JULUCA 50 mg/25 mg, comprimé pelliculé

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Juluca 50 mg/25 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique correspondant à 50 mg de dolutégravir et du chlorhydrate de rilpivirine correspondant à 25 mg de rilpivirine. Excipient(s) à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient 52 mg de lactose (monohydraté). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé. Comprimé rose, ovale et biconvexe, d’environ 14 x 7 mm, gravé « SV J3T » sur une face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Juluca est indiqué dans le traitement de l'infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), chez l’adulte virologiquement contrôlé (ARN du VIH-1 <50 copies/mL) sous traitement antirétroviral stable depuis au moins six mois, sans antécédent d’échec virologique et sans résistance connue ou suspectée aux inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse ou aux inhibiteurs d’intégrase (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Dolutégravir/rilpivirine doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH. Posologie La dose recommandée de Juluca est d’un comprimé par jour. Le comprimé doit être pris au cours d’un repas (voir rubrique 5.2). Le dolutégravir et la rilpivirine sont disponibles séparément dans les cas où l’arrêt, ou une adaptation posologique, de l’une des substances actives serait indiqué (voir rubrique 4.5). Dans ces cas, le médecin doit se référer au résumé des caractéristiques du produit de ces médicaments. Omission de doses En cas d’oubli d’une dose de Juluca, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible au cours d’un repas, s’il reste plus de 12 heures avant la dose suivante. S’il reste moins de 12 heures avant la prise suivante, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit simplement poursuivre son traitement habituel. Si un patient vomit dans les 4 heures suivant la prise de dolutégravir/rilpivirine, un autre comprimé de dolutégravir/rilpivirine doit être pris avec un repas. Si un patient vomit plus de 4 heures suivant la prise

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de dolutégravir/rilpivirine, il n’a pas besoin de prendre une autre dose de dolutégravir/rilpivirine avant la prochaine dose normalement prévue. Sujets âgés Les données concernant l’utilisation de Juluca chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Aucun élément n’indique que les patients âgés doivent recevoir une dose différente de celle donnée aux patients adultes plus jeunes (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale à un stade terminal, dolutégravir/rilpivirine doit être utilisé avec prudence, car les concentrations plasmatiques de rilpivirine peuvent être augmentées en cas de dysfonctionnement rénal (voir rubriques 4.5 et 5.2). Il n’y a pas de données disponibles chez les sujets dialysés bien que l'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne devraient pas affecter l'exposition au dolutégravir ou à la rilpivirine (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh grade A ou B). Dolutégravir/rilpivirine doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Il n’y a pas de données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) ; dolutégravir/rilpivirine n’est par conséquent pas recommandé chez ces patients (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Juluca chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être donnée. Mode d’administration Voie orale. Juluca doit être pris par voie orale, une fois par jour, au cours d’un repas (voir rubrique 5.2). Il est recommandé d’avaler le comprimé pelliculé en entier avec de l’eau, et de ne pas le mâcher ou l’écraser.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Co-administration avec les médicaments suivants :

- fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine) ; - carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne; - rifampicine, rifapentine; - inhibiteurs de la pompe à proton tels que : oméprazole, ésomeprazole, lansoprazole,

pantoprazole, rabéprazole; - dexaméthasone systémique, sauf en cas de traitement par dose unique; - millepertuis (Hypericum perforatum).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions d’hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients traités par dolutégravir ; celles-ci étaient caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et parfois par un dysfonctionnement d’organe, comme une atteinte hépatique sévère. Dolutégravir/rilpivirine doit être interrompu immédiatement dès l’apparition de signes ou symptômes évocateurs d’une réaction

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d’hypersensibilité (incluant notamment une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée avec augmentation des enzymes hépatiques, fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, éosinophilie, angio-œdème). L’état clinique, ainsi que les transaminases hépatiques et la bilirubine, doivent être surveillés. Un retard dans l’arrêt de dolutégravir/rilpivirine en cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité peut mettre en jeu le pronostic vital du patient. Poids corporel et paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Pour les augmentations des taux de lipides et du poids corporel, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique. Cardiovasculaire A des doses supra-thérapeutiques (75 et 300 mg une fois par jour), la rilpivirine a été associée à un allongement de l’intervalle QTc de l’électrocardiogramme (ECG) (voir rubriques 4.5 et 5.1). La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associée à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. Dolutégravir/rilpivirine doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est co- administré avec des médicaments présentant un risque connu de torsades de pointes. Infections opportunistes Les patients doivent être informés que dolutégravir/rilpivirine ne guérit pas l’infection par le VIH et que l’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’infection par le VIH reste, par conséquent, possible. Les patients doivent donc faire l’objet d’une surveillance clinique attentive par des médecins expérimentés dans la prise en charge des maladies associées au VIH. Ostéonécrose Bien que l’étiologie soit considérée comme multifactorielle (dont l’utilisation de corticoïdes, des biphosphonates, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant été exposés à un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir. Patients atteints d’une hépatite B ou C Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B. Les médecins doivent se référer aux recommandations en vigueur pour la prise en charge médicale de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B. Des données limitées sont disponibles chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C. Une incidence plus élevée des augmentations des tests hépatiques (Grade 1) a été observée chez les patients traités par dolutégravir et rilpivirine co-infectés par le virus de l’hépatite C par rapport à ceux qui n’étaient pas co-infectés. La surveillance de la fonction hépatique est recommandée chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C. Interactions avec d’autres médicaments Dolutégravir/rilpivirine ne doit pas être administré avec d’autres médicaments antirétroviraux destinés

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au traitement du VIH (voir rubrique 4.5). Juluca ne doit être pris avec aucun autre médicament contenant du dolutégravir ou de la rilpivirine, sauf en cas de co-administration avec la rifabutine (voir rubrique 4.5). Antagonistes du récepteur H2 Dolutégravir/rilpivirine ne doit pas être co-administré en même temps que des antagonistes du récepteur H2. Il est recommandé d’administrer ces médicaments soit 12 heures avant, soit 4 heures après la prise de dolutégravir/rilpivirine (voir rubrique 4.5). Antiacides Dolutégravir/rilpivirine ne doit pas être co-administré en même temps que des antiacides. Il est recommandé d’administrer ces médicaments soit 6 heures avant, soit 4 heures après la prise de dolutégravir/rilpivirine (voir rubrique 4.5). Suppléments et compléments multi-vitaminés Les suppléments en calcium, ou en fer ou les compléments multi-vitaminés doivent être co-administrés en même temps que dolutégravir/rilpivirine, avec un repas. Si les suppléments en calcium, ou en fer ou les compléments multi-vitaminés ne peuvent pas être pris en même temps que dolutégravir/rilpivirine, il est recommandé d’administrer ces produits soit 6 heures avant, soit 4 heures après la prise de dolutégravir/rilpivirine (voir rubrique 4.5). Metformine Le dolutégravir augmente les concentrations de la metformine. Une adaptation posologique de la metformine doit être envisagée à l’initiation et à l’arrêt de l’administration concomitante avec dolutégravir/rilpivirine afin de maintenir le contrôle de la glycémie (voir rubrique 4.5). La metformine étant éliminée par voie rénale, il est par conséquent important de surveiller la fonction rénale en cas de traitement concomitant avec dolutégravir/rilpivirine. Cette association peut augmenter le risque d’acidose lactique chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée (stade 3a – clairance de la créatinine [ClCr] comprise entre 45 et 59 mL/min) ; elle doit donc être utilisée avec prudence chez ces patients. Une réduction de la posologie de la metformine doit être fortement envisagée. Syndrome de restauration immunitaire Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à Cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l’hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre de la restauration immunitaire ; toutefois, le délai de survenue rapporté est plus variable, et les manifestations cliniques peuvent survenir plusieurs mois après l'initiation du traitement. Excipients Juluca contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase total ou de syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Juluca est un traitement complet de l’infection par le VIH-1 et ne doit pas être administré avec d’autres médicaments antirétroviraux destinés au traitement du VIH. Par conséquent, l’information concernant les interactions médicamenteuses avec d’autres médicaments antirétroviraux n’est pas fournie. Juluca contient du dolutégravir et de la rilpivirine ; par conséquent, les interactions identifiées avec chacune de ces substances actives s’appliquent à Juluca. Les études d’interaction ont été réalisées chez l’adulte uniquement. Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du dolutégravir et de la rilpivirine L’élimination du dolutégravir s’effectue principalement via métabolisation par l’uridine diphosphate glucuronosyl transférase (UGT)1A1. Le dolutégravir est également un substrat de l’UGT1A3, l’UGT1A9, du cytochrome P450 (CYP)3A4, de la P-glycoprotéine (P-gp) et de la BCRP (protéine de résistance du cancer du sein) ; par conséquent, les médicaments qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution de la concentration plasmatique de dolutégravir et réduire son effet thérapeutique (voir Tableau 1). L’administration concomitante de dolutégravir/rilpivirine avec d’autres médicaments inhibant ces enzymes peut augmenter la concentration plasmatique de dolutégravir (voir Tableau 1). L’absorption du dolutégravir est réduite par certains médicaments antiacides (voir Tableau 1). La rilpivirine est principalement métabolisée par le CYP3A. Par conséquent, les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A peuvent affecter la clairance de la rilpivirine (voir rubrique 5.2). L’administration concomitante de dolutégravir/rilpivirine avec des médicaments inducteurs du CYP3A peut entrainer une diminution des concentrations plasmatiques de la rilpivirine, pouvant réduire l’effet thérapeutique de dolutégravir/rilpivirine (voir Tableau 1). L’administration concomitante de dolutégravir/rilpivirine avec des médicaments qui inhibent le CYP3A peut entrainer une augmentation des concentrations plasmatiques de rilpivirine (voir Tableau 1). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale à un stade terminal, l'association de dolutégravir/rilpivirine avec un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que si le bénéfice est supérieur au risque (voir rubrique 4.2). L’administration concomitante de dolutégravir/rilpivirine avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique peut entrainer une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine, pouvant potentiellement réduire l’effet thérapeutique de dolutégravir/rilpivirine. Effet du dolutégravir et de la rilpivirine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments Compte tenu des données in vivo et/ou in vitro, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments substrats des principaux enzymes ou transporteurs, tels que le CYP3A4, le CYP2C9 et la P-gp (pour plus d’informations voir rubrique 5.2). In vitro, le dolutégravir a inhibé le transporteur rénal de cations organiques 2 (OCT2) et le transporteur d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE1). In vivo, une diminution de 10 à 14 % de la clairance de la créatinine (dont la fraction sécrétée dépend des transporteurs OCT2 et MATE1) a été observée chez les patients. In vivo, le dolutégravir peut accroître les concentrations plasmatiques de médicaments dont l'excrétion dépend de l’OCT2 et/ou de MATE1 (par ex., fampridine [également connue sous le nom de dalfampridine], metformine) (voir Tableau 1 et les rubriques 4.3 et 4.4). In vitro, le dolutégravir a inhibé les transporteurs rénaux d’anions organiques OAT1 et OAT3. Compte tenu de l’absence d’effet in vivo sur la pharmacocinétique du ténofovir, substrat de l’OAT, une inhibition in vivo de l’OAT1 est peu probable. L’inhibition de l’OAT3 n’a pas été étudiée in vivo. Le dolutégravir pourrait augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments dont l’excrétion dépend de l’OAT3.

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La rilpivirine, administrée à la posologie de 25 mg une fois par jour, ne devrait pas avoir d’effet cliniquement significatif sur l’exposition aux médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome (CYP). La rilpivirine inhibe la P-gp in vitro (CI50 de 9,2 µM). Dans une étude clinique, la rilpivirine n’a pas modifié de façon significative la pharmacocinétique de la digoxine. Cependant, il ne peut être exclu que la rilpivirine puisse augmenter l’exposition à d’autres médicaments transportés par la P-gp qui sont plus sensibles à l’inhibition par la P-gp dans l’intestin, tel que le dabigatran étexilate. La rilpivirine inhibe in vitro le transporteur MATE-2K avec une CI50 < 2,7 nM. Les conséquences cliniques de cette observation ne sont actuellement pas connues. Tableau des interactions Le tableau 1 présente la liste des interactions établies et théoriques, entre le dolutégravir, la rilpivirine et les médicaments co-administrés. (le symbole « ↑ » indique une augmentation, le symbole « ↓ » indique une diminution, le symbole « ↔ » indique une absence de modification ; « ASC » signifie l’aire sous la courbe concentration/temps ; « Cmax » signifie la concentration maximum observée ; « Cmin » signifie la concentration minimum observée, « Cτ » signifie la concentration observée au terme d'un intervalle entre 2 prises). Tableau 1: Interactions médicamenteuses Médicaments par classe thérapeutique

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1 L’interaction entre le dolutégravir et/ou la rilpivirine et le médicament a été évaluée dans une étude clinique. Toutes les autres interactions médicamenteuses présentées dans ce tableau sont celles attendues/prédites. 2 Cette étude d’interaction a été réalisée avec une dose plus élevée que la dose recommandée de rilpivirine dans le but d’évaluer l’effet maximal sur le médicament co-administré. NA = Non applicable Médicaments allongeant l’intervalle QT L’information disponible sur le risque d’interactions pharmacodynamiques entre la rilpivirine et les médicaments qui entraînent un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG est limitée. Dans une étude menée chez des sujets sains, des doses supra-thérapeutiques de rilpivirine (75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour) ont entraîné un allongement de l’intervalle QTc de l’ECG (voir rubrique 5.1). Dolutégravir/rilpivirine doit être utilisé avec précaution lorsqu’il est co-administré avec un médicament présentant un risque connu de torsades de pointes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Des niveaux d’exposition plus faibles au dolutégravir et à la rilpivirine ont été observés au cours de la grossesse (voir rubriques 5.1 et 5.2). Dans les études de phase 3, une exposition à un niveau plus faible à la rilpivirine, similaire à celui observé pendant la grossesse, a été associée à un risque accru d'échec virologique. L’utilisation de Juluca pendant la grossesse n’est pas recommandée. Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses exposées) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né lié au dolutégravir. Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la rilpivirine.

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Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses exposées) sur l'utilisation de cette association double pendant la grossesse. La sécurité et l’efficacité d’une bithérapie avec dolutégravir + rilpivirine n’ont pas été étudiées pendant la grossesse. Deux études observationnelles à grande échelle sur les issues de grossesse (plus de 14 000 grossesses) menées au Botswana (Tsepamo) et en Eswatini, ainsi que d'autres sources, n’indiquent pas d’augmentation du risque d’anomalies de fermeture du tube neural après une exposition au dolutégravir. L’incidence des anomalies de fermeture du tube neural au sein de la population générale varie de 0,5 à 1 cas pour 1 000 naissances d’enfants vivants (0,05 à 0,1%). Les données de l'étude Tsepamo ne montrent pas de différence significative de la prévalence des anomalies de fermeture du tube neural (0,11%) chez les nourrissons dont les mères avaient pris du dolutégravir au moment de la conception (plus de 9 400 expositions) par rapport à celles ayant pris des traitements antirétroviraux ne contenant pas de dolutégravir au moment de la conception (0,11%), ou par rapport aux femmes n’étant pas infectées par le VIH (0,07%). Les données de l'étude Eswatini montrent la même prévalence d'anomalies de fermeture du tube neural (0,08%) chez les nourrissons dont les mères avaient pris du dolutégravir au moment de la conception (plus de 4 800 expositions), que chez les nourrissons nés de femmes n’étant pas infectées par le VIH (0,08%). Les données analysées à partir du Registre des Grossesses sous Antirétroviraux (APR) sur plus de 1 000 grossesses exposées au traitement par dolutégravir pendant le premier trimestre et entre 300 et 1 000 grossesses exposées au traitement par rilpivirine pendant le premier trimestre, n'indiquent pas de risque accru d’anomalies congénitales majeures avec le dolutégravir ou la rilpivirine par rapport au taux de base ou aux femmes infectées par le VIH. Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées issues de l’APR (moins de 300 expositions pendant le premier trimestre) sur l'utilisation de dolutégravir + rilpivirine chez la femme enceinte. Lors des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal avec dolutégravir, aucun effet délétère sur le développement, incluant les anomalies de fermeture du tube neural, n’a été mis en évidence. Pour la rilpivirine, les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Dans l’espèce humaine, le dolutégravir traverse le placenta. Chez des femmes enceintes vivant avec le VIH, la concentration médiane de dolutégravir observée dans le cordon ombilical du foetus a été environ 1,3 fois supérieure à la concentration plasmatique maternelle. On ne dispose pas d’informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau- nés. Allaitement On ne sait pas si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de la rilpivirine dans le lait. Le dolutégravir est excrété dans le lait maternel en petites quantités (un rapport médian de 0,033 entre la concentration de dolutégravir dans le lait maternel et le plasma maternel a été observé). On ne dispose pas d’informations suffisantes concernant les effets du dolutégravir chez les nouveau-nés/nourrissons. Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la transmission du VIH.

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Fertilité Il n’existe pas de données relatives aux effets du dolutégravir ou de la rilpivirine sur la fertilité masculine ou féminine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet cliniquement significatif sur la fertilité des mâles ou des femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Juluca n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu’une fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées au cours du traitement avec les composants de Juluca. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables de Juluca doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Juluca (issus des études cliniques – voir rubrique 5.1) étaient les diarrhées (2%) et les céphalées (2%). L’effet indésirable le plus sévère, lié au traitement par le dolutégravir (issu des données combinées des études cliniques de phase IIb et de phase III), observé chez un seul patient, a été une réaction d’hypersensibilité incluant une éruption cutanée et une atteinte hépatique sévère (voir rubrique 4.4). Tableau récapitulatif des effets indésirables Les sources d'information de la base de données de sécurité comprennent les 2 études identiques, randomisées menées en ouvert, SWORD-1 et SWORD-2 (voir rubrique 5.1), l’analyse groupée des études menées avec les composants individuels et les données rapportées après commercialisation. Les effets indésirables considérés comme étant au moins possiblement liés aux composants de Juluca, issus des études cliniques et des notifications post-commercialisation sont listés par classe de systèmes d’organes et fréquence dans le Tableau 2. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables de Juluca sur la base des données issues des études cliniques et des notifications post-commercialisation avec Juluca et ses composants individuels

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3 Cet effet indésirable a été identifié au cours de la surveillance post-commercialisation du dolutégravir utilisé en association avec d’autres antirétroviraux. La fréquence rare a été estimée sur la base des notifications post-commercialisation. Description de certains effets indésirables Anomalies biologiques Le dolutégravir ou la rilpivirine ont été associés à des augmentations de la créatinine sérique survenant au cours de la première semaine de traitement, lorsqu’ils étaient administrés avec d’autres médicaments antirétroviraux. Des augmentations de la créatinine sérique ont été rapportées au cours des quatre premières semaines de traitement avec dolutégravir/rilpivirine, puis une stabilisation a été observée pendant 148 semaines. Une variation moyenne de 9,86 μmol/L (écart-type de 10,4 µmol/L) par rapport à l’inclusion a été observée à l’issue des 148 semaines de traitement. Ces variations sont liées à l’inhibition du transport actif et ne sont pas considérées comme cliniquement significatives car elles ne se traduisent pas par un changement du débit de filtration glomérulaire. Paramètres métaboliques Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.

4.9 Surdosage

Aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié suite à un surdosage aigü en dolutégravir ou en rilpivirine autre que ceux figurant dans la liste des effets indésirables. Une prise en charge complémentaire selon l’indication clinique ou telle que recommandée par le centre

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national anti-poison devra être réalisée, quand cela est possible. Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de dolutégravir/rilpivirine. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique approprié et doit faire l’objet d’une surveillance adéquate, incluant un contrôle des signes vitaux et un ECG (intervalle QT), si nécessaire. Comme le dolutégravir et la rilpivirine sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces substances actives puissent être éliminées de manière significative par dialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations d'antirétroviraux. Code ATC : J05AR21 Mécanisme d’action Le dolutégravir inhibe l’intégrase du VIH en se liant au site actif de l’intégrase et en bloquant l’étape du transfert de brin lors de l’intégration de l’acide désoxyribonucléique (ADN) rétroviral, essentielle au cycle de réplication du VIH. La rilpivirine est un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1 de type diarylpyrimidine. L’activité de la rilpivirine est médiée par une inhibition non-compétitive de la transcriptase inverse du VIH-1. La rilpivirine n’inhibe pas les ADN-polymérases cellulaires humaines α, β et γ. Effets pharmacodynamiques Activité antivirale in vitro La CI50 du dolutégravir lors de l’utilisation de cellules PBMC dans diverses souches de laboratoire était de 0,5 nM et était comprise entre 0,7 et 2 nM avec des cellules MT-4. Des CI50 similaires ont été observées pour des isolats cliniques sans aucune différence majeure entre les sous-types ; sur un échantillon de 24 isolats du VIH-1 de sous-types A, B, C, D, E, F et G et du groupe O, la CI50 moyenne était de 0,2 nM (allant de 0,02 à 2,14). La CI50 moyenne pour 3 isolats du VIH-2 était de 0,18 nM (allant de 0,09 à 0,61). La rilpivirine est active contre les souches de laboratoire de VIH-1 de type sauvage dans des modèles d’infection aigüe de lignée de lymphocytes T, avec une valeur médiane de la CI50 pour le VIH-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). La rilpivirine a démontré une activité in vitro limitée contre le VIH-2 avec des valeurs de CI50 comprises entre 2 510 et 10 830 nM. La rilpivirine a également démontré une activité antivirale contre un nombre important d’isolats primaires du VIH-1 du groupe M (sous-types A, B, C, D, F, G, H) avec des valeurs de CI50 comprises entre 0,07 et 1,01 nM et d’isolats primaires du groupe O avec des valeurs de CE50 comprises entre 2,88 et 8,45 nM. Effet du sérum humain et des protéines sériques En présence de sérum humain pur, l’activité inhibitrice du dolutégravir a varié d’un facteur 75, ce qui a déterminé une CI90 ajustée aux protéines sériques de 0,064 μg/ml. Une réduction de l’activité antivirale de la rilpivirine a été observée en présence de 1 mg/mL de glycoprotéine alpha-1-acide, 45 mg/mL d’albumine sérique humaine, et 50% de sérum humain comme démontré par le taux médian IC50 de 1,8, 39,2 et 18,5 respectivement.

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Résistance Résistance in vitro : L’évolution de la résistance a été étudiée in vitro par des mises en culture successives. Pour le dolutégravir, au cours des 112 jours de culture de la souche de laboratoire HIV-1 IIIB, les mutations sélectionnées sont apparues lentement, avec une substitution aux positions S153Y et F. Ces mutations n’ont pas été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir dans le cadre des études cliniques. Avec la souche NL432, les mutations de l’intégrase E92Q (FC = 3) et G193E (également FC = 3) ont été sélectionnées. Ces mutations ont été sélectionnées chez les patients traités par dolutégravir qui présentaient une résistance préexistante au raltégravir (listée en tant que mutation secondaire pour le dolutégravir). Dans d’autres expériences de mutagénèse reposant sur des isolats cliniques du sous-type B, la mutation R263K a été observée dans les cinq isolats (à partir de la 20ème semaine). Dans des isolats de sous-types C (n = 2) et A/G (n = 2), la substitution R263K de l’intégrase a été sélectionnée dans un isolat, et G118R dans deux isolats. La mutation R263K a été rapportée chez deux patients prétraités par médicament antirétroviral, naïfs d’inhibiteur d’intégrase, inclus dans les essais cliniques de phase III, avec les sous- types B et C ; cette mutation n’a pas eu d’effet sur la sensibilité in vitro au dolutégravir. G118R diminue la sensibilité au dolutégravir dans les expériences de mutagénèse dirigée (FC = 10), mais n’a pas été détectée chez les patients recevant du dolutégravir dans les essais de phase III. Les mutations primaires associées au raltégravir/elvitégravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q et T66I) n’affectent pas la sensibilité in vitro au dolutégravir en tant que mutations uniques. Lorsque des mutations considérées comme mutations secondaires associées aux inhibiteurs d’intégrase (pour le raltégravir/elvitégravir) sont ajoutées à ces mutations primaires (en excluant les mutations Q148) dans des expériences de mutagénèse dirigée, la sensibilité au dolutégravir reste égale ou proche du niveau d’un virus sauvage. Dans le cas des virus à mutation Q148, l’augmentation du FC (« fold change ») du dolutégravir est associée à l’augmentation du nombre de mutations secondaires. L’effet des mutations Q148 (H/R/K) a également été vérifié par cultures successives dans des expériences de mutagénèse dirigée. Au cours des cultures successives de la souche NL432, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs des mutations N155H ou E92Q, aucune autre sélection de résistance n’a été observée (FC inchangé d’environ 1). En revanche, en démarrant avec des mutants dirigés porteurs de la mutation Q148H (FC égal à 1), une variété de mutations secondaires associées au raltégravir se sont accumulées avec une augmentation importante du FC jusqu’à des valeurs > 10. Aucune valeur seuil phénotypique cliniquement pertinente (FC par rapport à un virus de type sauvage) n’a été déterminée ; la résistance génotypique avait une meilleure valeur prédictive. Des souches résistantes à la rilpivirine ont été sélectionnées en cultures cellulaires à partir des virus VIH-1 de type sauvage de différentes origines et de différents sous-types, ainsi qu’à partir des virus VIH-1 résistants aux INNTI. Les substitutions amino-acides les plus fréquentes qui se sont développées ont été : L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C et M230I. Une résistance à la rilpivirine a été définie comme un facteur multiplicatif de la CE50 (fold change ou FC) supérieur au seuil de sensibilité biologique de l’essai. Résistance in vivo : A l’issue des 48 semaines des études comparatives SWORD-1 (201636) et SWORD-2 (201637), deux sujets recevant du dolutégravir plus rilpivirine et deux sujets poursuivant leur traitement antirétroviral en cours (TAC) ont présenté un échec virologique confirmé ayant conduit à l’arrêt du traitement (CVAC). Au final, onze sujets recevant du dolutégravir plus rilpivirine ont présenté un CVAC jusqu'à la semaine 148, voir le tableau 3. Les substitutions E138E/A et M230M/L associées aux INNTI ont été détectées chez trois et deux sujets au moment de l’arrêt du traitement.

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Tableau 3 : Résumé des résistances selon la classe de médicament, chez les sujets présentant un critère virologique d’arrêt de traitement confirmé au cours des phases de switch précoce et tardif des études SWORD

(4,14) * Le test de résistance au moment de l'échec virologique a échoué pour un sujet, par conséquent, les détails ne sont pas inclus dans ce tableau. ** Le CVAC a été atteint avec 2 charges virales consécutives après le Jour 1 ≥ 50 c/mL, la seconde étant > 200 c/mL. *** Le test à l’inclusion fournit uniquement des données génotypiques et non des données phénotypiques. TAC = traitement antirétroviral en cours ; DTG+RPV = dolutégravir plus rilpivirine CVAS = critère virologique d’arrêt de traitement suspecté ; CVAC = critère virologique d’arrêt de traitement confirmé ; INC = résultats des tests de résistance à l’inclusion ; CVA = résultats des tests de résistance lorsque le CVAC a été atteint; Sem = semaine; VNP = visite non programmée ; “ND” : le test à l’inclusion n’a pas été effectué car les prélèvements sanguins de PBMC/ prélèvements de sang total n’ont pas été collectés ; “aucune” indique aucune résistance observée ; "NR" indique que les données ne sont pas rapportées en raison d’un échec du test ou de l’indisponibilité de l’échantillon.

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Chez des patients naïfs de tout traitement et recevant du dolutégravir + 2 INTI en phase IIb et en phase III, aucune mutation de résistance aux inhibiteurs d’intégrase ou aux INTI n’a été observée (n = 876, suivi de 48 à 96 semaines). Chez des patients ayant des antécédents d’échecs thérapeutiques mais naïfs d’inhibiteurs d’intégrase (étude SAILING), des mutations liées aux inhibiteurs d’intégrase ont été observées chez 4 patients sur 354 (suivi de 48 semaines) traités par dolutégravir, administré en association avec un traitement de fond choisi par l’investigateur. Sur ces 4 sujets, deux avaient une substitution unique R263K de l’intégrase, avec un FC maximum de 1,93 ; un sujet avait une substitution polymorphe V151V/I de l’intégrase, avec un FC maximum de 0,92 ; et un sujet avait des mutations de l’intégrase préexistantes et pourrait avoir reçu un inhibiteur d’intégrase ou avoir été infecté par transmission d’un virus résistant aux inhibiteurs d’intégrase. La mutation R263K a également été sélectionnée in vitro (voir ci-dessus). Dans l’analyse compilée des données de résistance à 48 semaines menée avec des patients naïfs de traitement, issues des études de phase III de la rilpivirine, les données de résistance à l’inclusion et au moment de l’échec étaient disponibles pour 62 (sur un total de 72) échecs virologiques du groupe rilpivirine. Dans cette analyse, les mutations associées à une résistance aux INNTI qui se sont développées dans au moins deux cas d’échec virologique à la rilpivirine ont été les suivantes : V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y et F227C. Dans ces études, la présence des mutations V90I et V189I à l’inclusion n’a pas affecté la réponse. La substitution E138K survient plus fréquemment lors du traitement par la rilpivirine, généralement associée à la substitution M184I. Dans l’analyse à 48 semaines, 31 des 62 échecs virologiques à la rilpivirine présentaient parallèlement des mutations associées à une résistance aux INNTI et aux INTI ; 17 parmi les 31 présentaient l’association E138K et M184I. Les mutations les plus courantes ont été les mêmes dans les analyses à la semaine 48 et à la semaine 96. Entre la semaine 48 et la semaine 96, 24 (3,5%) et 14 (2,1%) cas d’échecs virologiques supplémentaires ont été constatés, respectivement dans les bras rilpivirine et éfavirenz. Résistance croisée Virus présentant des mutations de résistance aux INI L’activité du dolutégravir a été évaluée sur un ensemble de 60 isolats VIH-1 présentant des mutations de résistance aux INI (28 avec des substitutions uniques et 32 avec 2 substitutions ou plus). Les mutations uniques de résistance aux INI T66K, I151L et S153Y ont conféré une réduction de la sensibilité au dolutégravir d’au moins 2 fois (de 2,3 à 3,6 fois par rapport à la valeur de référence). Les associations de mutations multiples T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ou K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148, et E138/G140/Q148 ont présenté une réduction de la sensibilité au dolutégravir d’au moins 2 fois (de 2,5 à 21 fois par rapport à la valeur de référence). Virus présentant des mutations de résistance aux INNTI Dans un groupe de 67 souches de laboratoire de VIH-1 recombinantes, présentant une mutation au niveau de la transcriptase inverse, à des positions associées à une résistance aux INNTI, y compris les plus fréquemment observées K103N et Y181C, la rilpivirine a démontré une activité antivirale (FC≤ seuil biologique) contre 64 (96%) de ces souches. Les seules mutations associées à une perte de sensibilité à la rilpivirine ont été les suivantes : K101P, Y181I et Y181V. La substitution K103N seule n’est pas responsable d’une diminution de la sensibilité à la rilpivirine, mais son association à la mutation L100I a réduit de 7 fois la sensibilité à la rilpivirine. En prenant en compte l’ensemble des données disponibles in vitro et in vivo, il est possible que les mutations suivantes, lorsqu’elles sont présentes à l’inclusion, diminuent l’activité de la rilpivirine :

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K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I et M230L. Isolats cliniques recombinants Sept cent-cinq isolats résistants au raltégravir provenant de patients ayant reçu du raltégravir ont été analysés pour leur sensibilité au dolutégravir. Quatre-vingt-quatorze pour cent des 705 isolats cliniques présentaient un FC < 10 pour le dolutégravir. 62% des 4 786 isolats cliniques de VIH-1 recombinants résistants à l’éfavirenz et/ou à la névirapine sont restés sensibles à la rilpivirine (FC ≤ seuil biologique). Patients adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement Dans une analyse compilée à 96 semaines sur les échecs virologiques chez les patients ayant une charge virale à l’inclusion ≤ 100 000 copies/ml et résistant à la rilpivirine (n=5), des sujets ont présenté une résistance croisée à l’éfavirenz (n=3), à l’étravirine (n=4) et à la névirapine (n=1). Effets sur l’électrocardiogramme L’effet de la rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour sur l’intervalle QTcF a été évalué au cours d’une étude croisée, randomisée, contrôlée par placebo et par substance active (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 60 adultes sains, et comportant 13 mesures effectuées pendant 24 heures à l’état d’équilibre. La rilpivirine à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour n’est pas associé à un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. Lorsque des posologies supra-thérapeutiques de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour de rilpivirine ont été étudiées chez des adultes sains, les différences moyennes maximales appariées en fonction du temps (limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo, après prise en compte des valeurs initiales, ont été respectivement de 10,7 (15,3) et 23,3 (28,4) ms. L’administration de la rilpivirine à la dose de 75 mg une fois par jour et 300 mg une fois par jour a entraîné à l’état d’équilibre respectivement une Cmax moyenne environ 2,6 fois et 6,7 fois plus élevée que la Cmax moyenne observée à l’état d’équilibre avec la dose recommandée de 25 mg une fois par jour de rilpivirine (voir rubrique 4.4). Aucun effet pertinent n’a été observé sur l'intervalle QTc avec des doses de dolutégravir environ 3 fois supérieures à la dose clinique. Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité et la sécurité de Juluca en switch d’un traitement antirétroviral (comprenant 2 INTI plus soit 1 INI soit 1 INNTI soit 1 IP) vers une bithérapie associant le dolutégravir 50 mg et la rilpivirine 25 mg a été évaluée dans 2 études identiques de non-infériorité randomisées, multicentriques, de 48 semaines, SWORD-1 (201636) et SWORD-2 (201637), menées en ouvert et en groupes parallèles. Les sujets étaient inclus dans l’essai s’ils étaient sous leur première ou deuxième ligne de traitement antirétroviral sans antécédent d’échec virologique, sans résistance connue ou suspectée aux antirétroviraux et contrôlés virologiquement de façon stable (ARN du VIH-1<50 copies/mL) pendant au moins 6 mois avant la période de screening. Les patients ont été randomisés 1 :1 afin de poursuivre leur trithérapie usuelle ou passer à une bithérapie dolutégravir et rilpivirine administrée une fois par jour. Le critère d’efficacité principal des études SWORD était la proportion de sujets avec un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 (analyse « Snapshot » sur la population ITT-E). A l’inclusion, dans l’analyse combinée, les caractéristiques étaient similaires entre les bras de traitement avec : un âge médian des patients de 43 ans (28% avaient 50 ans et plus ; 3% avaient 65 ans et plus), 22 % de patients de sexe féminin, 20 % de patients non caucasiens et 77% de patients au stade A de la classification CDC. Le taux médian de cellules CD4+ était d’environ 600 cellules/mm3 et un taux de CD4+ inférieur à 350 cellules/mm3 a été rapporté chez 11 % des patients. Dans l’analyse combinée, 54 %, 26 % et 20 % des patients recevaient respectivement un INNTI, un IP ou un INI comme 3ème agent de leur traitement usuel avant la randomisation.

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L’analyse combinée du critère principal a démontré la non-infériorité de l’association dolutégravir + rilpivirine par rapport à la trithérapie usuelle, avec 95 % des patients dans les deux bras répondant au critère principal, à savoir un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 sur la base de l’analyse « Snapshot » (tableau 4). Le critère d'évaluation principal et les autres critères de jugement (incluant les résultats selon les covariables principales à l’inclusion) pour les études combinées SWORD-1 et SWORD-2 sont présentés dans le Tableau 4. Tableau 4 : Réponses virologiques obtenues à 48 semaines, selon le traitement (analyse Snapshot)

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** La non-infériorité de l’association dolutégravir plus rilpivirine par rapport à la trithérapie usuelle, en termes de proportion de patients virologiquement non répondeurs, a été démontré en utilisant une marge de non-infériorité de 4 %. Différence ajustée (IC 95%) -0,6 (-1,7 ; 0,6). ***les résultats de l’analyse combinée sont en cohérence avec ceux des études individuelles, pour lesquelles les différences de proportions de sujets atteignant le critère principal « taux plasmatique d’ARN VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 » (analyse snapshot) pour DTG + RPV versus trithérapie usuelle étaient de -0,6 (IC 95% : -4,3 ; 3,0) pour SWORD-1 et 0,2 (IC 95% : -3,9 ; 4,2) pour SWORD-2 avec une marge de non-infériorité prédéfinie de -10%. N = nombre de patients dans chaque bras de traitement DTG+RPV = dolutégravir plus rilpivirine ; INI = inhibiteur de l’intégrase ; INNTI = inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse ; PI = Inhibiteur de la protéase À la semaine 148 dans les études combinées SWORD-1 et SWORD-2, 84% des sujets ayant reçu du dolutégravir plus rilpivirine dès le début de l'étude avaient un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml selon l’analyse Snapshot. Chez les sujets qui étaient initialement restés sous leur traitement antirétroviral en cours et qui ont switché vers le dolutégravir plus rilpivirine à la semaine 52, 90% avaient un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 50 copies/ml à la semaine 148 selon l’analyse Snapshot, ce qui était comparable au taux de réponse (89%) observé à la semaine 100 (durée d'exposition similaire) chez les sujets ayant reçu du dolutégravir plus rilpivirine dès le début de l'étude. Effets osseux Dans une sous-étude DEXA, la densité minérale osseuse moyenne a augmenté à la semaine 48 par rapport aux valeurs à l’inclusion chez les sujets qui ont switché vers le traitement par dolutégravir plus rilpivirine (1,34 % pour la densité osseuse de la hanche totale et 1,46 % pour le rachis) comparé à ceux qui ont continué leur traitement avec une trithérapie contenant du ténofovir disoproxil (0,05% pour la densité osseuse de la hanche totale et 0,15% pour le rachis). L’effet bénéfique sur le taux de fractures n’a pas été étudié. Grossesse Aucune donnée d’efficacité et de sécurité sur l’association du dolutégravir et de la rilpivirine pendant la grossesse n’est disponible. La rilpivirine en association avec un traitement de fond antirétroviral a été évaluée au cours d’une étude clinique chez 19 femmes enceintes au cours des deuxième ou troisième trimestres, et en période post- partum. Les données de pharmacocinétique ont démontré que l’exposition totale (ASC) à la rilpivirine dans le cadre d’un traitement antirétroviral était approximativement 30% plus faible au cours de la grossesse en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). Sur les 12 sujets ayant terminé l’étude, 10 sujets étaient indétectables à la fin de l’étude ; chez les 2 autres sujets, une augmentation de la charge virale a été observée en période post-partum, en raison d’une observance suspectée sous- optimale pour 1 sujet. Aucune transmission mère-enfant n’est survenue chez les 10 nouveau-nés dont les mères ont terminé l’étude et pour lesquels le statut VIH était connu. Il n’y a eu aucune nouvelle donnée de sécurité par rapport au profil de sécurité connu de la rilpivirine chez les adultes infectés par le VIH-1. A partir de données limitées sur un petit nombre de femmes qui recevaient 50 mg de dolutégravir une fois par jour en association avec un traitement de fond antirétroviral, l’exposition totale (ASC) au dolutégravir était 37% plus faible pendant le 2ème trimestre de grossesse, et 29% plus faible pendant le 3ème trimestre de grossesse, en comparaison à la période post-partum (6-12 semaines). Sur les 29 sujets ayant terminé l’étude, 27 sujets étaient contrôlés virologiquement à la fin de l’étude. Aucune transmission mère-enfant n’a été identifiée. Alors qu’il a été confirmé que 24 nourrissons n’avaient pas été infectés, le statut VIH de 5 nourrissons était indéterminé en raison de tests incomplets, voir rubrique 5.2. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Juluca dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique,

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dans le traitement de l’infection par le VIH (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Juluca est bio-équivalent à l’administration d’un comprimé de 50 mg de dolutégravir et d’un comprimé de 25 mg de rilpivirine, pris ensemble au cours d’un repas. Les propriétés pharmacocinétiques du dolutégravir sont similaires chez les sujets sains et chez les sujets infectés par le VIH. La variabilité PK du dolutégravir est faible à modérée. Dans les études de phase I menées chez des sujets sains, le coefficient de variabilité inter-individuelle (CVb%) pour l’ASC et la Cmax se situait dans toutes les études entre ~20 et 40 %, et entre 30 à 65 % pour la C. La variabilité PK inter-individuelle du dolutégravir était supérieure chez les sujets infectés par le VIH par rapport aux sujets sains. La variabilité intra-individuelle (CVw%) est plus faible que la variabilité inter-individuelle. Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine ont été évaluées chez les adultes sains et chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral. L’exposition systémique à la rilpivirine a généralement été plus faible chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains. Absorption Le dolutégravir est rapidement absorbé après administration par voie orale, avec un Tmax médian de 2 à 3 heures après la prise pour la formulation comprimé. Après une administration orale, la concentration plasmatique maximale de rilpivirine est généralement atteinte dans un délai de 4 à 5 heures. Juluca doit être pris au cours d’un repas afin d’obtenir une absorption optimale de la rilpivirine (voir rubrique 4.2). Lorsque Juluca est pris au cours d’un repas, l’absorption du dolutégravir et de la rilpivirine est augmentée. Des repas moyennement riches ou riches en graisses ont augmenté l'ASC(0-) du dolutégravir d’environ 87 % et la Cmax d’environ 75 %. Des repas moyennement riches et riches en graisse ont respectivement augmenté l'ASC(0-) de la rilpivirine de 57 % et 72 % et la Cmax de 89 % et 117%, comparé à la prise de rilpivirine à jeun. La prise de Juluca à jeun ou seulement avec une boisson hyper-protéinée peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de rilpivirine, ce qui peut potentiellement réduire l’effet thérapeutique de Juluca. La biodisponibilité absolue du dolutégravir ou de la rilpivirine n’a pas été établie. Distribution Le dolutégravir est fortement lié (> 99 %) aux protéines plasmatiques humaines d’après les données in vitro. Le volume apparent de distribution est de 17 L à 20 L chez les patients infectés par le VIH, selon une analyse pharmacocinétique de population. La liaison du dolutégravir aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration de dolutégravir. Les rapports moyens de concentration radioactive liée au médicament dans le sang total et le plasma étaient compris entre 0,441 et 0,535, indiquant une association minime de la radioactivité avec les composants cellulaires sanguins. La fraction non liée du dolutégravir dans le plasma est augmentée en cas de faibles taux d’albumine sérique (< 35 g/L) comme observé chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée. Le dolutégravir est présent dans le liquide céphalorachidien (LCR). Chez 13 sujets naïfs de tout traitement, sous traitement stable associant le dolutégravir à l’association abacavir/lamivudine, la concentration de dolutégravir dans le LCR était en moyenne de 18 ng/ml (comparable à la concentration plasmatique non liée, et supérieure à la CI50). Le dolutégravir est présent dans l’appareil génital masculin et féminin. Les ASC dans le liquide cervicovaginal, le tissu cervical et le tissu vaginal étaient égales à 6 à 10 % de leur valeur plasmatique, à l'état d’équilibre. Les ASC dans le sperme et dans le tissu rectal étaient égales respectivement à 7 % et à 17 % de leur valeur plasmatique, à l’état d’équilibre.

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La liaison de la rilpivirine aux protéines plasmatiques in vitro, principalement à l’albumine, est d’environ 99,7%. La distribution de la rilpivirine dans les compartiments autres que le plasma (par exemple, liquide céphalo-rachidien, sécrétions du système génital) n’a pas été évaluée chez l’Homme. Biotransformation Le dolutégravir est principalement métabolisé par glucurono-conjugaison par l’UGT1A1 avec une composante CYP3A mineure. Le dolutégravir est le composé circulant prédominant dans le plasma ; l’élimination rénale de la substance active inchangée est faible (< 1 % de la dose). Cinquante-trois pour cent de la dose orale totale est excrétée inchangée dans les fèces. On ne sait pas si cela est dû totalement ou partiellement à la non-absorption de la substance active ou à l'excrétion biliaire du glucurono- conjugué, qui peut ensuite être dégradé pour former le composé parent dans la lumière intestinale. Trente-deux pour cent de la dose orale totale est excrétée dans les urines, principalement sous forme de dérivé glucurono-conjugué de dolutégravir (18,9 % de la dose totale), de métabolite N-désalkylé (3,6 % de la dose totale) et d’un métabolite formé par l’oxydation du carbone benzylique (3,0 % de la dose totale). Des expérimentations in vitro indiquent que la rilpivirine subit principalement un métabolisme oxydatif médié par le système du CYP3A. Interactions médicamenteuses In vitro, le dolutégravir n’a montré aucun effet inhibiteur direct ou a montré une faible inhibition (CI50 > 50 μM) des enzymes cytochrome P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, de l’uridine diphosphate-glucuronyltransférase (UGT)1A1 ou de l’UGT2B7, ou des transporteurs Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ou MRP4. In vitro, le dolutégravir n’a pas eu d’effet inducteur sur le CYP1A2, le CYP2B6 ou le CYP3A4. Compte-tenu de ces données, le dolutégravir ne devrait pas modifier la pharmacocinétique des médicaments-substrats des principaux enzymes ou transporteurs (voir rubrique 4.5). In vitro, le dolutégravir n’est pas un substrat des transporteurs humains OATP 1B1, OATP 1B3 ou OCT 1. Élimination Le dolutégravir a une demi-vie terminale d’environ 14 heures. La clairance orale apparente (CL/F) est approximativement d’1L/h chez les patients infectés par le VIH, d’après une analyse pharmacocinétique de population. La demi-vie d’élimination terminale de la rilpivirine est d’environ 45 heures. Après administration orale d’une dose unique de 14C-rilpivirine, 85% et 6,1%, en moyenne, de la radioactivité ont été respectivement retrouvés dans les fèces et dans l’urine. Dans les fèces, la rilpivirine sous forme inchangée a représenté en moyenne 25% de la dose administrée. Seules des traces de rilpivirine sous forme inchangée (< 1% de la dose) ont été détectées dans l’urine. Populations spécifiques Population pédiatrique Ni Juluca, ni l’association dolutégravir plus rilpivirine en tant qu’entités séparées n’ont été étudiés chez l’enfant. Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour les patients pédiatriques en raison de données limitées (voir rubrique 4.2). La pharmacocinétique du dolutégravir chez 10 adolescents infectés par le VIH-1, ayant déjà reçu un traitement antirétroviral (âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant ≥ 40 kg) a montré que la dose orale de 50 mg de dolutégravir 1 fois/jour engendrait une exposition au dolutégravir comparable à celle observée chez des adultes ayant reçu une dose de 50 mg de dolutégravir par voie orale une fois/jour. L'évaluation de la pharmacocinétique chez 11 enfants âgés de 6 à 12 ans a montré qu'une dose journalière

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unique de 25 mg administrée chez les patients pesant au moins 20 kg et de 35 mg chez les patients pesant au moins 30 kg entraînait une exposition au dolutégravir comparable à celle observée chez l'adulte. Les données pharmacocinétique de la rilpivirine chez 36 sujets adolescents infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (12 à <18 ans) recevant 25 mg de rilpivirine une fois par jour étaient comparables à celles des adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement recevant 25 mg de rilpivirine une fois par jour. Dans la population pédiatrique de l’étude C213 (33 à 93 kg), la masse corporelle n’avait aucun impact sur la pharmacocinétique de la rilpivirine, comme cela avait été observé chez les adultes. Sujets âgés L’analyse pharmacocinétique de population à partir des données concernant des adultes infectés par VIH-1 a montré qu’il n’y avait pas d’effet cliniquement pertinent de l’âge sur l’exposition au dolutégravir ou à la rilpivirine. Les données pharmacocinétiques chez les sujets > 65 ans sont très limitées. Insuffisance rénale La clairance rénale de la substance active inchangée est une voie d’élimination mineure du dolutégravir. Une étude de pharmacocinétique du dolutégravir a été effectuée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) et comparés à des témoins sains. L’exposition au dolutégravir était diminuée d’environ 40 % chez des sujets atteints d’insuffisance rénale sévère. Le mécanisme entrant en jeu dans cette diminution est inconnu. Les propriétés pharmacocinétiques de la rilpivirine n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance rénale. L’élimination rénale de la rilpivirine est négligeable. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une maladie rénale terminale, dolutégravir/rilpivirine doit être utilisé avec précaution, car les concentrations plasmatiques de rilpivirine peuvent être augmentées à la suite d’une altération de l’absorption, de la distribution et/ou du métabolisme secondaire au dysfonctionnement rénal. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’une maladie rénale terminale, l’association de dolutégravir/rilpivirine à un inhibiteur puissant du CYP3A ne doit être utilisée que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. L’utilisation de dolutégravir/rilpivirine chez les patients dialysés n’a pas été étudiée. Le dolutégravir et la rilpivirine étant fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable que le médicament soit éliminé de manière significative par hémodialyse ou dialyse péritonéale (voir rubrique 4.2). Insuffisance hépatique Le dolutégravir et la rilpivirine sont principalement métabolisés et éliminés par le foie. Une dose unique de 50 mg de dolutégravir a été administrée à 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child- Pugh grade B) et comparés à 8 témoins sains adultes. Alors que la concentration plasmatique totale de dolutégravir était similaire, l’exposition au dolutégravir non lié a été multipliée par 1,5 à 2 chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée par rapport aux témoins sains. Dans une étude relative à la rilpivirine, comparant 8 patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh grade A) à 8 patients contrôles appariés, et 8 patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh grade B) à 8 patients contrôles appariés, l’exposition à des doses multiples de rilpivirine a été supérieure de 47% chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, et supérieure de 5% chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. Cependant, une augmentation significative de l’exposition à la rilpivirine non liée, pharmacologiquement active, chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée ne peut être exclue. Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh grade A ou B). Dolutégravir/rilpivirine doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée. L’effet d’une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh grade C) sur la pharmacocinétique du dolutégravir ou de la rilpivirine n’a pas été étudié ; par conséquent, dolutégravir/rilpivirine n’est pas recommandé chez ces patients.

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Sexe Les analyses PK de population à partir des études avec les composants individuels n’ont révélé aucun effet cliniquement pertinent du sexe sur la pharmacocinétique du dolutégravir ou de la rilpivirine. Origine ethnique Aucune différence en termes de pharmacocinétique du dolutégravir ou de la rilpivirine ayant un impact clinique significatif n’a été identifiée entre les différentes origines ethniques. Infection concomitante par le virus de l’hépatite B ou C Une analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la co-infection par le virus de l’hépatite C n’avait pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au dolutégravir ou à la rilpivirine. Les sujets co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C nécessitant un traitement contre l’infection par le VHC ont été exclus des études avec l’association dolutégravir et rilpivirine. Grossesse et période post-partum Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant l’association dolutégravir et rilpivirine pendant la grossesse. A partir de données limitées dans l’étude IMPAACT P1026 sur un petit nombre de femmes qui recevaient 50 mg de dolutégravir une fois par jour pendant le 2ème trimestre de grossesse, les valeurs intra-individuelles moyennes de la Cmax, de l’ASC24h et de la C24h pour le dolutégravir total étaient respectivement 26%, 37% et 51% plus faibles en comparaison à la période post-partum ; pendant le 3ème trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin étaient respectivement 25%, 29% et 34% plus faibles en comparaison à la période post-partum (voir rubrique 4.6). Chez les femmes ayant reçu 25 mg de rilpivirine une fois par jour au cours du 2ème trimestre de la grossesse, les valeurs moyennes intra-individuelles de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin pour la rilpivirine totale ont été, respectivement, 21%, 29% et 35% plus faibles en comparaison à la période post-partum ; au cours du 3ème trimestre de grossesse, les valeurs de la Cmax, de l’ASC24h et de la Cmin ont été, respectivement, 20%, 31% et 42% plus faibles en comparaison à la période post-partum (voir rubrique 4.6). 5.3. Données de sécurité préclinique Les données non cliniques du dolutégravir et de la rilpivirine ne révèlent pas de danger particulier pour l’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité. Alors que le dolutégravir ne s'est pas révélé cancérigène dans les études à long terme menées chez l'animal, la rilpivirine a provoqué une augmentation des néoplasmes hépatocellulaires chez la souris qui peuvent être spécifiques à l'espèce. Toxicologie de la reproduction Au cours des études de toxicité sur la reproduction chez l’animal, un passage transplacentaire du dolutégravir a été démontré. Le dolutégravir n’a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles à des expositions 33 fois plus élevées que l’exposition-ASC à la dose clinique humaine de 50 mg. L’administration orale de dolutégravir à des rates gravides n’a pas engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (38 fois l’exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg). L’administration orale du dolutégravir à des lapines gravides n’a pas engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité (0,56 fois l'exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg). Les études avec la rilpivirine chez le rat et le lapin n’ont montré aucune tératogénicité et aucun signe de toxicité embryonnaire ou fœtale significative ni d’effet sur la fonction de reproduction à des expositions

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respectivement 15 et 70 fois supérieures à l’exposition chez l’homme à la dose recommandée de 25 mg une fois par jour.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Mannitol (E421) Stéarate de magnésium Cellulose microcristalline Povidone (K29/32) Glycolate d’amidon sodique Fumarate de stéaryle sodique Lactose monohydraté Croscarmellose sodique Povidone (K30) Polysorbate 20 Cellulose microcristalline silicifiée Pelliculage Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé Dioxyde de titane (E171) Macrogol Talc Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant. Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons blancs en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon avec sécurité enfant en polypropylène et opercule en polyéthylène thermo-soudé par induction. Chaque boite est constituée d’un flacon contenant 30 comprimés pelliculés et un dessiccant. Les conditionnements multiples contiennent 90 comprimés pelliculés (3 boites de 30). Chaque boite de 30 comprimés pelliculés contient un dessiccant. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

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7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1282/001 EU/1/18/1282/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 16 mai 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda De Duero Burgos Espagne

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI (CONDITIONNEMENT UNITAIRE UNIQUEMENT)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Juluca 50 mg/25 mg, comprimés pelliculés Dolutégravir/rilpivirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1282/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

juluca

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI (CONDITIONNEMENT MULTIPLE UNIQUEMENT – AVEC CADRE BLEU)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Juluca 50 mg/25 mg, comprimés pelliculés Dolutégravir/rilpivirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Conditionnement multiple : 90 (3 boîtes de 30) comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant.

42

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1282/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

juluca

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI INTERMÉDIAIRE (SANS CADRE BLEU – COMPOSANT D’UN CONDITIONNEMENT MULTIPLE)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Juluca 50 mg/25 mg, comprimés pelliculés Dolutégravir/rilpivirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’information.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés. Composant d’un conditionnement multiple, ne peut être vendu séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant.

44

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1282/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

juluca

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Juluca 50 mg/25 mg, comprimés pelliculés Dolutégravir/rilpivirine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient du dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant.

46

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ ViiV Healthcare BV

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1282/001 EU/1/18/1282/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

47

B. NOTICE

48

Juluca 50 mg/25 mg, comprimés pelliculés

dolutégravir/rilpivirine

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Juluca et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Juluca 3. Comment prendre Juluca 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Juluca 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Juluca et dans quels cas est-il utilisé

Juluca est un médicament qui contient deux substances actives utilisées dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) : le dolutégravir et la rilpivirine. Le dolutégravir appartient à un groupe de médicaments antirétroviraux appelé inhibiteurs d’intégrase (INIs) et la rilpivirine appartient à un groupe de médicaments antirétroviraux appelé inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs). Juluca est utilisé dans le traitement de l’infection par le VIH chez les adultes âgés de plus de 18 ans prenant d’autres médicaments antirétroviraux et pour lesquels l’infection par le VIH-1 est contrôlée depuis au moins 6 mois. Juluca peut remplacer vos traitements antirétroviraux actuels. Juluca permet de maintenir la quantité de virus VIH présente dans votre corps à un niveau faible. Cela aide à maintenir le nombre de cellules CD4 dans votre sang. Les cellules CD4 sont un type de globules blancs importants pour aider votre corps à combattre les infections.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Juluca

Ne prenez jamais Juluca :

- si vous êtes allergique au dolutégravir ou à la rilpivirine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Ne prenez pas Juluca en association avec l’un des médicaments suivants car ils pourraient avoir un effet sur l’action de Juluca : - fampridine (également connue sous le nom de dalfampridine, utilisé dans la sclérose en plaques) - carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments destinés à traiter l’épilepsie et à prévenir les crises convulsives) - rifampicine, rifapentine (médicaments destinés à traiter certaines infections bactériennes, telles que la tuberculose)

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- oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole (médicaments destinés à prévenir et à traiter les ulcères d’estomac, les brûlures gastriques ou les reflux acides) - dexaméthasone (un corticoïde utilisé dans de nombreuses pathologies, telles que l’inflammation et les réactions allergiques) ; lorsqu’elle est administrée par voie orale ou par injection, sauf en cas de traitement à dose unique - produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (un produit à base de plantes utilisé contre la dépression). Si vous prenez l’un des médicaments ci-dessus, demandez à votre médecin s’il existe des alternatives. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Réactions allergiques Juluca contient du dolutégravir. Le dolutégravir peut causer une réaction allergique grave connue sous le nom de réaction d’hypersensibilité. Vous devez connaître les signes et les symptômes importants à surveiller pendant que vous prenez Juluca. → Lisez attentivement les informations concernant les « Réactions allergiques » à la rubrique 4 de cette notice. Problèmes au niveau du foie incluant une hépatite B et/ou C Informez votre médecin si vous avez ou avez eu des problèmes avec votre foie, y compris une hépatite B et/ou C. Votre médecin pourra évaluer le degré de sévérité de votre maladie du foie avant de décider si vous pouvez prendre ce médicament. Soyez vigilant en cas de symptômes importants Certaines personnes prenant des médicaments pour traiter l'infection par le VIH développent d’autres maladies, qui peuvent être graves. Il peut s’agir notamment des maladies suivantes : • Symptômes d’infection et d’inflammation • Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux Il est nécessaire que vous connaissiez les signes et les symptômes importants devant vous alerter pendant votre traitement par Juluca. → Lisez attentivement les informations concernant les « Autres effets indésirables éventuels » à la rubrique 4 de cette notice. Enfants et adolescents Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, car il n’a pas été étudié chez ces patients. Autres médicaments et Juluca Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Juluca ne doit pas être pris avec certains autres médicaments (voir le paragraphe précédent « Ne prenez pas Juluca » dans la rubrique 2). Certains médicaments peuvent modifier l’action de Juluca ou favoriser la survenue d’effets indésirables. Juluca peut également modifier l’action de certains autres médicaments. Prévenez votre médecin si vous prenez un ou plusieurs médicaments figurant dans la liste suivante :

• metformine, médicament utilisé pour traiter le diabète • médicaments susceptibles de provoquer un rythme cardiaque irrégulier menaçant le pronostic vital (Torsades de pointes). Etant donné qu’un certain nombre de médicaments différents peuvent causer cette affection, vous devez demander à votre médecin ou votre pharmacien si vous n’êtes pas sûr

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• médicaments appelés antiacides, utilisés dans le traitement de l’indigestion et des brûlures d’estomac. Vous ne devez pas prendre d’antiacide au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Juluca, ou pendant au moins 4 heures après la prise de Juluca (voir aussi rubrique 3 « Comment prendre Juluca »). • les suppléments en calcium, suppléments en fer et multivitamines doivent être pris en même temps que Juluca avec un repas. Si vous ne pouvez pas prendre ces suppléments en même temps que Juluca, ne prenez pas de suppléments en calcium, de suppléments en fer ou de multivitamines au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Juluca, ou pendant au moins 4 heures après la prise de Juluca (voir aussi rubrique 3 « Comment prendre Juluca »). • les médicaments appelés antagonistes des récepteurs H2 (par exemple cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine) utilisés pour traiter les ulcères de l’estomac ou de l’intestin ou utilisés pour soulager les brûlures gastriques dues à un reflux acide. Ne prenez pas ces médicaments au cours des 12 heures qui précèdent la prise de Juluca, ou pendant au moins 4 heures après la prise de Juluca (voir aussi rubrique 3 « Comment prendre Juluca »). • les médicaments destinés à traiter l’infection par le VIH • la rifabutine, utilisée dans le traitement de la tuberculose (TB) et d’autres infections bactériennes. Si vous prenez de la rifabutine, votre médecin devra peut-être vous donner une dose supplémentaire de rilpivirine pour traiter votre infection par le VIH (voir aussi rubrique 3 « Comment prendre Juluca ») • l’arteméther/luméfantrine, médicaments utilisés pour vous éviter de contracter le paludisme • la clarithromycine et l’érythromycine, médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes • la méthadone, médicament utilisé dans le traitement de la dépendance aux opioïdes • le dabigatran étexilate, médicament utilisé pour traiter ou empêcher la formation de caillots de sang. → Prévenez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un de ces médicaments. Votre médecin pourra décider de vous prescrire des examens supplémentaires. Grossesse Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse :

→ L’utilisation de Juluca n’est pas recommandée. Demandez conseil à votre médecin. Informez immédiatement votre médecin si vous découvrez que vous êtes enceinte ou si vous planifiez une grossesse. Votre médecin ajustera votre traitement. N’arrêtez pas de prendre Juluca sans consulter votre médecin car vous pourriez mettre votre santé en danger ainsi que celle de votre enfant à naître. Allaitement L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel. Une petite quantité de dolutégravir, un composant de Juluca, peut passer dans le lait maternel. Le passage de l’autre composant, la rilpivirine, dans le lait maternel n’est pas connu. Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible. Conduite de véhicules et utilisation de machines Juluca peut provoquer des sensations vertigineuses, de la fatigue ou de la somnolence et d’autres effets indésirables pouvant diminuer votre vigilance. → Ne conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas de machines à moins que vous soyez certain de ne pas être concerné. Juluca contient du lactose Si votre médecin vous a informé(e) que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

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3. Comment prendre Juluca

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

• La dose recommandée de Juluca est d’un comprimé une fois par jour. Juluca doit être pris au cours d’un repas. Il est important de prendre un repas en même temps afin d’obtenir la bonne quantité de médicament dans votre corps. Une boisson nutritive riche en protéine seule ne remplace pas un repas. • Le comprimé ne doit être ni mâché, ni écrasé, ni fractionné, afin de s’assurer que la dose entière a été prise. Rifabutine La rifabutine, un médicament destiné à traiter certaines infections bactériennes, peut diminuer la quantité de Juluca présente dans votre corps et diminuer ainsi son efficacité. Si vous prenez de la rifabutine, il se peut que votre médecin ait besoin de vous donner une dose supplémentaire de rilpivirine. Prenez le comprimé de rilpivirine au même moment que votre comprimé de Juluca. → Demandez conseil à votre médecin sur la prise de rifabutine avec Juluca. Antiacides Les antiacides, utilisés dans le traitement de l’indigestion et des brûlures d’estomac, peuvent empêcher l’absorption de Juluca par votre organisme et diminuer ainsi son efficacité. Ne prenez pas d’antiacides au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Juluca, ou pendant au moins 4 heures après la prise de Juluca. → Demandez conseil à votre médecin sur la prise de médicaments visant à diminuer l’acidité avec Juluca. Suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines Les suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines peuvent empêcher l’absorption de Juluca par votre organisme et diminuer ainsi son efficacité. Les suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines doivent être pris en même temps que Juluca. Juluca doit être pris avec un repas. Si vous ne pouvez pas prendre les suppléments en calcium, en fer ou les compléments multi-vitaminés au même moment que Juluca, ne les prenez pas au cours des 6 heures qui précèdent la prise de Juluca, ou pendant au moins 4 heures après la prise de Juluca. → Demandez conseil à votre médecin sur la prise de suppléments en calcium, suppléments en fer ou multivitamines avec Juluca. Antagonistes des récepteurs H2 (par exemple : cimétidine, famotidine, nizatidine, ranitidine) Les antagonistes des récepteurs H2 peuvent empêcher l’absorption de Juluca par votre organisme et diminuer ainsi son efficacité. Ne prenez pas ces médicaments au cours des 12 heures qui précèdent la prise de Juluca ou pendant au moins 4 heures après la prise de Juluca. → Demandez conseil à votre médecin sur la prise de ces médicaments avec Juluca. Si vous avez pris plus de Juluca que vous n’auriez dû Si vous avez pris trop de comprimés de Juluca, contactez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Si possible, montrez-leur la boîte de Juluca. Si vous avez oublié de prendre Juluca Si vous vous rendez compte que vous avez oublié de prendre une dose dans les 12 heures après l’heure habituelle de la prise, prenez votre comprimé dès que possible. Le comprimé de Juluca doit être pris avec un repas. Puis poursuivez votre traitement normalement. Si vous vous rendez compte que vous avez oublié de prendre une dose plus de 12 heures après l’heure habituelle de la prise, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure habituelle.

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→ Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous vomissez moins de 4 heures après avoir pris Juluca, prenez un autre comprimé avec un repas. Si vous vomissez plus de 4 heures après avoir pris Juluca, vous n’avez pas besoin de prendre d’autre comprimé jusqu’à la prochaine prise normalement prévue. N’arrêtez pas de prendre Juluca sans en parler à votre médecin Prenez ce médicament tant que votre médecin vous le recommande. N’arrêtez pas votre traitement à moins que votre médecin ne vous le dise. Si vous avez des questions sur l’utilisation de ce médicament, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde ; il est donc très important que vous informiez votre médecin de tout changement de votre état de santé. Réactions allergiques Juluca contient du dolutégravir. Le dolutégravir peut causer une réaction allergique grave appelée réaction d’hypersensibilité. Il s’agit d’une réaction peu fréquente (elle peut concerner jusqu’à 1 personne sur 100) chez les personnes prenant du dolutégravir. Si vous constatez l’un des symptômes suivants :

• éruption cutanée • température corporelle élevée (fièvre) • manque d’énergie (fatigue) • gonflement, parfois du visage ou de la bouche (angio-oedème) entraînant une gêne respiratoire • douleurs musculaires ou articulaires. → Vous devez immédiatement consulter un médecin. Votre médecin pourra décider d’effectuer des analyses hépatiques (pour votre foie), rénales (pour vos reins) ou sanguines et pourra vous demander d’arrêter de prendre Juluca. Effets indésirables très fréquents Ils peuvent concerner plus d’1 personne sur 10 :

• maux de tête • sensations vertigineuses • diarrhées • envie de vomir (nausées) • difficultés pour s’endormir (insomnie). Les effets indésirables très fréquents pouvant être révélés par une analyse de sang sont les suivants :

• augmentation du taux des enzymes du foie (aminotransférases) • augmentation du cholestérol • augmentation de l’amylase pancréatique (une enzyme digestive). Effets indésirables fréquents Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 10 :

• perte d’appétit • éruption cutanée • démangeaison (prurit) • vomissements • maux d’estomac (douleur abdominale) ou gêne au niveau de l’estomac • prise de poids • gaz (flatulences) • somnolence

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• troubles du sommeil • rêves anormaux • manque d’énergie (fatigue) • dépression (sentiment de profonde tristesse et de dévalorisation) • humeur dépressive • anxiété • bouche sèche. Les effets indésirables fréquents pouvant être révélés par une analyse de sang sont les suivants :

• augmentation du taux d’enzymes produites dans les muscles (créatine phosphokinase) • diminution du nombre de plaquettes, qui sont des cellules sanguines nécessaires à la coagulation • faible nombre de globules blancs • diminution de l’hémoglobine • augmentation des triglycérides (un type de graisse) • augmentation de la lipase (une enzyme nécessaire à la transformation des graisses) • augmentation de la bilirubine (un test de la fonction hépatique) dans votre sang. Effets indésirables peu fréquents Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 100 :

• réaction allergique (hypersensibilité) – voir « réactions allergiques » au début de cette rubrique • inflammation du foie (hépatite) • pensées et comportements suicidaires (en particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des problèmes de santé mentale auparavant) • attaque de panique • douleurs articulaires • douleurs musculaires. Effets indésirables rares Ils peuvent concerner jusqu’à 1 personne sur 1 000 :

• insuffisance hépatique (les signes peuvent inclure un jaunissement de la peau et du blanc des yeux ou des urines inhabituellement foncées). • suicide (en particulier chez les patients ayant déjà connu une dépression ou des problèmes de santé mentale auparavant) → Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez des problèmes de santé mentale (voir également les autres problèmes de santé mentale ci-dessus). Fréquence indéterminée Ne peut être estimée sur la base des données disponibles :

• signes et symptômes évocateurs d’une inflammation ou d’une infection, par exemple : fièvre, frissons, sueurs (syndrome de restauration immunitaire). • une maladie dans laquelle les globules rouges ne se forment pas correctement (anémie sidéroblastique). Autres effets indésirables éventuels Les personnes prenant une association de traitements contre le VIH peuvent présenter d’autres effets indésirables. Symptômes d’infection et d’inflammation Le système immunitaire des personnes à un stade avancé de leur infection par le VIH (SIDA) est affaibli, ce qui peut favoriser la survenue d’infections graves (infections opportunistes). Les symptômes d’infection peuvent se développer à cause d’infections anciennes, silencieuses qui se

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révèlent à nouveau lorsque le corps les combat. Ces symptômes incluent généralement une fièvre, accompagnée de certains des symptômes suivants : • maux de tête • maux d’estomac • difficultés à respirer Dans de rares cas, comme le système immunitaire se renforce, il peut également attaquer les tissus sains du corps (maladie auto-immune). Les symptômes des maladies auto-immunes peuvent apparaître plusieurs mois après le début du traitement contre l’infection par le VIH. Les symptômes incluent : • palpitations (battements cardiaques rapides ou irréguliers) ou tremblements • hyperactivité (agitation et mouvements excessifs) • faiblesse partant des mains et des pieds et remontant vers le tronc Si vous développez un ou plusieurs symptômes d’infection ou d’inflammation ou si vous constatez un ou plusieurs des symptômes décrits ci-dessus : → Prévenez immédiatement votre médecin. Ne prenez pas d’autres médicaments contre l’infection sans l’avis de votre médecin. Douleurs articulaires, raideurs et problèmes osseux Certaines personnes prenant une association de traitements contre le VIH peuvent développer une maladie appelée ostéonécrose. Cette maladie entraîne la mort de certaines parties du tissu osseux par manque d’irrigation sanguine de l’os. Le risque de développer cette maladie est plus important chez les personnes qui : • prennent une association de traitements antirétroviraux depuis longtemps • prennent également des médicaments anti-inflammatoires appelés corticoïdes • consomment de l’alcool • ont un système immunitaire très affaibli • sont en surpoids. Les signes évocateurs d’une ostéonécrose comprennent : • une raideur au niveau des articulations • des douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou ou de l’épaule) • des difficultés pour se mouvoir. Si vous remarquez un ou plusieurs de ces symptômes : → Informez-en votre médecin. Effets sur le poids corporel, les lipides et le glucose sanguins Une augmentation du poids ainsi que des taux de lipides et de glucose dans le sang peuvent survenir au cours d'un traitement contre le VIH. Ces modifications sont en partie dues à une amélioration de votre état de santé et du mode de vie, et parfois aux médicaments contre le VIH. Votre médecin procèdera à des examens afin d'évaluer ces changements. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Juluca

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

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N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après la mention EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé. Ne pas retirer le dessiccant. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Juluca

- Les substances actives sont le dolutégravir et la rilpivirine. Chaque comprimé contient du dolutégravir sodique équivalent à 50 mg de dolutégravir et du chlorhydrate de rilpivirine équivalent à 25 mg de rilpivirine. - Les autres composants sont : mannitol (E421), stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone (K29/32), glycolate d'amidon sodique, fumarate de stéaryle sodique, lactose monohydraté, croscarmellose sodique, povidone (K30), polysorbate 20, cellulose microcristalline silicifiée, alcool polyvinylique partiellement hydrolysé, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172). Voir « Ne prenez jamais Juluca » et « Juluca contient du lactose » en rubrique 2. - Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». Comment se présente Juluca et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés de Juluca sont roses, de forme ovale et biconvexes, gravés ‘SV J3T’ sur une face. Les comprimés pelliculés sont fournis dans des flacons fermés par un bouchon avec sécurité enfant. Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés et un dessiccant pour protéger le médicament de l’humidité. Une fois le flacon ouvert, laisser le dessiccant dans le flacon ; ne pas le retirer. Un conditionnement multiple contenant 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30 comprimés pelliculés) est également disponible. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Pays-Bas Fabricant Glaxo Wellcome, S.A. Avda. Extremadura, 3 09400 Aranda De Duero Burgos Espagne Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

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België/Belgique/Belgien ViiV Healthcare srl/bv Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Lietuva ViiV Healthcare BV Tel: +370 80000334

България ViiV Healthcare BV Teл.: +359 80018205

Luxembourg/Luxemburg ViiV Healthcare srl/bv Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 65 00

Česká republika GlaxoSmithKline, s.r.o. Tel: + 420 222 001 111

Magyarország ViiV Healthcare BV Tel.: +36 80088309

cz.info@gsk.com

Danmark GlaxoSmithKline Pharma A/S Tlf.: + 45 36 35 91 00 dk-info@gsk.com

Malta ViiV Healthcare BV Tel: +356 80065004

Deutschland ViiV Healthcare GmbH Tel.: + 49 (0)89 203 0038-10 viiv.med.info@viivhealthcare.com

Nederland ViiV Healthcare BV Tel: + 31 (0)33 2081199

Eesti ViiV Healthcare BV Tel: +372 8002640

Norge GlaxoSmithKline AS Tlf: + 47 22 70 20 00

Österreich GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 43 (0)1 97075 0 at.info@gsk.com

Ελλάδα GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη A.E.B.E. Τηλ: + 30 210 68 82 100

España Laboratorios ViiV Healthcare, S.L. Tel: + 34 900 923 501 es-ci@viivhealthcare.com

Polska GSK Services Sp. z o.o. Tel.: + 48 (0)22 576 9000

France ViiV Healthcare SAS Tél.: + 33 (0)1 39 17 69 69 Infomed@viivhealthcare.com

Portugal VIIVHIV HEALTHCARE, UNIPESSOAL, LDA Tel: + 351 21 094 08 01 viiv.fi.pt@viivhealthcare.com

Hrvatska ViiV Healthcare BV Tel: +385 800787089

România ViiV Healthcare BV Tel: +40 800672524

Ireland GlaxoSmithKline (Ireland) Limited Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija ViiV Healthcare BV Tel: +386 80688869

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika ViiV Healthcare BV Tel: +421 800500589

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Italia ViiV Healthcare S.r.l Tel: + 39 (0)45 7741600

Suomi/Finland GlaxoSmithKline Oy Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος ViiV Healthcare BV Τηλ: +357 80070017

Sverige GlaxoSmithKline AB Tel: + 46 (0)8 638 93 00 info.produkt@gsk.com

Latvija ViiV Healthcare BV Tel: +371 80205045

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}> <{mois AAAA}.> Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.

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