RETSEVMO 40 mg, comprimé pelliculé

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 40 mg, gélules Retsevmo 80 mg, gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Retsevmo 40 mg, gélules Chaque gélule contient 40 mg de selpercatinib. Retsevmo 80 mg, gélules Chaque gélule contient 80 mg de selpercatinib. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélules. Retsevmo 40 mg, gélules Gélule grise opaque, 6 x 18 mm (taille 2), avec les mentions « Lilly », « 3977 » et « 40 mg » imprimées à l’encre noire. Retsevmo 80 mg, gélules Gélule bleue opaque, 8 x 22 mm (taille 0), avec les mentions « Lilly », « 2980 » et « 80 mg » imprimées à l’encre noire.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Retsevmo est indiqué en monothérapie dans le traitement des adultes atteints : – d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé présentant une fusion du gène RET non précédemment traités par un inhibiteur de RET. Pour la sélection des patients basée sur les biomarqueurs, voir rubrique 4.2. Retsevmo est indiqué en monothérapie dans le traitement des adultes et des patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus atteints : – d’un cancer de la thyroïde avancé présentant une fusion du gène RET réfractaire à l’iode radioactif (si un traitement par iode radioactif est approprié). Pour la sélection des patients basée sur les biomarqueurs, voir rubrique 4.2. – d’un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) avancé présentant une mutation du gène RET. Pour la sélection des patients basée sur les biomarqueurs, voir rubrique 4.2.

– de tumeurs solides avancées présentant une fusion du gène RET, quand les options thérapeutiques ne ciblant pas le gène RET apportent un bénéfice clinique limité, ou ont été épuisées (voir rubriques 4.4 et 5.1). Pour la sélection des patients basée sur les biomarqueurs, voir rubrique 4.2.

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4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Retsevmo doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Sélection des patients Avant d’instaurer un traitement par Retsevmo, la présence d’une mutation (dans le CMT) ou d’une fusion (pour tous les autres types de tumeurs) du gène RET doit être évaluée à l’aide d’un test de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE pour l’utilisation prévue correspondante. Dans le cas où un DIV portant le marquage CE n’est pas disponible, cela doit être évalué par un autre test validé. Posologie La dose recommandée de Retsevmo chez les patients âgés de 12 ans et plus sur la base du poids corporel est : - moins de 50 kg : 120 mg deux fois par jour. - 50 kg ou plus : 160 mg deux fois par jour. La dose recommandée de Retsevmo chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 12 ans est basée sur les catégories suivantes de surface corporelle (SC) (Tableau 1) : Tableau 1 Dose recommandée pour les patients pédiatriques de 2 ans à moins de 12 ans

Surface corporelle (SC) Dose recommandée 0,45 à 0,65 m2 40 mg trois fois par jour 0,66 à 1,08 m2 80 mg deux fois par jour 1,09 à 1,52 m2 120 mg deux fois par jour ≥1,53 m2 160 mg deux fois par jour Retsevmo n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques dont la surface corporelle est inférieure à 0,45 m2. Des comprimés sont disponibles pour les patients pédiatriques qui ne sont pas en mesure d’avaler des gélules (se reporter au RCP des comprimés). En cas de vomissement ou d’omission d’une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire mais prendre la dose suivante à l’heure prévue. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. La dose de selpercatinib doit être réduite de 50 % en cas de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A. En cas d’arrêt de l’inhibiteur du CYP3A, la dose de selpercatinib doit être augmentée (après 3-5 demi-vies de l’inhibiteur) jusqu’à la dose qui était utilisée avant de commencer l’inhibiteur. Adaptations posologiques La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose. Les modifications de dose de Retsevmo sont résumées dans les Tableaux 2 et 3.

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Tableau 2 : Modifications de dose recommandées pour Retsevmo en cas d’effets indésirables en fonction du poids corporel et de la SC

*Arrêter définitivement le traitement par selpercatinib chez les patients ne pouvant pas tolérer trois réductions de dose Les modifications de dose chez les patients pédiatriques en cas d’effets indésirables doivent être déterminées en fonction de la dose actuelle et de l’approche de modification progressive du niveau de dose, comme décrit pour les effets indésirables chez les adultes mentionnés ci-dessous (Tableau 3), sauf indication contraire.

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Tableau 3 : Modifications de dose recommandées en cas d’effets indésirables

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Grade 3 ou 4 • Le traitement par selpercatinib doit être interrompu jusqu’au retour à l’état initial. Reprendre le traitement à une dose réduite. • Si les événements de grade 4 réapparaissent après une modification de la dose, arrêter définitivement le traitement par selpercatinib. Populations particulières Sujets âgés Aucune adaptation de la posologie n’est requise en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2). Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée en termes d’effets indésirables apparus pendant le traitement ni en termes d’efficacité du selpercatinib entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. Les données disponibles sont limitées chez les patients âgés de 75 ans et plus. Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale ni chez les patients sous dialyse (rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Une surveillance étroite des patients atteints d’insuffisance hépatique est importante. Aucune adaptation de la posologie n’est requise pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A) ou modérée (Child-Pugh de classe B). Chez les adultes atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C), la posologie recommandée est de 80 mg de selpercatinib deux fois par jour (rubrique 5.2). L’utilisation du selpercatinib n’a pas été étudiée chez les patients âgés de moins de 18 ans atteints d’insuffisance hépatique. Le traitement des patients âgés de moins de 18 ans atteints d’insuffisance hépatique sévère doit être instauré avec prudence, et les ajustements posologiques doivent être guidés par le jugement clinique et la tolérance individuelle du patient. Pour les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans atteints d’insuffisance hépatique sévère, la dose initiale recommandée est présentée dans le Tableau 4. Tableau 4 Dose initiale recommandée pour les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans atteints d’insuffisance hépatique sévère

Surface corporelle Dose initiale recommandée 0,45 à 0,65 m2 40 mg une fois par jour 0,66 à 1,08 m2 40 mg deux fois par jour 1,09 à 1,52 m2 40 mg deux fois par jour ≥ 1,53 m2 80 mg deux fois par jour Population pédiatrique Retsevmo ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans, car aucune donnée n’est disponible. Retsevmo peut être utilisé à partir de l’âge de 2 ans et plus dans le traitement des patients atteints d’un CMT présentant une mutation du gène RET, d’un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET et de tumeurs solides présentant une fusion du gène RET (voir rubriques 4.4 et 5.1). La posologie des patients âgés de 12 ans et plus doit être déterminée en fonction du poids corporel (voir rubrique 4.2). La posologie des patients âgés de 2 à moins de 12 ans doit être déterminée en fonction de la surface corporelle (voir rubrique 4.2). Sur la base des résultats d’une étude préclinique (voir rubrique 5.3), une surveillance des cartilages de croissance non soudés doit être effectuée chez les patients adolescents. Une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé en fonction de la sévérité de toute anomalie du cartilage de croissance et sur la base d’une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.

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Mode d’administration Retsevmo doit être administré par voie orale. Les gélules doivent être avalées entières (elles ne doivent pas être ouvertes, écrasées ou mâchées avant d’être avalées) et peuvent être prises avec ou sans nourriture. Des comprimés sont disponibles pour les patients pédiatriques qui ne sont pas en mesure d’avaler des gélules (se reporter au RCP des comprimés). Les patients doivent prendre le traitement chaque jour approximativement à la même heure. En cas d’utilisation concomitante avec un inhibiteur de la pompe à protons, Retsevmo doit être pris au cours d’un repas (voir rubrique 4.5). Retsevmo doit être administré 2 heures avant ou 10 heures après la prise d’antagonistes du récepteur H2 (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Efficacité sur tous les types de tumeurs Le bénéfice du selpercatinib a été établi dans des essais à bras unique portant sur un échantillon relativement faible de patients chez lesquels les tumeurs présentaient des fusions du gène RET. Des effets bénéfiques du selpercatinib ont été déterminés sur la base du taux de réponse objective et de la durée de la réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. L’effet peut être quantitativement différent en fonction du type de tumeur, ainsi que des altérations génomiques concomitantes (voir rubrique 5.1). Pour ces raisons, le selpercatinib doit être utilisé uniquement en cas d’absence d’options thérapeutiques pour lesquelles un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque ces options thérapeutiques ont été épuisées (c’est-à-dire lorsqu’il n’y a pas d’options thérapeutiques satisfaisantes). Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoire Des cas de PID/pneumopathie inflammatoire sévères, menaçant le pronostic vital ou d’issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique 4.8). La survenue de symptômes pulmonaires évocateurs d’une PID/pneumopathie inflammatoire chez les patients doit être surveillée. Le traitement par selpercatinib doit être interrompu et les patients doivent être rapidement examinés à la recherche d’une PID s’ils présentent des symptômes respiratoires aigus ou une aggravation des symptômes respiratoires évocateurs d’une PID (par exemple, dyspnée, toux et fièvre), et doivent être traités de façon médicalement appropriée. En fonction de la sévérité de la PID/pneumopathie inflammatoire, le traitement par selpercatinib doit être interrompu, poursuivi à dose réduite ou définitivement arrêté (voir rubrique 4.2). Élévation du taux d’alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT) Une élévation du taux d’ALAT et d’ASAT de grade ≥ 3 a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique 4.8). Une surveillance des taux d’ALAT et d’ASAT doit être réalisée avant initiation du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, tous les mois pendant les 3 mois de traitement suivants et si cliniquement indiqué. En fonction de la sévérité de l’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT, il peut être nécessaire de modifier la posologie de selpercatinib (voir rubrique 4.2). Hypertension artérielle Une hypertension artérielle a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique 4.8). La pression artérielle doit être contrôlée avant de débuter le traitement par selpercatinib, surveillée pendant le traitement et une prise en charge adaptée par un traitement antihypertenseur

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devra être mise en place si nécessaire. En fonction de la sévérité de l’élévation de la pression artérielle, il peut être nécessaire de modifier la dose de selpercatinib (voir rubrique 4.2). En l’absence de contrôle de l’hypertension artérielle cliniquement significative malgré un traitement adapté par antihypertenseur, le selpercatinib doit être arrêté définitivement. Allongement de l’intervalle QT Un allongement de l’intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique 5.1). Le selpercatinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des pathologies telles que le syndrome du QT long congénital ou acquis, ou d’autres pathologies qui prédisposent aux arythmies. Avant de débuter le traitement par selpercatinib, les patients doivent présenter une valeur de l’intervalle QTcF ≤ 470 ms (≤ 440 ms pour les patients âgés de moins de 12 ans) et un bilan des électrolytes sériques dans les normes. Une surveillance de l’électrocardiogramme et un dosage des électrolytes sériques doivent être réalisés 1 semaine après le début du traitement par selpercatinib, puis au moins une fois par mois pendant les 6 premiers mois et si cliniquement indiqué. La fréquence de la surveillance doit être adaptée en fonction de facteurs de risque incluant la diarrhée, les vomissements et/ou les nausées. Avant de débuter le traitement par selpercatinib et en cours de traitement, il conviendra de corriger toutes hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie. La surveillance de l’intervalle QT par des ECG devra être plus fréquente chez les patients traités concomitamment par des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT. Une interruption du traitement ou une modification de la dose de selpercatinib peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2). Hypothyroïdie Une hypothyroïdie a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’effectuer chez tous les patients des analyses biologiques pour évaluer la fonction thyroïdienne avant le début du traitement. Les patients présentant une hypothyroïdie préexistante doivent être traités conformément à la pratique médicale courante avant le début du traitement par selpercatinib. Tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche de signes et symptômes de dysfonctionnement thyroïdien pendant le traitement par selpercatinib. La fonction thyroïdienne doit être surveillée régulièrement tout au long du traitement par selpercatinib. Les patients qui développent un dysfonctionnement thyroïdien doivent être traités conformément à la pratique médicale courante, cependant des patients pourraient avoir une réponse insuffisante à la substitution par la lévothyroxine (T4) car le selpercatinib peut inhiber la conversion de la lévothyroxine en triiodothyronine (T3) et une supplémentation en liothyronine pourrait être nécessaire (voir rubrique 4.5). Inducteurs puissants du CYP3A4 L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de diminution de l’efficacité du selpercatinib (voir rubrique 4.5). Femmes en âge de procréer/Contraception féminine et masculine Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib (voir rubrique 4.6). Fertilité Compte tenu des résultats de sécurité précliniques, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir rubriques 4.6 et 5.3). Avant initiation du traitement, une préservation de la fertilité doit être conseillée aux hommes et aux femmes.

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Hypersensibilité Une hypersensibilité a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib, majoritairement chez des patients présentant un CBNPC préalablement traités par immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1 (voir rubrique 4.8). Les signes et symptômes d’hypersensibilité ont inclus fièvre, éruption cutanée et arthralgies ou myalgies, accompagnés d’une diminution du nombre de plaquettes ou d’une élévation du taux des aminotransférases. En cas d’hypersensibilité, interrompre le traitement par selpercatinib et débuter un traitement par corticostéroïdes. En fonction de la sévérité de la réaction d’hypersensibilité, il peut être nécessaire de modifier la dose de selpercatinib (voir rubrique 4.2). Le traitement par corticostéroïdes doit être poursuivi jusqu’à ce que le patient atteigne la dose cible, puis une diminution progressive de cette corticothérapie sera réalisée. Le traitement par selpercatinib doit être arrêté définitivement en cas de récidive de l’hypersensibilité. Hémorragies Des événements hémorragiques graves, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique 4.8). En cas de survenue d’une hémorragie sévère récidivante ou mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Syndrome de lyse tumorale (SLT) Des cas de SLT ont été observés chez des patients traités par selpercatinib. Les facteurs de risque du SLT incluent une forte masse tumorale, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance rapprochée et être traités selon les recommandations cliniques. Une prophylaxie appropriée comprenant une hydratation doit être envisagée. Épiphysiolyse de la tête fémorale chez les patients pédiatriques Une épiphysiolyse de la tête fémorale a été rapportée chez des patients pédiatriques (<18 ans) traités par selpercatinib (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme évocateur d’une épiphysiolyse de la tête fémorale et traités selon les recommandations médicales et chirurgicales appropriées. Réactions cutanées sévères (SCAR) Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), qui peut mettre en jeu le pronostic vital ou être fatal, a été rapporté en association avec le traitement par selpercatinib (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés des signes de réactions cutanées sévères et doivent consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de tout signes ou symptômes évocateurs. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, le selpercatinib doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif envisagé (le cas échéant). Si le patient a développé une réaction cutanée sévère telle que le SJS lors d’un traitement par selpercatinib, le traitement par selpercatinib ne doit en aucun cas être repris chez ce patient.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du selpercatinib Le selpercatinib est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments susceptibles d’avoir une influence sur l’activité de l’enzyme CYP3A4 peuvent donc altérer la pharmacocinétique du selpercatinib. Le selpercatinib est un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) in vitro, cependant ces transporteurs ne semblent pas limiter l’absorption orale du

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selpercatinib, puisque sa biodisponibilité orale est de 73 % et que l’exposition n’a été augmentée que de façon minimale par la co-administration de l’inhibiteur de la P-gp rifampicine (augmentation d’environ 6,5 % et 19 % respectivement de l’ASC0-24 et de la Cmax du selpercatinib). Agents susceptibles d’accroître les concentrations plasmatiques du selpercatinib La co-administration d’une dose unique de 160 mg de selpercatinib avec l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté la Cmax et l’ASC du selpercatinib respectivement de 30 % et de 130 %, comparativement au selpercatinib administré seul. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp, doivent être concomitamment administrés, incluant (liste non exhaustive) le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le posaconazole et la néfazodone, la dose de selpercatinib doit être réduite (voir rubrique 4.2). Agents susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques du selpercatinib La co-administration de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution d’environ 87 % et 70 % respectivement de l’ASC et de la Cmax du selpercatinib, par rapport au selpercatinib administré seul. En conséquence, l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4, incluant (liste non exhaustive) la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée. Effets du selpercatinib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments (augmentation de la concentration plasmatique) Substrats sensibles du CYP2C8 Le selpercatinib a augmenté la Cmax et l’ASC du répaglinide (un substrat du CYP2C8) respectivement d’environ 91 % et 188 %. En conséquence, la co-administration avec des substrats sensibles du CYP2C8 (par exemple amodiaquine, cérivastatine, enzalutamide, paclitaxel, répaglinide, torasémide, sorafénib, rosiglitazone, buprénorphine, sélexipag, dasabuvir et montélukast) doit être évitée. Substrats sensibles du CYP3A4 Le selpercatinib a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam (un substrat du CYP3A4) respectivement d’environ 39 % et 54 %. En conséquence, une utilisation concomitante avec des substrats sensibles du CYP3A4 (par exemple alfentanil, avanafil, buspirone, conivaptan, darifénacine, darunavir, ébastine, lomitapide, lovastatine, midazolam, naloxégol, nisoldipine, saquinavir, simvastatine, tipranavir, triazolam, vardénafil) doit être évitée. Co-administration avec des médicaments qui affectent le pH gastrique La solubilité du selpercatinib dépend du pH : elle diminue lorsque le pH augmente. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée sur la pharmacocinétique du selpercatinib co-administré avec plusieurs doses quotidiennes de ranitidine (antagoniste du récepteur H2) administrées 2 heures après la dose de selpercatinib. Co-administration avec des médicaments inhibiteurs de la pompe à protons La co-administration avec plusieurs doses quotidiennes d’oméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) a diminué l’ASC0-inf et la Cmax du selpercatinib lorsqu’il était administré sans nourriture. La co-administration avec plusieurs doses quotidiennes d’oméprazole n’a pas modifié significativement l’ASC0-inf et la Cmax de Retsevmo lorsqu’il était administré avec de la nourriture. Co-administration avec des médicaments substrats de transporteurs Le selpercatinib inhibe le transporteur rénal multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1). Des interactions in vivo du selpercatinib avec des substrats cliniquement pertinents de MATE1, comme la créatinine, pourraient se produire (voir rubrique 5.2). Le selpercatinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp et de la BCRP. In vivo, le selpercatinib a augmenté la Cmax et l'ASC du dabigatran, un substrat de la P-gp, de 43 % et 38 %, respectivement.

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Par conséquent, il convient d’être prudent lors de la prise d’un substrat sensible de la P-gp (par exemple, fexofénadine, dabigatran étexilate, colchicine, saxagliptine), et en particulier ceux dont l'index thérapeutique est étroit (par exemple, digoxine) (voir rubrique 5.2). In vivo, le selpercatinib a augmenté la Cmax et l’ASC de la rosuvastatine, un substrat de la BCRP, de 71 % et 80 %, respectivement. Il convient d’être prudent lors de la prise d’un substrat de la BCRP (par exemple, rosuvastatine, prazosine) (voir rubrique 5.2). Médicaments susceptibles d’être moins efficaces lorsqu’ils sont administrés avec le selpercatinib Le selpercatinib pourrait inhiber la D2 déiodinase et ainsi diminuer la conversion de la lévothyroxine (T4) en triiodothyronine (T3). Les patients pourraient donc avoir une réponse insuffisante à la substitution par la lévothyroxine et une supplémentation par la liothyronine pourrait être nécessaire (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception féminine et masculine Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib. Grossesse Il n’existe pas de donnée sur l’utilisation du selpercatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Retsevmo n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthode efficace de contraception. Retsevmo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels encourus par le fœtus. Allaitement On ne sait pas si le selpercatinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau- nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par Retsevmo et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose. Fertilité Aucune donnée sur l’effet du selpercatinib sur la fertilité humaine n’est disponible. Compte tenu des résultats issus des études menées chez l’animal, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir rubrique 5.3). Avant initiation du traitement, une préservation de la fertilité doit être conseillée aux hommes et aux femmes.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Retsevmo peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence s’impose lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, puisque les patients sont susceptibles de présenter une fatigue ou des sensations vertigineuses au cours du traitement par Retsevmo (voir rubrique 4.8).

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4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables (EIs) rapportés chez les patients traités par selpercatinib dans le cadre d’une étude clinique d’escalade de doses de phase I/II ouverte, multicentrique (LIBRETTO-001) et de deux études cliniques de phase III comparatives, ouvertes, multicentriques et randomisées (LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531) sont résumés. Les EIs graves les plus fréquents (≥ 1,0 %) sont pneumonie (5,3 %), hémorragie (2,4 %), douleur abdominale (2,1 %), diminution du taux de sodium sanguin (2,0 %), diarrhée (1,5 %), hypersensibilité (1,4 %), vomissements (1,3 %), augmentation de la créatinine sanguine (1,3 %), fièvre (1,3 %), infections des voies urinaires (1,3 %), élévation des ALAT (1,0 %) et élévation des ASAT (1,0 %). L’arrêt définitif de Retsevmo suite à un effet indésirable survenu lors du traitement, indépendamment de la relation de causalité au traitement, a eu lieu chez 8,8 % des patients. Les EIs les plus fréquents ayant mené à un arrêt définitif (3 patients ou plus) étaient : élévation des ALAT (0,7 %), fatigue (0,5 %), élévation des ASAT (0,4 %), augmentation de la bilirubine sanguine (0,3 %), pneumonie (0,3 %), thrombocytopénie (0,3 %), hémorragie (0,3 %) et hypersensibilité (0,3 %). Liste tabulée des effets indésirables La fréquence et la sévérité des EIs rapportés chez les patients traités par selpercatinib dans l’étude clinique LIBRETTO-001, l’étude clinique LIBRETTO-431 et l’étude clinique LIBRETTO-531 sont présentés dans le Tableau 5. Les EIs sont présentés par classes de systèmes d’organes selon la classification MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies par la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). La durée médiane de traitement par selpercatinib a été de 30,09 mois pour l’étude clinique LIBRETTO-001, de 16,7 mois pour l’étude clinique LIBRETTO-431 et de 14,9 mois pour l’étude clinique LIBRETTO-531. Tableau 5 : Effets indésirables chez les patients traités par selpercatinib (N=1 188)

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a Les infections des voies urinaires comprennent infection des voies urinaires, cystite, urosepsis, infection des voies urinaires à Escherichia, pyélonéphrite à Escherichia, infection rénale, présence de nitrites dans les urines, pyélonéphrite, urétrite, infection bactérienne des voies urinaires et infection fongique de l’appareil génito-urinaire. b Pneumonie inclut pneumonie, infection pulmonaire, pneumopathie d’inhalation, empyème, condensation pulmonaire, infection pleurale, pneumonie bactérienne, pneumonie staphylococcique, pneumonie atypique,

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abcès pulmonaire, pneumonie à pneumocystis jirovecii, pneumonie pneumococcique, pneumonie à virus respiratoire syncytial, épanchement pleural infecté et pneumonie virale.

c Les réactions d’hypersensibilité ont été caractérisées par une éruption maculo-papuleuse souvent précédée de fièvre avec des arthralgies/myalgies associées pendant le premier cycle de traitement du patient (généralement entre les jours 7-21).

d Hypersensibilité inclut hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité. e Céphalée inclut céphalée, céphalée sinusale et céphalée de tension. f Sensation vertigineuse inclut sensation vertigineuse, vertige, prodrome de syncope et sensation vertigineuse posturale.

g Allongement du QT à l’électrocardiogramme inclut allongement du QT à l’électrocardiogramme et intervalle QT anormal à l’électrocardiogramme. h Hypertension artérielle inclut hypertension et augmentation de la tension artérielle. i Hémorragie inclut épistaxis, hémoptysie, contusion, hématurie, hémorragie rectale, hémorragie vaginale, hémorragie cérébrale, hématome traumatique, présence de sang dans l'urine, hémorragie conjonctivale, ecchymose, saignement gingival, hématochézie, pétéchie, vésicule sanguine, hématome spontané, hématome de la paroi abdominale, hémorragie anale, angine bulleuse hémorragique, coagulation intravasculaire disséminée, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, hémorragie gastrointestinale, hémorragie intracrânienne, hémorragie sous-cutanée, hémorragie hémorroïdale, hématome hépatique, hémorragie intra- abdominale, hémorragie buccale, hémorragie œsophagienne, hématome pelvien, hématome périorbitaire, hémorragie périorbitaire, hémorragie pharyngée, contusion pulmonaire, purpura, hématome rétropéritonéal, hémorragie cutanée, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie intestinale diverticulaire, hématome oculaire, hématémèse, hémorragie, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie hépatique, hémorragie laryngée, hémorragie gastrointestinale basse, méléna, ménorragie, sang occulte positif, hémorragie post-intervention, hémorragie post-ménopausique, hémorragie rétinienne, hémorragie sclérale, hémorragie sous-durale, hémothorax traumatique, hémorragie tumorale, hémorragie gastrointestinale haute, hémorragie utérine, hématome au site de ponction vasculaire, hémarthrose et hématome. j Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire inclut pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire, pneumopathie radique, affection pulmonaire restrictive, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite, bronchiolite, histiocytose à cellules de Langerhans, poumon radique, maladie pulmonaire cystique, infiltration pulmonaire et opacité pulmonaire. k Diarrhée inclut diarrhée, incontinence anale, défécation urgente, selles fréquentes et hypermotilité gastrointestinale. l Sécheresse buccale inclut sécheresse buccale et sécheresse des muqueuses. m Douleur abdominale inclut douleur abdominale, douleur abdominale haute, inconfort abdominal,

douleur abdominale basse et douleur gastrointestinale. n Vomissement inclut vomissement, haut-le-cœur et régurgitation. o Stomatite inclut stomatite, ulcération buccale, inflammation des muqueuses et formation de cloques sur les

muqueuses buccales. p Ascite chyleuse inclut l'ascite chyleuse (MedDRA LLTs). q Eruption cutanée inclut éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse, dermatite, desquamation de la peau, éruption maculaire, éruption érythémateuse, urticaire, dermatite allergique, éruption cutanée exfoliative, éruption papuleuse, éruption morbilliforme, prurit, éruption vésiculaire, éruption papillon, éruption folliculaire, éruption généralisée, éruption pustuleuse et réaction cutanée. r D’après les données de post-commercialisation. s Une épiphysiolyse de la tête fémorale a été fréquemment observée (6,4 %) chez les patients pédiatriques (< 18 ans) traités par selpercatinib (n=47). t Une dysfonction érectile a été très fréquemment observée (12,4 %) chez des hommes traités par selpercatinib dans les études cliniques (n=986).

u Œdème inclut œdème périphérique, œdème du visage, œdème périorbitaire, gonflement du visage, œdème localisé, gonflement périphérique, œdème généralisé, œdème des paupières, gonflement des yeux, lymphœdème, œdème génital, gonflement scrotal, œdème angioneurotique, œdème des yeux, œdème, œdème scrotal, œdème cutané, gonflement, œdème orbitaire, gonflement des testicules, gonflement vulvovaginal, gonflement orbitaire, œdème du pénis, gonflement périorbitaire et gonflement de la paupière. v Fatigue inclut fatigue, asthénie et malaise. w D’après les résultats d’analyses biologiques. Le pourcentage est calculé sur la base d’un dénominateur défini

comme le nombre de patients pour lesquels des valeurs à l’inclusion et au moins une valeur après l’inclusion étaient présentes.

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Description d’effets indésirables sélectionnés chez les patients traités par selpercatinib Élévations des transaminases (élévation de l’ASAT/ALAT) D’après les résultats des analyses biologiques, des élévations des taux d’ALAT et d’ASAT ont été rapportées respectivement chez 59,4 % et 61 % des patients. Des élévations des taux d’ALAT ou d’ASAT de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement chez 14,1 % et 9,5 % des patients. Dans l’étude clinique LIBRETTO-001, le délai médian de première apparition était de 4,7 semaines pour l’élévation de l’ASAT (intervalle : 0,7 ; 227,9) et de 4,4 semaines pour l’élévation de l’ALAT (intervalle : 0,9 ; 186,1). Dans l’étude clinique LIBRETTO-431, le délai médian de première apparition était de 5,1 semaines pour l’élévation de l’ASAT (intervalle : 0,7 ; 88,1), et de 5,1 semaines pour l’élévation de l’ALAT (intervalle : 0,7 ; 110,9). Dans l’étude clinique LIBRETTO-531, le délai médian de première apparition était de 6,1 semaines pour l’élévation de l’ASAT (intervalle : 0,1 ; 85,1), et de 6,1 semaines pour l’élévation de l’ALAT (intervalle : 0,1 ; 85,1). Une modification de la dose est recommandée chez les patients qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l’ALAT ou de l’ASAT (voir rubrique 4.2). Allongement de l’intervalle QT Parmi les 837 patients de l’étude clinique LIBRETTO-001 qui ont eu des ECG, une revue des données a montré que 8,1 % des patients présentaient un intervalle QTcF maximal > 500 ms après l’inclusion et que 21,6 % des patients présentaient une augmentation maximale de l’intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur obtenue avant le début du traitement. Parmi les 156 patients de l’étude clinique LIBRETTO-431 qui ont eu des ECG, 5,1 % des patients présentaient un intervalle QTcF maximal > 500 ms après l’inclusion, et 16,7 % des patients présentaient une augmentation maximale de l’intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur obtenue à l’inclusion. Parmi les 191 patients de l’étude clinique LIBRETTO-531 qui ont eu des ECG, 3,7 % des patients présentaient un intervalle QTcF maximal > 500 ms après l’inclusion, et 17,8 % des patients présentaient une augmentation maximale de l’intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur à l’inclusion. Dans les études cliniques LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531, aucun cas de torsades de pointes, d’arythmies, de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire ou de flutter ventriculaire de grade ≥3 ou cliniquement significatifs apparus pendant le traitement n’a été rapporté. Des événements fatals de mort subite et d’arrêt cardiaque ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents médicaux cardiaques significatifs. Dans l’ensemble des études cliniques, deux patients (0,2 %) ont interrompu le traitement par selpercatinib en raison d’un allongement de l’intervalle QT. Une interruption du traitement ou une modification de la dose de Retsevmo peuvent être nécessaires (voir rubriques 4.2 et 4.4). Hypertension artérielle Chez les 837 patients dont la pression artérielle a été mesurée dans l’étude LIBRETTO-001, l’augmentation maximale médiane de la pression systolique depuis la valeur à l’inclusion a été de 32 mm Hg (intervalle : –15 ; +100). Les résultats étaient similaires pour la pression artérielle diastolique, mais avec des augmentations moins importantes. Dans LIBRETTO-001, seulement 10,3 % des patients ont conservé leur tension artérielle de l’inclusion pendant le traitement, 40,7 % ont eu une augmentation de 1 grade, 38,5 % de 2 grades et 9,8 % de 3 grades. Un évènement indésirable d’hypertension lors du traitement a été rapporté chez 44,8 % des patients avec hypertension connue (28,2 % de grade 3 ou 4) et 41,7 % des patients sans hypertension connue (14,1 % de grade 3 ou 4). Chez les 154 patients traités par selpercatinib dont la pression artérielle a été mesurée dans LIBRETTO-431, 23,4 % des patients ont conservé leur grade initial pendant le traitement, 49,4 % ont connu une augmentation de 1 grade de sévérité, 22,7 % ont connu une augmentation de 2 grades de sévérité, et 3,3 % ont connu une augmentation de 3 grades de sévérité. Chez les 192 patients traités par selpercatinib dont la pression artérielle a été mesurée dans LIBRETTO-531, 20,8 % des patients ont conservé leur grade initial pendant le traitement, 43,8 % ont connu une augmentation de 1 grade de sévérité, 27,6 % ont connu une augmentation de 2 grades de sévérité, et 6,8 % ont connu une augmentation de 3 grades de sévérité. Dans l’ensemble, un total de 19,8 % des patients dans LIBRETTO-001, de 20,3% des patients dans LIBRETTO-431, et de 19,2 % des patients dans LIBRETTO-531, ont présenté une hypertension de grade 3 (définie par une pression artérielle systolique maximale supérieure à 160 mmHg).

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Une hypertension de grade 4 survenue pendant le traitement a été rapportée chez 0,1 % des patients dans LIBRETTO-001 et chez aucun patient dans LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531. Deux patients (0,2%) ont définitivement arrêté le traitement en raison d’une hypertension dans LIBRETTO-001 et aucun patient dans LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531. Une modification de la dose est recommandée pour les patients chez lesquels une hypertension survient (voir rubrique 4.2). En l’absence de contrôle de l’hypertension artérielle cliniquement significative malgré un traitement adapté par antihypertenseur, le selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.4). Hypersensibilité Les signes et symptômes d’hypersensibilité ont inclus fièvre, éruption cutanée et arthralgies ou myalgies, accompagnés d’une diminution du nombre de plaquettes ou d’une élévation des aminotransférases. Dans l’étude clinique LIBRETTO-001, 24,0 % (201/837) des patients traités par selpercatinib ont été préalablement traités par une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1. L’hypersensibilité est survenue chez un total de 5,7 % (48/837) des patients traités par selpercatinib, y compris une hypersensibilité de grade 3 chez 1,9 % (16/837) des patients. Sur les 48 patients ayant développé une hypersensibilité dans LIBRETTO-001, 54,2 % (26/48) avaient un CBNPC et avaient été préalablement traités par une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1. Une hypersensibilité de grade 3 est survenue chez 3,5 % (7/201) des patients traités par une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1 antérieure dans LIBRETTO-001. Dans LIBRETTO-001, le délai médian de survenue a été de 1,9 semaine (intervalle : 0,7 à 203,9 semaines) : 1,7 semaine chez les patients préalablement traités par une immunothérapie par anti- PD-1/PD-L1 et 4,4 semaines chez les patients naïfs d’immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1. Des patients atteints de CBNPC avancé ou métastatique ont été inclus dans l’étude clinique LIBRETTO-431. L’hypersensibilité est survenue chez un total de 1,9 % (3/158) des patients traités par selpercatinib, dont une hypersensibilité de grade 3 chez 0,6 % (1/158) des patients. Dans une analyse intégrée des études LIBRETTO-001 et LIBRETTO-431, parmi les patients atteints de CBNPC ayant reçu selpercatinib et ayant déjà été traités par un traitement anti-PD-1/PD-L1 (N=205), une hypersensibilité est survenue chez 16,6 % des patients, dont une hypersensibilité ≥ grade 3 chez 5,9 % d’entre eux. Des patients atteints de CMT avancé ou métastatique ont été inclus dans l’étude clinique LIBRETTO- 531. L’hypersensibilité est survenue chez 1 patient (0,5 % (1/193)) traité par selpercatinib. Ce patient a présenté une hypersensibilité de grade 3. Une interruption du traitement ou une modification de la dose de Retsevmo peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2). Hémorragies Des événements hémorragiques de grade ≥ 3 sont survenus chez 2,5 % des patients traités par selpercatinib dans les études cliniques LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531. Dans LIBRETTO-001, cela inclut 4 patients (0,5 %) pour lesquels une issue fatale a été rapportée : deux cas d’hémorragie cérébrale, un cas d’hémorragie au site de trachéotomie et un cas d’hémoptysie. Aucun événement hémorragique fatal n’a été signalé chez les patients traités par selpercatinib dans LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531. Le délai médian de survenue a été de 34,1 semaines (intervalle : 0,1 à 234,6 semaines) dans LIBRETTO-001, de 16,8 semaines (intervalle : 1,1 à 94,1 semaines) dans LIBRETTO-431, et de 10,7 semaines (intervalle :1,0 ; 124,1 semaines) dans LIBRETTO-531. En cas de survenue d’une hémorragie sévère récidivante ou mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Autres informations concernant les populations particulières Population pédiatrique Trois patients âgés de moins de 18 ans (intervalle : 15-17) atteints d’un CMT présentant une mutation du gène RET étaient inclus dans LIBRETTO-001. Onze patients âgés de moins de 18 ans (intervalle : 2-17) atteints d’un CMT présentant une mutation du gène RET, treize patients âgés de moins de 18 ans (intervalle : 6 – 17) atteints d’un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET et six patients âgés de moins de 18 ans (intervalle : 5 – 15) atteints de tumeurs solides avec altération du gène RET, dont 3 patients avec tumeurs solides présentant une fusion du gène RET étaient inclus dans

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LIBRETTO 121. Un patient âgé de 12 ans atteint d’un CMT présentant une mutation du gène RET était inclus dans LIBRETTO-531. Des cas d’épiphysiolyse de la tête fémorale ont été rapportés chez des patients âgés de moins de 18 ans traités par selpercatinib (voir rubrique 4.4). Aucune autre donnée de sécurité particulière n’a été identifiée chez les enfants de moins de 18 ans. Liste tabulée des effets indésirables dans LIBRETTO-121 La fréquence et la sévérité des EIs rapportées chez les patients âgés de 21 ans et moins traités par selpercatinib dans l’étude LIBRETTO-121 sont présentées dans le Tableau 6. Les EIs sont présentés par classes de systèmes d’organes selon la classification MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies par la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). La durée médiane de traitement par selpercatinib a été de 30,26 mois. Tableau 6 Effets indésirables chez les patients traités par selpercatinib dans l’étude LIBRETTO-121 (N=36)

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#Sur les 36 patients de l’étude LIBRETTO-121, 31 patients étaient âgés de moins de 18 ans et 5 patients étaient âgés de 18 à 21 ans. a Les infections des voies urinaires comprennent infection des voies urinaires et cystite. b Pneumonie inclut pneumonie et pneumonie à virus respiratoire syncytial. c Les réactions d’hypersensibilité ont été caractérisées par une éruption maculo-papuleuse souvent précédée de fièvre avec des arthralgies/myalgies associées pendant le premier cycle de traitement du patient (généralement entre les jours 7-21). d Hypersensibilité inclut hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité. e Hypothyroïdie inclut hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine et augmentation de la thyroglobuline. f Allongement du QT à l’électrocardiogramme inclut allongement du QT à l’électrocardiogramme et allongement du complexe QRS à l’électrocardiogramme. g Hémorragie inclut épistaxis, hématurie, Temps de céphaline activée allongé, hémorragie anale, présence de sang dans l’urine, hémoptysie, ménorragie et hémorragie buccale. h Diarrhée inclut diarrhée et incontinence anale. i Douleur abdominale inclut douleur abdominale, douleur abdominale haute et inconfort abdominal. j Eruption cutanée inclut éruption maculo-papuleuse, éruption cutanée, éruption érythémateuse et urticaire.

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k Douleurs musculosquelettiques incluent arthralgie, douleur dans les extrémités, douleur dorsale, douleur thoracique non cardiaque, douleur osseuse, douleur thoracique musculosquelettique, douleur musculosquelettique et douleur cervicale. l Dysfonction érectile chez les patients de sexe masculin traités par selpercatinib. Dénominateur ajusté en raison d’un événement spécifique au sexe masculin (n=19) m Fatigue inclut fatigue, asthénie et malaise. n Oedème inclut œdème du visage, œdème périphérique, œdème périorbitaire, œdème généralisé, œdème localisé et gonflement. o D’après les résultats d’analyses biologiques. Le pourcentage est calculé sur la base d’un dénominateur défini comme le nombre de patients pour lesquels des valeurs à l’inclusion et au moins une valeur après l’inclusion étaient présentes. Sujets âgés Parmi les patients traités par selpercatinib dans l’étude clinique LIBRETTO-001, 24,7 % avaient entre 65 et 74 ans, 8,6 % avaient entre 75 et 84 ans et 1,0 % avaient 85 ans ou plus. Parmi les patients traités par selpercatinib dans l’étude clinique LIBRETTO-431, 26,6 % avaient entre 65 et 74 ans, 9,5 % avaient entre 75 et 84 ans et 1,3 % avaient 85 ans ou plus. Parmi les patients traités par selpercatinib dans l’étude clinique LIBRETTO-531, 20,2 % avaient entre 65 et 74 ans ou plus, 5,2 % avaient entre 75 et 84 ans et aucun n’avaient 85 ans ou plus. La fréquence des événements indésirables graves a été plus élevée chez les patients ≥ 65-74 ans (58,0%), 75-84 ans (62,5%) et ≥ 85 ans (100,0%) que chez les patients < 65 ans (46,7%) dans LIBRETTO-001. Dans LIBRETTO-431, la fréquence des événements indésirables graves a été plus élevée chez les patients ≥ 65-74 ans (38,1 %), 75-84 ans (46,7 %), ≥ 85 ans (50,0 %), que chez les patients < 65 ans (31,3 %). Dans LIBRETTO-531, la fréquence des événements indésirables graves a été plus élevée chez les patients entre 75 et 84 ans (50 %) que chez les patients < 65 ans (20,8 %) et entre 65 et 74 ans (17,9 %). Dans l’étude clinique LIBRETTO-001, la fréquence des événements indésirables ayant conduit à un arrêt du selpercatinib a été plus élevée chez les patients ≥ 65-74 ans (10,1%), 75-84 ans (19,4%) et ≥ 85 ans (37,5%) que chez les patients < 65 ans (7,6%). Dans l’étude LIBRETTO-431, la fréquence des événements indésirables ayant conduit à un arrêt du selpercatinib a été plus élevée chez les patients âgés de ≥ 65-74 ans (14,3 %), 75-84 ans (20,0 %) que chez les patients âgés de < 65 ans (7,1 %). Aucun patient âgé de ≥ 85 ans n’a arrêté le selpercatinib en raison d’un événement indésirable. Dans LIBRETTO-531, la fréquence des événements indésirables ayant conduit à un arrêt du selpercatinib a été plus élevée chez les patients entre 75 et 84 ans (10 %) et chez les patients âgés de ≥ 65-74 ans (7,7 %) que chez les patients âgés de moins de 65 ans (3,5 %). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les symptômes d’un surdosage n’ont pas été établis. En cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EX22 Mécanisme d’action Le selpercatinib est un inhibiteur du récepteur à tyrosine kinase RET (rearranged during transfection, réarrangé pendant la transfection). Le selpercatinib a inhibé le RET de type sauvage et plusieurs

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isoformes mutées du RET ainsi que le VEGFR1 et le VEGFR3, avec des valeurs de CI50 comprises entre 0,92 nM et 67,8 nM. Dans d’autres tests enzymatiques, le selpercatinib a aussi inhibé le FGFR 1, 2 et 3 à des concentrations plus élevées toujours cliniquement atteignables. Dans un test de liaison à une concentration de 1 µM de selpercatinib, une activité significative de liaison antagoniste (> 50 %) a été observée pour le transporteur de la 5-HT (sérotonine) (activité antagoniste de 70,2 %) et le récepteur adrénergique α2C (activité antagoniste de 51,7 %). La concentration de 1 µM est environ 7 fois supérieure à la concentration plasmatique non liée maximale à la dose efficace de selpercatinib. Certaines mutations ponctuelles de RET ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions in-frame de RET avec divers partenaires peuvent engendrer des protéines de fusion de RET chimériques activées constitutivement qui peuvent agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Dans des modèles de tumeur in vitro et in vivo, une activité anti-tumorale du selpercatinib a été démontrée dans des cellules présentant une activation constitutive de la protéine RET résultant de fusions et de mutations génétiques, incluant CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a présenté une activité anti-tumorale chez des souris auxquelles une tumeur positive pour la fusion de RET dérivée de patients avait été implantée par voie transcrânienne. Propriétés pharmacodynamiques Électrophysiologie cardiaque Dans une étude approfondie de l’intervalle QT avec contrôle positif chez 32 sujets sains, aucune modification importante (c’est-à-dire, > 20 ms) de l’intervalle QTcF n’a été détectée à des concentrations de selpercatinib similaires à celles observées avec un schéma posologique thérapeutique. Une analyse exposition/réponse a indiqué que des concentrations supra-thérapeutiques pourraient entraîner un allongement du QTc > 20 ms. Un allongement de l’intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par selpercatinib. Une interruption du traitement ou une modification de la dose pourraient donc être nécessaires chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4). Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité de Retsevmo a été évaluée dans une étude clinique de phase I/II, multicentrique, ouverte, à bras unique, menée chez des patients adultes atteints de CBNPC, de cancer de la thyroïde, ou d’autres tumeurs solides, avancés, présentant une fusion du gène RET ainsi que chez des patients adultes et adolescents atteints de CMT avec mutation du gène RET : l’étude clinique LIBRETTO-001. L’efficacité de Retsevmo dans le CBNPC présentant une fusion du gène RET a été confirmée dans l’étude clinique de phase III LIBRETTO-431 (voir rubrique « CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïf de traitement »). L’efficacité de Retsevmo dans le CMT présentant mutation du gène RET a été confirmée dans l’étude clinique de phase III LIBRETTO-531 (voir rubrique « Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET et naïf de traitement par vandétanib et cabozantinib (CMT) »). L’étude clinique LIBRETTO-001 comprenait deux phases : phase I (escalade de dose) et phase II (expansion de dose). L’objectif principal de la phase I était de déterminer la dose recommandée de selpercatinib pour la phase II. L’objectif principal de la phase II était d’évaluer l’activité anti-tumorale du selpercatinib en déterminant le taux de réponse objective (ORR, objective response rate), évalué par un comité de revue indépendant (CRI). Des patients présentant une maladie mesurable ou non mesurable, selon les critères RECIST 1.1, avec preuve d’une altération du gène RET dans la tumeur ont été inclus. Cette étude a exclu les patients qui présentaient une localisation symptomatique du système nerveux central (SNC) (tumeur primitive, métastase, méningite carcinomateuse ou compression médullaire), ceux qui présentaient un antécédent d’infarctus du myocarde, une valeur de l’intervalle QTcF > 470 msec, une pathologie cardiovasculaire active cliniquement significative et ceux qui ne présentaient pas une altération (fusion ou mutation) du gène RET. Par contre, les patients présentant des métastases du SNC stables ont été inclus.

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Les patients de la phase II de l’étude ont reçu Retsevmo 160 mg deux fois par jour par voie orale jusqu’à survenue d’une toxicité inacceptable ou progression de la maladie. L’identification d’une altération du gène RET a été déterminée de manière prospective dans des laboratoires locaux utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS), la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou l’hybridation par fluorescence in situ (FISH). Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’ORR, évalué par un comité de revue indépendant (CRI) en aveugle, selon les critères RECIST v1.1. Les critères secondaires d’évaluation incluaient la durée de la réponse (DOR, duration of response), la survie sans progression (PFS, progression free survival) et la survie globale (OS, overall survival). CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïf de traitement LIBRETTO-431 L'efficacité de Retsevmo dans le CBNPC présentant une fusion du gène RET a été confirmée dans LIBRETTO-431, une étude de phase III multicentrique, randomisée, avec comparateur en ouvert, comparant le selpercatinib à une chimiothérapie à base de sels de platine et de pémétrexed avec ou sans pembrolizumab chez des patients atteints d’un CBNPC avancé ou métastatique présentant une fusion du gène RET. Les patients adultes atteints d’un CBNPC histologiquement confirmé, non résécable, localement avancé ou métastatique et n’ayant jamais reçu de traitement systémique pour une maladie métastatique étaient éligibles. Les patients ayant reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant étaient également éligibles si la dernière dose de traitement systémique avait été administrée au moins 6 mois avant la randomisation. Les patients ont reçu 160 mg de selpercatinib deux fois par jour (dose initiale) ou une chimiothérapie à base de sels de platine et de pémétrexed avec ou sans pembrolizumab. Les patients ont été stratifiés en fonction de la région géographique (Asie de l’Est versus le reste du monde), du statut des métastases cérébrales évaluées par l’investigateur au début de l’étude (absentes ou inconnues versus présentes) et de l’intention de l’investigateur (avant la randomisation) de traiter le patient avec ou sans pembrolizumab. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la PFS selon RECIST 1.1 par un comité de revue indépendant en aveugle (CRI en aveugle). Les critères secondaires d’efficacité comprenaient l’OS, l’ORR/DOR/taux de contrôle de la maladie (DCR, disease control rate) selon le CRI en aveugle, l’ORR/DOR intracrânien selon le CRI en aveugle et le délai jusqu’à détérioration des symptômes pulmonaires selon le NSCLC-Symptom Assessment Questionnaire (SAQ). Sur les 261 patients inclus et randomisés dans l’étude clinique LIBRETTO-431, dans la population en intention de traiter (ITT), 212 ont été stratifiés en fonction de l’intention de l’investigateur de traiter le patient avec du pembrolizumab (avant la randomisation), pour former la population ITT-Pembrolizumab. Dans la population ITT-Pembrolizumab, 129 patients ont reçu du selpercatinib tandis que 83 ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine et de pémétrexed avec du pembrolizumab. L’âge médian des patients dans la population ITT-Pembrolizumab était de 61,5 ans (intervalle de 31 à 84 ans). 53,3 % des patients étaient des femmes. 41,3 % des patients étaient caucasiens, 56,3 % asiatiques et 1 % noirs. 67,9 % n’ont jamais fumé. Dans la population ITT-Pembrolizumab, 93 % des patients présentaient une maladie métastatique, et 20,3 % présentaient des métastases du SNC au début de l’étude. Le statut de performance ECOG rapporté était de 0-1 (96,7 %) ou de 2 (3,3 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (44,8 %), suivi de CCDC6 (9,9 %). L’étude clinique a atteint son critère principal, à savoir l’amélioration de la PFS à la fois, dans la population ITT-Pembrolizumab et dans la population en ITT. Les résultats principaux d’efficacité pour la population ITT-Pembrolizumab chez les patients atteints de CBNPC avec fusion RET et naïfs de traitement sont résumés dans le Tableau 7 et la Figure 1.

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Tableau 7 LIBRETTO-431 : Résumé des données d’efficacité (évaluation par le CRI en aveugle, population ITT-pembrolizumab)

pembrolizumab) Survie sans progression (PFS) N = 129 N = 83 Médiane [mois] (IC à 95 %) 24,84 (16,89 ; NE) 11,17 (8,77 ; 16,76) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,465 (0,309 ; 0,699) Valeur p stratifiée selon le test log-rank 0,0002 Taux de PFS à 24 mois (%) (IC à 95%) 54,2 (43,6 ; 63,6) 31,6 (20,1 ; 43,7) Réponse objective (RC + RP) % (IC à 95 %) 83,7 (76,2 ; 89,6) 65,1 (53,8 ; 75,2) Réponse complète n (%) 9 (7,0) 5 (6,0) Réponse partielle n (%) 99 (76,7) 49 (59,0) Durée de réponse* Médiane [mois] (IC à 95 %) 24,18 (17,94 ; NE) 11,47 (9,66 ; 23,26) Taux (%) de patients avec durée de réponse 24 mois (IC à 95 %) 59,6 (47,5 ; 69,8) 22,8 (6,3 ; 45,5) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, NE = non estimable, RP = réponse partielle *La durée médiane de suivi était de 17,97 mois (25ème, 75ème percentile : 12,32 ; 21,03) dans le groupe selpercatinib et de 14,55 mois (25ème, 75ème percentile : 9,69 ; 20,73) dans le groupe contrôle. A la date du 1er mai 2023 Figure 1. LIBRETTO-431 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par un CRI en aveugle, population ITT-Pembrolizumab

A la date du 1er mai 2023 L’OS n’était pas mature au moment de l’analyse principale de la PFS. Au moment de la mise à jour de l’analyse intermédiaire descriptive de l’OS (correspondant, au 1er mai 2024, à 43 % des événements

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nécessaires à l’analyse finale de l’OS), 75 événements ont été observés dans les deux bras dans la population ITT, et le Hazard Ratio (HR) était de 1,259 ([IC à 95 % : 0,777 ; 2,040] ; p = 0,3496). À 30 mois, l’OS estimée était de 71 % (IC à 95 % : 63 ; 78) dans le groupe selpercatinib et de 76 % (IC à 95 % : 66 ; 84) dans le groupe contrôle. L’OS peut être affectée par le déséquilibre des traitements après progression. Parmi les 68 patients du bras contrôle dont la maladie a progressé, 50 patients (74 %) ont reçu du selpercatinib au moment de la progression. Sur les 71 patients du groupe selpercatinib dont la maladie a progressé, 16 (23 %) ont reçu une chimiothérapie et/ou un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire, et 44 (62 %) ont continué de recevoir le selpercatinib. Dans la population ITT-Pembrolizumab, le selpercatinib a significativement retardé le délai d'aggravation des symptômes du CBNPC rapportés par les patients, tel que mesuré par le score total du NSCLC-SAQ (augmentation ≥ 2 points) par rapport au groupe contrôle (HR : 0,34 [IC à 95 % : 0,20 ; 0,55]. Le délai médian n'a pas été atteint pour le bras selpercatinib contre 1,9 mois [IC à 95 % : 0,7 ; 6,6]) pour le bras contrôle. En outre, le selpercatinib a significativement retardé le délai jusqu’à confirmation de la détérioration de la fonction physique et a maintenu la qualité de vie globale au fil du temps. LIBRETTO-001 Parmi les 362 patients atteints d’un CBNPC présentant une fusion du gène RET inclus dans l’étude LIBRETTO-001, 69 étaient naïfs de traitement. L’âge médian était de 63 ans (intervalle : 23 à 92 ans) ; 62,3 % étaient des femmes ; 69,6 % étaient caucasiens ; 18,8 % étaient asiatiques ; 5,8 % étaient noirs et 69,6 % sans antécédent tabagique. A l’inclusion, la plupart des patients (98,6 %) présentaient une maladie métastatique et 23,2 % présentaient des métastases du SNC, selon l’évaluation par l’investigateur. L’indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (94,2 %) ou de 2 (5,8 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (69,6 %), suivi de CCDC6 (14,5 %) puis de NCOA4 (1,4 %). Les résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïfs de traitement sont résumés dans le Tableau 8. Tableau 8 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

≥ 6 mois (IC à 95 %) 87,5 (75,5 ; 93,8) ≥ 12 mois (IC à 95 %) 66,7 (52,4 ; 77,6) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, RP = réponse partielle *La durée médiane de suivi a été de 37,09 mois (25ème, 75ème percentile : 24,0 ; 45,1) A la date du 13 janvier 2023 CBNPC présentant une fusion du gène RET précédemment traité Au total, 247 patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine dans l’étude clinique LIBRETTO-001. L’âge médian était de 61 ans (intervalle : 23 à 81 ans) ; 56,7 % étaient des femmes ; 43,7 % étaient caucasiens ; 47,8 % étaient asiatiques ; 4,9 % étaient noirs et 66,8 % sans antécédent tabagique. A l’inclusion, la plupart des patients (98,8 %) présentaient une maladie métastatique et 31,2 % présentaient des métastases du SNC, selon l’évaluation par l’investigateur. L’indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (97,1 %) ou de 2 (2,8 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (61,9 %), suivi de CCDC6 (21,5 %) puis de NCOA4 (2,0 %). Le nombre médian de traitements systémiques antérieurs était de 2 (intervalle 1–15) et 43,3 % (n = 107/247) avaient reçu au moins 3 lignes de traitements systémiques antérieurs. Les traitements antérieurs

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incluaient une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1 (58,3 %), un inhibiteur multikinase (MKI) (31,6 %) et des taxanes (34,8 %) ; 41,3 % étaient traités par un autre traitement systémique. Les résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un CBNPC présentant une fusion du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 9. Tableau 9 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

≥ 6 mois (IC à 95 %) 87,0 (80,4 ; 91,5) ≥ 12 mois (IC à 95 %) 73,0 (65,0 ; 79,5) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, RP = réponse partielle *La durée médiane du suivi a été de 39,52 mois (25ème, 75ème percentile : 24,6 ; 45,0). A la date du 13 janvier 2023 Réponse sur les métastases et lésions cérébrales Dans l’étude clinique LIBRETTO-431, l’ORR du SNC évalué par le CRI en aveugle était de 82,4 % (14/17, IC à 95 % : 56,6 ; 96,2) chez les 17 patients présentant des métastases cérébrales mesurables à l’inclusion et traités par selpercatinib, contre 58,3 % (7/12, IC à 95 % : 27,7 ; 84,4) chez les 12 patients du groupe contrôle de la population ITT-Pembrolizumab. Une RC a été observée chez 6/17 (35,3 %) des patients du groupe selpercatinib, contre 2/12 (16,7 %) des patients du groupe contrôle. Avec une durée médiane de suivi pour la DOR de 9,92 mois (IC à 95 % : 7,66 ; 18,10) dans le bras selpercatinib et de 12,68 mois (IC à 95 % : 2,79 ; NE) dans le bras contrôle, la DOR médiane n’a pas été atteinte pour le selpercatinib (IC à 95 % : 7,62 ; NE) contre 13,4 mois (IC à 95 % : 3,45 ; NE) dans le bras contrôle. Chez les 192 patients pour lesquels des scanners intracrâniens de référence étaient disponibles, le hazard ratio spécifique à la cause pour le délai jusqu’à progression dans le SNC, évalué par le CRI en aveugle, était de 0,28 ; IC à 95 % : 0,12 ; 0,68 (HR de 0,17 ; IC à 95 % : 0,04 ; 0,69 pour 150 patients sans métastases intracrâniennes à l’inclusion, et HR de 0,61 ; IC à 95 % : 0,19 ; 1,92 pour 42 patients avec des métastases intracrâniennes à l’inclusion). 8 patients (6,7 %) dans le groupe selpercatinib ont présenté un premier événement de progression du SNC, contre 13 patients (18,1 %) dans le groupe contrôle. Le taux de réponse global (ORR) au niveau du SNC évalué par le CRI était de 84,6 % (22/26 ; IC à 95 % : 65,1 ; 95,6) chez 26 patients présentant une maladie mesurable dans l’étude clinique LIBRETTO-001. Une RC a été observée chez 7 patients (26,9 %) et une RP chez 15 patients (57,5 %). La durée de la réponse (DOR) médiane au niveau du SNC était de 9,36 mois (IC à 95 % : 7,4 ; 15,3). Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïf de traitement systémique Parmi les patients atteints d’un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïfs de traitement systémique autre que l’iode radioactif, et inclus dans l’étude clinique LIBRETTO-001, 24 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l’évaluation de l’efficacité. L’âge médian était de 60,5 ans (intervalle de 20 à 84 ans). 58,3 % des patients étaient des hommes ; 75 % étaient caucasiens. L’indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (95,8 %) ou de 2 (4,2 %). 100 % des patients présentaient un antécédent de maladie métastatique. 22 des 24 patients (91,7 %) avaient reçu de l’iode radioactif avant l’inclusion et ont été considérés comme réfractaires à l’iode radioactif. Les différentes formes histologiques représentées chez les 24 patients étaient les suivantes : 23 patients présentaient un cancer papillaire et 1 patient un cancer peu

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différencié. Le partenaire de fusion le plus fréquent était CCDC6 (62,5 %) suivi de NCOA4 (29,2 %). Les résultats d’efficacité chez les patients ayant un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïfs de traitement systémique sont résumés dans le Tableau 10. Tableau 10 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

≥12 mois (IC à 95%) 100,0 (100,0 ; 100,0) ≥24 mois (IC à 95%) 94,4 (66,6 ; 99,2) ≥36 mois (IC à 95%) 88,9 (62,4 ; 97,1) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, NE = non évaluable, RP = réponse partielle *La durée médiane du suivi a été de 54,80 mois (25ème, 75ème percentile : 32,3 ; 62,5) A la date du 14 février 2025 Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET précédemment traité Parmi les patients atteints d’un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET prétraité par un traitement systémique autre que l’iode radioactif et inclus dans l’étude clinique LIBRETTO-001, 41 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l’évaluation de l’efficacité. L’âge médian était de 58 ans (intervalle : 25 à 88 ans) ; 43,9% étaient des hommes ; 58,5 % étaient caucasiens ; 29,3 % étaient asiatiques et 7,3 % étaient noirs. L’indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (92,7 %) ou de 2 (7,3 %). 100 % des patients présentaient une maladie métastatique. Les patients avaient reçu un nombre médian de 3 lignes de traitements systémiques antérieurs (intervalle : 1-7). Les traitements antérieurs les plus fréquents incluaient l’iode radioactif (73,2 %), MKI (85,4 %). 9,8% des patients avaient reçu un autre traitement systémique. Les différentes formes histologiques représentées chez les 41 patients étaient les suivantes : 31 patients présentaient un cancer papillaire, 5 un cancer faiblement différencié, 4 un cancer anaplasique et 1 un cancer à cellules de Hurthle. Le partenaire de fusion le plus fréquent était CCDC6 (61,0 %) suivi de NCOA4 (19,5 %). Les résultats d’efficacité pour un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 11. Tableau 11 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

Évaluation par le CRI N 41 Réponse objective (RC + RP) % (IC à 95 %) 85,4 (70,8 ; 94,4) Réponse complète n (%) 5 (12,2) Réponse partielle n (%) 30 (73,2) Durée de la réponse (mois)* Médiane (IC à 95 %) 26,7 (12,1 ; NE) Taux (%) de patients avec une durée de réponse ≥12 mois (IC à 95%) 71,7 (52,4 ; 84,2) ≥24 mois (IC à 95%) 50,7 (30,4 ; 67,8) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, NE = non évaluable, RP = réponse partielle

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*La durée médiane du suivi a été de 33,87 mois (25ème, 75ème percentile : 12,9 ; 44,8) A la date du 13 janvier 2023 Cancer médullaire de la thyroïde (CMT) présentant une mutation du gène RET et naïf de traitement par vandétanib et cabozantinib LIBRETTO-531 L'efficacité de Retsevmo dans le CMT présentant une mutation du gène RET a été confirmée dans LIBRETTO-531, une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, avec comparateur en ouvert, comparant le selpercatinib soit au cabozantinib, soit au vandétanib, selon le choix du médecin, chez des patients atteints d’un CMT avancé présentant une mutation du gène RET, dont la maladie a progressé, et naïfs de traitement par inhibiteur de kinase. Les patients adultes ou adolescents atteints d’un CMT histologiquement confirmé, non résécable, localement avancé ou métastatique et n’ayant jamais reçu de traitement par inhibiteur de kinase étaient éligibles. Les patients ont reçu 160 mg de selpercatinib deux fois par jour (dose initiale) ou, selon le choix du médecin, 140 mg de cabozantinib une fois par jour ou 300 mg de vandétanib une fois par jour. Les patients ont été stratifiés en fonction de la mutation RET (M918T versus d’autres mutations) et du traitement choisi si randomisés dans le groupe contrôle (cabozantinib versus vandétanib). Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la PFS selon RECIST 1.1 par un CRI en aveugle. Les critères secondaires clés d’efficacité comprenaient la survie sans échec de traitement (TFFS) et la tolérance comparée, et les autres critères secondaires incluaient l’OS et l’ORR/DOR selon le CRI en aveugle. Sur les 291 patients inclus et randomisés dans LIBRETTO-531 formant la population ITT, 193 patients ont été randomisés dans le bras selpercatinib, et 98 patients dans le bras contrôle. Sur les 98 patients randomisés dans le bras contrôle, 73 patients ont été stratifiés dans le bras cabozantinib, et 25 patients dans le bras vandétanib. L’âge médian des patients dans la population ITT était de 55 ans (intervalle de 12 à 84 ans). 37,1 % des patients étaient des femmes. 69,4 % des patients étaient caucasiens, 27,7 % asiatiques et 2,9 % noirs. La plupart des patients (77 %) présentaient une maladie métastatique à l’inclusion. Le statut de performance ECOG rapporté était de 0-1 (98,3 %) ou de 2 (1 %). Le partenaire de mutation le plus fréquent était M918T (62,5 %). L’étude clinique a atteint son critère principal, à savoir l’amélioration de la PFS dans la population ITT. Les résultats principaux d’efficacité pour la population ITT sont résumés dans le Tableau 12 et la Figure 2.

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Tableau 12 LIBRETTO-531 : Résumé des données d’efficacité (évaluation par le CRI en aveugle, population ITT)

Vandétanib) Survie sans progression (PFS) N = 193 N = 98 Médiane [mois] (IC à 95 %) NE (NE; NE) 16,76 (12,22 ; 25,10) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,280 (0,165 ; 0,475) Valeur p stratifiée selon le test log-rank <0,0001 Taux de PFS à 30 mois (%) (IC à 95%) 76,4 (66,5 ; 83,8) 24,8 (6,9 ; 48,3) Survie sans échec de traitement* N = 193 N = 98 Médiane [mois] (IC à 95 %) NE (NE; NE) 13,93 (11,27 ; 25,10) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,254 (0,153 ; 0,423) Valeur p stratifiée selon le test log-rank <0,0001 Taux de TFFS à 30 mois (%) (IC à 95%) 75,8 (65,9 ; 83,2) 25,3 (7,2 ; 48,8) Réponse objective (RC + RP) % (IC à 95 %) 69,4 (62,4 ; 75,8) 38,8 (29,1 ; 49,2) Réponse complète n (%) 23 (11,9) 4 (4,1) Réponse partielle n (%) 111 (57,5) 34 (34,7) Durée de réponse# Médiane [mois] (IC à 95 %) NE (NE; NE) 16,56 (10,41 ; NE) Taux (%) de patients avec durée de réponse ≥ 24 mois (IC à 95 %) 79,1 (66,9 ; 87,2) NE (NE; NE) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, NE = non évaluable, RP = réponse partielle *La survie sans échec de traitement est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la première occurrence : d’une progression radiographique documentée de la maladie selon RECIST 1.1, ou d’une toxicité inacceptable conduisant à l’arrêt du traitement selon l’évaluation de l’investigateur, ou d’un décès quelle qu’en soit la cause. #La durée médiane du suivi a été de 11,14 mois (25ème, 75ème percentile : 5,62 ; 16,62) dans le groupe selpercatinib et de 12,81 mois (25ème, 75ème percentile : 6,34 ; 15,51) dans le groupe contrôle. A la date du 22 mai 2023

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Figure 2. LIBRETTO-531 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par un CRI en aveugle, population ITT)

A la date du 22 mai 2023 Au moment de l’analyse principale de la PFS, 18 événements de SG ont été observés dans les deux bras. Dans la population ITT, le HR de la SG était de 0,374 ([IC à 95 % : 0,147 ; 0,949]). Le taux de censure était de 95,9 % dans le bras selpercatinib et de 89,8 % dans le bras contrôle. La tolérance comparative a été évaluée chez 242 patients (groupe selpercatinib, N=161 ; groupe contrôle, N=81). Dans le bras selpercatinib, la proportion de temps sous traitement pendant lesquels les patients ont signalé une « gêne importante liée aux effets secondaires » (8 %) était statistiquement plus faible que dans le groupe contrôle (24 %) (IC à 95 % : -23 %; -10 % ; p<0,0001) comme évalué par le Functional Assesment of Cancer Therapy, item GP5, réponse 3 « Assez » ou 4 « Beaucoup ». Lors d’une analyse ultérieure de la SG au 11 mars 2024, 26 évènements ont été observés dans les deux bras et le HR de la SG était de 0,275 (IC à 95 % : 0,124 ; 0,608). Le HR de la PFS pour cette analyse était de 0,202 (IC à 95 % : 0,128 ; 0,320) et l’ORR dans le groupe selpercatinib était de 82,4 % contre 43,9 % dans le groupe contrôle. LIBRETTO-001 Parmi les 324 patients atteints d’un CMT présentant une mutation du gène RET inclus dans l’étude LIBRETTO-001, 143 étaient naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib. Parmi ces patients, 116 étaient naïfs de traitement systémique et 27 avaient déjà reçu un autre traitement systémique. Parmi les patients naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib, l’âge médian était de 57 ans (intervalle : 15 à 87 ans). Deux patients (1,4 %) avaient moins de 18 ans ; 58,0 % étaient des hommes ; 86,7 % étaient caucasiens ; 5,6 % étaient asiatiques ; 1,4 % étaient noirs. La plupart des patients (97,9 %) présentaient une maladie métastatique à l’inclusion. L’indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (95,9 %) ou de 2 (4,2 %). La mutation la plus fréquente était M918T (60,1 %), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (23,8 %). Les résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un CMT avec mutation du gène RET et naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib sont résumés dans le Tableau 13.

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Tableau 13 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

≥ 12 mois (IC à 95 %) 91,4 (84,6 ; 95,3) ≥ 24 mois (IC à 95 %) 84,1 (75,9 ; 89,7) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, NE = non évaluable, RP = réponse partielle *La durée médiane de suivi a été de 39,4 mois (25ème, 75ème percentile : 32,3, 45,4). A la date du 13 janvier 2023 Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET précédemment traité Parmi les patients atteints d’un CMT présentant une mutation du gène RET inclus dans l’étude clinique LIBRETTO-001, 152 avaient déjà été traités par cabozantinib et/ou vandétanib et ont été jugés éligibles pour l’évaluation de l’efficacité. L'âge médian était de 58 ans (intervalle : 17 à 90 ans), 1 patient (0,7 %) avait moins de 18 ans, 63,8 % étaient des hommes, 90,1% étaient caucasiens, 1,3 % étaient asiatiques, 1,3 % étaient noirs. L’indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (92,7 %) ou de 2 (7,2 %). 98,0 % des patients présentaient une maladie métastatique. La mutation la plus fréquente était M918T (65,1 %), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (15,8 %). Tous les patients (n = 152) avaient reçu un traitement systémique antérieur, avec un nombre médian de 2 lignes de traitements systémiques antérieurs et 27,6 % (n = 42) avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements. Les résultats d’efficacité pour un CMT avec mutation du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 14. Tableau 14 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

l’efficacité Évaluation par le CRI N 152 Réponse objective (RC + RP) % (IC à 95 %) 77,6 (70,2 ; 84,0) Réponse complète n (%) 19 (12,5) Réponse partielle n (%) 99 (65,1) Durée de la réponse (mois)* Médiane (IC à 95 %) 45,3 (33,6 ; NE) Taux (%) de patients avec une durée de réponse ≥ 12 mois (IC à 95 %) 83,0 (74,6 ; 88,8) ≥ 24 mois (IC à 95 %) 66,4 (56,3 ; 74,7) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, NE = non évaluable, RP = réponse partielle *La durée médiane du suivi a été de 38,3 mois (25ème, 75ème percentile : 23,0 ; 46,1). A la date du 13 janvier 2023 Autres tumeurs solides présentant une fusion du gène RET L’efficacité a été évaluée chez 75 patients atteints de tumeurs présentant une fusion du gène RET autres que le CBNPC et le cancer de la thyroïde dont la maladie progressait pendant ou après un

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traitement systémique antérieur ou qui ne disposaient d’aucune option de traitement alternative satisfaisante. L’âge médian était de 59 ans (intervalle : 21 à 92 ans) ; 50,7 % étaient des femmes ; 60,0 % étaient caucasiens, 34,7 % étaient asiatiques et 4,0 % étaient noirs ; L’indice de performance ECOG était de 0-1 (90,6 %) ou de 2 (9,3 %) et 96,0 % des patients présentaient une maladie métastatique. Soixante-neuf patients (92,0 %) avaient reçu un traitement systémique antérieur avec un nombre médian de 2 lignes de traitements systémiques antérieurs (intervalle : 0 à 9) et 36,0 % avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements systémiques antérieurs. Aucun patient n’avait été traité précédemment par un inhibiteur sélectif de RET. Les cancers les plus fréquents étaient ceux du côlon (29,3 %), du pancréas (24,0 %), des glandes salivaires (6,7 %), le sarcome (6,7 %) et le cholangiocarcinome (6,7 %). Les partenaires de fusion les plus fréquents étaient NCOA4 (38,7 %), CCDC6 (20,0 %) et KIF5B (8,0 %). Les résultats d’efficacité pour les tumeurs solides présentant une fusion du gène RET autres que le CBNPC et le cancer de la thyroïde sont résumés dans les Tableaux 15 et 16. Tableau 15 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

Médiane (IC à 95%) 24,54 (11,2 ; 49,1) Taux (%) de patients avec une durée de réponse ≥6 mois (IC à 95%) 82,0 (64,2 ; 91,5) ≥12 mois (IC à 95%) 68,6 (49,3 ; 81,8) ≥24 mois (IC à 95%) 52,5 (32,6 ; 69,0) ≥36 mois (IC à 95%) 43,3 (24,0 ; 61,1) *La durée médiane du suivi a été de 32,23 mois (25ème,75ème percentile : 13,3 ; 50,8). IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, NE = non évaluable, RP = réponse partielle A la date du 14 février 2025

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Tableau 16 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse par type de tumeur

Gastrique 1 SD 0,0 ; 97,5 NA + indique une réponse continue. a Un patient atteint de xanthogranulome souffrait d’une maladie qui n’a pas pu être évaluée par le CRI car la peau était le seul site de la maladie. D’après l’évaluation de l’investigateur, ce patient présentait une CR. IC = intervalle de confiance, CR = réponse complète, DOR = durée de réponse, NA = non applicable, NE = non évaluable, ORR = taux de réponse objective, PR = réponse partielle, SD = maladie stable. A la date du 14 février 2025 En raison de la rareté des cancers présentant une fusion du gène RET, les patients ont été étudiés parmi plusieurs types de tumeurs avec un nombre limité de patients pour certains types de tumeurs, ce qui entraîne une incertitude dans l’estimation de l’ORR par type de tumeur. L’ORR sur la population totale peut ne pas refléter la réponse attendue dans un type de tumeur spécifique. Population pédiatrique Au 8 novembre 2024, l’efficacité a été évaluée chez 36 patients âgés de 2 à ≤20 ans qui ont été traités dans LIBRETTO-121, une étude de phase 1/2 menée chez des patients pédiatriques atteints d’une tumeur solide avancée ou primitive du SNC présentant une altération activatrice du RET. Parmi ces 36 patients, 31 étaient âgés de moins de 18 ans. Sur les 36 patients, 14 présentaient un CMT avec mutation du gène RET, 1 présentait un CMT avec une fusion du gène RET, 15 présentaient un cancer de la thyroïde avec une fusion du gène RET, 3 présentaient d’autres tumeurs solides avec une fusion du gène RET et 3 présentaient d’autres tumeurs solides avec une mutation du gène RET.

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Sur les 14 patients atteints d’un CMT avec mutation du gène RET, 11 étaient âgés de moins de 18 ans, dont 5 âgés de moins de 12 ans. Pour l’ensemble des 14 patients, le taux de réponse global évalué par le CRI était de 57,1 % (IC à 95 % : 28,9-82,3). 5 patients ont eu une réponse complète confirmée tandis que 3 patients ont eu une réponse partielle confirmée. Pour les 14 patients, la durée médiane de réponse (mois) n’était pas estimable (IC à 95 % : 24,9, NE). Le taux (%) de patients présentant une durée de réponse de ≥ 24 mois était de 100 % (IC à 95 % : 100, 100) et de ≥ 30 mois était de 83,3 % (IC à 95 % : 27,3, 97,5). Sur les 15 patients atteints d’un cancer de la thyroïde avec une fusion du gène RET, 13 étaient âgés de moins de 18 ans, dont 3 âgés de moins de 12 ans. Sur les 15 patients, 7 ont été préalablement traités par iode radioactif. Pour l’ensemble des 15 patients, le taux de réponse global évalué par le CRI était de 53,3 % (IC à 95 % : 26,6-78,7). 4 patients ont eu une réponse complète confirmée, tandis que 4 patients ont eu une réponse partielle confirmée. Pour les 15 patients, la durée médiane de réponse (mois) n’était pas estimable (IC à 95 % : NE, NE). Le taux (%) de patients présentant une durée de réponse ≥ 42 mois était de 100 % (IC à 95 % : 100, 100). Sur les 3 patients atteints d’autres tumeurs solides avec une fusion du gène RET, tous étaient âgés de moins de 18 ans, dont 1 âgé de moins de 12 ans. Sur les 3 patients, 2 ont eu une réponse partielle confirmée. Sur les 3 patients atteints d’autres tumeurs solides avec une mutation du gène RET, tous étaient âgés de moins de 18 ans, dont 2 âgés de moins de 12 ans. Sur les 3 patients atteints d’autres tumeurs solides avec une mutation du gène RET, aucun patient n’a présenté de réponse au traitement par selpercatinib. L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le selpercatinib chez les patients âgés de 6 mois ou moins dans les tumeurs solides (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du selpercatinib a été évaluée chez des patients présentant des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques ayant reçu 160 mg deux fois par jour, sauf indication contraire. L’ASC et la Cmax du selpercatinib à l’état d’équilibre ont augmenté de manière linéaire à supra- proportionnelle à la dose sur l’intervalle de doses de 20 mg une fois par jour à 240 mg deux fois par jour. L’état d’équilibre a été atteint en 7 jours environ et le ratio d’accumulation médian après administration de 160 mg deux fois par jour était de 3,4 fois. La Cmax moyenne du selpercatinib à l’état d’équilibre [coefficient de variation (CV %)] était de 2 980 ng/mL (53 %) et l’ASC0-24 h était de 51 600 ng*h/mL (58 %). Des études in vivo indiquent que le selpercatinib est un inhibiteur faible de la P-gp. Des études in vitro indiquent que le selpercatinib n’inhibe pas ou n’induit pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C9, le CYP2C19 ni le CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes. Des études in vitro indiquent que le selpercatinib inhibe MATE1 et la BCRP, mais qu’il n’inhibe pas OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP et MATE2-K à des concentrations cliniquement pertinentes. Le selpercatinib peut augmenter la créatinine sérique par diminution de la sécrétion tubulaire rénale de la créatinine via l’inhibition de MATE1. Les formes pharmaceutiques en gélules et en comprimés pelliculés du selpercatinib sont bioéquivalentes.

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Absorption Après administration par voie orale de 160 mg, Retsevmo a été absorbé rapidement avec un tmax d’environ 2 heures. La moyenne géométrique de la biodisponibilité orale absolue du selpercatinib était de 73,2 % (intervalle : 60,2-81,5 %). Effet de la nourriture Comparativement à l’ASC et à la Cmax du selpercatinib à jeun, l’ASC du selpercatinib a été augmentée de 9 % et la Cmax a été réduite de 14 % après administration orale d’une dose unique de 160 mg à des sujets sains ayant pris un repas riche en lipides. Ces modifications n’ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, le selpercatinib peut être pris avec ou sans nourriture. Distribution Le volume moyen (CV %) de distribution apparent (Vss/F) du selpercatinib, estimé par analyse pharmacocinétique de population, est de 203,1 L (69 %) après administration orale de selpercatinib chez des patients adultes. Le selpercatinib est lié à 96 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro et la liaison est indépendante de la concentration. Le ratio de concentration sang/plasma est de 0,7. Biotransformation Le selpercatinib est métabolisé principalement par le CYP3A4. Après administration orale d’une dose unique radiomarquée au [14C] de 160 mg de selpercatinib à des sujets sains, le selpercatinib intact constituait 86 % des composants radioactifs mesurés dans le plasma. Élimination La clairance (CL/F) moyenne apparente (CV %) du selpercatinib est de 5,5 L/h (45 %) et la demi-vie est de 26,5 heures après administration orale de selpercatinib chez les patients adultes. Après administration orale d’une dose unique radiomarquée au [14C] de 160 mg de selpercatinib à des sujets sains, 69 % (14 % intacte) de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces et 24 % (11,5 % intacte) dans l’urine. Populations particulières Age, sexe et masse corporelle L’âge (intervalle : 2 à 92 ans) ou le sexe n’ont pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de Retsevmo. Le Vss/F et la CL/F du selpercatinib augmentent avec l’augmentation du poids corporel (9,6 kg à 179 kg). Les patients âgés de 12 ans et plus pesant < 50 kg doivent commencer le traitement par Retsevmo à une dose de 120 mg deux fois par jour tandis que les patients ≥ 50 kg doivent commencer le traitement par Retsevmo à une dose de 160 mg deux fois par jour. Les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 12 ans doivent commencer le traitement par Retsevmo à une dose déterminée par leur surface corporelle (Tableau 1). Retsevmo n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques dont la surface corporelle est inférieure à 0,45 m2. Insuffisance hépatique L’ASC0-∞ du selpercatinib a augmenté de 7 % chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère et de 32 % chez les patients atteints d’insuffisance modérée selon la classification de Child-Pugh. Ainsi, l’exposition au selpercatinib (ASC) chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée (classes A et B de Child-Pugh) est comparable à celle observée chez les sujets sains lors de l’administration d’une dose de 160 mg. L’ASC0-∞ du selpercatinib a augmenté de 77 % chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Les données cliniques concernant la sécurité d’emploi du selpercatinib chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère sont limitées. C’est pourquoi, il est recommandé de modifier la dose des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (rubrique 4.2).

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Insuffisance rénale Dans une étude de pharmacologie clinique utilisant une dose unique de 160 mg de selpercatinib, l’exposition (ASC) n’a pas changé chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 mL/min) et les patients sous dialyse n’ont pas été étudiés. Population pédiatrique Les expositions au selpercatinib chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus sont comparables à celles des patients adultes recevant les doses recommandées.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de doses répétées ont été menées chez des rats juvéniles, adolescents / adultes et des mini- porcs adolescents / adultes afin de caractériser la toxicité. Les organes cibles de toxicité communs au rat et au mini-porc sont le système hématopoïétique, les tissus lymphoïdes, la langue, le pancréas, le tractus gastro-intestinal, le cartilage de croissance et les tissus reproductifs mâles. De manière générale, les toxicités affectant ces organes étaient réversibles, à l’exception de la toxicité testiculaire chez les animaux juvéniles, adolescents / adultes, et des modifications du cartilage de croissance chez les rats juvéniles. Une toxicité réversible a été observée pour les ovaires chez le mini-porc uniquement. A des doses élevées, la toxicité gastro-intestinale a causé une morbidité chez le mini-porc à des expositions qui étaient généralement inférieures aux expositions déterminées chez l’homme à la dose recommandée. Dans une étude chez le mini-porc, les femelles ont présenté une légère augmentation réversible de l’allongement du QTc d’environ 12 % par rapport aux contrôles et de 7 % par rapport aux valeurs avant administration. Les organes cibles de toxicité observés uniquement chez le rat sont les incisives, le foie, le vagin, les poumons, la glande de Brunner et une minéralisation de plusieurs tissus associée à une hyperphosphatémie. Les toxicités survenant uniquement chez le rat sont réversibles pour tous les organes atteints. Toxicité juvénile Une exposition au selpercatinib environ 0,5 à 2 fois supérieure à l’exposition chez l’homme adulte a entraîné une mortalité chez les rats âgés de moins de 21 jours. Une exposition comparable a été tolérée chez les rats âgés de 21 jours et plus. Des rats juvéniles, adolescents / adultes et des mini-porcs adolescents / adultes avec des cartilages de croissance non soudés et ayant reçu du selpercatinib ont présenté des modifications microscopiques d’hypertrophie, d’hyperplasie, et de dysplasie du cartilage de croissance (physe). Chez les rats juvéniles, la dysplasie au niveau du cartilage de croissance était irréversible et associée à une diminution de la longueur du fémur et à des réductions de la densité minérale osseuse. Des modifications du squelette ont été observées à des niveaux d’exposition équivalents à ceux observés chez des patients adultes prenant la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour. Les rats mâles juvéniles à qui l'on a administré du selpercatinib et que l'on a laissé atteindre l'âge de la reproduction après l'arrêt de l'administration, ont présenté une diminution des performances de reproduction lorsqu'ils ont été accouplés avec des rates non traitées. Une diminution des indices de fertilité et de copulation, une augmentation des pertes avant et après implantation et une diminution du nombre d'embryons viables, ont été observées à une exposition environ 3,4 fois supérieure à l'exposition efficace chez les adultes. Génotoxicité Le selpercatinib n’est pas génotoxique à des doses thérapeutiques. Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib a été positif à des concentrations supérieures à 7 fois la Cmax à la dose humaine de 160 mg deux fois par jour. Dans le test du micronoyau in vitro sur lymphocytes du sang périphérique humain, une réponse équivoque a été observée à une concentration correspondant à environ 485 fois la Cmax à la dose humaine.

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Mutagenèse Le selpercatinib n’a pas entraîné de mutation dans le test de mutagénicité bactérienne. Cancérogenèse Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans avec le selpercatinib chez le rat, des tumeurs vaginales ont été observées chez certaines femelles à des niveaux d’exposition plasmatique similaires aux niveaux observés chez les patients adultes traités avec la dose de 160 mg deux fois par jour. Aucune modification prénéoplasique n’a été observée au niveau de l’appareil reproducteur des rats femelles. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Le selpercatinib n’était pas cancérogène chez les rats mâles dans cette étude. Le selpercatinib n’a pas été cancérogène chez les souris mâles et femelles dans une étude de 6 mois. Embryotoxicité/tératogénicité Compte tenu des données issues des études de la reproduction chez l’animal et de ses mécanismes d’action, le selpercatinib peut être nocif pour le fœtus en cas d’administration à une femme enceinte. L’administration de selpercatinib à des rates gravides pendant l’organogenèse, à des expositions maternelles approximativement égales à celles observées à la dose humaine recommandée de 160 mg deux fois par jour, a provoqué une létalité embryonnaire et des malformations. Toxicité sur la reproduction Les résultats d’études menées chez des rats et des mini-porcs semblent indiquer que le selpercatinib pourrait perturber la fertilité des mâles et des femelles. Dans une étude de la fertilité menée chez des rats mâles, une déplétion dose-dépendante en cellules germinales et une rétention des spermatides ont été observées à des niveaux d’exposition subcliniques sur la base de l’ASC (0,2 fois l’exposition clinique à la dose humaine recommandée). Ces effets ont été associés à une réduction du poids des organes, à une diminution de la motilité des spermatozoïdes et à une augmentation des spermatozoïdes anormaux lorsque l’exposition correspond à environ deux fois l’exposition clinique à la dose humaine recommandée d’après l’ASC. Les observations microscopiques dans l’étude de la fertilité chez les rats mâles correspondaient aux effets observés lors des études de doses répétées chez les rats et les mini-porcs, dans lesquelles une dégénérescence testiculaire dose-dépendante et irréversible avait été associée à une diminution du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l’épididyme à des niveaux d’exposition subcliniques d’après l’ASC (0,1 à 0,4 fois l’exposition clinique à la dose humaine recommandée). Dans l’étude de fertilité et celle sur le développement embryonnaire précoce chez des rates, une diminution du nombre de cycles œstraux et une embryolétalité ont été observées à des niveaux d’exposition approximativement égaux à l’exposition clinique à la dose recommandée pour l’homme, d’après l’ASC. Dans des études de doses répétées chez des rats, une mucification vaginale réversible avec kératinisation de cellules individuelles et altération des cycles œstraux a été notée à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents d’après l’ASC. Chez les mini-porcs, une diminution des corps jaunes et/ou des kystes du corps jaunes a été observée à des niveaux d’exposition subclinique d’après l’ASC (0,07 fois à 0,3 fois l’exposition clinique à la dose humaine recommandée).

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6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule Cellulose microcristalline Silice colloïdale anhydre Enveloppe de la gélule Retsevmo 40 mg, gélules Gélatine Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer (E172) Retsevmo 80 mg, gélules Gélatine Dioxyde de titane (E171) Bleu brillant FCF (E133) Composition de l’encre noire des gélules Gomme laque Éthanol (96 %) Alcool isopropylique Butanol Propylène glycol Eau purifiée Ammoniaque concentrée Hydroxyde de potassium Oxyde de fer noir

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en plastique Chaque boîte contient 1 flacon en HDPE avec un bouchon vissé en plastique. Retsevmo 40 mg, gélules Retsevmo 40 mg, gélules, est fourni en flacon en HDPE contenant 60 gélules. Retsevmo 80 mg, gélules Retsevmo 80 mg, gélules, est fourni en flacon en HDPE contenant 60 gélules ou en flacon en HDPE contenant 120 gélules.

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Conditionnement en plaquette thermoformée Retsevmo 40 mg, gélules Fourni en plaquettes thermoformées PCTFE/PVC scellées avec une feuille d’aluminium dans un étui, dans des boîtes de 14, 42, 56 ou 168 gélules. Retsevmo 80 mg, gélules Fourni en plaquettes thermoformées PCTFE/PVC scellées avec une feuille d’aluminium dans un étui, dans des boîtes de 14, 28, 56 ou 112 gélules. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1527/001 EU/1/20/1527/002 EU/1/20/1527/003 EU/1/20/1527/004 EU/1/20/1527/005 EU/1/20/1527/006 EU/1/20/1527/007 EU/1/20/1527/008 EU/1/20/1527/009 EU/1/20/1527/010 EU/1/20/1527/011

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 11 février 2021 Date du dernier renouvellement : 12 décembre 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 40 mg comprimés pelliculés Retsevmo 80 mg comprimés pelliculés Retsevmo 120 mg comprimés pelliculés Retsevmo 160 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Retsevmo 40 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de selpercatinib. Retsevmo 80 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de selpercatinib. Retsevmo 120 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de selpercatinib. Retsevmo 160 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 160 mg de selpercatinib. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé). Retsevmo 40 mg comprimés pelliculés Comprimé rond, de couleur gris clair avec la mention « 5340 » gravée sur une face et la mention « Ret 40 » gravée sur l’autre face. Le diamètre du comprimé est d’environ 6 mm. Retsevmo 80 mg comprimés pelliculés Comprimé rond, de couleur rouge foncé-violet avec la mention « 6082 » gravée sur une face et la mention « Ret 80 » gravée sur l’autre face. Le diamètre du comprimé est d’environ 7,3 mm. Retsevmo 120 mg comprimés pelliculés Comprimé rond, de couleur violet clair avec la mention « 6120 » gravée sur une face et la mention « Ret 120 » gravée sur l’autre face. Le diamètre du comprimé est d’environ 8,75 mm. Retsevmo 160 mg comprimés pelliculés Comprimé rond, de couleur rose clair avec la mention « 5562 » gravée sur une face et la mention « Ret 160 » gravée sur l’autre face. Le diamètre du comprimé est d’environ 9,75 mm.

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4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Retsevmo est indiqué en monothérapie dans le traitement des adultes atteints : – d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé présentant une fusion du gène RET non précédemment traités par un inhibiteur de RET. Pour la sélection des patients basée sur les biomarqueurs, voir rubrique 4.2. Retsevmo est indiqué en monothérapie dans le traitement des adultes et des patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus atteints : – d’un cancer de la thyroïde avancé présentant une fusion du gène RET réfractaire à l’iode radioactif (si un traitement par iode radioactif est approprié). Pour la sélection des patients basée sur les biomarqueurs, voir rubrique 4.2. – d’un cancer médullaire de la thyroïde (CMT) avancé présentant une mutation du gène RET. Pour la sélection des patients basée sur les biomarqueurs, voir rubrique 4.2. – de tumeurs solides avancées présentant une fusion du gène RET, quand les options thérapeutiques ne ciblant pas le gène RET apportent un bénéfice clinique limité, ou ont été épuisées (voir rubriques 4.4 et 5.1). Pour la sélection des patients basée sur les biomarqueurs, voir rubrique 4.2.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Retsevmo doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés dans l’utilisation des traitements anticancéreux. Sélection des patients Avant d’instaurer un traitement par Retsevmo, la présence d’une mutation (dans le CMT) ou d’une fusion (pour tous les autres types de tumeurs) du gène RET doit être évaluée à l’aide d’un test de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE pour l’utilisation prévue correspondante. Dans le cas où un DIV portant le marquage CE n’est pas disponible, cela doit être évalué par un autre test validé. Posologie La dose recommandée de Retsevmo chez les patients âgés de 12 ans et plus sur la base du poids corporel est : - Moins de 50 kg : 120 mg deux fois par jour. - 50 kg ou plus : 160 mg deux fois par jour. La dose recommandée de Retsevmo chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 12 ans est basée sur les catégories suivantes de surface corporelle (SC) (Tableau 1) : Tableau 1 Dose recommandée pour les patients pédiatriques de 2 ans à moins de 12 ans

Surface corporelle (SC) Dose recommandée 0,45 à 0,65 m2 40 mg trois fois par jour 0,66 à 1,08 m2 80 mg deux fois par jour 1,09 à 1,52 m2 120 mg deux fois par jour ≥1,53 m2 160 mg deux fois par jour Retsevmo n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques dont la surface corporelle est inférieure à 0,45 m2.

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En cas de vomissement ou d’omission d’une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire mais prendre la dose suivante à l’heure prévue. Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. La dose de selpercatinib doit être réduite de 50% en cas de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A. En cas d’arrêt de l’inhibiteur du CYP3A, la dose de selpercatinib doit être augmentée (après 3-5 demi-vies de l’inhibiteur) jusqu’à la dose qui était utilisée avant de commencer l’inhibiteur. Adaptations posologiques La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption du traitement et/ou une réduction de la dose. Les modifications de dose de Retsevmo sont résumées dans les Tableaux 2 et 3. Tableau 2 : Modifications de dose recommandées pour Retsevmo en cas d’effets indésirables en fonction du poids corporel et de la SC

*Arrêter définitivement le traitement par selpercatinib chez les patients ne pouvant pas tolérer trois réductions de dose Les modifications de dose chez les patients pédiatriques en cas d’effets indésirables doivent être déterminées en fonction de la dose actuelle et de l’approche de modification progressive du niveau de dose, comme décrit pour les effets indésirables chez les adultes mentionnés ci-dessous (Tableau 3), sauf indication contraire.

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Tableau 3 : Modifications de dose recommandées en cas d’effets indésirables

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Grade 3 ou 4 • Le traitement par selpercatinib doit être interrompu jusqu’au retour à l’état initial. Reprendre le traitement à une dose réduite. • Si les événements de grade 4 réapparaissent après une modification de la dose, arrêter définitivement le traitement par selpercatinib. Populations particulières Sujets âgés Aucune adaptation de la posologie n’est requise en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2). Dans l’ensemble, aucune différence n’a été observée en termes d’effets indésirables apparus pendant le traitement ni en termes d’efficacité du selpercatinib entre les patients âgés de 65 ans et plus et les patients plus jeunes. Les données disponibles sont limitées chez les patients âgés de 75 ans et plus. Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Aucune donnée n’est disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale ni chez les patients sous dialyse (rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Une surveillance étroite des patients atteints d’insuffisance hépatique est importante. Aucune adaptation de la posologie n’est requise pour les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A) ou modérée (Child-Pugh de classe B). Chez les adultes atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C), la posologie recommandée est de 80 mg de selpercatinib deux fois par jour (rubrique 5.2). L’utilisation du selpercatinib n’a pas été étudiée chez les patients âgés de moins de 18 ans atteints d’insuffisance hépatique. Le traitement des patients âgés de moins de 18 ans atteints d’insuffisance hépatique sévère doit être instauré avec prudence, et les ajustements posologiques doivent être guidés par le jugement clinique et la tolérance individuelle du patient. Pour les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans atteints d’insuffisance hépatique sévère, la dose initiale recommandée est présentée dans le Tableau 4. Tableau 4 Dose initiale recommandée pour les patients pédiatriques âgés de moins de 12 ans atteints d’insuffisance hépatique sévère

Surface corporelle Dose initiale recommandée 0,45 à 0,65 m2 40 mg une fois par jour 0,66 à 1,08 m2 40 mg deux fois par jour 1,09 à 1,52 m2 40 mg deux fois par jour ≥ 1,53 m2 80 mg deux fois par jour Population pédiatrique Retsevmo ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans, car aucune donnée n’est disponible. Retsevmo peut être utilisé à partir de l’âge de 2 ans et plus dans le traitement des patients atteints d’un CMT présentant une mutation du gène RET, d’un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, et de tumeurs solides présentant une fusion du gène RET (voir rubriques 4.4 et 5.1). La posologie des patients âgés de 12 ans et plus doit être déterminée en fonction du poids corporel (voir rubrique 4.2). La posologie des patients âgés de 2 à moins de 12 ans doit être déterminée en fonction de la surface corporelle (voir rubrique 4.2). Sur la base des résultats d’une étude préclinique (voir rubrique 5.3), une surveillance des cartilages de croissance non soudés doit être effectuée chez les patients adolescents. Une interruption ou un arrêt du traitement doit être envisagé en fonction de la sévérité de toute anomalie du cartilage de croissance et sur la base d’une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.

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Mode d’administration Retsevmo doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers pour assurer une action constante (les patients ne doivent pas écraser, mâcher ou couper le comprimé avant de l’avaler) et peuvent être pris avec ou sans nourriture. En cas de difficultés à avaler les comprimés les plus gros en entier, les patients peuvent envisager de prendre plusieurs unités des comprimés plus petits pour atteindre la dose requise. Les patients doivent prendre le traitement chaque jour approximativement à la même heure. En cas d’utilisation concomitante avec un inhibiteur de la pompe à protons, Retsevmo doit être pris au cours d’un repas (voir rubrique 4.5). Retsevmo doit être administré 2 heures avant ou 10 heures après la prise d’antagonistes du récepteur H2 (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Efficacité sur tous les types de tumeurs Le bénéfice du selpercatinib a été établi dans des essais à bras unique portant sur un échantillon relativement faible de patients chez lesquels les tumeurs présentaient des fusions du gène RET. Des effets bénéfiques du selpercatinib ont été déterminés sur la base du taux de réponse objective et de la durée de la réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. L’effet peut être quantitativement différent en fonction du type de tumeur, ainsi que des altérations génomiques concomitantes (voir rubrique 5.1). Pour ces raisons, le selpercatinib doit être utilisé uniquement en cas d’absence d’options thérapeutiques pour lesquelles un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque ces options thérapeutiques ont été épuisées (c’est-à-dire lorsqu’il n’y a pas d’options thérapeutiques satisfaisantes). Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoire Des cas de PID/pneumopathie inflammatoire sévères, menaçant le pronostic vital ou d’issue fatale ont été rapportés chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique 4.8). La survenue de symptômes pulmonaires évocateurs d’une PID/pneumopathie inflammatoire chez les patients doit être surveillée. Le traitement par selpercatinib doit être interrompu et les patients doivent être rapidement examinés à la recherche d’une PID s’ils présentent des symptômes respiratoires aigus ou une aggravation des symptômes respiratoires évocateurs d’une PID (par exemple, dyspnée, toux et fièvre), et doivent être traités de façon médicalement appropriée. En fonction de la sévérité de la PID/pneumopathie inflammatoire, le traitement par selpercatinib doit être interrompu, poursuivi à dose réduite ou définitivement arrêté (voir rubrique 4.2). Élévation du taux d’alanine aminotransférase (ALAT)/aspartate aminotransférase (ASAT) Une élévation du taux d’ALAT et d’ASAT de grade ≥ 3 a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique 4.8). Une surveillance des taux d’ALAT et d’ASAT doit être réalisée avant initiation du traitement puis toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois de traitement, tous les mois pendant les 3 mois de traitement suivants et si cliniquement indiqué. En fonction de la sévérité de l’élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT, il peut être nécessaire de modifier la posologie de selpercatinib (voir rubrique 4.2). Hypertension artérielle Une hypertension artérielle a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique 4.8). La pression artérielle doit être contrôlée avant de débuter le traitement par selpercatinib, surveillée pendant le traitement et une prise en charge adaptée par un traitement antihypertenseur

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devra être mise en place si nécessaire. En fonction de la sévérité de l’élévation de la pression artérielle, il peut être nécessaire de modifier la dose de selpercatinib (voir rubrique 4.2). En l’absence de contrôle de l’hypertension artérielle cliniquement significative malgré un traitement adapté par antihypertenseur, le selpercatinib doit être arrêté définitivement. Allongement de l’intervalle QT Un allongement de l’intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique 5.1). Le selpercatinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des pathologies telles que le syndrome du QT long congénital ou acquis, ou d’autres pathologies qui prédisposent aux arythmies. Avant de débuter le traitement par selpercatinib, les patients doivent présenter une valeur de l’intervalle QTcF ≤ 470 ms (ou ≤ 440 ms pour les patients âgés de moins de 12 ans) et un bilan des électrolytes sériques dans les normes. Une surveillance de l’électrocardiogramme et un dosage des électrolytes sériques doivent être réalisés 1 semaine après le 8 début du traitement par selpercatinib, puis au moins une fois par mois pendant les 6 premiers mois et si cliniquement indiqué. La fréquence de la surveillance doit être adaptée en fonction de facteurs de risque incluant la diarrhée, les vomissements et/ou les nausées. Avant de débuter le traitement par selpercatinib et en cours de traitement, il conviendra de corriger toutes hypokaliémie, hypomagnésémie ou hypocalcémie. La surveillance de l’intervalle QT par des ECG devra être plus fréquente chez les patients traités concomitamment par des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT. Une interruption du traitement ou une modification de la dose de selpercatinib peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2). Hypothyroïdie Une hypothyroïdie a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’effectuer chez tous les patients des analyses biologiques pour évaluer la fonction thyroïdienne avant le début du traitement. Les patients présentant une hypothyroïdie préexistante doivent être traités conformément à la pratique médicale courante avant le début du traitement par selpercatinib. Tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à la recherche de signes et symptômes de dysfonctionnement thyroïdien pendant le traitement par selpercatinib. La fonction thyroïdienne doit être surveillée régulièrement tout au long du traitement par selpercatinib. Les patients qui développent un dysfonctionnement thyroïdien doivent être traités conformément à la pratique médicale courante, cependant des patients pourraient avoir une réponse insuffisante à la substitution par la lévothyroxine (T4) car le selpercatinib peut inhiber la conversion de la lévothyroxine en triiodothyronine (T3) et une supplémentation en liothyronine pourrait être nécessaire (voir rubrique 4.5). Inducteurs puissants du CYP3A4 L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de diminution de l’efficacité du selpercatinib (voir rubrique 4.5). Femmes en âge de procréer/Contraception féminine et masculine Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib (voir rubrique 4.6). Fertilité Compte tenu des résultats de sécurité précliniques, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et féminine (voir rubriques 4.6 et 5.3). Avant initiation du traitement, une préservation de la fertilité doit être conseillée aux hommes et aux femmes.

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Hypersensibilité Une hypersensibilité a été rapportée chez des patients traités par selpercatinib, majoritairement chez des patients présentant un CBNPC préalablement traités par immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1 (voir rubrique 4.8). Les signes et symptômes d’hypersensibilité ont inclus fièvre, éruption cutanée et arthralgies ou myalgies, accompagnés d’une diminution du nombre de plaquettes ou d’une élévation du taux des aminotransférases. En cas d’hypersensibilité, interrompre le traitement par selpercatinib et débuter un traitement par corticostéroïdes. En fonction de la sévérité de la réaction d’hypersensibilité, il peut être nécessaire de modifier la dose de selpercatinib (voir rubrique 4.2). Le traitement par corticostéroïdes doit être poursuivi jusqu’à ce que le patient atteigne la dose cible, puis une diminution progressive de cette corticothérapie sera réalisée. Le traitement par selpercatinib doit être arrêté définitivement en cas de récidive de l’hypersensibilité. Hémorragies Des événements hémorragiques graves, dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par selpercatinib (voir rubrique 4.8). En cas de survenue d’une hémorragie sévère récidivante ou mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Syndrome de lyse tumorale (SLT) Des cas de SLT ont été observés chez des patients traités par selpercatinib. Les facteurs de risque du SLT incluent une forte masse tumorale, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et des urines acides. Ces patients doivent faire l’objet d’une surveillance rapprochée et être traités selon les recommandations cliniques. Une prophylaxie appropriée comprenant une hydratation doit être envisagée. Épiphysiolyse de la tête fémorale chez les patients pédiatriques Une épiphysiolyse de la tête fémorale a été rapportée chez des patients pédiatriques (<18 ans) traités par selpercatinib (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme évocateur d’une épiphysiolyse de la tête fémorales et traités selon les recommandations médicales et chirurgicales appropriées. Réactions cutanées sévères (SCAR) Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), qui peut mettre en jeu le pronostic vital ou être fatal, a été rapporté en association avec le traitement par selpercatinib (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés des signes de réactions cutanées sévères et doivent consulter immédiatement un médecin en cas d’apparition de tout signes ou symptômes évocateurs. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, le selpercatinib doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif envisagé (le cas échéant). Si le patient a développé une réaction cutanée sévère telle que le SJS lors d’un traitement par selpercatinib, le traitement par selpercatinib ne doit en aucun cas être repris chez ce patient. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du selpercatinib Le selpercatinib est métabolisé par le CYP3A4. Les médicaments susceptibles d’avoir une influence sur l’activité de l’enzyme CYP3A4 peuvent donc altérer la pharmacocinétique du selpercatinib. Le selpercatinib est un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) in vitro, cependant ces transporteurs ne semblent pas limiter l’absorption orale du selpercatinib, puisque sa biodisponibilité orale est de 73 % et que l’exposition n’a été augmentée que de façon minimale par la co-administration de l’inhibiteur de la P-gp rifampicine (augmentation d’environ 6,5 % et 19 % respectivement de l’ASC0-24 et de la Cmax du selpercatinib). Agents susceptibles d’accroître les concentrations plasmatiques du selpercatinib La co-administration d’une dose unique de 160 mg de selpercatinib avec l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté la Cmax et l’ASC du selpercatinib respectivement de 30 % et de 130 %, comparativement au selpercatinib administré seul. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A et/ou de la P-gp, doivent être concomitamment administrés, incluant (liste non exhaustive) le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, le posaconazole et la néfazodone, la dose de selpercatinib doit être réduite (voir rubrique 4.2). Agents susceptibles de réduire les concentrations plasmatiques du selpercatinib La co-administration de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution d’environ 87 % et 70 % respectivement de l’ASC et de la Cmax du selpercatinib, par rapport au selpercatinib administré seul. En conséquence, l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4, incluant (liste non exhaustive) la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée. Effets du selpercatinib sur la pharmacocinétique d’autres médicaments (augmentation de la concentration plasmatique) Substrats sensibles du CYP2C8 Le selpercatinib a augmenté la Cmax et l’ASC du répaglinide (un substrat du CYP2C8) respectivement d’environ 91 % et 188 %. En conséquence, la co-administration avec des substrats sensibles du 10 CYP2C8 (par exemple amodiaquine, cérivastatine, enzalutamide, paclitaxel, répaglinide, torasémide, sorafénib, rosiglitazone, buprénorphine, sélexipag, dasabuvir et montélukast) doit être évitée. Substrats sensibles du CYP3A4 Le selpercatinib a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam (un substrat du CYP3A4) respectivement d’environ 39 % et 54 %. En conséquence, une utilisation concomitante avec des substrats sensibles du CYP3A4 (par exemple alfentanil, avanafil, buspirone, conivaptan, darifénacine, darunavir, ébastine, lomitapide, lovastatine, midazolam, naloxégol, nisoldipine, saquinavir, simvastatine, tipranavir, triazolam, vardénafil) doit être évitée. Co-administration avec des médicaments qui affectent le pH gastrique La solubilité du selpercatinib dépend du pH : elle diminue lorsque le pH augmente. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée sur la pharmacocinétique du selpercatinib co-administré avec plusieurs doses quotidiennes de ranitidine (antagoniste du récepteur H2) administrées 2 heures après la dose de selpercatinib. Co-administration avec des médicaments inhibiteurs de la pompe à protons La co-administration avec plusieurs doses quotidiennes d’oméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) a diminué l’ASC0-inf et la Cmax du selpercatinib lorsqu’il était administré sans nourriture.

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La co-administration avec plusieurs doses quotidiennes d’oméprazole n’a pas modifié significativement l’ASC0-inf et la Cmax de Retsevmo lorsqu’il était administré avec de la nourriture. Co-administration avec des médicaments substrats de transporteurs Le selpercatinib inhibe le transporteur rénal multidrug and toxin extrusion protein 1 (MATE1). Des interactions in vivo du selpercatinib avec des substrats cliniquement pertinents de MATE1, comme la créatinine, pourraient se produire (voir rubrique 5.2). Le selpercatinib est un inhibiteur in vitro de la P-gp et de la BCRP. In vivo, le selpercatinib a augmenté la Cmax et l'ASC du dabigatran, un substrat de la P-gp, de 43 % et 38 %, respectivement. Par conséquent, il convient d’être prudent lors de la prise d’un substrat sensible de la P-gp (par exemple fexofénadine, dabigatran étexilate, colchicine, saxagliptine), et en particulier ceux dont l'index thérapeutique est étroit (par exemple, digoxine) (voir rubrique 5.2). In vivo, le selpercatinib a augmenté la Cmax et l’ASC de la rosuvastatine, un substrat de la BCRP, de 71 % et 80 %, respectivement. Il convient d’être prudent lors de la prise d’un substrat de la BCRP (par exemple, rosuvastatine, prazosine) (voir rubrique 5.2). Médicaments susceptibles d’être moins efficaces lorsqu’ils sont administrés avec le selpercatinib Le selpercatinib pourrait inhiber la D2 déiodinase et ainsi diminuer la conversion de la lévothyroxine (T4) en triiodothyronine (T3). Les patients pourraient donc avoir une réponse insuffisante à la substitution par la lévothyroxine et une supplémentation par la liothyronine pourrait être nécessaire (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception féminine et masculine Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib. Les hommes ayant pour partenaires des femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après la dernière dose de selpercatinib. Grossesse Il n’existe pas de donnée sur l’utilisation du selpercatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Retsevmo n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthode efficace de contraception. Retsevmo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les bénéfices attendus justifient les risques potentiels encourus par le fœtus. Allaitement On ne sait pas si le selpercatinib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau- nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par Retsevmo et pendant au moins une semaine après la prise de la dernière dose. Fertilité Aucune donnée sur l’effet du selpercatinib sur la fertilité humaine n’est disponible. Compte tenu des résultats issus des études menées chez l’animal, Retsevmo pourrait affecter la fertilité masculine et

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féminine (voir rubrique 5.3). Avant initiation du traitement, une préservation de la fertilité doit être conseillée aux hommes et aux femmes.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Retsevmo peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prudence s’impose lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, puisque les patients sont susceptibles de présenter une fatigue ou des sensations vertigineuses au cours du traitement par Retsevmo (voir rubrique 4.8)

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables (EIs) rapportés chez les patients traités par selpercatinib dans le cadre d’une étude clinique d’escalade de doses de phase I/II ouverte, multicentrique (LIBRETTO-001) et de deux études cliniques de phase III comparatives, ouvertes, multicentriques et randomisées (LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531) sont résumés. Les EIs graves les plus fréquents (≥ 1,0%) sont pneumonie (5,3 %), hémorragie (2,4 %), douleur abdominale (2,1 %), diminution du taux de sodium sanguin (2,0 %), diarrhée (1,5 %), hypersensibilité (1,4%), vomissements (1,3%), augmentation de la créatinine sanguine (1,3 %), fièvre (1,3 %), infections des voies urinaires (1,3 %), élévation des ALAT (1,0 %) et élévation des ASAT (1,0 %). L’arrêt définitif de Retsevmo suite à un effet indésirable survenu lors du traitement, indépendamment de la relation de causalité au traitement, a eu lieu chez 8,8 % des patients. Les EIs les plus fréquents ayant mené à un arrêt définitif (3 patients ou plus) étaient : élévation des ALAT (0,7 %), fatigue (0,5 %), élévation des ASAT (0,4 %), augmentation de la bilirubine sanguine (0,3 %), pneumonie (0,3 %), thrombocytopénie (0,3 %), hémorragie (0,3 %) et hypersensibilité (0,3 %). Liste tabulée des effets indésirables La fréquence et la sévérité des EIs rapportés chez les patients traités par selpercatinib dans l’étude clinique LIBRETTO-001, l’étude clinique LIBRETTO-431 et l’étude clinique LIBRETTO-531 sont présentés dans le Tableau 5. Les EIs sont présentés par classes de systèmes d’organes selon la classification MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies par la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). La durée médiane de traitement par selpercatinib a été de 30,09 mois pour l’étude clinique LIBRETTO- 001, de 16,7 mois pour l’étude clinique LIBRETTO-431 et de 14,9 mois pour l’étude clinique LIBRETTO-531. Tableau 5 : Effets indésirables chez les patients traités par selpercatinib (N=1188)

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a Les infections des voies urinaires comprennent infection des voies urinaires, cystite, urosepsis, infection des voies urinaires à Escherichia, pyélonéphrite à Escherichia, infection rénale, présence de nitrites dans les urines, pyélonéphrite, urétrite, infection bactérienne des voies urinaires et infection fongique de l’appareil génito-urinaire. b Pneumonie inclut pneumonie, infection pulmonaire, pneumopathie d’inhalation, empyème, condensation pulmonaire, infection pleurale, pneumonie bactérienne, pneumonie staphylococcique, pneumonie atypique, abcès pulmonaire, pneumonie à pneumocystis jirovecii, pneumonie pneumococcique, pneumonie à virus respiratoire syncytial, épanchement pleural infecté et pneumonie virale.

c Les réactions d’hypersensibilité ont été caractérisées par une éruption maculo-papuleuse souvent précédée de fièvre avec des arthralgies/myalgies associées pendant le premier cycle de traitement du patient (généralement entre les jours 7-21).

d Hypersensibilité inclut hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité. e Céphalée inclut céphalée, céphalée sinusale et céphalée de tension. f Sensation vertigineuse inclut sensation vertigineuse, vertige, prodrome de syncope et sensation vertigineuse posturale.

g Allongement du QT à l’électrocardiogramme inclut allongement du QT à l’électrocardiogramme et intervalle QT anormal à l’électrocardiogramme. h Hypertension artérielle inclut hypertension et augmentation de la tension artérielle. i Hémorragie inclut épistaxis, hémoptysie, contusion, hématurie, hémorragie rectale, hémorragie vaginale, hémorragie cérébrale, hématome traumatique, présence de sang dans l'urine, hémorragie conjonctivale, ecchymose, saignement gingival, hématochézie, pétéchie, vésicule sanguine, hématome spontané, hématome de la paroi abdominale, hémorragie anale, angine bulleuse hémorragique, coagulation intravasculaire disséminée, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, hémorragie gastrointestinale, hémorragie intracrânienne, hémorragie sous-cutanée, hémorragie hémorroïdale, hématome hépatique, hémorragie intra- abdominale, hémorragie buccale, hémorragie œsophagienne, hématome pelvien, hématome périorbitaire, hémorragie périorbitaire, hémorragie pharyngée, contusion pulmonaire, purpura, hématome rétropéritonéal, hémorragie cutanée, hémorragie sous-arachnoïdienne, hémorragie intestinale diverticulaire, hématome oculaire, hématémèse, hémorragie, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie hépatique, hémorragie laryngée, hémorragie gastrointestinale basse, méléna, ménorragie, sang occulte positif, hémorragie post-intervention, hémorragie post-ménopausique, hémorragie rétinienne, hémorragie sclérale, hémorragie sous-durale, hémothorax traumatique, hémorragie tumorale, hémorragie gastrointestinale haute, hémorragie utérine, hématome au site de ponction vasculaire, hémarthrose et hématome. j Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire inclut pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire, pneumopathie radique, affection pulmonaire restrictive, syndrome de détresse respiratoire aiguë, alvéolite, bronchiolite, histiocytose à cellules de Langerhans, poumon radique, maladie pulmonaire cystique, infiltration pulmonaire et opacité pulmonaire. k Diarrhée inclut diarrhée, incontinence anale, défécation urgente, selles fréquentes et hypermotilité gastrointestinale. l Sécheresse buccale inclut sécheresse buccale et sécheresse des muqueuses. m Douleur abdominale inclut douleur abdominale, douleur abdominale haute, inconfort abdominal,

douleur abdominale basse et douleur gastrointestinale. n Vomissement inclut vomissement, haut-le-cœur et régurgitation. o Stomatite inclut stomatite, ulcération buccale, inflammation des muqueuses et formation de cloques sur les

muqueuses buccales. p Ascite chyleuse inclut l'ascite chyleuse (MedDRA LLTs). q Eruption cutanée inclut éruption cutanée, éruption maculo-papuleuse, dermatite, desquamation de la peau, éruption maculaire, éruption érythémateuse, urticaire, dermatite allergique, éruption cutanée exfoliative, éruption papuleuse, éruption morbilliforme, prurit, éruption vésiculaire, éruption papillon, éruption folliculaire, éruption généralisée, éruption pustuleuse et réaction cutanée. r D’après les données de post-commercialisation. s Une épiphysiolyse de la tête fémorale a été fréquemment observée (6,4 %) chez les patients pédiatriques (< 18 ans) traités par selpercatinib (n = 47). t Une dysfonction érectile a été très fréquemment observée (12,4  %) chez des hommes traités par selpercatinib dans les études cliniques (n = 986).

u Œdème inclut œdème périphérique, œdème du visage, œdème périorbitaire, gonflement du visage, œdème localisé, gonflement périphérique, œdème généralisé, œdème des paupières, gonflement des yeux, lymphœdème, œdème génital, gonflement scrotal, œdème angioneurotique, œdème des yeux, œdème, œdème

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scrotal, œdème cutané, gonflement, œdème orbitaire, gonflement des testicules, gonflement vulvovaginal, gonflement orbitaire, œdème du pénis, gonflement périorbitaire et gonflement de la paupière. v Fatigue inclut fatigue, asthénie et malaise. w D’après les résultats d’analyses biologiques. Le pourcentage est calculé sur la base d’un dénominateur défini

comme le nombre de patients pour lesquels des valeurs à l’inclusion et au moins une valeur après l’inclusion étaient présentes. Description d’effets indésirables sélectionnés chez les patients traités par selpercatinib Élévations des transaminases (élévation de l’ASAT/ALAT) D’après les résultats des analyses biologiques, des élévations des taux d’ALAT et d’ASAT ont été rapportées respectivement chez 59,4 % et 61 % des patients. Des élévations des taux d’ALAT ou d’ASAT de grade 3 ou 4 ont été rapportées respectivement chez 14,1 % et 9,5 % des patients. Dans l’étude clinique LIBRETTO-001, le délai médian de première apparition était de 4,7 semaines pour l’élévation de l’ASAT (intervalle : 0,7 ; 227,9) et de 4,4 semaines pour l’élévation de l’ALAT (intervalle : 0,9 ; 186,1). Dans l’étude clinique LIBRETTO-431, le délai médian de première apparition était de 5,1 semaines pour l’élévation de l’ASAT (intervalle : 0,7 ; 88,1), et de 5,1 semaines pour l’élévation de l’ALAT (intervalle : 0,7 ; 110,9). Dans l’étude clinique LIBRETTO-531, le délai médian de première apparition était de 6,1 semaines pour l’élévation de l’ASAT (intervalle : 0,1 ; 85,1), et de 6,1 semaines pour l’élévation de l’ALAT (intervalle : 0,1 ; 85,1). Une modification de la dose est recommandée chez les patients qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l’ALAT ou de l’ASAT (voir rubrique 4.2). Allongement de l’intervalle QT Parmi les 837 patients de l’étude clinique LIBRETTO-001 qui ont eu des ECG, une revue des données a montré que 8,1 % des patients présentaient un intervalle QTcF maximal > 500 ms après l’inclusion et que 21,6 % des patients présentaient une augmentation maximale de l’intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur obtenue avant le début du traitement. Parmi les 156 patients de l’étude clinique LIBRETTO-431 qui ont eu des ECG, 5,1 % des patients présentaient un intervalle QTcF maximal > 500 ms après l’inclusion, et 16,7 % des patients présentaient une augmentation maximale de l’intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur obtenue à l’inclusion. Parmi les 191 patients de l’étude clinique LIBRETTO-531 qui ont eu des ECG, 3,7 % des patients présentaient un intervalle QTcF maximal > 500 ms après l’inclusion, et 17,8 % des patients présentaient une augmentation maximale de l’intervalle QTcF > 60 ms par rapport à la valeur à l’inclusion. Dans les études cliniques LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531, aucun cas de torsades de pointes, d’arythmies, de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire ou de flutter ventriculaire de grade ≥3 ou cliniquement significatifs apparus pendant le traitement n’a été rapporté. Des événements fatals de mort subite et d’arrêt cardiaque ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents médicaux cardiaques significatifs. Dans l’ensemble des études cliniques, deux patients (0,2 %) ont interrompu le traitement par selpercatinib en raison d’un allongement de l’intervalle QT. Une interruption du traitement ou une modification de la dose de Retsevmo peuvent être nécessaires (voir rubriques 4.2 et 4.4). Hypertension artérielle Chez les 837 patients dont la pression artérielle a été mesurée dans l’étude LIBRETTO-001, l’augmentation maximale médiane de la pression systolique depuis la valeur à l’inclusion a été de 32 mm Hg (intervalle : –15 ; +100). Les résultats étaient similaires pour la pression artérielle diastolique, mais avec des augmentations moins importantes. Dans LIBRETTO-001, seulement 10,3 % des patients ont conservé leur tension artérielle de l’inclusion pendant le traitement, 40,7 % ont eu une augmentation de 1 grade, 38,5 % de 2 grades et 9,8 % de 3 grades. Un évènement indésirable d’hypertension lors du traitement a été rapporté chez 44,8 % des patients avec hypertension connue (28,2 % de grade 3 ou 4) et 41,7 % des patients sans hypertension connue (14,1 % de grade 3 ou 4). Chez les 154 patients traités par selpercatinib dont la pression artérielle a été mesurée dans LIBRETTO-431, 23,4 % des patients ont conservé leur grade initial pendant le traitement, 49,4 % ont connu une augmentation de 1 grade de sévérité, 22,7 % ont connu une augmentation de 2 grades de sévérité, et 3,3 % ont connu une augmentation de 3 grades de sévérité.

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Chez les 192 patients traités par selpercatinib dont la pression artérielle a été mesurée dans LIBRETTO-531, 20,8 % des patients ont conservé leur grade initial pendant le traitement, 43,8 % ont connu une augmentation de 1 grade de sévérité, 27,6 % ont connu une augmentation de 2 grades de sévérité, et 6,8 % ont connu une augmentation de 3 grades de sévérité. Dans l’ensemble, un total de 19,8 % des patients dans LIBRETTO-001, de 20,3 % des patients dans LIBRETTO-431, et de 19,2 % des patients dans LIBRETTO-531, ont présenté une hypertension de grade 3 (définie par une pression artérielle systolique maximale supérieure à 160 mmHg). Une hypertension de grade 4 survenue pendant le traitement a été rapportée chez 0,1 % des patients dans LIBRETTO-001 et chez aucun patient dans LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531. Deux patients (0,2%) ont définitivement arrêté le traitement en raison d’une hypertension dans LIBRETTO-001 et aucun patient dans LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531. Une modification de la dose est recommandée pour les patients chez lesquels une hypertension survient (voir rubrique 4.2). En l’absence de contrôle de l’hypertension artérielle cliniquement significative malgré un traitement adapté par antihypertenseur, le selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.4). Hypersensibilité Les signes et symptômes d’hypersensibilité ont inclus fièvre, éruption cutanée et arthralgies ou myalgies, accompagnés d’une diminution du nombre de plaquettes ou d’une élévation des aminotransférases. Dans l’étude clinique LIBRETTO-001, 24,0 % (201/837) des patients traités par selpercatinib ont été préalablement traités par une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1. L’hypersensibilité est survenue chez un total de 5,7 % (48/837) des patients traités par selpercatinib, y compris une hypersensibilité de grade 3 chez 1,9 % (16/837) des patients. Sur les 48 patients ayant développé une hypersensibilité dans LIBRETTO-001, 54,2 % (26/48) avaient un CBNPC et avaient été préalablement traités par une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1. Une hypersensibilité de grade 3 est survenue chez 3,5 % (7/201) des patients traités par une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1 antérieure dans LIBRETTO-001. Dans LIBRETTO-001, le délai médian de survenue a été de 1,9 semaine (intervalle : 0,7 à 203,9 semaines) : 1,7 semaine chez les patients préalablement traités par une immunothérapie par anti- PD-1/PD-L1 et 4,4 semaines chez les patients naïfs d’immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1. Des patients atteints de CBNPC avancé ou métastatique ont été inclus dans l’étude clinique LIBRETTO-431. L’hypersensibilité est survenue chez un total de 1,9 % (3/158) des patients traités par selpercatinib, dont une hypersensibilité de grade 3 chez 0,6 % (1/158) des patients. Dans une analyse intégrée des études LIBRETTO-001 et LIBRETTO-431, parmi les patients atteints de CBNPC ayant reçu selpercatinib et ayant déjà été traités par un traitement anti-PD-1/PD-L1 (N=205), une hypersensibilité est survenue chez 16,6 % des patients, dont une hypersensibilité ≥ grade 3 chez 5,9 % d’entre eux. Des patients atteints de CMT avancé ou métastatique ont été inclus dans l’étude clinique LIBRETTO- 531. L’hypersensibilité est survenue chez 1 patient (0,5 % (1/193)) traité par selpercatinib. Ce patient a présenté une hypersensibilité de grade 3. Une interruption du traitement ou une modification de la dose de Retsevmo peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.2). Hémorragies Des événements hémorragiques de grade ≥ 3 sont survenus chez 2,5 % des patients traités par selpercatinib dans les études cliniques LIBRETTO-001, LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531. Dans LIBRETTO-001, cela inclut 4 patients (0,5 %) pour lesquels une issue fatale a été rapportée : deux cas d’hémorragie cérébrale, un cas d’hémorragie au site de trachéotomie et un cas d’hémoptysie. Aucun événement hémorragique fatal n’a été signalé chez les patients traités par selpercatinib dans LIBRETTO-431 et LIBRETTO-531. Le délai médian de survenue a été de 34,1 semaines (intervalle : 0,1 à 234,6 semaines) dans LIBRETTO-001, de 16,8 semaines (intervalle : 1,1 à 94,1 semaines) dans LIBRETTO-431, et de 10,7 semaines (intervalle :1,0 ; 124,1 semaines) dans LIBRETTO-531. En cas de survenue d’une hémorragie sévère récidivante ou mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par selpercatinib doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2).

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Autres informations concernant les populations particulières Population pédiatrique Trois patients âgés de moins de 18 ans (intervalle : 15-17) atteints d’un CMT présentant une mutation du gène RET étaient inclus dans LIBRETTO-001. Onze patients âgés de moins de 18 ans (intervalle : 2-17) atteints d’un CMT présentant une mutation du gène RET, treize patients âgés de moins de 18 ans (intervalle : 6 – 17) atteints d’un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET et six patients âgés de moins de 18 ans (intervalle : 5 – 15) atteints de tumeurs solides avec altération du gène RET, dont 3 patients avec tumeurs solides présentant une fusion du gène RET étaient inclus dans LIBRETTO 121. Un patient âgé de 12 ans atteint d’un CMT présentant une mutation du gène RET était inclus dans LIBRETTO-531. Des cas d’épiphysiolyse de la tête fémorale ont été rapportés chez des patients âgés de moins de 18 ans traités par selpercatinib (voir rubrique 4.4). Aucune autre donnée de sécurité particulière n’a été identifiée chez les enfants de moins de 18 ans. Liste tabulée des effets indésirables dans LIBRETTO-121 La fréquence et la sévérité des EIs rapportées chez les patients âgés de 21 ans et moins traités par selpercatinib dans l’étude LIBRETTO-121 sont présentées dans le Tableau 6. Les EIs sont présentés par classes de systèmes d’organes selon la classification MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies par la convention suivante : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). La durée médiane de traitement par selpercatinib a été de 30,26 mois. Tableau 6 Effets indésirables chez les patients traités par selpercatinib dans l’étude LIBRETTO-121 (N=36)

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#Sur les 36 patients de l’étude LIBRETTO-121, 31 patients étaient âgés de moins de 18 ans et 5 patients étaient âgés de 18 à 21 ans. a Les infections des voies urinaires comprennent infection des voies urinaires et cystite. b Pneumonie inclut pneumonie et pneumonie à virus respiratoire syncytial. c Les réactions d’hypersensibilité ont été caractérisées par une éruption maculo-papuleuse souvent précédée de fièvre avec des arthralgies/myalgies associées pendant le premier cycle de traitement du patient (généralement entre les jours 7-21). d Hypersensibilité inclut hypersensibilité médicamenteuse et hypersensibilité. e Hypothyroïdie inclut hypothyroïdie, augmentation de la thyréostimuline sanguine et augmentation de la thyroglobuline.

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f Allongement du QT à l’électrocardiogramme inclut allongement du QT à l’électrocardiogramme et allongement du complexe QRS à l’électrocardiogramme. g Hémorragie inclut épistaxis, hématurie, Temps de céphaline activée allongé, hémorragie anale, présence de sang dans l’urine, hémoptysie, ménorragie et hémorragie buccale. h Diarrhée inclut diarrhée et incontinence anale. i Douleur abdominale inclut douleur abdominale, douleur abdominale haute et inconfort abdominal. j Eruption cutanée inclut éruption maculo-papuleuse, éruption cutanée, éruption érythémateuse et urticaire. k Douleurs musculosquelettiques incluent arthralgie, douleur dans les extrémités, douleur dorsale, douleur thoracique non cardiaque, douleur osseuse, douleur thoracique musculosquelettique, douleur musculosquelettique et douleur cervicale. l Dysfonction érectile chez les patients de sexe masculin traités par selpercatinib. Dénominateur ajusté en raison d’un événement spécifique au sexe masculin (n=19) m Fatigue inclut fatigue, asthénie et malaise. n Oedème inclut œdème du visage, œdème périphérique, œdème périorbitaire, œdème généralisé, œdème localisé et gonflement. o D’après les résultats d’analyses biologiques. Le pourcentage est calculé sur la base d’un dénominateur défini comme le nombre de patients pour lesquels des valeurs à l’inclusion et au moins une valeur après l’inclusion étaient présentes. Sujets âgés Parmi les patients traités par selpercatinib dans l’étude clinique LIBRETTO-001, 24,7 % avaient entre 65 et 74 ans, 8,6 % avaient entre 75 et 84 ans et 1,0 % avaient 85 ans ou plus. Parmi les patients traités par selpercatinib dans l’étude clinique LIBRETTO-431, 26,6 % avaient entre 65 et 74 ans, 9,5 % avaient entre 75 et 84 ans et 1,3 % avaient 85 ans ou plus. Parmi les patients traités par selpercatinib dans l’étude clinique LIBRETTO-531, 20,2 % avaient entre 65 et 74 ans ou plus, 5,2 % avaient entre 75 et 84 ans et aucun n’avaient 85 ans ou plus. La fréquence des événements indésirables graves a été plus élevée chez les patients ≥ 65-74 ans (58,0 %), 75-84 ans (62,5 %) et ≥ 85 ans (100,0 %) que chez les patients < 65 ans (46,7 %) dans LIBRETTO-001. Dans LIBRETTO-431, la fréquence des événements indésirables graves a été plus élevée chez les patients ≥ 65-74 ans (38,1 %), 75-84 ans (46,7 %), ≥ 85 ans (50,0 %), que chez les patients < 65 ans (31,3 %). Dans LIBRETTO-531, la fréquence des événements indésirables graves a été plus élevée chez les patients entre 75 et 84 ans (50 %) que chez les patients < 65 ans (20,8 %) et entre 65 et 74 ans (17,9 %). Dans l’étude clinique LIBRETTO-001, la fréquence des événements indésirables ayant conduit à un arrêt du selpercatinib a été plus élevée chez les patients ≥ 65-74 ans (10,1 %), 75-84 ans (19,4 %) et ≥ 85 ans (37,5 %) que chez les patients < 65 ans (7,6 %). Dans l’étude LIBRETTO-431, la fréquence des événements indésirables ayant conduit à un arrêt du selpercatinib a été plus élevée chez les patients âgés de ≥ 65-74 ans (14,3 %), 75-84 ans (20,0 %) que chez les patients âgés de < 65 ans (7,1 %). Aucun patient âgé de ≥ 85 ans n’a arrêté le selpercatinib en raison d’un événement indésirable. Dans LIBRETTO-531, la fréquence des événements indésirables ayant conduit à un arrêt du selpercatinib a été plus élevée chez les patients entre 75 et 84 ans (10 %) et chez les patients âgés de ≥ 65-74 ans (7,7 %) que chez les patients âgés de moins de 65 ans (3,5 %). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les symptômes d’un surdosage n’ont pas été établis. En cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique doit être mis en place.

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EX22 Mécanisme d’action Le selpercatinib est un inhibiteur du récepteur à tyrosine kinase RET (rearranged during transfection, réarrangé pendant la transfection). Le selpercatinib a inhibé le RET de type sauvage et plusieurs isoformes mutées du RET ainsi que le VEGFR1 et le VEGFR3, avec des valeurs de CI50 comprises entre 0,92 nM et 67,8 nM. Dans d’autres tests enzymatiques, le selpercatinib a aussi inhibé le FGFR 1, 2 et 3 à des concentrations plus élevées toujours cliniquement atteignables. Dans un test de liaison à une concentration de 1 µM de selpercatinib, une activité significative de liaison antagoniste (> 50 %) a été observée pour le transporteur de la 5-HT (sérotonine) (activité antagoniste de 70,2 %) et le récepteur adrénergique α2C (activité antagoniste de 51,7 %). La concentration de 1 µM est environ 7 fois supérieure à la concentration plasmatique non liée maximale à la dose efficace de selpercatinib. Certaines mutations ponctuelles de RET ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions in-frame de RET avec divers partenaires peuvent engendrer des protéines de fusion de RET chimériques activées constitutivement qui peuvent agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Dans des modèles de tumeur in vitro et in vivo, une activité anti-tumorale du selpercatinib a été démontrée dans des cellules présentant une activation constitutive de la protéine RET résultant de fusions et de mutations génétiques, incluant CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a présenté une activité anti-tumorale chez des souris auxquelles une tumeur positive pour la fusion de RET dérivée de patients avait été implantée par voie transcrânienne. Propriétés pharmacodynamiques Électrophysiologie cardiaque Dans une étude approfondie de l’intervalle QT avec contrôle positif chez 32 sujets sains, aucune modification importante (c’est-à-dire, > 20 ms) de l’intervalle QTcF n’a été détectée à des concentrations de selpercatinib similaires à celles observées avec un schéma posologique thérapeutique. Une analyse exposition/réponse a indiqué que des concentrations supra-thérapeutiques pourraient entraîner un allongement du QTc > 20 ms. Un allongement de l’intervalle QT a été rapporté chez des patients traités par selpercatinib. Une interruption du traitement ou une modification de la dose pourraient donc être nécessaires chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4). Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité de Retsevmo a été évaluée dans une étude clinique de phase I/II, multicentrique, ouverte, à bras unique, menée chez des patients adultes atteints de CBNPC, de cancer de la thyroïde, ou d’autres tumeurs solides, avancés, présentant une fusion du gène RET ainsi que chez des patients adultes et adolescents atteints de CMT avec mutation du gène RET : l’étude clinique LIBRETTO-001. L’efficacité de Retsevmo dans le CBNPC présentant une fusion du gène RET a été confirmée dans l’étude clinique de phase III LIBRETTO-431 (voir rubrique « CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïf de traitement »). L’efficacité de Retsevmo dans le CMT présentant mutation du gène RET a été confirmée dans l’étude clinique de phase III LIBRETTO-531 (voir rubrique « Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET et naïf de traitement par vandétanib et cabozantinib (CMT) »). L’étude clinique LIBRETTO-001 comprenait deux phases : phase I (escalade de dose) et phase II (expansion de dose). L’objectif principal de la phase I était de déterminer la dose recommandée de selpercatinib pour la phase II. L’objectif principal de la phase II était d’évaluer l’activité anti-tumorale

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du selpercatinib en déterminant le taux de réponse objective (ORR, objective response rate), évalué par un comité de revue indépendant (CRI). Des patients présentant une maladie mesurable ou non mesurable, selon les critères RECIST 1.1, avec preuve d’une altération du gène RET dans la tumeur ont été inclus. Cette étude a exclu les patients qui présentaient une localisation symptomatique du système nerveux central (SNC) (tumeur primitive, métastase, méningite carcinomateuse ou compression médullaire), ceux qui présentaient un antécédent d’infarctus du myocarde, une valeur de l’intervalle QTcF > 470 msec, une pathologie cardiovasculaire active cliniquement significative et ceux qui ne présentaient pas une altération (fusion ou mutation) du gène RET. Par contre, les patients présentant des métastases du SNC stables ont été inclus. Les patients de la phase II de l’étude ont reçu Retsevmo 160 mg deux fois par jour par voie orale jusqu’à survenue d’une toxicité inacceptable ou progression de la maladie. L’identification d’une altération du gène RET a été déterminée de manière prospective dans des laboratoires locaux utilisant le séquençage de nouvelle génération (NGS), la réaction de polymérisation en chaîne (PCR) ou l’hybridation par fluorescence in situ (FISH). Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était l’ORR, évalué par un comité de revue indépendant (CRI) en aveugle, selon les critères RECIST v1.1. Les critères secondaires d’évaluation incluaient la durée de la réponse (DOR, duration of response), la survie sans progression (PFS, progression free survival) et la survie globale (OS, overall survival). CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïf de traitement LIBRETTO-431 L'efficacité de Retsevmo dans le CBNPC présentant une fusion du gène RET a été confirmée dans LIBRETTO-431, une étude de phase III multicentrique, randomisée, avec comparateur en ouvert, comparant le selpercatinib à une chimiothérapie à base de sels de platine et de pémétrexed avec ou sans pembrolizumab chez des patients atteints d’un CBNPC avancé ou métastatique présentant une fusion du gène RET. Les patients adultes atteints d’un CBNPC histologiquement confirmé, non résécable, localement avancé ou métastatique et n’ayant jamais reçu de traitement systémique pour une maladie métastatique étaient éligibles. Les patients ayant reçu un traitement adjuvant ou néoadjuvant étaient également éligibles si la dernière dose de traitement systémique avait été administrée au moins 6 mois avant la randomisation. Les patients ont reçu 160 mg de selpercatinib deux fois par jour (dose initiale) ou une chimiothérapie à base de sels de platine et de pémétrexed avec ou sans pembrolizumab. Les patients ont été stratifiés en fonction de la région géographique (Asie de l’Est versus le reste du monde), du statut des métastases cérébrales évaluées par l’investigateur au début de l’étude (absentes ou inconnues versus présentes) et de l’intention de l’investigateur (avant la randomisation) de traiter le patient avec ou sans pembrolizumab. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la PFS selon RECIST 1.1 par un comité de revue indépendant en aveugle (CRI en aveugle). Les critères secondaires d’efficacité comprenaient l’OS, l’ORR/DOR/taux de contrôle de la maladie (DCR, disease control rate) selon le CRI en aveugle, l’ORR/DOR intracrânien selon le CRI en aveugle et le délai jusqu’à détérioration des symptômes pulmonaires selon le NSCLC-Symptom Assessment Questionnaire (SAQ). Sur les 261 patients inclus et randomisés dans l’étude clinique LIBRETTO-431, dans la population en intention de traiter (ITT), 212 ont été stratifiés en fonction de l’intention de l’investigateur de traiter le patient avec du pembrolizumab (avant la randomisation), pour former la population ITT-Pembrolizumab. Dans la population ITT-Pembrolizumab, 129 patients ont reçu du selpercatinib tandis que 83 ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine et de pémétrexed avec du pembrolizumab. L’âge médian des patients dans la population ITT-Pembrolizumab était de 61,5 ans (intervalle de 31 à 84 ans). 53,3 % des patients étaient des femmes. 41,3 % des patients étaient caucasiens, 56,3 % asiatiques et 1 % noirs. 67,9 % n’ont jamais fumé. Dans la population ITT-Pembrolizumab, 93 % des patients présentaient une maladie métastatique, et 20,3 % présentaient des métastases du SNC au début de l’étude. Le statut de performance ECOG rapporté était de 0-1 (96,7 %) ou de 2 (3,3 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (44,8 %), suivi de CCDC6 (9,9 %). L’étude clinique a atteint son critère principal, à savoir l’amélioration de la PFS à la fois, dans la population ITT-Pembrolizumab et dans la population en ITT. Les résultats principaux

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d’efficacité pour la population ITT-Pembrolizumab chez les patients atteints de CBNPC avec fusion RET et naïfs de traitement sont résumés dans le Tableau 7 et la Figure 1. Tableau 7 LIBRETTO-431 : Résumé des données d’efficacité (évaluation par le CRI en aveugle, population ITT-pembrolizumab)

pembrolizumab) Survie sans progression (PFS) N = 129 N = 83 Médiane [mois] (IC à 95 %) 24,84 (16,89 ; NE) 11,17 (8,77 ; 16,76) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,465 (0,309 ; 0,699) Valeur p stratifiée selon le test log-rank 0,0002 Taux de PFS à 24 mois (%) (IC à 95%) 54,2 (43,6 ; 63,6) 31,6 (20,1 ; 43,7) Réponse objective (RC + RP) % (IC à 95 %) 83,7 (76,2 ; 89,6) 65,1 (53,8 ; 75,2) Réponse complète n (%) 9 (7,0) 5 (6,0) Réponse partielle n (%) 99 (76,7) 49 (59,0) Durée de réponse* Médiane [mois] (IC à 95 %) 24,18 (17,94 ; NE) 11,47 (9,66 ; 23,26) Taux (%) de patients avec durée de réponse 24 mois (IC à 95 %) 59,6 (47,5 ; 69,8) 22,8 (6,3 ; 45,5) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, NE = non estimable, RP = réponse partielle *La durée médiane de suivi était de 17,97 mois (25ème, 75ème percentile : 12,32 ; 21,03) dans le groupe selpercatinib et de 14,55 mois (25ème, 75ème percentile : 9,69 ; 20,73) dans le groupe contrôle. A la date du 1er mai 2023 Figure 1. LIBRETTO-431 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par un CRI en aveugle, population ITT-Pembrolizumab

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A la date du 1er mai 2023 L’OS n’était pas mature au moment de l’analyse principale de la PFS. Au moment de la mise à jour de l’analyse intermédiaire descriptive de l’OS (correspondant, au 1er mai 2024, à 43 % des événements nécessaires à l’analyse finale de l’OS), 75 événements ont été observés dans les deux bras dans la population ITT, et le Hazard Ratio (HR) était de 1,259 ([IC à 95 % : 0,777 ; 2,040] ; p = 0,3496). À 30 mois, l’OS estimée était de 71 % (IC à 95 % : 63 ; 78) dans le groupe selpercatinib et de 76 % (IC à 95 % : 66 ; 84) dans le groupe contrôle. L’OS peut être affectée par le déséquilibre des traitements après progression. Parmi les 68 patients du bras contrôle dont la maladie a progressé, 50 patients (74 %) ont reçu du selpercatinib au moment de la progression. Sur les 71 patients du groupe selpercatinib dont la maladie a progressé, 16 (23 %) ont reçu une chimiothérapie et/ou un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire, et 44 (62 %) ont continué de recevoir le selpercatinib. Dans la population ITT-Pembrolizumab, le selpercatinib a significativement retardé le délai d'aggravation des symptômes du CBNPC rapportés par les patients, tel que mesuré par le score total du NSCLC-SAQ (augmentation ≥ 2 points) par rapport au groupe contrôle (HR : 0,34 [IC à 95 % : 0,20 ; 0,55]. Le délai médian n'a pas été atteint pour le bras selpercatinib contre 1,9 mois [IC à 95 % : 0,7 ; 6,6]) pour le bras contrôle. En outre, le selpercatinib a significativement retardé le délai jusqu’à confirmation de la détérioration de la fonction physique et a maintenu la qualité de vie globale au fil du temps. LIBRETTO-001 Parmi les 362 patients atteints d’un CBNPC présentant une fusion du gène RET inclus dans l’étude LIBRETTO-001, 69 étaient naïfs de traitement. L’âge médian était de 63 ans (intervalle : 23 à 92 ans) ; 62,3 % étaient des femmes ; 69,6 % étaient caucasiens ; 18,8 % étaient asiatiques ; 5,8 % étaient noirs et 69,6 % sans antécédent tabagique. A l’inclusion, la plupart des patients (98,6 %) présentaient une maladie métastatique et 23,2 % présentaient des métastases du SNC, selon l’évaluation par l’investigateur. L’indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (94,2 %) ou de 2 (5,8 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (69,6 %), suivi de CCDC6 (14,5 %) puis de NCOA4 (1,4 %). Les résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un CBNPC présentant une fusion du gène RET et naïfs de traitement sont résumés dans le Tableau 8. Tableau 8 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

≥ 6 mois (IC à 95 %) 87,5 (75,5 ; 93,8) ≥ 12 mois (IC à 95 %) 66,7 (52,4 ; 77,6) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, RP = réponse partielle *La durée médiane de suivi a été de 37,09 mois (25ème, 75ème percentile : 24,0 ; 45,1) A la date du 13 janvier 2023 CBNPC présentant une fusion du gène RET précédemment traité Au total, 247 patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine dans l’étude clinique LIBRETTO-001. L’âge médian était de 61 ans (intervalle : 23 à 81 ans) ; 56,7 % étaient des femmes ; 43,7 % étaient caucasiens ; 47,8 % étaient asiatiques ; 4,9 % étaient noirs et 66,8 % sans antécédent tabagique. A l’inclusion, la plupart des patients (98,8 %) présentaient une maladie métastatique et 31,2 % présentaient des métastases du SNC, selon l’évaluation par l’investigateur.

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L’indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (97,1 %) ou de 2 (2,8 %). Le partenaire de fusion le plus fréquent était KIF5B (61,9 %), suivi de CCDC6 (21,5 %) puis de NCOA4 (2,0 %). Le nombre médian de traitements systémiques antérieurs était de 2 (intervalle 1–15) et 43,3 % (n = 107/247) avaient reçu au moins 3 lignes de traitements systémiques antérieurs. Les traitements antérieurs incluaient une immunothérapie par anti-PD-1/PD-L1 (58,3 %), un inhibiteur multikinase (MKI) (31,6 %) et des taxanes (34,8 %) ; 41,3 % étaient traités par un autre traitement systémique. Les résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un CBNPC présentant une fusion du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 9. Tableau 9 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

≥ 6 mois (IC à 95 %) 87,0 (80,4 ; 91,5) ≥ 12 mois (IC à 95 %) 73,0 (65,0 ; 79,5) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, RP = réponse partielle *La durée médiane du suivi a été de 39,52 mois (25ème, 75ème percentile : 24,6 ; 45,0). A la date du 13 janvier 2023 Réponse sur les métastases et lésions cérébrales Dans l’étude clinique LIBRETTO-431, l’ORR du SNC évalué par le CRI en aveugle était de 82,4 % (14/17, IC à 95 % : 56,6 ; 96,2) chez les 17 patients présentant des métastases cérébrales mesurables à l’inclusion et traités par selpercatinib, contre 58,3 % (7/12, IC à 95 % : 27,7 ; 84,4) chez les 12 patients du groupe contrôle de la population ITT-Pembrolizumab. Une RC a été observée chez 6/17 (35,3 %) des patients du groupe selpercatinib, contre 2/12 (16,7 %) des patients du groupe contrôle. Avec une durée médiane de suivi pour la DOR de 9,92 mois (IC à 95 % : 7,66 ; 18,10) dans le bras selpercatinib et de 12,68 mois (IC à 95 % : 2,79 ; NE) dans le bras contrôle, la DOR médiane n’a pas été atteinte pour le selpercatinib (IC à 95 % : 7,62 ; NE) contre 13,4 mois (IC à 95 % : 3,45 ; NE) dans le bras contrôle. Chez les 192 patients pour lesquels des scanners intracrâniens de référence étaient disponibles, le hazard ratio spécifique à la cause pour le délai jusqu’à progression dans le SNC, évalué par le CRI en aveugle, était de 0,28 ; IC à 95 % : 0,12 ; 0,68 (HR de 0,17 ; IC à 95 % : 0,04 ; 0,69 pour 150 patients sans métastases intracrâniennes à l’inclusion, et HR de 0,61 ; IC à 95 % : 0,19 ; 1,92 pour 42 patients avec des métastases intracrâniennes à l’inclusion). 8 patients (6,7 %) dans le groupe selpercatinib ont présenté un premier événement de progression du SNC, contre 13 patients (18,1 %) dans le groupe contrôle. Le taux de réponse global (ORR) au niveau du SNC évalué par le CRI était de 84,6 % (22/26 ; IC à 95 % : 65,1 ; 95,6) chez 26 patients présentant une maladie mesurable dans l’étude clinique LIBRETTO-001. Une RC a été observée chez 7 patients (26,9 %) et une RP chez 15 patients (57,5 %). La durée de la réponse (DOR) médiane au niveau du SNC était de 9,36 mois (IC à 95 % : 7,4 ; 15,3). Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïf de traitement systémique Parmi les patients atteints d’un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïfs de traitement systémique autre que l’iode radioactif, et inclus dans l’étude clinique LIBRETTO-001, 24 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l’évaluation de l’efficacité. L’âge médian était de 60,5 ans (intervalle de 20 à 84 ans). 58,3 % des patients étaient des hommes ; 75 % étaient caucasiens. L’indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (95,8 %) ou

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de 2 (4,2 %). 100 % des patients présentaient un antécédent de maladie métastatique. 22 des 24 patients (91,7 %) avaient reçu de l’iode radioactif avant l’inclusion et ont été considérés comme réfractaires à l’iode radioactif. Les différentes formes histologiques représentées chez les 24 patients étaient les suivantes : 23 patients présentaient un cancer papillaire et 1 patient un cancer peu différencié. Le partenaire de fusion le plus fréquent était CCDC6 (62,5 %) suivi de NCOA4 (29,2 %). Les résultats d’efficacité chez les patients ayant un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET, naïfs de traitement systémique sont résumés dans le Tableau 10. Tableau 10 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

≥12 mois (IC à 95%) 100,0 (100,0 ; 100,0) ≥24 mois (IC à 95%) 94,4 (66,6 ; 99,2) ≥36 mois (IC à 95%) 88,9 (62,4 ; 97,1) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, NE = non évaluable, RP = réponse partielle *La durée médiane du suivi a été de 54,80 mois (25ème, 75ème percentile : 32,3 ; 62,5) A la date du 14 février 2025 Cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET précédemment traité Parmi les patients atteints d’un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET prétraité par un traitement systémique autre que l’iode radioactif et inclus dans l’étude clinique LIBRETTO-001, 41 patients ont pu être suivis pendant au moins 6 mois et ont été jugés éligibles pour l’évaluation de l’efficacité. L’âge médian était de 58 ans (intervalle : 25 à 88 ans) ; 43,9% étaient des hommes ; 58,5 % étaient caucasiens ; 29,3 % étaient asiatiques et 7,3 % étaient noirs. L’indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (92,7 %) ou de 2 (7,3 %). 100 % des patients présentaient une maladie métastatique. Les patients avaient reçu un nombre médian de 3 lignes de traitements systémiques antérieurs (intervalle : 1-7). Les traitements antérieurs les plus fréquents incluaient l’iode radioactif (73,2 %), MKI (85,4 %). 9,8% des patients avaient reçu un autre traitement systémique. Les différentes formes histologiques représentées chez les 41 patients étaient les suivantes : 31 patients présentaient un cancer papillaire, 5 un cancer faiblement différencié, 4 un cancer anaplasique et 1 un cancer à cellules de Hurthle. Le partenaire de fusion le plus fréquent était CCDC6 (61,0 %) suivi de NCOA4 (19,5 %). Les résultats d’efficacité pour un cancer de la thyroïde présentant une fusion du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 11. Tableau 11 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

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Évaluation par le CRI N 41 Taux (%) de patients avec une durée de réponse ≥12 mois (IC à 95%) 71,7 (52,4 ; 84,2) ≥24 mois (IC à 95%) 50,7 (30,4 ; 67,8) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, NE = non évaluable, RP = réponse partielle *La durée médiane du suivi a été de 33,87 mois (25ème, 75ème percentile : 12,9 ; 44,8) A la date du 13 janvier 2023 Cancer médullaire de la thyroïde (CMT) présentant une mutation du gène RET et naïf de traitement par vandétanib et cabozantinib LIBRETTO-531 L'efficacité de Retsevmo dans le CMT présentant une mutation du gène RET a été confirmée dans LIBRETTO-531, une étude clinique de phase III multicentrique, randomisée, avec comparateur en ouvert, comparant le selpercatinib soit au cabozantinib, soit au vandétanib, selon le choix du médecin, chez des patients atteints d’un CMT avancé présentant une mutation du gène RET, dont la maladie a progressé, et naïfs de traitement par inhibiteur de kinase. Les patients adultes ou adolescents atteints d’un CMT histologiquement confirmé, non résécable, localement avancé ou métastatique et n’ayant jamais reçu de traitement par inhibiteur de kinase étaient éligibles. Les patients ont reçu 160 mg de selpercatinib deux fois par jour (dose initiale) ou, selon le choix du médecin, 140 mg de cabozantinib une fois par jour ou 300 mg de vandétanib une fois par jour. Les patients ont été stratifiés en fonction de la mutation RET (M918T versus d’autres mutations) et du traitement choisi si randomisés dans le groupe contrôle (cabozantinib versus vandétanib). Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la PFS selon RECIST 1.1 par un CRI en aveugle. Les critères secondaires clés d’efficacité comprenaient la survie sans échec de traitement (TFFS) et la tolérance comparée, et les autres critères secondaires incluaient l’OS et l’ORR/DOR selon le CRI en aveugle. Sur les 291 patients inclus et randomisés dans LIBRETTO-531 formant la population ITT, 193 patients ont été randomisés dans le bras selpercatinib, et 98 patients dans le bras contrôle. Sur les 98 patients randomisés dans le bras contrôle, 73 patients ont été stratifiés dans le bras cabozantinib, et 25 patients dans le bras vandétanib. L’âge médian des patients dans la population ITT était de 55 ans (intervalle de 12 à 84 ans). 37,1 % des patients étaient des femmes. 69,4 % des patients étaient caucasiens, 27,7 % asiatiques et 2,9 % noirs. La plupart des patients (77 %) présentaient une maladie métastatique à l’inclusion. Le statut de performance ECOG rapporté était de 0-1 (98,3 %) ou de 2 (1 %). Le partenaire de mutation le plus fréquent était M918T (62,5 %). L’étude clinique a atteint son critère principal, à savoir l’amélioration de la PFS dans la population ITT. Les résultats principaux d’efficacité pour la population ITT sont résumés dans le Tableau 12 et la Figure 2.

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Tableau 12 LIBRETTO-531 : Résumé des données d’efficacité (évaluation par le CRI en aveugle, population ITT)

Vandétanib) Survie sans progression (PFS) N = 193 N = 98 Médiane [mois] (IC à 95 %) NE (NE; NE) 16,76 (12,22 ; 25,10) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,280 (0,165 ; 0,475) Valeur p stratifiée selon le test log-rank <0,0001 Taux de PFS à 30 mois (%) (IC à 95%) 76,4 (66,5 ; 83,8) 24,8 (6,9 ; 48,3) Survie sans échec de traitement* N = 193 N = 98 Médiane [mois] (IC à 95 %) NE (NE; NE) 13,93 (11,27 ; 25,10) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,254 (0,153 ; 0,423) Valeur p stratifiée selon le test log-rank <0,0001 Taux de TFFS à 30 mois (%) (IC à 95%) 75,8 (65,9 ; 83,2) 25,3 (7,2 ; 48,8) Réponse objective (RC + RP) % (IC à 95 %) 69,4 (62,4 ; 75,8) 38,8 (29,1 ; 49,2) Réponse complète n (%) 23 (11,9) 4 (4,1) Réponse partielle n (%) 111 (57,5) 34 (34,7) Durée de réponse# Médiane [mois] (IC à 95 %) NE (NE; NE) 16,56 (10,41 ; NE) Taux (%) de patients avec durée de réponse ≥ 24 mois (IC à 95 %) 79,1 (66,9 ; 87,2) NE (NE; NE) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, NE = non évaluable, RP = réponse partielle *La survie sans échec de traitement est définie comme le temps écoulé entre la randomisation et la première occurrence : d’une progression radiographique documentée de la maladie selon RECIST 1.1, ou d’une toxicité inacceptable conduisant à l’arrêt du traitement selon l’évaluation de l’investigateur, ou d’un décès quelle qu’en soit la cause. #La durée médiane du suivi a été de 11,14 mois (25ème, 75ème percentile : 5,62 ; 16,62) dans le groupe selpercatinib et de 12,81 mois (25ème, 75ème percentile : 6,34 ; 15,51) dans le groupe contrôle. A la date du 22 mai 2023

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Figure 2. LIBRETTO-531 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression (évaluation par un CRI en aveugle, population ITT)

A la date du 22 mai 2023 Au moment de l’analyse principale de la PFS, 18 événements de SG ont été observés dans les deux bras. Dans la population ITT, le HR de la SG était de 0,374 ([IC à 95 % : 0,147 ; 0,949]). Le taux de censure était de 95,9 % dans le bras selpercatinib et de 89,8 % dans le bras contrôle. La tolérance comparative a été évaluée chez 242 patients (groupe selpercatinib, N=161 ; groupe contrôle, N=81). Dans le bras selpercatinib, la proportion de temps sous traitement pendant lesquels les patients ont signalé une « gêne importante liée aux effets secondaires » (8 %) était statistiquement plus faible que dans le groupe contrôle (24 %) (IC à 95 % : -23 %; -10 % ; p<0,0001) comme évalué par le Functional Assesment of Cancer Therapy, item GP5, réponse 3 « Assez » ou 4 « Beaucoup ». Lors d’une analyse ultérieure de la SG au 11 mars 2024, 26 évènements ont été observés dans les deux bras et le HR de la SG était de 0,275 (IC à 95 % : 0,124 ; 0,608). Le HR de la PFS pour cette analyse était de 0,202 (IC à 95 % : 0,128 ; 0,320) et l’ORR dans le groupe selpercatinib était de 82,4 % contre 43,9 % dans le groupe contrôle. LIBRETTO-001 Parmi les 324 patients atteints d’un CMT présentant une mutation du gène RET inclus dans l’étude LIBRETTO-001, 143 étaient naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib. Parmi ces patients, 116 étaient naïfs de traitement systémique et 27 avaient déjà reçu un autre traitement systémique. Parmi les patients naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib, l’âge médian était de 57 ans (intervalle : 15 à 87 ans). Deux patients (1,4 %) avaient moins de 18 ans ; 58,0 % étaient des hommes ; 86,7 % étaient caucasiens ; 5,6 % étaient asiatiques ; 1,4 % étaient noirs. La plupart des patients (97,9 %) présentaient une maladie métastatique à l’inclusion. L’indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (95,9 %) ou de 2 (4,2 %). La mutation la plus fréquente était M918T (60,1 %), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (23,8 %). Les résultats d’efficacité pour les patients atteints d’un CMT avec mutation du gène RET et naïfs de traitement par cabozantinib et vandétanib sont résumés dans le Tableau 13.

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Tableau 13 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

≥ 12 mois (IC à 95 %) 91,4 (84,6 ; 95,3) ≥ 24 mois (IC à 95 %) 84,1 (75,9 ; 89,7) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, NE = non évaluable, RP = réponse partielle *La durée médiane de suivi a été de 39,4 mois (25ème, 75ème percentile : 32,3, 45,4). A la date du 13 janvier 2023 Cancer médullaire de la thyroïde présentant une mutation du gène RET précédemment traité Parmi les patients atteints d’un CMT présentant une mutation du gène RET inclus dans l’étude clinique LIBRETTO-001, 152 avaient déjà été traités par cabozantinib et/ou vandétanib et ont été jugés éligibles pour l’évaluation de l’efficacité. L'âge médian était de 58 ans (intervalle : 17 à 90 ans), 1 patient (0,7 %) avait moins de 18 ans, 63,8 % étaient des hommes, 90,1% étaient caucasiens, 1,3 % étaient asiatiques, 1,3 % étaient noirs. L’indice de performance ECOG rapporté était de 0-1 (92,7 %) ou de 2 (7,2 %). 98,0 % des patients présentaient une maladie métastatique. La mutation la plus fréquente était M918T (65,1 %), suivie de mutations extracellulaires de la cystéine (15,8 %). Tous les patients (n = 152) avaient reçu un traitement systémique antérieur, avec un nombre médian de 2 lignes de traitements systémiques antérieurs et 27,6 % (n = 42) avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements. Les résultats d’efficacité pour un CMT avec mutation du gène RET précédemment traité sont résumés dans le Tableau 14. Tableau 14 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

l’efficacité Évaluation par le CRI N 152 Réponse objective (RC + RP) % (IC à 95 %) 77,6 (70,2 ; 84,0) Réponse complète n (%) 19 (12,5) Réponse partielle n (%) 99 (65,1) Durée de la réponse (mois)* Médiane (IC à 95 %) 45,3 (33,6 ; NE) Taux (%) de patients avec une durée de réponse ≥ 12 mois (IC à 95 %) 83,0 (74,6 ; 88,8) ≥ 24 mois (IC à 95 %) 66,4 (56,3 ; 74,7) IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, NE = non évaluable, RP = réponse partielle *La durée médiane du suivi a été de 38,3 mois (25ème, 75ème percentile : 23,0 ; 46,1). A la date du 13 janvier 2023 Autres tumeurs solides présentant une fusion du gène RET L’efficacité a été évaluée chez 75 patients atteints de tumeurs présentant une fusion du gène RET autres que le CBNPC et le cancer de la thyroïde dont la maladie progressait pendant ou après un

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traitement systémique antérieur ou qui ne disposaient d’aucune option de traitement alternative satisfaisante. L’âge médian était de 59 ans (intervalle : 21 à 92 ans) ; 50,7 % étaient des femmes ; 60,0 % étaient caucasiens, 34,7 % étaient asiatiques et 4,0 % étaient noirs ; L’indice de performance ECOG était de 0-1 (90,6 %) ou de 2 (9,3 %) et 96,0 % des patients présentaient une maladie métastatique. Soixante-neuf patients (92,0 %) avaient reçu un traitement systémique antérieur avec un nombre médian de 2 lignes de traitements systémiques antérieurs (intervalle : 0 à 9) et 36,0 % avaient reçu 3 lignes ou plus de traitements systémiques antérieurs. Aucun patient n’avait été traité précédemment par un inhibiteur sélectif de RET. Les cancers les plus fréquents étaient ceux du côlon (29,3 %), du pancréas (24,0 %), des glandes salivaires (6,7 %), le sarcome (6,7 %) et le cholangiocarcinome (6,7 %). Les partenaires de fusion les plus fréquents étaient NCOA4 (38,7 %), CCDC6 (20,0 %) et KIF5B (8,0 %). Les résultats d’efficacité pour les tumeurs solides présentant une fusion du gène RET autres que le CBNPC et le cancer de la thyroïde sont résumés dans les tableaux 15 et 16. Tableau 15 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse

Médiane (IC à 95%) 24,54 (11,2 ; 49,1) Taux (%) de patients avec une durée de réponse ≥6 mois (IC à 95%) 82,0 (64,2 ; 91,5) ≥12 mois (IC à 95%) 68,6 (49,3 ; 81,8) ≥24 mois (IC à 95%) 52,5 (32,6 ; 69,0) ≥36 mois (IC à 95%) 43,3 (24,0 ; 61,1) *La durée médiane du suivi a été de 32,23 mois (25ème,75ème percentile : 13,3 ; 50,8). IC = intervalle de confiance, RC = réponse complète, NE = non évaluable, RP = réponse partielle A la date du 14 février 2025

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Tableau 16 LIBRETTO-001 : Réponse objective et durée de la réponse par type de tumeur

Gastrique 1 SD 0,0 ; 97,5 NA + indique une réponse continue. a Un patient atteint de xanthogranulome souffrait d’une maladie qui n’a pas pu être évaluée par le CRI car la peau était le seul site de la maladie. D’après l’évaluation de l’investigateur, ce patient présentait une CR. IC = intervalle de confiance, CR = réponse complète, DOR = durée de réponse, NA = non applicable, NE = non évaluable, ORR = taux de réponse objective, PR = réponse partielle, SD = maladie stable. A la date du 14 février 2025 En raison de la rareté des cancers présentant une fusion du gène RET, les patients ont été étudiés parmi plusieurs types de tumeurs avec un nombre limité de patients pour certains types de tumeurs, ce qui entraîne une incertitude dans l’estimation de l’ORR par type de tumeur. L’ORR sur la population totale peut ne pas refléter la réponse attendue dans un type de tumeur spécifique. Population pédiatrique Au 8 novembre 2024, l’efficacité a été évaluée chez 36 patients âgés de 2 à ≤20 ans qui ont été traités dans LIBRETTO-121, une étude de phase 1/2 menée chez des patients pédiatriques atteints d’une tumeur solide avancée ou primitive du SNC présentant une altération activatrice du RET. Parmi ces 36 patients, 31 étaient âgés de moins de 18 ans. Sur les 36 patients, 14 présentaient un CMT avec mutation du gène RET, 1 présentait un CMT avec une fusion du gène RET, 15 présentaient un cancer de la thyroïde avec une fusion du gène RET, 3 présentaient d’autres tumeurs solides avec une fusion du gène RET et 3 présentaient d’autres tumeurs solides avec une mutation du gène RET.

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Sur les 14 patients atteints d’un CMT avec mutation du gène RET, 11 étaient âgés de moins de 18 ans, dont 5 âgés de moins de 12 ans. Pour l’ensemble des 14 patients, le taux de réponse global évalué par le CRI était de 57,1 % (IC à 95 % : 28,9-82,3). 5 patients ont eu une réponse complète confirmée tandis que 3 patients ont eu une réponse partielle confirmée. Pour les 14 patients, la durée médiane de réponse (mois) n’était pas estimable (IC à 95 % : 24,9, NE). Le taux (%) de patients présentant une durée de réponse de ≥ 24 mois était de 100 % (IC à 95 % : 100, 100) et de ≥ 30 mois était de 83,3 % (IC à 95 % : 27,3, 97,5). Sur les 15 patients atteints d’un cancer de la thyroïde avec une fusion du gène RET, 13 étaient âgés de moins de 18 ans, dont 3 âgés de moins de 12 ans. Sur les 15 patients, 7 ont été préalablement traités par iode radioactif. Pour l’ensemble des 15 patients, le taux de réponse global évalué par le CRI était de 53,3 % (IC à 95 % : 26,6-78,7). 4 patients ont eu une réponse complète confirmée, tandis que 4 patients ont eu une réponse partielle confirmée. Pour les 15 patients, la durée médiane de réponse (mois) n’était pas estimable (IC à 95 % : NE, NE). Le taux (%) de patients présentant une durée de réponse ≥ 42 mois était de 100 % (IC à 95 % : 100, 100). Sur les 3 patients atteints d’autres tumeurs solides avec une fusion du gène RET, tous étaient âgés de moins de 18 ans, dont 1 âgé de moins de 12 ans. Sur les 3 patients, 2 ont eu une réponse partielle confirmée. Sur les 3 patients atteints d’autres tumeurs solides avec une mutation du gène RET, tous étaient âgés de moins de 18 ans, dont 2 âgés de moins de 12 ans. Sur les 3 patients atteints d’autres tumeurs solides avec une mutation du gène RET, aucun patient n’a présenté de réponse au traitement par selpercatinib. L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec le selpercatinib chez les patients âgés de 6 mois ou moins dans les tumeurs solides (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du selpercatinib a été évaluée chez des patients présentant des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques ayant reçu 160 mg deux fois par jour, sauf indication contraire. L’ASC et la Cmax du selpercatinib à l’état d’équilibre ont augmenté de manière linéaire à supra- proportionnelle à la dose sur l’intervalle de doses de 20 mg une fois par jour à 240 mg deux fois par jour. L’état d’équilibre a été atteint en 7 jours environ et le ratio d’accumulation médian après administration de 160 mg deux fois par jour était de 3,4 fois. La Cmax moyenne du selpercatinib à l’état d’équilibre [coefficient de variation (CV %)] était de 2 980 ng/mL (53 %) et l’ASC0-24 h était de 51 600 ng*h/mL (58 %). Des études in vivo indiquent que le selpercatinib est un inhibiteur faible de la P-gp. Des études in vitro indiquent que le selpercatinib n’inhibe pas ou n’induit pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C9, le CYP2C19 ni le CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes. Des études in vitro indiquent que le selpercatinib inhibe MATE1 et la BCRP, mais qu’il n’inhibe pas OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP et MATE2-K à des concentrations cliniquement pertinentes. Le selpercatinib peut augmenter la créatinine sérique par diminution de la sécrétion tubulaire rénale de la créatinine via l’inhibition de MATE1. Les formes pharmaceutiques en gélules et en comprimés pelliculés du selpercatinib sont bioéquivalentes.

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Absorption Après administration par voie orale de 160 mg, Retsevmo a été absorbé rapidement avec un tmax d’environ 2 heures. La moyenne géométrique de la biodisponibilité orale absolue du selpercatinib était de 73,2 % (intervalle : 60,2-81,5 %). Effet de la nourriture Comparativement à l’ASC et à la Cmax du selpercatinib à jeun, l’ASC du selpercatinib a été augmentée de 9 % et la Cmax a été réduite de 14 % après administration orale d’une dose unique de 160 mg à des sujets sains ayant pris un repas riche en lipides. Ces modifications n’ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, le selpercatinib peut être pris avec ou sans nourriture. Distribution Le volume moyen (CV %) de distribution apparent (Vss/F) du selpercatinib, estimé par analyse pharmacocinétique de population, est de 203,1 L (69 %) après administration orale de selpercatinib chez des patients adultes. Le selpercatinib est lié à 96 % aux protéines plasmatiques humaines in vitro et la liaison est indépendante de la concentration. Le ratio de concentration sang/plasma est de 0,7. Biotransformation Le selpercatinib est métabolisé principalement par le CYP3A4. Après administration orale d’une dose unique radiomarquée au [14C] de 160 mg de selpercatinib à des sujets sains, le selpercatinib intact constituait 86 % des composants radioactifs mesurés dans le plasma. Élimination La clairance (CL/F) moyenne apparente (CV %) du selpercatinib est de 5,5 L/h (45 %) et la demi-vie est de 26,5 heures après administration orale de selpercatinib chez les patients adultes. Après administration orale d’une dose unique radiomarquée au [14C] de 160 mg de selpercatinib à des sujets sains, 69 % (14 % intacte) de la radioactivité administrée a été retrouvée dans les fèces et 24 % (11,5 % intacte) dans l’urine. Populations particulières Age, sexe et masse corporelle L’âge (intervalle : 2 à 92 ans) ou le sexe n’ont pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de Retsevmo. Le Vss/F et la CL/F du selpercatinib augmentent avec l’augmentation du poids corporel (9,6 kg à 179 kg). Les patients âgés de 12 ans et plus pesant < 50 kg doivent commencer le traitement par Retsevmo à une dose de 120 mg deux fois par jour tandis que les patients ≥ 50 kg doivent commencer le traitement par Retsevmo à une dose de 160 mg deux fois par jour. Les patients pédiatriques âgés de 2 à moins de 12 ans doivent commencer le traitement par Retsevmo à une dose déterminée par leur surface corporelle (Tableau 1). Retsevmo n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques dont la surface corporelle est inférieure à 0,45 m2. Insuffisance hépatique L’ASC0-∞ du selpercatinib a augmenté de 7 % chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère et de 32 % chez les patients atteints d’insuffisance modérée selon la classification de Child-Pugh. Ainsi, l’exposition au selpercatinib (ASC) chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée (classes A et B de Child-Pugh) est comparable à celle observée chez les sujets sains lors de l’administration d’une dose de 160 mg. L’ASC0-∞ du selpercatinib a augmenté de 77 % chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Les données cliniques concernant la sécurité d’emploi du selpercatinib chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère sont limitées. C’est pourquoi, il est recommandé de modifier la dose des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (rubrique 4.2).

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Insuffisance rénale Dans une étude de pharmacologie clinique utilisant une dose unique de 160 mg de selpercatinib, l’exposition (ASC) n’a pas changé chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 mL/min) et les patients sous dialyse n’ont pas été étudiés. Population pédiatrique Les expositions au selpercatinib chez les patients pédiatriques âgés de 2 ans et plus sont comparables à celles des patients adultes recevant les doses recommandées.

5.3 Données de sécurité préclinique

Des études de doses répétées ont été menées chez des rats juvéniles, adolescents / adultes et des mini- porcs adolescents / adultes afin de caractériser la toxicité. Les organes cibles de toxicité communs au rat et au mini-porc sont le système hématopoïétique, les tissus lymphoïdes, la langue, le pancréas, le tractus gastro-intestinal, le cartilage de croissance et les tissus reproductifs mâles. De manière générale, les toxicités affectant ces organes étaient réversibles, à l’exception de la toxicité testiculaire chez les animaux juvéniles, adolescents / adultes, et des modifications du cartilage de croissance chez les rats juvéniles. Une toxicité réversible a été observée pour les ovaires chez le mini-porc uniquement. A des doses élevées, la toxicité gastro-intestinale a causé une morbidité chez le mini-porc à des expositions qui étaient généralement inférieures aux expositions déterminées chez l’homme à la dose recommandée. Dans une étude chez le mini-porc, les femelles ont présenté une légère augmentation réversible de l’allongement du QTc d’environ 12 % par rapport aux contrôles et de 7 % par rapport aux valeurs avant administration. Les organes cibles de toxicité observés uniquement chez le rat sont les incisives, le foie, le vagin, les poumons, la glande de Brunner et une minéralisation de plusieurs tissus associée à une hyperphosphatémie. Les toxicités survenant uniquement chez le rat sont réversibles pour tous les organes atteints. Toxicité juvénile Une exposition au selpercatinib environ 0,5 à 2 fois supérieure à l’exposition chez l’homme adulte a entraîné une mortalité chez les rats âgés de moins de 21 jours. Une exposition comparable a été tolérée chez les rats âgés de 21 jours et plus. Des rats juvéniles, adolescents / adultes et des mini-porcs adolescents / adultes avec des cartilages de croissance non soudés et ayant reçu du selpercatinib ont présenté des modifications microscopiques d’hypertrophie, d’hyperplasie, et de dysplasie du cartilage de croissance (physe). Chez les rats juvéniles, la dysplasie au niveau du cartilage de croissance était irréversible et associée à une diminution de la longueur du fémur et à des réductions de la densité minérale osseuse. Des modifications du squelette ont été observées à des niveaux d’exposition équivalents à ceux observés chez des patients adultes prenant la dose recommandée de 160 mg deux fois par jour. Les rats mâles juvéniles à qui l'on a administré du selpercatinib et que l'on a laissé atteindre l'âge de la reproduction après l'arrêt de l'administration, ont présenté une diminution des performances de reproduction lorsqu'ils ont été accouplés avec des rates non traitées. Une diminution des indices de fertilité et de copulation, une augmentation des pertes avant et après implantation et une diminution du nombre d'embryons viables, ont été observées à une exposition environ 3,4 fois supérieure à l'exposition efficace chez les adultes. Génotoxicité Le selpercatinib n’est pas génotoxique à des doses thérapeutiques. Dans le test du micronoyau in vivo chez des rats, le selpercatinib a été positif à des concentrations supérieures à 7 fois la Cmax à la dose humaine de 160 mg deux fois par jour. Dans le test du micronoyau in vitro sur lymphocytes du sang périphérique humain, une réponse équivoque a été observée à une concentration correspondant à environ 485 fois la Cmax à la dose humaine.

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Mutagenèse Le selpercatinib n’a pas entraîné de mutation dans le test de mutagénicité bactérienne. Cancérogenèse Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans avec le selpercatinib chez le rat, des tumeurs vaginales ont été observées chez certaines femelles à des niveaux d’exposition plasmatique similaires aux niveaux observés chez les patients adultes traités avec la dose de 160 mg deux fois par jour. Aucune modification prénéoplasique n’a été observée au niveau de l’appareil reproducteur des rats femelles. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. Le selpercatinib n’était pas cancérogène chez les rats mâles dans cette étude. Le selpercatinib n’a pas été cancérogène chez les souris mâles et femelles dans une étude de 6 mois. Embryotoxicité/tératogénicité Compte tenu des données issues des études de la reproduction chez l’animal et de ses mécanismes d’action, le selpercatinib peut être nocif pour le fœtus en cas d’administration à une femme enceinte. L’administration de selpercatinib à des rates gravides pendant l’organogenèse, à des expositions maternelles approximativement égales à celles observées à la dose humaine recommandée de 160 mg deux fois par jour, a provoqué une létalité embryonnaire et des malformations. Toxicité sur la reproduction Les résultats d’études menées chez des rats et des mini-porcs semblent indiquer que le selpercatinib pourrait perturber la fertilité des mâles et des femelles. Dans une étude de la fertilité menée chez des rats mâles, une déplétion dose-dépendante en cellules germinales et une rétention des spermatides ont été observées à des niveaux d’exposition subcliniques sur la base de l’ASC (0,2 fois l’exposition clinique à la dose humaine recommandée). Ces effets ont été associés à une réduction du poids des organes, à une diminution de la motilité des spermatozoïdes et à une augmentation des spermatozoïdes anormaux lorsque l’exposition correspond à environ deux fois l’exposition clinique à la dose humaine recommandée d’après l’ASC. Les observations microscopiques dans l’étude de la fertilité chez les rats mâles correspondaient aux effets observés lors des études de doses répétées chez les rats et les mini-porcs, dans lesquelles une dégénérescence testiculaire dose-dépendante et irréversible avait été associée à une diminution du nombre de spermatozoïdes dans la lumière de l’épididyme à des niveaux d’exposition subcliniques d’après l’ASC (0,1 à 0,4 fois l’exposition clinique à la dose humaine recommandée). Dans l’étude de fertilité et celle sur le développement embryonnaire précoce chez des rates, une diminution du nombre de cycles œstraux et une embryolétalité ont été observées à des niveaux d’exposition approximativement égaux à l’exposition clinique à la dose recommandée pour l’homme, d’après l’ASC. Dans des études de doses répétées chez des rats, une mucification vaginale réversible avec kératinisation de cellules individuelles et altération des cycles œstraux a été notée à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents d’après l’ASC. Chez les mini-porcs, une diminution des corps jaunes et/ou des kystes du corps jaunes a été observée à des niveaux d’exposition subclinique d’après l’ASC (0,07 fois à 0,3 fois l’exposition clinique à la dose humaine recommandée).

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6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu du comprimé Cellulose microcristalline Mannitol Croscarmellose sodique Hydroxypropylcellulose Fumarate de stéaryle sodique Pelliculage Retsevmo 40 mg comprimés pelliculés Alcool polyvinylique Dioxyde de titane (E171) Macrogol Talc Oxyde de fer noir (E172) Retsevmo 80 mg comprimés pelliculés Alcool polyvinylique Dioxyde de titane (E171) Macrogol Talc Oxyde de fer rouge (E172) Oxyde de fer noir (E172) Retsevmo 120 mg comprimés pelliculés Alcool polyvinylique Dioxyde de titane (E171) Macrogol Talc Oxyde de fer noir (E172) Oxyde de fer rouge (E172) Retsevmo 160 mg comprimés pelliculés Alcool polyvinylique Dioxyde de titane (E171) Macrogol Talc Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

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6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes alvéolées en feuille d’aluminium formables à froid (CFAF) scellées par un opercule en feuille d’aluminium. Chaque boîte contient 30, 56 ou 60 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1527/012 EU/1/20/1527/013 EU/1/20/1527/014 EU/1/20/1527/015 EU/1/20/1527/016 EU/1/20/1527/017 EU/1/20/1527/018 EU/1/20/1527/019 EU/1/20/1527/020 EU/1/20/1527/021 EU/1/20/1527/022 EU/1/20/1527/023

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 11 février 2021 Date du dernier renouvellement : 12 décembre 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES

POST-AUTORISATION CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Lilly, S.A. Avda. de la Industria, 30 28108 Alcobendas, Madrid Espagne

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis:

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR FLACON EN PLASTIQUE - BOÎTES DE GÉLULES À 40 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 40 mg, gélules selpercatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque gélule contient 40 mg de selpercatinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

60 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Eliminer de façon appropriée les produits non utilisés.

80

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1527/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Retsevmo 40 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC SN NN

81

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON EN PLASTIQUE - ÉTIQUETTE POUR LES GÉLULES À 40 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 40 mg, gélules selpercatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque gélule contient 40 mg de selpercatinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

60 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Si l’opercule est endommagé, ne pas utiliser.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Eliminer de façon appropriée les produits non utilisés.

82

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Logo Lilly

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1527/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

83

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE - BOÎTES DE GÉLULES À 40 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 40 mg, gélules selpercatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque gélule contient 40 mg de selpercatinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 gélules 42 gélules 56 gélules 168 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Eliminer de façon appropriée les produits non utilisés.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1527/004 (14 gélules) EU/1/20/1527/005 (42 gélules) EU/1/20/1527/006 (56 gélules) EU/1/20/1527/007 (168 gélules)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Retsevmo 40 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC SN NN

85

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE – ÉTUI À PLAQUETTE THERMOFORMÉE POUR LES GÉLULES À 40 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 40 mg, gélules selpercatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

86

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE –PLAQUETTE THERMOFORMÉE À UTILISER À L’INTÉRIEUR DES ÉTUIS À PLAQUETTE THERMOFORMÉE POUR LES GÉLULES À 40 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 40 mg selpercatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

87

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR FLACON EN PLASTIQUE – BOÎTES DE GÉLULES À 80 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 80 mg, gélules selpercatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque gélule contient 80 mg de selpercatinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

60 gélules 120 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

88

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Eliminer de façon appropriée les produits non utilisés.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1527/002 (60 gélules) EU/1/20/1527/003 (120 gélules)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Retsevmo 80 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. 18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC SN NN

89

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON EN PLASTIQUE - ÉTIQUETTE POUR LES GÉLULES À 80 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 80 mg, gélules selpercatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque gélule contient 80 mg de selpercatinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

60 gélules 120 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Si l’opercule est endommagé, ne pas utiliser.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

90

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Eliminer de façon appropriée les produits non utilisés.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Logo Lilly

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1527/002 (60 gélules) EU/1/20/1527/003 (120 gélules)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

91

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE - BOÎTES DE GÉLULES À 80 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 80 mg, gélules selpercatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque gélule contient 80 mg de selpercatinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 gélules 28 gélules 56 gélules 112 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

92

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Eliminer de façon appropriée les produits non utilisés.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1527/008 (14 gélules) EU/1/20/1527/009 (28 gélules) EU/1/20/1527/010 (56 gélules) EU/1/20/1527/011 (112 gélules)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Retsevmo 80 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC SN NN

93

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE – ÉTUI À PLAQUETTE THERMOFORMÉE POUR LES GÉLULES À 80 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 80 mg, gélules selpercatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

94

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE –PLAQUETTE THERMOFORMÉE À UTILISER À L’INTÉRIEUR DES ÉTUIS À PLAQUETTE THERMOFORMÉE POUR LES GÉLULES À 80 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 80 mg selpercatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

95

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTONS POUR COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 40 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 40 mg, comprimés pelliculés selpercatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de selpercatinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés 56 comprimés pellicules 60 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Eliminer de façon appropriée les produits non utilisés.

96

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1527/012 (30 comprimés pelliculés) EU/1/20/1527/013 (56 comprimés pelliculés) EU/1/20/1527/014 (60 comprimés pelliculés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Retsevmo 40 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC SN NN

97

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE –PLAQUETTE THERMOFORMÉE À UTILISER À L’INTÉRIEUR DES ÉTUIS À PLAQUETTE THERMOFORMÉE POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 40 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 40 mg comprimés selpercatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

98

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTONS POUR COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 80 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 80 mg, comprimés pelliculés selpercatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de selpercatinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés 56 comprimés pellicules 60 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Eliminer de façon appropriée les produits non utilisés.

99

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1527/015 (30 comprimés pelliculés) EU/1/20/1527/016 (56 comprimés pelliculés) EU/1/20/1527/017 (60 comprimés pelliculés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Retsevmo 80 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC SN NN

100

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE –PLAQUETTE THERMOFORMÉE À UTILISER À L’INTÉRIEUR DES ÉTUIS À PLAQUETTE THERMOFORMÉE POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 80 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 80 mg comprimés selpercatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

101

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTONS POUR COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 120 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 120 mg, comprimés pelliculés selpercatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de selpercatinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés 56 comprimés pellicules 60 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Eliminer de façon appropriée les produits non utilisés.

102

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1527/018 (30 comprimés pelliculés) EU/1/20/1527/019 (56 comprimés pelliculés) EU/1/20/1527/020 (60 comprimés pelliculés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Retsevmo 120 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC SN NN

103

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE –PLAQUETTE THERMOFORMÉE À UTILISER À L’INTÉRIEUR DES ÉTUIS À PLAQUETTE THERMOFORMÉE POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 120 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 120 mg comprimés selpercatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

104

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTONS POUR COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 160 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 160 mg, comprimés pelliculés selpercatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 160 mg de selpercatinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés 56 comprimés pellicules 60 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Eliminer de façon appropriée les produits non utilisés.

105

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1527/021 (30 comprimés pelliculés) EU/1/20/1527/022 (56 comprimés pelliculés) EU/1/20/1527/023 (60 comprimés pelliculés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Retsevmo 160 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC SN NN

106

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS CONDITIONNEMENT EN PLAQUETTE THERMOFORMÉE –PLAQUETTE THERMOFORMÉE À UTILISER À L’INTÉRIEUR DES ÉTUIS À PLAQUETTE THERMOFORMÉE POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS DE 160 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Retsevmo 160 mg comprimés selpercatinib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

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B. NOTICE

108

Retsevmo 40 mg, gélules Retsevmo 80 mg, gélules

selpercatinib Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. - Cette notice a été rédigée en partant du principe que c’est la personne qui prend le médicament qui la lit. Si vous donnez ce médicament à votre enfant, merci de remplacer « vous » par « votre enfant » partout. Que contient cette notice?: 1. Qu’est-ce que Retsevmo et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Retsevmo 3. Comment prendre Retsevmo 4. Quels sont les effets indésirables éventuels? 5. Comment conserver Retsevmo 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Retsevmo et dans quels cas est-il utilisé

Retsevmo est un médicament anticancéreux contenant la substance active selpercatinib. Il est utilisé pour traiter les cancers suivants, causés par certaines modifications anormales du gène RET, qui se sont propagés et/ou qui ne peuvent pas être retirés par chirurgie : - Un type de cancer du poumon appelé cancer bronchique non à petites cellules, chez l’adulte qui n’a pas été précédemment traité par un médicament inhibiteur de RET. - Le cancer de la thyroïde (tous types) chez l’adulte et l’enfant à partir de 2 ans si le traitement par iode radioactif, le cas échéant, n’a pas permis de contrôler votre cancer. - Un type rare de cancer de la thyroïde, appelé cancer médullaire de la thyroïde, chez l’adulte et l’enfant à partir de 2 ans. - Des tumeurs solides (cancer) dans d’autres parties du corps chez l’adulte et l’enfant âgé de 2 ans et plus si les traitements antérieurs n’ont pas permis de contrôler votre cancer. Votre médecin fera un test pour vérifier si votre cancer présente une modification du gène RET pour s’assurer que Retsevmo est adapté à votre cas. Comment agit Retsevmo Chez les patients dont le cancer comporte une altération du gène RET, la modification de ce gène entraîne la fabrication par votre corps d’une protéine RET anormale, qui peut conduire à une croissance incontrôlée des cellules et du cancer. Retsevmo bloque l’action de la protéine RET anormale et peut ainsi ralentir ou arrêter la croissance du cancer. Il pourrait aussi aider à réduire le volume de la tumeur.

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Si vous avez des questions sur le mode d’action de Retsevmo ou si vous souhaitez savoir pourquoi ce médicament vous a été prescrit, demandez à votre médecin.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Retsevmo

Ne prenez jamais Retsevmo - si vous êtes allergique au selpercatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6. - si vous avez déjà présenté une éruption ou une desquamation cutanée sévère, des cloques et/ou des plaies dans la bouche après avoir pris Retsevmo. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Retsevmo si : - vous avez des problèmes pulmonaires ou respiratoires autres que le cancer du poumon. - vous avez une pression artérielle élevée. - vous avez ou avez eu des troubles du rythme cardiaque appelés « allongement de l’intervalle QT » après avoir passé un électrocardiogramme (ECG). - vous avez des problèmes de thyroïde ou de taux d’hormones thyroïdiennes. - Retsevmo peut affecter la fertilité féminine et masculine, ce qui peut affecter votre capacité à avoir des enfants. Parlez-en avec votre médecin si cela vous inquiète. - vous avez un antécédent récent d’hémorragie importante. Retsevmo peut provoquer des réactions allergiques comme de la fièvre, une éruption cutanée et des douleurs. Si vous présentez une de ces réactions, adressez-vous à votre médecin. Après avoir vérifié vos symptômes, votre médecin pourra vous demander de prendre des corticoïdes jusqu’à ce que vos symptômes diminuent. Une destruction rapide des cellules cancéreuses (syndrome de lyse tumorale, SLT) peut se produire pendant que vous prenez Retsevmo. Cela peut provoquer des battements cardiaques irréguliers, une insuffisance rénale ou des résultats d’examens sanguins anormaux. Adressez-vous à votre médecin si vous avez des antécédents de problèmes rénaux ou une pression artérielle basse, car cela peut augmenter les risques associés au SLT. Retsevmo peut provoquer une croissance irrégulière ou des lésions de l’articulation de la hanche chez les patients pédiatriques (<18 ans). Si vous présentez une douleur à la hanche, au genou ou un boitement inexpliqué, parlez-en à votre médecin. Ce médicament peut provoquer des réactions cutanées graves. Interrompez le traitement par Retsevmo et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des symptômes liés aux réactions cutanées graves décrites dans la section 4. Voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels? » et adressez-vous à votre médecin si vous présentez des symptômes. Ce que votre médecin va vérifier avant et pendant votre traitement - Retsevmo peut provoquer une inflammation sévère des poumons, pouvant menacer le pronostic vital ou conduire au décès. Votre médecin vous surveillera avant et pendant le traitement par Retsevmo pour détecter tout symptôme. Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez des symptômes de problèmes pulmonaires, notamment un essoufflement, une toux et une augmentation de la température. - Retsevmo peut affecter votre pression artérielle. Votre pression artérielle sera contrôlée avant de débuter le traitement et pendant le traitement par Retsevmo. - Retsevmo peut affecter le fonctionnement de votre foie. Prévenez immédiatement votre médecin si des symptômes de problèmes de foie apparaissent, incluant : jaunisse (coloration jaune de la peau et des yeux), perte d’appétit, nausées ou vomissements, ou douleur en haut à droite au niveau de l’estomac.

110

- Retsevmo peut provoquer des anomalies à l’ECG. Un ECG sera réalisé avant et pendant votre traitement par Retsevmo. Si vous avez des évanouissements, prévenez votre médecin car cela peut être un symptôme d’anomalie à l’ECG. - Retsevmo peut altérer le fonctionnement de votre thyroïde. Votre médecin surveillera votre fonction thyroïdienne avant et pendant le traitement par Retsevmo. - Vous aurez des examens sanguins réguliers avant et pendant le traitement par Retsevmo pour vérifier votre fonction hépatique et vos électrolytes (tels que le sodium, le potassium, le magnésium et le calcium) dans votre sang. - Si vous avez moins de 18 ans, votre médecin doit surveiller votre croissance pendant le traitement. Si vous présentez une douleur à la hanche, au genou ou toute autre douleur à la jambe, informez-en votre médecin. Enfants et adolescents Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Retsevmo ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de moins de 18 ans avec un cancer du poumon. Autres médicaments et Retsevmo Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment utilisé ou pourriez prendre tout autre médicament. En particulier, avant de prendre Retsevmo, prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez les médicaments suivants :

- médicaments qui peuvent augmenter la concentration de Retsevmo dans le sang :

o Clarithromycine (utilisée pour traiter des infections bactériennes) o Itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole (utilisés pour traiter des

infections fongiques) o Atazanavir, ritonavir, cobicistat (utilisés pour traiter les infections par le VIH/le

SIDA) - médicaments qui peuvent réduire l’efficacité de Retsevmo :

o Carbamazépine (utilisée pour traiter l’épilepsie, les névralgies, les troubles bipolaires) o Rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose (TB) et d’autres infections) o Millepertuis (produit à base de plantes utilisé pour traiter la dépression légère et

l’anxiété) o Oméprazole, lansoprazole ou autres inhibiteurs de la pompe à protons utilisés pour

traiter les brûlures d’estomac, les ulcères et le reflux acide. Si vous prenez l’un de ces médicaments, prenez Retsevmo avec un repas complet o Ranitidine, famotidine ou autres anti-H2 utilisés pour traiter les ulcères et le reflux

acide. Si vous prenez l’un de ces médicaments, vous devez le prendre 2 heures après Retsevmo - médicaments dont la concentration dans le sang pourrait être augmentée par Retsevmo :

o Répaglinide (utilisé pour traiter le diabète de type 2 et maîtriser le taux de sucre dans

le sang) o Dasabuvir (utilisé pour traiter l'hépatite C) o Sélexipag (utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire) o Digoxine (utilisée pour traiter les troubles cardiaques) o Lovastatine et simvastatine (utilisées pour traiter l'hypercholestérolémie) o Dabigatran (utilisé pour prévenir et traiter les caillots sanguins) - médicaments qui peuvent être moins efficaces lorsqu’ils sont pris avec Retsevmo :

o Lévothyroxine (utilisé pour traiter l’hypothyroïdie) Grossesse, allaitement et fertilité Grossesse Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas utiliser Retsevmo pendant la grossesse, car les effets de Retsevmo sur le fœtus ne sont pas connus.

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Allaitement Vous ne devez pas allaiter pendant toute la durée du traitement et pendant au moins une semaine après la dernière prise de Retsevmo, car ce médicament pourrait être nocif pour un bébé allaité. On ne sait pas si Retsevmo passe dans le lait maternel. Contraception Il est recommandé aux femmes d’éviter de débuter une grossesse et aux hommes de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement par Retsevmo, parce que ce médicament pourrait être nocif pour le bébé. Si vous êtes une femme en âge de procréer ou un homme susceptible de concevoir un enfant, vous devez utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après l’arrêt du traitement par Retsevmo. Fertilité Retsevmo peut affecter votre capacité d’avoir des enfants. Avant de commencer le traitement, demandez conseil à votre médecin sur la préservation de la fertilité. Conduite de véhicules et utilisation de machines Vous devez être particulièrement prudent(e) lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines car vous pourriez vous sentir fatigué(e) ou être sujet à des sensations vertigineuses pendant que vous prenez Retsevmo.

3. Comment prendre Retsevmo

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien à la dose qui vous a été prescrite. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute. A quelle dose ? Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus Votre médecin prescrira la bonne dose pour vous. La dose maximale recommandée est la suivante :

- Poids corporel inférieur à 50 kg : 120 mg deux fois par jour. - Poids corporel supérieur ou égal à 50 kg : 160 mg deux fois par jour. Retsevmo se prend deux fois par jour, approximativement à la même heure chaque jour, de préférence le matin et le soir. Enfants âgés de 2 à moins de 12 ans Votre médecin prescrira la bonne dose pour vous. La dose maximale recommandée est la suivante :

Surface corporelle (SC) Dose recommandée 0,45 à 0,65 m2 40 mg trois fois par jour 0,66 à 1,08 m2 80 mg deux fois par jour 1,09 à 1,52 m2 120 mg deux fois par jour ≥ 1,53 m2 160 mg deux fois par jour Retsevmo n’est pas recommandé chez les enfants dont la surface corporelle est inférieure à 0,45 m2. Une formulation en comprimés de ce médicament peut être plus adaptée aux enfants ; demandez à votre médecin ou pharmacien. Si vous ressentez certains effets indésirables pendant que vous prenez Retsevmo, votre médecin peut diminuer votre dose ou interrompre le traitement, de façon temporaire ou définitive.

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Mode d’administration Vous pouvez prendre les gélules avec ou sans nourriture. Avalez la gélule entière avec un verre d’eau. Vous ne devez ni mâcher, ni écraser, ni ouvrir la gélule avant de l’avaler. Retsevmo est disponible en plaquettes thermoformées et en flacons. Le flacon est protégé par un bouchon en plastique vissé :

Pour ouvrir le flacon, enfoncez le bouchon en plastique vissé tout en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre, comme montré sur la figure.

Pour refermer le flacon, tournez le bouchon dans le sens des aiguilles d’une montre.

Si vous avez pris plus de Retsevmo que vous n’auriez dû Si vous avez pris trop de gélules, ou si une autre personne a pris votre médicament, contactez un médecin ou un hôpital pour connaître la conduite à tenir. Un traitement médical peut être nécessaire. Si vous oubliez de prendre Retsevmo Si vous vomissez après avoir pris la dose ou si vous oubliez une dose, prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre ou que vous avez vomi. Si vous arrêtez de prendre Retsevmo N’interrompez pas le traitement par Retsevmo sauf si votre médecin ne vous le demande. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Interrompez le traitement par Retsevmo et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des symptômes suivants de réactions cutanées graves : - taches rougeâtres non surélevées, en forme de cibles ou circulaires sur le tronc, souvent accompagnées de cloques centrales, d’une desquamation de la peau, d'ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux. Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées de fièvre et de symptômes de type grippal [syndrome de Stevens-Johnson (SJS)].

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Contactez immédiatement votre médecin dans les cas suivants : - Problèmes pulmonaires ou respiratoires autres que le cancer du poumon avec des symptômes tels que essoufflement, toux, et augmentation de la température (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) - Problèmes de foie (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10 et pouvant être associés à des anomalies dans les analyses de sang comme une augmentation des enzymes hépatiques) incluant : coloration jaune de la peau et des yeux (jaunisse), urine de couleur foncée, perte d’appétit, nausées ou vomissements, ou douleur en haut à droite au niveau de l’estomac - Réaction allergique qui se manifeste typiquement par de la fièvre et une douleur musculaire et articulaire suivie d’une éruption cutanée (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - Pression artérielle élevée (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) - Saignements avec des symptômes tel que crachat de sang en toussant Veuillez contacter votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère en cas d’apparition des effets indésirables suivants : Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) - Taux sanguins de calcium bas - Douleur dans les muscles, les articulations, les os et les tissus associés chez les patients âgés de 21 ans et moins - Réduction du nombre de globules blancs (par exemple, lymphocytes, neutrophiles, etc…) - Taux sanguins d’albumine bas - Rétention de liquide qui peut provoquer un gonflement des mains ou des chevilles (œdème) - Diarrhée - Augmentation des taux sanguins de créatinine dans les analyses, qui peut indiquer que les reins ne fonctionnent pas correctement (troubles rénaux) - Fatigue - Bouche sèche - Taux sanguins de sodium bas - Diminution du nombre de plaquettes sanguines, qui peut entraîner des hémorragies et/ou des hématomes - Eruption cutanée - Douleur dans le ventre - Constipation - Taux d’hémoglobine bas, pouvant entraîner une anémie - Taux sanguins de magnésium bas - Nausées (mal au cœur) - Maux de tête - Vomissements - Saignements - Troubles de l’érection - Perte d’appétit - ECG anormal - Prise de poids chez les patients âgés de 21 ans et moins - Taux sanguins de potassium bas - Sensations vertigineuses - Infection de l’appareil urinaire - Fièvre ou température élevée - Inflammation de la muqueuse buccale - Diminution de l’activité de la thyroïde Fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 100) - Du liquide lymphatique peut s’accumuler dans la paroi de vos poumons ou dans la cavité de votre estomac, ce qui peut entrainer des problèmes respiratoires ou une distension de l’estomac. - Une croissance irrégulière ou des lésions de l’articulation de la hanche provoquant une douleur ou un boitement chez les patients âgés de moins de 18 ans.

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Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Retsevmo

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon ou sur l’étui de la plaquette thermoformée et l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’opercule est endommagé ou présente des signes de dégradation. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Retsevmo La substance active est selpercatinib. Chaque gélule contient 40 mg ou 80 mg de selpercatinib. Les autres composants sont : - Contenu de la gélule : silice colloïdale anhydre, cellulose microcristalline - Enveloppe de la gélule de 40 mg : gélatine, dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer (E172). - Enveloppe de la gélule de 80 mg : gélatine, dioxyde de titane (E171) et bleu brillant FCF (E133). - Encre noire : Gomme laque, éthanol (96 %), alcool isopropylique, butanol, propylène glycol, eau purifiée, ammoniaque (concentrée), hydroxyde de potassium, oxyde de fer noir Comment se présente Retsevmo et contenu de l’emballage extérieur Retsevmo 40 mg est fourni sous forme de gélule en gélatine opaque grise portant les inscriptions « Lilly », « 3977 » et « 40 mg » en noir. Retsevmo 80 mg est fourni sous forme de gélule en gélatine bleue opaque portant les inscriptions « Lilly », « 2980 » et « 80 mg » en noir. Retsevmo est disponible en flacon blanc opaque fermé par un bouchon vissé en plastique, contenant 60 gélules de 40 mg et 60 ou 120 gélules de 80 mg. Chaque emballage contient un flacon. Retsevmo est disponible sous plaquette thermoformée en conditionnements de 14, 42, 56 ou 168 gélules de 40 mg et de 14, 28, 56 ou 112 gélules de 80 mg. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

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Fabricant Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Espagne. Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Lietuva Eli Lilly Lietuva Tel. +370 (5) 2649600

България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40

Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111

Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100

Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500

Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00

Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Eesti Eli Lilly Nederland B.V. Tel: +372 6 817 280

Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00

Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600

Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780

España Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00

Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 440 33 00

France Lilly France Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600

Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999

România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10

Ísland Icepharma hf. Sími + 354 540 8000

Slovenská republika Eli Lilly Slovakia s.r.o. Tel: + 421 220 663 111

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Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571

Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000

Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800

Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/

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Retsevmo 40 mg, comprimés pelliculés Retsevmo 80 mg, comprimés pelliculés Retsevmo 120 mg, comprimés pelliculés Retsevmo 160 mg, comprimés pelliculés

selpercatinib Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. - Cette notice a été rédigée en partant du principe que c’est la personne qui prend le médicament qui la lit. Si vous donnez ce médicament à votre enfant, merci de remplacer « vous » par « votre enfant » partout. Que contient cette notice?: 1. Qu’est-ce que Retsevmo et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Retsevmo 3. Comment prendre Retsevmo 4. Quels sont les effets indésirables éventuels? 5. Comment conserver Retsevmo 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Retsevmo et dans quels cas est-il utilisé

Retsevmo est un médicament anticancéreux contenant la substance active selpercatinib. Il est utilisé pour traiter les cancers suivants, causés par certaines modifications anormales du gène RET, qui se sont propagés et/ou qui ne peuvent pas être retirés par chirurgie : - Un type de cancer du poumon appelé cancer bronchique non à petites cellules, chez l’adulte qui n’a pas été précédemment traité par un médicament inhibiteur de RET. - Le cancer de la thyroïde (tous types) chez l’adulte et l’enfant à partir de 2 ans si le traitement par iode radioactif, le cas échéant, n’a pas permis de contrôler votre cancer. - Un type rare de cancer de la thyroïde, appelé cancer médullaire de la thyroïde, chez l’adulte et l’enfant à partir de 2 ans. - Des tumeurs solides (cancer) dans d’autres parties du corps chez l’adulte et l’enfant âgé de 2 ans et plus si les traitements antérieurs n’ont pas permis de contrôler votre cancer. Votre médecin fera un test pour vérifier si votre cancer présente une modification du gène RET pour s’assurer que Retsevmo est adapté à votre cas. Comment agit Retsevmo Chez les patients dont le cancer comporte une altération du gène RET, la modification de ce gène entraîne la fabrication par votre corps d’une protéine RET anormale, qui peut conduire à une croissance incontrôlée des cellules et du cancer. Retsevmo bloque l’action de la protéine RET anormale et peut ainsi ralentir ou arrêter la croissance du cancer. Il pourrait aussi aider à réduire le volume de la tumeur.

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Si vous avez des questions sur le mode d’action de Retsevmo ou si vous souhaitez savoir pourquoi ce médicament vous a été prescrit, demandez à votre médecin.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Retsevmo

Ne prenez jamais Retsevmo - si vous êtes allergique au selpercatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6. - si vous avez déjà présenté une éruption ou une desquamation cutanée sévère, des cloques et/ou des plaies dans la bouche après avoir pris Retsevmo. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Retsevmo si : - vous avez des problèmes pulmonaires ou respiratoires autres que le cancer du poumon. - vous avez une pression artérielle élevée. - vous avez ou avez eu des troubles du rythme cardiaque appelés « allongement de l’intervalle QT » après avoir passé un électrocardiogramme (ECG). - vous avez des problèmes de thyroïde ou de taux d’hormones thyroïdiennes. - Retsevmo peut affecter la fertilité féminine et masculine, ce qui peut affecter votre capacité à avoir des enfants. Parlez-en avec votre médecin si cela vous inquiète. - vous avez un antécédent récent d’hémorragie importante. Retsevmo peut provoquer des réactions allergiques comme de la fièvre, une éruption cutanée et des douleurs. Si vous présentez une de ces réactions, adressez-vous à votre médecin. Après avoir vérifié vos symptômes, votre médecin pourra vous demander de prendre des corticoïdes jusqu’à ce que vos symptômes diminuent. Une destruction rapide des cellules cancéreuses (syndrome de lyse tumorale, SLT) peut se produire pendant que vous prenez Retsevmo. Cela peut provoquer des battements cardiaques irréguliers, une insuffisance rénale ou des résultats d’examens sanguins anormaux. Adressez-vous à votre médecin si vous avez des antécédents de problèmes rénaux ou une pression artérielle basse, car cela peut augmenter les risques associés au SLT. Retsevmo peut provoquer une croissance irrégulière ou des lésions de l’articulation de la hanche chez les patients pédiatriques (<18 ans). Si vous présentez une douleur à la hanche, au genou ou un boitement inexpliqué, parlez-en à votre médecin. Ce médicament peut provoquer des réactions cutanées graves. Interrompez le traitement par Retsevmo et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des symptômes liés aux réactions cutanées graves décrites dans la section 4. Voir rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels? » et adressez-vous à votre médecin si vous présentez des symptômes. Ce que votre médecin va vérifier avant et pendant votre traitement - Retsevmo peut provoquer une inflammation sévère des poumons, pouvant menacer le pronostic vital ou conduire au décès. Votre médecin vous surveillera avant et pendant le traitement par Retsevmo pour détecter tout symptôme. Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez des symptômes de problèmes pulmonaires, notamment un essoufflement, une toux et une augmentation de la température. - Retsevmo peut affecter votre pression artérielle. Votre pression artérielle sera contrôlée avant de débuter le traitement et pendant le traitement par Retsevmo. - Retsevmo peut affecter le fonctionnement de votre foie. Prévenez immédiatement votre médecin si des symptômes de problèmes de foie apparaissent, incluant : jaunisse (coloration jaune de la peau et des yeux), perte d’appétit, nausées ou vomissements, ou douleur en haut à droite au niveau de l’estomac.

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- Retsevmo peut provoquer des anomalies à l’ECG. Un ECG sera réalisé avant et pendant votre traitement par Retsevmo. Si vous avez des évanouissements, prévenez votre médecin car cela peut être un symptôme d’anomalie à l’ECG. - Retsevmo peut altérer le fonctionnement de votre thyroïde. Votre médecin surveillera votre fonction thyroïdienne avant et pendant le traitement par Retsevmo. - Vous aurez des examens sanguins réguliers avant et pendant le traitement par Retsevmo pour vérifier votre fonction hépatique et vos électrolytes (tels que le sodium, le potassium, le magnésium et le calcium) dans votre sang. - Si vous avez moins de 18 ans, votre médecin doit surveiller votre croissance pendant le traitement. Si vous présentez une douleur à la hanche, au genou ou toute autre douleur à la jambe, informez-en votre médecin. Enfants et adolescents Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Retsevmo ne doit pas être utilisé chez les patients âgés de moins de 18 ans avec un cancer du poumon. Autres médicaments et Retsevmo Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment utilisé ou pourriez prendre tout autre médicament. En particulier, avant de prendre Retsevmo, prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez les médicaments suivants :

- médicaments qui peuvent augmenter la concentration de Retsevmo dans le sang :

o Clarithromycine (utilisée pour traiter des infections bactériennes) o Itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole (utilisés pour traiter des

infections fongiques) o Atazanavir, ritonavir, cobicistat (utilisés pour traiter les infections par le VIH/le

SIDA) - médicaments qui peuvent réduire l’efficacité de Retsevmo :

o Carbamazépine (utilisée pour traiter l’épilepsie, les névralgies, les troubles bipolaires) o Rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose (TB) et d’autres infections) o Millepertuis (produit à base de plantes utilisé pour traiter la dépression légère et

l’anxiété) o Oméprazole, lansoprazole ou autres inhibiteurs de la pompe à protons utilisés pour

traiter les brûlures d’estomac, les ulcères et le reflux acide. Si vous prenez l’un de ces médicaments, prenez Retsevmo avec un repas complet o Ranitidine, famotidine ou autres anti-H2 utilisés pour traiter les ulcères et le reflux

acide. Si vous prenez l’un de ces médicaments, vous devez le prendre 2 heures après Retsevmo - médicaments dont la concentration dans le sang pourrait être augmentée par Retsevmo :

o Répaglinide (utilisé pour traiter le diabète de type 2 et maîtriser le taux de sucre dans

le sang) o Dasabuvir (utilisé pour traiter l'hépatite C) o Sélexipag (utilisé pour traiter l'hypertension artérielle pulmonaire) o Digoxine (utilisée pour traiter les troubles cardiaques) o Lovastatine et simvastatine (utilisées pour traiter l'hypercholestérolémie) o Dabigatran (utilisé pour prévenir et traiter les caillots sanguins) - médicaments qui peuvent être moins efficaces lorsqu’ils sont pris avec Retsevmo :

o Lévothyroxine (utilisé pour traiter l’hypothyroïdie) Grossesse, allaitement et fertilité Grossesse Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

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Vous ne devez pas utiliser Retsevmo pendant la grossesse, car les effets de Retsevmo sur le fœtus ne sont pas connus. Allaitement Vous ne devez pas allaiter pendant toute la durée du traitement et pendant au moins une semaine après la dernière prise de Retsevmo, car ce médicament pourrait être nocif pour un bébé allaité. On ne sait pas si Retsevmo passe dans le lait maternel. Contraception Il est recommandé aux femmes d’éviter de débuter une grossesse et aux hommes de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement par Retsevmo, parce que ce médicament pourrait être nocif pour le bébé. Si vous êtes une femme en âge de procréer ou un homme susceptible de concevoir un enfant, vous devez utiliser une méthode hautement efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et la poursuivre pendant au moins une semaine après l’arrêt du traitement par Retsevmo. Fertilité Retsevmo peut affecter votre capacité d’avoir des enfants. Avant de commencer le traitement, demandez conseil à votre médecin sur la préservation de la fertilité. Conduite de véhicules et utilisation de machines Vous devez être particulièrement prudent(e) lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines car vous pourriez vous sentir fatigué(e) ou être sujet à des sensations vertigineuses pendant que vous prenez Retsevmo. Retsevmo contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Retsevmo

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien à la dose qui vous a été prescrite. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute. A quelle dose ? Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus Votre médecin prescrira la bonne dose pour vous. La dose maximale recommandée est la suivante :

- Poids corporel inférieur à 50 kg : 120 mg deux fois par jour. - Poids corporel supérieur ou égal à 50 kg : 160 mg deux fois par jour. Retsevmo se prend deux fois par jour, approximativement à la même heure chaque jour, de préférence le matin et le soir. Enfants âgés de 2 à moins de 12 ans Votre médecin prescrira la bonne dose pour vous. La dose maximale recommandée est la suivante :

Surface corporelle (SC) Dose recommandée 0,45 à 0,65 m2 40 mg trois fois par jour 0,66 à 1,08 m2 80 mg deux fois par jour 1,09 à 1,52 m2 120 mg deux fois par jour ≥ 1,53 m2 160 mg deux fois par jour Retsevmo n’est pas recommandé chez les enfants dont la surface corporelle est inférieure à 0,45 m2.

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Mode d’administration Vous pouvez prendre les comprimés avec ou sans nourriture. Avalez le comprimé entier avec un verre d’eau. Vous ne devez ni mâcher, ni écraser, ni ouvrir le comprimé avant de l’avaler pour être sûr de recevoir la bonne dose. En cas de difficultés à avaler des comprimés plus gros en entier, parlez à votre médecin de la possibilité de prendre plusieurs comprimés plus petits à la place pour atteindre la dose prescrite. Si vous ressentez certains effets indésirables pendant que vous prenez Retsevmo, votre médecin peut diminuer votre dose ou interrompre le traitement, de façon temporaire ou définitive. Si vous avez pris plus de Retsevmo que vous n’auriez dû Si vous avez pris trop de comprimés, ou si une autre personne a pris votre médicament, contactez un médecin ou un hôpital pour connaître la conduite à tenir. Un traitement médical peut être nécessaire. Si vous oubliez de prendre Retsevmo Si vous vomissez après avoir pris la dose ou si vous oubliez une dose, prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre ou que vous avez vomi. Si vous arrêtez de prendre Retsevmo N’interrompez pas le traitement par Retsevmo sauf si votre médecin ne vous le demande. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Interrompez le traitement par Retsevmo et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des symptômes suivants de réactions cutanées graves : - taches rougeâtres non surélevées, en forme de cibles ou circulaires sur le tronc, souvent accompagnées de cloques centrales, d’une desquamation de la peau, d'ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux. Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées de fièvre et de symptômes de type grippal [syndrome de Stevens-Johnson (SJS)]. Contactez immédiatement votre médecin dans les cas suivants : - Problèmes pulmonaires ou respiratoires autres que le cancer du poumon avec des symptômes tels que essoufflement, toux, et augmentation de la température (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) - Problèmes de foie (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10 et pouvant être associés à des anomalies dans les analyses de sang comme une augmentation des enzymes hépatiques) incluant : coloration jaune de la peau et des yeux (jaunisse), urine de couleur foncée, perte d’appétit, nausées ou vomissements, ou douleur en haut à droite au niveau de l’estomac - Réaction allergique qui se manifeste typiquement par de la fièvre et une douleur musculaire et articulaire suivie d’une éruption cutanée (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) - Pression artérielle élevée (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) - Saignements avec des symptômes tel que crachat de sang en toussant Veuillez contacter votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère en cas d’apparition des effets indésirables suivants : Très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) - Taux sanguins de calcium bas

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- Douleur dans les muscles, les articulations, les os et les tissus associés chez les patients âgés de 21 ans et moins - Réduction du nombre de globules blancs (par exemple, lymphocytes, neutrophiles, etc…) - Taux sanguins d’albumine bas - Rétention de liquide qui peut provoquer un gonflement des mains ou des chevilles (œdème) - Diarrhée - Augmentation des taux sanguins de créatinine dans les analyses, qui peut indiquer que les reins ne fonctionnent pas correctement (troubles rénaux) - Fatigue - Bouche sèche - Taux sanguins de sodium bas - Diminution du nombre de plaquettes sanguines, qui peut entraîner des hémorragies et/ou des hématomes - Eruption cutanée - Douleur dans le ventre - Constipation - Taux d’hémoglobine bas, pouvant entraîner une anémie - Taux sanguins de magnésium bas - Nausées (mal au cœur) - Maux de tête - Vomissements - Saignements - Troubles de l’érection - Perte d’appétit - ECG anormal - Prise de poids chez les patients âgés de 21 ans et moins - Taux sanguins de potassium bas - Sensations vertigineuses - Infection de l’appareil urinaire - Fièvre ou température élevée - Inflammation de la muqueuse buccale - Diminution de l’activité de la thyroïde Fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 100) - Du liquide lymphatique peut s’accumuler dans la paroi de vos poumons ou dans la cavité de votre estomac, ce qui peut entrainer des problèmes respiratoires ou une distension de l’estomac. - Une croissance irrégulière ou des lésions de l’articulation de la hanche provoquant une douleur ou un boitement chez les patients âgés de moins de 18 ans.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Retsevmo

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étui de la plaquette thermoformée et l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

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N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’opercule est endommagé ou présente des signes de dégradation. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Retsevmo La substance active est selpercatinib. Chaque comprimé contient 40, 80, 120 ou 160 mg de selpercatinib. Les autres composants sont : - Contenu du comprimé : cellulose microcristalline, mannitol, croscarmellose sodique, hydroxypropylcellulose, fumarate de stéaryle sodique - Pelliculage : alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer rouge (E172) [comprimés de 80 mg, 120 mg et 160 mg uniquement] et oxyde de fer noir (E172) [comprimés de 40 mg, 80 mg et 120 mg uniquement].). Comment se présente Retsevmo et contenu de l’emballage extérieur Retsevmo 40 mg est fourni sous la forme d’un comprimé pelliculé rond gris clair, portant l’inscription « 5340 » sur une face et l’inscription « Ret 40 » sur l’autre. Retsevmo 80 mg est fourni sous la forme d’un comprimé pelliculé rond rouge foncé-violet, portant l’inscription « 6082 » sur une face et l’inscription « Ret 80 » sur l’autre. Retsevmo 120 mg est fourni sous la forme d’un comprimé pelliculé rond violet clair, portant l’inscription « 6120 » sur une face et l’inscription « Ret 120 » sur l’autre. Retsevmo 160 mg est fourni sous la forme d’un comprimé pelliculé rond rose clair, portant l’inscription « 5562 » sur une face et l’inscription « Ret 160 » sur l’autre. Retsevmo est disponible en plaquettes alvéolées de 30, 56 ou 60 comprimés pelliculés de 40 mg, 80 mg, 120 mg et 160 mg. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas. Fabricant Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Espagne. Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Lietuva Eli Lilly Lietuva Tel. +370 (5) 2649600

България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел. + 359 2 491 41 40

Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

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Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111

Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel: + 36 1 328 5100

Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf: +45 45 26 60 00

Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500

Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Eesti Eli Lilly Nederland B.V. Tel: +372 6 817 280

Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00

Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: +30 210 629 4600

Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780

España Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00

Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 440 33 00

France Lilly France Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600

Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: +385 1 2350 999

România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000

Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: +386 (0)1 580 00 10

Ísland Icepharma hf. Sími + 354 540 8000

Slovenská republika Eli Lilly Slovakia s.r.o. Tel: + 421 220 663 111

Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571

Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: +357 22 715000

Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800

Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: +371 67364000

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/

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