DIACOMIT 500 mg, gélule

RESUME DES CHARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Diacomit 100 mg gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 100 mg de stiripentol. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule rose et blanche de taille 4, avec « Diacomit 100 mg » imprimé, de longueur 14 mm.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d’une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l’association clobazam/valproate de sodium.

4.2 Posologie et mode d’administration

Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d’un neuropédiatre expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’épilepsie du nourrisson et de l’enfant. Posologie Population pédiatrique La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel. La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises. L’instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu’à celle recommandée de 50 mg/kg/jour. L’augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d’augmentation posologique dépendent de l’âge du patient :

- Chez l’enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant

la 3ème semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines. - Chez l’enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque

semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines. - Chez l’enfant et l’adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera

faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien. La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d’études cliniques et a été la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1). Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un milieu acide (par exemple exposition à l’acidité gastrique si le patient est à jeun).

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Le stiripentol ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline. Enfants âgés de moins de trois ans Les études pivots de stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’une EMSN. La décision d'administrer du stiripentol chez un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et risques cliniques potentiels. Dans cette population, le stiripentol ne doit être ajouté au traitement qu’après la confirmation clinique du diagnostic d’EMSN (voir rubrique 5.1). Les données sur l’administration du stiripentol chez des enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l’utilisation du stiripentol sera faite sous surveillance étroite du médecin. Patients âgés de 18 ans et plus Le suivi à long terme n’a pas permis de collecter des données suffisantes chez l’adulte pour confirmer le maintien de l’effet dans cette population. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que l’efficacité est observée. Adaptation de la dose des autres antiépileptiques associés au stiripentol Malgré l’absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres antiépileptiques associés au stiripentol sont données sur la base de l’expérience clinique. - Clobazam Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l'instauration du stiripentol était de 0,5 mg/kg/jour administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite de 25 % par semaine en cas de signes cliniques d’effets indésirables ou de surdosage en clobazam (somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L’administration conjointe du stiripentol chez des enfants atteints d’un syndrome de Dravet a augmenté d’environ deux ou trois la concentration plasmatique du clobazam et d’environ cinq celle du norclobazam. - Valproate de sodium Le potentiel d’interaction médicamenteuse entre le stiripentol et le valproate de sodium est considéré comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate de sodium n’est nécessaire en cas d’association au stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des études pivots, la dose quotidienne de valproate de sodium a été réduite d'environ 30% par semaine en cas d'effets indésirables digestifs tels qu'une anorexie et une perte de poids. Anomalies des examens biologiques En cas d’anomalies de la numération-formule sanguine ou de paramètres fonctionnels hépatiques, la décision clinique de poursuivre l’administration du stiripentol ou d’en adapter la dose en même temps que celle du clobazam et du valproate de sodium doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques cliniques éventuels (voir rubrique 4.4). Effet de la formulation La forme sachet a une Cmax légèrement supérieure à celle des gélules, les deux formes ne sont donc pas bioéquivalentes. Il est recommandé, si le remplacement d’une forme par une autre est nécessaire, que cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (voir rubrique 5.2). Insuffisant hépatique ou rénal Le stiripentol n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et/ou rénale (voir rubrique 4.4). Mode d’administration Voie orale.

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La gélule doit être avalée entière avec un verre d’eau. Pour s’assurer que la quantité totale de poudre soit prise par le patient, la gélule ne doit pas être ouverte. Pour les interactions du stiripentol avec l’alimentation, voir la rubrique 4.5

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Antécédents de psychose sous forme d’épisodes délirants.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi

Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital Ces substances ne doivent pas être associées au stiripentol dans le traitement du syndrome de Dravet. La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate de sodium doit être réduite en cas d’apparition d’effets indésirables sous traitement par le stiripentol (voir rubrique 4.2). Développement staturo-pondéral de l’enfant En raison de la fréquence des effets indésirables digestifs (anorexie, diminution de l’appétit, nausées, vomissements) lors d’un traitement par stiripentol et valproate de sodium, la courbe de croissance des enfants recevant cette association doit être surveillée étroitement. Numération-Formule sanguine Une neutropénie peut être associée à l’administration de stiripentol, clobazam et valproate de sodium. La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par le stiripentol. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la numération-formule doit être vérifiée tous les six mois. Fonction hépatique Elle doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la fonction hépatique doit être vérifiée tous les six mois. Insuffisance hépatique ou rénale Le stiripentol n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique en raison de l’absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients (voir section 4.2). Substances interférant avec les enzymes du CYP Le stiripentol est un inhibiteur des iso-enzymes 2C19, 3A4 et 2D6 du système du cytochrome P450 et peut fortement augmenter les concentrations des substances métabolisées par celles-ci et accroître le risque d’effets indésirables (voir rubrique 4.5). Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes. Population pédiatrique Les études cliniques pivots n’ont pas inclus d’enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d'un traitement par stiripentol.

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Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol L’influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie. L’effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus de l'iso-enzyme CYP3A4, sur le métabolisme du stiripentol n’est pas connu. L’effet du stiripentol sur le métabolisme de ces substances n’est pas non plus connu. Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes. Effet du stiripentol sur les iso-enzymes du cytochrome P450 Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études in vitro et des essais cliniques. L’augmentation des concentrations à l’état d’équilibre lors de l’administration conjointe du stiripentol, du valproate de sodium et du clobazam est similaire chez l’adulte et l’enfant, mais la variabilité interindividuelle est importante. Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du CYP450, par exemple 2C19, 2D6 et 3A4. Des interactions pharmacocinétiques d'origine métabolique peuvent donc être attendues avec d’autres substances. Ces interactions peuvent résulter en une augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui peut accroître leurs effets pharmacologiques, mais également leurs effets indésirables. La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’association du stiripentol à des substances métabolisées par les iso-enzymes CYP2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole) ou 3A4 (par exemple inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu’astémizole et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d’une augmentation du risque d’effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations supplémentaires concernant les médicaments antiépileptiques). Un contrôle des concentrations plasmatiques ou des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être nécessaire. Une administration conjointe avec des substrats de l’iso-enzyme CYP3A4 dont l’indice thérapeutique est étroit doit être évitée en raison d’une forte augmentation du risque d’effets indésirables sévères. Les données sur l’inhibition potentielle de l’iso-enzyme CYP1A2 sont limitées, et des interactions avec la théophylline et la caféine ne peuvent donc être exclues en raison des taux plasmatiques augmentés de la théophylline et de la caféine qui peuvent résulter de l’inhibition de leur métabolisme hépatique, potentiellement toxique. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n’est pas recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais également un grand nombre d’aliments et de produits alimentaires proposés pour les enfants (par exemple : coca, chocolat, café, thé et boissons énergisantes). Les patients ne doivent pas boire de boissons de type cola qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou de chocolat, qui contiennent des traces de théophylline (voir rubrique 4.2). Le stiripentol ayant inhibé l’iso-enzyme CYP2D6 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement obtenues dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette même iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques. Il s’agit notamment des produits suivants : bêta-bloquants (propranolol, carvédilol, timolol), antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine,

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sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotiques (halopéridol) et analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des substances métabolisées par l’iso-enzyme CYP2D6 quand cette dose est individuellement ajustée. Potentiel d’interaction du stiripentol avec d’autres médicaments En l’absence de données cliniques disponibles, la prudence est nécessaire avec les interactions cliniquement pertinentes suivantes avec le stiripentol : Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaires) - Alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine). Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle). - Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil. Accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque et notamment de torsades de pointes. -Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus) Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme hépatique). - Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.) Augmentation du risque d’effets indésirables dose-dépendants tels qu’une rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant). Associations nécessitant des précautions - Midazolam, triazolam, alprazolam Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d’une diminution du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive. - Chlorpromazine Le stiripentol potentialise l'effet dépresseur central de la chlorpromazine. - Effets sur d’autres antiépileptiques L’inhibition des iso-enzymes 2C19 et 3A4 du CYPP450 peut provoquer des interactions pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir rubrique 4.2), valproate de sodium (voir rubrique 4.2), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anti-convulsivants avec risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anti-convulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé. - Topiramate Lors de l’autorisation temporaire d’utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41% des 230 patients. Aucune des observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration concomitante de stiripentol. Une compétition entre le stiripentol et le topiramate pour l’inhibition de l’iso-enzyme CYP 2C19 ne devrait pas se produire, car elle nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois plus élevée que celle obtenue à la posologie standard recommandée de ce produit. - Lévétiracétam Le métabolisme hépatique du lévétiracétam est restreint, et aucune interaction pharmacocinétique d’origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n’est donc à prévoir.

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est d’environ 3%. Bien que d’autres facteurs, dont l’épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie. Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car l’aggravation de l’épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus. Risque lié au stiripentol Aucune donnée n’est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études menées chez l’animal n’ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement fœtal, la mise-bas ou le développement post-natal aux doses non toxiques pour les mères (voir rubrique 5.3). En raison de l’indication du stiripentol, l’administration de ce produit au cours d’une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable. La décision clinique d'administrer le stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques potentiels. La prudence est nécessaire en cas de prescription de ce produit à une femme enceinte. Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une méthode efficace de contraception. Allaitement En l’absence d’étude sur l’excrétion dans le lait maternel, et considérant que le stiripentol passe librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement. Si le traitement par le stiripentol est maintenu pendant l’allaitement, le nourrisson allaité doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables. Fertilité Aucun impact sur la fertilité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible. Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le stiripentol a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer des sensations vertigineuses et de l’ataxie. Il doit être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas acquis suffisamment d’expérience pour estimer si cela affecte leurs capacités (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables le plus souvent rencontrés avec le stiripentol sont : anoréxie, perte de poids, insonmie, somnolence, ataxie, hypotonie et dystonie . Liste tabulée des effets indésirables La classification des événements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

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Classe d’appareil ou organe (Terminologie MedDRA)

Pneumonie, pneumonie par aspiration *Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de surveillance post-AMM. Effets indésirables particuliers De nombreux effets indésirables décrits ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et peuvent régresser à la suite d’une réduction de la dose de ces produits.

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Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune donnée n’est disponible quant à un surdosage clinique. Le traitement est symptomatique (en unité de soins intensifs)

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17 Mécanisme d’action Chez l’animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des mammifères. Ce phénomène semble dû à l’inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l’hippocampe du rat immature et augmentait la durée moyenne d’ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le stiripentol potentialise l’effet d’autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium, phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP450, notamment 3A4 et 2C19, intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques. Efficacité et sécurité clinique Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant une EMSN. Un programme d’autorisation temporaire d’utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d’au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir rubrique 4.2). Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d’autres anti- épileptiques chez 41 enfants atteints d’une EMSN. Après une phase initiale d’un mois, le placebo (n=20) ou le stiripentol (n=21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71%) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5%) dans le groupe placebo, sans disparition totale des crises (IC95%, stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L’IC95% de la différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité modérée (somnolence, diminution de l’appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol

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contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet, 2000). Aucune donnée clinique ne permet d’affirmer la sécurité d’emploi du stiripentol à une dose quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour. Aucune donnée clinique ne permet de recommander l’utilisation du stiripentol en monothérapie dans le traitement du syndrome de Dravet.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées chez des volontaires sains et des patients adultes. Absorption Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout d’environ 1,5 heures. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’absence d’une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie orale car la majorité d’une dose administrée par cette voie est excrétée dans l’urine. La biodisponibilité relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1 000 mg. Les deux formes étaient équivalentes en termes d’AUC mais pas en termes de Cmax. La Cmax du sachet était légèrement plus élevée (23%) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le Tmax était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable. Distribution Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99%). Élimination L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant d'environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2 400 mg. La clairance du stiripentol diminue lors d’administrations répétées, sans doute en raison d'une inhibition des iso- enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d’élimination a été de 4,5 à 13 heures et a augmenté avec la dose. Biotransformation Le stiripentol subit un métabolisme intensif ; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’urine. Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les enzymes qui en sont responsables n’ont pas encore été identifiées avec précision. Sur la base des études menées in vitro, les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont vraisemblablement CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4. Excrétion Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale. Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73%) d'une dose orale unique, dont 13 à 24% sont retrouvé dans les fèces sous forme inchangée. Etude de pharmacocinétique en population pédiatrique

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Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, 2 substances ne modifiant pas la pharmacocinétique du stiripentol. L'âge médian des patients était de 7,3 ans (intervalle : 1 à 17,6 ans) et la dose médiane de stiripentol administrée était de 45,4 mg/kg/j (intervalle : 27,1 à 89,3 mg/kg/j) en 2 ou 3 prises quotidiennes. Les données s'ajustaient à un modèle mono-compartimental ayant une absorption et une élimination d'ordre 1. La constante d'absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h-1 (déviation standard = 122%). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids suivant un modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1 pour une augmentation du poids de 10 à 60 kg respectivement, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 L/h et le volume de distribution apparent passant de 32,0 à 191,8 L. En conséquence, la demi-vie d'élimination augmentait de 8,5 h (pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études toxicologiques menées chez l’animal (rat, singe, souris) n’ont révélé aucun profil constant de toxicité, à l’exception d’une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie hépatocellulaire et survenue aux fortes doses de stiripentol chez les rongeurs comme chez les non rongeurs. Cette observation semble imputable à une réponse adaptative à une charge métabolique hépatique élevée. Le stiripentol n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d'une étude chez la souris, mais non lors de plusieurs autres études similaires, une faible incidence de fentes palatines a été observée à une dose toxique pour les mères (800 mg/kg/jour). Ces études ont été menées chez la souris et le lapin avant l’introduction des directives de Bonnes Pratiques de Laboratoire. Les études des effets sur la fertilité, les capacités reproductives et le développement pré et postnatal chez le rat n’ont révélé aucune observation particulière, à l’exception d’une diminution mineure de la survie des petits allaités par des mères présentant des manifestations de toxicité du stiripentol à la dose de 800 mg/kg/jour (voir rubrique 4.6). Les études du potentiel génotoxique n’ont décelé aucune activité mutagène ou clastogène. Les résultats des études du potentiel cancérogène ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, seule une faible augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les animaux traités par 200 ou 600 mg/kg/jour pendant 78 semaines, mais non chez ceux ayant reçu 60 mg/kg/jour. Cette observation n’est pas considérée comme indiquant un potentiel tumorigène chez les patients traités, en raison de l’absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’une induction des enzymes hépatiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule Povidone Glycolate d’amidon sodique Stéarate de magnésium (E470b) Enveloppe de la gélule Gélatine Dioxyde de titane (E171) Érythrosine (E127) Indigotine (E132) Encre d’impression

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Gomme laque (E904) Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Pilulier en polyéthylène avec sceau anti-manipulation et bouchon à vis sécurité enfants en polypropylène contenant 100 gélules. Les piluliers sont dans des boîtes en carton.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigences particulières. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Biocodex, 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly, France.

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/367/013

9. DATE

DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de la première autorisation : 04 janvier 2007 Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Diacomit 250 mg gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 250 mg de stiripentol. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule rose de taille 2, avec « Diacomit 250 mg » imprimé.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d’une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l’association clobazam/valproate de sodium.

4.2 Posologie et mode d’administration

Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d’un neuropédiatre expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’épilepsie du nourrisson et de l’enfant. Posologie Population pédiatrique La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel. La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises. L’instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu’à celle recommandée de 50 mg/kg/jour. L’augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d’augmentation posologique dépendent de l’âge du patient :

- Chez l’enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant

la 3ème semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines. - Chez l’enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque

semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines. - Chez l’enfant et l’adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera

faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien. La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d’études cliniques et a été la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1). Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un milieu acide (par exemple exposition à l’acidité gastrique si le patient est à jeun).

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Le stiripentol ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline. Enfants âgés de moins de trois ans Les études pivots de stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’une EMSN. La décision d'administrer du stiripentol chez un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et risques cliniques potentiels. Dans cette population, le stiripentol ne doit être ajouté au traitement qu’après la confirmation clinique du diagnostic d’EMSN (voir rubrique 5.1). Les données sur l’administration du stiripentol chez des enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l’utilisation du stiripentol sera faite sous surveillance étroite du médecin. Patients âgés de 18 ans et plus Le suivi à long terme n’a pas permis de collecter des données suffisantes chez l’adulte pour confirmer le maintien de l’effet dans cette population. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que l’efficacité est observée. Adaptation de la dose des autres antiépileptiques associés au stiripentol Malgré l’absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres antiépileptiques associés au stiripentol sont données sur la base de l’expérience clinique. - Clobazam Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l'instauration du stiripentol était de 0,5 mg/kg/jour administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite de 25% par semaine en cas de signes cliniques d’effets indésirables ou de surdosage en clobazam (somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L’administration conjointe du stiripentol chez des enfants atteints d’un syndrome de Dravet a augmenté d’environ deux ou trois la concentration plasmatique du clobazam et d’environ cinq celle du norclobazam. - Valproate de sodium Le potentiel d’interaction médicamenteuse entre le stiripentol et le valproate de sodium est considéré comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate de sodium n’est nécessaire en cas d’association au stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des études pivots, la dose quotidienne de valproate de sodium a été réduite d'environ 30% par semaine en cas d'effets indésirables digestifs tels qu'une anorexie et une perte de poids. Anomalies des examens biologiques En cas d’anomalies de la numération-formule sanguine ou de paramètres fonctionnels hépatiques, la décision clinique de poursuivre l’administration du stiripentol ou d’en adapter la dose en même temps que celle du clobazam et du valproate de sodium doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques cliniques éventuels (voir rubrique 4.4). Effet de la formulation La forme sachet a une Cmax légèrement supérieure à celle des gélules, les deux formes ne sont donc pas bioéquivalentes. Il est recommandé, si le remplacement d’une forme par une autre est nécessaire, que cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (voir rubrique 5.2). Insuffisant hépatique ou rénal Le stiripentol n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et/ou rénale (voir rubrique 4.4). Mode d’administration Voie orale.

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La gélule doit être avalée entière avec un verre d’eau. Pour s’assurer que la quantité totale de poudre soit prise par le patient, la gélule ne doit pas être ouverte. Pour les interactions du stiripentol avec l’alimentation, voir la rubrique 4.5

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Antécédents de psychose sous forme d’épisodes délirants.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi

Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital Ces substances ne doivent pas être associées au stiripentol dans le traitement du syndrome de Dravet. La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate de sodium doit être réduite en cas d’apparition d’effets indésirables sous traitement par le stiripentol (voir rubrique 4.2). Développement staturo-pondéral de l’enfant En raison de la fréquence des effets indésirables digestifs (anorexie, diminution de l’appétit, nausées, vomissements) lors d’un traitement par stiripentol et valproate de sodium, la courbe de croissance des enfants recevant cette association doit être surveillée étroitement. Numération-Formule sanguine Une neutropénie peut être associée à l’administration de stiripentol, clobazam et valproate de sodium. La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par le stiripentol. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la numération-formule doit être vérifiée tous les six mois. Fonction hépatique Elle doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la fonction hépatique doit être vérifiée tous les six mois. Insuffisance hépatique ou rénale Le stiripentol n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique en raison de l’absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients (voir section 4.2). Substances interférant avec les enzymes du CYP Le stiripentol est un inhibiteur des iso-enzymes 2C19, 3A4 et 2D6 du système du cytochrome P450 et peut fortement augmenter les concentrations des substances métabolisées par celles-ci et accroître le risque d’effets indésirables (voir rubrique 4.5). Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes. Population pédiatrique Les études cliniques pivots n’ont pas inclus d’enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d'un traitement par stiripentol.

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Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol L’influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie. L’effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus de l'iso-enzyme CYP3A4, sur le métabolisme du stiripentol n’est pas connu. L’effet du stiripentol sur le métabolisme de ces substances n’est pas non plus connu. Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes. Effet du stiripentol sur les iso-enzymes du cytochrome P450 Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études in vitro et des essais cliniques. L’augmentation des concentrations à l’état d’équilibre lors de l’administration conjointe du stiripentol, du valproate de sodium et du clobazam est similaire chez l’adulte et l’enfant, mais la variabilité interindividuelle est importante. Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du CYP450, par exemple 2C19, 2D6 et 3A4. Des interactions pharmacocinétiques d'origine métabolique peuvent donc être attendues avec d’autres substances. Ces interactions peuvent résulter en une augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui peut accroître leurs effets pharmacologiques, mais également leurs effets indésirables. La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’association du stiripentol à des substances métabolisées par les iso-enzymes CYP2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole) ou 3A4 (par exemple inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu’astémizole et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d’une augmentation du risque d’effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations supplémentaires concernant les médicaments antiépileptiques). Un contrôle des concentrations plasmatiques ou des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être nécessaire. Une administration conjointe avec des substrats de l’iso-enzyme CYP3A4 dont l’indice thérapeutique est étroit doit être évitée en raison d’une forte augmentation du risque d’effets indésirables sévères. Les données sur l’inhibition potentielle de l’iso-enzyme CYP1A2 sont limitées, et des interactions avec la théophylline et la caféine ne peuvent donc être exclues en raison des taux plasmatiques augmentés de la théophylline et de la caféine qui peuvent résulter de l’inhibition de leur métabolisme hépatique, potentiellement toxique. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n’est pas recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais également un grand nombre d’aliments et de produits alimentaires proposés pour les enfants (par exemple : coca, chocolat, café, thé et boissons énergisantes). Les patients ne doivent pas boire de boissons de type cola qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou de chocolat, qui contiennent des traces de théophylline (voir rubrique 4.2). Le stiripentol ayant inhibé l’iso-enzyme CYP2D6 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement obtenues dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette même iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques. Il s’agit notamment des produits suivants : bêta-bloquants (propranolol, carvédilol, timolol), antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine,

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sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotiques (halopéridol) et analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des substances métabolisées par l’iso-enzyme CYP2D6 quand cette dose est individuellement ajustée. Potentiel d’interaction du stiripentol avec d’autres médicaments En l’absence de données cliniques disponibles, la prudence est nécessaire avec les interactions cliniquement pertinentes suivantes avec le stiripentol : Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaires) - Alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine). Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle). - Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil. Accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque et notamment de torsades de pointes. -Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus) Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme hépatique). - Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.) Augmentation du risque d’effets indésirables dose-dépendants tels qu’une rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant). Associations nécessitant des précautions - Midazolam, triazolam, alprazolam Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d’une diminution du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive. - Chlorpromazine Le stiripentol potentialise l'effet dépresseur central de la chlorpromazine. - Effets sur d’autres antiépileptiques L’inhibition des iso-enzymes 2C19 et 3A4 du CYPP450 peut provoquer des interactions pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir rubrique 4.2), valproate de sodium (voir rubrique 4.2), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anti-convulsivants avec risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anti-convulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé. - Topiramate Lors de l’autorisation temporaire d’utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41% des 230 patients. Aucune des observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration concomitante de stiripentol. Une compétition entre le stiripentol et le topiramate pour l’inhibition de l’iso-enzyme CYP 2C19 ne devrait pas se produire, car elle nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois plus élevée que celle obtenue à la posologie standard recommandée de ce produit. - Lévétiracétam Le métabolisme hépatique du lévétiracétam est restreint, et aucune interaction pharmacocinétique d’origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n’est donc à prévoir.

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est d’environ 3%. Bien que d’autres facteurs, dont l’épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie. Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car l’aggravation de l’épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus. Risque lié au stiripentol Aucune donnée n’est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études menées chez l’animal n’ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement fœtal, la mise-bas ou le développement post-natal aux doses non toxiques pour les mères (voir rubrique 5.3). En raison de l’indication du stiripentol, l’administration de ce produit au cours d’une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable. La décision clinique d'administrer le stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques potentiels. La prudence est nécessaire en cas de prescription de ce produit à une femme enceinte. Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une méthode efficace de contraception. Allaitement En l’absence d’étude sur l’excrétion dans le lait maternel, et considérant que le stiripentol passe librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement. Si le traitement par le stiripentol est maintenu pendant l’allaitement, le nourrisson allaité doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables. Fertilité Aucun impact sur la fertilité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible. Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le stiripentol a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer des sensations vertigineuses et de l’ataxie. Il doit être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas acquis suffisamment d’expérience pour estimer si cela affecte leurs capacités (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables le plus souvent rencontrés avec le stiripentol sont : anoréxie, perte de poids, insonmie, somnolence, ataxie, hypotonie et dystonie . Liste tabulée des effets indésirables La classification des événements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

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disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante. Classe d’appareil ou organe (Terminologie MedDRA)

Pneumonie, pneumonie par aspiration *Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de surveillance post-AMM. Effets indésirables particuliers

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De nombreux effets indésirables décrits ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et peuvent régresser à la suite d’une réduction de la dose de ces produits. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune donnée n’est disponible quant à un surdosage clinique. Le traitement est symptomatique (en unité de soins intensifs)

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17 Mécanisme d’action Chez l’animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des mammifères. Ce phénomène semble dû à l’inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l’hippocampe du rat immature et augmentait la durée moyenne d’ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le stiripentol potentialise l’effet d’autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium, phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP450, notamment 3A4 et 2C19, intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques. Efficacité et sécurité clinique Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant une EMSN. Un programme d’autorisation temporaire d’utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d’au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir rubrique 4.2). Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d’autres anti- épileptiques chez 41 enfants atteints d’une EMSN. Après une phase initiale d’un mois, le placebo (n=20) ou le stiripentol (n=21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71%) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5%) dans le groupe placebo, sans disparition totale des crises (IC95%, stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L’IC95% de la

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différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité modérée (somnolence, diminution de l’appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet, 2000). Aucune donnée clinique ne permet d’affirmer la sécurité d’emploi du stiripentol à une dose quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour. Aucune donnée clinique ne permet de recommander l’utilisation du stiripentol en monothérapie dans le traitement du syndrome de Dravet.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées chez des volontaires sains et des patients adultes. Absorption Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout d’environ 1,5 heures. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’absence d’une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie orale car la majorité d’une dose administrée par cette voie est excrétée dans l’urine. La biodisponibilité relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1 000 mg. Les deux formes étaient équivalentes en termes d’AUC mais pas en termes de Cmax. La Cmax du sachet était légèrement plus élevée (23%) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le Tmax était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable. Distribution Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99%). Élimination L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant d'environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2 400 mg. La clairance du stiripentol diminue lors d’administrations répétées, sans doute en raison d'une inhibition des iso- enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d’élimination a été de 4,5 à 13 heures et a augmenté avec la dose. Biotransformation Le stiripentol subit un métabolisme intensif ; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’urine. Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les enzymes qui en sont responsables n’ont pas encore été identifiées avec précision. Sur la base des études menées in vitro, les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont vraisemblablement CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4. Excrétion Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale. Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73%) d'une dose orale unique, dont 13 à 24% sont retrouvé dans les fèces sous forme inchangée.

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Etude de pharmacocinétique en population pédiatrique Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, 2 substances ne modifiant pas la pharmacocinétique du stiripentol. L'âge médian des patients était de 7,3 ans (intervalle : 1 à 17,6 ans) et la dose médiane de stiripentol administrée était de 45,4 mg/kg/j (intervalle : 27,1 à 89,3 mg/kg/j) en 2 ou 3 prises quotidiennes. Les données s'ajustaient à un modèle mono-compartimental ayant une absorption et une élimination d'ordre 1. La constante d'absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h-1 (déviation standard = 122%). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids suivant un modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1 pour une augmentation du poids de 10 à 60 kg respectivement, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 L/h et le volume de distribution apparent passant de 32,0 à 191,8 L. En conséquence, la demi-vie d'élimination augmentait de 8,5 h (pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études toxicologiques menées chez l’animal (rat, singe, souris) n’ont révélé aucun profil constant de toxicité, à l’exception d’une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie hépatocellulaire et survenue aux fortes doses de stiripentol chez les rongeurs comme chez les non rongeurs. Cette observation semble imputable à une réponse adaptative à une charge métabolique hépatique élevée. Le stiripentol n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d'une étude chez la souris, mais non lors de plusieurs autres études similaires, une faible incidence de fentes palatines a été observée à une dose toxique pour les mères (800 mg/kg/jour). Ces études ont été menées chez la souris et le lapin avant l’introduction des directives de Bonnes Pratiques de Laboratoire. Les études des effets sur la fertilité, les capacités reproductives et le développement pré et postnatal chez le rat n’ont révélé aucune observation particulière, à l’exception d’une diminution mineure de la survie des petits allaités par des mères présentant des manifestations de toxicité du stiripentol à la dose de 800 mg/kg/jour (voir rubrique 4.6). Les études du potentiel génotoxique n’ont décelé aucune activité mutagène ou clastogène. Les résultats des études du potentiel cancérogène ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, seule une faible augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les animaux traités par 200 ou 600 mg/kg/jour pendant 78 semaines, mais non chez ceux ayant reçu 60 mg/kg/jour. Cette observation n’est pas considérée comme indiquant un potentiel tumorigène chez les patients traités, en raison de l’absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’une induction des enzymes hépatiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule Povidone Glycolate d’amidon sodique Stéarate de magnésium (E470b)

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Enveloppe de la gélule Gélatine Dioxyde de titane (E171) Érythrosine (E127) Indigotine (E132) Encre d’impression Gomme laque (E904) Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Pilulier en polypropylène avec sceau anti-manipulation et bouchon à vis en polyéthylène contenant 30 et 90 gélules. Pilulier en polyéthylène avec sceau anti-manipulation et bouchon à vis sécurité enfants en polypropylène contenant 60 gélules. Les piluliers sont dans des boîtes en carton. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigences particulières. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Biocodex, 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly, France.

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/367/001-3

9. DATE

DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de la première autorisation : 04 janvier 2007 Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018

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10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Diacomit 500 mg gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 500 mg de stiripentol. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule blanche de taille 0, avec « Diacomit 500 mg » imprimé.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d’une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l’association clobazam/valproate de sodium.

4.2 Posologie et mode d’administration

Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d’un neuropédiatre expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’épilepsie du nourrisson et de l’enfant. Posologie Population pédiatrique La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel. La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises. L’instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu’à celle recommandée de 50 mg/kg/jour. L’augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d’augmentation posologique dépendent de l’âge du patient :

- Chez l’enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant

la 3ème semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines. - Chez l’enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque

semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines. - Chez l’enfant et l’adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera

faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien. La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d’études cliniques et a été la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1). Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un milieu acide (par exemple exposition à l’acidité gastrique si le patient est à jeun).

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Le stiripentol ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline. Enfants âgés de moins de trois ans Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’une EMSN. La décision d'administrer du stiripentol chez un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et risques cliniques potentiels. Dans cette population, le stiripentol ne doit être ajouté au traitement qu’après la confirmation clinique du diagnostic d’EMSN (voir rubrique 5.1). Les données sur l’administration du stiripentol chez des enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l’utilisation du stiripentol sera faite sous surveillance étroite du médecin. Patients âgés de 18 ans et plus Le suivi à long terme n’a pas permis de collecter des données suffisantes chez l’adulte pour confirmer le maintien de l’effet dans cette population. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que l’efficacité est observée. Adaptation de la dose des autres antiépileptiques associés au stiripentol Malgré l’absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres antiépileptiques associés au stiripentol sont données sur la base de l’expérience clinique. - Clobazam Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l'instauration du stiripentol était de 0,5 mg/kg/jour administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite de 25% par semaine en cas de signes cliniques d’effets indésirables ou de surdosage en clobazam (somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L’administration conjointe du stiripentol chez des enfants atteints d’un syndrome de Dravet a augmenté d’environ deux ou trois la concentration plasmatique du clobazam et d’environ cinq celle du norclobazam. - Valproate de sodium Le potentiel d’interaction médicamenteuse entre le stiripentol et le valproate de sodium est considéré comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate de sodium n’est nécessaire en cas d’association au stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des études pivots, la dose quotidienne de valproate de sodium a été réduite d'environ 30% par semaine en cas d'effets indésirables digestifs tels qu'une anorexie et une perte de poids. Anomalies des examens biologiques En cas d’anomalies de la numération-formule sanguine ou de paramètres fonctionnels hépatiques, la décision clinique de poursuivre l’administration du stiripentol ou d’en adapter la dose en même temps que celle du clobazam et du valproate de sodium doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques cliniques éventuels (voir rubrique 4.4). Effet de la formulation La forme sachet a une Cmax légèrement supérieure à celle des gélules, les deux formes ne sont donc pas bioéquivalentes. Il est recommandé, si le remplacement d’une forme par une autre est nécessaire, que cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (voir rubrique 5.2). Insuffisant hépatique ou rénal Le stiripentol n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et/ou rénale (voir rubrique 4.4). Mode d’administration Voie orale.

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La gélule doit être avalée entière avec un verre d’eau. Pour s’assurer que la quantité totale de poudre soit prise par le patient, la gélule ne doit pas être ouverte. Pour les interactions du stiripentol avec l’alimentation, voir la rubrique 4.5.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Antécédents de psychose sous forme d’épisodes délirants.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi

Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital Ces substances ne doivent pas être associées au stiripentol dans le traitement du syndrome de Dravet. La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate de sodium doit être réduite en cas d’apparition d’effets indésirables sous traitement par le stiripentol (voir rubrique 4.2). Développement staturo-pondéral de l’enfant En raison de la fréquence des effets indésirables digestifs (anorexie, diminution de l’appétit, nausées, vomissements) lors d’un traitement par stiripentol et valproate de sodium, la courbe de croissance des enfants recevant cette association doit être surveillée étroitement. Numération-formule sanguine Une neutropénie peut être associée à l’administration de stiripentol, clobazam et valproate de sodium. La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la numération-formule doit être vérifiée tous les six mois. Fonction hépatique Elle doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la fonction hépatique doit être vérifiée tous les six mois. Insuffisance hépatique ou rénale Le stiripentol n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique en raison de l’absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients (voir section 4.2). Substances interférant avec les enzymes du CYP Le stiripentol est un inhibiteur des iso-enzymes 2C19, 3A4 et 2D6 du système du cytochrome P450 et peut fortement augmenter les concentrations des substances métabolisées par celles-ci et accroître le risque d’effets indésirables (voir rubrique 4.5). Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes. Population pédiatrique Les études cliniques pivots n’ont pas inclus d’enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d'un traitement par stiripentol.

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Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol L’influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie. L’effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus de l'iso-enzyme CYP3A4, sur le métabolisme du stiripentol n’est pas connu. L’effet du stiripentol sur le métabolisme de ces substances n’est pas non plus connu. Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes. Effet du stiripentol sur les iso-enzymes du cytochrome P450 Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études in vitro et des essais cliniques. L’augmentation des concentrations à l’état d’équilibre lors de l’administration conjointe du stiripentol, du valproate de sodium et du clobazam est similaire chez l’adulte et l’enfant, mais la variabilité interindividuelle est importante. Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du CYP450, par exemple 2C19, 2D6 et 3A4. Des interactions pharmacocinétiques d'origine métabolique peuvent donc être attendues avec d’autres substances. Ces interactions peuvent résulter en une augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui peut accroître leurs effets pharmacologiques, mais également leurs effets indésirables. La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’association du stiripentol à des substances métabolisées par les iso-enzymes CYP2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole) ou 3A4 (par exemple inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu’astémizole et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d’une augmentation du risque d’effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations supplémentaires concernant les médicaments antiépileptiques). Un contrôle des concentrations plasmatiques ou des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être nécessaire. Une administration conjointe avec des substrats de l’iso-enzyme CYP3A4 dont l’indice thérapeutique est étroit doit être évitée en raison d’une forte augmentation du risque d’effets indésirables sévères. Les données sur l’inhibition potentielle de l’iso-enzyme CYP1A2 sont limitées, et des interactions avec la théophylline et la caféine ne peuvent donc être exclues en raison des taux plasmatiques augmentés de la théophylline et de la caféine qui peuvent résulter de l’inhibition de leur métabolisme hépatique, potentiellement toxique. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n’est pas recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais également un grand nombre d’aliments et de produits alimentaires proposés pour les enfants (par exemple : coca, chocolat, café, thé et boissons énergisantes). Les patients ne doivent pas boire de boissons de type cola qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou de chocolat, qui contiennent des traces de théophylline (voir rubrique 4.2). Le stiripentol ayant inhibé l’iso-enzyme CYP2D6 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement obtenues dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette même iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques. Il s’agit notamment des produits suivants : bêta-bloquants (propranolol, carvédilol, timolol), antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine,

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sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotiques (halopéridol) et analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des substances métabolisées par l’iso-enzyme CYP2D6 quand cette dose est individuellement ajustée. Potentiel d’interaction du stiripentol avec d’autres médicaments En l’absence de données cliniques disponibles, la prudence est nécessaire avec les interactions cliniquement pertinentes suivantes avec le stiripentol : Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaires) - Alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle). - Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil Accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque et notamment de torsades de pointes. - Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus) Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme hépatique). - Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.) Augmentation du risque d’effets indésirables dose-dépendants tels qu’une rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant). Associations nécessitant des précautions - Midazolam, triazolam, alprazolam Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d’une diminution du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive. - Chlorpromazine Le stiripentol potentialise l'effet dépresseur central de la chlorpromazine. - Effets sur d’autres antiépileptiques L’inhibition des iso-enzymes 2C19 et 3A4 du CYPP450 peut provoquer des interactions pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir rubrique 4.2), valproate de sodium (voir rubrique 4.2), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anti-convulsivants avec risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anti-convulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé. - Topiramate Lors de l’autorisation temporaire d'utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41% des 230 patients. Aucune des observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration concomitante de stiripentol. Une compétition entre le stiripentol et le topiramate pour l’inhibition de l’iso-enzyme CYP2C19 ne devrait pas se produire, car elle nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois plus élevée que celle obtenue à la posologie standard recommandée de ce produit. - Lévétiracétam Le métabolisme hépatique du lévétiracétam est restreint, et aucune interaction pharmacocinétique d’origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n’est donc à prévoir.

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est d’environ 3%. Bien que d’autres facteurs, dont l’épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie. Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car l’aggravation de l’épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus. Risque lié au stiripentol Aucune donnée n’est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études menées chez l’animal n’ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement fœtal, la mise-bas ou le développement post-natal aux doses non toxiques pour les mères (voir rubrique 5.3). En raison de l’indication du stiripentol, l’administration de ce produit au cours d’une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable. La décision clinique d'administrer le stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques potentiels. La prudence est nécessaire en cas de prescription de ce produit à une femme enceinte. Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une méthode efficace de contraception. Allaitement En l’absence d’étude sur l’excrétion dans le lait maternel, et considérant que le stiripentol passe librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement. Si le traitement par le stiripentol est maintenu pendant l’allaitement, le nourrisson allaité doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables. Fertilité Aucun impact sur la fertilité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible. Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le stiripentol a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer des sensations vertigineuses et de l’ataxie. Il doit être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas acquis suffisamment d’expérience pour estimer si cela affecte leurs capacités (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables le plus souvent rencontrés avec le stiripentol sont : anoréxie, perte de poids, insonmie, somnolence, ataxie, hypotonie et dystonie . Liste tabulée des effets indésirables La classification des événements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données

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disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante. Classe d’appareil ou organe (Terminologie MedDRA)

Pneumonie, pneumonie par aspiration *Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de surveillance post-AMM. Effets indésirables particuliers

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De nombreux effets indésirables décrites ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et peuvent régresser à la suite d’une réduction de la dose de ces produits. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune donnée n’est disponible quant à un surdosage clinique. Le traitement est symptomatique (en unité de soins intensifs).

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17 Mécanisme d’action Chez l’animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des mammifères. Ce phénomène semble dû à l’inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l’hippocampe du rat immature et augmentait la durée moyenne d’ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le stiripentol potentialise l’effet d’autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium, phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP 450, notamment 3A4 et 2C19, intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques. Efficacité et sécurité clinique Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant une EMSN. Un programme d’autorisation temporaire a été mené en France chez des enfants âgés d’au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir rubrique 4.2). Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d’autres anti- épileptiques chez 41 enfants atteints d’une EMSN. Après une phase initiale d’un mois, le placebo (n=20) ou le stiripentol (n=21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71%) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5%) dans le groupe placebo, sans disparition totale des crises (IC95%, stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L’IC95% de la

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différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité modérée (somnolence, diminution de l’appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet, 2000). Aucune donnée clinique ne permet d’affirmer la sécurité d’emploi du stiripentol à une dose quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour. Aucune donnée clinique ne permet de recommander l’utilisation du stiripentol en monothérapie dans le traitement du syndrome de Dravet.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées chez des volontaires sains et des patients adultes. Absorption Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout d’environ 1,5 heures. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’absence d’une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie orale car la majorité d’une dose administrée par cette voie est excrétée dans l’urine. La biodisponibilité relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1 000 mg. Les deux formes étaient équivalentes en termes d’AUC mais pas en termes de Cmax. La Cmax du sachet était légèrement plus élevée (23%) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le Tmax était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable. Distribution Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99%). Élimination L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant d'environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2 400 mg. La clairance du stiripentol diminue lors d’administrations répétées, sans doute en raison d'une inhibition des iso- enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d’élimination a été de 4,5 à 13 heures et a augmenté avec la dose. Biotransformation Le stiripentol subit un métabolisme intensif ; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’urine. Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les enzymes qui en sont responsables n’ont pas encore été identifiées avec précision. Sur la base des études menées in vitro, les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont vraisemblablement CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4. Excrétion Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale. Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73%) d'une dose orale unique, dont 13 à 24% sont retrouvé dans les fèces sous forme inchangée.

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Etude de pharmacocinétique en population pédiatrique Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, 2 substances ne modifiant pas la pharmacocinétique du stiripentol. L'âge médian des patients était de 7,3 ans (intervalle : 1 à 17,6 ans) et la dose médiane de stiripentol administrée était de 45,4 mg/kg/j (intervalle : 27,1 à 89,3 mg/kg/j) en 2 ou 3 prises quotidiennes. Les données s'ajustaient à un modèle mono-compartimental ayant une absorption et une élimination d'ordre 1. La constante d'absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h-1 (déviation standard = 122%). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids suivant un modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1 pour une augmentation du poids de 10 à 60 kg respectivement, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 L/h et le volume de distribution apparent passant de 32,0 à 191,8 L. En conséquence, la demi-vie d'élimination augmentait de 8,5 h (pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études toxicologiques menées chez l’animal (rat, singe, souris) n’ont révélé aucun profil constant de toxicité, à l’exception d’une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie hépatocellulaire et survenue aux fortes doses de stiripentol chez les rongeurs comme chez les non rongeurs. Cette observation semble imputable à une réponse adaptative à une charge métabolique hépatique élevée. Le stiripentol n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d'une étude chez la souris, mais non lors de plusieurs autres études similaires, une faible incidence de fentes palatines a été observée à une dose toxique pour les mères (800 mg/kg/jour). Ces études ont été menées chez la souris et le lapin avant l’introduction des directives de Bonnes Pratiques de Laboratoire. Les études des effets sur la fertilité, les capacités reproductives et le développement pré et postnatal chez le rat n’ont révélé aucune observation particulière, à l’exception d’une diminution mineure de la survie des petits allaités par des mères présentant des manifestations de toxicité du stiripentol à la dose de 800 mg/kg/jour (voir rubrique 4.6). Les études du potentiel génotoxique n’ont décelé aucune activité mutagène ou clastogène. Les résultats des études du potentiel cancérogène ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, seule une faible augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les animaux traités par 200 ou 600 mg/kg/jour pendant 78 semaines, mais non chez ceux ayant reçu 60 mg/kg/jour. Cette observation n’est pas considérée comme indiquant un potentiel tumorigène chez les patients traités, en raison de l’absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’une induction des enzymes hépatiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule Povidone Glycolate d’amidon sodique Stéarate de magnésium (E470b) Enveloppe de la gélule Gélatine Dioxyde de titane (E171)

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Encre d’impression Gomme laque (E904) Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Pilulier en polypropylène avec sceau anti-manipulation et bouchon à vis en polyéthylène contenant 30 et 90 gélules. Pilulier en polyéthylène avec sceau anti-manipulation et bouchon à vis sécurité enfants en polypropylène contenant 60 gélules. Les piluliers sont dans des boîtes en carton. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigences particulières. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Biocodex, 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly, France.

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/367/004-6

9. DATE

DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de la première autorisation : 04 janvier 2007 Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable en sachet.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet contient 250 mg de stiripentol. Excipients à effet notoire Chaque sachet contient 2,5 mg d’aspartam, 500 mg de sirop de glucose anhydre et 2,4 mg de sorbitol. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension buvable Poudre cristalline rose pâle

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteint d’une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l’association clobazam/valproate de sodium.

4.2 Posologie et mode d’administration

Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d’un neuropédiatre expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’épilepsie du nourrisson et de l’enfant. Posologie Population pédiatrique La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel. La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises. L’instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu’à celle recommandée de 50 mg/kg/jour. L’augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d’augmentation posologique dépendent de l’âge du patient :

- Chez l’enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant

la 3ème semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines. - Chez l’enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque

semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines. - Chez l’enfant et l’adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera

faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien.

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La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d’études cliniques et a été la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1). Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un milieu acide (par exemple exposition à l’acidité gastrique si le patient est à jeun). Le stiripentol ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline. Enfants âgés de moins de trois ans Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’une EMSN. La décision d'administrer du stiripentol chez un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et risques cliniques potentiels. Dans cette population, le stiripentol ne doit être ajouté au traitement qu’après la confirmation clinique du diagnostic d’EMSN (voir rubrique 5.1). Les données sur l’administration du stiripentol chez des enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l’utilisation du stiripentol sera faite sous surveillance étroite du médecin. Patients âgés de 18 ans et plus Le suivi à long terme n’a pas permis de collecter des données suffisantes chez l’adulte pour confirmer le maintien de l’effet dans cette population. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que l’efficacité est observée. Adaptation de la dose des autres antiépileptiques associés au stiripentol Malgré l’absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres antiépileptiques associés au stiripentol sont données sur la base de l’expérience clinique. - Clobazam Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l'instauration du stiripentol était de 0,5 mg/kg/jour administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite de 25% par semaine en cas de signes cliniques d’effets indésirables ou de surdosage en clobazam (somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L’administration conjointe de stiripentol chez des enfants atteints d’un syndrome de Dravet a augmenté d’environ deux ou trois la concentration plasmatique du clobazam et d’environ cinq celle du norclobazam. - Valproate de sodium Le potentiel d’interaction médicamenteuse entre le stiripentol et le valproate de sodium est considéré comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate de sodium n’est nécessaire en cas d’association au stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des études pivots, la dose quotidienne de valproate de sodium a été réduite d'environ 30% par semaine en cas d'événements indésirables digestifs tels qu'une anorexie et une perte de poids. Anomalies des examens biologiques En cas d’anomalies de la numération-formule sanguine ou de paramètres fonctionnels hépatiques, la décision clinique de poursuivre l’administration du stiripentol ou d’en adapter la dose en même temps que celle du clobazam et du valproate de sodium doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques cliniques éventuels (voir rubrique 4.4). Effet de la formulation La forme sachet a une Cmax légèrement supérieure à celle des gélules, les deux formes ne sont donc pas bioéquivalentes. Il est recommandé, si le remplacement d’une forme par une autre est nécessaire, que cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (voir rubrique 5.2).

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Insuffisant hépatique ou rénal Le stiripentol n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et/ou rénale (voir rubrique 4.4). Mode d’administration Voie orale La poudre doit être ajoutée à un verre d’eau et prise immédiatement après mélange. Pour les interactions du stiripentol avec l’alimentation, voir la rubrique 4.5.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Antécédents de psychose sous forme d’épisodes délirants.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi

Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital Ces substances ne doivent pas être associées au stiripentol dans le traitement du syndrome de Dravet. La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate de sodium doit être réduite en cas d’apparition d’effets indésirables sous traitement par stiripentol (voir rubrique 4.2). Développement staturo-pondéral de l’enfant En raison de la fréquence des effets indésirables digestifs (anorexie, diminution de l’appétit, nausées, vomissements) lors d’un traitement par stiripentol et valproate de sodium, la courbe de croissance des enfants recevant cette association doit être surveillée étroitement. Numération-formule sanguine Une neutropénie peut être associée à l’administration de stiripentol, clobazam et valproate de sodium. La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la numération-formule doit être vérifiée tous les six mois. Fonction hépatique Elle doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la fonction hépatique doit être vérifiée tous les six mois. Insuffisance hépatique ou rénale Le stiripentol n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique en raison de l’absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients (voir section 4.2). Substances interférant avec les enzymes du CYP Le stiripentol est un inhibiteur des iso-enzymes 2C19, 3A4 et 2D6 du système du cytochrome P450 et peut fortement augmenter les concentrations des substances métabolisées par celles-ci et accroître le risque d’effets indésirables (voir rubrique 4.5). Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes

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Population pédiatrique Les études cliniques pivots n’ont pas inclus d’enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d'un traitement par stiripentol. Le stiripentol poudre pour suspension buvable en sachet contient de l’aspartame, qui est une source de phénylalanine. Aucune étude préclinique ou clinique n’est disponible pour évaluer l’utilisation de l’aspartam chez des enfants âgées de moins de 12 semaines. En conséquence il peut donc être nocif chez les sujets phénylcétonuriques. Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (affection rare) ne doivent pas prendre ce médicament, car la formulation contient du glucose. Une petite quantité de sorbitol est présente parmi les composants d’aromatisation, et les patients atteints d’une intolérance congénitale au fructose ne doivent donc pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol L’influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie. L’effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus de l'iso-enzyme CYP3A4, sur le métabolisme du stiripentol n’est pas connu. L’effet du stiripentol sur le métabolisme de ces substances n’est pas non plus connu. Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes. Effet du stiripentol sur les iso-enzymes du cytochrome P450 Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études in vitro et des essais cliniques. L’augmentation des concentrations à l’état d’équilibre lors de l’administration conjointe du stiripentol, du valproate de sodium et du clobazam est similaire chez l’adulte et l’enfant, mais la variabilité interindividuelle est importante. Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du CYP450, par exemple 2C19, 2D6 et 3A4. Des interactions pharmacocinétiques d'origine métabolique peuvent donc être attendues avec d’autres substances. Ces interactions peuvent résulter en une augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui peut accroître leurs effets pharmacologiques, mais également leurs effets indésirables. La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’association du stiripentol à des substances métabolisées par les iso-enzymes CYP2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole) ou 3A4 (par exemple plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu’astémizole et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d’une augmentation du risque d’effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations supplémentaires concernant les médicaments antiépileptiques). Un contrôle des concentrations plasmatiques ou des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être nécessaire. Une administration conjointe avec des substrats de l’iso-enzyme CYP3A4 dont l’indice thérapeutique est étroit doit être évitée en raison d’une forte augmentation du risque d’effets indésirables sévères.

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Les données sur l’inhibition potentielle de l’iso-enzyme CYP1A2 sont limitées, et des interactions avec la théophylline et la caféine ne peuvent donc être exclues en raison des taux plasmatiques augmentés de la théophylline et de la caféine qui peuvent résulter de l’inhibition de leur métabolisme hépatique, potentiellement toxique. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n’est pas recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais également un grand nombre d’aliments et de produits alimentaires proposés pour les enfants (par exemple : coca, chocolat, café, thé et boissons énergisantes). Les patients ne doivent pas boire de boissons de type cola qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou de chocolat, qui contient des traces de théophylline (voir rubrique 4.2). Le stiripentol ayant inhibé l’iso-enzyme CYP2D6 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement obtenues dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette même iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques. Il s’agit notamment des produits suivants : bêta-bloquants (propranolol, carvédilol, timolol), antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotiques (halopéridol) et analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des substances métabolisées par l’iso-enzyme CYP2D6 quand cette dose est individuellement ajustée. Potentiel d’interaction du stiripentol avec d’autres médicaments En l’absence de données cliniques disponibles, la prudence est nécessaire avec les interactions cliniquement pertinentes suivantes avec le stiripentol : Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaires) - Alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle). - Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil Accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque et notamment de torsades de pointes. - Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus) Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme hépatique). - Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.) Augmentation du risque d’effets indésirables dose-dépendants tels qu’une rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant). Associations nécessitant des précautions - Midazolam, triazolam, alprazolam Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d’une diminution du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive. - Chlorpromazine Le stiripentol potentialise l'effet dépresseur central de la chlorpromazine. - Effets sur d’autres antiépileptiques L’inhibition des iso-enzymes 2C19 et 3A4 du CYP P450 peut provoquer des interactions pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir rubrique 4.2), valproate de sodium (voir rubrique 4.2), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anti-convulsivants avec risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anti-convulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé.

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- Topiramate Lors de l’autorisation temporaire d'utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41% des 230 patients. Aucune des observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration concomitante de stiripentol. Une compétition entre le stiripentol et le topiramate pour l’inhibition de l’iso-enzyme CYP2C19 ne devrait pas se produire, car elle nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois plus élevée que celle obtenue à la posologie standard recommandée de ce produit. - Lévétiracétam Le métabolisme hépatique du lévétiracétam est restreint, et aucune interaction pharmacocinétique d’origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n’est donc à prévoir.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est d’environ 3%. Bien que d’autres facteurs, dont l’épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie. Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car l’aggravation de l’épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus. Risque lié au stiripentol Aucune donnée n’est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études menées chez l’animal n’ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement fœtal, la mise-bas ou le développement post-natal aux doses non toxiques pour les mères (voir rubrique 5.3). En raison de l’indication du stiripentol, l’administration de ce produit au cours d’une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable. La décision clinique d'administrer le stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques potentiels. La prudence est nécessaire en cas de prescription de ce produit à une femme enceinte. Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une méthode efficace de contraception. Allaitement En l’absence d’étude sur l’excrétion dans le lait maternel, et considérant que le stiripentol passe librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement. Si le traitement par le stiripentol est maintenu pendant l’allaitement, le nourrisson allaité doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables. Fertilité Aucun impact sur la fertilité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible. Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le stiripentol a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer des sensations vertigineuses et de l’ataxie. Il doit être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas acquis suffisamment d’expérience pour estimer si cela affecte leurs capacités (voir rubrique 4.8).

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4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables le plus souvent rencontrés avec le stiripentol sont : anoréxie, perte de poids, insonmie, somnolence, ataxie, hypotonie et dystonie . Liste tabulée des effets indésirables La classification des événements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante. Classe d’appareil ou organe (Terminologie MedDRA)

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Pneumonie, pneumonie par aspiration *Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de surveillance post-AMM. Effets indésirables particuliers De nombreux effets indésirables décrites ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et peuvent régresser à la suite d’une réduction de la dose de ces produits. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune donnée n’est disponible quant à un surdosage clinique. Le traitement est symptomatique (en unité de soins intensifs)

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17 Mécanisme d’action Chez l’animal, le stiripentol a antagonisé les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des mammifères. Ce phénomène semble dû à l’inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l’hippocampe du rat immature et augmentait la durée moyenne d’ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le stiripentol potentialise l’effet d’autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium, phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP450, notamment 3A4 et 2C19, intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques. Efficacité et sécurité clinique Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant une EMSN.

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Un programme d’autorisation temporaire d’utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d’au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir rubrique 4.2). Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d’autres anti- épileptiques chez 41 enfants atteints d’une EMSN. Après une phase initiale d’un mois, le placebo (n=20) ou le stiripentol (n=21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71%) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5%) dans le groupe placebo, sans disparition totale des crises (IC95%, stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L’IC95% de la différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité modérée (somnolence, diminution de l’appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet, 2000). Aucune donnée clinique ne permet d’affirmer la sécurité d’emploi du stiripentol à une dose quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour. Aucune donnée clinique ne permet de recommander l’utilisation du stiripentol en monothérapie dans le traitement du syndrome de Dravet.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées chez des volontaires sains et des patients adultes. Absorption Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout d’environ 1,5 heures. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’absence d’une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie orale car la majorité d’une dose administrée par cette voie est excrétée dans l’urine. La biodisponibilité relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1 000 mg. Les deux formes étaient équivalentes en termes d’AUC mais pas en termes de Cmax. La Cmax du sachet était légèrement plus élevée (23%) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le Tmax était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable. Distribution Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99%). Élimination L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant d'environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2 400 mg. La clairance du stiripentol diminue lors d’administrations répétées, sans doute en raison d'une inhibition des

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iso-enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d’élimination a été de 4,5 à 13 heures et a augmenté avec la dose. Biotransformation Le stiripentol subit un métabolisme intensif ; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’urine. Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les enzymes qui en sont responsables n’ont pas encore été identifiées avec précision. Sur la base des études menées in vitro, les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont vraisemblablement CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4. Excrétion Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale. Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73%) d'une dose orale unique, dont 13 à 24% sont retrouvé dans les fèces sous forme inchangée. Etude de pharmacocinétique en population pédiatrique Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, 2 substances ne modifiant pas la pharmacocinétique du stiripentol. L'âge médian des patients était de 7,3 ans (intervalle : 1 à 17,6 ans) et la dose médiane de stiripentol administrée était de 45,4 mg/kg/j (intervalle : 27,1 à 89,3 mg/kg/j) en 2 ou 3 prises quotidiennes. Les données s'ajustaient à un modèle mono-compartimental ayant une absorption et une élimination d'ordre 1. La constante d'absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h-1 (déviation standard = 122%). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids suivant un modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1 pour une augmentation du poids de 10 à 60 kg respectivement, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 L/h et le volume de distribution apparent passant de 32,0 à 191,8 L. En conséquence, la demi-vie d'élimination augmentait de 8,5 h (pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études toxicologiques menées chez l’animal (rat, singe, souris) n’ont révélé aucun profil constant de toxicité, à l’exception d’une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie hépatocellulaire et survenue aux fortes doses de stiripentol chez les rongeurs comme chez les non rongeurs. Cette observation semble imputable à une réponse adaptative à une charge métabolique hépatique élevée. Le stiripentol n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d'une étude chez la souris, mais non lors de plusieurs autres études similaires, une faible incidence de fentes palatines a été observée à une dose toxique pour les mères (800 mg/kg/jour). Ces études ont été menées chez la souris et le lapin avant l’introduction des directives de Bonnes Pratiques de Laboratoire. Les études des effets sur la fertilité, les capacités reproductives et le développement pré et postnatal chez le rat n’ont révélé aucune observation particulière, à l’exception d’une diminution mineure de la survie des petits allaités par des mères présentant des manifestations de toxicité du stiripentol à la dose de 800 mg/kg/jour (voir rubrique 4.6). Les études du potentiel génotoxique n’ont décelé aucune activité mutagène ou clastogène. Les résultats des études du potentiel cancérogène ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, seule une faible augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les animaux traités par 200 ou 600 mg/kg/jour pendant 78 semaines, mais non chez ceux ayant reçu 60 mg/kg/jour. Cette observation n’est pas considérée comme indiquant un potentiel tumorigène chez les patients traités, en raison de l’absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’une induction des enzymes hépatiques.

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6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Povidone Glycolate d’amidon sodique Sirop de glucose anhydre Érythrosine (E127) Dioxyde de titane (E171) Aspartame (E951) Arôme tutti frutti (contient du sorbitol) Carmellose sodique Hydroxyéthylcellulose

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Sachets en matériau composite papier/aluminium/film en polyéthylène. Boîtes de 30, 60 et 90 sachets. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d'exigence particulière. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Biocodex, 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly, France.

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/367/007-9

9. DATE

DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 04 janvier 2007 Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018

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10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable en sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet contient 500 mg de stiripentol. Excipients à effet notoire Chaque sachet contient 5 mg d’aspartam, 1 000 mg de sirop de glucose anhydre et 4,8 mg de sorbitol. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension buvable Poudre cristalline rose pâle

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Diacomit est indiqué en association au valproate de sodium et au clobazam dans le traitement des convulsions tonicocloniques généralisées chez des patients atteints d’une épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (EMSN, syndrome de Dravet) et insuffisamment contrôlées par l’association clobazam/valproate de sodium.

4.2 Posologie et mode d’administration

Diacomit doit être uniquement administré sous la supervision d'un pédiatre ou d’un neuropédiatre expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’épilepsie du nourrisson et de l’enfant. Posologie Population pédiatrique La dose de stiripentol est calculée en milligrammes par kilogrammes de poids corporel. La dose quotidienne peut être administrée en deux ou trois prises. L’instauration du traitement par stiripentol en association au clobazam et au valproate de sodium doit être faite avec une augmentation progressive de la dose jusqu’à celle recommandée de 50 mg/kg/jour. L’augmentation de la dose de stiripentol doit être progressive, elle doit être débutée à 20 mg/kg/jour pendant 1 semaine, puis 30 mg/kg/jour pendant 1 semaine. Les autres paliers d’augmentation posologique dépendent de l’âge du patient :

- Chez l’enfant de moins de 6 ans, une augmentation de la dose de 20 mg/kg/jour sera faite pendant

la 3ème semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 3 semaines. - Chez l’enfant entre 6 et 12 ans, une augmentation de la dose de 10 mg/kg/jour sera faite chaque

semaine pour atteindre la dose recommandée de 50 mg/kg/jour en 4 semaines. - Chez l’enfant et l’adolescent de plus de 12 ans, une augmentation de la dose de 5 mg/kg/jour sera

faite chaque semaine pour atteindre la dose efficace optimale selon le jugement du clinicien. La dose recommandée de 50 mg/kg/j est fondée sur les données disponibles d’études cliniques et a été la seule évaluée lors des études pivots de Diacomit (voir rubrique 5.1).

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Le stiripentol doit toujours être administré avec des aliments, car il se dégrade rapidement dans un milieu acide (par exemple exposition à l’acidité gastrique si le patient est à jeun). Le stiripentol ne doit pas être administré avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline. Enfants âgés de moins de trois ans Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus atteints d’une EMSN. La décision d'administrer du stiripentol chez un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas, en tenant compte des bénéfices et risques cliniques potentiels. Dans cette population, le stiripentol ne doit être ajouté au traitement qu’après la confirmation clinique du diagnostic d’EMSN (voir rubrique 5.1). Les données sur l’administration du stiripentol chez des enfants de moins de 12 mois sont limitées. Chez ces enfants, l’utilisation du stiripentol sera faite sous surveillance étroite du médecin. Patients âgés de 18 ans et plus Le suivi à long terme n’a pas permis de collecter des données suffisantes chez l’adulte pour confirmer le maintien de l’effet dans cette population. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps que l’efficacité est observée. Adaptation de la dose des autres antiépileptiques associés au stiripentol Malgré l’absence de données pharmacologiques exhaustives sur des interactions médicamenteuses potentielles, les recommandations suivantes concernant la modification de la posologie des autres antiépileptiques associés au stiripentol sont données sur la base de l’expérience clinique. - Clobazam Lors des études pivots, la dose de clobazam au moment de l'instauration du stiripentol était de 0,5 mg/kg/jour administrée habituellement en deux prises par jour. Cette dose quotidienne a été réduite de 25% par semaine en cas de signes cliniques d’effets indésirables ou de surdosage en clobazam (somnolence, hypotonie et irritabilité chez les jeunes enfants). L’administration conjointe du stiripentol chez des enfants atteints d’un syndrome de Dravet a augmenté d’environ deux ou trois la concentration plasmatique du clobazam et d’environ cinq celle du norclobazam. - Valproate de sodium Le potentiel d’interaction médicamenteuse entre le stiripentol et le valproate de sodium est considéré comme modéré. De ce fait, aucune modification de la posologie du valproate de sodium n’est nécessaire en cas d’association de stiripentol, sauf pour des raisons de tolérance clinique. Lors des études pivots, la dose quotidienne de valproate de sodium a été réduite d'environ 30% par semaine en cas d'effets indésirables digestifs tels qu'une anorexie et une perte de poids. Anomalies des examens biologiques En cas d’anomalies de la numération-formule sanguine ou de paramètres fonctionnels hépatiques, la décision clinique de poursuivre l’administration du stiripentol ou d’en adapter la dose en même temps que celle du clobazam et du valproate de sodium doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques cliniques éventuels (voir rubrique 4.4). Effet de la formulation La forme sachet a une Cmax légèrement supérieure à celle des gélules, les deux formes ne sont donc pas bioéquivalentes. Il est recommandé, si le remplacement d’une forme par une autre est nécessaire, que cela soit fait sous surveillance clinique, au cas où des problèmes de tolérance surviendraient (voir rubrique 5.2). Insuffisant hépatique ou rénal Le stiripentol n’est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique et/ou rénale (voir rubrique 4.4).

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Mode d’administration Voie orale. La poudre doit être ajoutée à un verre d’eau et prise immédiatement après mélange. Pour les interactions du stiripentol avec l’alimentation, voir rubrique 4.5.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Antécédents de psychose sous forme d’épisodes délirants.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi

Carbamazépine, phénytoïne et phénobarbital Ces substances ne doivent pas être associées au stiripentol dans le traitement du syndrome de Dravet. La dose quotidienne de clobazam et/ou de valproate de sodium doit être réduite en cas d’apparition d’effets indésirables sous traitement par stiripentol (voir rubrique 4.2). Développement staturo-pondéral de l’enfant En raison de la fréquence des effets indésirables digestifs (anorexie, diminution de l’appétit, nausées, vomissements) lors d’un traitement par stiripentol et valproate de sodium, la courbede croissance des enfants recevant cette association doit être surveillée étroitement. Numération-formule sanguine Une neutropénie peut être associée à l’administration de stiripentol, clobazam et valproate de sodium. La numération-formule sanguine doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la numération-formule doit être vérifiée tous les six mois. Fonction hépatique Elle doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par stiripentol. Sauf si la situation clinique l’indique autrement, la fonction hépatique doit être vérifiée tous les six mois. Insuffisance hépatique ou rénale Le stiripentol n'est pas recommandé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale et/ou hépatique en raison de l’absence de données cliniques spécifiquement obtenues chez ces patients (voir section 4.2). Substances interférant avec les enzymes du CYP Le stiripentol est un inhibiteur des iso-enzymes 2C19, 3A4 et 2D6 du système du cytochrome P450 et peut fortement augmenter les concentrations des substances métabolisées par celles-ci et accroître le risque d’effets indésirables (voir rubrique 4.5). Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes Population pédiatrique

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Les études cliniques pivots n’ont pas inclus d’enfants âgés de moins de trois ans. En conséquence, un suivi attentif des enfants âgés de six mois à trois ans est recommandé lors d'un traitement par stiripentol. Diacomit poudre pour suspension buvable en sachet contient de l’aspartame, qui est une source de phénylalanine. Aucune étude préclinique ou clinique n’est disponible pour évaluer l’utilisation de l’aspartam chez des enfants âgées de moins de 12 semaines. En conséquence il peut donc être nocif chez les sujets phénylcétonuriques. Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (affection rare) ne doivent pas prendre ce médicament, car la formulation contient du glucose. Une petite quantité de sorbitol est présente parmi les composants d’aromatisation, et les patients atteints d’une intolérance congénitale au fructose ne doivent donc pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions médicamenteuses potentielles affectant le stiripentol L’influence des autres antiépileptiques sur la pharmacocinétique du stiripentol est mal établie. L’effet des macrolides et des antifongiques azolés, qui sont des inhibiteurs et des substrats connus de l'iso-enzyme CYP3A4, sur le métabolisme du stiripentol n’est pas connu. L’effet du stiripentol sur le métabolisme de ces substances n’est pas non plus connu. Des études menées in vitro suggèrent que le métabolisme de phase I du stiripentol est catalysé par les isoenzymes CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4 et sans doute par d’autres enzymes. La prudence est recommandée en cas d’association du stiripentol avec d’autres substances pouvant inhiber ou activer une ou plusieurs de ces enzymes. Effet du stiripentol sur les iso-enzymes du cytochrome P450 Ces interactions ont été pour la plupart partiellement confirmées par des études in vitro et des essais cliniques. L’augmentation des concentrations à l’état d’équilibre lors de l’administration conjointe du stiripentol, du valproate de sodium et du clobazam est similaire chez l’adulte et l’enfant, mais la variabilité interindividuelle est importante. Aux concentrations thérapeutiques, le stiripentol inhibe significativement plusieurs iso-enzymes du CYP450, par exemple 2C19, 2D6 et 3A4. Des interactions pharmacocinétiques d'origine métabolique peuvent donc être attendues avec d’autres substances. Ces interactions peuvent résulter en une augmentation des concentrations systémiques de ces substances actives, ce qui peut accroître leurs effets pharmacologiques, mais également leurs effets indésirables. La prudence est indispensable quand les circonstances cliniques nécessitent l’association du stiripentol à des substances métabolisées par les iso-enzymes CYP2C19 (par exemple citalopram ou oméprazole) ou 3A4 (par exemple plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH, antihistaminiques tels qu’astémizole et chlorphéniramine, antagonistes calciques, statines, contraceptifs oraux, codéine) en raison d’une augmentation du risque d’effets indésirables (voir dans la présente rubrique des informations supplémentaires concernant les médicaments antiépileptiques). Un contrôle des concentrations plasmatiques ou des effets indésirables est recommandé. Une adaptation de la dose peut être nécessaire. Une administration conjointe avec des substrats de l’iso-enzyme CYP3A4 dont l’indice thérapeutique est étroit doit être évitée en raison d’une forte augmentation du risque d’effets indésirables sévères. Les données sur l’inhibition potentielle de l’iso-enzyme CYP1A2 sont limitées, et des interactions avec la théophylline et la caféine ne peuvent donc être exclues en raison des taux plasmatiques augmentés de la théophylline et de la caféine qui peuvent résulter de l’inhibition de leur métabolisme

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hépatique, potentiellement toxique. La prise conjointe de ces substances avec le stiripentol n’est pas recommandée. Cette mise en garde ne concerne pas uniquement des produits pharmaceutiques, mais également un grand nombre d’aliments et de produits alimentaires proposés pour les enfants (par exemple : coca, chocolat, café, thé et boissons énergisantes). Les patients ne doivent pas boire de boissons de type cola qui contiennent des quantités significatives de caféine, ou de chocolat, qui contiennent des traces de théophylline (voir rubrique 4.2). Le stiripentol ayant inhibé l’iso-enzyme CYP2D6 in vitro à des concentrations identiques à celles cliniquement obtenues dans le plasma, son association à des substances métabolisées par cette même iso-enzyme peut se traduire par des interactions métaboliques. Il s’agit notamment des produits suivants : bêta-bloquants (propranolol, carvédilol, timolol), antidépresseurs (fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine), antipsychotiques (halopéridol) et analgésiques (codéine, dextrométhorphane, tramadol). Il peut être nécessaire d’adapter la dose des substances métabolisées par l’iso-enzyme CYP2D6 quand cette dose est individuellement ajustée. Potentiel d’interaction du stiripentol avec d’autres médicaments En l’absence de données cliniques disponibles, la prudence est nécessaire avec les interactions cliniquement pertinentes suivantes avec le stiripentol : Associations déconseillées (à éviter, sauf si strictement nécessaires) - Alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine) Ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition de l’élimination hépatique des alcaloïdes de l’ergot de seigle). - Cisapride, halofantrine, pimozide, quinidine, bépridil Accroissement du risque de troubles du rythme cardiaque et notamment de torsades de pointes. - Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine, sirolimus) Augmentation de la concentration sanguine des immunosuppresseurs (diminution de leur métabolisme hépatique). - Statines (atorvastatine, simvastatine, etc.) Augmentation du risque d’effets indésirables dose-dépendants tels qu’une rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l’hypocholestérolémiant). Associations nécessitant des précautions - Midazolam, triazolam, alprazolam Les concentrations plasmatiques des benzodiazépines peuvent augmenter en raison d’une diminution du métabolisme hépatique de ces produits, ce qui se traduit par une sédation excessive. - Chlorpromazine Le stiripentol potentialise l'effet dépresseur central de la chlorpromazine. - Effets sur d’autres antiépileptiques L’inhibition des iso-enzymes 2C19 et 3A4 du CYPP450 peut provoquer des interactions pharmacocinétiques avec les produits suivants en inhibant leur métabolisme hépatique : phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, clobazam (voir rubrique 4.2), valproate de sodium (voir rubrique 4.2), diazépam (augmentation de la myorelaxation), éthosuximide et tiagabine. Les conséquences sont une augmentation de la concentration plasmatique de ces anti-convulsivants avec risque de surdosage. Un contrôle des concentrations plasmatiques des autres anti-convulsivants associés au stiripentol, avec une adaptation éventuelle de leur dose, est recommandé. - Topiramate Lors de l’autorisation temporaire d'utilisation du stiripentol en France, le topiramate a été associé au stiripentol, au clobazam et au valproate de sodium chez 41% des 230 patients. Aucune des

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observations cliniques effectuées dans ce groupe de patients n’a suggéré qu’une modification de la dose ou du schéma d’administration du topiramate était nécessaire en cas d’administration concomitante de stiripentol. Une compétition entre le stiripentol et le topiramate pour l’inhibition de l’iso-enzyme CYP2C19 ne devrait pas se produire, car elle nécessiterait une concentration plasmatique de topiramate 5 à 15 fois plus élevée que celle obtenue à la posologie standard recommandée de ce produit. - Lévétiracétam Le métabolisme hépatique du lévétiracétam est restreint, et aucune interaction pharmacocinétique d’origine métabolique entre ce produit et le stiripentol n’est donc à prévoir.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Risque lié à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général Des études indiquent que la prévalence des malformations congénitales est deux à trois fois plus élevée chez les enfants nés d'une mère épileptique que dans la population générale, où elle est d’environ 3%. Bien que d’autres facteurs, dont l’épilepsie, puissent contribuer, les données disponibles suggèrent que cette augmentation est largement due au traitement. Une prévalence plus élevée des malformations congénitales a été également notée dans la population traitée par polythérapie. Un traitement antiépileptique efficace ne doit cependant pas être interrompu en cas de grossesse, car l’aggravation de l’épilepsie peut être nocive pour la mère comme pour le fœtus. Risque lié au stiripentol Aucune donnée n’est disponible quant à l'exposition de femmes enceintes au stiripentol. Les études menées chez l’animal n’ont indiqué aucun effet nocif direct ou indirect sur la gestation, le développement fœtal, la mise-bas ou le développement post-natal aux doses non toxiques pour les mères (voir rubrique 5.3). En raison de l’indication du stiripentol, l’administration de ce produit au cours d’une grossesse ou chez une femme apte à procréer est improbable. La décision clinique d'administrer le stiripentol chez une femme enceinte doit être prise au cas par cas en prenant en compte les bénéfices et risques potentiels. La prudence est nécessaire en cas de prescription de ce produit à une femme enceinte. Les femmes aptes à procréer recevant le stiripentol doivent utiliser une méthode efficace de contraception. Allaitement En l’absence d’étude sur l’excrétion dans le lait maternel, et considérant que le stiripentol passe librement du plasma dans le lait chez la chèvre, l’allaitement n’est pas recommandé pendant le traitement. Si le traitement par le stiripentol est maintenu pendant l’allaitement, le nourrisson allaité doit être étroitement surveillé à la recherche d'effets indésirables. Fertilité Aucun impact sur la fertilité n’a été observé au cours des études chez l’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible. Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le stiripentol a une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car il peut provoquer des sensations vertigineuses et de l’ataxie. Il doit être recommandé aux patients de ne pas conduire de véhicules ni utiliser de machines tant qu’ils n’ont pas acquis suffisamment d’expérience pour estimer si cela affecte leurs capacités (voir rubrique 4.8).

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4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables le plus souvent rencontrés avec le stiripentolsont : anoréxie, perte de poids, insonmie, somnolence, ataxie, hypotonie et dystonie . Liste tabulée des effets indésirables La classification des événements indésirables en fonction de leur fréquence est la suivante : très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1 000 à < 1/100), rares (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rares (< 1/10 000), indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante. Classe d’appareil ou organe (Terminologie MedDRA)

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Pneumonie, pneumonie par aspiration *Les données relatives aux thrombocytopénies sont issues à la fois des données cliniques et de surveillance post-AMM. Effets indésirables particuliers De nombreux effets indésirables décrites ci-dessus sont souvent dus à une augmentation des concentrations plasmatiques d’autres médicaments anti-convulsivants (voir rubriques 4.4 et 4.5) et peuvent régresser à la suite d’une réduction de la dose de ces produits. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune donnée n’est disponible quant à un surdosage clinique. Le traitement est symptomatique (en unité de soins intensifs)

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : Antiépileptique, autres antiépileptiques, code ATC : N03AX17 Mécanisme d’action Chez l’animal, le stiripentol antagonise les convulsions induites par un choc électrique, le pentétrazol et la bicuculline. Chez les rongeurs, le stiripentol paraît augmenter les concentrations cérébrales de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau des mammifères. Ce phénomène semble dû à l’inhibition du captage du GABA dans les synaptosomes et/ou à celle de la GABA-transaminase. Des études ont également montré que le stiripentol augmentait la transmission médiée par le récepteur GABA-A dans l’hippocampe du rat immature et augmentait la durée moyenne d’ouverture (mais non la fréquence) des canaux chlorures de ce même récepteur par un mécanisme similaire à celui des barbituriques. En raison d'interactions pharmacocinétiques, le stiripentol potentialise l’effet d’autres anti-convulsivants tels que carbamazépine, valproate de sodium, phénytoïne, phénobarbital et de nombreuses benzodiazépines. Le second effet du stiripentol est

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principalement basé sur une inhibition de plusieurs iso-enzymes du CYP450, notamment 3A4 et 2C19, intervenant dans le métabolisme hépatique des autres médicaments anti-épileptiques. Efficacité et sécurité clinique Les études pivots du stiripentol ont été menées chez des enfants âgés de trois ans et plus et présentant une EMSN. Un programme d’autorisation temporaire d’utilisation a été mené en France chez des enfants âgés d’au moins 6 mois, car le diagnostic de syndrome de Dravet peut être posé avec confiance à cet âge chez certains patients. La décision clinique d'administrer Diacomit à un enfant de moins de trois ans atteint d'une EMSN doit être prise au cas par cas en tenant compte des bénéfices et risques potentiels (voir rubrique 4.2). Un essai randomisé et contrôlé contre placebo a évalué le stiripentol en association à d’autres anti- épileptiques chez 41 enfants atteints d’une EMSN. Après une phase initiale d’un mois, le placebo (n=20) ou le stiripentol (n=21) a été associé au valproate de sodium et au clobazam pendant une période en double insu de deux mois. Les patients ont ensuite reçu le stiripentol en ouvert. La réponse a été définie comme une diminution de plus de 50% de la fréquence des convulsions cloniques (ou tonicocloniques) au cours du second mois de la période en double insu comparativement à la phase initiale. Le nombre des répondeurs a été de 15 (71%) dans le groupe stiripentol (dont 9 totalement exempts de crises cloniques ou tonicocloniques) contre seulement 1 (5%) dans le groupe placebo, sans disparition totale des crises (IC95%, stiripentol : 52,1-90,7 ; placebo : 0-14,6). L’IC95% de la différence a été de 42,2-85,7. La modification en pourcentage par rapport à la phase initiale a été plus élevée sous stiripentol (-69%) que sous placebo (+7%, p < 0,0001). Des effets indésirables de sévérité modérée (somnolence, diminution de l’appétit) ont été observés chez 21 patients du groupe stiripentol contre 8 du groupe placebo, mais ont disparu chez 12 des 21 patients sous stiripentol après une réduction de la dose des deux autres antiépileptiques conjointement administrés (Chiron et al, Lancet, 2000). Aucune donnée clinique ne permet d’affirmer la sécurité d’emploi du stiripentol à une dose quotidienne supérieure à 50 mg/kg/jour. Aucune donnée clinique ne permet de recommander l’utilisation du stiripentol en monothérapie dans le traitement du syndrome de Dravet.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques suivantes du stiripentol ont été déterminées chez des volontaires sains et des patients adultes. Absorption Le stiripentol est rapidement absorbé. Il atteint sa concentration plasmatique maximale au bout d’environ 1,5 heures. La biodisponibilité absolue du stiripentol est inconnue en raison de l’absence d’une formulation intraveineuse permettant de la déterminer. Le stiripentol est bien absorbé par voie orale car la majorité d’une dose administrée par cette voie est excrétée dans l’urine. La biodisponibilité relative entre les gélules et la poudre pour suspension buvable en sachet a été étudiée chez des hommes sains après une administration orale unique de 1 000 mg. Les deux formes étaient équivalentes en termes d’AUC mais pas en termes de Cmax. La Cmax du sachet était légèrement plus élevée (23%) comparativement à la gélule et ne répondait pas aux critères de bioéquivalence. Le Tmax était similaire pour les deux formes. Une surveillance clinique est recommandée en cas de remplacement de la forme gélule par la forme poudre pour suspension buvable. Distribution Le stiripentol se lie fortement aux protéines plasmatiques circulantes (environ 99%).

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Élimination L’exposition systémique au stiripentol augmente de façon beaucoup plus que proportionnelle à la dose administrée. La clairance plasmatique du stiripentol diminue fortement aux doses élevées, passant d'environ 40 l/kg/jour avec 600 mg/jour à environ 8 l/kg/jour avec 2 400 mg. La clairance du stiripentol diminue lors d’administrations répétées, sans doute en raison d'une inhibition des iso- enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme de ce produit. La demi-vie d’élimination a été de 4,5 à 13 heures et a augmenté avec la dose. Biotransformation Le stiripentol subit un métabolisme intensif ; 13 métabolites différents ont été identifiés dans l’urine. Les processus métaboliques principaux sont une déméthylénation et une glycuronidation, mais les enzymes qui en sont responsables n’ont pas encore été identifiées avec précision. Sur la base des études menées in vitro, les principales isoenzymes du cytochrome P450 hépatique impliquées dans le métabolisme de phase 1 sont vraisemblablement CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4. Excrétion Le stiripentol est essentiellement éliminé par voie rénale. Les métabolites urinaires du stiripentol représentent la majorité (73%) d'une dose orale unique, dont 13 à 24% sont retrouvé dans les fèces sous forme inchangée. Etude de pharmacocinétique en population pédiatrique Une étude de pharmacocinétique a été réalisée chez 35 enfants atteints du syndrome de Dravet traités par du stiripentol associé au valproate et au clobazam, 2 substances ne modifiant pas la pharmacocinétique du stiripentol. L'âge médian des patients était de 7,3 ans (intervalle : 1 à 17,6 ans) et la dose médiane de stiripentol administrée était de 45,4 mg/kg/j (intervalle : 27,1 à 89,3 mg/kg/j) en 2 ou 3 prises quotidiennes. Les données s'ajustaient à un modèle mono-compartimental ayant une absorption et une élimination d'ordre 1. La constante d'absorption Ka estimée dans cette population était de 2,08 h-1 (déviation standard = 122%). La clairance et le volume de distribution étaient corrélés au poids suivant un modèle allométrique, avec des exposants de 0,433 et 1 pour une augmentation du poids de 10 à 60 kg respectivement, la clairance orale apparente passant de 2,60 à 5,65 L/h et le volume de distribution apparent passant de 32,0 à 191,8 L. En conséquence, la demi-vie d'élimination augmentait de 8,5 h (pour un poids de 10 kg) à 23,5 h (pour 60 kg).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études toxicologiques menées chez l’animal (rat, singe, souris) n’ont révélé aucun profil constant de toxicité, à l’exception d’une augmentation du volume du foie associée à une hypertrophie hépatocellulaire et survenue aux fortes doses de stiripentol chez les rongeurs comme chez les non rongeurs. Cette observation semble imputable à une réponse adaptative à une charge métabolique hépatique élevée. Le stiripentol n’a pas été tératogène chez le rat et le lapin. Lors d'une étude chez la souris, mais non lors de plusieurs autres études similaires, une faible incidence de fentes palatines a été observée à une dose toxique pour les mères (800 mg/kg/jour). Ces études ont été menées chez la souris et le lapin avant l’introduction des directives de Bonnes Pratiques de Laboratoire. Les études des effets sur la fertilité, les capacités reproductives et le développement pré et postnatal chez le rat n’ont révélé aucune observation particulière, à l’exception d’une diminution mineure de la survie des petits allaités par des mères présentant des manifestations de toxicité du stiripentol à la dose de 800 mg/kg/jour (voir rubrique 4.6). Les études du potentiel génotoxique n’ont décelé aucune activité mutagène ou clastogène.

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Les résultats des études du potentiel cancérogène ont été négatifs chez le rat. Chez la souris, seule une faible augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes hépatiques a été observée chez les animaux traités par 200 ou 600 mg/kg/jour pendant 78 semaines, mais non chez ceux ayant reçu 60 mg/kg/jour. Cette observation n’est pas considérée comme indiquant un potentiel tumorigène chez les patients traités, en raison de l’absence de génotoxicité du stiripentol et de la sensibilité particulière bien connue du foie de la souris à la formation de tumeurs en présence d’une induction des enzymes hépatiques.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Povidone Glycolate d’amidon sodique Sirop de glucose anhydre Érythrosine (E127) Dioxyde de titane (E171) Aspartame (E951) Arôme tutti frutti (contient du sorbitol) Carmellose sodique Hydroxyéthylcellulose

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Sachets en matériau composite papier/aluminium/film en polyéthylène. Boîtes de 30, 60 et 90 sachets. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d'exigence particulière. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Biocodex, 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly, France.

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/367/010-12

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9. DATE

DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de la première autorisation : 04 janvier 2007 Date de dernier renouvellement : 20 septembre 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES

CONDITIONS OU OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots BIOCODEX 1 avenue Blaise Pascal, 60000 Beauvais FRANCE

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D'UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (Voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHE Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT Plan de Gestion des Risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

61

62

A. ETIQUETTAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Diacomit 100 mg gélules stiripentol

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 gélule contient 100 mg de stiripentol.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

100 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau au cours d’un repas. Les gélules ne doivent jamais être mâchées.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP.

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

64

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE BIOCODEX 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly France Tél. : + 33 1 41 24 30 00 e-mail : medinfo@biocodex.com

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/367/013 100 gélules

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Diacomit 100 mg gélules

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC: {numéro} [code produit] SN: {numéro} [numéro de série] NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du médicament]

65

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES PILULIER

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Diacomit 100 mg gélules stiripentol

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 gélule contient 100 mg de stiripentol.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

100 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau au cours d’un repas. Les gélules ne doivent jamais être mâchées.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP.

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

66

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE BIOCODEX 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly France Tél. : + 33 1 41 24 30 00 e-mail : medinfo@biocodex.com

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/367/013 100 gélules

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

67

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Diacomit 250 mg gélules stiripentol

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 gélule contient 250 mg de stiripentol.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 gélules 60 gélules 90 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau au cours d’un repas. Les gélules ne doivent jamais être mâchées.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP.

68

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE BIOCODEX 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly France Tél. : + 33 1 41 24 30 00 e-mail : medinfo@biocodex.com

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/367/001 30 gélules EU/1/06/367/002 60 gélules EU/1/06/367/003 90 gélules

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Diacomit 250 mg gélules

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC: {numéro} [code produit] SN: {numéro} [numéro de série] NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du médicament]

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES PILULIER

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Diacomit 250 mg gélules stiripentol

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 gélule contient 250 mg de stiripentol.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 gélules 60 gélules 90 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau au cours d’un repas. Les gélules ne doivent jamais être mâchées.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP.

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

70

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE BIOCODEX 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly France Tél. : + 33 1 41 24 30 00 e-mail : medinfo@biocodex.com

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/367/001 30 gélules EU/1/06/367/002 60 gélules EU/1/06/367/003 90 gélules

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

71

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Diacomit 500 mg gélules stiripentol

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 gélule contient 500 mg de stiripentol.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 gélules 60 gélules 90 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau au cours d’un repas. Les gélules ne doivent jamais être mâchées.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP.

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

72

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE BIOCODEX 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly France Tél. : + 33 1 41 24 30 00 e-mail : medinfo@biocodex.com

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/367/004 30 gélules EU/1/06/367/005 60 gélules EU/1/06/367/006 90 gélules

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Diacomit 500 mg gélules

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC: {numéro} [code produit] SN: {numéro} [numéro de série] NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du médicament]

73

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES PILULIER

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Diacomit 500 mg gélules stiripentol

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 gélule contient 500 mg de stiripentol.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 gélules 60 gélules 90 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Les gélules doivent être avalées entières avec de l’eau au cours d’un repas. Les gélules ne doivent jamais être mâchées.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP.

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

A conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

74

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE BIOCODEX 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly France Tél. : + 33 1 41 24 30 00 e-mail : medinfo@biocodex.com

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/367/004 30 gélules EU/1/06/367/005 60 gélules EU/1/06/367/006 90 gélules

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

75

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable en sachet stiripentol

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 sachet contient 250 mg de stiripentol.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Aspartam (E 951) Sorbitol Sirop de glucose anhydre Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour suspension buvable en sachet 30 sachets 60 sachets 90 sachets

5. MODE ET VOIE(S) D’ ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. La poudre doit être versée dans un verre d’eau puis mélangée et prise immédiatement après ce mélange au cours d’un repas.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP.

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9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE BIOCODEX 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly France Tél. : + 33 1 41 24 30 00 e-mail : medinfo@biocodex.com

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/367/007 30 sachets EU/1/06/367/008 60 sachets EU/1/06/367/009 90 sachets

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC: {numéro} [code produit] SN: {numéro} [numéro de série] NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du médicament]

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SACHET

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable en sachet stiripentol voie orale.

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PEREMPTION

EXP.

4. NUMERO DE LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

250 mg

6. AUTRES

Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR BOITE

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable en sachet Stiripentol

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 sachet contient 500 mg de stiripentol

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Aspartam (E 951) Sorbitol Sirop de glucose anhydre Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour suspension buvable en sachet 30 sachets 60 sachets 90 sachets

5. MODE ET VOIE(S) D’ ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. La poudre doit être versée dans un verre d’eau puis mélangée et prise immédiatement après ce mélange au cours d’un repas.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

8. DATE DE PEREMPTION

EXP.

80

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE BIOCODEX 22 rue des Aqueducs 94250 Gentilly France Tél. : + 33 1 41 24 30 00 e-mail : medinfo@biocodex.com

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/06/367/010 30 sachets EU/1/06/367/011 60 sachets EU/1/06/367/012 90 sachets

13. NUMERO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC: {numéro} [code produit] SN: {numéro} [numéro de série]

81

NN: {numéro} [numéro de remboursement national ou autre numéro national d’identification du médicament]

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SACHET

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable en sachet stiripentol voie orale.

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PEREMPTION

EXP.

4. NUMERO DE LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

500 mg

6. AUTRES

Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière.

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B. NOTICE

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Diacomit 100 mg gélule

stiripentol Veuillez lire attentivement cette notice avant de donner ce médicament à votre enfant car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien. - Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? : 1. Qu'est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant 3. Comment prendre Diacomit 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5 Comment conserver Diacomit 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé

Le stiripentol, principe actif du Diacomit, appartient à un groupe de médicaments appelés antiépileptiques. Il est utilisé en association au clobazam et au valproate (autres médicaments antiépileptiques) pour le traitement d’une forme d’épilepsie qui atteint des enfants, appelée épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (syndrome de Dravet). Le médecin a prescrit ce médicament afin de mieux traiter l’épilepsie de votre enfant.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant

Votre enfant ne doit JAMAIS prendre Diacomit • s’il est allergique au stiripentol ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés à la rubrique 6). • s’il a présenté des crises de délire (état mental avec confusion, excitation, agitation et

hallucinations). Avertissements et précautions

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Adressez-vous au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien avant de lui donner Diacomit : • Si votre enfant a des troubles du rein ou du foie. • Le fonctionnement du foie de votre enfant doit être évalué avant de commencer le traitement par Diacomit et réévalué tous les 6 mois. • La numération-formule sanguine de votre enfant doit être évaluée avant de commencer le traitement par Diacomit et doit être réévaluée tous les 6 mois. • En raison des effets indésirables gastro-intestinaux fréquents avec le traitement associant Diacomit au clobazam et au valproate de sodium, tels qu’anorexie, perte de l’appétit, vomissements, la taille et le poids de votre enfant doivent être étroitement surveillés. Autres médicaments et Diacomit Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a récemment pris ou pourrait prendre tout autre médicament. Informez votre médecin si votre enfant prend l’un des médicaments suivants : médicaments contenant : - cisapride (utilisé afin de traiter les régurgitations nocturnes) ; - pimozide (utilisé pour le traitement des manifestations du syndrome de Gilles de la Tourette, par exemple crises verbales et mouvements répétés et incontrôlés) ; - ergotamine (utilisée pour le traitement de la migraine) ; - dihydroergotamine (utilisée afin de réduire les signes et symptômes de diminution des capacités mentales dus au vieillissement) ; - halofantrine (médicament contre le paludisme) ; - quinidine (utilisée pour le traitement des troubles du rythme cardiaque) ; - bépridil (utilisé pour le traitement de l’angine de poitrine) ; - ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (utilisés afin de prévenir le rejet d’une greffe de foie, de rein ou de cœur) ; - statines (simvastatine ou atorvastatine, utilisées afin de réduire la quantité de cholestérol dans le sang). - antiépileptiques contenant : phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, diazépam. - médicaments contenant : midazolam ou triazolam (médicaments utilisés afin de réduire l’anxiété et l’insomnie ; associés à Diacomit, ils peuvent rendre votre enfant très somnolent). chlorpromazine (utilisée pour le traitement de maladies mentales, psychoses par exemple). - Si votre enfant prend des médicaments contenant : caféine (cette substance agit sur la vigilance) ou théophylline (cette substance est utilisée en cas d'asthme). Leur association à Diacomit doit être évitée car leur concentration sanguine peut augmenter, aboutissant à des troubles digestifs, une accélération des battements du cœur et une insomnie. • Si votre enfant prend des médicaments métabolisés par certains enzymes hépatiques : – citalopram (utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs) ; – oméprazole (utilisé en cas d’ulcère gastrique) ; – inhibiteurs des protéases du VIH (utilisé dans le traitement du VIH) ; – astémizole, chlorphéniramine (antihistaminiques) ; – antagonistes des canaux calciques (utilisés dans le traitement de l’angor ou des troubles du rythme cardiaque) ; – contraceptifs oraux ; – propranolol, carvedilol, timolol (utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle) ; – fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine (antidépresseurs) ; – halopéridol (antipsychotique) ; – codéine, dextrométhorphane, tramadol (utilisés dans le traitement de la douleur).

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Diacomit avec des aliments et boissons NE DONNEZ PAS Diacomit avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (par exemple cola, chocolat, café, thé et boissons énergétiques). Grossesse et allaitement Si votre enfant est enceinte ou allaite, si vous pensez que votre enfant peut être enceinte ou planifie une grossesse, demandez conseil à son médecin avant de prendre ce médicament. Un traitement antiépileptique efficace ne doit JAMAIS être arrêté lors d’une grossesse. L’allaitement n’est pas recommandé lors d’un traitement par ce médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ce médicament peut rendre votre enfant somnolent. En ce cas, votre enfant ne doit utiliser aucun outil ou machine ni monter à bicyclette ou conduire un véhicule. Vérifiez avec le médecin de votre enfant. Diacomit contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Diacomit

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en cas de doute. Dose La dose est adaptée par le médecin en fonction de l’âge, du poids et de l’état de votre enfant. Elle est généralement de 50 mg par kilogramme de poids corporel et par jour. Quand prendre Diacomit Votre enfant doit prendre Diacomit deux ou trois fois par jour à intervalles réguliers, de la façon indiquée par son médecin : par exemple le matin, à midi et le soir, pour couvrir la journée et la nuit. Adaptation de la dose Les augmentations de la dose doivent être progressives et effectuées sur plusieurs semaines tout en réduisant la dose du ou des autre(s) antiépileptique(s). Le médecin de votre enfant vous indiquera la nouvelle dose du ou des autres antiépileptique(s). Si vous avez l’impression que l’effet de Diacomit est trop fort ou trop faible, parlez-en au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien. Le médecin adaptera la dose en fonction de la situation de votre enfant. Il existe de légères différences entre Diacomit gélule et poudre pour suspension buvable. Si votre enfant rencontre une quelconque difficulté lors du remplacement des gélules par de la poudre pour suspension buvable ou vice versa, informez-en votre médecin. Le changement entre gélule et formulation en poudre doit être fait sous surveillance du médecin de votre enfant. En cas de vomissement dans les minutes qui suivent la prise, il est considéré que le médicament n’a pas été absorbé et qu’une nouvelle dose doit être donnée. Cependant, la situation est différente si le vomissement se produit plus d’une heure après la prise, le stiripentol ayant été rapidement absorbé. Dans ce cas, il est considéré qu’une proportion importante de la dose administrée a été absorbée dans l’organisme, depuis le tube digestif. En conséquence, il n’est pas nécessaire d’administrer une nouvelle dose ou d’ajuster la dose suivante.

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Comment prendre les gélules de Diacomit Pour s’assurer que la quantité totale de poudre est prise par le patient, il est préférable de ne pas ouvrir la gélule et de l’avaler entière. Votre enfant doit prendre Diacomit avec des aliments, et JAMAIS quand il est à jeun. Pour ce qui est des aliments et boissons à éviter, lisez la rubrique « Diacomit avec des aliments et boissons » plus haut. Si votre enfant a pris plus de Diacomit qu’il n’aurait dû Contactez le médecin de votre enfant si vous savez ou pensez que votre enfant a pris plus de Diacomit qu'il n’aurait dû. Si vous oubliez de donner Diacomit à votre enfant Il est important que votre enfant prenne Diacomit régulièrement aux mêmes heures chaque jour. Si vous oubliez de lui donner une dose, faites-le dès que vous vous en apercevez, sauf s’il est l’heure de la dose suivante. En ce cas, donnez-lui cette dose suivante comme habituellement. Ne donnez jamais une dose double à votre enfant pour compenser la dose que vous avez oublié de lui donner. Si votre enfant arrête de prendre Diacomit N’interrompez jamais le traitement de votre enfant par Diacomit, sauf si son médecin vous a dit de le faire. Un arrêt brutal du traitement peut provoquer une réaggravation de convulsions. Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables très fréquents (susceptibles de concerner plus d’une personne sur 10) : • diminution de l’appétit, perte de poids (particulièrement en cas d'association à un autre antiépileptique, le valproate de sodium) ; • insomnie, somnolence ; • ataxie (inaptitude à coordonner les mouvements musculaires), hypotonie (faiblesse musculaire), dystonie (contraction musculaire involontaire). Effets indésirables fréquents (susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 10) : • augmentation des concentrations d’enzymes hépatiques, particulièrement en cas d’association aux antiépileptiques carbamazépine et valproate de sodium ; • agressivité, irritabilité, agitation, hyperexcitabilité (excitabilité anormale) ; • troubles du sommeil ; • hyperkinésie (mouvements exagérés) ; • nausées, vomissements ; • faible nombre d’un certain type de globules blancs. Effets indésirables peu fréquents (susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 100) : • vision double en cas d'association avec un autre antiépileptique, la carbamazépine ; • sensibilité à la lumière ; • éruption cutanée, allergie cutanée, urticaire (plaques surélevées rosâtres sur la peau et démangeaisons) ; • fatigue. Effets indésirables rares (susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 1 000) • Diminution du taux de plaquettes dans le sang ; • Résultats anormaux de la fonction hépatique.

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Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) : • Pneumonie (infection des poumons) Afin d’éliminer ces effets indésirables, le médecin de votre enfant peut devoir changer la dose de Diacomit ou de l’un des médicaments concomitants prescrits à votre enfant. Déclaration des effets secondaires Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Diacomit

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. • Ne pas donner Diacomit à votre enfant après la date de péremption indiquée sur l’étiquette après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. • Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Diacomit 100 mg • La substance active est le stiripentol. Chaque gélule contient 100 mg de stiripentol. • Les autres composants de la gélule sont : povidone, glycolate d’amidon sodique et stéarate de magnésium (E470b). • L’enveloppe de la gélule se compose de gélatine, de dioxyde de titane (E171), d’érythrosine (E127) et d’indigotine (E132). • L’encre d’impression contient de la gomme laque (E904) et de l’oxyde de fer noir (E172). Comment se présente Diacomit 100 mg et contenu de l’emballage extérieur La gélule de Diacomit 100 mg est rose et blanche, avec « Diacomit 100 mg » imprimé. Les gélules sont fournies dans des piluliers en plastique contenant 100 gélules et conditionnés dans une boîte en carton. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Biocodex 22 rue des Aqueducs, F-94250 Gentilly, France Tél. : + 33 1 41 24 30 00 - e-mail : medinfo@biocodex.com Fabricant : Biocodex, 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - France

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : AT/BE/BG/CY/DK/EL/ES/FR/HR/HU/IE/IS/IT/LU/MT/NL/NO/PL/PT/SE/SI Biocodex 22 rue des Aqueducs - F-94250 Gentilly Франция / Γαλλία / France / Francia / Franciaország / Frakkland / Francija / Franza / Frankrijk/ Francja / Frankrike Tél/Tel/Teл/Τηλ/Sími : + 33 (0)1 41 24 30 00 e-mail : medinfo@biocodex.com CZ Desitin Pharma spol. s r.o Opletalova 25 11121 Prague 1 Czech Republic Tel: 00420-2-222 45 375 e-mail: desitin@desitin.cz DE Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Germany Tel: +49 (0)40 59101 525 e-mail: epi.info@desitin.de EE Biocodex OÜ Väike-Paala 1 11415 Tallinn Estonia Tel: +372 605 6014 e-mail: info@biocodex.ee FI Biocodex Oy Metsänneidonkuja 4 02130 Espoo Finland Tel: +358 9 329 59100 e-mail: info@biocodex.fi LT Biocodex UAB Savanorių av. 349 LT-51480 Kaunas Lithuania Tel: +370 37 408681 e-mail: info@biocodex.lt

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LV Biocodex SIA Kalniņi A, Mārupes nov., Mārupe, LV-2167 Latvia Tel: +371 67 619365 e-mail: info@biocodex.lv RO Desitin Pharma s.r.l Sevastopol street, no 13-17 Diplomat Business Centre, office 102 Sector 1, 010991 Bucharest Romania Tel: 004021-252-3481 e-mail: office@desitin.ro SK Desitin Pharma s.r.o. Trojicné námestie 13 82106 Bratislava Slovakia Tel: 00421-2-5556 38 10 e-mail: desitin@desitin.sk La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement.

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Diacomit 250 mg gélule Diacomit 500 mg gélule

stiripentol Veuillez lire attentivement cette notice avant de donner ce médicament à votre enfant car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien. - Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? : 1. Qu'est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant 3. Comment prendre Diacomit 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5 Comment conserver Diacomit 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé

Le stiripentol, principe actif du Diacomit, appartient à un groupe de médicaments appelés antiépileptiques. Il est utilisé en association au clobazam et au valproate (autres médicaments antiépileptiques) pour le traitement d’une forme d’épilepsie qui atteint des enfants, appelée épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (syndrome de Dravet). Le médecin a prescrit ce médicament afin de mieux traiter l’épilepsie de votre enfant.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant

Votre enfant ne doit JAMAIS prendre Diacomit • s’il est allergique au stiripentol ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés à la rubrique 6). • s’il a présenté des crises de délire (état mental avec confusion, excitation, agitation et

hallucinations). Avertissements et précautions

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Adressez-vous au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien avant de lui donner Diacomit : • Si votre enfant a des troubles du rein ou du foie. • Le fonctionnement du foie de votre enfant doit être évalué avant de commencer le traitement par Diacomit et réévalué tous les 6 mois. • La numération-formule sanguine de votre enfant doit être évaluée avant de commencer le traitement par Diacomit et doit être réévaluée tous les 6 mois. • En raison des effets indésirables gastro-intestinaux fréquents avec le traitement associant Diacomit au clobazam et au valproate de sodium, tels qu’anorexie, perte de l’appétit, vomissements, la taille et le poids de votre enfant doivent être étroitement surveillés. Autres médicaments et Diacomit Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a récemment pris ou pourrait prendre tout autre médicament. Informez votre médecin si votre enfant prend l’un des médicaments suivants : médicaments contenant : - cisapride (utilisé afin de traiter les régurgitations nocturnes) ; - pimozide (utilisé pour le traitement des manifestations du syndrome de Gilles de la Tourette, par exemple crises verbales et mouvements répétés et incontrôlés) ; - ergotamine (utilisée pour le traitement de la migraine) ; - dihydroergotamine (utilisée afin de réduire les signes et symptômes de diminution des capacités mentales dus au vieillissement) ; - halofantrine (médicament contre le paludisme) ; - quinidine (utilisée pour le traitement des troubles du rythme cardiaque) ; - bépridil (utilisé pour le traitement de l’angine de poitrine) ; - ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (utilisés afin de prévenir le rejet d’une greffe de foie, de rein ou de cœur) ; - statines (simvastatine ou atorvastatine, utilisées afin de réduire la quantité de cholestérol dans le sang). - antiépileptiques contenant : phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, diazépam. - médicaments contenant : midazolam ou triazolam (médicaments utilisés afin de réduire l’anxiété et l’insomnie ; associés à Diacomit, ils peuvent rendre votre enfant très somnolent). chlorpromazine (utilisée pour le traitement de maladies mentales, psychoses par exemple). - Si votre enfant prend des médicaments contenant : caféine (cette substance agit sur la vigilance) ou théophylline (cette substance est utilisée en cas d'asthme). Leur association à Diacomit doit être évitée car leur concentration sanguine peut augmenter, aboutissant à des troubles digestifs, une accélération des battements du cœur et une insomnie. • Si votre enfant prend des médicaments métabolisés par certains enzymes hépatiques : – citalopram (utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs) ; – oméprazole (utilisé en cas d’ulcère gastrique) ; – inhibiteurs des protéases du VIH (utilisé dans le traitement du VIH) ; – astémizole, chlorphéniramine (antihistaminiques) ; – antagonistes des canaux calciques (utilisés dans le traitement de l’angor ou des troubles du rythme cardiaque) ; – contraceptifs oraux ; – propranolol, carvedilol, timolol (utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle) ; – fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine (antidépresseurs) ; – halopéridol (antipsychotique) ; – codéine, dextrométhorphane, tramadol (utilisés dans le traitement de la douleur).

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Diacomit avec des aliments et boissons NE DONNEZ PAS Diacomit avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (par exemple cola, chocolat, café, thé et boissons énergétiques). Grossesse et allaitement Si votre enfant est enceinte ou allaite, si vous pensez que votre enfant peut être enceinte ou planifie une grossesse, demandez conseil à son médecin avant de prendre ce médicament. Un traitement antiépileptique efficace ne doit JAMAIS être arrêté lors d’une grossesse. L’allaitement n’est pas recommandé lors d’un traitement par ce médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ce médicament peut rendre votre enfant somnolent. En ce cas, votre enfant ne doit utiliser aucun outil ou machine ni monter à bicyclette ou conduire un véhicule. Vérifiez avec le médecin de votre enfant. Diacomit contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par gélule, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Diacomit

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en cas de doute. Dose La dose est adaptée par le médecin en fonction de l’âge, du poids et de l’état de votre enfant. Elle est généralement de 50 mg par kilogramme de poids corporel et par jour. Quand prendre Diacomit Votre enfant doit prendre Diacomit deux ou trois fois par jour à intervalles réguliers, de la façon indiquée par son médecin : par exemple le matin, à midi et le soir, pour couvrir la journée et la nuit. Adaptation de la dose Les augmentations de la dose doivent être progressives et effectuées sur plusieurs semaines tout en réduisant la dose du ou des autre(s) antiépileptique(s). Le médecin de votre enfant vous indiquera la nouvelle dose du ou des autres antiépileptique(s). Si vous avez l’impression que l’effet de Diacomit est trop fort ou trop faible, parlez-en au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien. Le médecin adaptera la dose en fonction de la situation de votre enfant. En cas de survenue d’un quelconque effet indésirable, veuillez consulter le médecin de votre enfant car il devra alors peut-être ajuster la dose de ce médicament ou des autres antiépileptiques. Il existe de légères différences entre Diacomit gélule et poudre pour suspension buvable. Si votre enfant rencontre une quelconque difficulté lors du remplacement des gélules par de la poudre pour suspension buvable ou vice versa, informez-en votre médecin. Le changement entre gélule et formulation en poudre doit être fait sous surveillance du médecin de votre enfant. En cas de vomissement dans les minutes qui suivent la prise, il est considéré que le médicament n’a pas été absorbé et qu’une nouvelle dose doit être donnée. Cependant, la situation est différente si le vomissement se produit plus d’une heure après la prise, le stiripentol ayant été rapidement absorbé.

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Dans ce cas, il est considéré qu’une proportion importante de la dose administrée a été absorbée dans l’organisme, depuis le tube digestif. En conséquence, il n’est pas nécessaire d’administrer une nouvelle dose ou d’ajuster la dose suivante. Comment prendre les gélules de Diacomit Pour s’assurer que la quantité totale de poudre soit prise par le patient, il est préférable de ne pas ouvrir la gélule et de l’avaler entière. Votre enfant doit prendre Diacomit avec des aliments, et JAMAIS quand il est à jeun. Pour ce qui est des aliments et boissons à éviter, lisez la rubrique « Diacomit avec des aliments et boissons » plus haut. Si votre enfant a pris plus de Diacomit qu’il n’aurait dû Contactez le médecin de votre enfant si vous savez ou pensez que votre enfant a pris plus de Diacomit qu'il n’aurait dû. Si vous oubliez de donner Diacomit à votre enfant Il est important que votre enfant prenne Diacomit régulièrement aux mêmes heures chaque jour. Si vous oubliez de lui donner une dose, faites-le dès que vous vous en apercevez, sauf s’il est l’heure de la dose suivante. En ce cas, donnez-lui cette dose suivante comme habituellement. Ne donnez jamais une dose double à votre enfant pour compenser la dose que vous avez oublié de lui donner. Si votre enfant arrête de prendre Diacomit N’interrompez jamais le traitement de votre enfant par Diacomit, sauf si son médecin vous a dit de le faire. Un arrêt brutal du traitement peut provoquer une réaggravation de convulsions. Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables très fréquents (susceptibles de concerner plus d’une personne sur 10) : • diminution de l’appétit, perte de poids (particulièrement en cas d'association à un autre antiépileptique, le valproate de sodium) ; • insomnie, somnolence ; • ataxie (inaptitude à coordonner les mouvements musculaires), hypotonie (faiblesse musculaire), dystonie (contraction musculaire involontaire). Effets indésirables fréquents (susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 10) : • augmentation des concentrations d’enzymes hépatiques, particulièrement en cas d’association aux antiépileptiques carbamazépine et valproate de sodium ; • agressivité, irritabilité, agitation, hyperexcitabilité (excitabilité anormale) ; • troubles du sommeil ; • hyperkinésie (mouvements exagérés) ; • nausées, vomissements ; • faible nombre d’un certain type de globules blancs. Effets indésirables peu fréquents (susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 100) : • vision double en cas d'association avec un autre antiépileptique, la carbamazépine ; • sensibilité à la lumière ; • éruption cutanée, allergie cutanée, urticaire (plaques surélevées rosâtres sur la peau et démangeaisons) ; • fatigue.

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Effets indésirables rares (susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 1 000) • Diminution du taux de plaquettes dans le sang ; • Résultats anormaux de la fonction hépatique. Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) : • Pneumonie (infection des poumons) Afin d’éliminer ces effets indésirables, le médecin de votre enfant peut devoir changer la dose de Diacomit ou de l’un des médicaments concomitants prescrits à votre enfant. Déclaration des effets secondaires Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Diacomit

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. • Ne pas donner Diacomit à votre enfant après la date de péremption indiquée sur l’étiquette après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. • Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Diacomit 250 mg • La substance active est le stiripentol. Chaque gélule contient 250 mg de stiripentol. • Les autres composants de la gélule sont : povidone, glycolate d’amidon sodique et stéarate de magnésium (E470b). • L’enveloppe de la gélule se compose de gélatine, de dioxyde de titane (E171), d’érythrosine (E127) et d’indigotine (E132). • L’encre d’impression contient de la gomme laque (E904) et de l’oxyde de fer noir (E172). Ce que contient Diacomit 500 mg • La substance active est le stiripentol. Chaque gélule contient 500 mg de stiripentol. • Les autres composants de la gélule sont : povidone, glycolate d’amidon sodique et stéarate de magnésium (E470b). • L’enveloppe de la gélule se compose de gélatine et de dioxyde de titane (E171). • L’encre d’impression contient de la gomme laque (E904) et de l’oxyde de fer noir (E172). Comment se présente Diacomit 250 mg et contenu de l’emballage extérieur La gélule de Diacomit 250 mg est rose, avec « Diacomit 250 mg » imprimé. Les gélules sont fournies dans des piluliers en plastique contenant 30, 60 ou 90 gélules et conditionnés dans une boîte en carton. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Comment se présente Diacomit 500 mg et contenu de l’emballage extérieur La gélule de Diacomit 500 mg est blanche, avec « Diacomit 500 mg » imprimé.

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Les gélules sont fournies dans des piluliers en plastique contenant 30, 60 ou 90 gélules et conditionnés dans une boîte en carton. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Diacomit est également disponible en sachets de 250 et 500 mg de poudre pour suspension buvable. Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Biocodex 22 rue des Aqueducs, F-94250 Gentilly, France Tél. : + 33 1 41 24 30 00 - e-mail : medinfo@biocodex.com Fabricant : Biocodex, 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - France Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : AT/BE/BG/CY/DK/EL/ES/FR/HR/HU/IE/IS/IT/LU/MT/NL/NO/PL/PT/SESI Biocodex 22 rue des Aqueducs - F-94250 Gentilly Франция / Γαλλία / France / Francia / Franciaország / Frakkland / Francija / Franza / Frankrijk/ Francja / Frankrike Tél/Tel/Teл/Τηλ/Sími : + 33 (0)1 41 24 30 00 e-mail : medinfo@biocodex.com CZ Desitin Pharma spol. s r.o Opletalova 25 11121 Prague 1 Czech Republic Tel: 00420-2-222 45 375 e-mail: desitin@desitin.cz DE Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Germany Tel: +49 (0)40 59101 525 e-mail: epi.info@desitin.de EE Biocodex OÜ Väike-Paala 1 11415 Tallinn Estonia Tel: +372 605 6014 e-mail: info@biocodex.ee FI

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Biocodex Oy Metsänneidonkuja 4 02130 Espoo Finland Tel: +358 9 329 59100 e-mail: info@biocodex.fi LT Biocodex UAB Savanorių av. 349 LT-51480 Kaunas Lithuania Tel: +370 37 408681 e-mail: info@biocodex.lt LV Biocodex SIA Kalniņi A, Mārupes nov., Mārupe, LV-2167 Latvia Tel: +371 67 619365 e-mail: info@biocodex.lv RO Desitin Pharma s.r.l Sevastopol street, no 13-17 Diplomat Business Centre, office 102 Sector 1, 010991 Bucharest Romania Tel: 004021-252-3481 e-mail: office@desitin.ro SK Desitin Pharma s.r.o. Trojicné námestie 13 82106 Bratislava Slovakia Tel: 00421-2-5556 38 10 e-mail: desitin@desitin.sk La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement.

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Diacomit 250 mg poudre pour suspension buvable en sachet Diacomit 500 mg poudre pour suspension buvable en sachet

stiripentol

Veuillez lire attentivement cette notice avant de donner ce médicament à votre enfant car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d'autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien. - Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Dans cette notice ? : 1. Qu'est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant 3. Comment prendre Diacomit 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5 Comment conserver Diacomit 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Diacomit et dans quels cas est-il utilisé

Le stiripentol, principe actif du Diacomit, appartient à un groupe de médicaments appelés antiépileptiques. Il est utilisé en association au clobazam et au valproate (autres médicaments antiépileptiques) pour le traitement d’une forme d’épilepsie qui atteint des enfants, appelée épilepsie myoclonique sévère du nourrisson (syndrome de Dravet). Le médecin a prescrit ce médicament afin de mieux traiter l’épilepsie de votre enfant.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de donner Diacomit à votre enfant

Votre enfant ne doit JAMAIS prendre Diacomit • s’il est allergique au stiripentol ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés à la rubrique 6). • s’il a présenté des crises de délire (état mental avec confusion, excitation, agitation et hallucinations). Avertissements et précautions Adressez-vous au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien avant de lui donner Diacomit : • Si votre enfant a des troubles du rein ou du foie. • Le fonctionnement du foie de votre enfant doit être évalué avant de commencer le traitement par Diacomit et réévalué tous les 6 mois. • La numération-formule sanguine de votre enfant doit être évaluée avant de commencer le traitement par Diacomit et doit être réévaluée tous les 6 mois. • En raison des effets indésirables gastro-intestinaux fréquents avec le traitement associant Diacomit au clobazam et au valproate de sodium, tels qu’anorexie, perte de l’appétit, vomissements, la taille et le poids de votre enfant doivent être étroitement surveillés.

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Si votre enfant supporte mal certains ingrédients de Diacomit (par exemple aspartame, glucose ou sorbitol). En ce cas, lisez plus bas « Diacomit contient de l’aspartam, du glucose, du sorbitol et du sodium » Autres médicaments et Diacomit Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a récemment pris ou pourrait prendre tout autre médicament. Informez votre médecin si votre enfant prend l’un des médicaments suivants : - médicaments contenant : - cisapride (utilisé afin de traiter les régurgitations nocturnes) ; - pimozide (utilisé pour le traitement des manifestations du syndrome de Gilles de la Tourette, par exemple crises verbales et mouvements répétés et incontrôlés) ; - ergotamine (utilisée pour le traitement de la migraine) ; - dihydroergotamine (utilisée afin de réduire les signes et symptômes de diminution des capacités mentales dus au vieillissement) ; - halofantrine (médicament contre le paludisme) ; - quinidine (utilisée pour le traitement des troubles du rythme cardiaque) ; - bépridil (utilisé pour le traitement de l’angine de poitrine) ; - ciclosporine, tacrolimus, sirolimus (utilisés afin de prévenir le rejet d’une greffe de foie, de rein ou de cœur) ; - statines (simvastatine ou atorvastatine, utilisées afin de réduire la quantité de cholestérol dans le sang). - antiépileptique contenant : phénobarbital, primidone, phénytoïne, carbamazépine, diazépam. - médicaments contenant : midazolam ou triazolam (médicaments utilisés afin de réduire l’anxiété et l’insomnie ; associés à Diacomit, ils peuvent rendre votre enfant très somnolent). chlorpromazine (utilisée pour le traitement de maladies mentales, psychoses par exemple). - Si votre enfant prend des médicaments contenant : caféine (cette substance agit sur la vigilance) ou théophylline (cette substance est utilisée en cas d’asthme). Leur association à Diacomit doit être évitée car leur concentration sanguine peut augmenter, aboutissant à des troubles digestifs, une accélération des battements du cœur et une insomnie. • Si votre enfant prend des médicaments métabolisés par certains enzymes hépatiques : – citalopram (utilisé dans le traitement des épisodes dépressifs) ; – oméprazole (utilisé en cas d’ulcère gastrique) ; – inhibiteurs des protéases du VIH (utilisé dans le traitement du VIH) ; – astémizole, chlorphéniramine (antihistaminiques) ; – antagonistes des canaux calciques (utilisés dans le traitement de l’angor ou des troubles du rythme cardiaque) ; – contraceptifs oraux ; – propranolol, carvedilol, timolol (utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle) ; – fluoxétine, paroxétine, sertraline, imipramine, clomipramine (antidépresseurs) ; – halopéridol (antipsychotique) ; – codéine, dextrométhorphane, tramadol (utilisés dans le traitement de la douleur). Diacomit avec des aliments et boissons NE DONNEZ PAS Diacomit avec du lait ou des produits laitiers (yaourts, fromages blancs, etc.), une boisson gazeuse, du jus de fruit ou des aliments et boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (par exemple cola, chocolat, café, thé et boissons énergétiques). Grossesse et allaitement Si votre enfant est enceinte ou allaite, si vous pensez que votre enfant peut être enceinte ou planifie une grossesse, demandez conseil à son médecin avant de prendre ce médicament.

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Un traitement antiépileptique efficace ne doit JAMAIS être arrêté lors d’une grossesse. L’allaitement n’est pas recommandé lors d’un traitement par ce médicament. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ce médicament peut rendre votre enfant somnolent. En ce cas, votre enfant ne doit utiliser aucun outil ou machine ni monter à bicyclette ou conduire un véhicule. Vérifiez avec le médecin de votre enfant. Diacomit contient de l’aspartam, du glucose, du sorbitol et du sodium Ce médicament contient 2,5 mg d’aspartam par sachet de 250 mg et 5 mg par sachet de 500 mg. L’aspartam est une source de phénylalanine et peut donc être nocif si vous êtes atteint d’une phénylcétonurie, un désordre génétique rare dans lequel la phénylalanine s’accumule parce que le corps ne peut pas l’éliminer correctement. Ce médicament contient du sorbitol : 2,4 mg par sachet de 250 mg et 4,8 mg par sachet de 500 mg. Le glucose peut être nocif sur les dents. Si le médecin de votre enfant vous a dit que votre enfant ne tolérait pas certains sucres, consultez-le avant de donner ce médicament à votre enfant. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Diacomit

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en cas de doute. Dose La dose est adaptée par le médecin en fonction de l’âge, du poids et de l’état de votre enfant. Elle est généralement de 50 mg par kilogramme de poids corporel et par jour. Quand prendre Diacomit Votre enfant doit prendre Diacomit deux ou trois fois par jour à intervalles réguliers, de la façon indiquée par son médecin : par exemple le matin, à midi et le soir, pour couvrir la journée et la nuit. Adaptation de la dose Les augmentations de la dose doivent être progressives et effectuées sur plusieurs semaines tout en réduisant la dose du ou des autre(s) antiépileptique(s). Le médecin de votre enfant vous indiquera la nouvelle dose du ou des autres antiépileptique(s). Si vous avez l’impression que l’effet de Diacomit est trop fort ou trop faible, parlez-en au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien. Le médecin adaptera la dose en fonction de la situation de votre enfant. En cas de survenue d’un quelconque effet indésirable, veuillez consulter le médecin de votre enfant car il devra alors peut-être ajuster la dose de ce médicament ou des autres antiépileptiques. Il existe de légères différences entre Diacomit gélule et poudre pour suspension buvable. Si votre enfant rencontre une quelconque difficulté lors du remplacement des gélules par de la poudre pour suspension buvable ou vice versa, informez-en votre médecin. Le changement entre gélule et formulation en poudre doit être fait sous surveillance du médecin de votre enfant. En cas de vomissement dans les minutes qui suivent la prise, il est considéré que le médicament n’a pas été absorbé et qu’une nouvelle dose doit être donnée. Cependant, la situation est différente si le vomissement se produit plus d’une heure après la prise, le stiripentol ayant été rapidement absorbé.

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Dans ce cas, il est considéré qu’une proportion importante de la dose administrée a été absorbée dans l’organisme, depuis le tube digestif. En conséquence, il n’est pas nécessaire d’administrer une nouvelle dose ou d’ajuster la dose suivante. Comment prendre Diacomit poudre pour suspension buvable La poudre doit être ajoutée à un verre d’eau puis mélangée et prise immédiatement après ce mélange au cours d’un repas. Votre enfant doit prendre Diacomit avec des aliments, et JAMAIS quand il est à jeun. Pour les aliments et boissons à éviter, lisez la rubrique « Diacomit avec des aliments et boissons » plus haut. Si votre enfant a pris plus de Diacomit qu’il n’aurait dû Contactez le médecin de votre enfant si vous savez ou pensez que votre enfant a pris plus de Diacomit qu'il n’aurait dû. Si vous oubliez de donner Diacomit à votre enfant Il est important que votre enfant prenne Diacomit régulièrement aux mêmes heures chaque jour. Si vous oubliez de lui donner une dose, faites-le dès que vous vous en apercevez, sauf s’il est l’heure de la dose suivante. En ce cas, donnez-lui cette dose suivante comme habituellement. Ne donnez jamais une dose double à votre enfant pour compenser la dose que vous avez oublié de lui donner. Si votre enfant arrête de prendre Diacomit N’interrompez jamais le traitement de votre enfant par Diacomit, sauf si son médecin vous a dit de le faire. Un arrêt brutal du traitement peut provoquer une réaggravation de convulsions. Si vous avez d'autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables très fréquents (susceptibles de concerner plus d’une personne sur 10) : • diminution de l’appétit, perte de poids (particulièrement en cas d'association à un autre antiépileptique, le valproate de sodium) ; • insomnie, somnolence ; • ataxie (inaptitude à coordonner les mouvements musculaires), hypotonie (faiblesse musculaire), dystonie (contraction musculaire involontaire). Effets indésirables fréquents (susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 10) : • augmentation des concentrations d’enzymes hépatiques, particulièrement en cas d’association aux antiépileptiques carbamazépine et valproate de sodium ; • agressivité, irritabilité, agitation, hyperexcitabilité (excitabilité anormale) ; • troubles du sommeil ; • hyperkinésie (mouvements exagérés) ; • nausées, vomissements ; • faible nombre d’un certain type de globules blancs. Effets indésirables peu fréquents (susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 100) : • vision double en cas d'association avec un autre antiépileptique, la carbamazépine ; • sensibilité à la lumière ; • éruption cutanée, allergie cutanée, urticaire (plaques surélevées rosâtres sur la peau et démangeaisons) ; • fatigue. Effets indésirables rares (susceptibles de concerner jusqu’à 1 personne sur 1 000)

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• Diminution du taux de plaquettes dans le sang ; • Résultats anormaux de la fonction hépatique. Effets indésirables de fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles) : • Pneumonie (infection des poumons) Afin d’éliminer ces effets indésirables, le médecin de votre enfant peut devoir changer la dose de Diacomit ou de l’un des médicaments concomitants prescrits à votre enfant. Déclaration des effets secondaires Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en au médecin de votre enfant ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Diacomit

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. • Ne pas donner Diacomit à votre enfant après la date de péremption indiquée sur l’étiquette après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. • Conserver dans le conditionnement original afin de protéger de la lumière. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Diacomit 250 mg • La substance active est le stiripentol. Chaque sachet contient 250 mg de stiripentol. • Les autres composants du sachet sont : povidone, glycolate d’amidon sodique, sirop de glucose anhydre, érythrosine (E127), dioxyde de titane (E171), aspartame (E951), arôme tutti frutti (contient du sorbitol), carmellose sodique et hydroxyéthylcellulose. Ce que contient Diacomit 500 mg • La substance active est le stiripentol. Chaque sachet contient 500 mg de stiripentol. • Les autres composants du sachet sont : povidone, glycolate d’amidon sodique, sirop de glucose anhydre, érythrosine (E127), dioxyde de titane (E171), aspartame (E951), arôme tutti frutti (contient du sorbitol), carmellose sodique et hydroxyéthylcellulose. Comment se présente Diacomit 250 mg et contenu de l’emballage extérieur Ce médicament est une poudre rose pâle conditionnée en sachet. Les boîtes contiennent 30, 60 ou 90 sachets. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Comment se présente Diacomit 500 mg et contenu de l’emballage extérieur Ce médicament est une poudre rose pâle conditionnée en sachet. Les boîtes contiennent 30, 60 ou 90 sachets. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Diacomit est également disponible en gélules à 250 mg et 500 mg pour la voie orale.

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Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché Biocodex,22 rue des Aqueducs – F-94250 Gentilly - France Tel: + 33 1 41 24 30 00 - e-mail: medinfo@biocodex.com Fabricant Biocodex, 1 avenue Blaise Pascal - F-60000 Beauvais - France Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché : AT/BE/BG/CY/DK/EL/ES/FR/HR/HU/IE/IS/IT/LU/MT/NL/NO/PL/PT/SE/SI Biocodex 22 rue des Aqueducs - F-94250 Gentilly Франция / Γαλλία / France / Francia / Franciaország / Frakkland / Francija / Franza / Frankrijk/ Francja / Frankrike Tél/Tel/Teл/Τηλ/Sími : + 33 (0)1 41 24 30 00 e-mail : medinfo@biocodex.com CZ Desitin Pharma spol. s r.o Opletalova 25 11121 Prague 1 Czech Republic Tel: 00420-2-222 45 375 e-mail: desitin@desitin.cz DE Desitin Arzneimittel GmbH Weg beim Jäger 214 D-22335 Hamburg Germany Tel: +49 (0)40 59101 525 e-mail: epi.info@desitin.de EE Biocodex OÜ Väike-Paala 1 11415 Tallinn Estonia Tel: +372 605 6014 e-mail: info@biocodex.ee FI Biocodex Oy Metsänneidonkuja 4 02130 Espoo Finland Tel: +358 9 329 59100 e-mail: info@biocodex.fi LT Biocodex UAB Savanorių av. 349 LT-51480 Kaunas Lithuania Tel: +370 37 408681

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e-mail: info@biocodex.lt LV Biocodex SIA Kalniņi A, Mārupes nov., Mārupe, LV-2167 Latvia Tel: +371 67 619365 e-mail: info@biocodex.lv RO Desitin Pharma s.r.l Sevastopol street, no 13-17 Diplomat Business Centre, office 102 Sector 1, 010991 Bucharest Romania Tel: 004021-252-3481 e-mail: office@desitin.ro SK Desitin Pharma s.r.o. Trojicné námestie 13 82106 Bratislava Slovakia Tel: 00421-2-5556 38 10 e-mail: desitin@desitin.sk La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement.

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CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION

DES TERMES DES AUTORISATIONS DE MISE SUR LE MARCHÉ

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Conclusions scientifiques Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant stiripentol, les conclusions scientifiques du PRAC sont les suivantes: Au vu des données disponibles sur les risques, issues d'essais cliniques et de rapports spontanés, le PRAC considère qu'un lien de causalité entre le stiripentol et la survenue de pneumonies constitue au moins une possibilité raisonnable. Le PRAC a conclu que les informations relatives aux produits contenant du stiripentol devaient être modifiées en conséquence. Après examen de la recommandation du PRAC, le CHMP approuve les conclusions générales du PRAC et les motifs de sa recommandation. Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché Sur la base des conclusions scientifiques relatives au stiripentol, le CHMP estime que le rapport bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant le stiripentol demeure inchangé, sous réserve des modifications proposées des informations sur le produit. Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.

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