CAPECITABINE TEVA 500 mg, comprimé pelliculé

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine. Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine. Excipient à effet notoire Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 15,6 mg de lactose. Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 52,0 mg de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés Les comprimés pelliculés sont de couleur pêche clair, biconvexes, de 11,5 mm x 5,4 mm avec une inscription « C » sur une face et « 150 » sur l’autre face. Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés Les comprimés pelliculés sont de couleur pêche clair, biconvexes, de 16,0 mm x 8,5 mm avec une inscription « C » sur une face et « 500 » sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Capécitabine Teva est indiqué : - en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection (voir

rubrique 5.1). - dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique 5.1). - en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie

à base de sel de platine (voir rubrique 5.1). - en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) dans le traitement du cancer du sein localement

avancé ou métastatique après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline. - en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec

aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu’une chimiothérapie supplémentaire par anthracycline n’est pas indiquée.

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4.2 Posologie et mode d’administration

Capécitabine Teva doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des médicaments anti-cancéreux. Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle de traitement. Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d’apparition d’une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de capécitabine en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m² et 1000 mg/m², se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2. Posologie Posologie recommandée (voir rubrique 5.1) : Monothérapie Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois. Association de traitements Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique En association de traitements, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800- 1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m² deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d’association avec l’irinotecan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, associée à l’irinotécan à 200 mg/m2 le Jour 1, suivie d’une période sans traitement de 7 jours. L’ajout du bevacizumab à un traitement d’association n’a pas d’effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine plus cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi qu’un antiémétique doivent être débutés avant l’administration du cisplatine (conformément au RCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine plus oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique est recommandée conformément au RCP de l’oxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée de 6 mois. Cancer du sein En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du sein métastatique est de 1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d’une heure, toutes les 3 semaines. Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine plus docétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant l’administration de docétaxel (conformément au RCP de docétaxel).

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Calcul de la dose de Capécitabine Teva Tableau 1 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface

corporelle : dose standard initiale de 1250 mg/m2

(mg) ≤ 1,26 1500 - 3 1150 800 1,27 - 1,38 1650 1 3 1300 800 1,39 - 1,52 1800 2 3 1450 950 1,53 - 1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67 - 1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79 - 1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93 - 2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07 - 2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450 Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface

corporelle : dose standard initiale de 1000 mg/m²

(mg) ≤ 1,26 1150 1 2 800 600 1,27 - 1,38 1300 2 2 1000 600 1,39 - 1,52 1450 3 2 1100 750 1,53 - 1,66 1600 4 2 1200 800 1,67 - 1,78 1750 5 2 1300 800 1,79 - 1,92 1800 2 3 1400 900 1,93 - 2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07 - 2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100 Ajustements posologiques en cours de traitement Généralités La toxicité due à l’administration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une fois la dose réduite, celle-ci ne devra pas être augmentée ultérieurement. Pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic

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vital, par exemple l’alopécie, l’altération du goût, les modifications unguéales, le traitement peut être poursuivi à la même dose, sans diminution ni interruption. Les patients sous traitement par capécitabine devront être informés de la nécessité d’interrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d’une toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raison de la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant : Tableau 3 Schéma d’adaptation de dose de capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement continu)

e apparition Arrêter le traitement définitivement Sans objet * Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group) (version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements anticancéreux de l’US National Cancer Institute (version 4.0). Pour le syndrome main-pied et l’hyperbilirubinémie, voir la rubrique 4.4. Hématologie Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 109/L et/ou une thrombopénie < 100 x 109/L à l’initiation du traitement ne doivent pas être traités par capécitabine. Si des analyses biologiques non programmées, effectuées au cours d’un cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à 1,0 x 109/L ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 x 109/L, le traitement par capécitabine doit être interrompu. Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du (des) médicament(s) associé(s). Au début d’un cycle, s’il est indiqué de reporter un traitement, qu’il s’agisse de capécitabine ou du (des) médicament (s) associé(s), alors l’administration de tous les médicaments devra être retardée jusqu’à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.

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Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à la capécitabine, la capécitabine devra être poursuivie et la posologie du produit associé devra être ajustée conformément au résumé des caractéristiques des produits. Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement, le traitement par capécitabine peut être repris lorsque les conditions à la reprise du traitement par capécitabine sont remplies. Cette recommandation s’applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières. Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en association Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque capécitabine est utilisée en continu en association, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci- dessus pour la capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s) associé(s). Ajustements de posologie pour des populations particulières Insuffisance hépatique : Les données de sécurité et d’efficacité disponibles concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d’ajustements posologiques. Il n’existe pas de données disponibles sur l’insuffisance hépatique consécutive à une cirrhose ou une hépatite. Insuffisance rénale : La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine avant traitement inférieure à 30 mL/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à celle de la population globale, l’incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 30-50 mL/min) est augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1250 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n’est recommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m². Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine avant traitement comprise entre 51-80 mL/min), aucun ajustement posologique de la dose initiale n’est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitement sont conseillées lorsqu’un patient développe un effet indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci- dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 mL/min, le traitement par Capécitabine Teva doit être interrompu. Ces recommandations d’adaptation de posologie pour l’insuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et l’association (voir aussi le paragraphe « sujet âgé » ci-dessous). Sujet âgé En monothérapie par capécitabine, aucun ajustement de la posologie initiale n’est nécessaire. Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement ont été plus fréquemment observés chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients plus jeunes. Lorsque la capécitabine a été associée à d’autres médicaments, les patients âgés (≥65 ans) ont présenté davantage d’effets indésirables de grades 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du traitement, comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de 60 ans ou plus est recommandée. - En association avec le docétaxel : une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement et des effets indésirables graves liés au traitement a été observée chez des patients âgés de 60 ans ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de 60 ans ou plus, une réduction de la dose initiale de capécitabine à 75 % (950 mg/m2 deux fois par jour) est recommandée.

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Si aucune toxicité n’est observée chez les patients âgés de 60 ans ou plus avec une posologie initiale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la posologie de capécitabine peut être prudemment augmentée jusqu’à 1250 mg/m2 deux fois par jour. Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les indications du cancer du côlon, du cancer colorectal, du cancer gastrique et du cancer du sein. Mode d’administration Les comprimés de Capécitabine Teva doivent être avalés entiers avec de l’eau dans les 30 minutes qui suivent les repas. Les comprimés de Capécitabine Teva ne doivent pas être écrasés ni coupés.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au fluorouracile, • Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine, • Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4), • Pendant la grossesse et l’allaitement, • Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombopénie sévère, • Chez les insuffisants hépatiques sévères, • Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min), • Traitement récent ou concomitant par la brivudine (voir rubriques 4.4 et 4.5 concernant les interactions médicamenteuses), • Si une contre-indication existe pour l’un des médicaments associés, quel qu’il soit, alors ce médicament ne doit pas être utilisé.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Toxicités dose-limitantes Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et n’entraînent pas l’arrêt définitif du traitement bien que l’on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses. Diarrhées Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu’à 4 à 6 /jour ou des selles nocturnes, et les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu’à 7 à 9 /jour ou une diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu’à 10 ou plus par jour ou des diarrhées très sanglantes ou la nécessité d’un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2). Déshydratation Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées dès leur apparition. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation peut être potentiellement fatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être repris que lorsque le patient sera réhydraté et que toutes les causes

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aggravantes seront corrigées ou contrôlées. Les modifications de doses appliquées doivent être appliquées pour les événements indésirables aggravants si nécessaire (voir rubrique 4.2). Syndrome main-pied Le syndrome main-pied est également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou d’érythrodysesthésie palmo-plantaire ou d’érythème des extrémités chimio-induit. Le syndrome main- pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, œdème ou érythème sans douleur des mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n’empêchent pas les activités normales du patient. Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d’un érythème et d’un œdème douloureux des mains et/ou des pieds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités quotidiennes. Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d’une desquamation humide, d’ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d’un inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes. Un syndrome main- pied persistant ou sévère (de grade 2 ou plus) peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidence sur l'identification du patient. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l’administration de capécitabine doit être interrompue jusqu’à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont associés, l’utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n’est pas recommandée, car les publications montrent qu’elle peut diminuer l’efficacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par capécitabine. Cardiotoxicité Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type d’infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients ayant des antécédents de coronaropathies. Des cas d’arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire, torsade de pointe et bradycardie), d’angine de poitrine, d’infarctus du myocarde, d’insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par capécitabine. Il convient d’être prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d’angine de poitrine (voir rubrique 4.8). Hypo-ou hypercalcémie Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8). Atteinte du système nerveux central ou périphérique La prudence est de rigueur en cas d’atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique 4.8). Diabète sucré ou troubles électrolytiques La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par capécitabine. Anticoagulants coumariniques Dans une étude d’interaction avec administration d’une dose unique de warfarine, il y a eu une augmentation significative de l’Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques par voie orale doivent être surveillés attentivement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence (voir rubrique 4.5).

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Brivudine La brivudine ne doit pas être administrée concomitamment avec la capécitabine. Des cas d’issue fatale ont été rapportés à la suite de cette interaction médicamenteuse. Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine et le début du traitement par la capécitabine. Le traitement par la brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.5). En cas d’administration accidentelle de brivudine à des patients traités par la capécitabine, des mesures efficaces doivent être prises pour réduire la toxicité de la capécitabine. Une hospitalisation immédiate est recommandée. Toutes les mesures doivent être prises pour prévenir les infections systémiques et la déshydratation. Insuffisance hépatique En l’absence de données de sécurité et d’efficacité chez les insuffisants hépatiques, l’utilisation de la capécitabine doit faire l’objet d’une surveillance étroite chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, qu’il y ait présence ou non de métastases hépatiques. L’administration de capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiques (ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par capécitabine en monothérapie peut être repris lorsque le taux de bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale. Insuffisance rénale Comparée à celle de la population globale, l’incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine : 30-50 mL/min) est augmentée (voir rubriques 4.2 et 4.3). Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) L’activité de la DPD est dose-limitante dans le catabolisme du 5-fluorouracile (voir rubrique 5.2). Les patients présentant un déficit en DPD sont par conséquent exposés à un risque accru d’effets indésirables liés aux fluoropyrimidines, notamment, par exemple : stomatite, diarrhées, inflammation des muqueuses, neutropénie et neurotoxicité. Les effets indésirables liés à un déficit en DPD surviennent généralement au cours du premier cycle de traitement ou après une augmentation de la posologie. Déficit complet en DPD Le déficit complet en DPD est rare (0,01 à 0,5 % de la population caucasienne). Les patients présentant un déficit complet en DPD sont exposés à un risque élevé d’effets indésirables engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale et ne doivent pas être traités par Capécitabine Teva (voir rubrique 4.3). Déficit partiel en DPD Entre 3 et 9 % de la population caucasienne présenterait un déficit partiel en DPD. Les patients présentant un déficit partiel en DPD sont exposés à un risque accru d’effets indésirables graves et engageant potentiellement le pronostic vital. Une dose initiale réduite devra être envisagée pour limiter ces effets indésirables. Le déficit en DPD doit également être considéré comme un paramètre à prendre en compte en association à d’autres mesures courantes de réduction de la dose. La réduction initiale de la dose peut altérer l’efficacité du traitement. En l’absence de toxicités graves, les doses suivantes pourront être augmentées, et ce, sous surveillance attentive. Recherche de déficit en DPD Il est recommandé de procéder à une analyse du phénotype et/ou du génotype avant d'instaurer un traitement par Capécitabine Teva, malgré les incertitudes relatives aux méthodologies d’analyse avant le traitement. Les directives cliniques applicables devront être prises en compte. Une altération de la fonction rénale peut entraîner une augmentation des taux sanguins d’uracile avec un risque de diagnostic erroné de déficit en DPD chez les patients présentant une insuffisance rénale

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modérée. La capécitabine est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3). Caractérisation génotypique du déficit en DPD La recherche de mutations rares dans le gène DPYD, préalablement au traitement, peut identifier les patients présentant un déficit en DPD. Les quatre variants du gène DPYD, c.1905+1G>A [aussi connu sous le nom DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3 peuvent provoquer une absence complète ou une réduction de l’activité enzymatique. D'autres variants rares peuvent également être associés à un risque accru d’effets indésirables sévères ou engageant le pronostic vital. Certaines mutations homozygotes ou hétérozygotes composites dans le locus génétique DPYD (par ex., des combinaisons des quatre variants avec au moins un allèle de c.1905+1G>A ou de c.1679T>G) sont avérées provoquer une absence complète ou pratiquement complète d’activité enzymatique de la DPD. Les patients qui sont porteurs de certains variants de DPYD hétérozygotes (dont les variants c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont exposés à un risque accru d’effets indésirables graves lorsqu’ils sont traités par des fluoropyrimidines. La fréquence du génotype hétérozygote c.1905+1G>A dans le gène DPYD chez des patients caucasiens est d’environ 1 %, soit 1,1 % pour le variant c.2846A>T, de 2,6 à 6,3 % pour le variant c.1236G>A/HapB3 et de 0,07 à 0,1 % pour c.1679T>G. Les données sur la fréquence des quatre variants du gène DPYD dans d’autres populations que la population caucasienne sont limitées. On considère actuellement que les quatre variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont pratiquement absents dans les populations d’origine africaine, afro-américaine ou asiatique. Caractérisation phénotypique du déficit en DPD Pour la caractérisation phénotypique du déficit en DPD, il est recommandé de mesurer les taux plasmatiques pré-thérapeutiques d’uracile (U), le substrat endogène de la DPD. Des concentrations élevées en uracile avant le traitement sont associées à un risque accru d’effets indésirables. Malgré les incertitudes relatives aux seuils d’uracile permettant de définir un déficit partiel en DPD, une concentration sanguine en uracile ≥ 16 ng/mL et < 150 ng/mL doit être considérée comme une indication d'un déficit partiel en DPD et être associée à un risque accru d’effets indésirables provoqués par les fluoropyrimidines. Un taux sanguin d’uracile ≥ 150 ng/mL doit être considéré comme une indication d’un déficit complet en DPD et être associé à un risque d’effets indésirables engageant le pronostic vital ou d’évolution fatale provoqués par les fluoropyrimidines. Les taux sanguins d’uracile doivent être interprétés avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir « Dépistage du déficit en DPD » ci-dessus). Complications oculaires Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l’apparition de complications oculaires telles que kératites ou affections cornéennes, en particulier si ils ont des antécédents d’affections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonction des signes cliniques. Réactions cutanées sévères Capécitabine Teva peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens- Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue d’une réaction cutanée sévère pendant le traitement, Capécitabine Teva doit être arrêté définitivement.

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Les comprimés de Capécitabine Teva ne doivent pas être écrasés ni coupés. En cas d’exposition du patient ou du soignant à des comprimés écrasés ou coupés, des effets indésirables du médicament peuvent survenir (voir rubrique 4.8). Excipients Lactose Capécitabine Teva contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. Interactions avec d’autres médicaments : Brivudine Une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la brivudine et les fluoropyrimidines (par ex. capécitabine, 5-Fluorouracile, tegafur) a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la brivudine. Cette interaction, qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la brivudine ne doit pas être administrée en même temps que la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Une période minimum de 4 semaines doit être observée entre la fin du traitement par la brivudine, et le début du traitement par la capécitabine. Le traitement par brivudine peut être instauré 24 heures après la dernière dose de capécitabine. Substrats du cytochrome P-450 2C9 Excepté avec la warfarine, aucune étude formelle d’interaction entre la capécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 n’a été menée. Des précautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée de manière concomitante avec des substrats du 2C9 (par exemple, la phénytoïne). Voir également l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous, et la rubrique 4.4. Anticoagulants coumariniques Des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire les mois suivant le début du traitement par capécitabine et dans quelques cas dans le mois suivant l’arrêt du traitement par la capécitabine. Dans une étude clinique d’interaction pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par capécitabine a augmenté l’ASC de la S-warfarine de 57 % avec une augmentation de 91 % de la valeur de l’International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine n’a pas été affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue la régulation de l’isoenzyme 2C9, mais n’a pas d’effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence. Phénytoïne Une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes d’intoxication à la phénytoïne a été rapportée dans des cas isolés lors de l’administration concomitante de capécitabine et de phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller l’augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

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Acide folinique/acide folique Une étude de l’association capécitabine -acide folinique a montré que l’acide folinique n’exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. L’acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par l’acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitement intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu’elle n’est que de 2000 mg/m² par jour, lorsque la capécitabine est associée avec l’acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit être prise en considération lors du passage d’un traitement avec 5-FU/LV à un traitement avec la capécitabine. Cela doit également être pris en considération lors d’une supplémentation en acide folique en cas de carence en folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et de l'acide folique. Antiacides L’effet d’un antiacide contenant de l’hydroxyde d’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l’un de ses métabolites (5’-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n’a été constaté sur les trois métabolites majeurs (5’-DFUR, 5-FU et FBAL). Allopurinol Des interactions entre le 5-FU et l’allopurinol ont été observées avec une diminution possible de l’efficacité du 5-FU. L’administration concomitante de l’allopurinol avec la capécitabine doit être évitée. Interféron alpha Associé à l’interféron alpha-2a (3 MUI/m² par jour), la DMT de la capécitabine était de 2000 mg/m² par jour, alors qu’elle était de 3000 mg/m² par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule. Radiothérapie La DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de 3000 mg/m² par jour, alors qu’en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de 2000 mg/m² par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines. Oxaliplatine Aucune différence cliniquement significative d’exposition à la capécitabine ou à ses métabolites, au platine libre ou au platine total n’a été observée lorsque la capécitabine a été administrée en association à l’oxaliplatine avec ou sans bevacizumab. Bevacizumab Il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif du bevacizumab sur les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence d’oxaliplatine. Interaction avec l’alimentation : Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant un repas. Les données actuelles de sécurité et d’efficacité étant fondées sur une telle administration, il est recommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriture diminue le taux d’absorption de la capécitabine (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l’homme et la femme Il convient de recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours d’un traitement par la capécitabine, les risques potentiels pour le fœtus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement et pendant 6 mois après la dernière dose de capécitabine.

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D’après les données de toxicité génétique, les patients hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de capécitabine. Grossesse Il n’existe pas d’étude de la capécitabine utilisée chez la femme enceinte ; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus. Lors d’études de la toxicité au cours de la reproduction chez l’animal, l’administration de capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la grossesse. Allaitement Le passage de capécitabine dans le lait maternel n’est pas connu. Aucune étude pour évaluer l’impact de la capécitabine sur la production de lait ou sur sa présence dans le lait maternel humain n’a été conduite. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. Etant donné que le risque d’effets délétères sur le nourrisson allaité n’est pas connu, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par la capécitabine et pendant les 2 semaines suivant la dernière dose. Fertilité Il n'existe pas de donnée concernant l’impact de la capécitabine sur la fécondité. Les études pivotales de la capécitabine ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu’ils aient accepté d’utiliser une méthode de contraception satisfaisante afin d’éviter toute grossesse pendant la durée de l’étude et pendant une durée appropriée après la fin de l’étude. Des effets sur la fécondité ont été observés dans les études menées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3000 patients, traités par capécitabine en monothérapie, ou par capécitabine en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et les principaux résultats d’efficacité, se reporter à la rubrique 5.1. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie. Résumé des effets indésirables sous forme de tableau Les effets indésirables dont le lien de causalité avec l’administration de capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la capécitabine est administrée en monothérapie et dans le tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥1/10), fréquent

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(≥1/100, < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000, < 1/100), rare (≥1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Capécitabine en monothérapie Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l’utilisation de capécitabine en monothérapie, d’après une analyse de l’ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l’incidence globale provenant de l’analyse de l’ensemble des données. Tableau 4 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par capécitabine en

monothérapie

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** D’après l’expérience post-commercialisation, un syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire persistant ou sévère peut éventuellement entraîner la perte d'empreintes digitales (voir rubrique 4.4). Capécitabine en association de traitements Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l’utilisation de capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d’après les données de tolérance chez plus de 3000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquent ou Fréquent) selon l’incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classés seulement s’il s’agit d’autres effets indésirables que ceux observés avec capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparé à capécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l’association de capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec capécitabine en monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs). Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un médicament associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l’oxaliplatine, hypertension avec le bevacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par capécitabine ne peut être exclue.

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Tableau 5 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par capécitabine en

association de traitements, autres que ceux déjà observés avec capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparé à la capécitabine en monothérapie.

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+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques des traitements associés. Description de certains effets indésirables

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Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4) Lors de l’administration de 1250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon en adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine plus docétaxel dans le traitement du cancer du sein métastatique. Lors de l’administration de 1000 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitements. Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré qu’un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2066 patients (43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC à 95 % 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de l’intensité de la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l’état initial (0 versus ≥1). Diarrhées (voir rubrique 4.4) La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités. Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l’intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines. Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4) En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d’après une analyse de l’ensemble des données de sécurité issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires. Encéphalopathie En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d’après l’analyse de l’ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques, l’encéphalopathie a également été associée à l’utilisation de capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %. Exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés En cas d’exposition à des comprimés de capécitabine écrasés ou coupés, les effets indésirables suivants ont été rapportés : irritation des yeux, gonflement des yeux, éruption cutanée, maux de tête, paresthésie, diarrhées, nausées, irritation gastrique et vomissements.

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Populations particulières Patients âgés (voir rubrique 4.2) Une analyse des données de sécurité chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l’association capécitabine plus docétaxel ont montré une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l’association capécitabine plus docétaxel ont également eu plus d’arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans. Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, l’augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie. Sexe Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie. Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) Une analyse de la tolérance chez les patients traités par capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque l’insuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu’une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d’arrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V

4.9 Surdosage

Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro-intestinales et dépression médullaire. Le traitement médical du surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et d’assistance habituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

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Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, antimétabolites, Code ATC : L01BC06 La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU). L’activation de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L’enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d’un effet synergique en association avec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel. Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l’acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l’acide désoxyribonucléique (ADN). L’incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l’ARN et des protéines. Comme l’ADN et l’ARN sont indispensables à la division et à la croissance cellulaire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5-FU. Cancer du côlon et cancer colorectal Capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon Les données d’une étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de capécitabine en traitement adjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. 1987 patients ont été randomisés dans cette étude pour être traités soit par capécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une période d’1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines était administré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocole Mayo Clinic : 20 mg/m² de leucovorine IV suivi de 425 mg/m² de 5-FU en bolus intraveineux, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV par voie IV pour la survie sans maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92 ; IC à 95 % : 0,80-1,06). Sur l’ensemble de la population randomisée, les tests statistiques comparant capécitabine vs 5-FU/LV en termes de survie sans maladie et de survie globale ont montré respectivement des hazard ratios de 0,88 (IC à 95 % : 0,77-1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC à 95 % : 0,74-1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la date de l’analyse était de 6,9 ans. La supériorité de capécitabine vs 5-FU bolus/LV a été démontrée dans une analyse multivariée de Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le plan d’analyse statistique et inclus dans le modèle ont été : l’âge, le délai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux d’ACE (antigène carcino-embryonnaire) à l’inclusion, les ganglions lymphatiques à l’inclusion et le pays. Sur l’ensemble de la population randomisée, la capécitabine s’est montrée supérieure au 5- FU/LV tant en termes de survie sans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC à 95 % 0,739-0,976 ; p = 0,0212) qu’en termes de survie globale (hazard ratio 0,828 ; IC à 95 % 0,705-0,971 ; p = 0,0203). Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon Les données d’une étude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de capécitabine en association avec l’oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et traités par des cycles toutes les 3 semaines de capécitabine pendant 24 semaines (1000 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une période d’1 semaine sans traitement) en association avec l’oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) ; 942 patients ont été randomisés et traités par des bolus de 5-FU et leucovorine. Dans l’analyse principale de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter, XELOX a été montré comme significativement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC à 95 % : 0,69 - 0,93 ; p = 0,0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOX versus 67 % pour 5-FU/LV. L’analyse de la survie sans rechute, critère d’évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC à 95 % ; 0,67 – 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré une tendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC à 95 % ; 0,72 – 1,05 ; p = 0,1486) qui se

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traduit par une diminution de 13 % du risque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pour XELOX versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données d’efficacité sont basées sur une durée d’observation médiane de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention de traiter, le taux de sorties d’étude dû aux évènements indésirables était plus important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dans le bras en monothérapie 5-FU/LV (9 %). Capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) de protocole identique, multicentriques, randomisées et contrôlées supportent l’utilisation de capécitabine en première ligne dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour le traitement par capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d’1 semaine sans traitement, le tout étant considéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m² de leucovorine en intraveineuse suivi de 425 mg/m² de 5-FU par bolus intraveineux ; les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée (évaluation de l’investigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p < 0,0002. Le temps de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n’y a pas de données disponibles comparant capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec des associations en première ligne. Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique Les données d’une étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de capécitabine en association à l’oxaliplatine seul ou associé au bevacizumab en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. L’étude comportait deux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ont été randomisés en deux groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4, puis une partie factorielle 2x2 dans laquelle 1 401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement : XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab, et FOLFOX-4 plus bevacizumab. Voir tableau 6 pour les traitements. Tableau 6 Traitements de l’étude NO16966 (CCRm)

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5-Fluorouracile : injection intraveineuse en bolus immédiatement après la leucovorine De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population des patients éligibles et dans la population en intention de traiter (voir tableau 7). Ces résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 7). La comparaison de XELOX plus bevacizumab à FOLFOX-4 plus bevacizumab était une analyse exploratoire pré-définie. Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bevacizumab a été similaire à FOLFOX-4 plus bevacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif 1,01 ; IC à 97,5 % : 0,84-1,22). Le suivi médian au moment de l’analyse principale de la population en intention de traiter était de 1,5 ans ; les données issues des analyses réalisées après une année supplémentaire de suivi sont également présentées dans le tableau 7. Cependant, les résultats de la PFS et de la survie globale n’ont pas été confirmés lors de l’analyse de la PFS « sous traitement » : le risque relatif de XELOX versus FOLFOX-4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance à 97,5 % : 1,07 - 1,44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences de schéma d’administration des traitements ainsi que le temps d’évaluation de la tumeur impactent l’analyse de la PFS « sous traitement », aucune autre explication n’a pu être apportée. Tableau 7 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analyse de non infériorité de l’étude

NO16966

600 602 594 596 1,00 (0,88 ; 1,13) 0,99 (0,88 ; 1,12) *PPE : population des patients éligibles ; **ITT : population en intention de traiter L’effet de l’utilisation de la capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n = 410), soit une association de traitement (n = 410). Le traitement séquentiel se composait d’un traitement de première ligne par capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l’irinotécan (350 mg/m² au jour 1) et de troisième ligne par l’association de la capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Le traitement en association se composait d’un traitement de première ligne par capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) associé à l’irinotécan (250 mg/m² au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m² au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population

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en intention de traiter était de 5,8 mois (IC à 95 % 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC à 95 % : 7,0 - 8,3 mois ; p = 0,0002) pour XELIRI. Toutefois, cela était associé à une augmentation de l’incidence de toxicité gastro-intestinale et de neutropénie pendant le traitement de première ligne avec XELIRI (respectivement, 26 % pour XELIRI et 11 % pour la capécitabine en première ligne). XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Les régimes XELIRI se composaient de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC-C), les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5-FU en bolus (mIFL ) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. La médiane de PFS était de 7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avec FOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globale était de 23,1 mois pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). Une augmentation de la toxicité gastro-intestinale a été observée chez les patients traités avec XELIRI par rapport à ceux traités par FOLFIRI (respectivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 % pour FOLFIRI). Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 41) soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de PFS et de survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus FOLFIRI (PFS de 5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un taux excessif de diarrhées a été rapporté chez les patients recevant le traitement XELIRI (41 % pour XELIRI, 5,1 % pour FOLFIRI). Dans l'étude publiée par Skof et al., les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI soit XELIRI. Le taux de réponse globale était de 49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI (p = 0,76). À la fin du traitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du bras FOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p = 0,56). La toxicité était similaire entre les traitements à l’exception de la neutropénie, rapportée plus fréquemment chez les patients traités par FOLFIRI. Montagnani et al. ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus pour effectuer une analyse globale des études randomisées comparant les régimes FOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Une réduction significative du risque de progression a été associée à FOLFIRI (HR = 0,76 ; IC à 95 % : 0,62 à 0,95, p < 0,01), un résultat en partie dû à une mauvaise tolérance aux régimes XELIRI utilisés. Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos et al., 2012), comparant FOLFIRI + bevacizumab avec XELIRI + bevacizumab n'a pas montré de différence significative de PFS ou d’OS entre les traitements. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bevacizumab (bras A, n = 167) soit XELIRI plus bevacizumab (bras B, n = 166). Dans le bras B, le régime XELIRI se composait de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Respectivement pour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, la médiane de survie sans progression (PFS) était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de 25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et 39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plus élevée de diarrhées, de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main-pied a été rapportée chez les patients traités par XELIRI+bevacizumab par rapport aux patients traités par FOLFIRI+bevacizumab avec une augmentation significative de traitements retardés, de réductions de doses et d’arrêts de traitement. Les données d’une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supporte l’utilisation de capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l’irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 120 patients ont été randomisés pour

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recevoir un régime XELIRI modifié se composant de capécitabine (800 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement de sept jours), irinotécan (200 mg/m² en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines) ; 127 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement composé de capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement de sept jours), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes le jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci-dessous présente les réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de la population de l’étude de 26,2 mois. Tableau 8 Principaux résultats concernant l’efficacité de l’étude AIO KRK

24,4 mois 19,3 – 30,7 25,5 mois 21,0 – 31,0 0,90 0,68 – 1,19 p = 0,45 Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique Les données d’une étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de capécitabine en association à l’oxaliplatine en traitement de deuxième ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ayant reçu en première ligne de l’irinotécan en association à un traitement à base de fluoropyrimidine ont été randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions sur le schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition de placebo ou bevacizumab), se reporter au tableau 6. La non-infériorité de XELOX versus FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population per protocole et dans la population en intention de traiter (voir tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX- 4 en termes de survie globale (voir tableau 9). Le suivi médian au moment de l’analyse principale de la population en intention de traiter était de 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans le tableau 9.

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Tableau 9 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analyse de non infériorité de l’étude

NO16967

393 363 402 382 1,05 (0,88 ; 1,27) 1,02 (0,86 ; 1,21) *PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention de traiter Cancer gastrique avancé Les données d’une étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée supportent l’emploi de capécitabine en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai, 160 patients ont été randomisés pour recevoir capécitabine (1000 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d’une période sans traitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 5-FU (800 mg/m² par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutes les 3 semaines) et cisplatine (80 mg/m² en perfusion de 2 heures le jour 1, toutes les 3 semaines). Lors de l’analyse per protocole, la survie sans progression de capécitabine associée au cisplatine était non inférieure à celle du 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC à 95 % : 0,63 – 1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine). Le hazard ratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la survie sans progression (HR = 0,85 ; IC à 95 % : 0,64 - 1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU + cisplatine). Les données d’une étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5-FU et l’oxaliplatine au cisplatine, chez des patients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l’utilisation de capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (étude REAL-2). Dans cette étude, 1 002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel en 2x2 à l’un des 4 groupes suivants : - ECF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et 5-FU (200 mg/m2 par jour, en perfusion continue via une voie centrale). - ECX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour en continu). - EOF : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m2 une fois par jour en perfusion continue via une voie centrale).

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- EOX : épirubicine (50 mg/m² en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m² en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et capécitabine (625 mg/m² deux fois par jour en continu). Les analyses principales d’efficacité, dans la population per protocole, ont démontré la non infériorité de la survie globale pour les régimes contenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU (HR = 0,86 ; IC à 95 % 0,8-0,99) et pour les régimes contenant l’oxaliplatine par rapport à ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92 ; IC à 95 % 0,80-1,1). La médiane de survie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérapies à base de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de 5-FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à base d’oxaliplatine. La capécitabine a également été utilisée en association à l’oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les études menées avec capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine est active dans le cancer gastrique avancé. Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé : méta-analyse Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte le remplacement par la capécitabine du 5-FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancers digestifs. Cette analyse de l’ensemble des données a porté sur 3 097 patients traités par des protocoles contenant la capécitabine et 3 074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médiane de la survie globale était de 703 jours (IC à 95 % : 671 ; 745) chez les patients traités par des protocoles contenant la capécitabine et de 683 jours (IC à 95 % : 646 ; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC à 95 % : 0,89 ; 1,00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant la capécitabine sont non-inférieurs à ceux contenant le 5-FU. Cancer du sein Capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III supportent l’emploi de capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir la capécitabine (1250 mg/m² deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d’une période sans traitement d’une semaine et 75 mg/m² de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec association capécitabine et docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (capécitabine et docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse objective globale dans la population randomisée (évaluation par l’investigateur) étaient de 41,6 % (capécitabine + docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans l’association de capécitabine plus docétaxel (p < 0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul). Capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie à base d’anthracyclines ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pas indiquées Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l’emploi de capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients chez lesquels une chimiothérapie par taxane et anthracycline a échoué ou un traitement par anthracycline n’est pas indiqué. Dans ces études, 236 patients au total ont été traités par capécitabine (1250 mg/m² 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une semaine sans traitement). Les taux de réponse objective globale (évaluation par l’investigateur) étaient de 20 % (premier essai) et 25 % (second essai). Le temps médian jusqu’à progression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours. Toutes indications

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Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par capécitabine en monothérapie ou en association à différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ont montré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndrome main-pied ont eu une survie globale plus longue comparé aux patients qui n’ont pas développé de syndrome main-pied : temps de survie globale médian 1 100 jours (IC à 95 % 1 007 ; 1 200) vs 691 jours (IC à 95 % 638 ; 754) avec un risque relatif de 0,61 (IC à 95 % 0,56 ; 0,66). Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le médicament de référence contenant de la capécitabine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de l’adénocarcinome du côlon et du rectum, de l’adénocarcinome gastrique et du carcinome du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l’intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m²/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5’-désoxy-5- fluorocytidine (5’-DFCR) et 5’-désoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, l’ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La diminution de l’exposition systémique au 5-FU n’est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif. Absorption Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5’-DFCR et 5’-DFUR. L’administration avec des aliments diminue le taux d’absorption de la capécitabine, mais n’a que peu d’effet sur l’ASC du 5’-DFUR et l’ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m², le produit étant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmax en μg/mL) de la capécitabine, des 5’- DFCR, 5’-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d’obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ; 2 et 3,34. Les valeurs de l’ASC0-∞ en μg.h/mL étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3. Distribution Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5’-DFCR, 5’-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement à l’albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %. Biotransformation La capécitabine est d’abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5’-DFCR qui est ensuite converti en 5’-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. L’activation catalytique du 5’-DFUR se déroule ensuite sous l’action de la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l’activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu’habituellement à des taux moindres. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l’administration orale de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs extrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à 25,8 ; n = 8). L’activité thymidine phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les études immuno-histochimiques, la thymidine phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.

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Le 5-FU est ensuite catabolisé par l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro- 5 fluorouracile (FUH2) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour donner l’acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Finalement la β-uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminé dans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l’étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité de la capécitabine (voir rubriques 4.3 et 4.4). Élimination Les demi-vies d’élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée de capécitabine ont été retrouvés dans les urines. L’excrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représente 57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. Traitement associé Des études de phase I évaluant l’effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n’ont démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d’effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5’DFUR. Pharmacocinétique chez des populations particulières Une analyse de la pharmacocinétique de la population a été réalisée chez 505 patients présentant un cancer colorectal après l’administration de capécitabine à la posologie de 1250 mg/m² deux fois par jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n’ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5’-DFUR, du 5-FU et du FBAL. Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques D’après les résultats d’une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l’exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d’aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Patients présentant une insuffisance rénale D’après les résultats d’une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance de la créatinine n’a aucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance à la créatinine a une influence sur l’exposition systémique au 5’-DFUR (35 % d’augmentation dans l’ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d’augmentation dans l’ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %). FBAL est un métabolite sans activité anti-proliférative. Patients âgés D’après les résultats de l’analyse pharmacocinétique d’une population avec une large fourchette d’âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l’âge n’a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du 5’-DFUR et du 5-FU. L’ASC du FBAL a augmenté avec l’âge (une augmentation de 20 % de l’âge entraîne une augmentation de 15 % de l’ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale. Facteurs ethniques Suite à l’administration orale de 825 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la Cmax d’environ 36 % et une diminution de l’ASC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les patients japonais ont également eu une diminution de la Cmax d’environ 25 % et une diminution de l’ASC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces différences est inconnue.

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Aucune différence significative dans l’exposition aux autres métabolites (5’-DFCR, 5’-DFUR et 5- FU) n’est intervenue.

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l’administration quotidienne de la capécitabine par voie orale à des singes cynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde et hématopoïétique ; ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effets toxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée, caractérisée par des modifications dégénératives/régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine n’a pas eu d’effet toxique au niveau hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire (ex. allongement de l’intervalle PR et QT) a été observée chez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicité n’a pas été observée après administration orale (1379 mg/m²/jour) de doses répétées. Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n’a été mis en évidence lors de l’étude de cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris. Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilité a été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine. Cet effet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus, au cours d’une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques et dégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues. Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sans traitement (voir rubrique 4.6). Dans les études d’embryotoxicité et de tératogénèse chez la souris, l’augmentation de la résorption fœtale et de la tératogénicité qui ont été observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalité embryonnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, mais sans signe de tératogénicité. In vitro, la capécitabine n’était pas mutagène pour les bactéries (test de Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique sur cellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme d’autres analogues nucléosidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dans les lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positive pour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris (in vivo).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Lactose Cellulose microcristalline Hypromellose Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium Pelliculage Macrogol (400) Hypromellose Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

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6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés Plaquette thermoformée en PVC/PE/PVDC – aluminium contenant 10 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 60 comprimés. Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés Plaquette thermoformée en PVC/PE/PVDC – aluminium contenant 10 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 120 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Les procédures pour la manipulation en toute sécurité des médicaments cytotoxiques doivent être suivies.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés EU/1/12/761/001 Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés EU/1/12/761/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 20 avril 2012 Date du dernier renouvellement : 9 janvier 2017

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION

SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Teva Czech Industries s.r.o. Ostravska 29, c.p. 305, 74770 Opava-Komarov République Tchèque

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Sans objet.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOITE CARTON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés capécitabine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également du lactose. Lire la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

60 comprimés pelliculés.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/12/761/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES THERMOFORMÉES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés capécitabine

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Teva B.V

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOITE CARTON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés capécitabine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également du lactose. Lire la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

120 comprimés pelliculés.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/12/761/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES THERMOFORMÉES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés capécitabine

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Teva B.V

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

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B. NOTICE

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Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés

capécitabine

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce que Capécitabine Teva et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Capécitabine Teva 3. Comment prendre Capécitabine Teva 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Capécitabine Teva 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Capécitabine Teva et dans quels cas est-il utilisé

Capécitabine Teva appartient au groupe des médicaments appelés « agents cytostatiques » qui bloque la croissance des cellules cancéreuses. Capécitabine Teva contient de la capécitabine, qui elle-même n’est pas un agent cytostatique. Ce n’est qu’après avoir été absorbée dans l’organisme qu’elle est transformée en un agent cytostatique (davantage dans les tissus tumoraux que dans les tissus normaux). Capécitabine Teva est utilisé dans le traitement du cancer du côlon, du cancer rectal, du cancer de l’estomac ou du cancer du sein. De plus, Capécitabine Teva est utilisé pour prévenir une nouvelle apparition du cancer du côlon après ablation chirurgicale complète de la tumeur. Capécitabine Teva peut être utilisé seul ou en association à d’autres médicaments.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Capécitabine Teva

Ne prenez jamais Capécitabine Teva : - si vous êtes allergique à la capécitabine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Vous devez informer votre médecin si vous savez que vous êtes allergique ou que vous présentez une hypersensibilité à ce médicament, - si vous avez déjà présenté des réactions sévères à un traitement par fluoropyrimidine (groupe de médicaments anticancéreux tels que le fluorouracile), - en cas de grossesse ou d’allaitement, - si vous avez des niveaux sévèrement bas de globules blancs ou de plaquettes dans le sang (leucopénie, neutropénie ou thrombopénie), - si vous avez des troubles sévères du foie ou des reins, - si vous savez que vous n’avez aucune activité de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (déficit complet en DPD),

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- si vous êtes ou avez été traité(e) durant les quatre dernières semaines par la brivudine pour le traitement d’un herpes zoster (varicelle ou zona). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Capécitabine Teva : - si vous savez que vous avez un déficit partiel de l’activité de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), - si un membre de votre famille a un déficit partiel, ou complet de l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), - si vous avez une maladie du foie ou des reins, - si vous avez ou avez eu des problèmes cardiaques (par exemple des battements irréguliers du cœur ou des douleurs dans le thorax, la mâchoire et le dos provoquées par un effort physique et en raison de problèmes de flux du sang vers le cœur), - si vous avez des troubles cérébraux (par exemple un cancer qui s’est propagé au niveau du cerveau), ou des lésions nerveuses (neuropathie), - si vous avez un déséquilibre en calcium (mis en évidence par des tests sanguins), - si vous avez un diabète, - si vous ne parvenez pas à garder les aliments ou l'eau dans votre corps en raison de nausées et vomissements sévères, - si vous avez une diarrhée, - si vous êtes ou devenez déshydraté(e), - si vous avez un déséquilibre en ions dans le sang (déséquilibre en électrolytes, mis en évidence par des tests sanguins), - si vous avez des antécédents de problèmes oculaires, car vous pourriez avoir besoin d’une surveillance supplémentaire des yeux, - si vous avez une réaction sévère au niveau de la peau. Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) : Le déficit en DPD est une condition génétique qui n’est habituellement pas associée à des problèmes de santé excepté si vous recevez certains médicaments. Si vous avez un déficit en DPD et que vous prenez Capécitabine Teva, vous êtes exposé(e) à un risque accru d’apparition d’effets indésirables sévères (mentionnés à la rubrique 4. Quels sont les effets indésirables éventuels). Il est recommandé de rechercher un éventuel déficit en DPD avant de commencer le traitement. Vous ne devez pas prendre Capécitabine Teva si vous n’avez aucune activité de cette enzyme. Si vous avez une activité enzymatique réduite (déficit partiel), votre médecin peut vous prescrire une dose réduite. Si vous obtenez des résultats négatifs aux tests de recherche d’un déficit en DPD, des effets indésirables sévères et menaçant le pronostic vital peuvent quand même se produire. Contactez votre médecin immédiatement si vous ressentez l’un de ces effets indésirables ou si vous présentez des effets indésirables non mentionnés dans cette notice (voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels »). Enfants et adolescents La capécitabine n’est pas indiquée chez les enfants et les adolescents. Ne donnez pas de la capécitabine à des enfants ou des adolescents. Autres médicaments et Capécitabine Teva Avant le début du traitement, informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Ceci est extrêmement important car l’utilisation de plusieurs médicaments à la fois peut augmenter ou diminuer l’effet de ces médicaments. Vous ne devez pas prendre la brivudine (un médicament antiviral pour le traitement d’un zona ou de la varicelle) en même temps que le traitement par capécitabine (y compris pendant la période d’arrêt de traitement où aucun comprimé de capécitabine n’est pris).

Si vous avez pris de la brivudine, vous devez attendre au moins 4 semaines après l’arrêt de la brivudine pour commencer à prendre la capécitabine. Voir rubrique « Ne prenez jamais

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Capécitabine Teva ».

Ainsi, vous devez être particulièrement prudent si vous prenez les médicaments suivants : - des médicaments pour la goutte (allopurinol), - des fluidifiants pour le sang (coumarine, warfarine), - des médicaments contre les convulsions ou les tremblements (phénytoïne), - certains médicaments utilisés pour traiter divers cancers ou une infection virale (interféron alpha), - une radiothérapie et certains médicaments utilisés pour traiter les cancers (acide folinique, oxaliplatine, bevacizumab, cisplatine, irinotécan), - des médicaments utilisés pour traiter une carence en acide folique. Capécitabine Teva avec des aliments et boissons Vous devez prendre Capécitabine Teva dans les 30 minutes suivant la fin des repas. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas prendre Capécitabine Teva si vous êtes enceinte ou si vous pensez l’être. Vous ne devez pas allaiter si vous êtes traitée par Capécitabine Teva et pendant 2 semaines après la dernière dose. Si vous êtes une femme susceptible d’être enceinte, vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Capécitabine Teva et pendant les 6 mois suivant la dernière dose. Si vous êtes un patient homme et que votre partenaire est une femme susceptible d’être enceinte, vous devez utiliser un moyen de contraception efficace pendant le traitement par Capécitabine Teva et pendant les 3 mois suivant la dernière dose. Conduite de véhicules et utilisation de machines Capécitabine Teva peut vous donner des vertiges, des nausées ou de la fatigue. Il est par conséquent possible que Capécitabine Teva affecte votre aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines. Capécitabine Teva contient du lactose Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. Capécitabine Teva contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Capécitabine Teva

Veillez toujours à prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. La capécitabine doit uniquement être prescrite par un médecin expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux.

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Votre médecin vous a prescrit une dose et un schéma de traitement qui sont adaptés à votre cas. La posologie de Capécitabine Teva dépend de votre surface corporelle. Elle est calculée à partir de votre taille et de votre poids. La dose usuelle pour les adultes est de 1250 mg/m² de surface corporelle deux fois par jour (matin et soir). Deux exemples sont fournis : une personne qui pèse 64 kg et mesure 1,64 m a une surface corporelle de 1,7 m² et devra prendre 4 comprimés à 500 mg et 1 comprimé à 150 mg deux fois par jour. Une personne qui pèse 80 kg et mesure 1,80 m a une surface corporelle de 2,00 m² et devra prendre 5 comprimés à 500 mg deux fois par jour. Votre médecin vous indiquera la dose qui vous est nécessaire, quand la prendre et pendant combien de temps. Votre médecin peut être amené à vous prescrire à la fois des comprimés à 150 mg et des comprimés à 500 mg à chaque prise. - Prenez les comprimés matin et soir tel que prescrit par votre médecin. - Prenez les comprimés dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas (petit déjeuner et dîner) et avalez-les entiers avec de l’eau. N’écrasez pas et ne coupez pas les comprimés. Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés entiers de Capécitabine Teva, demandez conseil à votre professionnel de santé. - Il est important que vous preniez tous les médicaments qui vous ont été prescrits par votre médecin. Généralement, les comprimés de Capécitabine Teva sont pris pendant 14 jours suivis d’une période d’arrêt de traitement de 7 jours (sans prise de comprimés). Cette période de 21 jours correspond à un cycle de traitement. En association avec d’autres médicaments, la dose usuelle pour les adultes peut être inférieure à 1250 mg/m² de surface corporelle, et il se peut que vous ayez à prendre les comprimés pendant une durée différente (par exemple, tous les jours sans période d’arrêt de traitement). Si vous avez pris plus de Capécitabine Teva que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de Capécitabine Teva que vous n’auriez dû, contactez votre médecin dès que possible avant de prendre la prochaine dose. Les effets indésirables suivants peuvent survenir si vous prenez beaucoup plus de capécitabine que vous n’auriez dû : se sentir ou être malade, diarrhée, inflammation ou ulcération de l’intestin ou de la bouche, douleur ou saignement de l’intestin ou de l’estomac, dépression médullaire osseuse (diminution du nombre de certains types de cellules sanguines). Informez votre médecin immédiatement si vous souffrez de l’un de ces symptômes. Si vous oubliez de prendre Capécitabine Teva Ne prenez pas la dose que vous avez oubliée. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Au contraire, continuez à suivre votre schéma de traitement habituel et contactez votre médecin. Si vous arrêtez de prendre Capécitabine Teva Il n’y a pas d’effets indésirables pouvant survenir lors de l’arrêt du traitement par la capécitabine. Si vous prenez un anticoagulant coumarinique (contenant par exemple de la phenprocoumone), l’arrêt de la capécitabine peut conduire votre médecin à ajuster les posologies de votre anticoagulant. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

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ARRÊTEZ immédiatement de prendre Capécitabine Teva et contactez votre médecin si l’un des symptômes suivants apparaît : • Diarrhée : quand vous avez une augmentation des selles (4 ou plus) chaque jour, comparé au nombre de selles que vous avez normalement, ou une diarrhée nocturne, • Vomissements : quand vous vomissez plus d’une fois par 24 heures, • Nausées : quand vous perdez l’appétit et que la quantité de nourriture que vous mangez chaque jour est très inférieure à la normale, • Stomatite : quand vous avez des douleurs, une rougeur, un gonflement ou des aphtes dans la bouche et/ou la gorge, • Réaction cutanée main-pied : quand vous avez une douleur, un œdème, une rougeur ou des picotements au niveau des mains et/ou des pieds, • Fièvre : quand vous avez une température supérieure ou égale à 38°C, • Infection : si vous présentez des signes d’infections causées par une bactérie ou un virus, ou d'autres organismes, • Douleur thoracique : quand vous avez une douleur localisée au milieu du thorax, en particulier si elle survient pendant un exercice, • Syndrome de Stevens-Johnson : si vous présentez une éruption cutanée rouge ou violacée, douloureuse, qui s’étend et fait des cloques et/ou d’autres lésions qui commencent à apparaître sur les muqueuses (par exemple, la bouche ou les lèvres), en particulier si vous avez présenté auparavant une sensibilité à la lumière, des infections du système respiratoire (par exemple, une bronchite) et/ou de la fièvre, • Déficit en DPD : si vous avez un déficit connu en DPD, vous êtes exposé(e) à un risque plus élevé d’apparition précoce de toxicités aiguës et d’effets indésirables graves, mettant en danger votre vie ou d’évolution fatale, provoqués par Capécitabine Teva (stomatite, inflammation des muqueuses, diarrhées, neutropénie et neurotoxicité). • Angio-œdème : consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des symptômes suivants - vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent : gonflement principalement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, ce qui rend difficile l'ingestion ou la respiration, démangeaisons et éruptions cutanées. Cela pourrait être un signe d'angio- œdème. S’ils sont rapidement pris en charge, ces effets indésirables s’améliorent habituellement en 2 à 3 jours après l’arrêt du traitement. En revanche, s’ils persistent, contactez immédiatement votre médecin. Votre médecin pourra vous demander de reprendre votre traitement à une dose plus faible. La survenue d’une stomatite sévère (aphtes dans la bouche et/ou la gorge), d’une inflammation des muqueuses, de diarrhées, d’une neutropénie (risque accru d’infections), ou d’une neurotoxicité pendant le premier cycle de traitement peut être indicative de la présence d’un déficit en DPD (voir rubrique 2 : « Avertissements et précautions »). Une réaction cutanée main-pied peut entraîner la perte d'empreintes digitales ce qui pourrait avoir une incidence sur votre identification par empreintes digitales. En plus des effets mentionnés ci-dessus, lorsque la capécitabine est utilisée seule, les effets indésirables très fréquemment observés, qui peuvent apparaître chez plus de 1 patient sur 10, sont : - douleurs abdominales, - éruption, sécheresse ou démangeaisons de la peau, - fatigue, - perte d’appétit (anorexie). Ces effets indésirables peuvent devenir sévères ; aussi, il est important que vous contactiez votre médecin immédiatement si vous commencez à ressentir un effet indésirable. Votre médecin pourra vous recommander de réduire la dose et/ou d’arrêter temporairement le traitement par Capécitabine Teva. Cela permettra de réduire le risque que cet effet indésirable se prolonge ou devienne sévère.

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Les autres effets indésirables sont : Effets indésirables fréquents (pouvant apparaître chez 1 patient sur 10) comprenant : • diminutions du nombre de globules blancs ou de globules rouges dans le sang (vu dans les examens) • déshydratation, perte de poids • insomnie, dépression • maux de tête, envie de dormir, sensations de vertige, sensation anormale au niveau de la peau (sensation d’engourdissement ou de picotement), modifications du goût • irritation oculaire, augmentation des larmes, rougeur des yeux (conjonctivite) • inflammation des veines (thrombophlébite) • essoufflement, saignements de nez, toux, nez qui coule • boutons de fièvre ou autre infections à herpès • infections pulmonaires ou du système respiratoire (par exemple pneumonie ou bronchite) • saignement au niveau de l’intestin, constipation, douleur dans le haut de l’abdomen, indigestion, excès de gaz, bouche sèche • éruption cutanée, perte des cheveux (alopécie), rougissement de la peau, peau sèche, démangeaisons (prurit), décoloration de la peau, perte de peau, inflammation de la peau, manifestations au niveau des ongles • douleurs au niveau des articulations, ou des membres (extrémités), de la poitrine ou du dos • fièvre, gonflement des membres, sensation de malaise • troubles de la fonction hépatique (observés dans les examens sanguins) et augmentation de la bilirubine dans le sang (excrétée par le foie). Effets indésirables peu fréquents (pouvant apparaître chez 1 patient sur 100) comprenant : • infection du sang, infection des voies urinaires, infection de la peau, infections au niveau du nez et de la gorge, infections fongiques (y compris celles de la bouche), grippe, gastro-entérite, abcès dentaire • nodules inflammatoires sous la peau (lipome) • diminution des cellules sanguines, y compris les plaquettes, éclaircissement du sang (observé dans les examens) • allergie • diabète, diminution du potassium dans le sang, malnutrition, augmentation des triglycérides dans le sang • état confusionnel, attaques de panique, humeur dépressive, diminution de la libido • troubles de la parole, troubles de la mémoire, perte de coordination des mouvements, troubles de l'équilibre, évanouissements, lésions nerveuses (neuropathie) et troubles de la sensibilité • vision floue ou double • vertiges, douleur à l'oreille • rythme cardiaque irrégulier et palpitations (arythmies), douleurs dans la poitrine et crise cardiaque (infarctus) • caillots de sang dans les veines profondes, pression artérielle élevée ou faible, bouffées de chaleur, membres froids (extrémités), tâches violettes sur la peau • caillots de sang dans les veines pulmonaires (embolie pulmonaire), collapsus pulmonaire, crachats de sang, asthme, essoufflement à l'effort • occlusion intestinale, accumulation de liquide dans l'abdomen, inflammation de l’intestin grêle ou du gros intestin, de l'estomac ou de l'œsophage, douleur dans le bas de l'abdomen, douleurs abdominales, brûlures d'estomac (reflux des aliments de l'estomac), sang dans les selles • jaunisse (jaunissement de la peau et des yeux) • ulcère de la peau et cloque, réaction de la peau au soleil, rougissement des paumes, gonflement ou douleur au niveau du visage • gonflement ou raideur des articulations, douleur osseuse, faiblesse ou raideur musculaire • accumulation de liquide dans les reins, augmentation de la fréquence des mictions pendant la nuit, incontinence, sang dans les urines, augmentation de la créatinine sanguine (signe d'un dysfonctionnement rénal)

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• saignements vaginaux inhabituels • gonflement (œdème), frissons et tremblements. Effets indésirables rares (qui peuvent toucher au maximum 1 personne sur 1 000) : • angio-œdème (gonflement principalement du visage, de la lèvre, de la langue ou de la gorge, démangeaisons et éruptions cutanées) Certains de ces effets indésirables sont plus fréquents lorsque la capécitabine est utilisée en association à d’autres médicaments pour le traitement du cancer. Les autres effets observés dans ce contexte sont les suivants : Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10) comprenant : • diminution du sodium, du magnésium ou du calcium dans le sang, augmentation du sucre dans le sang • douleurs nerveuses • sifflements ou bourdonnements dans les oreilles (acouphènes), perte de l’audition • inflammation des veines • hoquets, changement dans la voix • douleur ou sensation altérée/anormale dans la bouche, douleur dans la mâchoire • transpiration, sueurs nocturnes • spasmes musculaires • difficulté à uriner, présence de sang ou protéines dans les urines • ecchymoses ou réaction au site d'injection (causés par les médicaments administrés simultanément par injection). Les effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000) sont : • rétrécissement ou obstruction du conduit lacrymal (sténose du canal lacrymal) • insuffisance hépatique • inflammation conduisant à un dysfonctionnement ou une obstruction de la sécrétion de la bile (hépatite cholestatique) • changements spécifiques dans l'électrocardiogramme (prolongation de l'intervalle QT) • certains types d'arythmie (y compris fibrillation ventriculaire, torsades de pointes, et bradycardie) • inflammation de l’œil provoquant une douleur oculaire et des problèmes de vue éventuels • inflammation de la peau provoquant des plaques squameuses rouges dues à une maladie du système immunitaire. Les effets indésirables très rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) sont : • réactions cutanées sévères telle qu’une éruption cutanée, des ulcérations et des cloques, pouvant inclure des ulcères de la bouche, du nez, des parties génitales, des mains, des pieds et des yeux (yeux rouges et gonflés). Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Capécitabine Teva

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

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N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et la plaquette thermoformée après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Capécitabine Teva - La substance active est la capécitabine. Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine. Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine. - Les autres composants sont : Noyau du comprimé : lactose, cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. Pelliculage : macrogol 400, hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172). Comment se présente Capécitabine Teva et contenu de l’emballage extérieur Capécitabine Teva 150 mg, comprimés pelliculés Comprimés ovales biconvexes de couleur pêche clair avec l’inscription « C » sur une face et « 150 »

sur l’autre face. Les comprimés sont disponibles en plaquettes thermoformées contenant 10 comprimés. Chaque boîte contient 60 comprimés. Capécitabine Teva 500 mg, comprimés pelliculés Comprimés ovales biconvexes de couleur pêche clair avec l’inscription « C » sur une face et « 500 » sur l’autre face. Les comprimés sont disponibles en plaquettes thermoformées contenant 10 comprimés. Chaque boîte contient 120 comprimés. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Pays-Bas Fabricant Teva Czech Industries s.r.o. Ostravska 29, c.p. 305, 74770 Opava-Komarov République Tchèque

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tel: +32 38207373

Lietuva UAB Teva Baltics Tel: +370 52660203 България Тева Фарма ЕАД Тел.: +359 24899585

Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Belgique/Belgien Tél/Tel: +32 38207373 Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251007111

Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel.: +36 12886400 Danmark Teva Denmark A/S Tlf.: +45 44985511

Malta Teva Pharmaceuticals Ireland L-Irlanda Τel: +44 2075407117 Deutschland TEVA GmbH Tel: +49 73140208

Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 8000228400 Eesti UAB Teva Baltics Eesti filiaal Tel: +372 6610801

Norge Teva Norway AS Tlf: +47 66775590 Ελλάδα TEVA HELLAS A.E. Τηλ: +30 2118805000

Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1970070 España Teva Pharma, S.L.U. Tel: +34 915359180

Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel: +48 223459300 France Teva Santé Tél: +33 155917800

Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 214767550 Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o. Tel: +385 13720000

România Teva Pharmaceuticals S.R.L. Tel: +40 212306524 Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +44 2075407117

Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 15890390 Ísland Teva Pharma Iceland ehf. Sími: +354 5503300

Slovenská republika TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 257267911 Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028917981

Suomi/Finland Teva Finland Oy Puh/Tel: +358 201805900

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Κύπρος TEVA HELLAS A.E. Ελλάδα Τηλ: +30 2118805000

Sverige Teva Sweden AB Tel: +46 42121100

Latvija UAB Teva Baltics filiāle Latvijā Tel: +371 67323666

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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