ANNEXE I

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ISENTRESS 400 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de raltégravir (sous forme potassique).

Excipient(s) à effet notoire Chaque comprimé contient 26,06 mg de lactose (sous forme monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé ovale, rose, portant « 227 » sur une face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

ISENTRESS est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

ISENTRESS doit être utilisé en association avec d’autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes

La posologie recommandée est de 400 mg (un comprimé), deux fois par jour.

Population pédiatrique La posologie recommandée pour les patients pédiatriques pesant au moins 25 kg est de 400 mg (un comprimé) deux fois par jour. Le comprimé à croquer peut être utilisé en cas d’impossibilité à avaler

le comprimé.

Autres formulations et dosages disponibles : ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à croquer et sous la forme de granulés pour suspension buvable. Se référer aux RCP des comprimés à croquer et des granulés pour

suspension buvable pour des informations additionnelles sur la posologie. La sécurité et l’efficacité du raltégravir chez les nouveau-nés prématurés (<37 semaines de gestation)

et de faible poids de naissance (<2 000 g) n’ont pas été établies. Il n’y a pas de données disponibles pour cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.

La posologie maximale pour le comprimé à croquer est de 300 mg deux fois par jour. En raison de la différence des profils pharmacocinétiques, ni les comprimés à croquer ni les granulés pour suspension

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buvable ne doivent être remplacés par le comprimé à 400 mg ou le comprimé à 600 mg (voir rubrique 5.2). Les comprimés à croquer et les granulés pour suspension buvable n’ont pas été étudiés chez les adultes ou les adolescents (de 12 à 18 ans) infectés par le VIH.

ISENTRESS est également disponible pour les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), sous forme de comprimé à 600 mg devant être administré à la posologie de 1 200 mg une fois par jour (2 comprimés de 600 mg) chez les patients naïfs de traitement ou les patients virologiquement contrôlés par un traitement initial d’ISENTRESS 400 mg en deux prises par jour. Le comprimé à 400 mg ne doit pas être utilisé pour le schéma posologique à 1 200 mg en une prise par jour. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du comprimé à 600 mg pour plus d’informations sur la posologie.

Sujets âgés Les informations concernant l’utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir rubrique 5.2). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.

Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée. La sécurité et l’efficacité du raltégravir n’ont pas été établies chez les patients ayant

des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

Voie orale. Les comprimés d’ISENTRESS 400 mg peuvent être administrés avec ou sans aliments. Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou coupés en raison de changements attendus dans le profil pharmacocinétique.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Données générales

Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas l’infection par le VIH et qu’ils n’ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du VIH par voie sanguine.

Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de

réduire le risque d’échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique 5.1).

Chez les patients naïfs de traitement, les données issues de l’étude clinique menée avec le raltégravir sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).

Dépression

Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés particulièrement chez des patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Le

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raltégravir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un antécédent de dépression ou de

maladie psychiatrique.

Insuffisance hépatique

La sécurité et l’efficacité du raltégravir n’ont pas été établies chez les patients ayant des troubles hépatiques sévères sous-jacents. Le raltégravir devra donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique,

présentent une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de manifestation d’une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un

arrêt du traitement doit être envisagé.

Il y a un risque plus élevé d’évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez les patients atteints d’une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au

VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une

raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des

manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les

infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et

un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre d’une restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté

du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après

la mise en place du traitement.

Anti-acides

L’administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l’aluminium et du magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. L’administration

concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Rifampicine

Le raltégravir doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine

réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l’impact sur l’efficacité du raltégravir n’est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la

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dose de raltégravir peut être envisagé chez l’adulte. Il n’y a pas de données pour guider la co- administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.5).

Myopathie et rhabdomyolyse

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. A utiliser avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque

tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées et d'hypersensibilité sévères

Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales ont été

rapportées chez des patients prenant raltégravir, en association dans la plupart des cas avec des médicaments susceptibles d’entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d’hypersensibilité ont également été rapportées et ont été caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par des dysfonctionnements d’organes, y compris une insuffisance hépatique. Le raltégravir et les autres

médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d’hypersensibilité (tels que mais pas

exclusivement : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue, douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, hépatite, éosinophilie, angio-œdème). L’état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques,

devront être surveillés et un traitement médical approprié devra être initié. Un retard dans l’arrêt du traitement par raltégravir ou d’un des autres agents suspectés après l’apparition d’une éruption cutanée

sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.

Réactions cutanées

Des cas d’éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant

une association comportant raltégravir et darunavir versus les patients recevant le raltégravir sans darunavir ou le darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études in vitro montrent que le raltégravir n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP), qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A, qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur les UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 1A1 et 2B7, ni d’effet inducteur sur le CYP3A4, et qu’il n’inhibe pas le transport médié par la glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n’est pas attendu que le raltégravir modifie la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine P.

Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement métabolisé par

glucuronidation médiée par l'UGT1A1.

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Une variabilité inter et intra individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.

Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Dans les études d’interactions, le raltégravir n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’étravirine, du maraviroc, du fumarate de ténofovir disoproxil, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir.

Dans certaines études, la co-administration de raltégravir avec le darunavir a entraîné une légère diminution des concentrations plasmatiques du darunavir ; le mécanisme de cet effet est inconnu. Cependant, l’effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être cliniquement significatif.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir

Le raltégravir étant principalement métabolisé par l’UGT1A1, le raltégravir doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l’UGT1A1 (comme la

rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l’impact sur l’efficacité du raltégravir n’est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne

peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé chez l’adulte. Il n’y a pas de données pour guider la co-administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4). L’effet d’autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la

phénytoïne et le phénobarbital) sur l’UGT1A1 n’est pas connu. Des inducteurs moins puissants (tels que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent

être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.

La co-administration de raltégravir avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants de l’UGT1A1 (tels que l’atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir. Des inhibiteurs moins puissants de l’UGT1A1 (tels que indinavir, saquinavir) peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une moindre mesure, comparé à l’atazanavir. De plus, le fumarate de ténofovir disoproxil peut augmenter les concentrations

plasmatiques du raltégravir, cependant, le mécanisme de cet effet est inconnu (voir tableau 1). Dans les études cliniques, une grande partie des patients recevait un traitement de fond optimisé comportant l’atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil, deux médicaments entraînant des augmentations

de la concentration plasmatique du raltégravir. Le profil de sécurité d’emploi observé chez ces patients recevant l’atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil a généralement été comparable au profil

de sécurité d’emploi des patients ne recevant pas ces médicaments. Aucune adaptation posologique n’est donc nécessaire.

L’administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant des cations métalliques bivalents peut réduire l’absorption du raltégravir par chélation, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. La prise d’anti-acides contenant de l’aluminium et du magnésium dans les 6 heures avant ou après l’administration de raltégravir a significativement diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir. Par conséquent, l’administration concomitante

de raltégravir avec des anti-acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium n’est pas recommandée. L’administration concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate

de calcium a diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir ; cependant, cette interaction n’est pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, en cas d’administration concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium, aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

La co-administration de raltégravir avec d’autres agents qui augmentent le pH gastrique (tels qu’oméprazole et famotidine) peut augmenter le taux d’absorption du raltégravir et causer une

augmentation des concentrations plasmatiques du raltégravir (voir tableau 1). Les profils de sécurité d’emploi dans le sous-groupe des patients en essais de phase III prenant des inhibiteurs de la pompe à proton ou des antagonistes des récepteurs H2 étaient comparables à ceux qui ne prenaient pas ces anti-

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acides. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire avec la prise d’inhibiteur de

la pompe à proton ou d’antagoniste des récepteurs H2.

Toutes les études d’interaction ont été conduites chez l’adulte.

Tableau 1 Interactions : données pharmacocinétiques

Médicaments par classe thérapeutique	Interaction (mécanisme, si connu)	Recommandations concernant la co-administration
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs de la protéase (IP)
Atazanavir/ritonavir (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 41 %  raltégravir C12 h 77 %  raltégravir Cmax 24 % (Inhibition de l’UGT1A1)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir.
Tipranavir/ritonavir (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 24 %  raltégravir C12 h 55 %  raltégravir Cmax 18 % (Induction de l’UGT1A1)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz (raltégravir 400 mg dose unique)	 raltégravir ASC 36 %  raltégravir C12 h 21 %  raltégravir Cmax 36 % (Induction de l’UGT1A1)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir.
Etravirine (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 10 %  raltégravir C12 h 34 %  raltégravir Cmax 11 % (Induction de l’UGT1A1)  étravirine ASC 10 %  étravirine C12 h 17 %  étravirine Cmax 4 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir ou l’étravirine.
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Fumarate de ténofovir disoproxil (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 49 %  raltégravir C12 h 3 % raltégravir Cmax ↑ 64 % (Mécanisme d’interaction non connu)  ténofovir ASC 10 %  ténofovir C24 h 13 % ténofovir Cmax ↓ 23 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir ou le fumarate de ténofovir disoproxil.
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 37 %  raltégravir C12 h 28 %  raltégravir Cmax 33 % (Mécanisme d’interaction non connu)  maraviroc ASC 14 %  maraviroc C12 h 10 % maraviroc Cmax ↓ 21 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir ou le maraviroc.
ANTIVIRAUX DU VHC
Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A
Bocéprévir (raltégravir 400 mg dose unique)	 raltégravir ASC 4 %  raltégravir C12 h 25 %  raltégravir Cmax 11 % (Mécanisme d’interaction non connu)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir ou le bocéprévir.

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Médicaments par classe thérapeutique	Interaction (mécanisme, si connu)	Recommandations concernant la co-administration
ANTIMICROBIENS
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine (raltégravir 400 mg dose unique)	 raltégravir ASC 40 %  raltégravir C12 h 61 %  raltégravir Cmax 38 % (Induction de l’UGT1A1)	La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques de raltégravir. Si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé (voir rubrique 4.4).
SEDATIFS
Midazolam (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 midazolam ASC 8 % midazolam Cmax ↑ 3 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir ou le midazolam. Ces résultats montrent que le raltégravir n’est pas un inducteur ou un inhibiteur du CYP3A4, et que le raltégravir n’est donc pas supposé modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4.
ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES
Anti-acide (hydroxide d’aluminium et de magnésium) (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 49 %  raltégravir C12 h 63 %  raltégravir Cmax 44 % 2 heures avant le raltégravir  raltégravir ASC 51 %  raltégravir C12 h 56 %  raltégravir Cmax 51 % 2 heures après le raltégravir  raltégravir ASC 30 %  raltégravir C12 h 57 %  raltégravir Cmax 24 % 6 heures avant le raltégravir  raltégravir ASC 13 %  raltégravir C12 h 50 %  raltégravir Cmax 10 % 6 heures après le raltégravir  raltégravir ASC 11 %  raltégravir C12 h 49 %  raltégravir Cmax 10 % (chélation des cations métalliques)	Les anti-acides contenant de l’aluminium et du magnésium diminuent les concentrations plasmatiques du raltégravir. L’administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium n’est pas recommandée.
Anti-acide (carbonate de calcium) (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 55 %  raltégravir C12 h 32 %  raltégravir Cmax 52 % (chélation des cations métalliques)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir.
AUTRES CATIONS METALLIQUES
Sels de fer	Attendu :  Raltégravir ASC (chélation des cations métalliques)	L'administration simultanée de sels de fer devrait réduire les concentrations plasmatiques du raltégravir ; prendre les sels de fer à au moins deux heures de distance de l'administration du raltégravir peut permettre de limiter cet effet.
ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	raltégravir ASC ↑ 37 % raltégravir C12 h ↑ 24 % raltégravir Cmax ↑ 51 % (solubilité accrue)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir.

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Médicaments par classe thérapeutique	Interaction (mécanisme, si connu)	Recommandations concernant la co-administration
Famotidine (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	raltégravir ASC ↑ 44 % raltégravir C12 h ↑ 6 % raltégravir Cmax ↑ 60 % (solubilité accrue)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinylestradiol Norelgestromine (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 éthinylestradiol ASC 2 % éthinylestradiol Cmax ↑ 6 % norelgestromine ASC ↑ 14 % norelgestromine Cmax ↑ 29 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir ou les contraceptifs hormonaux (à base d’œstrogène ou de progestérone)
ANALGESIQUES OPIACES
Méthadone (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 méthadone ASC  méthadone Cmax	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir ou la méthadone

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n'a mis en évidence

aucun effet malformatif . Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né. Raltégravir 400 mg deux fois par jour peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.

Registre des grossesses sous antirétroviraux Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d’une administration de raltégravir par inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en

place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.

En règle générale, lorsqu’il est décidé d’utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte pour traiter des infections par le VIH, et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH vers le nouveau-né, les données animales ainsi que l’expérience clinique chez la femme enceinte doivent

être prises en compte afin de définir la sécurité d’emploi chez le fœtus.

Allaitement

Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et de ce fait des effets sur les nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolites dans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).

Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourission afin d’éviter la

transmission du VIH.

Fertilité

Il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez l’homme.

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4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Dans des essais cliniques randomisés, raltégravir 400 mg a été administré deux fois par jour en association avec un traitement de fond fixe ou optimisé, à des patients adultes naïfs de traitement (N = 547) et prétraités (N = 462) jusqu’à 96 semaines. 531 autres patients naïfs de traitement ont reçu 1 200 mg de raltégravir une fois par jour avec de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil jusqu’à 96 semaines. Voir rubrique 5.1.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été des céphalées, des nausées et des douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ont été un syndrome de restauration immunitaire et une éruption cutanée. Dans les essais cliniques, les taux d’interruption du raltégravir en raison de la survenue d’effets indésirables ont été de 5 % ou moins.

Des cas de rhabdomyolyse, un effet indésirable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis

la commercialisation de raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec le raltégravir (seul ou en association avec d’autres antirétroviraux), ainsi que les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d’organes. Les fréquences sont

définies comme suit : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables Raltégravir (seul ou en association avec d’autres ARV)
Infections et infestations	Peu fréquent	herpès génital, folliculite, gastro-entérite, herpès simplex, infection à virus herpès, zona, grippe, abcès d’un ganglion lymphatique, molluscum contagiosum, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires hautes
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)	Peu fréquent	papillome cutané
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent	anémie, anémie par carence en fer, douleur d’un ganglion lymphatique, lymphadénopathies, neutropénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire	Peu fréquent	syndrome de restauration immunitaire, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent Peu fréquent	perte d’appétit cachexie, diabète sucré, dyslipidémie, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation de l’appétit, polydipsie, mauvaise répartition des graisses

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Classes de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables Raltégravir (seul ou en association avec d’autres ARV)
Affections psychiatriques	Fréquent	rêves anormaux, insomnie, cauchemars, comportement anormal, dépression
	Peu fréquent	troubles mentaux, tentative de suicide, anxiété, état confusionnel, humeur dépressive, dépression majeure, insomnie de milieu de nuit, modifications de l’humeur, crise de panique, troubles du sommeil, idées suicidaires, comportement suicidaire (en particulier chez les patients avec antécédent de maladie psychiatrique)
Affections du système nerveux	Fréquent	sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité psychomotrice
	Peu fréquent	amnésie, syndrome du canal carpien, troubles cognitifs, troubles de l’attention, sensation vertigineuse posturale, dysgueusie, hypersomnie, hypoesthésie, léthargie, troubles de la mémoire, migraine, neuropathie périphérique, paresthésie, somnolence, céphalée de tension, tremblements, mauvaise qualité du sommeil
Affections oculaires	Peu fréquent	altération de la vision
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Fréquent Peu fréquent	vertige acouphènes
Affections cardiaques	Peu fréquent	palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires
Affections vasculaires	Peu fréquent	bouffées de chaleur, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	dysphonie, épistaxis, congestion nasale
Affections gastro-intestinales	Fréquent Peu fréquent	distension abdominale, douleur abdominale, diarrhées, flatulence, nausées, vomissements, dyspepsie gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale haute, sensibilité abdominale, gêne ano-rectale, constipation, sécheresse buccale, gêne épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux gastro-œsophagien, gingivite, glossite, odynophagie, pancréatite aiguë, ulcère peptique, hémorragie rectale
Affections hépato-biliaires	Peu fréquent	hépatite, stéatose hépatique, hépatite alcoolique, insuffisance hépatique

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Classes de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables Raltégravir (seul ou en association avec d’autres ARV)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent Peu fréquent	rash acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau sèche, érythème, lipoatrophie faciale, hyperhidrose, lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipo- hypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit, prurit généralisé, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash prurigineux, lésions cutanées, urticaire, xérodermie, syndrome de Stevens-Johnson, éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS : Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Peu fréquent	arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc, douleur musculo-squelettique, myalgie, cervicalgie, ostéopénie, douleur aux extrémités, tendinite, rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent	insuffisance rénale, néphrite, lithiase rénale, nycturie, kystes rénaux, altération de la fonction rénale, néphrite tubulo-interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein	Peu fréquent	dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes de la ménopause
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent Peu fréquent	asthénie, fatigue, fièvre gêne thoracique, frissons, œdème de la face, augmentation du tissu adipeux, sensation de nervosité, malaise, masse sous-maxillaire, œdème périphérique, douleur
Investigations	Fréquent Peu fréquent	augmentation du taux d’alanine aminotransférase (ALAT), lymphocytes atypiques, augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux de triglycérides sanguins, lipase augmentée, augmentation du taux d’amylase pancréatique sanguine numération des neutrophiles absolus diminuée, phosphatase alcaline augmentée, albuminémie diminuée, amylasémie augmentée, bilirubinémie augmentée, cholestérolémie augmentée, créatininémie augmentée, glycémie augmentée, azote uréique du sang augmenté, créatine phosphokinase augmentée, glycémie à jeun augmentée, présence de glucose dans l’urine, lipoprotéines de haute densité augmentées, rapport international normalisé (INR) augmenté, lipoprotéines de basse densité augmentées, numération plaquettaire diminuée, globules rouges : recherche positive dans l’urine, tour de taille augmenté, prise de poids, globules blancs diminués
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Peu fréquent	surdose accidentelle

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Description de certains effets indésirables

Des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement recevant le raltégravir en association avec d’autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans

ces études, le risque de développement d’un cancer a été comparable dans les groupes recevant le raltégravir et dans ceux qui recevaient les traitements comparateurs.

Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de Grade 2-4 ont été observées chez des patients traités par raltégravir. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été

rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de risque généralement avérés, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement par des associations d’antirétroviraux. La fréquence de ces cas n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en

place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou

résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la

maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place

du traitement (voir rubrique 4.4).

Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un évènement grave : herpès

génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.

Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant raltégravir et darunavir par rapport aux associations contenant raltégravir sans darunavir ou darunavir sans raltégravir. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées au médicament se

sont produites à des taux similaires. Les taux d’éruptions cutanées ajustés en fonction de l’exposition (toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ; les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C Lors des essais cliniques, il y avait 79 patients co-infectés avec une hépatite B, 84 co-infectés avec une hépatite C et 8 patients co-infectés avec des hépatites B et C qui ont été traités avec du raltégravir en association avec d’autres médicaments pour le VIH-1. Généralement, le profil de sécurité d’emploi de raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C a été comparable à celui observé chez les patients sans co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou C bien que les taux d’anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients co- infectés avec le virus de l’hépatite B et/ou C.

A la semaine 96, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 11 %, 10 % et 9 % de tous les autres patients recevant du raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à la semaine 240, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade

par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 13 %, 13 % et 5 % de tous les autres patients recevant du raltégravir.

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Population pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans

Le raltégravir a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d’autres agents antirétroviraux dans l’étude IMPAACT

P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir.

Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu’à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.

Un patient a eu des effets indésirables de Grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice, comportement anormal et insomnie ; un patient a eu une éruption cutanée allergique grave de Grade 2 liée au médicament.

Un patient a présenté des anomalies des examens biologiques liées au médicament et considérées

comme graves : ASAT Grade 4 et ALAT Grade 3.

Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans

Le raltégravir a également été étudié chez 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d’autres agents antirétroviraux dans l’étude IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu’à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.

Un patient a présenté un rash allergique grave de Grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l’arrêt du traitement.

Nouveau-nés exposés au VIH-1 Dans l’étude IMPAACT P1110 (voir rubrique 5.2), les nourrissons éligibles devaient être nés à au moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-nés ont reçu 2 doses d’Isentress dans les 2 premières semaines de vie, et 26 nouveau-nés ont reçu une dose quotidienne pendant 6 semaines ; tous ont été suivis pendant 24 semaines. Il n’y a eu aucun effet indésirable clinique lié au médicament et il y a eu trois effets indésirables biologiques liés au médicament (une neutropénie transitoire de Grade 4 chez un sujet recevant de la zidovudine en prévention de la

transmission mère-enfant (PTME), et deux élévations de la bilirubine (l’une de Grade 1 et l’autre de Grade 2) considérées comme non graves et ne nécessitant pas de traitement spécifique).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

le système national de déclaration – voir	Annexe V

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible concernant le traitement d’un surdosage de raltégravir.

En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en œuvre, c’est-à-dire l’élimination du produit non absorbé du tube digestif, l’instauration d’une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d’un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut

prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.

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5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d’intégrase, Code ATC : J05AJ01.

Mécanisme d’action

Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l’intégrase, actif contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l’activité catalytique de l’intégrase, une

enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L’inhibition de l’intégrase empêche l’insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les génomes du VIH qui ne s’intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles

particules virales infectieuses, et par conséquent l’inhibition de l’intégration empêche la propagation de l’infection virale.

Activité antivirale in vitro

Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le

variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31  20 nM, a inhibé la réplication du VIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d’infection sur un seul cycle de

réplication, le raltégravir a inhibé l’infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et 5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.

Résistance

La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de résistance au raltégravir résultant de l’émergence de 2 mutations ou plus de l’intégrase. La plupart présentaient une mutation au niveau de l’acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l’acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l’acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu’une ou plusieurs mutations supplémentaires de l’intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K,

G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à l’inclusion et l’utilisation d’autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l’origine de la résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l’elvitégravir, un inhibiteur de

transfert de brin médié par l’intégrase. Les mutations au niveau de l’acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu’à l’elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une

résistance plus importante à l’elvitégravir qu’au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l’acide aminé 148, ainsi qu’une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.

Expérience clinique

La démonstration de l’efficacité de raltégravir était basée sur l’analyse des données à 96 semaines de

deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le VIH-1 et sur l’analyse des données à 240 semaines d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.

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Efficacité

Patients adultes prétraités

BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo) évaluaient la sécurité d’emploi et l’activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux

fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament de chacune des 3 classes d’antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été

déterminés par l’investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l’inclusion.

Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et

le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.

Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 2.

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Tableau 2 Résultats d’efficacité aux semaines 48 et 96

BENCHMRK 1 et 2 combinés 48 semaines 96 semaines

Raltégravir

Placebo + TO

400 mg 2 fois/jour + TO

400 mg

(n = 237)

(N = 237)

2 fois/jour + TO

Paramètre

(n = 462)

(N = 462)

Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 400 copies/mL (IC à 95 %)

Tous les patients† 72 (68 ; 76) 37 (31 ; 44) 62 (57 ; 66) 28 (23 ; 34) Caractéristiques à l’inclusion‡ ARN-VIH > 100 000 copies/mL 62 (53 ; 69) 17 (9 ; 27) 53 (45 ; 61) 15 (8 ; 25) ≤ 100 000 copies/mL 82 (77 ; 86) 49 (41 ; 58) 74 (69 ; 79) 39 (31 ; 47) Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 61 (53 ; 69) 21 (13 ; 32) 51 (42 ; 60) 14 (7 ; 24)

> 50 et ≤ 200 cellules/mm 80 (73 ; 85) 44 (33 ; 55) 70 (62 ; 77) 36 (25 ; 48)

> 200 cellules/mm3 83 (76 ; 89) 51 (39 ; 63) 78 (70 ; 85) 42 (30 ; 55) Score de sensibilité (GSS)§ 0 52 (42 ; 61) 8 (3 ; 17) 46 (36 ; 56) 5 (1 ; 13)

1 81 (75 ; 87) 40 (30 ; 51) 76 (69 ; 83) 31 (22 ; 42)

2 et plus 84 (77 ; 89) 65 (52 ; 76) 71 (63 ; 78) 56 (43 ; 69)

Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 50 copies/mL (IC à 95 %) Tous les patients† 62 (57 ; 67) 33 (27 ; 39) 57 (52 ; 62) 26 (21 ; 32) Caractéristiques à l’inclusion‡ ARN-VIH > 100 000 copies/mL 48 (40 ; 56) 16 (8 ; 26) 47 (39 ; 55) 13 (7 ; 23) ≤ 100 000 copies/mL 73 (68 ; 78) 43 (35 ; 52) 70 (64 ; 75) 36 (28 ; 45) Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 50 (41 ; 58) 20 (12 ; 31) 50 (41 ; 58) 13 (6 ; 22) > 50 et ≤ 200 cellules/mm 67 (59 ; 74) 39 (28 ; 50) 65 (57 ; 72) 32 (22 ; 44) > 200 cellules/mm3 76 (68 ; 83) 44 (32 ; 56) 71 (62 ; 78) 41 (29 ; 53) Score de sensibilité (GSS)§ 0 45 (35 ; 54) 3 (0 ; 11) 41 (32 ; 51) 5 (1 ; 13) 1 67 (59 ; 74) 37 (27 ; 48) 72 (64 ; 79) 28 (19 ; 39) 2 et plus 75 (68 ; 82) 59 (46 ; 71) 65 (56 ; 72) 53 (40 ; 66)

Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3

Tous les patients‡ 109 (98 ; 121) 45 (32 ; 57) 123 (110 ; 137) 49 (35 ; 63) Caractéristiques à l’inclusion‡ ARN-VIH > 100 000 copies/mL 126 (107 ; 144) 36 (17 ; 55) 140 (115 ; 165) 40 (16 ; 65) ≤ 100 000 copies/mL 100 (86 ; 115) 49 (33 ; 65) 114 (98 ; 131) 53 (36 ; 70) Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 121 (100 ; 142) 33 (18 ; 48) 130 (104 ; 156) 42 (17 ; 67)

> 50 et ≤ 200 cellules/mm 104 (88 ; 119) 47 (28 ; 66) 123 (103 ; 144) 56 (34 ; 79)

> 200 cellules/mm3 104 (80 ; 129) 54 (24 ; 84) 117 (90 ; 143) 48 (23 ; 73) Score de sensibilité (GSS)§ 0 81 (55 ; 106) 11 (4 ; 26) 97 (70 ; 124) 15 (-0 ; 31)

1 113 (96 ; 130) 44 (24 ; 63) 132 (111 ; 154) 45 (24 ; 66)

2 et plus 125 (105 ; 144) 76 (48 ; 103) 134 (108 ; 159) 90 (57 ; 123)

† Les sorties d’étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont

considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.

Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés. ‡ Pour l’analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à

50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique.

§ Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d’ARV par voie orale du traitement de fond

optimisé (TO) auquel l’isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance génotypique. L’utilisation de l’enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d’enfuvirtide a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.

De même, l’utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du

TO.

Le traitement par raltégravir a permis d’obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques  50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d’étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a été observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l’échec comprenaient une charge

virale élevée à l’inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.

17

Switch par raltégravir Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le

VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schéma thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deux

comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir, 2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+) ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients ayant des antécédents d’échec virologique n’ont pas été exclus et le nombre de traitements

antirétroviraux antérieurs n’était pas limité.

Ces études ont été interrompues après l’analyse primaire d’efficacité à 24 semaines car la non-

infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n’a pas été démontrée. Dans ces deux études, à la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des

patients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d’étude = échec). Pour ce qui est du besoin d’administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs, voir la rubrique 4.4.

Patients adultes naïfs de traitement L’étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus

comparateur actif) évaluait la sécurité d’emploi et l’activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale supérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN VIH lors de la sélection (≤ 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC

(positif ou négatif).

Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe

éfavirenz 600 mg au coucher.

Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines Concernant le critère primaire d’efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité par le raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l’éfavirenz. La différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre que le raltégravir est non-inférieur à l’éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité <0,001). A la semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 3 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les

patients de l’étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour.

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Tableau 3 Résultats d’efficacité aux semaines 48 et 240

Etude STARTMRK 48 semaines 240 semaines

Raltégravir

Efavirenz

Paramètre

400 mg 2 fois/jour

600 mg au coucher

(n = 281)

(n = 282)

Pourcentage de patients ayant un ARN VIH <50 copies/mL (IC à 95 %)

Tous les patients† 86 (81 ; 90) 82 (77 ; 86) 71 (65 ; 76) 61 (55 ; 67) Caractéristiques à l’inclusion‡ ARN VIH > 100 000 copies/mL 91 (85 ; 95) 89 (83 ; 94) 70 (62 ; 77) 65 (56 ; 72) ≤ 100 000 copies/mL 93 (86 ; 97) 89 (82 ; 94) 72 (64 ; 80) 58 (49 ; 66) Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 84 (64 ; 95) 86 (67 ; 96) 58 (37 ; 77) 77 (58 ; 90)

> 50 et ≤ 200 cellules/mm3 89 (81 ; 95) 86 (77 ; 92) 67 (57 ; 76) 60 (50 ; 69)

> 200 cellules/mm3 94 (89 ; 98) 92 (87 ; 96) 76 (68 ; 82) 60 (51 ; 68)

Sous-type viral Clade B 90 (85 ; 94) 89 (83 ; 93) 71 (65 ; 77) 59 (52 ; 65)

Non clade B 96 (87 ; 100) 91 (78 ; 97) 68 (54 ; 79) 70 (54 ; 82)

Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %) ; cellules/mm3

Tous les patients‡ 189 (174 ; 204) 163 (148 ; 178) 374 (345 ; 403) 312 (284 ; 339) Caractéristiques à l’inclusion‡ ARN VIH > 100 000 copies/mL 196 (174 ; 219) 192 (169 ; 214) 392 (350 ; 435) 329 (293 ; 364) ≤ 100 000 copies/mL 180 (160 ; 200) 134 (115 ; 153) 350 (312 ; 388) 294 (251 ; 337) Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 170 (122 ; 218) 152 (123 ; 180) 304 (209) ; 399) 314 (242 ; 386) > 50 et ≤ 200 cellules/mm3 193 (169 ; 217) 175 (151 ; 198) 413 (360 ; 465) 306 (264 ; 348) > 200 cellules/mm3 190 (168 ; 212) 157 (134 ; 181) 358 (321 ; 395) 316 (272 ; 359) Sous-type viral Clade B 187 (170 ; 204) 164 (147 ; 181) 380 (346 ; 414) 303 (272 ; 333) Non clade B 189 (153 ; 225) 156 (121 ; 190) 332 (275 ; 388) 329 (260 ; 398)

† Les sorties d’étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont

considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.

Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés. ‡ Pour l’analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50

et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique.

Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.

Le raltégravir et l’éfavirenz ont été administrés avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans IMPAACT P1066 est une étude multicentrique de phase I/II en ouvert pour évaluer le profil

pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité du raltégravir chez les enfants infectés par le VIH. 126 enfants et adolescents prétraités âgés de 2 à 18 ans ont été inclus dans cette étude. Les patients étaient stratifiés par âge, incluant les adolescents en premier, puis successivement

les enfants plus jeunes. Les patients recevaient soit la formulation en comprimé à 400 mg (patients âgés de 6 à 18 ans), soit la formulation en comprimés à croquer (patients âgés de 2 à moins de 12 ans).

Le raltégravir était administré avec un traitement de fond optimisé.

La phase initiale de recherche de dose incluait une évaluation pharmacocinétique intensive. La

sélection de la dose était basée sur l’obtention d’une exposition plasmatique et d’une concentration résiduelle de raltégravir comparables à celles observées chez l’adulte, ainsi que d’une sécurité d’emploi acceptable à court terme. Après sélection de la dose, d’autres patients ont été inclus pour évaluer la sécurité d’emploi à long terme, la tolérance et l’efficacité. Parmi les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir (voir rubrique 4.2).

19

Tableau 4 Caractéristiques à l’inclusion et résultats d’efficacité aux semaines 24 et 48 de l’étude IMPAACT P1066 (patients âgés de 2 à 18 ans)

Population avec la dose finale

Paramètre

n = 96

Données démographiques

Age (années), médiane [intervalle] 13 [2 – 18] Sexe masculin 49 % Origine ethnique

Caucasien 34 % Noir 59 % Caractéristiques à l’inclusion

ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne [intervalle] 4,3 [2,7 - 6)] nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle] 481 [0 – 2 361] pourcentage de CD4, médiane [intervalle] 23,3 % [0 –44] ARN VIH-1> 100 000 copies/mL 8 % VIH CDC catégorie B ou C 59 % Utilisation antérieure d’ARV par classe

INNTI 78 %

IP 83 %

Réponse Semaine 24 Semaine 48

Diminution ≥1 log10 de l’ARN VIH par rapport à l’inclusion ou < 400 copies/mL 72 % 79 %

ARN VIH < 50 copies/mL 54 % 57 %

Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis l’inclusion

119 cellules/mm3

156 cellules/mm3

(3,8 %)

(4,6 %)

Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans L’étude IMPAACT P1066 incluait également des nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans précédemment traités par un antirétroviral, en prophylaxie pour la prévention de la

transmission du virus de la mère à l’enfant (PTME) et/ou en association avec d’autres traitements antirétroviraux pour la prise en charge d’une infection par le VIH. Le raltégravir était administré sous forme de granulés pour suspension buvable, sans tenir compte de la prise d’aliments, associé à un

traitement de fond optimisé incluant du lopinavir avec du ritonavir chez deux tiers des patients.

20

Tableau 5 Caractéristiques à l’inclusion et résultats d’efficacité aux semaines 24 et 48 de l’étude IMPAACT P1066 (patients âgés de 4 semaines à moins de 2 ans)

Paramètre n = 26

Données démographiques

Age (semaines), médiane [intervalle] 28 [4 – 100] Sexe masculin 65 % Origine ethnique

Caucasien 8 % Noir 85 % Caractéristiques à l’inclusion

ARN VIH-1 plasmatique (log10 copies/mL), moyenne [intervalle] 5,7 [3,1 - 7)] nombre de cellules CD4 (cellules/mm3), médiane [intervalle] 1 400 [31 – 3 648] pourcentage de CD4, médiane [intervalle] 18,6 % [3,3 – 39,3] ARN VIH-1 > 100 000 copies/mL 69 % VIH CDC catégorie B ou C 23 % Utilisation antérieure d’ARV par classe

INNTI 73 % INTI 46 % IP 19 %

Réponse Semaine 24 Semaine 48

Diminution ≥1 log10 de l’ARN VIH par rapport à l’inclusion ou < 400 copies/mL 91 % 85 %

ARN VIH < 50 copies/mL 43 % 53 %

Augmentation moyenne des cellules CD4 (%) depuis l’inclusion

492 cellules/mm3

500 cellules/mm3

(7,8 %)

(7,5 %)

Echec virologique Semaine 24 Semaine 48 Non répondeur 0 0

Rebond virologique 0 4

Nombre de génotype disponible* 0 2

* Un patient a eu une mutation à la position 155

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un tmax d’environ 3 heures après administration. L’ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La C12 h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg. La proportionnalité par rapport aux doses administrées n’a pas été établie chez les patients.

En cas d’administration deux fois par jour, l’état d’équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement

dans un délai d’environ 2 jours. On note peu ou pas d’accumulation au niveau de l’ASC et de la Cmax et une légère accumulation au niveau de la C12 h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n’a pas été établie.

Le raltégravir peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études pivots de sécurité d’emploi et d’efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de l’alimentation. L’administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en graisses n’a pas eu d’incidence cliniquement significative sur l’ASC du raltégravir (augmentation de 13 % par rapport à l’administration à jeun). La C12 h a augmenté de 66 % et la Cmax de 5 % après un repas modérément riche en graisses comparé à l’administration à jeun. L’administration du raltégravir

21

après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l’ASC et la Cmax d’un facteur 2 et la C12 h d’un facteur 4,1. L’administration du raltégravir après un repas pauvre en graisses a diminué l’ASC et la Cmax respectivement de 46 % et de 52 % ; la C12 h est restée globalement inchangée. L’administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à l’administration à jeun.

Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter-

individuelle de la C12 h observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C12 h observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d’administration au

regard de la nourriture et de l’utilisation concomitante de médicaments.

Distribution

Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l’intervalle de concentrations de 2 à 10 µM. Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière notable dans le cerveau.

Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à 53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la

concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois

inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.

Biotransformation et excrétion

La demi-vie apparente d’élimination terminale du raltégravir est d’environ 9h, avec une demi-vie de phase α plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de l’ASC. Après administration d’une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement

dans les fèces et dans l’urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie proviendrait de l’hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu’observé dans les études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été

détectés dans l’urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité

plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des inhibiteurs chimiques sélectifs d’une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l’ADNc montrent que l’UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du

glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l’homme est une glucuronidation médiée par l’UGT1A1.

Polymorphisme de l’UGT1A1 Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport

des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des moyennes géométriques de la C12 h a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un polymorphisme génétique.

Populations particulières

Population pédiatrique Dans une étude de comparaison de formulation, chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité

orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l’administration du comprimé à croquer lors d’un repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l’ASC, à une

22

diminution de la Cmax de 62 %, et une augmentation de 188 % de la C12 h comparé à l’administration à jeun. L’administration du comprimé à croquer lors d’un repas riche en matières grasses n’influence pas la pharmacocinétique du raltégravir d’une façon cliniquement significative et le comprimé à

croquer peut être administré sans tenir compte de l’alimentation. L’effet de la nourriture sur les granulés pour suspension buvable n’a pas été étudié.

Le tableau 6 montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.

Tableau 6 Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir lors de l’étude IMPAACT P1066 après administration des posologies de la rubrique 4.2 (excluant les nouveau-nés)

Poids corporel	Formulation	Posologie	N*	Moyenne géométrique (%CV†) ASC 0-12h (μM*h)	Moyenne géométrique (%CV†) C12 h (nM)
≥25 kg	Comprimé pelliculé	400 mg deux fois/j	18	14,1 (121 %)	233 (157 %)
≥25 kg	Comprimé à croquer	Posologie en fonction du poids, voir les tableaux sur la posologie du comprimé à croquer	9	22,1 (36 %)	113 (80 %)
De 11 kg à moins de 25 kg	Comprimé à croquer	Posologie en fonction du poids, voir les tableaux sur la posologie du comprimé à croquer	13	18,6 (68 %)	82 (123 %)
De 3 kg à moins de 20 kg	Suspension buvable	Posologie en fonction du poids, voir le tableau sur la posologie des granulés pour suspension buvable	19	24,5 (43 %)	113 (69 %)
*Nombre de patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée. †Coefficient géométrique de variation

Sujets âgés

Chez les sujets sains et les patients infectés par le VIH-1, il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif de l’âge sur la pharmacocinétique du raltégravir sur l’étendue des âges étudiés (19 à 84 ans, dont quelques-uns âgés de plus de 65 ans).

Sexe, origine ethnique et IMC Il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l’origine ethnique ou à l’indice de masse corporelle (IMC) chez l’adulte.

Insuffisance rénale La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d’élimination. Chez l’adulte, il n’y

a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique 4.2). Etant donné que l’on ne sait pas dans

quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d’éviter l’administration avant une séance de dialyse.

Insuffisance hépatique Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l’adulte, il n’y a eu

aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la

pharmacocinétique du raltégravir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de

sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement, et de toxicité juvénile, ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins.

23

Des effets à des niveaux d’exposition dépassant suffisamment les niveaux d’exposition clinique n’ont

pas révélé de risques particuliers chez l’homme.

Potentiel mutagène

Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n’a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in vitro (Ames), les tests d’élution alcaline in vitro à la recherche d’une cassure de l’ADN et les tests d’aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.

Potentiel cancérogène

Une étude de cancérogénèse sur le raltégravir conduite chez la souris n’a montré aucun potentiel cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les mâles, l’exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino-pharynx ont été

observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles. Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l’aspiration du médicament par la muqueuse du nez/rhino-pharynx lors de l’administration orale par gavage, entraînant une irritation et

une inflammation chroniques ; il est probable que cet effet soit peu pertinent par rapport à l’utilisation clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL : No Observable Adverse Effect Level) l’exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 400 mg deux fois par jour. Les études standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été négatives.

Toxicité pour le développement

Aucun effet tératogène n’a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le

développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l’incidence de côtes surnuméraires, une variante du processus normal de développement, a été observée chez les fœtus de rates exposées au raltégravir à environ 4,4 fois l’exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée chez l’humain. Aucun effet sur le développement n’a été observé à 3,4 fois l’exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée chez l’humain. Des résultats similaires n’ont pas été observés chez les lapins.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Comprimé nu - Cellulose microcristalline - Lactose monohydraté - Phosphate de calcium dibasique anhydre - Hypromellose 2208 - Poloxamère 407 - Fumarate de stéaryle sodique - Stéarate de magnésium

Pelliculage - Alcool polyvinylique - Dioxyde de titane - Macrogol 3350 - Talc - Oxyde de fer rouge - Oxyde de fer noir

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6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

30 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation. Conserver le flacon soigneusement fermé, avec le dessicant pour protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène, un opercule thermoscellé et du déshydratant de gel de silice. 2 conditionnements sont disponibles : 1 flacon de 60 comprimés et un conditionnement multiple contenant 180 comprimés (3 flacons de 60).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/07/436/001 EU/1/07/436/002

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 décembre 2007 Date de dernier renouvellement : 14 mai 2014

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 600 mg de raltégravir (sous forme potassique).

Excipient(s) à effet notoire Chaque comprimé de 600 mg contient 5,72 mg de lactose (sous forme monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé ovale, jaune, de dimensions 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm, portant le logo MSD corporate et « 242 » sur une face, et lisse sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1),

chez les adultes et les enfants pesant au moins 40 kg (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

ISENTRESS doit être utilisé en association avec d’autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Adultes et population pédiatrique Chez les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), la posologie recommandée est de 1 200 mg

(deux comprimés de 600 mg) une fois par jour pour les patients naïfs de traitement ou les patients virologiquement contrôlés par un traitement initial d’ISENTRESS 400 mg deux fois par jour.

Autres formulations et dosages disponibles : ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimés à 400 mg à la posologie de un

comprimé deux fois par jour chez les adultes ou enfants et adolescents pesant au moins 25 kg, infectés par le VIH. Le comprimé à 400 mg ne doit pas être utilisé pour le schéma posologique à 1 200 mg en une prise par jour (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit du 400 mg).

ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à croquer et sous la forme de

granulés pour suspension buvable. Se référer aux RCP des comprimés à croquer et des granulés pour suspension buvable pour des informations additionnelles sur la posologie.

26

La sécurité et l’efficacité du raltégravir chez les nouveau-nés prématurés (< 37 semaines de gestation)

et de faible poids de naissance (< 2 000 g) n’ont pas été établies. Il n’y a pas de données disponibles pour cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.

La posologie maximale pour le comprimé à croquer est de 300 mg deux fois par jour. Les formulations

ayant des profils pharmacocinétiques différents, ni les comprimés à croquer ni les granulés pour suspension buvable ne doivent être remplacés par le comprimé à 400 mg ou le comprimé à 600 mg (voir rubrique 5.2). Les comprimés à croquer et les granulés pour suspension buvable n’ont pas été

étudiés chez les adultes ou les adolescents (de 12 à 18 ans) infectés par le VIH.

Sujets âgés Les informations concernant l’utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir rubrique 5.2). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique

légère à modérée. La sécurité et l’efficacité du raltégravir n’ont pas été établies chez les patients ayant des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés ne doit pas être utilisé chez les enfants pesant moins de 40 kg.

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés d’ISENTRESS 600 mg peuvent être administrés avec ou sans aliments, à la dose de 1 200 mg en une prise par jour. Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ou coupés en raison de changements attendus dans le profil pharmacocinétique.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Données générales

Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas l’infection par le VIH et qu’ils n’ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du

VIH par voie sanguine.

Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de réduire le risque d’échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique 5.1).

Chez les patients naïfs de traitement, les données issues de l’étude clinique menée avec le raltégravir

sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).

27

Dépression

Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés

particulièrement chez des patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Le raltégravir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un antécédent de dépression ou de

maladie psychiatrique.

Insuffisance hépatique

La sécurité et l’efficacité du raltégravir n’ont pas été établies chez les patients ayant des troubles

hépatiques sévères sous-jacents. Le raltégravir devra donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique, présentent une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des

associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de manifestation d’une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé.

Il y a un risque plus élevé d’évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez

les patients atteints d’une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au

VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des

infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été

observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre d’une restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté

du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après

la mise en place du traitement.

Atazanavir

La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec l’atazanavir a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques de raltégravir ; la co-administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).

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Tipranavir/ritonavir

La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec le tipranavir/ritonavir peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de raltégravir ; la co-administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Anti-acides

L’administration concomitante de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec du carbonate de calcium et des anti-acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium a entraîné une

diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir ; la co-administration n’est donc pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Inducteurs enzymatiques puissants

Les inducteurs enzymatiques puissants (par ex. rifampicine) n’ont pas été étudiés avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour, mais peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de raltégravir ; la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n’est donc pas recommandée.

Myopathie et rhabdomyolyse

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. A utiliser avec prudence chez les

patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères

Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales ont été rapportées chez des patients prenant raltégravir, en association dans la plupart des cas avec des

médicaments susceptibles d’entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d’hypersensibilité ont également

été rapportées et ont été caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par des dysfonctionnements d’organes, y compris une insuffisance hépatique. Le raltégravir et les autres médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou

symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d’hypersensibilité (tels que mais pas exclusivement : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue, douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, hépatite, éosinophilie, angio-œdème). L’état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques, devront être surveillés et un traitement médical approprié devra être initié. Un retard dans l’arrêt du traitement par le raltégravir ou d’un des autres agents suspectés après l’apparition d’une éruption cutanée sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.

Réactions cutanées

Des cas d’éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant une association comportant raltégravir et darunavir versus les patients recevant le raltégravir sans

darunavir ou le darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit

total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

29

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

In vitro, le raltégravir est un faible inhibiteur du transporteur d’anions organiques (OAT) 1 (CI50 de

109 µM) et OAT3 (CI50 de 18,8 µM). La prudence est recommandée en cas de co-administration de

raltégravir 1 200 mg une fois par jour avec des substrats sensibles d’OAT1 et/ou OAT3.

Les études in vitro montrent que le raltégravir n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP), qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,

CYP2D6 ou CYP3A, qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur les UDP-glucuronosyltransférases (UGT) 1A1 et 2B7, ni d’effet inducteur sur le CYP3A4, et qu’il n’est pas un inhibiteur de la glycoprotéine P (P- gp), de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP)1B1, OATP1B3, des transporteurs de cations organiques (OCT) 1 et OCT2, ou des protéines d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)1 et MATE2-K . Sur la base de ces données, il n’est pas attendu que le raltégravir modifie la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou transporteurs.

Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement métabolisé par glucuronidation médiée par l’UGT1A1.

Une variabilité inter et intra individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.

Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Dans les études d’interactions, le raltégravir administré à la dose de 400 mg deux fois par jour, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’étravirine, du maraviroc, du fumarate de ténofovir disoproxil, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir. Ces résultats peuvent être étendus au raltégravir 1 200 mg en une prise par jour et aucune

adaptation posologique n’est nécessaire pour ces médicaments.

Dans certaines études, la co-administration de raltégravir 400 mg deux fois par jour avec le darunavir

a entraîné une légère diminution cliniquement non significative des concentrations plasmatiques de darunavir. Sur la base de l’amplitude de l’effet observé avec raltégravir 400 mg deux fois par jour, il

est attendu que l’effet du raltégravir 1 200 mg en une prise par jour sur les concentrations plasmatiques de darunavir ne soit pas cliniquement significatif.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir

Inducteurs enzymatiques L’impact des médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants de l’UGT1A1, tels que la rifampicine, sur le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n’est pas connu, mais la co- administration peut entraîner une diminution des concentrations minimales de raltégravir sur la base de la diminution des concentrations minimales observées avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour ; par conséquent, la co-administration avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n’est pas recommandée. L’effet d’autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la phénytoïne et le phénobarbital) sur l’UGT1A1 n’est pas connu ; par conséquent la co-administration

avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n’est pas recommandée. Dans les études d’interactions, l’éfavirenz n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du

raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour ; par conséquent, des inducteurs moins puissants (tels que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.

30

Inhibiteurs de l’UGT1A1 L’administration concomitante d’atazanavir avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour, a significativement augmenté les concentrations plasmatiques de raltégravir. La co- administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec l’atazanavir n’est donc pas recommandée.

Anti-acides L’administration concomitante de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec des anti-

acides contenant du carbonate de calcium, de l’aluminium et/ou du magnésium peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques de raltégravir. Sur la base de ces observations, la co-administration d’anti-acides contenant du carbonate de calcium, de l’aluminium et/ou du magnésium avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour n’est pas recommandée.

Agents qui augmentent le pH gastrique L’analyse de pharmacocinétique de population de l’étude ONCEMRK (protocole 292) a montré que la co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour avec des IPP ou des antagonistes des récepteurs H2 n’a pas entraîné de modifications statistiquement significatives de la

pharmacocinétique du raltégravir. Des résultats d’efficacité et de sécurité comparables ont été obtenus en l’absence ou en présence de ces agents modifiant le pH gastrique. Sur la base de ces données, les inhibiteurs de la pompe à proton et les antagonistes des récepteurs H2 peuvent être co-administrés avec le raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour.

Autres considérations Aucune étude n’a été conduite pour évaluer les interactions du ritonavir, du tipranavir/ritonavir, du bocéprevir ou de l’étravirine avec le raltégravir 1 200 mg (2 x 600 mg) en une prise par jour. Alors que les différences d’amplitudes d’exposition au raltégravir 400 mg deux fois par jour avec le ritonavir, le bocéprevir ou l’étravirine étaient faibles, l’effet du tipranavir/ritonavir était plus important (Moyenne Géométrique du Ratio (MGR) Cmin = 0,45 ; MGR ASC = 0,76). La co-administration de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour et de tipranavir/ritonavir n’est pas

recommandée.

Des études précédentes conduites avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont montré que la co- administration de fumarate de ténofovir disoproxil (un composant de l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil) a augmenté l’exposition au raltégravir. L’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil a augmenté de 12 % la biodisponibilité du raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour, cependant son effet n’est pas cliniquement significatif. Par conséquent, la co- administration d’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil et de raltégravir à la dose de 1 200 mg en une prise par jour est autorisée.

Toutes les études d’interaction ont été conduites chez les adultes. Des études d’interaction complètes ont été conduites avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour et

un nombre plus limité d’études d’interaction ont été conduites avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour.

Le tableau 1 présente toutes les données des études d’interaction disponibles ainsi que les recommandations pour la co-administration.

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Tableau 1 Interactions : données pharmacocinétiques

Médicaments par classe thérapeutique	Interaction (mécanisme, si connu)	Recommandations concernant la co- administration
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs de la protéase (IP)
Atazanavir/ritonavir (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 41 %  raltégravir C12 h 77 %  raltégravir Cmax 24 % (Inhibition de l’UGT1A1)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour).
Atazanavir (raltégravir 1 200 mg dose unique)	 raltégravir ASC 67 %  raltégravir C24 h 26 %  raltégravir Cmax 16 % (Inhibition de l’UGT1A1)	La co-administration avec le raltégravir (1 200 mg une fois par jour) n’est pas recommandée.
Tipranavir/ritonavir (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 24 %  raltégravir C12 h 55 %  raltégravir Cmax 18 % (Induction de l’UGT1A1)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour).
	Extrapolation de l’étude avec raltégravir 400 mg deux fois par jour	La co-administration avec le raltégravir (1 200 mg une fois par jour) n’est pas recommandée.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz (raltégravir 400 mg dose unique)	 raltégravir ASC 36 %  raltégravir C12 h 21 %  raltégravir Cmax 36 % (Induction de l’UGT1A1)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour).
Efavirenz (raltégravir 1 200 mg dose unique)	 raltégravir ASC 14 %  raltégravir C24 h 6 %  raltégravir Cmax 9 % (Induction de l’UGT1A1)
Etravirine (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 10 %  raltégravir C12 h 34 %  raltégravir Cmax 11 % (Induction de l’UGT1A1)  étravirine ASC 10 %  étravirine C12 h 17 %  étravirine Cmax 4 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou l’étravirine.
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Fumarate de ténofovir disoproxil (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 49 %  raltégravir C12 h 3 % raltégravir Cmax ↑ 64 % (Mécanisme d’interaction non connu)  ténofovir ASC 10 %  ténofovir C24 h 13 % ténofovir Cmax ↓ 23 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou le fumarate de ténofovir disoproxil.
Emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (raltégravir 1 200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour)	L’analyse de pharmacocinétique de population a montré que l’effet d’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil sur la pharmacocinétique du raltégravir était faible (augmentation de 12 % de la biodisponibilité relative) et n’était pas cliniquement ou statistiquement significatif. (Mécanisme d’interaction non connu)

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Médicaments par classe thérapeutique	Interaction (mécanisme, si connu)	Recommandations concernant la co- administration
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 37 %  raltégravir C12 h 28 %  raltégravir Cmax 33 % (Mécanisme d’interaction non connu)  maraviroc ASC 14 %  maraviroc C12 h 10 % maraviroc Cmax ↓ 21 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou le maraviroc.
ANTIVIRAUX DU VHC
Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A
Bocéprévir (raltégravir 400 mg dose unique)	 raltégravir ASC 4 %  raltégravir C12 h 25 %  raltégravir Cmax 11 % (Mécanisme d’interaction non connu)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou le bocéprévir.
ANTIMICROBIENS
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine (raltégravir 400 mg dose unique)	 raltégravir ASC 40 %  raltégravir C12 h 61 %  raltégravir Cmax 38 % (Induction de l’UGT1A1)	La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques de raltégravir. Si la co- administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir (400 mg deux fois par jour) peut être envisagé.
	Extrapolation de l’étude avec raltégravir 400 mg deux fois par jour	La co-administration avec le raltégravir (1 200 mg une fois par jour) n’est pas recommandée.
SEDATIFS
Midazolam (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 midazolam ASC 8 % midazolam Cmax ↑ 3 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou le midazolam. Ces résultats montrent que le raltégravir n’est pas un inducteur ou un inhibiteur du CYP3A4, et que le raltégravir n’est donc pas supposé modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4.
ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES
Anti-acide (hydroxide d’aluminium et de magnésium) (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 49 %  raltégravir C12 h 63 %  raltégravir Cmax 44 % 2 heures avant le raltégravir  raltégravir ASC 51 %  raltégravir C12 h 56 %  raltégravir Cmax 51 % 2 heures après le raltégravir  raltégravir ASC 30 %  raltégravir C12 h 57 %  raltégravir Cmax 24 % 6 heures avant le raltégravir  raltégravir ASC 13 %  raltégravir C12 h 50 %  raltégravir Cmax 10 % 6 heures après le raltégravir  raltégravir ASC 11 %  raltégravir C12 h 49 %  raltégravir Cmax 10 % (chélation des cations métalliques)	Les anti-acides contenant de l’aluminium et du magnésium diminuent les concentrations plasmatiques du raltégravir. L’administration concomitante de raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) avec des anti- acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium n’est pas recommandée.

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Médicaments par classe thérapeutique	Interaction (mécanisme, si connu)	Recommandations concernant la co- administration
Anti-acide (hydroxide d’aluminium et de magnésium) (raltégravir 1 200 mg dose unique)	12 heures après le raltégravir  raltégravir ASC 14 %  raltégravir C24 h 58 %  raltégravir Cmax 14 % (chélation des cations métalliques)
Anti-acide (carbonate de calcium) (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 55 %  raltégravir C12 h 32 %  raltégravir Cmax 52 % (chélation des cations métalliques)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour).
Anti-acide (carbonate de calcium) (raltégravir 1 200 mg dose unique)	 raltégravir ASC 72 %  raltégravir C24 h 48 %  raltégravir Cmax 74 % 12 heures après raltégravir  raltégravir ASC 10 %  raltégravir C24 h 57 %  raltégravir Cmax 2 % (chélation des cations métalliques)	L’administration concomitante de raltégravir (1 200 mg une fois par jour) n’est pas recommandée.
AUTRES CATIONS METALLIQUES
Sels de fer	Attendu :  Raltégravir ASC (chélation des cations métalliques)	L'administration simultanée de sels de fer devrait réduire les concentrations plasmatiques du raltégravir ; prendre les sels de fer à au moins deux heures de distance de l'administration du raltégravir peut permettre de limiter cet effet.
ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	raltégravir ASC ↑ 37 % raltégravir C12 h ↑ 24 % raltégravir Cmax ↑ 51 % (solubilité accrue)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour).
Famotidine (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	raltégravir ASC ↑ 44 % raltégravir C12 h ↑ 6 % raltégravir Cmax ↑ 60 % (solubilité accrue)
Agents modifiant le pH gastrique : inhibiteurs de la pompe à proton (par ex. oméprazole), anti H2 (par ex. famotidine, ranitidine, cimitédine) (raltégravir 1 200 mg)	L’analyse de pharmacocinétique de population a montré que l’effet des agents modifiant le pH gastrique sur la pharmacocinétique du raltégravir était faible (diminution de 8,8 % de la biodisponibilité relative) et n’était pas cliniquement ou statistiquement significatif. (solubilité accrue)
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinylestradiol Norelgestromine (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 éthinylestradiol ASC 2 % éthinylestradiol Cmax ↑ 6 % norelgestromine ASC ↑ 14 % norelgestromine Cmax ↑ 29 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou les contraceptifs hormonaux (à base d’œstrogène ou de progestérone)
ANALGESIQUES OPIACES
Méthadone (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 méthadone ASC  méthadone Cmax	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir (400 mg deux fois par jour et 1 200 mg une fois par jour) ou la méthadone

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation du raltégravir 1 200 mg une fois par jour chez la

femme enceinte. Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifsde grossesse) n’a mis en évidence aucun effet malformatif. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence

une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né.

Raltégravir 1 200 mg n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Registre des grossesses sous antirétroviraux Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d’une administration de raltégravir par inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en

place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.

En règle générale, lorsqu’il est décidé d’utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte pour traiter des infections par le VIH, et ainsi diminuer le risque de transmission verticale du VIH vers le nouveau-né, les données animales ainsi que l’expérience clinique chez la femme enceinte doivent

être prises en compte afin de définir la sécurité d’emploi chez le fœtus.

Allaitement

Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et de ce fait des effets sur les nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolites

dans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).

Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Dans des essais cliniques randomisés, raltégravir 400 mg a été administré deux fois par jour en association avec un traitement de fond fixe ou optimisé, à des patients adultes naïfs de traitement (N = 547) et prétraités (N = 462) jusqu’à 96 semaines. 531 autres patients naïfs de traitement ont reçu

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1 200 mg de raltégravir une fois par jour avec de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil jusqu’à 96 semaines. Voir rubrique 5.1.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement étaient des céphaléesdes nausées et des douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient un syndrome de restauration immunitaire et une éruption cutanée. Dans les essais cliniques, les taux d’interruption du raltégravir en raison de la survenue d’effets indésirables ont été de 5 % ou moins.

Des cas de rhabdomyolyse, un effet indésirable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis

la commercialisation de raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec le raltégravir

(seul ou en association avec d’autres antirétroviraux), ainsi que les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d’organes. Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000, < 1/100), et fréquence

indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables Raltégravir (seul ou en association avec d’autres ARV)
Infections et infestations	Peu fréquent	herpès génital, folliculite, gastro-entérite, herpès simplex, infection à virus herpès, zona, grippe, abcès d’un ganglion lymphatique, molluscum contagiosum, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires hautes
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)	Peu fréquent	papillome cutané
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent	anémie, anémie par carence en fer, douleur d’un ganglion lymphatique, lymphadénopathies, neutropénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire	Peu fréquent	syndrome de restauration immunitaire, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent Peu fréquent	perte d’appétit cachexie, diabète sucré, dyslipidémie, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation de l’appétit, polydipsie, mauvaise répartition des graisses
Affections psychiatriques	Fréquent	rêves anormaux, insomnie, cauchemars, comportement anormal, dépression
	Peu fréquent	troubles mentaux, tentative de suicide, anxiété, état confusionnel, humeur dépressive, dépression majeure, insomnie de milieu de nuit, modifications de l’humeur, crise de panique, troubles du sommeil, idées suicidaires, comportement suicidaire (en particulier chez les patients avec antécédent de maladie psychiatrique)

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Classes de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables Raltégravir (seul ou en association avec d’autres ARV)
Affections du système neveux	Fréquent	sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité psychomotrice
	Peu fréquent	amnésie, syndrome du canal carpien, troubles cognitifs, troubles de l’attention, sensation vertigineuse posturale, dysgueusie, hypersomnie, hypoesthésie, léthargie, troubles de la mémoire, migraine, neuropathie périphérique, paresthésie, somnolence, céphalée de tension, tremblements, mauvaise qualité du sommeil
Affections oculaires	Peu fréquent	altération de la vision
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Fréquent Peu fréquent	vertige acouphènes
Affections cardiaques	Peu fréquent	palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires
Affections vasculaires	Peu fréquent	bouffées de chaleur, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	dysphonie, épistaxis, congestion nasale
Affections gastro-intestinales	Fréquent Peu fréquent	distension abdominale, douleur abdominale, diarrhées, flatulence, nausées, vomissements, dyspepsie gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale haute, sensibilité abdominale, gêne ano-rectale, constipation, sécheresse buccale, gêne épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux gastro-œsophagien, gingivite, glossite, odynophagie, pancréatite aiguë, ulcère peptique, hémorragie rectale
Affections hépato-biliaires	Peu fréquent	hépatite, stéatose hépatique, hépatite alcoolique, insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent Peu fréquent	rash acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau sèche, érythème, lipoatrophie faciale, hyperhidrose, lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipo- hypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit, prurit généralisé, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash prurigineux, lésions cutanées, urticaire, xérodermie, syndrome de Stevens-Johnson, éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS : Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Peu fréquent	arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc, douleur musculo-squelettique, myalgie, cervicalgie, ostéopénie, douleur aux extrémités, tendinite, rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent	insuffisance rénale, néphrite, lithiase rénale, nycturie, kystes rénaux, altération de la fonction rénale, néphrite tubulo-interstitielle
Affections des organes de reproduction et du sein	Peu fréquent	dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes de la ménopause

37

Classes de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables Raltégravir (seul ou en association avec d’autres ARV)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent Peu fréquent	asthénie, fatigue, fièvre gêne thoracique, frissons, œdème de la face, augmentation du tissu adipeux, sensation de nervosité, malaise, masse sous-maxillaire, œdème périphérique, douleur
Investigations	Fréquent Peu fréquent	augmentation du taux d’alanine aminotransférase (ALAT), lymphocytes atypiques, augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux de triglycérides sanguins, lipase augmentée, augmentation du taux d’amylase pancréatique sanguine numération des neutrophiles absolus diminuée, phosphatase alcaline augmentée, albuminémie diminuée, amylasémie augmentée, bilirubinémie augmentée, cholestérolémie augmentée, créatininémie augmentée, glycémie augmentée, azote uréique du sang augmenté, créatine phosphokinase augmentée, glycémie à jeun augmentée, présence de glucose dans l’urine, lipoprotéines de haute densité augmentées, rapport international normalisé (INR) augmenté, lipoprotéines de basse densité augmentées, numération plaquettaire diminuée, globules rouges : recherche positive dans l’urine, tour de taille augmenté, prise de poids, globules blancs diminués
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Peu fréquent	surdose accidentelle

Description de certains effets indésirables

Dans des études menées avec raltégravir 400 mg deux fois par jour, des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement recevant le raltégravir en

association avec d’autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans ces études, le risque de

développement d’un cancer a été comparable dans les groupes recevant le raltégravir et dans ceux qui recevaient les traitements comparateurs.

Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de Grade 2-4 ont été observées chez des patients traités par raltégravir. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été

rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de risque généralement avérés, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement par des associations d’antirétroviraux. La fréquence de ces cas n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en

place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou

résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la

maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place

du traitement (voir rubrique 4.4).

38

Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un évènement grave : herpès génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de

suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.

Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant raltégravir et darunavir par rapport aux associations contenant raltégravir sans darunavir ou darunavir sans raltégravir. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées au médicament se sont produites à des taux similaires. Les taux d’éruptions cutanées ajustés en fonction de l’exposition

(toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ; les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensité

légère à modérée et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C Lors des essais cliniques, il y avait 79 patients co-infectés avec une hépatite B, 84 co-infectés avec une hépatite C et 8 patients co-infectés avec des hépatites B et C qui ont été traités avec du raltégravir en association avec d’autres médicaments pour le VIH-1. Généralement, le profil de sécurité d’emploi de raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C a été comparable à celui

observé chez les patients sans co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou C bien que les taux d’anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients co- infectés avec le virus de l’hépatite B et/ou C.

A la semaine 96, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade

par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 11 %, 10 % et 9 % de tous les autres patients recevant du raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à la semaine 240, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées

chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 13 %, 13 % et 5 % de tous les autres patients recevant du raltégravir.

Population pédiatrique

ISENTRESS 600 mg, comprimés pelliculés n’a pas été étudié dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.2).

Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans Le raltégravir a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans,

infectés par le VIH-1, en association avec d’autres agents antirétroviraux dans l’étude IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir

deux fois par jour.

Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au

médicament jusqu’à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.

Un patient a eu des effets indésirables de Grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice, comportement anormal et insomnie ; un patient a eu une éruption cutanée allergique grave de Grade 2 liée au médicament.

Un patient a présenté des anomalies des examens biologiques liées au médicament et considérées comme graves : ASAT Grade 4 et ALAT Grade 3.

Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans

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Le raltégravir en 2 prises par jour a également été étudié chez 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d’autres agents antirétroviraux dans l’étude IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables

liés au médicament jusqu’à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.

Un patient a présenté un rash allergique grave de Grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l’arrêt du traitement.

Nouveau-nés exposés au VIH-1 Dans l’étude IMPAACT P1110 (voir rubrique 5.2), les nourrissons éligibles devaient être nés à au moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-nés ont reçu 2 doses d’Isentress dans les 2 premières semaines de vie, et 26 nouveau-nés ont reçu une dose quotidienne pendant 6 semaines ; tous ont été suivis pendant 24 semaines. Il n’y a eu aucun effet indésirable clinique lié au médicament et il y a eu trois effets indésirables biologiques liés au médicament (une neutropénie transitoire de Grade 4 chez un sujet recevant de la zidovudine en prévention de la transmission mère-enfant (PTME), et deux élévations de la bilirubine (l’une de Grade 1 et l’autre de Grade 2) considérées comme non graves et ne nécessitant pas de traitement spécifique).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de

le système national de déclaration – voir	Annexe V

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible concernant le traitement d’un surdosage de raltégravir.

En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en œuvre, c’est-à-dire l’élimination du

produit non absorbé du tube digestif, l’instauration d’une surveillance clinique (y compris électrocardiographique) et la mise en route d’un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut

prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d’intégrase, Code ATC : J05AJ01.

Mécanisme d’action

Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l’intégrase, actif contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l’activité catalytique de l’intégrase, une enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L’inhibition de l’intégrase empêche l’insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les génomes du VIH qui ne s’intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles particules virales infectieuses, et par conséquent l’inhibition de l’intégration empêche la propagation de l’infection virale.

Activité antivirale in vitro

Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le

variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31  20 nM, a inhibé la réplication du VIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le

40

raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang

périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la

transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d’infection sur un seul cycle de réplication, le raltégravir a inhibé l’infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et 5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.

Résistance

La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de

résistance au raltégravir résultant de l’émergence de 2 mutations ou plus de l’intégrase. La plupart présentaient une mutation au niveau de l’acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l’acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l’acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu’une ou

plusieurs mutations supplémentaires de l’intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à l’inclusion et l’utilisation d’autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l’origine de la

résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l’elvitégravir, un inhibiteur de transfert de brin médié par l’intégrase. Les mutations au niveau de l’acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu’à l’elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une résistance plus importante à l’elvitégravir qu’au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l’acide aminé 148, ainsi qu’une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une

résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.

Expérience clinique

La démonstration de l’efficacité de raltégravir était basée sur l’analyse des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et

BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le VIH-1, sur l’analyse des données à 240 semaines d’une étude randomisée, en double aveugle,

contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement, et sur l’analyse des données à 96 semaines de l’étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif (ONCEMRK, protocole 292)

menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.

Efficacité

Patients adultes prétraités (400 mg deux fois par jour)

BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo) évaluaient la sécurité d’emploi et l’activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux

fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament de chacune des 3 classes d’antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été

déterminés par l’investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l’inclusion.

Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et

le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.

Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 2.

41

Tableau 2 Résultats d’efficacité aux semaines 48 et 96

BENCHMRK 1 et 2 combinés 48 semaines 96 semaines

Raltégravir

Placebo + TO

400 mg 2 fois/jour + TO

400 mg

(n = 237)

(N = 237)

2 fois/jour + TO

Paramètre

(n = 462)

(N = 462)

Pourcentage de patients avec ARN- VIH< 400 copies/mL (IC à 95 %)

Tous les patients† 72 (68 ; 76) 37 (31 ; 44) 62 (57 ; 66) 28 (23 ; 34) Caractéristiques à l’inclusion‡ ARN-VIH > 100 000 copies/mL 62 (53 ; 69) 17 (9 ; 27) 53 (45 ; 61) 15 (8 ; 25) ≤ 100 000 copies/mL 82 (77 ; 86) 49 (41 ; 58) 74 (69 ; 79) 39 (31 ; 47) Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 61 (53 ; 69) 21 (13 ; 32) 51 (42 ; 60) 14 (7 ; 24)

> 50 et ≤ 200 cellules/mm 80 (73 ; 85) 44 (33 ; 55) 70 (62 ; 77) 36 (25 ; 48)

> 200 cellules/mm3 83 (76 ; 89) 51 (39 ; 63) 78 (70 ; 85) 42 (30 ; 55) Score de sensibilité (GSS)§ 0 52 (42 ; 61) 8 (3 ; 17) 46 (36 ; 56) 5 (1 ; 13)

1 81 (75 ; 87) 40 (30 ; 51) 76 (69 ; 83) 31 (22 ; 42)

2 et plus 84 (77 ; 89) 65 (52 ; 76) 71 (63 ; 78) 56 (43 ; 69)

Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 50 copies/mL (IC à 95 %) Tous les patients† 62 (57 ; 67) 33 (27 ; 39) 57 (52 ; 62) 26 (21 ; 32) Caractéristiques à l’inclusion‡ ARN-VIH > 100 000 copies/mL 48 (40 ; 56) 16 (8 ; 26) 47 (39 ; 55) 13 (7 ; 23) ≤ 100 000 copies/mL 73 (68 ; 78) 43 (35 ; 52) 70 (64 ; 75) 36 (28 ; 45) Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 50 (41 ; 58) 20 (12 ; 31) 50 (41 ; 58) 13 (6 ; 22) > 50 et ≤ 200 cellules/mm 67 (59 ; 74) 39 (28 ; 50) 65 (57 ; 72) 32 (22 ; 44) > 200 cellules/mm3 76 (68 ; 83) 44 (32 ; 56) 71 (62 ; 78) 41 (29 ; 53) Score de sensibilité (GSS) § 0 45 (35 ; 54) 3 (0 ; 11) 41 (32 ; 51) 5 (1 ; 13) 1 67 (59 ; 74) 37 (27 ; 48) 72 (64 ; 79) 28 (19 ; 39) 2 et plus 75 (68 ; 82) 59 (46 ; 71) 65 (56 ; 72) 53 (40 ; 66)

Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3

Tous les patients‡ 109 (98 ; 121) 45 (32 ; 57) 123 (110 ; 137) 49 (35 ; 63) Caractéristiques à l’inclusion ‡ ARN-VIH > 100 000 copies/mL 126 (107 ; 144) 36 (17 ; 55) 140 (115 ; 165) 40 (16 ; 65) ≤ 100 000 copies/mL 100 (86 ; 115) 49 (33 ; 65) 114 (98 ; 131) 53 (36 ; 70) Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 121 (100 ; 142) 33 (18 ; 48) 130 (104 ; 156) 42 (17 ; 67)

> 50 et ≤ 200 cellules/mm 104 (88 ; 119) 47 (28 ; 66) 123 (103 ; 144) 56 (34 ; 79)

> 200 cellules/mm3 104 (80 ; 129) 54 (24 ; 84) 117 (90 ; 143) 48 (23 ; 73) Score de sensibilité (GSS)§ 0 81 (55 ; 106) 11 (4 ; 26) 97 (70 ; 124) 15 (-0 ; 31)

1 113 (96 ; 130) 44 (24 ; 63) 132 (111 ; 154) 45 (24 ; 66)

2 et plus 125 (105 ; 144) 76 (48 ; 103) 134 (108 ; 159) 90 (57 ; 123)

† Les sorties d’étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont

considérés comme des échecs à partir de cet arrêt. Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés. ‡ Pour l’analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à

50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique.

§ Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d’ARV par voie orale du traitement de fond

optimisé (TO) auquel l’isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance génotypique. L’utilisation de l’enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d’enfuvirtide a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO.

De même, l’utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du

TO.

Le traitement par raltégravir a permis d’obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques  50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d’étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a été

42

observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l’échec comprenaient une charge

virale élevée à l’inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.

Switch par raltégravir (400 mg deux fois par jour) Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le

VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schéma thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deux comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse,

qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir, 2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+)

ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients ayant des antécédents d’échec virologique n’ont pas été exclus et le nombre de traitements antirétroviraux antérieurs n’était pas limité.

Ces études ont été interrompues après l’analyse primaire d’efficacité à 24 semaines car la non-

infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n’a pas été démontrée. Dans ces deux études, à la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des patients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d’étude = échec).

Pour ce qui est du besoin d’administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs, voir la rubrique 4.4.

Patients adultes naïfs de traitement (400 mg deux fois par jour) L’étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus

comparateur actif) évaluait la sécurité d’emploi et l’activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale

supérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN VIH lors de la sélection (≤ 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC (positif ou négatif).

Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe

éfavirenz 600 mg au coucher.

Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines

Concernant le critère primaire d’efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité par le raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l’éfavirenz. La différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre que le raltégravir est non-inférieur à l’éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité < 0,001). A la semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 3 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les patients de l’étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour.

43

Tableau 3 Résultats d’efficacité aux semaines 48 et 240

Etude STARTMRK 48 semaines 240 semaines

Raltégravir

Efavirenz

Paramètre

400 mg 2 fois/jour

600 mg au coucher

(n = 281)

(n = 282)

Pourcentage de patients ayant un ARN VIH < 50 copies/mL (IC à 95 %)

Tous les patients† 86 (81 ; 90) 82 (77 ; 86) 71 (65 ; 76) 61 (55 ; 67) Caractéristiques à l’inclusion‡ ARN VIH > 100 000 copies/mL 91 (85 ; 95) 89 (83 ; 94) 70 (62 ; 77) 65 (56 ; 72) ≤ 100 000 copies/mL 93 (86 ; 97) 89 (82 ; 94) 72 (64 ; 80) 58 (49 ; 66) Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 84 (64 ; 95) 86 (67 ; 96) 58 (37 ; 77) 77 (58 ; 90)

> 50 et ≤ 200 cellules/mm3 89 (81 ; 95) 86 (77 ; 92) 67 (57 ; 76) 60 (50 ; 69)

> 200 cellules/mm3 94 (89 ; 98) 92 (87 ; 96) 76 (68 ; 82) 60 (51 ; 68)

Sous-type viral Clade B 90 (85 ; 94) 89 (83 ; 93) 71 (65 ; 77) 59 (52 ; 65)

Non clade B 96 (87 ; 100) 91 (78 ; 97) 68 (54 ; 79) 70 (54 ; 82)

Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3

Tous les patients‡ 189 (174 ; 204) 163 (148 ; 178) 374 (345 ; 403) 312 (284 ; 339) Caractéristiques à l’inclusion‡ ARN VIH > 100 000 copies/mL 196 (174 ; 219) 192 (169 ; 214) 392 (350 ; 435) 329 (293 ; 364) ≤ 100 000 copies/mL 180 (160 ; 200) 134 (115 ; 153) 350 (312 ; 388) 294 (251 ; 337) Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 170 (122 ; 218) 152 (123 ; 180) 304 (209 ; 399) 314 (242 ; 386) > 50 et ≤ 200 cellules/mm3 193 (169 ; 217) 175 (151 ; 198) 413 (360 ; 465) 306 (264 ; 348) > 200 cellules/mm3 190 (168 ; 212) 157 (134 ; 181) 358 (321 ; 395) 316 (272 ; 359) Sous-type viral Clade B 187 (170 ; 204) 164 (147 ; 181) 380 (346 ; 414) 303 (272 ; 333) Non clade B 189 (153 ; 225) 156 (121 ; 190) 332 (275 ; 388) 329 (260 ; 398)

† Les sorties d’étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont

considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.

Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés. ‡ Pour l’analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à 50

et à 400 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique.

Notes : Les analyses sont basées sur toutes les données disponibles.

Le raltégravir et l’éfavirenz ont été administrés avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

Traitement chez le patient adulte naïf de traitement (1 200 mg [2 x 600 mg] une fois par jour) ONCEMRK, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif (protocole 292), a évalué la sécurité d’emploi et l’activité anti-rétrovirale du raltégravir 1 200 mg une fois par jour + emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil versus raltégravir 400 mg deux fois par jour, en association avec emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez le patient

infecté par le VIH, naïf de traitement avec un ARN VIH > 1 000 copies/mL. La randomisation était stratifiée en fonction des niveaux d’ARN VIH (≤ 100 000 copies/mL et > 100 000 copies/mL) et du statut d’hépatite B ou C (positif ou négatif).

Les données démographiques des patients (genre, âge et origine ethnique) et les caractéristiques à l’inclusion étaient similaires entre le groupe recevant raltégravir 1 200 mg une fois par jour, et celui recevant raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Analyse des résultats à 48 et 96 semaines

Concernant le critère primaire d’efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH < 40 copies/mL à la semaine 48 a été de 472/531 (88,9 %) dans le groupe recevant raltégravir 1 200 mg une fois par jour et de 235/266 (88,3 %) dans le groupe recevant raltégravir 400 mg deux fois par jour. La différence entre les traitements (raltégravir 1 200 mg une fois par jour- raltégravir 400 mg deux fois par jour) a été de 0,5 %, avec un IC à 95 % (-4,2 ; 5,2) ce qui démontre que le raltégravir 1 200 mg une fois par jour est non-inférieur au raltégravir 400 mg deux fois par jour.

44

A la semaine 96, la proportion de patients ayant obtenu une charge virale ARN VIH < 40 copies/mL

était de 433/531 (81,5 %) dans le groupe recevant raltégravir 1 200 mg une fois par jour et de 213/266 (80,1 %) dans le groupe recevant raltégravir 400 mg deux fois par jour. La différence entre les traitements (raltégravir 1 200 mg une fois par jour - raltégravir 400 mg deux fois par jour) était de 1,5 %, avec un IC à 95 % de (-4,4 ; 7,3). Les résultats à 48 et 96 semaines de ONCEMRK sont présentés dans le Tableau 4.

Tableau 4 Résultats d’efficacité aux semaines 48 et 96

Etude ONCEMRK 48 semaines Raltégravir 600 mgRaltégravir 400 mg (1 200 mg deux fois par jour une fois par jour) (N = 266) (N = 531)	96 semaines
	Raltégravir 600 mg Raltégravir 400 mg (1 200 mg deux fois par jour une fois par jour) (N = 266) (N = 531)
Pourcentage de patients ayant un ARN VIH < 40 copies/mL (IC à 95 %) Tous les patients† 88,9 (85,9 ; 91,4) 88,3 (83,9 ; 91,9) Caractéristiques à l’inclusion‡ ARN VIH > 100 000 copies/mL 86,7 (80,0 ; 91,8) 83,8 (73,4 ; 91,3) ≤ 100 000 copies/mL 97,2 (94,9 ; 98,7) 97,7 (94,3 ; 99,4) Taux de CD4 ≤ 200 cellules/mm3 85,1 (74,3 ; 92,6) 87,9 (71,8 ; 96,6) > 200 cellules/mm3 95,6 (93,2 ; 97,3) 94,5 (90,6 ; 97,1) Sous-type viral Clade B 94,6 (91,4 ; 96,8) 93,7 (89,0 ; 96,8) Non clade B 93,6 (89,1 ; 96,6) 93,2 (84,9 ; 97,8)	81,5 (78,0 ; 84,8) 80,1 (74,8 ; 84,7) 84,7 (77,5 ; 90,3) 82,9 (72,0 ; 90,8) 91,9 (88,5 ; 94,5) 93,0 (89,1 ; 97,1) 79,0 (66,8 ; 88,3) 80 (61,4 ; 92,3) 91,4 (88,3 ; 93,9) 92,2 (87,6 ; 95,5) 90,0 (86,0 ; 93,2) 88,9 (83,0 ; 93,3) 89,5 (84,1 ; 93,6) 94,4 (86,2 ; 98,4)
Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %) ; cellules/mm3 Tous les patients‡ 232 (215 ; 249) 234 (213 ; 255) Caractéristiques à l’inclusion‡ ARN VIH > 100 000 copies/mL 276 (245 ; 308) 256 (218 ; 294) ≤ 100 000 copies/mL 214 (194 ; 235) 225 (199 ; 251) Taux de CD4 ≤ 200 cellules/mm3 209 (176 ; 243) 209 (172 ; 245) > 200 cellules/mm3 235 (216 ; 255) 238 (214 ; 262) Sous-type viral Clade B 232 (209 ; 254) 240 (213 ; 266) Non clade B 233 (205 ; 261) 226 (191 ; 261)	262 (243 ; 280) 262 (232 ; 288) 297 (263 ; 332) 281 (232 ; 285) 248 (225 ; 270) 254 (224 ; 285) 239 (196 ; 281) 242 (188 ; 296) 265 (245 ; 286) 265 (237 ; 294) 270 (245 ; 296) 267 (236 ; 297) 246 (219 ; 274) 259 (211 ; 307)

† Les sorties d’étude sont considérées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont considérés

comme des échecs à partir de cet arrêt.

Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés. ‡ Pour l’analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés pour les pourcentages inférieurs à

40 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique.

Le raltégravir 1 200 mg une fois par jour et le raltégravir 400 mg deux fois par jour ont été administrés avec de l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Il a été démontré chez les volontaires sains ayant reçu des doses uniques de raltégravir par voie orale à

jeun, que le raltégravir est rapidement absorbé avec un tmax d’environ 3 heures après administration. L’ASC et la Cmax du raltégravir augmentent proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses

allant de 100 mg à 1 600 mg. La C12 h du raltégravir augmente proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 800 mg et elle augmente légèrement moins que proportionnellement à la dose sur l’intervalle de doses allant de 100 mg à 1 600 mg.

En cas d’administration deux fois par jour, l’état d’équilibre pharmacocinétique est atteint rapidement

dans un délai d’environ 2 jours. On note peu ou pas d’accumulation au niveau de l’ASC et de la Cmax et une légère accumulation au niveau de la C12 h. La biodisponibilité absolue du raltégravir n’a pas été établie.

Le raltégravir 1 200 mg une fois par jour est également rapidement absorbé avec un Tmax médian d’environ 1,5 à 2 heures à jeun et génère un pic d’absorption plus élevé avec une Cmax qui a tendance à

45

augmenter en comparaison avec le raltégravir deux fois par jour (1 x 400 mg deux fois par jour). De plus, en comparaison à raltégravir 400 mg, la forme raltégravir 600 mg utilisée pour le schéma thérapeutique à 1 200 mg une fois par jour (2 x 600 mg) a une biodisponibilité relative plus élevée (de 21 à 66 %). Après absorption, les deux formes de raltégravir montrent une pharmacocinétique systémique similaire. Chez les patients ayant reçu 1 200 mg de raltégravir une fois par jour, l’ASC0-24 à l’état d’équilibre était de 53,7 h μM, la C24 h était de 75,6 nM, et le Tmax médian était de 1,50 h.

Le raltégravir 400 mg deux fois par jour peut être administré avec ou sans nourriture. Dans les études

pivots de sécurité d’emploi et d’efficacité chez les patients infectés par le VIH, le raltégravir a été administré sans tenir compte de l’alimentation. L’administration de doses multiples de raltégravir après un repas modérément riche en graisses n’a pas eu d’incidence cliniquement significative sur l’ASC du raltégravir (augmentation de 13 % par rapport à l’administration à jeun). La C12 h a augmenté de 66 % et la Cmax de 5 % après un repas modérément riche en graisses comparé à l’administration à jeun. L’administration du raltégravir après un repas riche en graisses a multiplié approximativement l’ASC et la Cmax d’un facteur 2 et la C12 h d’un facteur 4,1. L’administration du raltégravir après un

repas pauvre en graisses a diminué l’ASC et la Cmax respectivement de 46 % et de 52 % ; la C12 h est restée globalement inchangée. L’administration avec la nourriture semble accroître la variabilité pharmacocinétique par rapport à l’administration à jeun.

Les comprimés de raltégravir à 600 mg (2 x 600 mg une fois par jour) peuvent être administrés avec

ou sans nourriture. Une étude de dose unique évaluant l’effet des aliments a démontré un effet similaire ou moindre avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour comparé au raltégravir 400 mg deux fois par jour lors de la prise d’un repas riche ou pauvre en graisses. L’administration de

raltégravir 1 200 mg une fois par jour avec un repas pauvre en graisses a entraîné une diminution de 42 % de l’ASC0-∞, une diminution de 52 % de la Cmax et une diminution de 16 % de la C24 h. L’administration d’un repas riche en graisses a entraîné une augmentation de 1,9 % de l’ASC0-∞, une diminution de 28 % de la Cmax et une diminution de 12 % de la C24 h.

Globalement, une variabilité considérable a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir. Dans les études BENCHMRK 1 et 2, le coefficient de variation (CV) de la variabilité inter-

individuelle de la C12 h observée était de 212 % et le CV de la variabilité intra-individuelle de la C12 h observée était de 122 %. Les sources de variabilité peuvent inclure des différences d’administration au

regard de la nourriture et de l’utilisation concomitante de médicaments.

Distribution

Le raltégravir est lié aux protéines plasmatiques humaines à environ 83 % sur l’intervalle de

concentrations de 2 à 10 µM. Le raltégravir traverse facilement la barrière placentaire chez le rat, mais ne pénètre pas de manière notable dans le cerveau.

Dans deux études chez des patients infectés par le VIH-1 ayant reçu 400 mg de raltégravir deux fois

par jour, le raltégravir a été décelé facilement dans le liquide céphalorachidien. Dans la première étude (n = 18), la concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 5,8 % (écart de 1 à 53,5 %) de la concentration plasmatique correspondante. Dans la seconde étude (n = 16), la

concentration médiane dans le liquide céphalorachidien représentait 3 % (écart de 1 à 61 %) de la concentration plasmatique correspondante. Ces proportions médianes étaient environ 3 à 6 fois

inférieures à celles de la fraction non liée de raltégravir dans le plasma.

Biotransformation et excrétion

La demi-vie apparente d’élimination terminale du raltégravir est d’environ 9h, avec une demi-vie de phase α plus courte (environ 1h) représentant la majeure partie de l’ASC. Après administration d’une dose orale de raltégravir radiomarqué, environ 51 % et 32 % de la dose sont éliminés respectivement

dans les fèces et dans l’urine. Dans les fèces, seul le raltégravir a été retrouvé, dont la majeure partie proviendrait de l’hydrolyse du glucuronide du raltégravir sécrété dans la bile tel qu’observé dans les études précliniques. Deux composants, à savoir le raltégravir et le glucuronide du raltégravir, ont été

46

détectés dans l’urine, représentant environ respectivement 9 % et 23 % de la dose. La principale entité circulante a été le raltégravir, qui a représenté environ 70 % de la radioactivité totale ; la radioactivité plasmatique restante a été représentée par le glucuronide du raltégravir. Des études utilisant des

inhibiteurs chimiques sélectifs d’une isoforme et des UDP-glucuronosyltransférases (UGT) exprimées par l’ADNc montrent que l’UGT1A1 est la principale enzyme responsable de la formation du

glucuronide du raltégravir. Les données indiquent donc que le principal mécanisme de clairance du raltégravir chez l’homme est une glucuronidation médiée par l’UGT1A1.

Polymorphisme de l’UGT1A1 Dans une étude comparant 30 sujets de génotype *28/*28 à 27 sujets de génotype sauvage, le rapport

des moyennes géométriques (IC à 90 %) des ASC a été de 1,41 (0,96 ; 2,09) et le rapport des moyennes géométriques de la C12 h a été de 1,91 (1,43 ; 2,55). Des adaptations posologiques ne sont pas considérées nécessaires chez les sujets ayant une activité UGT1A1 réduite due à un

polymorphisme génétique.

Populations particulières

Population pédiatrique

Dans une étude de comparaison de formulation, chez des adultes volontaires sains, la biodisponibilité orale du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable a été supérieure en comparaison

à celle du comprimé à 400 mg. Dans cette étude, l’administration du comprimé à croquer lors d’un repas riche en matières grasses a conduit en moyenne à une diminution de 6 % de l’ASC, à une diminution de la Cmax de 62 %, et une augmentation de 188 % de la C12 h comparé à l’administration à jeun. L’administration du comprimé à croquer lors d’un repas riche en matières grasses n’influence pas la pharmacocinétique du raltégravir d’une façon cliniquement significative et le comprimé à

croquer peut être administré sans tenir compte de l’alimentation. L’effet de la nourriture sur les granulés pour suspension buvable n’a pas été étudié.

Le tableau 5 montre les paramètres pharmacocinétiques du comprimé à 400 mg, du comprimé à croquer et des granulés pour suspension buvable en fonction du poids corporel.

Tableau 5 Paramètres pharmacocinétiques du raltégravir lors de l’étude IMPAACT P1066 après administration des posologies de la rubrique 4.2 (excluant les nouveau-nés)

Poids corporel	Formulation	Posologie	N*	Moyenne géométrique (%CV†) ASC 0-12h (μM*h)	Moyenne géométrique (%CV†) C12 h (nM)
≥25 kg	Comprimé pelliculé	400 mg deux fois/j	18	14,1 (121 %)	233 (157 %)
≥25 kg	Comprimé à croquer	Posologie en fonction du poids, voir les tableaux sur la posologie du comprimé à croquer	9	22,1 (36 %)	113 (80 %)
De 11 kg à moins de 25 kg	Comprimé à croquer	Posologie en fonction du poids, voir les tableaux sur la posologie du comprimé à croquer	13	18,6 (68 %)	82 (123 %)
De 3 kg à moins de 20 kg	Suspension buvable	Posologie en fonction du poids, voir le tableau sur la posologie des granulés pour suspension buvable	19	24,5 (43 %)	113 (69 %)
*Nombre de patients avec des données de pharmacocinétique intensive à la dose finale recommandée. †Coefficient géométrique de variation

Sujets âgés Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif de l’âge sur la pharmacocinétique du raltégravir 400 mg deux fois par jour sur l’ensemble des âges étudiés. Il n’y a pas eu d’effet cliniquement

significatif de l’âge sur la pharmacocinétique du raltégravir 1 200 mg (2 x 600 mg) une fois par jour sur l’ensemble des âges étudiés dans ONCEMRK.

47

Sexe, origine ethnique et IMC Il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante liée au sexe, à l’origine

ethnique ou à l’indice de masse corporelle (IMC) chez l’adulte avec raltégravir 400 mg deux fois par jour, et aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du raltégravir n’a été démontré. Pour le raltégravir 1 200 mg une fois par jour (2 x 600 mg), l’analyse pharmacocinétique de population a également démontré que l’incidence liée au sexe, à l’origine ethnique ou à l’indice de masse corporelle (IMC) n’est pas cliniquement significative.

Insuffisance rénale

La clairance rénale du médicament inchangé est une voie mineure d’élimination. Chez l’adulte, il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance rénale sévère et les sujets sains (voir rubrique 4.2 du RCP du raltégravir 400 mg deux fois par jour). Etant donné que l’on ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable, il conviendra d’éviter l’administration avant une séance de dialyse. Aucune étude sur l’insuffisance rénale n’a été menée avec le raltégravir 1 200 mg une fois par jour ; cependant, sur la base des résultats observés avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour, il n’est pas attendu d’effet cliniquement significatif.

Insuffisance hépatique

Le raltégravir est éliminé principalement par glucuronidation dans le foie. Chez l’adulte, il n’y a eu aucune différence pharmacocinétique cliniquement importante entre les patients avec une insuffisance hépatique modérée et les sujets sains. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la

pharmacocinétique du raltégravir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2 et 4.4 du RCP de raltégravir 400 mg deux fois par jour). Aucune étude sur l’insuffisance hépatique n’a été menée avec le

raltégravir 1 200 mg une fois par jour ; cependant, sur la base des résultats observés avec le raltégravir 400 mg deux fois par jour, il n’est pas attendu d’effet cliniquement significatif pour l’insuffisance

hépatique légère à modérée.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études précliniques de toxicologie incluant des études conventionnelles de pharmacologie de

sécurité, de toxicité par administration répétée, de génotoxicité, de toxicité sur le développement, et de toxicité juvénile, ont été conduites avec le raltégravir, chez les souris, les rats, les chiens et les lapins. Des effets à des niveaux d’exposition dépassant suffisamment les niveaux d’exposition clinique n’ont

pas révélé de risques particuliers chez l’homme.

Potentiel mutagène

Aucun potentiel mutagène ou génotoxique n’a été observé dans les tests de mutagenèse microbienne in vitro (Ames), les tests d’élution alcaline in vitro à la recherche d’une cassure de l’ADN et les tests d’aberrations chromosomiques in vitro et in vivo.

Potentiel cancérogène

Une étude de cancérogénèse sur le raltégravir conduite chez la souris n’a montré aucun potentiel cancérogène. Aux plus fortes doses, 400 mg/kg/jour pour les femelles et 250 mg/kg/jour pour les mâles, l’exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 1 200 mg une fois par jour. Chez le rat, des tumeurs (carcinome à cellules squameuses) du nez/rhino-pharynx ont été observées à des doses de 300 et 600 mg/kg/jour chez les femelles et 300 mg/kg/jour chez les mâles. Cette néoplasie a pu être provoquée par le dépôt local et/ou l’aspiration du médicament par la muqueuse du nez/rhino-pharynx lors de l’administration orale par gavage, entraînant une irritation et

une inflammation chroniques ; il est probable que cet effet soit peu pertinent par rapport à l’utilisation clinique habituelle. A la dose sans effet toxique (NOAEL : No Observable Adverse Effect Level) l’exposition systémique était comparable à celle obtenue avec la dose clinique de 1 200 mg une fois par jour. Les études standards de génotoxicité pour évaluer les effets mutagènes et clastogènes ont été négatives.

48

Toxicité pour le développement

Aucun effet tératogène n’a été observé avec le raltégravir au cours des études de toxicité sur le développement chez le rat et le lapin. Une légère augmentation de l’incidence de côtes surnuméraires,

une variante dans le processus normal de développement, a été observée chez les fœtus de rates exposées au raltégravir à environ 4,4 fois l’exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée chez l’humain, sur la base de l’ASC0-24 h. Aucun effet sur le développement n’a été observé à 3,4 fois l’exposition humaine, obtenue avec la dose recommandée chez l’humain. Des résultats similaires n’ont pas été observés chez les lapins.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Comprimé nu - Cellulose microcristalline - Hypromellose 2910 - Stéarate de magnésium - Croscarmellose sodique

Pelliculage - Lactose monohydraté - Hypromellose 2910 - Dioxyde de titane - Triacétine - Oxyde de fer jaune - Oxyde de fer noir

Le comprimé peut également contenir des traces de cire de carnauba.

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon soigneusement fermé, avec le dessicant pour protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon sécurité enfant en polypropylène, un

opercule thermoscellé et du déshydratant de gel de silice. Deux conditionnements sont disponibles : 1 flacon de 60 comprimés et un conditionnement multiple contenant 180 comprimés (3 flacons de 60).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

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7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Pays-Bas

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/07/436/006 EU/1/07/436/007

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 décembre 2007 Date de dernier renouvellement : 14 mai 2014

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

ISENTRESS 25 mg, comprimés à croquer

ISENTRESS 100 mg, comprimés à croquer

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à croquer contient 25 mg de raltégravir (sous forme potassique). Chaque comprimé à croquer contient 100 mg de raltégravir (sous forme potassique).

Excipients à effet notoire 25 mg : Chaque comprimé à croquer contient jusqu’à : 0,54 mg de fructose, 0,47 mg d’aspartam (E 951), 3,5 mg de saccharose et 1,5 mg de sorbitol (E 420).

Excipients à effet notoire 100 mg : Chaque comprimé à croquer contient jusqu’à : 1,07 mg de fructose, 0,93 mg d’aspartam (E 951), 7 mg de saccharose et 2,9 mg de sorbitol (E 420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à croquer.

Comprimé à croquer 25 mg

Comprimé à croquer, de couleur jaune pâle, de forme ronde, portant le logo MSD corporate sur une face et « 473 » sur l’autre face.

Comprimé à croquer 100 mg Comprimé à croquer sécable, de couleur orange pâle, de forme ovale, comportant une barre de

sécabilité sur les deux faces, avec sur une face le logo MSD corporate et « 477 », et sans inscription sur l’autre face. Le comprimé peut être divisé en deux doses égales de 50 mg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

ISENTRESS est indiqué, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) (voir rubriques 4.2, 4.4, 5.1 et 5.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

ISENTRESS doit être utilisé en association avec d’autres agents antirétroviraux (ARV) actifs (voir rubriques 4.4 et 5.1).

La posologie maximale pour le comprimé à croquer est de 300 mg deux fois par jour. En raison de la différence des profils pharmacocinétiques, ni les comprimés à croquer ni les granulés pour suspension buvable ne doivent être remplacés par le comprimé à 400 mg ou le comprimé à 600 mg (voir

51

rubrique 5.2). Les comprimés à croquer et les granulés pour suspension buvable n’ont pas été étudiés

chez les adultes ou les adolescents (de 12 à 18 ans) infectés par le VIH.

Population pédiatrique Enfants d’au moins 11 kg : dose du comprimé à croquer établie en fonction du poids jusqu’à la dose

maximale de 300 mg, deux fois par jour tel que spécifié dans les tableaux 1 et 2. Les comprimés à croquer sont disponibles en 25 mg et 100 mg sécable. Voir rubrique 5.2 concernant les données limitées sur lesquelles sont basées les recommandations posologiques.

Tableau 1

Posologie recommandée d’ISENTRESS comprimés à croquer chez les enfants d’au moins 25 kg

Poids corporel (kg)	Dose	Nombre de comprimés à croquer
De 25 kg à moins de 28 kg	150 mg 2 fois par jour	1,5 x 100 mg† 2 fois par jour
De 28 kg à moins de 40 kg	200 mg 2 fois par jour	2 x 100 mg 2 fois par jour
Au moins 40 kg	300 mg 2 fois par jour	3 x 100 mg 2 fois par jour
* La posologie recommandée en fonction du poids pour les comprimés à croquer est basée sur une dose d’environ 6 mg/kg administrée 2 fois par jour (voir rubrique 5.2)
† Le comprimé à croquer de 100 mg est divisible en deux doses égales de 50 mg. Cependant, casser le comprimé doit être évité lorsque cela est possible.

Chez les patients âgés d’au moins 4 semaines et pesant au moins 3 kg et moins de 25 kg, la dose est établie en fonction du poids, comme spécifié dans le tableau 2.

Les patients pesant entre 11 et 20 kg peuvent prendre soit la suspension buvable, soit les comprimés à croquer, comme indiqué dans le tableau 2. Les patients peuvent continuer à prendre la suspension

buvable tant que leur poids est inférieur à 20 kg. Se référer au tableau 2 pour la posologie appropriée (voir rubrique 5.1).

Tableau 2

Posologie recommandée d’ISENTRESS, granulés pour suspension buvable et comprimés à croquer, chez les enfants âgés d’au moins 4 semaines et pesant de 3 à 25 kg

Poids corporel (kg)	Volume (dose) de suspension à administrer	Nombre de comprimés à croquer
De 3 à moins de 4 kg	2,5 mL (25 mg) 2 fois par jour
De 4 à moins de 6 kg	3 mL (30 mg) 2 fois par jour
De 6 à moins de 8 kg	4 mL (40 mg) 2 fois par jour
De 8 à moins de 11 kg	6 mL (60 mg) 2 fois par jour
De 11 à moins de 14 kg†	8 mL (80 mg) 2 fois par jour	3 x 25 mg 2 fois par jour
De 14 à moins de 20 kg†	10 mL (100 mg) 2 fois par jour	1 x 100 mg 2 fois par jour
De 20 à moins de 25 kg		1,5 x 100 mg‡ 2 fois par jour
La posologie recommandée en fonction du poids pour les comprimés à croquer et la suspension buvable dans 10 mL d’eau est basée sur une dose d’environ 6 mg/kg administrée 2 fois par jour (voir rubrique 5.2). † Pour un poids compris entre 11 et 20 kg, l’une ou l’autre formulation peut être utilisée. NB : les comprimés à croquer sont disponibles en comprimés de 25 mg et 100 mg. ‡ Le comprimé à croquer de 100 mg peut être divisé en deux doses égales de 50 mg. Cependant, il faut éviter autant que possible de casser les comprimés.

Il n’y a pas de données disponibles chez les nouveau-nés prématurés. L’utilisation d’ISENTRESS n’est pas recommandée chez les nouveau-nés prématurés.

Les rendez-vous médicaux prévus pour les patients doivent être respectés car la posologie d’ISENTRESS doit être ajustée à la croissance de l’enfant.

52

Autres formulations et dosages disponibles : ISENTRESS est également disponible sous la forme de comprimé à 400 mg et sous la forme de granulés pour suspension buvable. Se référer aux RCP du comprimé à 400 mg et des granulés pour suspension buvable pour des informations additionnelles sur la posologie. La sécurité et l’efficacité du raltégravir chez les nouveau-nés prématurés (< 37 semaines de gestation) et de faible poids de naissance (< 2 000 g) n’ont pas été établies. Il n’y a pas de données disponibles pour cette population et aucune recommandation posologique ne peut être faite.

ISENTRESS est également disponible pour les adultes et les enfants (pesant au moins 40 kg), sous

forme de comprimé à 600 mg devant être administré à la posologie de 1 200 mg une fois par jour (2 comprimés de 600 mg) chez les patients naïfs de traitement ou les patients virologiquement contrôlés par un traitement initial d’ISENTRESS 400 mg en deux prises par jour. Se référer au RCP

du comprimé à 600 mg pour plus d’informations sur la posologie.

Sujets âgés Les informations concernant l’utilisation du raltégravir chez le sujet âgé sont limitées (voir rubrique 5.2). ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence dans cette population.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique

légère à modérée. La sécurité et l’efficacité du raltégravir n’ont pas été établies chez les patients ayant des troubles hépatiques sévères sous-jacents. ISENTRESS devra donc être utilisé avec prudence chez

les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

Voie orale.

Les comprimés à croquer d’ISENTRESS peuvent être administrés avec ou sans aliments (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Données générales

Les patients doivent être informés que les traitements antirétroviraux actuels ne guérissent pas l’infection par le VIH et qu’ils n’ont pas démontré leur capacité à prévenir le risque de transmission du

VIH par voie sanguine.

Le raltégravir a une barrière génétique à la résistance relativement basse. Par conséquent, chaque fois que possible, le raltégravir doit être administré avec deux autres agents antirétroviraux actifs afin de réduire le risque d’échec virologique et le développement de résistance (voir rubrique 5.1).

Chez les patients naïfs de traitement, les données issues de l’étude clinique menée avec le raltégravir

sont limitées à son utilisation en association avec deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil).

Dépression

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Des cas de dépression, incluant des idées et des comportements suicidaires, ont été rapportés

particulièrement chez des patients ayant un antécédent de dépression ou de maladie psychiatrique. Le raltégravir doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant un antécédent de dépression ou de

maladie psychiatrique.

Insuffisance hépatique

La sécurité et l’efficacité du raltégravir n’ont pas été établies chez les patients ayant des troubles

hépatiques sévères sous-jacents. Le raltégravir devra donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique, présentent une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique en cas de traitement par des associations antirétrovirales et doivent être surveillés selon les pratiques habituelles. En cas de manifestation d’une aggravation des problèmes hépatiques chez ces patients, une interruption ou un

arrêt du traitement doit être envisagé.

Il y a un risque plus élevé d’évènements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals chez

les patients atteints d’une hépatite B ou C chronique et traités par une association antirétrovirale.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une

raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été

observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les

infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés dans le cadre d’une restauration immunitaire. Toutefois, le moment rapporté

du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après

la mise en place du traitement.

Anti-acides

L’administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l’aluminium et du magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. L’administration

concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Rifampicine

Le raltégravir doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 (comme la rifampicine). La rifampicine

54

réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l’impact sur l’efficacité du raltégravir n’est pas

connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé chez l’adulte. Il n’y a pas de données pour guider la co- administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.5).

Myopathie et rhabdomyolyse

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. A utiliser avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque

tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.8).

Réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères

Des réactions cutanées sévères, mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, voire fatales ont été

rapportées chez des patients prenant raltégravir, en association dans la plupart des cas avec des médicaments susceptibles d’entraîner de telles réactions. Celles-ci incluent des cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique. Des réactions d’hypersensibilité ont également

été rapportées et ont été caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par des dysfonctionnements d’organes, y compris une insuffisance hépatique. Le raltégravir et les autres

médicaments suspectés doivent être interrompus immédiatement dès la survenue de signes ou symptômes de réactions cutanées sévères ou de réactions d’hypersensibilité (tels que mais pas exclusivement : éruption cutanée sévère, éruption cutanée avec fièvre, malaise général, fatigue, douleur musculaire ou articulaire, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, hépatite, éosinophilie, angio-œdème). L’état clinique, y compris les aminotransférases hépatiques,

devront être surveillés et un traitement médical approprié devra être initié. Un retard dans l’arrêt du traitement par raltégravir ou d’un des autres agents suspectés après l’apparition d’une éruption cutanée sévère peut mettre en jeu le pronostic vital.

Réactions cutanées

Des cas d’éruption cutanée ont été plus fréquemment rapportés chez les patients prétraités recevant

une association comportant raltégravir et darunavir versus les patients recevant le raltégravir sans darunavir ou le darunavir sans raltégravir (voir rubrique 4.8).

Comprimés à croquer de 25 mg

Fructose

Ce médicament contient jusqu’à 0,54 mg de fructose par comprimé. Le fructose peut abîmer les dents.

Sorbitol

Ce médicament contient jusqu'à 1,5 mg de sorbitol (E 420) par comprimé.

La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

Aspartam

Ce médicament contient de l'aspartam (E 951), une source de phénylalanine. Chaque comprimé à croquer de 25 mg contient jusqu'à 0,47 mg d'aspartam, correspondant à jusqu'à 0,05 mg de

phénylalanine. Cela peut être nocif pour les patients présentant une phénylcétonurie.

55

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

Saccharose

Ce médicament contient jusqu'à 3,5 mg de saccharose par comprimé à croquer de 25 mg. Cela peut être nocif pour les dents. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du

galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Comprimés à croquer de 100 mg

Fructose

Ce médicament contient jusqu’à 1,07 mg de fructose par comprimé. Le fructose peut abîmer les dents.

Sorbitol

Ce médicament contient jusqu'à 2,9 mg de sorbitol (E 420) par comprimé.

La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

Aspartam

Ce médicament contient de l'aspartam (E 951), une source de phénylalanine. Chaque comprimé à croquer de 100 mg contient jusqu'à 0,93 mg d'aspartam, correspondant à jusqu'à 0,10 mg de phénylalanine. Cela peut être nocif pour les patients présentant une phénylcétonurie.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Saccharose

Ce médicament contient jusqu'à 7 mg de saccharose par comprimé à croquer de 100 mg. Cela peut être nocif pour les dents. Les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du

galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études in vitro montrent que le raltégravir n’est pas un substrat des enzymes du cytochrome P450 (CYP), qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A, qu’il n’a pas d’effet inhibiteur sur les UDP- glucuronosyltransférases (UGT) 1A1 et 2B7 ni d’effet inducteur sur le CYP3A4, et qu’il n’inhibe pas le transport médié par la glycoprotéine P. Sur la base de ces données, il n’est pas attendu que le raltégravir modifie la

pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats de ces enzymes ou de la glycoprotéine P.

Sur la base des études in vitro et in vivo, le raltégravir est principalement métabolisé par glucuronidation médiée par l’UGT1A1.

56

Une variabilité inter et intra individuelle importante a été observée dans la pharmacocinétique du raltégravir.

Effet du raltégravir sur la pharmacocinétique d’autres médicaments

Dans les études d’interactions, le raltégravir n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la

pharmacocinétique de l’étravirine, du maraviroc, du fumarate de ténofovir disoproxil, des contraceptifs hormonaux, de la méthadone, du midazolam ou du bocéprévir.

Dans certaines études, la co-administration de raltégravir avec le darunavir a entraîné une légère diminution des concentrations plasmatiques du darunavir ; le mécanisme de cet effet est inconnu. Cependant, l’effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques du darunavir ne semble pas être cliniquement significatif.

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du raltégravir

Le raltégravir étant principalement métabolisé par l’UGT1A1, le raltégravir doit être utilisé avec prudence en cas de co-administration avec de puissants inducteurs de l’UGT1A1 (comme la

rifampicine). La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques du raltégravir ; l’impact sur l’efficacité du raltégravir n’est pas connu. Cependant, si la co-administration avec la rifampicine ne

peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé chez l’adulte. Il n’y a pas de données pour guider la co-administration de raltégravir avec la rifampicine chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.4). L’effet d’autres inducteurs enzymatiques puissants (tels que la

phénytoïne et le phénobarbital) sur l’UGT1A1 n’est pas connu. Des inducteurs moins puissants (tels que : éfavirenz, névirapine, étravirine, rifabutine, glucocorticoïdes, millepertuis, pioglitazone) peuvent

être utilisés avec la dose recommandée de raltégravir.

La co-administration de raltégravir avec des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants de l’UGT1A1 (tels que l’atazanavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir. Des inhibiteurs moins puissants de l’UGT1A1 (tels que indinavir, saquinavir) peuvent également

augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, mais dans une moindre mesure, comparé à l’atazanavir. De plus, le fumarate de ténofovir disoproxil peut augmenter les concentrations plasmatiques du raltégravir, cependant, le mécanisme de cet effet est inconnu (voir tableau 3). Dans

les études cliniques, une grande partie des patients recevait un traitement de fond optimisé comportant l’atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil, deux médicaments entraînant des augmentations

de la concentration plasmatique du raltégravir. Le profil de sécurité d’emploi observé chez ces patients recevant l’atazanavir et/ou le fumarate de ténofovir disoproxil a généralement été comparable au profil de sécurité d’emploi des patients ne recevant pas ces médicaments. Aucune adaptation posologique n’est donc nécessaire.

L’administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant des cations métalliques bivalents peut réduire l’absorption du raltégravir par chélation, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques du raltégravir. La prise d’anti-acides contenant de l’aluminium et du

magnésium dans les 6 heures avant ou après l’administration de raltégravir a significativement diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir. Par conséquent, l’administration concomitante

de raltégravir avec des anti-acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium n’est pas recommandée. L’administration concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate

de calcium a diminué les concentrations plasmatiques du raltégravir ; cependant, cette interaction n’est pas considérée comme cliniquement significative. Par conséquent, en cas d’administration concomitante de raltégravir avec un anti-acide contenant du carbonate de calcium aucune adaptation posologique n’est nécessaire.

La co-administration de raltégravir avec d’autres agents qui augmentent le pH gastrique (tels qu’oméprazole et famotidine) peut augmenter le taux d’absorption du raltégravir et causer une augmentation des concentrations plasmatiques du raltégravir (voir tableau 3). Les profils de sécurité d’emploi dans le sous-groupe des patients en essais de phase III prenant des inhibiteurs de la pompe à proton ou des antagonistes des récepteurs H2 étaient comparables à ceux qui ne prenaient pas ces anti-

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acides. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire avec la prise d’inhibiteur de la pompe à proton ou d’antagoniste des récepteurs H2.

Toutes les études d’interaction ont été conduites chez l’adulte.

Tableau 3 Interactions : données pharmacocinétiques chez l’adulte

Médicaments par classe thérapeutique	Interaction (mécanisme, si connu)	Recommandations concernant la co-administration
ANTIRETROVIRAUX
Inhibiteurs de la protéase (IP)
Atazanavir/ritonavir (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 41 %  raltégravir C12 h 77 %  raltégravir Cmax 24 % (Inhibition de l’UGT1A1)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir.
Tipranavir/ritonavir (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 24 %  raltégravir C12 h 55 %  raltégravir Cmax 18 % (Induction de l’UGT1A1)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir.
Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Efavirenz (raltégravir 400 mg dose unique)	 raltégravir ASC 36 %  raltégravir C12 h 21 %  raltégravir Cmax 36 % (Induction de l’UGT1A1)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir.
Etravirine (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 10 %  raltégravir C12 h 34 %  raltégravir Cmax 11 % (Induction de l’UGT1A1)  étravirine ASC 10 %  étravirine C12 h 17 %  étravirine Cmax 4 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir ou l’étravirine.
Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI)
Fumarate de ténofovir disoproxil (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 49 %  raltégravir C12 h 3 % raltégravir Cmax ↑ 64 % (Mécanisme d’interaction non connu)  ténofovir ASC 10 %  ténofovir C24 h 13 % ténofovir Cmax ↓ 23 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir ou le fumarate de ténofovir disoproxil.
Inhibiteurs de CCR5
Maraviroc (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 37 %  raltégravir C12 h 28 %  raltégravir Cmax 33 % (Mécanisme d’interaction non connu)  maraviroc ASC 14 %  maraviroc C12 h 10 % maraviroc Cmax ↓ 21 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir ou le maraviroc.
ANTIVIRAUX DU VHC
Inhibiteurs de protéases (IP) NS3/4A
Bocéprévir (raltégravir 400 mg dose unique)	 raltégravir ASC 4 %  raltégravir C12 h 25 %  raltégravir Cmax 11 % (Mécanisme d’interaction non connu)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir ou le bocéprévir.

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Médicaments par classe thérapeutique	Interaction (mécanisme, si connu)	Recommandations concernant la co-administration
ANTIMICROBIENS
Actifs sur les mycobactéries
Rifampicine (raltégravir 400 mg dose unique)	 raltégravir ASC 40 %  raltégravir C12 h 61 %  raltégravir Cmax 38 % (Induction de l’UGT1A1)	La rifampicine réduit les concentrations plasmatiques de raltégravir. Si la co-administration avec la rifampicine ne peut être évitée, un doublement de la dose de raltégravir peut être envisagé (voir rubrique 4.4).
SEDATIFS
Midazolam (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 midazolam ASC 8 % midazolam Cmax ↑ 3 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir ou le midazolam. Ces résultats montrent que le raltégravir n’est pas un inducteur ou un inhibiteur du CYP3A4, et que le raltégravir n’est donc pas supposé modifier la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats du CYP3A4.

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Médicaments par classe thérapeutique	Interaction (mécanisme, si connu)	Recommandations concernant la co-administration
ANTI-ACIDES CONTENANT DES CATIONS METALLIQUES
Anti-acide (hydroxide d’aluminium et de magnésium) (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 49 %  raltégravir C12 h 63 %  raltégravir Cmax 44 % 2 heures avant le raltégravir  raltégravir ASC 51 %  raltégravir C12 h 56 %  raltégravir Cmax 51 % 2 heures après le raltégravir  raltégravir ASC 30 %  raltégravir C12 h 57 %  raltégravir Cmax 24 % 6 heures avant le raltégravir  raltégravir ASC 13 %  raltégravir C12 h 50 %  raltégravir Cmax 10 % 6 heures après le raltégravir  raltégravir ASC 11 %  raltégravir C12 h 49 %  raltégravir Cmax 10 % (chélation des cations métalliques)	Les anti-acides contenant de l’aluminium et du magnésium diminuent les concentrations plasmatiques du raltégravir. L’administration concomitante de raltégravir avec des anti-acides contenant de l’aluminium et/ou du magnésium n’est pas recommandée.
Anti-acide (carbonate de calcium) (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 raltégravir ASC 55 %  raltégravir C12 h 32 %  raltégravir Cmax 52 % (chélation des cations métalliques)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir.
AUTRES CATIONS METALLIQUES
Sels de fer	Attendu :  Raltégravir ASC (chélation des cations métalliques)	L'administration simultanée de sels de fer devrait réduire les concentrations plasmatiques du raltégravir ; prendre les sels de fer à au moins deux heures de distance de l'administration du raltégravir peut permettre de limiter cet effet.
ANTI-H2 ET INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS
Oméprazole (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	raltégravir ASC ↑ 37 % raltégravir C12 h ↑ 24 % raltégravir Cmax ↑ 51 % (solubilité accrue)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir.
Famotidine (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	raltégravir ASC ↑ 44 % raltégravir C12 h ↑ 6 % raltégravir Cmax ↑ 60 % (solubilité accrue)	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir.
CONTRACEPTIFS HORMONAUX
Ethinylestradiol Norelgestromine (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 éthinylestradiol ASC 2 % éthinylestradiol Cmax ↑ 6 % norelgestromine ASC ↑ 14 % norelgestromine Cmax ↑ 29 %	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir ou les contraceptifs hormonaux (à base d’œstrogène ou de progestérone)
ANALGESIQUES OPIACES
Méthadone (raltégravir 400 mg deux fois par jour)	 méthadone ASC  méthadone Cmax	Aucune adaptation posologique n’est nécessaire pour le raltégravir ou la méthadone

60

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation des comprimés à croquer chez la femme enceinte.

Les données chez un grand nombre de femmes enceintes exposées au raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le premier trimestre (plus de 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n’a mis en évidence aucun effet malformatif. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la

reproduction (voir rubrique 5.3). Un nombre modéré de données chez la femme enceinte exposée au raltégravir 400 mg deux fois par jour pendant le deuxième et/ou le troisième trimestre (entre 300 et 1 000 suivis prospectifs de grossesse) n'a mis en évidence aucun risque accru de toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né.

Les comprimés à croquer de raltégravir doivent être utilisés pendant la grossesse uniquement si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. Voir rubrique 4.2 pour la posologie

recommandée.

Registre des grossesses sous antirétroviraux Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d’une administration de raltégravir par inadvertance chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en

place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.

En règle générale, lorsqu’il est décidé d’utiliser des agents antirétroviraux chez la femme enceinte

pour traiter des infections par le VIH, et ainsi de diminuer le risque de transmission verticale du VIH vers le nouveau-né, les données animales ainsi que l’expérience clinique chez la femme enceinte

doivent être prises en compte afin de définir la sécurité d’emploi chez le fœtus.

Allaitement

Le raltégravir et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain et de ce fait des effets sur les nouveau-nés et nourrissons allaités sont probables. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion du raltégravir et de ses métabolites

dans le lait (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).

Un risque pour les nouveau-nés et nourrissons ne peut être exclu.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la

transmission du VIH.

Fertilité

Il n’y a pas eu d’effet sur la fertilité chez des rats et des rates ayant reçu des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition trois fois supérieure à la dose recommandée chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez certains patients dont le traitement contient du raltégravir. Les sensations vertigineuses peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Dans des essais cliniques randomisés, raltégravir 400 mg a été administré deux fois par jour en association avec un traitement de fond fixe ou optimisé, à des patients adultes naïfs de traitement

61

(N = 547) et prétraités (N = 462) jusqu’à 96 semaines. 531 autres patients naïfs de traitement ont reçu 1 200 mg de raltégravir une fois par jour avec de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil jusqu’à 96 semaines. Voir rubrique 5.1.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement ont été des céphalées, des nausées et douleurs abdominales. Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés ont été un syndrome de restauration immunitaire et une éruption cutanée. Dans les essais cliniques, les taux d’interruption du raltégravir en raison de la survenue d’effets indésirables ont été de 5 % ou moins.

Des cas rhabdomyolyse, un effet indésirable grave, ont été rapportés de façon peu fréquente depuis la commercialisation de raltégravir 400 mg deux fois par jour.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables considérés par les investigateurs comme étant en rapport avec le raltégravir (seul ou en association avec d’autres antirétroviraux), ainsi que les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation sont listés ci-dessous par classe de systèmes d’organes. Les fréquences sont

définies comme suit : fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables Raltégravir (seul ou en association avec d’autres ARV)
Infections et infestations	Peu fréquent	herpès génital, folliculite, gastro-entérite, herpès simplex, infection à virus herpès, zona, grippe, abcès d’un ganglion lymphatique, molluscum contagiosum, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires hautes
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)	Peu fréquent	papillome cutané
Affections hématologiques et du système lymphatique	Peu fréquent	anémie, anémie par carence en fer, douleur d’un ganglion lymphatique, lymphadénopathies, neutropénie, thrombocytopénie
Affections du système immunitaire	Peu fréquent	syndrome de restauration immunitaire, hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité
Troubles du métabolisme et de la nutrition	Fréquent Peu fréquent	perte d’appétit cachexie, diabète sucré, dyslipidémie, hypercholestérolémie, hyperglycémie, hyperlipidémie, hyperphagie, augmentation de l’appétit, polydipsie, mauvaise répartition des graisses
Affections psychiatriques	Fréquent	rêves anormaux, insomnie, cauchemars, comportement anormal, dépression
	Peu fréquent	troubles mentaux, tentative de suicide, anxiété, état confusionnel, humeur dépressive, dépression majeure, insomnie de milieu de nuit, modifications de l’humeur, crise de panique, troubles du sommeil, idées suicidaires, comportement suicidaire (en particulier chez les patients avec antécédent de maladie psychiatrique)

62

Classes de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables Raltégravir (seul ou en association avec d’autres ARV)
Affections du système nerveux	Fréquent Peu fréquent	sensation vertigineuse, céphalées, hyperactivité psychomotrice amnésie, syndrome du canal carpien, troubles cognitifs, troubles de l’attention, sensation vertigineuse posturale, dysgueusie, hypersomnie, hypoesthésie, léthargie, troubles de la mémoire, migraine, neuropathie périphérique, paresthésie, somnolence, céphalée de tension, tremblements, mauvaise qualité du sommeil
Affections oculaires	Peu fréquent	altération de la vision
Affections de l’oreille et du labyrinthe	Fréquent Peu fréquent	vertige acouphènes
Affections cardiaques	Peu fréquent	palpitations, bradycardie sinusale, extrasystoles ventriculaires
Affections vasculaires	Peu fréquent	bouffées de chaleur, hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Peu fréquent	dysphonie, épistaxis, congestion nasale
Affections gastro-intestinales	Fréquent Peu fréquent	distension abdominale, douleur abdominale, diarrhées, flatulence, nausées, vomissements, dyspepsie gastrite, gêne abdominale, douleur abdominale haute, sensibilité abdominale, gêne ano-rectale, constipation, sécheresse buccale, gêne épigastrique, duodénite érosive, éructation, reflux gastro-œsophagien, gingivite, glossite, odynophagie, pancréatite aiguë, ulcère peptique, hémorragie rectale
Affections hépato-biliaires	Peu fréquent	hépatite, stéatose hépatique, hépatite alcoolique, insuffisance hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Fréquent Peu fréquent	rash acné, alopécie, dermatite acnéiforme, peau sèche, érythème, lipoatrophie faciale, hyperhidrose, lipoatrophie, lipodystrophie acquise, lipo-hypertrophie, sueurs nocturnes, prurigo, prurit, prurit généralisé, rash maculaire, rash maculopapuleux, rash prurigineux, lésions cutanées, urticaire, xérodermie, syndrome de Stevens-Johnson, éruption médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS : Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
Affections musculo-squelettiques et systémiques	Peu fréquent	arthralgies, arthrite, dorsalgie, douleur du flanc, douleur musculo-squelettique, myalgie, cervicalgie, ostéopénie, douleur aux extrémités, tendinite, rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires	Peu fréquent	insuffisance rénale, néphrite, lithiase rénale, nycturie, kystes rénaux, altération de la fonction rénale, néphrite tubulo-interstitielle

63

Classes de systèmes d’organes	Fréquence	Effets indésirables Raltégravir (seul ou en association avec d’autres ARV)
Affections des organes de reproduction et du sein	Peu fréquent	dysfonction érectile, gynécomastie, symptômes de la ménopause
Troubles généraux et anomalies au site d’administration	Fréquent Peu fréquent	asthénie, fatigue, fièvre gêne thoracique, frissons, œdème de la face, augmentation du tissu adipeux, sensation de nervosité, malaise, masse sous-maxillaire, œdème périphérique, douleur
Investigations	Fréquent Peu fréquent	augmentation du taux d’alanine aminotransférase (ALAT), lymphocytes atypiques, augmentation du taux d’aspartate aminotransférase (ASAT), augmentation du taux de triglycérides sanguins, lipase augmentée, augmentation du taux d’amylase pancréatique sanguine numération des neutrophiles absolus diminuée, phosphatase alcaline augmentée, albuminémie diminuée, amylasémie augmentée, bilirubinémie augmentée, cholestérolémie augmentée, créatininémie augmentée, glycémie augmentée, azote uréique du sang augmenté, créatine phosphokinase augmentée, glycémie à jeun augmentée, présence de glucose dans l’urine, lipoprotéines de haute densité augmentées, rapport international normalisé (INR) augmenté, lipoprotéines de basse densité augmentées, numération plaquettaire diminuée, globules rouges : recherche positive dans l’urine, tour de taille augmenté, prise de poids, globules blancs diminués
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures	Peu fréquent	surdose accidentelle

Description de certains effets indésirables

Des cas de cancers ont été rapportés chez les patients prétraités et chez les patients naïfs de traitement recevant le raltégravir en association avec d’autres agents antirétroviraux. Les types et les incidences

de cancers spécifiques étaient ceux attendus dans une population hautement immunodéprimée. Dans ces études, le risque de développement d’un cancer a été comparable dans les groupes recevant le raltégravir et dans ceux qui recevaient les traitements comparateurs.

Des anomalies biologiques au niveau de la créatine phosphokinase (CPK) de Grade 2-4 ont été

observées chez des patients traités par raltégravir. Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés. Utiliser le raltégravir avec prudence chez les patients ayant des antécédents de myopathie

ou de rhabdomyolyse ou présentant des facteurs de risque tels que la prise de médicaments connus pour entraîner de tels effets (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, particulièrement chez les patients ayant des facteurs de risque généralement avérés, une maladie VIH avancée ou une exposition à long terme à un traitement

par des associations d’antirétroviraux. La fréquence de ces cas n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en

place du TARC, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou

64

résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la

maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de nombreux mois après la mise en place

du traitement (voir rubrique 4.4).

Pour chacun des effets indésirables cliniques suivants, il y a eu au moins un évènement grave : herpès

génital, anémie, syndrome de reconstitution immunitaire, dépression, troubles mentaux, tentative de suicide, gastrite, hépatite, insuffisance rénale, surdosage accidentel.

Dans les études cliniques chez des patients prétraités, des éruptions cutanées, quelle que soit leur imputabilité au médicament, ont été plus fréquemment observées avec les associations comportant raltégravir et darunavir par rapport aux associations contenant raltégravir sans darunavir ou darunavir sans raltégravir. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées au médicament se

sont produites à des taux similaires. Les taux d’éruptions cutanées ajustés en fonction de l’exposition (toutes causes confondues) ont été respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 pour 100 patients-années (PA) ; les taux correspondants pour les éruptions cutanées liées au médicament ont été respectivement de 2,4,

1,1 et 2,3 pour 100 PA. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques ont été d’intensité légère à modérée et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C Lors des essais cliniques, il y avait 79 patients co-infectés avec une hépatite B, 84 co-infectés avec une hépatite C et 8 patients co-infectés avec des hépatites B et C qui ont été traités avec du raltégravir en association avec d’autres médicaments pour le VIH-1. Généralement, le profil de sécurité d’emploi de raltégravir chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C a été comparable à celui observé chez les patients sans co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou C bien que les taux d’anomalies des ASAT/ALAT aient été quelque peu supérieurs dans le sous-groupe de patients co- infectés avec le virus de l’hépatite B et/ou C.

A la semaine 96, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 29 %, 34 % et 13 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 11 %, 10 % et 9 % de tous les autres patients recevant du raltégravir. Chez les patients naïfs de traitement, à la semaine 240, des anomalies biologiques de Grade 2 ou plus, représentant une aggravation du grade

par rapport aux valeurs initiales des ASAT, des ALAT ou de la bilirubinémie totale, ont été constatées chez respectivement 22 %, 44 % et 17 % des patients co-infectés traités par raltégravir versus 13 %, 13 % et 5 % de tous les autres patients recevant du raltégravir.

Population pédiatrique

Enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans

Le raltégravir a été étudié chez 126 patients prétraités, enfants et adolescents âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d’autres agents antirétroviraux dans l’étude IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2). Sur les 126 patients, 96 ont reçu la dose recommandée de raltégravir.

Chez ces 96 enfants et adolescents, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu’à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.

Un patient a eu des effets indésirables de Grade 3 liés au médicament : hyperactivité psychomotrice,

comportement anormal et insomnie ; un patient a eu une éruption cutanée allergique grave de Grade 2 liée au médicament.

Un patient a présenté des anomalies des examens biologiques liées au médicament et considérées comme graves : ASAT Grade 4 et ALAT Grade 3.

65

Nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans

Le raltégravir a également été étudié chez 26 nourrissons et jeunes enfants âgés de 4 semaines à moins de 2 ans, infectés par le VIH-1, en association avec d’autres agents antirétroviraux dans l’étude

IMPAACT P1066 (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Chez ces 26 nourrissons et jeunes enfants, la fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables liés au médicament jusqu’à la semaine 48 ont été comparables à ceux observés chez les adultes.

Un patient a présenté un rash allergique grave de Grade 3 lié au médicament, ayant entraîné l’arrêt du traitement.

Nouveau-nés exposés au VIH-1 Dans l’étude IMPAACT P1110 (voir rubrique 5.2), les nourrissons éligibles devaient être nés à au moins 37 semaines de gestation et peser au moins 2 kg. Seize (16) nouveau-nés ont reçu 2 doses d’Isentress dans les 2 premières semaines de vie, et 26 nouveau-nés ont reçu une dose quotidienne pendant 6 semaines ; tous ont été suivis pendant 24 semaines. Il n’y a eu aucun effet indésirable clinique lié au médicament et il y a eu trois effets indésirables biologiques liés au médicament (une neutropénie transitoire de Grade 4 chez un sujet recevant de la zidovudine en prévention de la

transmission mère-enfant (PTME), et deux élévations de la bilirubine (l’une de Grade 1 et l’autre de Grade 2) considérées comme non graves et ne nécessitant pas de traitement spécifique).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

le système national de déclaration – voir	Annexe V

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible concernant le traitement d’un surdosage de raltégravir.

En cas de surdosage, les mesures habituelles devront être mises en œuvre, c’est-à-dire l’élimination du produit non absorbé du tube digestif, l’instauration d’une surveillance clinique (y compris

électrocardiographique) et la mise en route d’un traitement symptomatique si nécessaire. Il faut prendre en compte le fait que le raltégravir utilisé en clinique se présente sous forme de sel de potassium. On ne sait pas dans quelle mesure le raltégravir peut être dialysable.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux systémiques, inhibiteurs d’intégrase, Code ATC : J05AJ01.

Mécanisme d’action

Le raltégravir est un inhibiteur de transfert de brin médié par l’intégrase, actif contre le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1). Le raltégravir inhibe l’activité catalytique de l’intégrase, une

enzyme codée par le VIH nécessaire à la réplication virale. L’inhibition de l’intégrase empêche l’insertion covalente, ou intégration, du génome du VIH dans le génome de la cellule hôte. Les génomes du VIH qui ne s’intègrent pas ne peuvent pas donner lieu à la production de nouvelles

particules virales infectieuses, et par conséquent l’inhibition de l’intégration empêche la propagation de l’infection virale.

Activité antivirale in vitro

Dans des cultures de cellules lymphoïdes T humaines infectées par une lignée cellulaire adaptée (le

variant H9IIIB du VIH-1), le raltégravir, à des concentrations de 31  20 nM, a inhibé la réplication du

66

VIH-1 de 95 % (CI95) par rapport à une culture non traitée infectée par le virus. Par ailleurs, le

raltégravir a inhibé la réplication virale dans des cultures de cellules mononucléaires du sang périphérique humain activées par un mitogène, infectées par divers isolats cliniques primaires de VIH-1, incluant des isolats de 5 sous-types non B et des isolats résistants aux inhibiteurs de la transcriptase inverse et aux inhibiteurs de protéase. Dans un essai d’infection sur un seul cycle de

réplication, le raltégravir a inhibé l’infection de 23 isolats du VIH représentant 5 sous-types non B et 5 formes recombinantes circulantes, avec des CI50 allant de 5 à 12 nM.

Résistance

La plupart des virus isolés, chez les patients en échec sous raltégravir, avaient un haut niveau de résistance au raltégravir résultant de l’émergence de 2 mutations ou plus de l’intégrase. La plupart présentaient une mutation au niveau de l’acide aminé 155 (N155 modifié en H), de l’acide aminé 148 (Q148 modifié en H, K ou R) ou de l’acide aminé 143 (Y143 modifié en H, C, ou R), ainsi qu’une ou plusieurs mutations supplémentaires de l’intégrase (par exemple L74M, E92Q, T97A, E138A/K,

G140A/S, V151I, G163R, S230R). Les mutations diminuent la sensibilité virale au raltégravir et la présence de mutations supplémentaires accroît la diminution de sensibilité au raltégravir. Les facteurs qui réduisent la probabilité de développer une résistance comprennent une charge virale faible à l’inclusion et l’utilisation d’autres agents antirétroviraux actifs. Les mutations à l’origine de la résistance au raltégravir causent également en général une résistance à l’elvitégravir, un inhibiteur de

transfert de brin médié par l’intégrase. Les mutations au niveau de l’acide aminé 143 entraînent une plus grande résistance au raltégravir qu’à l’elvitégravir, tandis que la mutation E92Q provoque une résistance plus importante à l’elvitégravir qu’au raltégravir. Les virus présentant une mutation au niveau de l’acide aminé 148, ainsi qu’une ou plusieurs mutations supplémentaires causant une résistance au raltégravir, peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.

Expérience clinique

La démonstration de l’efficacité de raltégravir était basée sur l’analyse des données à 96 semaines de

deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2, Protocoles 018 et 019) menées chez des patients adultes prétraités infectés par le VIH-1 et sur l’analyse des données à 240 semaines d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif (STARTMRK, Protocole 021) menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement.

Efficacité

Patients adultes prétraités BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (essais multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés

versus placebo) évaluaient la sécurité d’emploi et l’activité antirétrovirale du raltégravir 400 mg deux fois par jour versus placebo, en association à un traitement de fond optimisé (TO), chez des patients

infectés par le VIH, âgés de 16 ans ou plus, avec une résistance documentée à au moins 1 médicament de chacune des 3 classes d’antirétroviraux (INTI, INNTI, IP). Avant la randomisation, les TO ont été déterminés par l’investigateur sur la base des antécédents thérapeutiques du patient ainsi que des

résultats des tests de résistance virale génotypique et phénotypique à l’inclusion.

Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre les groupes recevant du raltégravir 400 mg deux fois par jour et le placebo. Les patients ont été préalablement exposés à un nombre médian de 12 antirétroviraux

pendant une durée médiane de 10 ans. Un nombre médian de 4 ARV a été utilisé dans le TO.

Analyse des résultats à 48 semaines et à 96 semaines Les résultats durables combinés des essais BENCHMRK 1 et BENCHMRK 2 (semaine 48 et semaine 96) chez les patients traités à la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par jour sont présentés dans le tableau 4.

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Tableau 4 Résultats d’efficacité aux semaines 48 et 96

BENCHMRK 1 et 2 combinés 48 semaines 96 semaines

Raltégravir

Placebo + TO

Paramètre

400 mg 2 fois/jour + TO

(n = 237)

(N = 237)

(n = 462)

(N = 462)

Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 400 copies/mL (IC à 95 %) Tous les patients† 72 (68 ; 76) 37 (31 ; 44) 62 (57 ; 66) 28 (23 ; 34) Caractéristiques à l’inclusion‡ ARN-VIH > 100 000 copies/mL 62 (53 ; 69) 17 (9 ; 27) 53 (45 ; 61) 15 (8 ; 25) ≤ 100 000 copies/mL 82 (77 ; 86) 49 (41 ; 58) 74 (69 ; 79) 39 (31 ; 47) Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 61 (53 ; 69) 21 (13 ; 32) 51 (42 ; 60) 14 (7 ; 24)

> 50 et ≤ 200 cellules/mm 80 (73 ; 85) 44 (33 ; 55) 70 (62 ; 77) 36 (25 ; 48)

> 200 cellules/mm3 83 (76 ; 89) 51 (39 ; 63) 78 (70 ; 85) 42 (30 ; 55) Score de sensibilité (GSS) §

0 52 (42 ; 61) 8 (3 ; 17) 46 (36 ; 56) 5 (1 ; 13)

1 81 (75 ; 87) 40 (30 ; 51) 76 (69 ; 83) 31 (22 ; 42)

2 et plus 84 (77 ; 89) 65 (52 ; 76) 71 (63 ; 78) 56 (43 ; 69)

Pourcentage de patients avec ARN-VIH < 50 copies/mL (IC à 95 %) Tous les patients† 62 (57 ; 67) 33 (27 ; 39) 57 (52 ; 62) 26 (21 ; 32) Caractéristiques à l’inclusion‡ ARN-VIH > 100 000 copies/mL 48 (40 ; 56) 16 (8 ; 26) 47 (39 ; 55) 13 (7 ; 23) ≤ 100 000 copies/mL 73 (68 ; 78) 43 (35 ; 52) 70 (64 ; 75) 36 (28 ; 45) Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 50 (41 ; 58) 20 (12 ; 31) 50 (41 ; 58) 13 (6 ; 22) > 50 et ≤ 200 cellules/mm 67 (59 ; 74) 39 (28 ; 50) 65 (57 ; 72) 32 (22 ; 44) > 200 cellules/mm3 76 (68 ; 83) 44 (32 ; 56) 71 (62 ; 78) 41 (29 ; 53) Score de sensibilité (GSS) § 0 45 (35 ; 54) 3 (0 ; 11) 41 (32 ; 51) 5 (1 ; 13) 1 67 (59 ; 74) 37 (27 ; 48) 72 (64 ; 79) 28 (19 ; 39) 2 et plus 75 (68 ; 82) 59 (46 ; 71) 65 (56 ; 72) 53 (40 ; 66)

Variation moyenne du taux de cellules CD4 (IC à 95 %), cellules/mm3

Tous les patients‡ 109 (98 ; 121) 45 (32 ; 57) 123 (110 ; 137) 49 (35 ; 63) Caractéristiques à l’inclusion ‡ ARN-VIH > 100 000 copies/mL 126 (107 ; 144) 36 (17 ; 55) 140 (115 ; 165) 40 (16 ; 65) ≤ 100 000 copies/mL 100 (86 ; 115) 49 (33 ; 65) 114 (98 ; 131) 53 (36 ; 70) Taux de CD4 ≤ 50 cellules/mm3 121 (100 ; 142) 33 (18 ; 48) 130 (104 ; 156) 42 (17 ; 67)

> 50 et ≤ 200 cellules/mm 104 (88 ; 119) 47 (28 ; 66) 123 (103 ; 144) 56 (34 ; 79)

> 200 cellules/mm3 104 (80 ; 129) 54 (24 ; 84) 117 (90 ; 143) 48 (23 ; 73) Score de sensibilité (GSS) § 0 81 (55 ; 106) 11 (4 ; 26) 97 (70 ; 124) 15 (-0 ; 31)

1 113 (96 ; 130) 44 (24 ; 63) 132 (111 ; 154) 45 (24 ; 66)

2 et plus 125 (105 ; 144) 76 (48 ; 103) 134 (108 ; 159) 90 (57 ; 123) † Les sorties d’étude sont comptabilisées comme des échecs : les patients qui ont arrêté prématurément l’étude sont

considérés comme des échecs à partir de cet arrêt.

Les pourcentages de patients ayant répondu avec un intervalle de confiance (IC) à 95 % sont rapportés. ‡ Pour l’analyse selon les facteurs pronostiques, les échecs virologiques ont été reportés en pourcentages inférieurs à 400 et à

50 copies/mL. Pour la variation moyenne du taux de CD4, la valeur à l’inclusion a été reportée en cas d’échec virologique.

§ Le Score de Sensibilité Génotypique (GSS) a été défini par le nombre total d’ARV par voie orale du traitement de fond

optimisé (TO) auquel l’isolat viral du patient a montré une sensibilité génotypique sur la base des tests de résistance génotypique. L’utilisation de l’enfuvirtide dans le TO chez les patients naïfs d’enfuvirtide a été comptabilisée comme 1 molécule active du TO. De même, l’utilisation du darunavir chez les patients naïfs de darunavir a été comptabilisée comme 1 molécule active du

TO.

Le traitement par raltégravir a permis d’obtenir des charges virales ARN VIH plasmatiques  50 copies/mL chez 61,7 % des patients à la semaine 16, chez 62,1 % des patients à la semaine 48 et chez 57,0 % à la semaine 96 (sorties d’étude = échec). Chez certains patients un rebond viral a été observé entre la semaine 16 et la semaine 96. Les facteurs associés à l’échec comprenaient une charge

virale élevée à l’inclusion et un TO ne comprenant pas au moins un agent anti-rétroviral actif puissant.

68

Switch par raltégravir Les études SWITCHMRK 1 et 2 (Protocoles 032 et 033) visaient à évaluer des patients infectés par le

VIH recevant un traitement efficace (ARN VIH lors de la sélection < 50 copies/mL, schéma thérapeutique stable depuis plus de trois mois) composé de lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg, deux

comprimés deux fois par jour, plus au moins 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, qui ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour poursuivre le traitement par lopinavir (+) ritonavir, 2 comprimés deux fois par jour (n = 174 et n = 178 respectivement) ou remplacer le lopinavir (+)

ritonavir par le raltégravir 400 mg deux fois par jour (n = 174 et n = 176 respectivement). Les patients ayant des antécédents d’échec virologique n’ont pas été exclus et le nombre de traitements

antirétroviraux antérieurs n’était pas limité.

Ces études ont été interrompues après l’analyse primaire d’efficacité à 24 semaines car la non-

infériorité du raltégravir versus lopinavir (+) ritonavir n’a pas été démontrée. Dans ces deux études, à la semaine 24, une charge virale ARN VIH inférieure à 50 copies/mL a été maintenue chez 84,4 % des

patients du groupe raltégravir versus 90,6 % du groupe lopinavir (+) ritonavir (sortie d’étude = échec). Pour ce qui est du besoin d’administrer le raltégravir avec deux autres agents antirétroviraux actifs, voir la rubrique 4.4.

Patients adultes naïfs de traitement L’étude STARTMRK (étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus

comparateur actif) évaluait la sécurité d’emploi et l’activité antirétrovirale de raltégravir 400 mg deux fois par jour versus éfavirenz 600 mg au coucher, en association avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil chez des patients infectés par le VIH naïfs de traitement ayant une charge virale

supérieure à 5 000 copies/mL. La randomisation a été stratifiée en fonction de la charge virale ARN VIH lors de la sélection (≤ 50 000 copies/mL et > 50 000 copies/mL) et du statut VHB ou VHC (positif ou négatif).

Les données démographiques des patients (sexe, âge et origine ethnique) et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre le groupe raltégravir 400 mg deux fois par jour et le groupe

éfavirenz 600 mg au coucher.

Analyse des résultats à 48 semaines et à 240 semaines

Concernant le critère primaire d’efficacité, le pourcentage de patients ayant obtenu une charge virale

ARN VIH inférieure à 50 copies/mL à la semaine 48 a été de 241/280 (86,1 %) dans le groupe traité

par le raltégravir et de 230/281 (81,9 %) dans le groupe traité par l’éfavirenz. La différence entre les

traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 4,2 %, avec un IC à 95 % de (-1,9 ; 10,3), ce qui démontre

que le raltégravir est non-inférieur à l’éfavirenz (valeur de p pour la non-infériorité < 0,001). A la semaine 240, la différence entre les traitements (raltégravir - éfavirenz) a été de 9,5 %, avec un IC à 95 % de (1,7 ; 17,3). Le tableau 5 présente les résultats (semaine 48 et semaine 240) chez les

patients de l’étude STARTMRK recevant la dose recommandée de raltégravir 400 mg deux fois par

jour.

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Tableau 5 Résultats d’efficacité aux semaines 48 et 240