POSACONAZOLE AHCL 40 mg/mL, suspension buvable

1

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Posaconazole AHCL 40 mg/mL suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de suspension buvable contient 40 mg de

posaconazole.

Excipient(s) à effet notoire : Ce médicament contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 mL de suspension. Ce médicament contient jusqu’à 5,2 mg de propylène glycol (E1520) pour 5 mL de suspension. Ce médicament contient 11,4 mg de benzoate de sodium (E211) pour 5 mL de suspension. Ce médicament contient jusqu’à 0,114 mg d’acide benzoïque pour 5 mL de suspension

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable

Suspension blanche

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Posaconazole AHCL en suspension buvable est indiqué dans le traitement des infections fongiques suivantes chez l’adulte (voir rubrique 5.1) :

- Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ; - Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients intolérants à l’amphotéricine B ; - Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole ; - Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ; - Candidose oropharyngée : en traitement de première intention chez les patients avec une pathologie sévère ou chez les patients immunodéprimés chez qui une réponse faible à un traitement local est attendue.

Le caractère réfractaire est défini par la progression de l’infection ou l’absence d’amélioration après un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.

Posaconazole AHCL en suspension buvable est également indiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives chez les patients suivants :

- Patients recevant une chimiothérapie d’induction de la rémission pour une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ; - Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon contre l’hôte et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

20

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie. Non-interchangeabilité entre Posaconazole AHCL suspension buvable et posaconazole comprimés ou posaconazole poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.

Posaconazole suspension buvable est uniquement indiqué chez l’adulte (≥ 18 ans).

La suspension buvable n’est interchangeable ni avec le comprimé ni avec la poudre gastro- résistante et solvant pour suspension buvable du fait des différences dans les posologies, les modalités de prise vis-à-vis de la nourriture et les concentrations plasmatiques obtenues. Par conséquent, suivez les recommandations posologiques spécifiques pour chaque formulation.

Posologie Le posaconazole est également disponible en comprimé gastro-résistant de 100 mg, en solution à diluer pour perfusion de 300 mg et en poudre gastro résistante et solvant pour suspension buvable de 300 mg. Posaconazole Accord comprimés fournis généralement des expositions plasmatiques au médicament plus élevées qu’avec posaconazole suspension buvable, à jeun et après un repas. Par conséquent, les comprimés sont la formulation à privilégier par rapport à la suspension buvable pour optimiser les concentrations plasmatiques. La posologie recommandée est décrite dans le Tableau 1.

Tableau 1. Posologie recommandée chez l’adulte selon l’indication

20

polynucléaires neutrophiles au-dessus de 500 cellules par mm3.

Populations particulières

Insuffisance rénale Il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale ait un effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’est recommandée (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Les données limitées de l’effet d’une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont démontré une augmentation de l’exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, mais il ne semble pas qu’un ajustement de dose soit nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d’exposition plasmatique plus élevée.

Population pédiatrique La sécurité d’emploi et l’efficacité de la suspension buvable de posaconazole n’ont pas été établies chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite. Deux autres formulations orales, posaconazole poudre gastro-résistante et solvant pour suspension orale et posaconazole comprimés, sont disponibles pour la population pédiatrique.

Mode d’administration Voie orale La suspension buvable doit être bien agitée avant utilisation. Les flacons présentant un dépôt visible doivent être vigoureusement agités pendant 10 secondes minimum. D'autres formulations contenant du posaconazole sont disponibles sur le marché pour le traitement primaire de l'aspergillose invasive.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant l’allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante lors de l’instauration et pendant la phase de titration de dose du vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité Il n’y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d’autres antifongiques azolés. Il convient d’être prudent lorsque le posaconazole est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité aux autres azolés.

20

Toxicité hépatique Des réactions hépatiques (par exemple, des élévations d’intensité faible à modérée des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement par posaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à l’arrêt du traitement et dans certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées. Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en raison de l’expérience clinique limitée et de la possibilité que les taux plasmatiques de posaconazole puissent être plus élevés chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Surveillance de la fonction hépatique Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués au début et pendant le traitement par posaconazole. L’apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par posaconazole nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l’évolution vers une atteinte hépatique plus sévère. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation biologique de la fonction hépatique (en particulier tests de la fonction hépatique et bilirubine). L’arrêt du posaconazole doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l’apparition d’une atteinte hépatique.

Allongement du QTc Certains azolés ont été associés à l’allongement de l’intervalle QTc. Le posaconazole ne doit pas être administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que : - Allongement du QTc congénital ou acquis - Cardiomyopathie, particulièrement en présence d’une insuffisance cardiaque - Bradycardie sinusale - Présence d’arythmie symptomatique - Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (autres que ceux mentionnés à la rubrique 4.3). Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par posaconazole.

Interactions médicamenteuses Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances particulières au cours d’un traitement avec d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Midazolam et autres benzodiazépines Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoire possible, l’administration concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité absolue. Une adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir rubrique 4.5).

Toxicité avec la vincristine L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves, incluant crises d’épilepsie, neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, et iléus paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives (voir rubrique 4.5).

20

Toxicité avec le vénétoclax L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, dont le posaconazole, avec le vénétoclax, un substrat du CYP3A4, peut augmenter les toxicités du vénétoclax incluant le risque de syndrome de lyse tumorale (SLT) et de neutropénie (voir rubriques 4.3 et 4.5). Se référer au RCP du vénétoclax pour des instructions détaillées.

Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), flucloxacilline, certains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone), éfavirenz et cimétidine Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d’association avec ces médicaments ; par conséquent, l’utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Réaction de photosensibilité Le posaconazole peut augmenter le risque de réaction de photosensibilité. Il convient de conseiller aux patients d’éviter de s’exposer au soleil pendant le traitement sans protection adéquate, telle que des vêtements protecteurs et une crème solaire avec indice de protection solaire élevé.

Troubles gastro-intestinaux Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients présentant des troubles gastro- intestinaux sévères (tel qu’une diarrhée sévère). Les patients présentant une diarrhée sévère ou des vomissements doivent être étroitement surveillés quant à l’apparition d’infections fongiques.

Excipients Propylène glycol Ce médicament contient jusqu’à 5,2 mg de propylène glycol (E1520) pour 5 mL de suspension. Benzoate de sodium Ce médicament contient 11,4 mg de benzoate de sodium (E211) pour 5 mL de suspension. Acide benzoïque Ce médicament contient jusqu’à 0,114 mg d’acide benzoïque (E210) pour 5 mL de suspension. Glucose Ce médicament contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 mL de suspension. Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare) ne doivent pas prendre ce médicament. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour 5 mL de suspension, c’est-à- dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets des autres médicaments sur le posaconazole Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l’origine de l’efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d’élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole. Flucloxacilline La flucloxacilline (un inducteur du CYP450) peut diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole. L’utilisation concomitante de posaconazole et de flucloxacilline doit être évitée,

20

sauf si le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque (voir rubrique 4.4).

Rifabutine La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l’ASC (aire sous la courbe) du posaconazole jusqu’à 57 % et 51 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d’inducteurs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragraphe sur l’effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.

Efavirenz L’éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC du posaconazole de 45 % et 50 %, respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de l’éfavirenz doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Fosamprénavir L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2ème jour puis 400 mg 2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.

Phénytoïne La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC du posaconazole de 41 % et 50 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d’inducteurs similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons Les concentrations plasmatiques de posaconazole (Cmax et ASC) ont été réduites de 39 % lorsque celui-ci a été administré avec la cimétidine (400 mg deux fois par jour) en raison de l’absorption réduite, probablement secondaire à la diminution de la production de l’acide gastrique. L’administration concomitante du posaconazole et des antagonistes des récepteurs H2 doit être évitée si possible. De même, l’administration de 400 mg de posaconazole avec l’ésoméprazole (40 mg par jour) a diminué les valeurs moyennes de la Cmax et l’ASC respectivement de 46 % et 32 %, par rapport à une dose de 400 mg de posaconazole seul. L’administration concomitante de posaconazole avec des inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée si possible.

Nourriture L’absorption du posaconazole est significativement augmentée par la prise de nourriture (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Effets du posaconazole sur d’autres médicaments Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’administration concomitante du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d’exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l’atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l’administration concomitante du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d’être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire. Plusieurs études d’interaction ont été

20

conduites chez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante au posaconazole a été observée, en comparaison aux patients ayant reçus la même dose. L’effet du posaconazole sur les substrats du CYP3A4 chez les patients peut être légèrement inférieur à celui observé chez les volontaires sains, et être variable entre les patients eux-mêmes du fait de l’exposition variable au posaconazole parmi les patients. L’effet de l’administration concomitante avec le posaconazole sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient, à moins que le posaconazole ne soit administré d’une manière strictement standardisée avec la nourriture, la nourriture ayant un effet important sur l’exposition au posaconazole (voir rubrique 5.2).

Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4) L’administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L’administration concomitante peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).

Alcaloïdes de l’ergot de seigle Le posaconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l’ergotisme. L’administration concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine, lovastatine, et atorvastatine) Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).

Vinca-alcaloïdes La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple, vincristine et vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives.

Rifabutine Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur l’effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à l’élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.

Sirolimus L’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L’effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d’une exposition au posaconazole variable selon les patients. L’administration concomitante du posaconazole avec le sirolimus n’est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment de l’initiation du traitement par le posaconazole avec une

20

surveillance très fréquente des concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l’initiation, pendant la coadministration, et à l’arrêt du traitement par le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l’ASC est modifié lors de l’administration concomitante avec le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.

Ciclosporine Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lors d’essais cliniques d’efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de leucoencéphalopathie, ont été rapportés. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple, administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

Tacrolimus Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant l’hospitalisation et/ou l’arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d’efficacité. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Inhibiteurs de la protéase du VIH Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir (300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivement. L’ajout du posaconazole au traitement avec l’atazanavir ou avec l’atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole.

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4 Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l’exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse (0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d’une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmenté

20

la Cmax et l’ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à 8- 10 heures approximativement pendant la co-administration.

En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé des ajustements de doses lorsque le posaconazole est administré simultanément à une benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine) Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.

Digoxine L’administration d’autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l’arrêt du traitement par le posaconazole.

Sulfonylurées Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l’administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients diabétiques. Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne L’ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4, l’administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut conduire à une augmentation de l’exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité (en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin, des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.

Vénétoclax Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l’administration concomitante de 300 mg de posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours chez 12 patients, a augmenté la Cmax du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l’ASC de 1,9 fois et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4). Se référer au RCP du vénétoclax.

Population pédiatrique Les études d'interaction n’ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le fœtus.

Allaitement Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). L’excrétion du

20

posaconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.

Fertilité Le posaconazole n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu’à 180 mg/kg (1,7 fois les concentrations plasmatiques obtenues à l’état d’équilibre avec un schéma de 400 mg deux fois par jour chez les volontaires sains) ou des rats femelles jusqu’à la dose de 45 mg/kg (2,2 fois avec un schéma de 400 mg deux fois par jour). Il n’existe pas d’expérience clinique évaluant l’impact du posaconazole sur la fertilité chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés avec l’utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des précautions doivent être prises.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d’emploi du posaconazole en suspension buvable a été évaluée chez plus de 2 400 patients et volontaires sains au cours des études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés incluaient nausées, vomissements, diarrhée, pyrexie et augmentation de la bilirubine.

Tableau des effets indésirables Au sein des classes de systèmes d’organe, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables par classe de systèmes d’organes et par fréquence rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la commercialisation.*

20

20

Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent : troubles menstruels Rare : douleur mammaire Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fréquent : pyrexie (fièvre), asthénie, fatigue Peu fréquent : œdème, douleurs, frissons, malaise, gêne thoracique, intolérance au médicament, sensation de nervosité, inflammation des muqueuses Rare : œdème de la langue, œdème facial Investigations Peu fréquent : modifications des taux de médicaments, diminution du taux de phosphore dans le sang, radiographie thoracique anormale * Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro- résistants, la solution à diluer pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. § Voir rubrique 4.4.

Description de certains effets indésirables Affections hépatobiliaires Depuis la commercialisation de la suspension buvable de posaconazole, des cas d’atteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension buvable jusqu’à 1 600 mg/jour n’ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n’a été noté par l’investigateur.

Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés de triazole et de tétrazole , code ATC : J02AC04

Mécanisme d’action Le posaconazole inhibe l’enzyme lanostérol 14α-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol. Microbiologie Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida species (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C.

20

famata,C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l’efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes. Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur significativité clinique est inconnue. Dans une étude de surveillance de > 3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des champignons non-Aspergillus ont montré in vitro les concentrations minimales inhibitrices (CMI) suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L ; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n =65) de 2 mg/L ; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de 1 mg/L.

Résistance Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l’acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Valeurs des seuils épidémiologiques (epidemiological cut-off ECOFF) pour les différentes espèces d’Aspergillus. Les valeurs des seuils épidémiologiques pour le posaconazole, qui distinguent la population de type sauvage des isolats ayant une résistance acquise, ont été déterminées selon la méthodologie de l’European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Valeurs des seuils épidémiologiques établies par l’EUCAST : - Aspergillus flavus : 0,5 mg/L - Aspergillus fumigatus : 0,5 mg/L - Aspergillus nidulans : 0,5 mg/L - Aspergillus niger : 0,5 mg/L - Aspergillus terreus : 0,25 mg/L

Les données sont actuellement insuffisantes pour définir les concentrations critiques pour les différentes espèces d’Aspergillus. Les valeurs des seuils épidémiologiques (ECOFF) ne sont pas équivalentes aux concentrations critiques.

Concentrations critiques Seuils des tests de sensibilité Les critères d’interprétation des concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour les tests de sensibilité ont été établis par le Comité européen des antibiogrammes (EUCAST) pour posaconazole et sont énumérés ci-dessous: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Association avec d’autres médicaments antifongiques L’utilisation d’association de traitements antifongiques ne doit diminuer ni l’efficacité du posaconazole ni celle des autres traitements ; cependant, il n’y a actuellement aucune preuve clinique que l’association de traitements ne conduise à un bénéfice supplémentaire.

Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques Une corrélation entre l’exposition totale du médicament divisée par la CMI (ASC/CMI) et les résultats cliniques a été observée. Le rapport critique pour des sujets ayant des infections à Aspergillus était ~ 200. Il est particulièrement important de s’assurer que les taux plasmatiques maximaux soient atteints chez les patients infectés par Aspergillus (voir rubriques 4.2 et 5.2 sur les schémas de doses recommandées et les effets de la nourriture sur l’absorption).

Expérience clinique

20

Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole

Aspergillose invasive La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évalué pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B (formulations liposomales comprises) ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements chez des patients traités en dernière ligne (étude 0041). Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d’un groupe contrôle externe issu d’une revue rétrospective de dossiers médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. La plupart des cas d’aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).

Comme indiqué dans le tableau 3, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans le groupe externe. Cependant, il ne s’agissait pas d’une étude prospective, randomisée, contrôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.

Tableau 3. Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pour l’aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe

mycologiquement Espèces d’Aspergillus1 34/76 (45 %) 19/74 (26 %) A. fumigatus 12/29 (41 %) 12/34 (35 %) A. flavus 10/19 (53 %) 3/16 (19 %) A. terreus 4/14 (29 %) 2/13 (15 %) A. niger 3/5 (60 %) 2/7 (29 %) 1 Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues Espèces de Fusarium 11 patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu’à 212 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.

Chromoblastomycose/Mycétome 9 patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu’à 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.

Coccidioïdomycose 11 patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu’à 460 jours.

Traitement de la candidose oropharyngée sensible aux azolés Une étude randomisée contrôlée, avec investigateur en aveugle, a été menée chez des patients infectés par le VIH présentant une candidose oropharyngée sensible aux azolés (chez la plupart des patients,C. albicans avait été isolé à l’inclusion). Le critère principal d’efficacité était le taux

20

de succès clinique (défini comme guérison ou amélioration) après 14 jours de traitement. Des patients ont été traités avec la suspension buvable de posaconazole ou de fluconazole (le posaconazole et le fluconazole ont été administrés aux doses suivantes : 100 mg deux fois par jour le premier jour suivi de 100 mg une fois par jour pendant 13 jours).

Les taux de réponse cliniques de cette étude sont présentés dans le Tableau 4 ci-dessous. Cette étude montre que le posaconazole est non-inférieur au fluconazole sur les taux de succès cliniques à J 14 ainsi que 4 semaines après la fin du traitement.

Tableau 4. Taux de succès cliniques dans les candidoses oropharyngées

Critère d’évaluation Posaconazole Fluconazole Taux de succès clinique à J 14 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160) Taux de succès clinique 4 semaines après la fin du traitement 68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136) Le taux de succès clinique a été défini comme le nombre de cas présentant une réponse clinique (guérison ou amélioration) divisé par le nombre total de cas pris en compte dans l’analyse.

Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899) Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

L’étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contre l’hôte (GVH). Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours). La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l’étude une GVH aiguë de stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.

L’étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solution buvable d’itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente (435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l’itraconazole.

Dans les deux études en prophylaxie, l’aspergillose était l’infection survenue sous prophylaxie la plus fréquente. Voir les Tableaux 5 et 6 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d’infections à Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.

Tableau 5. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.

20

Période d’évaluation prédéterminéec 1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS=posaconazole. a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316). b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise

du médicament étudié plus 7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours. c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la

randomisation ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111. d : Tous les patients randomisés e : Tous les patients traités

Tableau 6. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.

Pendant la période de traitementb 1899d 2/304 (1) 20/298 (7) 316e 3/291 (1) 17/288 (6) Période d’évaluation prédéterminéec 1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS= posaconazole. a : FLU/ITZ (1899) ; FLU (316). b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise

du médicament étudié plus 7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours. c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la

randomisation ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111. d : Tous les patients randomisés. e : Tous les patients traités.

Dans l’étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l’analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFIs (p = 0,0209).

Dans l’étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la proportion des décès liés à l’IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).

Population pédiatrique Aucune dose de posaconazole en suspension buvable ne peut être recommandée pour les patients pédiatriques. Cependant, la sécurité d’emploi et l’efficacité d’autres formulations de posaconazole (Posaconazole poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable ; Posaconazole solution à diluer pour perfusion) ont été établies chez les patients pédiatriques de 2 ans à moins de 18 ans. Se référer à leurs RCP pour plus d’informations.

Evaluation de l’électrocardiogramme Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés avant et pendant l’administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés

20

de 18 à 85 ans. Aucun changement clinique significatif de l’intervalle moyen QTc (Fridericia) n’a été observé par rapport à la visite initiale.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Le posaconazole est absorbé avec un Tmax médian de 3 heures (chez les patients alimentés). La pharmacocinétique du posaconazole est linéaire suivant l’administration d’une dose unique et de doses multiples jusqu’à 800 mg lorsque le traitement est administré avec un repas riche en graisse. Il n’a pas été observé d’augmentation supplémentaire de l’exposition à des doses journalières supérieures à 800 mg chez des patients et des volontaires sains. À jeun, l’ASC a augmenté en moindre proportion au-delà de la dose de 200 mg. Chez les volontaires sains à jeun, le fractionnement de la dose journalière totale (800 mg) en 200 mg quatre fois par jour comparé à 400 mg deux fois par jour, a montré une augmentation de l’exposition du posaconazole de 2,6 fois.

Effet de la nourriture sur l’absorption orale chez les volontaires sains L’absorption de posaconazole est significativement augmentée, avec une Cmax et une ASC augmentées respectivement d’environ 330 % et 360 %, lorsque le posaconazole 400 mg (une fois par jour) est administré pendant ou immédiatement après un repas riche en graisse (~50 grammes de graisse) par rapport à l’administration avant un repas. L’ASC du posaconazole est 4 fois supérieure quand il est administré avec un repas riche en graisse (~50 grammes de graisse) et environ 2,6 fois supérieure quand il est administré avec un repas pauvre en graisse ou avec un complément nutritionnel (14 grammes de graisse) par rapport à une administration à jeun (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Distribution Le posaconazole est lentement absorbé et lentement éliminé avec un large volume apparent de distribution (1 774 l) et il est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation Le posaconazole n’a aucun métabolite principal circulant et ses concentrations sont peu susceptibles d’être modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. Parmi les métabolites circulants du posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces représente approximativement 17 % de la dose administrée radiomarquée.

Elimination Le posaconazole est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t½) de 35 heures (de 20 à 66 heures). Après administration de 14C-posaconazole, la radioactivité a été principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d’élimination mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la molécule mère). L’état d’équilibre est atteint dans les 7 à 10 jours suivant l’administration en doses multiples.

Pharmacocinétique dans les populations spécifiques Enfants (< 18 ans) Suite à l’administration de 800 mg par jour de posaconazole en dose fractionnée pour le traitement des infections fongiques invasives, les concentrations plasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/mL) étaient similaires aux concentrations de 194 patients âgés de 18 à 64 ans (817 ng/mL). De même, dans les études en prophylaxie, la concentration moyenne de posaconazole (Cmoy) à l’état d’équilibre était comparable parmi dix adolescents (âgés de 13 à 17 ans) à la Cmoy observée chez l’adulte (≥ 18 ans). Dans une étude chez 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans, traités avec des doses de suspension buvable de posaconazole allant jusqu’à 18 mg/kg/jour réparties en 3 fois par jour, environ 50 % ont atteint la cible prédéfinie (Cmoy au jour 7 entre 500 ng/mL et 2 500 ng/mL).

20

En général, les expositions tendaient à être plus élevées chez les patients les plus âgés (de 7 ans à moins de 18 ans) que chez les patients plus jeunes (de 2 ans à moins de 7 ans).

Genre La pharmacocinétique du posaconazole est comparable chez les hommes et les femmes.

Personnes âgées Une augmentation de la Cmax (26 %) et de l’ASC (29 %) a été observée chez les sujets âgés (24 sujets  65 ans) par rapport aux sujets plus jeunes (24 sujets âgés de 18 à 45 ans). Cependant, dans les études cliniques d’efficacité, le profil de sécurité d’emploi du posaconazole entre les patients jeunes et les patients âgés était similaire.

Origine ethnique Il y a une légère diminution (16 %) de l’ASC et de la Cmax de la suspension buvable de posaconazole chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d’emploi du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.

Poids Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant > 120 kg, la Cmoy est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50 kg, la Cmoy est augmentée de 19 %. Il est donc suggéré de surveiller étroitement le développement d’une infection fongique chez les patients pesant plus de 120 kg.

Insuffisance rénale Après administration d’une dose unique de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance rénale faible ou modérée (n=18, Clcr ≥ 20 mL/min/1,73 m2) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise. Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Clcr < 20 mL/min/1,73 m2), l’ASC du posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient de variation)] comparée à d’autres groupes d’insuffisance rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d’élimination du posaconazole n’est pas rénale, il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale sévère ait d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’est recommandée. Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse.

Insuffisance hépatique Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée (classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh) (6 par groupe), l’ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l’ASC des sujets du groupe contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de posaconazole libre n’ont pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu’il y ait une plus grande augmentation de l’exposition au posaconazole libre que les 60 % d’augmentation observés dans l’ASC totale. La demi- vie d’élimination (t1/2) a été prolongée d’environ 27 heures à ~ 43 heures dans les groupes respectifs. Aucune dose d’ajustement n’est recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à sévère mais il convient d’être prudent en raison du risque d’exposition plasmatique accrue.

5.3 Données de sécurité préclinique

Comme observé avec d’autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l’inhibition de la synthèse de l’hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme.

La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée ≥ 3 mois avec

20

des expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme. Ceci n’a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de 12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a été observé sur le système nerveux, central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.

Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d’un potentiel de modifications fonctionnelles chez l’homme.

Aucun effet sur l’électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n’a été observé dans l’étude pharmacologique de sécurité de doses chez le singe à une exposition systémique 4,6 fois supérieure aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme. L’échocardiographie n’a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l’étude pharmacologique de sécurité chez le rat à une exposition systémique 1,4 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu’à 29 mm Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 1,4 et 4,6 fois supérieure respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques chez l’homme.

Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme, le posaconazole provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques. Comme observés avec d’autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.

Le posaconazole n’est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Hydroxystéarate de macrogolglycérol Citrate de sodium dihydraté Acide citrique monohydraté Émulsion de siméticone (contenant du polydiméthylsiloxane, du tristéarate de polyéthylène glycol sorbitane, de la méthylcellulose, du gel de silice, du stéarate de polyéthylène glycol, de l’acide sorbique (E200), de l’acide benzoïque (E210) et de l’acide sulfurique (E153)) Gomme xanthane (E415) Benzoate de sodium (E211) Glucose liquide Glycérol (E422) Dioxyde de titane (E171) Arôme de fraise (contenant du propylène glycol) Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

30 mois

20

Après première ouverture du flacon : 30 jours

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Le conditionnement primaire est un flacon en verre ambré de type III fermé par un bouchon en polypropylène sécurité enfant et inviolable. Le flacon rempli et hermétiquement fermé est conditionné dans une boîte en carton contenant également une cuillère (2,5 mL et 5 mL) pour la distribution et l’administration de la suspension.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas de précautions particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Est, 6a planta, Barcelona, 08039 Barcelone, Espagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1380/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 juillet 2019 Date du dernier renouvellement : 09 avril 2024

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

20

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

22

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice POLOGNE Laboratori Fundacio Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca 08040 Barcelone ESPAGNE Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 MALTE

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

- Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

- Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

23

24

A. ÉTIQUETAGE

25

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CARTON EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Posaconazole AHCL 40 mg/mL suspension buvable posaconazole

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque mL contient 40 mg de posaconazole.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du glucose, du benzoate de sodium (E211), de l’acide benzoïque (E210) et du propylène glycol (E1520). Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Suspension buvable. 105 mL Cuillère-mesure

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Bien agiter avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Posaconazole AHCL suspension buvable et Posaconazole comprimés NE sont PAS interchangeables.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Tout produit doit être éliminé 30 jours après ouverture du flacon.

26

Date d’ouverture :

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n, Edifici Et, 6a planta, Barcelona, 08039 Barcelone, Espagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1380/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Posaconazole AHCL

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

27

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Posaconazole AHCL 40 mg/mL suspension buvable posaconazole

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque mL 40 mg de posaconazole.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du glucose, du benzoate de sodium (E211), de l’acide benzoïque (E210) et du propylène glycol (E1520). Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Suspension buvable 105 mL

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Bien agiter avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Tout produit doit être éliminé 30 jours après ouverture du flacon.

28

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Accord Healthcare S.L.U.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1380/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

29

B. NOTICE

30

Posaconazole AHCL 40 mg/mL suspension buvable

posaconazole

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Posaconazole AHCL et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Posaconazole AHCL 3. Comment prendre Posaconazole AHCL 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Posaconazole AHCL 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Posaconazole AHCL et dans quel cas est-il utilisé

Posaconazole AHCL contient une substance active appelée posaconazole. Il appartient au groupe des médicaments appelés « antifongiques ». Il est utilisé pour prévenir et traiter différentes infections fongiques.

Ce médicament agit en tuant ou en empêchant la croissance de certains types de champignons, responsables d’infections.

Posaconazole AHCL peut être utilisé chez l'adulte pour traiter les infections fongiques suivantes lorsque les autres médicaments antifongiques n’ont pas eu d’effet ou que vous avez dû les arrêter : - infections dues à des champignons de la famille Aspergillus qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement par des médicaments antifongiques tels que l’amphotéricine B ou l’itraconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés ; - infections dues à des champignons de la famille Fusarium qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement par l’amphotéricine B ou quand l’amphotéricine B a dû être arrêtée ; - infections dues à des champignons qui entraînent des maladies appelées « chromoblastomycose » et « mycétome » qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement avec l’itraconazole ou lorsque l’itraconazole a dû être arrêté ; - infections dues à un champignon appelé Coccidioides qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement avec un ou plusieurs médicaments tels que l’amphotéricine B, l’itraconazole ou le fluconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés ; - infections de la bouche ou de la gorge (connues sous le nom de « muguet ») dues à des champignons appelés Candida, qui n’ont pas été traitées auparavant.

Ce médicament peut également être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez des adultes à haut risque de développer une infection fongique, tels que : - les patients dont le système immunitaire est affaibli par une chimiothérapie pour une « leucémie myéloïde aiguë » (LMA) ou un « syndrome myélodysplasique » (SMD) - les patients sous traitement immunosuppresseur à haute dose suite à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

31

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Posaconazole AHCL

Ne prenez jamais Posaconazole AHCL : - si vous êtes allergique au posaconazole ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous prenez : de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine, de la quinidine, tout médicament contenant des « alcaloïdes de l’ergot de seigle » tel que l’ergotamine ou la dihydroergotamine ou une « statine » telle que la simvastatine, l’atorvastatine ou la lovastatine. - si vous venez de commencer à prendre du vénétoclax ou si votre dose de vénétoclax est augmentée progressivement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Ne prenez pas Posaconazole AHCL si l’un de ces cas vous concerne. Si vous n’êtes pas sûr parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Posaconazole AHCL.

Consultez la rubrique « Autres médicaments et Posaconazole AHCL » ci-dessous pour plus d’informations y compris des informations sur les autres médicaments pouvant interagir avec Posaconazole AHCL.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Posaconazole AHCL si vous : - avez eu une réaction allergique à un autre médicament antifongique, tel que le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole ou le voriconazole ; - avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Vous pouvez avoir besoin de dosages sanguins pendant que vous prenez ce médicament ; - développez une diarrhée sévère ou des vomissements, car ces symptômes peuvent limiter l’efficacité de ce médicament ; - avez un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé allongement de l’intervalle QTc ; - avez une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque - avez un rythme cardiaque très lent ; - avez un trouble du rythme cardiaque ; - avez une anomalie des quantités de potassium, magnésium ou calcium dans votre sang - prenez de la vincristine, de la vinblastine et d’autres « vinca-alcaloïdes » (médicaments utilisés pour traiter un cancer) ; - prenez du vénétoclax (un médicament utilisé pour traiter un cancer).

Si l’un de ces cas vous concerne (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Posaconazole AHCL.

Si vous développez une diarrhée sévère ou des vomissements (mal au cœur) en prenant Posaconazole AHCL, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère immédiatement, car cela pourrait l’empêcher d’agir correctement. Voir rubrique 4 pour plus d’informations. Vous devez éviter de vous exposer au soleil pendant le traitement. Il est important de protéger les zones de votre corps exposées au soleil avec des vêtements protecteurs et d’utiliser une crème solaire avec un indice de protection élevé, car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil.

Enfants Posaconazole AHCL suspension buvable ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents (âgés de 17 ans et plus jeunes).

Autres médicaments et Posaconazole AHCL Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout

32

autre médicament.

Ne prenez pas Posaconazole AHCL si vous prenez l’un des médicaments suivants : - la terfénadine (utilisée pour traiter les allergies). - l’astémizole (utilisé pour traiter les allergies). - le cisapride (utilisé pour traiter les problèmes d’estomac). - le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et de troubles mentaux). - l’halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme). - la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque).

Posaconazole AHCL peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer des troubles très graves de votre rythme cardiaque - tout médicament contenant des « alcaloïdes de l’ergot de seigle » tel que l’ergotamine ou la dihydroergotamine utilisées dans le traitement de la migraine. Posaconazole AHCL peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer une diminution importante du débit sanguin vers vos doigts ou orteils et entrainer des séquelles. - une « statine » telle que la simvastatine, l’atorvastatine ou la lovastatine pour traiter les taux élevés de cholestérol. - le vénétoclax lorsqu’il est utilisé en début de traitement d’un type de cancer, la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Ne prenez pas Posaconazole AHCL si l’un de ces cas vous concerne. Si vous n’êtes pas sûr, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Autres médicaments

Veuillez regarder la liste des médicaments ci-dessus qui ne doivent pas être pris pendant que vous prenez Posaconazole AHCL. En plus des médicaments cités ci-dessus, d’autres médicaments présentent un risque de troubles du rythme qui peut être augmenté s’ils sont pris avec Posaconazole AHCL. Assurez-vous d’informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez (prescrits ou non prescrits).

Certains médicaments peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de Posaconazole AHCL en augmentant la quantité de Posaconazole AHCL dans le sang.

Les médicaments suivants pourraient diminuer l’efficacité de Posaconazole AHCL en diminuant la quantité de Posaconazole dans le sang :

- la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour traiter certaines infections). Si vous prenez déjà de la rifabutine, vous devrez effectuer un test sanguin et surveiller l’apparition de certains effets indésirables liés à la rifabutine. - la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone (utilisés pour traiter ou prévenir les crises d’épilepsie). - l’éfavirenz et le fosamprénavir, utilisés pour traiter l’infection induite par le VIH. - les médicaments utilisés pour diminuer l’acidité de l’estomac tels que la cimétidine et la ranitidine ou l’oméprazole et les médicaments similaires appelés les inhibiteurs de pompe à protons. - la flucloxacilline (antibiotique utilisé contre les infections bactériennes).

Posaconazole AHCL peut potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables de quelques autres médicaments en augmentant la quantité de ces médicaments dans le sang. Ces médicaments comprennent : - la vincristine, la vinblastine et d’autres « vinca- alcaloïdes » (utilisés pour traiter un cancer). - le vénétoclax (utilisé pour traiter un cancer) - la ciclosporine (utilisée pendant ou après les greffes). - le tacrolimus et le sirolimus (utilisés pendant ou après les greffes).

33

- la rifabutine (utilisée pour traiter certaines infections). - les médicaments utilisés pour traiter l’infection induite par le VIH appelés inhibiteurs de protéase (y compris le lopinavir et l’atazanavir, qui sont donnés avec le ritonavir). - le midazolam, le triazolam, l’alprazolam ou d’autres « benzodiazépines » (utilisés comme sédatifs ou décontractants musculaires). - le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine ou d’autres « inhibiteurs de canaux calciques » (utilisés pour traiter l’hypertension). - la digoxine (utilisée pour traiter l’insuffisance cardiaque). - le glipizide ou d’autres « sulfonylurées » (utilisées pour réduire les taux élevés de sucre dans le sang). - l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA), aussi appelé trétinoïne (utilisé pour traiter certains cancers du sang). Si l’un de ces cas vous concerne (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Posaconazole AHCL.

Posaconazole AHCL avec des aliments et boissons Pour améliorer l’absorption du posaconazole, il doit être pris, si possible, pendant ou immédiatement après un repas ou une boisson nutritionnelle (voir rubrique 3 « Comment prendre Posaconazole AHCL »). Il n’y a aucune information sur l’effet de l’alcool sur le posaconazole.

Grossesse et allaitement Si vous êtes ou pensez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant de commencer à prendre Posaconazole AHCL. Ne prenez pas Posaconazole AHCL si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous l’ait conseillé.

Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, vous devez utiliser une contraception efficace pendant que vous prenez ce médicament. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte pendant le traitement par Posaconazole AHCL.

N’allaitez pas pendant le traitement par Posaconazole AHCL, car de petites quantités peuvent passer dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Vous pouvez avoir une sensation de vertige, de somnolence, ou avoir une vision floue en prenant Posaconazole AHCL, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si tel est le cas, ne conduisez pas, n’utilisez pas d’outils ou de machines, et contactez votre médecin.

Posaconazole AHCL contient du glucose Posaconazole AHCL contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 mL de suspension. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Posaconazole AHCL contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour 5 mL de suspension, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». Posaconazole AHCL contient du propylène glycol Ce médicament contient jusqu’à 5,2 mg de propylène glycol (E1520) pour 5 mL de suspension. Posaconazole AHCL contient du benzoate de sodium Ce médicament contient 11,4 mg de benzoate de sodium (E211) pour 5 mL de suspension. Posaconazole AHCL contient de l’acide benzoïque Ce médicament contient jusqu’à 0,114 mg d’acide benzoïque (E210) pour 5 mL de suspension.

34

3. Comment prendre Posaconazole AHCL

Ne remplacez pas Posaconazole suspension buvable par Posaconazole comprimés ou Posaconazole suspension buvable gastro-résistante, et inversement, sans en parler à votre médecin ou votre pharmacien, car cela peut entraîner un manque d'efficacité ou un risque accru d'effets indésirables.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin surveillera votre réponse au traitement et votre état afin de déterminer la durée de votre traitement et si une modification doit être apportée à votre dose quotidienne.

Le tableau ci-dessous indique la posologie recommandée et la durée du traitement qui dépendent de la nature de l’infection que vous avez et qui peuvent être adaptées pour vous par votre médecin au cas par cas. N'adaptez pas votre dose ou ne changez pas votre traitement vous-même avant d’avoir consulté votre médecin.

Si possible vous devez prendre le posaconazole pendant ou immédiatement après un repas ou une boisson nutritionnelle.

Prendre 200 mg (une cuillère-mesure de 5 mL) trois fois par jour.

Si vous avez pris plus de Posaconazole AHCL que vous n’auriez dû Si vous pensez que vous pourriez avoir pris plus de médicament que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.

Si vous oubliez de prendre Posaconazole AHCL Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que possible et continuez comme avant. Si toutefois le moment de la prochaine prise est proche, prenez la dose à l’heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables graves suivants – vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent :

35

- nausée ou vomissements (envie de vomir ou mal au cœur), diarrhée ; - signes de problèmes du foie – ceux-ci incluent un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, des urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de malaise sans raison, des problèmes d’estomac, une perte d’appétit ou une fatigue ou faiblesse inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins ; - réaction allergique.

Autres effets indésirables Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 - changement du taux de sel contenu dans le sang, mis en évidence dans des tests sanguins – les signes incluent une sensation de confusion ou de faiblesse ; - sensations anormales sur la peau telles qu’engourdissement, picotement, démangeaisons, chair de poule, piqûre ou brûlure ; - mal de tête ; - faibles niveaux de potassium - mis en évidence dans des tests sanguins ; - faibles niveaux de magnésium - mis en évidence dans des tests sanguins ; - pression sanguine élevée ; - perte d’appétit, douleur à l’estomac ou estomac dérangé, flatulence, bouche sèche, changement du goût ; - brûlures d’estomac (sensation de brûlure dans la poitrine qui remonte vers la gorge) ; - faibles niveaux d’un type de globules blancs appelés « neutrophiles » (neutropénie) – ceci peut augmenter le risque d’infections et être mis en évidence dans des tests sanguins ; - fièvre ; - sensation de faiblesse, d’étourdissement, de fatigue ou d’envie de dormir ; - éruption cutanée ; - démangeaisons ; - constipation ; - gêne rectale.

Peu fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 - anémie – les signes incluent des maux de tête, une sensation de faiblesse ou d’étourdissement, un essoufflement ou une pâleur et un niveau bas d’hémoglobine mis en évidence dans des tests sanguins ; - faible quantité de plaquettes (thrombocytopénie) mis en évidence dans des tests sanguins – ceci peut provoquer un saignement ; - faible quantité d’un type de globules blancs appelés « leucocytes » (leucopénie) mis en évidence dans des tests sanguins – ceci peut favoriser le risque d’infection ; - quantité élevée d’un type de globules blancs appelés « éosinophiles » (éosinophilie) – ceci peut arriver si vous avez une inflammation ; - inflammation des vaisseaux sanguins ; - problèmes du rythme cardiaque ; - crise d’épilepsie (convulsions) ; - lésions nerveuses (neuropathie) ; - rythme cardiaque anormal – visible sur les tracés lors d’un examen du cœur (ECG), palpitations, battements du cœur lents ou rapides, pression artérielle élevée ou faible ; - pression artérielle faible ; - inflammation du pancréas (pancréatite) – ceci peut provoquer une douleur sévère à l’estomac ; - interruption de l’apport d’oxygène à la rate (infarctus splénique) – ceci peut provoquer une douleur sévère au ventre ; - problèmes rénaux sévères – les signes incluent une quantité anormalement faible ou élevée d‘urine, une couleur inhabituelle de l’urine ; - quantité élevée de créatinine dans le sang – mise en évidence dans des tests sanguins ; - toux, hoquet ; - saignements de nez ;

36

- douleur sévère aiguë dans la poitrine lors de l’inspiration (douleur pleurale) ; - gonflement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie) ; - sensation de sensibilité réduite, notamment celle de la peau ; - tremblement ; - quantité élevée ou faible de sucre dans le sang ; - vision trouble, sensibilité à la lumière ; - perte de cheveux (alopécie) ; - ulcères de la bouche ; - frissons, sensation générale de n’être pas bien ; - douleur, douleur dorsale ou cervicale et douleurs des bras ou des jambes ; - rétention d’eau (œdème) ; - problèmes menstruels (saignements vaginaux anormaux) ; - incapacité à dormir (insomnie) ; - être complètement ou partiellement incapable de parler ; - gonflement de la bouche ; - rêves anormaux ou difficultés à s’endormir ; - problèmes de coordination ou d’équilibre ; - inflammation des muqueuses ; - nez bouché ; - difficulté à respirer ; - douleur à la poitrine ; - sensation de ballonnement ; - nausée modérée à sévère, vomissement, crampes et diarrhée, généralement causées par un virus, douleur au ventre ; - éructation ; - sensation de nervosité.

Rare : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000 - pneumonie – les signes incluent sensation d’essoufflement et production d’expectoration de couleur anormale ; - pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire), ceci peut entrainer des lésions graves à vos poumons et à votre cœur ; - troubles sanguins tels que coagulation sanguine inhabituelle ou saignement prolongé ; - réactions allergiques sévères, comprenant éruptions bulleuses étendues et desquamation de la peau ; - problèmes mentaux tels qu’hallucinations auditives et visuelles ; - évanouissements ; - avoir des difficultés à réfléchir ou à parler, avoir des mouvements saccadés involontaires, notamment de vos mains ; - accident vasculaire cérébral – les signes incluent douleur, faiblesse, engourdissements ou picotements dans les membres ; - avoir une tache aveugle ou foncée dans votre champ visuel ; - insuffisance cardiaque ou crise cardiaque qui peut provoquer un arrêt des battements du cœur et le décès, troubles du rythme cardiaque, avec mort subite ; - caillots de sang dans vos jambes (thrombose veineuse profonde) – les signes incluent douleur intense ou gonflement des jambes ; - caillots de sang dans vos poumons (embolie pulmonaire) – les signes incluent sensation d’essoufflement ou de douleur à la respiration ; - saignements dans votre estomac ou votre intestin – les signes incluent vomissements de sang ou présence de sang dans vos selles ; - obstruction de l’intestin (occlusion intestinale) particulièrement dans « l’iléon ». L’obstruction empêche le contenu de l’intestin de passer dans la partie plus basse de l’intestin – les signes incluent sensations de ballonnements, vomissements, constipation sévère, perte d’appétit et crampes ; - « syndrome urémique hémolytique » : quand les globules rouges sont détruits (hémolyse) ce qui peut se produire avec ou sans insuffisance rénale ; - « pancytopénie » : faible quantité de toutes les cellules sanguines (globules rouges, globules

37

blancs et plaquettes) mis en évidence dans des tests sanguins ; - grandes tâches violacées sur la peau (purpura thrombotique thrombocytopénique) ; - gonflement du visage ou de la langue ; - dépression ; - vision double ; - douleur au sein ; - mauvais fonctionnement de la glande surrénale – ceci peut provoquer faiblesse, fatigue, manque d’appétit, décoloration de la peau ; - mauvais fonctionnement de l’hypophyse – ceci peut entrainer une diminution des taux sanguins de certaines hormones sécrétées participant au fonctionnement des organes génitaux masculins et féminins ; - problèmes d’audition. - pseudoaldostéronisme, ceci entraînant une pression artérielle élevée associée à un faible taux de potassium (mis en évidence dans des tests sanguins Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles - certains patients ont également rapporté une sensation de confusion après avoir pris Posaconazole AHCL. - rougeur de la peau.

Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez un des effets indésirables listés ci-dessus.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Posaconazole AHCL

- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. - N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. - Pas de précautions particulières de conservation. - S’il vous reste de la suspension dans le flacon, 30 jours après son ouverture, vous ne devez pas utiliser ce médicament. Retournez le flacon avec l’excédent de suspension à votre pharmacien. - Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Posaconazole AHCL

- La substance active est le posaconazole. Chaque millilitre de suspension buvable contient 40 milligrammes de posaconazole. - Les autres composants de la suspension sont l’hydroxystéarate de macrogolglycérol, le citrate de sodium dihydraté, l’acide citrique monohydraté, une émulsion de siméticone (contenant du polydiméthylsiloxane, du tristéarate de polyéthylène glycol sorbitane, de la méthylcellulose, du gel de silice, du stéarate de polyéthylène glycol, de l’acide sorbique (E200), de l’acide benzoïque (E210) et de l’acide sulfurique (E513)), la gomme xanthane (E415), le benzoate de sodium (E211), le glucose liquide, le glycérol (E422), le dioxyde de titane (E171), un arôme de fraise (contenant du propylène glycol) et de l’eau purifiée.

38

Qu’est-ce que Posaconazole AHCL et contenu de l’emballage extérieur

Posaconazole AHCL est une suspension buvable à grande fluidité, blanche à blanc cassé, conditionnée en flacon de verre ambré. Une cuillère-mesure accompagne chaque flacon afin de mesurer les doses de 2,5 mL et 5 mL de suspension buvable.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a planta, Barcelona 08039 Barcelone Espagne Fabricant Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 95-200 Pabianice Pologne Laboratori Fundacio Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca 08040 Barcelone Espagne Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park Paola, PLA 3000 Malte

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}

Autres sources d'informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

39