)  si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux graves  si vous avez des difficultés pour uriner

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 si votre médecin constate la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de potassium dans votre sang  si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et si une des situations suivantes se présentent:  si vous souffrez de vomissements ou de diarrhées importantes  si vous souffrez de problèmes rénaux, ou si vous avez une greffe de rein  si vous souffrez de problèmes cardiaques  si vous souffrez de problèmes hépatiques  si vous souffrez d'un diabète  si vous développez une hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) (les symptômes peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête, rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du coeur rapides et forts), en particulier si vous êtes traité(e) pour le diabète  si vous souffrez d'un lupus érythémateux (connu aussi sous le nom de lupus ou LED)  si vous souffrez d’hyperaldosteronisme primaire (une condition liée à une forte production de l’hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une augmentation de la pression artérielle).  si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension : - un «inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète. - aliskiren.  si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développer une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l’hydrochlorothiazide, en particulier l’utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.  si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un liquide dans les poumons) à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide dans le passé. Si vous développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, consultez immédiatement un médecin. Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang. Voir aussi les informations dans la rubrique « N’utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva » Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au cours de cette période (voir la rubrique grossesse). Vous devrez également prévenir votre médecin:  si vous suivez un régime hyposodé (peu riche en sel)  si vous avez des signes, tels que soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence, douleurs musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du coeur anormalement rapides qui pourraient indiquer un effet excessif de l'hydrochlorothiazide (contenu dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva)  si vous ressentez une sensibilité accrue de votre peau au soleil avec apparition de coup de soleil plus rapidement que la normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement, cloque)

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 si vous devez subir une opération (intervention chirurgicale) ou une anesthésie  si vous constatez une diminution de votre vision ou une douleur dans un oeil ou les deux yeux lors du traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’oeil (épanchement choroïdien) ou d’une augmentation de la pression à l’intérieur de l’oeil (glaucome) et pourraient se produire dans un délai de quelques heures à une semaine après la prise de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Sans traitement, cela peut entraîner une perte de vision permanente. Si vous étiez auparavant allergique à la pénicilline ou aux sulfamides, vous pouvez être plus à risque de développer cela. Vous devez arrêter votre traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et consulter rapidement votre médecin. L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors du contrôle antidopage. Adressez-vous à votre médecin si vous ressentez des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou de la diarrhée après avoir pris Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Votre médecin décidera de la poursuite du traitement. N’arrêtez pas de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva de votre propre initiative. Enfants et adolescents Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de moins de 18 ans). Autres médicaments et Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva: Informer votre médecin ou votre pharmacien. si vous prenez, avez récemment pris tout autre médicament Les médicaments diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide contenu dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peuvent avoir un effet sur d'autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium ne doivent pas être pris avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sans la surveillance de votre médecin. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions : Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « N’utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva» et « Avertissements et précautions ») Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez  une supplémentation en potassium,  des sels de régime à base de potassium,  des médicaments d'épargne potassique, d’autres diurétiques,  certains laxatifs,  des médicaments pour le traitement de la crise de goutte,  de la vitamine D en supplément thérapeutique,  des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque,  des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux tels que le répaglinide ou insuline),  carbamazépine (un médicament pour le traitement de l'épilepsie). Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d’autres antihypertenseurs, des stéroïdes, des anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou des résines de colestyramine et de colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang . Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva avec des aliments et boissons Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être pris au cours ou en dehors des repas.

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En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, si vous buvez de l’alcool alors que vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation accrue de vertige lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d’une position assise. Grossesse, allaitement et fécondité Grossesse Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva avant que vous ne soyez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à la place de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être utilisé si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s’il est pris à partir du troisième mois de la grossesse. Allaitement Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé chez les femmes qui allaitent, votre médecin choisira un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du traitement de l'hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du lactose. Si votre docteur vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance à certains sucres, vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce médicament. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.. Posologie La posologie recommandée de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est de un comprimé par jour. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sera habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n'a pas permis une réduction suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment passer de votre précédent traitement à Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Mode d'administration Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se prend par voie orale. Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple, un verre d'eau). Vous pouvez prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que vous continuiez à prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sauf si votre médecin vous demande le contraire. L'effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du traitement.

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Les enfants ne doivent pas prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous avez pris plus de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva que vous n'auriez dû Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous oubliez de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme d'habitude. Ne prenez pas une dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets peuvent être sérieux et nécessiter une surveillance médicale. De rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients prenant de l’irbesartan. Si vous développez l’un de ces effets ou si vous êtes essoufflé, arrêtez de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et prévenez immédiatement votre médecin. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes : Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 Peu Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100 Rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000 Très Rare : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000 Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ont été: Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)  nausées/vomissements  besoin anormal d'uriner  fatigue  vertiges (y compris en se levant d'une position couchée ou assise)  tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l’enzyme qui traduit l’état de la fonction musculaire et cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances qui traduisent de l’activité de la fonction du rein (taux d’azote uréique, créatinine). Si vous êtes gêné par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin. Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)  diarrhée  pression artérielle basse  faiblesse  accélération des battements cardiaques  bouffées de chaleur  œdème

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 dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle)  tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre sang. Si vous êtes gêné par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin. Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva . Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva Les effets indésirables dont la fréquence n'est pas connue sont: maux de tête, bourdonnements d'oreilles, toux, altération du goût, indigestion, douleurs articulaires et musculaires, anomalie de la fonction hépatique et altération de la fonction rénale, augmentation du taux de potassium dans votre sang et des réactions allergiques cutanées telles qu’éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge. Des cas peu fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés. Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d’eux ne peuvent être exclus. Effets indésirables associés à l’ irbésartan seul : En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine, des réactions allergiques sévères (choc anaphylactique), diminution du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur), une diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la coagulation du sang) et un faible taux de sucre dans le sang ont également été rapportées. Rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000  Angioedème intestinal : gonflement de l’intestin se manifestant par des symptômes tels que des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée Effets indésirables associés à l’hydrochlorothiazide seul : Perte d’appétit; aigreur et crampes d’estomac; constipation; jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux); inflammation du pancréas caractérisée par une douleur importante haute de l’estomac souvent associée à des nausées ou des vomissements; troubles du sommeil; dépression; vision trouble; déficit en globules blancs, qui peut résulter en des infections fréquentes, à de la fièvre; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la coagulation du sang); diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur; maladie des reins; problèmes aux poumons incluant la pneumonie ou à une accumulation de liquide dans les poumons; augmentation de la sensibilité de la peau au soleil; inflammation des vaisseaux sanguins; maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le corps; lupus érythémateux cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu; réactions allergiques; faiblesse et spasticité des muscles; altération du pouls; diminution de la pression artérielle après changement de position du corps; gonflement des glandes salivaires; taux élevé de sucre dans le sang; présence de sucre dans les urines; augmentation de certains lipides sanguins, taux élevé d’acide urique sanguin qui peut provoquer de la goutte. Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)  détresse respiratoire aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une faiblesse et une confusion). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) : cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome); diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée (signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé). Il est connu que les effets indésirables, liés à l'hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses plus élevées d’hydrochlorothiazide.

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Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou sur la plaquette thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité. Ne jetez aucun médicaments au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. Contenu de l'emballage et autres informations

Que contient Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva  Les substances actives sont l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Chaque comprimé pelliculé de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg contient 300 mg d'irbésartan et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.  Les autres composants sont lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, dioxyde de silicone, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, macrogol 3000, oxyde de fer rouge et oxyde de fer jaune,. Voir section 2 « Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du lactose ». Qu'est ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et contenu de l'emballage extérieur Les comprimés pelliculés de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg sont pêche, biconvexes, de forme ovale, avec un coeur gravé d'un côté et le numéro 2876 gravé sur l'autre côté. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de 56 x 1 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles pour les hôpitaux. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque

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Fabricants Sanofi Winthrop Industrie 1 Rue de la vierge Ambarès et Lagrave 33 565 Carbon Blanc Cedex France Sanofi Winthrop Industrie 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37 100 Tours France Sanofi-Aventis, S.A. Ctra. C-35 (La Batlloria-Hostalric, km. 63.09) Riells i Viabrea, 17404 Girona Espagne Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque Pour toute information complémentaire sur ce produit, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:

België/Belgique/Belgien Zentiva, k.s. Tél/Tel: +32 (78) 700 112 PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva Zentiva, k.s. Tel: +370 52152025 PV-Lithuania@zentiva.com

България Zentiva, k.s. Тел: + 359 2 805 72 08 PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg Zentiva, k.s. Tél/Tel: +352 208 82330 PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika Zentiva, k.s. Tel: +420 267 241 111 PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország Zentiva Pharma Kft. Tel.: +36 1 299 1058 PV-Hungary@zentiva.com

Danmark Zentiva Denmark ApS Tlf: +45 787 68 400 PV-Denmark@zentiva.com

Malta Zentiva, k.s. Tel: +356 2034 1796 PV-Malta@zentiva.com

Deutschland Zentiva Pharma GmbH Tel: +49 (0) 800 53 53 010 PV-Germany@zentiva.com

Nederland Zentiva, k.s. Tel: +31 202 253 638 PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti Zentiva, k.s. Tel: +372 52 70308 PV-Estonia@zentiva.com

Norge Zentiva Denmark ApS Tlf: +45 787 68 400 PV-Norway@zentiva.com

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Ελλάδα Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Greece@zentiva.com

Österreich Zentiva, k.s. Tel: +43 720 778 877 PV-Austria@zentiva.com

España Zentiva Spain S.L.U. Tel: +34 671 365 828 PV-Spain@zentiva.com

Polska Zentiva Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 22 375 92 00 PV-Poland@zentiva.com

France Zentiva France Tél: +33 (0) 800 089 219 PV-France@zentiva.com

Portugal Zentiva Portugal, Lda Tel: +351210601360 PV-Portugal@zentiva.com

Hrvatska Zentiva, d.o.o. Tel: +385 1 6641 830 PV-Croatia@zentiva.com Ireland Zentiva, k.s. Tel: +353 818 882 243 PV-Ireland@zentiva.com

România ZENTIVA S.A. Tel: +4 021.304.7597 PV-Romania@zentiva.com Slovenija Zentiva, k.s. Tel: +386 360 00 408 PV-Slovenia@zentiva.com

Ísland Zentiva Denmark ApS. Sími: +354 539 5025 PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika Zentiva, a.s. Tel: +421 2 3918 3010 PV-Slovakia@zentiva.com

Italia Zentiva Italia S.r.l. Tel: +39 800081631 PV-Italy@zentiva.com

Suomi/Finland Zentiva Denmark ApS Puh/Tel: +358 942 598 648 PV-Finland@zentiva.com Κύπρος Zentiva, k.s. Τηλ: +30 211 198 7510 PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige Zentiva Denmark ApS Tel: +46 840 838 822 PV-Sweden@zentiva.com

Latvija Zentiva, k.s. Tel: +371 67893939 PV-Latvia@zentiva.com

La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu/

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comprimés pelliculés irbésartan/hydrochlorothiazide Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.  Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.  Si vous avez toute autre question, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.  Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladiesont identiques aux vôtres.  Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s'applique à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Dans cette notice: 1. Qu'est-ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 3. Comment prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et dans quel cas est-il utilisé?

Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est une association de deux substances actives, l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. L'irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II. L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la pression artérielle. L'irbésartan empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle. L'hydrochlorothiazide fait partie d’un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui favorisent l'élimination d'urine, diminuant de cette manière la pression artérielle. Les deux principes actifs de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva permettent ensemble de diminuer la pression artérielle de manière plus importante que s'ils avaient été pris seuls. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle (pression artérielle élevée), lorsqu'un traitement par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre pression artérielle.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Irbesartan

Hydrochlorothiazide Zentiva N'utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva:  si vous êtes allergique à l'irbésartan, ou à l'un des autres composants contenus dans ce

médicament (mentionnés dans la rubrique 6)  si vous êtes allergique à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des

sulfonamides  si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d’éviter de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva en début de grossesse – voir la rubrique grossesse)  si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux graves  si vous avez des difficultés pour uriner

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 si votre médecin constate la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de potassium dans votre sang  si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et si une des situations suivantes se présentent:  si vous souffrez de vomissements ou de diarrhées importantes  si vous souffrez de problèmes rénaux, ou si vous avez une greffe de rein  si vous souffrez de problèmes cardiaques  si vous souffrez de problèmes hépatiques  si vous souffrez d'un diabète  si vous développez une hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) (les symptômes peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête, rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du coeur rapides et forts), en particulier si vous êtes traité(e) pour le diabète  si vous souffrez d'un lupus érythémateux (connu aussi sous le nom de lupus ou LED)  si vous souffrez d’hyperaldosteronisme primaire (une condition liée à une forte production de l’hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une augmentation de la pression artérielle).  si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension : - un «inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) » (par exemple énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète. - aliskiren.  si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développer une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l’hydrochlorothiazide, en particulier l’utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous prenez Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva.  si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un liquide dans les poumons) à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide dans le passé. Si vous développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, consultez immédiatement un médecin.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre pression artérielle et le taux des électrolytes (par ex. du potassium) dans votre sang.

Voir aussi les informations dans la rubrique « N’utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva » Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au cours de cette période (voir la rubrique grossesse). Vous devrez également prévenir votre médecin:  si vous suivez un régime hyposodé (peu riche en sel)  si vous avez des signes, tels que soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence, douleurs musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du coeur anormalement rapides qui pourraient indiquer un effet excessif de l'hydrochlorothiazide (contenu dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva)

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 si vous ressentez une sensibilité accrue de votre peau au soleil avec apparition de coup de soleil plus rapidement que la normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement, cloque)  si vous devez subir une opération (intervention chirurgicale) ou une anesthésie  si vous constatez une diminution de votre vision ou une douleur dans un oeil ou les deux yeux lors du traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’oeil (épanchement choroïdien) ou d’une augmentation de la pression à l’intérieur de l’oeil (glaucome) et pourraient se produire dans un délai de quelques heures à une semaine après la prise de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Sans traitement, cela peut entraîner une perte de vision permanente. Si vous étiez auparavant allergique à la pénicilline ou aux sulfamides, vous pouvez être plus à risque de développer cela. Vous devez arrêter votre traitement par Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et consulter rapidement votre médecin. L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors du contrôle antidopage. Adressez-vous à votre médecin si vous ressentez des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou de la diarrhée après avoir pris Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Votre médecin décidera de la poursuite du traitement. N’arrêtez pas de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva de votre propre initiative. Enfants et adolescents Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de moins de 18 ans). Autres médicaments et Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva: Informer votre médecin ou votre pharmacien. si vous prenez, avez récemment pris tout autre médicament Les médicaments diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide contenu dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peuvent avoir un effet sur d'autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium ne doivent pas être pris avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sans la surveillance de votre médecin. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres précautions : Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques « N’utilisez jamais Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva» et « Avertissements et précautions »). Vous pouvez être amené à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez  une supplémentation en potassium,  des sels de régime à base de potassium,  des médicaments d'épargne potassique, d’autres diurétiques,  certains laxatifs,  des médicaments pour le traitement de la crise de goutte,  de la vitamine D en supplément thérapeutique,  des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque,  des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux tels que le répaglinide ou insuline),  carbamazépine (un médicament pour le traitement de l'épilepsie). Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d’autres antihypertenseurs, des stéroïdes, des anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou des résines de colestyramine et de colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang .

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Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva avec des aliments et boissons Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva peut être pris au cours ou en dehors des repas. En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva, si vous buvez de l’alcool alors que vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation accrue de vertige lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d’une position assise. Grossesse, allaitement et fécondité Grossesse Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva avant que vous ne soyiez enceinte ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à la place de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé en début de grossesse et ne doit pas être utilisé si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant à naître s’il est pris à partir du troisième mois de la grossesse. Allaitement Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est déconseillé chez les femmes qui allaitent, votre médecin choisira un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré. Conduite de véhicules et utilisation de machines est peu probable que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du traitement de l'hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du lactose. Si votre docteur vous a déjà dit que vous présentiez une intolérance à certains sucres, vous devez contacter votre médecin avant de prendre ce médicament. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du sodium. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.. Posologie La posologie recommandée de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva est de un comprimé par jour. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sera habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n'a pas permis une réduction suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment passer de votre précédent traitement à Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva. Mode d'administration Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva se prend par voie orale. Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide (par exemple, un verre d'eau). Vous pouvez prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva au cours ou en dehors des repas. Vous devez essayer de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure chaque jour. Il est important que vous continuiez à prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva sauf si votre médecin vous demande le contraire.

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L'effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du traitement. Les enfants ne doivent pas prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva: Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des comprimés, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous avez pris plus de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva que vous n'auriez dû Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous oubliez de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme d'habitude. Ne prenez pas une dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets peuvent être sérieux et nécessiter une surveillance médicale. De rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients prenant de l’irbesartan. Si vous développez l’un de ces effets ou si vous êtes essoufflé, arrêtez de prendre Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et prévenez immédiatement votre médecin. La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon les conventions suivantes : Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 Peu Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100 Rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000 Très Rare : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000 Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva ont été: Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)  nausées/vomissements  besoin anormal d'uriner  fatigue  vertiges (y compris en se levant d'une position couchée ou assise)  tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l’enzyme qui traduit l’état de la fonction musculaire et cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substances qui traduisent de l’activité de la fonction du rein (taux d’azote uréique, créatinine). Si vous êtes gêné par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin. Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)  diarrhée  pression artérielle basse  faiblesse  accélération des battements cardiaques

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 bouffées de chaleur  œdème  dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle)  tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre sang. Si vous êtes gêné par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin. Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva . Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva Les effets indésirables dont la fréquence n'est pas connue sont: maux de tête, bourdonnements d'oreilles, toux, altération du goût, indigestion, douleurs articulaires et musculaires, anomalie de la fonction hépatique et altération de la fonction rénale, augmentation du taux de potassium dans votre sang et des réactions allergiques cutanées telles qu’éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge. Des cas peu fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés. Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d’eux ne peuvent être exclus. Effets indésirables associés à l’ irbésartan seul : En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine, des réactions allergiques sévères (choc anaphylactique), diminution du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes peuvent inclure une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur), une diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la coagulation du sang) et un faible taux de sucre dans le sang ont également été rapportées. Rare : peut affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000  Angioedème intestinal : gonflement de l’intestin se manifestant par des symptômes tels que des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée Effets indésirables associés à l’hydrochlorothiazide seul : Perte d’appétit; aigreur et crampes d’estomac; constipation; jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux); inflammation du pancréas caractérisée par une douleur importante haute de l’estomac souvent associée à des nausées ou des vomissements; troubles du sommeil; dépression; vision trouble; déficit en globules blancs, qui peut résulter en des infections fréquentes, à de la fièvre; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la coagulation du sang); diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur; maladie des reins; problèmes aux poumons incluant la pneumonie ou à une accumulation de liquide dans les poumons; augmentation de la sensibilité de la peau au soleil; inflammation des vaisseaux sanguins; maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le corps; lupus érythémateux cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu; réactions allergiques; faiblesse et spasticité des muscles; altération du pouls; diminution de la pression artérielle après changement de position du corps; gonflement des glandes salivaires; taux élevé de sucre dans le sang; présence de sucre dans les urines; augmentation de certains lipides sanguins, taux élevé d’acide urique sanguin qui peut provoquer de la goutte. Effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000)  détresse respiratoire aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une faiblesse et une confusion). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) : cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome); diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée (signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’œil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé).

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Il est connu que les effets indésirables, liés à l'hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses plus élevées d’hydrochlorothiazide. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou sur la plaquette thermoformée. La date d'expiration fait référence au dernier jour du mois. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de l'humidité. Ne jetez aucun médicaments au tout-à-l'égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures permettront de protéger l'environnement.

6. Contenu de l'emballage et autres informations

Que contient Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva  Les substances actives sont l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Chaque comprimé pelliculé de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg contient 300 mg d'irbésartan et 25 mg d'hydrochlorothiazide.  Les autres composants sont lactose monohydraté, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, hypromellose, dioxyde de silicone, stéarate de magnésium, dioxyde de titane, macrogol 3350, oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune et oxyde de fer noir, amidon prégélatinisé,. Voir section 2 « Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva contient du lactose ». Qu'est ce que Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva et contenu de l'emballage extérieur Les comprimés pelliculés de Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg sont Rose, biconvexes, de forme ovale, avec un coeur gravé d'un côté et le numéro 2788 gravé sur l'autre côté. Irbesartan Hydrochlorothiazide Zentiva 300 mg/25 mg comprimés pelliculés sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56, 84, 90 ou 98 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées. Des conditionnements de 56 x 1 comprimés pelliculés présentés en plaquettes thermoformées unitaires sont également disponibles pour les hôpitaux. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque

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Fabricants Sanofi Winthrop Industrie 1 Rue de la vierge Ambarès et Lagrave 33 565 Carbon Blanc Cedex France Sanofi Winthrop Industrie 30-36 Avenue Gustave Eiffel 37 100 Tours France Zentiva k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 République Tchèque Pour toute information complémentaire sur ce produit, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché:

België/Belgique/Belgien Zentiva, k.s. Tél/Tel: +32 (78) 700 112 PV-Belgium@zentiva.com

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Malta Zentiva, k.s. Tel: +356 2034 1796 PV-Malta@zentiva.com

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La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu/

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