EDURANT 25 mg, comprimé pelliculé

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

EDURANT 25 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.

Excipient à effet notoire Chaque comprimé pelliculé contient 56 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, d’un diamètre de 6,4 mm, portant les inscriptions “TMC” sur une face et “25” sur l’autre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

EDURANT, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des patients adultes et pédiatriques pesant au moins 25 kg, sans mutations connues de résistance aux traitements de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et ayant une charge virale ≤100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Un test de résistance génotypique doit guider l’utilisation d’EDURANT (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

La posologie recommandée d’EDURANT chez les patients adultes et pédiatriques pesant au moins 25 kg est d’un comprimé à 25 mg pris une fois par jour. EDURANT doit être pris avec un repas (voir rubrique 5.2).

Comprimés dispersibles EDURANT est également disponible en comprimés dispersibles de 2,5 mg pour les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 14 kg et moins de 25 kg. La posologie recommandée d’EDURANT chez ces patients pédiatriques est basée sur le poids corporel. Une différence de biodisponibilité ayant été observée entre 1 comprimé pelliculé de 25 mg et 10 comprimés dispersibles de 2,5 mg, ces comprimés ne sont pas interchangeables.

Adaptation de dose Chez les patients qui reçoivent de façon concomitante de la rifabutine, la dose d’EDURANT doit être augmentée à 50 mg (deux comprimés de 25 mg chacun) une fois par jour. A la fin de la co- administration avec la rifabutine, la dose d’EDURANT doit être diminuée à 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.5).

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Oubli d’une dose Si un patient oublie une dose d’EDURANT dans les 12 heures suivant l’horaire de la prise habituelle, il doit prendre dès que possible le médicament avec un repas et poursuivre le schéma posologique normal. Si un patient oublie une dose d’EDURANT plus de 12 heures après l’horaire de la prise habituelle, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, un autre comprimé d’EDURANT doit être pris avec un repas. Si un patient vomit plus de 4 heures suivant la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose d’EDURANT avant la prochaine dose normalement prévue.

Populations particulières

Personnes âgées L’information disponible sur l’utilisation d’EDURANT chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Aucune adaptation posologique d’EDURANT n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2). EDURANT doit être utilisé avec précaution dans cette population.

Insuffisance rénale EDURANT a été principalement étudié chez les patients ayant une fonction rénale normale. Aucune adaptation posologique de la rilpivirine n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale terminale, la rilpivirine doit être utilisée avec précaution. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale terminale, l’association de la rilpivirine avec un inhibiteur puissant du CYP3A (par exemple, inhibiteur de la protéase du VIH boosté par le ritonavir) ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu est supérieur au risque (voir rubrique 5.2).

Le traitement par la rilpivirine a entraîné une augmentation faible et précoce des taux sériques moyens de créatinine, qui sont restés stables au cours du temps. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement significative (voir rubrique 4.8).

Insuffisance hépatique Les informations concernant l’utilisation d’EDURANT chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B) sont limitées. Aucune adaptation posologique d’EDURANT n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. EDURANT doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. EDURANT n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’EDURANT chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 14 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Grossesse Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée. Une autre alternative serait d’envisager un changement de traitement antirétroviral (voir rubriques 4.4, 4.6, 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

EDURANT doit être pris par voie orale, une fois par jour avec un repas (voir rubrique 5.2). Il est recommandé d’avaler en entier le comprimé pelliculé avec de l’eau et de ne pas le mâcher ni l’écraser.

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4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

EDURANT ne doit pas être co-administré avec les médicaments suivants, car une diminution significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine peut survenir (par induction des enzymes du CYP3A ou augmentation du pH gastrique), pouvant entraîner une perte de l’effet thérapeutique d’EDURANT (voir rubrique 4.5) : - les anticonvulsivants carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne - les antimycobactériens rifampicine, rifapentine - les inhibiteurs de la pompe à protons tels que : oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole pantoprazole, rabéprazole - le glucocorticoïde systémique dexaméthasone, sauf en cas de traitement à dose unique - le millepertuis (Hypericum perforatum).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Echec virologique et développement d’une résistance

EDURANT n’a pas été évalué chez les patients présentant des antécédents d’échec virologique à un autre traitement antirétroviral. La liste des mutations associées à une résistance à la rilpivirine présentée en rubrique 5.1 doit guider l’utilisation d’EDURANT uniquement dans la population naïve de traitement.

Dans l’analyse compilée de l’efficacité des études de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278- C215 (THRIVE) chez des adultes sur une durée de 96 semaines, les patients traités par la rilpivirine ayant une charge virale à l’inclusion > 100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 présentaient un risque d’échec virologique plus élevé (18,2% avec la rilpivirine versus 7,9% avec l’éfavirenz) que les patients ayant une charge virale à l’inclusion ≤100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 (5,7% avec la rilpivirine versus 3,6% avec l’éfavirenz). Le risque d’échec virologique observé chez les patients du bras rilpivirine a été plus élevé durant les 48 premières semaines de ces essais (voir rubrique 5.1). Les patients ayant une charge virale à l’inclusion > 100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 avec antécédent d’échec virologique ont présenté un taux plus élevé d’apparition de résistance aux traitements de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Les patients ayant présenté un échec virologique à la rilpivirine ont été plus nombreux à développer une résistance associée à lamivudine/emtricitabine que ceux ayant présenté un échec virologique à l’éfavirenz (voir rubrique 5.1).

Les résultats obtenus chez les patients adolescents et pédiatriques dans l’essai TMC278-C213 étaient en général concordants avec ces données. Aucun échec virologique n’a été observé dans l’étude TMC278HTX2002 (voir rubrique 5.1 pour plus d’informations).

Seuls les patients jugés susceptibles d’avoir une bonne observance au traitement antirétroviral doivent être traités par la rilpivirine, étant donné qu’une observance suboptimale peut entraîner le développement de résistance et la perte d’options thérapeutiques futures.

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, un test de résistance doit guider l’utilisation de la rilpivirine (voir rubrique 5.1).

Cardiovasculaire

A des doses supra-thérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l’intervalle QTc de l’électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques 4.5, 4.8 et 5.2). EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est co-administré avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes.

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Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement dans les premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8).

Grossesse EDURANT ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées lors de l’administration de rilpivirine 25 mg une fois par jour au cours de la grossesse. Dans les études de phase 3, une exposition plus faible à la rilpivirine, équivalente à celle observée au cours de la grossesse, a été associée à une augmentation du risque d’échec virologique, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.6, 5.1 et 5.2). Une autre alternative serait d’envisager un changement de traitement antirétroviral.

Information importante concernant certains composants d’EDURANT

EDURANT contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Médicaments qui modifient l’exposition à la rilpivirine

La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP3A). Par conséquent, les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique 5.2). Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments inducteurs du CYP3A entraînait une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, et pouvait réduire l’effet thérapeutique de la rilpivirine. Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments qui inhibent le CYP3A entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de la rilpivirine. La co-administration de la rilpivirine et de médicaments qui augmentent le pH gastrique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine qui peut potentiellement réduire l’effet thérapeutique d’EDURANT.

Médicaments sur lesquels l’utilisation de la rilpivirine a un effet

La rilpivirine, administrée à la posologie recommandée, ne devrait pas avoir d’effet cliniquement significatif sur l’exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome (CYP). La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI50 de 9,2 µM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n’a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l’exposition à d’autres médicaments transportés par la glycoprotéine P qui sont plus sensibles à l’inhibition par la P-gp dans l’intestin, tels que le dabigatran étexilate.

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La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI50 < 2.7 nM. Les conséquences cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues.

Les interactions étudiées et théoriques avec des médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sont décrites dans le Tableau 1.

Tableau des interactions Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Les interactions entre la rilpivirine et des médicaments co-administrés sont présentées dans le Tableau 1 (une augmentation est indiquée par le symbole « ↑ », une diminution par « ↓ », une absence de changement par « ↔ », « NA » signifie non applicable, et « IC » intervalle de confiance).

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Non étudié. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. * L’interaction entre la rilpivirine et le médicament a été évaluée au cours d’une étude clinique. Toutes les autres interactions médicamenteuses présentées dans ce tableau sont celles attendues/prédites. # Cette étude d’interactions a été effectuée à une posologie supérieure à la dose recommandée pour la rilpivirine afin d’évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose recommandée de la rilpivirine de 25 mg une fois par jour. † Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose de rilpivirine plus élevée que la dose recommandée.

Médicaments allongeant l’intervalle QT

L’information disponible sur le risque d’interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les médicaments qui entraînent un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG est limitée. Dans une étude menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) ont entraîné un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG (voir rubrique 5.1). EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est co-administré avec un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes.

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique de la rilpivirine pour le fœtus ou le nouveau-né (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Des niveaux d’exposition plus faibles à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

La prescription de la rilpivirine peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. La rilpivirine est excrétée dans le lait chez la ratte. En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter si elles reçoivent la rilpivirine.

Afin d’éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

Fertilité

Il n’y a pas de donnée disponible chez l’Homme sur l’effet de la rilpivirine sur la fécondité. Aucun effet cliniquement significatif sur la fécondité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

EDURANT n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées chez quelques patients prenant EDURANT et doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Pendant le programme de développement clinique (1 368 patients ayant participé aux études contrôlées de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE)), 55,7 % des sujets ont présenté au moins un effet indésirable (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥2%), d’intensité modérée ou plus, étaient la dépression (4,1%), les céphalées (3,5%), l’insomnie (3,5%), l’éruption cutanée (2,3%) et les douleurs abdominales (2,0%). Les effets indésirables graves les plus fréquents liés au traitement ont été rapportés chez 7 (1,0%) patients ayant reçu la rilpivirine. La durée médiane d’exposition était respectivement de 104,3 semaines pour le groupe de patients ayant reçu la rilpivirine et de 104,1 semaines pour le groupe de patients ayant reçu l’éfavirenz. La majorité des effets indésirables sont survenus durant les 48 premières semaines de traitement.

Les anomalies biologiques particulières (grade 3 ou grade 4) survenues après l’instauration du traitement, considérées comme des effets indésirables et rapportées chez les patients traités par EDURANT ont été : augmentation de l’amylase pancréatique (3,8%), augmentation des ASAT (2,3%), augmentation des ALAT (1,6%), augmentation du LDL cholestérol (à jeun, 1,5%), diminution du taux de globules blancs (1,2%), augmentation de la lipase (0,9%), augmentation de la bilirubine

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(0,7%), augmentation des triglycérides (à jeun, 0,6%), diminution de l’hémoglobine (0,1%), diminution du taux de plaquettes (0,1%) et augmentation du cholestérol total (à jeun, 0,1%).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes traités par la rilpivirine sont récapitulés dans le tableau 2. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

TO = traitement optimisé N = nombre de sujets

Anomalies biologiques L’analyse à 96 semaines des études de phase 3 ECHO et THRIVE a montré que, dans le bras de traitement par la rilpivirine, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du cholestérol total (à jeun) a été de 5 mg/dl, du HDL-cholestérol (à jeun) de 4 mg/dl, du LDL-cholestérol (à jeun) de 1 mg/dl et des triglycérides (à jeun) de -7 mg/dl.

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Description des effets indésirables particuliers

Syndrome de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (âgée de 12 ans à moins de 18 ans)

Cohorte 1 de TMC278-C213 L’évaluation de la sécurité d’emploi est basée sur l’analyse à 48 semaines de la cohorte 1 de l’étude de phase 2 TMC278-C213, en ouvert et avec un seul bras, dans laquelle 36 patients adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg ont reçu la rilpivirine (25 mg une fois par jour), en association avec d’autres agents antirétroviraux (voir rubrique 5.1). La durée médiane d’exposition chez les patients était de 63,5 semaines. Aucun patient n’a arrêté le traitement en raison des effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié en comparaison à ceux observés chez les adultes.

La majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans la cohorte 1 de l’étude TMC278-C213 (tous grades confondus, supérieurs ou égaux à 10%) ont été : céphalées (19,4%), dépression (19,4%), somnolence (13,9%), et nausées (11,1%). Aucune anomalie biologique des ASAT/ALAT de grades 3-4, ni d’effet indésirable de type élévation des transaminases de grades 3-4 n’a été rapporté.

Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié lors de l’analyse effectuée à la semaine 240 de la cohorte 1 de l’essai TMC278-C213 chez l’adolescent.

Population pédiatrique (sujets âgés de 2 ans à moins de 12 ans)

Cohorte 2 de TMC278-C213 La cohorte 2 de l’étude de phase 2 TMC278-C213, en ouvert et avec un seul bras, a été conçue pour évaluer la sécurité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral (âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 17 kg) (voir rubrique 5.1). La durée médiane d’exposition des patients dans l’analyse de la semaine 48 (y compris l’extension après la semaine 48) était de 69,5 semaines (intervalle de 35 à 218).

Tous les effets indésirables étaient légers ou modérés. Les effets indésirables signalés chez au moins 2 participants, quelle que soit leur sévérité, ont été : diminution de l’appétit (3/18, 16,7 %), vomissements (2/18, 11,1 %), augmentation de l’ALAT (2/18, 11,1 %), augmentation de l’ASAT (2/18, 11,1 %) et éruptions cutanées (2/18, 11,1 %). Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié en comparaison à ceux observés chez les adultes.

TMC278HTX2002 L’étude de phase 2 TMC278HTX2002, en ouvert et à un seul bras, a été conçue pour évaluer la sécurité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 (âgés de 2 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 10 kg) ayant obtenu une suppression virologique (voir rubrique 5.1). La durée médiane d’exposition des patients ayant participé à l’analyse de la semaine 48 était de 48,4 semaines (intervalle de 47 à 52).

Tous les effets indésirables étaient légers ou modérés. Les effets indésirables signalés chez au moins 2 participants, quelle que soit leur sévérité, ont été : vomissements (4/26, 15,4 %), douleurs abdominales (3/26, 11,5 %), nausées (2/26, 7,7 %), augmentation de l’ALAT (3/26, 11,5 %),

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augmentation de l’ASAT (2/26, 7,7 %) et diminution de l’appétit (2/26, 7,7 %). Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié par rapport à ceux observés chez les adultes.

La sécurité et l’efficacité de la rilpivirine chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 14 kg n’ont pas été établies.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par les virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C Chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C ayant reçu la rilpivirine, l’incidence de l’augmentation des enzymes hépatiques a été supérieure à celle observée chez les patients non co-infectés ayant reçu la rilpivirine. La même observation a également été faite chez les patients du groupe éfavirenz. L’exposition pharmacocinétique à la rilpivirine chez les patients co-infectés a été comparable à celle observée chez les patients non co-infectés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique pouvant être administré en cas de surdosage avec EDURANT. L’expérience d’un surdosage en rilpivirine chez l’Homme est limitée. Les symptômes d’un surdosage peuvent inclure céphalées, nausées, sensations vertigineuses et/ou rêves anormaux. Le traitement d’un surdosage en rilpivirine comporte des mesures générales, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’ECG (intervalle QT), ainsi que le contrôle de l’état clinique du patient. Une prise en charge complémentaire selon la situation clinique ou telle que recommandée par le centre anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative de la substance active.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG05.

Mécanisme d’action

La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L’activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n’inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines α, β et γ.

Activité antivirale in vitro

La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles d’infection aigüe de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CE50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/ml), le traitement de l’infection par le VIH-2 par la rilpivirine n’est pas recommandé en l’absence de données cliniques.

La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un nombre important d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises

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entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et d’isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml).

Résistance

En culture cellulaire Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu’à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI. Les mutations associées à une résistance les plus fréquemment observées qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.

Une résistance à la rilpivirine a été définie comme un facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) supérieur au seuil de sensibilité biologique de l’essai.

Chez les sujets adultes naïfs de traitement Dans l’analyse de la résistance, une définition plus large de l’échec virologique a été utilisée, par rapport à celle utilisée dans l’analyse primaire de l’efficacité. Dans l’analyse compilée des données de résistance à 48 semaines, issues des études de phase 3, les données de résistance à l’inclusion et au moment de l’échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe rilpivirine. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance (RAMs) aux INNTI qui se sont développées dans au moins deux cas d’échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des mutations V90I et V189I à l’inclusion n’a pas affecté la réponse. La substitution E138K survient plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I. Dans l’analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des mutations associées à une résistance aux INNTI et aux INTI ; 17 parmi les 31 avaient l’association E138K et M184I. Les mutations les plus courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine 96.

Dans l’analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les taux d’échec virologique observés pendant les 48 dernières semaines ont été plus faibles que pendant les 48 premières semaines. Dans l’analyse entre la semaine 48 et la semaine 96, 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d’échecs virologiques supplémentaires ont été constatés, respectivement dans les bras rilpivirine et éfavirenz. Parmi ces échecs virologiques, 9 sur 24 et 4 sur 14 respectivement, sont survenus chez des patients ayant une charge virale à l’inclusion < 100 000 copies/ml.

Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à 18 ans Dans l’analyse de la résistance réalisée à la semaine 240 de la cohorte 1 de TMC278-C213, des mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont été observées chez 46,7 % (7/15) des sujets en échec virologique avec des données génotypiques après inclusion. Tous les sujets présentant des mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont également développé avec le traitement au moins 1 mutation associée à une résistance aux INTI lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.

Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans Dans l’analyse finale de la résistance de la cohorte 2 de TMC278-C213, des mutations associées à une résistance (RAM) à la rilpivirine ont été observées chez 83,3 % (5/6) des sujets avec des données génotypiques après inclusion ; parmi ceux-ci, 2/6 sont apparus au cours des 48 premières semaines et 4 sujets présentant des RAMs à la rilpivirine présentaient également au moins 1 RAM aux INTI apparue sous traitement lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.

Chez les sujets pédiatriques virologiquement supprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans Dans l’étude TMC278HTX2002, aucun sujet n’a connu d’échec virologique et aucune résistance apparue sous traitement n’a été observée.

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En prenant en compte l’ensemble des données disponibles in vitro et in vivo chez les sujets naïfs de traitement, il est possible que les mutations suivantes, lorsqu’elles sont présentes à l’inclusion, diminuent l’activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine doivent guider l’utilisation d’EDURANT uniquement dans la population naïve de traitement. Ces mutations proviennent de données in vivo impliquant uniquement des sujets naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas être prédictives de l’activité de la rilpivirine chez les sujets ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral.

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance doivent guider l’utilisation d’EDURANT.

Résistance croisée

Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule n’est pas responsable d’une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine

Isolats cliniques recombinants 62% des 4 786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l’éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤seuil biologique).

Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement Dans l’analyse compilée de la résistance à la semaine 96 des études de phase 3 (ECHO et THRIVE), 42 des 86 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique). Chez ces patients, des résistances phénotypiques croisées à d’autres INNTI ont été relevées comme suit : étravirine 32/42, éfavirenz 30/42 et névirapine 16/42. Chez les patients avec une charge virale à l’inclusion ≤100 000 copies/ml, 9 des 27 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique), avec les fréquences de résistance phénotypique croisée suivantes : étravirine 4/9, éfavirenz 3/9 et névirapine 1/9.

Effets sur l’électrocardiogramme

L’effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l’intervalle QTcF a été évalué au cours d’une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l’état d’équilibre. EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc.

Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L’administration de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné à l’état d’équilibre respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l’état d’équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour de rilpivirine.

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Efficacité et sécurité cliniques

Population adulte Sujets adultes naïfs de traitement La démonstration de l’efficacité de la rilpivirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE). Les schémas des études étaient identiques, à l’exception du traitement optimisé (TO). Dans l’analyse d’efficacité à 96 semaines, le taux de réponse virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)] a été évalué chez des patients ayant reçu la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d’un TO versus des patients ayant reçu de l’éfavirenz 600 mg une fois par jour en complément d’un TO. L’efficacité de la rilpivirine observée dans chaque étude était similaire (hypothèse testée de non-infériorité) par rapport à l’éfavirenz.

Les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus lorsqu’ils présentaient un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥5 000 copies/ml et qu’ils étaient sensibles aux IN(t)TI et sans mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI. Dans l’étude ECHO, le TO était constitué par un IN(t)TI fixe, le ténofovir disoproxil fumarate plus l’emtricitabine. Dans l’étude THRIVE, le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs : le ténofovir disoproxil fumarate plus l’emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l’abacavir plus la lamivudine. Dans l’étude ECHO, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l’inclusion. Dans l’étude THRIVE, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l’inclusion et aux IN(t)TI du TO.

Cette analyse a inclus 690 patients dans l’étude ECHO et 678 patients dans l’étude THRIVE ayant atteint 96 semaines de traitement ou ayant arrêté prématurément.

Dans l’analyse compilée des études ECHO et THRIVE, les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre le groupe rilpivirine et le groupe éfavirenz. Le tableau 3 présente certaines caractéristiques de la maladie à l’inclusion des patients des groupes rilpivirine et éfavirenz.

15,1% 4,8% TO = traitement optimisé

Le tableau 4 ci-dessous présente les résultats de l’analyse d’efficacité à 48 semaines et à 96 semaines issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les patients traités par la rilpivirine et chez les patients traités par l’éfavirenz. Le taux de réponse (charge virale indétectable < 50 copies/ml d’ARN du VIH-1 confirmée) à la semaine 96 était comparable entre le bras rilpivirine et le bras éfavirenz. L’incidence des échecs virologiques était plus importante dans le bras rilpivirine que dans le bras éfavirenz à la semaine 96 ; cependant, la majorité des échecs virologiques sont survenus dans les

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48 premières semaines de traitement. Des arrêts de traitement, consécutifs à des évènements indésirables, ont été plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine 96. La majorité de ces arrêts de traitement sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement.

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TO=traitement optimisé ; IC= intervalle de confiance ; N = Nombre de sujets par groupe de traitement. ND=non déterminé * Intention de traiter, délai de perte de la réponse virologique. ± Basé sur une approximation normale. § Sujets ayant atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l’ayant maintenue jusqu’à la semaine 48/96. # Différence prédite des taux de réponse (IC à 95%) pour l’analyse à 48 semaines : 1,6% (-2,2%; 5,3%) et pour l’analyse à 96 semaines : -0,4% (-4,6%; 3,8%) ; valeurs de p < 0,0001 (non-infériorité à une marge de 12%) pour les 2 analyses avec un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification et le type d’étude. † L’échec virologique dans l’analyse d’efficacité compilée comprend les sujets avec rebond (charge virale confirmée ≥50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n’ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée < 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d’efficacité). ¶ Par exemple, perte de suivi, non-observance, retrait du consentement.

Dans l’analyse compilée des études ECHO et THRIVE à 96 semaines, la variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux de CD4+ a été de +228 × 106 cellules/l dans le groupe rilpivirine et de +219 × 106 cellules/l dans le groupe éfavirenz [différence estimée entre les traitements (IC à 95%) : 11,3(-6,8; 29,4)].

A partir de l’analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les résultats des tests de résistance chez les patients en échec virologique selon la définition du protocole et pour lesquels des génotypes sont disponibles à l’inclusion et au moment de l’échec sont décrits dans le Tableau 5.

* Le nombre de patients en échec virologique et avec des génotypes à l’inclusion et au moment de l’échec était de 71, 11, et 4 pour la rilpivirine et 30, 10 et 2 pour l’éfavirenz, associés respectivement à : ténofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine. # Une résistance était définie comme l’émergence d’une mutation associée à une résistance lors d’un échec.

Chez ces patients en échec de rilpivirine et qui ont développé une résistance à la rilpivirine, une résistance croisée aux autres INNTI enregistrés (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.

L’étude TMC278-C204 était une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de phase 2b, menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de 2 parties : une partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel [doses (rilpivirine) en aveugle] jusqu’à 96 semaines, suivie d’une partie en ouvert à long terme. Dans la partie de l’étude en ouvert, les patients initialement randomisés selon l’un des trois schémas posologiques de rilpivirine ont tous été traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d’un TO, lorsque la dose pour les études de phase 3 a été sélectionnée. Les patients du bras contrôle ont reçu une dose de 600 mg d’éfavirenz une fois par jour en complément d’un TO au cours des deux parties de l’étude. Le TO comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l’investigateur : zidovudine plus lamivudine ou ténofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine.

L’étude TMC278-C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement présentant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥5 000 copies/ml, ayant précédemment reçu

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≤2 semaines de traitement par un IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n’ayant jamais reçu un INNTI auparavant, présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI.

À 96 semaines, la proportion de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg (N = 93) par rapport aux patients traités par l’éfavirenz (N = 89) a été respectivement de 76% et de 71%. L’augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion a été de 146 × 106 cellules/l chez les patients traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg, et de 160 × 106 cellules/l chez les patients traités par l’éfavirenz.

Parmi les patients répondeurs à la semaine 96, 74% des patients ayant reçu la rilpivirine ont conservé une charge virale indétectable (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 240 comparativement à 81% des patients ayant reçu éfavirenz. Aucun problème lié à la sécurité d’emploi n’a été identifié lors des analyses effectuées à 240 semaines.

Population pédiatrique

Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à moins de 18 ans La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de la rilpivirine 25 mg une fois par jour, en association avec un traitement optimisé (TO) sélectionné par l’investigateur contenant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), ont été évalués dans la cohorte 1 d’une étude de Phase 2 TMC278-C213, avec un seul bras et en ouvert chez des sujets adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg. Cette analyse a inclus 36 patients qui ont terminé l’étude après au moins 48 semaines de traitement ou ont arrêté plus tôt.

Les 36 sujets avaient un âge médian de 14,5 ans (intervalle : 12 à 17 ans), et 55,6% étaient des femmes, 88,9% étaient noirs et 11,1% étaient asiatiques. Le taux médian initial d’ARN du VIH-1 était de 4,8 log10 copies par ml et le taux médian initial de cellules CD4+ était de 414 × 106 cellules/l (intervalle : 25 à 983 × 106 cellules/l).

Le Tableau 6 résume les résultats virologiques à la semaine 48 et à la semaine 240 de la cohorte 1 de l’essai TMC278-C213. Six sujets ont arrêté en raison d’un échec virologique jusqu’à la semaine 48 et trois sujets ont arrêté après la semaine 48. Un sujet a arrêté en raison d’un événement indésirable à la semaine 48, et aucun autre sujet n’a arrêté en raison d’événements indésirables lors de l’analyse de la semaine 240.

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N = nombre de sujets par groupe de traitement. * Délai de perte de la réponse virologique.en intention de traiter § Les sujets ont obtenu une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l’ont maintenue jusqu’à la semaine 48 et à la semaine 240. ± Échec virologique dans l’analyse d’efficacité : comprend les sujets ayant eu un rebond (charge virale confirmée ≥50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n’ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée < 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d’efficacité).

Sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l’efficacité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour, en association avec un TO sélectionné par l’investigateur contenant deux INTI, ont été évaluées dans la cohorte 2 de l’étude TMC278-C213, une étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, menée chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 17 kg. L’analyse de la semaine 48 comprenait 18 sujets ; 17 (94,4 %) sujets ont terminé la période de traitement de 48 semaines, et 1 (5,6 %) sujet a interrompu l’étude prématurément en raison de l’atteinte d’un critère d’évaluation virologique. Les 18 sujets avaient un âge médian de 9,0 ans (intervalle de 6 ans à 11 ans) et le poids médian à l’inclusion était de 25 kg (intervalle de 17 à 51 kg). 88,9 % étaient noirs et 38,9 % étaient des filles. La charge virale plasmatique médiane à l’inclusion était de 55 400 (intervalle de 567 à 149 000) copies/ml, et le nombre absolu médian de cellules CD4+ à l’inclusion était de 432,5 × 106 cellules/l (intervalle de 12 à 2 068 × 106 cellules/l).

Le nombre de sujets ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 48 était de 13/18 (72,2 %), tandis que 3/18 (16,7 %) avaient un ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48. Les données sur la charge virale à la semaine 48 étaient manquantes chez deux sujets, qui sont néanmoins restés dans l’étude. La charge virale de ces deux sujets était < 50 copies/ml après la semaine 48. L’augmentation médiane du nombre de CD4+ par rapport à la valeur initiale était de 220 × 106 cellules/l (intervalle de - 520 à 635 × 106 cellules/l) à la semaine 48.

Sujets pédiatriques virologiquement contrôlés âgés de 2 ans à moins de 12 ans La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l’efficacité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg, en association avec un TO choisi par l’investigateur, ont été évaluées dans TMC278HTX2002, une étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés, âgés de 2 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 10 kg. Tous les participants ont terminé le traitement de 48 semaines.

Les 26 sujets avaient un âge médian de 9,9 ans ; 61,5 % étaient des garçons, 50 % étaient noirs, 26,9 % asiatiques et 23,1 % blancs. Le poids médian à l’inclusion était de 28,1 kg (intervalle de 16 à 60 kg). La charge virale plasmatique initiale du VIH-1 était indétectable (< 50 copies/ml) chez 25 (96,2 %) sujets et 1 (3,8 %) sujet avait une charge virale plasmatique initiale ≥50 copies/ml (125 copies/ml). Le nombre absolu médian de cellules CD4+ initial était de 881,5 × 106 cellules/l (intervalle de 458 à 1 327 × 106 cellules/l).

Les 26 sujets traités par rilpivirine (en association avec le TO) ont présenté une suppression virologique (charge virale plasmatique < 50 copies/ml) à la semaine 48. La variation médiane du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale était de -27,5 × 106 cellules/l (intervalle de - 275 à 279 x 106 cellules/l) à la semaine 48.

Grossesse La rilpivirine en association avec un traitement optimisé a été évaluée au cours d’un essai clinique chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième ou troisième trimestres, et en période post-partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l’exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d’un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). La réponse virologique était généralement préservée au cours de l’étude : sur les 12 sujets ayant terminé l’étude, 10 sujets étaient indétectables à la fin de l’étude ; chez les 2 autres sujets, une augmentation de la charge virale a été observée uniquement en période post-partum, en raison d’une observance suspectée sous-optimale pour au moins 1 sujet. Aucune transmission mère-enfant n’est survenue chez les 10 nouveaux-nés dont les

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mères ont terminé l’étude et pour lesquels le statut VIH était connu. La rilpivirine a été bien tolérée au cours de la grossesse et en période post-partum. Il n’y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez des sujets adultes sains et chez des patients âgés de ≥6 ans et pesant ≥16 kg infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés et naïfs de traitement antirétroviral. L’exposition à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Absorption

Après une administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte dans un délai de 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue d’EDURANT n’est pas connue.

Effet des aliments sur l’absorption

L’exposition à la rilpivirine a été inférieure d’environ 40% lorsque EDURANT a été administré à jeun par rapport à une prise au cours d’un repas calorique normal (533 kcal) ou d’un repas hautement calorique (928 kcal) et riche en graisses. Lorsque EDURANT a été administré avec uniquement une boisson énergétique riche en protéines, les expositions ont été inférieures de 50% à celles observées avec une prise au cours d’un repas. EDURANT doit être pris avec un repas pour obtenir une absorption optimale. La prise d’EDURANT à jeun ou uniquement avec une boisson énergétique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, pouvant potentiellement réduire l’effet thérapeutique d’EDURANT (voir rubrique 4.2).

Distribution

La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques in vitro, principalement à l’albumine, est d’environ 99,7%. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (par exemple, liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n’a pas été évaluée chez l’Homme.

Biotransformation

Des expérimentations in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système du cytochrome P450 (CYP3A).

Élimination

La demi-vie d’élimination terminale de la rilpivirine est d’environ 45 heures. Après administration orale d’une dose unique de 14C-rilpivirine, 85% et 6,1%, en moyenne, de la radioactivité ont été respectivement retrouvés dans les fèces et dans l’urine. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (< 1% de la dose) ont été détectées dans l’urine.

Informations supplémentaires sur les populations particulières

Population pédiatrique Les données pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 6 ans à moins de 18 ans, pesant au moins 16 kg, naïfs de traitement antirétroviral ou virologiquement contrôlés, recevant le schéma posologique de rilpivirine recommandé en fonction du poids, étaient comparables ou supérieures (c’est-à-dire que l’ASC était 39 % plus élevée, d’après la modélisation pharmacocinétique) à celles obtenues chez les patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement.

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Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients âgés de moins de 6 ans ou pesant moins de 16 kg n’ont pas été formellement évaluées chez les patients.

Personnes âgées L’analyse pharmacocinétique de population effectuée chez des patients infectés par le VIH a montré que les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n’étaient pas différentes selon les tranches d’âge (18 à 78 ans) évaluées, qui comprenaient seulement 3 sujets âgés de 65 ans ou plus. Aucun ajustement posologique d’EDURANT n’est nécessaire chez les patients âgés. EDURANT doit être utilisé avec précaution dans cette population (voir rubrique 4.2).

Sexe Aucune différence cliniquement significative dans les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n’a été observée entre les hommes et les femmes.

Origine ethnique L’analyse pharmacocinétique de population de la rilpivirine chez les patients infectés par le VIH a indiqué que l’origine ethnique n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à la rilpivirine.

Insuffisance hépatique La rilpivirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant 8 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 patients contrôles appariés, et 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 patients contrôles appariés, l’exposition à des doses multiples de rilpivirine a été supérieure de 47% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et supérieure de 5% chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Cependant, une augmentation significative de l’exposition à la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ne peut être exclue.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n’est proposé mais la prudence est recommandée. EDURANT n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Co-infection par les virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou C n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à la rilpivirine.

Insuffisance rénale Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale, EDURANT doit être utilisé avec précaution, car les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées à la suite d’une altération de l’absorption, de la distribution et/ou du métabolisme secondaire au dysfonctionnement rénal. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale terminale, l’association d’EDURANT à un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le médicament soit éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.2).

Grossesse et période post-partum L’exposition à la rilpivirine totale après la prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral a été plus faible au cours de la grossesse (similaire pour les 2ème et 3ème

trimestres) en comparaison à la période post-partum (voir Tableau 7). La diminution des paramètres pharmacocinétiques de la rilpivirine non liée (c’est-à-dire active) au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum a été moins prononcée que celle de la rilpivirine totale.

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Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2ème trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin pour la rilpivirine totale ont été, respectivement, 21%, 29% et 35% plus faibles en comparaison à la période post-partum ; au cours du 3ème trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin ont été, respectivement, 20%, 31% et 42% plus faibles en comparaison à la période post-partum.

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité à dose répétée

Une toxicité hépatique associée à l’induction des enzymes hépatiques a été observée chez les rongeurs. Chez le chien, des effets de type cholestase ont été notés.

Étude de toxicité de reproduction

Les études chez l’animal n’ont montré aucun signe de toxicité embryonnaire ou fœtale significative ni d’effet sur la fonction de reproduction. Aucun pouvoir tératogène n’a été observé avec la rilpivirine chez le rat et le lapin. Les expositions embryofœtales (basées sur l’ASC) pour lesquelles aucun effet toxique n’est observé chez le rat et le lapin ont été respectivement 15 et 70 fois supérieures à l’exposition chez l’Homme (population âgée d’au moins 12 ans et pesant plus de 32 kg) à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour.

Carcinogénèse et mutagénèse

Le risque carcinogène de la rilpivirine a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Aux doses les plus faibles testées dans les études de carcinogénicité, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) à la rilpivirine ont été 12 fois (souris) et 1,4 fois (rats) supérieures à l’exposition prévue chez l’Homme à la dose de 25 mg une fois par jour. Chez le rat, aucune néoplasie liée au médicament n’a été observée. Chez la souris, des néoplasmes hépatocellulaires ont été observés en présence de rilpivirine à la fois chez les mâles et les femelles. Les résultats hépatocellulaires observés chez la souris pourraient être spécifiques des rongeurs.

Le test de mutation inverse d’Ames in vitro en l’absence et en présence d’un système d’activation métabolique, et l’essai de clastogénicité sur lymphome de souris in vitro menés avec la rilpivirine ont donné un résultat négatif. La rilpivirine n’a pas induit d’aberration chromosomique dans le test du micronucleus in vivo chez la souris.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Lactose monohydraté

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Croscarmellose sodique (E468) Povidone K30 (E1201) Polysorbate 20 Cellulose microcristalline silicifiée (E460) Stéarate de magnésium (E470b)

Enrobage du comprimé

Lactose monohydraté Hypromellose 2910 6 mPa.s (E464) Dioxyde de titane (E171) Macrogol 3000 Triacétine (E1518)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière. Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation relative à la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) de 75 ml avec une fermeture résistant à l’épreuve des enfants en polypropylène (PP) et un opercule scellé par induction. Chaque boîte contient un flacon de 30 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

8. NUMÉRO (S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/736/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 28 novembre 2011 Date du dernier renouvellement : 22 juillet 2016

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10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

EDURANT 2,5 mg, comprimés dispersibles

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé dispersible contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 2,5 mg de rilpivirine.

Excipient à effet notoire Chaque comprimé dispersible contient 5,51 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés dispersibles Comprimé pelliculé blanc à presque blanc, rond, de 6,5 mm, portant les inscriptions “TMC” sur une face et “PED” sur l’autre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

EDURANT, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez des patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 14 kg jusqu’à moins de 25 kg, sans mutations connues de résistance aux traitements de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), et ayant une charge virale ≤100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Un test de résistance génotypique doit guider l’utilisation d’EDURANT (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

La posologie recommandée d’EDURANT chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans est basée sur le poids corporel (voir Tableau 1). EDURANT 2,5 mg, comprimés dispersibles, doit uniquement être administré aux patients pédiatriques pesant au moins 14 kg et moins de 25 kg. EDURANT doit être dispersé dans de l’eau et pris avec un repas (voir rubrique 5.2).

Tableau 1 : Posologie recommandée d’EDURANT chez les patients pédiatriques Poids corporel Dose (une fois par jour avec un repas) Supérieur ou égal à 14 kg et moins de 20 kg 12,5 mg une fois par jour (cinq comprimés dispersibles de 2,5 mg) Supérieur ou égal à 20 kg et moins de 25 kg 15 mg une fois par jour (six comprimés dispersibles de 2,5 mg)

Comprimés pelliculés EDURANT est également disponible en comprimés de 25 mg. EDURANT 25 mg, comprimés pelliculés, doit être administré aux patients pédiatriques et adultes pesant au moins 25 kg. Une

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différence de biodisponibilité ayant été observée entre 1 comprimé pelliculé de 25 mg et 10 comprimés dispersibles de 2,5 mg , ces comprimés ne sont pas interchangeables.

Oubli d’une dose Si un patient oublie une dose d’EDURANT dans les 12 heures suivant l’horaire de la prise habituelle, il doit prendre dès que possible le médicament avec un repas et poursuivre le schéma posologique normal. Si un patient oublie une dose d’EDURANT plus de 12 heures après l’horaire de la prise habituelle, il ne doit pas prendre la dose oubliée, mais poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.

Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise du médicament, une autre dose d’EDURANT doit être prise avec un repas. Si un patient vomit plus de 4 heures suivant la prise du médicament, il n’a pas besoin de prendre une autre dose d’EDURANT avant la prochaine dose normalement prévue.

Populations particulières

Insuffisance rénale EDURANT a été principalement étudié chez les patients ayant une fonction rénale normale. Aucune adaptation posologique de la rilpivirine n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale terminale, la rilpivirine doit être utilisée avec précaution. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale terminale, l’association de la rilpivirine avec un inhibiteur puissant du CYP3A (par exemple, inhibiteur de la protéase du VIH boosté par le ritonavir) ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu est supérieur au risque (voir rubrique 5.2).

Le traitement par la rilpivirine a entraîné une augmentation faible et précoce des taux sériques moyens de créatinine, qui sont restés stables au cours du temps. Cette augmentation n’est pas considérée comme cliniquement significative (voir rubrique 4.8).

Insuffisance hépatique Les informations concernant l’utilisation d’EDURANT chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A ou B) sont limitées. Aucune adaptation posologique d’EDURANT n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. EDURANT doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. EDURANT n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’EDURANT chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 14 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Grossesse Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée. Une autre alternative serait d’envisager un changement de traitement antirétroviral (voir rubriques 4.4, 4.6, 5.1 et 5.2).

Mode d’administration

EDURANT comprimés dispersibles doit être dispersé dans de l’eau et doit être pris avec un repas (voir rubrique 5.2). Le patient ne doit pas mâcher ou avaler les comprimés dispersibles d’EDURANT entiers. Pour faciliter l’administration, le mélange dispersé peut être dilué dans les boissons ou aliments mous suivants : eau, lait, jus d’orange ou compote de pommes. Les instructions suivantes doivent être suivies : - Placer les comprimés dans un verre, ajouter 5 ml (1 cuillère à café) d’eau à température ambiante. Ne pas écraser les comprimés.

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- Agiter le verre avec précaution pour disperser les comprimés. Le mélange commence à être trouble. - Prendre immédiatement la totalité du médicament préparé ou ajouter 5 ml (1 cuillère à café) d’eau ou de l’un des produits suivants pour faciliter l’administration : lait, jus d’orange ou compote de pommes, préalablement revenu à température ambiante avant son utilisation. Mélanger le médicament et le prendre immédiatement. Une cuillère peut être utilisée si nécessaire. - Vérifier que la totalité de la dose a été prise et qu’il ne reste pas de médicament dans le verre. Si nécessaire, ajouter 5 ml (1 cuillère à café) d’eau ou de la même boisson (lait, jus d’orange) ou de la compote de pommes, mélanger et boire immédiatement.

Le patient doit prendre la dose de médicament immédiatement. Si elle n’est pas prise immédiatement, le mélange doit être jeté et une nouvelle dose de médicament doit être préparée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

EDURANT ne doit pas être co-administré avec les médicaments suivants, car une diminution significative des concentrations plasmatiques de la rilpivirine peut survenir (par induction des enzymes du CYP3A ou augmentation du pH gastrique), pouvant entraîner une perte de l’effet thérapeutique d’EDURANT (voir rubrique 4.5) : - les anticonvulsivants carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne - les antimycobactériens rifampicine, rifapentine - les inhibiteurs de la pompe à protons tels que : oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole pantoprazole, rabéprazole - le glucocorticoïde systémique dexaméthasone, sauf en cas de traitement à dose unique - le millepertuis (Hypericum perforatum).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Echec virologique et développement d’une résistance

EDURANT n’a pas été évalué chez les patients présentant des antécédents d’échec virologique à un autre traitement antirétroviral. La liste des mutations associées à une résistance à la rilpivirine présentée en rubrique 5.1 doit guider l’utilisation d’EDURANT uniquement dans la population naïve de traitement.

Dans l’analyse compilée de l’efficacité des études de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278- C215 (THRIVE) chez des adultes sur une durée de 96 semaines, les patients traités par la rilpivirine ayant une charge virale à l’inclusion > 100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 présentaient un risque d’échec virologique plus élevé (18,2% avec la rilpivirine versus 7,9% avec l’éfavirenz) que les patients ayant une charge virale à l’inclusion ≤100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 (5,7% avec la rilpivirine versus 3,6% avec l’éfavirenz). Le risque d’échec virologique observé chez les patients du bras rilpivirine a été plus élevé durant les 48 premières semaines de ces essais (voir rubrique 5.1). Les patients ayant une charge virale à l’inclusion > 100 000 copies/ml d’ARN du VIH-1 avec antécédent d’échec virologique ont présenté un taux plus élevé d’apparition de résistance aux traitements de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). Les patients ayant présenté un échec virologique à la rilpivirine ont été plus nombreux à développer une résistance associée à lamivudine/emtricitabine que ceux ayant présenté un échec virologique à l’éfavirenz (voir rubrique 5.1).

Les résultats obtenus chez les patients adolescents et pédiatriques dans l’essai TMC278-C213 étaient en général concordants avec ces données. Aucun échec virologique n’a été observé dans l’étude TMC278HTX2002 (voir rubrique 5.1 pour plus d’informations).

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Seuls les patients jugés susceptibles d’avoir une bonne observance au traitement antirétroviral doivent être traités par la rilpivirine, étant donné qu’une observance suboptimale peut entraîner le développement de résistance et la perte d’options thérapeutiques futures.

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, un test de résistance doit guider l’utilisation de la rilpivirine (voir rubrique 5.1).

Cardiovasculaire

A des doses supra-thérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l’intervalle QTc de l’électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques 4.5, 4.8 et 5.2). EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est co-administré avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement dans les premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.8).

Grossesse EDURANT ne doit être utilisé au cours de la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. Des expositions plus faibles à la rilpivirine ont été observées lors de l’administration de rilpivirine 25 mg une fois par jour au cours de la grossesse. Dans les études de phase 3, une exposition plus faible à la rilpivirine, équivalente à celle observée au cours de la grossesse, a été associée à une augmentation du risque d’échec virologique, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.6, 5.1 et 5.2). Une autre alternative serait d’envisager un changement de traitement antirétroviral.

Information importante concernant certains composants d’EDURANT

EDURANT contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Médicaments qui modifient l’exposition à la rilpivirine

La rilpivirine est principalement métabolisée par le cytochrome P450 (CYP3A). Par conséquent, les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique 5.2). Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments inducteurs du CYP3A entraînait une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, et pouvait réduire l’effet thérapeutique de la rilpivirine. Il a été observé que la co-administration de la rilpivirine et de médicaments qui inhibent le CYP3A entraînait une augmentation des concentrations plasmatiques de la rilpivirine.

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La co-administration de la rilpivirine et de médicaments qui augmentent le pH gastrique peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine qui peut potentiellement réduire l’effet thérapeutique d’EDURANT.

Médicaments sur lesquels l’utilisation de la rilpivirine a un effet

La rilpivirine, administrée à la dose recommandée, ne devrait pas avoir d’effet cliniquement significatif sur l’exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome (CYP). La rilpivirine inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI50 de 9,2 µM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n’a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l’exposition à d’autres médicaments transportés par la glycoprotéine P qui sont plus sensibles à l’inhibition par la P-gp dans l’intestin, tels que le dabigatran étexilate.

La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI50 < 2.7 nM. Les conséquences cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues.

Les interactions étudiées et théoriques avec des médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sont décrites dans le Tableau 2.

Tableau des interactions Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Les interactions entre la rilpivirine et des médicaments co-administrés sont présentées dans le Tableau 2 (une augmentation est indiquée par le symbole « ↑ », une diminution par « ↓ », une absence de changement par « ↔ », « NA » signifie non applicable, et « IC » intervalle de confiance).

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Non étudié. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire. * L’interaction entre la rilpivirine et le médicament a été évaluée au cours d’une étude clinique. Toutes les autres interactions médicamenteuses présentées dans ce tableau sont celles attendues/prédites. # Cette étude d’interactions a été effectuée à une posologie supérieure aux doses recommandées pour la rilpivirine afin d’évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. La recommandation posologique est applicable à la dose recommandée de rilpivirine une fois par jour. † Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose de rilpivirine plus élevée que les doses recommandées.

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Médicaments allongeant l’intervalle QT

L’information disponible sur le risque d’interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les médicaments qui entraînent un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG est limitée. Dans une étude menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) ont entraîné un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG (voir rubrique 5.1). EDURANT doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est co-administré avec un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique de la rilpivirine pour le fœtus ou le nouveau-né (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2). Des niveaux d’exposition plus faibles à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse, par conséquent la charge virale doit être étroitement surveillée.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

La prescription de la rilpivirine peut être envisagée pendant la grossesse si nécessaire.

Allaitement

On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. La rilpivirine est excrétée dans le lait chez la ratte. En raison des effets indésirables possibles chez les nourrissons allaités, les mères doivent être informées qu’elles ne doivent pas allaiter si elles reçoivent la rilpivirine.

Afin d’éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter.

Fertilité

Il n’y a pas de donnée disponible chez l’Homme sur l’effet de la rilpivirine sur la fécondité. Aucun effet cliniquement significatif sur la fécondité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

EDURANT n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées chez quelques patients prenant EDURANT et doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Pendant le programme de développement clinique (1 368 patients ayant participé aux études contrôlées de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE)), 55,7 % des sujets ont présenté au moins un effet indésirable (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥2%), d’intensité modérée ou plus, étaient la dépression (4,1%), les céphalées (3,5%), l’insomnie (3,5%), l’éruption cutanée (2,3%) et les douleurs abdominales (2,0%). Les effets indésirables graves les plus fréquents liés au traitement ont été rapportés chez 7 (1,0%) patients ayant reçu la rilpivirine. La durée médiane d’exposition était respectivement de 104,3 semaines pour le groupe de patients ayant reçu la rilpivirine et de 104,1 semaines pour le groupe de patients ayant reçu

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l’éfavirenz. La majorité des effets indésirables sont survenus durant les 48 premières semaines de traitement.

Les anomalies biologiques particulières (grade 3 ou grade 4) survenues après l’instauration du traitement, considérées comme des effets indésirables et rapportées chez les patients traités par EDURANT ont été : augmentation de l’amylase pancréatique (3,8%), augmentation des ASAT (2,3%), augmentation des ALAT (1,6%), augmentation du LDL cholestérol (à jeun, 1,5%), diminution du taux de globules blancs (1,2%), augmentation de la lipase (0,9%), augmentation de la bilirubine (0,7%), augmentation des triglycérides (à jeun, 0,6%), diminution de l’hémoglobine (0,1%), diminution du taux de plaquettes (0,1%) et augmentation du cholestérol total (à jeun, 0,1%).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés chez les patients adultes traités par la rilpivirine sont récapitulés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de fréquence.

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TO = traitement optimisé N = nombre de sujets

Anomalies biologiques L’analyse à 96 semaines des études de phase 3 ECHO et THRIVE a montré que, dans le bras de traitement par la rilpivirine, la variation moyenne par rapport aux valeurs initiales du cholestérol total (à jeun) a été de 5 mg/dl, du HDL-cholestérol (à jeun) de 4 mg/dl, du LDL-cholestérol (à jeun) de 1 mg/dl et des triglycérides (à jeun) de -7 mg/dl.

Description des effets indésirables particuliers

Syndrome de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique (âgée de 12 ans à moins de 18 ans)

Cohorte 1 de TMC278-C213 L’évaluation de la sécurité d’emploi est basée sur l’analyse à 48 semaines de la cohorte 1 de l’étude de Phase 2 TMC278-C213, en ouvert et avec un seul bras, dans laquelle 36 patients adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg ont reçu la rilpivirine (25 mg une fois par jour), en association avec d’autres agents antirétroviraux (voir rubrique 5.1). La durée médiane d’exposition chez les patients était de 63,5 semaines. Aucun patient n’a arrêté le traitement en raison des effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié en comparaison à ceux observés chez les adultes.

La majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus fréquents rapportés dans la cohorte 1 de l’étude TMC278-C213 (tous grades confondus, supérieurs ou égaux à 10%) ont été : céphalées (19,4%), dépression (19,4%), somnolence (13,9%), et nausées (11,1%). Aucune anomalie biologique des ASAT/ALAT de grades 3-4, ni d’effet indésirable de type élévation des transaminases de grades 3-4 n’a été rapporté.

Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié lors de l’analyse effectuée à la semaine 240 de la cohorte 1 de l’essai TMC278-C213 chez l’adolescent.

Population pédiatrique (sujets âgés de 2 ans à moins de 12 ans)

Cohorte 2 de TMC278-C213 La cohorte 2 de l’étude de phase 2 TMC278-C213, en ouvert et avec un seul bras, a été conçue pour évaluer la sécurité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 et naïfs de tout traitement antirétroviral (âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 17 kg) (voir rubrique 5.1). La durée médiane d’exposition des patients dans l’analyse de la semaine 48 (y compris l’extension après la semaine 48) était de 69,5 semaines (intervalle de 35 à 218).

Tous les effets indésirables étaient légers ou modérés. Les effets indésirables signalés chez au moins 2 participants, quelle que soit leur sévérité, ont été : diminution de l’appétit (3/18, 16,7 %), vomissements (2/18, 11,1 %), augmentation de l’ALAT (2/18, 11,1 %), augmentation de l’ASAT (2/18, 11,1 %) et éruptions cutanées (2/18, 11,1 %). Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié en comparaison à ceux observés chez les adultes.

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TMC278HTX2002 L’étude de phase 2 TMC278HTX2002, en ouvert et à un seul bras, a été conçue pour évaluer la sécurité de doses de rilpivirine ajustées en fonction du poids de 12,5, 15 et 25 mg une fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 (âgés de 2 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 10 kg) ayant obtenu une suppression virologique (voir rubrique 5.1). La durée médiane d’exposition des patients ayant participé à l’analyse de la semaine 48 était de 48,4 semaines (intervalle de 47 à 52).

Tous les effets indésirables étaient légers ou modérés. Les effets indésirables signalés chez au moins 2 participants, quelle que soit leur sévérité, ont été : vomissements (4/26, 15,4 %), douleurs abdominales (3/26, 11,5 %), nausées (2/26, 7,7 %), augmentation de l’ALAT (3/26, 11,5 %), augmentation de l’ASAT (2/26, 7,7 %) et diminution de l’appétit (2/26, 7,7 %). Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’effets indésirables. Aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié par rapport à ceux observés chez les adultes.

La sécurité et l’efficacité de la rilpivirine chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 14 kg n’ont pas été établies.

Autres populations particulières

Patients co-infectés par les virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C Chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C ayant reçu la rilpivirine, l’incidence de l’augmentation des enzymes hépatiques a été supérieure à celle observée chez les patients non co-infectés ayant reçu la rilpivirine. La même observation a également été faite chez les patients du groupe éfavirenz. L’exposition pharmacocinétique à la rilpivirine chez les patients co-infectés a été comparable à celle observée chez les patients non co-infectés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique pouvant être administré en cas de surdosage avec EDURANT. L’expérience d’un surdosage en rilpivirine chez l’Homme est limitée. Les symptômes d’un surdosage peuvent inclure céphalées, nausées, sensations vertigineuses et/ou rêves anormaux. Le traitement d’un surdosage en rilpivirine comporte des mesures générales, telles qu’une surveillance des signes vitaux et de l’ECG (intervalle QT), ainsi que le contrôle de l’état clinique du patient. Une prise en charge complémentaire selon la situation clinique ou telle que recommandée par le centre anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative de la substance active.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, Code ATC : J05AG05.

Mécanisme d’action

La rilpivirine est un INNTI de type diarylpyrimidine du VIH-1. L’activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n’inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines α, β et γ.

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Activité antivirale in vitro

La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles d’infection aigüe de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CE50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Bien que la rilpivirine ait démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CE50 comprises entre 2 510 et 10 830 nM (920 à 3 970 ng/ml), le traitement de l’infection par le VIH-2 par la rilpivirine n’est pas recommandé en l’absence de données cliniques.

La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un nombre important d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM (0,03 à 0,37 ng/ml) et d’isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM (1,06 à 3,10 ng/ml).

Résistance

En culture cellulaire Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu’à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI. Les mutations associées à une résistance les plus fréquemment observées qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I.

Une résistance à la rilpivirine a été définie comme un facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) supérieur au seuil de sensibilité biologique de l’essai.

Chez les sujets adultes naïfs de traitement Dans l’analyse de la résistance, une définition plus large de l’échec virologique a été utilisée, par rapport à celle utilisée dans l’analyse primaire de l’efficacité. Dans l’analyse compilée des données de résistance à 48 semaines, issues des études de phase 3, les données de résistance à l’inclusion et au moment de l’échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe rilpivirine. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance (RAMs) aux INNTI qui se sont développées dans au moins deux cas d’échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des mutations V90I et V189I à l’inclusion n’a pas affecté la réponse. La substitution E138K survient plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I. Dans l’analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des mutations associées à une résistance aux INNTI et aux INTI ; 17 parmi les 31 avaient l’association E138K et M184I. Les mutations les plus courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine 96.

Dans l’analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les taux d’échec virologique observés pendant les 48 dernières semaines ont été plus faibles que pendant les 48 premières semaines. Dans l’analyse entre la semaine 48 et la semaine 96, 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d’échecs virologiques supplémentaires ont été constatés, respectivement dans les bras rilpivirine et éfavirenz. Parmi ces échecs virologiques, 9 sur 24 et 4 sur 14 respectivement, sont survenus chez des patients ayant une charge virale à l’inclusion < 100 000 copies/ml.

Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à 18 ans Dans l’analyse de la résistance réalisée à la semaine 240 de la cohorte 1 de TMC278-C213, des mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont été observées chez 46,7 % (7/15) des sujets en échec virologique avec des données génotypiques après inclusion. Tous les sujets présentant des mutations associées à une résistance à la rilpivirine ont également développé avec le traitement au moins 1 mutation associée à une résistance aux INTI lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.

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Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans Dans l’analyse finale de la résistance de la cohorte 2 de TMC278-C213, des mutations associées à une résistance (RAM) à la rilpivirine ont été observées chez 83,3 % (5/6) des sujets avec des données génotypiques après inclusion ; parmi ceux-ci, 2/6 sont apparus au cours des 48 premières semaines et 4 sujets présentant des RAM à la rilpivirine présentaient également au moins 1 RAM aux INTI apparue sous traitement lors du dernier relevé de données génotypiques après inclusion.

Chez les sujets pédiatriques virologiquement supprimés âgés de 2 ans à moins de 12 ans Dans l’étude TMC278HTX2002, aucun sujet n’a connu d’échec virologique et aucune résistance apparue sous traitement n’a été observée.

En prenant en compte l’ensemble des données disponibles in vitro et in vivo chez les sujets naïfs de traitement, il est possible que les mutations suivantes, lorsqu’elles sont présentes à l’inclusion, diminuent l’activité de la rilpivirine : K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Ces mutations associées à une résistance à la rilpivirine doivent guider l’utilisation d’EDURANT uniquement dans la population naïve de traitement. Ces mutations proviennent de données in vivo impliquant uniquement des sujets naïfs de traitement et ne peuvent, par conséquent, pas être prédictives de l’activité de la rilpivirine chez les sujets ayant présenté un échec virologique à un traitement antirétroviral.

Comme avec les autres médicaments antirétroviraux, les tests de résistance doivent guider l’utilisation d’EDURANT.

Résistance croisée

Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation de résistance au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations de résistance associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule n’est pas responsable d’une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine

Isolats cliniques recombinants 62% des 4 786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l’éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤seuil biologique).

Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement Dans l’analyse compilée de la résistance à la semaine 96 des études de phase 3 (ECHO et THRIVE), 42 des 86 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique). Chez ces patients, des résistances phénotypiques croisées à d’autres INNTI ont été relevées comme suit : étravirine 32/42, éfavirenz 30/42 et névirapine 16/42. Chez les patients avec une charge virale à l’inclusion ≤100 000 copies/ml, 9 des 27 patients avec un échec virologique à la rilpivirine ont présenté une résistance au traitement par rilpivirine (analyse génotypique), avec les fréquences de résistance phénotypique croisée suivantes : étravirine 4/9, éfavirenz 3/9 et névirapine 1/9.

Effets sur l’électrocardiogramme

L’effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l’intervalle QTcF a été évalué au cours d’une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l’état d’équilibre. EDURANT à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc.

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Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L’administration de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné à l’état d’équilibre respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l’état d’équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour de rilpivirine.

Efficacité et sécurité cliniques

Population adulte

Sujets adultes naïfs de traitement La démonstration de l’efficacité de la rilpivirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées par traitement actif, de phase 3 TMC278-C209 (ECHO) et TMC278-C215 (THRIVE). Les schémas des études étaient identiques, à l’exception du traitement optimisé (TO). Dans l’analyse d’efficacité à 96 semaines, le taux de réponse virologique [charge virale indétectable confirmée (ARN du VIH-1 < 50 copies/ml)] a été évalué chez des patients ayant reçu la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d’un TO versus des patients ayant reçu de l’éfavirenz 600 mg une fois par jour en complément d’un TO. L’efficacité de la rilpivirine observée dans chaque étude était similaire (hypothèse testée de non-infériorité) par rapport à l’éfavirenz.

Les patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitements antirétroviraux ont été inclus lorsqu’ils présentaient un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 ≥5 000 copies/ml et qu’ils étaient sensibles aux IN(t)TI et sans mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI. Dans l’étude ECHO, le TO était constitué par un IN(t)TI fixe, le ténofovir disoproxil fumarate plus l’emtricitabine. Dans l’étude THRIVE, le TO comportait deux IN(t)TI sélectionnés par les investigateurs : le ténofovir disoproxil fumarate plus l’emtricitabine ou la zidovudine plus la lamivudine ou l’abacavir plus la lamivudine. Dans l’étude ECHO, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l’inclusion. Dans l’étude THRIVE, la randomisation a été stratifiée par rapport à la charge virale à l’inclusion et aux IN(t)TI du TO.

Cette analyse a inclus 690 patients dans l’étude ECHO et 678 patients dans l’étude THRIVE ayant atteint 96 semaines de traitement ou ayant arrêté prématurément.

Dans l’analyse compilée des études ECHO et THRIVE, les données démographiques des patients et leurs caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre le groupe rilpivirine et le groupe éfavirenz. Le Tableau 4 présente certaines caractéristiques de la maladie à l’inclusion des patients des groupes rilpivirine et éfavirenz.

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15,1% 4,8% TO = traitement optimisé

Le Tableau 5 ci-dessous présente les résultats de l’analyse d’efficacité à 48 semaines et à 96 semaines issus des données compilées des études ECHO et THRIVE chez les patients traités par la rilpivirine et chez les patients traités par l’éfavirenz. Le taux de réponse (charge virale indétectable < 50 copies/ml d’ARN du VIH-1 confirmée) à la semaine 96 était comparable entre le bras rilpivirine et le bras éfavirenz. L’incidence des échecs virologiques était plus importante dans le bras rilpivirine que dans le bras éfavirenz à la semaine 96 ; cependant, la majorité des échecs virologiques sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement. Des arrêts de traitement, consécutifs à des évènements indésirables, ont été plus nombreux dans le bras éfavirenz que dans le bras rilpivirine à la semaine 96. La majorité de ces arrêts de traitement sont survenus dans les 48 premières semaines de traitement.

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6,8 (-1,9; 15,4) TO=traitement optimisé ; IC= intervalle de confiance ; N = Nombre de sujets par groupe de traitement. ND=non déterminé * Intention de traiter, délai de perte de la réponse virologique. ± Basé sur une approximation normale. § Sujets ayant atteint une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l’ayant maintenue jusqu’à la semaine 48/96. # Différence prédite des taux de réponse (IC à 95%) pour l’analyse à 48 semaines : 1,6% (-2,2%; 5,3%) et pour l’analyse à 96 semaines : -0,4% (-4,6%; 3,8%) ; valeurs de p < 0,0001 (non-infériorité à une marge de 12%) pour les 2 analyses avec un modèle de régression logistique, comprenant les facteurs de stratification et le type d’étude. † L’échec virologique dans l’analyse d’efficacité compilée comprend les sujets avec rebond (charge virale confirmée ≥50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n’ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée < 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d’efficacité). ¶ Par exemple, perte de suivi, non-observance, retrait du consentement.

Dans l’analyse compilée des études ECHO et THRIVE à 96 semaines, la variation moyenne par rapport à l’inclusion du taux de CD4+ a été de +228 × 106 cellules/l dans le groupe rilpivirine et de +219 × 106 cellules/l dans le groupe éfavirenz [différence estimée entre les traitements (IC à 95%) : 11,3(-6,8; 29,4)].

A partir de l’analyse compilée de la résistance à 96 semaines, les résultats des tests de résistance chez les patients en échec virologique selon la définition du protocole et pour lesquels des génotypes sont disponibles à l’inclusion et au moment de l’échec sont décrits dans le Tableau 6.

* Le nombre de patients en échec virologique et avec des génotypes à l’inclusion et au moment de l’échec était de 71, 11, et 4 pour la rilpivirine et 30, 10 et 2 pour l’éfavirenz, associés respectivement à : ténofovir/emtricitabine, zidovudine/lamivudine et abacavir/lamivudine. # Une résistance était définie comme l’émergence d’une mutation associée à une résistance lors d’un échec.

Chez ces patients en échec de rilpivirine et qui ont développé une résistance à la rilpivirine, une résistance croisée aux autres INNTI enregistrés (étravirine, éfavirenz, névirapine) a généralement été observée.

L’étude TMC278-C204 était une étude randomisée, contrôlée par traitement actif, de phase 2b, menée chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral et composée de 2 parties : une partie initiale de recherche de dose en aveugle partiel [doses (rilpivirine) en aveugle] jusqu’à 96 semaines, suivie d’une partie en ouvert à long terme. Dans la partie de l’étude en ouvert, les patients initialement randomisés selon l’un des trois schémas posologiques de rilpivirine ont tous été traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg une fois par jour en complément d’un TO, lorsque la dose pour les études de phase 3 a été sélectionnée. Les patients du bras contrôle ont reçu une dose de 600 mg d’éfavirenz une fois par jour en complément d’un TO au cours des deux parties de l’étude. Le

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TO comportait 2 IN(t)TI sélectionnés par l’investigateur : zidovudine plus lamivudine ou ténofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine.

L’étude TMC278-C204 a inclus 368 patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement présentant un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique ≥5 000 copies/ml, ayant précédemment reçu ≤2 semaines de traitement par un IN(t)TI ou un inhibiteur de protéase, n’ayant jamais reçu un INNTI auparavant, présentant une sensibilité aux IN(t)TI et ne présentant pas de mutation associée à une résistance spécifique aux INNTI.

À 96 semaines, la proportion de patients avec un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg (N = 93) par rapport aux patients traités par l’éfavirenz (N = 89) a été respectivement de 76% et de 71%. L’augmentation moyenne du taux de CD4+ par rapport à l’inclusion a été de 146 × 106 cellules/l chez les patients traités par la rilpivirine à la dose de 25 mg, et de 160 × 106 cellules/l chez les patients traités par l’éfavirenz.

Parmi les patients répondeurs à la semaine 96, 74% des patients ayant reçu la rilpivirine ont conservé une charge virale indétectable (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml) à la semaine 240 comparativement à 81% des patients ayant reçu éfavirenz. Aucun problème lié à la sécurité d’emploi n’a été identifié lors des analyses effectuées à 240 semaines.

Population pédiatrique

Chez les sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 12 ans à moins de 18 ans La pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’efficacité de la rilpivirine 25 mg une fois par jour, en association avec un traitement optimisé (TO) sélectionné par l’investigateur contenant deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), ont été évalués dans la cohorte 1 d’une étude de Phase 2 TMC278-C213, avec un seul bras et en ouvert chez des sujets adolescents infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement antirétroviral, pesant au moins 32 kg. Cette analyse a inclus 36 patients qui ont terminé l’étude après au moins 48 semaines de traitement ou ont arrêté plus tôt.

Les 36 sujets avaient un âge médian de 14,5 ans (intervalle : 12 à 17 ans), et 55,6% étaient des femmes, 88,9% étaient noirs et 11,1% étaient asiatiques. Le taux médian initial d’ARN du VIH-1 était de 4,8 log10 copies par ml et le taux médian initial de cellules CD4+ était de 414 × 106 cellules/l (intervalle : 25 à 983 × 106 cellules/l).

Le Tableau 7 résume les résultats virologiques à la semaine 48 et à la semaine 240 de la cohorte 1 de l’essai TMC278-C213. Six sujets ont arrêté en raison d’un échec virologique jusqu’à la semaine 48 et trois sujets ont arrêté après la semaine 48. Un sujet a arrêté en raison d’un événement indésirable à la semaine 48, et aucun autre sujet n’a arrêté en raison d’événements indésirables lors de l’analyse de la semaine 240.

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N = nombre de sujets par groupe de traitement. * Délai de perte de la réponse virologique.en intention de traiter § Les sujets ont obtenu une réponse virologique (deux charges virales consécutives < 50 copies/ml) et l’ont maintenue jusqu’à la semaine 48 et à la semaine 240. ± Échec virologique dans l’analyse d’efficacité : comprend les sujets ayant eu un rebond (charge virale confirmée ≥50 copies/ml après avoir été répondeurs) ou ceux n’ayant jamais répondu (pas de charge virale confirmée < 50 copies/ml, traitement en cours ou arrêté en raison du manque ou de la perte d’efficacité).

Sujets pédiatriques naïfs de traitement âgés de 6 ans à moins de 12 ans La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l’efficacité de doses de 12,5, 15 et 25 mg de rilpivirine une fois par jour, ajustées en fonction du poids, en association avec un TO sélectionné par l’investigateur contenant deux INTI, ont été évaluées dans la cohorte 2 de l’étude TMC278-C213, une étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, menée chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 et naïfs de de traitement antirétroviral, âgés de 6 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 17 kg. L’analyse de la semaine 48 comprenait 18 sujets ; 17 (94,4 %) sujets ont terminé la période de traitement de 48 semaines, et 1 (5,6 %) sujet a interrompu l’étude prématurément en raison de l’atteinte d’un critère d’évaluation virologique. Les 18 sujets avaient un âge médian de 9,0 ans (intervalle de 6 ans à 11 ans) et le poids médian à l’inclusion était de 25 kg (intervalle de 17 à 51 kg). 88,9 % étaient noirs et 38,9 % étaient des filles. La charge virale plasmatique médiane à l’inclusion était de 55 400 (intervalle de 567 à 149 000) copies/ml, et le nombre absolu médian de cellules CD4+ à l’inclusion était de 432,5 × 106 cellules/l (intervalle de 12 à 2 068 × 106 cellules/l).

Le nombre de sujets ayant un ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 48 était de 13/18 (72,2 %), tandis que 3/18 (16,7 %) avaient un ARN du VIH-1 ≥50 copies/ml à la semaine 48. Les données sur la charge virale à la semaine 48 étaient manquantes chez deux participants, qui sont néanmoins restés dans l’étude. La charge virale de ces deux sujets était < 50 copies/ml après la semaine 48. L’augmentation médiane du nombre de CD4+ par rapport à la valeur initiale était de 220 × 106 cellules/l (intervalle de -520 à 635 × 106 cellules/l) à la semaine 48.

Sujets pédiatriques virologiquement contrôlés (âgés de 2 ans à moins de 12 ans) La pharmacocinétique, la sécurité, la tolérance et l’efficacité de doses de 12,5, 15 et 25 mg de rilpivirine une fois par jour, ajustées en fonction du poids, en association avec un TO choisi par l’investigateur, ont été évaluées dans TMC278HTX2002, une étude de phase 2, en ouvert et à un seul bras, chez des sujets pédiatriques infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés, âgés de 2 ans à moins de 12 ans et pesant au moins 10 kg. Tous les participants ont terminé le traitement de 48 semaines.

Les 26 sujets avaient un âge médian de 9,9 ans ; 61,5 % étaient des garçons, 50 % étaient noirs, 26,9 % asiatiques et 23,1 % blancs. Le poids médian à l’inclusion était de 28,1 kg (intervalle de 16 à 60 kg). La charge virale plasmatique initiale du VIH-1 était indétectable (< 50 copies/ml) chez 25 (96,2 %) sujets et 1 (3,8 %) participant avait une charge virale plasmatique initiale ≥50 copies/ml (125 copies/ml). Le nombre absolu médian de cellules CD4+ initial était de 881,5 × 106 cellules/l (intervalle de 458 à 1 327 × 106 cellules/l).

Les 26 sujets traités par rilpivirine (en association avec le TO) ont présenté une suppression virologique (charge virale plasmatique < 50 copies/ml) à la semaine 48. La variation médiane du nombre de cellules CD4+ par rapport à la valeur initiale était de -27,5 × 106 cellules/l (intervalle de - 275 à 279 x 106 cellules/l) à la semaine 48.

Grossesse La rilpivirine en association avec un traitement optimisé a été évaluée au cours d’un essai clinique chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième ou troisième trimestres, et en période post-partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l’exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d’un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus faible au cours de la grossesse

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en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). La réponse virologique était généralement préservée au cours de l’étude : sur les 12 sujets ayant terminé l’étude, 10 sujets étaient indétectables à la fin de l’étude ; chez les 2 autres sujets, une augmentation de la charge virale a été observée uniquement en période post-partum, en raison d’une observance suspectée sous-optimale pour au moins 1 sujet. Aucune transmission mère-enfant n’est survenue chez les 10 nouveaux-nés dont les mères ont terminé l’étude et pour lesquels le statut VIH était connu. La rilpivirine a été bien tolérée au cours de la grossesse et en période post-partum. Il n’y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez des sujets adultes sains et chez des patients âgés de ≥6 ans et pesant ≥16 kg infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés et naïfs de traitement antirétroviral. L’exposition à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains.

Absorption

Après une administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte dans un délai de 4 à 5 heures. La biodisponibilité absolue d’EDURANT n’est pas connue.

Effet des aliments sur l’absorption

L’exposition à la rilpivirine a été inférieure d’environ 40% lorsque EDURANT a été administré à jeun par rapport à une prise au cours d’un repas calorique normal (533 kcal) ou d’un repas hautement calorique (928 kcal) et riche en graisses. Lorsque EDURANT a été administré avec uniquement une boisson énergétique riche en protéines, les expositions ont été inférieures de 50% à celles observées avec une prise au cours d’un repas. EDURANT doit être pris avec un repas pour obtenir une absorption optimale.

L’administration des comprimés de 2,5 mg dispersés dans de l’eau à jeun ou après la consommation de yaourt a entraîné une exposition inférieure de 31 % et 28 %, respectivement, par rapport à l’administration après un repas calorique normal (533 kcal). La prise d’EDURANT à jeun ou uniquement avec une boisson énergétique ou un yaourt peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, pouvant potentiellement réduire l’effet thérapeutique d’EDURANT (voir rubrique 4.2).

Distribution

La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques in vitro, principalement à l’albumine, est d’environ 99,7%. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (par exemple, liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n’a pas été évaluée chez l’Homme.

Biotransformation

Des expérimentations in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système du cytochrome P450 (CYP3A).

Élimination

La demi-vie d’élimination terminale de la rilpivirine est d’environ 45 heures. Après administration orale d’une dose unique de 14C-rilpivirine, 85% et 6,1%, en moyenne, de la radioactivité ont été respectivement retrouvés dans les fèces et dans l’urine. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (< 1% de la dose) ont été détectées dans l’urine.

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Informations supplémentaires sur les populations particulières

Population pédiatrique Les données pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1, âgés de 6 ans à moins de 18 ans, pesant au moins 16 kg, naïfs de traitement antirétroviral ou virologiquement contrôlés, recevant le schéma posologique de rilpivirine recommandé en fonction du poids, étaient comparables ou supérieures (c’est-à-dire que l’ASC était 39 % plus élevée, d’après la modélisation pharmacocinétique) à celles obtenues chez les patients adultes infectés par le VIH-1 et naïfs de traitement..

Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine chez les patients âgés de moins de 6 ans ou pesant moins de 16 kg n’ont pas été formellement évaluées chez les patients.

Sexe Aucune différence cliniquement significative dans les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n’a été observée entre les hommes et les femmes.

Origine ethnique L’analyse pharmacocinétique de population de la rilpivirine chez les patients infectés par le VIH a indiqué que l’origine ethnique n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à la rilpivirine.

Insuffisance hépatique La rilpivirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Dans une étude comparant 8 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh classe A) à 8 patients contrôles appariés, et 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B) à 8 patients contrôles appariés, l’exposition à des doses multiples de rilpivirine a été supérieure de 47% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et supérieure de 5% chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Cependant, une augmentation significative de l’exposition à la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ne peut être exclue.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, aucun ajustement posologique n’est proposé mais la prudence est recommandée. EDURANT n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C). Par conséquent, EDURANT n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Co-infection par les virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou C n’avait aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition à la rilpivirine.

Insuffisance rénale Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale, EDURANT doit être utilisé avec précaution, car les concentrations plasmatiques peuvent être augmentées à la suite d’une altération de l’absorption, de la distribution et/ou du métabolisme secondaire au dysfonctionnement rénal. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale terminale, l’association d’EDURANT à un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. La rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le médicament soit éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.2).

Grossesse et période post-partum L’exposition à la rilpivirine totale après la prise de 25 mg de rilpivirine une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral a été plus faible au cours de la grossesse (similaire pour les 2ème et 3ème

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trimestres) en comparaison à la période post-partum (voir Tableau 8). La diminution des paramètres pharmacocinétiques de la rilpivirine non liée (c’est-à-dire active) au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum a été moins prononcée que celle de la rilpivirine totale.

Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2ème trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin pour la rilpivirine totale ont été, respectivement, 21%, 29% et 35% plus faibles en comparaison à la période post-partum ; au cours du 3ème trimestre de la grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin ont été, respectivement, 20%, 31% et 42% plus faibles en comparaison à la période post-partum.

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité à dose répétée

Une toxicité hépatique associée à l’induction des enzymes hépatiques a été observée chez les rongeurs. Chez le chien, des effets de type cholestase ont été notés.

Étude de toxicité de reproduction

Les études chez l’animal n’ont montré aucun signe de toxicité embryonnaire ou fœtale significative ni d’effet sur la fonction de reproduction. Aucun pouvoir tératogène n’a été observé avec la rilpivirine chez le rat et le lapin. Les expositions embryofœtales (basées sur l’ASC) pour lesquelles aucun effet toxique n’est observé chez le rat et le lapin ont été respectivement 15 et 70 fois supérieures à l’exposition chez l’Homme (âgé de plus de 12 ans) à la dose recommandée.

Carcinogénèse et mutagénèse

Le risque carcinogène de la rilpivirine a été évalué chez la souris et le rat par gavage oral sur une période allant jusqu’à 104 semaines. Aux doses les plus faibles testées dans les études de carcinogénicité, les expositions systémiques (basées sur l’ASC) à la rilpivirine ont été 12 fois (souris) et 1,4 fois (rats) supérieures à l’exposition prévue chez l’Homme à la dose recommandée. Chez le rat, aucune néoplasie liée au médicament n’a été observée. Chez la souris, des néoplasmes hépatocellulaires ont été observés en présence de rilpivirine à la fois chez les mâles et les femelles. Les résultats hépatocellulaires observés chez la souris pourraient être spécifiques des rongeurs.

Le test de mutation inverse d’Ames in vitro en l’absence et en présence d’un système d’activation métabolique, et l’essai de clastogénicité sur lymphome de souris in vitro menés avec la rilpivirine ont donné un résultat négatif. La rilpivirine n’a pas induit d’aberration chromosomique dans le test du micronucleus in vivo chez la souris.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Croscarmellose sodique (E468)

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Lactose monohydraté Mannitol (E421) Cellulose microcristalline (E460) Polysorbate 20 Povidone K30 (E1201) Sodium lauryl sulfate (E487) Sodium stearyl fumarate

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité. Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation relative à la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette perforée en Alu-Alu pour doses unitaires munie d’une sécurité enfant avec un absorbeur d’humidité incorporé dans la couche interne et une feuille d’aluminium pelable. Chaque plaquette contient 10 x 1 comprimés dispersibles. Chaque boîte contient 90 x 1 comprimés dispersibles.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

8. NUMÉRO (S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/736/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 28 novembre 2011 Date du dernier renouvellement : 22 juillet 2016

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION

DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION

SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Italie

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

 Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR)

Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

 Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

 à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;  dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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53

A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTUI CARTON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

EDURANT 25 mg comprimés pelliculés rilpivirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEEDES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière.

55

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/736/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

edurant 25 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC {numéro} SN {numéro} NN {numéro}

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ÉTIQUETTE FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

EDURANT 25 mg comprimés pelliculés rilpivirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose monohydraté.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU1/11/736/001

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTUI CARTON 2,5 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

EDURANT 2,5 mg comprimés dispersibles rilpivirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 2,5 mg de rilpivirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose monohydraté.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

90 x1 comprimés dispersibles

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTEEDES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Disperser dans un liquide Ne pas mâcher Ne pas avaler en entier

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/736/002

13. NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

edurant 2,5 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC {numéro} SN {numéro} NN {numéro}

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES

PLAQUETTE 2,5 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

EDURANT 2,5 mg comprimés dispersibles rilpivirine

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT, CODES DON ET PRODUIT

Lot

5. AUTRE

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B. NOTICE

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EDURANT 25 mg comprimés pelliculés

rilpivirine

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que EDURANT et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EDURANT 3. Comment prendre EDURANT 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver EDURANT 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que EDURANT et dans quel cas est-il utilisé

EDURANT contient de la rilpivirine qui est utilisée dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Il appartient à la classe de médicaments contre le VIH appelés inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). EDURANT agit en diminuant la quantité de VIH dans votre corps.

EDURANT est utilisé en association avec d’autres médicaments contre le VIH pour traiter les adultes, adolescents et enfants pesant au moins 25 kg infectés par le VIH.

Votre médecin vous informera sur l’association de médicaments qui vous est la plus adaptée.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EDURANT

Ne prenez jamais EDURANT si vous êtes allergique à la rilpivirine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Ne prenez pas EDURANT en association avec l’un des médicaments suivants car ils pourraient avoir un effet sur l’action d’EDURANT ou des autres médicaments : - carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments destinés à traiter l’épilepsie et à prévenir les crises convulsives) - rifampicine et rifapentine (médicaments destinés à traiter certaines infections bactériennes, telles que la tuberculose) - oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole (inhibiteurs de la pompe à protons qui sont des médicaments destinés à prévenir et à traiter les ulcères d’estomac, les brûlures gastriques ou les reflux acides) - dexaméthasone (un corticoïde utilisé dans des pathologies variées, telles que l’inflammation et les réactions allergiques) ; lorsqu’elle est administrée par voie orale ou par injection, sauf en cas de traitement à dose unique - produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (un produit à base de plantes utilisé contre la dépression).

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Si vous prenez l’un des médicaments ci-dessus, demandez à votre médecin s’il existe des alternatives.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre EDURANT.

EDURANT ne guérit pas l’infection par le VIH. Il fait partie d’un traitement qui réduit la quantité de virus dans le sang.

EDURANT n’a été utilisé que chez un nombre limité de patients âgés de 65 ans ou plus. Si vous appartenez à cette tranche d’âge, veuillez discuter de l’utilisation d’EDURANT avec votre médecin.

Parlez de votre situation avec votre médecin Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne. - Signalez à votre médecin si vous avez ou si vous avez présenté une maladie du foie, notamment une hépatite B et/ou C, et/ou une maladie des reins. Votre médecin pourra évaluer la gravité de votre maladie du foie ou des reins avant de décider si vous pouvez prendre EDURANT. - Prévenez immédiatement votre médecin dès que vous ressentez des symptômes d’infections (par exemple, fièvre, frissons, sueurs). Chez certains patients ayant un stade avancé d’infection par le VIH ainsi que des antécédents d’infection opportuniste, des signes et des symptômes d’inflammation provenant d’infections antérieures peuvent survenir peu de temps après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l’organisme, lui permettant de combattre des infections qui pourraient avoir été présentes sans symptôme évident. - En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire. - Informez votre médecin si vous prenez un médicament qui peut entraîner un rythme cardiaque irrégulier pouvant mettre votre vie en danger (torsades de pointe).

Enfants EDURANT ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 14 kg, car il n’a pas été évalué chez ces patients.

Autres médicaments et EDURANT Vous devez prendre EDURANT avec d’autres médicaments anti-VIH. Votre médecin vous informera des médicaments contre le VIH qui peuvent être associés à EDURANT et vous déciderez ensemble quelle association est la plus adaptée à vos besoins. Suivez attentivement les instructions de votre médecin.

Certains médicaments lorsqu’ils sont pris en même temps qu’EDURANT peuvent modifier les concentrations d’EDURANT dans votre sang.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Il n’est pas recommandé d’associer EDURANT à d’autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) tels que la delavirdine, l’éfavirenz, l’étravirine et la névirapine.

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Les effets d’EDURANT ou d’autres médicaments peuvent être modifiés si vous prenez EDURANT avec l’un des médicaments suivants. Prévenez votre médecin si vous prenez : - rifabutine (un médicament destiné à traiter certaines infections bactériennes). Si vous prenez ce médicament en même temps qu’EDURANT, veuillez lire attentivement dans la rubrique 3 Comment prendre EDURANT : « Instructions pour une utilisation correcte chez l’adulte et l’adolescent (âgé de 12 ans à moins de 18 ans) ». - clarithromycine, érythromycine (antibiotiques) - cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine (antagonistes des récepteurs H2 utilisés pour traiter les ulcères de l’estomac ou de l’intestin ou utilisés pour soulager les brûlures gastriques dues à un reflux acide). Si vous prenez ces médicaments, veuillez lire attentivement comment ils doivent être administrés dans la rubrique 3 « Instructions pour une utilisation correcte chez l’adulte et l’adolescent (âgé de 12 ans à moins de 18 ans) ». - antiacides (utilisés pour traiter les maladies liées à la présence d’acidité dans l’estomac ; par exemple, hydroxyde d’aluminium/de magnésium, carbonate de calcium). Si vous prenez ces médicaments, veuillez lire attentivement comment ils doivent être pris dans la rubrique 3 « Instructions pour une utilisation correcte chez l’adulte et l’adolescent (âgé de 12 ans à moins de 18 ans) ». - méthadone (pour traiter le sevrage et la dépendance aux opiacés) - dabigatran étexilate (anticoagulant). Informez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments mentionnés ci-dessus.

Grossesse et allaitement Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse. Les femmes enceintes doivent discuter de la prise d’EDURANT avec leur médecin. L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH car l’infection par le VIH peut être transmise au bébé par le lait maternel.

Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Certains patients peuvent se sentir fatigués, somnolents ou ressentir des vertiges pendant le traitement par EDURANT. Ne conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas de machines si vous vous sentez fatigué, somnolent ou si vous êtes pris de vertiges lors de la prise d’EDURANT.

EDURANT contient du lactose Si votre médecin vous a informé(e) que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

EDURANT contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

3. Comment prendre EDURANT

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Instructions pour une utilisation correcte chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant (pesant au moins 25 kg)

EDURANT est également disponible en comprimés dispersibles pour les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 14 kg et moins de 25 kg (voir les instructions d’utilisation séparées). Les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles ne sont pas les mêmes. Ne remplacez pas le comprimé pelliculé de 25 mg par 10 comprimés dispersibles de 2,5 mg.

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La dose recommandée d’EDURANT est d’un comprimé une fois par jour. EDURANT doit être pris avec un repas. Il est important de prendre un repas pour obtenir des concentrations correctes de substance active dans votre corps. Une boisson énergétique (par exemple riche en protéines) seule ne remplace pas un repas.

Il existe quatre situations qui nécessitent une attention particulière : 1. Si vous prenez de la rifabutine (un médicament destiné à traiter certaines infections bactériennes), prenez deux comprimés d’EDURANT en une prise par jour. Quand vous arrêtez de prendre la rifabutine, prenez un comprimé d’EDURANT une fois par jour. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute. 2. Si vous prenez un antiacide (un médicament destiné à traiter les maladies liées à la présence d’acidité dans l’estomac, par exemple hydroxyde d’aluminium / de magnésium, carbonate de calcium). Prenez l’antiacide soit au moins 2 heures avant soit au moins 4 heures après EDURANT (voir rubrique 2 « Autres médicaments et EDURANT »). 3. Si vous prenez un antagoniste des récepteurs H2 (médicaments destinés à traiter les ulcères de l’estomac ou de l’intestin ou utilisés pour soulager les brûlures gastriques dues à un reflux acide (par exemple, cimétidine, famotidine, nizatidine ou ranitidine). Prenez l’antagoniste des récepteurs H2 au moins 12 heures avant ou au moins 4 heures après EDURANT (voir rubrique 2 « Autres médicaments et EDURANT »). Les antagonistes des récepteurs H2 ne doivent pas être administrés en deux prises par jour. Demandez à votre médecin s’il existe des alternatives thérapeutiques. 4. Si vous prenez de la didanosine (un médicament destiné à traiter l’infection par le VIH), aucun ajustement de dose n’est nécessaire. La didanosine doit être administrée à jeun au moins deux heures avant ou au moins quatre heures après EDURANT (qui doit être pris avec un repas).

Ouverture du bouchon de sécurité enfant

Le flacon est muni d’un bouchon de sécurité enfant. Il peut être ouvert en appuyant sur le bouchon à vis tout en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.

Si vous avez pris plus d’EDURANT que vous n’auriez dû Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. En cas de surdosage, vous pouvez avoir mal à la tête, des nausées, des vertiges et/ou des rêves anormaux.

Si vous oubliez de prendre EDURANT Si vous constatez l’oubli dans un délai de 12 heures après le moment où vous prenez habituellement EDURANT, vous devez prendre le comprimé dès que possible. Le comprimé d’EDURANT doit être pris avec un repas. Ensuite, prenez la dose suivante comme d’habitude. Si vous le constatez après le délai de 12 heures, alors sautez la prise, et prenez les doses suivantes comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous vomissez moins de 4 heures après la prise d’EDURANT, prenez un autre comprimé avec un repas. Si vous vomissez plus de 4 heures après la prise d’EDURANT, vous n’avez pas besoin de prendre d’autre comprimé jusqu’à la prochaine prise normalement prévue.

Contacter votre médecin en cas de doute sur ce que vous devez faire si vous avez oublié une dose ou si vous avez vomi.

N’arrêtez pas de prendre EDURANT Le traitement du VIH ne guérit pas l’infection par le VIH ! N’arrêtez pas de prendre EDURANT sans en parler au préalable à votre médecin. Même si vous vous sentez mieux, n’arrêtez pas de prendre EDURANT ou vos autres médicaments anti-VIH. Vous pourriez ainsi augmenter le risque que le virus développe une résistance. Parlez-en d’abord à votre médecin.

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Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) : - maux de tête - nausées - difficulté d’endormissement (insomnie) - sensation de vertige - modifications du taux sanguin d’une enzyme du foie (transaminases) - augmentation du cholestérol et/ou de l’amylase pancréatique dans votre sang

Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : - rêves anormaux - éruption cutanée - douleur de l’estomac - dépression - sensation de grande fatigue - vomissements - sensation de somnolence - diminution de l’appétit - troubles du sommeil - gêne gastrique - sentiment de dépression - bouche sèche - diminution des globules blancs et/ou des plaquettes, diminution de l’hémoglobine dans votre sang, augmentation des triglycérides, de la lipase et/ou de la bilirubine dans votre sang.

Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : - signes ou symptômes d’inflammation ou d’infection, par exemple fièvre, frissons, sueurs (syndrome de restauration immunitaire).

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver EDURANT

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver dans le flacon d’origine à l’abri de la lumière. Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation relative à la température.

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Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient EDURANT - La substance active est la rilpivirine sous forme de chlorhydrate de rilpivirine. Chaque comprimé d’EDURANT contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine. - Les autres composants du noyau du comprimé pelliculé sont : lactose monohydraté, croscarmellose sodique (E468), povidone K30 (E1201), polysorbate 20, cellulose microcristalline silicifiée (E460) et stéarate de magnésium (E470b). L’enrobage contient : lactose monohydraté, hypromellose 2910 6 mPa.s (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 3000 et triacétine (E1518).

Comment se présente EDURANT et contenu de l’emballage extérieur Comprimé pelliculé blanc à blanc cassé, rond, biconvexe, portant les inscriptions « TMC » sur une face et « 25 » sur l’autre. Flacon avec fermeture de sécurité pour enfants contenant 30 comprimés pelliculés.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

Fabricant Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Italie

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com

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Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com

Malta AM MANGION LTD. Tel: +356 2397 6000

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com

Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com

Norge Janssen-Cilag AS Tlf: +47 24 12 65 00 jacno@its.jnj.com

Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich Janssen-Cilag Pharma GmbH Tel: +43 1 610 300

España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com

Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com

Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 JNJ-SI-safety@its.jnj.com

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com

Suomi/Finland Janssen-Cilag Oy Puh/Tel: +358 207 531 300 jacfi@its.jnj.com

Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com

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Latvija UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā Tel: +371 678 93561 lv@its.jnj.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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EDURANT 2,5 mg comprimés dispersibles

rilpivirine

Veuillez lire attentivement cette notice avant que vous ou votre enfant ne preniez ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit, à vous ou à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres ou à ceux de votre enfant. - Si vous ou votre enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. - Les informations contenues dans cette notice sont destinées à vous ou à votre enfant - mais dans cette notice, nous utilisons généralement le terme « vous ».

Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que EDURANT et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EDURANT 3. Comment prendre EDURANT 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver EDURANT 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que EDURANT et dans quel cas est-il utilisé

EDURANT contient de la rilpivirine qui est utilisée dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Il appartient à la classe de médicaments contre le VIH appelés inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI). EDURANT agit en diminuant la quantité de VIH dans le corps.

EDURANT est utilisé en association avec d’autres médicaments contre le VIH pour traiter les enfants et les adolescents âgés de 2 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 14 kg et moins de 25 kg infectés par le VIH.

Votre médecin discutera avec vous de l’association de médicaments qui vous est la plus adaptée.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre EDURANT

Ne prenez jamais EDURANT si vous êtes allergique à la rilpivirine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

Ne prenez pas EDURANT en association avec l’un des médicaments suivants car ils pourraient avoir un effet sur l’action d’EDURANT ou des autres médicaments : - carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments destinés à traiter l’épilepsie et à prévenir les crises convulsives) - rifampicine et rifapentine (médicaments destinés à traiter certaines infections bactériennes, telles que la tuberculose) - oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole (inhibiteurs de la pompe à protons qui sont des médicaments destinés à prévenir et à traiter les ulcères d’estomac, les brûlures gastriques ou les reflux acides)

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- dexaméthasone (un corticoïde utilisé dans des pathologies variées, telles que l’inflammation et les réactions allergiques) ; lorsqu’elle est administrée par voie orale ou par injection, sauf en cas de traitement à dose unique - produits contenant du millepertuis (un produit à base de plantes utilisé contre la dépression).

Ne prenez pas EDURANT si l’une des situations ci-dessus s’applique à vous. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre EDURANT. Demandez à votre médecin s’il existe des alternatives aux médicaments mentionnés ci-dessus.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de commencer à prendre EDURANT.

EDURANT ne guérit pas l’infection par le VIH. Il fait partie d’un traitement qui réduit la quantité de virus dans le sang.

Parlez de votre situation avec votre médecin Vérifiez les points suivants et informez votre médecin si l’un d’entre eux vous concerne. - Signalez à votre médecin si vous avez ou si vous avez présenté une maladie du foie, notamment une hépatite B et/ou C, et/ou une maladie des reins. Votre médecin pourra évaluer la gravité de votre maladie du foie ou des reins avant de décider si vous pouvez prendre EDURANT. - Prévenez immédiatement votre médecin dès que vous ressentez des symptômes d’infections (par exemple, fièvre, frissons, sueurs). Chez certains patients ayant un stade avancé d’infection par le VIH ainsi que des antécédents d’infection opportuniste, des signes et des symptômes d’inflammation provenant d’infections antérieures peuvent survenir peu de temps après le début du traitement anti-VIH. Ces symptômes seraient dus à une amélioration de la réponse immunitaire de l’organisme, lui permettant de combattre des infections qui pourraient avoir été présentes sans symptôme évident. - En plus des infections opportunistes, des maladies autoimmunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti-VIH. Les maladies autoimmunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire. - Informez votre médecin si vous prenez un médicament qui peut entraîner un rythme cardiaque irrégulier pouvant mettre votre vie en danger (torsades de pointe).

Enfants N’utilisez pas EDURANT chez les enfants âgés de moins de 2 ans ou pesant moins de 14 kg, car il n’a pas été évalué chez ces patients.

Autres médicaments et EDURANT Vous devez prendre EDURANT avec d’autres médicaments anti-VIH. Votre médecin vous indiquera quels médicaments contre le VIH peuvent être pris avec EDURANT et vous déciderez ensemble quelle association est la plus adaptée à vos besoins. Vous devez suivre attentivement les instructions de votre médecin.

Certains médicaments lorsqu’ils sont pris en même temps qu’EDURANT peuvent modifier les concentrations d’EDURANT dans votre sang.

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Il n’est pas recommandé d’associer EDURANT à d’autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) tels que la delavirdine, l’éfavirenz, l’étravirine et la névirapine.

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Les effets d’EDURANT ou d’autres médicaments peuvent être modifiés si vous prenez EDURANT avec l’un des médicaments suivants. Prévenez votre médecin si vous prenez : - des antibiotiques tels que la clarithromycine ou l’érythromycine - cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine (antagonistes des récepteurs H2 utilisés pour traiter les ulcères de l’estomac ou de l’intestin ou utilisés pour soulager les brûlures gastriques dues à un reflux acide). Si vous prenez ces médicaments, veuillez lire attentivement comment ils doivent être administrés dans la rubrique 3. - antiacides (utilisés pour traiter les maladies liées à la présence d’acidité dans l’estomac ; par exemple, hydroxyde d’aluminium/de magnésium, carbonate de calcium). Si vous prenez ces médicaments, veuillez lire attentivement comment ils doivent être pris dans la rubrique 3. - méthadone (pour traiter le sevrage et la dépendance aux opiacés) - dabigatran étexilate (anticoagulant). Informez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments mentionnés ci-dessus.

Grossesse et allaitement Prévenez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse. Les femmes enceintes doivent discuter de la prise d’EDURANT avec leur médecin. L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH car l’infection par le VIH peut être transmise au bébé par le lait maternel.

Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament.

Conduite de véhicules, pratique du vélo et utilisation d’outils ou de machines Certains patients peuvent se sentir fatigués, somnolents ou ressentir des vertiges pendant le traitement par EDURANT. Ne conduisez pas de véhicules, ne faites pas de vélo et n’utilisez pas d’outils ou de machines si vous vous sentez fatigué, somnolent ou si vous êtes pris de vertiges lors de la prise d’EDURANT.

EDURANT contient du lactose et du sodium Ce médicament contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement sans sodium.

3. Comment prendre EDURANT

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin ou votre pharmacien vous dira combien de comprimés dispersibles d’EDURANT vous devez prendre. EDURANT comprimés dispersibles doit être dispersé dans de l’eau et doit être pris avec un repas.

- EDURANT est également disponible en comprimés pelliculés pour les patients pédiatriques et adultes pesant au moins 25 kg (voir les instructions d’utilisation séparées). Les comprimés pelliculés et les comprimés dispersibles ne sont pas les mêmes. Ne remplacez pas le comprimé pelliculé de 25 mg par 10 comprimés dispersibles de 2,5 mg.

Instructions d’utilisation EDURANT comprimés dispersibles doit être pris avec un repas. Il est important de prendre un repas pour obtenir des concentrations correctes de médicament dans votre corps. Une boisson énergétique (par exemple riche en protéines) ou un yaourt seul(e) ne remplace pas un repas.

Préparez et prenez EDURANT comprimés dispersibles tous les jours exactement comme votre médecin vous l’a dit. Lisez attentivement ces instructions avant de prendre les comprimés dispersibles

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d’EDURANT. Votre médecin vous indiquera combien de comprimés dispersibles d’EDURANT vous devez prendre, en fonction de votre poids. Les comprimés dispersibles d’EDURANT doivent être dispersés dans de l’eau. Vous ne devez pas mâcher ou avaler les comprimés entiers.

Étape 1 : Préparez le médicament  Comptez le nombre de comprimés dont vous avez besoin et détachez chaque unité de la plaquette thermoformée le long de la ligne pointillée.  Ne poussez pas les comprimés hors de la plaquette, car ils pourraient se briser.  Pour chaque unité, décoller délicatement la feuille dans le sens de la flèche.

Étape 2 : Placez les comprimés dans un verre  Placez délicatement les comprimés dans un verre. Ne pas écraser les comprimés.  Ajoutez 5 ml (1 cuillère à café) d’eau à température ambiante dans le verre.  Agitez le verre avec précaution pour disperser les comprimés. Le mélange commence à être trouble.

Si vous renversez le médicament, nettoyez le déversement. Jetez le reste du médicament préparé et préparez une nouvelle dose.

Vous devez prendre la dose de médicament immédiatement. Si vous ne prenez pas le médicament immédiatement, le mélange doit être jeté et une nouvelle dose de médicament doit être préparée.

Étape 3 : Prenez le médicament  Prenez immédiatement la totalité du médicament préparé ou ajoutez 5 ml (1 cuillère à café) d’eau ou de l’un des produits suivants pour faciliter l’administration : lait, jus d’orange ou compote de pommes, préalablement revenu à température ambiante avant son utilisation.  Mélangez le médicament et prenez-le immédiatement. Une cuillère peut être utilisée si nécessaire.  Vérifiez que la totalité de la dose a été prise et qu’il ne reste pas de médicament dans le verre. Si nécessaire, ajouter 5 ml (1 cuillère à café) d’eau ou de la même boisson (lait, jus d’orange) ou de la compote de pommes, mélanger et boire immédiatement.

Il existe trois situations qui nécessitent une attention particulière. Si vous prenez : 1. un antiacide (un médicament destiné à traiter les maladies liées à la présence d’acidité dans l’estomac, par exemple hydroxyde d’aluminium / de magnésium, carbonate de calcium). Prenez l’antiacide soit :  au moins 2 heures avant, soit  au moins 4 heures après EDURANT (voir rubrique 2 « Autres médicaments et EDURANT »).

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2. un antagoniste des récepteurs H2 (médicaments destinés à traiter les ulcères de l’estomac ou de l’intestin ou utilisés pour soulager les brûlures gastriques dues à un reflux acide (par exemple, cimétidine, famotidine, nizatidine ou ranitidine). Prenez l’antagoniste des récepteurs H2 soit :  au moins 12 heures avant, soit  au moins 4 heures après EDURANT (voir rubrique 2 « Autres médicaments et EDURANT »). Les antagonistes des récepteurs H2 ne doivent pas être administrés en deux prises par jour. Demandez à votre médecin s’il existe des alternatives thérapeutiques.

3. de la didanosine (un médicament destiné à traiter l’infection par le VIH), aucun ajustement de dose n’est nécessaire. La didanosine doit être administrée à jeun soit :  au moins 2 heures avant EDURANT, soit  au moins 4 heures après EDURANT (qui doit être pris avec un repas).

Si vous avez pris plus d’EDURANT que vous n’auriez dû Contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. En cas de surdosage, vous pouvez avoir mal à la tête, ressentir des nausées, des vertiges et/ou avoir des rêves anormaux.

Si vous oubliez de prendre EDURANT Si vous constatez l’oubli dans un délai de 12 heures après le moment où vous prenez habituellement EDURANT, vous devez prendre la dose dès que possible. Les comprimés d’EDURANT doivent être pris avec un repas. Ensuite, prenez la dose suivante comme d’habitude. Si vous le constatez après le délai de 12 heures, alors sautez la prise, et prenez la dose suivante comme d’habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Contactez votre médecin en cas de doute sur ce que vous devez faire si vous avez oublié une dose.

Si vous vomissez après avoir pris EDURANT Si vous vomissez moins de 4 heures après la prise d’EDURANT, prenez une autre dose avec un repas. Si vous vomissez plus de 4 heures après la prise d’EDURANT, vous n’avez pas besoin de prendre d’autre dose jusqu’à la prochaine dose normalement prévue.

Contactez votre médecin en cas de doute sur ce que vous devez faire si vous avez vomi après avoir pris ce médicament.

N’arrêtez pas de prendre EDURANT Le traitement du VIH ne guérit pas l’infection par le VIH ! N’arrêtez pas de prendre EDURANT sans en parler au préalable à votre médecin. Même si vous vous sentez mieux, n’arrêtez pas de prendre EDURANT ou d’autres médicaments anti-VIH. Si vous le faites, cela pourrait augmenter le risque que le virus développe une résistance. Parlez à votre médecin avant d’arrêter de prendre ce médicament.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Très fréquents (pouvant affecter plus de 1 personne sur 10) : - maux de tête - nausées - difficulté d’endormissement (insomnie) - sensations vertigineuses - modifications du taux sanguin d’une enzyme du foie (transaminases)

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- augmentation du cholestérol et/ou de l’amylase pancréatique dans votre sang

Fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : - rêves anormaux - éruption cutanée - douleur de l’estomac - dépression - sensation de grande fatigue - vomissements - sensation de somnolence - diminution de l’appétit - troubles du sommeil - gêne gastrique - sentiment de dépression - bouche sèche - diminution des globules blancs et/ou des plaquettes, diminution de l’hémoglobine dans votre sang, augmentation des triglycérides, de la lipase et/ou de la bilirubine dans votre sang

Peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : - signes ou symptômes d’inflammation ou d’infection, par exemple fièvre, frissons, sueurs (syndrome de restauration immunitaire).

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver EDURANT

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière et de l’humidité. Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation relative à la température.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient EDURANT - La substance active est la rilpivirine sous forme de chlorhydrate de rilpivirine. Chaque comprimé dispersible d’EDURANT contient du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 2,5 mg de rilpivirine. - Les autres composants du comprimé dispersible sont : croscarmellose sodique (E468), lactose monohydraté, mannitol (E421), cellulose microcristalline (E460), polysorbate 20, povidone K30 (E1201), sodium lauryl sulfate (E487) et sodium stearyl fumarate.

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Comment se présente EDURANT et contenu de l’emballage extérieur Comprimé pelliculé blanc à presque blanc, rond, de 6,5 mm, portant les inscriptions « TMC » sur une face et « PED » sur l’autre.

EDURANT 2,5 mg comprimés dispersibles est présenté dans des plaquettes perforées en Alu-Alu pour doses unitaires avec absorbeur d’humidité intégré et un opercule pelable en aluminium. Chaque plaquette avec sécurité enfant contient 10 x 1 comprimés dispersibles. Chaque boîte contient 90 x 1 comprimés dispersibles.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgique

Fabricant Janssen-Cilag SpA Via C. Janssen Borgo San Michele 04100 Latina Italie

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Janssen-Cilag NV Tel/Tél: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva UAB "JOHNSON & JOHNSON" Tel: +370 5 278 68 88 lt@its.jnj.com

България „Джонсън & Джонсън България” ЕООД Тел.: +359 2 489 94 00 jjsafety@its.jnj.com

Luxembourg/Luxemburg Janssen-Cilag NV Tél/Tel: +32 14 64 94 11 janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika Janssen-Cilag s.r.o. Tel: +420 227 012 227

Magyarország Janssen-Cilag Kft. Tel.: +36 1 884 2858 janssenhu@its.jnj.com

Danmark Janssen-Cilag A/S Tlf.: +45 4594 8282 jacdk@its.jnj.com

Malta AM MANGION LTD. Tel: +356 2397 6000

Deutschland Janssen-Cilag GmbH Tel: 0800 086 9247 / +49 2137 955 6955 jancil@its.jnj.com

Nederland Janssen-Cilag B.V. Tel: +31 76 711 1111 janssen@jacnl.jnj.com

Eesti UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal Tel: +372 617 7410 ee@its.jnj.com

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Ελλάδα Janssen-Cilag Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε. Tηλ: +30 210 80 90 000

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España Janssen-Cilag, S.A. Tel: +34 91 722 81 00 contacto@its.jnj.com

Polska Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 237 60 00

France Janssen-Cilag Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03 medisource@its.jnj.com

Portugal Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda. Tel: +351 214 368 600

Hrvatska Johnson & Johnson S.E. d.o.o. Tel: +385 1 6610 700 jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România Johnson & Johnson România SRL Tel: +40 21 207 1800

Ireland Janssen Sciences Ireland UC Tel: 1 800 709 122 medinfo@its.jnj.com

Slovenija Johnson & Johnson d.o.o. Tel: +386 1 401 18 00 JNJ-SI-safety@its.jnj.com

Ísland Janssen-Cilag AB c/o Vistor ehf. Sími: +354 535 7000 janssen@vistor.is

Slovenská republika Johnson & Johnson, s.r.o. Tel: +421 232 408 400

Italia Janssen-Cilag SpA Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1 janssenita@its.jnj.com

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Κύπρος Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ Τηλ: +357 22 207 700

Sverige Janssen-Cilag AB Tfn: +46 8 626 50 00 jacse@its.jnj.com

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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