PYLCLARI 1 500 MBq/mL, solution injectable

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pylclari 1 000 MBq/mL solution injectable Pylclari 1 500 MBq/mL solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Pylclari 1 000 MBq/mL solution injectable

Chaque mL de solution contient 1 000 MBq de piflufolastat (18F) à la date et à l’heure de calibration.

L’activité totale par flacon varie de 500 MBq à 10 000 MBq à la date et à l’heure de calibration.

Pylclari 1 500 MBq/mL solution injectable

Chaque mL de solution contient 1 500 MBq de piflufolastat (18F) à la date et à l’heure de calibration.

L’activité totale par flacon varie de 750 MBq à 15 000 MBq à la date et à l’heure de calibration.

Le fluor (18F) se désintègre en oxygène stable (18O) avec une demi-vie de 110 minutes en émettant un rayonnement positronique d’énergie maximale de 634 keV, suivi par des rayonnements d’annihilation photonique de 511 keV.

Excipients à effet notoire : Chaque mL de solution contient au maximum 3,5 mg de sodium et 90 mg d’éthanol.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable. Solution limpide et incolore, avec un pH compris entre 4,5 et 7,5.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Ce médicament est à usage diagnostique uniquement. Pylclari est indiqué pour la détection de lésions positives à l’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) par tomographie par émission de positons (TEP) chez les adultes atteints d’un cancer de la prostate (CP) dans les situations cliniques suivantes :

• Stadification initiale des patients présentant un CP à haut risque avant un traitement initial à visée curative,

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• Pour localiser une récidive du cancer de la prostate, chez les patients présentant une suspicion de récidive basée sur l’augmentation des concentrations sériques d’antigène prostatique spécifique (PSA) après un traitement initial à visée curative.

4.2 Posologie et mode d’administration

Ce médicament est destiné à être utilisé uniquement dans des services de médecine nucléaire agréés et ne doit être manipulé que par du personnel autorisé. Posologie L’activité moyenne recommandée du (18F) piflufolastat est de 4 MBq/kg de masse corporelle et peut varier de 3 à 5 MBq/kg de masse corporelle selon l’équipement TEP et le mode d’acquisition utilisé. L’activité minimale ne doit pas être inférieure à 190 MBq et l’activité maximale ne doit pas dépasser 360 MBq. Insuffisance rénale / Insuffisance hépatique Le piflufolastat (18F) n’a été étudié que chez des patients présentant une insuffisance rénale légère. L’activité à administrer doit être déterminée avec soin, car une exposition accrue aux rayonnements est possible chez les patients présentant une insuffisance rénale grave. Le piflufolastat (18F) n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Population pédiatrique Il n’y a pas d’utilisation justifiée du piflufolastat (18F) dans la population pédiatrique. Mode d’administration Le médicament est administré en une seule injection intraveineuse. Pylclari est présenté en flacon multidose. Le volume minimal est de 0,5 mL de solution par flacon. Le volume de solution à administrer peut varier de 0,2 mL à 10 mL. Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament Pour les instructions avant administration, voir rubrique 6.6. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 12. Acquisition d’images Il est recommandé de placer le patient en décubitus dorsal avec les bras au-dessus de la tête. Une tomodensitométrie à faible dose sans injection de produit de contraste est réalisée du sommet du crâne jusqu’à mi-cuisse pour la correction de l’atténuation et la corrélation anatomique. L’acquisition TEP est effectuée de la mi-cuisse jusqu’au sommet du crâne, débutant 90 à 120 minutes après l’injection du traceur. Elle doit inclure les membres inférieurs en cas de maladie connue ou suspectée. La durée d’acquisition des images est de 12 à 40 minutes selon le type de caméras TEP, le nombre de pas (généralement 6 à 8) et le temps d’acquisition par pas (généralement 2 à 5 minutes). Si l’acquisition initiale ne fournit pas de résultats concluants et qu’il reste une activité suffisante pour permettre des statistiques de comptage adéquates, il est possible d’effectuer des acquisitions tardives supplémentaires afin de réduire le bruit de fond. Pour la préparation du patient, voir rubrique 4.4.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque de réactions d’hypersensibilité ou anaphylactique En cas de réaction d’hypersensibilité ou de réaction anaphylactique, l’administration du médicament doit être immédiatement interrompue et un traitement par voie intraveineuse doit être débuté, si nécessaire. Afin de permettre une prise en charge rapide en cas d’urgence, il convient d’avoir à disposition immédiate les médicaments et le matériel nécessaires, notamment des sondes d’intubation trachéale et du matériel de ventilation. Bénéfice individuel/justification des risques Pour chaque patient, l’exposition au rayonnement doit être justifiée par le bénéfice attendu. L’activité administrée doit, dans tous les cas, correspondre à la plus faible dose de rayonnements possibles pour obtenir l’information diagnostique recherchée. Insuffisance rénale Le rapport bénéfice/risque doit être déterminé avec soin, car une exposition accrue aux rayonnements est possible chez ces patients. Population pédiatrique Pour plus d’informations sur l’utilisation dans la population pédiatrique, voir rubrique 4.2. Préparation du patient Le patient doit être bien hydraté avant le début de l’examen et être encouragé à uriner avant l’examen afin de réduire l’activité vésicale, et ce aussi souvent que possible au cours des premières heures qui suivent l’examen afin de réduire l’exposition aux rayonnements.

Pour améliorer l’interprétation de la TEP/TDM au piflufolastat (18F), un diurétique, pouvant agir pendant la période de fixation, peut être administré car il entraîne une moindre fixation dans les uretères et la vessie. Après la procédure Il est recommandé d’éviter tout contact étroit avec les nourrissons et les femmes enceintes pendant les 12 heures qui suivent l’injection. Interprétation des images de piflufolastat (18F) Les images de la TEP au piflufolastat (18F) doivent être interprétées par une évaluation visuelle. Les lésions doivent être considérées comme suspectes si la fixation est supérieure à la fixation physiologique dans ce tissu ou supérieure au bruit de fond adjacent si aucune fixation physiologique n’est attendue. Le piflufolastat (18F) s’accumule dans les tissus sains où la densité du PSMA est élevée, notamment les glandes lacrymales, les glandes salivaires, le foie, la rate et les reins. La fixation du piflufolastat (18F) dans les organes sains est variable ; cependant, la masse tumorale est peu susceptible d’affecter la fixation physiologique. L’expression du PSMA peut principalement être observée dans le cancer de la prostate, mais peut également l’être dans d’autres néoplasmes (par exemple carcinome à cellules rénales, hépatocarcinome, cancer du sein, cancer du poumon et autres tumeurs malignes) ou dans des affections non malignes (par exemple hémangiome, ganglions végétatifs, car ils peuvent imiter les ganglions lymphatiques, maladie osseuse bénigne telle que la maladie de Paget, ou sarcoïdose/granulomatose pulmonaire).

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Les images ne doivent être interprétées que par des personnes formées à l’interprétation des images de la TEP au piflufolastat (18F). Une corrélation clinique, qui peut inclure une évaluation histopathologique du site suspecté de cancer de la prostate, est recommandée. Une image négative n’exclut pas la présence d’un cancer de la prostate et une image positive ne confirme pas la présence d’un cancer de la prostate. Le piflufolastat (18F) n’a pas été étudié pour la détection de métastases distantes lors de la stadification initiale. La performance du piflufolastat (18F) pour l’imagerie de patients présentant une récidive biochimique du cancer de la prostate semble être affectée par les taux sériques de PSA (voir rubrique 5.1). La performance du piflufolastat (18F) pour l’imagerie des ganglions lymphatiques pelviens métastatiques avant le traitement initial à visée curative semble être affectée par des facteurs de risque tels que le score de Gleason. Les métastases des petits ganglions lymphatiques, ou toute lésion de taille inférieure à la résolution spatiale de la TEP (= 5 mm), peuvent ne pas être détectées par la TEP/TDM au piflufolastat (18F). À ce jour, il n’existe aucune donnée sur la prise en charge ultérieure des patients en fonction de la TEP au PSMA lors de la stadification initiale. Par conséquent, le traitement ne doit pas être modifié uniquement sur la base des résultats de la TEP/TDM au piflufolastat (18F). Avertissements spécifiques Ce médicament contient jusqu’à 3,5 mg de sodium par mL, ce qui équivaut à 0,2 % de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte. Ce médicament contient jusqu’à 900 mg d’alcool (éthanol) par administration, ce qui équivaut à 90 mg par mL. La quantité dans 10 mL de ce médicament équivaut à moins de 23 mL de bière ou 11 mL de vin.

La faible quantité d’alcool contenue dans ce médicament n’aura aucun effet notable.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. La suppression androgénique (ADT) et d’autres traitements ciblant la voie des androgènes, tels que les antagonistes des récepteurs androgéniques, peuvent entraîner des modifications de la fixation du piflufolastat (18F) dans le cancer de la prostate. L’effet de ces traitements sur la performance de la TEP au piflufolastat (18F) n’a pas été établi. Un traitement chronique par diurétiques ne semble pas affecter l’interprétation des images obtenues avec le piflufolastat (18F).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Le piflufolastat (18F) n’est pas indiqué chez la femme. Allaitement Le piflufolastat (18F) n’est pas indiqué chez la femme.

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Fertilité Aucune étude de fertilité n’a été réalisée.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Pylclari n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Le profil de sécurité repose sur les données issues de l’administration du produit à 797 patients dans le cadre de trois études cliniques et de déclarations spontanées. Durant les études cliniques, chaque patient a reçu une administration unique d’une activité médiane de 330 MBq. Les effets indésirables rapportés au cours du développement clinique sont listés ci-dessous par classe de systèmes d’organes MedDRA. Tableau des effets indésirables Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit : Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Tableau 1 : Effets indésirables observés avec le piflufolastat (18F)

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Fatigue Rare Gêne thoracique Rare Rash au site d’application Sensation d’état anormal Douleur au site d’injection *Effets indésirables issus d’une déclaration spontanée de fréquence inconnue. Description de certains effets indésirables Au total, 108 effets indésirables apparus pendant le traitement ont été signalés chez 69 (8,6 %) patients, les plus fréquents étant les céphalées (1,4 %), la dysgueusie (1,0 %) et la fatigue (0,5 %). Trois événements indésirables graves liés au médicament (hypersensibilité, céphalées et paresthésie) ont été signalés, tous survenus chez un même patient et seule l’hypersensibilité a été considérée comme étant liée au médicament chez ce patient qui avait des antécédents significatifs de réactions allergiques. Les trois événements indésirables graves liés au médicament ont été résolus.

L’exposition aux rayonnements ionisants est liée à l’induction de cancers et au développement potentiel de malformations héréditaires. Étant donné que la dose efficace est de 4,4 mSv lorsque l’activité maximale recommandée de 360 MBq est administrée à un patient pesant 70 kg, la probabilité de survenue de ces effets indésirables est faible. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

La quantité maximale de piflufolastat (18F) injectable qui peut être administrée sans danger à l’homme n’a pas été déterminée. En cas d’administration d’une dose excessive de radioactivité, la dose délivrée au patient doit être réduite autant que possible en augmentant l’élimination du radionucléide de l’organisme par une diurèse forcée avec des mictions fréquentes. Il pourrait être utile d’estimer la dose efficace qui a été délivrée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Produits radiopharmaceutiques diagnostiques, autres produits radiopharmaceutiques diagnostiques pour la détection des tumeurs, code ATC : V09IX16. Mécanisme d’action L’antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) est une glycoprotéine transmembranaire principalement exprimée dans l’épithélium prostatique humain normal à de faibles niveaux, mais qui peut être surexprimée par les tissus malins, en particulier par les cellules prostatiques cancéreuses, y compris les métastases. Le fluor (18F) est un radionucléide émettant un rayonnement β+ permettant la tomographie par émission de positons. Le piflufolastat (18F) est un inhibiteur hautement sélectif du

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PSMA de faible poids moléculaire, de deuxième génération, marqué au fluor 18. L’intensité du signal des images TEP obtenues avec le piflufolastat (18F) indique la présence de tissus exprimant le PSMA. Effets pharmacodynamiques Aux concentrations chimiques utilisées pour les examens diagnostiques, ce médicament ne semble avoir aucune activité pharmacodynamique. Efficacité clinique L’innocuité et l’efficacité du piflufolastat (18F) ont été évaluées dans le cadre de trois études cliniques prospectives, ouvertes et multicentriques chez des hommes atteints de cancer de la prostate : OSPREY (NCT02981368), CONDOR (NCT03739684) et PYTHON (numéro EudraCT 2020-000121-37). La cohorte A de l’étude OSPREY a inclus 268 hommes atteints d’un cancer de la prostate à haut risque confirmé par biopsie et candidats à une prostatectomie radicale avec curage ganglionnaire pelvien. Chaque patient a effectué une seule TEP/TDM au piflufolastat (18F) de la mi-cuisse au sommet du crâne. Trois lecteurs indépendants, ont interprété de façon centralisée et en insu chacune des TEP pour détecter une fixation anormale dans les ganglions lymphatiques pelviens de plusieurs sous-régions, y compris les ganglions lymphatiques iliaques communs. Les co-critères d’évaluation principaux étaient la spécificité et la sensibilité de la TEP/TDM au piflufolastat (18F) en comparaison à l’histopathologie dans les ganglions lymphatiques pelviens. Les critères d’évaluation secondaires étaient la valeur prédictive positive (VPP) et la valeur prédictive négative (VPN) de la TEP/TDM au piflufolastat (18F) pour prédire la présence ou l’absence, respectivement, de cancer de la prostate dans la prostate et dans les ganglions lymphatiques. Au total, 252 patients (94 %) ont effectué une prostatectomie avec curage ganglionnaire pelvien et disposaient de données histopathologiques suffisantes pour l’évaluation des ganglions lymphatiques pelviens. Les échantillons chirurgicaux ont été regroupés en trois régions : hémipelvis gauche, hémipelvis droit et autres. Pour chaque patient, les résultats de la TEP/TDM au piflufolastat (18F) et les résultats histopathologiques obtenus à partir de ganglions lymphatiques pelviens disséqués ont été comparés par région. Les résultats de la TEP/TDM sans confirmation histopathologique ont été exclus de l’analyse. Pour les 252 patients évaluables, l’âge moyen était de 64 ans (intervalle de 46 à 84 ans). La concentration de PSA sérique médiane était de 9,3 ng/mL. Le score de Gleason était de 7 pour 19 %, 8 pour 46 % et 9 pour 34 % des patients, le reste des patients ayant des scores de Gleason de 6 ou 10. Les seuils prédéfinis pour les co-critères d’évaluation principaux étaient de 40 % pour la sensibilité et de 80 % pour la spécificité. La sensibilité ne présentant pas de pertinence statistique pour au moins deux des trois lecteurs indépendants de l’imagerie, l’étude a été considérée comme un échec.

Le tableau 2 montre la performance de la TEP/TDM au piflufolastat (18F) selon chaque lecteur en utilisant l’histopathologie des ganglions lymphatiques pelviens comme standard de vérité, au niveau patient en fonction de la région (une région vraie positive définit un patient vrai positif). Environ 24 % des patients évaluables présentaient des métastases des ganglions lymphatiques pelviens d’après l’histopathologie (intervalle de confiance à 95 % : 19 % à 29 %).

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Tableau 2 : Évaluation des performances de la TEP/TDM au piflufolastat (18F) pour la détection des métastases des ganglions lymphatiques pelviens dans la cohorte A de l’étude OSPREY (n=252) au niveau patient et en fonction de la région.

Abréviations : IC = intervalle de confiance, VPP = valeur prédictive positive, VPN = valeur prédictive négative

Dans le cadre de la stadification initiale (cohorte A de l’étude OSPREY), le niveau élevé de concordance des lecteurs pour les métastases des ganglions lymphatiques pelviens (92,5 %) a été atteint avec un coefficient kappa de Fleiss de 0,78 (IC à 95 % : 0,71; 0,85). Dans les analyses exploratoires, il a été observé une tendance de résultats vrais positifs chez les patients ayant un score total de Gleason de 8 ou plus et chez les patients ayant un stade tumoral T2c ou supérieur par rapport aux patients ayant un score de Gleason ou un stade tumoral inférieur.

Une comparaison de la performance diagnostique de la TEP/TDM au piflufolastat (18F) avec l’imagerie conventionnelle chez les patients atteints d’un cancer de la prostate à haut risque issus de la cohorte A de l’étude OSPREY a été réalisée dans le cadre d’une étude post-hoc. La VPP de la TEP/TDM au piflufolastat (18F) a été trois fois plus élevée que celle de l’imagerie conventionnelle (médiane de 86,7 % contre 28,3 %, respectivement), malgré une sensibilité similaire (médiane de 40,3 % pour la TEP/TDM au piflufolastat (18F) et de 42,6 % pour l’imagerie conventionnelle). La spécificité moyenne de la TEP/TDM au piflufolastat (18F) était de 97,9 % contre 65,1 % pour l’imagerie conventionnelle, et la VPN moyenne de 83,2 % contre 78,8 % respectivement.

L’étude CONDOR a inclus 208 patients présentant une récidive biologique d’un cancer de la prostate après un traitement initial à visée curative (prostatectomie radicale chez 85 % des patients). La concentration sérique médiane de PSA était de 0,82 ng/mL. Tous les patients inclus avaient une imagerie conventionnelle négative ou équivoque (TDM ou IRM pour la plupart des patients) dans les 60 jours précédant l’administration de piflufolastat (18F). Tous les patients ont effectué une seule TEP/TDM de la mi-cuisse au sommet du crâne avec imagerie facultative des membres inférieurs. Trois lecteurs indépendants ont interprété de façon centralisée et en insu chacune des TEP/TDM pour détecter la présence et la localisation de lésions positives. La localisation de chaque lésion a été classée en 5 régions (prostate/loge prostatique, ganglions lymphatiques pelviens, autres ganglions lymphatiques, tissus mous, os). Le critère d’évaluation principal était le taux de localisation correcte (CLR) au niveau patient, défini comme le pourcentage de patients pour lesquels il y avait une correspondance univoque entre la localisation d’au moins une lésion identifiée par imagerie TEP/TDM au piflufolastat (18F) et le standard composite de vérité. Si la limite inférieure de l’IC à 95 % était supérieure à 0,2 (CLR de 20 %) pour au moins deux des trois lecteurs indépendants, l’analyse du critère d’évaluation principal était considérée comme un succès. Le critère d’évaluation secondaire était l’impact sur la prise en charge du patient, défini comme le pourcentage de patients dont les plans de traitement du cancer de la prostate prévus ont été modifiés par les résultats de la TEP/TDM au piflufolastat (18F). Il a été mesuré par comparaison des questionnaires remplis avant et après la TEP/TDM au piflufolastat (18F) sur la prise en charge prévue.

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En fonction du lecteur, 123 à 137 patients (59 à 66 %) avaient au moins une lésion identifiée comme étant positive à la TEP au piflufolastat (18F) (Tableau 3). La région positive la plus fréquemment observée correspondait aux ganglions lymphatiques pelviens (40 à 42 % de toutes les régions positives à la TEP) tandis que la région positive la moins fréquente correspondait aux tissus mous (6 à 7 %). En fonction du lecteur, 99 à 104 patients ayant une région positive à la TEP au piflufolastat (18F) disposaient d’une confirmation selon le standard de référence composite de la localisation correspondante, comprenant l’histopathologie, l’imagerie (CT, IRM, échographie, TEP à la fluciclovine (18F), TEP à la choline ou scintigraphie osseuse) réalisée dans les 60 jours suivant la TEP/TDM, ou la réponse du taux de PSA sérique à la radiothérapie ciblée. Le tableau 3 présente les résultats de performance au niveau patient de la TEP/TDM au piflufolastat (18F) par lecteur, incluant la valeur prédictive positive concordante avec la localisation, également appelée taux de localisation correcte (CLR). Un patient a été considéré comme un vrai positif s’il présentait au moins une localisation positive concordante à la TEP/TDM au piflufolastat (18F) et au standard de référence composite.

Tableau 3. Performance de la TEP/TDM au piflufolastat (18F) au niveau patient dans l’étude CONDOR (n = 208)

Abréviations : CLR = valeur prédictive positive concordant avec la localisation, IC = intervalle de confiance

Le tableau 4 présente les résultats de la TEP/TDM au piflufolastat (18F) au niveau patient basés sur la lecture majoritaire, stratifiés par la concentration sérique de PSA. Le pourcentage de TEP positive a été calculé comme la proportion de patients ayant une TEP/TDM positive parmi tous les patients ayant eu une TEP/TDM. La probabilité qu’un patient présente au moins une lésion positive à la TEP au piflufolastat (18F) augmente généralement avec une concentration sérique de PSA plus élevée.

Tableau 4 : Résultats de la TEP au piflufolastat (18F) au niveau patient basés sur la lecture majoritaire et pourcentage de TEP positive*, stratifiés par la concentration sérique de PSA dans l’étude CONDOR (n = 199)**

< 0,5 24 11 4 9 45 35 (24 à 46) ≥ 0,5 et < 1 18 12 3 3 18 50 (34 à 66) ≥ 1 et < 2 21 15 3 3 10 68 (51 à 84) ≥ 2 57 50 3 4 6 90 (83 à 98) Total 120 88 13 19 79 60 (54 à 67) * Pourcentage de TEP positive = Patients présentant une TEP positive/total de patients ayant reçu une TEP/TDM. Les patients présentant une TEP positive comprennent les vrais positifs et les faux positifs ainsi que ceux qui n’avaient pas de standard de référence.

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** Six patients ont été exclus de ce tableau en raison de l’absence de concentration initiale de PSA, et trois patients ont été exclus de ce tableau en raison de l’absence de résultats majoritaires parmi les trois lecteurs. Abréviations : VP = vrai positif, FP = faux positif, IC = intervalle de confiance Pour les 207 patients dont les questionnaires sur la prise en charge médicale ont été remplis par les médecins traitants avant et après l’imagerie au PSMA, un changement de la prise en charge prévue a été observé chez 64 % (131/207) des patients après la TEP/TDM au piflufolastat (18F). Parmi les patients dont la prise en charge a été modifiée, les changements étaient dus à des résultats positifs de la TEP/TDM au PSMA pour 79 % (103/131) d’entre eux et à des résultats négatifs pour 21 % (28/131). Les changements les plus fréquents ont été le passage d’un traitement local de rattrapage à un traitement systémique (58 patients), de l’observation à l’initiation d’un traitement (49 patients), d’un traitement systémique non curatif à un traitement local de rattrapage (43 patients) et d’un traitement à l’observation (absence de traitement) (9 patients). L’étude PYTHON était une étude randomisée, ouverte, comparative (deux traitements) et en cross- over. Elle a inclus 217 patients de sexe masculin présentant une première récidive biologique d’un cancer de la prostate, ayant bénéficié d’un traitement initial à visée curative (prostatectomie radicale ± curage ganglionnaire étendu chez 73,2 % des patients, radiothérapie externe ou curiethérapie chez 26,8 % des patients). Le critère d’évaluation principal était le taux de détection défini comme le nombre de patients considérés comme positifs au niveau patient par les lecteurs indépendants parmi le nombre total de patients évalués (par la TEP/TDM au piflufolastat (18F) et par la TEP/TDM à la fluorocholine (18F)). La différence significative entre les taux de détection du piflufolastat (18F) et de la fluorocholine (18F) a été prédéfinie à 12 %. Les critères d’évaluation secondaires étaient la sensibilité (rapport entre le nombre de patients définis comme positifs pour une région donnée par les lecteurs indépendants et le nombre total de patients considérés comme positifs pour une région donnée par le panel de vérité), la concordance (rapport entre le nombre de régions considérées comme positives par la TEP/TDM au piflufolastat (18F) et la TEP/TDM à la fluorocholine (18F) + le nombre de régions définies comme négatives par la TEP/TDM au piflufolastat (18F) et la TEP/TDM à la fluorocholine (18F) et le nombre total de régions évaluées) et l’impact sur la prise en charge des patients. Deux cent un patients ont réalisé une TEP/TDM au piflufolastat (18F) et une TEP/TDM à la fluorocholine (18F) dans un ordre randomisé, de la mi-cuisse au sommet du crâne. Trois lecteurs indépendants, ont évalué de façon centralisée et en insu chacune des TEP/TDM au piflufolastat (18F) et à la fluorocholine (18F) pour détecter la présence et la localisation de lésions positives. La localisation de chaque lésion a été classée en 5 régions (prostate/loge prostatique, ganglions pelviens, autres ganglions lymphatiques, os, tissus mous). Une récidive a été détectée par les lecteurs en insu chez 119 (60,4 %) et 82 (41,0 %) patients examinés par TEP/TDM au piflufolastat (18F) et à la fluorocholine (18F), respectivement. Les détails de l’interprétation globale des lecteurs indépendants en fonction de la concentration du PSA sont présentés dans le Tableau 5.

Tableau 5 : Taux de détection de la TEP/TDM par patient selon la concentration du PSA dans l’étude PYTHON (N = 201)

PSA < 0,2 (n = 6) 2 (33,3 %) 1 (16,7 %) PSA [0,2 à 0,5] (N = 68) 24 (35,3 %) 21 (30,9 %)) PSA [0,51 à 1] (N = 31) 17 (54,8 %) 10 (32,3 %) PSA [1,01 à 2] (N = 19) 13 (68,4 %) 6 (31,6 %) PSA >2 (N = 57) 50 (87,7 %) 39 (68,4 %) La sensibilité par patient a été évaluée pour 37 patients ayant un standard de vérité et est rapportée dans le tableau 6. La sensibilité par patient du piflufolastat (18F) était significativement plus élevée que celle de la fluorocholine (18F) (p < 0,0001).

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Tableau 6 : Sensibilité par patient (n = 37)

Le taux de concordance entre la TEP/TDM au piflufolastat (18F) et la TEP/TDM à la fluorocholine (18F), évalué par région par les lecteurs de façon centralisée et en insu, était remarquablement élevé pour toutes les régions d’intérêt, à savoir : la loge prostatique : 87,3 % (81,9 à 91,3), les ganglions lymphatiques pelviens : 73,9 % (67,3 à 79,5), les ganglions lymphatiques extrapelviens : 86,5 % (81,0 à 90,6), les os : 86,9 % (81,5 à 91,0) et les autres organes : 92,0 % (87,3 à 95,1).

Pour la localisation de la récidive confirmée par histologie, la concordance inter-lecteurs était de 84,2 % avec un coefficient kappa de Fleiss de 0,58 (IC à 95 % : 0,47 à 0,70) dans la cohorte B de l’étude OSPREY. Dans l’étude CONDOR, un taux de concordance inter-lecteurs de 76 % a été obtenu pour les images de la TEP/TDM au piflufolastat (18F) positives ou négatives avec un coefficient kappa de Fleiss de 0,65 (IC à 95 % : 0,58 à 0,73), alors que la concordance entre chaque lecteur central et le lecteur local variait de 83 à 84 %. Dans l’étude PYTHON, le taux de concordance inter-lecteurs était de 67,8 % avec un coefficient kappa de Fleiss de 0,55 (IC à 95 % : 0,47 à 0,63).

Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Pylclari dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du diagnostic du cancer de la prostate (voir rubrique 4.2 pour des informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution Les concentrations sanguines diminuent de façon biphasique. La demi-vie de distribution est de 0,17 ± 0,04 heure et la demi-vie d’élimination est de 3,47 ± 0,49 heures. Fixation aux organes Une accumulation physiologique de piflufolastat (18F) est observée dans les reins (16,5 % de l’activité administrée), le foie (9,3 %) et les poumons (2,9 %), dans les 60 minutes suivant l’administration intraveineuse. À 60 minutes après l’administration, la majeure partie des 70 % d’activité restante est distribuée dans le reste du corps. Élimination Le piflufolastat (18F) a été le seul composant radioactif détecté par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) dans des échantillons de plasma jusqu’à 173 minutes après l’injection. L’élimination se fait par excrétion urinaire. Environ 50 % de la radioactivité administrée est excrétée dans l’urine au cours des 8 premières heures suivant l’injection. Demi-vie La demi-vie biologique et la demi-vie efficace du piflufolastat (18F) sont respectivement de 3,47 ± 0,49 heures et de 70 minutes environ.

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Insuffisance rénale/hépatique La pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique n’a pas été caractérisée.

5.3 Données de sécurité préclinique

Une étude approfondie de toxicité avec une dose unique a été menée chez le rat avec le produit pharmaceutique non radioactif. Aucun effet indésirable n’a été observé chez les animaux et aucun décès n’est survenu à la dose maximale de 0,5 mg/kg. Cette dose est plus de 875 fois supérieure à la dose clinique maximale de 40 µg/patient (ou 0,5714 µg/kg pour une masse corporelle de référence de 70 kg); en termes de surface corporelle, cette dose est environ 142 fois plus élevée, ce qui suggère une marge de sécurité adéquate. Aucune autre étude n’a été réalisée. Ce médicament n’est pas destiné à être administré de manière régulière ou en continu. Aux concentrations chimiques et aux activités utilisées pour les examens diagnostiques, il ne semble pas nécessaire de mener des études supplémentaires.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Éthanol Solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) Ascorbate de sodium

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 12.

6.3 Durée de conservation

10 heures après l’heure de calibration. La date et l’heure de péremption sont indiquées sur les étiquettes. Après le premier prélèvement du médicament, il n’y a pas de précautions particulières de conservation. Après dilution, conserver le médicament jusqu’à 4 heures sans dépasser l’heure de péremption.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver dans le pot de plomb d’origine. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Pour les conditions de conservation après le premier prélèvement du médicament, voir rubrique 6.3. Les produits radiopharmaceutiques doivent être conservés conformément à la réglementation nationale sur les produits radioactifs.

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6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre de type I de 15 mL, fermé par un bouchon en chlorobutyle et scellé par une capsule en aluminium. Présentation : un flacon multidose contient 0,5 mL à 10 mL de solution, correspondant à : - 500 à 10 000 MBq à la date et heure de calibration de Pylclari 1 000 MBq/mL - 750 à 15 000 MBq à la date et heure de calibration de Pylclari 1 500 MBq/mL

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Mises en garde générales Les produits radiopharmaceutiques ne doivent être réceptionnés, utilisés et administrés que par des personnes autorisées dans un service agréé. Leur réception, leur conservation, leur utilisation, leur transfert et leur élimination sont soumis à la réglementation et/ou aux autorisations appropriées des autorités compétentes. Les produits radiopharmaceutiques doivent être préparés de manière à satisfaire à la fois aux exigences de radioprotection et de qualité pharmaceutique. Les précautions d’asepsie appropriées doivent être prises. Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament Ce produit est administré à l’aide d’un cathéter souple intraveineux. L’administration doit être effectuée par voie intraveineuse stricte afin d’éviter une irradiation résultant d’une extravasion locale et des artefacts d’imagerie. L’administration en bolus sera suivie d’un rinçage avec 5 à 10 mL de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), afin d’assurer l’administration complète de la dose. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 12. Si, à un moment quelconque de la préparation de ce médicament, l’intégrité du flacon est compromise, le produit ne doit pas être utilisé. Les procédures d’administration doivent être effectuées de manière à limiter le risque de contamination du médicament et d’irradiation des opérateurs. Un blindage adéquat est obligatoire. L’administration de produits radiopharmaceutiques présente des risques pour l’entourage du patient en raison de l’irradiation externe ou de la contamination par les urines, les vomissures, etc. Il convient donc de prendre des mesures de radioprotection conformément aux réglementations nationales. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

CURIUM PET FRANCE 3 rue Marie Curie, Biopole Clermont-Limagne 63 360 Saint-Beauzire - France

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8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/23/1746/001 EU/1/23/1746/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 24 juillet 2023

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

11. DOSIMÉTRIE

Les données énumérées ci-dessous proviennent d’études cliniques commanditées. Hypothèses : Le fluor (18F) décroît en oxygène stable (18O) avec une demi-vie de 110 minutes en émettant un positon (rayonnement d’énergie maximale de 634 keV), suivi par des rayonnements d’annihilation photonique de 511 keV. Le piflufolastat (18F) présente un comportement bi-exponentiel dans le sang, avec une demi-vie de distribution de 0,17 ± 0,044 heure et une demi-vie d’élimination de 3,47 ± 0,49 heures. Il se distribue dans les reins (16,5 % de l’activité administrée), le foie (9,3 %) et les poumons (2,9 %), dans les 60 minutes suivant l’administration intraveineuse.

Méthodologie : L’activité intégrée dans le temps dans le tissu source a été obtenue à partir de données d’imagerie longitudinale. Les contours ou volumes d’intérêt (VOIs) ont généralement été tracés autour de différents organes contenant une activité, identifiés sur chaque image et pour chaque temps. La valeur S a été obtenue par simulation de Monte Carlo. Le calcul des doses absorbées a été effectué sur le logiciel 3D-RD-S. La dose efficace résultante a été calculée conformément aux recommandations de la publication 103 de l’ICRP

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UNITÉ D’ACTIVITÉ ADMINISTRÉE (mGy/MBq) Glandes surrénales 0,0326 Surfaces osseuses 0,00662 Cerveau 0,00215 Sein 0,00767 Paroi de la vésicule biliaire 0,0255 Tractus gastro-intestinal Paroi de l’estomac 0,0127 Paroi de l’intestin grêle 0,0101 Paroi du côlon Paroi supérieure du gros intestin 0,0125 Paroi inférieure du gros intestin 0,0101 Paroi du cœur 0,0178 Reins 0,124 Foie 0,0388 Poumons 0,0121 Muscles 0,00714 Pancréas 0,0183 Moelle osseuse 0,00851 Peau 0,0054 Rate 0,0283 Testicules 0,00638 Thymus 0,00769 Thyroïde 0,00687 Paroi de la vessie 0,00712 Dose efficace (mSv/MBq) 0,0121 La dose efficace résultant de l’administration d’une activité maximale recommandée de 360 MBq pour un adulte pesant 70 kg est d’environ 4,4 mSv. Pour une activité administrée de 360 MBq, les doses de radiations délivrées aux organes critiques (reins, foie et rate) sont respectivement de 44,6 mGy, 14 mGy et 10,2 mGy.

12. INSTRUCTIONS POUR LA PRÉPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES

Mode d’administration Ce médicament prêt à l’emploi peut être dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Les prélèvements du volume approprié doivent être effectués dans des conditions aseptiques. Le flacon ne doit pas être ouvert. Après désinfection du bouchon, la solution doit être prélevée à travers celui-ci à l’aide d’une seringue stérile à usage unique munie d’une protection appropriée et d’une aiguille stérile à usage unique ou d’un système de préparation automatisé et agréé. Si l’intégrité du flacon est compromise, le médicament ne doit pas être utilisé. Ce médicament ne doit être utilisé que lorsque le volume d’injection est supérieur à 0,2 mL. Si le volume d’injection est compris entre 0,2 et 1 mL, seules des seringues de taille appropriée (1 mL) doivent être utilisées.

16

Contrôle qualité L’emballage doit être vérifié avant utilisation et l’activité de la solution doit être mesurée à l’aide d’un activimètre. La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. Seule une solution limpide et exempte de particules visibles doit être utilisée. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SURE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots

CURIUM PET FRANCE 10 AVENUE CHARLES PEGUY 95200 SARCELLES - FRANCE CURIUM PET FRANCE CHU XAVIER ARNOZAN AVENUE DU HAUT LEVEQUE 33604 PESSAC - FRANCE CURIUM PET FRANCE 136 IMPASSE DES QUATRE MOLLARDS 38280 JANNEYRIAS – FRANCE CURIUM PET FRANCE 1-3 RUE GERMAINE RICHIER 37100 TOURS – FRANCE CURIUM ITALY S.R.L. VIA GIUSEPPE RIPAMONTI, 435, MILAN, 20141 – ITALIE CURIUM ITALY S.R.L. TOR VERGATA, VIALE OXFORD, 81, ROME 00133 – ITALIE ISTITUTO DI FISIOLOGIA CLINICA DEL CNR VIA GIUSEPPE MORUZZI, 1, PISA 56124 – ITALIE CURIUM AUSTRIA GMBH

SEILERSTÄTTE 4 LINZ, 4020 - AUTRICHE CURIUM FINLAND OY

SAUKONPAADENRANTA 2 HELSINKI, 20180 - FINLANDE CURIUM PHARMA SPAIN, S.A. C/ MANUEL BARTOLOME COSSIO, 10 ANS E-28040 MADRID – ESPAGNE CURIUM PHARMA SPAIN, S.A. THOMAS ALVA EDISON, 7 ANS 41092 SEVILLA – ESPAGNE CURIUM PHARMA SPAIN, S.A. POL. IND. CONPISA, C/VEGUILLAS, 2 NAVE 16 28864 AJALVIR – ESPAGNE

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SYN INNOVATION LABORATORIES SOUSAKI SITE AG. THEODOROI, KORINTHIA PREFECTURE 2003 - GRÈCE

CURIUM PET FRANCE 3 RUE MARIE CURIE, BIOPOLE CLERMONT-LIMAGNE 63 360 SAINT-BEAUZIRE - FRANCE CURIUM PET FRANCE TECHNOPOLE DE CHATEAU GOMBERT RUE LOUIS LEPRINCE RINGUET 13013 MARSEILLE - FRANCE CURIUM PET FRANCE CHU DE BRABOIS 4 RUE DU MORVAN 54500 VANDŒUVRE-LES-NANCY CEDEX - FRANCE

CYCLOTRON VU VAN DER BOECHORSTSTRAAT 6A

AMSTERDAM, 1081 BT - PAYS-BAS CURIUM PET FRANCE AVENUE DE LA BATAILLE FLANDRES DUNKERQUE

35000 RENNES – FRANCE CURIUM PET FRANCE ONCOPOLE DE TOULOUSE 3 PLACE PIERRE POTIER 31100 TOULOUSE – FRANCE CURIUM ITALY S.R.L. PIAZZALE SANTA MARIA DELLA MISERICORDIA 15 33100 UDINE – ITALIE CURIUM ITALY S.R.L. VIA GIOVANNI BATTISTA PERGOLESI 33

20900 MONZA – ITALIE CURIUM BULGARIA LYULIN DISTRICT ULITSA BANSKO SHOSE 128 SOFIA 1331 – BULGARIE CURIUM ROMANIA S.R.L STRADA GRADINARILOR NR 1 PANTELIMON 077145 – ROUMANIE

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ÚJV ŘEZ A.S. REZ HLAVNI 130 HUSINEC, 250 68 – REPUBLIQUE TCHEQUE ÚJV ŘEZ A.S. ZLUTY KOPEC 7A STARE BRNO BRNO, 602 00 - REPUBLIQUE TCHEQUE SYNEKTIK PHARMA SP. Z O.O. UL. PREZYDENTA STEFANA ARTWINSKIEGO 3 KIELCE, 25-734 – POLOGNE CURIUM PHARMA IRELAND LIMITED BLACKROCK CLINIC ROCK ROAD DUBLIN, A94 E4X7 – IRLANDE CURIUM PET LIEGE ALLEE DU SIX-AOUT 8 LIEGE, 4000 - BELGIQUE CURIUM PET FRANCE ZONE D’ACTIVITE LA BOURDONNAIS 10 RUE DE L’EGLANTIER 35520 LA MEZIERE – FRANCE Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/EC et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation.

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D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : - à la demande de l’Agence européenne des médicaments; - dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTIQUETTE DU BLINDAGE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pylclari 1 000 MBq/mL solution injectable piflufolastat (18F)

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque mL de solution contient 1 000 MBq de piflufolastat (18F) à la date et à l’heure de calibration.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : Éthanol, solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), ascorbate de sodium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable. 1 flacon multidose

Volume : {xx,x} mL

Activité (Act): 1 000 MBq/mL à l’heure de calibration : JJ/MM/AAAA ({hh:mm} {Fuseau horaire}). Ou activité : MBq/flacon à l’heure de calibration : JJ/MM/AAAA ({hh:mm} {Fuseau horaire}).

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie intraveineuse.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

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8. DATE DE PÉREMPTION

EXP {JJ/MM/AAAA} {hh:mm} {Fuseau horaire}

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU À éliminer conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ CURIUM PET FRANCE 3 rue Marie Curie, Biopole Clermont-Limagne 63 360 Saint-Beauzire - France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/23/1746/001

13. NUMÉRO DE LOT

Lot {numéro de flacon}

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Sans objet.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

Sans objet.

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Pylclari 1 000 MBq/mL solution injectable piflufolastat (18F) Voie intraveineuse.

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP : Heure de la calibration + 10 h

4. NUMÉRO DU LOT<CODES DON ET PRODUIT>

Lot {numéro de flacon}

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

Act : ≤ 1 000 MBq/mL à l’heure de calibration (voir l’étiquette du blindage) Volume : {xx,x} mL

6. AUTRE

Fabricant : CURIUM PET France-Sarcelles - France Ou Fabricant : CURIUM PET France-Janneyrias - France Ou Fabricant : CURIUM PET France-Pessac - France Ou Fabricant : CURIUM PHARMA SPAIN Séville - Espagne Ou Fabricant : CURIUM PHARMA SPAIN Madrid – Espagne Ou Fabricant : CURIUM PHARMA SPAIN Ajalvir - Espagne Ou Fabricant : CURIUM ITALY S.R.L Milan – Italie Ou Fabricant : CURIUM ITALY S.R.L Rome - Italie Ou Fabricant : ISTITUTO DI FISIOLOGIA CLINICA DEL CNR Pise - Italie Ou Fabricant : SYN INNOVATION LABORATORIES - Grèce

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Ou Fabricant : CURIUM AUSTRIA GMBH - Autriche Ou Fabricant : CURIUM FINLAND OY - Finlande Ou Fabricant : CURIUM PET France - Marseille - France Ou Fabricant : CURIUM PET France – Vandoeuvre-lès-Nancy - France Ou Fabricant : CURIUM PET France - Tours - France Ou Fabricant : CYCLOTRON VU - Pays-Bas Ou Fabricant : CURIUM PET France - Rennes - France Ou Fabricant : CURIUM PET France - Toulouse – France Ou Fabricant : CURIUM ITALY S.R.L - Udine – Italie Ou Fabricant : CURIUM ITALY S.R.L - Monza – Italie Ou Fabricant : CURIUM BULGARIA - Sofia – Bulgarie Ou Fabricant : CURIUM ROMANIA S.R.L. - Pantelimon – Roumanie Ou Fabricant : ÚJV ŘEZ A.S. - Husinec – République Tchèque Ou Fabricant : ÚJV ŘEZ A.S. - Brno – République Tchèque Ou Fabricant : SYNEKTIK PHARMA SP. Z O.O. - Kielce – Pologne

Ou Fabricant : CURIUM PHARMA IRELAND LIMITED - Dublin – Irlande

Ou Fabricant : CURIUM PET LIEGE - Liège – Belgique Ou Fabricant : CURIUM PET France – La Mézière – France

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTIQUETTE DU BLINDAGE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Pylclari 1 500 MBq/mL solution injectable piflufolastat (18F)

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque mL de solution contient 1 500 MBq de piflufolastat (18F) à la date et à l’heure de calibration.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : Éthanol, solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), ascorbate de sodium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable. 1 flacon multidose

Volume : {xx,x} mL

Activité (Act): 1 500 MBq/mL à l’heure de calibration : JJ/MM/AAAA ({hh:mm} {Fuseau horaire}). Ou activité : MBq/flacon à l’heure de calibration : JJ/MM/AAAA ({hh:mm} {Fuseau horaire}).

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie intraveineuse.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

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8. DATE DE PÉREMPTION

EXP {JJ/MM/AAAA} {hh:mm} {Fuseau horaire}

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU À éliminer conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ CURIUM PET FRANCE 3 rue Marie Curie, Biopole Clermont-Limagne 63 360 Saint-Beauzire - France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/23/1746/002

13. NUMÉRO DE LOT

Lot {numéro de flacon}

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Sans objet.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

Sans objet.

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Pylclari 1 500 MBq/mL solution injectable piflufolastat (18F) Voie intraveineuse.

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP : Heure de la calibration + 10 h

4. NUMÉRO DU LOT<CODES DON ET PRODUIT>

Lot {numéro de flacon}

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

Act : ≤ 1 500 MBq/mL à l’heure de calibration (voir l’étiquette du blindage) Volume : {xx,x} mL

6. AUTRE

Fabricant : CURIUM PET France-Sarcelles - France Ou Fabricant : CURIUM PET France-Janneyrias - France Ou Fabricant : CURIUM PET France-Pessac - France Ou Fabricant : CURIUM PHARMA SPAIN Séville - Espagne Ou Fabricant : CURIUM PHARMA SPAIN Madrid - Espagne Ou Fabricant : CURIUM PHARMA SPAIN Ajalvir - Espagne Ou Fabricant : CURIUM ITALY S.R.L Milan - Italie Ou Fabricant : CURIUM ITALY S.R.L Rome – Italie Ou Fabricant : ISTITUTO DI FISIOLOGIA CLINICA DEL CNR Pise - Italie Ou Fabricant : SYN INNOVATION LABORATORIES - Grèce

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Ou Fabricant : CURIUM AUSTRIA GMBH - Autriche Ou Fabricant : CURIUM FINLAND OY - Finlande Ou Fabricant : CURIUM PET France - Marseille - France Ou Fabricant : CURIUM PET France – Vandoeuvre-lès-Nancy - France Ou Fabricant : CURIUM PET France - Tours - France Ou Fabricant : CYCLOTRON VU - Pays-Bas Ou Fabricant : CURIUM PET France - Rennes - France Ou Fabricant : CURIUM PET France - Toulouse – France Ou Fabricant : CURIUM ITALY S.R.L - Udine – Italie Ou Fabricant : CURIUM ITALY S.R.L - Monza – Italie Ou Fabricant : CURIUM BULGARIA - Sofia – Bulgarie Ou Fabricant : CURIUM ROMANIA S.R.L. - Pantelimon – Roumanie Ou Fabricant : ÚJV ŘEZ A.S. - Husinec – République Tchèque Ou Fabricant : ÚJV ŘEZ A.S. - Brno – République Tchèque Ou Fabricant : SYNEKTIK PHARMA SP. Z O.O. - Kielce – Pologne

Ou Fabricant : CURIUM PHARMA IRELAND LIMITED - Dublin – Irlande

Ou Fabricant : CURIUM PET LIEGE - Liège – Belgique Ou Fabricant : CURIUM PET France – La Mézière – France

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B. NOTICE

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Pylclari 1 000 MBq/mL solution injectable Pylclari 1 500 MBq/mL solution injectable

piflufolastat (18F)

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament, car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre spécialiste de médecine nucléaire qui supervisera la procédure. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre spécialiste de médecine nucléaire. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Pylclari et dans quels cas est-il utilisé ? 2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Pylclari ? 3. Comment Pylclari est-il administré ? 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment Pylclari est-il conservé ? 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Pylclari et dans quels cas est-il utilisé ?

Ce médicament est un produit radiopharmaceutique à usage diagnostique uniquement. Pylclari contient la substance active piflufolastat (18F), qui contient du fluor radioactif (18F). Il est administré afin que les médecins puissent effectuer un type particulier d’imagerie appelé tomographie par émission de positons (TEP) pour détecter des cellules cancéreuses spécifiques avec une protéine appelée antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA). Ce médicament est utilisé chez les patients : - atteints d’un cancer de la prostate, qui sont à haut risque de propagation de la maladie à d’autres parties du corps et qui peuvent bénéficier d’un traitement susceptible de guérir le cancer - qui ont déjà reçu un traitement pour le cancer de la prostate et chez qui le cancer est suspecté d’être revenu en se basant sur les résultats d’autres tests (p. ex. antigène prostatique spécifique, PSA). L’examen d’imagerie TEP avec Pylclari peut aider votre médecin à localiser la maladie. Vous devez discuter des résultats de l’examen avec le médecin qui a prescrit cet examen. L’utilisation de Pylclari implique une exposition à de faibles quantités de radioactivité. Votre médecin et le médecin spécialiste en médecine nucléaire ont estimé que les avantages cliniques que vous obtiendrez grâce à cette procédure avec le produit radiopharmaceutique l’emportent sur le risque lié aux rayonnements.

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2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Pylclari ?

Pylclari ne doit pas être utilisé - Si vous êtes allergique au piflufolastat (18F) ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Avertissements et précautions Faites attention avec Pylclari - si vous avez des problèmes rénaux. - si vous suivez un régime pauvre en sodium (voir rubrique 2 « Pylclari contient du sodium »). Avant l’administration de Pylclari vous devez Boire beaucoup d’eau avant le début de l’examen afin d’uriner aussi souvent que possible au cours des premières heures après l’administration. Enfants et adolescents Ce médicament n’est pas destiné aux enfants et aux adolescents. Autres médicaments et Pylclari Informez votre médecin spécialiste en médecine nucléaire, si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, tel que l’hormonothérapie pour traiter votre cancer de la prostate, car ils peuvent interférer avec l’interprétation des images. Grossesse et allaitement Ce médicament n’est pas destiné aux femmes. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable que ce médicament affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Pylclari contient de l’alcool (éthanol) Ce médicament contient jusqu’à 900 mg d’alcool par administration équivalant à moins de 23 mL de bière ou 11 mL de vin. La petite quantité d’alcool dans ce médicament n’aura aucun effet notable. Pylclari contient du sodium Ce médicament contient jusqu’à 35 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine ou de table) par dose. Cela équivaut à 2 % de l’apport quotidien maximal recommandé en sodium chez un adulte.

3. Comment Pylclari est-il administré ?

Il existe des lois strictes concernant l’utilisation, la manipulation et l’élimination des médicaments radiopharmaceutiques. Pylclari sera exclusivement utilisé dans des zones spécialement contrôlées. Ce produit sera manipulé et administré uniquement par des personnes formées et qualifiées pour l’utiliser en toute sécurité. Ces personnes veilleront particulièrement à l’utilisation sûre de ce produit et vous tiendront informé de leurs actions. Dose recommandée Le spécialiste de médecine nucléaire qui supervise la procédure décidera de la quantité de ce médicament à utiliser dans votre cas. Ce sera la plus petite quantité nécessaire pour obtenir l’information désirée. La dose moyenne recommandée est de 4 MBq/kg de masse corporelle ; soit environ 280 mégabecquerels pour adulte de 70 kg. (MBq, unité utilisée pour exprimer la radioactivité).

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Administration de Pylclari et déroulement de la procédure - Ce médicament sera administré en une seule injection dans une veine de votre bras. - Une seule injection suffit pour réaliser l’examen dont votre médecin a besoin. Durée de la procédure Votre spécialiste de médecine nucléaire vous informera de la durée habituelle de la procédure. La scintigraphie débutera généralement entre 90 et 120 minutes après l’injection de Pylclari. Après l’administration de Pylclari, vous devez : - éviter tout contact étroit avec les jeunes enfants et les femmes enceintes pendant les 12 heures qui suivent l’injection ; - boire beaucoup d’eau afin d’uriner fréquemment pour éliminer le produit de votre corps. Le spécialiste de médecine nucléaire vous informera si vous devez prendre d’autres précautions particulières après avoir reçu ce médicament. Contactez votre spécialiste de médecine nucléaire si vous avez des questions. Si vous avez reçu plus de Pylclari que vous n’auriez dû Un surdosage est peu probable, car vous recevrez une seule dose de Pylclari déterminée avec précision par le spécialiste de médecine nucléaire qui supervise la procédure. Cependant, en cas de surdosage, vous recevrez le traitement approprié. Le spécialiste de médecine nucléaire en charge de la procédure pourra accélérer le passage du médicament dans l’urine afin de faciliter l’élimination de la radioactivité de votre corps. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de Pylclari, interrogez votre spécialiste de médecine nucléaire qui supervise la procédure.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10) : - dysgueusie (perturbation de la perception du goût), - maux de tête. Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) : - hypersensibilité (réactions allergiques), - déshydratation (lorsque le corps perd trop d’eau et d’autres liquides dont il a besoin pour fonctionner normalement), - confusion dans l’espace et dans le temps, - fatigue, - vertiges, - sensibilité accrue ou réponse douloureuse accrue à des stimuli tels que le toucher léger ou le son, - migraine, - vertige (sensation de tourner), - faiblesse musculaire, - trouble du champ visuel, - sécheresse cutanée, - rash (éruptions cutanées), - arthralgie (douleur articulaire), - douleur dans les membres, - dysurie (troubles de la miction), - gêne thoracique,

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- rash (éruptions cutanées) au site d’administration, - sensation d’état anormal, - douleur au site d’administration. Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : - évanouissement, - nausées (sentiment d’être malade) - vomissement. Ce produit radiopharmaceutique délivrera de faibles quantités de rayonnements ionisants associés au risque le plus faible de cancer et d’anomalies héréditaires. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre spécialiste de médecine nucléaire. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment Pylclari est-il conservé ?

Vous n’aurez pas à conserver ce médicament. Ce médicament est conservé sous la responsabilité du spécialiste dans des locaux appropriés. Les produits radiopharmaceutiques doivent être conservés conformément à la réglementation nationale sur les matériaux radioactifs. Les informations suivantes sont destinées exclusivement au spécialiste. Pylclari ne doit pas être utilisé après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du blindage après la mention « EXP »

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Pylclari - La substance active est le piflufolastat (18F). Chaque mL de solution contient 1 000 MBq ou 1 500 MBq de Pylclari à la date et à l’heure de calibration. - Les autres composants sont l’éthanol, une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) et l’ascorbate de sodium. Voir rubrique 2 « Pylclari contient du sodium et de l’éthanol ». Comment se présente Pylclari et contenu de l’emballage extérieur Pylclari est une solution limpide et incolore présentée dans un flacon en verre. Chaque flacon multidose contient 0,5 à 10 mL de solution, ce qui correspond à une activité de 500 à 15 000 MBq à la date et à l’heure de calibration. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CURIUM PET FRANCE 3 rue Marie Curie, Biopole Clermont-Limagne 63 360 Saint-Beauzire - France Fabricants

CURIUM FINLAND OY

CURIUM PET FRANCE 10 AVENUE CHARLES PEGUY 95200 SARCELLES - FRANCE

SAUKONPAADENRANTA 2 HELSINKI, 20180 - FINLANDE

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CURIUM PET FRANCE CHU XAVIER ARNOZAN AVENUE DU HAUT LEVEQUE 33604 PESSAC - FRANCE

CURIUM PHARMA SPAIN, S.A. C/ MANUEL BARTOLOMÉ COSSIO, 10 ANS E-28040 MADRID - ESPAGNE

CURIUM PET FRANCE 136 IMPASSE DES QUATRE MOLLARDS 38280 JANNEYRIAS - FRANCE

CURIUM PHARMA SPAIN, S.A. THOMAS ALVA EDISON, 7 ANS 41092 SEVILLA - ESPAGNE CURIUM ITALY S.R.L. VIA GIUSEPPE RIPAMONTI, 435, MILAN, 20141 - ITALIE

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CURIUM PET FRANCE CHU DE BRABOIS 4 RUE DU MORVAN 54500 VANDŒUVRE-LES-NANCY CEDEX - FRANCE CYCLOTRON VU VAN DER BOECHORSTSTRAAT 6A AMSTERDAM, 1081 BT - PAYS-BAS ISTITUTO DI FISIOLOGIA CLINICA DEL CNR VIA GIUSEPPE MORUZZI, 1, PISA 56124 – ITALIE CURIUM PHARMA SPAIN, S.A. POL. IND. CONPISA, C/VEGUILLAS, 2 NAVE 16 28864 AJALVIR – ESPAGNE CURIUM PET FRANCE ONCOPOLE DE TOULOUSE 3 PLACE PIERRE POTIER 31100 TOULOUSE – FRANCE CURIUM ITALY S.R.L. VIA GIOVANNI BATTISTA PERGOLESI 33 20900 MONZA – ITALIE CURIUM BULGARIA LYULIN DISTRICT ULITSA BANSKO SHOSE 128 SOFIA 1331 – BULGARIE

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé : Le RCP complet de Pylclari est fourni sous forme de document distinct dans l’emballage du produit, dans le but de fournir aux professionnels de la santé des informations pratiques et scientifiques supplémentaires sur l’administration et l’utilisation de ce produit radiopharmaceutique. Veuillez-vous reporter au RCP.

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