ICLUSIG 45 mg, comprimés pelliculés

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate). Excipients à effet notoire Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de lactose monohydraté. Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate). Excipients à effet notoire Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de lactose monohydraté. Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 45 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate). Excipients à effet notoire Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé). Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés Comprimé pelliculé blanc, biconvexe et rond, d’un diamètre de 6 mm environ et portant l’inscription gravée « A5 » sur une face. Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés Comprimé pelliculé blanc, biconvexe et rond, d’un diamètre de 8 mm environ et portant l’inscription gravée « C7 » sur une face. Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés Comprimé pelliculé blanc, biconvexe et rond, d’un diamètre de 9 mm environ et portant l’inscription gravée « AP4 » sur une face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Iclusig est indiqué chez les patients adultes atteints de • leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I

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• ou de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), qui présentent une résistance au dasatinib; une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I. Iclusig est indiqué en association avec une chimiothérapie d’intensité réduite chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée (voir rubrique 5.1). Voir les rubriques 4.2 sur l’évaluation de l’état cardiovasculaire avant le début du traitement et 4.4 sur les situations pour lesquelles un traitement de remplacement peut être envisagé.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de leucémie. Si cela est indiqué sur le plan clinique, un support hématologique tel que la transfusion de plaquettes ainsi que des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés durant le traitement. Avant l’initiation du traitement par ponatinib, l’état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l’examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d’appoint des facteurs de risque cardiovasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib. Posologie Patients atteints de LMC et de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) précédemment traités avec d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ou exprimant la mutation T315I : La posologie initiale recommandée est de 45 mg de ponatinib une fois par jour. Pour la dose standard de 45 mg une fois par jour, un comprimé pelliculé de 45 mg est disponible. Le traitement doit se poursuivre tant qu’aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient. La réponse des patients au traitement doit être surveillée conformément aux recommandations standards. L’arrêt de ponatinib doit être envisagé si une réponse hématologique complète n’est pas obtenue à 3 mois de traitement (90 jours). Il est probable que le risque d’événements artériels occlusifs soit dose-dépendant. Une diminution de la dose d’Iclusig à 15 mg doit être envisagée pour les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une réponse moléculaire (RM2 c.-à-d. BCR::ABL1 ≤ 1 %) en prenant en compte les facteurs suivants lors de l’évaluation du patient : risque cardiovasculaire, effets indésirables du traitement par ponatinib, délai d’obtention d’une réponse et taux de transcrits BCR::ABL1 (voir rubriques 4.4 et 5.1). En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée. Chez les patients en perte de réponse, la dose d’Iclusig peut être à nouveau augmentée à la dose précédemment tolérée de 30 mg ou 45 mg une fois par jour par voie orale. Le traitement par Iclusig doit être poursuivi après re- escalade de dose jusqu’à perte de la réponse ou apparition d’une toxicité inacceptable. Patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée, en association avec une chimiothérapie : La posologie initiale recommandée est de 30 mg de ponatinib une fois par jour en association avec une chimiothérapie, avec une réduction de la posologie à 15 mg une fois par jour après obtention d’une réponse complète de MRD (maladie résiduelle) négative (BCR::ABL1 ≤ 0,01 %) à la fin de l’induction. Les patients présentant une perte de la négativité de la MRD peuvent faire l’objet d’une re-escalade de la dose de ponatinib jusqu’à une posologie précédemment tolérée maximale de 30 mg une fois par

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jour. À la suite du traitement par ponatinib en association avec la chimiothérapie, le traitement par ponatinib doit être poursuivi en monothérapie jusqu’à perte de la réponse à la dose re-escaladée ou apparition d’une toxicité inacceptable (voir rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques). La prophylaxie ou le traitement du SNC, l’induction par stéroïdes, le traitement par anti-CD20 chez les patients CD20+ ou la chimiothérapie, le cas échéant, doivent respecter les résumés des caractéristiques du produit respectifs et les directives cliniques standard. L’arrêt du ponatinib doit être envisagé si aucune réponse moléculaire complète n’est obtenue après la phase d’induction. Prise en charge des toxicités Des ajustements de la posologie d’Iclusig ou une interruption du traitement doivent être envisagés pour la prise en charge de la toxicité hématologique et extra-hématologique. En cas d’effets indésirables sévères, le traitement doit être suspendu. Lorsque Iclusig est administré en association avec une chimiothérapie, la dose standard des médicaments de chimiothérapie doit être réduite ; voir les résumés des caractéristiques du produit respectifs et les directives cliniques standard. Chez les patients dont les effets indésirables se sont résolus, le traitement par Iclusig peut être réintroduit et une augmentation de la dose, jusqu’à la dose journalière utilisée avant la survenue de l’effet indésirable, peut être envisagée si cela est cliniquement indiqué. Pour une dose de 30 mg ou de 15 mg une fois par jour, il existe des comprimés pelliculés à 15 mg ou 30 mg. Myélosuppression Les ajustements de la posologie en cas de neutropénie (PNN* < 1,0 x 109/l) et de thrombocytopénie (plaquettes sanguines < 50 x 109/l) non associées à la leucémie sont résumés dans le Tableau 1. Tableau 1 Ajustements de la posologie en cas de myélosuppression

Première apparition : • Iclusig doit être suspendu et repris à la même dose dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l Réapparition à 45 mg : • Iclusig doit être suspendu et repris à la dose de 30 mg dès que PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l Réapparition à 30 mg : • Iclusig doit être suspendu et repris à la dose de 15 mg dès que le PNN ≥ 1,5 x 109/l et plaquettes sanguines ≥ 75 x 109/l *PNN = Nombre absolu de Polynucléaires Neutrophiles Occlusion artérielle et thromboembolie veineuse En cas de suspicion d’un évènement occlusif artériel ou d’une thromboembolie veineuse chez un patient, le traitement par Iclusig doit être immédiatement interrompu. L’évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par Iclusig (voir rubriques 4.4 et 4.8) après la résolution de l’événement occlusif artériel ou veineux. L’hypertension peut favoriser le risque d’événements occlusifs artériels. Le traitement par Iclusig doit être temporairement interrompu si l’hypertension n’est pas contrôlée. Pancréatite Les modifications recommandées en cas de survenue d'effets indésirables affectant le pancréas sont résumées dans le Tableau 2.

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Tableau 2 Ajustements de la posologie en cas de pancréatite et d’augmentation des taux de

lipase Pancréatite de grade 2 et/ou augmentation de grade 2 du taux de lipase (> 1,5 - 2,0 x LSN ou > 2,0 - 5,0 x LSN et asymptomatique)

*LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d’analyses Toxicité hépatique Un arrêt définitif ou temporaire peut s’avérer nécessaire selon les indications figurant dans le Tableau 3 Tableau 3 Ajustements de la posologie recommandés en cas de toxicité hépatique

*LSN = Limite supérieure de la normale fournie par le laboratoire d’analyses

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Patients âgés Sur les 732 patients ayant participé aux études cliniques PACE et OPTIC d’Iclusig, 191 (26 %) avaient ≥ 65 ans. Par comparaison aux patients < 65 ans, les patients plus âgés sont plus susceptibles d’être affectés par des effets indésirables. Insuffisants hépatiques Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale recommandée. La prudence s’impose lors de l’administration d’Iclusig à des patients atteints d’une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2). Insuffisants rénaux L’excrétion rénale n’est pas une voie importante d’élimination du ponatinib. Iclusig n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine estimée est ≥ 50 ml/min devraient pouvoir recevoir Iclusig en toute sécurité sans avoir à en ajuster la dose. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, ou dont l’insuffisance rénale est terminale. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Iclusig chez les patients âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Iclusig s’administre par voie orale. Avaler les comprimés entiers. Ne pas écraser ou dissoudre les comprimés. Prendre Iclusig au moment ou en dehors des repas. Les patients devront être avertis de ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effets indésirables importants Myélosuppression Iclusig est associé à des thrombocytopénies, neutropénies et anémies sévères (grade 3 ou 4 selon les Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI)). Chez la plupart des patients ayant présenté une diminution des plaquettes, une anémie ou une neutropénie de grade 3 ou 4, ces anomalies hématologiques sont survenues au cours des 3 premiers mois de traitement. La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA), de LMC en phase blastique (LMC-PB) ou de LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d’effectuer un hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite, ou quand cela est indiqué sur le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste généralement à suspendre temporairement l’administration d’Iclusig, ou à en réduire la dose (voir rubrique 4.2). Occlusion artérielle Des occlusions artérielles, incluant infarctus du myocarde d’évolution fatale, accident vasculaire cérébral, occlusions artérielles rétiniennes associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, sténose des grosses artères cérébrales, maladie vasculaire périphérique sévère, sténose de l’artère rénale (associée à une aggravation de l’hypertension artérielle, une hypertension labile ou une hypertension résistante) et nécessité d’instaurer en urgence des procédures de revascularisation, sont survenues chez des patients traités par Iclusig. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteur de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins.

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Les évènements indésirables artériels occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie. Il est probable que le risque d’événements artériels occlusifs soit dose-dépendant (voir rubriques 4.8 et 5.1). Des effets indésirables occlusifs artériels, incluant des réactions graves, ont été observés au cours du développement clinique (voir rubrique 4.8). Certains patients ont présenté plus d’un événement. Iclusig ne doit pas être prescrit chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde, de revascularisation ou d’accident vasculaire cérébral, à moins que le bénéfice attendu du traitement soit supérieur aux risques potentiels (voir rubriques 4.2 et 4.8). Chez ces patients, il convient d’envisager d’autres options de traitement avant l’instauration du traitement par le ponatinib. Avant l’instauration du traitement par le ponatinib, l’état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l’examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d’appoint des facteurs de risque cardio-vasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib. La sécurité du traitement par ponatinib n’a pas été étudiée chez des patients présentant une fibrillation auriculaire. Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d’une occlusion artérielle, et en présence d’une baisse de la vision ou d’un trouble de la vue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l’œil) doit être pratiqué. Iclusig doit être immédiatement interrompu en cas d’occlusion artérielle. L’évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de réinstaurer le traitement par Iclusig (voir rubriques 4.2 et 4.8). Thromboembolie veineuse Des thromboembolies veineuses, incluant des réactions graves, sont survenues au cours du développement clinique (voir rubrique 4.8). Il convient de surveiller le patient pour détecter la présence éventuelle d’une thromboembolie. En présence d’une thromboembolie, le traitement par Iclusig doit être interrompu immédiatement. Une évaluation du rapport bénéfice-risque doit guider la décision de reprendre le traitement par Iclusig (voir rubriques 4.2 et 4.8). Des occlusions de la veine rétinienne, associées dans certains cas à une atteinte visuelle permanente ou à une perte définitive de la vue, ont été rapportées chez des patients traités par Iclusig. En cas de baisse de la vision ou de vision floue, un examen ophtalmologique (incluant un fond de l’œil) doit être pratiqué. Hypertension L’hypertension peut majorer le risque de survenue d’événements thrombotiques artériels, y compris une sténose de l’artère rénale. Au cours du traitement par Iclusig, la tension artérielle doit être surveillée et prise en charge lors de chaque consultation. L’hypertension doit être traitée jusqu’à normalisation. Le traitement par Iclusig doit être temporairement interrompu si l’hypertension n’est pas contrôlée (voir rubrique 4.2). En cas d’aggravation significative de l’hypertension artérielle, d’une hypertension labile ou d’une hypertension résistante au traitement, le traitement doit être arrêté et la recherche d’une sténose de l’artère rénale doit être envisagée. Une hypertension (notamment une crise hypertensive) est apparue en cours de traitement chez des patients traités par Iclusig. Les patients peuvent nécessiter une prise en charge en cas d’hypertension associée à une confusion, des céphalées, des douleurs thoraciques ou une dyspnée.

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Anévrismes et dissections artérielles L’utilisation d’inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d’hypertension peut favoriser la formation d’anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l’instauration d'Iclusig, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l’hypertension ou des antécédents d’anévrisme. Insuffisance cardiaque congestive Une insuffisance cardiaque grave et fatale ou une dysfonction ventriculaire gauche sont survenues chez des patients traités par Iclusig, incluant des événements liés à des événements vasculaires occlusifs antérieurs. Les patients doivent être surveillés afin de déceler d’éventuels signes ou symptômes évocateurs d’une insuffisance cardiaque et traités selon le tableau clinique, y compris par l’arrêt d’Iclusig. L’arrêt du ponatinib doit être envisagé chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque grave (voir rubriques 4.2 et 4.8). Pancréatite et lipase sérique L’administration d’Iclusig a été associée à la survenue de pancréatites. La fréquence des pancréatites est plus élevée durant les deux premiers mois d'utilisation. Contrôler le taux de la lipase sérique toutes les 2 semaines durant les deux premiers mois, puis périodiquement par la suite. Il sera parfois nécessaire de suspendre ou de réduire la dose. Si l’augmentation du taux de la lipase sérique s’accompagne de symptômes abdominaux, il convient d’arrêter l’administration d’Iclusig et d’évaluer le patient pour détecter tout signe de pancréatite (voir rubrique 4.2). La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d'abus d’alcool. Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère devront être pris en charge de façon appropriée afin de diminuer le risque de pancréatite. Hépatotoxicité Iclusig peut provoquer une élévation des taux d’ALAT, d’ASAT, de bilirubine et de phosphatase alcaline. La plupart des patients ayant présenté un évènement de type hépatotoxicité l’ont développé au cours de la première année de traitement. Des cas d’insuffisance hépatique (y compris d’issue fatale) ont été observés. Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant l’initiation de traitement et surveillés périodiquement si cela est indiqué sur le plan clinique. La fonction hépatique doit être étroitement surveillée lorsque le ponatinib est utilisé en association avec des agents de chimiothérapie connus par ailleurs pour être associés à un dysfonctionnement hépatique (voir rubrique 4.8). Hémorragie Des hémorragies sévères, pouvant être fatales, sont survenues chez des patients traités par Iclusig. L’incidence des événements hémorragiques sévères était supérieure chez les patients atteints de LMC- PA, de LMC-PB et de LAL Ph+. Les hémorragies gastro-intestinales et les hématomes sous-duraux étaient les événements hémorragiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportés. La majorité des événements hémorragiques, mais pas tous, sont survenus chez des patients atteints de thrombopénie de grade 3/4. Le traitement par Iclusig doit être arrêté et les patients examinés, en cas d’hémorragie grave ou sévère. Réactivation de l'hépatite B Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez les patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR::ABL1. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale. Tous les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’une infection par le VHB avant l’initiation d’un traitement par Iclusig. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez Les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Iclusig et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8).

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Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible Des cas de Syndrome d'Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR) ont été rapportés chez des patients traités par Iclusig après la mise sur le marché. Le SEPR est un trouble neurologique qui peut se manifester par des signes et des symptômes tels que des convulsions, des céphalées, une diminution de la vigilance, une altération du fonctionnement mental, une perte de la vue et autres troubles de la vision ou troubles neurologiques. En cas de survenue, interrompre le traitement par Iclusig et reprendre le traitement uniquement lorsque l'événement est résolu et si le bénéfice de la poursuite du traitement l'emporte sur le risque de SEPR. Interactions médicamenteuses La prudence s’impose lors de l’utilisation concomitante d’Iclusig et d’inhibiteurs du CYP3A puissants et modérément puissants et d’inducteurs du CYP3A puissants et modérément puissants (voir rubrique 4.5). L’usage concomitant du ponatinib avec des anticoagulants doit être évalué avec précaution chez les patients susceptibles de présenter un risque hémorragique (voir « Myélosuppression » et « Hémorragie »). Aucune étude formelle étudiant l’association du ponatinib avec les anticoagulants n’a été menée. Chez les patients atteints de LAL Ph+, en cas de co-administration du ponatinib et d’une chimiothérapie (voir rubrique 5.1), l’incidence des événements indésirables, c.-à-d. hépatotoxicité, myélosuppression ou autres, pourrait augmenter (voir rubrique 4.8). L’utilisation du ponatinib en association avec une chimiothérapie nécessite des précautions particulières. Allongement de l’intervalle QT Le potentiel d’allongement de l’intervalle QT par Iclusig a été évalué chez 39 patients leucémiques : aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT n’a été observé (voir rubrique 5.1). Toutefois, aucune étude plus approfondie n’a été réalisée sur l’intervalle QT ; on ne peut donc pas exclure un effet cliniquement significatif sur l’intervalle QT. Populations particulières Insuffisants hépatiques Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent recevoir la posologie initiale recommandée. La prudence s’impose lors de l’administration d’Iclusig à des patients atteints d’une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2). Insuffisants rénaux La prudence s’impose lors de l’administration d’Iclusig à des patients présentant une clairance de la créatinine estimée < 50 ml/min ou en insuffisance rénale terminale (voir rubrique 4.2). Lactose Ce médicament contient du lactose monohydraté. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares, tels qu’une intolérance au galactose, une carence en lactase Lapp ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Substances pouvant augmenter la concentration sérique du ponatinib Inhibiteurs du CYP3A Le ponatinib est métabolisé par le CYP3A4. L’administration concomitante d’une dose orale unique de 15 mg d’Iclusig et de kétoconazole (400 mg par jour), qui est un inhibiteur puissant du CYP3A, a provoqué une modeste augmentation de l’exposition systémique au ponatinib, les valeurs d’ASC0-∞ et de Cmax du ponatinib étant respectivement plus élevées de 78 % et 47 % que celles relevées quand le ponatinib était administré seul.

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La prudence s’impose et une réduction de la posologie initiale d’Iclusig à 30 mg doit être envisagée lors de l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A puissants comme la clarithromycine, l’indinavir, l’itraconazole, le kétoconazole, le néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole et le jus de pamplemousse. Substances pouvant réduire la concentration sérique du ponatinib Inducteurs du CYP3A L’administration concomitante d’une dose unique de 45 mg d’Iclusig en présence de rifampicine (600 mg par jour), un inducteur puissant du CYP3A, à 19 volontaires sains, a entraîné une réduction de l’ASC0-∞ et de la Cmax du ponatinib de 62 % et 42 %, respectivement, par rapport à l’administration du ponatinib seul. L’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis perforé avec le ponatinib doit être évitée, et il convient de rechercher des alternatives à l’inducteur du CYP3A4, à moins que les bénéfices ne soient supérieurs aux risques d’une sous-exposition au ponatinib. Substances actives dont la concentration sérique peut être modifiée par le ponatinib Substrats de transporteurs In vitro, le ponatinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). De ce fait, le ponatinib pourrait avoir le potentiel d’augmenter la concentration plasmatique de substrats co-administrés de la P-gp (par exemple digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) ou de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine), et pourrait amplifier leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. Une surveillance clinique étroite est recommandée lorsque le ponatinib est administré avec ces médicaments. Population pédiatrique Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par Iclusig de ne pas débuter une grossesse, et aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. On ne sait pas si le ponatinib modifie l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Une méthode de contraception alternative ou supplémentaire doit être utilisée. Grossesse Sur la base de données humaines limitées (moins de 50 issues de grossesses connues), des cas de mégacôlon congénital (maladie de Hirschsprung) ont été rapportés chez des enfants nés de femmes exposées au ponatinib au cours du premier trimestre. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Iclusig ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l’état clinique de la femme ne nécessite un traitement par ponatinib. S’il est utilisé pendant la grossesse, la patiente doit être informée du risque auquel le fœtus pourrait être exposé. Allaitement On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles ne peuvent exclure l’excrétion potentielle dans le lait maternel. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Iclusig.

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Fertilité Il n’existe pas de données concernant l’effet du ponatinib sur la fertilité chez l’homme. Chez les rats, le traitement par ponatinib a entraîné des effets sur la fertilité des femelles tandis que la fertilité des mâles n’était pas affectée (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité humaine n’est pas connue.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Iclusig a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables comme une léthargie, des étourdissements et une vue trouble ont été associés à Iclusig. De ce fait, il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance LMC ou LAL Ph+ précédemment traitée, ou exprimant la mutation T315I (étude PACE) Dans l’essai de phase 2 PACE (voir rubrique 5.1), les effets indésirables graves les plus fréquents > 2 % (fréquences des effets apparus sous traitement) étaient les suivants : pneumonie (7,3 %), pancréatite (5,8 %), douleurs abdominales (4,7 %), fibrillation auriculaire (4,5 %), pyrexie (4,5 %), infarctus du myocarde (4,0 %) artériopathie oblitérante périphérique (3,8 %), anémie (3,8 %), angine de poitrine (3,3 %), diminution du nombre de plaquettes sanguines (3,1 %), neutropénie fébrile (2,9 %), hypertension (2,9 %), maladie coronarienne (2,7 %), insuffisance cardiaque congestive (2,4 %), accident vasculaire cérébral (2,4 %), sepsis (2,4 %), cellulite (2,2 %), insuffisance rénale aiguë (2,0 %), infection des voies urinaires (2,0 %) et augmentation du taux de lipase (2,0 %). Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques graves (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 10%, 7% et 9% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables veineux occlusifs graves (fréquence des effets apparus sous traitement) se sont produits chez 5 % des patients. Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13 %, 9 % et 11 % des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables artériels occlusifs (graves et non graves) ont été observés chez 25 % des patients traités par Iclusig dans l’essai de phase 2 PACE, avec un minimum de 64 mois de suivi, parmi lesquels des effets indésirables graves chez 20 % des patients. Certains patients avaient présenté plus d’un événement. Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le traitement) sont apparues chez 6 % des patients. L’incidence des événements thromboemboliques est plus élevée chez les patients atteints de LAL Ph+ ou de LMC-PB que chez les patients atteints de LMC-PA ou de LMC-PC. Aucun événement veineux occlusif d’issue fatale n’a été rapporté. Après un suivi minimum de 64 mois, la prévalence des réactions indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement était de 20 % dans le groupe LMC-PC, de 11 % dans le groupe LMC-PA, de 15 % dans le groupe LMC-PB et de 9 % dans le groupe LAL Ph+. LMC-PC précédemment traitée (étude OPTIC) Dans l’essai de phase 2 OPTIC (voir rubrique 5.1), avec une durée médiane de suivi de 77,93 mois, des effets indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 13,8 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg), dont 2 qui se sont révélés fatals, et des effets indésirables graves sont survenus chez 8,5 % des patients (cohorte 45 mg). Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 5,3 %, 4,3 % et 4,3 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg). Sur les 94 patients de la cohorte 45 mg, 1 patient a développé une thromboembolie veineuse (occlusion de la veine rétinienne de grade 1).

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LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée (étude PhALLCON) Chez les patients atteints de LAL Ph+ traités par ponatinib en association à une chimiothérapie d’intensité réduite, le profil de sécurité était cohérent avec le profil de sécurité du ponatinib seul en termes de type d’événements. Des événements de myélosuppression ont été rapportés chez 83 % des patients traités par ponatinib dans PhALLCON. Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquemment rapportés étaient la thrombopénie (47 %), la neutropénie (44 %) et l’anémie (44 %). Des événements d’hépatotoxicité sont apparus chez 64 % des patients. Dans l’ensemble, une incidence plus élevée de la myélosuppression associée à la chimiothérapie (neutropénie fébrile, pyrexie, pneumonie et sepsis), de la neuropathie périphérique sensitive et de la stomatite a été observée, comparé à l’utilisation du ponatinib seul. Listes des effets indésirables sous forme de tableau Les fréquences des effets indésirables associés à Iclusig en monothérapie se basent sur 449 patients LMC et LAL Ph+ exposés au ponatinib dans l’essai de phase 2 PACE et 94 patients LMC exposés au ponatinib (dose initiale de 45 mg) dans l’essai de phase 2 OPTIC. Voir la rubrique 5.1 pour plus d’informations sur les principales caractéristiques des participants aux études. Les effets indésirables rapportés chez tous les patients atteints de LMC et de LAL Ph+ sont listés par système classe-organe et par fréquence dans le Tableau 4. Les fréquences des effets indésirables associés à Iclusig en association avec la chimiothérapie se basent sur 163 patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée qui ont été exposés au ponatinib en association avec une chimiothérapie d’intensité réduite, puis à un traitement par Iclusig en monothérapie dans l’essai de phase 3 PhALLCON. Voir la rubrique 5.1 pour plus d’informations sur les principales caractéristiques des participants à l’étude. Les effets indésirables rapportés chez tous les patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée sont listés par système classe-organe et par fréquence dans le Tableau 5. Les catégories de fréquence sont : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Tableau 4 Effets indésirables observés chez les patients atteints de LMC et de LAL Ph+

précédemment traités ou exprimant la mutation T315I ; fréquence rapportée selon l’incidence des événements apparus sous traitement Système classe-organe Fréquence Effets indésirables

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Frissons, syndrome pseudogrippal, douleur thoracique autre que cardiaque, masse, œdème du visage, protéine C-réactive augmentée, douleur thoracique * Rapports spontanés provenant de l'expérience après la mise sur le marché a L’hypothyroïdie comprend l’hypothyroïdie et l’hypothyroïdie primaire

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Tableau 5 Effets indésirables observés chez les patients atteints de LAL Ph+ nouvellement

diagnostiquée dans l’étude PhALLCON ; fréquence rapportée selon l’incidence des événements apparus sous traitement

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Description d’effets indésirables sélectionnés Occlusion vasculaire (voir rubriques 4.2 et 4.4) Des cas graves d’occlusion vasculaire sont survenus chez des patients traités par Iclusig, comprenant des évènements cardiovasculaires, cérébrovasculaires, vasculaires périphériques et des évènements thrombotiques veineux. Ces évènements sont apparus chez des patients avec ou sans facteurs de risque cardiovasculaire, y compris chez des patients âgés de 50 ans ou moins. Les évènements artériels

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occlusifs étaient plus fréquents chez les patients plus âgés et chez ceux présentant des antécédents d’ischémie, d’hypertension, de diabète ou d’hyperlipidémie. Dans l’essai de phase 2 PACE (voir rubrique 5.1), avec un minimum de 64 mois de suivi, des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13 %, 9 % et 11 % des patients traités par Iclusig. Dans l’ensemble, des effets indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 25 % des patients traités par Iclusig dans l’essai de phase 2 PACE, parmi lesquels des effets indésirables graves survenus chez 20 % des patients. Certains patients avaient présenté plus d’un événement. Les délais médians d’apparition des premiers effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques étaient respectivement de 351, 611 et 605 jours dans l’essai PACE. Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le traitement) sont apparues chez 6 % des patients. Dans l’essai de phase 2 OPTIC (voir rubrique 5.1), avec une durée médiane de suivi de 77,9 mois, des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 5,3 %, 4,3 % et 4,3 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg). Dans l’ensemble, des effets indésirables artériels occlusifs sont survenus chez 13,8 % des patients traités par Iclusig (cohorte 45 mg), parmi lesquels des effets indésirables graves chez 8,5 % des patients (cohorte 45 mg). Les délais médians d’apparition des premiers effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques étaient respectivement de 473, 356 et 108 jours dans l’essai OPTIC. Sur les 94 patients de la cohorte 45 mg de OPTIC, 1 patient a développé une thromboembolie veineuse. Dans l’essai de phase 3 PhALLCON (voir rubrique 5.1), avec une durée médiane de suivi de 20,43 mois, des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 1,2 %, 0,6 % et 0,6 % des patients traités par ponatinib en association avec une chimiothérapie. Des événements thromboemboliques veineux sont apparus chez 12 % des patients qui recevaient le ponatinib en association avec une chimiothérapie dans PhALLCON. Myélosuppression Dans l’étude PACE, la myélosuppression a été fréquemment rapportée dans toutes les populations de patients. La fréquence des thrombocytopénies, neutropénies et anémies de grade 3 ou 4 était plus élevée chez les patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC- PC (voir Tableau 6). Une myélosuppression a été rapportée chez les patients dont les constantes biologiques initiales étaient normales, ainsi que chez ceux ayant des anomalies biologiques préexistantes. L’interruption du traitement due à une myélosuppression n’était pas fréquente (thrombocytopénie 4 %, neutropénie et anémie < 1 % pour chacune). Des événements de myélosuppression ont été rapportés chez 83 % des patients traités par ponatinib dans PhALLCON, 63 % des patients traités par ponatinib dans OPTIC (cohorte 45 mg) et 60 % des patients traités par ponatinib dans PACE. Hépatotoxicité Des événements d’hépatotoxicité sont survenus chez 64 % des patients qui ont reçu le ponatinib en association avec une chimiothérapie dans PhALLCON, 28 % des patients traités par ponatinib dans OPTIC (cohorte 45 mg) et 30 % des patients traités par ponatinib dans PACE (voir rubrique 4.4). Réactivation de l'hépatite B Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR::ABL1. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l’issue a été fatale (voir rubrique 4.4).

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Réactions cutanées sévères (SCAR) Des réactions cutanées sévères (telles que syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportées avec certains inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR::ABL1. Les patients doivent être avertis de signaler immédiatement toute suspicion de réaction cutanée, en particulier la présence de cloques, de desquamation, d’atteinte des muqueuses ou de symptômes systémiques. Tableau 6 Fréquence des anomalies biologiques de grade 3/4* et cliniquement pertinentes chez ≥ 2 % des patients, tous groupes pathologiques confondus, dans l’essai de phase 2 PACE (N = 449) : suivi minimum de 64 mois pour tous les patients inclus Analyse de laboratoire Tous patients confondus

Bilirubine 1 < 1 2 1 Diminution du taux de calcium 1 < 1 2 1 ALT = alanine aminotransférase, PNN = nombre absolu de polynucléaires neutrophiles, AST = aspartate aminotransférase, Hb = hémoglobine. *Selon les Critères communs de terminologie pour les effets indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute, version 4.0. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des cas isolés de surdosage accidentel par Iclusig ont été rapportés durant les essais cliniques. Des doses uniques de 165 mg et une dose estimée de 540 mg chez deux patients n’ont provoqué aucun effet indésirable cliniquement significatif. Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours chez un patient ont causé une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique, une fibrillation auriculaire et un épanchement péricardique modéré asymptomatique. Le traitement a été interrompu, les effets indésirables se sont dissipés et Iclusig a été réinstauré à la dose de 45 mg une fois par jour. En cas de surdosage par Iclusig, il convient de surveiller le patient et d’administrer un traitement symptomatique approprié.

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine-kinase, Code ATC : L01EA05 Le ponatinib est un pan-inhibiteur puissant de la protéine BCR::ABL1. Il possède des éléments structurels, notamment une triple liaison carbone-carbone, qui lui confère une forte affinité de liaison à la fois à la protéine BCR::ABL1 native et aux formes mutantes de l’ABL kinase. Le ponatinib inhibe l’activité tyrosine-kinase d’ABL et du mutant ABL T315I aux concentrations inhibitrices CI50 de 0,4 et 2,0 nM, respectivement. Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l’imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de BCR::ABL1. Dans les études de mutagenèse précliniques, il a été déterminé que 40 nM est la concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50 % la viabilité des cellules exprimant toutes les mutations BCR::ABL1 testées (y compris T315I), et permet de supprimer l’émergence de clones mutants. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation de BCR::ABL1 susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n’a été détectée. Le ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR::ABL1 native ou le mutant ABL T315I. Aux doses de 30 mg ou plus, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l’état d’équilibre étaient classiquement supérieures à 21 ng/ml (40 nM). Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94 %) ont démontré une réduction ≥ 50 % de l’activité de phosphorylation CRK-like (CRKL), un biomarqueur de l’inhibition de BCR::ABL1, au niveau des cellules mononucléées du sang périphérique. Le ponatinib inhibe l’activité d’autres kinases ayant un rôle clinique notable avec des valeurs de CI50 < 20 nM et a montré une activité inhibitrice dans les modèles cellulaires, sur les kinases RET, FLT3 et KIT ainsi que sur les membres des familles de kinases FGFR, PDGFR et VEGFR. Efficacité et tolérance clinique Patients atteints de LMC et de LAL Ph+ précédemment traités avec d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ou exprimant la mutation T315I. Essai PACE La tolérance et l'efficacité d'Iclusig chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ont été évaluées dans le cadre d’un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique. Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l’augmenter. Les patients étaient répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC, LMC-PA ou LMC-PB/LAL Ph+), la résistance ou l’intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I. Dans le cas de la LMC-PC, la résistance était définie comme la non-obtention d’une réponse hématologique complète (dans les 3 mois), d’une réponse cytogénétique mineure (dans les 6 mois), ou d’une réponse cytogénétique majeure (dans les 12 mois) lorsque traité par le dasatinib ou le nilotinib. Les patients atteints de LMC-PC en perte de réponse, ou ayant développé une mutation du domaine kinase en l’absence d’une réponse cytogénétique complète, ou dont la maladie a progressé vers une LMC-PA ou une LMC-PB, à tout moment durant le traitement par le dasatinib ou le nilotinib, ont aussi été considérés comme résistants. Dans le cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, la résistance était définie soit comme la non-obtention d’une réponse hématologique majeure (LMC-PA dans les 3 mois, LMC-PB/LAL Ph+ dans le mois), la perte d’une réponse hématologique majeure (quel qu’en soit le moment), ou le développement d'une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse hématologique majeure lorsque sous traitement par le dasatinib ou le nilotinib.

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L’intolérance était définie comme l’interruption de la prise du dasatinib ou du nilotinib en raison de toxicités, malgré une prise en charge optimale, et ce en l'absence d'une réponse cytogénétique complète pour les patients LMC-PC, ou d’une réponse hématologique majeure pour les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB ou de LAL Ph+. Le critère d’évaluation primaire de l’efficacité, dans le cas de LMC-PC, était la réponse cytogénétique majeure (RCyM), soit le total des réponses cytogénétiques complète et partielle (RCyC et RCyP) à 12 mois. Les critères d’évaluation secondaires de l’efficacité étaient, dans le cas de la LMC-PC, la réponse hématologique complète (RHC) et la réponse moléculaire majeure (RMM). Dans les cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, le critère d’évaluation primaire de l’efficacité était la réponse hématologique majeure (RHMa), définie par une réponse hématologique complète (RHC) ou par l’absence de signes de leucémie (NEL). Dans ces mêmes pathologies, les critères d’évaluation secondaires d’efficacité étaient la RCyM et la RMM. Pour tous les patients, les critères secondaires additionnels d’évaluation de l’efficacité incluaient : la RCyM confirmée, le délai d’obtention d’une réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression de la maladie et la survie globale. Par ailleurs, des analyses post hoc ont été réalisées pour mesurer la relation entre les réponses cytogénétiques (RCyM) et moléculaires (RMM) à court terme et les résultats de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) à long terme, le maintien de la réponse (RCyM et RMM) après des diminutions de dose ainsi que la SSP et la SG par statut d’événement artériel occlusif. L’essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour l’analyse : 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I : n = 203, cohorte T315I : n = 64), 83 patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I : n = 65, cohorte T315I : n = 18), 62 patients atteints de LMC-PB (cohorte R/I : n = 38, cohorte T315I : n = 24), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte R/I : n = 10, cohorte T315I : n = 22). Une RCyM antérieure au minimum (RCyM, RMM ou RMC) au dasatinib ou au nilotinib n’a été obtenue que chez 26 % des patients atteints de LMC-PC et une RHMa antérieure au minimum (RHMa, RCyM, RMM ou RMC) n'a été obtenue que chez 21 % et 24 % des patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement. Les caractéristiques démographiques initiales sont décrites dans le Tableau 7 ci-dessous.

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Tableau 7 Caractéristiques démographiques et pathologiques pour l’essai PACE

Délai médian écoulé entre le diagnostic et l’administration de la première dose, en années (intervalle) 6,09 (0,33 – 28,47) Résistance à un ITK antérieur a*, n (%) 374 (88 %) Thérapie antérieure par ITK – nombre de lignes de traitement, n (%) 1 32 (7 %) 2 155 (35 %) ≥ 3 262 (58 %) Mutation de BCR::ABL1 détectée à l’inclusion, n (%)b Aucune 198 (44 %) 1 192 (43 %) ≥ 2 54 (12 %) Comorbidités Hypertension 159 (35 %) Diabète 57 (13 %) Hypercholestérolémie 100 (22 %) Antécédents de maladie cardiaque ischémique 67 (15 %) a* des 427 patients ayant rapporté avoir déjà été traités par un ITK (dasatinib ou nilotinib). b Parmi les patients présentant une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL détectée(s) à l’inclusion, 37 mutations uniques ont été détectées. Dans l’ensemble, 55 % des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR::ABL1 à l’inclusion, les plus fréquentes étant : T315I (29 %), F317L (8 %), E255K (4 %) et F359V (4 %). Chez 67 % des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n’avait été détectée lors de l’inclusion. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le Tableau 8, le Tableau 9 et le Tableau 10.

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Tableau 8 Efficacité d’Iclusig chez les patients résistants ou intolérants atteints de LMC en

phase chronique

58 % (45-70) a Le critère principal d’évaluation pour les cohortes atteintes de LMC-PC était la RCyM, qui associe à la fois les réponses cytogénétiques complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35 % de cellules Ph+). b Mesurée dans le sang périphérique. Définie comme un rapport ≤ 0,1 % des transcrits BCR::ABL1/ABL sur l’échelle internationale (IS) (soit ≤ 0,1 % BCR::ABL1 ; les patients doivent avoir le transcrit b2a2/b3a2 (p210)), dans le sang périphérique, mesuré par PCR quantitative reverse (qRT PCR). Gel de la base au 6 février 2017 Les patients atteints de LMC-PC qui avaient reçu moins d’ITK antérieurs ont obtenu de meilleures réponses cytogénétique, hématologique et moléculaire. Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux, trois ou quatre ITK, 75 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) et 58 % (7/12) ont obtenu une RCyM pendant leur traitement par Iclusig, respectivement. L’intensité de dose médiane était de 28 mg/jour ou 63 % de la dose attendue de 45 mg. Parmi les patients atteints de LMC-PC chez qui aucune mutation n’avait été détectée à l’inclusion, 49 % (66/136) ont obtenu une RCyM. Pour chacune des mutations de BCR::ABL1 détectées chez plus d’un patient atteint de LMC-PC à l’inclusion, une RCyM a été obtenue suite au traitement par Iclusig. Chez les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une RCyM, le délai médian d’obtention de la réponse était de 2,8 mois (intervalle : 1,6 à 11,3 mois) et chez ceux ayant obtenu une RMM, le délai médian d’obtention de la réponse était de 5,5 mois (intervalle : 1,8 à 55,5 mois). Au moment de la soumission du rapport d’étude actualisé avec un suivi minimum de 64 mois pour tous les patients encore inclus dans l’étude, les durées médianes de RCyM et de RMM n'avaient pas encore été atteintes. D’après les estimations selon la méthode de KaplanMeier, 82 % (IC à 95 % : [74 % 88 %]) des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement : 32,2 mois) qui ont obtenu une RCyM devraient maintenir cette réponse à 48 mois et 61 % (IC à 95 % : [51 % 70 %]) des patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une RMM devraient maintenir cette réponse à 36 mois. La probabilité que les patients atteints de LMC-PC maintiennent leur RCyM et leur RMM n’a pas changé lorsque l’analyse a été prolongée jusqu’à 5 ans. Avec un suivi minimum de 64 mois, 3,4 % (9/267) des patients atteints de LMC-PC ont vu leur maladie se transformer en LMC-PA ou en LMC-PB. Pour l'ensemble des patients atteints de LMC-PC (n = 267), ainsi que pour les patients de la cohorte A du groupe LMC-PC Résistant/Intolérant (N = 203) et les patients de la cohorte B T315I (N = 64), la survie globale médiane n'a pas encore été atteinte. Pour l'ensemble du groupe LMC-PC, la probabilité de survie à 2, 3, 4 et 5 ans est estimée à 86,0 %, 81,2 %, 76,9 % et 73,3 %, respectivement, comme le montre la Figure 1.

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Figure 1 - Estimations de la survie globale selon Kaplan-Meier dans la population LMC-PC (population traitée)

Les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une RCyM ou une RMM au cours de la première année de traitement affichaient une amélioration statistiquement significative de la SSP et de la SG par rapport aux patients qui n’ont pas obtenu les réponses thérapeutiques. Une RCyM à 3 mois présentait une forte corrélation statistiquement significative avec la SSP et la SG (p < 0,0001 et p = 0,0006, respectivement). La signification statistique a été obtenue dans la corrélation de la SSP et de la SG avec une RCyM à 12 mois (p = <0,0001 et p = 0,0012, respectivement).

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Tableau 9 Efficacité d’Iclusig chez les patients atteints de LMC en phase avancée résistants ou

intolérants

29 % (13-51) a Le critère principal d’évaluation pour les cohortes LMC-PA et LMC-PB/LAL Ph+ était la RHMa, qui associe les réponses hématologiques complètes, sans signe de leucémie. b CHR : GB (nombre de leucocytes) ≤ LSN adoptée par l’établissement, PNN (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) ≥ 1000/mm3, nombre de plaquettes sanguines ≥ 100 000/mm3, absence de cellules blastiques ou de promyélocytes dans le sang périphérique, ≤ 5 % de cellules blastiques dans la moelle osseuse, < 5 % de myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, < 5 % de basophiles dans le sang périphérique, aucune atteinte extra-médullaire (y compris absence d’hépatomégalie ou de splénomégalie). c La RCyM associe les réponses cytogénétiques à la fois complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35 % de cellules Ph+). Gel de la base au 6 février 2017 L’intensité de dose médiane était de 32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA.

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Tableau 10 Efficacité d’Iclusig chez les patients atteints LAL Ph+ résistants ou intolérants Globale (N = 32)

41 % (21-64) a Le critère principal d’évaluation pour les cohortes LMC-PA et LMC-PB/LAL Ph+ était la RHMa, qui associe les réponses hématologiques complètes, sans signe de leucémie. b RHC : GB (nombre de leucocytes) ≤ LSN adoptée par l’établissement, PNN (nombre absolu de polynucléaires neutrophiles) ≥ 1000/mm3, nombre de plaquettes sanguines ≥ 100 000/mm3, absence de cellules blastiques ou de promyélocytes dans le sang périphérique, ≤ 5 % de cellules blastiques dans la moelle osseuse, < 5 % de myélocytes plus métamyélocytes dans le sang périphérique, < 5 % basophiles dans le sang périphérique, aucune atteinte extramédullaire (y compris absence d’hépatomégalie ou de splénomégalie). c La RCyM associe les réponses cytogénétiques à la fois complète (aucune cellule Ph+ détectable) et partielle (1 à 35 % de cellules Ph+). Gel de la base au 6 février 2017 L’intensité de dose médiane était de 44 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PB/LAL Ph+. Le délai médian d’obtention de la RHMa chez les patients atteints de LMC-PA, de LMC-PB et de LAL Ph+ était respectivement de 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,8 mois), 1,0 mois (intervalle : 0,4 à 3,7 mois) et 0,7 mois (intervalle : 0,4 à 5,5 mois). Au moment de la soumission du rapport d’étude actualisé avec un suivi minimum de 64 mois pour tous les patients encore inclus dans l’étude, la durée médiane de la RHMa, dans le cas des patients atteints de LMC-PA (durée médiane du traitement : 19,4 mois), de LMC-PB (durée médiane du traitement : 2,9 mois) et de LAL Ph+ (durée médiane du traitement : 2,7 mois), a été estimée respectivement à 12,9 mois (intervalle : 1,2 à 68,4 mois), 6,0 mois (intervalle : 1,8 à 59,6 mois), et 3,2 mois (intervalle : 1,8 à 12,8 mois). Pour tous les patients inclus dans l’essai de phase 2 PACE, la relation entre l’intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥ 3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d’ALAT, augmentation du taux d’ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) sur l’intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour. L’analyse du rapport entre l’intensité de la dose et la tolérance dans l’essai de phase 2 PACE a conclu, après ajustement sur les covariables, à une association significative entre l’intensité globale de la dose et un risque accru d’occlusion artérielle, avec un odds ratio d’environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistiques portant sur les données relatives aux patients inclus dans l’essai de phase 1 suggèrent l’existence d’une relation entre l’exposition systémique (AUC) et la survenue d’événements thrombotiques artériels. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d’événements occlusifs vasculaires. Cependant, l’analyse a révélé l’existence possible d’un « effet de report » aux doses les plus élevées, de sorte qu’un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu’une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d’événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d’ischémie et l’âge.

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Réduction de la dose chez les patients atteints de LMC-PC Dans l’essai de phase 2 PACE, les réductions de doses étaient recommandées après la survenue d’événements indésirables. Des recommandations supplémentaires concernant une réduction de dose prospective chez tous les patients atteints de LMC-PC en l’absence d’événements indésirables ont été introduites dans cet essai en vue de réduire le risque d’événements vasculaires occlusifs. Avec un suivi minimum de 48 mois, et environ 2 ans après la recommandation d’une réduction de dose prospective, il restait 110 patients atteints de LMC-PC. Une majorité de ces patients inclus (82/110 patients ; 75 %) recevait 15 mg à leur dernière dose, tandis que 24/110 patients (22 %) recevaient 30 mg et 4/110 (4 %) recevaient 45 mg. Au moment de l’initiation de la fin de l'étude (suivi minimum de 64 mois et plus de 3 ans après la recommandation d'une réduction de dose prospective), il restait 99 patients atteints de LMC-PC parmi lesquels 77 patients (78 %) recevaient 15 mg à leur dernière dose dans l’étude. Tolérance Dans l’essai de phase 2 PACE, 86 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une RCyM à une dose de 45 mg, 45 patients atteints de LMC-PC ont obtenu une RCyM après réduction de la dose à 30 mg, principalement en raison d’événements indésirables. Des événements vasculaires occlusifs se sont produits chez 44 de ces 131 patients. La plupart de ces événements se sont produits à la dose à laquelle le patient a obtenu une RCyM; moins d’événements se sont produits après une réduction de dose. Tableau 11 Premiers événements indésirables vasculaires occlusifs chez les patients atteints de

LMC-PC ayant obtenu une RCyM à 45 mg ou 30 mg (extraction des données le 7 avril 2014) Dose la plus récente à l’apparition du premier événement

Le délai médian d’apparition des premiers événements occlusifs artériels cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était de 351, 611 et 605 jours, respectivement. Après ajustement pour l’exposition, l’incidence des premiers événements occlusifs artériels était supérieure au cours des 2 premières années de suivi et a décliné après diminution de l’intensité de la dose (après recommandation d’une diminution de dose prospective). Des facteurs autres que la dose peuvent également contribuer à ce risque d’occlusion artérielle. Efficacité Des données issues de l’essai de phase 2 PACE sont disponibles pour le maintien de la réponse RCyM et RMM) chez les patients atteints de LMC-PC pour lesquels une réduction de dose a été mise en œuvre, quel qu’en soit le motif. Le tableau 12 présente ces données pour les patients ayant obtenu une RCyM et une RMM à 45 mg ; des données similaires sont disponibles pour les patients ayant obtenu une RCyM et une RMM à 30 mg. La majorité des patients pour lesquels une réduction de dose a été mise en œuvre a maintenu sa réponse (RCyM et RMM) pendant la durée du suivi actuellement disponible. Une partie des patients n’a pas eu de réduction de dose, conformément à l’évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque.

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Tableau 12 Maintien de la réponse chez les patients atteints de LMC-PC ayant obtenu une

RCyM ou une RMM à la dose de 45 mg (extraction des données le 6 février 2017) Patients ayant obtenu une

Réduction à 30 mg ≥ 3 mois 12 10 (83 %) 3 2 (67 %) Réduction à 30 mg ≥ 6 mois 11 9 (82 %) 3 2 (67 %) Réduction à 30 mg ≥ 12 mois 8 7 (88 %) 3 2 (67 %) Réduction à 30 mg ≥ 18 mois 7 6 (86 %) 2 2 (100 % ) Réduction à 30 mg ≥ 24 mois 6 6 (100 %) 2 2 (100 %) Réduction à 30 mg ≥ 36 mois 1 1 (100 % ) -- -- Toute réduction de dose à 15 mg 52 51 (98 %) 40 36 (90 %) Réduction à 15 mg ≥ 3 mois 49 49 (100 %) 39 36 (92 %) Réduction à 15 mg ≥ 6 mois 47 47 (100 %) 37 35 (95 %) Réduction à 15 mg ≥ 12 mois 44 44 (100 %) 34 33 (97 %) Réduction à 15 mg ≥ 18 mois 38 38 (100 %) 29 29 (100 % ) Réduction à 15 mg ≥ 24 mois 32 32 (100 %) 23 23 (100 % ) Réduction à 15 mg ≥ 36 mois 8 8 (100 %) 4 4 (100 %) L’activité antileucémique d’Iclusig a également été évaluée dans le cadre d’une étude de phase I avec escalade de dose, dans laquelle 65 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ ont été inclus ; l’étude est terminée. Sur les 43 patients atteints de LMC-PC, 31 ont obtenu une RCyM avec une durée médiane du suivi de 55,5 mois (intervalle : 1,7 à 91,4 mois). Au moment de la soumission du rapport d’étude, 25 patients atteints de LMC-PC avaient obtenu une RCyM (la durée médiane de la RCyM n’avait pas été atteinte). Essai de phase 2 ouvert randomisé OPTIC La sécurité et l’efficacité d’Iclusig ont été évaluées dans l’essai de phase 2 OPTIC, un essai d’optimisation de dose. Les patients admissibles étaient atteints d’une LMC-PC jugée résistante à au moins 2 inhibiteurs de la kinase antérieurs ou accompagnée d’une mutation T315I. La résistance de la LMC-PC à un inhibiteur de kinase antérieur était définie comme l’échec d’obtenir une réponse hématologique complète (à 3 mois), l’obtention d’une réponse cytogénétique mineure (à 6 mois) ou d’une réponse cytogénétique majeure (à 12 mois), ou le développement d’une nouvelle mutation du domaine de kinase BCR::ABL1 ou d’une nouvelle évolution clonale. Les patients devaient présenter une BCR::ABL1> 1 % (réaction en chaîne par polymérase en temps réel) à l’entrée dans l’étude. Les patients ont reçu une des trois doses initiales : 45 mg une fois par jour par voie orale, 30 mg une fois par jour par voie orale ou 15 mg une fois par jour par voie orale. Les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg ou 30 mg ont fait l’objet d’une réduction de dose obligatoire à 15 mg une fois par jour jusqu’à l’obtention d’une BCR::ABL1 ≤ 1 %. Le critère d’évaluation principal était la réponse moléculaire basée sur l’obtention d’une BCR::ABL1 ≤ 1 % à 12 mois. Tous les patients avaient atteint le point-temps de 12 mois (critère d’évaluation principal) à la date limite d’analyse des données primaires. La durée médiane du suivi pour la cohorte 45 mg (N = 94) était de 77,9 mois (IC à 95 % : 72,4, 84,0). Seuls les résultats d’efficacité pour la dose initiale recommandée de 45 mg sont présentés ci-dessous. En tout, 282 patients ont reçu Iclusig : 94 ont reçu une dose initiale de 45 mg, 94 ont reçu une dose initiale de 30 mg et 94 ont reçu une dose initiale de 15 mg. Les caractéristiques démographiques à l’inclusion sont décrites dans le Tableau 13 pour les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg.

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Tableau 13 Caractéristiques démographiques et pathologiques dans l’essai OPTIC

Hypertension 29 (31 %) Diabète 5 (5 %) Hypercholestérolémie 3 (3 %) Antécédent de maladie cardiaque ischémique 3 (3 %) Les résultats d’efficacité sont résumés dans le Tableau 14. Le critère d’évaluation principal a été atteint chez les patients ayant reçu une dose initiale de 45 mg. Dans l’ensemble, 44 % des patients présentaient une ou plusieurs mutations du domaine de kinase BCR-ABL à l’entrée dans l’étude, la plus fréquente étant T315I (27 %). L’analyse de sous-groupe basée sur le statut de mutation T315I à l’inclusion présentait des taux de BCR::ABL1 ≤ 1 % à 2 mois chez les patients avec et sans T315I (voir Tableau 14 ci-dessous). Aucune mutation n’a été détectée à l’inclusion dans l’étude chez 54 % des patients ayant reçu la dose initiale de 45 mg. Avec une médiane de 6,5 ans de suivi chez les patients atteints d’une LMC-PC, la proportion de patients présentant une évolution de leur maladie en LMC-PA ou LMC-PB était de 11,7 % et 3,2 %, respectivement.

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Tableau 14 Résultats d’efficacité chez les patients atteints d’une LMC-PC ayant reçu Iclusig à

une dose initiale de 45 mg dans l’essai de phase 2 OPTIC Iclusig 45 mg → 15 mg (N = 93)(a) Réponse moléculaire à 12 mois(b) Dans l’ensemble ≤1 % taux de BCR::ABL1 % (n/N) (IC à 98,3 %)(c)

46 % (30/65)(g) (34 %, 59 %) (a) Population ITT (N=93) définie comme les patients qui présentaient des transcriptions b2a2/b3a2 BCR::ABL1. (b) Le critère d’évaluation principal était le taux de BCR::ABL1 ≤1 % à 12 mois. Défini comme un ratio ≤1 % de BCR::ABL1 en transcriptions ABL sur l’échelle internationale (IS) (c.-à-d. BCR::ABL1 ≤1 % ; les patients doivent présenter la transcription b2a2/b3a2 (p210)), dans le sang périphérique mesuré par la réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse quantitative (qRT PCR). (c) L’IC à 98,3 % est calculé à l’aide de la méthode binomiale exacte (Clopper-Pearson). (d) Sur les 93 patients, deux patients n’ont pas fait l’objet d’une évaluation des mutations à l’inclusion et ont été exclus de l’analyse de réponse par mutation. (e) Le critère d’évaluation secondaire était la RCyM à 12 mois qui combine les réponses cytogénétiques complètes (pas de cellules Ph+ détectables) et partielles (1 % à 35 % de cellules Ph+ dans au moins 20 métaphases). (f) L’analyse se base sur la population cytogénétique ITT (N = 91) définie comme les patients qui ont fait l’objet d’une évaluation cytogénétique à l’inclusion avec l’examen d’au moins 20 métaphases. Un patient qui présentait une réponse cytogénétique complète à l’inclusion a été exclu de l’analyse. (g) Sur les 91 patients, un patient n’a pas fait l’objet d’une évaluation des mutations à l’inclusion et a été exclu de l’analyse de réponse par mutation. Les critères d’évaluation secondaires incluaient la réponse cytogénétique complète (RCyC) à 12 mois, la réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 et 24 mois, la réponse hématologique complète à 3 mois, le délai de réponse, la durée de réponse, le maintien de la réponse, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (OS). L’évaluation supplémentaire incluait les taux de réponse moléculaire à chaque visite du patient à 3 mois d’intervalle pendant 36 mois sur la base de l’obtention d’une BCR::ABL1≤ 1 %.

• À 12 mois, 34 % (31/91) et 17 % (16/93) des patients ont respectivement obtenu une RCyC et une RMM. À 24 mois, 34 % (32/93) ont obtenu une RMM. La durée médiane de la RMM n’avait pas encore été atteinte. • La durée médiane du traitement par ponatinib était de 31 mois. • Sur les 45 patients ayant fait l’objet d’une réduction de dose de 45 mg à 15 mg après l’obtention d’une BCR::ABL1 ≤ 1 %, 25 patients (55,6 %) ont maintenu leur réponse à la dose réduite pendant au moins un an. Sur ces 25 patients, 16 patients (64 %) ont maintenu leur réponse à 15 mg pendant plus de 60 mois. La durée médiane de la réponse (RM2) n’a pas été atteinte. Les probabilités de maintien de la RM2 à 60 mois était de 68,8 % (IC à 95 % : 53,9, 79,8).

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• Les taux de réponse moléculaire (BCR::ABL1≤ 1 %) à 60 mois étaient de 64,0 % (IC à 95 % : 42,5, 82,0) chez les patients avec une mutation T315I et de 59,1 % (IC à 95 % : 46,3, 71,0) chez les patients sans mutation T315I. • Les taux de réponse moléculaire (BCR::ABL1≤ 1 %) à 12 mois étaient plus faibles chez les patients ayant reçu au moins ≤2 ITK antérieurs comparés aux patients ayant reçu au moins 3 ITK antérieurs (40 % vs 48 %, respectivement). Patients atteints de LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée Essai PhALLCON L’efficacité d’Iclusig en association avec une chimiothérapie d’intensité réduite, puis en monothérapie a été évaluée dans PhALLCON, un essai multicentrique randomisé, mené en ouvert et contrôlé contre substance active. Les patients admissibles étaient atteints d’une LAL Ph+ nouvellement diagnostiquée. La randomisation était stratifiée selon l’âge au moment du traitement d’induction (18 à < 45 ans, ≥ 45 à < 60 ans, et ≥ 60 ans). Les patients ont été randomisés (2:1) pour recevoir soit Iclusig 30 mg par voie orale une fois par jour, soit l’imatinib 600 mg par voie orale une fois par jour en association avec 20 cycles de chimiothérapie, suivis d’Iclusig ou de l’imatinib en monothérapie. La dose d’Iclusig a été réduite à 15 mg une fois par jour à la fin de la phase d’induction et après obtention d’une RC de MRD négative. Si un patient présentait une perte de la négativité de la MRD à tout moment après une réduction de la dose basée sur la réponse à 15 mg, une re-escalade à 30 mg une fois par jour était autorisée. Seuls les patients ayant obtenu une RC ou une rémission complète incomplète (RCi) avec une négativité de la MRD à la fin de l’induction pouvaient continuer le traitement à l’étude, à la discrétion de l’investigateur. Phases de l’étude et schémas thérapeutiques

• Phase d’induction : les patients ont reçu trois cycles de 28 jours d’Iclusig, à raison d’une dose initiale de 30 mg par voie orale une fois par jour, ou d’imatinib, à raison d’une dose initiale de 600 mg par voie orale une fois par jour, administrés du Jour 1 au Jour 28 des Cycles 1 à 3 du schéma thérapeutique, en association avec : o Vincristine : 1,4 mg/m2 par voie IV, les Jours 1 et 14 ; plafonnée à 2 mg, et o Dexaméthasone : les patients âgés de < 60 ans ont reçu 40 mg par voie orale, les Jours 1 à

4 et les Jours 11 à 14. Patients âgés de ≥ 60 ans : 20 mg par voie orale, les Jours 1 à 4 et les Jours 11 à 14. • Phase de consolidation (alternance entre méthotrexate et cytarabine) : les patients ont reçu six cycles de 28 jours d’Iclusig, à commencer par la dernière dose de la phase d’induction ; dose modifiée en fonction des résultats de RC de MRD négative ou instauration de l’imatinib à commencer par la dernière dose de la phase d’induction ; administré du Jour 1 au Jour 28 des Cycles 4 à 9 du schéma thérapeutique, en association avec : o Méthotrexate : les patients âgés de < 60 ans ont reçu 1 000 mg/m2 par voie IV, le Jour 1,

en perfusion sur 24 heures. Les patients âgés de ≥ 60 ans ont reçu 250 mg/m2 par voie IV, le Jour 1, en perfusion sur 24 heures. Traitement de secours : acide folinique. Cycles 4, 6 et 8 de l’étude. o Cytarabine : les patients âgés de < 60 ans ont reçu 1 000 mg/m2 toutes les 12 heures, par

voie IV, les Jours 1, 3 et 5, en perfusion sur 2 heures. Les patients âgés de ≥ 60 ans ont reçu 250 mg/m2 toutes les 12 heures, par voie IV, les Jours 1, 3 et 5, en perfusion sur 2 heures. Cycles 5, 7 et 9 de l’étude. • Phase d’entretien : les patients ont reçu onze cycles de 28 jours d’Iclusig, à commencer par la dernière dose de la phase de consolidation ; dose modifiée en fonction des résultats de RC de MRD négative ou instauration de l’imatinib, à commencer par la dernière dose de la phase de consolidation ; administré du Jour 1 au Jour 28 des Cycles 10 à 20 du schéma thérapeutique, en association avec : o Vincristine : 1,4 mg/m2, par voie IV, injectée sur 1 minute le Jour 1 de chaque cycle de la

phase d’entretien, 1 injection/mois ; plafonnée à 2 mg, et o Prednisone : patients âgés de < 60 ans : 200 mg/j, par voie orale, les Jours 1 à 5. Patients

âgés de ≥ 60 à 69 ans : 100 mg/j, par voie orale, les Jours 1 à 5. Patients âgés de ≥ 70 ans : 50 mg/j, par voie orale, les Jours 1 à 5.

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Après 20 cycles d’Iclusig ou d’imatinib en association avec une chimiothérapie, les patients ont continué de recevoir Iclusig (21 %) ou l’imatinib (9 %) en monothérapie jusqu’à rechute de rémission complète (RC), progression de la maladie (PM), passage à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (TCSH), passage à un autre traitement ou apparition d’une toxicité inacceptable. Les caractéristiques démographiques de référence de la population randomisée sont décrites dans le Tableau 15. Tableau 15 Caractéristiques démographiques et de la maladie dans l'étude PhALLCON

Médiane, myéloblastes leucémiques (%) 80% 75% Comorbidités, n (%) Hypertension 58 (35%) 30 (37%) Diabète 39 (24%) 24 (30%) Dyslipidémie 29 (18%) 23 (28%) (a) La randomisation était stratifiée selon l’âge (18 à < 45 ans, ≥ 45 à < 60 ans, et ≥ 60 ans) (b) Numération des globules blancs basée sur 10^9/l La mesure d’évaluation de l’efficacité majeure était la RC de MRD négative à la fin de l’induction. La négativité de la MRD était définie comme une BCR::ABL1 ≤ 0,01 %, tel que déterminé par des analyses au laboratoire central. Le statut de RC était défini comme la présence de < 5 % de blastes dans la moelle osseuse et l’absence de maladie extramédullaire sans récupération hématologique depuis au moins 4 semaines, tel qu’évalué par l’investigateur. La population de patients pour l’analyse de la RC de MRD négative et de réponse moléculaire comprenait 232 patients randomisés qui présentaient un variant dominant BCR::ABL1 de p190 ou p210, tel que déterminé par des analyses au laboratoire central (154 patients dans le bras Iclusig et 78 dans le bras imatinib). La mesure d’évaluation de l’efficacité secondaire clé de survie sans événement (SSE) était définie comme le délai entre la randomisation et la première apparition de l’un des événements suivants : manquement à obtenir une RC à la fin de l’induction, rechute de RC ou décès de toute cause. La population de patients pour la SSE était basée sur 245 patients randomisés dans la population ITT,

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avec 164 patients randomisés dans le bras Iclusig (dont 1 patient qui est décidé des suites de la COVID avant de recevoir la première dose) et 81 patients randomisés dans le bras imatinib, sauf indication contraire. Le taux global de TCSH était de 34 % (56/164) dans le bras Iclusig contre 48 % (39/81) dans le bras imatinib. La durée médiane du suivi de la survie globale était de 20,43 mois (IC à 95 %: 18,39, 23,93) dans le bras Iclusig et de 18,14 mois (IC à 95 % : 13,86, 24,25) dans le bras imatinib. L’étude a démontré un taux de RC de MRD négative statistiquement significatif plus élevé à la fin de l’induction chez les patients randomisés dans le bras Iclusig comparé au bras imatinib. À la date limite d’analyse des données, les résultats pour la mesure d’évaluation de l’efficacité secondaire clé de la SSE n’étaient pas matures, avec 33,5 % des événements requis pour l’analyse finale (34/164 événements dans le bras Iclusig et 24/81 événements dans le bras imatinib). Les résultats d’efficacité sont résumés dans le Tableau 16. Tableau 16 Résultats d’efficacité chez les patients atteints d’une LAL Ph+ dans PhALLCON(a) Iclusig 30 mg → 15 mg avec chimiothérapie (N = 154)

Imatinib 600 mg avec chimiothérapie (N = 78) RC de MRD négative(b) à la fin de l’induction Obtenue à la fin de l’induction % (n/N) 34,4 % (53/154) 16,7 % (13/78) Différence de risque (IC à 95 %)(c) 0,18 (0,06, 0,29) Valeur de p(d) 0,0021 Risque relatif (IC à 95 %)(e) 2,06 (1,19, 3,56) MRD : maladie résiduelle minimale (minimal residual disease) ; RC : réponse complète ; RM : réponse moléculaire ; BCR::ABL1 : breakpoint cluster region-Abelson.

(a) Sur la base de 232 patients randomisés qui présentaient un variant dominant BCR::ABL1 de p190 ou p210, tel que déterminé par des analyses au laboratoire central à l’inclusion. (b) Le taux de RC de MRD négative est défini comme la proportion de patients qui obtiennent une RC de MRD négative (BCR::ABL1 ≤ 0,01 %, ou des transcriptions de BCR::ABL1 indétectables dans l’ADNc, avec ≥ 10 000 transcriptions ABL1, et qui remplissent les critères de RC). (c) Différence et IC à 95 % : risque ajusté ICLUSIG – risque ajusté imatinib, et son IC à 95 %. (d) La valeur de p est basée sur le test de khi carré de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), avec une stratification en fonction des strates de randomisation (âge) : 18 à < 45 ans, ≥ 45 ans à < 60 ans, et ≥ 60 ans (e) Risque relatif ajusté et son IC à 95 % basé sur la méthode de CMH, comme défini dans la note de bas de page [d]. Électrophysiologie cardiaque Le potentiel d’allongement de l’intervalle QT par Iclusig a été étudié chez 39 patients leucémiques qui ont reçu 30 mg, 45 mg ou 60 mg d’Iclusig une fois par jour. Des ECG en série, en trois exemplaires, ont été recueillis en début d’étude et à l’état d’équilibre pour évaluer l’effet du ponatinib sur les intervalles QT. Aucun changement cliniquement significatif n’a été détecté au niveau de l’intervalle QTc moyen durant l’étude, par rapport à la valeur initiale (soit > 20 ms). En outre, les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques n’ont mis aucun lien exposition-effet en évidence, avec un changement QTcF moyen estimé de –6,4 ms (intervalle de confiance supérieur –0,9 ms) à la Cmax dans le cas du groupe recevant 60 mg. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Iclusig chez les enfants de la naissance à moins d’1 an, dans le cas de la LMC et de la LAL Ph+. L’Agence européenne du médicament a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Iclusig chez les patients pédiatriques de 1 an à moins de 18 ans dans le cas de la LMC et de la LAL Ph+ (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

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5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Les concentrations maximales de ponatinib sont obtenues approximativement 4 heures après son administration par voie orale. Entre les limites de doses pertinentes sur le plan clinique évaluées chez les patients (15 mg à 60 mg), le ponatinib a provoqué des augmentations proportionnelles à la dose administrée de la Cmax et de l’ASC. Les moyennes géométriques (CV%) de la Cmax et des expositions ASC (0-τ) atteintes avec 45 mg de ponatinib par jour, étaient à l’équilibre respectivement de 77 ng/ml (50 %) et de 1296 ng•h/ml (48 %). Après un repas riche en matières grasses et un repas pauvre en matières grasses, les expositions au ponatinib plasmatique (Cmax et ASC) n’étaient pas différentes de celles obtenues à jeun. Iclusig peut être administré au moment ou en dehors des repas. L’administration concomitante d’Iclusig avec un inhibiteur puissant de la sécrétion d’acide gastrique a entraîné une légère diminution de la Cmax du ponatinib sans diminution de l’ASC0-∞. Distribution In vitro, la liaison du ponatinib aux protéines plasmatiques est très importante (> 99 %). Le rapport sang/plasma du ponatinib est de 0,96. Le ponatinib n’est pas déplacé par l’administration concomitante d’ibuprofène, de nifédipine, de propranolol, d’acide salicylique ou de warfarine. À la dose quotidienne de 45 mg, la moyenne géométrique (CV%) du volume apparent de distribution à l'équilibre est de 1101 l (94 %), ce qui suggère que le ponatinib est largement distribué dans l’espace extravasculaire. Les études in vitro ont suggéré que le ponatinib n'est pas un substrat, ou qu’il est un faible substrat pour la glycoprotéine (P-gp) et pour la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Le ponatinib n’est pas un substrat pour les polypeptides transporteurs d’anions organiques humains OATP1B1, OATP1B3 et le transporteur de cations organiques OCT-1. Biotransformation Le ponatinib est métabolisé par des estérases et/ou amidases en un acide carboxylique inactif, et par le CYP3A4 en un métabolite N-desméthyle qui est 4 fois moins actif que le ponatinib. L’acide carboxylique et le métabolite N-desméthyle représentent respectivement 58 % et 2 % des taux de ponatinib en circulation. Aux concentrations sériques thérapeutiques, le ponatinib n’a pas inhibé OATP1B1 ou OATP1B3, OCT1 ou OCT2, les transporteurs d’anions organiques OAT1 ou OAT3 ou la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP) in vitro. De ce fait, des interactions médicamenteuses cliniques liées à l’inhibition des substrats de ces transporteurs médiée par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire. Les études in vitro indiquent que des interactions médicamenteuses cliniques liées à l’inhibition du métabolisme des substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ou CYP2D6 médiée par le ponatinib sont peu susceptibles de se produire. Une étude in vitro réalisée sur des hépatocytes humains a indiqué que des interactions médicamenteuses cliniques liées à l’induction du métabolisme des substrats du CYP1A2, du CYP2B6 ou du CYP3A médiée par le ponatinib sont également peu susceptibles de se produire. Élimination Après des doses uniques ou répétées de 45 mg d’Iclusig, la demi-vie d’élimination terminale du ponatinib est de 22 heures, et l’état d’équilibre est normalement atteint en 1 semaine après une administration continue. A la posologie d’un comprimé par jour, les expositions plasmatiques (ASC) du ponatinib sont environ 1,5 fois plus importantes entre la première dose et l’état d’équilibre. Bien que les expositions plasmatiques du ponatinib aient augmenté jusqu’à l’état d’équilibre avec une administration continue des doses, une analyse pharmacocinétique de population prédit une augmentation limitée de la clairance orale apparente dans les deux premières semaines de l’administration continue, ce qui n’est pas considéré comme pertinent sur le plan clinique. Le ponatinib est principalement éliminé par voie fécale. Après une seule dose orale de ponatinib marqué au [14C], approximativement 87 % de la dose radioactive sont retrouvés dans les selles et environ 5 % dans les urines. Le ponatinib sous forme inchangée représente respectivement 24 % et < 1 % de la dose administrée dans les selles et les urines, le reste de la dose étant composé des métabolites.

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Insuffisants rénaux Iclusig n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien que l’excrétion rénale ne soit pas une voie importante d’élimination du ponatinib, les répercussions que pourrait avoir une insuffisance rénale modérée ou sévère sur l’élimination hépatique n’ont pas été déterminées (voir rubrique 4.2). Insuffisants hépatiques Une dose unique de 30 mg de ponatinib a été administrée à des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère et à des volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La Cmax du ponatinib était comparable chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et chez les volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. La Cmax et l’ASC0-∞ du ponatinib étaient inférieures chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère et la demi-vie d’élimination plasmatique du ponatinib était plus importante chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère mais la différence n’était pas cliniquement significative par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale. Les données in vitro n’ont révélé aucune différence au niveau du taux de liaison aux protéines plasmatiques entre les échantillons plasmatiques des sujets en bonne santé et ceux des sujets souffrant d’une insuffisance hépatique (légère, modérée et grave). Par rapport aux volontaires sains ayant une fonction hépatique normale, aucune différence majeure dans la pharmacocinétique du ponatinib n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique, quel que soit son grade. Une réduction de la posologie initiale d’Iclusig chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’est pas nécessaire (voir rubriques 4.2 et 4.4). Une prudence particulière s’impose lors de l’administration d’Iclusig à des patients atteints d’une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les effets d’Iclusig n’ont pas été étudiés à des doses supérieures à 30 mg chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (catégories Child-Pugh A, B ou C). Facteurs intrinsèques influant sur la pharmacocinétique du ponatinib Aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer les effets du sexe, de l’âge, de la race et du poids corporel sur la pharmacocinétique du ponatinib. Le sexe, la race et le poids corporel ne permettaient pas d’expliquer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle du ponatinib.

5.3 Données de sécurité précliniques

Iclusig a été évalué dans le cadre d’études de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction, de phototoxicité et de carcinogénicité. Le ponatinib n’a pas montré de propriétés génotoxiques sur des modèles in vitro et in vivo standards. Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux utilisés pour l’homme et pourraient avoir une signification clinique. Une déplétion des organes lymphoïdes a été observée lors des études de toxicité à doses répétées chez les rats et les singes Cynomolgus. Ces effets étaient réversibles après l’arrêt du traitement. Des hyper-/hypoplasies des chondrocytes ont été constatées dans les épiphyses durant les études de toxicité à doses répétées chez le rat. Chez le rat, des changements inflammatoires, accompagnés d'augmentations du nombre de neutrophiles, de monocytes, d’éosinophiles et du taux de fibrinogène ont été observés dans les glandes préputiale et clitoridienne après une administration chronique.

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Des changements cutanés sous la forme de croûtes, d’hyperkératose ou d’érythème ont été observés durant les études de toxicité réalisées chez le singe Cynomolgus. Chez le rat, durant les études de toxicologie, une peau sèche et squameuse a été observée. Durant une étude chez le rat, un œdème cornéen diffus avec infiltration de neutrophiles, et des changements hyperplasiques dans l’épithélium cristallinien ont été observés, ce qui suggère qu’une légère réaction phototoxique s’est produite chez les animaux ayant été traités avec 5 et 10 mg/kg de ponatinib. Chez les singes Cynomolgus, des souffles cardiaques systoliques sans corrélation avec les observations macroscopiques ou microscopiques ont été constatés chez certains animaux traités avec 5 et 45 mg/kg durant une étude de toxicité à dose unique, et dans l’étude de toxicologie à doses répétées sur 4 semaines avec respectivement des doses de 1, 2,5 et 5 mg/kg. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. Chez les singes Cynomolgus, durant l’étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines, une atrophie folliculaire de la thyroïde a été observée, s’accompagnant principalement d’une réduction du taux de T3 et d’une tendance à l’augmentation du taux de TSH. On a observé des signes microscopiques associés au ponatinib dans les ovaires (atrésie folliculaire accrue) et les testicules (dégénérescence minimale des cellules germinales) chez les animaux ayant été traités avec 5 mg/kg de ponatinib dans le cadre des études de toxicité à doses répétées chez le singe Cynomolgus. Aux doses de 3, 10 et 30 mg/kg, le ponatinib a entraîné des augmentations du débit urinaire et des excrétions d’électrolytes, et provoqué une réduction de la vidange gastrique durant les études de pharmacologie de sécurité chez le rat. Chez le rat, une toxicité embryo-fœtale a été rapportée sous la forme de perte post-implantatoire, de réduction du poids corporel fœtal et de multiples altérations squelettiques et des tissus mous avec des doses toxiques pour la mère. De multiples altérations squelettiques et des tissus mous ont également été observées à des doses non toxiques pour la mère. Dans une étude de fertilité portant sur des rats mâles et femelles, les paramètres de fertilité des femelles étaient diminués à des niveaux de dose correspondant aux expositions cliniques humaines. Des signes de perte d’embryon avant et après l’implantation ont été rapportés chez les rats femelles, ce qui signifie que le ponatinib peut altérer la fertilité des femelles. Aucun effet n’a été observé sur les paramètres de fertilité des rats mâles. La pertinence clinique de ces résultats sur la fertilité humaine n’est pas connue. Chez les jeunes rats, une mortalité liée à des effets inflammatoires a été observée chez les animaux traités avec 3 mg/kg/jour, et des réductions de la prise de poids ont été observées à des doses de 0,75, 1,5 et 3 mg/kg/jour au cours du traitement durant la phase de pré-sevrage et la phase de post-sevrage précoce. Le ponatinib n’a pas altéré de paramètres importants du développement durant l’étude de toxicité chez les animaux juvéniles. Dans une étude de carcinogénicité menée sur deux ans chez des rats mâles et femelles, l’administration par voie orale de ponatinib à une dose de 0,05, 0,1 et 0,2 mg/kg/jour aux mâles et à une dose de 0,2 et 0,4 mg/kg/jour aux femelles n’a pas induit d’effets tumorigènes. La dose de 0,8 mg/kg/jour administrée aux femelles a entraîné un niveau d’exposition plasmatique généralement inférieur ou équivalent à l’exposition humaine à une dose comprise entre 15 mg et 45 mg par jour. Une augmentation statistiquement significative de l’incidence du carcinome épidermoïde de la glande clitoridienne a été observée à cette dose. La pertinence clinique de ces résultats chez l’humain n’est pas connue.

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6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Carboxyméthylamidon sodique Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium Pelliculage du comprimé Talc Macrogol 4000 poly(alcool vinylique) Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver dans le récipient d’origine à l’abri de la lumière. Le flacon contient une capsule scellée qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant. Conserver la capsule dans le flacon.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'un bouchon à vis, contenant 30, 60 ou 180 comprimés pelliculés et une capsule en plastique, qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant. Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'un bouchon à vis, contenant 30 comprimés pelliculés et une capsule en plastique, qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant. Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) munis d'un bouchon à vis, contenant 30 ou 90 comprimés pelliculés et une capsule en plastique, qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Élimination Pas d’exigences particulières.

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7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés EU/1/13/839/001 EU/1/13/839/002 EU/1/13/839/005 Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés EU/1/13/839/006 Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés EU/1/13/839/003 EU/1/13/839/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 1 juillet 2013 Date du dernier renouvellement : 8 février 2018

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Pays-Bas Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9 4879 AC Etten-Leur Pays-Bas Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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• Obligation de mise en place de mesures post-autorisation Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre, selon le calendrier indiqué, les mesures ci-après :

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42

A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE BOÎTE EN CARTON ET ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés ponatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 15 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés 60 comprimés 180 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Par voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Boîte extérieure en carton : Ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans le récipient d’origine à l’abri de la lumière.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/839/001 60 comprimés pelliculés EU/1/13/839/002 180 comprimés pelliculés EU/1/13/839/005 30 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Boîte extérieure en carton : Iclusig 15 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE BOÎTE EN CARTON ET ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés ponatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 30 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Par voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Boîte extérieure en carton : Ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans le récipient d’origine à l’abri de la lumière.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/839/006 30 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Boîte extérieure en carton : Iclusig 30 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE BOÎTE EN CARTON ET ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés ponatinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 45 mg de ponatinib (sous forme de chlorhydrate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés 90 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Par voie orale. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Boîte extérieure en carton : Ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver dans le récipient d’origine à l’abri de la lumière.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/839/003 30 comprimés pelliculés EU/1/13/839/004 90 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Boîte extérieure en carton : Iclusig 45 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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B. NOTICE

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Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés

ponatinib

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu'Iclusig et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Iclusig 3. Comment prendre Iclusig 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Iclusig 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’Iclusig et dans quels cas est-il utilisé

Iclusig est utilisé pour traiter les adultes atteints des types suivants de leucémie et qui ne bénéficient plus d’un traitement par d’autres médicaments, ou qui présentent une certaine anomalie génétique connue sous le nom de mutation T315I : • la leucémie myéloïde chronique (LMC) : un cancer sanguin dans lequel il existe un trop grand nombre de globules blancs anormaux dans le sang et la moelle osseuse (où se forment les cellules sanguines) ; • la leucémie aiguë lymphoblastique positive pour le chromosome Philadelphie (LAL Ph+) : un type de leucémie dans lequel il existe un trop grand nombre de globules blancs immatures dans le sang et dans la moelle osseuse (où se forment les cellules sanguines). Dans ce type de leucémie, une partie de l’ADN (le matériel génétique) est réarrangée pour former un chromosome anormal, le chromosome Philadelphie. Iclusig est également utilisé pour traiter les adultes atteints d’une leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+) nouvellement diagnostiqué en association avec d’autres médicaments anticancéreux (chimiothérapie). Iclusig appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la tyrosine-kinase. Chez les patients atteints de LMC et de LAL Ph+, il se produit des modifications dans l’ADN qui déclenchent un signal ordonnant à l’organisme de produire des globules blancs anormaux. Iclusig bloque ce signal, arrêtant de ce fait la production de ces cellules.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Iclusig

Ne prenez jamais Iclusig • si vous êtes allergique au ponatinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

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Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Iclusig si vous avez : • une affection hépatique ou pancréatique ou une fonction rénale réduite. Votre médecin voudra peut-être prendre des précautions supplémentaires. • des antécédents d’abus d’alcool • eu précédemment une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral • des antécédents de caillots sanguins dans vos vaisseaux sanguins • des antécédents de sténose de l’artère rénale (rétrécissement des vaisseaux sanguins d’un ou des deux reins) • des problèmes cardiaques y compris une faiblesse cardiaque (insuffisance cardiaque), des battements irréguliers du cœur, un signal électrique anormal observé sur l’électrocardiogramme (allongement de l’intervalle QT) • une pression artérielle élevée (hypertension artérielle) • souffert ou vous souffrez d’un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin) ou d’une déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin. • des antécédents de saignements • ou pouviez avoir actuellement une hépatite B. En effet, Iclusig pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d’infection avant l’instauration du traitement. Votre médecin effectuera : • des évaluations de votre fonction cardiaque et de l’état de vos artères et de vos veines • Un hémogramme Celui-ci sera répété toutes les 2 semaines durant les 3 premiers mois après le début du traitement par Iclusig. Par la suite, il sera effectué tous les mois ou selon les indications du médecin. • Des vérifications de la protéine sérique appelée lipase. La lipase sera vérifiée toutes les 2 semaines durant les 2 premiers mois, puis périodiquement par la suite. Une interruption transitoire du traitement ou une réduction de la dose sera peut-être nécessaire si le taux de lipase augmente. • Des tests hépatiques Des tests d’exploration fonctionnelle hépatique seront réalisés périodiquement, selon les indications de votre médecin. Une atteinte du cerveau appelée syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) a été rapportée chez des patients traités par ponatinib. Les symptômes peuvent inclure l'apparition soudaine de maux de tête sévères, de confusion, de convulsions et de modifications de la vision. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l'un de ces symptômes lors du traitement par ponatinib, car cela pourrait être grave. Enfants et adolescents Ne pas donner ce médicament à des enfants âgés de moins de 18 ans car aucune donnée n'est disponible chez les enfants. Autres médicaments et Iclusig Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Les médicaments suivants peuvent affecter Iclusig ou être affectés par ce dernier : • kétoconazole, itraconazole, voriconazole : médicaments pour traiter les infections fongiques ; • indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir : médicaments pour traiter l’infection à VIH ; • clarithromycine, télithromycine, troléandomycine : médicaments pour traiter les infections bactériennes ; • néfazodone : médicament pour traiter la dépression ;

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• millepertuis : plante médicinale pour traiter la dépression ; • carbamazépine : médicament pour traiter l’épilepsie, les états euphorique/dépressif et certaines affections douloureuses ; • phénobarbital, phénytoïne : médicaments pour traiter l’épilepsie ; • rifabutine, rifampicine : médicaments pour traiter la tuberculose ou certaines autres infections ; • digoxine : médicament pour traiter la faiblesse cardiaque ; • dabigatran : médicament pour empêcher la formation de caillots sanguins ; • colchicine : médicament pour traiter les attaques de goutte ; • pravastatine, rosuvastatine : médicaments pour réduire les taux élevés de cholestérol ; • méthotrexate : médicament pour traiter l'inflammation articulaire sévère (polyarthrite rhumatoïde), le cancer et une maladie cutanée appelée psoriasis ; • sulfasalazine : médicament pour traiter les inflammations intestinales et les rhumatismes articulaires sévères. Iclusig avec des aliments et boissons Évitez les produits contenant du pamplemousse, tels que le jus de pamplemousse. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Des cas de mégacôlon congénital, également connu sous le nom de maladie de Hirschsprung (une malformation congénitale dans laquelle les cellules nerveuses sont absentes d’une partie du gros intestin du bébé, ce qui entraîne une occlusion intestinale) ont été rapportés chez des enfants nés de femmes traitées par Iclusig en début de grossesse. • Conseils en matière de contraception pour les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer traitées par Iclusig ne doivent pas tomber enceintes. Il est conseillé aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. Utilisez Iclusig durant la grossesse uniquement si votre médecin vous dit que cela est absolument nécessaire, car il existe des risques éventuels pour l’enfant à naître. • Allaitement Arrêtez d’allaiter durant le traitement par Iclusig. On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait maternel. Conduite de véhicules et utilisation de machines Vous devez être prudent(e) lorsque vous conduisez des véhicules ou utilisez des machines, les patients traités par Iclusig pouvant avoir des troubles de la vision, des étourdissements et se sentir somnolents et fatigués. Iclusig contient du lactose Si votre médecin vous a informé(e) que vous avez une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. Comment prendre Iclusig

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Le traitement par Iclusig doit être prescrit par un médecin expérimenté en matière de traitement de la leucémie.

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Iclusig est disponible sous la forme de : • un comprimé pelliculé à 45 mg et un comprimé pelliculé à 30 mg pour les doses initiales recommandées. • un comprimé pelliculé à 15 mg pour pouvoir ajuster la dose. La dose initiale recommandée est de : Un comprimé pelliculé à 45 mg une fois par jour. La dose initiale recommandée en association avec une chimiothérapie est de un comprimé pelliculé à 30 mg une fois par jour. Il est possible que votre médecin diminue votre dose ou vous demande d’arrêter temporairement de prendre Iclusig si : • une réponse thérapeutique appropriée est obtenue ; • le nombre de certains globules blancs, appelés neutrophiles, est diminué ; • le nombre de plaquettes sanguines est diminué ; • un effet indésirable sévère n'affectant pas le sang se produit : - inflammation du pancréas ; - taux sanguins accrus des protéines sériques lipase ou amylase. • vous présentez des problèmes cardiaques ou des problèmes vasculaires • vous présentez des troubles hépatiques La prise d’Iclusig peut recommencer à la même dose ou à une dose réduite, dès que l’effet indésirable s’est dissipé ou est contrôlé. Il est possible que votre médecin évalue votre réponse au traitement à intervalles réguliers. Mode d’utilisation Avalez les comprimés entiers, avec un verre d’eau. Les comprimés peuvent être pris au moment ou en dehors des repas. N'écrasez pas ou ne dissolvez pas les comprimés. Ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon. Durée d'utilisation Assurez-vous que vous prenez Iclusig tous les jours pendant aussi longtemps qu’il vous a été prescrit. Ce traitement est un traitement à long terme. Si vous avez pris plus d’Iclusig que vous n’auriez dû Si cela se produit, informez-en immédiatement votre médecin. Si vous oubliez de prendre Iclusig Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Prenez votre prochaine dose au moment habituel. Si vous arrêtez de prendre Iclusig N’arrêtez pas de prendre Iclusig sans l’autorisation de votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou pharmacien.

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4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les patients de plus de 65 ans sont plus susceptibles d’être affectés par des effets indésirables. Demandez immédiatement un avis médical si vous souffrez d’un des effets indésirables graves suivants. Si les résultats d’examens sanguins sont anormaux, contactez immédiatement un médecin. Effets indésirables graves (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 10) : • infection pulmonaire (peut entraîner des difficultés respiratoires) • inflammation du pancréas. Informez immédiatement votre médecin s’il se produit une inflammation du pancréas. Les symptômes se manifestent sous la forme d’une douleur intense dans l’estomac et le dos • fièvre, souvent accompagnée d’autres signes d’infection dus à une diminution du nombre de certains globules blancs • crise cardiaque (les symptômes incluent : sensation soudaine d’accélération du rythme cardiaque, douleur dans la poitrine, essoufflement) • modifications des paramètres sanguins : - diminution du nombre de globules rouges (les symptômes incluent : faiblesse, étourdissements, fatigue) - diminution du nombre de plaquettes sanguines (les symptômes incluent : tendance accrue aux saignements ou aux bleus) - diminution du nombre de certains globules blancs, appelés neutrophiles (les symptômes incluent : tendance accrue aux infections) - augmentation du taux d’une protéine sérique appelée lipase • un trouble du rythme cardiaque, anomalie du pouls • insuffisance cardiaque (les symptômes incluent : faiblesse, fatigue, jambes gonflées) • sensation désagréable de pression, de plénitude, de serrement ou de douleur au milieu de la poitrine (angine de poitrine) et douleur dans la poitrine sans rapport avec le cœur • augmentation de la pression artérielle • rétrécissement des artères dans le cerveau, accident vasculaire cérébral provoqué par un faible flux sanguin dans une partie du cerveau • problèmes des vaisseaux sanguins du muscle cardiaque • infection du sang • zone enflée ou rouge sur la peau accompagnée d’une sensation de chaleur et d’une sensibilité (cellulite) • déshydratation • difficultés respiratoires • liquide dans le thorax (peut entraîner des difficultés à respirer) • diarrhée • caillot sanguin dans une veine profonde, obstruction veineuse soudaine, caillot sanguin dans un vaisseau du poumon (les symptômes incluent : bouffées de chaleur, rougissement ou rougeur du visage, difficultés respiratoires) • accident vasculaire cérébral (les symptômes incluent : difficultés à parler ou bouger, somnolence, migraine, sensations anormales) • troubles de la circulation sanguine (les symptômes incluent : douleur dans les jambes ou les bras, froideur des extrémités des membres) • caillot sanguin dans les principales artères qui alimentent la tête ou le cou (carotide) • constipation • diminution du taux de sodium dans le sang • tendance accrue aux saignements ou aux bleus Les autres effets indésirables possibles pouvant survenir aux fréquences suivantes sont :

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Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 utilisateur sur 10) : • infection des voies respiratoires hautes (peut entraîner des difficultés respiratoires) • diminution de l’appétit • insomnie • maux de tête, étourdissements • toux • inflammation dans la bouche • diarrhée, vomissement, nausée, constipation, douleur abdominale • augmentation du taux sanguin de plusieurs enzymes du foie, appelées : - alanine aminotransférase - aspartate aminotransférase • diminution des taux sanguins de calcium, de phosphate ou de potassium • rash cutané, sécheresse cutanée, démangeaisons • douleur dans les os, les articulations, les muscles, le dos, les bras ou les jambes, spasmes musculaires • trouble nerveux dans les bras et/ou les jambes (qui cause souvent un engourdissement et des douleurs dans les mains et les pieds) • augmentation ou réduction de la sensation ou du sens du toucher, sensations anormales telles que picotements, fourmillements et démangeaisons • fatigue, accumulation de liquide dans les bras et/ou les jambes, fièvre, douleur • augmentation du taux de sucre ou d’acide urique dans le sang • taux sanguin de triglycérides (lipides) élevé • augmentation du cholestérol détectable aux tests sanguins Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 10) : • lésion hépatique (les symptômes peuvent inclure : fatigue, peau jaunie qui démange ou jaunissement du blanc des yeux, nausée ou vomissements, perte d’appétit, douleur en haut à droite du ventre, urines foncées ou brunes, saignements ou tendance accrue aux bleus) • inflammation des follicules pileux, zone enflée et rouge sur la peau ou sous la peau accompagnée d’une sensation de chaleur et d’une sensibilité • baisse de l’activité de la glande thyroïde • rétention de liquide • perte de poids • mini AVC • atteinte du nerf facial (qui cause souvent un engourdissement ou une faiblesse d’un côté ou des deux côtés du visage) • léthargie, migraine • faiblesse musculaire, raideur musculosquelettique • vue trouble, sécheresse oculaire, infection oculaire, troubles visuels, douleur oculaire • gonflement des tissus de la paupière ou autour des yeux, causé par un excès de liquide • palpitations • douleur à la marche ou à l’effort dans une ou dans les deux jambes, disparaissant après quelques minutes de repos • bouffées de chaleur, rougissement du visage • saignement de nez, difficulté à produire des sons vocaux, hypertension dans les poumons • augmentation du taux sanguin d‘enzymes du foie et du pancréas : - amylase - phosphatase alcaline - gamma-glutamyltransférase • augmentation du taux d’une protéine sérique appelée protéine C-réactive, qui augmente en présence d’une inflammation dans votre corps • brûlures d’estomac provoquées par le reflux des sucs gastriques, ulcère gastroduodénal • douleur dans la gorge ou la bouche, sécheresse buccale, saignement des gencives • gonflement de l’abdomen ou gêne abdominale ou indigestion • hémorragie gastrique (les symptômes incluent : douleurs gastriques, vomissements de sang)

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• augmentation du taux sanguin de bilirubine (substance de dégradation jaune du pigment sanguin) (les symptômes incluent : urines foncées) • douleur dans le squelette ou le cou • douleur causée par une inflammation de la membrane qui entoure les tendons, généralement au niveau des pieds ou des mains • desquamation de la peau, épaississement anormal de la peau, rougeur, bleus, douleur cutanée, changement de couleur de la peau, plaques dépigmentées et petites bosses sur votre peau, verrues, maladie de la peau ressemblant à l’acné, plaques rouges surélevées et symétriques pouvant apparaître sur tout le corps, chute de cheveux • gonflement des tissus du visage provoqué par un excès de liquide • sueurs nocturnes, transpiration plus abondante • inaptitude à obtenir ou à prolonger une érection • frissons, symptômes pseudo-grippaux • zona • hyperactivité de la thyroïde qui accélère le métabolisme de l’organisme. Celle-ci peut provoquer des symptômes tels qu’une perte de poids, des tremblements des mains et un rythme cardiaque rapide ou irrégulier • prise de poids • anxiété • problèmes cardiaques, douleur dans la poitrine du côté gauche, dysfonctionnement de la cavité cardiaque gauche, fluctuations du rythme cardiaque, rythme cardiaque rapide, augmentation d’une protéine sérique appelée peptide cérébral natriurétique et qui peut augmenter lorsque le cœur ne pompe pas comme il faut • rétrécissement des vaisseaux sanguins, mauvaise circulation sanguine, augmentation soudaine de la tension artérielle • obstruction des vaisseaux sanguins de l’œil • grosseurs rouges douloureuses, douleurs cutanées, rougissement cutané (inflammation des tissus graisseux sous la peau) • troubles du métabolisme causés par les produits de dégradation des cellules cancéreuses mourantes Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 100) : • sténose de l’artère rénale (rétrécissement des vaisseaux sanguins d’un ou des deux reins) • problèmes circulatoires dans la rate • jaunisse (les symptômes incluent : coloration jaune de la peau et des yeux) • maux de tête, confusion, convulsions et perte de la vision, qui peuvent représenter les symptômes d’une atteinte du cerveau connue sous le nom de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR). Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : • réapparition (réactivation) de l’hépatite B si vous avez déjà été eu une hépatite B dans le passé (infection hépatique) • éruptions cutanées associées à des cloques ou une desquamation sur tout le corps, s’accompagnant de fatigue. Si vous remarquez ces symptômes, signalez-le immédiatement à votre médecin. • élargissement et affaiblissement de la paroi d’un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi d’un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles) Autres effets indésirables rapportés lorsque le ponatinib était utilisé en association avec une

chimiothérapie dans la LAL Ph+ : Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 utilisateur sur 10) : • modifications des paramètres sanguins : - augmentation du nombre de globules blancs - augmentation du niveau d’une enzyme sérique appelée lactate déshydrogénase pouvant évoquer une lésion tissulaire.

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Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 10) : • infection due à une diminution du nombre de certains globules blancs, appelés neutrophiles, dans le sang • modification des paramètres sanguins : - diminution du nombre de globules rouges et blancs, et des plaquettes (myélosuppression, cytopénie) - augmentation du nombre de certains globules blancs, appelés neutrophiles - augmentation du nombre de plaquettes sanguines - diminution du nombre de globules blancs vous exposant à un risque d’infections graves en raison d’un système immunitaire affaibli - diminution de la protéine sérique appelée albumine dans le sang - augmentation de la protéine sérique appelée créatinine sanguine et liée à l’activité de vos reins - augmentation de la protéine sérique appelée troponine I qui peut évoquer des lésions cardiaques. - diminution du niveau de fibrinogène, une protéine de coagulation, dans votre sang - diminution du nombre total de protéines dans votre sang • rupture d’un vaisseau sanguin qui saigne à la surface de votre œil • palpitations • ralentissement du rythme cardiaque avec une fréquence au repos de 60 battements par minute ou moins • enrouement • inflammation de la paroi de l’estomac Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 utilisateur sur 100) : • froideur des bras et/ou des jambes • caillots sanguins • saignement de la bouche • problèmes de foie et dans les voies biliaires qui peuvent provoquer des augmentations des enzymes amylase ou lipase dans votre sang Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Iclusig

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour du mois. À conserver dans le récipient d’origine à l’abri de la lumière. Le flacon contient une capsule scellée en plastique, qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant. Conserver la capsule dans le flacon. Ne pas avaler la capsule de déshydratant. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

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6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Iclusig • La substance active est le ponatinib. Chaque comprimé pelliculé à 15 mg contient 15 mg de ponatinib (sous la forme de chlorhydrate de ponatinib). Chaque comprimé pelliculé à 30 mg contient 30 mg de ponatinib (sous la forme de chlorhydrate de ponatinib). Chaque comprimé pelliculé à 45 mg contient 45 mg de ponatinib (sous la forme de chlorhydrate de ponatinib). • Les autres composants sont le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, le carboxyméthylamidon sodique, la silice (colloïdale anhydre), le stéarate de magnésium, le talc, le macrogol 4000, le poly(alcool vinylique) et le dioxyde de titane (E171). Voir rubrique 2 « Iclusig contient du lactose ». Comment se présente Iclusig et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés Iclusig sont blancs, ronds et arrondis sur la face supérieure et la face inférieure. Iclusig 15 mg, comprimés pelliculés, ont un diamètre d’environ 6 mm et ils portent l’inscription « A5 » sur une face. Iclusig 30 mg, comprimés pelliculés, ont un diamètre d’environ 8 mm et ils portent l’inscription « C7 » sur une face. Iclusig 45 mg, comprimés pelliculés, ont un diamètre d’environ 9 mm et ils portent l’inscription « AP4 » sur une face. Iclusig est disponible dans des flacons en matière plastique contenant chacun une capsule qui renferme un tamis moléculaire servant de déshydratant. Les flacons sont conditionnés dans une boîte en carton. Les flacons d’Iclusig 15 mg contiennent 30, 60 ou 180 comprimés pelliculés. Les flacons d’Iclusig 30 mg contiennent 30 comprimés pelliculés. Les flacons d’Iclusig 45 mg contiennent 30 ou 90 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Pays-Bas Fabricant Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Pays-Bas Tjoapack Netherlands B.V. Nieuwe Donk 9 4879 AC Etten-Leur Pays-Bas

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement. Cette notice est disponible dans toutes les langues de l’UE/EEE sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments.

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