KENGREXAL 50 mg, poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kengrexal 50 mg poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient du cangrélor tétrasodique correspondant à 50 mg de cangrélor. Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 10 mg de cangrélor. Après dilution, 1 mL de solution contient 200 microgrammes de cangrélor. Excipient à effet notoire Chaque flacon contient 52,2 mg de sorbitol. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion. Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc cassé.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Kengrexal, co-administré avec de l’acide acétylsalicylique (AAS), est indiqué pour la réduction des événements cardiovasculaires thrombotiques chez les patients adultes atteints de coronaropathie bénéficiant d’une intervention coronaire percutanée (ICP), n’ayant pas reçu d’inhibiteur oral des récepteurs P2Y12 avant cette intervention et chez qui la voie orale d’un tel traitement n’est ni faisable, ni souhaitable.

4.2 Posologie et mode d’administration

Kengrexal doit être administré par un médecin expérimenté soit en soins coronaires aigus, soit en interventions coronaires ; il est destiné à être utilisé en milieu hospitalier dans le cadre de soins aigus spécialisés. Posologie La dose recommandée de Kengrexal pour les patients subissant une ICP est un bolus intraveineux de 30 microgrammes/kg, immédiatement suivi d’une perfusion intraveineuse de 4 microgrammes/kg/minute. Le bolus et la perfusion doivent être instaurés avant l’intervention et se poursuivre pendant au moins deux heures ou toute la durée de l’intervention, selon la durée la plus longue. À la discrétion du médecin, la perfusion peut continuer pendant quatre heures en tout, voir rubrique 5.1. Les patients doivent passer à une thérapie par inhibiteur oral du P2Y12 pour un traitement chronique. Pour la transition, une dose de charge de thérapie par inhibiteur oral du P2Y12 (clopidogrel, prasugrel ou ticagrélor) devrait être administrée comme indiqué ci-dessous, voir également rubrique 4.5 : • Clopidogrel : immédiatement après l’arrêt de la perfusion de cangrélor. • Prasugrel : immédiatement après l’arrêt de la perfusion de cangrélor. Alternativement, une dose de charge de prasugrel peut être administrée jusqu’à 30 minutes avant la fin de la perfusion.

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• Ticagrélor : à tout moment pendant la perfusion de cangrélor ou immédiatement après l’arrêt de la perfusion. Utilisation avec d’autres agents anticoagulants Chez les patients subissant une ICP, un traitement standard d’appoint de l’intervention doit être instauré (voir rubrique 5.1). Population âgée Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients âgés (≥ 75 ans). Insuffisants rénaux Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2). Insuffisants hépatiques Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du cangrélor chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Mode d’administration Kengrexal est destiné à être administré par voie intraveineuse, uniquement après avoir été reconstitué et dilué. Kengrexal doit être administré au moyen d’une tubulure intraveineuse. Le volume du bolus doit être administré rapidement (< 1 minute), à partir de la poche de produit dilué, par poussée intraveineuse manuelle ou avec une pompe intraveineuse manuelle. S’assurer que tout le bolus a été administré avant de commencer l’ICP. Commencer la perfusion immédiatement après avoir administré le bolus. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

• Saignement actif ou risque accru de saignement, en raison de l’altération de l’hémostasie et/ou de troubles irréversibles de la coagulation, ou dû à une chirurgie lourde/un traumatisme récent(e) ou à une hypertension sévère non contrôlée. • Antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’attaque ischémique transitoire (AIT). • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque de saignement Le traitement avec Kengrexal est susceptible d’augmenter le risque de saignement. Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, des épisodes hémorragiques modérés et légers de type GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries) étaient plus fréquents chez les patients traités par le cangrélor que chez ceux traités par le clopidogrel, voir rubrique 4.8.

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La majorité des saignements associés à l’utilisation du cangrélor se produisent au site de ponction artérielle, cependant l’hémorragie peut se manifester n’importe où. Toute chute inexpliquée de la pression sanguine ou de l’hématocrite doit pousser à envisager sérieusement la survenue éventuelle d’un épisode hémorragique et l’arrêt de l’administration du cangrélor. Le cangrélor doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des états pathologiques associés à un risque de saignement accru. Le cangrélor doit être utilisé avec prudence chez les patients prenant des médicaments susceptibles d’augmenter le risque de saignement. La demi-vie du cangrélor est de trois à six minutes. La fonction plaquettaire est restaurée dans les 60 minutes suivant l’arrêt de la perfusion. Hémorragie intracrânienne Le traitement par Kengrexal pourrait augmenter le risque d’hémorragie intracrânienne. Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, on a observé un plus grand nombre de saignements intracrâniens à 30 jours avec le cangrélor (0,07 %) qu’avec le clopidogrel (0,02 %), 4 des saignements survenus avec le cangrélor et 1 des saignements survenus avec le clopidogrel ayant été fatals. Le cangrélor est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’AIT (voir rubriques 4.3 et 4.8). Tamponade cardiaque Le traitement par Kengrexal pourrait augmenter le risque de tamponade cardiaque. Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, on a observé un plus grand nombre de tamponades cardiaques à 30 jours avec le cangrélor (0,12 %) qu’avec le clopidogrel (0,02 %) (voir rubrique 4.8). Effets sur la fonction rénale Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, des événements d’insuffisance rénale aiguë (0,1 %), d’insuffisance rénale (0,1 %) et d’augmentation du taux de créatinine sérique (0,2 %) ont été rapportés après l’administration du cangrélor dans le cadre d’essais cliniques (voir rubrique 4.8). Chez les patients avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 15 et 30 mL/min), un taux plus élevé d’aggravation de la fonction rénale (3,2 %) a été rapporté dans le groupe sous cangrélor, comparé à celui sous clopidogrel (1,4 %). De plus, dans les études GUSTO, un taux plus élevé de saignement modéré a été rapporté dans le groupe sous cangrélor (6,7 %), comparé à celui sous clopidogrel (1,4 %). Le cangrélor doit être utilisé avec prudence chez ces patients. Hypersensibilité Il peut se produire des réactions d’hypersensibilité après un traitement avec Kengrexal. Un taux plus élevé de cas graves d’hypersensibilité a été enregistré avec le cangrélor (0,05 %), comparé au groupe témoin (0,007 %). Ces cas incluaient des réactions ou un choc anaphylactique(s) et un angioœdème (voir rubrique 4.8). Risque de dyspnée Le traitement par Kengrexal pourrait accroître le risque de dyspnée. Dans les études pivotales réalisées avec des patients subissant une ICP, une dyspnée (y compris dyspnée d’effort) s’est produite plus fréquemment chez les patients traités par le cangrélor (1,3 %) que chez ceux traités par le clopidogrel (0,4 %). La plupart des épisodes dyspnéiques étaient de sévérité légère ou modérée et la durée médiane de la dyspnée était de deux heures chez les patients ayant reçu le cangrélor (voir rubrique 4.8).

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Intolérance au fructose Ce médicament contient 52,2 mg de sorbitol par flacon. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité uniquement. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. Agents anti-P2Y12 oraux (clopidogrel, prasugrel, ticagrélor) Quand le clopidogrel est administré durant la perfusion du cangrélor, le clopidogrel n’a pas l’effet inhibiteur attendu sur les plaquettes sanguines. L’administration de 600 mg de clopidogrel immédiatement après l’arrêt de la perfusion de cangrélor apporte l’effet pharmacodynamique complet attendu. Aucune interruption d’importance clinique de l’inhibition du P2Y12 n’a été observée durant les études de phase III quand 600 mg de clopidogrel étaient administrés immédiatement après l’arrêt de la perfusion de cangrélor. Une étude d’interaction pharmacodynamique a été menée avec le cangrélor et le prasugrel, et celle-ci a démontré que le cangrélor et le prasugrel peuvent être administrés en même temps. Les patients peuvent passer du cangrélor au prasugrel quand ce dernier est administré immédiatement après l’arrêt de la perfusion du cangrélor ou jusqu’à une heure avant, et au plus 30 minutes avant la fin de la perfusion du cangrélor afin de limiter la récupération de la réactivité des plaquettes sanguines. Une étude d’interaction pharmacodynamiquec a également été réalisée avec le cangrélor et le ticagrélor. Aucune interaction affectant le cangrélor n’a été observée. Les patients peuvent passer du cangrélor au ticagrélor sans que l’effet antiplaquettaire n’en soit affecté, voir rubrique 4.2. Effets pharmacodynamiques Le cangrélor exerce un effet inhibiteur sur l’activation et l’agrégation des plaquettes sanguines, comme le montre l’agrégométrie (transmission lumineuse et impédance), les dosages au chevet du patient, par exemple le test VerifyNow P2Y12, le test VASP-P et la cytométrie en flux. Après l’administration d’un bolus de 30 microgrammes/kg, suivi d’une perfusion de 4 microgrammes/kg/min (la dose pour l’ICP), l’effet antiplaquettaire se manifeste dans les deux minutes qui suivent. L’effet pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) du cangrélor est maintenu continuellement durant toute la perfusion. Quelle que soit la dose administrée, dès l’arrêt de la perfusion, le taux de cangrélor dans le sang diminue rapidement et la fonction plaquettaire redevient normale dans l’heure qui suit. Acide acétylsalicylique, héparine, nitroglycérine Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique avec le cangrélor n’a été observée dans le cadre d’une étude d’interaction avec l’aspirine, l’héparine ou la nitroglycérine.

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Bivalirudine, héparine de faible poids moléculaire, fondaparinux et inhibiteurs de GP IIb/IIIa Dans les études cliniques, le cangrélor a été co-administré avec la bivalirudine, l’héparine de faible poids moléculaire, le fondaparinux et des inhibiteurs de GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, tirofiban) sans que l’on ait observé d’effet apparent sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamique du cangrélor. Cytochrome P450 (CYP) Le métabolisme du cangrélor ne dépend pas de CYP et les isoenzymes CYP ne sont pas inhibées par les concentrations thérapeutiques du cangrélor ou de ses principaux métabolites. Protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) In vitro, on a observé une inhibition de la BCRP par le métabolite ARC-69712XX aux concentrations qui sont importantes sur le plan clinique. Les implications éventuelles pour la situation in vivo n‘ont pas été étudiées ; la prudence s’impose donc quand le cangrélor est associé à un substrat de la BCRP.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du Kengrexal chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Kengrexal n’est pas recommandé pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si Kengrexal est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau- nés/nourrissons ne peut être exclu. Fertilité Aucun effet sur la fertilité féminine n’a été observé dans les études effectuées chez l’animal avec Kengrexal. On a observé un effet réversible sur la fertilité de rats mâles ayant été traités avec Kengrexal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Kengrexal n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents du cangrélor incluent un saignement léger et modéré et une dyspnée. Les effets indésirables graves associés au cangrélor chez les patients atteints de coronaropathie incluent un saignement sévère/menaçant le pronostic vital et une hypersensibilité.

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Liste tabulée des effets indésirables Le Tableau 1 indique les effets indésirables qui ont été identifiés d’après un regroupement des données associées obtenues de toutes les études CHAMPION. Les effets indésirables sont classés selon la fréquence et par classes de systèmes d’organes. Les catégories de fréquence sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Tableau 1 : effets indésirables du cangrélor s’étant manifestés dans les 48 heures durant les études CHAMPION regroupées Classe de systèmes d’organes

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Hématome ≥ 5 cm Contusion Hématome périorbital, hématome sous-cutané De multiples termes d’effets indésirables associés ont été groupés dans le tableau et incluent des termes médicaux comme il est décrit ci-dessous : a. Hémorragie des voies digestives hautes, hémorragie buccale, saignement gingival, hémorragie œsophagienne, hémorragie d’un ulcère duodénal, hématémèse, hémorragie des voies digestives basses, hémorragie rectale, hémorragie hémorroïdaire, hématochézie. b. Saignement au site d’application, hémorragie ou hématome au site d’introduction d’un cathéter, hémorragie ou hématome au site de perfusion. c. Temps de coagulation anormal, temps de prothrombine prolongé. d. Hémorragie cérébrale, accident vasculaire cérébral. e. Hématurie, présence de sang dans les urines, hémorragie urétrale. f. Érythème, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée pruritique. * Y compris événements à issue fatale. ** Une transfusion était peu fréquente 101/12 565 (0,8 %). Description d’effets indésirables sélectionnés L’échelle de saignement GUSTO a été mesurée dans les essais cliniques CHAMPION (PHOENIX, PLATFORM et ICP). Une analyse du saignement non associé à un pontage aorto-coronaire (CABG) est présentée dans le Tableau 2. Quand il est administré dans le cadre d’une ICP, le cangrélor a été associé à une plus grande incidence de légers saignements GUSTO, par comparaison au clopidogrel. Une analyse plus approfondie des légers saignements GUSTO a révélé qu’un important pourcentage des épisodes de légers saignements était des écchymoses, des suintements et des hématomes < 5 cm. Les taux de transfusion et de saignements GUSTO sévères/menaçant le prognostic vital étaient analogues. Dans la population sécurité regroupée considérée dans les essais CHAMPION, l’incidence des saignements fatals survenus dans les 30 jours suivant l’administration était faible et similaire chez les patients qui ont reçu le cangrélor et chez ceux qui ont reçu le clopidogrel (8 [0,1 %] contre 9 [0,1 %]).

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Aucun facteur démographique initial n’a affecté le risque relatif de saignement avec le cangrélor. Tableau 2 : saignement non associé à un pontage aorto-coronaire (CABG)

(N = 5 527) Tout saignement GUSTO 178 (3,2) 107 (1,9) Sévère/menaçant le pronostic vital 9 (0,2) 6 (0,1) Modéré 22 (0,4) 13 (0,2) Léger b 150 (2,7) 88 (1,6) Léger sans ecchymose, suintement et hématome < 5 cm 98 (1,8) 51 (0,9) Patients avec transfusion quelconque 25 (0,5) 16 (0,3) CABG : Coronary Artery Bypass Graft Surgery = pontage aorto-coronarien ; GUSTO : Global Use of Strategies to Open Coronary Arteries = usage global de stratégies pour ouverture des artères coronaires. a Dans l’analyse regroupée CHAMPION, GUSTO Léger a été défini comme un autre saignement

n’exigeant pas de transfusion sanguine ou causant un compromis hémodynamique. b Dans CHAMPION PHOENIX, GUSTO Léger a été défini comme un autre saignement exigeant une

intervention mais pas de transfusion sanguine ou causant un compromis hémodynamique. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Dans les études cliniques, des volontaires sains ont reçu jusqu’à deux fois la dose quotidienne proposée. Dans les essais cliniques, le surdosage accidentel maximum équivalait à 10 fois (bolus) ou à 3,5 fois la dose normalement perfusée et le saignement était l’effet indésirable observé le plus fréquemment. Le saignement est l’effet pharmacologique le plus probable d’un surdosage. Si un saignement se produit, des mesures de soutien appropriées doivent être prises, entre autres l’arrêt du médicament afin que la fonction plaquettaire puisse redevenir normale. Il n’existe pas d’antidote pour Kengrexal ; toutefois, sa demi-vie pharmacocinétique est de trois à six minutes. La fonction plaquettaire redevient normale dans les 60 minutes suivant l’arrêt de la perfusion.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire, sauf héparine, code ATC : B01AC25.

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Mécanisme d’action Kengrexal contient du cangrélor, un antagoniste direct du récepteur plaquettaire P2Y12 qui bloque l’activation et l’agrégation plaquettaires induites par l’adénosine-diphosphate (ADP) in vitro et ex vivo. Le cangrélor se fixe sélectivement et réversiblement au récepteur P2Y12 en vue d’empêcher, par la suite, la signalisation et l’activation plaquettaires. Effets pharmacodynamiques Le cangrélor inhibe l’activation et l’agrégation des plaquettes sanguines, comme le montre l’agrégométrie (transmission lumineuse et impédance), les dosages au chevet du patient, tels que le test VerifyNow P2Y12 test, le test VASP-P et la cytométrie en flux. L’inhibition du P2Y12 débute rapidement après l’administration du cangrélor. Après l’administration d’un bolus de 30 microgrammes/kg, suivi d’une perfusion de 4 microgrammes/kg/min, l’effet antiplaquettaire se manifeste dans les deux minutes qui suivent. L’effet pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) du cangrélor est maintenu continuellement durant toute la perfusion. Quelle que soit la dose administrée, dès l’arrêt de la perfusion, le taux de cangrélor dans le sang diminue rapidement et la fonction plaquettaire redevient normale dans l’heure qui suit. Efficacité et sécurité cliniques Les principales preuves cliniques de l’efficacité du cangrélor sont issues de CHAMPION PHOENIX, une étude randomisée à double insu ayant comparé le cangrélor (n = 5 472) au clopidogrel (n = 5 470), tous deux administrés en association avec de l’aspirine et un autre traitement standard, entre autres l’héparine non fractionnée (78 %), la bivalirudine (23 %), l’HFPM (14 %) ou le fondaparinux (2,7 %). La durée médiane de la perfusion de cangrélor était de 129 minutes. Les inhibiteurs de GPIIb/IIIa étaient autorisés en cas de besoin uniquement et ils ont été utilisés chez 2,9 % des patients. Les patients présentant une athérosclérose coronaire qui nécessitaient une ICP pour un angor instable (58 %), un syndrome coronaire aigu sans élévation du segment SG (SCA-SEST) (26 %) ou un infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (IMEST) (16 %) étaient inclus. Des données provenant de la population regroupée CHAMPION, qui compte plus de 25 000 patients ayant subi une ICP, constituent un autre support clinique pour la sécurité. Dans CHAMPION PHOENIX, le cangrélor a significativement réduit (réduction du risque relatif de 22 %; réduction du risque absolu de 1,2 %) le principal critère d’évaluation composite de la mortalité toutes causes confondues, de l’IM, de la REI et de la TS, comparé au clopidogrel à 48 heures (Tableau 3).

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Tableau 3 : événements thrombotiques à 48 heures dans CHAMPION PHOENIX (population ITTm) Cangrélor vs. Clopidogrel

a Critère d’évaluation primaire à partir de la régression logistique ajustée pour la dose de charge et le statut du patient. Valeurs p pour les critères d’évaluation secondaires basées sur le test du Chi-carré. OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance ; REI = revascularisation entraînée par l’ischémie ; IM = infarctus du myocarde ; ITTm = intention de traiter modifiée ; TS = thrombose de stent. Les réductions importantes des décès/IM/REI/TS observées dans le groupe sous cangrélor à 48 heures ont été maintenues pendant 30 jours (Tableau 4). Tableau 4 : événements thrombotiques à 30 jours dans CHAMPION PHOENIX (population ITTm) Cangrélor vs. Clopidogrel

a valeurs p reposant sur le test du Chi-carré. OR = odds ratio ; IC = intervalle de confiance ; REI = revascularisation entraînée par l’ischémie ; IM = infarctus du myocarde ; ITTm = intention de traiter modifiée ; TS = thrombose de stent. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Kengrexal dans un ou plusieurs sous-groupe(s) de la population pédiatrique dans la prévention de l’embolie et de la thrombose non spécifique de site, pour le traitement de la thrombose chez les patients pédiatriques subissant des procédures vasculaires percutanées thérapeutiques diagnostiques et/ou thérapeutiques (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

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Dans une étude prospective de phase I, multicentrique, en ouvert, avec groupe unique, le cangrélor a été évalué à 2 niveaux de dose, de 0,5 et 0,25 microgrammes/kg/min, chez 15 nouveau‑nés âgés de ≤ 28 jours qui présentaient une cardiopathie congénitale nécessitant une intervention palliative avec création d’un shunt systémico-pulmonaire, d’un shunt entre le ventricule droit et l’artère pulmonaire ou avec pose d’un stent dans le canal artériel (voir rubrique 4.2). L’inhibition de l’agrégation plaquettaire a été évaluée au moyen de l’agrégométrie par transmission lumineuse (LTA) en réponse à la stimulation par 20 et 5 µM d’ADP. Le pourcentage d’inhibition de l’agrégation maximale 45 minutes après le début de la perfusion du cangrélor et le nombre de sujets ayant obtenu > 90 % d’inhibition de l’agrégation plaquettaire maximale sont récapitulés dans le tableau ci-dessous.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption La biodisponibilité du cangrélor est complète et immédiate. Le cangrélor est rapidement distribué et il atteint sa Cmax en deux minutes après l’administration d’un bolus intraveineux suivi d’une perfusion. La concentration moyenne à l’état stationnaire du cangrélor durant une perfusion intraveineuse constante de 4 microgrammes/kg/min est de 488 ng/mL. Distribution Le cangrélor a un volume de distribution de 3,9 litres. Le cangrélor se fixe à 97 – 98 % aux protéines plasmatiques. Biotransformation Le cangrélor est désactivé rapidement dans le plasma par déphosphorylation pour former son principal métabolite, un nucléoside. Le métabolisme du cangrélor est indépendant de la fonction des organes et il n’interfère pas avec les autres médicaments métabolisés par les enzymes hépatiques. Élimination La demi-vie du Kengrexal est de trois à six minutes, indépendamment de la dose. Après l’administration intraveineuse d’une perfusion de 2 microgrammes/kg/min de cangrélor [3H] chez des hommes en bonne santé, 93 % de la radioactivité totale ont été récupérés. Parmi la substance récupérée, 58 % ont été retrouvés dans les urines et les autres 35 % dans les selles, il est présumé après excrétion biliaire. L’excrétion initiale était rapide, de manière telle que 50 % environ de la

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radioactivité administrée ont été récupérés dans les 24 premières heures, et 75 % d’ici 48 heures. La clairance moyenne était de l’ordre de 43,2 litres/kg. Linéarité/non linéarité Les propriétés pharmacocinétiques du cangrélor ont été évaluées et elles se sont avérées linéaires chez les patients et les volontaires en bonne santé. Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique Populations particulières La pharmacocinétique du cangrélor n’est pas affectée par le genre, l’âge ou le statut rénal ou hépatique. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose pour ces populations. Population pédiatrique La perfusion de cangrélor a été évaluée chez des nouveau‑nés (entre la naissance et l’âge de 28 jours) à un niveau de dose de 0,25 et 0,5 microgrammes/kg/min. Les concentrations maximales ont été de 19 ng/mL et 60 ng/mL, respectivement, et elles ont été observées environ 45 minutes après le début de la perfusion. Chez les nouveau‑nés, le cangrélor est rapidement métabolisé pour former son principal métabolite, l’AR-C69712XX. Des taux très faibles ou indétectables de cangrélor ont été observés 5 à 10 minutes après la perfusion et des taux relativement élevés du principal métabolite ont été détectés.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, mutagénicité et pouvoir clastogène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études de cancérogénicité n’ont pas été réalisées. Chez le rat et le chien, les principaux effets indésirables se sont produits dans les voies urinaires hautes et ils consistaient en des lésions des tubules rénaux, du bassinet du rein et de l’uretère. Les changements anatomiques étaient liés au taux accru de créatinine plasmatique et d’urée, au taux accru d’albumine et au nombre plus élevé de globules sanguins dans les urines. Les lésions subies par les voies urinaires étaient réversibles dès l’arrêt de l’administration dans une étude d’investigation chez le rat. Toxicité pour la reproduction Le cangrélor a produit un retard de la croissance du fœtus qui était associée à la dose ; ce retard se caractérisait par des incidences accrues d’ossification incomplète et de métatarses non ossifiés dans les pattes postérieures du rat. Chez le lapin, le cangrélor était associé à des incidences accrues d’avortement et de pertes intra-utérines, ainsi qu’à un retard de la croissance du fœtus aux doses plus fortes, qui aurait pu être secondaire à la toxicité chez la mère. Durant les études sur la reproduction, le cangrélor n’a produit des malformations ni chez le rat, ni chez le lapin. Altération de la fertilité Des effets sur la fertilité, l’aptitude à produire une gestation avec la(les) partenaire(s) femelle(s), la morphologie et la motilité du sperme ont été observés durant l’étude sur la fertilité chez le rat mâle, lorsque le cangrélor était administré en des doses équivalentes à celles utilisées chez l’homme et correspondant à 1,8 fois la dose recommandée pour l’ICP. Ces effets ne sont pas apparus avec les doses plus faibles et ils étaient réversibles dès l’arrêt de l’administration. Dans cette étude, une analyse du sperme a été réalisée après 8 semaines de traitement permanent. Chez la femelle, la fertilité n’a été affectée par aucune des doses.

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6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol Sorbitol Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 ans. La poudre doit être reconstituée immédiatement avant la dilution et l’utilisation. Ne pas réfrigérer. Du point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution/dilution écarte le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Poudre conditionnée dans des flacons en verre de 10 mL (Type 1) fermés avec un bouchon en caoutchouc butyle enduit de Flurotec et scellé par un sceau d’aluminium gaufré. Kengrexal est disponible en conditionnements de 10 flacons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Instructions pour la préparation Des procédures aseptiques doivent être utilisées pour la préparation de Kengrexal. Le flacon doit être reconstitué immédiatement avant la dilution et l’utilisation. Reconstituer chaque flacon de 50 mg en y ajoutant 5 mL d’eau stérile pour préparations injectables. Faire tournoyer doucement jusqu’à ce que toute la substance soit dissoute. Éviter d’agiter vigoureusement. Attendre que la mousse se stabilise, s’il y a lieu. S’assurer que le contenu du flacon est entièrement dissous et que la solution obtenue est limpide et incolore à jaune clair. Ne pas utiliser sans diluer. Avant administration, les 5 mL de solution reconstituée doivent être prélevés dans chaque flacon et doivent être dilués avec 250 mL d’une solution à 9 mg/mL de chlorure de sodium (0,9 %) pour injection ou avec une solution de glucose (5 %) pour injection. Mélanger soigneusement le contenu de la poche. Après reconstitution, le médicament doit être inspecté visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules.

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Kengrexal est administré selon un schéma qui dépend du poids et constitué d’un bolus intraveineux initial suivi d’une perfusion intraveineuse. Le bolus et la perfusion doivent être administrés à partir de la solution à perfuser. Cette dilution donnera une concentration de 200 microgrammes/mL, quantité qui devrait suffire pour au moins deux heures d’administration, selon les besoins. Les patients pesant 100 kg et plus nécessiteront au moins deux poches. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A 43122 Parma Italie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/994/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 23 mars 2015 Date du dernier renouvellement : 16 décembre 2019

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Diapharm GmbH & CO. KG Am Mittelhafen 56 48155 Münster ALLEMAGNE Amryt Pharmaceuticals Designated Activity Company 45 Mespil Road, Dublin 4, D04 W2F1, IRLANDE Chiesi Farmaceutici S.p.A. via San Leonardo, 96 43122 Parma, ITALIE Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOITE EXTERNE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kengrexal 50 mg poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion. cangrélor

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient du cangrélor tétrasodique correspondant à 50 mg de cangrélor. Après reconstitution, 1 mL contient 10 mg de cangrélor. Après dilution, 1 mL contient 200 microgrammes de cangrélor.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Mannitol. Sorbitol. Hydroxyde de sodium.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion. 10 flacons

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Par voie intraveineuse après reconstitution et dilution. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

La poudre doit être reconstituée immédiatement avant la dilution et l’utilisation. Ne pas réfrigérer. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A 43122 Parma Italie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/994/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. DENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. DENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Kengrexal 50 mg poudre pour solution à diluer cangrélor Par voie intraveineuse

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DE LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

50 mg

6. AUTRES

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B. NOTICE

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Kengrexal 50 mg poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion

cangrélor Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Kengrexal et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Kengrexal 3. Comment utiliser Kengrexal 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Kengrexal 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Kengrexal et dans quels cas est-il utilisé

Kengrexal est un médicament anti-plaquettaire qui contient la substance active cangrélor. Les plaquettes sont de très petites cellules du sang qui peuvent former des amas et aider ainsi le sang à coaguler. Parfois, des caillots peuvent se former dans un vaisseau sanguin endommagé tel qu’une artère dans le cœur et cela peut être très dangereux car le caillot peut interrompre l’alimentation en sang (un événement thrombotique) et causer une crise cardiaque (infarctus du myocarde). Kengrexal diminue les amas de plaquettes et réduit donc le risque de formation d’un caillot sanguin. Kengrexal vous a été prescrit parce que vous avez des vaisseaux sanguins bouchés dans votre cœur (coronaropathie) et que vous devez subir une intervention (appelée intervention coronaire percutanée – ICP) pour éliminer le blocage. Durant cette intervention, il est possible que l’on introduise un stent dans votre vaisseau sanguin pour aider à le garder ouvert. Le fait d’utiliser Kengrexal réduit le risque que cette intervention cause la formation d’un caillot et bloque à nouveau les vaisseaux sanguins. Kengrexal est utilisé uniquement chez l’adulte.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Kengrexal

N’utilisez jamais Kengrexal - si vous êtes allergique au cangrélor ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 ; - si vous avez une affection médicale qui provoque actuellement un saignement, tel qu’un saignement de l’estomac ou des intestins, ou une affection qui vous rend plus susceptible d’avoir un saignement non contrôlé (hémostasie altérée ou troubles irréversibles de la coagulation) ; - si vous avez récemment subi une intervention chirurgicale lourde ou souffert d’une autre forme de traumatisme physique grave tel qu’une fracture osseuse ou un accident de la circulation ; - si vous avez une pression sanguine très élevée non contrôlée ; - si vous avez déjà eu un accident vasculaire cérébral (AVC) ou une « mini-attaque » (aussi connue sous le nom d’attaque ischémique transitoire, AIT) causée par l’interruption temporaire de l’apport de sang au cerveau.

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Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant d’utiliser Kengrexal si : • vous êtes, ou pensez que vous pourriez être ; exposé(e) à un risque accru de saignement. Par exemple, si vous avez une affection médicale qui affecte la coagulation du sang ou en raison d’une autre affection médicale susceptible d’augmenter le risque de saignement telle qu’une grave blessure récente, une intervention chirurgicale récente, des antécédents d’attaque ou d’attaque ischémique transitoire ou de saignement récent de l’estomac ou de l’intestin ; • vous souffrez d’une fonction rénale altérée ou nécessitez une dialyse ; • vous avez déjà souffert d’une réaction allergique au Kengrexal ou à l’un quelconque de ses constituants ; • vous souffrez de difficultés respiratoires comme l’asthme ; • votre médecin vous a dit que vous avez une intolérance à certains sucres. Enfants et adolescents Kengrexal n’est pas recommandé pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Autres médicaments et Kengrexal Vous pouvez recevoir de l’acide acétylsalicylique pendant que vous êtes traité(e) par Kengrexal ou un autre type de médicament anti-plaquettaire (p. ex. le clopidogrel) avant et après un traitement avec Kengrexal. Informez votre médecin si vous prenez d’autres médicaments qui pourraient augmenter le risque d’effets indésirables tels que le saignement, y compris des diluants sanguins (anticoagulants, p. ex. warfarine). Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. L’utilisation de Kengrexal n’est pas recommandée pendant la grossesse. Conduite de véhicules et utilisation de machines L’effet de Kengrexal s’estompe rapidement et il est peu susceptible d’affecter votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Kengrexal contient du sodium et du sorbitol Le sorbitol est une source de fructose. Si vous présentez une intolérance héréditaire au fructose (IHF), une maladie génétique rare, vous ne devez pas recevoir ce médicament. Les patients atteints d’IHF ne peuvent pas décomposer le fructose, et ne doivent pas recevoir ce médicament en raison de risque d’effets indésirables graves. Vous devez en informer votre médecin avant de recevoir ce médicament si vous présentez une IHF. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment utiliser Kengrexal

Votre traitement avec Kengrexal aura lieu sous la surveillance d’un médecin expérimenté en matière de soins aux patients atteints de cardiopathie. Le médecin décidera de la dose de Kengrexal que vous recevrez et c’est lui qui préparera le médicament. Kengrexal est destiné à être injecté puis suivi d’une perfusion (goutte à goutte) dans une veine. La dose administrée dépend de votre poids.

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La dose recommandée est : • 30 microgrammes par kilogramme de poids corporel par injection, suivis immédiatement de • 4 microgrammes par kilogramme de poids corporel par minute par perfusion (goutte à goutte) pendant au moins 2 heures. Le médecin décidera si vous devrez être traité(e) pendant plus longtemps. Si vous avez utilisé plus de Kengrexal que vous n’auriez dû Ce médicament vous sera administré par un professionnel de la santé. Votre médecin décidera de la manière de vous traiter, de l’arrêt du médicament et il vous surveillera afin de détecter tout effet indésirable éventuel. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Si des effets indésirables apparaissent, ils risquent de nécessiter l’attention d’un médecin. Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez un quelconque des effets indésirables suivants : • saignement provenant de n’importe quelle partie du corps. Le saignement est un effet indésirable fréquent du traitement avec Kengrexal (peut affecter 1 personne sur 10). Le saignement peut être grave, et des issues fatales ont été rapportées ; • réaction allergique (éruption cutanée, démangeaisons, sensation de constriction/gonflement du pharynx, gonflement de la langue ou des lèvres, difficulté à respirer). Une réaction allergique est un effet indésirable grave du traitement avec Kengrexal (peut affecter 1 personne sur 1 000 au maximum) et elle peut être éventuellement grave. Effets indésirables fréquents : peuvent affecter 1 personne sur 10 au maximum • Des petites contusions peuvent apparaître n’importe où sur le corps (y compris de petits bleus rouges sur la peau ou au site d’injection sous la peau, causant un gonflement), • dyspnée (essoufflement), • saignement conduisant à des diminutions du volume sanguin ou des nombres de globules rouges, • fuite de liquide provenant du site d’injection ou du site cathétérisé. Effets indésirables peu fréquents : peuvent affecter 1 personne sur 100 au maximum • saignement entraînant du liquide autour du cœur, du sang dans la cavité thoracique ou un saignement provenant du nez, du tube digestif, de l’abdomen, dans les urines ou provenant du site d’injection ou du site cathétérisé, • augmentation des taux de créatinine sanguine (mis en évidence par les analyses de sang), indiquant une fonction rénale réduite, • variations de la pression sanguine, • éruption cutanée, prurit, urticaire, • hématome au site de ponction vasculaire. Effets indésirables rares : peuvent affecter 1 personne sur 1 000 au maximum • saignement entraînant un faible nombre de plaquettes sanguines ou de l’anémie, • saignement dans l’œil, le cerveau (y compris attaque), le bassin et le poumon, • saignement provenant du site lésionné,

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• gonflement d’une artère ou de la paroi du cœur, touchant seulement quelques couches des parois vasculaires, • sévères réactions allergiques, • réduction de la coagulation du sang, • ecchymoses, • gonflement du visage. Effets indésirables très rares : peuvent affecter 1 personne sur 10 000 au maximum • saignement sous la peau ou autour de l’œil, • infection aux sites de saignement, • règles abondantes, • saignement provenant du pénis, de l’oreille ou de tumeurs cutanées pré-existantes. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Kengrexal

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette et l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Solution reconstituée : la poudre doit être reconstituée immédiatement avant la dilution et l’utilisation. Ne pas réfrigérer. Solution diluée : Du point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution/dilution écarte le risque de contamination microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Kengrexal La substance active est le cangrélor. Chaque flacon contient 50 mg de cangrélor. Après reconstitution, 1 mL de solution à diluer contient 10 mg de cangrélor et après dilution, 1 mL de solution contient 200 microgrammes de cangrélor. Les autres composants sont le mannitol, le sorbitol et l’hydroxyde de sodium pour l’ajustement du pH. Comment se présente Kengrexal et contenu de l’emballage extérieur Poudre pour solution à diluer pour solution injectable/pour perfusion dans un flacon en verre. Kengrexal est une poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc cassé. Kengrexal est disponible en conditionnements de 10 flacons. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo, 26/A 43122 Parma Italie

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Fabricant Diapharm GmbH & CO. KG Am Mittelhafen 56 48155 Münster Allemagne Amryt Pharmaceuticals Designated Activity Company 45 Mespil Road, Dublin 4, D04 W2F1, Irlande Chiesi Farmaceutici S.p.A. via San Leonardo, 96 43122 Parma, Italie Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Ferrer Benelux B.V. Tél/Tel: +31 (0)88 – 2045 888

Lietuva Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: +43 1 4073919 България Chiesi Bulgaria EOOD Teл.: + 359 29201205

Luxembourg/Luxemburg Ferrer Benelux B.V. Tél/Tel: +31 (0)88 – 2045 888 Česká republika Chiesi CZ s.r.o. Tel: +420 261221745

Magyarország Chiesi Hungary Kft. Tel.: +36-1-429 1060 Danmark Chiesi Pharma AB Tlf.: +46 8 753 35 20

Malte Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791 Deutschland Ferrer Deutschland GmbH Tel: +49 (0) 2407 502311-0

Nederland Ferrer Benelux B.V. Tél/Tel: +31 (0)88 – 2045 888 Eesti Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: +43 1 4073919

Norge Chiesi Pharma AB Tlf: +46 8 753 35 20 Ελλάδα Chiesi Hellas AEBE Τηλ: + 30 210 6179763

Österreich Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919 España Ferrer Farma, S.A. Tel: +34 93 600 3700

Polska Ferrer Internacional, S.A. Tel.: +48 518 630 955

France Bioprojet Pharma +33 (0)1 47 03 66 33

Portugal Ferrer Portugal, S.A Tel: +351 214449600

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Hrvatska Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

România Chiesi Romania S.R.L. Tel: + 40 212023642 Ireland Chiesi Farmaceutici S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Slovenija Chiesi Slovenija d.o.o. Tel: + 386-1-43 00 901 Ísland Chiesi Pharma AB Tlf: +46 8 753 35 20

Slovenská republika Chiesi Slovakia s.r.o. Tel: + 421 259300060 Italia Chiesi Italia S.p.A. Tel: + 39 0521 2791

Suomi/Finland Chiesi Pharma AB Tlf: +46 8 753 35 20 Κύπρος Chiesi Farmaceutici S.p.A. Τηλ: + 39 0521 2791

Sverige Chiesi Pharma AB Tlf: +46 8 753 35 20 Latvija Chiesi Pharmaceuticals GmbH Tel: + 43 1 4073919

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. ---------------------------------------------------------------------------------------------------- Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé : Kengrexal doit être administré par un médecin expérimenté soit en soins coronaires aigus, soit en interventions coronaires ; il est destiné à être utilisé en milieu hospitalier dans le cadre de soins aigus spécialisés. Posologie La dose recommandée de Kengrexal pour les patients subissant une ICP est un bolus intraveineux de 30 microgrammes/kg, immédiatement suivi d’une perfusion intraveineuse de 4 microgrammes/kg/minute. Le bolus et la perfusion doivent être instaurés avant l’intervention et se poursuivre pendant au moins deux heures ou toute la durée de l’intervention, selon la durée la plus longue. À la discrétion du médecin, la perfusion peut continuer pendant quatre heures en tout, voir rubrique 5.1. Les patients doivent passer à un traitement chronique par inhibiteur oral du P2Y12. Pour la transition, une dose de charge de thérapie par inhibiteur oral du P2Y12 (clopidogrel, ticagrélor ou prasugrel) devrait être administrée immédiatement après l’arrêt de la perfusion de cangrélor. Alternativement, une dose de charge de prasugrel, mais non de clopidogrel, peut être administrée jusqu’à 30 minutes avant la fin de la perfusion. Une dose de charge standard de ticagrélor peut être administrée à tout moment pendant la perfusion de cangrélor, voir rubrique 4.5.

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Instructions pour la préparation Des procédures aseptiques doivent être utilisées pour la préparation de Kengrexal. Le flacon doit être reconstitué immédiatement avant la dilution et l’utilisation. Reconstituer chaque flacon de 50 mg en y ajoutant 5 mL d’eau stérile pour préparations injectables. Faire tournoyer doucement jusqu’à ce que toute la substance soit dissoute. Éviter d’agiter vigoureusement. Attendre que la mousse se stabilise, s’il y a lieu. S’assurer que le contenu du flacon est entièrement dissous et que la solution obtenue est limpide et incolore à jaune clair. Ne pas utiliser sans diluer. Avant administration, les 5 mL de solution reconstituée doivent être prélevés dans chaque flacon et doivent être dilués avec 250 mL d’une solution à 9 mg/mL de chlorure de sodium (0,9 %) pour injections ou avec une solution de glucose (5 %) pour injection. Mélanger soigneusement le contenu de la poche. Après reconstitution, le médicament doit être inspecté visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules. Kengrexal est administré selon un schéma qui dépend du poids et constitué d’un bolus intraveineux initial suivi d’une perfusion intraveineuse. Le bolus et la perfusion doivent être administrés à partir de la solution à perfuser. Cette dilution donnera une concentration de 200 microgrammes/mL, quantité qui devrait suffire pour au moins deux heures d’administration, selon les besoins. Les patients pesant 100 kg et plus nécessiteront au moins deux poches.

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