CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Un ml de Caelyx pegylated liposomal contient 2 mg de chlorhydrate de doxorubicine sous une forme liposomale pégylée. Caelyx pegylated liposomal est composé de chlorhydrate de doxorubicine encapsulé dans des liposomes comprenant en surface du méthoxypolyéthylène glycol (MPEG). Ce procédé est connu sous le nom de pégylation et protège les liposomes d'une détection par le système phagocytaire mononucléaire (SPM), ce qui augmente leur durée de présence dans le sang. Excipients à effet notoire : Contient phosphatidylcholine intégralement hydrogénée de soja (à partir de soja), voir rubrique 4. 3. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile) La dispersion est stérile, translucide et rouge. 4. INFORMATIONS CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Caelyx pegylated liposomal est indiqué : - En monothérapie chez les patients ayant un cancer du sein métastatique, avec un risque cardiaque augmenté. - Dans le traitement d’un cancer ovarien à un stade avancé chez les femmes après l’échec d’une chimiothérapie de première intention à base de platine. - En association avec le bortézomib pour le traitement du myélome multiple en progression chez les patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà subi ou qui sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse. - Dans le traitement du Sarcome de Kaposi (SK) associé au SIDA chez des patients ayant un faible taux de CD4 (< 200 lymphocytes CD4/mm3) et présentant des lésions cutanéo-muqueuses ou viscérales étendues. Caelyx pegylated liposomal peut être utilisé en tant que chimiothérapie systémique de première intention, ou comme chimiothérapie de seconde intention chez des patients présentant un sarcome de Kaposi associé au Sida dont la maladie a progressé malgré une chimiothérapie préalable, comprenant au moins deux des agents suivants : alcaloïdes de la pervenche, bléomycine et doxorubicine conventionnelle (ou autre anthracycline), ou chez des patients qui y furent intolérants. 4.2 Posologie et mode d'administration Caelyx pegylated liposomal doit uniquement être administré sous le contrôle d’un médecin qualifié dans l’administration d’agents cytotoxiques. Caelyx pegylated liposomal présente des propriétés pharmacocinétiques spécifiques et ne doit pas être remplacé par d’autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine.

2

Posologie Cancer du sein/Cancer de l’ovaire Caelyx pegylated liposomal est administré par voie intraveineuse à la dose de 50 mg/m² une fois toutes les 4 semaines tant qu’il n’y a pas de progression de la maladie et que le traitement est bien toléré par le patient. Myélome multiple Caelyx pegylated liposomal est administré à 30 mg/m2 au 4ème jour du traitement, lors d’un cycle de 3 semaines par bortézomib, en perfusion de 1 heure administrée immédiatement après la perfusion de bortézomib. Le traitement par bortézomib consiste en une dose de 1,3 mg/m2 à J1, J4, J8 et J11 toutes les 3 semaines. L'administration doit être répétée aussi longtemps que les patients présentent une réponse satisfaisante et une bonne tolérance au traitement. L’administration à J4 des deux produits peut être retardée jusqu’à 48 heures si médicalement nécessaire. Les doses de bortézomib devront être espacées d’au moins 72 heures. SK associé au SIDA Caelyx pegylated liposomal est administré par voie intraveineuse à la dose de 20 mg/m2 toutes les deux à trois semaines. Eviter les intervalles inférieurs à 10 jours car on ne peut écarter le risque d'accumulation du médicament et de toxicité accrue. Le traitement des patients pendant deux à trois mois est recommandé afin d'obtenir une réponse thérapeutique. Poursuivre le traitement autant qu'il est nécessaire pour maintenir une réponse thérapeutique. Pour tous les patients Si le patient présente des symptômes ou signes précoces de réactions à la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8), interrompre immédiatement la perfusion, donner des prémédications appropriées (antihistaminique et/ou corticoïde à action immédiate) et recommencer à une vitesse plus faible. Recommandations pour la modification de dose de Caelyx pegylated liposomal Pour prendre en charge les effets indésirables tels que l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), la stomatite ou la toxicité hématologique, la dose peut être réduite ou retardée. Des recommandations pour la modification de dose de Caelyx pegylated liposomal secondaire à ces effets indésirables sont fournies dans les tableaux ci-dessous. Les grades de toxicité dans ces tableaux sont définis selon l'échelle du National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Les tableaux pour l’EPP (Tableau 1) et la stomatite (Tableau 2) fournissent le schéma thérapeutique suivi pour la modification de dose lors des études cliniques dans le traitement du cancer du sein ou de l’ovaire (modification du cycle de traitement recommandé de 4 semaines) : si ces toxicités surviennent chez les patients ayant un SK associé au SIDA, le cycle de traitement recommandé de 2 à 3 semaines peut être modifié d’une manière similaire. Le tableau de la toxicité hématologique (Tableau 3) fournit le schéma thérapeutique suivi pour la modification de dose lors des études cliniques uniquement dans le traitement du cancer du sein ou de l’ovaire. La modification de dose chez les patients ayant un SK-SIDA est présentée dans le tableau 4 ci-après.

3

4

GRADE PN PLAQUETTES MODIFICATION Grade 1 1 500 – 1 900 75 000 – 150 000 Poursuivre le traitement sans diminution de dose. Grade 2 1 000 – < 1 500 50 000 – < 75 000 Attendre jusqu’à PN ≥ 1 500 et plaquettes ≥ 75 000 ; réadministrer sans diminution de dose. Grade 3 500 – < 1 000 25 000 – < 50 000 Attendre jusqu’à PN ≥ 1 500 et plaquettes ≥ 75 000 ; réadministrer sans diminution de dose. Grade 4 < 500 < 25 000 Attendre jusqu’à PN ≥ 1 500 et plaquettes ≥ 75 000 ; diminuer la dose de 25 % ou continuer la dose complète avec un apport en facteur de croissance. Pour les patients atteints de myélome multiple traités par Caelyx pegylated liposomal en association avec le bortézomib qui présentent une EPP ou une stomatite, la dose de Caelyx pegylated liposomal doit être modifiée comme décrit dans les Tableaux 1 et 2 ci-dessus, respectivement. Le tableau 4 ci- dessous fournit le schéma thérapeutique suivi pour les autres modifications de dose lors des études cliniques dans le traitement du myélome multiple chez les patients recevant Caelyx pegylated liposomal en association avec le bortézomib. Pour plus de détails sur le mode d'administration et les ajustements de dose du bortézomib, voir le RCP du bortézomib.

Tableau 4. Ajustements de dose pour le traitement par l'association Caelyx pegylated liposomal + bortézomib - patients avec myélome multiple Etat du patient Caelyx pegylated liposomal Bortézomib Fièvre ≥ 38○C et Taux de PN < 1 000/mm3

5

* pour plus d'informations sur l'administration et les ajustements de dose du bortézomib, voir le RCP du bortézomib Pour les patients avec SK- SIDA traités par Caelyx pegylated liposomal, la toxicité hématologique peut imposer une réduction des doses ou l'arrêt ou le report du traitement. Interrompre temporairement le traitement par Caelyx pegylated liposomal chez les patients dont le taux de polynucléaires neutrophiles est < 1 000/mm3 et/ou le taux des plaquettes < 50 000/mm3. Des facteurs de croissance G- CSF (ou GM-CSF) peuvent être prescrits comme traitement concomitant pour améliorer la numération lorsque le taux des polynucléaires neutrophiles est < 1 000/mm3 lors des cycles suivants.

Insuffisance hépatique Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx pegylated liposomal déterminés chez un faible nombre de patients avec des taux de bilirubine totale élevés ne diffèrent pas de ceux des patients avec une bilirubine totale normale ; cependant, tant que plus d’expérience n’a pas été recueillie, la posologie de Caelyx pegylated liposomal chez des patients ayant une fonction hépatique altérée doit être diminuée, basé sur l’expérience des études cliniques dans le cancer du sein et de l’ovaire : à l’initiation du traitement, si la bilirubine est entre 1,2 – 3,0 mg/dl, la première dose est diminuée de 25 %. Si la bilirubine est > 3,0 mg/dl, la première dose est diminuée de 50 %. Si le patient tolère la première dose sans augmentation de la bilirubine sérique ou des enzymes hépatiques, la dose du cycle 2 peut être augmentée au niveau de dose suivant, c’est-à-dire, si elle était réduite de 25 % pour la première dose, augmenter à une dose complète pour le cycle 2 ; si elle était réduite de 50 % pour la première dose, augmenter à 75 % de la dose complète pour le cycle 2. La posologie peut être augmentée à la dose complète pour les cycles suivants si elle est tolérée. Caelyx pegylated liposomal peut être administré chez les patients avec des métastases hépatiques et une élévation associée de la bilirubine et des enzymes hépatiques jusqu’à 4 x la limite supérieure normale. Avant l’administration de Caelyx pegylated liposomal, évaluer la fonction hépatique en utilisant des tests de laboratoire cliniques conventionnels tels que ASAT/ALAT, phosphatase alcaline, et bilirubine. Insuffisance rénale La doxorubicine étant métabolisée par le foie et excrétée dans la bile, aucune modification de la posologie ne devrait être nécessaire. Les données pharmacocinétiques de population (clairance de la créatinine testée sur l’intervalle de 30 – 156 ml/min) démontrent que la clairance de Caelyx pegylated liposomal n’est pas influencée par la fonction rénale. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. Patients splénectomisés avec un SK associé au SIDA En l’absence d'expérience clinique chez les patients qui ont été splénectomisés, le traitement par Caelyx pegylated liposomal n’est pas recommandé. Population pédiatrique L’expérience chez les enfants est limitée. L’utilisation de Caelyx pegylated liposomal n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans. Personnes âgées

6

L’analyse de population démontre que l’âge sur l’intervalle testé (21 – 75 ans) n’altère pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx pegylated liposomal. Mode d’administration Caelyx pegylated liposomal est administré par perfusion intraveineuse. Pour toute instruction supplémentaire concernant la préparation et les précautions particulières lors de la manipulation, voir rubrique 6.6. Ne jamais administrer Caelyx pegylated liposomal sous forme de bolus ou de dispersion non diluée. Il est recommandé de brancher en Y la perfusion de Caelyx pegylated liposomal sur une perfusion intraveineuse de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d’obtenir une meilleure dilution et de minimiser le risque de thrombose et d'extravasation. La perfusion peut être faite par une veine périphérique. Ne pas utiliser de filtres en ligne. Caelyx pegylated liposomal ne doit pas être administré par voie sous- cutanée ou intramusculaire (voir rubrique 6.6). Pour des doses < 90 mg : diluer Caelyx pegylated liposomal dans 250 ml de glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion. Pour des doses ≥ 90 mg : diluer Caelyx pegylated liposomal dans 500 ml de glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion. Cancer du sein/Cancer de l’ovaire/Myélome multiple Afin de minimiser le risque de réactions à la perfusion, la dose initiale est administrée à une vitesse inférieure à 1 mg/minute. Si aucune réaction à la perfusion n’est observée, les perfusions ultérieures de Caelyx pegylated liposomal peuvent être administrées sur une période de 60 minutes. Chez les patients présentant une réaction à la perfusion, le schéma de perfusion doit être modifié de la façon suivante : 5 % de la dose totale doit être perfusée lentement pendant les 15 premières minutes. Si la perfusion est tolérée sans réaction, la vitesse de perfusion peut alors être doublée pour les 15 minutes suivantes. Si elle est bien tolérée, la perfusion de la quantité restante peut être alors poursuivie pendant les 60 minutes suivantes, soit une durée totale de perfusion de 90 minutes. SK associé au SIDA La dose de Caelyx pegylated liposomal est diluée dans 250 ml de glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion et administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active, à l’arachide ou soja, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Caelyx pegylated liposomal ne doit pas être utilisé pour traiter le SK associé au SIDA qui pourrait être traité efficacement par un traitement local ou systémique par l'interféron alpha. 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Compte tenu des différences entre le profil pharmacocinétique et les schémas de doses, Caelyx pegylated liposomal ne doit pas être remplacé par d’autres formulations à base de chlorhydrate de doxorubicine. Toxicité cardiaque Il est recommandé que tous les patients traités par Caelyx pegylated liposomal soient soumis à une surveillance de l'ECG de façon régulière et fréquente. Des modifications transitoires de l'ECG telles un aplatissement de l'onde T, un sous-décalage du segment S-T et des arythmies bénignes, ne justifient pas l'interruption du traitement par Caelyx pegylated liposomal. En revanche, une réduction du complexe QRS est considérée comme plus significative d'une cardiotoxicité. Dans ce cas, le test de

7

référence des atteintes myocardiques par les anthracyclines, c'est-à-dire la biopsie endomyocardique, doit être envisagé. De manière plus spécifique que par l'ECG, la fonction cardiaque peut être évaluée et surveillée par la mesure de la fraction d'éjection systolique du ventricule gauche par échographie ou, de préférence, par angiographie multiplane (MUGA). Ces tests doivent être pratiqués régulièrement avant le début du traitement par Caelyx pegylated liposomal et répétés périodiquement pendant le traitement. L'évaluation de la fonction ventriculaire gauche est requise avant chaque nouvelle administration de Caelyx pegylated liposomal lorsque la dose cumulée individuelle d’anthracycline excède 450 mg/m2. Les tests et méthodes de surveillance de la fonction cardiaque mentionnés ci-dessus relatifs au suivi d'un traitement par les anthracyclines doivent être utilisés dans l'ordre suivant : ECG, mesure de la fraction d'éjection du ventricule gauche, biopsie endomyocardique. Si l'un de ces tests révèle une atteinte cardiaque possible par Caelyx pegylated liposomal, il convient de mettre soigneusement en balance le bénéfice de la poursuite du traitement et le risque d’une atteinte myocardique. Chez les patients ayant une pathologie cardiaque nécessitant un traitement, n’administrer Caelyx pegylated liposomal que lorsque le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque encouru. Prendre des précautions chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque et traités par Caelyx pegylated liposomal. Lorsqu'une cardiomyopathie est suspectée, c'est-à-dire que la fraction d'éjection ventriculaire gauche a diminué de façon substantielle par rapport aux valeurs de pré-traitement, et/ou que la fraction d'éjection ventriculaire gauche est plus basse que la valeur pronostique attendue (par exemple < 45 %), une biopsie endomyocardique est à envisager et il convient de mettre soigneusement en balance le bénéfice de la poursuite du traitement et le risque de provoquer une lésion cardiaque irréversible. Une insuffisance cardiaque congestive due à une cardiomyopathie peut survenir brutalement, sans modification préalable de l'ECG, et peut aussi s'observer plusieurs semaines après l'arrêt du traitement. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant déjà reçu d'autres anthracyclines. La dose totale de chlorhydrate de doxorubicine doit également prendre en compte tout traitement préalable (ou concomitant) par des composés cardiotoxiques tels que d'autres anthracyclines/anthraquinones ou par exemple le 5-fluorouracile. La toxicité cardiaque peut également survenir pour des doses cumulées d’anthracycline inférieures à 450 mg/m² chez les patients avec une irradiation médiastinale préalable ou chez ceux recevant un traitement concomitant par cyclophosphamide. Le profil de tolérance cardiaque du dosage recommandé dans le cancer du sein et de l’ovaire (50 mg/m²) est similaire au profil du dosage de 20 mg/m² chez les patients ayant un SK-SIDA (voir rubrique 4.8). Myélosuppression De nombreux patients traités par Caelyx pegylated liposomal présentent une myélosuppression avant traitement due à des facteurs tels que leur infection préexistante par le VIH ou les nombreux traitements associés ou préalables, ou des tumeurs impliquant la moelle osseuse. Dans une étude clinique pivot chez des patients avec un cancer ovarien traité avec une dose de 50 mg/m², la myélosuppression était généralement faible à modérée, réversible, et n’était pas associée à des épisodes d’infection neutropénique ou de septicémie. De plus, dans une étude clinique contrôlée de Caelyx pegylated liposomal vs. topotécan, l’incidence de la septicémie liée au traitement était substantiellement plus faible chez les patients avec cancer ovarien traités par Caelyx pegylated liposomal comparée au groupe de traitement topotécan. De même chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique recevant Caelyx pegylated liposomal en première ligne, une faible incidence de myélosuppression a été observée. Contrairement à l’expérience chez les patients avec cancer du sein ou de l’ovaire, la myélosuppression semble être l’effet indésirable dose-limitant chez les patients avec SK-SIDA (voir rubrique 4.8). En raison du risque potentiel de myélosuppression, des numérations

8

formule sanguine/plaquettes doivent être pratiquées fréquemment pendant la durée du traitement par Caelyx pegylated liposomal et, au minimum, avant chaque administration de Caelyx pegylated liposomal. Une myélosuppression sévère et persistante peut entraîner une surinfection ou des hémorragies. D'après les études cliniques contrôlées chez les patients avec SK-SIDA versus l'association bléomycine/vincristine, il semble que les infections opportunistes soient plus fréquentes lors du traitement par Caelyx pegylated liposomal. Patients et médecins doivent être informés de cette plus grande incidence et prendre les mesures nécessaires. Hémopathies malignes secondaires Comme avec d’autres agents anticancéreux altérant l’ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la doxorubicine. En conséquence, tout patient traité par de la doxorubicine devrait faire l’objet d’un suivi hématologique. Tumeurs secondaires de la cavité buccale De très rares cas de cancers secondaires de la cavité buccale ont été observés chez les patients exposés à Caelyx pegylated liposomal durant une longue période (supérieure à un an) ou ayant reçu une dose cumulée de Caelyx pegylated liposomal supérieure à 720 mg/m2. Des cas de cancers secondaires de la cavité buccale ont été diagnostiqués à la fois en cours de traitement par Caelyx pegylated liposomal et jusqu’à 6 ans après la dernière dose. Les patients doivent être examinés à intervalles réguliers à la recherche d’ulcération de la cavité buccale ou de toute gêne buccale qui pourrait indiquer un cancer secondaire de la cavité buccale. Réactions liées à la perfusion Des réactions sérieuses et engageant parfois le pronostic vital liées à la perfusion, caractérisées par des réactions de type allergique ou anaphylactoïde, avec des symptômes tels que asthme, bouffée de chaleur, rash urticarien, douleur thoracique, fièvre, hypertension, tachycardie, prurit, sueurs, souffle court, œdème de la face, frissons, douleur dorsale, oppression thoracique et de la gorge et/ou hypotension pouvant survenir dans les minutes qui suivent le début de la perfusion de Caelyx pegylated liposomal. Des convulsions liées aux réactions à la perfusion ont été très rarement observées. Un arrêt temporaire de la perfusion sans traitement additionnel résout habituellement ces symptômes. Cependant, les médicaments traitant ces symptômes (par exemple anti-histaminiques, corticoïdes, adrénaline et anticonvulsivants), ainsi qu’un équipement d’urgence doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. Chez la plupart des patients le traitement peut être poursuivi après la disparition de tous les symptômes, sans réapparition. Les réactions liées à la perfusion réapparaissent rarement après le premier cycle de traitement. Afin de minimiser le risque de réactions liées à la perfusion, la dose initiale doit être administrée à une vitesse inférieure ou égale à 1 mg/minute (voir rubrique 4.2). Syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) L’EPP se caractérise par une éruption cutanée douloureuse maculo-érythémateuse. Chez les patients qui présentent cet événement, il survient généralement après deux ou trois cycles de traitement. Généralement, on observe une amélioration après 1 à 2 semaines et dans certains cas, la résolution complète peut nécessiter 4 semaines ou plus. La pyridoxine à une dose de 50 à 150 mg par jour et des corticoïdes ont été utilisés pour la prophylaxie et le traitement de l’EPP, toutefois ces thérapies n’ont pas été évaluées dans les essais de phase III. D’autres stratégies visant à prévenir et traiter l’EPP comprennent le refroidissement des mains et des pieds en les exposant à de l’eau froide (immersion, bain), la prévention du contact avec de l’eau chaude/bouillante et des frottements (pas de chaussettes, ni de gants ou de chaussures serrées). L’EPP semble être principalement liée au schéma thérapeutique et peut être réduite en prolongeant l’intervalle d’administration de 1 à 2 semaines (voir rubrique 4.2). Toutefois, cette réaction peut être grave et invalidante chez certains patients et peut nécessiter l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8). Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)

9

Une pneumopathie interstitielle diffuse (PID), dont l’apparition peut être soudaine, a été observée chez des patients recevant de la doxorubicine liposomale pégylée, dont des cas fatals (voir rubrique 4.8). En cas d’aggravation des symptômes respiratoires comme une dyspnée, une toux sèche et de la fièvre, il convient d’interrompre immédiatement Caelyx pegylated liposomal et d’examiner rapidement le patient. Si la PID est confirmée, Caelyx pegylated liposomal doit être arrêté et le patient traité de manière appropriée. Extravasation Bien qu’une nécrose locale suite à une extravasation n’ait été que très rarement signalée, on considère que Caelyx pegylated liposomal est irritant. Les études animales montrent que l’administration du chlorhydrate de doxorubicine sous forme d’une formulation liposomale réduit le risque de lésion par extravasation. En présence de signes ou symptômes d’extravasation (par exemple, picotements, érythème), arrêtez immédiatement la perfusion et réinitiez-la dans une autre veine. L’application de glace au site de l’extravasation pendant environ 30 minutes peut aider à soulager la réaction locale. Caelyx pegylated liposomal ne doit pas être administré par voie intramusculaire, ni par voie sous- cutanée. Patients diabétiques A noter que chaque flacon de Caelyx pegylated liposomal contient du saccharose et est administré dans du glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion. Excipients Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». Pour les événements indésirables fréquents ayant nécessité une modification des doses ou un arrêt de l'administration, voir rubrique 4.8. 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Caelyx pegylated liposomal, bien que des études de phase II en association avec des agents de chimiothérapie conventionnels ont été conduites chez des patients avec des tumeurs gynécologiques. Prendre des précautions lors de l'utilisation concomitante de médicaments connus pour leur interaction avec le chlorhydrate de doxorubicine conventionnel. Caelyx pegylated liposomal, comme d'autres spécialités à base de chlorhydrate de doxorubicine, peut potentialiser la toxicité d'autres médicaments anticancéreux. Pendant les études cliniques chez les patients avec tumeur solide (comprenant les sous-groupes cancer du sein et de l’ovaire) qui ont reçu simultanément du cyclophosphamide ou des taxanes, aucune nouvelle toxicité additive n’a été notée. Chez les patients avec SIDA, une aggravation des cystites hémorragiques induites par le cyclophosphamide et une augmentation de l'hépatotoxicité de la 6-mercaptopurine ont été rapportées avec le chlorhydrate de doxorubicine conventionnel. Toute association avec d'autres agents cytotoxiques, en particulier les agents myélotoxiques, doit faire l'objet d'une surveillance attentive. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Le chlorhydrate de doxorubicine est susceptible d’être à l’origine de malformations graves pour l’enfant lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Par conséquent, Caelyx pegylated liposomal ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d’une nécessité absolue. Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes En raison du potentiel génotoxique du chlorhydrate de doxorubicine (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant leur traitement par Caelyx pegylated liposomal et pendant les 8 mois suivant la fin du traitement.

10

Il est conseillé aux hommes d’utiliser des méthodes de contraception efficaces et de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement par Caelyx pegylated liposomal et pendant les 6 mois suivant la fin du traitement. Allaitement On ne dispose pas de données sur l’excrétion de Caelyx pegylated liposomal dans le lait maternel. Du fait que de nombreux médicaments, comprenant les anthracyclines, sont excrétés dans le lait maternel, et en raison de la potentialité d’effets indésirables sérieux chez l’enfant allaité, les femmes doivent donc interrompre l’allaitement avant de débuter le traitement par Caelyx pegylated liposomal. Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d’éviter le risque de transmission postnatale du VIH. Fertilité L’effet du chlorhydrate de doxorubicine sur la fertilité humaine n’a pas été évalué (voir rubrique 5.3). 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Caelyx pegylated liposomal n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors des études cliniques effectuées à ce jour, étourdissements et somnolence ont quelquefois été associés à la prise de Caelyx pegylated liposomal (< 5 %). Les patients présentant ces troubles doivent éviter de conduire des véhicules et d’utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) sont la neutropénie, les nausées, la leucopénie, l’anémie et la fatigue. Les effets indésirables sévères (effets indésirables de grade 3/4 survenant chez ≥ 2 % des patients) sont la neutropénie, l’EPP, la leucopénie, la lymphopénie, l’anémie, la thrombopénie, la stomatite, la fatigue, la diarrhée, les vomissements, les nausées, la fièvre, la dyspnée et la pneumonie. Les effets indésirables sévères moins fréquemment rapportés comprenaient la pneumonie à Pneumocystis jirovecii, des douleurs abdominales, une infection par le cytomégalovirus, notamment la choriorétinite à cytomégalovirus, l’asthénie, l’arrêt cardiaque, l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance cardiaque congestive, l’embolie pulmonaire, la thrombophlébite, la thrombose veineuse, une réaction anaphylactique, une réaction anaphylactoïde, la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome de Stevens-Johnson. Tableau des effets indésirables Le tableau 5 donne un résumé des effets indésirables qui ont été observés chez les patients ayant reçu Caelyx pegylated liposomal parmi les 4231 patients traités pour un cancer du sein, cancer des ovaires, myélome multiple et SK associé au SIDA. Les effets indésirables signalés après la mise sur le marché sont également repris, et indiqués par « b ». Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, le cas échant, les effets indésirables sont présentés en ordre de gravité décroissante. Tableau 5 : effets indésirables chez les patients traités par Caelyx pegylated liposomal Classe de système d’organes

11

12

13

14

a voir la description des effets indésirables sélectionnés b effets indésirables observés post-mise sur le marché Description d’effets indésirables sélectionnées Érythrodysesthésie palmo-plantaire L’effet indésirable le plus fréquent rapporté dans les essais cliniques sein/ovaire était l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP). L’incidence globale de l’EPP était de 41,3 % et de 51,1 % pour les essais cliniques ovaire et sein, respectivement. Ces effets étaient essentiellement légers, des cas sévères (grade 3) ayant été rapportés chez 16,3 % et 19,6 % des patients. L’incidence rapportée des cas mettant en jeu le pronostic vital (grade 4) était <1 %. Rarement, l’EPP a entrainé un arrêt définitif du traitement (1,9 % et 10,8 %). L’EPP a été décrite chez 16 % des patients atteints d’un myélome multiple, traités par une thérapie combinée de Caelyx pegylated liposomal avec le bortézomib. Une EPP de grade 3 a été rapportée chez 5 % des patients. Aucune EPP de grade 4 n’a été décrite. Le taux d’EPP était sensiblement inférieur dans la population SK- SIDA (1,3 % tous grades, 0,4 % EPP de grade 3, aucune EPP de grade 4). Voir rubrique 4.4. Infections opportunistes Des effets indésirables respiratoires ont été fréquemment observés au cours des études cliniques avec Caelyx pegylated liposomal et peuvent être liés à des infections opportunistes (IO) chez les patients atteints du SIDA. Les infections opportunistes sont observées dans le sarcome de Kaposi après administration de Caelyx pegylated liposomal et sont couramment observées chez la plupart des patients atteints d'une immunodéficience liée au VIH. Les IO les plus souvent observées dans les études cliniques ont été les candidoses, les infections à cytomégalovirus, à herpes simplex, les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii et les infections à Mycobacterium avium complex. Toxicité cardiaque Une incidence accrue d'insuffisance cardiaque congestive est associée au traitement à base de doxorubicine pour des doses cumulées individuelles > 450 mg/m² ou à des doses plus faibles chez des patients ayant un facteur de risque cardiaque. Des biopsies endomyocardiques chez neuf patients sur dix avec SK-SIDA recevant des doses cumulées de Caelyx pegylated liposomal supérieures à 460 mg/m² n’indique pas de cardiomyopathie induite par l'anthracycline. La dose recommandée de Caelyx pegylated liposomal pour le sarcome de Kaposi associé au SIDA est de 20 mg/m2 toutes les deux à trois semaines. La dose cumulée pour laquelle on pourrait craindre une cardiotoxicité chez ces patients SK-SIDA (> 400 mg/m2) correspond à plus de 20 cycles de Caelyx pegylated liposomal pendant 40 à 60 semaines. De plus, des biopsies endomyocardiques ont été effectuées chez 8 patients avec tumeur solide avec des doses d’anthracycline cumulées de 509 mg/m²-1 680 mg/m². La fourchette des scores de cardiotoxicité de Billingham était de grade 0−1,5. Ces niveaux de score sont cohérents avec une absence de cardiotoxicité ou une cardiotoxicité faible.

15

Dans l’étude pivot de phase III versus doxorubicine, 58/509 (11,4 %) patients randomisés (10 traités par Caelyx pegylated liposomal à la dose de 50 mg/m² toutes les 4 semaines contre 48 traités par la doxorubicine à la dose de 60 mg/m² toutes les 3 semaines) ont bien présenté les critères définissant la cardiotoxicité pendant le traitement et/ou pendant le suivi. La cardiotoxicité était définie soit par une baisse de 20 points ou plus par rapport à la valeur de base si la mesure de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) au repos demeurait dans les limites normales, soit par une baisse de 10 points ou plus si la mesure de la FEVG devenait anormale (plus faible que la limite inférieure normale). Aucun des 10 patients traités par Caelyx pegylated liposomal présentant une cardiotoxicité basée sur les critères FEVG tels que définis ci-dessus n’a développé de signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive. Par contre, 10 des 48 patients traités par doxorubicine présentant une cardiotoxicité basée sur ces mêmes critères ont développé des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive. Chez les patients avec tumeurs solides, dont le sous-groupe de patients avec cancer du sein et de l’ovaire, traités à la dose de 50 mg/m²/cycle avec des doses cumulées individuelles d’anthracycline allant jusqu’à 1 532 mg/m², l’incidence d’un dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif était faible. Parmi les 418 patients traités avec Caelyx pegylated liposomal à la dose de 50 mg/m²/cycle, et ayant eu une mesure de base de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et au moins une mesure de suivi évaluées par une scintigraphie myocardique, 88 patients avaient une dose cumulée d’anthracycline > 400 mg/m², un niveau d’exposition associé à un risque augmenté de toxicité cardiovasculaire avec une formulation conventionnelle de doxorubicine. Seuls 13 des 88 patients (15 %) présentaient au moins un changement cliniquement significatif de leur FEVG, défini par une valeur de FEVG inférieure à 45 % ou une diminution d’au moins 20 points par rapport à la valeur de base. De plus, 1 seul patient (dose cumulée individuelle d’anthracycline de 944 mg/m²), a arrêté le traitement à l’étude en raison de symptômes cliniques d’insuffisance cardiaque congestive. Phénomène de rappel après radiothérapie Une récidive de radiodermite liée à une radiothérapie préalable a été peu fréquemment observée après l'administration de Caelyx pegylated liposomal. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*. 4.9 Surdosage Un surdosage aigu en chlorhydrate de doxorubicine aggrave les effets toxiques sur les lésions muqueuses, la leucopénie et la thrombopénie. Le traitement du surdosage aigu des patients avec myélosuppression sévère consiste en une hospitalisation, des antibiotiques, des transfusions de plaquettes et de granulocytes et le traitement symptomatique des lésions muqueuses. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : agents cytotoxiques (anthracyclines et substances apparentées), Code ATC : L01DB01. Mécanisme d’action La substance active de Caelyx pegylated liposomal est le chlorhydrate de doxorubicine, un antibiotique cytotoxique anthracyclinique, obtenu à partir de Streptomyces peucetius var. caesius. Le mécanisme exact de l'activité anti-tumorale de la doxorubicine n'est pas connu. On pense généralement que c'est l'inhibition de l'ADN, de l'ARN et de la synthèse protéique qui est responsable

16

du principal effet cytotoxique. C'est probablement le résultat de l'intercalation de l'anthracycline entre les paires de bases adjacentes de l'ADN dans la double hélice, ce qui empêche son déroulement en vue de sa réplication. Efficacité et sécurité cliniques Une étude de phase III randomisée comparant Caelyx pegylated liposomal à la doxorubicine chez des patients présentant un cancer du sein métastatique a été conduite chez 509 patients. L’objectif du protocole de démontrer la non infériorité entre Caelyx pegylated liposomal et la doxorubicine a été atteint, la valeur de l’Hazard Ratio (HR) pour la survie sans progression (SSP) était de 1,0 (IC à 95 % pour le HR = 0,82 - 1,22). Les valeurs de l’HR pour la SSP après ajustement sur les facteurs de pronostic étaient similaires à celles observées pour la population en intention de traiter (ITT). L’analyse de la cardiotoxicité prenant en compte la dose cumulée d’anthracycline a montré que le risque de développer un effet cardiaque était significativement plus faible avec Caelyx pegylated liposomal qu’avec la doxorubicine (HR=3,16, p < 0,001). A des doses cumulées supérieures à 450 mg/m² aucun effet cardiaque n’a été rapporté avec Caelyx pegylated liposomal. Une étude de phase III comparant Caelyx pegylated liposomal au topotécan chez des patients présentant un carcinome épithélial de l’ovaire en échec après une chimiothérapie de première ligne à base de platine a été conduite chez 474 patients. Une augmentation de la survie globale (SG) a été notée pour les patients traités par Caelyx pegylated liposomal comparativement aux patients traités par le topotécan, comme l’indique le hasard ratio (HR) de 1,216 (IC à 95 % : 1,000 ; 1,478), p=0,050. Les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient de 56,3 %, 34,7 % et 20,2 % respectivement pour Caelyx pegylated liposomal, et de 54,0 %, 23,6 % et 13,2 % pour le topotécan. Dans le sous-groupe de patients dont la maladie était sensible au platine, la différence était plus importante : HR de 1,432 (IC à 95 % : 1,066 ; 1,923), p=0,017. Les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 74,1 %, 51,2 % et 28,4 % pour Caelyx pegylated liposomal et de 66,2 %, 31,0 % et 17,5 % pour le topotécan. Les traitements étaient comparables dans le sous-groupe de patients dont la maladie était résistante au platine : HR de 1,069 (IC à 95 % : 0,823 ; 1,387), p=0,618. Les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 41,5 %, 21,1 % et 13,8 % pour Caelyx pegylated liposomal et de 43,2 %, 17,2 % et 9,5 % pour le topotécan. Une étude de phase III randomisée, en groupes parallèles, ouverte, multicentrique, comparant la tolérance et l'efficacité de l'association Caelyx pegylated liposomal + bortézomib versus bortézomib en monothérapie chez des patients atteints de myélome multiple qui avaient reçu au moins un traitement antérieur et qui n'avaient pas progressé pendant le traitement à base d'anthracycline, a été conduite chez 646 patients. Une amélioration significative du critère principal temps avant progression (TTP) a été observée pour les patients ayant reçu l'association Caelyx pegylated liposomal + bortézomib comparativement aux patients ayant reçu le bortézomib en monothérapie, amélioration indiquée par une réduction du risque (RR) de 35 % (IC à 95 % : 21-47 %), p < 0,0001, basée sur 407 événements TTP. Le TTP médian était de 6,9 mois pour les patients sous bortézomib en monothérapie, contre 8,9 mois pour les patients sous Caelyx pegylated liposomal + bortézomib. Une analyse intermédiaire définie par le protocole (basée sur 249 événements TTP) a entraîné un arrêt précoce de l'étude, l'efficacité étant démontrée. Cette analyse intermédiaire a montré une réduction du risque de 45 % (IC à 95 % : 29-57 %), p < 0,0001. Le TTP médian était de 6,5 mois dans le groupe bortézomib en monothérapie, contre 9,3 mois dans le groupe Caelyx pegylated liposomal + bortézomib. Ces résultats, quoique précoces, constituaient l'analyse finale définie par le protocole. L’analyse finale de la survie globale réalisée après une durée médiane de suivi de 8,6 ans n’a montré aucune différence significative en termes de survie globale entre les deux bras de traitement. La médiane de survie globale était de 30,8 mois (IC à 95% ; 25,2-36,5 mois) chez les patients traités par bortézomib en monothérapie et de 33,0 mois (IC à 95% ; 28,9-37,1 mois) chez les patients traités par l’association Caelyx pegylated liposomal + bortézomib. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques

17

Caelyx pegylated liposomal est une formulation liposomale pégylée de chlorhydrate de doxorubicine, ayant une longue durée de circulation sanguine. Les liposomes pégylés contiennent des segments greffés en surface par le polymère hydrophile de méthoxypolyéthylène glycol (MPEG). Ces groupements linéaires de MPEG sont étalés sur la surface du liposome créant ainsi une pellicule protectrice qui réduit les interactions entre la double membrane lipidique et les composés plasmatiques. Cette disposition permet aux liposomes Caelyx pegylated liposomal de se maintenir pendant des périodes prolongées dans la circulation sanguine. Les liposomes pégylés sont suffisamment petits (diamètre moyen approximatif 100 nm) pour passer intacts (extravasation) à travers les vaisseaux tumoraux altérés qui irriguent la tumeur. La preuve de la pénétration et de l'accumulation dans les tumeurs des liposomes pégylés à partir des vaisseaux sanguins a été établie dans les carcinomes coliques C-26 de la souris et chez la souris transgénique porteuse de lésions de type sarcome de Kaposi. Les liposomes pégylés ont également une matrice lipidique de faible perméabilité et un système tampon aqueux qui permet de maintenir le chlorhydrate de doxorubicine sous forme encapsulée pendant le temps où le liposome reste dans la circulation. La pharmacocinétique plasmatique de Caelyx pegylated liposomal chez l’homme diffère significativement de celle rapportée par la littérature pour les préparations conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine. A faibles doses (10 mg/m² - 20 mg/m²) Caelyx pegylated liposomal présente une pharmacocinétique linéaire. Sur l’intervalle de dose de 10 mg/m² - 60 mg/m² Caelyx pegylated liposomal présente une pharmacocinétique non-linéaire. Le chlorhydrate de doxorubicine conventionnel présente une distribution tissulaire étendue (volume de distribution de 700 à 1 100 L/m2) et une clairance d'élimination rapide (24 à 73 L/h/m2). Au contraire, le profil pharmacocinétique de Caelyx pegylated liposomal montre que Caelyx pegylated liposomal est surtout confiné dans le volume vasculaire et que la clairance de la doxorubicine à partir du sang dépend du véhicule liposomal. La doxorubicine devient disponible lorsque les liposomes s'extravasent et pénètrent dans le compartiment tissulaire. A doses équivalentes, les valeurs de la concentration plasmatique et les valeurs de l'ASC de Caelyx pegylated liposomal qui représentent surtout le chlorhydrate de doxorubicine liposomal pégylé (contenant 90 % à 95 % de la doxorubicine mesurée) sont significativement plus élevées que celles observées avec les préparations conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine. Caelyx pegylated liposomal ne doit pas être remplacé par d’autres formulations à base de chlorhydrate de doxorubicine. Pharmacocinétique de population Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx pegylated liposomal ont été évalués chez 120 patients issus de 10 études cliniques différentes en utilisant une analyse pharmacocinétique de population. Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx pegylated liposomal sur l’intervalle de doses de 10 mg/m² à 60 mg/m² étaient bien décrits par un modèle bi-compartimental non-linéaire d’ordre zéro et une élimination type Michaelis-Menten. La clairance intrinsèque moyenne de Caelyx pegylated liposomal était de 0,030 L/h/m² (intervalle 0,008 à 0,152 L/h/m²) et le volume de distribution moyen était de 1,93 L/m² (intervalle 0,96 – 3,85 L/m²) proche du volume plasmatique. La demi-vie apparente s’étalait entre 24 – 231 heures, avec une moyenne de 73,9 heures. Patients avec cancer du sein Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx pegylated liposomal déterminés sur 18 patients avec un cancer du sein étaient similaires aux paramètres pharmacocinétiques déterminés sur une population plus grande de 120 patients avec différents cancers. La clairance intrinsèque moyenne était de 0,016 L/h/m² (intervalle 0,008 – 0,027 L/h/m²), le volume de distribution central moyen était de 1,46 L/m² (intervalle 1,10 – 1,64 L/m²). La demi-vie apparente moyenne était de 71,5 heures (intervalle 45,2 - 98,5 heures).

18

Patients avec cancer ovarien Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx pegylated liposomal déterminés sur 11 patients avec carcinome ovarien étaient similaires aux paramètres pharmacocinétiques déterminés sur une population plus grande de 120 patients avec différents cancers. La clairance intrinsèque moyenne était de 0,021 L/h/m² (intervalle 0,009 – 0,041 L/h/m²), le volume de distribution moyen était de 1,95 l/m² (intervalle 1,67 – 2,40 L/m²). La demi-vie apparente moyenne était de 75,0 heures (intervalle 36,1 – 125 heures). Patients avec un SK associé au SIDA Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de Caelyx pegylated liposomal ont été évalués chez 23 patients avec SK qui avaient reçu des doses uniques de 20 mg/m² administrées par perfusion de 30 minutes. Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx pegylated liposomal (représentant principalement le chlorhydrate de doxorubicine liposomal pégylé et de faibles doses de chlorhydrate de doxorubicine non-encapsulé) observés après des doses de 20 mg/m² sont présentés dans le tableau 6. Tableau 6. Paramètres pharmacocinétiques chez des patients avec SK-SIDA traités par Caelyx pegylated liposomal Moyenne ± déviation standard Paramètres 20 mg/m2 (n = 23) Concentration plasmatique maximale* (µg/ml) 8,34 ± 0,49 Clairance plasmatique (L/h/m2) Volume de distribution (L/m2) ASC (µg/ml⋅h) λ1 demi-vie (heures) λ2 demi-vie (heures)

*Mesurée à la fin d'une perfusion de 30 minutes 5.3 Données de sécurité préclinique D'après les études de toxicité par administration réitérée conduites chez l'animal, le profil toxicologique de Caelyx pegylated liposomal est semblable à celui observé chez l'homme pour les traitements par perfusion au long cours de chlorhydrate de doxorubicine conventionnel. Avec Caelyx pegylated liposomal, l'encapsulage du chlorhydrate de doxorubicine dans des liposomes pégylés conduit à modifier l'intensité de ces effets de la façon suivante : Toxicité cardiaque Des études chez le lapin ont démontré une cardiotoxicité plus faible de Caelyx pegylated liposomal par rapport aux préparations conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine. Toxicité dermatologique Au cours d'études de toxicité par administration réitérée de Caelyx pegylated liposomal chez le rat et le chien, des lésions dermiques inflammatoires sévères avec ulcération ont été observées à des doses thérapeutiques. Dans l'étude chez le chien, l'incidence et la sévérité de ces lésions ont été réduites en diminuant les doses ou en espaçant les cycles. Des lésions identiques à celles connues sous le nom d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont également été observées chez des malades traités par des perfusions au long cours (voir rubrique 4.8). Réponse anaphylactoïde Au cours d'études de toxicité par administration réitérée chez le chien, une réponse aiguë caractérisée par hypotension, pâleur des muqueuses, sialorrhée, vomissement, périodes d'hyperactivité suivies d'hypoactivité et de léthargie, a été observée après administration de liposomes pégylés (placebo). Une réponse similaire, mais moins sévère, a également été observée chez les chiens traités par Caelyx pegylated liposomal et le chlorhydrate de doxorubicine conventionnel.

19

L'hypotension a pu être réduite par un traitement préalable par antihistaminiques. Quoi qu'il en soit, les réponses obtenues n'ont jamais mis en cause le pronostic vital et les chiens se sont rapidement rétablis après arrêt du traitement. Toxicité locale Les études de tolérance sous-cutanée suggèrent une diminution du risque de lésion de la peau et des tissus adjacents par Caelyx pegylated liposomal par rapport au chlorhydrate de doxorubicine conventionnel en cas d'extravasation. Mutagénèse et cancérogénèse Bien qu'aucune étude n'ait été conduite avec Caelyx pegylated liposomal, le chlorhydrate de doxorubicine, substance pharmacologiquement active de Caelyx pegylated liposomal, est mutagène et cancérogène. Les liposomes pégylés placebo ne sont ni mutagènes ni génotoxiques. Action sur la reproduction Après administration d'une dose unique de 36 mg/kg, Caelyx pegylated liposomal a provoqué des atrophies ovariennes et testiculaires faibles et modérées chez la souris. Chez le rat, après administration réitérée de doses ≥ 0,25 mg/kg/jour, on a observé une diminution du poids des testicules et une hypospermie ; chez le chien, après administration réitérée de doses de 1 mg/kg/jour, on a observé une dégénération diffuse des tubes séminifères et une diminution notable de la spermatogenèse (voir rubrique 4.6). Néphrotoxicité Une étude a montré que Caelyx pegylated liposomal administré en intraveineux, à une dose unique, de plus de deux fois la dose clinique, produit une toxicité rénale chez les singes. La toxicité rénale a d’ailleurs été observée avec le chlorhydrate de doxorubicine chez les rats et les lapins avec des doses uniques inférieures. L’analyse des données de tolérance de Caelyx pegylated liposomal chez les patients depuis la mise sur le marché n'a pas suggéré un lien significatif entre néphrotoxicité et Caelyx pegylated liposomal, par conséquent ces observations chez les singes peuvent ne pas être pertinentes dans l'évaluation des risques pour le patient. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Sel sodique de α-(2-[1,2-distéaroyl-sn-glycéro(3)phosphooxy]éthylcarbamoyl)-ω- méthoxypoly(oxyéthylène)-40 (MPEG-DSPE) phosphatidylcholine intégralement hydrogénée de soja (HSPC) cholestérol sulfate d'ammonium saccharose histidine eau pour préparation injectable acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) 6.2 Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. 6.3 Durée de conservation 2 ans. Après dilution :

20

- La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C. - D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé extemporanément. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excéder 24 heures entre 2°C et 8°C. - Les flacons partiellement utilisés doivent être éliminés. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3. 6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur Flacon en verre de type I, avec un bouchon gris de bromobutyle siliconé et une capsule protectrice en aluminium, avec un volume disponible de 10 ml (20 mg) ou 25 ml (50 mg). Caelyx pegylated liposomal est présenté en boîte de un flacon ou de dix flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation Ne pas utiliser le produit en présence de précipité ou de toute autre particule. La dispersion de Caelyx pegylated liposomal doit être manipulée avec prudence. Il convient de porter des gants. En cas de contact de Caelyx pegylated liposomal avec la peau ou les muqueuses, laver aussitôt et abondamment à l'eau et au savon. Caelyx pegylated liposomal doit être manipulé et éliminé selon les mêmes principes que les autres médicaments anticancéreux conformément à la réglementation en vigueur. Calculer la dose de Caelyx pegylated liposomal à administrer (en fonction de la dose recommandée et de la surface corporelle du malade). Prélever le volume de Caelyx pegylated liposomal dans une seringue stérile. Respecter strictement les consignes d'asepsie car le Caelyx pegylated liposomal ne contient aucun agent conservateur ou bactériostatique. La dose requise de Caelyx pegylated liposomal doit être diluée avant toute administration dans du glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion. Pour des doses < 90 mg, diluer Caelyx pegylated liposomal dans 250 ml, et pour des doses ≥ 90 mg, diluer Caelyx pegylated liposomal dans 500 ml. La perfusion peut être administrée sur une période de 60 ou 90 minutes comme mentionné dans la rubrique 4.2. L'utilisation de tout diluant autre que le glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion, ou le recours à tout agent bactériostatique tel l'alcool benzylique peut provoquer une précipitation de Caelyx pegylated liposomal. Il est recommandé de brancher en Y la perfusion de Caelyx pegylated liposomal sur une perfusion intraveineuse de glucose à 5 % (50 mg/ml). La perfusion peut être faite au travers d’une veine périphérique. Ne pas utiliser de filtre en ligne. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Baxter Holding B.V. Kobaltweg 49, 3542 CE Utrecht,

21

Pays-Bas 8. NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/96/011/001 EU/1/96/011/002 EU/1/96/011/003 EU/1/96/011/004 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION Date de première autorisation : 21 juin 1996 Date du dernier renouvellement : 19 mai 2006 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

22

ANNEXE II

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

23

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Janssen Pharmaceutica NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgique Simtra Deutschland GmbH, Kantstrasse 2, 33790 Halle/Westfalen, Allemagne Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament. B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2). C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR) Les exigences relatives à la soumission des PSUR pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de Gestion des Risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. Un PGR actualisé devra être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments. • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

24

ANNEXE III

ÉTIQUETAGE ET NOTICE

25

A. ÉTIQUETAGE

26

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL BOITE 20 mg/10 ml – 1 flacon CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL BOITE 20 mg/10 ml – 10 flacons 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion Chlorhydrate de doxorubicine 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) Un ml de Caelyx pegylated liposomal contient 2 mg de chlorhydrate de doxorubicine. 3. LISTE DES EXCIPIENTS Excipients : sel sodique de α-(2-[1,2-distéaroyl-sn-glycéro(3)phosphooxy]éthylcarbamoyl)-ω- méthoxypoly(oxyéthylène)-40, phosphatidylcholine intégralement hydrogénée de soja, cholestérol, sulfate d'ammonium, saccharose, histidine, eau pour préparation injectable, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU 1 flacon 10 flacons 20 mg/10 ml 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Voie intraveineuse après dilution. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE Ne pas remplacer par d’autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine. 8. DATE DE PÉREMPTION EXP 9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

27

A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Cytotoxique 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Baxter Holding B.V. Kobaltweg 49, 3542 CE Utrecht, Pays-Bas 12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/96/011/001 (1 flacon) EU/1/96/011/002 (10 flacons) 13. NUMÉRO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE 15. INDICATIONS D’UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée. 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D <code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.> 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC: SN: NN:

28

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL BOITE 50 mg/25 ml – 1 flacon CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL BOITE 50 mg/25 ml – 10 flacons 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion Chlorhydrate de doxorubicine 2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) Un ml de Caelyx pegylated liposomal contient 2 mg de chlorhydrate de doxorubicine. 3. LISTE DES EXCIPIENTS Excipients : sel sodique de α-(2-[1,2-distéaroyl-sn-glycéro(3)phosphooxy]éthylcarbamoyl)-ω- méthoxypoly(oxyéthylène)-40, phosphatidylcholine intégralement hydrogénée de soja, cholestérol, sulfate d'ammonium, saccharose, histidine, eau pour préparation injectable, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium. 4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU 1 flacon 10 flacons 50 mg/25 ml 5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Voie intraveineuse après dilution. Lire la notice avant utilisation. 6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants. 7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE Ne pas remplacer par d’autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine. 8. DATE DE PÉREMPTION EXP

29

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. 10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Cytotoxique 11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Baxter Holding B.V. Kobaltweg 49, 3542 CE Utrecht, Pays-Bas 12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE EU/1/96/011/003 (1 flacon) EU/1/96/011/004 (10 flacons) 13. NUMERO DU LOT Lot 14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE 15. INDICATIONS D’UTILISATION 16. INFORMATIONS EN BRAILLE Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée. 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D <code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.> 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC: SN: NN:

30

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL ÉTIQUETTE 20 mg/10 ml 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml concentré stérile Chlorhydrate de doxorubicine IV après dilution. 2. MODE D’ADMINISTRATION 3. DATE DE PÉREMPTION EXP 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ 20 mg/10 ml 6. AUTRES

31

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES CAELYX PEGYLATED LIPOSOMAL ÉTIQUETTE 50 mg/25 ml 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml concentré stérile Chlorhydrate de doxorubicine IV après dilution. 2. MODE D’ADMINISTRATION 3. DATE DE PÉREMPTION EXP 4. NUMÉRO DU LOT Lot 5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ 50 mg/25 ml 6. AUTRES

32

B. NOTICE

33

Notice: information de l’utilisateur

Caelyx pegylated liposomal 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Chlorhydrate de doxorubicine

Veuillez lire attentivement cette notice avant d'utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu'est-ce que Caelyx pegylated liposomal et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Caelyx pegylated liposomal 3. Comment utiliser Caelyx pegylated liposomal 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Caelyx pegylated liposomal 6. Contenu de l’emballage et autres informations 1. Qu'est-ce que Caelyx pegylated liposomal et dans quel cas est-il utilisé ? Caelyx pegylated liposomal est un agent antitumoral. Caelyx pegylated liposomal est utilisé pour traiter le cancer du sein chez les patients présentant un risque cardiaque. Caelyx pegylated liposomal est aussi utilisé pour traiter le cancer de l’ovaire. Il est utilisé pour tuer les cellules cancéreuses, diminuer la taille de la tumeur, retarder la croissance de la tumeur, et augmenter votre survie. Caelyx pegylated liposomal est également utilisé en association avec un autre médicament, le bortézomib, pour traiter le myélome multiple (un cancer du sang) chez les patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur. Caelyx pegylated liposomal est également utilisé pour améliorer votre sarcome de Kaposi, c'est-à-dire pour aplanir, réduire le poids et même le volume du cancer. D'autres symptômes du sarcome de Kaposi, tels que la tuméfaction autour de la tumeur, peuvent également diminuer ou disparaître. Caelyx pegylated liposomal contient un médicament capable d'interagir avec les cellules afin de tuer de façon sélective les cellules cancéreuses. Le chlorhydrate de doxorubicine de Caelyx pegylated liposomal est inclus dans de très petites sphères, appelées liposomes pégylés, qui permettent un passage sélectif du médicament à partir de la circulation sanguine dans les cellules cancéreuses plutôt que dans le tissu normal sain. 2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Caelyx pegylated liposomal ? N’utilisez jamais Caelyx pegylated liposomal - si vous êtes allergique au chlorhydrate de doxorubicine, à l’arachide ou soja, ou à l’un des composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Avertissements et précautions Vous devez informer votre médecin dans les cas suivants : - si vous êtes traité pour une maladie du cœur ou du foie ;

34

- si vous êtes diabétique, car Caelyx pegylated liposomal contient certains sucres qui peuvent nécessiter un ajustement thérapeutique de votre diabète ; - si vous avez un sarcome de Kaposi et avez subi une ablation de la rate ; - si vous remarquez des plaies, une décoloration ou une sensation de gêne dans votre bouche. Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse ont été observés chez des patients recevant de la doxorubicine liposomale pégylée, dont des cas fatals. Les symptômes de la pneumopathie interstitielle diffuse sont la toux et un essoufflement, parfois accompagnés de fièvre, qui ne sont pas dus à une activité physique. Si vous ressentez ces symptômes qui peuvent être le signe d’une pneumopathie interstitielle diffuse, consultez immédiatement un médecin. Enfants et adolescents L’utilisation de Caelyx pegylated liposomal chez l’enfant et l’adolescent n’est pas recommandée car l’effet du médicament sur eux est inconnu. Autres médicaments et Caelyx pegylated liposomal Informez votre médecin ou votre pharmacien - si vous prenez ou avez pris récemment un autre médicament, y compris un médicament obtenu sans ordonnance ; - de tout autre traitement anticancéreux en cours ou antérieur, une attention particulière devant être portée aux traitements qui diminuent le nombre de globules blancs car ceci pourrait engendrer une diminution plus grande du nombre de globules blancs. Si vous ne savez pas quels traitements vous avez reçus ou quelles maladies vous avez eues, parlez-en avec votre médecin. Grossesse et allaitement Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Le chlorhydrate de doxorubicine, substance active de Caelyx pegylated liposomal pouvant provoquer des malformations fœtales, il est important de prévenir votre médecin si vous pensez être enceinte. Les femmes doivent éviter d'être enceintes et utiliser une contraception pendant qu’elles prennent Caelyx pegylated liposomal ainsi que pendant les huit mois qui suivent l’arrêt du traitement par Caelyx pegylated liposomal. Les hommes doivent utiliser une contraception pendant qu’ils prennent Caelyx pegylated liposomal ainsi que pendant les six mois qui suivent l’arrêt du traitement par Caelyx pegylated liposomal, afin que leur partenaire ne soit pas enceinte. Le chlorhydrate de doxorubicine pouvant être nocif pour l'enfant allaité, les femmes doivent interrompre l’allaitement avant de commencer le traitement par Caelyx pegylated liposomal. Les experts de la santé recommandent que les femmes infectées par le VIH n’allaitent en aucun cas leurs enfants afin d’éviter la transmission du VIH. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas ou n’utilisez aucun outil ou machine si vous vous sentez fatigué ou endormi en raison du traitement par Caelyx pegylated liposomal. Caelyx pegylated liposomal contient l’huile de soja et du sodium Caelyx pegylated liposomal contient l’huile de soja. Si vous êtes allergique à l’arachide ou au soja, ne pas utiliser ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol sodium (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ». 3. Comment utiliser Caelyx pegylated liposomal ? Caelyx pegylated liposomal est une formulation particulière. Il ne doit pas être remplacé par d’autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine.

35

En quelle quantité Caelyx pegylated liposomal est-il administré Si vous êtes traitée pour un cancer du sein ou de l’ovaire, Caelyx pegylated liposomal sera administré à la dose de 50 mg par mètre carré de surface corporelle (calculée d'après votre taille et votre poids). La dose est réadministrée toutes les 4 semaines tant que la maladie ne progresse pas et que vous supportez bien le traitement. Si vous êtes traité pour un myélome multiple, et avez déjà reçu au moins un traitement pour cela, Caelyx pegylated liposomal sera administré à la dose de 30 mg par mètre carré de surface corporelle (calculée d'après votre taille et votre poids), en perfusion intraveineuse de 1 heure au 4ème jour du traitement de 3 semaines par le bortézomib, immédiatement après la perfusion de bortézomib. L'administration sera répétée aussi longtemps que vous présenterez une réponse satisfaisante et une bonne tolérance au traitement. Si vous êtes traité pour un sarcome de Kaposi, Caelyx pegylated liposomal sera administré à la dose de 20 mg par mètre carré de surface corporelle (calculée d'après votre taille et votre poids). L’administration sera répétée toutes les 2 à 3 semaines pendant 2 à 3 mois, puis aussi souvent que nécessaire pour assurer une amélioration de votre maladie. Comment Caelyx pegylated liposomal est-il administré Caelyx pegylated liposomal vous sera administré par votre médecin en goutte-à-goutte (perfusion) dans une veine. En fonction de la dose et de l’indication, cela peut prendre de 30 minutes à plus d’une heure (par exemple 90 minutes). Si vous avez pris plus de Caelyx pegylated liposomal que vous n’auriez dû Un surdosage aigu aggrave les effets indésirables tels que douleurs dans la bouche ou diminution du nombre de cellules sanguines blanches et de plaquettes dans le sang. Le traitement comprendra l’administration d’antibiotiques, des transfusions de plaquettes, l’utilisation de facteurs stimulant la production des cellules sanguines blanches et un traitement symptomatique des lésions de la bouche. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien. 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. En cours de perfusion de Caelyx pegylated liposomal, les réactions suivantes peuvent survenir : - réaction allergique grave pouvant comprendre un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, une difficulté à avaler ou à respirer, une éruption cutanée qui démange (urticaire) - voies respiratoires enflammées et rétrécies dans les poumons, provoquant de la toux, un sifflement et un essoufflement (asthme) - bouffées de chaleur, transpiration, frissons ou fièvre - douleur ou gêne au niveau du thorax - douleur dans le dos - tension artérielle élevée ou basse - rythme cardiaque rapide - épilepsie Une fuite de liquide de perfusion , des veines vers les tissus sous-cutanés peut se produire. Si le goutte-à-goutte de Caelyx pegylated liposomal vous provoque une brûlure ou une douleur locale, avertissez immédiatement votre médecin.

36

Votre médecin doit être immédiatement contacté si l’un des effets secondaires graves suivants est observé : - vous avez de la fièvre, vous vous sentez fatigué(e) ou si vous avez des hématomes ou de saignements (très fréquent) - rougeur, gonflement, desquamation ou sensibilité, essentiellement des mains ou des pieds (syndrome ‘mains-pieds’). Ces effets ont été très fréquemment observés et sont parfois graves. Dans les cas graves, ces effets peuvent empêcher certaines activités quotidiennes et peuvent nécessiter 4 semaines ou plus avant guérison complète. Le médecin peut souhaiter retarder et/ou réduire la dose du traitement suivant (voir stratégies pour prévenir et traiter le syndrome mains- pieds, ci-dessous) - lésions dans la bouche, diarrhée sévère ou vomissement ou nausée (très fréquent) - infections (fréquent), notamment infections pulmonaires (pneumonie) ou infections pouvant affecter votre vue - essoufflement (fréquent) - douleur intense à l’estomac (fréquent) - faiblesse intense (fréquent) - réaction allergique grave, qui peut comprendre un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, des difficultés à avaler ou à respirer, une éruption cutanée qui démange (urticaire) (peu fréquent) - arrêt cardiaque (le cœur arrête de battre) ; insuffisance cardiaque, dans laquelle le cœur ne pompe plus assez de sang pour tout l’organisme, ce qui vous essouffle et peut conduire à un gonflement des jambes (peu fréquent) - caillot de sang qui se déplace vers les poumons, provoque des douleurs dans le thorax et vous rend essoufflé(e) (peu fréquent) - œdème, sensation de chaleur ou sensibilité des tissus mous de la jambe, parfois avec une douleur qui s’aggrave quand vous vous tenez debout ou quand vous marchez (rare) - éruption grave ou mettant en jeu le pronostic vital, avec ampoules et desquamation de la peau, en particulier autour de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales (syndrome de Stevens-Johnson) ou sur la plus grande partie du corps (nécrolyse épidermique toxique) (rare) Autres effets indésirables Entre les perfusions, les effets suivants peuvent survenir : Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d’une personne sur 10) - diminution du nombre de globules blancs, ce qui augmente le risque d’infections. Dans de rares cas, le faible nombre de globules blancs peut entrainer une infection grave. L’anémie (diminution du nombre de globules rouges) peut entrainer de la fatigue, et une diminution des plaquettes sanguines peut augmenter le risque de saignement. C’est en raison de ces possibles modifications au niveau de vos cellules sanguines que vous effectuerez régulièrement des analyses de sang. - diminution d’appétit - constipation - éruptions cutanées, notamment rougeur de la peau, éruption cutanée allergique, éruption rouge ou proéminente de la peau - perte de cheveux - douleur dans les muscles et les muscles du thorax, les articulations, les bras ou les jambes - sensation d’être très fatigué Effets indésirables fréquents (peuvent toucher jusqu’à une personne sur 10) - infections, notamment infection grave dans tout le corps (septicémie), infections pulmonaires, infections par le virus herpes zoster (zona), infection bactérienne particulière (infection par le complexe Mycobacterium avium), infection du tractus urinaire, infections fongiques (notamment, muguet et muguet dans la bouche) infection du follicule pileux, gorge infectée ou irritée, nez, sinus ou gorge infectés (rhume) - faible nombre d’un type de globules blancs (neutrophiles), avec fièvre - importante perte de poids et fonte musculaire, manque d’eau dans le corps (déshydratation), faible taux de potassium, de sodium ou de calcium dans le sang

37

- sensation de confusion, anxiété, dépression, difficultés à dormir - lésions des nerfs qui peuvent entrainer picotements, fourmillements, douleur ou perte de la sensation de douleur, douleur nerveuse, sensation inhabituelle dans la peau (comme picotement ou sensation d’insectes sous la peau), diminution des sensations ou de la sensibilité, en particulier de la peau - modification du goût, maux de tête, sensation de somnolence avec peu d’énergie, sensation de vertiges - inflammation des yeux (conjonctivite) - rythme cardiaque rapide - tension artérielle élevée ou basse, bouffées congestives - essoufflement, qui peut être lié à un effort, saignement de nez, toux - inflammation de la muqueuse de l’estomac ou du tube digestif, ulcères dans la bouche, indigestion, difficultés à avaler, douleur dans la bouche, sécheresse de la bouche - problèmes de peau, notamment desquamation ou peau sèche, rougeur, ampoules ou ulcère sur la peau, démangeaisons, taches sombres - transpiration excessive - spasmes ou douleurs musculaires - douleurs, notamment dans les muscles, les os ou le dos - douleur lors de la miction (passage de l’urine) - réaction allergique lors de la perfusion du médicament, maladie pseudo-grippale, frissons, inflammation du revêtement des cavités et conduits du corps, comme le nez, la bouche ou la trachée, sensation de faiblesse, malaise général, gonflement dû à une accumulation de liquide dans le corps, mains, chevilles ou pieds gonflés - perte de poids Quand Caelyx pegylated liposomal est utilisé seul, certains de ces effets ont moins de chance de se produire et certains ne se sont pas produits du tout. Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu’à une personne sur 100) - infections par le virus herpes simplex (boutons de fièvre ou herpès génital), infection fongique - faible nombre de tous les types de cellules sanguines, augmentation du nombre de plaquettes (cellules qui aident le sang à coaguler) - réaction allergique - taux élevé de potassium dans le sang, taux faible de magnésium dans le sang - lésions aux nerfs affectant plusieurs zones du corps - épilepsie, évanouissement - sensation désagréable ou douloureuse, en particulier au toucher, somnolence - vision trouble, yeux qui pleurent - sensation de rythme cardiaque rapide ou irrégulier (palpitations), maladie du muscle cardiaque, dommage au cœur - dommage tissulaire (nécrose) à l’endroit de l’injection, inflammation des veines qui entraine gonflement et douleur, sensation de vertige quand on se relève pour s’assoir ou se mettre debout - gêne au thorax - flatulence, gencives enflammées (gingivite) - problèmes ou éruptions sur la peau, notamment desquamation, éruption allergique, ulcères ou urticaires, décoloration de la peau, modification de la couleur naturelle de la peau (pigment), petites taches rouges ou pourpres provoquées par des saignements sous la peau, problèmes aux ongles, acné - faiblesse musculaire - douleur aux seins - irritation ou douleur à l’endroit de l’injection - gonflement du visage, température corporelle élevée - réapparition de symptômes (comme inflammation, rougeur ou douleur) sur une partie du corps qui a précédemment été soumise à une radiothérapie ou dans une veine qui a été précédemment endommagée par une injection de chimiothérapie

38

Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu’à une personne sur 1000) - infections survenant chez les personnes ayant un système immunitaire faible - faible nombre des cellules sanguines produites dans la moelle osseuse - inflammation de la rétine, qui peut modifier la vision ou rendre aveugle - rythme cardiaque anormal, tracé cardiaque anormal à l’ECG (électrocardiogramme) et peut être accompagné d’un battement cardiaque lent, problème cardiaque affectant le battement et le rythme, couleur bleuâtre de la peau et des muqueuses causée par un faible taux d’oxygène dans le sang - gonflement des vaisseaux sanguins - sensation de gorge serrée - langue douloureuse et enflée, ulcères sur les lèvres - éruption cutanée avec ampoules - infection vaginale, rougeur du scrotum - problèmes avec le revêtement des cavités et des conduits du corps, comme le nez, la bouche ou la trachée - résultats anormaux des tests sanguins du foie, taux élevé de ‘créatinine’ dans le sang Fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) - cancer du sang, qui se développe rapidement et affecte les cellules sanguines (leucémie myéloïde aigüe), maladie de la moelle osseuse qui affecte les cellules sanguines (syndrome myélodysplasique), cancer de la bouche ou des lèvres - Toux et essoufflement, éventuellement accompagnés de fièvre, qui ne sont pas dus à une activité physique (pneumopathie interstitielle diffuse) - Obstruction de très petits vaisseaux sanguins dans les reins (microangiopathie thrombotique limitée au rein) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en annexe V*. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament. Les stratégies pour prévenir et traiter le syndrome main/pied incluent : - de tremper vos mains et/ou vos pieds dans une bassine d’eau froide quand cela est possible (par ex. pendant que vous regardez la télévision, que vous lisez ou que vous écoutez la radio) ; - de garder vos mains et vos pieds découverts (pas de gants, chaussettes, etc.) ; - de rester dans des endroits frais ; - de prendre des bains froids lorsqu’il fait chaud ; - d’éviter l’exercice vigoureux qui peut entraîner un traumatisme des pieds (par ex. jogging) ; - d’éviter l’exposition de la peau à une eau trop chaude (par ex. jacuzzis, saunas) ; - d’éviter les chaussures trop serrées ou celles avec talons hauts. Pyridoxine (Vitamine B6) : - la vitamine B6 est disponible sans prescription ; - prenez 50-150 mg par jour en commençant dès les premiers signes de rougeur ou de picotement. 5. Comment conserver Caelyx pegylated liposomal ? Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Après dilution : La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.

39

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé extemporanément. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excéder 24 heures entre 2°C et 8°C. Les flacons partiellement utilisés doivent être éliminés. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l'étiquette et la boîte. N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez la présence d’un précipité ou de toute autre particule. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement. 6. Contenu de l’emballage et autres informations Ce que contient Caelyx pegylated liposomal - La substance active est le chlorhydrate de doxorubicine. Un ml de Caelyx pegylated liposomal contient 2 mg de chlorhydrate de doxorubicine sous une forme liposomale pégylée. - Les autres composants sont le sel sodique de α-(2-[1,2-distéaroyl-sn- glycéro(3)phosphooxy]éthylcarbamoyl)-ω-méthoxypoly(oxyéthylène)-40 (MPEG-DSPE), la phosphatidylcholine intégralement hydrogénée de soja (HSPC), le cholestérol, le sulfate d'ammonium, le saccharose, l’histidine, l’eau pour préparation injectable, l’acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) et l’hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH). Voir rubrique 2. Caelyx pegylated liposomal solution à diluer pour perfusion : flacons contenant 10 ml (20 mg) ou 25 ml (50 mg). Comment se présente Caelyx pegylated liposomal et contenu de l’emballage extérieur Caelyx pegylated liposomal est stérile, translucide et rouge. Caelyx pegylated liposomal est disponible en flacons de verre en boîte unitaire ou boîte de dix flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Baxter Holding B.V. Kobaltweg 49, 3542 CE Utrecht, Pays-Bas Fabricant Janssen Pharmaceutica NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique Simtra Deutschland GmbH Kantstrasse 2 33790 Halle/Westfalen Allemagne Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

40

België/Belgique/Belgien Baxter Belgium SPRL/BVBA Tél/Tel: +32 (0)2 386 80 00 braine_reception@baxter.com

Lietuva Baxter Holding B.V. Tel.: +31 (0)30 2488 911

България Baxter Holding B.V. Teл.: +31 (0)30 2488 911

Luxembourg/Luxemburg Baxter Belgium SPRL/BVBA Tél/Tel: +32 (0)2 386 80 00 braine_reception@baxter.com Česká republika BAXTER CZECH spol. s r.o. Tel: +420 225 774 111

Magyarország Baxter Hungary Kft. Tel: +36 1 202 1980

Danmark Baxter A/S Tlf: +45 4816 6400

Malta Baxter Holding B.V. Tel: +44 (0)1635 206345 Deutschland Baxter Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 31701-0 info_de@baxter.com

Nederland Baxter B.V. Tel: +31 (0)30 2488 911 utrecht_reception@baxter.com Eesti Baxter Holding B.V. Tel.: +31 (0)30 2488 911

Norge Baxter AS Tlf: +47 22 58 48 00 Ελλάδα Baxter (Hellas) Ε.Π.Ε., Τηλ: +30 210 28 80 000

Österreich Baxter Healthcare GmbH Tel: +43 1 71120 0 austria_office_healthcare@baxter.com España Baxter S.L. Tel: +34 91 678 93 00

Polska Baxter Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 488 37 77

France Baxter SAS Tél: +33 1 34 61 50 50

Portugal Baxter Médico Farmacêutica, Lda. Tel: +351 21 925 25 00 Hrvatska Baxter Healthcare d.o.o. Tel: +385 1 6610314

România BAXTER HEALTHCARE SRL Tel: +40 372 302 053 Ireland Baxter Holding B.V. Tel: +44 (0)1635 206345

Slovenija Baxter d.o.o. Tel:+386 1 320 06 59 Ísland Baxter Medical AB Sími: +46 (0) 20 78 81 15

Slovenská republika Baxter Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 32 10 11 50 Italia Baxter S.p.A. Tel: +390632491233

Suomi/Finland Baxter Oy Puh/Tel: +358 (0) 800 144 233

41

Κύπρος Baxter Holding B.V. Τηλ: +31 (0)30 2488 911

Sverige Baxter Medical AB Tel: +46 (0) 20 78 81 15

Latvija Baxter Holding B.V. Tel.: +31 (0)30 2488 911

United Kingdom (Northern Ireland) Baxter Holding B.V. Tel: +44 (0)1635 206345 La dernière date à laquelle cette notice a été approuvée est Avril 2026 Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

42

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé (voir rubrique 3) : La dispersion de Caelyx pegylated liposomal doit être manipulée avec prudence. Il convient de porter des gants. En cas de contact de Caelyx pegylated liposomal avec la peau ou les muqueuses, laver aussitôt et abondamment à l'eau et au savon. Caelyx pegylated liposomal doit être manipulé et éliminé selon les mêmes principes que les autres médicaments anticancéreux en accord avec les exigences locales. Calculer la dose de Caelyx pegylated liposomal à administrer (en fonction de la dose recommandée et de la surface corporelle du patient). Prélever le volume approprié de Caelyx pegylated liposomal dans une seringue stérile. Respecter strictement les consignes d'asepsie car Caelyx pegylated liposomal ne contient aucun agent conservateur ou bactériostatique. La dose requise de Caelyx pegylated liposomal doit être diluée avant administration dans du glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion. Pour des doses < 90 mg, diluer Caelyx pegylated liposomal dans 250 ml, et pour des doses ≥ 90 mg, diluer Caelyx pegylated liposomal dans 500 ml. Afin de minimiser le risque de réaction à la perfusion, la dose initiale est administrée à une vitesse inférieure à 1 mg/minute. Si aucune réaction à la perfusion n’est observée, les perfusions ultérieures de Caelyx pegylated liposomal peuvent être administrées sur une période de 60 minutes. Dans le programme d’études sur le cancer du sein, chez les patients présentant des réactions à la perfusion, la modification suivante du schéma de perfusion a été autorisée : 5 % de la dose totale était perfusée lentement pendant les 15 premières minutes. Si la perfusion était tolérée sans réaction, la vitesse de perfusion était doublée pour les 15 minutes suivantes. Si la perfusion était bien tolérée, celle-ci se poursuivait pendant les 60 minutes suivantes avec une durée totale de perfusion de 90 minutes. Si le patient présente des symptômes ou signes précoces de réaction à la perfusion, interrompre immédiatement la perfusion, donner des prémédications appropriées (antihistaminique et/ou corticoïde à action immédiate) et recommencer à une vitesse plus faible. L'utilisation de tout diluant autre que le glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion, ou la présence de tout agent bactériostatique tel l'alcool benzylique peut provoquer une précipitation de Caelyx pegylated liposomal. Il est recommandé de brancher en Y la perfusion de Caelyx pegylated liposomal sur une perfusion intraveineuse de glucose à 5 % (50 mg/ml). La perfusion peut être faite au travers d’une veine périphérique. Ne pas utiliser de filtre en ligne.

43