RYEQO 40 mg/1 mg/0,5 mg, comprimés pelliculés

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de rélugolix, 1 mg d’estradiol (sous forme hémihydratée) et 0,5 mg d’acétate de noréthistérone. Excipient à effet notoire : Chaque comprimé pelliculé contient environ 80 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé Comprimé pelliculé rond de 8 mm, jaune clair à jaune, portant le code « 415 » gravé sur une face et sans inscription sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Ryeqo est indiqué chez les femmes adultes en âge de procréer : - dans le traitement des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins ; - dans le traitement symptomatique de l’endométriose chez les femmes avec un antécédent de traitement médical ou chirurgical de leur endométriose (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Ryeqo doit être instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement des fibromes utérins et/ou de l’endométriose, après un diagnostic minutieux. Une grossesse doit être exclue avant d’instaurer le traitement. Posologie La dose recommandée est d’un comprimé, pris une fois par jour. Lors de l’instauration du traitement, le premier comprimé doit être pris dans les cinq jours suivant le début des menstruations. Si le traitement est débuté un autre jour du cycle menstruel, les saignements pourront être irréguliers et/ou abondants en début de traitement (voir rubrique 4.8). Ryeqo peut être pris sans interruption. Un arrêt du traitement doit être envisagé lorsque la patiente est ménopausée, car on sait que les symptômes des fibromes utérins et ceux de l’endométriose régressent lorsque la ménopause débute. Perte de densité minérale osseuse (DMO) et ostéoporose Un examen d’absorptiométrie biphotonique à rayons X (DXA) est recommandé après 1 an de traitement. Chez les patientes ayant des facteurs de risque d’ostéoporose ou de perte osseuse, il est

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recommandé de réaliser un examen DXA avant d’instaurer un traitement par Ryeqo (voir rubrique 4.4). Propriétés contraceptives Toute contraception hormonale doit être arrêtée avant l’instauration du traitement, car l’utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Des méthodes de contraception non hormonales doivent être utilisées pendant au moins un mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4). Après au moins 1 mois de traitement, l’ovulation est inhibée chez les femmes prenant la dose recommandée, ce qui permet une contraception adéquate. Les femmes en âge de procréer doivent être informées du fait que l’ovulation reprendra rapidement après l’arrêt du traitement. Par conséquent, avant d’arrêter le traitement, il convient de discuter avec la patiente des méthodes de contraception appropriées et une autre contraception doit être débutée immédiatement après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Doses oubliées En cas d’oubli d’une dose, le comprimé oublié doit être pris dès que possible et le traitement doit être poursuivi en prenant le comprimé suivant à l’heure habituelle le jour suivant. En cas d’oubli d’au moins deux comprimés pendant des jours consécutifs, la protection contraceptive peut être réduite. Une méthode de contraception non hormonale doit être utilisée pendant les sept jours de traitement suivants (voir rubrique 4.6). Sujets âgés Il n’existe pas d’utilisation justifiée de ce médicament chez les sujets âgés (≥ 65 ans). Insuffisance rénale Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes présentant une hépatopathie sévère en l’absence de normalisation des résultats des tests d’exploration de la fonction hépatique (voir rubrique 4.3). Population pédiatrique Il n’existe pas d’utilisation justifiée de Ryeqo chez les enfants âgés de moins de 18 ans dans le traitement des symptômes des fibromes utérins. La sécurité et l’efficacité de Ryeqo chez les enfants âgés de moins de 18 ans dans le traitement de l’endométriose n’ont pas été démontrées. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Voie orale. Ryeqo peut être pris au cours ou en dehors des repas, à peu près à la même heure. Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante de liquide si nécessaire (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

− Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. − Présence ou antécédents de maladie thromboembolique veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, p. ex.) (voir rubrique 4.4).

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− Présence ou antécédents de maladie cardiovasculaire thrombo-embolique artérielle (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, cardiopathie ischémique, p. ex.) (voir rubrique 4.4). − Thrombophilies connues (déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine ou résistance à la protéine C activée [RPCa], y compris une mutation du facteur V Leiden, p. ex. (voir rubrique 4.4). − Ostéoporose connue (voir rubrique 4.4). − Céphalées accompagnées de symptômes neurologiques focaux ou migraines avec aura (voir rubrique 4.4). − Cancers hormonodépendants connus ou suspectés (des organes génitaux ou du sein, par exemple). − Présence ou antécédents de tumeurs hépatiques (bénignes ou malignes) (voir rubrique 4.4). − Présence ou antécédents d’hépatopathie sévère tant que les résultats des tests d’exploration de la fonction hépatique ne sont pas redevenus normaux (voir rubrique 4.4). − Grossesse ou suspicion de grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6). − Saignements génitaux d’étiologie inconnue (voir rubrique 4.4). − Utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Examen médical/consultation Avant d’instaurer ou de reprendre ce médicament, il convient de recueillir tous les antécédents médicaux (y compris les antécédents familiaux). La pression artérielle doit être mesurée et un examen clinique doit être réalisé en tenant compte des contre-indications (voir rubrique 4.3) et des mises en garde d’utilisation (voir rubrique 4.4). Pendant le traitement, des bilans doivent être réalisés périodiquement conformément à la pratique clinique habituelle. Une grossesse doit être exclue avant d’instaurer un traitement par Ryeqo. Risque de maladies thromboemboliques L’utilisation de médicaments contenant un œstrogène et un progestatif augmente le risque de thrombo- embolie veineuse ou artérielle (TEV ou TEA) par rapport à l’absence d’utilisation. Le risque de TEV ou de TEA avec ce médicament n’a pas été établi. Il contient un œstrogène et un progestatif à des doses inférieures à celles utilisées dans les contraceptifs hormonaux combinés, en association avec le rélugolix, un antagoniste des récepteurs de la GnRH (gonadotropin-releasing hormone) qui inhibe la sécrétion d’œstrogènes et de progestérone par les ovaires. Les taux d’estradiol avec Ryeqo se situent à un niveau observé en début de la phase folliculaire du cycle menstruel (voir rubrique 5.1). En cas de survenue d’une TEV ou d’une TEA, le traitement doit être arrêté immédiatement. Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes ayant des antécédents ou présentant une thrombo- embolie veineuse ou artérielle (voir rubrique 4.3). Facteurs de risque de thrombo-embolie veineuse (TEV) Le risque de complications thrombo-emboliques veineuses chez les femmes utilisant un médicament à base d’œstrogène et de progestatif peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le Tableau 1 ci-dessous). Tableau 1. Facteurs de risque de TEV

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En cas de prédisposition héréditaire suspectée, la femme devra être adressée à un spécialiste pour avis avant toute décision concernant l’utilisation du médicament. Autres affections médicales associées à la TEV Cancer, lupus érythémateux disséminé, syndrome hémolytique et urémique, maladies inflammatoires chroniques intestinales (maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique) et drépanocytose. Âge En particulier au-delà de 35 ans. L’augmentation du risque de thrombo-embolie pendant la grossesse, et en particulier pendant les 6 semaines de la période puerpérale, doit être prise en compte (pour des informations concernant « Grossesse et allaitement », voir rubrique 4.6). Symptômes de TEV (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent ce médicament. Les symptômes de la thrombose veineuse profonde (TVP) peuvent inclure : − gonflement unilatéral d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ; − douleur ou sensibilité dans une jambe, pouvant n’être ressentie qu’en position débout ou lors de la marche ; − sensation de chaleur, rougeur ou changement de la coloration cutanée de la jambe affectée. Les symptômes de l’embolie pulmonaire (EP) peuvent inclure : − apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une accélération de la respiration ; − toux soudaine, pouvant être associée à une hémoptysie ; − douleur thoracique aiguë ; − étourdissements ou sensations vertigineuses sévères ; − battements cardiaques rapides ou irréguliers. Certains de ces symptômes (p. ex. « essoufflement », « toux ») ne sont pas spécifiques et peuvent être interprétés à tort comme des signes d’événements plus fréquents ou moins sévères (infections respiratoires, p. ex.). Facteurs de risque de thrombo-embolie artérielle (TEA) Des études épidémiologiques ont montré une association entre l’utilisation de médicaments œstroprogestatifs et l’augmentation du risque de thrombo-embolie artérielle (infarctus du myocarde) ou d’accident cérébrovasculaire (p. ex. accident ischémique transitoire, AVC). Les événements thrombo-emboliques artériels peuvent être fatals. Le risque de complications thrombo-emboliques artérielles chez les femmes utilisant un médicament à base d’œstrogène et de progestatif peut être considérablement accru si d’autres facteurs de risque sont présents, en particulier si ceux-ci sont multiples (voir le Tableau 2 ci-dessous).

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Tableau 2. Facteurs de risque de TEA

Diabète, hyperhomocystéinémie, valvulopathie cardiaque et fibrillation auriculaire, dyslipoprotéinémie et lupus érythémateux disséminé. Symptômes de TEA Les femmes doivent être informées qu’en cas d’apparition de ces symptômes, elles doivent consulter un médecin en urgence et lui indiquer qu’elles utilisent ce médicament. Les symptômes d’un accident cérébrovasculaire peuvent inclure : − apparition soudaine d’un engourdissement ou d’une faiblesse du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ; − apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ; − apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ; − apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ; − céphalée soudaine, sévère ou prolongée, sans cause connue ; − perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive. Des symptômes temporaires suggèrent qu’il s’agit d’un accident ischémique transitoire (AIT). Les symptômes de l’infarctus du myocarde peuvent inclure : − douleur, gêne, pression, lourdeur, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ; − sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ; − sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ; − transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ; − faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ; − battements cardiaques rapides ou irréguliers. Risque de perte osseuse Après une diminution initiale non cliniquement pertinente de la densité minérale osseuse (DMO), celle- ci s'est stabilisée après 12 à 24 semaines de traitement et est restée stable par la suite (mesurée jusqu'à 2 ans). La diminution moyenne des DMO au cours de la première année de traitement a été de 0,69 %. Cependant, une diminution supérieure 3 % a été observée chez 21 % des patients. Par conséquent, il est recommandé d'effectuer un examen DXA après les 52 premières semaines de traitement et, par la suite, lorsque cela est jugé approprié. En fonction du degré de modification de la DMO, il peut être nécessaire de reconsidérer les bénéfices et les risques de ce médicament.

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Avant l’instauration du traitement, il convient d’évaluer le rapport bénéfice/risque de ce médicament chez les patientes ayant des antécédents de fracture liée à un faible traumatisme ou d’autres facteurs de risque d’ostéoporose ou de perte osseuse, y compris chez les patientes prenant des médicaments susceptibles d’affecter la DMO. Il est recommandé de réaliser un examen DXA avant de débuter le traitement chez ces patientes. Ce médicament ne doit pas être débuté si le risque associé à la perte de DMO est supérieur au bénéfice potentiel du traitement (voir rubrique 4.2). Tumeurs hépatiques ou hépatopathie Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes présentant des tumeurs hépatiques, qu’elles soient bénignes ou malignes, ou une hépatopathie tant que les résultats des tests d’exploration de la fonction hépatique ne sont pas redevenus normaux (voir rubrique 4.3). Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d’un ictère. Lors des études cliniques, des augmentations transitoires asymptomatiques de l’alanine aminotransférase (ALAT) sérique au moins 3 fois la limite supérieure de la plage de référence ont été observées chez < 1 % des participantes traitées par ce médicament. Des tests d’exploration de la fonction hépatique dont les résultats sont très anormaux peuvent rendre nécesaire l’arrêt de l’utilisation de ce médicament tant que ces résultats ne sont pas redevenus normaux. Insuffisance rénale L’exposition au rélugolix est augmentée chez les patientes atteintes d’une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 5.2), pour autant, il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose (voir rubrique 4.2). La quantité de rélugolix éliminée par hémodialyse n’est pas connue. Modifications du flux menstruel Les patientes doivent être informées que le traitement entraîne généralement une diminution des pertes menstruelles ou une aménorrhée dans les deux premiers mois de traitement. Lors de l’évaluation à la semaine 24, les femmes traitées par ce médicament pour des fibromes utérins pouvaient présenter une aménorrhée (51,6 %), des saignements menstruels (15,4 %) ou des saignements irréguliers (31,9 %). Par ailleurs, lors des évaluations à la semaine 52 et à la semaine 104, une aménorrhée pouvait être observée respectivement chez 70,6 % et chez 58,3 % des femmes. Concernant les patientes souffrant d’endométriose, une aménorrhée pouvait être observée chez la majorité d’entre elles (65,2 %) lors de l’évaluation à la semaine 24, ce chiffre passant à 76,6 % lors de l’évaluation à la semaine 52 et à 82,3 % lors de l’évaluation à la semaine 104. En cas de ménorragies persistantes, la patiente doit en informer son médecin. Propriétés contraceptives Ce médicament confère une contraception adéquate lorsqu’il est utilisé pendant au moins un mois (voir rubrique 4.2). Cependant, les femmes en âge de procréer doivent être informées du fait que l’ovulation reprendra rapidement après l’arrêt du traitement. Par conséquent, une contraception alternative doit être débutée immédiatement après l’arrêt du traitement. Diminution de l’aptitude à reconnaître une grossesse Les femmes prenant ce médicament présentent fréquemment une aménorrhée ou une diminution de l’abondance, de l’intensité ou de la durée des menstruations. Cette modification du flux menstruel peut altérer l’aptitude à reconnaître la survenue d’une grossesse en temps utile. Réaliser un test de grossesse en cas de suspicion de grossesse et arrêter le traitement si la grossesse est confirmée (voir rubrique 4.3).

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Prolapsus ou expulsion des fibromes utérins Les fibromes utérins sous-muqueux sont fréquents (15 % à 20 % des femmes présentant des fibromes utérins) et certains de ces fibromes peuvent descendre via le col de l’utérus ou être expulsés, parfois avec une aggravation transitoire des saignements utérins. Les femmes chez lesquelles la présence de fibromes utérins sous-muqueux est connue ou suspectée doivent être informées du risque de prolapsus ou d’expulsion des fibromes utérins lorsqu’elles sont sous traitement. Elles doivent contacter leur médecin en cas de réapparition des ménorragies après une amélioration des saignements survenue sous traitement. Dépression Les femmes ayant des antécédents de dépression doivent être étroitement surveillées, et le traitement doit être interrompu en cas de réapparition d’une dépression à un stade sévère. Les données sont limitées concernant le lien entre ce médicament ou d’autres médicaments contenant de l’estradiol et des progestatifs et la survenue d’une dépression ou l’exacerbation d’une dépression existante. Il est conseillé aux femmes de contacter leur médecin en cas de changements d’humeur ou de symptômes de dépression, y compris peu de temps après l’instauration du traitement. Hypertension Bien que de faibles augmentations de la pression artérielle aient été rapportées, les augmentations cliniquement pertinentes sont rares (voir rubrique 4.8). Cependant, en cas d’hypertension cliniquement significative persistante survenant au cours du traitement, celle-ci doit être traitée et le bénéfice de la poursuite du traitement doit être évalué. Si le traitement est interrompu, il peut être repris si des valeurs tensionnelles normales sont obtenues avec un traitement antihypertenseur. Maladies de la vésicule biliaire Des cas de survenue ou d’aggravation d’une maladie de la vésicule biliaire, d’une cholélithiase ou d’une cholécystite ont été rapportés avec l’utilisation d’œstrogènes et de progestatifs, y compris avec ce médicament, mais les preuves d’un lien avec ce médicament ne sont pas concluantes. Analyses biologiques L’utilisation d’œstrogènes et de progestatifs peut avoir une incidence sur les résultats de certaines analyses biologiques, notamment les paramètres biochimiques des fonctions hépatiques, thyroïdiennes, surrénaliennes et rénales, les concentrations plasmatiques des protéines (le transport), telles que la transcortine et les fractions de lipoprotéines, les paramètres du métabolisme des glucides et les paramètres de la coagulation et fibrinolyse. Les variations observées restent généralement dans les limites des valeurs normales du laboratoire. Excipients à effet notoire Lactose Les patientes présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit congénital en lactase ou de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les recommandations concernant les interactions avec ce médicament reposent sur les évaluations des interactions de chacun des composants. Effets possibles des autres médicaments sur les composants de Ryeqo Rélugolix Inhibiteurs oraux de la glycoprotéine P (P-gp) L’utilisation concomitante avec des inhibiteurs oraux de la P-gp n’est pas recommandée. Le rélugolix est un substrat de la P-gp (voir rubrique 5.2) et, lors d’une étude d’interaction avec l’érythromycine, un inhibiteur de la P-gp et un inhibiteur modéré du cytochrome P450 (CYP) 3A4, l’aire sous la courbe (ASC) ainsi que la concentration maximale (Cmax) de rélugolix avaient augmenté respectivement de 4,1 fois et de 3,8 fois. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la P-gp peut accroître l’exposition du rélugolix, notamment certains médicaments anti-infectieux (p. ex. érythromycine, clarithromycine, gentamicine, tétracycline), médicaments antifongiques (kétoconazole, itraconazole), médicaments antihypertenseurs (p. ex. carvédilol, vérapamil), médicaments antiarythmiques (p. ex. amiodarone, dronédarone, propafénone, quinidine), médicaments antiangoreux (p. ex. ranolazine), ciclosporine, inhibiteurs de la protéase du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou du virus de l’hépatite C (VHC) (p. ex. ritonavir, télaprévir). Si l’utilisation concomitante avec des inhibiteurs oraux de la P-gp en une ou deux prises par jour (p. ex. azithromycine) ne peut être évitée, Ryeqo doit être pris en premier et un intervalle d’au moins 6 heures doit être observé avant la prise de l’inhibiteur de la P-gp ; une surveillance plus fréquente des patientes visant à déceler les effets indésirables sera nécessaire. Inducteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) et/ou de la P-gp L’utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la P-gp n’est pas recommandée. Lors d’une étude clinique d’interaction avec la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, la Cmax et l’ASC du rélugolix avaient diminué respectivement de 23 % et de 55 %. Les médicaments qui sont des inducteurs puissants du CYP3A4 et/ou de la P-gp, tels que les anticonvulsivants (p. ex. carbamazépine, topiramate, phénytoïne, phénobarbital, primidone, oxcarbazépine, felbamate), les médicaments anti-infectieux (p. ex. rifampicine, rifabutine, griséofulvine) ; le millepertuis (Hypericum perforatum) ; le bosentan et les inhibiteurs de la protéase du VIH ou du VHC (p. ex. ritonavir, bocéprévir, télaprévir) et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (p. ex. éfavirenz), peuvent réduire les concentrations plasmatiques du rélugolix et il peut en résulter une diminution des effets thérapeutiques. Inhibiteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante du rélugolix avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 sans inhibition de la P-gp (voriconazole) n’a pas augmenté l’exposition du rélugolix de façon cliniquement significative. Par ailleurs, lors d’une étude clinique d’interaction, l’administration concomitante avec de l’atorvastatine, un inhibiteur faible de l’enzyme CYP3A4, n’a pas modifié l’exposition du rélugolix de façon cliniquement significative. L’effet des médicaments associés sur l’exposition au rélugolix d’après les études cliniques et les recommandations sont résumés dans le Tableau 3. Tableau 3. Effet des médicaments associés sur l’exposition au rélugolix (ASC0-∞, Cmax ; par ordre décroissant d’ampleur) d’après les études cliniques et recommandations

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55 % ↓ 23 % ↓ L’utilisation concomitante avec la rifampicine ou d’autres inducteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp n’est pas recommandée car il peut en résulter une diminution de l’efficacité du rélugolix contenu dans ce médicament. *Les données présentées sous forme de variation de x fois représentent le rapport entre l’utilisation concomitante et le rélugolix seul. Les données présentées sous forme de variation en % représentent la différence en % par rapport à l’administration du rélugolix seul. **Pour plus de détails, consultez le RCP Orgovyx, l'effet de la dose de 40 mg n'a pas été étudié, mais il devrait être plus important. « ↑ » indique une augmentation, « ↓ » indique une diminution. ASC = aire sous la courbe ; Cmax = concentration maximale ; QD = une fois par jour ; BID = deux fois par jour ; TID = trois fois par jour ; QID = quatre fois par jour Estradiol et acétate de noréthistérone Inhibiteurs du CYP3A4 Les médicaments qui inhibent l’activité des enzymes intervenant dans le métabolisme hépatique des médicaments, comme le kétoconazole par exemple, peuvent augmenter les concentrations circulantes des composants œstrogène et noréthistérone de Ryeqo.

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Inducteurs des enzymes du CYP Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues comme étant des inducteurs des enzymes intervenant dans le métabolisme des médicaments, en particulier les enzymes du cytochrome P450, telles que les anticonvulsivants (p. ex. phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (p. ex. rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz). Le ritonavir, le télaprévir et le nelfinavir, bien que connus comme étant des inhibiteurs puissants, sont également des inducteurs et ils peuvent diminuer l’exposition aux œstrogènes et progestatifs. Des médicaments à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs. Cliniquement, une augmentation du métabolisme des œstrogènes peut conduire à une diminution de l’efficacité en termes de protection contre la perte osseuse. Par conséquent, l’utilisation concomitante à long terme d’inducteurs des enzymes hépatiques avec ce médicament n’est pas recommandée. Effets possibles des composants de Ryeqo sur les autres médicaments Rélugolix Le rélugolix est un inducteur faible du CYP3A4. Après utilisation concomitante avec des doses de rélugolix de 40 mg par jour, l’ASC et la Cmax du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, avaient diminué respectivement de 18 % et de 26 %. Cependant, d’après l’étude clinique menée avec le midazolam, le rélugolix ne devrait pas avoir d’effets cliniquement significatifs sur les autres substrats du CYP3A4. Le rélugolix est un inhibiteur de la BCRP (breast cancer resistance protein) in vitro ; par conséquent, une étude d’interaction a été menée avec la rosuvastatine, un substrat de la BCRP et du polypeptide de transport d’anions organiques 1B1 (OATP1B1). Après utilisation concomitante avec des doses de rélugolix de 40 mg par jour, l’ASC et la Cmax de la rosuvastatine avaient diminué respectivement de 13 % et de 23 %. Ces effets ne sont pas considérés comme cliniquement significatifs ; par conséquent, aucun ajustement de la dose de rosuvastatine administrée de façon concomitante n’est recommandé. Les effets cliniques de ce médicament sur les autres substrats de la BCRP n’ont pas été évalués et la pertinence des autres substrats de la BCRP n’est pas connue. Il est possible que le rélugolix entraîne la saturation de la P-gp intestinale à la dose de 40 mg, car le rélugolix présente des pharmacocinétiques plus que proportionnelles à la dose sur la plage de doses comprise entre 10 et 120 mg, ce qui pourrait se traduire par une augmentation de l’absorption des médicaments associés qui sont des substrats de la P-gp sensibles. Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du dabigatran étexilate (un substrat de la P-gp) n’a été observée en cas d’utilisation concomitante avec le rélugolix ; celui-ci ne devrait pas avoir d’effets cliniquement significatifs sur les autres substrats de la P-gp. Estradiol et acétate de noréthistérone Les médicaments œstroprogestatifs peuvent avoir un impact sur le métabolisme de certaines autres substances actives. Ainsi, les concentrations plasmatiques peuvent soit augmenter (p. ex. ciclosporine) soit diminuer (p. ex. lamotrigine) avec l’utilisation de Ryeqo. Un ajustement de la dose de ces médicaments peut s’avérer nécessaire.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Ryeqo inhibe l’ovulation chez les femmes prenant la dose préconisée et permet une contraception adéquate. Il est recommandé d’utiliser une méthode de contraception non hormonale pendant un mois après l’instauration du traitement et pendant sept jours suite à un oubli d’au moins deux comprimés consécutifs. L’utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

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Les femmes en âge de procréer doivent être informées du fait que l’ovulation reprendra rapidement après l’arrêt du traitement par Ryeqo. Avant d’arrêter le traitement, il convient donc de discuter avec la patiente des méthodes de contraception appropriées et une autre contraception doit être débutée immédiatement après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Grossesse Il existe des données limitées sur l’utilisation du rélugolix chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont montré que l’exposition au rélugolix en début de grossesse peut accroître le risque de fausse couche (voir rubrique 5.3). Sur la base des effets pharmacologiques, on ne peut exclure un effet délétère sur la grossesse. Ryeqo est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d’une grossesse. Il semble que le risque d’effets délétères ne soit pas augmenté ou soit faible chez les enfants nés de mères ayant pris par inadvertance des œstroprogestatifs comme contraceptif oral en début de grossesse. Le risque accru de TEV pendant la période du post-partum doit être pris en considération lors de la reprise du traitement par Ryeqo (voir rubrique 4.4). Allaitement Les données non-cliniques ont mis en évidence l’excrétion du rélugolix dans le lait de rates allaitantes (voir rubrique 5.3). Il n’existe pas de données disponibles concernant l’excrétion du rélugolix ou de ses métabolites dans le lait maternel chez la femme, ni sur leurs effets chez les nourrissons allaités. Des quantités détectables d’œstrogènes et de progestatifs ont été identifiées dans le lait maternel de femmes recevant un traitement par œstroprogestatif. Un risque pour les nouveau-nés ou les nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement est contre-indiqué pendant l’utilisation de Ryeqo (voir rubrique 4.3) et pendant deux semaines après l’arrêt du traitement. Fertilité Ryeqo inhibe l’ovulation et entraîne souvent une aménorrhée. L’ovulation et les menstruations réapparaîtront rapidement après l’arrêt du traitement (voir rubrique 5.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ce médicament a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que des étourdissements peuvent survenir occasionnellement.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents chez les patientes traitées pour des fibromes utérins ou une endométriose étaient les céphalées (13,2 %), les bouffées de chaleur (10,3 %) et les saignements utérins (5,8 %). Les effets indésirables répertoriés dans le Tableau 4 sont classés en fonction de leur fréquence et de la classe de systèmes d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquences, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. Les fréquences sont définies selon les conventions suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

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Tableau récapitulatif des effets indésirables Tableau 4. Effets indésirables chez les patientes présentant des fibromes utérins ou une endométriose

Peu fréquent Kyste mammaire Expulsion des fibromes utérins * Inclut une diminution de la libido, une perte de libido et un trouble de la libido. ** Inclut les ménorragies (saignements menstruels abondants), les métrorragies (saignements intermenstruels), les hémorragies vaginales, les hémorragies utérines, la polyménorrhée et la menstruation irrégulière. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des doses uniques de rélugolix allant jusqu’à 360 mg (neuf fois la dose de 40 mg recommandée en clinique) ont été administrées à des hommes et des femmes en bonne santé et ont été généralement bien tolérées. Des surdosages allant jusqu’à deux fois la dose recommandée ont été rapportés au cours du développement clinique du rélugolix en association avec l’estradiol et l’acétate de noréthistérone, sans notification d’événements indésirables. Des soins de soutien sont recommandés en cas de surdosage. Les quantités de rélugolix, d’estradiol ou de noréthistérone éliminées par hémodialyse ne sont pas connues.

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Aucun effet délétère grave n’a été rapporté après l’ingestion aiguë par de jeunes enfants de fortes doses de médicaments à base d’œstrogènes. Un surdosage d’estradiol et d’acétate de noréthistérone peut provoquer des nausées et des vomissements et une hémorragie de privation peut survenir chez les femmes.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Hormones hypophysaires et hypothalamiques et analogues, antagonistes de la GnRH, Code ATC : H01CC54 Mécanisme d’action Le rélugolix est un antagoniste non peptidique des récepteurs de la GnRH qui se lie aux récepteurs de la GnRH dans l’antéhypophyse et les inhibe. Chez l’homme, l’inhibition du récepteur de la GnRH entraîne une diminution dose-dépendante de la libération de l’hormone lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) par l’antéhypophyse. Il en résulte une diminution des concentrations circulantes de LH et de FSH. La diminution des concentrations de FSH empêche la croissance et le développement des follicules ovariens, ce qui conduit à une diminution de la sécrétion d’œstrogènes. La suppression du pic de LH inhibe l’ovulation et le développement du corps jaune, ce qui empêche la sécrétion de progestérone. Par conséquent, ce médicament confère une contraception adéquate lorsqu’il est pris pendant au moins un mois (voir rubrique 4.2). L’estradiol est identique à l’hormone endogène et est un agoniste puissant des sous-types de récepteurs nucléaires aux œstrogènes (ER). L’administration d’estradiol exogène permet d’atténuer les symptômes associés à un état hypoœstrogénique, tels que les symptômes vasomoteurs et la diminution de la densité minérale osseuse. L’acétate de noréthistérone est un progestatif de synthèse. Dans la mesure où les œstrogènes favorisent la croissance de l’endomètre, leur administration non compensée augmente le risque d’hyperplasie et de cancer de l’endomètre. L’ajout d’un progestatif réduit le risque d’hyperplasie de l’endomètre induit par les œstrogènes chez les femmes non hystérectomisées. Effets pharmacodynamiques Effets sur les hormones hypophysaires et ovariennes Après l’administration de rélugolix, une diminution rapide, dose-dépendante des concentrations circulantes de LH, de FSH et d’estradiol est observée. Une diminution quasi-maximale des concentrations d’estradiol, à des niveaux proches de ceux observés en post-ménopause, est observée avec la dose de 40 mg. Dans l’ensemble des études cliniques, les concentrations moyennes d’estradiol étaient systématiquement au moins 10 pg/mL plus élevées avec Ryeqo, comparativement au rélugolix seul. Lors des études cliniques de phase III, les concentrations médianes d’estradiol après 24 semaines de prise de Ryeqo étaient d’environ 33 pg/mL chez les patientes présentant des fibromes utérins et d’environ 38 pg/ml chez les patientes présentant une endométriose, ce qui correspond aux concentrations d’estradiol associées au début de la phase folliculaire du cycle menstruel. La progestérone a été maintenue à < 3,0 ng/mL avec Ryeqo dans les deux populations de patientes. Effets sur l’ovulation Lors d’une étude à une seule cohorte, menée chez des femmes non ménopausées en bonne santé, l’administration de Ryeqo en une prise par jour pendant 84 jours a fortement inhibé la croissance folliculaire tout au long de la période de traitement de 84 jours (taille moyenne du follicule dominant d’environ 6 mm) et a entraîné une inhibition de l’ovulation, évaluée à l’aide du score Hoogland et Skouby, chez 100 % des femmes. Après l’arrêt du traitement, la reprise de l’ovulation chez toutes les femmes pour lesquelles une évaluation était disponible (66 sur 67) est survenue dans les 43 jours (moyenne : 23,5 jours).

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Fibromes utérins Efficacité et sécurité sur une période de 24 semaines L’efficacité et la sécurité de Ryeqo en une prise par jour chez les patientes présentant des fibromes utérins ont été évaluées lors de deux études internationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, d’une durée de 24 semaines, menées chez des patientes âgées de 18 à 50 ans présentant des saignements menstruels abondants associés à des fibromes utérins (études L1 et L2). Les fibromes utérins devaient avoir été confirmés par échographie et le volume des pertes sanguines menstruelles devait être ≥ 80 mL, évalué par la méthode de l’hématine alcaline. Les deux études comportaient trois groupes de traitement : les femmes étaient randomisées de façon à recevoir du rélugolix 40 mg + de l’estradiol 1 mg et de l’acétate de noréthistérone 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) pendant 24 semaines ou un placebo pendant 24 semaines ou du rélugolix 40 mg pendant 12 semaines suivi du rélugolix 40 mg associé à E2/NETA pendant 12 semaines. L’âge médian des femmes était de 42 ans et l’indice de masse corporelle moyen de 31,7 kg/m2. Environ 49,4 % des femmes étaient d’origine africaine, 44,7 % caucasiennes et 5,9 % appartenaient à un autre groupe ethnique. Réduction des saignements menstruels abondants Dans les deux études, le pourcentage de femmes répondeuses au traitement, définies par un volume de pertes sanguines menstruelles < 80 mL et une réduction d’au moins 50 % du volume des pertes sanguines menstruelles par rapport à l’inclusion, était plus élevé chez les femmes recevant le traitement actif que chez celles recevant le placebo, et la différence était statistiquement significative (Tableau 5). Les réductions du volume des pertes sanguines menstruelles ont été observées dès la première évaluation (semaine 4). Les résultats des autres critères secondaires associés aux saignements sont présentés dans le Tableau 5. Tous les critères secondaires principaux étaient contrôlés par un risque alpha. Tableau 5. Résultats obtenus sur les critères principaux et sur une partie des critères secondaires d’efficacité dans les études L1 et L2 (fibromes utérins)

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a Une femme répondeuse au traitement est définie comme une femme ayant obtenu un volume de pertes sanguines menstruelles < 80 mL avec une réduction d’au moins 50 % du volume des pertes sanguines menstruelles par rapport à l’inclusion sur les 35 derniers jours de traitement. b La valeur p < 0,0001 correspond à la comparaison du traitement actif versus placebo stratifiée en fonction du volume de pertes sanguines menstruelles à l’inclusion (< 225 mL, ≥ 225 mL) et de la région géographique (Amérique du Nord, reste du monde). c L’aménorrhée est définie comme une aménorrhée, de petits saignements (« spotting ») ou des saignements négligeables (pertes sanguines menstruelles < 5 mL) rapportés dans le carnet d’observance électronique lors de deux visites consécutives. d Chez les patientes présentant un taux d’hémoglobine ≤ 6,52 mmol/L (10,5 g/dL) à l’inclusion. e Chez les patientes présentant une douleur modérée ou sévère à l’inclusion. Abréviations : UFS-QoL : Uterine Fibroid Symptoms and Quality of Life (questionnaire sur la qualité de vie liée aux symptômes des fibromes utérins). Endométriose Efficacité et sécurité sur une période de 24 semaines L’efficacité et la sécurité de Ryeqo en une prise par jour chez les patientes présentant une endométriose ont été évaluées lors de deux études internationales, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo, d’une durée de 24 semaines, menées chez des patientes âgées de 18 à 50 ans présentant douleurs modérées à sévères associées à l’endométriose (études S1 et S2). L’endométriose devait avoir été confirmée par visualisation directe au cours d’une intervention chirurgicale et/ou par l’histologie et les patientes devaient présenter des douleurs modérées à sévères évaluées sur une échelle numérique (EN) à 11 points. Les deux études comportaient trois groupes de traitement : les femmes étaient randomisées de façon à recevoir du rélugolix 40 mg + de l’estradiol 1 mg et de l’acétate de noréthistérone 0,5 mg (E2/NETA) (Ryeqo) pendant 24 semaines ou un placebo pendant 24 semaines ou du rélugolix 40 mg pendant 12 semaines suivi du rélugolix 40 mg associé à E2/NETA pendant 12 semaines. Les patientes étaient éligibles à l'inclusion si elles souffraient de douleurs modérées à sévères avant la période de sélection jusqu'à la fin de la période de pré-inclusion (c'est-à-dire au moins deux cycles). Un pourcentage élevé (83,2 %) de la population des études S1 et S2 rapportait avoir fait l’objet d’interventions chirurgicales/de procédures antérieures pour le traitement de l’endométriose. Un faible pourcentage (8 %) de la population étudiée n'a pas signalé de traitement chirurgical ou médical antérieur à l'inclusion dans les études. À l’inclusion, la plupart des patientes (92,6 %) utilisaient des antalgiques pour des douleurs pelviennes, parmi lesquelles 29,1 % des patientes de l’étude S1 et 48,4 % des patientes de l’étude S2 qui utilisaient des opiacés. Les autres traitements pharmacologiques de l’endométriose les plus fréquemment rapportés étaient le diénogest (19,4 %), les contraceptifs œstroprogestatifs oraux (15,2 %) et les agonistes de la GnRH (7,6 %). L’âge médian des femmes était de 34 ans et l’indice de masse corporelle moyen de 26 kg/m2. Environ 91 % des femmes étaient caucasiennes, 6 % d’origine africaine et 3 % appartenaient à un autre groupe ethnique. Réduction des dysménorrhées et des douleurs pelviennes non menstruelles Les études S1 et S2 avaient deux co-critères principaux, consistant en 2 analyses du pourcentage de répondeuses au traitement. Dans les deux études, un pourcentage significativement plus élevé de répondeuses a été observé, défini comme : -une réduction des dysménorrhées d’au moins 2,8 points par rapport à l’inclusion sur les 35 derniers jours de traitement, sans augmentation de l’utilisation d’antalgiques (ibuprofène ou opiacé) ; - une réduction du score de douleurs pelviennes non menstruelles d’au moins 2,1 points par rapport à l’inclusion sur les 35 derniers jours de traitement, sans augmentation de l’utilisation d’antalgiques (ibuprofène ou opiacé) (Tableau 6).

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Tableau 6. Résultats obtenus sur les co-critères principaux d’efficacité dans les études S1 et S2 (endométriose)

a Les femmes répondeuses au traitement étaient les patientes dont le score des dysménorrhées à l’EN avait diminué de ≥ 2,8 points entre l’inclusion et la semaine 24/FdT et qui n’avaient pas augmenté l’utilisation des antalgiques spécifiés dans l’étude pour les douleurs pelviennes à la semaine 24/FdT par rapport à l’inclusion. b Les femmes répondeuses au traitement étaient les patientes dont le score des DPNM à l’EN avait diminué de ≥ 2,1 points entre l’inclusion et la semaine 24/FdT et qui n’avaient pas augmenté l’utilisation des antalgiques spécifiés dans l’étude pour les douleurs pelviennes à la semaine 24/FdT par rapport à l’inclusion. c La valeur p < 0,0001 correspond à la comparaison de Ryeqo versus placebo ajustée en fonction du score de douleurs à l’inclusion, du délai depuis le diagnostic chirurgical initial d’endométriose et de la région géographique. Abréviations : DPNM = douleurs pelviennes non menstruelles ; EN = scores à l’échelle numérique (0 = pas de douleur, 10 = pire douleur imaginable) ; N = nombre de patientes. Les résultats des critères secondaires principaux d’efficacité sont présentés dans le Tableau 7. Tous les critères secondaires principaux étaient contrôlés par un risque alpha. Tableau 7. Résultats obtenus sur une partie des critères secondaires d’efficacité dans les études S1 et S2 (endométriose)

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a Les MMC étaient basées sur un modèle à effets mixtes avec le traitement, la valeur à l’inclusion, la visite, la région géographique (Amérique du Nord, reste du monde), le délai depuis le diagnostic chirurgical initial d’endométriose (< 5 ans, ≥ 5 ans) et l’interaction traitement par visite inclus comme effets mixtes ; la visite a également été incluse dans le modèle comme effet aléatoire pour chaque patiente et une matrice de covariance non structurée a été appliquée. b Variation entre l’inclusion et la semaine 24 //Fdt c à la semaine 24/ FdT Abréviations : DPNM = douleurs pelviennes non menstruelles ; EN = échelle numérique ; ES = erreur standard ; FdT = fin du traitement ; MMC = moyenne estimée par la méthode des moindres carrés ; N = nombre de patientes ; NETA = acétate de noréthistérone. Mesures de la densité minérale osseuse (DMO) sur une période de 104 semaines L’effet sur la DMO a été évalué par examen DXA aux semaines 12, 24, 36, 52 et 104. Au total, 477 femmes présentant des fibromes utérins ayant terminé les études pivotales de 24 semaines (études L1 et L2) ont été incluses dans une étude d’extension de 28 semaines, en ouvert, avec un seul bras de traitement (étude L3), au cours de laquelle toutes les femmes recevaient Ryeqo. Au total, 228 femmes ayant terminé l’étude d’extension ont été incluses dans une étude supplémentaire de 52 semaines (étude de retrait du traitement randomisée) au cours de laquelle elles ont été à nouveau randomisées pour recevoir soit Ryeqo soit un placebo. Au total, 802 femmes présentant une endométriose ayant terminé les études pivotales de 24 semaines (études S1 et S2) ont été incluses dans l’étude d’extension (étude S3), au cours de laquelle toutes les femmes recevaient Ryeqo. Les mesures de la DMO sur une période de 104 semaines chez les patientes présentant des fibromes utérins ou une endométriose sont résumées dans le Tableau 8. Tableau 8. Mesures de la densité minérale osseuse (DMO) sur une période de 104 semaines chez les patientes présentant des fibromes utérins ou une endométriose

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Placebo (N = 672) Semaine 104 N 221 229 Variation en % de la MMCa -0,40 -0,18 (IC à 95 %) (-0,82 ; 0,02) (-0,60 ; 0,23) Abréviations : IC = intervalle de confiance ; MMC = moyenne estimée par la méthode des moindres carrés ; N = nombre de patientes. a Variation en % par rapport à l’inclusion ;

b La majorité des patientes randomisées dans le groupe placebo dans l’étude de retrait du traitement randomisée ont reçu le traitement actif dans un délai d’environ 2 cycles en cas de reprise des saignements menstruels abondants. Dans le groupe Ryeqo, les variations en pourcentage de la MMC de la DMO au niveau du rachis lombaire entre l’inclusion et la semaine 52 et la semaine 104 étaient respectivement de -0,69 % et -0,40 %. Sur une période de 12 mois après l'arrêt de Ryeqo, chez les patientes atteintes d'endométriose qui répondaient aux critères de perte de DMO, des signes de récupération ou une tendance à la récupération ont été observés chez 100 % des femmes au niveau du rachis lombaire. Mesures de la DMO sur une période de 12 semaines chez des femmes présentant des fibromes utérins ou une endométriose recevant le rélugolix en monothérapie Chez les femmes traitées par le rélugolix en monothérapie pendant 12 semaines, dans les études L1 et L2, S1 et S2, la DMO au niveau du rachis lombaire a diminué de -1,86 % par rapport à l’inclusion. La différence à la semaine 12 de la variation en pourcentage de la DMO entre les femmes traitées par Ryeqo et celles traitées par le rélugolix en monothérapie était statistiquement significative, ce qui montre l’efficacité de l’utilisation du rélugolix en association avec E2/NETA (Ryeqo) pour limiter la perte osseuse. Pour remettre en contexte les effets de Ryeqo sur la variation en pourcentage de la DMO au cours d’un traitement de 52 semaines, une étude observationnelle chez des femmes présentant des fibromes utérins ou une endométriose non traitées, appariées en fonction de l’âge, a été menée afin de caractériser longitudinalement la DMO des femmes non ménopausées âgées de 18 à 50 ans (étude de l’histoire naturelle de la maladie). Sur la période d’observation de 52 semaines, il y a eu une variation minimale de la DMO avec un traitement par Ryeqo par rapport à celle observée dans une cohorte de femmes non ménopausées présentant des fibromes utérins ou une endométriose, appariées en fonction de l’âge. Effets sur l’endomètre Dans les études cliniques, aucun cas d’hyperplasie de l’endomètre ou de carcinome de l’endomètre évalué par biopsie n’a été observé chez les femmes traitées par Ryeqo jusqu’à 52 semaines. Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Ryeqo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement des fibromes utérins ou de l’endométriose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) après administration orale d’un seul comprimé de Ryeqo chez des femmes ménopausées en bonne santé dans des conditions de jeûne sont résumés dans le Tableau 9.

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Tableau 9. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et de la noréthistérone après administration d’une dose unique chez des femmes ménopausées

Abréviations : ASC0-∞ = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps entre le temps zéro extrapolé et l’infini ; Cmax = concentration maximale observée ; E1 = estrone ; E2 = estradiol ; NET = noréthistérone ; Tmax = temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale observée ; T1/2 = demi-vie. Remarque : dans ce tableau, les paramètres pharmacocinétiques de l’estradiol et de l’estrone non conjuguée présentés sont ajustés par rapport à la valeur initiale. Les moyennes arithmétiques et les écarts-type sont indiqués sauf pour tmax, pour lequel sont indiqués la médiane et les intervalles (minimum, maximum). L’ASC0-∞ est indiquée en ng*h/mL pour le rélugolix et la noréthistérone et en pg*h/mL pour l’estradiol non conjugué et l’estrone non conjuguée. La Cmax est indiquée en ng/mL pour le rélugolix et la noréthistérone et en pg/mL pour l’estradiol non conjugué et l’estrone non conjuguée. Les paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol (E2), de l’estrone totale (E1) et de la noréthistérone (NET) à l’état d’équilibre, après administration de Ryeqo en une prise par jour pendant six semaines chez des femmes non ménopausées en bonne santé sont résumés dans le Tableau 10. Tableau 10. Paramètres pharmacocinétiques du rélugolix, de l’estradiol, de l’estrone totale et

de la noréthistérone après administration de doses répétées chez des femmes non ménopausées

Cmax (ng/mL ou pg/mL) 26 (21,4) 46,8 (17,3) 303 (137) 5,21 (1,53) Tmax (h) 3 (0,5 ; 6) 3 (0,50 ; 12,00) 4 (1 ; 8,08) 1 (1 ; 2) Demi-vie t1/2 efficace (h) env. 25 17,1 (4,03) 13,9 (4,14) 8,28 (1,87) Abréviations : ASC0-24 = aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps pendant un intervalle d’administration (24) ; Cmax = concentration maximale observée ; E1 = estrone ; E2 = estradiol ; NET = noréthistérone ; tmax = temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale observée. Remarque : les moyennes arithmétiques et les écarts-type sont indiqués sauf pour tmax, pour lequel sont indiqués la médiane et les intervalles (minimum, maximum). L’ASC0-24 est indiquée en ng*h/mL pour le rélugolix et la noréthistérone et en pg*h/mL pour l’estradiol non conjugué et l’estrone non conjuguée. La Cmax est indiquée en ng/mL pour le rélugolix et la noréthistérone et en pg/mL pour l’estradiol non conjugué et l’estrone non conjuguée. La demi-vie efficace du rélugolix est estimée à partir des ratios d’accumulation sur la base des valeurs d’ASC après administration de doses répétées de rélugolix de 40 mg. Absorption L’absorption du rélugolix après administration orale est principalement médiée par le transporteur d’efflux P-gp, dont le rélugolix est un substrat. Après administration orale, le rélugolix est rapidement absorbé, atteignant un premier pic en 0,25 heure après la prise suivi par un ou plusieurs pics d’absorption jusqu’à 12 heures après la prise. La biodisponibilité absolue du rélugolix est de 11,6 %.

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Après administration de Ryeqo avec un repas hypercalorique riche en graisses, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix avaient diminué respectivement de 38 % et de 55 % par rapport à l’état de jeûne. Après administration orale d’une dose unique de Ryeqo à l’état de jeûne, les concentrations de l’estradiol non conjugué ont augmenté lentement, les concentrations moyennes atteignant un pic 8 heures après la prise. Après administration de Ryeqo à la suite d’un repas hypercalorique riche en graisses, aucun effet cliniquement significatif des aliments sur l’exposition à l’estradiol ou aux métabolites des œstrogènes n’a été observé. Après administration orale, l’acétate de noréthistérone est métabolisé rapidement en noréthistérone (NET) dans l’intestin et le foie. Après administration orale d’une dose unique de Ryeqo à l’état de jeûne, les concentrations de la noréthistérone étaient quantifiables initialement 0,5 heure après la prise et ont augmenté rapidement ensuite, les concentrations moyennes atteignant un pic en une heure. Effets des aliments La prise au cours d’un repas a diminué l’ASC et la Cmax du rélugolix respectivement de 38 % et de 55 % par rapport aux conditions de jeûne ; cependant, la diminution de l’exposition au rélugolix est considérée comme non cliniquement significative. Aucun effet cliniquement significatif des aliments sur l’exposition à l’estradiol, aux métabolites des œstrogènes ou à la noréthistérone n’a été observé. Distribution Le taux de liaison du rélugolix aux protéines plasmatiques humaines est compris entre 68 % et 71 %, avec un ratio sang total/plasma moyen de 0,78. L’estradiol et la noréthistérone circulant dans le sang se lient dans les mêmes proportions à la SHBG (sex hormone-binding globulin ; entre 36 % et 37 %) et à l’albumine (61 %), tandis que seulement 1 à 2 % restent sous forme libre. La valeur du volume apparent de distribution (Vz) de 19 x 103 L dérivée de l’étude sur la biodisponibilité absolue après administration intraveineuse indique que le rélugolix est distribué abondamment dans les tissus. La distribution de l’estradiol exogène et de l’estradiol endogène est similaire. Les œstrogènes sont abondamment distribués dans le corps et sont généralement retrouvés à des concentrations plus élevées dans les organes cibles des hormones sexuelles. Biotransformation Les études in vitro ont montré que les principales enzymes du CYP impliquées dans le métabolisme oxydatif hépatique du rélugolix étaient le CYP3A4/5 (45 %) > le CYP2C8 (37 %) > le CYP2C19 (< 1 %), les métabolites oxydatifs produits étant le métabolite A et le métabolite B, respectivement par les enzymes CYP3A4/5 et CYP2C8. Le métabolisme de l’estradiol exogène est similaire à celui de l’estradiol endogène. L’estradiol est métabolisé principalement dans le foie et l’intestin, mais également dans les organes cibles, avec la formation de métabolites moins actifs ou inactifs, dont l’estrone, les catéchol-œstrogènes et plusieurs dérivés sulfocongugués et glucuroconjugués des œstrogènes. Les œstrogènes sont excrétés avec la bile, hydrolysés et réabsorbés (circulation entéro-hépatique), puis éliminés principalement dans les urines sous forme biologiquement inactive. Les enzymes du cytochrome P450, principalement le CYP1A2, le CYP1A2 (extra-hépatique), le CYP3A4, le CYP3A5, le CYP1B1 et le CYP2C9, sont impliquées dans l’oxydation de l’estrone et de l’estradiol. Les métabolites les plus importants de la noréthistérone sont les isomères de la 5-alpha-dihydro- noréthistérone et de la tétrahydro-noréthistérone, qui sont excrétés principalement dans les urines sous forme de sulfoconjugués ou de glucuroconjugués. Élimination Après absorption, environ 20 % du rélugolix sont éliminés dans les urines sous forme de substance active inchangée et 80 % sont éliminés par métabolisme via différentes voies métaboliques mineures et/ou par sécrétion biliaire de la substance active sous forme inchangée. Environ 38 % de la dose

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administrée sont excrétés sous forme de métabolites (autres que le métabolite C) dans les fèces et dans les urines. Le métabolite C, qui est formé par la flore intestinale, est le principal métabolite présent dans les fèces (51 %) et reflète également la substance active non absorbée. Les demi-vies d’élimination terminales (t1/2) moyennes du rélugolix, de l’estradiol et de la noréthistérone après administration d’une dose unique d’un comprimé de Ryeqo sont respectivement de 61,5 heures, 16,6 heures et 10,9 heures. L’état d’équilibre du rélugolix est atteint après 12 à 13 jours d’administration en une prise par jour. Le degré d’accumulation de rélugolix après administration en une prise par jour est de deux fois environ, ce qui reflète une demi-vie efficace d’environ 25 heures et justifie l’administration du rélugolix en une prise par jour. L’accumulation de l’estradiol et de la noréthistérone rapportée après administration en une prise par jour est comprise entre 33 % et 47 % ; toutefois, lors de leur administration concomitante avec le rélugolix, un inducteur faible du métabolisme intestinal (pré-systémique) médié par le CYP3A, l’accumulation de l’estradiol devrait être similaire ou légèrement plus faible. Linéarité/non-linéarité Le rélugolix est associé à des augmentations de l’exposition plus que proportionnelles à la dose, sur un niveau de doses comprises entre 1 et 80 mg, et ce de façon plus prononcée aux doses supérieures à 20 mg ; cela pourrait être lié à la saturation de la P-gp intestinale, avec pour effet une augmentation de la biodisponibilité orale. La pharmacocinétique du rélugolix en une prise de 40 mg par jour est indépendante du temps. Populations particulières Les paramètres pharmacocinétiques pour une dose unique n’étaient pas différents entre les volontaires en bonne santé japonaises et caucasiennes, ce qui indique l’absence de sensibilité ethnique sur la pharmacocinétique du rélugolix. L’analyse pharmacocinétique de population laisse supposer qu’il n’existe pas de différences cliniques significatives de l’exposition au rélugolix en fonction de l’âge, de l’appartenance ethnique, du poids ou de l’IMC. L’estradiol et l’acétate de noréthistérone étant tous deux des composants bien connus de médicaments hormonaux combinés, aucune étude n’a été réalisée dans des populations particulières. Insuffisance rénale Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix ont été augmentées respectivement de 1,5 fois et de 1,1 fois, par rapport aux valeurs observées dans le groupe témoin constitué de volontaires en bonne santé ayant une fonction rénale normale. Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes atteintes d’insuffisance rénale modérée, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix ont toutes deux été augmentées de 1,5 fois par rapport aux valeurs observées dans le groupe témoin constitué de volontaires en bonne santé ayant une fonction rénale normale. L’insuffisance rénale légère n’a pas été une covariable significative pour aucun des paramètres pharmacocinétiques du rélugolix dans un modèle de pharmacocinétique de population. Bien qu’il soit nécessaire d’observer des précautions pour traiter des patientes atteintes d’insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubrique 4.4), aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patientes atteintes d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique 4.2). L’effet d’une maladie rénale au stade terminal avec ou sans recours à l’hémodialyse sur la pharmacocinétique de l’estradiol, de la noréthistérone et du rélugolix, les composants de Ryeqo, n’a pas été évalué chez les femmes non ménopausées. Les quantités de rélugolix, d’estradiol ou de noréthistérone éliminées par hémodialyse ne sont pas connues. Insuffisance hépatique Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 4.2). Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes atteintes d’insuffisance hépatique légère, l’ASC0-∞ et la

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Cmax du rélugolix avaient diminué respectivement de 31 % et de 24 % par rapport aux valeurs observées dans le groupe témoin constitué de volontaires en bonne santé ayant une fonction hépatique normale. Après administration d’une dose unique de 40 mg de rélugolix à des patientes atteintes d’insuffisance hépatique modérée, l’ASC0-∞ et la Cmax du rélugolix avaient respectivement diminué de 5 % et augmenté de 1,2 fois par rapport aux valeurs observées dans le groupe témoin constitué de volontaires en bonne santé ayant une fonction hépatique normale.

5.3 Données de sécurité préclinique

Aucune étude non clinique n’a été réalisée avec le rélugolix en association avec l’estradiol et l’acétate de noréthistérone. Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Toxicité sur la reproduction et le développement Chez les lapines gestantes ayant reçu des doses orales de rélugolix pendant la période d’organogenèse, des avortements spontanés et une perte de toute la portée ont été observés à des niveaux d’exposition (ASC) comparables à ceux obtenus en clinique à la dose humaine recommandée de 40 mg/jour. Aucun effet sur le développement embryo-fœtal n’a été observé chez les rats ; cependant, le rélugolix n’interagit pas de façon significative avec les récepteurs de la GnRH dans cette espèce. Chez les animaux de laboratoire, une létalité embryonnaire a été observée avec l’estradiol ou le valérate d’estradiol, y compris à des doses relativement faibles ; des malformations de l’appareil génito-urinaire et une féminisation des fœtus mâles ont été observées. La noréthistérone, comme les autres progestatifs, a provoqué une virilisation des fœtus femelles chez les rats et les singes. Après administration de doses élevées de noréthistérone, des effets létaux ont été observés sur les embryons. Allaitement Chez les rates allaitantes ayant reçu une dose orale unique de 30 mg/kg de rélugolix radiomarqué au jour 14 post-partum, le rélugolix et/ou ses métabolites étaient présents dans le lait à des concentrations pouvant atteindre 10 fois la concentration plasmatique deux heures après l’administration, avec une diminution à des taux faibles dans les 48 heures suivant la prise. La majorité de la radioactivité retrouvée dans le lait provenait du rélugolix sous forme inchangée. Évaluation du risque environnemental Les études portant sur l’évaluation du risque environnemental ont montré que ce médicament peut entraîner un risque pour le milieu aquatique (voir rubrique 6.6).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté Mannitol (E 421) Glycolate d’amidon sodique Hydroxypropylcellulose (E 463) Stéarate de magnésium (E 572) Hypromellose type 2910 (E 464) Dioxyde de titane (E 171) Triacétine (E 1518) Oxyde de fer jaune (E 172)

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6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon Flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un agent déshydratant, fermés par un bouchon sécurité-enfant (child proof) en polypropylène, scellé par induction, contenant 28 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 28 ou 84 comprimés pelliculés. Plaquette Plaquette thermoformée en PVC/Al avec un agent déshydratant, emballée dans un sachet en feuille triplex PET/Al/PE contenant 14 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 28 ou 84 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Ce médicament peut entraîner un risque pour le milieu aquatique (voir rubrique 5.3). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hongrie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1565/001 EU/1/21/1565/002 EU/1/21/1565/003 EU/1/21/1565/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT

DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 16 juillet 2021 Date du dernier renouvellement :

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10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE

ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hongrie

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale .

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE

SUR LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE

ET EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg comprimés pelliculés rélugolix/estradiol/acétate de noréthistérone

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de rélugolix, 1 mg d’estradiol (sous forme hémihydratée) et 0,5 mg d’acétate de noréthistérone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés 3×28 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés 84 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler l’agent déshydratant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hongrie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1565/001 28 EU/1/21/1565/002 84 (3 boîtes de 28) EU/1/21/1565/003 28 EU/1/21/1565/004 84

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

ryeqo

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR SACHET

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg comprimés pelliculés rélugolix/estradiol/acétate de noréthistérone

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg de rélugolix, 1 mg d’estradiol (sous forme hémihydratée) et 0,5 mg d’acétate de noréthistérone.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimés pelliculés 14 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Ne pas avaler l’agent déshydratant.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hongrie

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/21/1565/003 28 EU/1/21/1565/004 84

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg comprimés pelliculés rélugolix/estradiol/acétate de noréthistérone

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Gedeon Richter Plc.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT<, CODES DON ET PRODUIT>

Lot

5. AUTRE

Lu→Ma→Me→Je→Ve→Sa→Di→…→Di

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg comprimés pelliculés rélugolix/estradiol/acétate de noréthistérone

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

28 comprimés

6. AUTRE

Contient également du lactose monohydraté. Voir la notice pour plus d’informations. Ne pas avaler l’agent déshydratant. Gedeon Richter Plc.

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B. NOTICE

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Ryeqo 40 mg/1 mg/0,5 mg comprimés pelliculés

rélugolix/estradiol/acétate de noréthistérone Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. − Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. − Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. − Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. − Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ?: 1. Qu’est-ce que Ryeqo et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ryeqo 3. Comment prendre Ryeqo 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Ryeqo 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Ryeqo et dans quels cas est-il utilisé

Ryeqo contient les substances actives rélugolix, estradiol et acétate de noréthistérone. Il est utilisé pour traiter - les symptômes modérés à sévères des fibromes utérins (communément appelés myomes) qui sont des tumeurs non cancéreuses de l’utérus ; - les symptômes associés à l’endométriose chez les femmes avec un antécédent de traitement médical ou chirurgical de leur endométriose (l’endométriose est un trouble souvent douloureux dans lequel un tissu similaire à celui qui tapisse normalement l’intérieur de votre utérus – l’endomètre – se développe à l’extérieur de votre utérus). Ryeqo est utilisé chez les femmes adultes (âgées de plus de 18 ans) avant la ménopause. Chez certaines femmes, les fibromes utérins peuvent provoquer des saignements menstruels (« règles ») abondants et une douleur pelvienne (douleur sous le nombril). Ryeqo est utilisé dans le traitement des fibromes pour arrêter ou réduire les saignements et soulager la douleur et la gêne pelvienne associées aux fibromes utérins. Les femmes présentant une endométriose peuvent souffrir de douleurs pelviennes ou abdominales basses, de douleurs au moment des règles et de douleurs pendant les rapports sexuels. Ryeqo est utilisé dans le traitement de l’endométriose pour diminuer les symptômes dus au tissu de la muqueuse de l’utérus qui s’est déplacé. Ce médicament contient du rélugolix qui bloque certains récepteurs du cerveau, ce qui réduit la production d’hormones, lesquelles stimulent la production d’estradiol et de progestérone par les ovaires. Le blocage de ces récepteurs entraîne une diminution des taux d’œstrogènes et de progestérone circulant dans l’organisme. Ce médicament contient également deux types d’hormones féminines, l’estradiol qui appartient à un groupe de médicaments appelés œstrogènes et la noréthistérone, qui appartient à un groupe de médicaments appelés progestatifs. L’inclusion de ces hormones dans Ryeqo permet de maintenir un état hormonal similaire à celui du début de votre cycle menstruel et ainsi de soulager vos symptômes tout en aidant à protéger la santé de vos os.

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2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ryeqo

Ne prenez jamais Ryeqo Ne prenez jamais Ryeqo si vous êtes dans l’une des situations mentionnées ci-après. Si vous êtes dans l’une des situations mentionnées ci-après, vous devez en informer votre médecin : − vous êtes allergique au rélugolix, à l’estradiol, à l’acétate de noréthistérone ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 ; − vous avez ou avez eu par le passé un caillot de sang dans un vaisseau sanguin des jambes (thrombose veineuse profonde), des poumons (embolie pulmonaire), du cœur (crise cardiaque), du cerveau (accident vasculaire cérébral) ou dans toute autre partie du corps ; − vous avez ou avez eu par le passé une maladie provoquée par des caillots de sang dans les artères, telle qu’une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou une angine de poitrine ; − vous avez un trouble de la coagulation sanguine (tel qu’un déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine III ou facteur V Leiden) ; − vous souffrez d’ostéoporose ; − vous souffrez de maux de tête accompagnés de symptômes neurologiques focaux, tels que paralysie ou perte du contrôle des muscles, ou de migraines avec troubles de la vision ; − vous avez un type de cancer qui pourrait être aggravé par l’exposition à des hormones sexuelles féminines, tel qu’un cancer du sein ou des organes génitaux ; − vous avez ou avez eu par le passé des tumeurs du foie ; − vous avez ou avez eu par le passé une maladie du foie et vos tests de la fonction hépatique ne sont pas redevenus normaux ; − vous êtes enceinte ou vous pensez que vous pourriez être enceinte ou vous allaitez ; − vous présentez des saignements génitaux d’origine inconnue ; − vous prenez une contraception hormonale (la pilule, par exemple) et n’avez pas l’intention de l’arrêter. Si l’une des situations ci-dessus se produit pour la première fois pendant votre traitement par Ryeqo, arrêtez aussitôt de prendre le médicament et consultez immédiatement votre médecin. En cas de doute, parlez-en à votre médecin avant de prendre Ryeqo. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Ryeqo. Vous devez savoir que la plupart des femmes présentent des règles peu abondantes ou n’ont plus leurs règles pendant le traitement et pendant quelques semaines après l’arrêt du traitement. Votre médecin discutera de vos antécédents médicaux personnels et familiaux avec vous. Votre médecin devra également contrôler votre tension artérielle et vérifier que vous n’êtes pas enceinte. Un examen clinique et des contrôles supplémentaires, tels qu’un examen des seins et un examen d’imagerie visant à mesurer la santé de vos os, seront peut-être nécessaires en fonction de vos besoins médicaux spécifiques et/ou de vos préoccupations. Arrêtez de prendre Ryeqo et consultez un médecin en urgence si vous constatez : − l’une des situations mentionnées dans la rubrique « Ne prenez jamais Ryeqo » ; − des signes de maladie du foie : − coloration jaune de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), − nausées ou vomissements, fièvre, fatigue intense, − urines foncées, démangeaisons ou douleurs en haut du ventre ; − une augmentation importante de votre tension artérielle (les symptômes peuvent être : maux de tête, fatigue, étourdissements) ; − une migraine pour la première fois ou si vous présentez des maux de têtes inhabituellement importants survenant plus souvent qu’auparavant ;

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− des signes possibles d’un caillot de sang, pouvant signifier qu’un caillot est présent dans une jambe (thrombose veineuse profonde) ou dans un poumon (embolie pulmonaire), ou que vous présentez une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral. Pour une description des symptômes de ces maladies graves, voir « Risque de caillots de sang sous Ryeqo ». − que vous êtes enceinte. Informez votre médecin si vous êtes dans l’une des situations suivantes : − vous présentez un ou plusieurs facteurs de risque de survenue d’un caillot de sang indiqués ci-après ; − vous avez une tension artérielle élevée ; − vous souffrez d’ostéoporose ; − vous souffrez de migraines ; − vous pensez que vous pourriez être enceinte. Le traitement par Ryeqo entraîne généralement une diminution importante de vos règles, voire une disparition, rendant difficile la reconnaissance d’une grossesse ; − vous souffrez ou avez souffert de dépression ; − vous avez une maladie rénale. Risque de caillots de sang sous Ryeqo L’utilisation d’autres médicaments contenant un œstrogène et un progestatif augmente le risque de caillots de sang. Le risque de formation de caillots de sang avec Ryeqo n’a pas été établi. Ryeqo diminue les taux d’œstrogènes à des niveaux similaires à ceux observés au début d’un cycle menstruel normal. Facteurs pouvant augmenter le risque de formation d’un caillot de sang dans une veine et/ou une artère : − à mesure que vous avancez dans l’âge (en particulier à partir de 35 ans) ; − si vous êtes en surpoids (indice de masse corporelle > 30 kg/m2) ; − si vous avez subi une chirurgie lourde ou avez été immobilisée pendant une période prolongée (jambe plâtrée, par exemple) ; − si vous avez accouché récemment ; − si un membre de votre famille proche a eu un caillot de sang dans une jambe, un poumon ou un autre organe ou a eu une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral à un jeune âge (avant 50 ans, par exemple) ; − si vous fumez ; − si vous avez des problèmes cardiaques (maladie au niveau d’une des valves cardiaques, trouble du rythme cardiaque appelé fibrillation auriculaire) ; − si vous souffrez de diabète ; − si vous êtes atteinte de certaines pathologies, telles que le lupus érythémateux disséminé (LED – une maladie touchant vos défenses naturelles), la drépanocytose (une maladie génétique héréditaire qui touche les globules rouges), la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique (des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin), ou un cancer. Le risque de formation d’un caillot de sang augmente avec le nombre de facteurs de risque que vous présentez. Les symptômes de la présence d’un caillot de sang dépendent de la localisation de ce caillot. Symptômes d’un caillot de sang dans la jambe (thrombose veineuse profonde, TVP) Les symptômes de la présence d’un caillot de sang dans la jambe, dénommée thrombose veineuse profonde (TVP), peuvent inclure : − gonflement d’une jambe et/ou d’un pied ou le long d’une veine de la jambe ; − douleur ou sensibilité dans la jambe, aggravée par la position debout ou lors de la marche ; − chaleur dans la jambe affectée avec une rougeur ou un changement de couleur de la peau.

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Symptômes d’un caillot de sang dans les poumons (embolie pulmonaire, EP) Les symptômes de la présence d’un caillot de sang dans les poumons, dénommée embolie pulmonaire (EP), peuvent inclure : − apparition soudaine et inexpliquée d’un essoufflement ou d’une respiration rapide ; − toux soudaine, pouvant être associée à une douleur aiguë dans la poitrine ; − crachats de sang ; − sensations vertigineuses sévères ou étourdissements ; − battements de cœur rapides ou irréguliers. Symptômes d’une crise cardiaque Les symptômes d’une crise cardiaque, également connue sous le nom d’infarctus du myocarde, peuvent être temporaires et peuvent inclure : − douleur, gêne, pression, lourdeur dans la poitrine, sensation d’oppression ou d’encombrement dans la poitrine, le bras ou sous le sternum ; − sensation de gêne irradiant vers le dos, la mâchoire, la gorge, le bras, l’estomac ; − sensation d’encombrement, d’indigestion ou de suffocation ; − transpiration, nausées, vomissements ou sensations vertigineuses ; − faiblesse, anxiété ou essoufflement extrêmes ; − battements de cœur rapides ou irréguliers. Symptômes d’un accident vasculaire cérébral (AVC) Les symptômes d’un accident vasculaire cérébral peuvent inclure : − apparition soudaine d’une faiblesse ou d’un engourdissement au niveau du visage, d’un bras ou d’une jambe, en particulier d’un côté du corps ; − apparition soudaine de difficultés à marcher, de sensations vertigineuses, d’une perte d’équilibre ou de coordination ; − apparition soudaine d’une confusion, de difficultés à parler ou à comprendre ; − apparition soudaine de difficultés à voir d’un œil ou des deux yeux ; − maux de tête soudains, sévères ou prolongés, sans cause connue ; − perte de conscience ou évanouissement avec ou sans crise convulsive. Chirurgie Si vous devez subir une intervention chirurgicale, indiquez au chirurgien que vous prenez Ryeqo. Tumeurs du foie ou maladie du foie Dans de rares cas, des tumeurs du foie ou une maladie du foie ont été rapportées chez des femmes recevant des œstrogènes et des progestatifs. Si vous présentez des symptômes de jaunisse, consultez votre médecin. Insuffisance rénale Si vous constatez une diminution de l’émission d’urine ou une rétention d’eau provoquant un gonflement des jambes, des chevilles ou des pieds, consultez votre médecin. Modification du flux menstruel (règles) Le traitement par Ryeqo entraîne généralement une diminution importante voire un arrêt des menstruations (règles) au cours des 30 premiers jours de traitement. Cependant, si vous continuez à présenter des saignements excessifs, parlez-en à votre médecin. Dépression Si vous présentez des changements d’humeur ou des symptômes de dépression, consultez votre médecin. Augmentation de la tension artérielle Dans de rares cas, le traitement par Ryeqo peut entraîner des augmentations légères de la tension artérielle. Si vous présentez des symptômes d’hypertension artérielle, consultez votre médecin.

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Descente et expulsion des fibromes utérins Les fibromes utérins peuvent se développer n’importe où au sein de la paroi musculaire de l’utérus, y compris au niveau de la sous-muqueuse, une fine couche de tissu à l’intérieur de l’utérus. Chez certaines femmes, les fibromes utérins peuvent faire saillie ou descendre dans le vagin via le col de l’utérus, ce qui peut considérablement aggraver les saignements utérins ou la douleur. Si vous présentez à nouveau des saignements utérins importants après une amélioration des symptômes sous Ryeqo, consultez votre médecin. Troubles de la vésicule biliaire Certaines femmes prenant des hormones de type œstrogènes et progestatifs, dont Ryeqo, ont signalé des troubles de la vésicule biliaire (calculs biliaires ou inflammation de la vésicule biliaire). Si vous ressentez une douleur intense inhabituelle sous la cage thoracique ou dans le haut du ventre, consultez votre médecin. Enfants et adolescents Ryeqo ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 18 ans, car l’efficacité et la sécurité de Ryeqo n’ont pas été établies dans cette tranche d’âge. Autres médicaments et Ryeqo Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Si vous prenez l’un des médicaments mentionnés dans la liste qui suit, parlez-en à votre médecin, car ces médicaments peuvent avoir un effet sur Ryeqo ou Ryeqo peut avoir un effet sur eux : − certains médicaments utilisés dans le traitement de l’épilepsie (p. ex. carbamazépine, topiramate, phénytoïne, phénobarbital, primidone, oxcarbazépine, felbamate) ; − certains médicaments utilisés dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine/du syndrome d’immunodéficience acquise (VIH/sida) (par ex. ritonavir, éfavirenz) ; − certains médicaments utilisés dans le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) (par ex. bocéprévir, sofosbuvir, velpatasvir, voxilaprévir, télaprévir, glécaprévir) ; − certains médicaments utilisés dans le traitement des infections fongiques (par ex. kétoconazole, itraconazole, fluconazole, griséofulvine) ; − certains médicaments utilisés dans le traitement des infections bactériennes (par ex. rifampicine, rifabutine, clarithromycine, érythromycine, gentamicine, tétracycline, griséofulvine) ; − certains médicaments utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (par ex. bosentan) ; − certains médicaments utilisés dans le traitement de l’hypertension artérielle (par ex. diltiazem, carvédilol, vérapamil) ; − certains médicaments utilisés dans le traitement des battements de cœur irréguliers (par ex. amiodarone, dronédarone, propafénone, quinidine, vérapamil) ; − certains médicaments utilisés dans le traitement de l’angine de poitrine (par ex. ranolazine, carvédilol, vérapamil) ; − certains médicaments utilisés dans la prévention du rejet de greffe après une transplantation (par ex. ciclosporine) ; − certains médicaments à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Grossesse et allaitement Ne prenez pas Ryeqo si vous êtes enceinte ou si vous allaitez. Si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. En cas de survenue d’une grossesse, arrêtez de prendre Ryeqo et contactez votre médecin.

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Ryeqo empêche l’ovulation ; par conséquent, il est peu probable qu’une grossesse survienne pendant votre traitement par Ryeqo si vous l’utilisez en suivant les recommandations. L’ovulation et les règles reprendront rapidement après l’arrêt du traitement par Ryeqo et une autre contraception doit être débutée immédiatement après l’arrêt du traitement par Ryeqo. Selon le moment de votre cycle auquel vous commencez à prendre Ryeqo, l’inhibition complète de l’ovulation par Ryeqo peut demander un peu de temps ; par conséquent, une méthode de contraception non hormonale (préservatifs par exemple) doit être utilisée pendant le premier mois de traitement par Ryeqo. En cas d’oubli d’au moins deux comprimés d’affilée, une contraception non hormonale (préservatifs par exemple) doit être utilisée pendant les sept jours de traitement suivants. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ryeqo a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de tenir compte du fait que des étourdissements peuvent survenir occasionnellement. . Analyses biologiques Si vous devez faire une analyse de sang ou d’urine, indiquez à votre médecin ou au personnel du laboratoire que vous prenez Ryeqo, car ce médicament peut avoir un effet sur les résultats de certaines analyses. Ryeqo contient du lactose et du sodium Si votre médecin vous a informée d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Ryeqo

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. La dose recommandée est d’un comprimé par jour. Le comprimé doit être pris par voie orale tous les jours, à peu près à la même heure, avec un peu de liquide, au cours ou en dehors des repas. Il est recommandé de commencer le traitement par Ryeqo dans les cinq premiers jours suivant le début des règles. Si vous commencez à un autre moment de votre cycle menstruel, il est possible que vous ayez des saignements irréguliers ou abondants en début de traitement. Si vous avez pris plus de Ryeqo que vous n’auriez dû Aucun cas d’effet néfaste grave n’a été rapporté après la prise de plusieurs doses de ce médicament en une fois. Des doses élevées d’œstrogène peuvent provoquer des nausées et des vomissements ainsi que des saignements vaginaux. Si vous avez pris trop de comprimés de Ryeqo, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien. Si vous oubliez de prendre Ryeqo Si vous oubliez un comprimé, prenez-le dès que vous vous en apercevez, puis reprenez votre traitement le lendemain à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser le comprimé que vous avez oublié de prendre.

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Si vous oubliez au moins deux comprimés d’affilée, consultez votre médecin et utilisez une contraception non hormonale (préservatifs par exemple) pendant les sept jours de traitement suivants. Si vous arrêtez de prendre Ryeqo Si vous souhaitez arrêter votre traitement par Ryeqo, parlez-en d’abord avec votre médecin. Votre médecin vous expliquera les effets résultant de l’arrêt du traitement et discutera avec vous des alternatives. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Consultez un médecin en urgence si vous développez l’un des signes et symptômes suivants d’un angiœdème (réaction allergique) : − gonflement rapide sous la peau, notamment au niveau du visage, de la gorge, des bras ou des jambes, pouvant être d’issue fatale si le gonflement de la gorge bloque les voies respiratoires. Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Ryeqo et sont listés en fonction de la fréquence à laquelle ils sont survenus. Effets indésirables très fréquents (peuvent toucher plus d’1 patiente sur 10) : − maux de tête ; − bouffées de chaleur. Effets indésirables fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 patiente sur 10) : − irritabilité ; − diminution de la libido ; − sensations vertigineuses ; − nausées ; − perte de cheveux ; − augmentation de la transpiration ; − sueurs nocturnes ; − douleurs articulaires ; − saignements utérins (de l’utérus) excessifs, irréguliers ou prolongés ; − sécheresse de la zone génitale. Effets indésirables peu fréquents (peuvent toucher jusqu’à 1 patiente sur 100) : − indigestion ; − urticaire ; − angiœdème (gonflement rapide sous la peau, notamment au niveau du visage, de la gorge, des bras ou des jambes) ; − boule dans le tissu mammaire (kyste au sein) ; − expulsion du fibrome utérin (le fibrome sort complètement ou partiellement à travers le vagin ; accompagné généralement de saignements vaginaux plus abondants). Effets indésirables rares (peuvent toucher jusqu’à 1 patiente sur 1 000) : − pression artérielle élevée. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration

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décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Ryeqo

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Ryeqo − Les substances actives sont le rélugolix, l’estradiol et l’acétate de noréthistérone. Un comprimé pelliculé contient 40 mg de rélugolix, 1 mg d’estradiol et 0,5 mg d’acétate de noréthistérone. − Les autres composants sont le lactose monohydraté, le mannitol (E 421), le glycolate d’amidon sodique, l’hydroxypropylcellulose (E 463), le stéarate de magnésium (E 572), l’hypromellose type 2910 (E 464), le dioxyde de titane (E 171), la triacétine (E 1518) et l’oxyde de fer jaune (E 172). Voir rubrique 2 « Ryeqo contient du lactose et du sodium ». Comment se présente Ryeqo et contenu de l’emballage extérieur Ryeqo se présente sous la forme d’un comprimé pelliculé rond de 8 mm, jaune clair à jaune, portant le code « 415 » gravé sur une face et sans inscription sur l’autre face. Ryeqo est disponible en flacons en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un agent déshydratant, fermés par un bouchon sécurité-enfant (child proof) en polypropylène, scellé par induction, ou en plaquette thermoformée en PVC/Al avec un agent déshydratant, emballée dans un sachet en feuille triplex PET/Al/PE. Chaque emballage contient un ou trois flacons avec 28 comprimés chacun; ou deux ou six plaquettes avec 14 comprimés chacune. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hongrie La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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