METALYSE 5000 unités (25 mg), poudre pour solution injectable

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Metalyse 8 000 unités (40 mg), poudre et solvant pour solution injectable Metalyse 10 000 unités (50 mg), poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Metalyse 8 000 unités (40 mg), poudre et solvant pour solution injectable Chaque flacon contient 8 000 unités (40 mg) de ténectéplase. Chaque seringue préremplie contient 8 mL de solvant. Metalyse 10 000 unités (50 mg), poudre et solvant pour solution injectable Chaque flacon contient 10 000 unités (50 mg) de ténectéplase. Chaque seringue préremplie contient 10 mL de solvant. 1 mL de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase. L’activité du ténectéplase est exprimée en unités (U) par rapport à une substance de référence spécifique du ténectéplase. Ces unités ne sont pas comparables aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques. Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique du plasminogène produit par la technique de l’ADN recombinant dans une lignée de cellules ovariennes de hamster chinois. Excipient(s) à effet notoire : Chaque flacon de 40 mg contient 3,2 mg de polysorbate 20 (E432). Chaque flacon de 50 mg contient 4,0 mg de polysorbate 20 (E432). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable. La poudre est blanche à blanchâtre. Le solvant est limpide et incolore.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Metalyse est un traitement thrombolytique indiqué chez les adultes en cas de suspicion d’infarctus du myocarde avec soit persistance d’un sus-décalage du segment ST, soit un bloc de branche gauche récent, dans les 6 heures suivant l’apparition des symptômes d’infarctus aigu du myocarde.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie Metalyse doit être prescrit par des médecins familiarisés avec l’utilisation des traitements thrombolytiques et ayant à leur disposition les moyens de surveillance adéquats. Le traitement par Metalyse doit être instauré le plus tôt possible après le début des symptômes. Il convient de sélectionner avec soin la présentation de ténectéplase adaptée à l’indication. Les

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présentations de 40 mg et 50 mg sont destinées uniquement au traitement de l’infarctus aigu du myocarde. La dose de Metalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder 10 000 unités (50 mg de ténectéplase). Le volume nécessaire à l’administration de la dose correcte peut être calculé au moyen du tableau ci-dessous :

(mL) P < 60 6 000 30 6 60 ≤ P < 70 7 000 35 7 70 ≤ P < 80 8 000 40 8 80 ≤ P < 90 9 000 45 9 P ≥ 90 10 000 50 10 Pour une explication détaillée, voir la rubrique 6.6 : Précautions particulières d’élimination et manipulation Sujets âgés (≥ 75 ans) Metalyse doit être administré avec précaution chez les sujets âgés (≥ 75 ans) en raison d’un risque hémorragique plus élevé (voir l’information sur les hémorragies en rubrique 4.4 et sur l’étude STREAM en rubrique 5.1). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Metalyse chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Traitements associés En association aux antiagrégants plaquettaires et aux anticoagulants, le traitement antithrombotique doit être administré conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur pour la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST. Pour l’intervention coronarienne, voir rubrique 4.4. L’héparine non fractionnée et l’énoxaparine ont été utilisées comme traitement antithrombotique en association à Metalyse dans des études cliniques. L’administration d’acide acétylsalicylique doit être instaurée dès que possible après l’apparition des symptômes et poursuivie à vie, sauf contre-indication. Mode d’administration La solution reconstituée doit être administrée immédiatement, par voie intraveineuse. La solution reconstituée est une solution limpide, allant de l’incolore au jaune pâle. La dose requise doit être administrée sous forme d’un bolus intraveineux unique, en 10 secondes environ. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication présent à l’état de traces). Si le traitement par Metalyse est néanmoins considéré comme nécessaire, l’équipement médical de réanimation doit être immédiatement disponible en cas de besoin.

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En outre, le traitement thrombolytique étant associé à un risque accru de saignement, Metalyse est contre-indiqué dans les cas suivants : - Troubles hémorragiques significatifs, actuels ou au cours des 6 derniers mois - Traitement par des anticoagulants oraux à dose efficace (par exemple antagonistes de la vitamine K avec un INR > 1,3) (voir rubrique 4.4, paragraphe « Saignement ») - Tout antécédent de lésion du système nerveux central (par exemple : néoplasie, anévrisme ou intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne) - Diathèse hémorragique connue - Hypertension artérielle sévère non contrôlée (voir rubrique 4.4) - Intervention chirurgicale majeure, biopsie d’un organe parenchymateux ou traumatisme significatif au cours des 2 derniers mois (y compris tout traumatisme associé à l’infarctus du myocarde en cours) - Traumatisme crânien récent - Endocardite bactérienne, péricardite - Pancréatite aiguë - Altération significative de la fonction hépatique, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutive - Maladie gastro-intestinale ulcéreuse active - Anévrisme artériel et/ou malformation artérielle ou veineuse connus - Néoplasie associée à une majoration du risque hémorragique - Tout antécédent connu d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou d’accident vasculaire cérébral d’origine inconnue - Antécédent connu d’accident vasculaire cérébral ischémique ou d’accident ischémique transitoire au cours des 6 derniers mois - Démence

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Intervention coronarienne Si une intervention coronaire percutanée (ICP) primaire est planifiée conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur, le ténectéplase ne doit pas être administré (voir rubrique 5.1 : Étude ASSENT-4). Les patients ne pouvant subir une ICP primaire dans un délai d’une heure conformément aux recommandations thérapeutiques et recevant du ténectéplase comme traitement de recanalisation coronaire primaire doivent être transférés sans délai dans un centre de cardiologie interventionnelle afin qu’une angiographie soit faite et que l’intervention coronarienne additionnelle soit réalisée dans les temps : dans les 6 à 24 heures, ou plus tôt si indiqué d’un point de vue médical (voir rubrique 5.1 : Étude STREAM).

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Saignement Les saignements sont les complications les plus fréquentes associées à l’utilisation du ténectéplase. Une héparinothérapie concomitante peut contribuer à la survenue de saignements. Le traitement par le ténectéplase entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau des sites de ponction récents. En conséquence, une surveillance étroite de tous les sites de saignement potentiels est nécessaire en cas de traitement thrombolytique (y compris au niveau des sites d’insertion de cathéters, sites de ponction veineuse ou artérielle, et sites d’incision ou d’insertion d’une aiguille). L’utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielle doivent être évitées lors du traitement par le ténectéplase. Des hémorragies ont été observées, le plus souvent au site d’injection et, de façon occasionnelle, des saignements génito-urinaires ou des saignements gingivaux. En cas de saignement sévère, en particulier d’hémorragie cérébrale, l’héparinothérapie concomitante doit être immédiatement interrompue. Il y a lieu d’envisager l’administration de protamine si de l’héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début du saignement. Chez les quelques patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, une transfusion de produits sanguins peut être indiquée. La transfusion de cryoprécipités, de plasma frais congelé et de plaquettes doit être envisagée, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipités est de 1 g/L. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique. Les risques liés à l’utilisation du ténectéplase peuvent être accrus dans les situations suivantes et nécessitent une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque : - Pression artérielle systolique > 160 mm Hg, voir rubrique 4.3 - Saignement digestif ou génito-urinaire récent (au cours des 10 derniers jours) - Injection intramusculaire récente ou légers traumatismes récents, ponction d’un gros vaisseau - Patients âgés de 75 ans et plus - Poids corporel inférieur à 50 kg - Patients recevant un anticoagulant par voie orale : l’utilisation de Metalyse peut être envisagée lorsque la dose ou le délai depuis la dernière prise du traitement anticoagulant rend peu probable un effet résiduel et si le(s) test(s) approprié(s) de l’activité anticoagulante du/des produit(s) concerné(s) ne montrent pas d’activité cliniquement significative sur le système de la coagulation (par exemple, un INR ≤ 1,3 pour les antagonistes de la vitamine K ou, pour les autres anticoagulants oraux, un résultat au[x] test[s] approprié[s] ne dépassant pas la limite supérieure à la normale). - Réanimation cardio-pulmonaire ou massage cardiaque prolongé (> 2 minutes) ou traumatique. Arythmies La thrombolyse peut entraîner des arythmies liées à la reperfusion coronaire. Les arythmies de reperfusion peuvent entraîner un arrêt cardiaque, menacer le pronostic vital et nécessiter l’utilisation de traitements antiarythmiques classiques. En cas de traitement par le ténectéplase, il est recommandé de disposer de moyens thérapeutiques antiarythmiques pour le traitement des bradycardies et/ou des tachyarythmies ventriculaires (pacemaker, défibrillateur).

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Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa L’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque hémorragique. Thromboembolie L’utilisation de Metalyse augmente le risque d’événements thromboemboliques chez les patients présentant un thrombus, par exemple un thrombus ventriculaire gauche (sténose mitrale ou fibrillation auriculaire, etc.). Hypersensibilité/Réadministration Aucune production durable d’anticorps dirigés contre le ténectéplase n’a été observée après traitement. Néanmoins, il n’existe pas de données systématiques sur la réadministration du ténectéplase. Il convient de faire preuve de prudence en cas d’administration de ténectéplase à des personnes présentant une hypersensibilité connue (autre qu’une réaction anaphylactique) à la substance active, à l’un des excipients ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication). En cas de réaction anaphylactoïde, l’injection doit être immédiatement interrompue et le traitement approprié doit être instauré. Dans tous les cas, le ténectéplase ne doit pas être réadministré avant d’avoir mesuré les facteurs hématologiques tels que le fibrinogène, le plasminogène ou l’alpha2-antiplasmine. Population pédiatrique Metalyse n’est pas recommandé chez l’enfant (en dessous de 18 ans) compte tenu du manque de données concernant la sécurité et l’efficacité. Metalyse contient du polysorbate 20 Ce médicament contient 3,2 mg ou 4,0 mg de polysorbate 20 par flacon de 40 mg ou de 50 mg respectivement. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude formelle d’interaction entre le ténectéplase et les médicaments habituellement administrés chez les patients atteints d’infarctus aigu du myocarde n’a été réalisée. Toutefois, l’analyse des données recueillies chez plus de 12 000 patients traités au cours des phases I, II et III n’a révélé aucune interaction cliniquement significative lors de l’administration du ténectéplase avec les produits habituellement utilisés dans le traitement de l’infarctus aigu du myocarde. Médicaments agissant sur la coagulation ou la fonction plaquettaire Les produits agissant sur la coagulation ou ceux modifiant la fonction plaquettaire (par exemple la ticlopidine, le clopidogrel ou les héparines de bas poids moléculaire) sont susceptibles d’accroître le risque hémorragique en cas d’administration avant, pendant ou après un traitement par le ténectéplase. L’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa augmente le risque hémorragique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il existe des données limitées sur l’utilisation de Metalyse chez la femme enceinte. Les résultats des études non cliniques menées avec le ténectéplase ont mis en évidence la survenue de saignement avec une mortalité maternelle secondaire en raison de l’activité pharmacologique connue de la substance active, et de quelques cas d’avortements et de résorptions fœtales (ces effets ont

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seulement été observés lors de l’administration de doses répétées). Le ténectéplase n’est pas considéré comme étant tératogène (voir rubrique 5.3). Pendant la grossesse, les bénéfices du traitement doivent être évalués au regard des risques potentiels encourus. Allaitement On ne sait pas si le ténectéplase est excrété dans le lait maternel. La prudence est de rigueur lors de l’utilisation de Metalyse chez une femme qui allaite, et la décision d’interrompre ou non l’allaitement maternel doit être prise au cours des 24 premières heures suivant l’administration de Metalyse. Fertilité Aucune donnée clinique ni étude non clinique sur la fertilité n’est disponible avec le ténectéplase (Metalyse).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les hémorragies sont des effets indésirables très fréquemment associés à l’utilisation du ténectéplase. Elles sont principalement superficielles et situées au point d’injection. Des ecchymoses ont été fréquemment observées, mais ne nécessitent habituellement aucun traitement particulier. Des cas de décès et de handicap permanent ont été rapportés chez des patients ayant eu un accident vasculaire cérébral (notamment une hémorragie intracrânienne) et d’autres épisodes hémorragiques graves. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes d’organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

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Le tableau 1 présente la fréquence des effets indésirables.

Fréquence indéterminée Embolie graisseuse pouvant avoir des conséquences sur les organes concernés

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Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés comme séquelles d’un infarctus du myocarde et/ou d’un traitement thrombolytique : − très fréquent : hypotension, troubles de la fréquence cardiaque et du rythme cardiaque, angor − fréquent : récidive d’ischémie myocardique, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, choc cardiogénique, péricardite, œdème pulmonaire − peu fréquent : arrêt cardiaque, insuffisance de la valve mitrale, épanchement péricardique, thrombose veineuse, tamponnade cardiaque, rupture myocardique − rare : embolie pulmonaire Ces effets cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes En cas de surdosage, le risque d’hémorragie peut être accru. Traitement En cas de survenue d’une hémorragie sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) peut être envisagé, voir également la rubrique 4.4.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, enzymes ; Code ATC : B01A D11 Mécanisme d’action Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l’activateur tissulaire du plasminogène. Il est obtenu à partir du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure protéique. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine, laquelle dégrade la matrice fibrineuse du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l’inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1). Effets pharmacodynamiques Après l’administration de ténectéplase, une consommation dose-dépendante d’alpha2-antiplasmine (inhibiteur soluble de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette manifestation est cohérente avec l’effet escompté de l’activation du plasminogène. Au cours des études comparatives, des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par l’altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune production cliniquement significative d’anticorps n’a été détectée à 30 jours.

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Efficacité et sécurité cliniques Les données relatives aux taux de perméabilité, collectées au cours des essais angiographiques de phase I et II, suggèrent que l’efficacité du ténectéplase administré sous la forme d’un bolus intraveineux unique pour dissoudre les thrombi artériels liés à l’infarctus aigu du myocarde est dose-dépendante. Étude ASSENT-2 Au cours d’une étude de mortalité à large échelle sur environ 17 000 patients (ASSENT-2), le ténectéplase a montré une efficacité thérapeutique équivalente à l’altéplase en termes de réduction de la mortalité (6,2 % pour les deux traitements à 30 jours, limite supérieure de l’IC 95 % pour le risque relatif : 1,124). L’incidence des saignements autres que d’origine intracrânienne a été significativement plus faible dans le groupe ténectéplase (26,4 % contre 28,9 %, p = 0,0003). Cette différence s’est traduite par une baisse significative du nombre de patients transfusés (4,3 % contre 5,5 %, p = 0,0002). L’incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 0,93 % pour le groupe ténectéplase et de 0,94 % pour le groupe altéplase. Les données de perméabilité coronaire et des données cliniques restreintes ont montré que des patients présentant un infarctus aigu du myocarde ont été traités avec succès plus de 6 heures après le début des symptômes. Étude ASSENT-4 L’étude ASSENT-4 PCI, effectuée chez 4 000 patients présentant un infarctus du myocarde massif, avait pour objectif de montrer si un prétraitement par ténectéplase à la dose complète associé à un bolus unique d’héparine non fractionnée pouvant atteindre 4 000 UI, administré avant la réalisation d’une ICP primaire programmée dans un délai de 60 à 180 minutes, permettait d’obtenir de meilleurs résultats que l’ICP primaire seule. L’essai a été arrêté prématurément, après la randomisation de 1 667 patients, en raison d’un taux de mortalité numériquement plus élevé dans le groupe ICP plus ténectéplase. L’incidence des événements constitutifs du critère principal d’évaluation, un critère composite comprenant le décès ou un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive dans un délai de 90 jours, a été significativement plus élevée dans le groupe recevant le traitement exploratoire, à savoir ténectéplase suivi immédiatement d’une ICP classique : 18,6 % (151/810) contre 13,4 % (110/819) dans le groupe ICP seule, p = 0,0045. Cette différence significative entre les groupes, pour le critère principal d’évaluation à 90 jours, était déjà présente en intra-hospitalier et à 30 jours. Tous les événements constitutifs du critère d’évaluation clinique composite étaient numériquement en faveur du protocole ICP seul : décès : 6,7 % versus 4,9 %, p = 0,14 ; choc cardiogénique : 6,3 % versus 4,8 %, p = 0,19 ; insuffisance cardiaque congestive : 12,0 % versus 9,2 %, p = 0,06. Les critères secondaires (récidive d’infarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau cible) étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par ténectéplase : récidive d’infarctus : 6,1 % versus 3,7 %, p = 0,0279 ; nouvelle revascularisation du vaisseau cible : 6,6 % versus 3,4 %, p = 0,0041. Les événements indésirables suivants étaient plus fréquents en cas d’administration de ténectéplase avant l’ICP : hémorragie intracrânienne : 1 % versus 0 %, p = 0,0037 ; accident vasculaire cérébral : 1,8 % versus 0 %, p < 0,0001 ; saignements majeurs : 5,6 % versus 4,4 %, p = 0,3118 ; saignements mineurs : 25,3 % versus 19,0 %, p = 0,0021 ; transfusions sanguines : 6,2 % versus 4,2 %, p = 0,0873 ; occlusion aiguë d’un vaisseau : 1,9 % versus 0,1 %, p = 0,0001. Étude STREAM L’étude STREAM a été conçue pour évaluer l’efficacité et la sécurité d’une stratégie pharmaco-invasive versus une stratégie d’ICP primaire standard dans les 3 heures suivant la survenue des symptômes chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde avec sus-décalage du segment ST et ne pouvant subir une ICP primaire dans l’heure suivant le premier contact médical. La stratégie pharmaco-invasive consistait en un traitement fibrinolytique précoce avec ténectéplase en bolus associé à un traitement antiagrégant plaquettaire et un traitement anticoagulant suivi par une angiographie dans les 6 à 24 heures ou une intervention coronarienne de sauvetage.

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La population de l’étude comprenait 1 892 patients randomisés par IVRS (Interactive voice response system). Le critère d’évaluation principal, un critère composite comprenant le décès ou un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive ou un réinfarctus survenant dans les 30 jours, a été atteint chez 12,4 % (116/939) des patients du bras pharmaco-invasif versus 14,3 % (135/943) des patients du bras ICP primaire (risque relatif de 0,86 [0,68 à 1,09]). Chaque composant du critère d’évaluation principal composite de la stratégie pharmaco-invasive par rapport à l’ICP primaire a été observé respectivement avec les fréquences suivantes :

0,88 0,13 0,18 0,74 Mortalité cardiaque 31/939 (3,3 %) 32/946 (3,4 %) 0,92 L’incidence observée des saignements majeurs et mineurs autres qu’intracrâniens a été similaire dans les deux groupes :

Saignement majeur non intracrânien 61/939 (6,5 %) 45/944 (4,8 %) 0,11 Saignement mineur non intracrânien 205/939 (21,8 %) 191/944 (20,2 %) 0,40 Incidence des accidents vasculaires cérébraux totaux et hémorragies intracrâniennes :

0,04** 0,45 * Les incidences dans les deux groupes sont celles attendues chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST traités par fibrinolytiques ou ICP primaire (comme observé dans les études antérieures). ** L’incidence dans le groupe pharmaco-invasif est telle qu’attendue pour la fibrinolyse avec le ténectéplase (comme observé dans des études antérieures). Après une réduction de dose de ténectéplase de moitié chez les patients ≥ 75 ans, aucune hémorragie intracrânienne n’a été observée (0 sur 97 patients) (IC à 95 % : 0,0 à 3,7) versus 8,1 % (3 sur 37 patients) (IC à 95 % : 1,7 à 21,9) avant la réduction de dose. Les limites de l’intervalle de confiance des incidences observées avant et après la réduction de dose se chevauchent.

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Chez les patients ≥ 75 ans, l’incidence observée du critère principal d’efficacité composite pour la stratégie pharmaco-invasive et l’ICP primaire a été la suivante : avant la réduction de dose 11/37 (29,7 %) (IC à 95 % : 15,9 à 47,0) versus 10/32 (31,3 %) (IC à 95 % : 16,1 à 50,0) ; après réduction de dose : 25/97 (25,8 %) (IC à 95 % : 17,4 à 35,7) versus 25/88 (24,8 %) (IC à 95 % : 19,3 à 39,0). Dans les deux groupes, les limites de l’intervalle de confiance des incidences observées avant et après la réduction de dose se chevauchent.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution Le ténectéplase est une protéine recombinante, administrée par voie intraveineuse, qui active le plasminogène. Après l’administration d’un bolus intraveineux de 30 mg de ténectéplase chez les patients atteints d’un infarctus aigu du myocarde, la concentration plasmatique estimée de ténectéplase était initialement de 6,45 ± 3,60 µg/mL (moyenne ± écart-type). La phase de distribution représentait 31 % ± 22 % à 69 % ± 15 % (moyenne ± écart-type) de l’aire sous la courbe totale après administration de doses allant de 5 à 50 mg. Des études menées chez le rat avec le ténectéplase radiomarqué ont permis d’obtenir des données sur sa distribution tissulaire. Le foie est l’organe principal de distribution du ténectéplase. On ignore si et dans quelle mesure le ténectéplase se lie aux protéines plasmatiques chez l’être humain. Le temps de présence moyen dans l’organisme était d’environ 1 h et le volume de distribution moyen (± écart-type) à l’état d’équilibre variait de 6,3 ± 2 L à 15 ± 7 L. Biotransformation Le ténectéplase est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques, et catabolisé en peptides de petite taille. Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que celle du t-PA endogène, ce qui entraîne une demi-vie plus longue. Élimination Après un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde, la clairance plasmatique de l’antigène du ténectéplase suit un profil biphasique. Dans la fourchette des doses thérapeutiques, la clairance du ténectéplase n’est pas dose-dépendante. La demi-vie initiale, dominante, est de 24 ± 5,5 min (moyenne ± écart-type), ce qui correspond à 5 fois la valeur de la demi-vie du t-PA endogène. La demi-vie terminale est de 129 ± 87 min et la clairance plasmatique de 119 ± 49 mL/min. La clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l’accroissement pondéral et diminue légèrement avec l’âge. Elle est en général plus faible chez la femme que chez l’homme, mais cette différence peut s’expliquer par un poids corporel généralement plus faible chez la femme. Linéarité/non-linéarité L’analyse de la linéarité de la dose en fonction de l’aire sous la courbe a suggéré que le ténectéplase présentait une pharmacocinétique non linéaire dans l’intervalle de doses étudié, soit 5 à 50 mg. Insuffisance rénale et hépatique Étant donné que le ténectéplase est éliminé par voie hépatique, il n’est pas attendu qu’une atteinte rénale ait une incidence sur sa pharmacocinétique. Ceci est également appuyé par les données chez l’animal. Cependant, l’effet d’une atteinte rénale et hépatique sur la pharmacocinétique du ténectéplase chez l’homme n’a pas été spécifiquement étudié. En conséquence, il n’existe pas de recommandation particulière pour l’adaptation de la dose de ténectéplase chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et d’insuffisance rénale sévère.

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5.3 Données de sécurité préclinique

L’administration intraveineuse d’une dose unique chez le rat, le lapin et le chien n’a entraîné que des altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation, avec hémorragies locales au site d’injection. Celles-ci ont été considérées comme des conséquences des effets pharmacodynamiques du ténectéplase. Les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien ont confirmé ces résultats, mais la formation d’anticorps dirigés contre le ténectéplase, protéine modifiée d’origine humaine, responsables de réactions anaphylactiques, a limité la durée de ces études à deux semaines. Les données de pharmaco-toxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence une réduction de la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG, mais ces effets ont été observés après des doses considérablement supérieures à celles utilisées en pratique clinique. Compte tenu de l’indication et de l’administration unique de ténectéplase prévues chez l’homme, les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une étude d’embryotoxicité menée chez une espèce sensible, le lapin. Le ténectéplase a induit le décès de portées entières au cours de la période embryonnaire intermédiaire. Lorsque le ténectéplase était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive, des saignements vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration. Une mortalité secondaire a été observée un à deux jours plus tard. Aucune donnée sur la période fœtale n’est disponible. Une mutagénicité et une carcinogénicité ne sont pas attendues avec cette classe de protéines recombinantes, aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires. L’administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n’a été associée à aucune irritation locale vasculaire.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre Arginine Acide phosphorique concentré (E338) Polysorbate 20 (E432) Résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces : gentamicine Solvant Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose pour perfusion.

6.3 Durée de conservation

Durée de conservation dans le conditionnement commercialisé 3 ans

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Solution reconstituée La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 8 heures à 30 °C. D’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l’utilisateur, ils ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Metalyse 8 000 unités (40 mg), poudre et solvant pour solution injectable Flacon de 20 mL (verre type I), muni d’un bouchon (caoutchouc gris enduit de silicone) et d’un opercule de type flip-off, contenant la poudre pour solution injectable. Chaque flacon contient 40 mg de ténectéplase. Seringue préremplie (plastique) de 10 mL contenant 8 mL de solvant. Adaptateur stérile. Metalyse 10 000 unités (50 mg), poudre et solvant pour solution injectable Flacon de 20 mL (verre type I), muni d’un bouchon (caoutchouc gris enduit de silicone) et d’un opercule de type flip-off, contenant la poudre pour solution injectable. Chaque flacon contient 50 mg de ténectéplase. Seringue préremplie (plastique) de 10 mL contenant 10 mL de solvant. Adaptateur stérile.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Metalyse doit être reconstitué en ajoutant le volume total de solvant de la seringue préremplie à la poudre pour solution injectable contenue dans le flacon. 1. Choisir le conditionnement de Metalyse adapté au poids du patient à traiter.

P < 60 6 6 000 30 60 ≤ P < 70 7 7 000 35 70 ≤ P < 80 8 8 000 40 80 ≤ P < 90 9 9 000 45 P ≥ 90 10 10 000 50 2. Vérifier que l’opercule du flacon est intact. 3. Enlever l’opercule de type flip-off du flacon. 4. Ouvrir le bouchon de l’adaptateur. Enlever le capuchon de la seringue préremplie de solvant, puis visser celle-ci immédiatement et solidement sur l’adaptateur. Enfoncer la pointe de l’adaptateur après l’avoir positionnée au centre du bouchon du flacon. 5. Injecter le solvant de la seringue dans le flacon en appuyant doucement sur le piston pour éviter la formation de mousse. 6. En maintenant la seringue fixée à l’adaptateur, reconstituer la solution en agitant doucement

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avec un mouvement circulaire. 7. La solution injectable reconstituée est incolore à jaune pâle et limpide. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée avant d’injecter la solution. 8. Juste avant l’administration, retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se trouve maintenant sous le flacon. 9. Prélever dans la seringue le volume approprié de Metalyse solution reconstituée, en fonction du poids du patient. 10. Dévisser la seringue de l’adaptateur. 11. Metalyse peut être administré dans une tubulure par voie veineuse préexistante ayant été utilisée exclusivement pour administrer une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Aucun autre médicament ne doit être mélangé à la solution injectable. 12. Administrer Metalyse par voie intraveineuse en 10 secondes environ. Ne pas administrer à l’aide d’une tubulure contenant du glucose car Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose. 13. Afin de garantir la bonne administration de Metalyse, rincer la tubulure après l’injection. 14. Détruire toute solution reconstituée non utilisée. La solution peut également être reconstituée au moyen d’une aiguille à la place de l’adaptateur fourni. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Metalyse 8 000 unités (40 mg), poudre et solvant pour solution injectable EU/1/00/169/005 Metalyse 10 000 unités (50 mg), poudre et solvant pour solution injectable EU/1/00/169/006

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 23 février 2001 Date du dernier renouvellement : 23 février 2006

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Metalyse 5 000 unités (25 mg), poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 5 000 unités (25 mg) de ténectéplase. 1 mL de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase. L’activité du ténectéplase est exprimée en unités (U) par rapport à une substance de référence spécifique du ténectéplase. Ces unités ne sont pas comparables aux unités utilisées pour les autres thrombolytiques. Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique du plasminogène produit par la technique de l’ADN recombinant dans une lignée de cellules ovariennes de hamster chinois. Excipient(s) à effet notoire : Chaque flacon de 25 mg contient 2,0 mg de polysorbate 20 (E432). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable. La poudre est blanche à blanchâtre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Metalyse est un traitement thrombolytique indiqué chez les adultes en cas d’accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique aigu, dans les 4 heures 30 suivant le dernier moment où le patient a été vu en bonne santé, et après exclusion d’une hémorragie intracrânienne.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie Metalyse doit être prescrit par des médecins expérimentés dans les interventions neurovasculaires et dans l’utilisation des traitements thrombolytiques, et ayant à leur disposition les moyens de surveillance adéquats. Le traitement par Metalyse doit être instauré le plus tôt possible, au plus tard 4 heures 30 après le dernier moment où le patient a été vu en bonne santé, et après avoir exclu une hémorragie intracrânienne par des techniques d’imagerie adaptées. L’effet du traitement étant temps-dépendant, l’instauration précoce du traitement augmente les chances d’évolution favorable. Il convient de sélectionner avec soin la présentation de ténectéplase adaptée à l’indication. La présentation de 25 mg de ténectéplase doit être utilisée exclusivement pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aigue.

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La dose de Metalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder 5 000 unités (25 mg de ténectéplase) en une dose unique dans l’indication d’AVC ischémique aigu. Chez les patients pesant 50 kg ou moins, le rapport bénéfice/risque du traitement par le ténectéplase doit être soigneusement évalué car les données disponibles sont limitées. Le volume nécessaire à l’administration de la dose totale correcte peut être calculé au moyen du tableau ci-dessous :

(mL) P < 60 3 000 15,0 3,0 60 ≤ P < 70 3 500 17,5 3,5 70 ≤ P < 80 4 000 20,0 4,0 80 ≤ P < 90 4 500 22,5 4,5 P ≥ 90 5 000 25,0 5,0 Pour une explication détaillée, voir la rubrique 6.6 : Précautions particulières d’élimination et manipulation Sujets âgés (> 80 ans) Metalyse doit être administré avec précaution chez les sujets âgés (> 80 ans) en raison d’un risque hémorragique plus élevé (voir l’information sur les hémorragies en rubrique 4.4). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Metalyse chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Traitements associés Médicaments agissant sur la coagulation ou la fonction plaquettaire La sécurité et l’efficacité du ténectéplase en cas d’administration concomitante d’héparine ou d’antiagrégants plaquettaires tels que l’acide acétylsalicylique dans les 24 heures suivant l’utilisation de Metalyse n’ont pas été suffisamment étudiées. L’administration d’héparine par voie intraveineuse ou d’antiagrégants plaquettaires tels que l’acide acétylsalicylique doit donc être évitée dans les 24 heures suivant l’utilisation de Metalyse en raison de l’augmentation du risque hémorragique. Si l’administration d’héparine est nécessaire pour traiter d’autres affections, la dose ne doit pas dépasser 10 000 UI par jour, en administration sous-cutanée. Mode d’administration La solution reconstituée doit être administrée immédiatement, par voie intraveineuse. La solution reconstituée est une solution limpide, allant de l’incolore au jaune pâle. La dose requise doit être administrée sous forme d’un bolus intraveineux unique, en 5 à 10 secondes environ. Les flacons de 40 mg et de 50 mg de ténectéplase ne sont pas destinés au traitement de l’AVC ischémique aigu. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication présent à l’état de traces). En outre, le traitement thrombolytique étant associé à un risque accru de saignement, Metalyse est

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contreindiqué dans les cas suivants : - Troubles hémorragiques significatifs, actuels ou au cours des 6 derniers mois - Anticoagulation à dose efficace (par exemple antagonistes de la vitamine K avec un INR > 1,7) (voir rubrique 4.4, paragraphe « Saignement ») - Antécédents connus ou suspicion d’hémorragie intracrânienne - Symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même si la tomodensitométrie est normale - AVC sévère d’après l’examen clinique (score NIHSS > 25) et/ou l’examen d’imagerie réalisé à l’aide d’une technique adaptée - AVC ischémique aigu sans déficit neurologique invalidant, ou symptômes s’améliorant rapidement avant le début de l’injection - Tout antécédent de lésion du système nerveux central (par exemple : néoplasie, anévrisme ou intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne) - Diathèse hémorragique connue - Hypertension artérielle sévère non contrôlée (voir rubrique 4.4) - Intervention chirurgicale majeure, biopsie d’un organe parenchymateux ou traumatisme significatif au cours des 2 derniers mois - Traumatisme crânien récent - Endocardite bactérienne, péricardite - Pancréatite aiguë - Altération significative de la fonction hépatique, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices œsophagiennes) et hépatite évolutive - Maladie gastro-intestinale ulcéreuse active - Anévrisme artériel et/ou malformation artérielle ou veineuse connus - Néoplasie associée à une majoration du risque hémorragique - Administration d’héparine dans les 48 heures précédentes et temps de thromboplastine supérieur à la limite supérieure de la normale - Antécédents d’AVC et de diabète concomitant - Antécédents d’AVC dans les 3 derniers mois - Numération plaquettaire inférieure à 100 000/mm3 - Pression artérielle (PA) systolique > 185 mm Hg ou PA diastolique > 110 mm Hg, ou impossibilité d’obtenir une PA inférieure à ces valeurs malgré une prise en charge rigoureuse - Glycémie < 50 mg/dL (voir rubrique 4.4) ou > 400 mg/dL (< 2,8 mmol/L ou > 22,2 mmol/L).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le traitement thrombolytique requiert une surveillance appropriée. Le traitement doit être administré sous la responsabilité et le suivi de médecins qualifiés et expérimentés dans les interventions neurovasculaires et l’utilisation de traitements thrombolytiques, et le matériel nécessaire pour surveiller cette utilisation doit être disponible. Le cas échéant, le recours à des mesures de télédiagnostic peut être envisagé pour confirmer l’indication (voir rubriques 4.1 et 4.2). Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Saignement Les saignements sont les complications les plus fréquentes associées à l’utilisation du ténectéplase. L’utilisation concomitante d’autres substances actives agissant sur la coagulation et la fonction plaquettaire (par exemple l’héparine) peut contribuer à la survenue de saignements (voir rubriques 4.2 et 4.3). Le traitement par le ténectéplase entraîne une lyse de la fibrine et peut conduire à des saignements au niveau des sites de ponction récents. En conséquence, une surveillance étroite de tous les sites de saignement potentiels est nécessaire en cas de traitement thrombolytique (y compris au niveau des sites d’insertion de cathéters, sites de ponction veineuse ou artérielle, et sites d’incision ou

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d’insertion d’une aiguille). L’utilisation de cathéters rigides, les injections intramusculaires et toute manipulation du patient non essentielle doivent être évitées lors du traitement par le ténectéplase. En cas de saignement sévère, en particulier d’hémorragie cérébrale, l’héparinothérapie concomitante doit être immédiatement interrompue. Il y a lieu d’envisager l’administration de protamine si de l’héparine a été administrée dans les 4 heures précédant le début du saignement. Chez les quelques patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, une transfusion de produits sanguins peut être indiquée. La transfusion de cryoprécipités, de plasma frais congelé et de plaquettes doit être envisagée, en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipités est de 1 g/L. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique. Les risques liés à l’utilisation du ténectéplase peuvent être accrus dans les situations suivantes et nécessitent une évaluation approfondie du rapport bénéfice/risque : - Antécédents récents d’injection intramusculaire ou de légers traumatismes, ponction d’un gros vaisseau - Patients recevant un anticoagulant par voie orale : l’utilisation de Metalyse peut être envisagée lorsque le(s) test(s) approprié(s) ne montrent pas d’activité cliniquement significative sur le système de la coagulation (par exemple, un INR ≤ 1,7 pour les antagonistes de la vitamine K ou, pour les autres anticoagulants oraux, un résultat au[x] test[s] approprié[s] ne dépassant pas la limite supérieure à la normale), voir rubrique 4.3 - Réanimation cardio-pulmonaire ou massage cardiaque prolongé (> 2 minutes) ou traumatique. L’hémorragie cérébrale constitue le principal effet indésirable du traitement de l’AVC ischémique aigu (jusqu’à 19 % des patients, sans augmentation de la morbidité ni de la mortalité globales). L’utilisation de Metalyse peut majorer le risque d’hémorragie intracrânienne chez les patients présentant un AVC ischémique aigu. Cela concerne particulièrement les cas suivants : - Instauration tardive du traitement après le dernier moment où le patient a été vu en bonne santé. L’administration de Metalyse ne doit donc pas être retardée. - Un prétraitement par acide acétylsalicylique peut majorer le risque d’hémorragie cérébrale et/ou de décès, en particulier en cas d’administration tardive de Metalyse. - En comparaison aux patients plus jeunes, l’évolution peut être moins favorable chez les patients âgés (de plus de 80 ans) indépendamment du traitement, et le risque d’hémorragie cérébrale peut être plus élevé lors de la thrombolyse dans cette population. Le rapport bénéfice/risque de la thrombolyse chez les patients âgés reste généralement positif. En cas d’AVC ischémique aigu, il convient d’évaluer le rapport bénéfice/risque de la thrombolyse au cas par cas. Thromboembolie L’utilisation de Metalyse augmente le risque d’événements thromboemboliques chez les patients présentant un thrombus, par exemple un thrombus ventriculaire gauche (sténose mitrale ou fibrillation auriculaire, etc.). Surveillance de la pression artérielle Une surveillance de la PA durant les 24 premières heures après l’administration du ténectéplase est nécessaire. Un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé en cas de PA systolique supérieure à 180 mm Hg ou de PA diastolique supérieure à 105 mm Hg.

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Populations particulières associées à rapport bénéfice/risque plus faible Bien qu’il reste positif, le rapport bénéfice/risque du traitement thrombolytique est jugé moins favorable chez les patients ayant des antécédents d’AVC ou présentant un diabète non contrôlé (voir également rubrique 4.3). Le rapport bénéfice/risque de l’administration de Metalyse doit être soigneusement évalué chez les patients présentant un AVC ischémique aigu, dans les cas suivants : - Convulsions au moment de la survenue de l’AVC. (Chez ces patients, un traitement thrombolytique doit être envisagé uniquement en l’absence de suspicion de stroke mimic [déficit neurologique brutal d’origine non vasculaire] ou de traumatisme crânien significatif.) - Chez les patients présentant initialement une glycémie inférieure à 50 mg/dL, la thrombolyse peut être envisagée après normalisation de la glycémie, si le diagnostic d’AVC ischémique aigu persiste (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentant un AVC, l’administration tardive du traitement thrombolytique après l’apparition des symptômes, l’âge avancé, un AVC sévère et une glycémie élevée à l’admission diminuent les probabilités d’une évolution favorable et augmentent le risque de handicap sévère, de décès ou de saignement intracrânien symptomatique, indépendamment du traitement. Œdème cérébral La reperfusion de la zone de l’ischémie peut entraîner un œdème cérébral dans la zone de l’infarctus. Hypersensibilité/Réadministration Les réactions d’hypersensibilité immunitaire associées à l’administration de Metalyse peuvent être dues au ténectéplase, à la gentamicine (résidu du processus de fabrication présent à l’état de traces) ou aux excipients, voir rubriques 4.3 et 6.1. Aucune production durable d’anticorps dirigés contre le ténectéplase n’a été observée après traitement. Néanmoins, il n’existe pas de données systématiques sur la réadministration du ténectéplase. Il existe également un risque de réactions d’hypersensibilité médiées par un mécanisme non immunologique. L’angio-œdème est la réaction d’hypersensibilité la plus fréquemment rapportée avec Metalyse. Le risque peut être majoré dans l’indication d’AVC ischémique aigu et/ou en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. La survenue d’un angio-œdème doit être surveillée pendant l’administration de Metalyse et jusqu’à 24 heures après. Si une réaction d’hypersensibilité sévère survient (angio-œdème par exemple), un traitement approprié doit être instauré rapidement. Cela peut inclure une intubation. Population pédiatrique Aucune donnée relative à la sécurité et à l’efficacité de Metalyse n’est disponible chez les enfants âgés de moins de 18 ans. Metalyse n’est donc pas recommandé chez l’enfant âgé de moins de 18 ans. Metalyse contient du polysorbate 20 Ce médicament contient 2,0 mg de polysorbate 20 par flacon de 25 mg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude formelle d’interaction entre Metalyse et les médicaments habituellement administrés chez les patients présentant un AVC ischémique aigu n’a été réalisée.

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Médicaments agissant sur la coagulation ou la fonction plaquettaire Les produits agissant sur la coagulation ou ceux modifiant la fonction plaquettaire sont susceptibles d’accroître le risque hémorragique (qu’ils soient administrés avant, pendant ou après un traitement par ténectéplase). L’utilisation de ces produits doit être évitée dans les 24 heures suivant le traitement de l’AVC ischémique aigu par Metalyse. Voir les rubriques 4.2, 4.3 et 4.4 pour l’utilisation de ces substances en prétraitement. Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) L’administration concomitante d’IEC peut augmenter le risque de réaction d’hypersensibilité, voir rubrique 4.4. Des essais cliniques randomisés, menés en milieu académique chez plus de 2 000 patients traités par ténectéplase, ont été publiés et ne mettent en évidence aucune interaction cliniquement significative avec les autres médicaments couramment utilisés chez les patients présentant un AVC ischémique aigu.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il existe des données limitées sur l’utilisation de Metalyse chez la femme enceinte. Les résultats des études non cliniques menées avec le ténectéplase ont mis en évidence la survenue de saignement avec une mortalité maternelle secondaire en raison de l’activité pharmacologique connue de la substance active, et de quelques cas d’avortements et de résorptions fœtales (ces effets ont seulement été observés lors de l’administration de doses répétées). Le ténectéplase n’est pas considéré comme étant tératogène (voir rubrique 5.3). Pendant la grossesse, les bénéfices du traitement doivent être évalués au regard des risques potentiels encourus. Allaitement On ne sait pas si le ténectéplase est excrété dans le lait maternel. La prudence est de rigueur lors de l’utilisation de Metalyse chez une femme qui allaite, et la décision d’interrompre ou non l’allaitement maternel doit être prise au cours des 24 premières heures suivant l’administration de Metalyse. Fertilité Aucune donnée clinique ni étude non clinique sur la fertilité n’est disponible avec le ténectéplase (Metalyse).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les hémorragies sont les effets indésirables les plus fréquemment associés à l’utilisation du ténectéplase. Il peut s’agir d’hémorragies superficielles situées au point d’injection, ou d’hémorragies internes pouvant toucher n’importe quelle région ou cavité corporelle. Des cas de décès et de handicap permanent ont été rapportés chez des patients ayant présenté des épisodes hémorragiques.

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Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes d’organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l’exception des arythmies de reperfusion observées dans l’indication d’infarctus aigu du myocarde et de la fréquence des hémorragies intracrâniennes observées dans l’indication d’AVC ischémique aigu, il n’y a aucune raison médicale de supposer que le profil de sécurité de Metalyse soit différent dans les indications d’AVC ischémique aigu et d’infarctus aigu du myocarde. Le tableau 1 présente la fréquence des effets indésirables.

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Fréquence indéterminée Transfusion Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes En cas de surdosage, le risque d’hémorragie peut être accru. Traitement En cas de survenue d’une hémorragie sévère et prolongée, un traitement substitutif (plasma, plaquettes) peut être envisagé, voir également la rubrique 4.4.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, enzymes ; Code ATC : B01A D11 Mécanisme d’action Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l’activateur tissulaire du plasminogène. Il est obtenu à partir du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure protéique. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine, laquelle dégrade la matrice fibrineuse du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l’inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1). Effets pharmacodynamiques Après l’administration de ténectéplase, une consommation dose-dépendante d’alpha2-antiplasmine (inhibiteur soluble de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette manifestation est cohérente avec l’effet escompté de l’activation du plasminogène. Au cours des études comparatives, des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par l’altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune production cliniquement significative d’anticorps n’a été détectée à 30 jours. Efficacité et sécurité cliniques Étude AcT L’essai Alteplase Compared to Tenecteplase (AcT) était un essai pragmatique prospectif, randomisé, contrôlé, en ouvert, basé sur des registres, avec évaluation en aveugle des critères d’évaluation, visant à comparer le ténectéplase intraveineux à l’altéplase intraveineux afin d’apporter des preuves de la non-infériorité du ténectéplase par rapport à l’altéplase chez des patients présentant un AVC ischémique aigu, traités dans les 4 heures 30 suivant le dernier moment où ils avaient été vus en bonne

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santé, et par ailleurs éligibles à une thrombolyse intraveineuse conformément aux directives en vigueur. Le critère principal de l’étude a été atteint, apportant ainsi la preuve d’une non-infériorité du ténectéplase 0,25 mg/kg (dose maximale de 25 mg) par rapport à l’altéplase 0,9 mg/kg (dose maximale de 90 mg) : 296 (36,9 %) des 802 patients du groupe ténectéplase et 266 (34,8 %) des 765 patients du groupe altéplase présentaient un score mRS de 0 ou 1 après 90 à 120 jours (différence de risque non ajustée : 2,1 % [IC à 95 % : -2,6 à 6,9]. Les résultats étaient similaires dans la population ITTm et PPm. Les principaux critères de sécurité étaient les suivants : hémorragie cérébrale symptomatique, angio-œdème bucco-lingual et saignement extracrânien nécessitant une transfusion sanguine (avec, pour ces trois critères, un délai de survenue de 24 heures suivant la thrombolyse), et mortalité toutes causes confondues à 90 jours. Aucune différence significative n’a été observée pour le taux d’hémorragie cérébrale symptomatique à 24 heures. Les taux d’hémorragie intracrânienne identifiée à l’imagerie (l’évaluateur étant soumis à l’aveugle concernant les symptômes du patient et son groupe de traitement) n’ont pas mis en évidence de différence entre les deux groupes, et les taux d’hématome parenchymateux de type 2 (c.-à-d. hématome occupant ≥ 30 % du territoire ischémié avec effet de masse visible) identifié à l’imagerie étaient similaires aux taux observés d’hémorragie cérébrale symptomatique dans l’essai. Quatre-vingt-dix jours après le traitement, aucune différence significative n’était observée pour la mortalité à 90 jours. Les cas d’angio-œdème bucco-lingual et de saignement périphérique nécessitant une transfusion sanguine étaient rares et leur fréquence était similaire dans les deux groupes (voir le tableau 2). Tableau 2 : Incidence des principaux critères d’évaluation de la sécurité dans les groupes ténectéplase et altéplase

Étude EXTEND-IA TNK L’objectif de l’étude EXTEND-IA TNK était d’évaluer la non-infériorité du ténectéplase, par rapport à l’altéplase, en termes d’obtention d’une reperfusion à l’angiographie initiale, après administration dans les 4 heures 30 suivant la survenue d’un AVC ischémique chez des patients devant recevoir un traitement endovasculaire. Des patients présentant un AVC ischémique avec occlusion de la carotide interne, de l’artère basilaire ou de l’artère cérébrale moyenne et éligibles à la thrombectomie ont été randomisés pour recevoir le ténectéplase 0,25 mg/kg ou l’altéplase 0,9 mg/kg dans les 4 heures 30 suivant la survenue des symptômes. Chaque groupe de traitement comptait 101 patients. Le critère principal était l’obtention d’une reperfusion supérieure à 50 % du territoire ischémié ou l’absence de thrombus visible au moment de l’évaluation angiographique initiale. La non-infériorité du ténectéplase a été évaluée dans

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un premier temps, puis sa supériorité. Le critère principal a été observé chez 22 % des patients traités par ténectéplase, contre 10 % des patients traités par altéplase (différence d’incidence : 12 % ; IC à 95 % : 2 à 21 ; rapport d’incidence : 2,2 ; IC à 95 % : 1,1 à 4,4). Les critères secondaires comprenaient le score mRS à 90 jours. La proportion de scores mRS de 0 ou 1 à 90 jours était de 51 % dans le groupe ténectéplase et de 43 % dans le groupe altéplase (rapport d’incidence ajusté : 1,2 ; IC à 95 % : 0,9 à 1,6). Une hémorragie intracrânienne symptomatique est survenue chez 1 % des patients dans les deux groupes. Dix patients (10 %) sont décédés dans le groupe ténectéplase, contre 18 (18 %) dans le groupe altéplase ; ce résultat n’était pas significatif dans l’analyse de régression logistique prédéfinie. La plupart des décès étaient liés à une progression de l’AVC majeur (9 dans le groupe ténectéplase et 14 dans le groupe altéplase). Le ténectéplase 0,25 mg/kg a présenté un profil de sécurité similaire à celui de l’altéplase 0,9 mg/kg. Plusieurs études non interventionnelles ont comparé le ténectéplase (0,25 mg/kg) à l’altéplase (0,9 mg/kg) chez des patients présentant un AVC ischémique aigu avec ou sans occlusion d’un gros vaisseau, traités dans les 4 heures 30 suivant l’apparition des symptômes. Ces études observationnelles ont permis d’obtenir des estimations ajustées (ou appariées sur le score de propension), ont inclus plus de 2 900 patients présentant un AVC ischémique aigu (provenant d’études qui comptaient plus de 100 patients traités par ténectéplase) et ont mis en évidence que le profil de sécurité et d’efficacité du ténectéplase était toujours similaire en comparaison à l’altéplase.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution Le ténectéplase est une protéine recombinante, administrée par voie intraveineuse, qui active le plasminogène. Après l’administration d’un bolus intraveineux de 30 mg de ténectéplase chez les patients atteints d’un infarctus aigu du myocarde, la concentration plasmatique estimée de ténectéplase était initialement de 6,45 ± 3,60 µg/mL (moyenne ± écart-type). La phase de distribution représentait 31 % ± 22 % à 69 % ± 15 % (moyenne ± écart-type) de l’aire sous la courbe totale après administration de doses allant de 5 à 50 mg. Des études menées chez le rat avec le ténectéplase radiomarqué ont permis d’obtenir des données sur sa distribution tissulaire. Le foie est l’organe principal de distribution du ténectéplase. On ignore si et dans quelle mesure le ténectéplase se lie aux protéines plasmatiques chez l’être humain. Le temps de présence moyen dans l’organisme était d’environ 1 h et le volume de distribution moyen (± écart-type) à l’état d’équilibre variait de 6,3 ± 2 L à 15 ± 7 L. Biotransformation Le ténectéplase est éliminé de la circulation après liaison à des récepteurs hépatiques spécifiques, et catabolisé en peptides de petite taille. Sa liaison aux récepteurs hépatiques est toutefois plus faible que celle du t-PA endogène, ce qui entraîne une demi-vie plus longue. Élimination Après un bolus intraveineux unique de ténectéplase chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde, la clairance plasmatique de l’antigène du ténectéplase suit un profil biphasique. Dans la fourchette des doses thérapeutiques, la clairance du ténectéplase n’est pas dose-dépendante. La demi-vie initiale, dominante, est de 24 ± 5,5 min (moyenne ± écart-type), ce qui correspond à 5 fois la valeur de la demi-vie du t-PA endogène. La demi-vie terminale est de 129 ± 87 min et la clairance plasmatique de 119 ± 49 mL/min.

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La clairance du ténectéplase augmente de façon modérée avec l’accroissement pondéral et diminue légèrement avec l’âge. Elle est en général plus faible chez la femme que chez l’homme, mais cette différence peut s’expliquer par un poids corporel généralement plus faible chez la femme. Linéarité/non-linéarité L’analyse de la linéarité de la dose en fonction de l’aire sous la courbe a suggéré que le ténectéplase présentait une pharmacocinétique non linéaire dans l’intervalle de doses étudié, soit 5 à 50 mg. Insuffisance rénale et hépatique Étant donné que le ténectéplase est éliminé par voie hépatique, il n’est pas attendu qu’une atteinte rénale ait une incidence sur sa pharmacocinétique. Ceci est également appuyé par les données chez l’animal. Cependant, l’effet d’une atteinte rénale et hépatique sur la pharmacocinétique du ténectéplase chez l’homme n’a pas été spécifiquement étudié. En conséquence, il n’existe pas de recommandation particulière pour l’adaptation de la dose de ténectéplase chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et d’insuffisance rénale sévère.

5.3 Données de sécurité préclinique

L’administration intraveineuse d’une dose unique chez le rat, le lapin et le chien n’a entraîné que des altérations dose-dépendantes et réversibles des paramètres de la coagulation, avec hémorragies locales au site d’injection. Celles-ci ont été considérées comme des conséquences des effets pharmacodynamiques du ténectéplase. Les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien ont confirmé ces résultats, mais la formation d’anticorps dirigés contre le ténectéplase, protéine modifiée d’origine humaine, responsables de réactions anaphylactiques, a limité la durée de ces études à deux semaines. Les données de pharmaco-toxicologie chez le singe cynomolgus ont mis en évidence une réduction de la pression artérielle suivies de modifications des tracés ECG, mais ces effets ont été observés après des doses considérablement supérieures à celles utilisées en pratique clinique. Compte tenu de l’indication et de l’administration unique de ténectéplase prévues chez l’homme, les études de toxicité sur la reproduction se sont limitées à une étude d’embryotoxicité menée chez une espèce sensible, le lapin. Le ténectéplase a induit le décès de portées entières au cours de la période embryonnaire intermédiaire. Lorsque le ténectéplase était administré au cours de la période embryonnaire intermédiaire ou tardive, des saignements vaginaux ont été observés chez les mères le jour suivant la première administration. Une mortalité secondaire a été observée un à deux jours plus tard. Aucune donnée sur la période fœtale n’est disponible. Une mutagénicité et une carcinogénicité ne sont pas attendues avec cette classe de protéines recombinantes, aussi les études de génotoxicité et de carcinogénicité ne sont pas nécessaires. L’administration intraveineuse, intra-artérielle ou paraveineuse de la formulation finale de ténectéplase n’a été associée à aucune irritation locale vasculaire.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Arginine Acide phosphorique concentré (E338) Polysorbate 20 (E432) Résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces : gentamicine

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6.2 Incompatibilités

Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose pour perfusion.

6.3 Durée de conservation

Durée de conservation dans le conditionnement commercialisé 3 ans Solution reconstituée La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 8 heures à 30 °C. D’un point de vue microbiologique, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, le délai effectif avant utilisation et les conditions de conservation sont sous la responsabilité de l’utilisateur, ils ne doivent normalement pas excéder 24 heures à 2-8 °C.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon de 10 mL en verre transparent, muni d’un bouchon (caoutchouc gris enduit [B2-44]) serti par une capsule, contenant la poudre pour solution injectable. Chaque flacon contient 25 mg de ténectéplase.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Metalyse doit être reconstitué en ajoutant 5 mL d’eau stérile pour préparations injectables à la poudre pour solution injectable contenue dans le flacon à l’aide d’une seringue munie d’une aiguille (non fournie dans la boîte). 1. Enlever la capsule de sertissage du flacon. 2. Aspirer 5 mL d’eau stérile pour préparations injectables dans une seringue, et enfoncer l’aiguille après l’avoir positionnée au centre du bouchon du flacon. 3. Injecter les 5 mL d’eau stérile pour préparations injectables dans le flacon en appuyant doucement sur le piston de la seringue pour éviter la formation de mousse. 4. En maintenant la seringue fixée au flacon, reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire. 5. La solution injectable reconstituée est incolore à jaune pâle et limpide. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée avant d’injecter la solution. 6. Juste avant l’administration, retourner le flacon en laissant la seringue en place ; la seringue se trouve maintenant sous le flacon. 7. Prélever dans la seringue le volume approprié de Metalyse solution reconstituée, en fonction du poids du patient.

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P < 60 3,0 3 000 15,0 60 ≤ P < 70 3,5 3 500 17,5 70 ≤ P < 80 4,0 4 000 20,0 80 ≤ P < 90 4,5 4 500 22,5 P ≥ 90 5,0 5 000 25,0 8. Metalyse peut être administré dans une tubulure par voie veineuse préexistante ayant été utilisée exclusivement pour administrer une solution de chlorure de sodium à 0,9 %. Aucun autre médicament ne doit être mélangé à la solution injectable. 9. Administrer Metalyse par voie intraveineuse en 5 à 10 secondes environ. Ne pas administrer à l’aide d’une tubulure contenant du glucose car Metalyse est incompatible avec les solutions de glucose. 10. Afin de garantir la bonne administration de Metalyse, rincer la tubulure après l’injection. 11. Détruire toute solution reconstituée non utilisée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/00/169/007

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 23 février 2001 Date du dernier renouvellement : 23 février 2006

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION

SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE

ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d’origine biologique Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 88397 Biberach/Riss Allemagne Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 88397 Biberach/Riss Allemagne Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paris France Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT Sans objet.

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31

A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI CARTON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Metalyse 8 000 U (40 mg) poudre et solvant pour solution injectable ténectéplase

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 8 000 unités (40 mg) de ténectéplase. Chaque seringue préremplie contient 8 mL de solvant. 1 mL de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Poudre : arginine, acide phosphorique concentré, polysorbate 20. Résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces : gentamicine Solvant : eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre et solvant pour solution injectable 1 flacon de poudre pour solution injectable 1 seringue préremplie de solvant 1 adaptateur stérile

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie intraveineuse après reconstitution avec 8 mL de solvant.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Suivre rigoureusement les instructions d’utilisation. Leur non-respect pourrait entraîner l’administration au patient d’une dose de Metalyse supérieure à la dose requise.

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8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/00/169/005

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

Mentions devant figurer sur la face interne du couvercle de l’étui sous la forme de pictogrammes Instructions d’utilisation

1 Ouvrir l’emballage de l’adaptateur. Enlever le capuchon de la seringue. Enlever l’opercule de type flip-off du flacon. 2 Visser solidement la seringue préremplie sur l’adaptateur.

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3 Enfoncer la pointe de l’adaptateur après l’avoir positionnée au centre du bouchon du flacon. 4 Injecter l’eau pour préparations injectables de la seringue dans le flacon en appuyant doucement sur le piston pour éviter la formation de mousse. 5 En maintenant la seringue fixée au flacon, reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire. 6 Retourner le dispositif et prélever dans la seringue le volume de solution correspondant à la dose requise pour le patient. 7 Dévisser la seringue de l’adaptateur. La solution est prête pour l’injection en bolus intraveineux.

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Metalyse 8 000 U (40 mg) poudre pour solution injectable. ténectéplase

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 8 000 unités (40 mg) de ténectéplase. 1 mL de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Arginine, acide phosphorique concentré, polysorbate 20 Résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces : gentamicine

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution injectable 1 flacon de poudre pour solution injectable

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

IV après reconstitution avec 8 mL de solvant.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/00/169/005

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Sans objet.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

Sans objet.

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE DE SOLVANT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Solvant pour Metalyse 8 000 U (40 mg) voie intraveineuse après reconstitution

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

8 mL d’eau pour préparations injectables

6. AUTRE

Après reconstitution, pour des patients d’un poids corporel (kg) de :

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI CARTON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Metalyse 10 000 U (50 mg) poudre et solvant pour solution injectable ténectéplase

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 10 000 unités (50 mg) de ténectéplase. Chaque seringue préremplie contient 10 mL de solvant. 1 mL de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Poudre : arginine, acide phosphorique concentré, polysorbate 20. Résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces : gentamicine Solvant : eau pour préparations injectables

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre et solvant pour solution injectable 1 flacon de poudre pour solution injectable 1 seringue préremplie de solvant 1 adaptateur stérile

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie intraveineuse après reconstitution avec 10 mL de solvant.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Suivre rigoureusement les instructions d’utilisation. Leur non-respect pourrait entraîner l’administration au patient d’une dose de Metalyse supérieure à la dose requise.

39

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/00/169/006

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

Mentions devant figurer sur la face interne du couvercle de l’étui sous la forme de pictogrammes Instructions d’utilisation

1 Ouvrir l’emballage de l’adaptateur. Enlever le capuchon de la seringue. Enlever l’opercule de type flip-off du flacon. 2 Visser solidement la seringue préremplie sur l’adaptateur.

40

3 Enfoncer la pointe de l’adaptateur après l’avoir positionnée au centre du bouchon du flacon. 4 Injecter l’eau pour préparations injectables de la seringue dans le flacon en appuyant doucement sur le piston pour éviter la formation de mousse. 5 En maintenant la seringue fixée au flacon, reconstituer la solution en agitant doucement avec un mouvement circulaire. 6 Retourner le dispositif et prélever dans la seringue le volume de solution correspondant à la dose requise pour le patient. 7 Dévisser la seringue de l’adaptateur. La solution est prête pour l’injection en bolus intraveineux.

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

41

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Metalyse 10 000 U (50 mg) poudre pour solution injectable. ténectéplase

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 10 000 unités (50 mg) de ténectéplase. 1 mL de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Arginine, acide phosphorique concentré, polysorbate 20 Résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces : gentamicine

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution injectable 1 flacon de poudre pour solution injectable

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

IV après reconstitution avec 10 mL de solvant.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

42

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/00/169/006

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Sans objet.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

Sans objet.

43

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DE LA SERINGUE DE SOLVANT

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Solvant pour Metalyse 10 000 U (50 mg) voie intraveineuse après reconstitution

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

10 mL d’eau pour préparations injectables

6. AUTRE

Après reconstitution, pour des patients d’un poids corporel (kg) de :

44

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI CARTON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Metalyse 5 000 U (25 mg) poudre pour solution injectable ténectéplase

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 5 000 unités (25 mg) de ténectéplase ainsi que de l’arginine, de l’acide phosphorique concentré et du polysorbate 20. 1 mL de solution reconstituée contient 1 000 unités (5 mg) de ténectéplase.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces : gentamicine

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution injectable 1 flacon de poudre pour solution injectable

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. IV après reconstitution avec 5 mL d’eau stérile pour préparations injectables.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Suivre rigoureusement les instructions d’utilisation. Leur non-respect pourrait entraîner l’administration au patient d’une dose de Metalyse supérieure à la dose requise.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/00/169/007

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Metalyse 5 000 U (25 mg) poudre pour solution injectable ténectéplase

2. MODE D’ADMINISTRATION

IV après reconstitution avec 5 mL d’eau pour préparations injectables

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

1 flacon de poudre pour solution injectable

6. AUTRE

Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

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B. NOTICE

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Metalyse 8 000 unités (40 mg) poudre et solvant pour solution injectable Metalyse 10 000 unités (50 mg) poudre et solvant pour solution injectable

ténectéplase

Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? : 1. Qu’est-ce que Metalyse et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant l’administration de Metalyse 3. Comment Metalyse est administré 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Metalyse 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Metalyse et dans quels cas est-il utilisé

Metalyse se présente sous la forme d’une poudre et d’un solvant pour solution injectable. Metalyse appartient à une famille de médicaments appelés fibrinolytiques. Ces médicaments favorisent la dissolution des caillots sanguins. Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique recombinant du plasminogène. Metalyse est utilisé dans le traitement de l’infarctus du myocarde (crise cardiaque) dans les 6 heures suivant l’apparition des symptômes et favorise la dissolution des caillots sanguins qui se sont formés dans les artères coronaires. Le traitement par Metalyse permet de prévenir les conséquences de l’infarctus du myocarde (crise cardiaque) et de diminuer le taux de mortalité.

2. Quelles sont les informations à connaître avant l’administration de Metalyse

Metalyse ne vous sera ni prescrit ni administré par votre médecin

− si vous avez par le passé présenté une réaction allergique soudaine ayant engagé votre pronostic vital (hypersensibilité sévère) au ténectéplase, à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ou à la gentamicine (résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces). Si le traitement par Metalyse est néanmoins considéré comme nécessaire, l’équipement médical de réanimation doit être immédiatement disponible en cas de besoin ;

− si vous souffrez actuellement, ou avez souffert récemment, d’une affection susceptible d’augmenter les risques de saignements (hémorragies), par exemple :

❖ trouble hémorragique ou tendance à saigner (hémorragies) ❖ accident vasculaire cérébral (AVC) provoqué par un saignement dans le cerveau (AVC hémorragique) ou de cause inconnue ❖ AVC provoqué par un caillot sanguin dans une artère du cerveau (AVC ischémique) au cours des 6 mois précédents

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❖ hypertension artérielle sévère non contrôlée ❖ traumatisme crânien ❖ maladie grave du foie ❖ ulcère gastrique ou ulcères intestinaux ❖ varices œsophagiennes ❖ anomalies des vaisseaux sanguins (anévrisme par exemple) ❖ certaines tumeurs ❖ inflammation de l’enveloppe du cœur (péricardite), inflammation ou infection des valves cardiaques (endocardite) ❖ démence

− si vous prenez des médicaments destinés à fluidifier le sang, tels que des dérivés de la coumarine comme la warfarine (anticoagulants) ;

− si vous avez une maladie inflammatoire du pancréas (pancréatite) ;

− si vous avez récemment subi une intervention chirurgicale importante, en particulier au niveau du cerveau ou de la colonne vertébrale. Avertissements et précautions Votre médecin prendra des précautions particulières pour votre traitement par Metalyse dans les cas suivants

− vous avez par le passé présenté une réaction allergique autre qu’une réaction allergique soudaine ayant engagé votre pronostic vital (hypersensibilité sévère) au ténectéplase, à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication présent à l’état de traces) ;

− vous êtes hypertendu(e) ;

− vous avez souffert de saignements gastro-intestinaux (digestifs) ou génito-urinaires au cours des dix derniers jours (ces saignements peuvent entraîner la présence de sang dans les selles ou les urines) ;

− vous présentez une anomalie des valves cardiaques (sténose mitrale par exemple) ou du rythme cardiaque (fibrillation atriale par exemple) ;

− vous avez récemment reçu une injection intramusculaire ;

− vous êtes âgé(e) de 75 ans ou plus ;

− vous pesez moins de 50 kg ;

− vous avez subi une réanimation cardio-pulmonaire (massage cardiaque externe) d’une durée de plus de 2 minutes ;

− vous avez déjà reçu Metalyse auparavant. Enfants et adolescents L’utilisation de Metalyse chez les enfants et adolescents jusqu’à l’âge de 18 ans n’est pas recommandée. Autres médicaments et Metalyse Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant l’administration de ce médicament. Metalyse contient du polysorbate 20 Ce médicament contient 3,2 mg ou 4,0 mg de polysorbate 20 par flacon de 40 mg ou de 50 mg respectivement. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie.

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3. Comment Metalyse est administré

Votre médecin calculera la dose de Metalyse à vous administrer en fonction de votre poids, selon le schéma suivant :

Poids corporel (kg) moins de 60 de 60 à 70 de 70 à 80 de 80 à 90 plus de 90 Metalyse (U) 6 000 7 000 8 000 9 000 10 000 En complément de votre traitement par Metalyse, votre médecin vous prescrira un traitement pour prévenir la coagulation sanguine aussi rapidement que possible après l’apparition des douleurs thoraciques. Metalyse est administré en une injection unique dans une veine, pratiquée par un médecin expérimenté pour l’utilisation de ce type de médicaments. Votre médecin vous administrera Metalyse en une seule fois, aussi rapidement que possible après l’apparition des douleurs thoraciques.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables décrits ci-dessous ont été observés chez des personnes ayant reçu Metalyse : Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) : − Saignements Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : − Saignement au site d’injection ou de ponction − Saignements du nez − Saignement génito-urinaire (présence de sang dans les urines) − Ecchymoses (bleus) − Saignement gastro-intestinal (saignements de l’estomac ou de l’intestin) Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : − Battements irréguliers du cœur (arythmies de reperfusion), pouvant entraîner quelquefois un arrêt cardiaque. Un arrêt cardiaque peut mettre votre vie en danger. − Saignement interne dans l’abdomen (saignement rétropéritonéal) − Saignement dans le cerveau (hémorragie cérébrale). Un saignement dans le cerveau ou d’autres saignements graves peuvent entraîner le décès ou un handicap permanent. − Saignement dans les yeux (hémorragie oculaire) Rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : − Pression artérielle basse (hypotension) − Saignement dans les poumons (hémorragie pulmonaire) − Hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes) telles qu’une éruption cutanée, urticaire, difficultés à respirer (bronchospasme) − Saignement dans la région entourant le cœur (hémopéricarde) − Caillot de sang dans les poumons (embolie pulmonaire) et dans les vaisseaux d’autres systèmes d’organes (embolie thrombotique)

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Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : − Embolie graisseuse (caillot de graisse) − Nausées − Vomissements − Élévation de la température du corps (fièvre) − Saignements nécessitant une transfusion sanguine Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés comme séquelles d’un infarctus du myocarde (crise cardiaque) et/ou du traitement thrombolytique : Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) : − Pression artérielle basse (hypotension) − Battements irréguliers du cœur − Douleur à la poitrine (angine de poitrine) Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : − Nouvelle douleur thoracique / angine de poitrine (récidive d’ischémie myocardique) − Crise cardiaque − Insuffisance cardiaque − Choc dû à l’insuffisance cardiaque − Inflammation de l’enveloppe autour du cœur − Fluide dans les poumons (œdème pulmonaire) Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : − Arrêt cardiaque − Problème au niveau des valves du cœur ou de l’enveloppe cardiaque (insuffisance de la valve mitrale ou épanchement péricardique) − Caillot de sang dans les veines (thrombose veineuse) − Fluide entre le cœur et son enveloppe (tamponnade) − Rupture du muscle cardiaque (rupture myocardique) Rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : − Caillot sanguin dans les poumons (embolie pulmonaire) Ces événements cardiovasculaires peuvent mettre en jeu le pronostic vital et entraîner le décès. En cas de saignement dans le cerveau, des événements indésirables liés au système nerveux, tels que somnolence, troubles du langage, paralysie de certaines parties du corps (hémiparésie) et convulsions, ont été rapportés. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Metalyse

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après EXP. À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

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Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Après reconstitution, Metalyse peut être conservé pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 8 heures à 30 °C. Cependant, pour des raisons microbiologiques, votre médecin vous administrera normalement la solution immédiatement après sa reconstitution. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Metalyse

− La substance active est le ténectéplase.

− Chaque flacon contient 8 000 unités (40 mg) de ténectéplase. Chaque seringue préremplie contient 8 mL de solvant. Après reconstitution avec 8 mL de solvant, chaque mL contient 1 000 U de ténectéplase. ou

− Chaque flacon contient 10 000 unités (50 mg) de ténectéplase. Chaque seringue préremplie contient 10 mL de solvant. Après reconstitution avec 10 mL de solvant, chaque mL contient 1 000 U de ténectéplase. − Les autres composants sont l’arginine, l’acide phosphorique concentré (E338) et le polysorbate 20 (E432). − Le solvant est l’eau pour préparations injectables. − La gentamicine est un résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces. Comment se présente Metalyse et contenu de l’emballage extérieur L’emballage contient :

− un flacon de 40 mg de ténectéplase sous forme de poudre lyophilisée, une seringue préremplie prête à l’emploi contenant 8 mL de solvant et un adaptateur. ou

− un flacon de 50 mg de ténectéplase sous forme de poudre lyophilisée, une seringue préremplie prête à l’emploi contenant 10 mL de solvant et un adaptateur. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne Fabricant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 88397 Biberach/Riss Allemagne Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paris France

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel : +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tél : +370 5 2595942 България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ - клон България Тел. : +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel : +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel : +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tél. : +36 1 299 89 00 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf. : +45 39 15 88 88

Malte Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél : +353 1 295 9620 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tél : +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim B.V. Tél : +31 (0) 800 22 55 889 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tél : +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Tlf : +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ : +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tél : +43 1 80 105-7870

España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tél : +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tél : +48 22 699 0 699 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél : +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tél : +351 21 313 53 00 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tél : +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti Tél : +40 21 302 28 00 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél : +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tél : +386 1 586 40 00 Ísland Vistor ehf. Sími : +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

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organizačná zložka Tél : +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tél : +39 02 5355 1

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tél. : +358 10 3102 800 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ : +30 2 10 89 06 300

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tél : +46 8 721 21 00

Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel : +371 67 240 011

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments.

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Metalyse 5 000 unités (25 mg) poudre pour solution injectable

ténectéplase

Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.

- Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

- Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? : 1. Qu’est-ce que Metalyse et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant l’administration de Metalyse 3. Comment Metalyse est administré 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Metalyse 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Metalyse et dans quels cas est-il utilisé

Metalyse se présente sous la forme d’une poudre pour solution injectable. Metalyse appartient à une famille de médicaments appelés fibrinolytiques. Ces médicaments favorisent la dissolution des caillots sanguins. Le ténectéplase est un activateur fibrino-spécifique recombinant du plasminogène. Metalyse est utilisé chez l’adulte pour le traitement de l’accident vasculaire cérébral (AVC) provoqué par la présence d’un caillot sanguin dans une artère du cerveau (AVC ischémique aigu), s’il s’est écoulé moins de 4 heures 30 depuis la dernière fois où vous avez été vu sans symptômes de l’AVC en cours.

2. Quelles sont les informations à connaître avant l’administration de Metalyse

Metalyse ne vous sera ni prescrit ni administré par votre médecin

− si vous avez par le passé présenté une réaction allergique soudaine ayant engagé votre pronostic vital (hypersensibilité sévère) au ténectéplase, à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ou à la gentamicine (résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces). Si le traitement par Metalyse est néanmoins considéré comme nécessaire, l’équipement médical de réanimation doit être immédiatement disponible en cas de besoin ;

− si vous souffrez actuellement, ou avez souffert récemment, d’une affection susceptible d’augmenter les risques de saignements (hémorragies), par exemple :

❖ trouble hémorragique ou tendance à saigner (hémorragies) ; ❖ hypertension artérielle sévère non contrôlée ; ❖ traumatisme crânien ; ❖ inflammation de l’enveloppe du cœur (péricardite), inflammation ou infection des valves cardiaques (endocardite) ; ❖ maladie grave du foie ;

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❖ varices œsophagiennes ; ❖ ulcère gastrique ou ulcères intestinaux ; ❖ anomalies des vaisseaux sanguins (anévrisme par exemple) ; ❖ certaines tumeurs ; ❖ saignement à l’intérieur du cerveau ou du crâne.

− si vous prenez des médicaments destinés à fluidifier le sang (anticoagulants), sauf si un test adapté confirme que ce médicament n’a aucune activité cliniquement significative ;

− si votre AVC est très sévère ;

− si votre AVC ne provoque que des symptômes légers ;

− si les symptômes s’améliorent rapidement avant l’administration de Metalyse ;

− si vous avez obtenu un résultat anormal à la mesure du temps de thromboplastine (analyse évaluant la coagulation). Les résultats pourraient être anormaux si vous avez reçu de l’héparine (un médicament utilisé pour fluidifier le sang) dans les 48 heures précédentes ;

− si vous êtes diabétique et vous avez déjà eu un AVC ;

− si vous avez eu un AVC au cours des 3 derniers mois ;

− si votre nombre de plaquettes sanguines (thrombocytes) est très bas ;

− si votre pression artérielle est très élevée (supérieure à 185/110) et ne peut être réduite qu’avec des médicaments injectables ;

− si votre glycémie (taux de sucre dans le sang) est très basse (inférieure à 50 mg/dL) ou très élevée (supérieure à 400 mg/dL) ;

− si vous avez récemment subi une intervention chirurgicale lourde, notamment une intervention chirurgicale au niveau du cerveau ou de la colonne vertébrale ;

− si vous avez récemment subi une biopsie (prélèvement d’un échantillon de tissu) ;

− si vous avez une maladie inflammatoire du pancréas (pancréatite). Avertissements et précautions Votre médecin prendra des précautions particulières pour votre traitement par Metalyse dans les cas suivants

− vous avez par le passé présenté une réaction allergique autre qu’une réaction allergique soudaine ayant engagé votre pronostic vital (hypersensibilité sévère) au ténectéplase, à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ou à la gentamicine (résidu du processus de fabrication présent à l’état de traces) ;

− vous êtes ou avez récemment été dans une situation qui augmente le risque de saignement, telle que :

− vous avez reçu une injection intramusculaire ;

− vous avez subi de légers traumatismes, par exemple ponction d’un gros vaisseau ;

− vous êtes âgé(e) de plus de 80 ans ; vous pourrez présenter une évolution clinique moins favorable avec Metalyse. Toutefois, d’une manière générale, le rapport bénéfice/risque de Metalyse est positif chez les patients de plus de 80 ans et l’âge en lui-même n’est pas un obstacle au traitement par Metalyse.

− vous avez subi une réanimation cardio-pulmonaire (massage cardiaque externe) d’une durée de plus de 2 minutes ;

− vous avez déjà eu un AVC dû à la présence d’un caillot sanguin dans une artère du cerveau (AVC ischémique) ;

− vous présentez une anomalie des valves cardiaques (sténose mitrale par exemple) ou du rythme cardiaque (fibrillation atriale par exemple) ;

− votre pression artérielle est élevée ;

− vous avez présenté des convulsions au début de votre AVC ;

− vous êtes diabétique ;

− les signes d’AVC ischémique aigu persistent après la normalisation de votre hypoglycémie (votre médecin pourra tout de même envisager un traitement thrombolytique) ;

− vous avez déjà reçu Metalyse auparavant.

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Enfants et adolescents L’utilisation de Metalyse chez les enfants et adolescents jusqu’à l’âge de 18 ans n’est pas recommandée. Autres médicaments et Metalyse Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Si vous prenez ou avez récemment pris les médicaments suivants, il est très important que vous en informiez votre médecin :

− tout médicament destiné à fluidifier le sang ;

− certains médicaments utilisés pour traiter l’hypertension artérielle (inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, ou IEC). Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant l’administration de ce médicament. Metalyse contient du polysorbate 20 Ce médicament contient 2,0 mg de polysorbate 20 par flacon de 25 mg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie.

3. Comment Metalyse est administré

Votre médecin calculera la dose de Metalyse à vous administrer en fonction de votre poids, selon le schéma suivant :

Poids corporel (kg) moins de 60 de 60 à 70 de 70 à 80 de 80 à 90 plus de 90 Metalyse (U) 3 000 3 500 4 000 4 500 5 000 Metalyse est administré en une injection unique dans une veine, pratiquée par un médecin expérimenté pour l’utilisation de ce type de médicaments. Votre médecin vous administrera Metalyse en une seule fois, aussi rapidement que possible après l’apparition de votre AVC.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables décrits ci-dessous ont été observés chez des personnes ayant reçu Metalyse : Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 personne sur 10) : − Saignement − Saignement dans le cerveau (hémorragie cérébrale). Un saignement dans le cerveau ou d’autres saignements graves peuvent entraîner le décès ou un handicap permanent. Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : − Saignement au site d’injection ou de ponction − Saignements du nez − Saignement génito-urinaire (présence de sang dans les urines) − Ecchymoses (bleus) − Saignement gastro-intestinal (saignement de l’estomac ou de l’intestin)

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Peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : − Saignement interne dans l’abdomen (saignement rétropéritonéal) − Saignement dans les yeux (hémorragie oculaire) Rares (peuvent affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) : − Pression artérielle basse (hypotension) − Saignement dans les poumons (hémorragie pulmonaire) − Hypersensibilité (réactions anaphylactoïdes) telles qu’une éruption cutanée, urticaire, difficultés à respirer (bronchospasme) − Saignement dans la région entourant le cœur (hémopéricarde) − Caillot de sang dans les poumons (embolie pulmonaire) et dans les vaisseaux d’autres systèmes d’organes (embolie thrombotique) Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : − Embolie graisseuse (caillot de graisse) − Nausées − Vomissements − Élévation de la température du corps (fièvre) − Saignements nécessitant une transfusion sanguine En cas de saignement dans le cerveau, des événements indésirables liés au système nerveux, tels que somnolence, troubles du langage, paralysie de certaines parties du corps (hémiparésie) et convulsions, ont été rapportés. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Metalyse

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après EXP. À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le conditionnement primaire dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Après reconstitution, Metalyse peut être conservé pendant 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, et pendant 8 heures à 30 °C. Cependant, pour des raisons microbiologiques, votre médecin vous administrera normalement la solution immédiatement après sa reconstitution. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

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6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Metalyse

− La substance active est le ténectéplase.

− Chaque flacon contient 5 000 unités (25 mg) de ténectéplase. Après reconstitution avec 5 mL d’eau pour préparations injectables, chaque mL contient 1 000 U de ténectéplase. − Les autres composants sont l’arginine, l’acide phosphorique concentré (E338) et le polysorbate 20 (E432). − La gentamicine est un résidu du procédé de fabrication présent sous forme de traces. Comment se présente Metalyse et contenu de l’emballage extérieur L’emballage contient un flacon de 25 mg de ténectéplase sous forme de poudre lyophilisée. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne Fabricant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Birkendorfer Strasse 65 88397 Biberach/Riss Allemagne Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paris France

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel : +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tél : +370 5 2595942 България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко. КГ - клон България Тел. : +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel : +32 2 773 33 11

Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel : +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tél. : +36 1 299 89 00 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf. : +45 39 15 88 88

Malte Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél : +353 1 295 9620 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tél : +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim B.V. Tél : +31 (0) 800 22 55 889 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tél : +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Danmark A/S NUF Tlf : +47 66 76 13 00

Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ : +30 2 10 89 06 300

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España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tél : +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tél : +48 22 699 0 699 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél : +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tél : +351 21 313 53 00 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tél : +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti Tél : +40 21 302 28 00 Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél : +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tél : +386 1 586 40 00 Ísland Vistor ehf. Sími : +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG

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organizačná zložka Tél : +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tél : +39 02 5355 1

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tél. : +358 10 3102 800 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ : +30 2 10 89 06 300

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tél : +46 8 721 21 00

Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tel : +371 67 240 011

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments.

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