ENHERTU 100 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Enhertu 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 100 mg de trastuzumab déruxtécan. Après reconstitution, un flacon de 5 mL de solution contient 20 mg/mL de trastuzumab déruxtécan (voir rubrique 6.6). Le trastuzumab déruxtécan est un anticorps conjugué contenant un anticorps monoclonal (ACm) de type IgG1 anti-HER2 humanisé ayant la même séquence d’acides aminés que le trastuzumab, produit dans des cellules de mammifère (cellules d’ovaire de hamster chinois), lié de façon covalente au DXd, un dérivé de l’exatécan inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. Environ 8 molécules de déruxtécan sont liées à chaque molécule d’anticorps. Excipient à effet notoire : Chaque flacon de 100 mg contient 1,5 mg de polysorbate 80 (E 433). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion. Poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc-jaunâtre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Cancer du sein Cancer du sein HER2-positif Enhertu en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique ayant reçu préalablement au moins une ligne de traitement anti-HER2. Cancer du sein HER2-faible et HER2-ultrafaible Enhertu en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant :

• un cancer du sein non résécable ou métastatique avec récepteurs hormonaux positif (RH+) HER2-faible ou HER2-ultrafaible ayant reçu au moins une hormonothérapie au stade métastatique et qui ne sont pas éligibles à une hormonothérapie en ligne de traitement suivante (voir rubriques 4.2 et 5.1) ; • un cancer du sein HER2-faible non résécable ou métastatique ayant reçu préalablement une chimiothérapie pour la maladie métastatique ou ayant présenté une récidive de la maladie pendant la chimiothérapie adjuvante ou au cours des six mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante (voir rubrique 4.2).

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Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) Enhertu en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un CBNPC de stade avancé avec mutation activatrice du gène HER2 (ERBB2) nécessitant un traitement systémique après une chimiothérapie à base de platine associée ou non à une immunothérapie. Cancer de l’estomac Enhertu en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) HER2-positif de stade avancé ayant reçu préalablement une ligne de traitement comportant le trastuzumab. Autres tumeurs solides non résécables ou métastatiques Enhertu en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant une tumeur solide HER2-positive (score IHC 3+) non résécable ou métastatique préalablement traitée, et ne disposant d’aucune option thérapeutique satisfaisante (voir rubriques 4.4 et 5.1 ; pour la sélection des patients en fonction des biomarqueurs, voir rubrique 4.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Enhertu doit être prescrit par un médecin et administré sous la surveillance d’un professionnel de santé expérimenté dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Afin d’éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l’étiquette du flacon pour s’assurer que le médicament préparé et administré est Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et non le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine. Enhertu ne doit pas être remplacé par le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine. Sélection des patients Cancer du sein HER2-positif Les patients traités par le trastuzumab déruxtécan pour un cancer du sein doivent avoir un statut tumoral HER2-positif documenté, défini comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou comme un ratio ≥ 2 par hybridation in situ (HIS) ou hybridation in situ en fluorescence (FISH), déterminés en utilisant un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE. Si un DIV portant le marquage CE n’est pas disponible, le statut HER2 doit être déterminé à l’aide d’un autre test validé. Cancer du sein HER2-faible ou HER2-ultrafaible Les patients traités par le trastuzumab déruxtécan doivent avoir un statut tumoral HER2-faible documenté, défini comme un score IHC 1+ ou IHC 2+/HIS-, ou un statut tumoral HER2-ultrafaible, établi par un score IHC 0 avec marquage membranaire (IHC > 0 < 1+), déterminés en utilisant un DIV portant le marquage CE. Si un DIV portant le marquage CE n’est pas disponible, le statut HER2 doit être déterminé à l’aide d’un autre test validé (voir rubrique 5.1). CBNPC Les patients traités par le trastuzumab déruxtécan pour un CBNPC de stade avancé doivent être porteurs d’une mutation activatrice du gène HER2 (ERBB2), détectée en utilisant un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE. Si un DIV portant le marquage CE n’est pas disponible, le statut mutationnel d’HER2 doit être déterminé à l’aide d’un autre test validé. Cancer de l’estomac Les patients traités par le trastuzumab déruxtécan pour un cancer de l’estomac ou de la jonction œsogastrique doivent avoir un statut tumoral HER2-positif documenté, défini comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou comme un ratio ≥ 2 par hybridation in situ (HIS) ou hybridation in situ en fluorescence (FISH), déterminés en utilisant un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV)

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portant le marquage CE. Si un DIV portant le marquage CE n’est pas disponible, le statut HER2 doit être déterminé à l’aide d’un autre test validé. Autres tumeurs solides non résécables ou métastatiques Les patients traités par le trastuzumab déruxtécan pour une tumeur solide doivent avoir un statut tumoral HER2-positif documenté (score IHC 3+), déterminé en utilisant un dispositif médical de diagnostic in vitro (DIV) portant le marquage CE. Si un DIV portant le marquage CE n’est pas disponible, le statut HER2 doit être déterminé à l’aide d’un autre test validé. Posologie Cancer du sein, CBNPC et autres tumeurs solides non résécables ou métastatiques La dose recommandée d’Enhertu est de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. Cancer de l’estomac La dose recommandée d’Enhertu est de 6,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours) jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable. La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion a été bien tolérée, les doses suivantes d’Enhertu peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes. Le débit de perfusion doit être ralenti ou la perfusion interrompue si le patient présente des symptômes liés à la perfusion (voir rubrique 4.8). Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement en cas de réactions sévères à la perfusion. Prémédication Enhertu est émétisant (voir rubrique 4.8), ce qui comprend l’induction de nausées et/ou vomissements retardés. Avant l’administration de chaque dose d’Enhertu, les patients doivent recevoir une prémédication consistant en une association de deux ou trois médicaments (par exemple dexaméthasone avec un antagoniste des récepteurs 5-HT3 et/ou un antagoniste des récepteurs NK1, ainsi que d’autres médicaments s’ils sont indiqués) pour la prévention des nausées et vomissements chimio-induits. Modifications posologiques La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par Enhertu, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement conformément aux recommandations présentées dans les tableaux 1 et 2. La dose d’Enhertu ne doit pas être ré-augmentée après qu’une réduction de dose a été effectuée. Tableau 1 : Schéma de réduction de dose

Dose initiale recommandée 5,4 mg/kg 6,4 mg/kg Première réduction de dose 4,4 mg/kg 5,4 mg/kg Deuxième réduction de dose 3,2 mg/kg 4,4 mg/kg Autre réduction de dose nécessaire Arrêter le traitement. Arrêter le traitement.

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Tableau 2 : Modifications posologiques en cas d’effets indésirables

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Les grades de toxicité sont définis selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables du National Cancer Institute version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0). Oubli ou retard de dose En cas d’oubli ou de retard d’une dose programmée, la dose doit être administrée le plus tôt possible sans attendre le prochain cycle planifié. Le calendrier d’administration doit être ajusté afin de maintenir un intervalle de trois semaines entre les perfusions. La perfusion doit être administrée à la dose et au débit tolérés par le patient lors de la perfusion la plus récente. Populations particulières Sujets âgés Aucun ajustement de la posologie d’Enhertu n’est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus. Les données disponibles chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Insuffisance rénale Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 60 et < 90 mL/min) ou modérée (ClCr ≥ 30 et < 60 mL/min) (voir rubrique 5.2). La nécessité éventuelle d’un ajustement de la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale ne peut pas être déterminée car l’insuffisance rénale sévère était un critère de non-inclusion dans les études cliniques. Une incidence plus élevée de PID/pneumopathie inflammatoire de grades 1 et 2 entraînant une augmentation des arrêts du traitement a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée lors de l’inclusion traités par Enhertu 6,4 mg/kg, il a été observé une incidence plus élevée d’effets indésirables graves que chez les patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou

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sévère doivent être étroitement surveillés afin que les effets indésirables incluant PID/pneumopathie inflammatoire puissent être détectés (voir rubrique 4.4). Insuffisance hépatique Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients ayant un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), quelle que soit la valeur de l’aspartate aminotransférase (ASAT). La nécessité éventuelle d’un ajustement de la posologie chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN, quelle que soit la valeur de l’ASAT, ne peut pas être déterminée en raison de données limitées ; par conséquent, ces patients doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.4 et 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Enhertu chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Voie intraveineuse. Enhertu doit être reconstitué et dilué par un professionnel de santé et administré en perfusion intraveineuse. Il ne doit pas être administré en injection intraveineuse rapide ou en bolus. Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Afin d’éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l’étiquette du flacon pour s’assurer que le médicament préparé et administré est Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et non le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine. Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire Des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire ont été rapportés avec Enhertu (voir rubrique 4.8). Des issues fatales ont été observées. Les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler immédiatement toute toux, dyspnée, fièvre et/ou toute apparition ou aggravation de symptômes respiratoires. Les patients doivent être surveillés afin que les signes et symptômes de PID/pneumopathie inflammatoire puissent être détectés. Des investigations doivent être réalisées rapidement en cas de signes de PID/pneumopathie inflammatoire. Des examens d’imagerie, de préférence par tomodensitométrie (TDM), doivent être réalisés en cas de suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire. La consultation auprès d’un pneumologue doit être envisagée. En cas de PID/pneumopathie inflammatoire asymptomatique (grade 1), une corticothérapie (par exemple ≥ 0,5 mg/kg par jour de prednisolone ou équivalent) doit être envisagée. Le traitement par Enhertu doit être interrompu jusqu’à la résolution au grade 0 et peut être repris conformément aux instructions figurant dans le tableau 2 (voir rubrique 4.2). En cas de PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥ 2), une corticothérapie (par exemple ≥ 1 mg/kg par jour de prednisolone ou équivalent) doit être instaurée rapidement et poursuivie pendant au moins 14 jours, avec ensuite une diminution progressive de la dose sur 4 semaines au moins. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement chez les patients chez lesquels une PID/pneumopathie inflammatoire symptomatique (grade ≥ 2) est diagnostiquée (voir rubrique 4.2). Les patients ayant des antécédents de

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PID/pneumopathie inflammatoire ou les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère peuvent présenter un risque accru de développer une PID/pneumopathie inflammatoire et doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.2). Neutropénie Des cas de neutropénie, y compris de neutropénie fébrile d’issue fatale, ont été rapportés au cours des études cliniques d’Enhertu. Les valeurs de l’hémogramme doivent être contrôlées avant l’instauration du traitement par Enhertu et avant chaque perfusion, et lorsque le tableau clinique le justifie. Selon la sévérité de la neutropénie, une interruption du traitement par Enhertu ou une réduction de la dose peut être nécessaire (voir rubrique 4.2). Dysfonctionnement ventriculaire gauche Des cas de dysfonctionnement ventriculaire gauche (DVG) ont été observés avec les traitements anti- HER2. Un examen standard de la fonction cardiaque (échocardiographie ou ventriculographie isotopique) doit être réalisé pour évaluer la FEVG avant l’instauration du traitement par Enhertu et à intervalles réguliers pendant le traitement si le tableau clinique le justifie. La prise en charge du DVG doit consister en une interruption du traitement. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement en cas de confirmation de FEVG < 40 % ou de diminution absolue > 20 % par rapport à la valeur initiale. Le traitement par Enhertu doit être arrêté définitivement chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique (voir le tableau 2 à la rubrique 4.2). Toxicité embryonnaire et fœtale Enhertu peut avoir des effets délétères chez le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Depuis la commercialisation du trastuzumab, un antagoniste des récepteurs HER2, des cas d’oligohydramnios se manifestant par une hypoplasie pulmonaire fatale, des anomalies du squelette et une mortalité néonatale ont été rapportés lors de son utilisation pendant la grossesse. Sur la base des observations chez l’animal et du mécanisme d’action du DXd, le composant d’Enhertu inhibiteur de la topoisomérase I, celui-ci peut également provoquer une toxicité embryonnaire et fœtale en cas d’administration à une femme enceinte (voir rubrique 4.6). Chez les femmes en âge de procréer, l’absence de grossesse doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par Enhertu. La patiente doit être informée des risques potentiels pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins sept mois après la dernière perfusion d’Enhertu. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent être informés qu’ils doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins quatre mois après la dernière perfusion d’Enhertu (voir rubrique 4.6). Insuffisance hépatique modérée ou sévère Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sont limitées et il n’existe pas de données chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Le métabolisme et l’excrétion hépatobiliaire étant les principales voies d’élimination du DXd, l’inhibiteur de la topoisomérase I, Enhertu doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2). Efficacité dans d’autres tumeurs solides non résécables ou métastatiques L’efficacité d’Enhertu dans d’autres tumeurs solides HER2-positives (score IHC 3+) non résécables ou métastatiques a été établie dans des études incluant des patients adultes (N = 192). Dans cette indication, Enhertu a montré son efficacité sur la base du taux de réponse objective et de la durée de la réponse observés dans différents types de tumeurs. L’effet peut varier quantitativement selon le type de tumeur (voir rubrique 5.1). C’est pourquoi Enhertu ne doit être utilisé qu’en l’absence d’options

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thérapeutiques dont le bénéfice clinique a été établi ou si celles-ci ont été épuisées (c.-à-d. en l’absence d’options thérapeutiques satisfaisantes).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’administration concomitante avec le ritonavir, un inhibiteur d’OATP1B, du CYP3A et de la P-gp, ou avec l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A et de la P-gp, a entraîné une augmentation non cliniquement significative (d’environ 10 à 20 %) des expositions au trastuzumab déruxtécan ou à l’inhibiteur de la topoisomérase I libéré, le DXd. Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire en cas d’administration concomitante de trastuzumab déruxtécan avec des médicaments qui sont des inhibiteurs du CYP3A ou des transporteurs OATP1B ou P-gp (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes Chez les femmes en âge de procréer, l’absence de grossesse doit être vérifiée avant l’instauration du traitement par Enhertu. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Enhertu et pendant au moins sept mois après l’arrêt du traitement. Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Enhertu et pendant au moins quatre mois après l’arrêt du traitement. Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation d’Enhertu chez la femme enceinte. Cependant, le trastuzumab, un antagoniste des récepteurs HER2, peut avoir des effets délétères chez le fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte. Depuis la commercialisation du trastuzumab, des cas d’oligohydramnios se manifestant parfois par une hypoplasie pulmonaire fatale, des anomalies du squelette et une mortalité néonatale ont été rapportés lors de son utilisation pendant la grossesse. Sur la base des observations chez l’animal et du mécanisme d’action du DXd, le composant d’Enhertu inhibiteur de la topoisomérase I, une toxicité embryonnaire et fœtale est prévisible en cas d’administration à une femme enceinte (voir rubrique 5.3). L’administration d’Enhertu chez les femmes enceintes n’est pas recommandée et les patientes doivent être informées des risques potentiels pour le fœtus avant qu’elles ne deviennent enceintes. Les patientes qui découvrent qu’elles sont enceintes doivent contacter immédiatement leur médecin. En cas de grossesse survenant pendant le traitement par Enhertu ou dans les sept mois suivant la fin du traitement, une surveillance étroite est recommandée. Allaitement On ne sait pas si le trastuzumab déruxtécan est excrété dans le lait maternel. Les IgG humaines sont secrétées dans le lait maternel, et la possibilité d’absorption et d’effets indésirables graves chez le nourrisson n’est pas connue. Par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Enhertu ou pendant sept mois après la fin du traitement. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec Enhertu en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Il n’a pas été réalisé d’études spécifiques de la fertilité avec le trastuzumab déruxtécan. Selon les résultats des études de toxicologie effectuées chez l’animal, Enhertu peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité masculines. On ne sait pas si le trastuzumab déruxtécan ou ses métabolites sont présents dans le liquide séminal. Avant l’instauration du traitement, il doit être recommandé aux

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patients de se faire conseiller sur la conservation du sperme. Les patients ne doivent pas faire de don de sperme ni demander de congélation du sperme pendant toute la période de traitement par Enhertu et pendant au moins quatre mois après la fin du traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Enhertu peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu’ils doivent faire preuve de prudence lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines en cas de fatigue, de céphalées ou de sensations vertigineuses pendant le traitement par Enhertu (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Enhertu 5,4 mg/kg La population globale d’analyse de la sécurité était composée des patients ayant reçu au moins une dose d’Enhertu 5,4 mg/kg (n = 3 057) pour différents types de tumeurs dans les études cliniques. La durée de traitement médiane dans cette population globale était de 9,9 mois (plage : 0,2 à 76,0 mois). Les effets indésirables les plus fréquents étaient : nausées (70,3 %), fatigue (56,9 %), vomissements (36,5 %), neutropénie (35,9 %), anémie (35,4 %), alopécie (34,4 %), constipation (33,0 %), diarrhée (30,3 %), appétit diminué (29,3 %), transaminases augmentées (27,2 %), douleur musculosquelettique (24,0 %), thrombopénie (23,3 %) et leucopénie (20,7 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE v.5.0) étaient : neutropénie (18,5 %), anémie (9,9 %), fatigue (8,2 %), leucopénie (5,8 %), thrombopénie (5,2 %), nausées (4,8 %), lymphopénie (4,2 %), hypokaliémie (3,6 %), transaminases augmentées (3,6 %), diarrhée (2,5 %), vomissements (2,4 %), appétit diminué (1,6 %), pneumonie (1,4 %) et fraction d’éjection diminuée (1,0 %). Des effets indésirables de grade 5 sont survenus chez 1,1 % des patients, dont une PID/pneumopathie inflammatoire chez 1,0 % des patients. Des interruptions du traitement en raison d’effets indésirables ont été rapportées chez 34,2 % des patients traités par Enhertu. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’interruption du traitement étaient : neutropénie (12,7 %), fatigue (4,4 %), anémie (4,3 %), infection des voies aériennes supérieures (3,8 %), leucopénie (3,1 %), PID/pneumopathie inflammatoire (3,0 %), thrombopénie (2,8 %) et pneumonie (2,5 %). Des réductions de dose ont été rapportées chez 21,1 % des patients traités par Enhertu. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de dose étaient : fatigue (5,9 %), nausées (4,9 %), neutropénie (3,3 %) et thrombopénie (2,2 %). Le traitement par Enhertu a été arrêté en raison d’un effet indésirable chez 10,8 % des patients. La pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire était l’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement (8,7 %). Enhertu 6,4 mg/kg La population globale d’analyse de la sécurité était composée des patients ayant reçu au moins une dose d’Enhertu 6,4 mg/kg (n = 1 133) pour différents types de tumeurs dans les études cliniques. La durée de traitement médiane dans cette population globale était de 5,1 mois (plage : 0,4 à 41,0 mois). Les effets indésirables les plus fréquents étaient : nausées (64,3 %), fatigue (57,3 %), anémie (47,9 %), appétit diminué (46,8 %), neutropénie (45,9 %), vomissements (34,7 %), diarrhée (33,0 %), thrombopénie (32,9 %), leucopénie (31,2 %), alopécie (29,0 %), constipation (28,2 %) et transaminases augmentées (26,4 %). Les effets indésirables de grade 3 ou 4 des Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute étaient : neutropénie (28,4 %), anémie (22,8 %), leucopénie (12,3 %), thrombopénie (10,8 %), fatigue (8,6 %), hypokaliémie (5,8 %), pancytopénie (5,6 %),

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nausées (5,6 %), lymphopénie (5,5 %), appétit diminué (5,3 %), transaminases augmentées (3,6 %), pneumonie (3,0 %), neutropénie fébrile (2,6 %), vomissements (2,6 %), diarrhée (1,9 %), poids diminué (1,7 %), douleurs abdominales (1,5 %), phosphatase alcaline sanguine augmentée (1,2 %), bilirubine sanguine augmentée (1,2 %), pneumopathie interstitielle diffuse (PID, 1,1 %) et fraction d’éjection diminuée (1,1 %). Des effets indésirables de grade 5 sont survenus chez 2,2 % des patients, dont une PID chez 1,6 % des patients. Des interruptions du traitement en raison d’effets indésirables ont été rapportées chez 40,7 % des patients traités par Enhertu. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’interruption du traitement étaient : neutropénie (14,7 %), anémie (8,5 %), fatigue (6,0 %), PID (4,7 %), leucopénie (3,9 %), pneumonie (3,3 %), thrombopénie (3,2 %), appétit diminué (2,7 %) et infection des voies aériennes supérieures (2,6 %). Des réductions de dose ont été rapportées chez 29,1 % des patients traités par Enhertu. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de dose étaient : fatigue (8,4 %), neutropénie (6,4 %), nausées (5,6 %), appétit diminué (4,1 %) et thrombopénie (3,8 %). Le traitement par Enhertu a été arrêté en raison d’un effet indésirable chez 13,8 % des patients. La pneumopathie interstitielle diffuse était l’effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné l’arrêt définitif du traitement (10,1 %). Chez les patients présentant un cancer de l’estomac traités par Enhertu 6,4 mg/kg (n = 546), 19,2 % ont reçu une transfusion dans les 28 jours suivant l’apparition d’une anémie ou d’une thrombopénie. Les transfusions étaient administrées principalement pour une anémie. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables rapportés chez les patients ayant reçu au moins une dose d’Enhertu dans les études cliniques sont présentés dans le tableau 3. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes (SOC) et catégories de fréquence MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Tableau 3 : Effets indésirables rapportés chez les patients traités par le trastuzumab déruxtécan 5,4 mg/kg ou 6,4 mg/kg pour différents types de tumeurs Classe de systèmes d’organes Catégorie de fréquence

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a Le terme inclut grippe, syndrome grippal, rhinopharyngite, pharyngite, sinusite, rhinite, laryngite et infection

des voies aériennes supérieures. b Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 5,4 mg/kg, le terme inclut anémie, hémoglobine

diminuée, globules rouges diminués et hématocrite diminué. Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 6,4 mg/kg, le terme inclut anémie, hémoglobine diminuée, hématocrite diminué et globules rouges diminués. c Le terme inclut neutropénie et neutrophiles diminués. d Le terme inclut thrombopénie et numération plaquettaire diminuée. e Le terme inclut leucopénie et globules blancs diminués. f Le terme inclut lymphopénie et numération de lymphocytes diminuée. g La pancytopénie était définie par la présence des trois critères suivants chez un patient : taux

d’hémoglobine < 100 g/L, taux de neutrophiles < 1,5 × 109/L et taux de plaquettes < 100 × 109/L, selon les résultats des analyses des échantillons prélevés à la même date et/ou selon les critères relatifs au terme préférentiel « pancytopénie ». h Le terme inclut hypokaliémie et potassium sanguin diminué. i Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 5,4 mg/kg, le terme inclut céphalées, céphalée

d’origine sinusienne et migraine. Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 6,4 mg/kg, le terme inclut céphalée et migraine. j Le terme inclut vision trouble et défauts visuels. k Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 5,4 mg/kg, le terme inclut les événements ayant été

évalués comme constituant une pneumopathie interstitielle diffuse : insuffisance respiratoire aiguë (n = 2), alvéolite (n = 2), pneumonie atypique (n = 1), bronchectasie (n = 1), bronchite (n = 1), progression de la maladie (n = 1), pneumopathie d’hypersensibilité (n = 1), pneumonie interstitielle idiopathique (n = 1), pneumopathie interstitielle diffuse (n = 121), infection des voies respiratoires inférieures (n = 1), trouble pulmonaire (n = 1), infiltration pulmonaire (n = 1), opacité pulmonaire (n = 4), lymphangite (n = 1), pneumonie organisée (n = 13), pneumonie (n = 9), pneumonie bactérienne (n = 2), pneumonie fongique (n = 1), pneumopathie inflammatoire (n = 160), fibrose pulmonaire (n = 2), masse pulmonaire (n = 1), toxicité pulmonaire (n = 4), pneumopathie radique (n = 6) et insuffisance respiratoire (n = 5). Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 6,4 mg/kg, le terme inclut les événements ayant été évalués comme constituant une PID : alvéolite (n = 1), pneumopathie interstitielle diffuse (n = 68), opacité pulmonaire (n = 2), pneumonie organisée (n = 4), pneumonie (n = 1), pneumopathie inflammatoire (n = 98), toxicité pulmonaire (n = 1), pneumopathie radique (n = 1) et insuffisance respiratoire (n = 5). l Le terme inclut gêne abdominale, douleurs gastro-intestinales, douleurs abdominales, douleur abdominale basse

et douleur abdominale haute. m Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 5,4 mg/kg, le terme inclut stomatite, ulcère

aphteux, ulcération buccale, érosion de la muqueuse buccale et éruption buccale. Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 6,4 mg/kg, le terme inclut stomatite, ulcère aphteux et ulcération buccale. n Le terme inclut transaminases augmentées, alanine aminotransférase augmentée, aspartate aminotransférase

augmentée, gamma-glutamyltransférase augmentée, fonction hépatique anormale, anomalies du bilan hépatique, augmentation des paramètres hépatiques et hypertransaminasémie. o Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 5,4 mg/kg, le terme inclut éruption cutanée,

éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée maculeuse et éruption cutanée prurigineuse. Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 6,4 mg/kg, le terme inclut éruption cutanée, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée papuleuse et éruption cutanée prurigineuse. p Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 5,4 mg/kg, le terme inclut hyperpigmentation

cutanée, modification de la couleur de la peau et trouble de la pigmentation. Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 6,4 mg/kg, le terme inclut hyperpigmentation cutanée et trouble de la pigmentation. q Le terme inclut dorsalgie, myalgie, douleur dans les extrémités, douleur musculosquelettique, contractures

musculaires, douleur osseuse, cervicalgie, douleur musculosquelettique du thorax et gêne dans un membre. r Le terme inclut asthénie, fatigue, malaise et léthargie.

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s Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 5,4 mg/kg, le terme « diminution de la fraction

d’éjection » inclut les paramètres paracliniques de diminution de la FEVG (n = 434) et/ou les termes préférentiels fraction d’éjection diminuée (n = 170), insuffisance cardiaque (n = 5), insuffisance cardiaque aiguë (n = 1), insuffisance cardiaque chronique (n = 2), insuffisance cardiaque congestive (n = 1) et dysfonctionnement ventriculaire gauche (n = 4). Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 6,4 mg/kg, le terme « diminution de la fraction d’éjection » inclut les paramètres paracliniques de diminution de la FEVG (n = 125) et/ou les termes préférentiels fraction d’éjection diminuée (n = 20), dysfonctionnement ventriculaire gauche (n = 1), insuffisance cardiaque (n = 2), insuffisance cardiaque aiguë (n = 1) et insuffisance cardiaque congestive (n = 1). t Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 5,4 mg/kg, le terme inclut bilirubine sanguine

augmentée, hyperbilirubinémie, bilirubine conjuguée augmentée et bilirubine non conjuguée augmentée. Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 6,4 mg/kg, le terme inclut bilirubine sanguine augmentée, hyperbilirubinémie et bilirubine conjuguée augmentée. u Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 5,4 mg/kg, les cas de réactions liées à la perfusion

incluent réaction liée à la perfusion (n = 26) et hypersensibilité (n = 3). Dans le traitement de tous les types de tumeurs à la dose de 6,4 mg/kg, les cas de réactions liées à la perfusion incluent réaction liée à la perfusion (n = 6) et hypersensibilité (n = 1). Tous les cas de réactions liées à la perfusion étaient de grades 1 et 2. Description de certains effets indésirables Pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire Chez les patients traités par Enhertu 5,4 mg/kg pour différents types de tumeurs dans les études cliniques (n = 2 553), des cas de pneumopathie interstitielle diffuse (PID), pneumopathie inflammatoire, pneumonie organisée et pneumopathie interstitielle aiguë ont été observés par les investigateurs chez 13,8 % des patients. La PID/pneumopathie inflammatoire a été confirmée par revue indépendante chez 12,9 % des patients, elle a entraîné l’arrêt du traitement chez 8,7 % des patients et l’interruption du traitement chez 3,0 % des patients. Dans la majorité des cas, la PID/pneumopathie inflammatoire était de grade 1 (3,0 %) ou de grade 2 (8,1 %). Des cas de grade 3 sont survenus chez 0,7 % des patients et un cas de grade 4 a été rapporté. Des événements de grade 5 (d’issue fatale) sont survenus chez 1,0 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 5,5 mois (plage : -0,3 à 40,2 mois), en incluant une PID préexistante confirmée par revue indépendante chez deux patients. Après un suivi médian de 279,5 jours, il n’a pas été observé de récupération chez 26,8 % des patients présentant une PID/pneumopathie inflammatoire confirmée par revue indépendante (voir rubriques 4.2 et 4.4). Chez les patients traités par Enhertu 6,4 mg/kg pour différents types de tumeurs dans les études cliniques (n = 1 133), une PID, une pneumopathie inflammatoire, une pneumonie organisée et une pneumonie interstitielle aiguë ont été signalées par l’investigateur chez 16,9 % des patients. La PID/pneumopathie inflammatoire a été confirmée par revue indépendante chez 15,4 % des patients, elle a entraîné l’arrêt du traitement chez 10,1 % des patients et l’interruption du traitement chez 4,7 % des patients. Dans la majorité des cas, la PID/pneumopathie inflammatoire était de grade 1 (4,1 %) ou de grade 2 (8,6 %). Des cas de grade 3 sont survenus chez 1,1 % des patients et un cas de grade 4 est survenu. Des événements de grade 5 (d’issue fatale) sont survenus chez 1,6 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 4,1 mois (plage : -0,5 à 21,0 mois), en incluant une PID préexistante confirmée par revue indépendante chez deux patients. Après un suivi médian de 251 jours, il n’a pas été observé de récupération chez 37,4 % des patients présentant une PID/pneumopathie inflammatoire confirmée par revue indépendante (voir rubriques 4.2 et 4.4). Neutropénie Chez les patients traités par Enhertu 5,4 mg/kg pour différents types de tumeurs dans les études cliniques (n = 3 057), une neutropénie a été rapportée chez 35,9 % des patients et les événements étaient de grade 3 ou 4 chez 18,5 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 43 jours (plage : 0 jour à 51,5 mois) et la durée médiane du premier événement était de 22 jours (plage : 1 jour à 30,9 mois). Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9 % des patients et < 0,1 % des cas ont été de grade 5 (voir rubrique 4.2). Chez les patients traités par Enhertu 6,4 mg/kg pour différents types de tumeurs dans les études cliniques (n = 1 133), une neutropénie a été rapportée chez 45,9 % des patients et les événements étaient de grade 3 ou 4 chez 28,4 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 16 jours (plage :

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1 jour à 24,8 mois) et la durée médiane du premier événement était de 9 jours (plage : 1 jour à 17,2 mois). Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 2,6 % des patients et 0,1 % des cas ont été de grade 5 (voir rubrique 4.2). Dysfonctionnement ventriculaire gauche Chez les patients traités par Enhertu 5,4 mg/kg pour différents types de tumeurs dans les études cliniques (n = 3 057), un dysfonctionnement ventriculaire gauche a été rapporté chez 181 patients (5,9 %), dont 17 cas de grade 1 (0,6 %), 147 cas de grade 2 (4,8 %), 16 cas de grade 3 (0,5 %) et 1 cas de grade 4 (< 0,1 %). La fréquence observée de diminution de la FEVG sur la base des paramètres paracliniques (échocardiographie ou ventriculographie isotopique) était de 411/2 740 (15,0 %) pour les événements de grade 2 et de 22/2 740 (0,8 %) pour les événements de grade 3. Enhertu n’a pas été étudié chez les patients ayant une FEVG inférieure à 50 % avant l’instauration du traitement (voir rubrique 4.2). Le dysfonctionnement ventriculaire gauche a entraîné l’interruption du traitement chez 1,0 % des patients (31/3 057). Le délai médian d’apparition de la diminution de la FEVG de grade le plus élevé était de 6,9 mois et le délai médian de récupération (FEVG ≥ 90 % de la valeur initiale) par rapport à la diminution de la FEVG de grade le plus élevé était de 2,8 mois. Chez les patients traités par Enhertu 6,4 mg/kg pour différents types de tumeurs dans les études cliniques (n = 1 133), une diminution de la FEVG a été rapportée chez 23 patients (2,0 %), dont 1 cas de grade 1 (0,1 %), 16 cas de grade 2 (1,4 %) et 6 cas de grade 3 (0,5 %). La fréquence observée de diminution de la FEVG sur la base des paramètres paracliniques (échocardiographie ou ventriculographie isotopique) était de 114/953 (12,0 %) pour les événements de grade 2 et de 11/953 (1,2 %) pour les événements de grade 3. Le dysfonctionnement ventriculaire gauche a entraîné l’interruption du traitement chez 6/1 133 des patients (0,5 %). Le délai médian d’apparition de la diminution de la FEVG de grade le plus élevé était de 5,5 mois et le délai médian de récupération (FEVG ≥ 90 % de la valeur initiale) par rapport à la diminution de la FEVG de grade le plus élevé était de 2,8 mois. Réactions à la perfusion Chez les patients traités par Enhertu 5,4 mg/kg pour différents types de tumeurs dans les études cliniques (n = 3 057), des réactions à la perfusion ont été rapportées chez 29 patients (0,9 %), la majorité des cas étant de grade 1 ou de grade 2. Six événements (0,2 %) de réaction à la perfusion ont entraîné l’interruption du traitement et un événement (< 0,1 %) a entraîné l’arrêt du traitement. Chez les patients traités par Enhertu 6,4 mg/kg pour différents types de tumeurs dans les études cliniques (n = 1 133), des réactions à la perfusion ont été rapportées chez 7 patients (0,6 %), tous les cas étant de grade 1 ou de grade 2. Il n’a pas été rapporté d’événements de grade 3. Un événement (0,1 %) de réaction à la perfusion a entraîné l’interruption du traitement et aucun événement n’a entraîné l’arrêt du traitement. Immunogénicité Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d’immunogénicité. Pour les doses de 5,4 mg/kg et 6,4 mg/kg testées dans les études cliniques, 2,2 % des patients évaluables (70/3 124) avaient développé des anticorps contre le trastuzumab déruxtécan après le traitement par Enhertu. L’incidence d’anticorps neutralisants dirigés contre le trastuzumab déruxtécan apparus sous traitement était de 0,1 % (3/3 124). Il n’a pas été observé de corrélation apparente entre le développement d’anticorps et la pharmacocinétique, la sécurité et/ou l’efficacité d’Enhertu. Population pédiatrique La sécurité n’a pas été établie dans cette population.

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Sujets âgés Chez les patients traités par Enhertu 5,4 mg/kg pour différents types de tumeurs dans les études cliniques (n = 3 057), 27,1 % étaient âgés de 65 ans et plus et 5,8 % étaient âgés de 75 ans et plus. Il a été observé une incidence supérieure d’effets indésirables de grades 3 et 4 chez les patients âgés de 65 ans et plus (48,2 %) par rapport aux patients de moins de 65 ans (44,3 %), ce qui a entraîné un taux plus élevé d’arrêts du traitement en raison d’effets indésirables. L’incidence d’effets indésirables d’issue fatale était de 2,2 % chez les patients âgés de 65 ans et plus et de 0,8 % chez les patients âgés de moins de 65 ans. Sur les 1 133 patients traités par Enhertu 6,4 mg/kg pour différents types de tumeurs dans les études cliniques, 39,6 % étaient âgés de 65 ans et plus et 7,9 % étaient âgés de 75 ans et plus. L’incidence d’effets indésirables de grades 3 et 4 observée chez les patients âgés de 65 ans et plus était de 60,8 % contre 61,1 % chez les patients plus jeunes. Il a été observé une incidence supérieure d’effets indésirables de grades 3 et 4 chez les patients âgés de 75 ans et plus (64,4 %) par rapport aux patients de moins de 75 ans (60,7 %). Chez les patients âgés de 75 ans et plus, l’incidence d’effets indésirables graves (34,4 %) et d’événements d’issue fatale (4,4 %) était plus élevée que chez les patients de moins de 75 ans (21,2 % et 1,6 %). Les données permettant d’établir la sécurité chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées. Différences ethniques Dans les études cliniques, il n’a pas été observé de différences pertinentes de l’exposition ou de l’efficacité entre les patients de différents groupes ethniques. Chez les patients asiatiques traités par Enhertu 6,4 mg/kg, il a été observé une incidence plus élevée (différence ≥ 10 %) de neutropénie (58,3 % versus 29,4 %), d’anémie (55,2 % versus 38,3 %), de leucopénie (46,7 % versus 10,5 %) et de thrombopénie (43,1 % versus 19,3 %) que chez les patients d’autres groupes ethniques. Chez les patients asiatiques, 3,4 % ont présenté un événement de saignement dans les 14 jours suivant l’apparition d’une thrombopénie, contre 0,8 % des patients d’autres groupes ethniques. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

La dose maximale tolérée de trastuzumab déruxtécan n’a pas été établie. Dans les études cliniques, il n’a pas été testé de doses uniques supérieures à 8,0 mg/kg. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin que des signes ou symptômes d’effets indésirables puissent être détectés et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs d’HER2 (anti-HER2) (récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain), Code ATC : L01FD04. Mécanisme d’action Enhertu, trastuzumab déruxtécan, est un anticorps conjugué ciblant le récepteur HER2. L’anticorps est une IgG1 anti-HER2 humanisée couplée au déruxtécan (DXd), un inhibiteur de la topoisomérase I, par un agent de liaison tétrapeptidique clivable. L’anticorps conjugué est stable dans le plasma. La fonction de la composante anticorps est de se lier aux récepteurs HER2 exprimés à la surface de

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certaines cellules tumorales. Après la liaison, le complexe trastuzumab déruxtécan est alors internalisé et l’agent de liaison est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales dont l’expression est régulée positivement dans les cellules cancéreuses. Une fois libéré, le DXd qui diffuse à travers la membrane provoque des lésions de l’ADN et la mort cellulaire par apoptose. Le DXd, un dérivé de l’exatécan, est environ 10 fois plus puissant que le SN-38, le métabolite actif de l’irinotécan. Des études in vitro indiquent que la composante anticorps du trastuzumab déruxtécan, qui possède la même séquence d’acides aminés que le trastuzumab, se lie également au récepteur FcγRIIIa et à la fraction C1q du complément. L’anticorps induit une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) dans les cellules humaines de cancer du sein qui surexpriment HER2. En outre, l’anticorps inhibe la signalisation par la voie phosphatidyl-inositol-3 kinase (PI3-K) dans les cellules humaines de cancer du sein qui surexpriment HER2. Efficacité clinique Cancer du sein HER2-positif DESTINY-Breast03 (NCT03529110) L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Breast03, une étude de phase III multicentrique en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, en deux bras, menée chez des patients présentant un cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique qui avaient reçu un traitement antérieur par trastuzumab et taxane pour la maladie métastatique ou qui avaient présenté une récidive de la maladie pendant un traitement adjuvant ou dans les six mois suivant la fin de celui-ci. Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients ayant reçu un traitement antérieur par un anticorps conjugué anti-HER2 pour la maladie métastatique étaient exclus de l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (N = 261) ou le trastuzumab emtansine 3,6 mg/kg (N = 263) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. La randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d’un traitement antérieur par le pertuzumab et de la présence d’un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les Critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v1.1). La survie globale (SG) était le principal critère d’évaluation secondaire de l’efficacité. La SSP déterminée selon l’évaluation par les investigateurs, le taux de réponse objective (TRO) confirmée et la durée de la réponse (DR) étaient des critères secondaires. Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l’inclusion étaient équilibrées entre les bras de traitement. Chez les 524 patients randomisés, les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion étaient les suivantes : âge médian de 54 ans (plage : 20 à 83 ans), 65 ans et plus (20,2 %), femmes (99,6 %), asiatiques (59,9 %), blancs (27,3 %), noirs ou afro-américains (3,6 %), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (62,8 %) ou de 1 (36,8 %), statut des récepteurs hormonaux positif (51,9 %), présence d’un envahissement viscéral (73,3 %), présence de métastases cérébrales lors de l’inclusion (15,6 %), et administration antérieure d’une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique (48,3 %). Le pourcentage de patients qui n’avaient pas reçu de traitement antérieur pour la maladie métastatique était de 9,5 %. Le pourcentage de patients préalablement traités par pertuzumab était de 61,1 %. Au moment de l’analyse intermédiaire prédéfinie de la SSP basée sur 245 événements (73 % du nombre total d’événements prévu pour l’analyse finale), l’étude a montré une amélioration

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statistiquement significative de la SSP déterminée par RCIA chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu par rapport aux patients recevant le trastuzumab emtansine. Les données de SSP déterminée par RCIA issues de l’analyse principale (date de gel des données : 21 mai 2021) et les résultats en termes de SG, de TRO et de DR actualisés issus des données disponibles à la date de gel des données du 25 juillet 2022 sont présentés dans le tableau 4. Tableau 4 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Breast03

n (%) 205 (78,5) 92 (35,0) IC à 95 % (73,1 ; 83,4) (29,2 ; 41,1) Réponse complète, n (%) 55 (21,1) 25 (9,5) Réponse partielle, n (%) 150 (57,5) 67 (25,5) Durée de la réponse déterminée par RCIAb Médiane, mois (IC à 95 %) 36,6 (22,4 ; NE) 23,8 (12,6 ; 34,7) IC = intervalle de confiance ; NA = non atteinte ; NE = non estimable. † Présentée avec 6 décimales. a Date de gel des données : 21 mai 2021. b Date de gel des données pour une analyse intermédiaire de la SG prédéfinie : 25 juillet 2022. c La valeur p a été déterminée selon un test du log-rank stratifié ; elle dépassait la limite d’efficacité de 0,013. Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (date de gel des données : 25 juillet 2022)

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Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par RCIA (date de gel des données : 25 juillet 2022)

Des résultats comparables en termes de SSP ont été observés dans les sous-groupes prédéfinis en fonction d’un traitement antérieur par le pertuzumab, du statut des récepteurs hormonaux et de la présence d’un envahissement viscéral. DESTINY-Breast02 (NCT03523585) L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Breast02, une étude de phase III multicentrique en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif, menée chez des patients présentant un cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique résistant ou réfractaire au traitement antérieur par trastuzumab emtansine (T-DM1). Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par IHC ou un statut positif par HIS. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques et les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (N = 406) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou le traitement choisi par le médecin (N = 202, trastuzumab plus capécitabine ou lapatinib plus capécitabine). La randomisation était stratifiée en fonction du statut des récepteurs hormonaux, d’un traitement antérieur par le pertuzumab et de la présence d’un envahissement viscéral. Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) déterminée par revue centralisée indépendante en aveugle (RCIA) selon les critères RECIST v1.1. La survie globale (SG) était le principal critère d’évaluation secondaire de l’efficacité. La SSP déterminée selon l’évaluation par les investigateurs, le taux de réponse objective (TRO) confirmée et la durée de la réponse (DR) étaient des critères secondaires. Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l’inclusion étaient comparables entre les bras de traitement. Chez les 608 patients randomisés, les caractéristiques étaient les suivantes : âge médian de 54 ans (plage : 22 à 88 ans), femmes (99,2 %), blancs (63,2 %), asiatiques (29,3 %), noirs ou afro-américains (2,8 %), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (57,4 %) ou de 1 (42,4%), statut des récepteurs hormonaux positif (58,6 %), présence d’un envahissement viscéral (78,3 %), présence de métastases cérébrales lors de l’inclusion (18,1 %) et administration antérieure d’une ligne de traitement systémique pour la maladie métastatique (4,9 %). Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 5 et les figures 3 et 4.

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Tableau 5 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Breast02

IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable. † Présentée avec 6 décimales. a La valeur p a été déterminée selon un test du log-rank stratifié ; elle dépassait la limite d’efficacité de 0,004.

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Figure 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par RCIA

Figure 4 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale

DESTINY-Breast01 (NCT03248492) L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Breast01, une étude de phase II multicentrique en ouvert en un seul bras, menée chez des patientes présentant un cancer du sein HER2-positif non résécable et/ou métastatique qui avaient reçu préalablement au moins deux lignes de traitement comportant un agent anti-HER2, dont le trastuzumab emtansine (100 %), le trastuzumab (100 %) et le pertuzumab (65,8 %). Des échantillons de tissu tumoral archivés étaient requis pour confirmer la positivité HER2, définie comme un score 3+ par immunohistochimie (IHC) ou un statut positif par hybridation in situ (HIS). Les patientes ayant des antécédents de PID ou présentant une PID lors de la sélection, les patientes présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques, et les patientes ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative étaient exclues de l’étude. Les patientes incluses présentaient au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 5,4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée selon les critères RECIST v1.1 dans la population en intention de traiter, évaluée par revue centralisée indépendante (RCI). Le critère d’efficacité secondaire était la durée de la réponse (DR).

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Les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion des 184 patientes incluses dans l’étude DESTINY-Breast01 étaient : âge médian de 55 ans (plage : 28 à 96 ans), 65 ans et plus (23,9 %), femmes (100 %), blanches (54,9 %), asiatiques (38,0 %), noires ou afro-américaines (2,2 %), indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 (55,4 %) ou de 1 (44,0 %), statut des récepteurs hormonaux positif (52,7 %), présence d’un envahissement viscéral (91,8 %), métastases cérébrales préalablement traitées et stables (13,0 %), nombre médian de traitements antérieurs de la maladie métastatique : 5 (plage : 2 à 17), somme des diamètres des lésions cibles (< 5 cm : 42,4 %, ≥ 5 cm : 50,0 %). Une analyse préliminaire (durée médiane de suivi de 11,1 mois [plage : 0,7 à 19,9 mois]) a montré un taux de réponse objective confirmée de 60,9 % (IC à 95 % : 53,4 ; 68,0), 6,0 % de patientes ayant obtenu une réponse complète et 54,9 % une réponse partielle ; 36,4 % des patientes présentaient une maladie stable, 1,6 % une progression de la maladie et 1,1 % n’étaient pas évaluables. La durée médiane de réponse à cette date était de 14,8 mois (IC à 95 % : 13,8 ; 16,9), avec une durée de réponse ≥ 6 mois chez 81,3 % des patientes ayant obtenu une réponse (IC à 95 % : 71,9 ; 87,8). Les résultats d’efficacité issues d’une analyse actualisée au moment du gel des données avec une durée médiane de suivi de 20,5 mois (plage : 0,7 à 31,4 mois) sont présentés dans le tableau 6. Tableau 6 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Breast01 (population en intention de traiter)

IC à 95 % du TRO calculé selon la méthode de Clopper-Pearson. IC = intervalle de confiance. IC à 95 % calculés selon la méthode de Brookmeyer-Crowley. * Les réponses confirmées (par revue centralisée indépendante en aveugle) étaient définies comme une RC ou RP enregistrée, confirmée par de nouveaux examens d’imagerie réalisés au moins 4 semaines après la visite au cours de laquelle la réponse avait été observée pour la première fois. † Sur les 184 patientes, 35,9 % présentaient une maladie stable, 1,6 % une progression de la maladie et 1,1 % n’étaient pas évaluables. ‡ Inclut 73 patientes dont les données ont été censurées. § Selon une estimation de Kaplan-Meier. NA = non atteinte. Une activité antitumorale uniforme a été observée dans les sous-groupes prédéfinis en fonction d’un traitement antérieur par le pertuzumab et du statut des récepteurs hormonaux. Cancer du sein HER2-faible et HER2-ultrafaible DESTINY-Breast06 (NCT04494425) L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Breast06, une étude de phase III multicentrique randomisée en ouvert, menée chez 866 patients adultes présentant un cancer du sein RH+ avancé ou métastatique avec statut HER2-faible (score IHC 1+ ou IHC 2+/HIS-) ou HER2-ultrafaible, déterminé par un laboratoire central par test PATHWAY/VENTANA anti- HER2/neu (4B5). Le statut HER2-ultrafaible (IHC 0 avec marquage membranaire, établi par un score IHC > 0 < 1+ dans l’étude) est défini par un marquage membranaire faible et incomplet d’HER2,

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observé dans 10 % ou moins des cellules tumorales. Les patients étaient éligibles s’ils avaient présenté une progression de la maladie sous (a) au moins deux lignes d’hormonothérapie pour la maladie métastatique ou (b) une ligne d’hormonothérapie pour la maladie métastatique et avaient présenté une progression de la maladie dans les 24 mois suivant le début de l’hormonothérapie adjuvante ou dans les 6 mois suivant le début de la première ligne d’hormonothérapie en association avec un inhibiteur de CDK4/6 en situation métastatique. Les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie en situation néoadjuvante ou adjuvante étaient éligibles si le délai sans récidive était supérieur à 12 mois. Les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie pour la maladie avancée ou métastatique, les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/ pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients présentant une maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative, des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques ou ayant un indice de performance ECOG > 1 étaient exclus de l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (N = 436) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou la monochimiothérapie choisie par le médecin (N = 430, capécitabine 60 %, nab-paclitaxel 24 %, ou paclitaxel 16 %). La randomisation était stratifiée en fonction du traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 (oui ou non), du traitement antérieur par taxane en situation non métastatique (oui ou non), et du statut HER2 déterminé par IHC sur des échantillons de tissu tumoral (IHC 2+/HIS-, IHC 1+, IHC > 0 < 1+). Le traitement par Enhertu était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la SSP chez les patients présentant un cancer du sein HER2-faible, évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1. Les critères secondaires d’efficacité hiérarchisés étaient la SSP évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1 dans la population totale (HER2-faible et HER2-ultrafaible), la SG chez les patients HER2-faible et la SG dans la population totale. Le TRO et la DR étaient des critères d’évaluation secondaires. Dans la population totale, les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l’inclusion étaient comparables entre les bras de traitement. Chez les 866 patients randomisés, l’âge médian était de 57 ans (plage : 28 à 87 ans) ; 31 % étaient âgés de 65 ans ou plus ; 99,9 % étaient des femmes ; 53 % étaient blancs, 35 % étaient asiatiques et 1 % étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (59 %) ou 1 (39 %) lors de l’inclusion ; 18 % avaient un score IHC > 0 < 1+, 55 % un score IHC 1+, 27 % un score IHC 2+/HIS- ; 67 % présentaient des métastases hépatiques, 32 % des métastases pulmonaires, 8 % des métastases cérébrales et 3 % des métastases osseuses uniquement. Les patients avaient reçu un nombre médian de deux lignes d’hormonothérapie en situation métastatique (plage : 1 à 5), 17 % d’entre eux en ayant reçu une et 68 % en ayant reçu deux. Quatre-vingt-neuf pour cent des patients avaient reçu préalablement une hormonothérapie en association avec un inhibiteur de CDK4/6 en situation métastatique, 47 % avaient reçu préalablement une anthracycline et 41 % avaient déjà reçu un taxane en situation non métastatique. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 7 et les figures 5 et 6. Tableau 7 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Breast06

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Date de gel des données : 18 mars 2024. IC = intervalle de confiance. * Première analyse intermédiaire planifiée. † Les résultats n’ont pas fait l’objet d’un contrôle du risque alpha et doivent être interprétés comme des statistiques descriptives. Un bénéfice homogène en termes de SSP a été observé dans les sous-groupes pré-spécifiés, y compris en fonction de l’expression d’HER2 (IHC > 0 < 1+, IHC 1+, IHC 2+/HIS-), du traitement antérieur par inhibiteur de CDK4/6 (oui ou non), de l’utilisation antérieure d’un taxane en situation non métastatique (oui ou non), et du nombre de lignes antérieures d’hormonothérapie en situation métastatique. Dans le sous-groupe HER2-ultrafaible (N = 152), la SSP médiane était de 13,2 mois (IC à 95 % : 9,8 ; 17,3) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu (N = 76) et de 8,3 mois (IC à 95 % : 5,8 ; 15,2) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,78 (IC à 95 % : 0,50 ; 1,21). La SG médiane était de 29,5 mois (IC à 95 % : 27,9 ; non estimable) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu et de 27,4 mois (IC à 95 % : 19,4 ; non estimable) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,75 (IC à 95 % : 0,43 ; 1,29). Le taux de réponse objective confirmée était de 61,8 % (IC à 95 % : 50,0 ; 72,8) et de 26,3 % (IC à 95 % : 16,9 ; 37,7) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu et la chimiothérapie, respectivement. La durée médiane de réponse était de 14,3 mois (IC à 95 % : 9,2 ; 20,7) et de 14,1 mois (IC à 95 % : 5,9 ; non estimable) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu et la chimiothérapie, respectivement.

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Figure 5 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (population totale)

Figure 6 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population totale)

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DESTINY-Breast04 (NCT03734029) L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Breast04, une étude de phase III multicentrique randomisée en ouvert, menée chez 557 patients adultes présentant un cancer du sein HER2-faible non résécable ou métastatique. L’étude comportait deux cohortes : 494 patients avec statut positif pour les récepteurs hormonaux (RH+) et 63 patients avec statut négatif (RH-). L’expression faible d’HER2 était définie comme un score IHC 1+ (défini par un marquage membranaire partiel faible dans plus de 10 % des cellules tumorales) ou IHC 2+/HIS-, déterminé par un laboratoire central à l’aide du test PATHWAY/VENTANA anti-HER2/neu (4B5). Les patients devaient avoir reçu une chimiothérapie pour la maladie métastatique ou avoir présenté une récidive de la maladie pendant la chimiothérapie adjuvante ou au cours des six mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Conformément aux critères d’inclusion, les patients ayant le statut RH+ devaient avoir reçu au moins une hormonothérapie et être inéligibles à une autre hormonothérapie au moment de la randomisation. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg (N = 373) en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines ou la chimiothérapie choisie par le médecin (N = 184), éribuline 51,1 %, capécitabine 20,1 %, gemcitabine 10,3 %, nab- paclitaxel 10,3 % ou paclitaxel 8,2 %). La randomisation était stratifiée en fonction du statut HER2 déterminé par IHC sur des échantillons de tissu tumoral (IHC 1+ ou IHC 2+/HIS-), du nombre de lignes de chimiothérapie antérieures en situation métastatique (1 ou 2) et du statut des RH/du traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6 (RH+ avec traitement anti-CDK4/6 antérieur, RH+ sans traitement anti-CDK4/6 antérieur ou RH-). Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection et les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l’étude. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou symptomatiques ou ayant un indice de performance ECOG > 1 étaient également exclus. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie sans progression (SSP) chez les patients présentant un cancer du sein avec statut RH+, évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1. Les principaux critères d’évaluation secondaires de l’efficacité étaient la SSP évaluée par RCIA selon les critères RECIST v1.1 dans la population totale (ensemble des patients avec statut RH+ ou RH- randomisés), la survie globale (SG) chez les patients avec statut RH+ et la SG dans la population totale. Le TRO, la DR et les scores de l’échelle d’auto-évaluation par les patients (PRO - patient- reported outcomes) étaient des critères d’évaluation secondaires. Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l’inclusion étaient comparables entre les bras de traitement. Chez les 557 patients randomisés, l’âge médian était de 57 ans (plage : 28 à 81 ans), 23,5 % étaient âgés de 65 ans et plus, 99,6 % étaient des femmes et 0,4 % étaient des hommes, 47,9 % étaient blancs, 40,0 % étaient asiatiques et 1,8 % étaient noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (54,8 %) ou 1 (45,2 %) lors de l’inclusion, 57,6 % avaient un score IHC 1+, 42,4 % un score IHC 2+/HIS-, 88,7 % avaient le statut RH+ et 11,3 % le statut RH-, 69,8 % présentaient des métastases hépatiques, 32,9 % des métastases pulmonaires et 5,7 % des métastases cérébrales. Les pourcentages de patients ayant reçu un traitement antérieur par anthracycline étaient de 46,3 % en situation (néo)adjuvante et de 19,4 % en situation de maladie localement avancée et/ou métastatique. En situation métastatique, les patients avaient reçu un nombre médian de trois lignes de traitement systémique antérieures (plage : 1 à 9), 57,6 % des patients ayant reçu un protocole de chimiothérapie antérieur et 40,9 % des patients en ayant reçu deux et 3,9 % des patients présentaient une progression rapide de la maladie (progression en situation néo/adjuvante). Chez les patients ayant le statut RH+, le nombre médian de lignes d’hormonothérapie antérieures étaient de 2 (plage : 0 à 9) et 70 % des patients avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de CDK4/6. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 8 et les figures 7 et 8.

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Tableau 8 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Breast04

IC = intervalle de confiance. * Sur la base des données issues des cahiers d’observation électroniques pour la cohorte RH+ : N = 333 dans le bras Enhertu et N = 166 dans le bras chimiothérapie. Un bénéfice homogène en termes de SG et de SSP a été observé dans les sous-groupes prédéfinis en fonction du statut des RH, du traitement antérieur ou non par un inhibiteur de CDK4/6, du nombre de chimiothérapies antérieures et du statut IHC 1+ ou IHC 2+/HIS-. Dans le sous-groupe RH-, la SG médiane était de 18,2 mois (IC à 95 % : 13,6 ; non estimable) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu contre 8,3 mois (IC à 95 % : 5,6 ; 20,6) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,48 (IC à 95 % : 0,24 ; 0,95). La SSP médiane était de 8,5 mois (IC à 95 % : 4,3 ; 11,7) chez les patients randomisés pour recevoir Enhertu et de 2,9 mois (IC à 95 % : 1,4 ; 5,1) chez les patients randomisés pour recevoir la chimiothérapie, avec un hazard ratio de 0,46 (IC à 95 % : 0,24 ; 0,89). Dans une analyse descriptive actualisée avec une durée médiane de suivi de 32 mois, les améliorations de la SG concordaient avec les résultats de l’analyse principale. Le hazard ratio dans la population

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totale était de 0,69 (IC à 95 % : 0,55 ; 0,86), avec une SG médiane de 22,9 mois (IC à 95 % : 21,2 ; 24,5) dans le bras recevant Enhertu contre 16,8 mois (IC à 95 % : 14,1 ; 19,5) dans le bras recevant la chimiothérapie. La courbe de Kaplan-Meier de la SG selon l’analyse actualisée est présentée dans la figure 7. Figure 7 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population totale) (analyse actualisée)

Figure 8 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression déterminée par RCIA (population totale)

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CBNPC DESTINY-Lung02 (NCT04644237) L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Lung02, une étude de phase II randomisée visant à évaluer deux doses en double aveugle (patients et investigateurs). L’étude a été menée chez des patients adultes présentant un CBNPC métastatique avec mutation d’HER2 qui avaient reçu au moins une ligne de traitement comportant une chimiothérapie à base de platine. La présence d’une mutation activatrice d’HER2 (ERBB2) était déterminée prospectivement dans les échantillons de tissu tumoral par le laboratoire local à l’aide d’une méthode validée telle que séquençage à haut débit, test PCR (réaction en chaîne par polymérase) ou spectrométrie de masse. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu 5,4 mg/kg ou 6,4 mg/kg toutes les trois semaines. La randomisation était stratifiée en fonction d’un traitement antérieur par un inhibiteur de PD-1 (programmed cell death receptor-1) et/ou de PD-L1 (programmed cell death ligand 1) (oui versus non). Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection et les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l’étude. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques ou ayant un indice de performance ECOG > 1 étaient également exclus. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le TRO confirmée, déterminée par RCIA selon les critères RECIST v1.1. Le critère d’efficacité secondaire était la durée de la réponse (DR). Les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion des 102 patients inclus dans le bras recevant la dose de 5,4 mg/kg étaient : âge médian de 59,4 ans (plage : 31 à 84 ans), femmes (63,7 %), asiatiques (63,7 %), blancs (22,5 %) ou autre groupe ethnique (13,7 %), indice de performance ECOG de 0 (28,4 %) ou de 1 (71,6 %), présence d’une mutation dans le domaine kinase d’ERBB2 (97,1 %), présence d’une mutation dans le domaine extracellulaire (2,9 %), présence d’une mutation d’HER2 dans l’exon 19 ou l’exon 20 (96,1 %), présence de métastases cérébrales stables (34,3 %), anciens fumeurs (46,1 %), fumeurs actuels (0 %), antécédents de résection pulmonaire (21,6%). Pour la maladie métastatique, 32,4 % avaient reçu plus de deux lignes de traitement systémique antérieures, 100 % avaient reçu une chimiothérapie à base de platine, 73,5 % un inhibiteur de PD-1/PD-L1, et 50,0 % un traitement antérieur consistant en une chimiothérapie à base de platine et un inhibiteur de PD-1/PD-L1 en association. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau 9. La durée médiane de suivi était de 11,5 mois (date de gel des données : 23 décembre 2022). Tableau 9 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Lung02

* IC à 95 % calculé selon la méthode de Clopper-Pearson. IC, intervalle de confiance ; NE, non estimable. † IC à 95 % calculé selon la méthode de Brookmeyer-Crowley.

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Cancer de l’estomac DESTINY-Gastric04 (NCT04704934) L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Gastric04, une étude de phase III multicentrique en ouvert, randomisée, contrôlée contre comparateur actif. Dans l’étude ont été inclus des patients adultes présentant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) HER2 positif localement avancé, non résécable ou métastatique qui avait progressé pendant ou après une ligne de traitement comportant le trastuzumab. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Enhertu (N = 246), soit le ramucirumab et paclitaxel (N = 248). La randomisation était stratifiée en fonction du statut HER2 (IHC 3+ ou IHC 2+/HIS+), de la région géographique (Asie [Chine continentale non comprise] versus Europe de l’Ouest versus Chine continentale/reste du monde), et du délai de progression lors du traitement de première ligne (< 6 mois ou ≥ 6 mois). Les échantillons tumoraux devaient présenter une positivité HER2 confirmée de manière locale ou centralisée, définie comme un score IHC 3+ ou un score IHC 2+/HIS+. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients présentant des métastases cérébrales actives étaient exclus de l’étude. Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès ou survenue d’une toxicité inacceptable. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la survie globale (SG). La SSP, le TRO et la DR étaient des critères d’évaluation secondaires. Les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion étaient similaires entre les bras de traitement. L’âge médian des 494 patients inclus dans DESTINY-Gastric04 était de 63,7 ans (plage : 21,1 à 87,0 ans) ; 79,4 % des patients étaient des hommes ; 49,8 % étaient blancs, 40,1 % asiatiques et 0,4 % noirs ou afro-américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (37,4 %) ou 1 (61,9 %) ; 61,1 % avaient un adénocarcinome gastrique et 38,9 % un adénocarcinome de la JOG ; 84 % avaient un score IHC 3+ et 16 % un score IHC 2+/HIS+ ; 70 % présentaient au moins deux sites métastatiques, 61,7 % des métastases hépatiques et 6,9 % des métastases cérébrales ; 15,6 % avaient précédemment reçu une immunothérapie. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau 10 et la figure 9. Tableau 10 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Gastric04

N = 248 Survie globale (SG) Nombre d’événements (%) 124 (50,4) 142 (57,3) Médiane, mois (IC à 95 %) 14,7 (12,1 ; 16,6) 11,4 (9,9 ; 15,5) Hazard ratio (IC à 95 %)* 0,70 (0,55 ; 0,90) Valeur p† p = 0,0044 Survie sans progression (SSP) d’après l’évaluation de l’investigateur Nombre d’événements (%) 166 (67,5) 156 (62,9) Médiane, mois (IC à 95 %) 6,7 (5,6 ; 7,1) 5,6 (4,9 ; 5,8) Hazard ratio (IC à 95 %)* 0,74 (0,59 ; 0,92) Valeur p† p = 0,0074 Taux de réponse objective (TRO) confirmée d’après l’évaluation de l’investigateur†† n (%) 104 (44,3) 69 (29,1) IC à 95 % (37,8 ; 50,9) (23,4 ; 35,3) Valeur p§ p = 0,0006 Réponse complète, n (%) 7 (3,0) 3 (1,3) Réponse partielle, n (%) 97 (41,3) 66 (27,8) Durée de réponse (DR) d’après l’évaluation de l’investigateur Médiane, mois (IC à 95 %) 7,4 (5,7 ; 10,1) 5,3 (4,1 ; 5,7) IC = intervalle de confiance

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* La valeur p bilatérale issue du test du log-rank stratifié et du modèle à risques proportionnels de Cox stratifié a été ajustée d’après des facteurs de stratification de l’IRT : statut HER2 (IHC 3+ ou IHC 2+/HIS+). † D’après le test du log-rank stratifié en fonction du statut HER2 (IHC3+ ou IHC2+/HIS+).

†† Les sujets éligibles pour le TRO sont ceux randomisés au moins 77 jours (c.-à-d. 2 × 6 semaines – 1 semaine) avant la date de gel des données pour l’analyse intermédiaire. Le TRO confirmée est calculé en utilisant les sujets éligibles en dénominateur : Enhertu = 235, ramucirumab plus paclitaxel = 237. § La valeur p pour la différence de TRO est calculée au moyen du test de Cochran-Mantel-Haenszel ajusté d’après le facteur de stratification : statut HER2 (IHC 3+ ou IHC 2+/HIS+). Figure 9 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population complète d’analyse, FAS)

DESTINY-Gastric02 (NCT04014075) L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Gastric02, une étude de phase II multicentrique en ouvert en un seul bras menée en Europe et aux États-Unis. Dans l’étude ont été inclus des patients présentant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) HER2 positif localement avancé ou métastatique qui avait progressé sous une ligne de traitement comportant le trastuzumab. Les échantillons tumoraux devaient présenter une positivité HER2 confirmée de manière centralisée, définie comme un score IHC 3+ ou un score IHC 2+/HIS+. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients présentant des métastases cérébrales évolutives étaient exclus de l’étude. Enhertu était administré en perfusion intraveineuse à la dose de 6,4 mg/kg toutes les trois semaines jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée, évaluée par RCI selon les critères RECIST v1.1. La DR et la SG étaient des critères d’évaluation secondaires. Chez les 79 patients inclus dans l’étude DESTINY-Gastric02, les caractéristiques démographiques et cliniques à l’inclusion étaient : l’âge médian était de 61 ans (plage : 20 à 78 ans), 72 % étaient des hommes, 87 % des patients étaient blancs, 5,0 % étaient asiatiques et 1,0 % étaient noirs ou afro- américains. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (37 %) ou 1 (63 %), 34 % présentaient un adénocarcinome de l’estomac et 66 % un adénocarcinome de la JOG, 86 % avaient un score IHC 3+ et 13 % un score IHC 2+/HIS+ et 63 % présentaient des métastases hépatiques.

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Les résultats d’efficacité en termes de TRO et de DR sont présentés dans le tableau 11. Tableau 11 : Résultats d’efficacité dans l’étude DESTINY-Gastric02 (population complète d’analyse, FAS*)

8,1 (5,9 ; NE) NE = non estimable. * Inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose d’Enhertu. † Évaluée par revue centralisée indépendante. ‡ Calculé selon la méthode de Clopper-Pearson. § Selon une estimation de Kaplan-Meier. ¶ Calculé selon la méthode de Brookmeyer-Crowley. DESTINY-Gastric01 (NCT03329690) L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées dans l’étude DESTINY-Gastric01, une étude de phase II multicentrique en ouvert, randomisée, menée au Japon et en Corée du Sud. Dans cette étude supportive ont été inclus des patients adultes présentant un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) HER2-positif localement avancé ou métastatique qui avait progressé sous au moins deux lignes de traitement antérieures, comprenant le trastuzumab, une fluoropyrimidine et un sel de platine. Les patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Enhertu (N = 126) ou la chimiothérapie choisie par le médecin : irinotécan (N = 55) ou paclitaxel (N = 7). Les échantillons tumoraux devaient présenter une positivité HER2 confirmée de manière centralisée, définie comme un score IHC 3+ ou un score IHC 2+/HIS+. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection, les patients ayant des antécédents de cardiopathie cliniquement significative et les patients présentant des métastases cérébrales évolutives étaient exclus de l’étude. Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO) non confirmée, évaluée par RCI selon les critères RECIST v1.1. La survie globale (SG), la survie sans progression (SSP), la durée de la réponse (DR) et le taux de réponse objective confirmée étaient des critères d’évaluation secondaires. Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients à l’inclusion étaient comparables entre les bras de traitement. Chez les 188 patients, l’âge médian était de 66 ans (plage : 28 à 82 ans), 76 % étaient des hommes, 100 % étaient asiatiques. Les patients avaient un indice de performance ECOG de 0 (49 %) ou 1 (51 %), 87 % présentaient un adénocarcinome de l’estomac et 13 % un adénocarcinome de la JOG, 76 % avaient un score IHC 3+ et 23 % un score IHC 2+/HIS+, 54 % présentaient des métastases hépatiques et 29 % des métastases pulmonaires ; la somme des diamètres des lésions cibles était < 5 cm chez 47 % des patients, ≥ 5 et < 10 cm chez 30 % et ≥ 10 cm chez 17 % ; 55 % des patients avaient reçu préalablement deux lignes de traitement et 45 % avaient reçu trois lignes de traitement ou plus pour la maladie localement avancée ou métastatique. Les résultats d’efficacité (date de gel des données : 3 juin 2020) pour Enhertu (N = 126) versus chimiothérapie choisie par le médecin (n = 62) étaient un taux de réponse globale confirmée de 39,7 % (IC à 95 % : 31,1 ; 48,8) versus 11,3 % (IC à 95 % : 4,7 ; 21,9). Le taux de réponse complète était de 7,9 % versus 0 % et le taux de réponse partielle de 31,7 % versus 11,3 %. Les autres résultats d’efficacité pour Enhertu versus chimiothérapie choisie par le médecin étaient une DR médiane de

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12,5 mois (IC à 95 % : 5,6 ; NE) versus 3,9 mois (IC à 95 % : 3,0 ; 4,9). La SSP médiane était de 5,6 mois (IC à 95 % : 4,3 ; 6,9) versus 3,5 mois (IC à 95 % : 2,0 ; 4,3 ; hazard ratio = 0,47 [IC à 95 % : 0,31 ; 0,71]). Une analyse de la SG, prédéfinie au moment où 133 décès auraient été observés, a montré un bénéfice en termes de survie dans le groupe traité par Enhertu par rapport au groupe recevant la chimiothérapie choisie par le médecin (hazard ratio = 0,60). La SG médiane était de 12,5 mois (IC à 95 % : 10,3 ; 15,2) dans le groupe traité par Enhertu et de 8,9 mois (IC à 95 % : 6,4 ; 10,4) dans le groupe recevant la chimiothérapie choisie par le médecin. Autres tumeurs solides non résécables ou métastatiques L’efficacité et la sécurité d’Enhertu ont été évaluées chez des patients adultes atteints d’une tumeur solide HER2-positive non résécable ou métastatique préalablement traitée. Les patients étaient inclus dans l’une des trois études de phase II multicentriques : l’étude DESTINY-PanTumor02 et les études supportives DESTINY-Lung01 et DESTINY-CRC02. DESTINY-PanTumor02 DESTINY-PanTumor02 est une étude de phase II multicentrique, en ouvert, dans laquelle ont été inclus et traités 267 patients adultes atteints d’une tumeur solide exprimant HER2 (scores IHC 3+, IHC 2+) localement avancée, non résécable ou métastatique, qui avait progressé après au moins un traitement systémique antérieur ou sans option thérapeutique satisfaisante. Les patients ont été traités par Enhertu à la dose de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. Le traitement était administré jusqu’à progression de la maladie, décès, retrait du consentement ou survenue d’une toxicité inacceptable. Les patients ayant des antécédents de PID/pneumopathie inflammatoire ayant nécessité une corticothérapie ou présentant une PID/pneumopathie inflammatoire lors de la sélection et les patients présentant une cardiopathie cliniquement significative étaient exclus de l’étude. Les patients présentant des métastases cérébrales non traitées et symptomatiques ou ayant un indice de performance ECOG > 1 étaient également exclus de l’étude. L’efficacité a été évaluée post hoc dans le sous-groupe de patients (N = 111) atteints d’une tumeur solide HER2-positive (score IHC 3+ selon une évaluation dans un laboratoire central ou local). Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse objective (TRO) confirmée, évalué par l’investigateur, et la durée de la réponse (DR) était un critère secondaire d’évaluation de l’efficacité. Une revue centralisée indépendante (RCI) fondée sur les critères RECIST v1.1 a été réalisée rétrospectivement dans l’étude. Chez les 111 patients, les caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion étaient les suivantes : l’âge médian était de 64 ans (plage : 23 à 85 ans), 59,5 % étaient des femmes, 57,7 % étaient blancs, 34,2 % étaient asiatiques et 3,6 % étaient noirs ou afro-américains. À l’inclusion, les patients présentaient un indice de performance ECOG de 0 (48,6 %) ou de 1 (51,4 %). Le nombre médian de traitements antérieurs était de 2 (plage : 0 à 9). Les résultats d’efficacité chez les patients atteints d’une tumeur solide HER2-positive (score IHC 3+) sont résumés dans les tableaux 12 et 13. Tableau 12 : Résultats d’efficacité chez les patients HER2-positifs (score IHC 3+) dans l’étude DESTINY-PanTumor02

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IC = intervalle de confiance. † Evaluée par l’investigateur. ‡ Calculé selon la méthode de Clopper-Pearson. § Calculée selon la méthode de Kaplan-Meier. ¶ Calculé selon la méthode de Brookmeyer-Crowley. Tableau 13 : Résultats d’efficacité chez les patients HER2-positifs (score IHC 3+) par type de tumeur dans l’étude DESTINY-PanTumor02

Tumeur de l’oropharynx 1 100,0 (2,5 ; 100,0) 21,1 (NE ; NE) Cancer de la vulve 1 100,0 (2,5 ; 100,0) NE IC = intervalle de confiance ; NE = non estimable. † Évaluée par l’investigateur. ‡ Calculé selon la méthode de Clopper-Pearson. § Calculée selon la méthode de Kaplan-Meier. Études supportives DESTINY-Lung01 est une étude de phase II multicentrique, en ouvert, avec deux cohortes, dans laquelle ont été inclus et traités 181 patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) exprimant HER2 (score IHC 3+ ou IHC 2+) ou porteur d’une mutation du gène HER2, non résécable ou métastatique, préalablement traité. Les patients ont reçu Enhertu à la dose de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. L’efficacité a été évaluée dans le sous-groupe de patients (N = 17) atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules HER2-positif (score IHC 3+) confirmé par un laboratoire central. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité, le TRO confirmée était de 52,9 % (IC à 95 % : 27,8 ; 77,0) et le principal critère secondaire d’évaluation de l’efficacité, la DR, était de 6,9 mois (IC à 95 % : 4,0 ; 9,8). Tous les critères ont été évalués par RCI selon les critères RECIST v1.1. DESTINY-CRC02 est une étude de phase II multicentrique, randomisée, à 2 groupes, dans laquelle ont été inclus et traités 122 patients atteints d’un cancer colorectal (CCR) exprimant HER2 (score IHC 3+ ou IHC 2+/ISH+), non résécable ou métastatique, préalablement traité. Les patients ont reçu Enhertu à la dose de 5,4 mg/kg, administrée en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines. L’efficacité a été évaluée dans le sous-groupe de patients (N = 64) atteints d’un cancer colorectal

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HER2-positif (score IHC 3+) confirmé par un laboratoire central. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité, le TRO confirmée, était de 46,9 % (IC à 95 % : 34,3 ; 59,8) et le principal critère secondaire d’évaluation de l’efficacité, la DR, était de 5,5 mois (IC à 95 % : 4,2 ; 8,1). Tous les critères ont été évalués par RCI selon les critères RECIST v1.1. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de cancer du sein, de CBNPC et de cancer de l’estomac (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

À la dose recommandée d’Enhertu pour les patients atteints d’un cancer du sein métastatique, d’un CBNPC ou d’une tumeur solide HER2-positive (score IHC 3+) (5,4 mg/kg), les moyennes géométriques (coefficient de variation [CV] %) de la Cmax à l’état d’équilibre du trastuzumab déruxtécan et de l’inhibiteur de la topoisomérase I, DXd, étaient respectivement de 131 microgrammes/mL (22 %) et 5,1 nanogrammes/mL (47 %), et les ASC à l’état d’équilibre du trastuzumab déruxtécan et du DXd étaient respectivement de 739 microgrammes jour/mL (34 %) et 30,7 nanogrammes jour/mL (49 %). À la dose recommandée d’Enhertu pour les patients atteints d’un cancer de l’estomac HER2-positif (6,4 mg/kg), les moyennes géométriques de la Cmax à l’état d’équilibre du trastuzumab déruxtécan et du DXd étaient respectivement de 131 microgrammes/mL (21 %) et 5,2 nanogrammes/mL (42,0 %), et les ASC à l’état d’équilibre du trastuzumab déruxtécan et du DXd étaient respectivement de 762 microgrammes jour/mL (29 %) et 32,1 nanogrammes jour/mL (44,1 %). Absorption Le trastuzumab déruxtécan est administré par voie intraveineuse. Il n’a pas été mené d’études avec d’autres voies d’administration. Distribution Selon une analyse pharmacocinétique de population, les volumes de distribution centraux (Vc) estimés du trastuzumab déruxtécan et du DXd, sont respectivement de 2,8 litres et 28,0 litres. Le volume de distribution périphérique (Vp) estimé du trastuzumab déruxtécan est de 6,0 litres. In vitro, le taux moyen de liaison du DXd aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 97 %. In vitro, le rapport des concentrations sang/plasma du DXd est d’environ 0,6. Biotransformation Le trastuzumab déruxtécan est clivé dans la cellule par des enzymes lysosomales pour libérer le DXd. Il est attendu que l’anticorps monoclonal IgG1 anti-HER2 humanisé soit dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques de la même façon que les IgG endogènes.

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Des études de métabolisme in vitro sur microsomes hépatiques humains indiquent que le DXd est métabolisé principalement par le CYP3A4 par des voies oxydatives et n’est pas métabolisé de manière importante par les uridine diphosphate-glucuronosyltransférases (UGT) ou d’autres enzymes du CYP. Élimination Après administration par voie intraveineuse de trastuzumab déruxtécan chez des patients présentant un cancer du sein HER2-positif ou HER2-faible métastatique ou un CBNPC avec mutation d’HER2, la clairance du trastuzumab déruxtécan calculée dans une analyse pharmacocinétique de population est de 0,4 L/jour et celle du DXd est de 18,4 L/heure. Chez les patients présentant un adénocarcinome de l’estomac ou de la JOG localement avancé ou métastatique, la clairance du trastuzumab déruxtécan était plus élevée d’environ 20 % que chez les patients présentant un cancer du sein HER2-positif métastatique. Lors du cycle 3, la demi-vie d’élimination apparente (t1/2) du trastuzumab déruxtécan et du DXd libéré est d’environ 7 jours. Une accumulation modérée du trastuzumab déruxtécan (environ 35 % lors du cycle 3 par rapport au cycle 1) a été observée. Après administration de DXd par voie intraveineuse chez le rat, le produit était éliminé principalement dans les fèces par voie hépatobiliaire. Le DXd était le composant le plus abondant dans les urines, les fèces et la bile. Après administration unique de trastuzumab déruxtécan par voie intraveineuse (6,4 mg/kg) chez le singe, le DXd sous forme inchangée libéré était le composant le plus abondant dans les urines et les fèces. L’élimination du DXd n’a pas été étudiée chez l’homme. Interactions in vitro Effets d’Enhertu sur la pharmacocinétique d’autres médicaments Les études in vitro indiquent que le DXd n’est pas un inhibiteur des principales enzymes du CYP450 incluant les CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A. Les études in vitro indiquent que le DXd n’est pas un inhibiteur des transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, P-gp, BCRP ou BSEP. Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique d’Enhertu In vitro, le DXd est un substrat de la P-gp, d’OATP1B1, d’OATP1B3, de MATE2-K, de MRP1 et de la BCRP. Il n’est pas attendu d’interactions cliniquement significatives avec les médicaments qui sont des inhibiteurs des transporteurs MATE2-K, MRP1, P-gp, OATP1B ou BCRP (voir rubrique 4.5). Linéarité/non-linéarité Après administration par voie intraveineuse, l’exposition au trastuzumab déruxtécan et au DXd libéré augmente de façon proportionnelle à la dose dans la plage de doses de 3,2 mg/kg à 8,0 mg/kg (environ 0,6 à 1,5 fois la dose recommandée), avec une variabilité interindividuelle faible à modérée. Selon l’analyse pharmacocinétique de population, la variabilité interindividuelle était de 24 % et 28 % respectivement pour la clairance du trastuzumab déruxtécan et du DXd et de 16 % et 55 % respectivement pour le volume de distribution central. La variabilité intra-individuelle des valeurs de l’ASC (aire sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps) du trastuzumab déruxtécan et du DXd était d’environ 8 % et 14 % respectivement. Populations particulières Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’âge (20 à 96 ans), le groupe ethnique, l’ethnicité, le sexe et le poids corporel n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au trastuzumab déruxtécan ou au DXd libéré. Sujets âgés L’analyse pharmacocinétique de population a montré que l’âge (plage : 20 à 96 ans) n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan.

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Insuffisance rénale Il n’a pas été mené d’étude spécifique chez des patients présentant une insuffisance rénale. Selon l’analyse pharmacocinétique de population ayant inclus des patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 60 et < 90 mL/min) ou modérée (ClCr ≥ 30 et < 60 mL/min) (estimée selon la formule de Cockcroft-Gault), la pharmacocinétique du DXd libéré n’est pas modifiée en cas d’insuffisance rénale légère ou modérée par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (ClCr ≥ 90 mL/min). Insuffisance hépatique Il n’a pas été mené d’étude spécifique chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’impact des modifications de la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan chez les patients ayant un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT, n’est pas cliniquement significatif. Les données chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 1,5 à 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT, sont limitées et ne permettent pas de tirer des conclusions et il n’existe pas de données chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 3 × LSN, quel que soit le taux d’ASAT (voir rubriques 4.2 et 4.4). Population pédiatrique Il n’a pas été mené d’études pour évaluer la pharmacocinétique du trastuzumab déruxtécan chez les enfants ou les adolescents.

5.3 Données de sécurité préclinique

Chez l’animal, des effets toxiques ont été observés dans les organes lymphatiques et hématopoïétiques, l’intestin, les reins, les poumons, les testicules et la peau après l’administration de trastuzumab déruxtécan à des doses entraînant des niveaux d’exposition à l’inhibiteur de la topoisomérase I (DXd) inférieurs à l’exposition plasmatique chez l’homme. Chez ces animaux, l’exposition à l’anticorps conjugué était similaire ou supérieure à l’exposition plasmatique chez l’homme. Le DXD a été clastogène dans un essai des micronoyaux sur cellules de moelle osseuse in vivo chez le rat et dans un essai d’aberrations chromosomiques sur cellules de poumon de hamster chinois in vitro et n’a pas été mutagène dans un essai de mutation réverse sur bactéries in vitro. Il n’a pas été réalisé d’études de cancérogenèse avec le trastuzumab déruxtécan. Il n’a pas été réalisé d’études spécifiques de la fertilité avec le trastuzumab déruxtécan. Selon les résultats des études de toxicologie générale effectuées chez l’animal, le trastuzumab déruxtécan peut altérer les fonctions de reproduction et la fertilité chez les mâles. Il n’a pas été mené d’études de toxicité sur la reproduction ou le développement chez l’animal avec le trastuzumab déruxtécan. Selon les résultats des études de toxicologie générale effectuées chez l’animal, le trastuzumab déruxtécan et le DXd étaient toxiques pour les cellules à division rapide (organes lymphatiques/hématopoïétiques, intestin ou testicules), et le DXd était génotoxique, ce qui semble indiquer un potentiel d’embryotoxicité et de tératogénicité.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

L-histidine Chlorhydrate de L-histidine monohydraté Saccharose Polysorbate 80 (E 433)

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6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. Ne pas utiliser de solution injectable de chlorure de sodium pour la reconstitution ou la dilution car cela peut provoquer la formation de particules.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert 4 ans. Solution reconstituée La stabilité physico-chimique après reconstitution a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas excéder 24 heures à une température comprise entre 2° C et 8° C, sauf si la reconstitution a été effectuée en conditions aseptiques contrôlées et validées. Solution diluée Il est recommandé d’utiliser immédiatement la solution diluée. Dans le cas contraire, la solution reconstituée diluée dans une poche à perfusion contenant une solution de glucose à 5 % peut être conservée à température ambiante (≤ 30 ºC) pendant 4 heures au maximum en incluant les durées de préparation et de perfusion ou au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) pendant 24 heures au maximum, à l’abri de la lumière.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Enhertu est présenté en flacon en verre borosilicate jaune de type I de 10 mL fermé par un bouchon en laminé de caoutchouc butyle et résine fluorée avec opercule serti jaune en polypropylène/aluminium. Chaque boîte contient un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Afin d’éviter des erreurs médicamenteuses, il est important de vérifier l’étiquette du flacon pour s’assurer que le médicament préparé et administré est Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et non le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.

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Des procédures appropriées pour la préparation des médicaments cytotoxiques doivent être utilisées. Une technique aseptique appropriée doit être utilisée pour les procédures de reconstitution et de dilution ci-dessous. Reconstitution • La reconstitution doit être effectuée immédiatement avant la dilution. • Plusieurs flacons peuvent être nécessaires pour obtenir la pleine dose. Calculer la dose (en mg), le volume total de solution d’Enhertu reconstituée nécessaire et le nombre de flacons d’Enhertu nécessaires (voir rubrique 4.2). • Reconstituer chaque flacon de 100 mg en utilisant une seringue stérile pour injecter lentement 5 mL d’eau pour préparations injectables dans chaque flacon afin d’obtenir une concentration finale de 20 mg/mL. • Faire tourner doucement le flacon jusqu’à dissolution complète. Ne pas agiter. • D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la stabilité physico-chimique après reconstitution a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Conserver les flacons contenant la solution d’Enhertu reconstituée au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. • Le médicament reconstitué ne contient pas de conservateur et est à usage unique. Dilution • Prélever la quantité calculée du ou des flacons à l’aide d’une seringue stérile. Examiner la solution reconstituée pour vérifier l’absence de particules et de coloration anormale. La solution doit être limpide et incolore à jaune clair. Ne pas utiliser si la solution contient des particules visibles ou si elle est trouble ou présente une coloration anormale. • Diluer le volume calculé de solution d’Enhertu reconstituée dans une poche à perfusion contenant 100 mL de solution pour perfusion de glucose à 5 %. Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium (voir rubrique 6.2). L’utilisation de poches à perfusion en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine (copolymère d’éthylène et de polypropylène) est recommandée. • Retourner doucement la poche à perfusion pour mélanger complètement la solution. Ne pas agiter. • Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière. • Si le médicament n’est pas utilisé immédiatement, conserver à température ambiante (≤ 30 ºC) pendant 4 heures au maximum en incluant les durées de préparation et de perfusion ou au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C pendant 24 heures au maximum, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. • Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon. Administration • Si la solution pour perfusion préparée a été conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), il est recommandé de la laisser s’équilibrer à température ambiante à l’abri de la lumière avant l’administration. • Administrer Enhertu en perfusion intraveineuse stricte, avec un filtre en ligne en polyéthersulfone (PES) ou en polysulfone (PS) de 0,20 ou 0,22 micron. • La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion a été bien tolérée, les doses suivantes d’Enhertu peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes. Ne pas administrer en injection intraveineuse rapide ou en bolus (voir rubrique 4.2). • Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière. • Ne pas mélanger Enhertu avec d’autres médicaments ni administrer d’autres médicaments par la même ligne intraveineuse.

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Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Munich Allemagne

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1508/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 18 janvier 2021 Date du dernier renouvellement : 21 novembre 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{JJ mois AAAA} Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES

POST-AUTORISATION CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE

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A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique Lonza AG Lonzastrasse 3930 Visp Suisse Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1 85276 Pfaffenhofen Allemagne

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans l’article 9 du Règlement (CE) No 507/2006 et, par conséquent, le titulaire doit soumettre les PSURs tous les 6 mois. Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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Des mesures additionnelles de réduction du risque sont nécessaires pour l’utilisation sûre et efficace du médicament. Avant la mise sur le marché du trastuzumab déruxtécan dans chaque État membre, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit convenir avec l’autorité compétente nationale du contenu et du format des documents d’information (guide destiné aux professionnels de santé, carte patient relative à la PID/pneumopathie inflammatoire et guide destiné aux professionnels de santé concernant la prévention des erreurs médicamenteuses dues à une confusion entre les produits), incluant les médias de communication, les modalités de distribution et tous les autres aspects du programme. L’objectif des documents d’information est de :

I) Garantir une reconnaissance précoce de la pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire afin de permettre d’instaurer rapidement un traitement approprié et de limiter l’aggravation de la maladie. II) Sensibiliser les professionnels de santé au risque éventuel d’erreurs médicamenteuses dues à une confusion entre les produits en raison de la disponibilité de nombreux produits contenant du trastuzumab ou du trastuzumab emtansine. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer que dans chaque État membre dans lequel le trastuzumab déruxtécan est commercialisé, tous les professionnels de santé et patients susceptibles de prescrire, de dispenser ou de recevoir le trastuzumab déruxtécan reçoivent les documents d’information suivants : I) Guide destiné aux professionnels de santé concernant le risque de PID/pneumopathie

inflammatoire Le guide destiné aux professionnels de santé contient les éléments clés suivants :

• Résumé des données importantes concernant les cas de PID/pneumopathie inflammatoire induite par le trastuzumab déruxtécan (par exemple fréquence, grade, délai d’apparition) observés lors des études cliniques. • Description de la surveillance appropriée et des investigations adéquates en cas de suspicion de PID/pneumopathie inflammatoire chez des patients recevant le trastuzumab déruxtécan. • Description détaillée de la prise en charge d’une PID/pneumopathie inflammatoire chez les patients traités par le trastuzumab déruxtécan, incluant des recommandations pour l’interruption du traitement, les réductions de dose et l’arrêt du traitement en cas de PID/pneumopathie inflammatoire. • Rappel aux professionnels de santé qu’ils doivent redonner aux patients lors de chaque consultation les informations à propos des signes et symptômes de PID/pneumopathie inflammatoire, y compris les circonstances dans lesquelles les patients doivent consulter un médecin (par exemple les symptômes à surveiller, l’importance de respecter les rendez-vous planifiés). • Rappel aux professionnels de santé qu’ils doivent remettre la carte patient et informer les patients qu’ils doivent porter cette carte sur eux en permanence. II) Guide destiné aux professionnels de santé concernant la prévention des erreurs

médicamenteuses Le guide destiné aux professionnels de santé contient les éléments clés suivants :

• Avertissement aux professionnels de santé à propos d’un risque éventuel de confusion entre Enhertu (trastuzumab déruxtécan), d’autres médicaments contenant du trastuzumab et l’anticorps conjugué anti-HER2 Kadcyla (trastuzumab emtansine). • Mesures de réduction des erreurs de prescription dues aux similarités dans les noms des substances actives et mesures pour éviter des erreurs pendant la phase de prescription par les médecins.

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• Comparaison des présentations commerciales d’Enhertu (trastuzumab déruxtécan), d’autres médicaments contenant du trastuzumab et de l’anticorps conjugué anti-HER2 Kadcyla (trastuzumab emtansine). • Stratégies de réduction du risque possibles pour éviter des erreurs pendant la phase de préparation par les pharmaciens. • Informations détaillées sur la posologie, le mode d’administration et la préparation et instructions pour éviter des erreurs médicamenteuses pendant la phase d’administration par les infirmiers/ères. III) Carte patient La carte patient contient les éléments clés suivants :

• Description des risques importants de PID/pneumopathie inflammatoire associés au traitement par le trastuzumab déruxtécan. • Description des principaux signes et symptômes de PID/pneumopathie inflammatoire et recommandation concernant les circonstances dans lesquelles les patients doivent consulter un médecin. • Coordonnées du prescripteur du trastuzumab déruxtécan. • Renvoi à la notice.

E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION

CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à l’article 14-a du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit mener à son terme, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes :

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EXTÉRIEURE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Enhertu 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion trastuzumab déruxtécan

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE ACTIVE

Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient : 100 mg de trastuzumab déruxtécan. Après reconstitution, un flacon de 5 mL de solution contient 20 mg/mL de trastuzumab déruxtécan.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate 80 (E 433).

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

1 flacon

5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie intraveineuse après reconstitution et dilution. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES, SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique Enhertu ne doit pas être remplacé par le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Munich Allemagne

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1508/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE D’ADMINISTRATION

Enhertu 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion trastuzumab déruxtécan Voie IV après reconstitution et dilution

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

100 mg

6. AUTRE

Cytotoxique

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B. NOTICE

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Enhertu 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

trastuzumab déruxtécan

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu’Enhertu et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Enhertu 3. Comment Enhertu est-il administré 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Enhertu 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’Enhertu et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce qu’Enhertu Enhertu est un médicament anticancéreux qui contient la substance active trastuzumab déruxtécan. Une partie du médicament est un anticorps monoclonal qui se lie sélectivement aux cellules qui possèdent la protéine HER2 à leur surface (appelées HER2 positives), comme c’est le cas de certaines cellules cancéreuses. L’autre partie active d’Enhertu est le DXd, une substance qui tue les cellules cancéreuses. Lorsque le médicament s’est lié aux cellules cancéreuses HER2 positives, le DXd pénètre dans les cellules et les tue. Dans quel cas Enhertu est-il utilisé Enhertu est utilisé pour traiter les patients adultes : • qui présentent un cancer du sein HER2-positif qui s’est étendu à d’autres parties du corps (maladie métastatique) ou dont la tumeur ne peut pas être retirée par voie chirurgicale, et chez lesquels au moins un autre traitement spécifique du cancer du sein HER2-positif a été essayé ; • qui présentent un cancer du sein HER2-faible ou HER2-ultrafaible qui s’est étendu à d’autres parties du corps (maladie métastatique) ou dont la tumeur ne peut pas être retirée par voie chirurgicale, et qui ont reçu un traitement antérieur. Un test sera réalisé afin de vérifier que le traitement par Enhertu vous convient ; • qui présentent un cancer bronchique non à petites cellules avec mutation du gène HER2 qui s’est étendu à d’autres parties du corps ou dont la tumeur ne peut pas être retirée par voie chirurgicale et chez lesquels un traitement a été essayé préalablement. Un test sera réalisé afin de vérifier que le traitement par Enhertu vous convient ; • qui présentent un cancer gastrique HER2-positif qui s’est étendu à d’autres parties du corps ou à des régions proches de l’estomac, dont la tumeur ne peut pas être retirée par voie chirurgicale et chez lesquels un autre traitement spécifique du cancer gastrique HER2-positif a été essayé ; • qui présentent une autre tumeur solide HER2-positive s’étant étendue à d’autres parties du corps (maladie métastatique) ou ne pouvant pas être retirée par voie chirurgicale, qui ont reçu un

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traitement antérieur et ne disposent d’aucune autre option de traitement. Un test sera réalisé afin de vérifier que le traitement par Enhertu vous convient.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Enhertu

Vous ne devez jamais recevoir Enhertu • si vous êtes allergique au trastuzumab déruxtécan ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Si vous ne savez pas avec certitude si vous êtes allergique, adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir Enhertu. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir Enhertu ou pendant le traitement si vous présentez : • une toux, un essoufflement, de la fièvre, ou d’autres problèmes respiratoires nouveaux ou en aggravation. Ce pourrait être des symptômes d’une maladie pulmonaire grave et susceptible d’engager le pronostic vital appelée pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumopathie inflammatoire. Des antécédents de maladie pulmonaire ou de troubles rénaux peuvent augmenter le risque de développement d’une pneumopathie interstitielle diffuse. Il pourra être nécessaire que votre médecin surveille vos poumons pendant votre traitement par ce médicament ; • des frissons, de la fièvre, des aphtes buccaux, des douleurs abdominales ou une douleur en urinant. Ce pourrait être des symptômes d’une infection causée par un nombre faible de globules blancs dans votre sang appelés neutrophiles ; • un essoufflement nouveau ou en aggravation, une toux, une fatigue, un gonflement des chevilles ou des jambes, des battements de cœur irréguliers, une prise de poids subite, des sensations vertigineuses ou un évanouissement. Ce pourrait être des symptômes d’une affection dans laquelle le cœur ne peut pas pomper correctement le sang (dysfonctionnement ventriculaire gauche) ; • des troubles au niveau du foie. Il pourra être nécessaire que votre médecin surveille votre fonction hépatique pendant votre traitement par ce médicament. Votre médecin demandera des examens avant et pendant le traitement par Enhertu. Enfants et adolescents L’utilisation d’Enhertu n’est pas recommandée chez les patients âgés de moins de 18 ans, car il n’existe pas de données sur son efficacité dans cette tranche d’âge. Autres médicaments et Enhertu Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Grossesse, allaitement, contraception et fertilité • Grossesse Enhertu n’est pas recommandé pendant la grossesse car ce médicament peut avoir des effets nocifs sur l’enfant à naître. Informez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte, si vous pensez l’être ou si vous planifiez une grossesse avant ou pendant le traitement.

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• Allaitement Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Enhertu et pendant au moins sept mois après votre dernière perfusion, car on ne sait pas si Enhertu passe dans le lait maternel. Parlez- en à votre médecin. • Contraception Vous devez utiliser une contraception efficace pour éviter une grossesse pendant le traitement par Enhertu.

Les femmes traitées par Enhertu doivent continuer à utiliser une contraception pendant au moins sept mois après la dernière perfusion d’Enhertu.

Les hommes traités par Enhertu ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace : - pendant le traitement, et - pendant au moins quatre mois après la dernière perfusion d’Enhertu.

Adressez-vous à votre médecin pour savoir quelle est la méthode contraceptive préférable pour vous. Adressez-vous également à votre médecin avant d’arrêter votre contraception. • Fertilité Il est recommandé aux hommes traités par Enhertu de ne pas concevoir d’enfant pendant quatre mois après la fin du traitement et de se faire conseiller sur la conservation du sperme avant le traitement, car le médicament peut diminuer la fertilité masculine. Par conséquent, vous devez en parler avec votre médecin avant le début du traitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable qu’Enhertu diminue votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Vous devez être prudent(e) si vous vous sentez fatigué(e) ou si vous présentez des sensations vertigineuses ou des maux de tête. Enhertu contient du polysorbate 80 Ce médicament contient 1,5 mg de polysorbate 80 par flacon de 100 mg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie.

3. Comment Enhertu est-il administré

Enhertu vous sera administré en milieu hospitalier : • La dose recommandée d’Enhertu est de :

- pour le traitement du cancer du sein HER2-positif ou HER2-faible ou HER2-ultrafaible, du cancer bronchique non à petites cellules avec mutation du gène HER2 ou d’autres tumeurs solides HER2-positives : 5,4 mg par kilogramme, administrés toutes les trois semaines ; - pour le traitement du cancer gastrique HER2-positif : 6,4 mg par kilogramme, administrés toutes les trois semaines. • Votre médecin ou infirmier/ère vous administrera Enhertu en perfusion (goutte-à-goutte) dans une veine. • Votre première perfusion sera administrée en 90 minutes. Si celle-ci se passe bien, les perfusions suivantes pourront être administrées en 30 minutes. • Votre médecin déterminera le nombre de perfusions que vous devez recevoir. • Avant chaque perfusion d’Enhertu, votre médecin ou infirmier/ère pourra vous administrer des médicaments pour aider à prévenir les nausées ou vomissements. • Si vous présentez des symptômes liés à la perfusion, votre médecin ou infirmier/ère pourra ralentir la perfusion ou interrompre ou arrêter votre traitement.

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• Avant et pendant le traitement par Enhertu, votre médecin demandera des examens qui pourront comprendre :

- des analyses de sang pour contrôler vos taux de cellules sanguines et le fonctionnement de votre foie et de vos reins ; - des examens pour contrôler le fonctionnement de votre cœur et de vos poumons. • Il pourra décider de diminuer votre dose, ou d’arrêter temporairement ou définitivement votre traitement en fonction des effets indésirables que vous présentez. Si vous manquez un rendez-vous pour l’administration d’Enhertu Contactez immédiatement votre médecin pour planifier à nouveau votre rendez-vous. Il est très important de ne pas omettre une dose de ce médicament. Si vous arrêtez de recevoir Enhertu N’arrêtez pas le traitement par Enhertu sans en parler avec votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Informez votre médecin si vous présentez tout effet indésirable, y compris des effets indésirables qui ne sont pas mentionnés dans cette notice. Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous remarquez l’un des symptômes ci-dessous. Ils pourraient être des signes d’une affection grave ou susceptible d’engager le pronostic vital. L’administration immédiate d’un traitement médical peut contribuer à éviter que ces problèmes s’aggravent. Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 patient sur 10) • maladie pulmonaire appelée pneumopathie interstitielle diffuse ou pneumopathie inflammatoire se manifestant par des symptômes qui peuvent comprendre : toux, essoufflement, fièvre, ou autres problèmes respiratoires nouveaux ou en aggravation ; • infection causée par un nombre faible de neutrophiles (un type de globules blancs) dans votre sang, se manifestant par des symptômes qui peuvent comprendre : frissons, fièvre, aphtes buccaux, douleurs abdominales ou douleur en urinant ; • problème cardiaque appelé dysfonctionnement ventriculaire gauche se manifestant par des symptômes qui peuvent comprendre : essoufflement nouveau ou en aggravation, toux, fatigue, gonflement des chevilles ou des jambes, battements de cœur irréguliers, prise de poids subite, sensations vertigineuses ou évanouissement. Autres effets indésirables La fréquence et la sévérité des effets indésirables peuvent varier en fonction de la dose que vous avez reçue. Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants : Très fréquents (peuvent affecter plus d’1 patient sur 10) • nausées (envie de vomir), vomissements ; • sensation de fatigue ; • diminution de l’appétit ; • diminution du nombre de globules rouges, de globules blancs ou de plaquettes montrée par les analyses de sang ;

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• chute de cheveux (alopécie) ; • diarrhée ; • constipation ; • augmentation des taux d’enzymes hépatiques telles que les transaminases montrée par les analyses de sang ; • douleurs musculaires et osseuses ; • douleurs abdominales ; • fièvre (pyrexie) ; • perte de poids ; • infections du nez et de la gorge, y compris symptômes pseudo-grippaux (similaires à ceux de la grippe) ; • maux de tête ; • formation de vésicules (bulles) dans ou autour de la bouche (stomatite) ; • toux ; • taux faible de potassium dans le sang montré par les analyses de sang ; • problèmes pulmonaires (pneumopathie interstitielle diffuse) ; • diminution de la capacité du cœur à pomper le sang. Fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) • toux avec expectorations, fièvre, frissons (pneumonie) ; • indigestion (dyspepsie) ; • difficultés respiratoires (dyspnée) ; • gonflement des chevilles et des pieds (œdème périphérique) ; • saignements de nez (épistaxis) ; • modification du goût/goût désagréable dans la bouche (dysgueusie) ; • sensations vertigineuses ; • éruption cutanée ; • augmentation du taux de bilirubine, de phosphatase alcaline ou de créatinine montrée par les analyses de sang ; • diminution du nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes (pancytopénie) montrée par les analyses de sang ; • démangeaisons (prurit) ; • sécheresse oculaire ; • apparition de taches sombres sur la peau (hyperpigmentation cutanée) ; • vision trouble ; • sensation de soif, bouche sèche (déshydratation) ; • inflammation de l’estomac (gastrite) ; • excès de gaz dans l’estomac ou les intestins, ballonnements (distension abdominale) ; • réactions liées à la perfusion du médicament qui peuvent comprendre : fièvre, frissons, bouffées congestives (rougeur), démangeaisons ou éruption cutanée ; • fièvre accompagnée d’une diminution du nombre de globules blancs appelés neutrophiles. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

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5. Comment conserver Enhertu

Enhertu sera conservé par les professionnels de santé dans l’établissement où vous recevez le traitement. Les informations concernant la conservation sont les suivantes : • Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. • N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte extérieure et le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. • À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). A conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. • La solution pour perfusion préparée est stable pendant une durée allant jusqu’à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C à l’abri de la lumière et doit ensuite être éliminée. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Enhertu • La substance active est le trastuzumab déruxtécan. Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion contient 100 mg de trastuzumab déruxtécan. Après reconstitution, un flacon de 5 mL de solution contient 20 mg/mL de trastuzumab déruxtécan. • Les autres composants sont : L-histidine, chlorhydrate de L-histidine monohydraté, saccharose, polysorbate 80 (E 433). Comment se présente Enhertu et contenu de l’emballage extérieur Enhertu est une poudre lyophilisée de couleur blanche à blanc-jaunâtre présentée dans un flacon en verre jaune transparent muni d’un bouchon en caoutchouc, d’une bague en aluminium et d’un opercule en plastique. Chaque boîte contient un flacon. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 Munich Allemagne Fabricant Daiichi Sankyo Europe GmbH Luitpoldstrasse 1 85276 Pfaffenhofen Allemagne Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

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België/Belgique/Belgien Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550 България АстраЗенека България ЕООД Тел.: +359 24455000

Luxembourg/Luxemburg Daiichi Sankyo Belgium N.V.-S.A Tél/Tel: +32-(0) 2 227 18 80 Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500 Danmark Daiichi Sankyo Nordics ApS Tlf.: +45 80 83 12 11

Malta Daiichi Sankyo Europe GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0 Deutschland Daiichi Sankyo Deutschland GmbH Tel: +49-(0) 89 7808 0

Nederland Daiichi Sankyo Nederland B.V. Tel: +31-(0) 20 4 07 20 72 Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Norge Daiichi Sankyo Nordics ApS Tlf: +45 80 83 12 11 Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

Österreich Daiichi Sankyo Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 485 86 42 0 España Daiichi Sankyo España, S.A. Tel: +34 91 539 99 11

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel: +48 22 245 73 00 France Daiichi Sankyo France S.A.S. Tél: +33 (0) 1 55 62 14 60

Portugal Daiichi Sankyo Portugal, Unip. LDA Tel: +351 21 4232010 Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41 Ireland Daiichi Sankyo Ireland Ltd Tel: +353-(0) 1 489 3000

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600 Ísland Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777 Italia Daiichi Sankyo Italia S.p.A. Tel: +39-06 85 2551

Suomi/Finland Daiichi Sankyo Nordics ApS Puh/Tel: +45 80 83 12 11

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Κύπρος Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Sverige Daiichi Sankyo Nordics ApS Tel: +45 80 83 12 11 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA} Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées. L’Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et si nécessaire cette notice sera mise à jour. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé : Afin d’éviter des erreurs médicamenteuses, il est nécessaire de vérifier l’étiquette du flacon pour s’assurer que le médicament préparé et administré est Enhertu (trastuzumab déruxtécan) et non le trastuzumab ou le trastuzumab emtansine. Des procédures appropriées pour la préparation des médicaments cytotoxiques doivent être utilisées. Une technique aseptique appropriée doit être utilisée pour les procédures de reconstitution et de dilution ci-dessous. Reconstitution • La reconstitution doit être effectuée immédiatement avant la dilution. • Plusieurs flacons peuvent être nécessaires pour obtenir la pleine dose. Calculer la dose (en mg), le volume total de solution d’Enhertu reconstituée nécessaire et le nombre de flacons d’Enhertu nécessaires. • Reconstituer chaque flacon de 100 mg en utilisant une seringue stérile pour injecter lentement 5 mL d’eau pour préparations injectables dans chaque flacon afin d’obtenir une concentration finale de 20 mg/mL. • Faire tourner doucement le flacon jusqu’à dissolution complète. Ne pas agiter. • D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la stabilité physico-chimique après reconstitution a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Conserver les flacons contenant la solution d’Enhertu reconstituée au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. • Le médicament reconstitué ne contient pas de conservateur et est à usage unique. Dilution • Prélever la quantité calculée du ou des flacons à l’aide d’une seringue stérile. Examiner la solution reconstituée pour vérifier l’absence de particules et de coloration anormale. La solution doit être limpide et incolore à jaune clair. Ne pas utiliser si la solution contient des particules visibles ou si elle est trouble ou présente une coloration anormale. • Diluer le volume calculé de solution d’Enhertu reconstituée dans une poche à perfusion contenant 100 mL de solution pour perfusion de glucose à 5 %. Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium. L’utilisation de poches à perfusion en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine (copolymère d’éthylène et de polypropylène) est recommandée.

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• Retourner doucement la poche à perfusion pour mélanger complètement la solution. Ne pas agiter. • Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière. • Si le médicament n’est pas utilisé immédiatement, conserver à température ambiante (≤ 30 ºC) pendant 4 heures au maximum en incluant les durées de préparation et de perfusion ou au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C pendant 24 heures au maximum, à l’abri de la lumière. Ne pas congeler. • Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon. Administration • Si la solution pour perfusion préparée a été conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), il est recommandé de la laisser s’équilibrer à température ambiante à l’abri de la lumière avant l’administration. • Administrer Enhertu en perfusion intraveineuse stricte, avec un filtre en ligne en polyéthersulfone (PES) ou en polysulfone (PS) de 0,20 ou 0,22 micron. • La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion a été bien tolérée, les doses suivantes d’Enhertu peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes. Ne pas administrer en injection intraveineuse rapide ou en bolus. • Couvrir la poche à perfusion pour la protéger de la lumière. • Ne pas mélanger Enhertu avec d’autres médicaments ni administrer d’autres médicaments par la même ligne intraveineuse. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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