IDACIO 40 mg, solution injectable en stylo prérempli

1

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Idacio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie. Idacio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Idacio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie Une seringue unidose préremplie de 0,8 ml contient 40 mg d'adalimumab. Idacio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli Un stylo prérempli unidose de 0,8 ml contient 40 mg d'adalimumab. L'adalimumab est un anticorps monoclonal humain recombinant produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable (pour injection) Solution limpide, incolore.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Polyarthrite rhumatoïde Idacio en association au méthotrexate est indiqué pour : - le traitement de la polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active de l'adulte lorsque la réponse aux traitements de fond, y compris le méthotrexate, est inadéquate. - le traitement de la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive chez les adultes non précédemment traités par le méthotrexate. Idacio peut être donné en monothérapie en cas d'intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement avec le méthotrexate est inadaptée. Il a été montré que l'adalimumab ralentit la progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles lorsqu'il est administré en association au méthotrexate. Arthrite juvénile idiopathique Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire

2

Idacio en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire évolutive chez les patients à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante à un ou plusieurs traitements de fond. Idacio peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au méthotrexate ou lorsque la poursuite du traitement par le méthotrexate est inadaptée (pour l’efficacité en monothérapie, voir rubrique 5.1). L’adalimumab n’a pas été étudié chez les patients de moins de 2 ans. Arthrite liée à l’enthésite Idacio est indiqué pour le traitement de l’arthrite active liée à l’enthésite chez les patients à partir de 6 ans en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance au traitement conventionnel (voir rubrique 5.1). Spondyloarthrite axiale Spondylarthrite ankylosante (SA) Idacio est indiqué pour le traitement de la spondylarthrite ankylosante sévère et active chez l'adulte ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel. Spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA Idacio est indiqué dans le traitement de la spondyloarthrite axiale sévère sans signes radiographiques de SA, mais avec des signes objectifs d’inflammation à l’IRM et/ou un taux élevé de CRP chez les adultes ayant eu une réponse inadéquate ou une intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens. Rhumatisme psoriasique Idacio est indiqué pour le traitement du rhumatisme psoriasique actif et évolutif chez l’adulte lorsque la réponse à un traitement de fond antérieur a été inadéquate. Il a été montré que l’adalimumab ralentit la progression des dommages structuraux articulaires périphériques tels que mesurés par radiographie, chez les patients ayant des formes polyarticulaires symétriques de la maladie (voir rubrique 5.1) et améliore les capacités fonctionnelles. Psoriasis Idacio est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques, modéré à sévère, chez les patients adultes qui nécessitent un traitement systémique. Psoriasis en plaques de l’enfant et l’adolescent Idacio est indiqué dans le traitement du psoriasis en plaques chronique sévère chez les enfants à partir de 4 ans et les adolescents en cas de réponse insuffisante à un traitement topique et aux photothérapies ou lorsque ces traitements sont inappropriés. Hidrosadénite suppurée (HS) Idacio est indiqué dans le traitement de l'hidrosadénite suppurée (maladie de Verneuil) active, modérée à sévère, chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans en cas de réponse insuffisante au traitement systémique conventionnel de l'HS (voir rubriques 5.1 et 5.2). Maladie de Crohn Idacio est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les patients adultes qui n’ont pas répondu malgré un traitement approprié et bien conduit par un corticoïde et/ou un immunosuppresseur ; ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré. Maladie de Crohn chez l'enfant et l’adolescent

3

Idacio est indiqué dans le traitement de la maladie de Crohn active modérée à sévère, chez les enfants et les adolescents à partir de 6 ans, qui n'ont pas répondu à un traitement conventionnel comprenant un traitement nutritionnel de première intention et un corticoïde et/ou un immunomodulateur, ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués. Rectocolite hémorragique Idacio est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel, comprenant les corticoïdes et la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l'azathioprine (AZA), ou chez lesquels ce traitement est contre-indiqué ou mal toléré. Rectocolite hémorragique chez l’enfant et l’adolescent Idacio est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique active, modérée à sévère chez les enfants et les adolescents à partir de 6 ans ayant eu une réponse inadéquate au traitement conventionnel, comprenant les corticoïdes et/ou la 6-mercaptopurine (6-MP) ou l’azathioprine (AZA), ou chez lesquels ces traitements sont mal tolérés ou contre-indiqués. Uvéite Idacio est indiqué dans le traitement de l’uvéite non infectieuse, intermédiaire, postérieure et de la panuvéite chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante à la corticothérapie, chez les patients nécessitant une épargne cortisonique, ou chez lesquels la corticothérapie est inappropriée. Uvéite chez l’enfant et l’adolescent Idacio est indiqué dans le traitement de l’uvéite antérieure chronique non infectieuse chez les enfants et les adolescents à partir de 2 ans en cas de réponse insuffisante ou d’intolérance au traitement conventionnel ou pour lesquels un traitement conventionnel est inapproprié.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement par Idacio doit être instauré et supervisé par un médecin spécialiste qualifié en matière de diagnostic et de traitement des pathologies dans lesquelles Idacio est indiqué. Il est recommandé aux ophtalmologistes de consulter un spécialiste approprié avant d’instaurer un traitement par Idacio (voir rubrique 4.4). Une carte spéciale de surveillance sera remise aux patients traités par Idacio. Après une formation correcte à la technique d'injection, les patients peuvent s'auto-injecter Idacio, si leur médecin l’estime possible, sous le couvert d’un suivi médical approprié. Pendant le traitement par Idacio, les autres traitements concomitants (tels que les corticoïdes et/ou immunomodulateurs) devront être optimisés. Idacio est uniquement disponible en seringue préremplie de 40 mg et en stylo prérempli de 40 mg. Il n'est donc pas possible d'administrer Idacio à des patients qui ont besoin d'une dose inférieure à 40 mg. Si une dose alternative est nécessaire, d'autres produits à base d'adalimumab offrant une telle option doivent être utilisés. Posologie Polyarthrite rhumatoïde Chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée d'Idacio est une dose unique de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines, par voie sous-cutanée. L'administration de méthotrexate doit être continuée pendant le traitement par Idacio.

4

Les glucocorticoïdes, les salicylés, les anti-inflammatoires non stéroïdiens ou les antalgiques peuvent être poursuivis pendant le traitement par Idacio. En ce qui concerne l'association aux autres médicaments anti-rhumatismaux de fond autres que le méthotrexate voir rubriques 4.4 et 5.1. En monothérapie, certains patients chez qui l'on observe une diminution de leur réponse à Idacio 40 mg toutes les deux semaines, peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'adalimumab toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines. Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais. Interruption du traitement Il peut être nécessaire d’interrompre le traitement, par exemple avant une intervention chirurgicale ou en cas d’infection sévère. Les données disponibles suggèrent que la ré-introduction d’adalimumab après un arrêt de 70 jours ou plus entraîne une réponse clinique de même ampleur et un profil de tolérance similaire à celui observé avant l’interruption du traitement. Spondylarthrite ankylosante, spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA et rhumatisme psoriasique La posologie recommandée d'Idacio pour les patients atteints de spondylarthrite ankylosante, de spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA et pour les patients atteints de rhumatisme psoriasique est de 40 mg d'adalimumab en dose unique toutes les deux semaines, en injection sous- cutanée. Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais. Psoriasis La posologie recommandée d’Idacio pour débuter le traitement chez l’adulte est de 80 mg par voie sous-cutanée. La posologie se poursuivra une semaine après par 40 mg en voie sous-cutanée une semaine sur deux. La poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais. Au-delà de 16 semaines, en cas de réponse insuffisante à Idacio 40 mg toutes les deux semaines, les patients peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines. Les bénéfices et les risques d’un traitement continu de 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines doivent être soigneusement reconsidérés chez un patient en cas de réponse insuffisante après l’augmentation de la posologie (voir rubrique 5.1). En cas de réponse suffisante obtenue avec 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines, la posologie peut ensuite être réduite à 40 mg toutes les 2 semaines. Hidrosadénite suppurée

5

Le schéma posologique recommandé d’Idacio chez les patients adultes atteints d'hidrosadénite suppurée (HS) est d'une dose initiale de 160 mg au Jour 1 (administrée sous forme de 4 injections de 40 mg sur un jour ou de 2 injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), suivie d'une dose de 80 mg deux semaines après, au Jour 15 (administrée sous forme de 2 injections de 40 mg sur un jour). Deux semaines plus tard (Jour 29), poursuivre avec une dose de 40 mg toutes les semaines ou de 80 mg toutes les deux semaines (administrés sous forme de deux injections de 40 mg par jour). Si nécessaire, les antibiotiques peuvent être poursuivis au cours du traitement par Idacio. Au cours du traitement par Idacio, il est recommandé au patient de nettoyer quotidiennement ses lésions avec un antiseptique topique. La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez les patients ne présentant pas d'amélioration pendant cette période. Si le traitement est interrompu, Idacio 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines pourrait être réintroduit (voir rubrique 5.1). Le bénéfice et le risque d'un traitement continu à long terme doivent faire l'objet d'une évaluation régulière (voir rubrique 5.1). Maladie de Crohn Chez les patients adultes atteints de maladie de Crohn active modérée à sévère, le schéma posologique d'induction recommandé d'Idacio est de 80 mg à la semaine 0, suivis de 40 mg à la semaine 2. S'il est nécessaire d'obtenir une réponse plus rapide au traitement, le schéma 160 mg à la semaine 0 (administrés sous forme de 4 injections de 40 mg par jour ou de 2 injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs), puis 80 mg à la semaine 2 (administrés sous forme de deux injections de 40 mg par jour), peut être utilisé sachant que le risque d'événements indésirables est alors plus élevé pendant cette phase d'induction. Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est une dose de 40 mg administrée toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée. Si un patient a arrêté le traitement par Idacio et si les signes et symptômes de la maladie réapparaissent, Idacio pourra être réadministré. L'expérience de la ré-administration du traitement au-delà de 8 semaines après la dose précédente est limitée. Pendant le traitement d'entretien, les corticoïdes pourront être progressivement diminués conformément aux recommandations de pratique clinique. Certains patients chez qui une diminution de la réponse au traitement par Idacio 40 mg toutes les deux semaines est observée peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'Idacio toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines. Certains patients n’ayant pas répondu au traitement à la semaine 4 peuvent poursuivre le traitement d’entretien jusqu’à la semaine 12. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais. Rectocolite hémorragique Chez les patients adultes atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère, le schéma posologique d'induction recommandé d'Idacio est de 160 mg à la semaine 0 (administrés sous forme de 4 injections de 40 mg par jour ou de 2 injections de 40 mg par jour pendant deux jours consécutifs) et de 80 mg à la semaine 2 (administrés sous forme de deux injections de 40 mg par jour). Après le traitement d'induction, la posologie recommandée est de 40 mg administrée toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée. Pendant le traitement d'entretien, les corticoïdes pourront être progressivement diminués conformément aux recommandations de pratique clinique.

6

Certains patients chez qui une diminution de la réponse au traitement par Idacio 40 mg toutes les deux semaines est observée peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'Idacio toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines. Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en 2 à 8 semaines de traitement. Le traitement par Idacio ne doit pas être poursuivi chez les patients n'ayant pas répondu dans ces délais. Uvéite Chez les patients adultes atteints d’uvéite, la posologie recommandée d’Idacio est d’une dose initiale de 80 mg suivie d’une dose de 40 mg toutes les deux semaines en commençant une semaine après l’administration de la première dose. L’expérience sur l’instauration du traitement par adalimumab en monothérapie est limitée. Le traitement par Idacio peut être débuté en association avec une corticothérapie et/ou avec d’autres traitements immunomodulateurs non biologiques. La dose de corticoïdes associée peut être progressivement diminuée conformément à la pratique clinique, en débutant deux semaines après l’instauration du traitement par Idacio. Une réévaluation annuelle des bénéfices et des risques associés au traitement continu à long terme est recommandée (voir rubrique 5.1). Populations particulières Sujets âgés Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire. Insuffisants rénaux et/ou hépatiques L’adalimumab n'a pas été étudié dans ces populations de patients. Il n'est pas possible de recommander des posologies. Population pédiatrique Arthrite juvénile idiopathique Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire à partir de 2 ans La posologie recommandée d’Idacio pour les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire à partir de l’âge de 2 ans dépend du poids corporel (tableau 1). Idacio est administré toutes les deux semaines, en injection sous-cutanée.

Tableau 1. Posologie d’Idacio chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique

polyarticulaire

Poids du patient Schéma posologique 10 kg à < 30 kg -

≥ 30 kg 40 mg toutes les 2 semaines Il n'existe pas de forme pharmaceutique d'Idacio permettant un dosage en fonction du poids pour les enfants pesant moins de 30 kg. Les données disponibles laissent supposer que la réponse clinique est habituellement obtenue en 12 semaines de traitement. La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu dans ces délais.

7

Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’adalimumab chez les patients âgés de moins de 2 ans dans cette indication. Arthrite liée à l’enthésite La posologie recommandée d’Idacio pour les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite à partir de l’âge de 6 ans dépend du poids corporel (tableau 2). Idacio est administré toutes les deux semaines en injection sous-cutanée.

Tableau 2. Posologie d’Idacio chez les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite

Poids du patient Schéma posologique

15 kg à < 30 kg - ≥ 30 kg 40 mg toutes les 2 semaines Il n'existe pas de forme pharmaceutique d'Idacio permettant un dosage en fonction du poids pour les enfants pesant moins de 30 kg. L’adalimumab n’a pas été étudié chez les patients de moins de 6 ans atteints d’arthrite liée à l’enthésite. Rhumatisme psoriasique et spondyloarthrite axiale y compris spondylarthrite ankylosante Il n’y a pas d’utilisation justifiée de l’adalimumab dans la population pédiatrique dans les indications, spondylarthrite ankylosante et rhumatisme psoriasique. Psoriasis en plaques de l’enfant et l’adolescent La posologie recommandée d’Idacio pour les patients atteints de psoriasis en plaques âgés de 4 à 17 ans dépend du poids corporel (tableau 3). Idacio est administré en injection sous-cutanée.

Tableau 3. Posologie d’Idacio chez les enfants et les adolescents atteints de psoriasis en plaques

Poids du patient Schéma posologique 15 kg à < 30 kg - ≥ 30 kg Dose initiale de 40 mg puis 40 mg

toutes les deux semaines en commençant une semaine après l’administration de la dose initiale. Il n'existe pas de forme pharmaceutique d'Idacio permettant un dosage en fonction du poids pour les enfants pesant moins de 30 kg. La poursuite du traitement au-delà de 16 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez un patient n’ayant pas répondu dans ces délais.

8

Si un retraitement par Idacio est indiqué, les recommandations ci-dessus pour la posologie et la durée de traitement doivent être suivies. La sécurité d’adalimumab chez l’enfant et l’adolescent présentant un psoriasis en plaques a été évaluée sur une durée moyenne de 13 mois. Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 4 ans dans cette indication. Hidrosadénite suppurée de l’adolescent (à partir de 12 ans, pesant au moins 30 kg) Il n’existe pas d’essai clinique conduit avec adalimumab chez des adolescents atteints d’HS. La posologie d’adalimumab chez ces patients a été déterminée à partir d’une modélisation pharmacocinétique et d’une simulation (voir rubrique 5.2). La posologie recommandée d’Idacio est de 80 mg à la semaine 0 suivie de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 en injection sous-cutanée. Chez les adolescents avec une réponse insuffisante à Idacio 40 mg toutes les deux semaines, une augmentation de la posologie à 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines peut être envisagée. Si nécessaire, les antibiotiques peuvent être poursuivis au cours du traitement par Idacio. Au cours du traitement par Idacio, il est recommandé au patient de nettoyer quotidiennement ses lésions avec un antiseptique topique. La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez les patients ne présentant pas d’amélioration pendant cette période. Si le traitement est interrompu, Idacio pourrait être réintroduit si nécessaire. Le bénéfice et le risque d’un traitement continu à long terme doivent faire l’objet d’une évaluation régulière (voir les données chez les adultes à la rubrique 5.1). Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 12 ans dans cette indication. Il n'existe pas de forme pharmaceutique d'Idacio permettant un dosage en fonction du poids pour les enfants qui ont besoin d’une dose inférieure à 40 mg. Maladie de Crohn de l'enfant et l'adolescent La posologie recommandée d’Idacio pour les patients atteints de la maladie de Crohn âgés de 6 à 17 ans dépend du poids corporel (tableau 4). Idacio est administré en injection sous-cutanée.

Tableau 4. Posologie d’Idacio chez les enfants et les adolescents atteints de la maladie de Crohn

9

Idacio est uniquement disponible en seringue préremplie de 40 mg et en stylo prérempli de 40 mg. Il n'est donc pas possible d'administrer Idacio à des patients qui ont besoin d'une dose inférieure à 40 mg. Les patients chez qui une réponse insuffisante au traitement est observée peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie :  ≥ 40 kg : 40 mg toutes les semaines ou 80 mg toutes les deux semaines La poursuite du traitement devra être soigneusement reconsidérée chez un patient n'ayant pas répondu à la semaine 12. Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans cette indication. Rectocolite hémorragique chez l’enfant et l’adolescent La posologie recommandée d’Idacio pour les patients âgés de 6 à 17 ans et atteints de rectocolite hémorragique dépend du poids corporel (tableau 5). Idacio est administré par injection sous-cutanée.

Tableau 5. Posologie d’Idacio chez les enfants et les adolescents atteints de rectocolite

hémorragique

Poids du patient Dose d’induction Dose d’entretien à partir de la semaine 4* < 40 kg • 80 mg à la semaine 0 (deux injections de 40 mg le jour de l’induction) et • 40 mg à la semaine 2 (une seule injection de 40 mg)

* Pour les patients atteignant l’âge de 18 ans pendant le traitement par Idacio, la dose d’entretien prescrite doit être maintenue.

10

La poursuite du traitement au-delà de 8 semaines doit être soigneusement reconsidérée chez les patients n’ayant pas répondu pendant cette période. Il n’y a pas d’utilisation justifiée de l’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 6 ans dans cette indication. Uvéite chez l’enfant et l’adolescent La posologie recommandée d’Idacio pour les enfants et les adolescents atteints d’uvéite à partir de l’âge de 2 ans dépend du poids corporel (tableau 6). Idacio est administré en injection sous-cutanée. Dans l’uvéite chez l’enfant et l’adolescent, aucun essai clinique n’a été conduit avec adalimumab sans traitement concomitant par le méthotrexate.

Tableau 6. Posologie d’Idacio chez les enfants et les adolescents atteints d’uvéite

Poids du patient Schéma posologique < 30 kg - ≥ 30 kg 40 mg toutes les deux semaines en association avec du méthotrexate Il n'existe pas de forme pharmaceutique d'Idacio permettant un dosage en fonction du poids pour les enfants pesant moins de 30 kg. Lors de l’instauration du traitement par Idacio, une dose de charge de 40 mg pour les patients < 30 kg ou de 80 mg pour les patients ≥ 30 kg peut être administrée une semaine avant le début du traitement d’entretien. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation d’une dose de charge d’adalimumab chez les enfants âgés de moins de 6 ans (voir rubrique 5.2). Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Idacio chez les enfants âgés de moins de 2 ans dans cette indication. Une réévaluation annuelle des bénéfices et des risques associés au traitement continu à long terme est recommandée (voir rubrique 5.1). Mode d’administration Idacio est administré en injection sous-cutanée. Les instructions complètes d’utilisation sont fournies dans la notice. Idacio est uniquement disponible en seringue préremplie de 40 mg et en stylo prérempli de 40 mg. Il n'est donc pas possible d'administrer Idacio à des patients qui ont besoin d'une dose inférieure à 40 mg. Si une dose alternative est nécessaire, d'autres produits à base d'adalimumab offrant une telle option doivent être utilisés.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes (voir rubrique 4.4). Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV) (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

11

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés . Infections Les patients recevant des antagonistes du TNF sont plus prédisposés aux infections graves. Une fonction pulmonaire altérée peut augmenter le risque de développer des infections. Les patients doivent donc être surveillés étroitement afin de dépister des infections (y compris la tuberculose) avant, pendant et après le traitement par Idacio. La durée d'élimination de l'adalimumab pouvant aller jusqu'à quatre mois, la surveillance devra être poursuivie pendant toute cette période. Le traitement par Idacio ne doit pas être instauré tant que les infections évolutives, y compris les infections chroniques ou localisées, ne sont pas contrôlées. Chez les patients ayant été exposés à la tuberculose ou ayant voyagé dans des régions à haut risque de tuberculose ou de mycoses endémiques, par exemple histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose, les risques et bénéfices du traitement par Idacio doivent être pris en considération avant l’instauration du traitement (voir Autres infections opportunistes). Les patients chez qui apparaît une nouvelle infection en cours de traitement par Idacio doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse et un bilan diagnostique complet doit être pratiqué. En cas d'apparition d'une nouvelle infection grave ou d’une septicémie, l'administration d’Idacio doit être interrompue et un traitement antimicrobien ou antifongique approprié doit être instauré jusqu'à ce que l'infection soit contrôlée. Le médecin doit faire preuve de prudence avant d'utiliser Idacio chez des patients ayant des antécédents d'infection récidivante ou dans des conditions sous-jacentes susceptibles de les prédisposer aux infections, y compris un traitement concomitant par des médicaments immunosuppresseurs. Infections graves Des infections graves, incluant des septicémies dues à des infections bactériennes, mycobactériennes, fongiques invasives, parasitaires, virales ou à d’autres infections opportunistes, telles que listériose, légionellose et pneumocystose ont été rapportées chez des patients traités par adalimumab. Les autres infections graves observées dans les essais cliniques sont : pneumonie, pyélonéphrite, arthrite septique et septicémie. Des cas d’infections nécessitant une hospitalisation ou ayant une issue fatale ont été rapportés. Tuberculose Des cas de tuberculose, incluant des cas de réactivation de la tuberculose et de primo-infection tuberculeuse, ont été rapportés pour des patients recevant de l’adalimumab. Des cas de tuberculoses pulmonaire et extra-pulmonaire (c'est-à-dire disséminée) ont été rapportés. Avant l'instauration du traitement par Idacio, tous les patients doivent faire l'objet d'une recherche d'infection tuberculeuse active ou non (« latente »). Ce bilan doit comprendre une évaluation médicale détaillée chez les patients ayant des antécédents de tuberculose ou d'exposition antérieure possible à des patients atteints de tuberculose active et/ou d'un traitement immunosuppresseur actuel ou ancien. Des tests de dépistage appropriés (par exemple test dermique à la tuberculine et radiographie pulmonaire) doivent être effectués chez tous les patients (conformément aux recommandations locales). Il est conseillé de noter la réalisation et les résultats de ces tests dans la carte de surveillance du patient. Il est rappelé aux prescripteurs que le test dermique à la tuberculine peut donner des faux- négatifs notamment chez les patients gravement malades ou immuno-déprimés. En cas de diagnostic d'une tuberculose active, le traitement par Idacio ne doit pas être instauré (voir rubrique 4.3).

12

Dans toutes les situations décrites ci-dessous, il convient d’évaluer très attentivement le rapport bénéfice/risque du traitement. En cas de suspicion d'une tuberculose latente, la consultation d’un médecin spécialiste, qualifié dans le traitement de la tuberculose, doit être envisagée. En cas de diagnostic d'une tuberculose latente, une prophylaxie antituberculeuse appropriée et conforme aux recommandations locales doit être mise en œuvre avant le début du traitement par Idacio. Une prophylaxie antituberculeuse doit également être envisagée avant l’instauration d’Idacio chez les patients ayant des facteurs de risque multiples ou significatifs de tuberculose malgré un test de dépistage de la tuberculose négatif et chez les patients ayant des antécédents de tuberculose latente ou active, chez qui l’administration d’un traitement anti-tuberculeux approprié ne peut être confirmée. Des cas de réactivation d’une tuberculose malgré un traitement prophylactique sont survenus chez des patients traités par adalimumab. Certains patients qui avaient été traités avec succès pour une tuberculose active ont développé à nouveau la maladie pendant le traitement par adalimumab. Les patients devront être informés qu’il leur faudra consulter leur médecin en cas de survenue de signes ou symptômes évocateurs d'une infection tuberculeuse (par exemple toux persistante, amaigrissement/perte de poids, fébricule, apathie), pendant ou après le traitement par Idacio. Autres infections opportunistes Des infections opportunistes, incluant des infections fongiques invasives, ont été observées chez des patients traités par adalimumab. Ces infections n’ont pas toujours été détectées chez les patients recevant des antagonistes du TNF, ce qui a retardé l’instauration d’un traitement approprié, avec parfois une issue fatale. Chez les patients qui présentent des signes et symptômes tels que fièvre, malaise, perte de poids, sueurs, toux, dyspnée et/ou infiltrats pulmonaires ou une autre maladie systémique grave avec ou sans choc concomitant, une infection fongique invasive doit être suspectée ; dans ce cas, il convient d’arrêter immédiatement l’administration d’Idacio. Le diagnostic et la mise en place d’un traitement antifongique empirique chez ces patients doivent être effectués en accord avec un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients ayant des infections fongiques invasives. Réactivation d’hépatite B Une réactivation d’hépatite B s’est produite chez des patients qui ont reçu un antagoniste du TNF y compris adalimumab et qui étaient porteurs chroniques de ce virus (c’est-à-dire antigène de surface positif – Ag HBs positif). Certains cas ont eu une issue fatale. Les patients doivent faire l’objet d’un dépistage d’infection à VHB avant l’initiation d’un traitement par Idacio. Pour les patients pour lesquels le test de dépistage de l’hépatite B est positif, il est recommandé de consulter un médecin spécialisé dans le traitement de l’hépatite B. Chez les porteurs du VHB qui nécessitent un traitement par Idacio, il faut surveiller attentivement les signes et les symptômes d’infection active par le VHB tout au long du traitement et pendant plusieurs mois après son arrêt. Il n’y a pas de données disponibles suffisantes concernant le traitement de patients porteurs du VHB traités par antiviral pour prévenir une réactivation du VHB et traités par un antagoniste du TNF. Chez les patients qui développent une réactivation du VHB, Idacio doit être arrêté et un traitement antiviral efficace ainsi qu’un traitement complémentaire adapté doit être initié. Evénements neurologiques

13

Les antagonistes du TNF, dont l’adalimumab, ont été associés dans de rares circonstances à l'apparition ou à l’exacerbation des symptômes cliniques et/ou des signes radiologiques de maladie démyélinisante du système nerveux central y compris de sclérose en plaques, de névrite optique et de maladie démyélinisante périphérique, y compris syndrome de Guillain-Barré. La prudence est recommandée aux prescripteurs avant de traiter avec Idacio les patients atteints d'une maladie démyélinisante du système nerveux central ou périphérique, préexistante ou de survenue récente ; l’arrêt du traitement doit être envisagé en cas d’apparition de l’un de ces troubles. L’association entre l’uvéite intermédiaire et les maladies démyélinisantes du système nerveux central est connue. Une évaluation neurologique doit être réalisée chez les patients présentant une uvéite intermédiaire non infectieuse avant l’instauration du traitement par Idacio, et répétée régulièrement au cours du traitement afin de rechercher toute maladie démyélinisante du système nerveux central préexistante ou évolutive. Réactions allergiques Au cours des essais cliniques, des réactions allergiques graves associées à l’adalimumab ont rarement été rapportées et des réactions allergiques non graves imputables à l’adalimumab ont été peu fréquentes. Des cas de réactions allergiques graves, incluant des réactions anaphylactiques ont été rapportés, après administration d'adalimumab. En cas de survenue d'une réaction anaphylactique ou d'une autre réaction allergique grave, l'administration d’adalimumab doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié mis en œuvre. Immunosuppression Au cours d'une étude portant sur 64 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par adalimumab, on n'a enregistré aucun élément évocateur d'une dépression de l'hypersensibilité de type retardé, d'une diminution des taux d'immunoglobulines ou d'une modification de la numération des lymphocytes effecteurs T et B, des lymphocytes NK, des monocytes/macrophages et des granulocytes neutrophiles. Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs Dans la partie contrôlée des essais cliniques avec des anti-TNF, il a été observé plus de cas de cancers y compris des lymphomes chez les patients traités par un anti-TNF que chez les patients du groupe contrôle. Cependant, l'incidence a été rare. Au cours de la surveillance post-marketing, des cas de leucémie ont été rapportés chez des patients traités par anti-TNF. De plus, il existe un contexte de risque accru de lymphome et de leucémie chez les patients atteints d'une polyarthrite rhumatoïde ancienne, inflammatoire et hautement active, ce qui complique l'estimation du risque. Dans l'état actuel des connaissances, la possibilité d'un risque de développer des lymphomes, des leucémies ou d’autres maladies malignes chez les patients traités par anti-TNF ne peut être exclue. Des tumeurs malignes, dont certaines d’issue fatale, ont été rapportées après la commercialisation chez des enfants, des adolescents et des adultes jeunes (jusqu’à l’âge de 22 ans) traités par des anti-TNF (initiation du traitement avant l’âge de 18 ans), y compris l’adalimumab. La moitié de ces cas environ étaient des lymphomes. Les autres cas correspondaient à d’autres types de tumeurs malignes parmi lesquels des cancers rares généralement associés à un contexte d’immunosuppression. Le risque de développer des tumeurs malignes ne peut être exclu chez l’enfant et l’adolescent traités par anti-TNF. Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T ont été identifiés chez des patients traités par l’adalimumab. Cette forme rare de lymphome à lymphocytes T a une évolution très agressive et est souvent fatale. Certains de ces lymphomes hépatospléniques à lymphocytes T observés avec adalimumab sont survenus chez des adultes jeunes ayant un traitement concomitant par l’azathioprine ou par la 6-mercaptopurine utilisé dans les maladies inflammatoires de l'intestin. Le risque potentiel de l’association de l’azathioprine ou de la 6 mercaptopurine avec adalimumab doit être soigneusement pris en considération. Un risque de développement de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T chez des patients traités par Idacio ne peut pas être exclu (voir rubrique 4.8).

14

Il n'existe pas d'études chez des patients avec antécédents de tumeurs malignes ou chez lesquels le traitement par adalimumab est poursuivi après le développement d’un cancer. En conséquence, une prudence accrue devra être observée lorsqu'on envisage un traitement de ces patients par Idacio (voir rubrique 4.8). Tous les patients, notamment ceux ayant des antécédents de traitement immunosuppresseur intense ou atteints de psoriasis et ayant des antécédents de puvathérapie, devront être examinés à la recherche d’un cancer cutané autre que mélanome avant et pendant le traitement par Idacio. Des cas de mélanome et de carcinome à cellules de Merkel ont été également rapportés chez les patients traités par anti-TNF y compris l'adalimumab (voir rubrique 4.8). Dans une étude clinique prospective évaluant l'emploi d'un autre agent anti-TNF, l'infliximab, chez des patients souffrant de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO), modérée à sévère, on rapporte plus de cancers, surtout du poumon, de la tête et du cou, parmi les patients traités par infliximab comparativement aux patients du groupe contrôle. Tous les patients avaient des antécédents de tabagisme important. Pour cette raison, des précautions doivent être prises dans l'emploi d'un anti- TNF chez des patients souffrant de BPCO, et aussi chez des patients à risque de cancer à cause d'un tabagisme important. Sur la base des données actuelles, on ne sait pas si le traitement par l'adalimumab influence le risque de développer une dysplasie ou un cancer du côlon. Tous les patients atteints de rectocolite hémorragique qui présentent un risque élevé de dysplasie ou de cancer du côlon (par exemple, les patients atteints de rectocolite hémorragique ancienne ou de cholangite sclérosante primitive) ou qui ont un antécédent de dysplasie ou de cancer du côlon doivent faire l'objet d'un dépistage régulier à la recherche d'une dysplasie avant le traitement et pendant toute l'évolution de leur maladie. Cette évaluation doit inclure une coloscopie et des biopsies conformément aux recommandations locales. Réactions hématologiques De rares cas de pancytopénie, y compris d'anémie aplasique, ont été rapportés avec les anti-TNF. Des effets indésirables du système sanguin comprenant des cytopénies médicalement significatives (par ex : thrombocytopénie, leucopénie) ont été observés avec adalimumab. Il doit être conseillé à tous les patients de demander immédiatement un avis médical s'ils ont des signes ou des symptômes suggérant des troubles sanguins (par ex : fièvre persistante, ecchymoses, saignements, pâleur) sous Idacio. L'arrêt du traitement par Idacio devra être envisagé pour les patients chez qui des anomalies sanguines significatives seront confirmées. Vaccinations Des réponses anticorps similaires au vaccin pneumococcique valence 23 standard et à la vaccination contre le virus trivalent de la grippe ont été observées dans une étude chez 226 adultes souffrant de polyarthrite rhumatoïde traités par l'adalimumab ou un placebo. Il n'y a pas de données disponibles sur la transmission secondaire d'infection par des vaccins vivants chez les patients recevant de l’adalimumab. Chez les enfants et les adolescents, il est recommandé, si possible, que toutes les vaccinations soient à jour conformément aux recommandations vaccinales en vigueur avant l’instauration du traitement par adalimumab. Les patients sous adalimumab peuvent recevoir plusieurs vaccins simultanément, excepté en ce qui concerne des vaccins vivants. L’administration de vaccins vivants (par exemple, vaccin BCG) à des nourrissons qui ont été exposés à l’adalimumab in utero n’est pas recommandée pendant les 5 mois suivant la dernière injection d’adalimumab chez la mère pendant la grossesse. Insuffisance cardiaque congestive

15

Dans un essai clinique mené avec un autre antagoniste du TNF, on a observé une aggravation de l'insuffisance cardiaque congestive et une augmentation de la mortalité par insuffisance cardiaque congestive. Des cas d'aggravation d'insuffisance cardiaque congestive ont aussi été rapportés chez des patients sous adalimumab. Idacio doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque légère (NYHA classes I/II). Idacio est contre-indiqué dans l'insuffisance cardiaque modérée à sévère (voir rubrique 4.3). Le traitement par Idacio doit être arrêté chez les patients présentant de nouveaux symptômes ou une aggravation de leurs symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. Processus auto-immuns Le traitement par Idacio peut entraîner la formation d'anticorps auto-immuns. L'impact d'un traitement à long terme par adalimumab sur le développement de maladies auto-immunes est inconnu. Si un patient développe des symptômes invoquant un syndrome de type lupus à la suite d'un traitement par Idacio et présente une réaction positive anti-ADN double brin, le traitement par Idacio ne devra pas être poursuivi (voir rubrique 4.8). Administration simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques ou d'anti-TNF Des infections graves ont été observées dans des études cliniques lors de l'administration simultanée d'anakinra et d'un autre anti-TNF, l'étanercept, sans bénéfice clinique supplémentaire comparé à l'étanercept seul. En raison de la nature des effets indésirables observés avec le traitement par l'association étanercept et anakinra, des effets néfastes similaires peuvent aussi résulter de l'association d'anakinra et d'autres anti-TNF. Par conséquent, l'association d'adalimumab et d'anakinra n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’administration concomitante d’adalimumab avec d’autres traitements de fond biologiques (par exemple anakinra et abatacept) ou avec d’autres anti-TNF n’est pas recommandée en raison de l’augmentation possible du risque d’infections, y compris d’infections graves, et d’autres interactions pharmacologiques potentielles (voir rubrique 4.5). Chirurgie L'expérience concernant la tolérance au cours d'interventions chirurgicales chez les patients traités par adalimumab est limitée. La longue demi-vie de l'adalimumab doit être prise en compte si une intervention chirurgicale est prévue. Un patient traité par Idacio nécessitant une intervention chirurgicale doit être attentivement surveillé afin de dépister des infections et des actions appropriées doivent être entreprises. L'expérience concernant la tolérance d'adalimumab chez les patients opérés pour arthroplastie est limitée. Occlusion du grêle Dans la maladie de Crohn, l’échec au traitement peut indiquer la présence de sténoses fibreuses fixes pouvant nécessiter un traitement chirurgical. Les données disponibles suggèrent que l’adalimumab n’aggrave pas ou ne provoque pas de sténoses. Sujets âgés La fréquence des infections graves chez les sujets traités par adalimumab âgés de plus de 65 ans (3,7 %) est plus élevée que chez les patients de moins de 65 ans (1,5 %). Certains cas ont eu une issue fatale. Une attention particulière concernant le risque d’infection doit être apportée lors du traitement des sujets âgés. Population pédiatrique Voir Vaccinations ci-dessus.

16

Excipients à effet notoire Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 0,8 ml, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ». Polysorbates Ce médicament contient 0,8 mg de polysorbate 80 dans chaque seringue préremplie et chaque stylo prérempli, ce qui équivaut à 1,0 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

L’adalimumab a été étudié chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et de rhumatisme psoriasique prenant de l’adalimumab en monothérapie et chez ceux prenant simultanément du méthotrexate. La formation d'anticorps était plus faible lorsque l’adalimumab était administré en même temps que du méthotrexate par comparaison avec son utilisation en monothérapie. L'administration de l’adalimumab sans méthotrexate a entraîné une augmentation de la formation d'anticorps, une augmentation de la clairance et une réduction de l'efficacité de l'adalimumab (voir rubrique 5.1). L’association d’Idacio et d’anakinra n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 « Administration simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques et d’anti-TNF»). L’association d’Idacio et d’abatacept n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 « Administration simultanée de traitements de fond (DMARD) biologiques et d’anti-TNF»).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent envisager l’utilisation d’une méthode de contraception efficace et la poursuivre pendant cinq mois au moins après la dernière administration d’Idacio. Grossesse Un grand nombre (environ 2 100) de grossesses exposées à l’adalimumab dont les données ont été recueillies prospectivement, aboutissant à une naissance vivante avec une évolution à terme connue, avec notamment plus de 1 500 grossesses exposées à l’adalimumab au cours du premier trimestre, ne révèle aucune augmentation du taux de malformations chez le nouveau-né. Au cours d’une étude de cohorte prospective, 257 femmes présentant une polyarthrite rhumatoïde (PR) ou une maladie de Crohn (MC) et traitées par l’adalimumab au moins pendant le premier trimestre et 120 femmes présentant une PR ou une MC non traitées par l’adalimumab ont été incluses. La prévalence à la naissance des anomalies congénitales majeures constituait le critère d’évaluation principal. Le taux de grossesses aboutissant à au moins un nouveau-né en vie présentant une anomalie congénitale majeure était de 6/69 (8,7 %) chez les femmes traitées par l’adalimumab présentant une PR et de 5/74 (6,8 %) chez les femmes non traitées présentant une PR (OR non ajusté 1,31, IC à 95 % 0,38-4,52), et de 16/152 (10,5 %) chez les femmes traitées par l’adalimumab présentant une MC et de 3/32 (9,4 %) chez les femmes non traitées présentant une MC (OR non ajusté 1,14, IC à 95 % 0,31- 4,16 ). L’OR ajusté (compte tenu des différences initiales) était de 1,10 (IC à 95 % 0,45-2,73) pour les PR et MC combinées. Aucune différence notable n’a été rapportée entre les femmes traitées par l’adalimumab et les femmes non traitées par l’adalimumab pour les critères d’évaluation secondaires d’avortements spontanés, d’anomalies congénitales mineures, d’accouchement prématuré, de taille à la naissance et d’infections graves ou opportunistes, et de mortinatalité ou de malignité. L’interprétation des données peut être affectée en raison des limites méthodologiques de l’étude, notamment la petite taille d’échantillon et le plan d’étude non randomisé.

17

Dans une étude de toxicité sur le développement réalisée chez des singes, il n'y a eu aucun signe évocateur d'une éventuelle toxicité maternelle, d'embryo-toxicité ou de potentiel tératogène. On ne dispose pas de données précliniques sur la toxicité post-natale de l'adalimumab (voir rubrique 5.3). En raison de son effet inhibiteur sur le TNF, l'adalimumab administré pendant la grossesse pourrait affecter les réponses immunitaires normales du nouveau-né. L’adalimumab doit être utilisé pendant la grossesse seulement si nécessaire. Chez les femmes traitées par l’adalimumab durant leur grossesse, l’adalimumab peut traverser le placenta et passer dans le sang de leur enfant. En conséquence, ces enfants peuvent avoir un risque accru d’infections. L’administration de vaccins vivants (par exemple, vaccin BCG) à des enfants qui ont été exposés à l’adalimumab in utero n’est pas recommandée pendant les 5 mois suivant la dernière injection de la mère durant la grossesse. Allaitement Des données limitées issues de la littérature publiée indiquent que l’adalimumab est excrété dans le lait maternel à de très faibles concentrations, l’adalimumab étant présent dans le lait maternel à des concentrations équivalentes à 0,1 %–1 % des taux sériques maternels. Administrées par voie orale, les protéines immunoglobulines G subissent une protéolyse intestinale et présentent une faible biodisponibilité. Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n’est attendu. Par conséquent, Idacio peut être utilisé pendant l’allaitement. Fertilité On ne dispose pas de données précliniques sur les effets de l’adalimumab sur la fertilité.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

Idacio peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des vertiges et des troubles visuels peuvent survenir après l’administration d’Idacio (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance L’adalimumab a été étudié chez 9 506 patients dans des essais pivots contrôlés et en ouvert d’une durée de 60 mois et plus. Ces essais ont inclus des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde récente ou ancienne, d’arthrite juvénile idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l’enthésite) ou des patients souffrant de spondyloarthrite axiale (spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA), de rhumatisme psoriasique, de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique, de psoriasis, d'hidrosadénite suppurée et d’uvéite. Les études contrôlées pivots portaient sur 6 089 patients ayant reçu de l’adalimumab et 3 801 patients ayant reçu un placebo ou un comparateur actif pendant la phase contrôlée. Le pourcentage de patients ayant interrompu le traitement en raison d'effets indésirables pendant la phase en double aveugle, contrôlée, des études pivots a été de 5,9 % chez les patients traités par adalimumab et de 5,4 % chez les patients du groupe contrôle. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les infections (telles que les rhinopharyngites, les infections des voies respiratoires hautes et les sinusites), les réactions au site d’injection (érythème, démangeaisons, hémorragie, douleur ou gonflement), les céphalées et les douleurs musculo-squelettiques.

18

Des effets indésirables graves ont été rapportés avec adalimumab. Les antagonistes du TNF, tels que l’adalimumab affectent le système immunitaire et leur utilisation peut avoir des répercussions sur les défenses du corps contre les infections et le cancer. Des infections menaçant le pronostic vital et d’issue fatale (comprenant sepsis, infections opportunistes et tuberculose), des réactivations d’hépatite B et différents cancers (y compris leucémie, lymphome et lymphome hépatosplénique à lymphocytes T) ont également été rapportés avec l’utilisation d’Idacio. Des effets hématologiques, neurologiques et autoimmuns sévères ont également été rapportés. Ceci comprend de rares cas de pancytopénie, d’anémie médullaire, des cas de démyélinisation centrale et périphérique et des cas de lupus, d’événements liés au lupus et de syndrome de Stevens-Johnson. Population pédiatrique En général, la fréquence et le type des événements indésirables observés chez l’enfant et l’adolescent ont été comparables à ceux observés chez les patients adultes. Liste des effets indésirables La liste des effets indésirables est basée sur les études cliniques et sur l’expérience après commercialisation et est présentée par classe de systèmes d’organes (SOC) et par fréquence dans le tableau 7 ci-dessous : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. La fréquence la plus élevée observée dans les diverses indications a été incluse. La présence d’un astérisque (*) dans la colonne « Classe de systèmes d’organes » indique que de plus amples informations sont disponibles aux rubriques 4.3, 4.4 et 4.8.

Tableau 7 Effets indésirables

19

20

21

22

23

* de plus amples informations sont disponibles aux rubriques 4.3, 4.4 et 4.8. ** y compris les études d’extension en ouvert. 1) comprenant les données des notifications spontanées 2) Le changement de poids moyen par rapport aux valeurs initiales pour l’adalimumab allait de 0,3 kg à 1,0 kg pour toutes les indications chez l’adulte, contre (moins) -0,4 kg à 0,4 kg pour le placebo, sur une période de traitement de 4 à 6 mois. Une augmentation de poids comprise entre 5 et 6 kg a également été observée au cours d’études d’extension à long terme, avec des expositions moyennes d’environ 1 à 2 ans sans groupe témoin, en particulier chez les patients atteints de la maladie de Crohn et de colite ulcéreuse. Le mécanisme qui sous-tend cet effet n’est pas clair mais pourrait être associé à l’action anti-inflammatoire de l’adalimumab. Hidrosadénite suppurée (HS) Le profil de sécurité chez les patients atteints d'HS traités par adalimumab de façon hebdomadaire correspond au profil de sécurité connu de l’adalimumab.

24

Uvéite Le profil de sécurité chez les patients atteints d’uvéite traités par adalimumab toutes les deux semaines correspond au profil de sécurité connu de l’adalimumab. Description des effets indésirables sélectionnés Réactions au point d'injection Dans les essais contrôlés pivots menés chez l'adulte et l'enfant, 12,9 % des patients traités par adalimumab ont présenté des réactions au point d'injection (érythème et/ou prurit, saignement, douleur ou tuméfaction) contre 7,2 % des patients recevant le placebo ou le comparateur actif. Les réactions au point d'injection n'ont généralement pas nécessité l'arrêt du médicament. Infections Dans les essais contrôlés pivots menés chez l'adulte et l'enfant, la fréquence des infections a été de 1,51 par patient-année dans le groupe adalimumab et de 1,46 par patient-année dans le groupe placebo et le groupe contrôle. Les infections consistaient essentiellement en rhinopharyngites, infections de l'appareil respiratoire supérieur et sinusites. La plupart des patients ont continué l’adalimumab après la guérison de l'infection. L’incidence des infections graves a été de 0,04 par patient-année dans le groupe adalimumab et de 0,03 par patient-année dans le groupe placebo et le groupe contrôle. Dans les études contrôlées et en ouvert avec adalimumab menées chez l'adulte et dans la population pédiatrique, des infections graves (y compris des infections d’issue fatale, ce qui s'est produit rarement) ont été rapportées dont des signalements de tuberculose (y compris miliaire et à localisations extra-pulmonaires) et d'infections opportunistes invasives (par ex. histoplasmose disséminée ou histoplasmose extrapulmonaire, blastomycose, coccidioïdomycose, pneumocystose, candidose, aspergillose et listériose). La plupart des cas de tuberculose sont survenus dans les huit premiers mois après le début du traitement et peuvent être le reflet d'une réactivation d'une maladie latente. Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs Aucun cas de cancer n’a été observé chez 249 patients pédiatriques représentant une exposition de 655,6 patient-années lors des études avec adalimumab chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l’enthésite). De plus, aucun cas de cancer n’a été observé chez 192 patients pédiatriques représentant une exposition de 498,1 patient-années lors des études avec adalimumab dans la maladie de Crohn pédiatrique. Aucun cas de cancer n’a été observé chez 77 patients pédiatriques correspondant à une exposition de 80 patient- années lors d’une étude avec adalimumab dans le psoriasis en plaques chronique pédiatrique. Lors d’une étude avec de l’adalimumab menée chez des enfants et des adolecents atteints de rectocolite hémorragique, aucun cas de cancer n’a été observé chez 93 enfants et adolescents représentant une exposition de 65,3 patient-années. Aucun cas de cancer n’a été observé chez 60 patients pédiatriques représentant une exposition de 58,4 patient-années lors d’une étude avec adalimumab dans l’uvéite pédiatrique.

25

Pendant les périodes contrôlées des essais cliniques pivots chez l'adulte avec adalimumab d’une durée d’au moins 12 semaines chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, de spondylarthrite ankylosante, de spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA, de rhumatisme psoriasique, de psoriasis, d’hidrosadénite suppurée, de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et d’uvéite, un taux (intervalle de confiance à 95 %) de cancers autres que lymphomes ou cancers de la peau non mélanomes, de 6,8 (4,4 – 10,5) pour 1 000 patient-années parmi les 5 291 patients traités par adalimumab, a été observé versus un taux de 6,3 (3,4 – 11,8) pour 1 000 patient-années parmi les 3 444 patients du groupe contrôle (la durée moyenne du traitement était de 4,0 mois pour les patients traités par adalimumab et de 3,8 mois pour les patients du groupe contrôle). Le taux (intervalle de confiance à 95 %) de cancers de la peau non mélanomes était de 8,8 (6,0 – 13,0) pour 1 000 patient-années pour les patients traités par adalimumab et de 3,2 (1,3 – 7,6) pour 1 000 patient-années parmi les patients du groupe contrôle. Dans ces cancers de la peau, les carcinomes spino-cellulaires sont survenus à des taux de 2,7 (1,4 – 5,4) pour 1 000 patient- années chez les patients traités par adalimumab et 0,6 (0,1 – 4,5) pour 1 000 patient-années chez les patients du groupe contrôle (intervalle de confiance à 95 %). Le taux (intervalle de confiance à 95 %) de lymphomes était de 0,7 (0,2 – 2,7) pour 1 000 patient-années chez les patients traités par adalimumab et 0,6 (0,1 – 4,5) pour 1 000 patient-années chez les patients du groupe contrôle. En joignant les périodes contrôlées de ces essais et les essais d'extension en ouvert terminés ou en cours avec une durée moyenne d'environ 3,3 ans incluant 6 427 patients et plus de 26 439 patient- années de traitement, le taux observé de cancers, autres que lymphomes et cancers de la peau non mélanomes est d'environ 8,5 pour 1 000 patient-années. Le taux observé de cancers de la peau non- mélanomes est d'environ 9,6 pour 1 000 patient-années et le taux de lymphomes observés est d'environ 1,3 pour 1 000 patient-années. En post-marketing de janvier 2003 à décembre 2010, essentiellement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, le taux spontanément rapporté de cancers est approximativement de 2,7 pour 1 000 patient-années de traitement. Les taux spontanément rapportés pour les cancers de la peau non- mélanomes et les lymphomes sont respectivement d'environ 0,2 et 0,3 pour 1 000 patient-années de traitement (voir rubrique 4.4). Au cours de la surveillance post-marketing, de rares cas de lymphome hépatosplénique à lymphocytes T ont été rapportés chez des patients traités par l’adalimumab (voir rubrique 4.4). Auto-anticorps Des recherches d'auto-anticorps répétées ont été effectuées sur des échantillons de sérum des patients des essais I-V dans la polyarthrite rhumatoïde. Dans ces essais, les titres d'anticorps antinucléaires initialement négatifs étaient positifs à la semaine 24 chez 11,9 % des patients traités par adalimumab et 8,1 % des patients sous placebo et comparateur. Deux patients sur les 3441 traités par adalimumab dans toutes les études dans la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique ont présenté des signes cliniques évoquant un syndrome pseudo-lupique d'apparition nouvelle. L'état des patients s'est amélioré après l'arrêt du traitement. Aucun patient n'a présenté de néphrite lupique ou de symptômes nerveux centraux. Evénements hépatobiliaires Dans les essais cliniques contrôlés de phase III dans la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique avec une période de contrôle de 4 à 104 semaines, des élévations d'ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 3,7% des patients traités par adalimumab et chez 1,6% des patients du groupe contrôle.

26

Dans les essais cliniques contrôlés de phase III d’adalimumab chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans et les patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite âgés de 6 à 17 ans, des élévations d’ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 6,1 % des patients traités par adalimumab et chez 1,3 % des patients du groupe contrôle. La plupart des élévations d’ALAT sont survenues dans le cadre d’une utilisation concomitante de méthotrexate. Aucune élévation d’ALAT ≥ 3 x LSN n’est survenue au cours de l’essai de phase III d’adalimumab chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire âgés de 2 à < 4 ans. Dans les essais cliniques contrôlés de phase III d’adalimumab chez les patients atteints de maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique avec une période de contrôle de 4 à 52 semaines, des élévations d'ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 0,9% des patients traités par adalimumab et chez 0,9% des patients du groupe contrôle. Dans l’essai clinique de phase III d’adalimumab chez les enfants et adolescents atteints de maladie de Crohn qui a évalué l’efficacité et le profil de sécurité de deux schémas posologiques d’entretien en fonction du poids après un traitement d’induction ajusté au poids jusqu’à 52 semaines de traitement, des élévations d’ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 2,6 % des patients (5/192), parmi lesquels 4 étaient traités en association avec des immunosuppresseurs au début de l’étude. Dans les essais cliniques contrôlés de phase III dans le psoriasis en plaques avec une période de contrôle de 12 à 24 semaines, des élévations d'ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 1,8 % des patients traités par adalimumab et chez 1,8 % des patients du groupe contrôle. Il n’a pas été observé d’élévations de l’ALAT ≥ 3 x LSN dans l’étude de phase III d’adalimumab chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques. Dans les essais cliniques contrôlés d'adalimumab (doses initiales de 160 mg à la Semaine 0 et 80 mg à la Semaine 2 suivies de 40 mg chaque semaine à partir de la semaine 4), chez les patients atteints d'hidrosadénite suppurée avec une période de contrôle de 12 à 16 semaines, des élévations d'ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 0,3 % des patients traités par adalimumab et 0,6 % des patients du groupe contrôle. Dans les essais cliniques contrôlés d’adalimumab (dose initiale de 80 mg à la semaine 0 suivie de 40 mg toutes les deux semaines à partir de la semaine 1) chez les patients adultes atteints d’uvéite pour une durée allant jusqu’à 80 semaines, avec une durée médiane d’exposition de respectivement 166,5 jours et 105,0 jours pour les patients traités par adalimumab et les patients du groupe contrôle, des élévations d’ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 2,4 % des patients traités par adalimumab et 2,4 % des patients du groupe contrôle. Dans l’essai clinique contrôlé de phase III d’adalimumab mené chez des enfants et des adolescents atteints de rectocolite hémorragique (N = 93) qui a évalué l’efficacité et le profil de sécurité d’une dose d’entretien de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) administrée une semaine sur deux (N = 31) et d’une dose d’entretien de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) administrée chaque semaine (N = 32), à la suite d’une dose d’induction ajustée en fonction du poids corporel de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 (N = 63), ou d’une dose d’induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, d’un placebo à la semaine 1, et d’une dose de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 (N = 30), des élévations de l’ALAT ≥ 3 x LSN sont survenues chez 1,1 % (1/93) des patients. Dans les essais cliniques, toutes indications confondues, les patients avec ALAT augmentées étaient asymptomatiques et dans la plupart des cas les élévations étaient transitoires et réversibles lors de la poursuite du traitement. Cependant, au cours de la surveillance post-marketing, des insuffisances hépatiques ainsi que des désordres hépatiques moins sévères, qui peuvent précéder une insuffisance hépatique, tels que des hépatites y compris des hépatites auto-immunes, ont été rapportées chez des patients recevant de l’adalimumab. Administration concomitante d’azathioprine/6-mercaptopurine

27

Lors d’études dans la maladie de Crohn chez l’adulte, une incidence plus élevée de tumeurs et d’infections graves a été observée avec l’association adalimumab et azathioprine/6-mercaptopurine comparativement à adalimumab utilisé seul. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucune toxicité liée à la dose n'a été observée dans les essais cliniques. La plus forte dose évaluée était constituée de doses répétées de 10 mg/kg en IV, ce qui représente 15 fois environ la dose recommandée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), code ATC : L04AB04 Idacio est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site de l’Agence Européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Mécanisme d'action L'adalimumab se lie spécifiquement au TNF dont il neutralise la fonction biologique en bloquant son interaction avec les récepteurs du TNF p55 et p75 situés à la surface cellulaire. L'adalimumab module aussi les réponses biologiques induites ou régulées par le TNF, y compris les variations des taux des molécules d'adhésion responsables de la migration des leucocytes (ELAM-1, VCAM-1, et ICAM-1 avec une CI50 de 0,1-0,2 nM). Effets pharmacodynamiques Après traitement par adalimumab chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, on a observé une diminution rapide du taux des marqueurs de la phase aiguë de l'inflammation (protéine réactive C [CRP], vitesse de sédimentation [VS]) et des cytokines sériques [IL-6] par rapport aux valeurs initialement observées. L'administration d’adalimumab est également associée à une diminution des taux sériques des métalloprotéinases matricielles (MMP-1 et MMP-3) qui permettent le remodelage tissulaire responsable de la destruction cartilagineuse. Les patients traités par adalimumab présentent généralement une amélioration des signes hématologiques de l'inflammation chronique. Une diminution rapide du taux de CRP a également été observée chez les patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de la maladie de Crohn, de rectocolite hémorragique et d’hidrosadénite suppurée après traitement par adalimumab. Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, une réduction du nombre de cellules exprimant les marqueurs de l’inflammation dans le colon y compris une réduction significative de l’expression du TNF a été observée. Des études endoscopiques sur la muqueuse intestinale ont mis en évidence une cicatrisation de la muqueuse chez les patients traités par l’adalimumab. Efficacité et sécurité cliniques

28

Polyarthrite rhumatoïde L’adalimumab a fait l'objet d'études chez plus de 3000 patients dans l'ensemble des essais cliniques dans la polyarthrite rhumatoïde. L'efficacité et le profil de sécurité de l'adalimumab ont été évalués dans cinq études contrôlées randomisées, en double aveugle. Certains patients ont été traités pendant 120 mois. L'étude I sur la PR a porté sur 271 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un anti-rhumatismal de fond avait échoué et chez qui le méthotrexate à la posologie de 12,5 à 25 mg/semaine (10 mg en cas d'intolérance au méthotrexate), s'était avéré insuffisamment efficace alors que la dose de méthotrexate était restée constante de 10 à 25 mg par semaine. Ces patients ont reçu 20, 40 ou 80 mg d’adalimumab ou un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines. L'étude II sur la PR a évalué 544 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus et chez qui le traitement par au moins un médicament anti- rhumatismal de fond avait échoué. Les patients ont été traités par 20 ou 40 mg d’adalimumab par voie sous-cutanée toutes les deux semaines en alternance avec un placebo, ou chaque semaine pendant 26 semaines ; un placebo a été administré toutes les semaines pendant la même durée. Aucun autre médicament anti-rhumatismal de fond n'était autorisé. L'étude III sur la PR a évalué 619 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, âgés de 18 ans et plus qui n’avaient pas présenté de réponse au méthotrexate aux doses de 12,5 à 25 mg ou qui ne toléraient pas une dose de 10 mg de méthotrexate une fois par semaine. L'étude a comporté trois groupes : le premier a reçu des injections hebdomadaires de placebo pendant 52 semaines, le deuxième a reçu 20 mg d’adalimumab toutes les semaines pendant 52 semaines et le troisième a été traité par 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines en alternance avec le placebo. Après la fin de la première période de 52 semaines, 457 patients ont été inclus dans une phase d'extension en ouvert au cours de laquelle l’adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les deux semaines en association au méthotrexate pendant 10 ans. L'étude IV sur la PR a évalué principalement la tolérance chez 636 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde d'activité modérée à sévère et âgés de 18 ans et plus. Les patients pouvaient n'avoir jamais reçu de médicament anti-rhumatismal de fond ou pouvaient poursuivre leur traitement rhumatologique préexistant pourvu que ce dernier soit stable depuis au moins 28 jours. Ces traitements comprenaient le méthotrexate, le léflunomide, l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine et/ou les sels d'or. Les patients après randomisation ont reçu soit 40 mg d’adalimumab soit un placebo toutes les deux semaines pendant 24 semaines. L'étude V sur la PR a évalué 799 patients adultes naïfs de méthotrexate ayant une polyarthrite rhumatoïde modérément à sévèrement active, récente (durée moyenne de la maladie inférieure à 9 mois). Cette étude a évalué l'efficacité de l'association adalimumabà la dose de 40 mg toutes les deux semaines/méthotrexate, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines en monothérapie et une monothérapie de méthotrexate sur les signes et symptômes et le taux de progression des dommages structuraux dans la polyarthrite rhumatoïde, pendant 104 semaines. Après la fin de la première période de 104 semaines, 497 patients ont été inclus dans une phase d'extension en ouvert au cours de laquelle l’adalimumab a été administré à la dose de 40 mg toutes les deux semaines jusqu’à 10 ans. Le critère de jugement principal des études I, II et III sur la PR et le critère de jugement secondaire de l'étude IV sur la PR étaient le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la 24e ou la 26e semaine. Le critère de jugement principal dans l'étude V sur la PR était le pourcentage de patients qui avaient obtenu une réponse ACR 50 à la semaine 52. Les études III et V sur la PR avaient un critère de jugement principal supplémentaire à 52 semaines à savoir le retard de progression de la maladie (attesté par les résultats radiologiques). L'étude III sur la PR avait aussi comme critère de jugement principal les modifications de la qualité de vie. Réponse ACR

29

Le pourcentage de patients sous adalimumab qui ont obtenu une réponse ACR 20, 50 ou 70 a été cohérent dans les essais I, II et III sur la PR. Le tableau 8 résume les résultats obtenus à la posologie de 40 mg toutes les deux semaines.

Tableau 8 Réponses ACR dans les essais contrôlés contre placebo

(pourcentage de patients)

Réponse Etude Ia** sur la PR Etude IIa** sur la PR Etude IIIa** sur la PR

6 mois 3,3 % 23,8 % 1,8 % 12,4 % 2,5 % 20,8 % 12 mois NA NA NA NA 4,5 % 23,2 % a Etude I sur la PR à 24 semaines, étude II sur la PR à 26 semaines et étude III sur la PR à 24 et 52

semaines b 40 mg adalimumab administré toutes les deux semaines c MTX = méthotrexate **p < 0,01, adalimumab versus placebo Dans les études I-IV sur la PR, les composantes individuelles des critères de réponse de l'ACR (nombre d'articulations sensibles et tuméfiées, évaluation par le médecin et le patient de l'activité de la maladie et de la douleur, indice d'invalidité [HAQ] et valeurs de la CRP [mg/dl]) ont été améliorées à 24 ou 26 semaines par rapport au placebo. Dans l'étude III sur la PR, ces améliorations se sont maintenues tout au long des 52 semaines. Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude III sur la PR, les taux de réponse ACR ont été maintenus chez la plupart des patients suivis jusqu'à 10 ans. Sur 207 patients qui avaient été randomisés dans le bras adalimumab 40 mg toutes les 2 semaines, 114 patients ont poursuivi l’adalimumab à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 5 ans. Parmi ces patients, 86 patients (75,4 %) ont eu une réponse ACR 20 ; 72 patients (63,2 %) ont eu une réponse ACR 50 et 41 patients (36 %) ont eu une réponse ACR 70. Sur 207 patients, 81 patients ont poursuivi l’adalimumab à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 64 patients (79,0 %) ont eu une réponse ACR 20 ; 56 patients (69,1 %) ont eu une réponse ACR 50 et 43 patients (53,1 %) ont eu une réponse ACR 70. Dans l'étude IV sur la PR, la réponse ACR 20 des patients traités par adalimumab en plus des soins habituels a été significativement meilleure que chez les patients recevant le placebo plus les soins habituels (p < 0,001). Dans les études I-IV sur la PR, les réponses ACR 20 et 50 des patients traités par adalimumab ont été statistiquement significatives par rapport au placebo dès la première ou la deuxième semaine de traitement. Dans l'étude V sur la PR chez des patients ayant une polyarthrite rhumatoïde récente, naïfs de méthotrexate, un traitement associant de l’adalimumab et du méthotrexate a conduit à des réponses ACR plus rapides et significativement plus importantes qu'avec le méthotrexate seul et l’adalimumab seul, à la semaine 52 et les réponses étaient maintenues à la semaine 104 (voir tableau 9).

30

Tableau 9 Réponses ACR dans l'étude V sur la PR

(pourcentage de patients)

Semaine 52 27,2 % 25,9 % 45,5 % < 0,001 < 0,001 0,656 Semaine 104 28,4 % 28,1 % 46,6 % < 0,001 < 0,001 0,864 a. La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par

l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney. b. La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par

l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney c. La valeur de p résulte de la monothérapie par adalimumab et de la monothérapie par méthotrexate

par le test U de Mann-Whitney Dans la phase d'extension en ouvert de l'étude V sur la PR, les taux de réponse ACR ont été maintenus chez les patients suivis jusqu'à 10 ans. Sur 542 patients randomisés pour recevoir de l’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, 170 patients ont poursuivi l’adalimumab à la dose de 40 mg toutes les deux semaines pendant 10 ans. Parmi ces patients, 154 patients (90,6 %) ont eu une réponse ACR 20 ; 127 patients (74,7 %) ont eu une réponse ACR 50 et 102 patients (60,0 %) ont eu une réponse ACR 70. A la semaine 52, 42,9 % des patients qui avaient reçu l'association adalimumab/méthotrexate étaient en rémission clinique (DAS 28 (CRP) < 2,6) comparativement à 20,6 % des patients ayant reçu le méthotrexate seul et 23,4 % des patients ayant reçu de l’adalimumab seul. Le traitement par l'association adalimumab/méthotrexate était cliniquement et statistiquement supérieur au méthotrexate (p < 0,001) et à l’adalimumab en monothérapie (p < 0,001) dans l'obtention d'un état d'activité basse de la maladie pour les patients chez qui une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère avait été récemment diagnostiquée. La réponse pour les deux bras de monothérapie était similaire (p = 0,447). Sur 342 patients initialement randomisés pour recevoir de l’adalimumab seul ou l’association adalimumab/méthotrexate qui ont été inclus dans l’étude d’extension en ouvert, 171 patients ont terminé 10 ans de traitement par adalimumab. Parmi ces patients, 109 patients (63,7 %) étaient en rémission à 10 ans. Réponse radiographique Dans l'étude III sur la PR, dans laquelle les patients traités par adalimumab avaient une polyarthrite rhumatoïde d'une durée moyenne de 11 ans environ, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en termes de modification du score total de Sharp (STS) et de ses composants, le score d'érosion et le score de pincement articulaire. Les patients traités par adalimumab associé au méthotrexate ont présenté une progression significativement moindre que les patients recevant seulement du méthotrexate à 6 et 12 mois (voir tableau 10).

31

Dans l'extension en ouvert de l’étude III dans la PR, le ralentissement de la progression des dommages structuraux est maintenu à 8 et 10 ans pour une partie des patients. À 8 ans, 81 des 207 patients traités dès le début par 40 mg d’adalimumab une semaine sur deux ont été évalués par radiographie. Parmi ces patients, 48 patients n’ont pas présenté de progression des dommages structuraux définie par une modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à la valeur de base. À 10 ans, 79 des 207 patients traités dès le début par 40 mg d’adalimumab une semaine sur deux ont été évalués par radiographie. Parmi ces patients, 40 patients n’ont pas présenté de progression des dommages structuraux définie par une modification du score total de Sharp modifié de 0,5 ou moins par rapport à la valeur de base.

Tableau 10 Valeurs moyennes des modifications radiographiques sur 12 mois

dans l'étude III sur la PR

a méthotrexate b intervalle de confiance à 95 % des différences de variations des scores entre méthotrexate et adalimumab c d'après les analyses de rang d JSN Joint space narrowing Dans l'étude V sur la PR, les dommages structuraux articulaires ont été évalués par radiographie et exprimés en termes de variation du score total de Sharp (voir tableau 11).

Tableau 11 Valeurs moyennes des modifications radiographiques

à la semaine 52 dans l'étude V sur la PR

a. La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par méthotrexate seul et par l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney. b. La valeur de p résulte de la comparaison appariée des traitements par adalimumab seul et par l'association adalimumab/méthotrexate par le test U de Mann-Whitney c. La valeur de p résulte de la monothérapie par adalimumab et de la monothérapie par

méthotrexate par le test U de Mann-Whitney

32

A la suite de 52 et 104 semaines de traitement, le pourcentage de patients sans progression (variation du score total de Sharp modifié par rapport à la valeur de base  0,5) était significativement supérieur avec le traitement par l'association adalimumab/méthotrexate (respectivement 63,8 % et 61,2 %) comparativement au méthotrexate en monothérapie (respectivement 37,4 % et 33,5 %, p < 0,001) et à l’adalimumab en monothérapie (respectivement 50,7 %, p < 0,002 et 44,5 %, p < 0,001). Dans la phase d’extension en ouvert de l’étude V sur la PR, la variation moyenne du score total de Sharp modifié à 10 ans par rapport à la valeur de base a été de 10,8 chez les patients randomisés initialement pour recevoir le méthotrexate en monothérapie, 9,2 chez les patients randomisés initialement pour recevoir de l’adalimumab en monothérapie et 3,9 chez les patients randomisés initialement pour recevoir l’association adalimumab/méthotrexate. Les proportions correspondantes de patients ne présentant pas de progression radiographique ont été respectivement de 31,3 %, 23,7 % et 36,7 %. Qualité de vie et capacités fonctionnelles La qualité de vie en rapport avec la santé et la fonction physique ont été évaluées au moyen de l'indice d'invalidité du Questionnaire d'Evaluation de l'état de Santé (Health Assessment Questionnaire, HAQ) dans les quatre essais originels adéquats et correctement contrôlés et constituait un critère principal de jugement pré-spécifié à la 52ème semaine dans l'étude III sur la PR. Comparativement au placebo, toutes les doses/schémas posologiques d'administration d'adalimumab ont entraîné une amélioration statistiquement significative plus importante de l'indice d'invalidité du HAQ entre l'examen initial et le 6e mois dans les quatre études et il en a été de même à la semaine 52 dans l'étude III sur la PR. Dans les quatre études, les résultats des scores de la Short Form Health Survey (SF 36) confirment ces observations pour toutes les doses/schémas posologiques d'administration d’adalimumab, avec des valeurs des composantes physiques (PCS) statistiquement significatives, ainsi que des scores de douleur et de vitalité statistiquement significatifs pour la dose de 40 mg toutes les deux semaines. Dans les trois études dans lesquelles elle a été prise en compte (études I, III et IV sur la PR), on a observé une diminution statistiquement significative de la fatigue mesurée à l’aide des scores d’évaluation fonctionnelle de traitement pour maladie chronique (FACIT). Dans l'étude III sur la PR, la plupart des patients ayant obtenu une amélioration des capacités fonctionnelles et ayant poursuivi le traitement ont maintenu cette amélioration jusqu'à la semaine 520 (120 mois) du traitement en ouvert. L’amélioration de la qualité de vie a été mesurée jusqu’à la semaine 156 (36 mois) et l’amélioration a été maintenue au cours de cette période. Dans l'étude V sur la PR, l'amélioration de l'indice d'invalidité HAQ et la composante physique du SF 36 s'est montrée beaucoup plus importante (p < 0,001) pour l'association adalimumab/méthotrexate par rapport à la monothérapie de méthotrexate et la monothérapie d'adalimumab à la semaine 52, et s'est maintenue jusqu'à la semaine 104. Parmi les 250 patients ayant terminé l’étude d’extension en ouvert, l’amélioration des capacités fonctionnelles s’est maintenue au cours des 10 ans de traitement. Spondyloarthrite axiale Spondylarthrite ankylosante (SA)

33

L’adalimumab à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines, a été évalué dans deux études randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 24 semaines chez 393 patients, atteints de spondylarthrite ankylosante active (la valeur moyenne initiale du score d'activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] était de 6,3 dans tous les groupes) qui n'avaient pas répondu de manière adéquate à un traitement conventionnel. Soixante-dix-neuf (20,1 %) patients étaient traités de manière concomitante par DMARD's et 37 (9,4 %) patients par des glucocorticoïdes. La période en aveugle a été suivie d'une période en ouvert pendant laquelle les patients recevaient 40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines en sous-cutané pendant 28 semaines supplémentaires. Les sujets (n = 215, 54,7 %) qui n'étaient pas répondeurs à l'ASAS 20 aux semaines 12, 16 ou 20 ont été traités prématurément en ouvert par 40 mg d'adalimumab toutes les 2 semaines en sous-cutané, et ont été ultérieurement considérés comme non-répondeurs dans les analyses statistiques de la phase double-aveugle. Dans l'étude la plus importante (I) sur la SA comprenant 315 patients, les résultats ont montré une amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de spondylarthrite ankylosante avec l’adalimumab comparé au placebo. La première réponse significative a été observée à la semaine 2 et s'est maintenue pendant 24 semaines (tableau 12).

Tableau 12 Réponses d'efficacité de l'étude SA contrôlée contre placebo – Etude I

Réduction des signes et symptômes

Semaine 2 4 % 20 %*** Semaine 12 16 % 45 %*** Semaine 24 15 % 42 %*** ***,** Statistiquement significatif à p < 0.001, <0.01 pour toutes les comparaisons entre adalimumab et le placebo aux semaines 2, 12 et 24 a Assessments in Ankylosing Spondylitis b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index Les patients traités par adalimumab avaient une amélioration significativement plus importante à la semaine 12 qui se maintenait jusqu'à la semaine 24 à la fois pour le SF36 et pour l'Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL). Des résultats tendant à être comparables (pas tous statistiquement significatifs) ont été observés dans une étude sur la SA moins importante, randomisée, double-aveugle, contrôlée contre placebo (II) de 82 patients adultes atteints d'une spondylarthrite ankylosante active. Spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de SA

34

La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo menées chez des patients atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique (nr-axSpA). L’étude nr-axSpA I a évalué des patients atteints de nr-axSpA active. L’étude nr-axSpA II était une étude d’arrêt du traitement chez des patients atteints de nr-axSpA active ayant obtenu une rémission au cours d’un traitement en ouvert par adalimumab. Étude nr-axSpA I Dans l’étude nr-axSpA I, l’adalimumab administré à la dose de 40 mg toutes les 2 semaines a été évalué dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo d’une durée de 12 semaines menée chez 185 patients atteints de nr-axSpA active (le score initial moyen d’activité de la maladie [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] était de 6,4 chez les patients traités par adalimumab et de 6,5 chez les patients du groupe placebo) qui avaient présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins 1 AINS ou une contre-indication aux AINS. A l’inclusion dans l’étude, 33 patients (18 %) étaient traités de façon concomitante par des DMARD et 146 patients (79 %) par des AINS. La période en double aveugle a été suivie d’une période en ouvert au cours de laquelle les patients ont reçu de l’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée pendant 144 semaines supplémentaires. Les résultats à la semaine 12 ont montré une amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de nr-axSpA active chez les patients traités par adalimumab comparativement au placebo (tableau 13).

Tableau 13 Réponse d’efficacité dans l’étude nr-axSpA I contrôlée contre placebo

Double aveugle Réponse à la semaine 12

ASASa 40 15 % 36 %*** ASAS 20 31 % 52 %** ASAS 5/6 6 % 31 %*** ASAS Rémission Partielle 5 % 16 %* BASDAIb 50 15 % 35 %** ASDASc,d,e -0,3 -1,0*** ASDAS Maladie inactive 4 % 24 %*** hs-CRPd,f,g -0,3 -4,7*** SPARCCh IRM des sacro-iliaquesd,i -0,6 -3,2** SPARCC IRM du rachisd,j -0,2 -1,8** a Assessment of Spondyloarthritis International Society

b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score d Variation moyenne par rapport à la valeur initiale e n = 91 placebo et n = 87 adalimumab f Protéine C-réactive ultrasensible (mg/l) g n = 73 placebo et n = 70 adalimumab h Spondyloarthritis Research Consortium of Canada i n = 84 placebo et adalimumab j n = 82 placebo et n = 85 adalimumab ***, **, * Résultat statistiquement significatif à p < 0,001, < 0,01 et < 0,05 respectivement pour toutes les comparaisons entre l’adalimumab et le placebo.

Dans l’étude d’extension en ouvert, l’amélioration des signes et symptômes s’est maintenue avec le traitement par adalimumab jusqu’à la semaine 156. Inhibition de l’inflammation

35

Une amélioration significative des signes d’inflammation telle que mesurée par les taux de hs-CRP et l’IRM des articulations sacro-iliaques et du rachis s’est maintenue chez les patients traités par adalimumab jusqu’à la semaine 156 et la semaine 104, respectivement. Qualité de vie et capacités fonctionnelles La qualité de vie liée à la santé et la fonction physique ont été évaluées à l’aide des questionnaires HAQ-S et SF-36. Les patients traités par adalimumab ont présenté une amélioration significativement supérieure du score HAQ-S total et du score de la composante physique (PCS) du questionnaire SF-36 de l’inclusion à la semaine 12 par rapport au placebo. Une amélioration de la qualité de vie liée à la santé et la fonction physique s’est maintenue au cours de l’étude d’extension en ouvert jusqu’à la semaine 156. Étude nr-axSpA II 673 patients atteints de nr-axSpA active (le score initial moyen d’activité de la maladie [BASDAI] était de 7,0) qui avaient présenté une réponse insuffisante à  2 AINS ou une intolérance ou une contre-indication aux AINS ont été inclus dans la période en ouvert de l’étude nr-axSpA II au cours de laquelle ils ont reçu de l’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines pendant 28 semaines. Ces patients présentaient également des signes objectifs d’inflammation à l’IRM des articulations sacro-iliaques ou du rachis ou un taux élevé de hs-CRP. Les patients ayant obtenu une rémission prolongée pendant au moins 12 semaines (N = 305) (ASDAS < 1,3 aux semaines 16, 20, 24 et 28) au cours de la période en ouvert ont ensuite été randomisés soit pour poursuivre le traitement par adalimumab 40 mg toutes les deux semaines (N = 152) soit pour recevoir un placebo (N = 153) pendant 40 semaines supplémentaires dans le cadre d’une période en double aveugle, contrôlée contre placebo (durée totale de l’étude : 68 semaines). Les patients présentant une poussée de la maladie au cours de la période en double aveugle étaient autorisés à recevoir un traitement de secours par adalimumab 40 mg toutes les deux semaines pendant au moins 12 semaines. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le pourcentage de patients sans poussée à la semaine 68 de l’étude. Une poussée était définie comme un score ASDAS ≥ 2,1 lors de deux visites consécutives séparées de quatre semaines. Une proportion plus importante de patients sous adalimumab n’a pas présenté de poussée de la maladie au cours de la période en double aveugle versus placebo (70,4 % versus 47,1 %, p < 0,001) (figure 1).

36

Figure 1 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai jusqu’à une poussée de la maladie dans

l’étude nr-axSpA II

PROBABILITÉ D’ ABSENCE DE POUSSÉE

TEMPS (SEMAINES) Traitement Placebo Adalimumab ∆Censuré Remarque : P = Placebo (Nombre de patients à risque (Nombre de poussées)) ; A = Adalimumab (Nombre de patients à risque (Nombre de poussées)). Parmi les 68 patients avec des poussées dans le groupe qui a arrêté le traitement, 65 ont reçu 12 semaines de traitement de secours par adalimumab, parmi lesquels 37 (56,9 %) ont de nouveau obtenu une rémission (ASDAS < 1,3) 12 semaines après avoir repris le traitement en ouvert. À la semaine 68, les patients recevant un traitement continu par Idacio ont montré une amélioration statistiquement significative des signes et symptômes de la nr-axSpA active versus les patients qui ont arrêté le traitement pendant la période en double aveugle de l’étude (tableau 14).

Tableau 14 Réponse d’efficacité dans la période contrôlée contre placebo de l’étude nr-axSpA II Double aveugle Réponse à la semaine 68

N = 152 ASASa,b 20 47,1 % 70,4 %*** ASASa,b 40 45,8 % 65,8 %*** ASASa Rémission partielle 26,8 % 42,1 %** ASDASc Maladie inactive 33,3 % 57,2 %*** Poussée partielled 64,1 % 40,8 %*** a Assessment of SpondyloArthritis International Society

b L’inclusion est définie comme l’inclusion dans la période en ouvert lorsque les patients ont une maladie active.

c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

d Une poussée partielle est définie comme un score ASDAS ≥ 1,3 mais < 2,1 lors de 2 visites consécutives.

***, ** Résultat statistiquement significatif à p < 0,001 et < 0,01 respectivement pour toutes les comparaisons entre adalimumab et le placebo. Rhumatisme psoriasique

37

L’adalimumab, 40 mg toutes les deux semaines, a été étudié chez des patients ayant un rhumatisme psoriasique modérément à sévèrement actif dans deux études contrôlées contre placebo, les études I et II sur le RPs. Dans l'étude I sur le RPs d'une durée de 24 semaines, on a traité 313 patients adultes qui avaient une réponse inadéquate à un traitement par anti-inflammatoire non stéroïdien, et parmi lesquels environ 50 % prenaient du méthotrexate. Dans l'étude II sur le RPs d'une durée de 12 semaines, 100 patients qui présentaient une réponse inadéquate à un traitement de fond, ont été traités. A la fin des 2 études, 383 patients ont été recrutés dans une étude d’extension en ouvert, au cours de laquelle ils ont reçu 40 mg d’adalimumab une semaine sur deux. En raison du petit nombre de patients étudiés les preuves de l'efficacité d'Idacio, chez les patients souffrant d'arthrite psoriasique à type de spondylarthrite ankylosante, sont insuffisantes.

Tableau 15 : Réponse ACR des études contrôlées contre placebo, dans le rhumatisme

psoriasique (pourcentage de patients)

Semaine 12 1 % 20 %*** 0 % 14 %* Semaine 24 1 % 23 %*** N/A N/A *** p < 0,001 pour toutes comparaisons entre adalimumab et le placebo * p < 0,05 pour toutes comparaisons entre adalimumab et le placebo N/A non applicable Les réponses ACR dans l'étude I sur le RPs étaient identiques avec ou sans traitement concomitant par le méthotrexate. Les réponses ACR se sont maintenues jusqu’à 136 semaines au cours de l’étude d’extension en ouvert. Les modifications radiographiques ont été évaluées lors des études du rhumatisme psoriasique. Des images radiographiques des mains, des poignets et des pieds ont été obtenues au début de l’étude puis au cours de la semaine 24 de la phase en double insu, au cours de laquelle les patients étaient sous adalimumab ou sous placebo, et de la semaine 48, lorsque tous les patients recevaient de l’adalimumab en ouvert. Un score total de Sharp modifié (modified Total Sharp Score, mTSS), incluant les articulations inter-phalangiennes distales (c’est-à-dire une mesure différente par rapport au TSS utilisé dans les études de la polyarthrite rhumatoïde) a été utilisé. Comparativement au placebo, l’adalimumab a ralenti la vitesse de progression des atteintes articulaires périphériques, mesurée par les modifications du mTSS (moyenne ± ET) 0,8 ± 2,5 dans le groupe placebo (à la semaine 24) contre 0,0 ± 1,9 ; (p< 0,001) dans le groupe adalimumab (à la semaine 48). Chez 84 % des 102 patients traités par adalimumab et ne présentant pas de progression radiographique entre le début de l’étude et la semaine 48, cette absence de progression radiographique s’est poursuivie jusqu’au terme des 144 semaines de traitement. Comparativement au placebo, les patients sous adalimumab ont montré une amélioration statistiquement significative des capacités fonctionnelles évaluées par le HAQ et la Short Form Health Survey (SF 36) au bout de 24 semaines. Cette amélioration des capacités fonctionnelles s’est maintenue jusqu’à la semaine 136 de l’étude d’extension en ouvert. Psoriasis

38

L’efficacité et la tolérance d’adalimumab ont été étudiées lors d’études randomisées menées en double aveugle chez des patients adultes atteints de psoriasis chronique en plaques (intéressant  10 % de la surface corporelle, avec un indice de sévérité PASI (Psoriasis Area and Severity Index)  12 ou  10) qui étaient candidats à un traitement systémique ou une photothérapie. Au total, 73 % des patients recrutés dans les études I et II sur le psoriasis avaient déjà reçu un traitement systémique ou une photothérapie. L’efficacité et la tolérance d’adalimumab ont également été étudiées chez des patients adultes atteints de psoriasis chronique en plaques modéré à sévère avec une atteinte concomitante des mains et/ou des pieds qui étaient candidats à un traitement systémique dans une étude randomisée en double aveugle (étude III sur le psoriasis). L’étude I sur le psoriasis (REVEAL) a porté sur 1 212 patients pendant trois périodes de traitement. Durant la période A, les patients recevaient un placebo ou de l’adalimumab à la dose initiale de 80 mg, suivie de 40 mg une semaine sur deux à partir d’une semaine après la dose initiale. Au bout de 16 semaines de traitement, les patients ayant obtenu au minimum une réponse PASI 75 (amélioration d’au moins 75 % du score PASI par rapport aux valeurs initiales), entraient dans la période B et recevaient 40 mg d’adalimumab en ouvert une semaine sur deux. Les patients dont la réponse restait  PASI 75 à la semaine 33 et qui avaient été initialement randomisés pour recevoir le traitement actif pendant la période A, ont à nouveau été randomisés pendant la période C pour recevoir 40 mg d’adalimumab une semaine sur deux ou un placebo pendant 19 semaines supplémentaires. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 18,9 et le score PGA (Physician’s Global Assessment, évaluation initiale globale du médecin) était compris entre « modéré » (53 % des sujets inclus) et « sévère » (41 %), voire « très sévère » (6 %). L’étude II sur le psoriasis (CHAMPION) a comparé l’efficacité et la tolérance d’adalimumab à celles du méthotrexate et d’un placebo chez 271 patients. Les patients ont reçu un placebo, une dose initiale de MTX à 7,5 mg, augmentée ensuite jusqu’à la semaine 12, la dose maximale étant de 25 mg, ou bien une dose initiale de 80 mg d’adalimumab suivie de 40 mg une semaine sur deux (en commençant une semaine après la semaine initiale) pendant 16 semaines. On ne dispose d’aucune donnée concernant la comparaison entre adalimumab et le MTX au-delà de 16 semaines de traitement. Chez les patients sous MTX ayant atteint une réponse  PASI 50 à la semaine 8 et/ou 12, la posologie n’était pas augmentée davantage. Dans tous les groupes de traitement, le score PASI initial moyen était de 19,7 et le score PGA initial allait de « léger » (< 1 %) à « modéré » (48 %), « sévère » (46 %) et « très sévère » (6 %). Les patients ayant participé aux études de phase 2 et de phase 3 dans le psoriasis étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension en ouvert, dans laquelle l’adalimumab était administré pendant au moins 108 semaines supplémentaires. Un des principaux critères d’évaluation des études I et II sur le psoriasis était le pourcentage de patients ayant atteint une réponse PASI 75 entre l’inclusion et la semaine 16 (voir Tableaux 16 et 17).

Tableau 16 Étude I sur le psoriasis (REVEAL) - Résultats d’efficacité à 16 semaines

a Le pourcentage de patients atteignant une réponse PASI 75 a été calculé comme un taux ajusté en fonction du centre d’étude b p<0,001, adalimumab vs. Placebo

39

Tableau 17 Étude II sur le psoriasis (CHAMPION) - Résultats d’efficacité à 16

semaines

a p<0,001 adalimumab vs. placebo b p<0,001 adalimumab vs. méthotrexate c p<0,01 adalimumab vs. placebo d p<0,05 adalimumab vs. Méthotrexate Dans l’étude I sur le psoriasis, 28 % des patients ayant présenté une réponse PASI 75 et randomisés à nouveau pour recevoir le placebo à la semaine 33 et 5 % de ceux poursuivant le traitement par adalimumab (p<0,001), ont présenté « une diminution de la réponse appropriée » (score PASI entre la semaine 33 et la semaine 52 (incluse) se traduisant par une réponse < PASI 50 par rapport à l’inclusion, avec un minimum d’augmentation de 6 points du score PASI par rapport à la semaine 33). Parmi les patients présentant une diminution de la réponse appropriée après la re-randomisation dans le groupe placebo et ensuite recrutés dans l’étude d’extension en ouvert, 38 % (25/66) et 55 % (36/66) ont retrouvé une réponse PASI 75 au bout de respectivement 12 et 24 semaines. Un total de 233 patients répondeurs PASI 75 à la semaine 16 et à la semaine 33 ont reçu un traitement en continu par adalimumab pendant 52 semaines dans l’étude I et ont poursuivi le traitement par adalimumab dans l’étude d’extension en ouvert. Le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou minimal chez ces patients étaient respectivement de 74,7 % et 59,0 %, après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines). Dans une analyse où tous les patients sortis d’essai pour effets indésirables ou pour manque d’efficacité ou pour lesquels la dose a été augmentée, ont été considérés comme non-répondeurs, le taux de réponse PASI 75 et PGA clair ou minimal chez ces patients étaient respectivement de 69,6 % et 55,7%, après 108 semaines supplémentaires de traitement en ouvert (total de 160 semaines). Un total de 347 patients répondeurs stables ont participé à une évaluation d’interruption de traitement et de retraitement dans une étude d’extension en ouvert. Durant la période d’interruption de traitement, les symptômes du psoriasis sont réapparus au cours du temps avec un délai médian de rechute (régression vers un PGA « modéré » ou plus sévère) d’environ 5 mois. Aucun patient n’a présenté de rebond durant la phase d’interruption de traitement. 76,5 % (218/285) des patients qui sont entrés dans la période de retraitement ont eu une réponse PGA « clair » ou « minimal » après 16 semaines de retraitement, indépendamment du fait qu’ils aient rechuté ou non durant l’interruption de traitement (69,1 % [123/178] pour les patients qui ont rechuté durant la période d’interruption et 88,8 % [95/107] pour les patients qui n’ont pas rechuté durant la période d’interruption). Un profil de tolérance similaire a été observé durant le retraitement et avant l’interruption de traitement. L’index dermatologique de qualité de vie DLQI (Dermatology Life Quality Index) a mis en évidence des améliorations significatives à la semaine 16 par rapport à l’inclusion, comparativement au placebo (études I et II) et au MTX (étude II). Dans l’étude I, les améliorations des scores résumés des composantes physiques et psychologiques du SF-36 étaient également significatives par rapport au placebo. Dans une étude d’extension en ouvert chez les patients ayant dû augmenter les doses (de 40 mg une semaine sur deux à 40 mg toutes les semaines) en raison d’une réponse PASI inférieure à 50 %, 26,4 % (92/349) et 37,8 % (132/349) des patients ont atteint une réponse PASI 75 à la semaine 12 et à la semaine 24, respectivement.

40

L’étude III dans le psoriasis (REACH) a comparé l’efficacité et la tolérance d’adalimumab versus placebo chez 72 patients présentant un psoriasis chronique en plaques modéré à sévère avec une atteinte concomitante des mains et/ou des pieds. Les patients ont reçu une dose initiale de 80 mg d’adalimumab suivi par 40 mg toutes les 2 semaines (en commençant une semaine après la dose initiale) ou le placebo pendant 16 semaines. A la semaine 16, une proportion statistiquement significative plus importante de patients ayant reçu de l’adalimumab ont atteint un PGA « clair » ou « pratiquement clair » pour les mains et/ou les pieds par rapport à ceux qui ont reçu le placebo (30,6 % versus 4,3 %, respectivement [p=0,014]). L’étude IV dans le psoriasis a comparé l’efficacité et la tolérance d’adalimumab versus placebo chez 217 patients adultes atteints de psoriasis unguéal modéré à sévère. Les patients ont reçu une dose initiale de 80 mg d’adalimumab, suivie par 40 mg toutes les deux semaines (en commençant une semaine après la dose initiale) ou un placebo pendant 26 semaines suivi d’un traitement par adalimumab en ouvert pendant 26 semaines supplémentaires. L’évaluation du psoriasis unguéal a été faite sur la base de l’indice modifié de sévérité du psoriasis unguéal (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), de l’évaluation globale par le médecin de la sévérité du psoriasis des ongles des mains (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) et de l’indice de sévérité du psoriasis unguéal (NAPSI, Nail Psoriasis Severity Index) (voir Tableau 18). L’adalimumab a démontré un bénéfice dans le traitement des patients atteints de psoriasis unguéal présentant différents degrés d’atteinte cutanée (Surface Corporelle Atteinte SCA ≥ 10 % (60 % des patients) et SCA < 10 % et ≥ 5 % (40 % des patients)).

Tableau 18 Etude IV sur le psoriasis - Résultats d’efficacité à 16, 26 et 52 semaines

Critères Semaine 16 contrôlée versus placebo

41

Les patients traités par adalimumabont montré des améliorations statistiquement significatives du DLQI à la semaine 26 par rapport au groupe placebo. Hidrosadénite suppurée La sécurité et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées au cours d'études randomisées, en double- aveugle, contrôlées versus placebo et d'une étude d'extension en ouvert chez des patients adultes atteints d'hidrosadénite suppurée (HS) modérée à sévère ayant présenté une intolérance, une contre- indication ou une réponse insuffisante à un traitement antibiotique systémique de 3 mois minimum. Les patients des études HS-I et HS-II présentaient une maladie de stade II ou III selon la classification de Hurley, avec au moins 3 abcès ou nodules inflammatoires. L'étude HS-I (PIONEER I) a évalué 307 patients sur 2 périodes de traitement. Au cours de la période A, les patients recevaient le placebo ou l’adalimumabà une dose initiale de 160 mg à la semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2, et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à la semaine 11. L'utilisation concomitante d'antibiotiques n'était pas autorisée au cours de l'étude. Après 12 semaines de traitement, les patients traités par adalimumabau cours de la période A ont été de nouveau randomisés dans la période B dans l'un des 3 groupes de traitement (adalimumab 40 mg toutes les semaines, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, ou placebo de la semaine 12 à la semaine 35). Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la période A ont été affectés au groupe adalimumab 40 mg toutes les semaines de la période B. L'étude HS-II (PIONEER II) a évalué 326 patients sur 2 périodes de traitement. Au cours de la période A, les patients recevaient le placebo ou l’adalimumabà une dose initiale de 160 mg à la semaine 0, puis 80 mg à la semaine 2, et 40 mg toutes les semaines de la semaine 4 à la semaine 11. 19,3 % des patients ont poursuivi pendant la durée de l'étude le traitement antibiotique oral qu’ils avaient à l’inclusion. Après 12 semaines de traitement, les patients traités par adalimumabau cours de la période A ont été de nouveau randomisés dans la période B dans l'un des 3 groupes de traitement (adalimumab 40 mg toutes les semaines, adalimumab 40 mg toutes les deux semaines, ou placebo de la semaine 12 à la semaine 35). Les patients randomisés pour recevoir le placebo au cours de la période A ont été affectés au groupe placebo de la période B. Les patients des études HS-I et HS-II étaient éligibles à l'inclusion dans une étude d'extension en ouvert au cours de laquelle l’adalimumab 40 mg était administré toutes les semaines. L’exposition moyenne dans toute la population traitée par l’adalimumab a été de 762 jours. Tout au long des 3 études, les patients ont utilisé quotidiennement un antiseptique local sur leurs lésions. Réponse clinique La réduction des lésions inflammatoires et la prévention de l'aggravation des abcès et des fistules drainantes ont été évaluées à l'aide du score de réponse clinique dans l'hidrosadénite suppurée (HiSCR : réduction d’au-moins 50 % du nombre total d'abcès et de nodules inflammatoires sans augmentation du nombre d'abcès ni du nombre de fistules drainantes par rapport aux valeurs à l’inclusion). La réduction de la douleur cutanée liée à l'HS a été évaluée à l'aide d'une échelle numérique chez les patients de l'étude qui présentaient à l’inclusion un score initial supérieur ou égal à 3 sur une échelle de 11 points. À la semaine 12, il y a eu significativement plus de répondeurs HiSCR dans le groupe adalimumabcomparativement au groupe placebo. À la semaine 12 de l'étude HS-II, un pourcentage significativement plus élevé de patients a obtenu une réduction cliniquement significative de la douleur liée à l'HS (voir tableau 19). Les patients traités par adalimumabprésentaient une réduction significative du risque de poussée de la maladie au cours des 12 premières semaines de traitement.

42

Tableau 19 : Résultats d'efficacité à 12 semaines, études HS-I et HS-II

* P < 0,05, ***P < 0,001, adalimumab versus placebo a Chez tous les patients randomisés. b Chez les patients présentant un score de la douleur cutanée à l’inclusion ≥ 3, sur la base d'une échelle numérique de 0-10, avec 0 = aucune douleur cutanée et 10 = pire douleur cutanée imaginable. Le traitement par l’adalimumab 40 mg toutes les semaines a réduit significativement le risque d'aggravation des abcès et fistules drainantes. Au cours des 12 premières semaines des études HS-I et HS-II, environ deux fois plus de patients du groupe placebo ont présenté une aggravation des abcès (23,0 % versus 11,4 %, respectivement) et des fistules drainantes (30,0 % versus 13,9 %, respectivement), comparativement aux groupes adalimumab. Versus placebo, des améliorations plus importantes entre l’inclusion et la semaine 12 ont été observées en termes de qualité de vie liée à la santé spécifique à la peau mesurée par l'indice de qualité de vie dermatologique (DLQI ; études HS-I et HS-II), de satisfaction globale du patient par rapport à son traitement médicamenteux mesurée par le questionnaire de satisfaction relative au traitement médicamenteux (TSQM ; études HS-I et HS-II), et de santé physique mesurée par la composante physique du score SF-36 (étude HS-I). Chez les patients présentant au moins une réponse partielle à la semaine 12, traités par adalimumab 40 mg administré toutes les semaines, le taux de réponse clinique HiSCR à la semaine 36 était plus élevé chez les patients recevant de l’adalimumab toutes les semaines par rapport aux patients chez lesquels la fréquence d'administration était réduite à toutes les deux semaines ou chez lesquels le traitement était interrompu (voir tableau 20).

Tableau 20 : Pourcentage de patientsa répondeurs HiSCRb aux semaines 24 et 36 après re- randomisation des traitements à la semaine 12, patients issus du groupe adalimumab 40 mg par

semaine

réponse ou d'absence d'amélioration devaient sortir de l'étude et étaient comptabilisés comme non-répondeurs. Parmi les patients présentant au moins une réponse partielle à la semaine 12 et traités en continu par adalimumab toutes les semaines, le taux de répondeurs HiSCR à la semaine 48 était de 68,3 % et de 65,1 % à la semaine 96. Un traitement à plus long terme par adalimumab 40 mg une fois par semaine pendant 96 semaines n’a identifié aucun nouveau signal de sécurité.

43

Parmi les patients dont le traitement par adalimumab a été interrompu à la semaine 12 dans les études HS-I et HS-II, le taux de répondeurs HiSCR 12 semaines après la ré-introduction d' adalimumab 40 mg toutes les semaines était revenu à des valeurs similaires à celles observées avant l'interruption du traitement (56,0 %). Maladie de Crohn La tolérance et l'efficacité d'adalimumab ont été évaluées chez plus de 1 500 patients ayant une maladie de Crohn active modérée à sévère (indice d'activité de la maladie de Crohn [Crohn's Disease Activity Index (CDAI)]  220 et  450) dans des études randomisées, en double-aveugle,contrôlées versus placebo. Des doses stables concomitantes d'aminosalicylés, de corticoïdes et/ou d'immunomodulateurs étaient autorisées et 80% des patients ont continué à recevoir au moins un de ces médicaments. L'induction d'une rémission clinique (définie par un indice CDAI < 150) a été évaluée dans deux études, l’étude I sur la MC (CLASSIC I) et l’étude II sur la MC (GAIN). Dans l'étude I sur la MC, 299 patients non précédemment traités par un anti-TNF ont été randomisés vers l'un des quatre groupes de traitement de l'étude ; placebo aux semaines 0 et 2, 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2, 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2, et 40 mg à la semaine 0 et 20 mg à la semaine 2. Dans l'étude II sur la MC, 325 patients ne répondant plus ou étant intolérants à l'infliximab ont été randomisés pour recevoir soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 soit un placebo aux semaines 0 et 2. Les non-répondeurs primaires ont été exclus des études et ces patients n'ont par conséquent pas fait l'objet d'autres évaluations. Le maintien de la rémission clinique a été évalué dans l'étude III sur la MC (CHARM). Dans l'étude III sur la MC, 854 patients ont reçu en ouvert 80 mg à la semaine 0 et 40 mg à la semaine 2. A la semaine 4, les patients ont été randomisés pour recevoir 40 mg toutes les deux semaines ou 40 mg toutes les semaines soit un placebo pour une durée totale de 56 semaines. Les patients présentant une réponse clinique (diminution de l’indice CDAI  70) à la semaine 4 ont été stratifiés et analysés séparément de ceux n'ayant pas présenté de réponse clinique à la semaine 4. La diminution progressive des corticoïdes était autorisée après la semaine 8. Les taux d'induction d'une rémission et de réponse enregistrés dans les études I et II sur la MC sont présentés dans le tableau 21.

Tableau 21 Induction d'une rémission clinique et d'une réponse clinique

(pourcentage de patients)

Toutes les valeurs de p correspondent à des comparaisons appariées des pourcentages pour adalimumab versus placebo

* p < 0,001

** p < 0,01

44

Des taux de rémission similaires ont été observés pour les schémas d'induction 160/80 mg et 80/40 mg à la semaine 8 et les événements indésirables ont été plus fréquents dans le groupe 160/80 mg. Dans l'étude III sur la MC, 58% (499/854) des patients présentaient une réponse clinique à la semaine 4 et ont été évalués dans l'analyse principale. Parmi les patients présentant une réponse clinique à la semaine 4, 48% avaient été préalablement exposés à un autre traitement anti-TNF. Les taux de maintien de la rémission et de réponse sont présentés dans le tableau 22. Les résultats de rémission clinique sont restés relativement constants, indépendamment de l'exposition antérieure éventuelle à un anti-TNF. Les hospitalisations et les interventions chirurgicales liées à la maladie ont été réduites de manière statistiquement significative avec l’adalimumab comparé au placebo à la semaine 56.

Tableau 22 Maintien de la rémission clinique et de la réponse clinique

(pourcentage de patients)

* p < 0,001 pour adalimumab versus placebo, comparaisons combinées des pourcentages ** p < 0,02 pour adalimumab versus placebo, comparaisons combinées des pourcentages

a Parmi ceux initialement traités par corticoïdes

45

Parmi les patients non répondeurs à la semaine 4, 43 % des patients recevant un traitement d'entretien par adalimumab ont répondu à la semaine 12 contre 30 % des patients recevant le placebo en traitement d'entretien. Ces résultats suggèrent que certains patients n'ayant pas répondu à la semaine 4 bénéficient de la poursuite du traitement d'entretien jusqu'à la semaine 12. La poursuite du traitement au-delà de 12 semaines n'est pas significativement associée à plus de réponses (voir rubrique 4.2). 117/276 patients de l’étude I sur la MC et 272/777 patients des études II et III sur la MC ont été suivis pendant au moins 3 ans de traitement en ouvert par l’adalimumab. 88 et 189 patients, respectivement, sont restés en rémission clinique. La réponse clinique (CR-100) a été maintenue chez 102 et 233 patients, respectivement. Qualité de vie Dans les études I et II sur la MC, une amélioration statistiquement significative du score total du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l'intestin (IBDQ) spécifique de la maladie a été obtenue à la semaine 4 chez les patients traités par adalimumab 80/40 mg et 160/80 mg versus placebo et également aux semaines 26 et 56 dans l'étude III sur la MC ainsi que dans tous les groupes traités par l'adalimumab versus placebo. Rectocolite hémorragique La tolérance et l'efficacité de doses multiples d'adalimumab ont été évaluées chez des patients adultes atteints de rectocolite hémorragique active, modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec un sous- score endoscopique de 2 à 3) dans des études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo. Dans l'étude I sur la RCH, 390 patients naïfs d'anti-TNF ont été randomisés pour recevoir soit un placebo aux semaines 0 et 2, soit 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivis de 80 mg à la semaine 2, soit 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivis de 40 mg à la semaine 2. Après la semaine 2, les patients des deux groupes adalimumab ont reçu 40 mg toutes les 2 semaines. La rémission clinique (définie par un score Mayo ≤ 2 sans aucun sous-score > 1) a été évaluée à la semaine 8. Dans l'étude II sur la RCH, 248 patients ont reçu 160 mg d'adalimumab à la semaine 0, 80 mg à la semaine 2 puis 40 mg toutes les 2 semaines et 246 patients ont reçu un placebo. Les résultats cliniques ont été évalués en termes d'induction d'une rémission à la semaine 8 et de maintien de la rémission à la semaine 52. Les taux de rémission clinique versus placebo à la semaine 8 ont été significativement plus importants chez les patients ayant reçu un traitement d'induction par 160/80 mg d'adalimumab dans l'étude I sur la RCH (respectivement 18 % versus 9 %, p = 0,031) et dans l'étude II sur la RCH (respectivement 17 % versus 9 %, p = 0,019). Dans l’étude II sur la RCH, parmi les patients traités par adalimumab qui étaient en rémission à la semaine 8, 21/41 (51 %) étaient en rémission à la semaine 52. Les résultats de l’ensemble de la population de l'étude II sur la RCH sont présentés dans le tableau 23.

46

Tableau 23 Réponse, rémission et cicatrisation de la muqueuse dans l'étude II sur la RCH

(Pourcentage de patients)

Placebo

Réponse maintenue 12 % 24 %** Rémission maintenue 4 % 8 %* Cicatrisation de la muqueuse maintenue 11 % 19 %* Une rémission clinique est définie par un score Mayo ≤ 2 sans aucun sous-score > 1 ; La réponse clinique est une diminution du score Mayo ≥ 3 points et ≥ 30% par rapport à la valeur de base associée à une diminution du sous-score de saignement rectal [SSR] ≥ 1 ou une valeur absolue du SSR de 0 ou 1 ; *p < 0,05 pour adalimumab versus placebo, comparaisons appariées des pourcentages **p < 0,001 pour adalimumab versus placebo, comparaisons appariées des pourcentages a Parmi ceux initialement traités par corticoïdes

Parmi les patients ayant une réponse clinique à la 8ème semaine, 47% étaient en réponse clinique, 29% étaient en rémission clinique, 41% avaient une cicatrisation de la muqueuse et 20% étaient en rémission sans corticoïdes depuis plus de 90 jours à la semaine 52. Environ 40 % des patients de l'étude II sur la RCH étaient en échec à un traitement anti-TNF antérieur par l'infliximab. L'efficacité de l'adalimumab chez ces patients était moindre versus celle chez les patients naïfs d'anti-TNF. Parmi les patients en échec à un traitement anti-TNF antérieur, une rémission a été obtenue à la semaine 52 chez 3 % des patients sous placebo et 10 % des patients sous adalimumab. Les patients des études I et II sur la RCH avaient la possibilité d’être inclus dans l’étude d'extension à long terme en ouvert (étude III sur la RCH). Après 3 ans de traitement par l’adalimumab, 75% (301/402) continuaient à être en rémission clinique selon le score Mayo partiel. Taux d’hospitalisation Pendant les 52 semaines des études I et II dans la RCH, des taux plus faibles d’hospitalisation toutes causes confondues et d’hospitalisation liée à la RCH ont été observés dans le bras traité par l’adalimumab comparé au bras placebo. Le nombre d’hospitalisations toutes causes confondues dans le groupe traité par l’adalimumab était de 0,18 par patient-année versus 0,26 par patient-année dans le groupe placebo et le nombre correspondant d’hospitalisations liées à la RCH était de 0,12 par patient- année versus 0,22 par patient-année. Qualité de vie Dans l’étude II sur la RCH, le traitement par l’adalimumab entraînait des améliorations du score du questionnaire sur les maladies inflammatoires de l’intestin (IBDQ). Uvéite

47

La tolérance et l’efficacité d’adalimumab ont été évaluées chez des patients adultes atteints d’uvéite non infectieuse, intermédiaire, postérieure et de panuvéite, à l’exclusion des patients présentant une uvéite antérieure isolée, dans deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo (UV I et II). Les patients recevaient un placebo ou de l’adalimumab à la dose initiale de 80 mg puis de 40 mg toutes les deux semaines en commençant une semaine après l’administration de la première dose. L’administration concomitante d’un immunosuppresseur non biologique à dose stable était autorisée. L’étude UV I a évalué 217 patients présentant une uvéite active malgré un traitement par corticoïdes (prednisone par voie orale à la dose de 10 à 60 mg/jour). Au moment de l’inclusion dans l’étude, tous les patients ont reçu une dose de 60 mg/jour de prednisone pendant deux semaines, progressivement réduite selon un schéma standardisé jusqu’à l’arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 15. L’étude UV II a évalué 226 patients présentant une uvéite inactive nécessitant une corticothérapie chronique (prednisone par voie orale à la dose de 10 à 35 mg/jour) au moment de l’inclusion dans l’étude pour contrôler leur maladie. La dose de corticoïdes était progressivement réduite selon un schéma standardisé jusqu’à l’arrêt complet de la corticothérapie à la semaine 19. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité dans les deux études était le « délai de survenue de la rechute ». La rechute était définie par un critère composite basé sur la présence de lésions vasculaires rétiniennes et/ou choriorétiniennes inflammatoires, le Tyndall cellulaire de la chambre antérieure, l’inflammation vitréenne et la meilleure acuité visuelle corrigée. Les patients ayant terminé les études UV I et UV II étaient éligible pour participer à une étude d’extension à long terme non contrôlée d'une durée initialement prévue de 78 semaines. Les patients ont été autorisés à continuer à prendre le médicament de l'étude au-delà de la semaine 78 jusqu'à ce qu'ils aient accès à l’adalimumab. Réponse clinique Les résultats des deux études ont mis en évidence une réduction statistiquement significative du risque de rechute chez les patients traités par adalimumab comparativement aux patients recevant le placebo (voir tableau 24). Les deux études ont montré un effet précoce et durable sur le taux de rechute sous adalimumab comparativement au placebo (voir figure 2).

Tableau 24 Délai de survenue de la rechute dans les études UV I et UV II

48

Remarque : La rechute à ou après la semaine 6 (étude UV I) ou la semaine 2 (étude UV II) était comptabilisée comme un événement. Les sorties d’étude pour d’autres raisons qu’une rechute étaient censurées au moment de la sortie d’étude. a HR pour l’adalimumab versus placebo par une analyse de régression à risque proportionnel ajusté sur le traitement. b Valeur de p bilatérale selon le test de log-rank. c NE = non estimable. Moins de la moitié des patients à risque ont présenté un événement.

Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute à ou après la

semaine 6 (étude UV I) ou la semaine 2 (étude UV II)

TAUX DERECHUTE (%)

TEMPS (MOIS) Etude UV I Traitement Placebo Adalimumab

TAUX DE RECHUTE (%)

TEMPS (MOIS) Etude UV II Traitement Placebo Adalimumab

Remarque : P# = Placebo (Nombre d’événements/Nombre de patients à risque) ; A# = Adalimumab (Nombre d’événements/Nombre de patients à risque) Dans l’étude UV I, des différences statistiquement significatives en faveur de l’adalimumab versus placebo ont été observées pour chaque composante du critère de rechute. Dans l’étude UV II, des différences statistiquement significatives ont été observées pour l’acuité visuelle, toutes les autres composantes étaient cependant numériquement en faveur de l’adalimumab.

49

Sur les 424 patients inclus dans l’extension à long-terme non contrôlée des études UV I et UV II, 60 patients ont été considérés inéligibles (par exemple, en raison de déviations ou en raison de complications secondaires à une rétinopathie diabétique, suite à une chirurgie de la cataracte ou une vitrectomie) et ont été exclus de l’analyse des critères primaires d’efficacité. Sur les 364 patients restants, 269 patients évaluables (74%) ont été traités pendant 78 semaines en ouvert par l’adalimumab. Sur la base des données observées, 216 (80,3 %) étaient en phase de quiescence (absence de lésions inflammatoires actives, Tyndall cellulaire ≤ 0,5+, inflammation du vitré de grade ≤ 0,5+) avec corticothérapie concomitante à une dose ≤ 7,5 mg par jour, et 178 (66,2 %) étaient en phase de quiescence sans corticoïdes. La meilleure acuité visuelle corrigée était soit améliorée soit maintenue (détérioration < 5 lettres) pour 88,6 % des yeux évalués à la semaine 78. Les données au- delà de la semaine 78 concordaient globalement avec ces résultats, mais le nombre de sujets inclus a diminué après cette période. Dans l'ensemble, parmi les patients sortis de l'étude, 18 % ont arrêté l'étude en raison d’événements indésirables et 8 % en raison d’une réponse insuffisante au traitement par l’adalimumab. Qualité de vie Les résultats rapportés par les patients en termes de qualité de vie liée à la fonction visuelle ont fait l’objet d’une évaluation dans les deux études cliniques, à l’aide du questionnaire de qualité de vie NEI VFQ-25. La majorité des sous-scores étaient numériquement en faveur d’adalimumab, avec des différences moyennes statistiquement significatives en termes de vision générale, douleur oculaire, vision de près, santé mentale, et de score total dans l’étude UV I, et en termes de vision générale et santé mentale dans l’étude UV II. Les effets sur la qualité de vie liée à la fonction visuelle n’étaient pas numériquement en faveur d’adalimumab pour le sous-score vision des couleurs dans l’étude UV I et pour les sous-scores vision des couleurs, vision périphérique et vision de près dans l’étude UV II. Immunogénicité Des anticorps anti-adalimumab peuvent se développer au cours du traitement par adalimumab. La formation d’anticorps anti-adalimumab est associée à une augmentation de la clairance et à une diminution de l’efficacité de l’adalimumab. Il n’y a pas de corrélation apparente entre la présence d’anticorps anti-adalimumab et la survenue d’effets indésirables. Population pédiatrique Arthrite juvénile idiopathique (AJI) Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (AJIp) La tolérance et l’efficacité d’adalimumab ont été évaluées dans deux études (AJIp I et II) chez des enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire active ou une AJI d’évolution polyarticulaire, qui présentaient différentes formes de début de la maladie (le plus souvent polyarthrite avec facteur rhumatoïde négatif ou positif et oligoarthrite étendue). AJIp I

50

La tolérance et l’efficacité d’adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée en double aveugle en groupes parallèles menée chez 171 enfants (de 4 à 17 ans) présentant une AJI polyarticulaire. Dans la phase de pré-inclusion en ouvert (PI-O), les patients ont été stratifiés en deux groupes : patients traités par MTX (méthotrexate) ou non traités par MTX. Les patients de la strate « sans MTX » étaient naïfs de traitement ou le MTX avait été arrêté deux semaines au moins avant l’administration du médicament à l’étude. Les patients sont restés sous doses stables d’AINS et/ou de prednisone (≤ 0,2 mg/kg/jour ou 10 mg/jour au maximum). Dans la phase de pré-inclusion en ouvert, tous les patients ont reçu 24 mg/m2 d’adalimumab, jusqu’à un maximum de 40 mg, toutes les deux semaines pendant 16 semaines. Le tableau 25 présente la distribution des patients par âge et doses minimales, médianes et maximales reçues pendant la phase de pré-inclusion en ouvert.

Tableau 25 Distribution des patients par âge et doses d’adalimumab reçues pendant la phase de pré-

inclusion en ouvert

Groupe d’âge Nombre de patients au début de l’étude n (%)

Dose minimale, médiane et maximale 4 à 7 ans 31 (18,1) 10, 20 et 25 mg 8 à 12 ans 71 (41,5) 20, 25 et 40 mg 13 à 17 ans 69 (40,4) 25, 40 et 40 mg Les patients présentant une réponse ACR 30 pédiatrique en semaine 16 étaient éligibles pour être randomisés dans la phase en double aveugle (DA) et ils ont reçu de l’adalimumab à raison de 24 mg/m2 jusqu’à un maximum de 40 mg ou le placebo toutes les deux semaines pendant 32 semaines de plus ou jusqu’à une poussée de la maladie. Une poussée était définie comme une aggravation d’au moins 30 % d’au moins 3 des 6 critères du score ACR pédiatrique, la présence d’au moins deux articulations actives et une amélioration supérieure à 30 % d’un critère seulement sur les six. Après 32 semaines ou au moment d’une poussée de la maladie, les patients étaient éligibles pour entrer dans la phase d’extension en ouvert.

Tableau 26 Réponses ACR 30 Pédiatrique dans l’étude de l’AJI

51

a Réponses ACR Péd. 30/50/70 en semaine 48 significativement plus élevées que celles des patients sous placebo. b p = 0,015 c p = 0,031 Chez les sujets qui avaient répondu en semaine 16 (n = 144), les réponses ACR pédiatrique 30/50/70/90 ont été maintenues pendant des durées allant jusqu’à six ans dans la phase d’extension en ouvert chez les patients qui avaient reçu de l’adalimumab pendant toute l’étude. Dix-neuf patients dont 11 du groupe d’âge de 4 à 12 ans et 8 du groupe d’âge de 13 à 17 ans ont été traités pendant 6 ans ou plus. Les réponses globales ont été généralement supérieures et le nombre de patients ayant développé des anticorps a été plus faible avec l’association adalimumab plus MTX qu’avec adalimumab en monothérapie. En tenant compte de ces résultats, Idacio est recommandé en association avec le MTX et en monothérapie chez les patients pour lesquels le traitement par MTX est inadapté (voir rubrique 4.2). AJIp II La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude en ouvert, multicentrique chez 32 enfants (âgés de 2 à 4 ans ou âgés de 4 ans et plus, de poids < 15 kg) présentant une AJI polyarticulaire modérément à sévèrement active. Les patients ont reçu de l’adalimumab à la dose de 24 mg/m2 de surface corporelle jusqu’à une dose maximale de 20 mg en une seule injection sous- cutanée toutes les 2 semaines pendant au moins 24 semaines. Durant l’étude, la plupart des patients avaient un traitement concomitant par MTX, une plus faible proportion avait des corticoïdes ou des AINS. A la semaine 12 et à la semaine 24, la réponse ACR30 Pédiatrique était de 93,5 % et de 90,0 %, respectivement, en utilisant les données observées. La proportion de patients avec ACR50/70/90 Pédiatrique à la semaine 12 et à la semaine 24 était de 90,3 %/ 61,3 %/38,7 % et 83,3 %/73,3 %/36,7 %, respectivement. Parmi ceux ayant répondu (ACR 30 Pédiatrique) à la semaine 24 (n=27 sur les 30 patients), la réponse ACR 30 Pédiatrique était maintenue jusqu’à 60 semaines dans la phase d’extension en ouvert chez les patients qui ont reçu de l’adalimumab durant toute cette période. Globalement, 20 patients ont été traités pendant 60 semaines ou plus. Arthrite liée à l’enthésite La tolérance et l’efficacité de l’adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée en double aveugle chez 46 patients pédiatriques (âgés de 6 à 17 ans) présentant une arthrite liée à l’enthésite modérée. Les patients ont été randomisés pour recevoir, toutes les deux semaines pendant 12 semaines, soit une dose d’adalimumab de 24 mg/m² de surface corporelle jusqu’à une dose maximale de 40 mg, soit un placebo. La phase en double aveugle a été suivie d’une phase en ouvert durant laquelle les patients recevaient une dose d’adalimumab de 24 mg/m² de surface corporelle jusqu’à une dose maximale de 40 mg toutes les deux semaines par voie sous-cutanée pendant 192 semaines supplémentaires. Le critère d’évaluation principal était la variation en pourcentage du nombre d’articulations actives touchées par l’arthrite (gonflement non lié à une malformation ou articulations avec perte de mouvement et douleur et/ou sensibilité) entre l’inclusion et la semaine 12. Une réduction moyenne de -62,6 % (variation médiane : -88,9 %) a été observée chez les patients traités par adalimumab par rapport à -11,6 % (variation médiane : -50,0 %) chez les patients recevant le placebo. L’amélioration relative au nombre d’articulations actives touchées par l’arthrite a été maintenue au cours de la phase en ouvert jusqu’à la semaine 156 pour les 26 patients sur les 31 (84 %) du groupe adalimumab qui sont restés dans l’étude. Une amélioration clinique mais non statistiquement significative a été observée chez la majorité des patients pour les critères secondaires tels que le nombre de sites d’enthésite, le nombre d’articulations douloureuses, le nombre d’articulations gonflées, et la réponse selon les critères ACR 50 et 70 pédiatriques.

52

Psoriasis en plaques de l’enfant et l’adolescent L’efficacité d’adalimumab a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée en double aveugle chez 114 patients pédiatriques âgés de 4 ans et plus présentant un psoriasis en plaques chronique sévère (défini par un score PGA ≥ 4 ou une atteinte de la surface corporelle > 20 % ou > 10 % avec des lésions très épaisses ou un score PASI ≥ 20 ou ≥ 10 avec atteinte cliniquement significative du visage, des organes génitaux ou des mains et/ou pieds) qui n’était pas suffisamment contrôlé par un traitement topique et l’héliothérapie ou la photothérapie. Les patients ont reçu de l’adalimumabà la dose de 0,8 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu’à 40 mg), ou 0,4 mg/kg toutes les deux semaines (jusqu’à 20 mg) ou le méthotrexate à la dose de 0,1 à 0,4 mg/kg une fois par semaine (jusqu’à 25 mg). À la semaine 16, il y a eu plus de répondeurs (par ex. PASI 75) chez les patients randomisés dans le groupe adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines par rapport aux patients randomisés dans le groupe adalimumab 0,4 mg/kg toutes les deux semaines ou le MTX.

Tableau 27 : Psoriasis en plaques pédiatrique – Résultats d’efficacité à 16 semaines

a MTX = méthotrexate b p = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX. c p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg versus MTX. Chez les patients ayant obtenu un score PASI 75 et un score PGA « clair ou minimal », le traitement a été arrêté pendant une durée allant jusqu’à 36 semaines et ils ont été suivis pour détecter une perte de contrôle de la maladie (c’est-à-dire une aggravation d'au moins 2 grades du score PGA). Les patients ont ensuite été retraités par l’adalimumab 0,8 mg/kg toutes les deux semaines pendant 16 semaines supplémentaires et les taux de réponse observés pendant le retraitement ont été comparables à ceux rapportés pendant la phase en double aveugle antérieure : réponse PASI 75 chez 78,9 % des patients (15 sur 19) et score PGA « clair ou minimal » chez 52,6 % (10 sur 19). Dans la phase en ouvert de l’étude, les réponses PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont été maintenues pendant une durée allant jusqu’à 52 semaines supplémentaires sans nouveaux signaux de sécurité. Hidrosadénite suppurée de l’adolescent Il n’existe pas d’essai clinique conduit avec l’adalimumab chez des adolescents atteints d’HS. L’efficacité de l’adalimumab pour le traitement des adolescents atteints d’HS est prédite sur la base de l’efficacité et de la relation exposition-réponse démontrées chez des patients adultes atteints d’HS ainsi que de la probabilité que l’évolution de la maladie, sa physiopathologie et les effets du médicament soient sensiblement similaires à ceux observés chez les adultes aux mêmes niveaux d’exposition. La tolérance de la dose recommandée d’adalimumab chez les adolescents atteints d’HS est basée sur le profil de tolérance de l’adalimumab dans ses indications croisées chez les adultes et chez les patients pédiatriques à des doses similaires ou plus fréquentes (voir rubrique 5.2). Maladie de Crohn de l'enfant et l'adolescent

53

Une étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle a évalué l'efficacité et la tolérance de l’adalimumab dans le traitement d'induction et le traitement d'entretien à des doses déterminées en fonction du poids (< 40 kg ou ≥ 40 kg) chez 192 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans (inclus), présentant une maladie de Crohn (MC) modérée à sévère (définie par un indice d'activité de la maladie de Crohn chez l'enfant [Paediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI)] > 30). Les patients devaient ne pas avoir répondu à un traitement conventionnel de la MC (comprenant un corticoïde et/ou un immunomodulateur). Les patients pouvaient également ne plus répondre ou être intolérants à l'infliximab. Tous les patients ont reçu un traitement d'induction en ouvert à une dose déterminée en fonction de leur poids initial: 160 mg à la semaine 0 et 80 mg à la semaine 2 pour les patients de poids ≥ 40 kg et respectivement 80 mg et 40 mg pour les patients de poids < 40 kg. À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport 1/1, en fonction de leur poids à cette date, pour recevoir le schéma posologique d'entretien soit à dose faible soit à dose standard, comme le montre le tableau 28.

Tableau 28 Schéma posologique d'entretien

Poids du patient Dose faible Dose standard < 40 kg 10 mg toutes les deux semaines 20 mg toutes les deux semaines ≥40 kg 20 mg toutes les deux semaines 40 mg toutes les deux semaines Résultats d'efficacité Le critère de jugement principal de l'étude était la rémission clinique à la semaine 26, définie par un score PCDAI ≤ 10. Les taux de rémission clinique et de réponse clinique (définie par une réduction du score PCDAI d'au moins 15 points par rapport à la valeur initiale) sont présentés dans le tableau 29. Les taux d'arrêt des corticoïdes ou des immunomodulateurs sont présentés dans le tableau 30.

Tableau 29 Etude sur la MC pédiatrique Rémission et réponse cliniques (PCDAI)

Semaine 26 Rémission clinique 38,7 % 28,4 % 0,075 Réponse clinique 59,1 % 48,4 % 0,073 Semaine 52 Rémission clinique 33,3 % 23,2 % 0,100 Réponse clinique 41,9 % 28,4 % 0,038 * Valeur de p pour la comparaison dose standard versus dose faible.

54

Tableau 30 Etude sur la MC pédiatrique Arrêt des corticoïdes ou des immunomodulateurs et fermeture des fistules

Arrêt des corticoïdes N = 33 N = 38 Semaine 26 84,8 % 65,8 % 0,066 Semaine 52 69,7 % 60,5 % 0,420 Arrêt des immunomodulateurs2 N = 60 N = 57 Semaine 52 30,0 % 29,8 % 0,983 Fermeture des fistules3 N = 15 N = 21 Semaine 26 46,7 % 38,1 % 0,608 Semaine 52 40,0 % 23,8 % 0,303 1 Valeur de p pour la comparaison dose standard versus dose faible 2 Le traitement immunosuppresseur ne pouvait être arrêté qu'à partir de la semaine 26, à la libre appréciation de l'investigateur, si le patient répondait au critère de réponse clinique 3 Définie comme la fermeture de toutes les fistules, à au moins 2 visites consécutives après la visite initiale Des augmentations statistiquement significatives (amélioration) de l'indice de masse corporelle et de la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les deux groupes de traitement entre la visite initiale et les semaines 26 et 52. Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives par rapport à la visite initiale ont également été observées dans les deux groupes de traitement pour les paramètres de qualité de vie (y compris IMPACT III). Cent patients (n=100) issus de l’étude sur la MC pédiatrique ont été inclus dans une étude d’extension à long terme, en ouvert. Après 5 ans de traitement par l’adalimumab, 74,0 % (37/50) des 50 patients restant dans l’étude continuaient à être en rémission clinique et 92,0 % (46/50) des patients continuaient à être en réponse clinique selon le score PCDAI. Rectocolite hémorragique chez l’enfant et l’adolescent La tolérance et l’efficacité d’adalimumab ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, menée chez 93 patients âgés de 5 à 17 ans et atteints de rectocolite hémorragique modérée à sévère (score Mayo de 6 à 12 avec un sous-score endoscopique de 2 à 3 points, confirmé par une endoscopie évaluée par une relecture centralisée) qui présentaient une réponse inadéquate ou une intolérance au traitement conventionnel. Environ 16 % des patients de l’étude étaient en échec d’un précédent traitement par anti-TNF. Les patients recevant des corticoïdes au moment de l’inclusion ont été autorisés à diminuer progressivement leur traitement par corticoïdes après la semaine 4. Au cours de la période d’induction de l’étude, 77 patients ont été randomisés (3:2) pour recevoir un traitement en double aveugle par adalimumab à une dose d’induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 ; ou une dose d’induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, un placebo à la semaine 1 et une dose de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2. Les deux groupes ont reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6. Suite à un amendement de l’étude, 16 patients ont reçu un traitement en ouvert par adalimumab à la dose d’induction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2.

55

À la semaine 8, 62 patients ayant présenté une réponse clinique selon le score Mayo partiel (SMP ; définie comme une diminution du SMP ≥ 2 points et ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale) ont été randomisés pour recevoir un traitement d’entretien en double aveugle par adalimumab à une dose de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine, ou une dose d’entretien de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines. Après l’amendement, 12 patients ayant présenté une réponse clinique d’après le SMP ont été randomisés pour recevoir un placebo, mais ces derniers n’ont pas été inclus dans l’analyse principale d’efficacité. Une poussée de la maladie était définie comme une augmentation du SMP d’au moins 3 points (pour les patients présentant un SMP de 0 à 2 à la semaine 8), d’au moins 2 points (pour les patients présentant un SMP de 3 à 4 à la semaine 8), ou d’au moins 1 point (pour les patients présentant un SMP de 5 à 6 à la semaine 8). Les patients dont l’état répondait aux critères de poussée de la maladie à la semaine 12 ou après ont été randomisés pour recevoir une dose de réinduction de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) ou une dose de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) et ont conservé leur dose d’entretien respective par la suite. Résultats d’efficacité Les co-critères principaux d’évaluation de l’étude étaient la rémission clinique selon le SMP (définie par un SMP ≤ 2 sans aucun sous score individuel > 1) à la semaine 8, et la rémission clinique selon le score SMT (score Mayo total) (définie par un score Mayo ≤ 2 sans aucun sous-score individuel > 1) à la semaine 52 chez les patients ayant obtenu une réponse clinique d’après le SMP à la semaine 8. À la semaine 8, les taux de rémission clinique selon le SMP pour les patients de chaque groupe ayant reçu le traitement d’induction par adalimumab en double aveugle sont présentés dans le tableau 31.

Tableau 31 : Rémission clinique selon le SMP à 8 semaines

a Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, placebo à la semaine 1, et adalimumab 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 b Adalimumab 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 c En excluant la dose d’induction en ouvert d’adalimumab de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 Remarque 1 : les deux groupes du traitement d’induction ont reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6. Remarque 2 : pour les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 8, le critère d’évaluation est considéré comme n’étant pas atteint. À la semaine 52, la rémission clinique selon le SMT chez les patients ayant présenté une réponse clinique à la semaine 8, la réponse clinique selon le SMT (définie comme une diminution du score Mayo ≥ 3 points et ≥ 30 %) chez les patients ayant présenté une réponse à la semaine 8, la cicatrisation de la muqueuse (définie comme un sous-score endoscopique Mayo ≤ 1) chez les patients ayant présenté une réponse à la semaine 8, la rémission clinique selon le SMT chez les patients en rémission à la semaine 8, et la proportion de patients en rémission sans corticoïdes selon le SMT chez les patients ayant présenté une réponse à la semaine 8 ont été évaluées pour les patients ayant reçu adalimumab en double aveugle à la dose d’entretien maximale de 40 mg 1 semaine sur 2 (0,6 mg/kg) et à la dose d’entretien maximale de 40 mg (0,6 mg/kg) chaque semaine (tableau 32).

56

Tableau 32 : Résultats d’efficacité à 52 semaines

a Adalimumab 0.6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines b Adalimumab 0.6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine c Pour les patients recevant un traitement concomitant par corticoïdes à l’inclusion. Remarque : les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 52 ou qui ont été randomisés pour recevoir un traitement de réinduction ou d’entretien ont été considérés comme non répondeurs d’après les critères d’évaluation de la semaine 52. Les autres critères d’évaluation exploratoires de l’efficacité comprenaient la réponse clinique selon l’indice d’activité de la rectocolite hémorragique pédiatrique (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) (définie comme une diminution de l’indice PUCAI ≥ 20 points par rapport à la valeur initiale) et la rémission clinique selon l’indice PUCAI (définie comme un indice PUCAI < 10) à la semaine 8 et à la semaine 52 (tableau 33).

57

Tableau 33 : Résultats des critères d’évaluation exploratoires selon l’indice PUCAI

a Adalimumab 2.4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0, placebo à la semaine 1, et adalimumab 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 b Adalimumab 2.4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 c En excluant la dose d’induction en ouvert d’adalimumab de 2,4 mg/kg (dose maximale de 160 mg) à la semaine 0 et à la semaine 1, et de 1,2 mg/kg (dose maximale de 80 mg) à la semaine 2 d Adalimumab 0.6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines e Adalimumab 0.6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine Remarque 1 : les deux groupes du traitement d’induction ont reçu une dose de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) à la semaine 4 et à la semaine 6. Remarque 2 : pour les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 8, les critères d’évaluation sont considérés comme n’étant pas atteints. Remarque 3 : les patients dont les valeurs étaient manquantes à la semaine 52 ou qui ont été randomisés pour recevoir un traitement de réinduction ou d’entretien ont été considérés comme non répondeurs d’après les critères d’évaluation de la semaine 52. Parmi les patients traités par adalimumab qui ont reçu un traitement de réinduction pendant la période d’entretien, 2/6 (33 %) ont présenté une réponse clinique selon le SMT à la semaine 52. Qualité de vie Par rapport aux données d’inclusion, des améliorations cliniquement significatives ont été observées au niveau des paramètres IMPACT III et des scores du questionnaire à remplir par le soignant sur la productivité au travail et la limitation des activités (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) dans les groupes traités par adalimumab. Par rapport aux données d’inclusion, des augmentations cliniquement significatives (amélioration) de la vitesse de croissance staturale ont été observées dans les groupes traités par adalimumab, et des augmentations cliniquement significatives (amélioration) de l’indice de masse corporelle ont été observées chez les sujets recevant la dose d’entretien élevée de 40 mg (0,6 mg/kg) maximum chaque semaine.

58

Uvéite chez l’enfant et l’adolescent La tolérance et l’efficacité d’adalimumab ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, conduite chez 90 patients pédiatriques âgés de 2 à < 18 ans atteints d’uvéite active antérieure non infectieuse associée à une AJI qui étaient réfractaires à un traitement d’au moins 12 semaines par le méthotrexate. Les patients ont reçu soit un placebo soit 20 mg d’adalimumab (s’ils pesaient < 30 kg) ou 40 mg d’adalimumab (s’ils pesaient ≥ 30 kg) toutes les deux semaines en association avec leur dose initiale de méthotrexate. Le critère principal d’évaluation était le « délai de survenue de la rechute ». Les critères déterminant la rechute étaient une aggravation ou l’absence prolongée d’amélioration de l’inflammation oculaire, une amélioration partielle avec le développement de comorbidités oculaires prolongées ou l’aggravation des comorbidités oculaires, l’utilisation non autorisée de médicaments concomitants et la suspension du traitement sur une durée de temps prolongée. Réponse clinique L’adalimumab a retardé de manière significative le délai de survenue de la rechute versus placebo (voir figure 3, p < 0,0001, test de log rank). Le délai médian de survenue de la rechute était de 24,1 semaines pour les patients recevant le placebo, tandis que le délai médian de survenue de la rechute n’a pas pu être estimé pour les patients traités par l’adalimumab car moins de la moitié de ces patients a présenté une rechute. L’adalimumab a diminué de manière significative le risque de rechute de 75 % versus placebo, comme le montre le hazard ratio (HR = 0,25 [IC à 95 % : 0,12 ; 0,49]).

Figure 3 : Courbes de Kaplan-Meier illustrant le délai de survenue de la rechute dans l’étude

sur l’uvéite pédiatrique

59

PROBABILITE DE RECHUTE

A

TEMPS (SEMAINES) Traitement Placebo Adalimumab Remarque : P = Placebo (Nombre de patients à risque) ; A = Adalimumab (Nombre de patients à risque).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution Après administration sous-cutanée d'une dose unique de 40 mg, l'absorption et la distribution de l'adalimumab ont été lentes, le pic de concentration sérique étant atteint 5 jours environ après l'administration. La biodisponibilité absolue moyenne de l'adalimumab, estimée à partir de trois études, a été de 64 % après une dose sous-cutanée unique de 40 mg. Après administration de doses intraveineuses uniques variant de 0,25 à 10 mg/kg, les concentrations ont été proportionnelles à la dose. Après administration de doses de 0,5 mg/kg ( 40 mg), les clairances étaient de 11 à 15 ml/heure, le volume de distribution (Vss) était compris entre 5 et 6,0 litres, la demi-vie terminale moyenne a été de deux semaines environ. La concentration d'adalimumab dans le liquide synovial de plusieurs patients atteints de polyarthrite rhumatoïde était comprise entre 31 et 96 % des concentrations sériques. Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines chez des patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR), les concentrations moyennes au creux étaient de l'ordre d'environ 5 g/ml (sans méthotrexate) et de 8 à 9 g/ml (avec méthotrexate). Les concentrations sériques minimales d'adalimumab à l'état d'équilibre ont augmenté de façon à peu près dose-dépendante après l'administration par voie sous-cutanée de 20, 40 et 80 mg toutes les deux semaines et toutes les semaines.

60

Après administration sous-cutanée de 24 mg/m2 (un maximum de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients atteints d’arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire âgés de 4 à 17 ans, la concentration sérique résiduelle moyenne de l’adalimumab (valeurs mesurées des semaines 20 à 48) a été de 5,6 ± 5,6 µg/ml (CV 102 %) lorsque l’adalimumab était administré sans traitement concomitant par le méthotrexate et de 10,9 ± 5,2 µg/ml (CV 47,7 %) en cas d’administration concomitante avec le méthotrexate. Chez les patients atteints d’AJI polyarticulaire âgés de 2 à < 4 ans ou âgés de 4 ans et plus d’un poids < 15 kg ayant reçu l’adalimumab à la dose de 24 mg/m2, la concentration sérique résiduelle moyenne de l’adalimumab était de 6,0 ± 6,1 µg/ml (CV 101 %) lorsque l’adalimumab était administré sans traitement concomitant par le méthotrexate et de 7,9 ± 5,6 µg/ml (CV 71,2 %) en cas d’administration concomitante avec le méthotrexate. Après administration sous-cutanée d’une dose de 24 mg/m² (une dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients atteints d’arthrite liée à l’enthésite âgés de 6 à 17 ans, la concentration sérique résiduelle moyenne de l’adalimumab à l’état d’équilibre (valeurs mesurées à la semaine 24) a été de 8,8 ± 6,6 µg/ml lorsque l’adalimumab était administré sans traitement concomitant par le méthotrexate et de 11,8 ± 4,3 µg/ml en cas d’administration concomitante avec le méthotrexate. Après administration sous-cutanée de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines chez des patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques, la concentration résiduelle moyenne à l’état d’équilibre de l’adalimumab (moyenne ± ET) à la semaine 68 était de 8,0 ± 4,6 g/ml. Chez les patients adultes atteints de psoriasis, la concentration minimale moyenne à l’état d’équilibre était de 5 g/ml pendant le traitement par 40 mg d’adalimumab une semaine sur deux en monothérapie. Après administration sous-cutanée de 0,8 mg/kg (une dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines chez des patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques chronique, la concentration résiduelle moyenne à l’état d’équilibre de l’adalimumab (moyenne ± ET) était d’environ 7,4 ±5,8 g/ml (CV 79 %). Chez les patients adultes atteints d'hidrosadénite suppurée, une dose de 160 mg d'adalimumab à la Semaine 0 suivie d'une dose de 80 mg à la Semaine 2, ont permis d’obtenir des concentrations sériques résiduelles d’adalimumab d'environ 7 à 8 μg/ml à la Semaine 2 et à la Semaine 4. Au cours du traitement par l'adalimumab 40 mg par semaine, les concentrations sériques résiduelles moyennes à l’état d’équilibre, de la Semaine 12 jusqu'à la Semaine 36, ont été d'environ 8 à 10 μg/ml. L’exposition à l’adalimumab chez les adolescents atteints d’HS a été prédite en utilisant une modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basées sur la pharmacocinétique observée dans des indications croisées chez d’autres patients pédiatriques (psoriasis pédiatrique, arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l’enthésite). Le schéma posologique recommandé chez les adolescents atteints d’HS est 40 mg toutes les deux semaines. Comme l’exposition à l’adalimumab peut être modifiée par la masse corporelle, les adolescents avec un poids corporel plus élevé et une réponse insuffisante pourraient bénéficier de la dose recommandée chez l’adulte de 40 mg par semaine. Chez les patients atteints de la maladie de Crohn, la dose de charge de 80 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 5,5 µg/ml pendant la période d'induction. Une dose de charge de 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 12 µg/ml pendant la période d'induction. Des concentrations minimales moyennes à l'état d'équilibre d'environ 7 µg/ml ont été obtenues chez des patients atteints de la maladie de Crohn ayant reçu une dose d'entretien de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines.

61

Chez les enfants et les adolescents atteints de MC modérée à sévère, la dose d'induction de l'adalimumab en ouvert était respectivement de 160/80 mg ou 80/40 mg aux semaines 0 et 2, en fonction d'une valeur seuil de poids de 40 kg. À la semaine 4, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir un traitement d'entretien soit à la dose standard (40/20 mg toutes les deux semaines) soit à la dose faible (20/10 mg toutes les deux semaines) en fonction de leur poids. Les concentrations sériques résiduelles moyennes (± ET) de l'adalimumab obtenues à la semaine 4 ont été de 15,7 ± 6,6 g/ml chez les patients de poids  40 kg (160/80 mg) et de 10,6 ± 6,1 g/ml chez les patients de poids < 40 kg (80/40 mg). Chez les patients toujours traités, les concentrations résiduelles moyennes (± ET) de l'adalimumab à la semaine 52 étaient de 9,5 ± 5,6 g/ml dans le groupe traité à la dose standard et de 3,5 ± 2,2 g/ml dans le groupe traité à la dose faible. Les concentrations résiduelles moyennes ont été maintenues chez les patients ayant continué à recevoir le traitement par l'adalimumab toutes les deux semaines pendant 52 semaines. Chez les patients dont le schéma posologique est passé de toutes les deux semaines à toutes les semaines, les concentrations sériques moyennes (± ET) de l'adalimumab à la semaine 52 ont été de 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, toutes les semaines) et de 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, toutes les semaines). Chez les patients adultes atteints de rectocolite hémorragique, la dose d’induction de 160 mg d'adalimumab à la semaine 0 suivie de 80 mg d'adalimumab à la semaine 2 permet d'obtenir des concentrations sériques minimales d'adalimumab d'environ 12 g/ml pendant la période d'induction. Des concentrations minimales moyennes à l'état d'équilibre d'environ 8 g/ml ont été observées chez des patients atteints de rectocolite hémorragique ayant reçu une dose d'entretien de 40 mg d'adalimumab toutes les deux semaines. Après administration sous-cutanée de la dose déterminée par le poids de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) toutes les deux semaines chez des enfants et des adolescents atteints de rectocolite hémorragique, la concentration sérique résiduelle moyenne de l’adalimumab à l’état d’équilibre était de 5,01 ± 3,28 µg/ml à la semaine 52. Chez les patients qui recevaient une dose de 0,6 mg/kg (dose maximale de 40 mg) chaque semaine, la concentration sérique résiduelle moyenne (± ET) de l’adalimumab à l’état d’équilibre était de 15,7 ± 5,60 μg/ml à la semaine 52. Chez les patients adultes atteints d’uvéite, la dose d’induction de 80 mg d’adalimumab à la semaine 0 suivie de 40 mg d’adalimumab toutes les deux semaines à partir de la semaine 1 a permis d’obtenir des concentrations sériques moyennes d’adalimumab à l’état d’équilibre d’environ 8 à 10 μg/ml. L’exposition à l’adalimumab chez les patients atteints d’uvéite pédiatrique a été prédite en utilisant une modélisation pharmacocinétique de population et une simulation basée sur la pharmacocinétique observée dans différentes indications pédiatriques (psoriasis pédiatrique, arthrite juvénile idiopathique, maladie de Crohn pédiatrique et arthrite liée à l’enthésite). Aucune donnée d’exposition clinique n’est disponible sur l’utilisation d’une dose de charge chez les enfants âgés de moins de 6 ans. Les expositions prévisibles indiquent qu’en l’absence de méthotrexate, une dose de charge peut entraîner une augmentation initiale de l’exposition systémique. Une modélisation et une simulation pharmacocinétiques et pharmacocinétiques/pharmacodynamiques de population ont prédit une exposition et une efficacité comparables chez les patients traités par 80 mg toutes les deux semaines en comparaison avec 40 mg toutes les semaines (y compris les patients adultes atteints de PR, HS, RCH, MC ou Ps, les adolescents atteints d’HS, et les patients pédiatriques ≥ 40 kg atteints de MC et RCH). Relation exposition-réponse dans la population pédiatrique Sur la base des données des essais cliniques chez les patients atteints d’AJI (AJI polyarticulaire et arthrite liée à l’enthésite), une relation exposition-réponse a été démontrée entre les concentrations plasmatiques et la réponse ACR Péd. 50. La concentration plasmatique d’adalimumab apparente produisant la moitié de la probabilité maximale de réponse ACR Péd. 50 (CE50) était de 3 µg/ml (IC à 95 % : 1-6 μg/ml).

62

Des relations exposition-réponse entre la concentration d'adalimumab et l’efficacité chez les patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques sévère ont été établies pour les résultats PASI 75 et PGA « clair ou minimal », respectivement. Les taux de résultats PASI 75 et PGA « clair ou minimal » ont augmenté à mesure de l'augmentation des concentrations d’adalimumab, avec une CE50 apparente similaire d’environ 4,5 μg/ml (IC à 95 % respectifs de 0,4-47,6 et 1,9-10,5) dans les deux cas. Élimination Les analyses pharmacocinétiques de populations portant sur des données recueillies chez plus de 1300 patients atteints de PR, ont révélé une tendance à une augmentation de la clairance apparente de l'adalimumab avec une augmentation du poids corporel. Après ajustement en fonction des différences pondérales, le sexe et l'âge ont semblé avoir peu d'effet sur la clairance de l'adalimumab. Il a été observé que les taux sériques d'adalimumab libre (non lié aux anticorps anti-adalimumab, AAA) étaient plus bas chez les patients dont les AAA étaient mesurables. Insuffisance hépatique ou rénale L’adalimumab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration unique, toxicologie en administration répétée et de génotoxicité, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Une étude de toxicité portant sur le développement embryo-fœtal et le développement périnatal a été réalisée chez des singes cynomolgus à 0,30 et 100 mg/kg (9-17 singes/groupe) ; elle n'a pas révélé de signe de fœto-toxicité de l'adalimumab. Ni une étude du pouvoir carcinogène, ni une évaluation standard sur la fertilité et la toxicité post-natale n'ont été effectuées avec l'adalimumab en raison du manque de modèles appropriés pour un anticorps présentant une réactivité croisée limitée avec le TNF de rongeur et du développement d'anticorps neutralisants chez le rongeur.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Acide acétique glacial Tréhalose dihydraté Chlorure de sodium Polysorbate 80 (E433) Hydroxyde de sodium et/ou acide acétique (pour ajustement du pH) Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

63

Conserver la seringue préremplie ou le stylo prérempli dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière. La seringue préremplie ou le stylo prérempli peut être maintenu à des températures allant jusqu’à 25 °C pendant une seule période de 28 jours maximum à l’abri de la lumière. Après cette période, le médicament doit être jeté.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Idacio 40 mg solution injectable en seringue préremplie 0,8 ml de solution en seringue préremplie (verre de type I) avec une aiguille fine 29G, de ½ pouce, avec un protège-aiguille sans latex, un bouchon de piston (caoutchouc synthétique), une collerette élargie pour les doigts et un protège-aiguille passif. Boîtes de 2 seringues préremplies avec 2 tampons d’alcool. Boîtes de 6 seringues préremplies avec 6 tampons d’alcool Idacio 40 mg solution injectable en stylo prérempli 0,8 ml de solution en stylo prérempli PhysiojectTM comprenant une seringue préremplie (verre de type I) avec une aiguille fine 29G, de ½ pouce, avec un protège-aiguille sans latex et un bouchon de piston (caoutchouc synthétique) Le stylo est un dispositif mécanique d’injection à usage unique, tenu à la main et jetable. Boîtes de 2 stylos préremplis, avec 2 tampons d'alcool. Boîtes de 6 stylos préremplis avec 6 tampons d'alcool. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 6.6. Précautions particulières d'élimination et de manipulation Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Allemagne

8. NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Idacio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie EU/1/19/1356/002 EU/1/19/1356/004 Idacio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli EU/1/19/1356/003 EU/1/19/1356/005

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

64

Date de première autorisation : 2 avril 2019 Date du dernier renouvellement : 30 octobre 2023

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

65

A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S)

ACTIVE(S) D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE

ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

66

A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d’origine biologique Merck Serono S.A. Succursale de Corsier-sur-Vevey Chemin du Fenil Zone Industrielle B 1804 Corsier-sur-Vevey Suisse Gh Genhelix S.A. Edificio Genhelix Parque Tecnologico De Julia Morros Armunia 24009 Leon Espagne Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Fresenius Kabi Austria GmbH Hafnerstraße 36, 8055 Graz Autriche

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE

SUR LE MARCHÉ  Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR) Les exigences relatives à la soumission des rapports périodiques actualisés de sécurité pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT  Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

67

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

 à la demande de l’Agence européenne des médicaments;

 dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de

réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

 Mesures additionnelles de réduction du risque

Les cartes de surveillance patient (adulte et pédiatrique) contiennent les éléments clés suivants :

- infections, notamment tuberculose - cancer - problèmes au niveau du système nerveux - vaccinations

68

69

A. ÉTIQUETAGE

70

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ETUI COMPRENANT 2 SERINGUES PREREMPLIES AVEC PROTEGE AIGUILLE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Idacio 40 mg solution injectable en seringue préremplie adalimumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Une seringue préremplie de 0,8 ml contient 40 mg d’adalimumab.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients: acide acétique glacial, tréhalose dihydraté, chlorure de sodium, polysorbate 80 (E433), hydroxyde de sodium et/ou acide acétique, et eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 2 seringues préremplies 2 tampons d’alcool 6 seringues préremplies 6 tampons d’alcool

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie sous-cutanée A usage unique. Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation. Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

71

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1356/002 EU/1/19/1356/004

13. NUMÉRO DU LOT<CODES DON ET PRODUIT>

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Idacio 40 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC: {numéro} SN: {numéro} NN: {numéro}

72

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE DES SERINGUES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Idacio 40 mg adalimumab SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT<, CODES DON ET PRODUIT>

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

0,8 ml

6. AUTRE

73

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ETUI COMPRENANT 2 STYLOS PREREMPLIS

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Idacio 40 mg solution injectable en stylo prérempli adalimumab.

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Un stylo prérempli de 0,8 ml contient 40 mg d’adalimumab

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients: acide acétique glacial, tréhalose dihydraté, chlorure de sodium, polysorbate 80 (E433), hydroxyde de sodium et/ou acide acétique, et eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution injectable 2 stylos préremplis 2 tampons d’alcool 6 stylos préremplis 6 tampons d’alcool

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie sous-cutanée A usage unique Ouvrir ici

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Se référer à la notice pour les autres conditions de conservation. Conserver le stylo prérempli dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

74

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1356/003 EU/1/19/1356/005

13. NUMÉRO DU LOT<CODES DON ET PRODUIT>

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Idacio 40 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC: {numéro} SN: {numéro} NN: {numéro}

75

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ETIQUETTE DES STYLOS

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Idacio 40 mg Solution injectable adalimumab SC

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT<, CODES DON ET PRODUIT>

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

0,8 ml

6. AUTRE

76

B. NOTICE

77

Idacio 40 mg, solution injectable en seringue préremplie

adalimumab Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Votre médecin vous remettra également une carte de surveillance qui comporte d'importantes informations sur la tolérance que vous devez connaître avant que l'on vous administre Idacio et pendant le traitement. Conservez cette carte avec vous pendant votre traitement et pendant 4 mois après la dernière injection d’Idacio reçue par vous (ou votre enfant). - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu’Idacio et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Idacio 3. Comment utiliser Idacio 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Idacio 6. Contenu de l’emballage et autres informations 7. Instructions pour l’utilisation

1. Qu’est-ce qu’Idacio et dans quels cas est-il utilisé

La substance active contenue dans Idacio est l’adalimumab, un médicament qui agit sur le système immunitaire (de défense) de votre organisme. Idacio est destiné au traitement des maladies inflammatoires suivantes :

 polyarthrite rhumatoïde,  arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire,  arthrite liée à l’enthésite,  spondylarthrite ankylosante,  spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante,  rhumatisme psoriasique,  psoriasis,  hidrosadénite suppurée,  maladie de Crohn,  rectocolite hémorragique,  uvéite non infectieuse. Le principe actif dans Idacio, l’adalimumab, est un anticorps monoclonal. Les anticorps monoclonaux sont des protéines qui se lient à une cible spécifique dans le corps. La cible de l’adalimumab est une autre protéine appelée facteur de nécrose tumorale (TNF) qui est présente à des taux augmentés dans les maladies inflammatoires mentionnées ci-dessus. En se liant au TNF, Idacio bloque son action et réduit l’inflammation dans ces maladies. Polyarthrite rhumatoïde

78

La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations. Idacio est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte. Si vous avez une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, on pourra d’abord vous prescrire des médicaments de fond tels que du méthotrexate. Si ces traitements ne fonctionnent pas suffisamment, on vous prescrira Idacio pour traiter votre polyarthrite rhumatoïde. Idacio peut aussi être utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde sévère, active et évolutive non traitée préalablement par le méthotrexate. Idacio peut ralentir les lésions cartilagineuses et osseuses des articulations causées par la maladie et améliorer les capacités fonctionnelles. Habituellement, Idacio est utilisé avec le méthotrexate. Si votre médecin considère que le méthotrexate est inapproprié, Idacio peut être donné seul. Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l’enthésite L’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et l’arthrite liée à l’enthésite sont des maladies inflammatoires des articulations qui commencent à se manifester dans l’enfance. Idacio est utilisé pour traiter l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez l’enfant et l’adolescent de 2 à 17 ans et l’arthrite liée à l’enthésite chez l’enfant et l’adolescent de 6 à 17 ans. On pourra d’abord prescrire d’autres traitements de fond tels que du méthotrexate. Si ces traitements ne fonctionnent pas suffisamment, on prescrira aux patients Idacio pour traiter leur arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou leur arthrite liée à l’enthésite. Spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante La spondylarthrite ankylosante et la spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante sont des maladies inflammatoires de la colonne vertébrale. Idacio est utilisé chez l’adulte pour traiter ces maladies. Si vous avez une spondylarthrite ankylosante ou une spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante, on vous prescrira d'abord d'autres médicaments. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez, on vous prescrira Idacio afin d'atténuer les signes et symptômes de votre maladie. Rhumatisme psoriasique Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations associée au psoriasis. Idacio est utilisé pour traiter le rhumatisme psoriasique chez l’adulte. Idacio peut ralentir les altérations du cartilage et de l’os des articulations dues à la maladie et améliore les capacités fonctionnelles. Psoriasis en plaques chez l’adulte et l’enfant Le psoriasis en plaques est une maladie inflammatoire de la peau qui provoque la formation de plaques squameuses rouges, croûteuses, couvertes de squames argentées. Le psoriasis en plaques peut aussi toucher les ongles, entraînant leur effritement, leur épaississement et leur décollement du lit de l’ongle, ce qui peut être douloureux. On pense que le psoriasis est causé par un dérèglement du système immunitaire de l’organisme qui entraîne une augmentation de la production de cellules cutanées.

79

Idacio est utilisé pour traiter le psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte. Idacio est également utilisé pour traiter le psoriasis en plaques sévère chez les enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans pour lesquels les médicaments appliqués sur la peau et les traitements par lumière UV n’ont pas été assez efficaces ou ne sont pas adaptés. Hidrosadénite suppurée chez l’adulte et l’adolescent L'hidrosadénite suppurée (également appelée maladie de Verneuil) est une maladie inflammatoire chronique de la peau souvent douloureusehttp://en.wikipedia.org/wiki/Skin_disease. Les symptômes peuvent inclure des nodules sensibles (bosses) et des abcès (furoncles) avec éventuellement écoulement de pus. Elle touche le plus souvent des zones spécifiques de la peau, telles que les plis sous les seins, les aisselles, l'intérieur des cuisses, l'aine, et les fesses. Des cicatrices en relief peuvent également apparaître sur les zones concernées. Idacio est utilisé pour traiter l'hidrosadénite suppurée chez l'adulte et l’adolescent à partir de 12 ans. Idacio peut réduire le nombre de nodules et d'abcès que vous avez, et la douleur souvent associée à la maladie. On pourra d’abord vous prescrire d’autres médicaments. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez, on vous prescrira Idacio. Maladie de Crohn chez l’adulte et l’enfant La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire du tube digestif. Idacio est utilisé pour traiter la maladie de Crohn chez l’adulte et l’enfant de 6 à 17 ans. Si vous êtes atteint de la maladie de Crohn, on vous prescrira d’abord d'autres médicaments. Si votre réponse à ces traitements n'est pas assez bonne, on vous prescrira Idacio afin d'atténuer les signes et symptômes de votre maladie de Crohn. Rectocolite hémorragique chez l’adulte et l’enfant La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire du gros intestin. Idacio est utilisé pour traiter la rectocolite hémorragique modérée à sévère chez les adultes et les enfants âgés de 6 à 17 ans. Si vous souffrez de rectocolite hémorragique, on vous prescrira d’abord d’autres médicaments. Si ces traitements ne fonctionnent pas assez, on vous prescrira Idacio afin d'atténuer les signes et symptômes de votre maladie. Uvéite non infectieuse chez l’adulte et l’enfant L’uvéite non infectieuse est une maladie inflammatoire touchant certaines parties de l’œil. Cette inflammation peut entraîner une baisse de la vision et/ou la présence de particules flottant dans l’œil (points noirs ou filaments qui se déplacent dans le champ de vision). Idacio agit en réduisant cette inflammation. Idacio est utilisé pour traiter :

 les adultes atteints d’uvéite non infectieuse présentant une inflammation de la partie arrière de

l’œil  les enfants à partir de 2 ans atteints d’uvéite chronique non infectieuse présentant une

inflammation de la partie avant de l’œil

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Idacio

Ne prenez jamais Idacio

80

- Si vous êtes allergique à l’adalimumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - Si vous avez une infection sévère, y compris une tuberculose, une septicémie (empoisonnement du sang) ou d’autres infections opportunistes (infections inhabituelles liées à un système immunitaire affaibli). Il est important de signaler à votre médecin si vous avez des signes d’infections, par exemple : de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue, des problèmes dentaires (voir « Avertissements et précautions »). - Si vous souffrez d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère. Il est important d'informer votre médecin si vous avez eu des problèmes cardiaques graves (voir « Avertissements et précautions »). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser Idacio Réaction allergique  Si vous avez des réactions allergiques avec des symptômes tels qu’oppression dans la poitrine, respiration sifflante, sensations vertigineuses, gonflement ou éruption cutanée, arrêtez les injections d’Idacio et contactez votre médecin immédiatement car dans de rares cas, ces réactions peuvent menacer le pronostic vital. Infection  Si vous avez une infection, y compris une infection de longue durée ou localisée (par exemple, ulcère de jambe), consultez votre médecin avant de commencer Idacio. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.  Vous pouvez développer plus facilement des infections au cours du traitement par Idacio. Ce risque peut augmenter si votre fonction pulmonaire est réduite. Ces infections peuvent être graves et elles incluent tuberculose, infections causées par des virus, des champignons, des parasites ou des bactéries ou autres infections inhabituelles de l’organisme et septicémie (empoisonnement du sang). Ces infections peuvent, dans de rares cas, menacer la vie du patient. Il est important de prévenir votre médecin si vous avez des symptômes tels que de la fièvre, si vous avez des plaies, si vous vous sentez fatigué ou si vous avez des problèmes dentaires. Votre médecin peut vous recommander d’arrêter momentanément votre traitement par Idacio. Tuberculose  Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par adalimumab, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter le traitement. Ceci comprendra une évaluation médicale approfondie incluant vos antécédents médicaux et des examens de dépistage (par exemple radiographie pulmonaire et test tuberculinique). La réalisation et les résultats de ces tests devront être enregistrés sur votre carte de surveillance. Il est très important de dire à votre médecin si vous avez déjà contracté la tuberculose ou si vous avez été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Une tuberculose peut se développer pendant le traitement, même si vous avez eu un traitement préventif de la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids, apathie, légère fièvre) ou si d’autres infections apparaissent durant ou après le traitement, prévenez votre médecin immédiatement. Infection migrante/récidivante  Prévenez votre médecin si vous avez habité ou avez voyagé dans des régions où les infections fongiques telles qu’histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose sont fréquentes.

81

 Prévenez votre médecin si vous avez des antécédents d’infections récurrentes ou d’autres problèmes de santé qui pourraient accroître le risque d’infection. Virus de l’hépatite B  Prévenez votre médecin si vous êtes porteur du virus de l’hépatite B (VHB), si vous avez une hépatite B active ou si vous pensez pouvoir avoir un risque de contracter le VHB. Votre médecin devra effectuer un dépistage du VHB. L’adalimumab peut réactiver une infection à VHB chez les patients qui sont porteurs de ce virus. Dans de rares cas, particulièrement si vous prenez d’autres médicaments qui diminuent le système immunitaire, une réactivation de l’infection au VHB peut être extrêmement grave. Patient de plus de 65 ans  Si vous avez plus de 65 ans, vous pouvez être plus sensibles aux infections pendant le traitement par Idacio. Vous et votre médecin devez apporter une attention particulière aux signes d’infection lorsque vous êtes traité par Idacio. Il est important de signaler à votre médecin si vous avez des signes d’infection tels que de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue ou des problèmes dentaires. Intervention chirurgicale ou dentaire  Si vous devez subir une intervention chirurgicale ou dentaire, prévenez votre médecin que vous êtes traité par Idacio. Votre médecin peut vous recommander d’arrêter momentanément votre traitement par Idacio. Maladie démyélinisante  Si vous avez ou développez une maladie démyélinisante (maladie affectant la gaine isolante qui protège les nerfs), telle que la sclérose en plaques, votre médecin évaluera si vous devez recevoir ou continuer de recevoir Idacio. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des symptômes tels que des modifications de votre vision, une faiblesse dans les bras ou les jambes, ou un engourdissement ou des fourmillements dans une partie de votre corps. Vaccins  Certains vaccins qui contiennent des formes vivantes mais affaiblies de bactéries ou de virus provoquant des maladies ne doivent pas être administrés pendant le traitement par Idacio s’ils provoquent des infections. Vérifiez avec votre médecin avant toute vaccination. Il est recommandé, si possible, d’administrer aux enfants toutes les vaccinations prévues pour leur âge avant qu’ils ne commencent le traitement par Idacio. Si vous recevez Idacio alors que vous êtes enceinte, votre enfant peut présenter un risque plus élevé d’avoir une infection pendant environ 5 mois après la dernière dose reçue pendant la grossesse. Il est important de dire aux médecins de votre enfant et aux autres professionnels de santé que vous avez eu Idacio pendant votre grossesse ; ils pourront ainsi décider quand votre bébé devra recevoir ses vaccins. Insuffisance cardiaque  Il est important d’informer votre médecin si vous avez eu ou si vous avez des problèmes cardiaques graves. Si vous avez une insuffisance cardiaque légère et que vous êtes traité par Idacio, l’état de votre insuffisance cardiaque doit être étroitement surveillé par votre médecin. Si vous développez de nouveaux symptômes ou si ceux de votre insuffisance cardiaque s’aggravent (par exemple souffle court ou gonflement des pieds), vous devez contacter immédiatement votre médecin. Fièvre, hématomes, saignements ou pâleur

82

 Chez certains patients, l'organisme peut ne pas parvenir à fabriquer assez de cellules sanguines qui luttent contre les infections ou à arrêter les hémorragies. Si vous avez une fièvre qui ne disparaît pas, si vous avez des contusions ou saignez très facilement, si vous présentez une pâleur, contactez tout de suite votre médecin. Votre médecin pourrait décider d'arrêter le traitement. Cancer  Il y a eu de très rares cas de certains types de cancers chez des enfants et des adultes traités par adalimumab ou par d'autres anti-TNFα. Les sujets avec une polyarthrite rhumatoïde plus grave et qui ont développé la maladie depuis longtemps ont un risque plus élevé que la moyenne de développer un lymphome et une leucémie (cancer qui touche les cellules sanguines et la moelle osseuse). Si vous prenez Idacio, le risque d’avoir un lymphome, une leucémie ou d’autres cancers peut augmenter. Dans de rares cas, une forme spécifique et sévère de lymphome a été observée chez des patients prenant de l’adalimumab. Certains de ces patients étaient également traités par les médicaments azathioprine ou mercaptopurine. Indiquez à votre médecin si vous prenez de l’azathioprine ou de la mercaptopurine avec Idacio.  De plus, des cas de cancers de la peau non mélanomes ont été observés chez des patients prenant de l’adalimumab. Si de nouvelles zones de lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement ou si des marques ou des zones lésées existantes changent d’aspect, signalez-le à votre médecin.  Des cas de cancers autres que des lymphomes ont été signalés chez des patients souffrant d'une maladie pulmonaire spécifique appelée broncho pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et traités par un autre anti-TNFα. Si vous souffrez de BPCO ou êtes un gros fumeur, vous devriez discuter avec votre médecin si un traitement par un anti-TNFα est adapté pour vous.  Dans de rares cas, le traitement par Idacio peut entrainer un syndrome de type lupus. Contactez

votre médecin si des symptômes tels que rash persistant, inexpliqué, fièvre, douleur articulaire ou fatigue surviennent. Enfants et adolescents  Vaccinations : si possible, les enfants doivent être à jour dans leurs vaccinations avant d’utiliser Idacio.  Ne donnez pas Idacio aux enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire avant l’âge de 2 ans.  Ne pas utiliser la seringue préremplie à 40 mg ou le stylo prérempli à 40 mg si des doses autres que 40 mg sont recommandées. Autres médicaments et Idacio Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Idacio peut être pris en association avec le méthotrexate ou certains traitements de fond de la polyarthrite rhumatoïde (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et préparations injectables à base de sels d’or), corticoïdes ou médicaments contre la douleur y compris les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

83

Vous ne devriez pas prendre Idacio en association avec des médicaments contenant les substances actives anakinra ou abatacept en raison du risque accru d’infection grave. L’association d’adalimumab, ainsi que d’autres antagonistes du TNF, avec l’anakinra ou l’abatacept n’est pas recommandée, en raison de l’éventuel risque accru d’infections, y compris d’infections graves et d’autres interactions pharmacologiques potentielles. Si vous vous posez des questions, consultez votre médecin. Grossesse et allaitement Si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Il vous est recommandé d’éviter de débuter une grossesse, et vous devez utiliser une contraception adéquate pendant que vous utilisez Idacio, et pendant au moins 5 mois après la dernière injection d’Idacio. Si vous devenez enceinte, vous devez consulter votre médecin. Idacio doit être utilisé pendant la grossesse seulement si nécessaire. D’après une étude sur la grossesse, il n’existait pas de risque plus élevé d’anomalies congénitales lorsque la mère avait reçu de l’adalimumab pendant la grossesse par rapport aux mères ayant la même maladie et n’ayant pas reçu d’adalimumab pendant la grossesse. Idacio peut être utilisé pendant l’allaitement. Si vous recevez Idacio pendant votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque plus élevé d’avoir une infection. Il est important de prévenir les médecins de votre bébé ainsi que les autres professionnels de santé que vous avez reçu Idacio pendant votre grossesse et ceci, avant que votre bébé ne reçoive ses vaccins (pour plus d’informations voir la rubrique sur la vaccination).

Conduite de véhicules et utilisation de machines Idacio peut avoir une influence mineure sur votre aptitude à conduire, à faire du vélo ou à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses (vertiges) et des troubles de la vision peuvent survenir après l’injection d’Idacio. Idacio contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 0,8 ml, c’est-à-dire qu’il est pratiquement « sans sodium ». Idacio contient des polysorbates Ce médicament contient 0,8 mg de polysorbate 80 dans chaque seringue préremplie, ce qui équivaut à 1,0 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie.

3. Comment utiliser Idacio

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Idacio est injecté sous la peau (administration sous-cutanée). Les doses d’Idacio recommandées dans chacune des indications approuvées sont présentées dans le tableau suivant.

84

Idacio n'est pas disponible pour les patients qui ont besoin d'une dose inférieure à 40 mg. Si une dose alternative est nécessaire, d'autres produits à base d'adalimumab offrant une telle option doivent être utilisés.

Adultes 40 mg une semaine sur deux Dans la polyarthrite rhumatoïde, l’administration de méthotrexate se poursuit pendant l’utilisation d’Idacio. Si votre médecin décide que le méthotrexate ne convient pas, Idacio peut être administré seul. Si vous êtes atteint(e) de polyarthrite rhumatoïde et que vous ne recevez pas de méthotrexate avec votre traitement par Idacio, votre médecin pourra décider de vous administrer Idacio à 40 mg toutes les semaines ou 80 mg une semaine sur deux.

85

86

* Idacio n'est disponible qu'en seringue préremplie de 40 mg et en stylo prérempli de 40 mg. Il n'est donc pas possible d'administrer Idacio à des patients qui ont besoin d'une dose inférieure à 40 mg.

87

88

Mode et voie d’administration Idacio est administré en injection sous la peau (en injection sous-cutanée). Pour des instructions détaillées sur la manière d’injecter Idacio, consulter la section 7 « Mode d’emploi ». Si vous avez utilisé plus d’Idacio que vous n’auriez dû Si vous avez injecté, accidentellement, Idacio plus souvent qu’il ne faudrait, contactez votre médecin ou pharmacien et expliquez-lui que vous en avez pris plus que prévu. Gardez toujours avec vous la boîte du médicament, même si elle est vide. Si vous oubliez d’utiliser Idacio Si vous oubliez de vous faire une injection, vous devez vous injecter Idacio dès que vous vous en rendez compte. Puis injectez la dose suivante à la date qui avait été initialement prévue si vous n’aviez pas oublié une dose. Si vous arrêtez d’utiliser Idacio La décision d’arrêter d’utiliser Idacio doit être discutée avec votre médecin. Vos symptômes peuvent revenir à l’arrêt du traitement. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart sont légers ou peu importants. Cependant certains peuvent être graves et nécessiter un traitement. Les effets secondaires peuvent survenir 4 mois ou plus après la dernière injection d’Idacio. Consulter un médecin en urgence si vous constatez l’un des signes suivants de réaction allergique ou d’insuffisance cardiaque :  éruption cutanée sévère, urticaire ;  gonflement de la face, des mains, des pieds ;  gêne respiratoire, gêne en avalant ;  essoufflement à l'effort ou en position allongée ou gonflement des pieds. Avertissez votre médecin dès que possible si vous remarquez :  des signes et symptômes d'infection tels que fièvre, nausée, blessures, problèmes dentaires,

brûlures en urinant, sensation de faiblesse ou de fatigue, ou toux ;  des symptômes de problèmes nerveux tels que picotements, engourdissements, vision double ou

faiblesse des bras ou des jambes ;  des signes de cancer de la peau, tels qu’une bosse ou une plaie ouverte qui ne guérit pas ;  des signes et symptômes évoquant des troubles sanguins tels que fièvre persistante,

ecchymoses, saignements, pâleur. Les effets secondaires suivants ont été observés avec l'adalimumab :

89

Très fréquent (peut affecter plus d’1 personne sur 10)  réactions au point d'injection (dont douleur, tuméfaction, rougeur ou démangeaison) ;  infections des voies respiratoires (y compris rhume, nez qui coule, sinusite, pneumonie) ;  maux de tête ;  douleurs abdominales (au ventre) ;  nausées et vomissements ;  rash ;  douleurs dans les muscles. Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)  infections graves (y compris empoisonnement du sang et grippe) ;  infections intestinales (y compris gastroentérite) ;  infections cutanées (y compris cellulite et zona) ;  infections de l’oreille ;  infections de la bouche (y compris infections dentaires et boutons de fièvre) ;  infections des organes de reproduction ;  infections urinaires ;  infections fongiques ;  infections articulaires ;  tumeurs bénignes ;  cancer de la peau ;  réactions allergiques (y compris allergie saisonnière) ;  déshydratation ;  troubles de l’humeur (y compris dépression) ;  anxiété ;  sommeil difficile ;  troubles sensitifs tels que fourmillements, picotements ou engourdissement ;  migraine ;  symptomes de compression des racines nerveuses (y compris douleurs au bas du dos et douleurs

dans les jambes) ;  troubles de la vision ;  inflammation oculaire ;  inflammation de la paupière et gonflement des yeux ;  vertiges (sensation que la pièce tourne autour de soi) ;  sensation de battements de cœur rapides ;  hypertension ;  bouffées de chaleur ;  hématomes (gonflement solide avec du sang coagulé sous la peau) ;  toux ;  asthme ;  souffle court ;  saignements gastro-intestinaux ;  dyspepsie (indigestion, ballonnement, brûlure gastrique) ;  reflux acide ;  syndrome de Gougerot-Sjögren (y compris sècheresse oculaire et de la bouche) ;  démangeaisons ;  éruption cutanée avec démangeaisons ;  ecchymoses ;  inflammation cutanée (telle qu’eczéma) ;  cassure des ongles des mains et des pieds ;  transpiration excessive ;  chute des cheveux ;  apparition ou aggravation d’un psoriasis ;

90

 spasmes musculaires ;  présence de sang dans les urines ;  problèmes rénaux ;  douleur thoracique ;  œdème (accumulation de liquide dans l’organisme, qui provoque un gonflement des tissus

affectés) ;  fièvre ;  diminution du nombre de plaquettes sanguines, ce qui augmente le risque de saignements ou d’hématomes ;  mauvaise cicatrisation. Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)  infections inhabituelles (incluant la tuberculose et d’autres infections qui surviennent lorsque la résistance aux maladies est diminuée) ;  infections neurologiques (y compris méningite virale) ;  infections oculaires ;  infections bactériennes ;  diverticulite (inflammation et infection du gros intestin) ;  cancer incluant cancer affectant le système lymphatique (lymphome) et mélanome (un type de

cancer de la peau) ;  troubles immunitaires qui peuvent affecter les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques (le plus souvent une maladie appelée sarcoïdose) ;  vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins) ;  tremblements ;  neuropathie (lésions des nerfs) ;  accident vasculaire cérébral ;  vision double ;  perte d’audition, bourdonnements d’oreilles ;  sensation de battements cardiaques irréguliers tels que palpitations ;  troubles cardiaques qui peuvent provoquer un essoufflement ou un œdème des chevilles ;  crise cardiaque ;  poche dans la paroi d’une grosse artère, inflammation et caillot dans une veine, obstruction d’un vaisseau sanguin ;  maladie pulmonaire pouvant entraîner un essoufflement (y compris inflammation) ;  embolie pulmonaire (obstruction d’une artère du poumon) ;  épanchement pleural (accumulation anormale de liquide dans la cavité pleurale) ;  inflammation du pancréas qui peut provoquer une douleur intense dans l’abdomen et le dos ;  difficulté à avaler ;  œdème du visage (gonflement) ;  inflammation de la vésicule biliaire, calculs dans la vésicule biliaire ;  stéatose du foie (accumulation de graisse dans les cellules du foie) ;  sueurs nocturnes ;  cicatrice ;  faiblesse musculaire anormale ;  lupus érythémateux disséminé (un trouble immunitaire comprenant une inflammation de la peau, du cœur, du poumon, des articulations et des autres systèmes d’organes) ;.  sommeil interrompu ;  impuissance ;  inflammations. Rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)  leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ;  réactions allergiques sévères avec choc ;  sclérose en plaques ;

91

 troubles neurologiques (tels qu’inflammation du nerf optique de l’oeil et syndrome de Guillain- Barré, une maladie pouvant entraîner une faiblesse musculaire, des sensations anormales, des fourmillements dans les bras et le haut du corps ;  arrêt de la fonction de pompage du cœur ;  fibrose pulmonaire (formation de tissus cicatriciels dans les poumons) ;  perforation intestinale (trou dans la paroi de l’intestin) ;  hépatite (inflammation du foie) ;  réactivation d’une infection par hépatite B;  hépatite auto-immune (inflammation du foie causée par le propre système immunitaire du corps) ;  vascularite cutanée (inflammation des vaisseaux sanguins dans la peau) ;  syndrome de Stevens-Johnson (réaction potentiellement mortelle se manifestant par des symptômes semblables à ceux de la grippe et par une éruption cutanée avec formation de cloques ) ;  œdème du visage (gonflement) avec réactions allergiques ;  érythème polymorphe (rash inflammatoire de la peau) ;  syndrome de type lupus ;  angioedème (gonflement localisé de la peau) ;  réaction lichénoïde cutanée (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaison). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)  lymphome hépatosplénique à lymphocytes T (cancer hématologique rare souvent mortel) ;  carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau) ;  sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l’infection par l’herpèsvirus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau.  insuffisance hépatique ;  aggravation d’une maladie appelée dermatomyosite (caractérisée par une éruption cutanée accompagnant une faiblesse musculaire) ;  Prise de poids (pour la plupart des patients, la prise de poids a été faible). Certains effets indésirables observés avec l’adalimumab ne se traduisent par aucun symptôme et ne peuvent être détectés qu’au moyen d’examens sanguins. Ils incluent : Très fréquent (peut affecter plus d’1 personne sur 10)  taux faibles de globules blancs ;  taux faibles de globules rouges ;  élévation des taux de lipides dans le sang ;  augmentation des enzymes hépatiques. Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)  taux élevés de globules blancs ;  taux faibles de plaquettes ;  élévation des taux d’acide urique dans le sang ;  taux anormaux de sodium dans le sang ;  taux faibles de calcium dans le sang ;  taux faibles de phosphate dans le sang ;  taux de sucre élevé dans le sang ;  taux élevés de lactate déshydrogénase dans le sang ;  présence d’anticorps dans le sang ;  taux faible de potassium dans le sang. Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)  élévation de la bilirubine mesurée (test sanguin du foie).

92

Rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)  taux faibles de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Idacio

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption qui est indiquée sur l’étiquette/ la boîte après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans son emballage extérieur à l’abri de la lumière. Autres conditions de conservation : Si nécessaire (par exemple, si vous voyagez), une seule seringue préremplie d’Idacio peut être conservée à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une durée maximale de 28 jours, en la protégeant de la lumière. Après avoir été retirée du réfrigérateur pour être conservée à température ambiante, votre seringue préremplie doit être utilisée dans les 28 jours ou jetée, même si elle est remise au réfrigérateur. Vous devez noter la date à laquelle la seringue a été retirée la première fois du réfrigérateur et la date à laquelle elle doit être jetée. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Idacio - La substance active est l'adalimumab. Chaque seringue préremplie contient 40 mg d’adalimumab dans 0,8 ml de solution. - Les autres composants sont : acide acétique glacial, tréhalose dihydraté, chlorure de sodium, polysorbate 80 (E433), hydroxyde de sodium et/ou acide acétique (pour ajustement du pH), et eau pour préparations injectables. Comment se présente Idacio en seringue préremplie et contenu de l'emballage extérieur Idacio 40 mg, solution injectable (injection) en seringue préremplie est présenté sous forme de 0,8 ml de solution stérile, limpide, incolore de 40 mg d’adalimumab. La seringue préremplie d'Idacio est présentée sous la forme d’une seringue en verre avec protège- aiguille et collerette pour les doigts. Chaque boîte contient 2 ou 6 seringues préremplies et 2 ou 6 tampons d'alcool.

93

Idacio est disponible en seringue préremplie et en stylo prérempli. Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Allemagne Fabricant Fresenius Kabi Austria GmbH Hafnerstraße 36, 8055 Graz Autriche La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’information Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

7. Mode d’emploi

Veillez à lire, comprendre et respecter ce Mode d’emploi avant d’injecter Idacio. Avant la première utilisation, votre professionnel de santé devra vous montrer comment préparer et injecter Idacio correctement avec la seringue préremplie. Si vous avez des questions, parlez-en à votre professionnel de santé.

94

Mode d’emploi

®

Idacio

Seringue préremplie à usage unique (adalimumab) pour injection sous-cutanée 40mg

Remarque : images à des fins d’illustration uniquement

Lisez attentivement ces instructions en entier avant d’utiliser votre seringue préremplie Idacio.

Informations importantes

 N'utilisez la seringue préremplie Idacio que si votre professionnel de santé vous a appris à l’utiliser correctement.  Idacio est une seringue préremplie à usage unique.  La seringue préremplie Idacio est munie d'un protège-aiguille transparent qui recouvre l'aiguille une

fois l'injection terminée.  Les enfants de moins de 12 ans ne sont pas autorisés à pratiquer eux-mêmes l’injection ; celle-ci doit

être faite par un adulte qualifié.  Conservez la seringue préremplie Idacio et le récipient pour objets pointus et tranchants hors de la

portée et de la vue des enfants.  Ne pas secouer. Le fait de secouer peut endommager la seringue préremplie et le médicament.  Ne pas utiliser la seringue préremplie Idacio si le liquide est trouble ou décoloré, ou s'il contient des

particules ou des flocons. Le liquide doit être transparent et incolore.  Ne pas actionner le protège-aiguille transparent avant l'injection.  Ne pas insérer les doigts dans l'ouverture du protège-aiguille transparent.  Ne pas utiliser une seringue préremplie Idacio qui a été congelée ou laissée à la lumière directe du

soleil.  Ne pas utiliser la seringue préremplie Idacio si elle est tombée ou a été écrasée, car il se peut que la

seringue préremplie ait été cassée, même si vous ne voyez pas la rupture. Utilisez plutôt une nouvelle seringue préremplie.

Informations sur le stockage

 Rangez la seringue préremplie dans sa boîte d'origine pour la protéger de la lumière.  Conservez la seringue préremplie au réfrigérateur entre 2°C et 8°C.  Si nécessaire, par exemple en voyage, une seule seringue préremplie peut être conservée à

température ambiante jusqu'à 28 jours.

Familiarisez-vous avec votre seringue préremplie Idacio

95

Avant utilisation

Protège-aiguille

transparent Piston

Vue de face

Capuchon de l’aiguille

Seringue remplie de liquide Corps (intérieur)

Vue arrière

Protège-aiguille transparent Piston

Après utilisation

Aiguille protégée

Ressort du protège-

aiguille

Etape 1 Préparez votre injection

Chaque boîte de seringues préremplies Idacio est livrée avec deux ou six seringues.

1.1 Préparez une surface plane propre, par exemple une table ou un plan de travail, dans un endroit bien éclairé.

1.2 Il vous faudra également (Figure A) :

 un tampon d'alcool (inclus dans la boîte)

 un tampon de coton ou de gaze, et

 un récipient pour objets pointus et tranchants.

96

Ouvrez votre récipient pour objets pointus et tranchants de façon à ce qu'il soit prêt à l'emploi.

Figure A

1.3 Retirez la boîte du réfrigérateur (Figure B).

1.4 Vérifiez la date d'expiration sur le côté de la boîte (Figure B).

Avertissement : Ne pas utiliser si la date d’expiration est passée.

EXP: MM/AAAA

Figure B

1.5 Attention : Ne pas saisir la seringue par le piston ni par le capuchon de l'aiguille. Vous pourriez endommager la seringue ou actionner le protège-aiguille transparent. Retirez une seringue de sa boîte d'origine :

 placez deux doigts au milieu du protège-aiguille transparent

 tirez la seringue tout droit vers le haut pour la sortir de l'emballage (Figure C).

Posez-la sur une surface propre et plane.

97

Figure C

1.6 Remettez la(les) seringue(s) restante(s) dans sa(leur) boîte d'origine au réfrigérateur (Figure D). Consultez la rubrique Informations sur le stockage pour savoir comment stocker votre(vos) seringue(s) inutilisée(s).

Figure D

1.7 Laissez la seringue à température ambiante pendant 30 minutes pour permettre au médicament de se réchauffer. L’injection du médicament froid peut être douloureuse (Figure E).

Figure E

Avertissement : Ne pas réchauffer la seringue de toute autre manière, par exemple au micro-ondes, dans l’eau chaude, ou à la lumière directe du soleil.

Avertissement : Ne pas retirer le capuchon de l'aiguille pendant que la seringue se réchauffe à température ambiante.

98

Etape 2 Lavez-vous les mains

2.1 Lavez-vous bien les mains à l’eau et au savon, (Figure F) puis séchez-les.

Avertissement : Les gants ne remplacent pas la nécessité de se laver les mains.

Figure F Etape 3 Vérifiez la seringue préremplie 3.1 Vérifiez la seringue pour vous assurer que :  La seringue, le protège-aiguille transparent et le capuchon de l'aiguille ne sont pas fissurés ou endommagés (Figure G).

Figure G

 Le capuchon de l'aiguille est solidement fixé (figure H).

Figure H

 Le ressort du protège-aiguille n'est pas sorti (figure I).

99

Figure I

Avertissement : Ne pas utiliser la seringue si elle présente des signes d'endommagement.

Si c'est le cas, jetez la seringue dans un récipient pour objets pointus et tranchants et contactez votre professionnel de santé ou votre pharmacien.

3.2 Vérifiez le liquide pour vous assurer que :  Le liquide est transparent, incolore et exempt de particules (figure J).

Avertissement : Ne pas utiliser la seringue si le liquide contient des particules, s'il est trouble, coloré ou contient des flocons.

Figure J

3.3 Vérifiez l'étiquette pour vous assurer que :  Le nom sur la seringue indique Idacio (Figure K).

 La date de péremption sur la seringue n'est pas dépassée (Figure K).

EXP: MM/AAAA

Figure K

Avertissement : Ne pas utiliser la seringue si :

 Le nom sur la seringue n’indique pas Idacio.

 La date de péremption sur la seringue est dépassée

Si c'est le cas, jetez la seringue dans un récipient pour objets pointus et tranchants et contactez votre professionnel de santé ou votre pharmacien.

100

Etape 4 Choisissez le site d’injection

4.1 Choisissez un point d’injection (Figure L) :

 En haut des cuisses.

 Sur l’abdomen (injectez à au moins 5 centimètres du nombril).

Figure L

4.2 Choisissez un site différent (à au moins 2,5 centimètres du site précédent) à chaque fois, afin de réduire les rougeurs, les irritations et autres problèmes de peau.

Avertissement : Ne pas injecter dans une zone sensible (douloureuse), contusionnée (marquée par des bleus), rougie, dure, cicatricielle, ou présentant des vergetures.

Avertissement : Si vous souffrez de psoriasis, n'injectez pas dans les lésions ou les plaques rouges, épaisses, surélevées ou squameuses.

Etape 5 Nettoyez le site d’injection

5.1 Frottez la peau autour du point d'injection avec un tampon d'alcool pour la nettoyer. (Figure M)

Avertissement : Ne pas toucher le point d’injection ni souffler dessus après l’avoir nettoyé.

Figure M

101

Etape 6 Faites votre injection

6.1 Retirez le capuchon de l’aiguille

 Tenez toujours la seringue par le protège-aiguille transparent.

 Tenez la seringue vers le haut et tirez tout droit sur le capuchon de l’aiguille (Figure N).

Figure N

Il se peut que vous voyiez des gouttes de liquide à l'extrémité de l'aiguille.

 Jetez le capuchon de l’aiguille.

Avertissement : Ne pas toucher l’aiguille.

6.2 Pincez la peau

 Tenez la seringue comme un stylo.

 De l’autre main, pincez doucement la peau (sans serrer) pour éviter d’injecter le médicament dans un muscle (Figure O).

Figure O

6.3 Insérez l’aiguille

 D’un mouvement bref et rapide, enfoncez l’aiguille à fond sous la peau, à un angle compris entre 45° et 90° (Figure P).

 Une fois l’aiguille insérée, libérez la peau pincée.

102

Figure P

6.4 Injectez

 En vous servant de votre pouce, enfoncez doucement le piston jusqu’au bout (Figure Q).

Figure Q

 Poussez le piston une dernière fois pour vous assurer que la dose complète a été injectée (Figure R).

 Maintenez fermement la seringue sous la même inclinaison, sans la remuer. (Figure R).

Figure R

Ne retirez pas l'aiguille de la peau lorsque le piston atteint son extrémité.

Laissez remonter lentement votre pouce. Cela permet à l'aiguille de remonter dans le protège-aiguille transparent, qui viendra couvrir toute l'aiguille (Figure S).

103

Figure S

Avertissement : Appelez votre professionnel de santé ou votre pharmacien si :

 Vous n’avez pas injecté la dose complète, ou

 Le protège-aiguille transparent ne s'active pas après l’injection.

Avertissement : Ne pas réutiliser une seringue en cas d’injection partielle.

N'essayez pas de remettre le capuchon sur l'aiguille, car cela pourrait entraîner des blessures par piqûre d'aiguille.

6.5 S'il y a du sang ou du liquide sur le site d'injection, tamponnez doucement la peau avec un coton ou une gaze (Figure T).

Figure T

Etape 7 Jetez votre seringue

7.1 Jetez votre seringue usagée dans un récipient pour objets pointus et tranchants immédiatement après usage (Figure U).

104

Figure U

Avertissement : Gardez votre récipient pour objets pointus et tranchants hors de la portée des enfants.

Avertissement : Ne pas jeter la seringue avec les ordures domestiques.

Si vous n'avez pas de récipient pour objets pointus et tranchants, vous pouvez utiliser un récipient ménager qui :

 Soit en plastique très résistant ;

 Puisse être fermé avec un couvercle hermétique et résistant à la perforation ; cela empêchera les objets tranchants de sortir,

 Soit droit et stable pendant l’utilisation,

 Soit résistant aux fuites, et

 Soit correctement étiqueté pour avertir de la présence de déchets dangereux à l'intérieur du récipient.

7.2 Lorsque votre récipient pour objets pointus et tranchants sera presque plein, vous devrez vous en débarrasser en suivant les directives locales.

Ne recyclez pas votre récipient à objets pointus et tranchants usagés.

Etape 8 Notez votre injection

8.1 Pour vous aider à vous rappeler où et quand faire votre prochaine injection, il est conseillé de noter sur un carnet les dates et les points d'injection utilisés. (Figure V).

105

Figure V

106

Idacio 40 mg, solution injectable en stylo prérempli

adalimumab Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Votre médecin vous remettra également une carte de surveillance qui comporte d'importantes informations sur la tolérance que vous devez connaître avant que l'on vous administre Idacio et pendant le traitement. Conservez cette carte avec vous pendant votre traitement et pendant 4 mois après la dernière injection d’Idacio reçue par vous (ou votre enfant). - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu’Idacio et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Idacio 3. Comment utiliser Idacio 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Idacio 6. Contenu de l’emballage et autres informations 7. Mode d’emploi

1. Qu’est-ce-qu’Idacio et dans quels cas est-il utilisé

La substance active contenue dans Idacio est l’adalimumab, un médicament qui agit sur le système immunitaire (de défense) de votre organisme. Idacio est destiné au traitement des maladies inflammatoires suivantes :

 polyarthrite rhumatoïde,  arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire,  arthrite liée à l’enthésite,  spondylarthrite ankylosante,  spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante,  rhumatisme psoriasique,  psoriasis,  hidrosadénite suppurée,  maladie de Crohn,  rectocolite hémorragique,  uvéite non infectieuse. Le principe actif dans Idacio, l’adalimumab, est un anticorps monoclonal. Les anticorps monoclonaux sont des protéines qui se lient à une cible spécifique dans le corps. La cible de l’adalimumab est une autre protéine appelée facteur de nécrose tumorale (TNFα) qui est présente à des taux augmentés dans les maladies inflammatoires mentionnées ci-dessus. En se liant au TNFα, Idacio bloque son action et réduit l’inflammation dans ces maladies.

107

Polyarthrite rhumatoïde La polyarthrite rhumatoïde est une maladie inflammatoire des articulations. Idacio est utilisé pour traiter la polyarthrite rhumatoïde chez l’adulte. Si vous avez une polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère, on pourra d’abord vous prescrire des médicaments de fond tels que du méthotrexate. Si ces traitements ne fonctionnent pas suffisamment, on vous prescrira Idacio pour traiter votre polyarthrite rhumatoïde. Idacio peut aussi être utilisé pour traiter la polyarthrite sévère, active et évolutive non traitée préalablement par le méthotrexate. Idacio peut ralentir les lésions cartilagineuses et osseuses des articulations causées par la maladie et améliorer les capacités fonctionnelles. Habituellement, Idacio est utilisé avec le méthotrexate. Si votre médecin considère que le méthotrexate est inapproprié, Idacio peut être donné seul. Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et arthrite liée à l’enthésite L’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire et l’arthrite liée à l’enthésite sont des maladies inflammatoires des articulations qui commencent à se manifester dans l’enfance. Idacio est utilisé pour traiter l’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire chez l’enfant et l’adolescent de 2 à 17 ans et l’arthrite liée à l’enthésite chez l’enfant et l’adolescent de 6 à 17 ans. On pourra d’abord prescrire d’autres traitements de fond tels que du méthotrexate. Si ces traitements ne fonctionnent pas suffisamment, on prescrira Idacio aux patients pour traiter leur arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire ou leur arthrite liée à l’enthésite. Spondylarthrite ankylosante et spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante La spondylarthrite ankylosante et la spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante sont des maladies inflammatoires de la colonne vertébrale. Idacio est utilisé chez l’adulte pour traiter ces maladies Si vous avez une spondylarthrite ankylosante ou une spondyloarthrite axiale sans signes radiographiques de spondylarthrite ankylosante, on vous prescrira d'abord d'autres médicaments. Si ces traitements ne fonctionnent pas suffisamment, on vous prescrira Idacio afin d'atténuer les signes et symptômes de votre maladie. Rhumatisme psoriasique Le rhumatisme psoriasique est une maladie inflammatoire des articulations associée au psoriasis. Idacio est utilisé pour traiter le rhumatisme psoriasique chez l’adulte. Idacio peut ralentir les altérations du cartilage et de l’os des articulations dues à la maladie et améliore les capacités fonctionnelles. Psoriasis en plaques chez l’adulte et l’enfant Le psoriasis en plaques est une maladie inflammatoire de la peau qui provoque la formation de plaques squameuses rouges croûteuses couvertes de squames argentées. Le psoriasis en plaques peut aussi toucher les ongles, entrainant leur effritement, leur épaississement et leur décollement du lit de l’ongle, ce qui peut être douloureux. On pense que le psoriasis est causé par un dérèglement du système immunitaire de l’organisme qui entraîne une augmentation de la production de cellules cutanées.

108

Idacio est utilisé pour traiter le psoriasis en plaques modéré à sévère chez l’adulte. Idacio est également utilisé pour traiter le psoriasis en plaques sévère chez les enfants et adolescents âgés de 4 à 17 ans pour lesquels les médicaments appliqués sur la peau et les traitements par lumière UV n’ont pas été assez efficaces ou ne sont pas adaptés. Hidrosadénite suppurée chez l’adulte et l’adolescent L'hidrosadénite suppurée (également appelée maladie de Verneuil) est une maladie inflammatoire chronique de la peau souvent douloureusehttp://en.wikipedia.org/wiki/Skin_disease. Les symptômes peuvent inclure des nodules sensibles (bosses) et des abcès (furoncles) avec éventuellement écoulement de pus. Elle touche le plus souvent des zones spécifiques de la peau, telles que les plis sous les seins, les aisselles, l'intérieur des cuisses, l'aine, et les fesses. Des cicatrices en relief peuvent également apparaître sur les zones concernées. Idacio est utilisé pour traiter l'hidrosadénite suppurée chez l'adulte et l’adolescent à partir de 12 ans. Idacio peut réduire le nombre de nodules et d'abcès que vous avez, et la douleur souvent associée à la maladie. On pourra d’abord vous prescrire d’autres médicaments. Si ces traitements ne fonctionnent pas suffisamment, on vous prescrira Idacio. Maladie de Crohn chez l’adulte et l’enfant La maladie de Crohn est une maladie inflammatoire du tube digestif. Idacio est utilisé pour traiter la maladie de Crohn chez l’adulte et l’enfant de 6 à 17 ans. Si vous êtes atteint de la maladie de Crohn, on vous prescrira d’abord d'autres médicaments. Si votre réponse à ces traitements n'est pas assez bonne, on vous prescrira Idacio afin d'atténuer les signes et symptômes de votre maladie de Crohn. Rectocolite hémorragique chez l’adulte et l’enfant La rectocolite hémorragique est une maladie inflammatoire du gros intestin. Idacio est utilisé pour traiter la rectocolite hémorragique modérée à sévère chez les adultes et les enfants âgés de 6 à 17 ans. Si vous souffrez de rectocolite hémorragique, on vous prescrira d’abord d’autres médicaments. Si ces traitements ne fonctionnent pas suffisamment, on vous prescrira Idacio afin d'atténuer les signes et symptômes de votre maladie. Uvéite non infectieuse chez l’adulte et l’enfant L’uvéite non infectieuse est une maladie inflammatoire touchant certaines parties de l’œil. Cette inflammation peut entraîner une baisse de la vision et/ou la présence de particules flottant dans l’œil (points noirs ou filaments qui se déplacent dans le champ de vision). Idacio agit en réduisant cette inflammation. Idacio est utilisé pour traiter :  les adultes atteints d’uvéite non infectieuse présentant une inflammation de la partie arrière de l’œil  les enfants à partir de 2 ans atteints d’uvéite chronique non infectieuse présentant une inflammation de la partie avant de l’œil

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Idacio

Ne prenez jamais Idacio

109

- si vous êtes allergique à l’adalimumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous avez une infection sévère, y compris une tuberculose, une septicémie (empoisonnement du sang) ou d’autres infections opportunistes (infections inhabituelles liées à un système immunitaire affaibli). Il est important de signaler à votre médecin si vous avez des signes d’infections, par exemple : de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue, des problèmes dentaires (voir "Avertissements et précautions "). - si vous souffrez d'insuffisance cardiaque modérée ou sévère. Il est important d'informer votre médecin si vous avez eu des problèmes graves (voir "Avertissements et précautions"). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant d’utiliser Idacio. Réaction allergique  Si vous avez des réactions allergiques avec des symptômes tels qu’oppression dans la poitrine, respiration sifflante, sensations vertigineuses, gonflement ou éruption cutanée, arrêtez les injections d’Idacio et contactez votre médecin immédiatement car dans de rares cas, ces réactions peuvent menacer le pronostic vital. Infection  Si vous avez une infection, y compris une infection de longue durée ou localisée (par exemple, ulcère de jambe), consultez votre médecin avant de commencer Idacio. En cas de doute, veuillez contacter votre médecin.  Vous pouvez développer plus facilement des infections au cours du traitement par Idacio. Ce risque peut augmenter si votre fonction pulmonaire est réduite. Ces infections peuvent être graves et elles incluent tuberculose, infections causées par des virus, des champignons, des parasites ou des bactéries ou autres infections inhabituelles de l’organisme et septicémie (empoisonnement du sang). Ces infections peuvent dans de rares cas, menacer la vie du patient. Il est important de prévenir votre médecin si vous avez des symptômes tels que de la fièvre, si vous avez des plaies, si vous vous sentez fatigué ou si vous avez des problèmes dentaires. Votre médecin peut vous recommander d’arrêter momentanément votre traitement par Idacio. Tuberculose  Comme des cas de tuberculose ont été rapportés chez des patients traités par adalimumab, votre médecin recherchera tout signe ou symptôme de tuberculose avant de débuter le traitement. Ceci comprendra une évaluation médicale approfondie incluant vos antécédents médicaux et des examens de dépistage (par exemple radiographie pulmonaire et test tuberculinique). La réalisation et les résultats de ces tests devront être enregistrés sur votre carte de surveillance. Il est très important de dire à votre médecin si vous avez déjà contracté la tuberculose ou si vous avez été en contact étroit avec quelqu’un qui a eu la tuberculose. Une tuberculose peut se développer pendant le traitement, même si vous avez eu un traitement préventif de la tuberculose. Si des symptômes de tuberculose (toux persistante, perte de poids, apathie, légère fièvre) ou si d’autres infections apparaissent durant ou après le traitement, prévenez votre médecin immédiatement. Infection migrante/récidivante  Prévenez votre médecin si vous avez habité ou voyagé dans des régions où les infections fongiques telles qu’histoplasmose, coccidioïdomycose ou blastomycose sont fréquentes.

110

 Prévenez votre médecin si vous avez des antécédents d’infections récurrentes ou d’autres problèmes de santé qui pourraient accroître le risque d’infection. Virus de l’hépatite B  Prévenez votre médecin si vous êtes porteur du virus de l’hépatite B (VHB), si vous avez une hépatite B active ou si vous pensez pouvoir avoir un risque de contracter le VHB. Votre médecin devra effectuer un dépistage du VHB. L’adalimumab peut réactiver une infection à VHB chez les patients qui sont porteurs de ce virus. Dans de rares cas, particulièrement si vous prenez d’autres médicaments qui diminuent le système immunitaire, une réactivation de l’infection au VHB peut être extrêmement grave. Patient de plus de 65 ans  Si vous avez plus de 65 ans, vous pouvez être plus sensibles aux infections pendant le traitement par Idacio. Vous et votre médecin devez apporter une attention particulière aux signes d’infection lorsque vous êtes traités par Idacio. Il est important de signaler à votre médecin si vous avez des signes d’infection tels que de la fièvre, des plaies, une sensation de fatigue ou des problèmes dentaires. Intervention chirurgicale ou dentaire  Si vous devez subir une intervention chirurgicale ou dentaire, prévenez votre médecin que vous êtes traité par Idacio. Votre médecin peut vous recommander d’arrêter momentanément votre traitement par Idacio. Maladie démyélinisante  Si vous avez ou développez une maladie démyélinisante (maladie affectant la gaine isolante qui protège les nerfs) telle que la sclérose en plaques, votre médecin évaluera si vous devez recevoir ou continuer de recevoir Idacio. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des symptômes tels que des modifications de votre vision, une faiblesse dans les bras ou les jambes, ou un engourdissement ou des fourmillements dans une partie de votre corps. Vaccins  Certains vaccins contiennent des formes vivantes mais affaiblies de bactéries ou de virus provoquant des maladies et ne doivent pas être administrés pendant le traitement par Idacio s’ils provoquent des infections. Vérifiez avec votre médecin avant toute vaccination. Il est recommandé, si possible, d’administrer aux enfants toutes les vaccinations prévues pour leur âge avant qu’ils ne commencent le traitement par Idacio. Si vous recevez Idacio alors que vous êtes enceinte, votre enfant peut présenter un risque plus élevé d’avoir une infection pendant environ 5 mois après la dernière dose reçue pendant la grossesse. Il est important de dire aux médecins de votre enfant et aux autres professionnels de santé que vous avez eu Idacio pendant votre grossesse ; ils pourront ainsi décider quand votre bébé devra recevoir ses vaccins. Insuffisance cardiaque  Il est important d’informer votre médecin si vous avez eu ou si vous avez des problèmes cardiaques graves. Si vous avez une insuffisance cardiaque légère et que vous êtes traité par Idacio, l’état de votre insuffisance cardiaque doit être étroitement surveillé par votre médecin. Si vous développez de nouveaux symptômes ou si ceux de votre insuffisance cardiaque s’aggravent (par exemple souffle court ou gonflement des pieds), vous devez contacter immédiatement votre médecin. Fièvre, hématomes, saignements ou pâleur

111

 Chez certains patients, l'organisme peut ne pas parvenir à fabriquer assez de cellules sanguines qui luttent contre les infections ou à arrêter les hémorragies. Si vous avez une fièvre qui ne disparaît pas, si vous avez des contusions ou saignez très facilement, si vous présentez une pâleur, contactez tout de suite votre médecin. Votre médecin pourrait décider d'arrêter le traitement. Cancer  Il y a eu de très rares cas de certains types de cancers chez des enfants et des adultes traités par adalimumab ou par d'autres anti-TNFα. Les sujets avec une polyarthrite rhumatoïde plus grave et qui ont développé la maladie depuis longtemps ont un risque plus élevé que la moyenne de développer un lymphome, et une leucémie (cancers qui touchent les cellules sanguines et la moelle osseuse). Si vous prenez Idacio, le risque d’avoir un lymphome, une leucémie ou d’autres cancers peut augmenter. Dans de rares cas, une forme spécifique et sévère de lymphome a été observée chez des patients prenant de l’adalimumab. Certains de ces patients étaient également traités par les médicaments azathioprine ou mercaptopurine. Indiquez à votre médecin si vous prenez de l’azathioprine ou de la mercaptopurine avec Idacio.  De plus, des cas de cancers de la peau non mélanomes ont été observés chez des patients prenant

de l’adalimumab. Si de nouvelles zones de lésions cutanées apparaissent pendant ou après le traitement ou si des marques ou des zones lésées pré-existantes changent d’aspect, signalez-le à votre médecin.  Des cas de cancers autres que des lymphomes ont été signalés chez des patients souffrant d'une maladie pulmonaire spécifique appelée broncho pneumopathie chronique obstructive (BPCO) et traités par un autre anti-TNFα. Si vous souffrez de BPCO ou êtes un gros fumeur, vous devriez discuter avec votre médecin si un traitement par un anti-TNFα est adapté pour vous.  Dans de rares cas, le traitement par Idacio peut entraîner un syndrome de type lupus. Contactez

votre médecin si des symptômes tels que rash persistant inexpliqué, fièvre, douleur articulaire ou fatigue surviennent. Enfants et adolescents  Vaccinations : si possible, les enfants doivent être à jour dans leurs vaccinations avant d’utiliser

Idacio.  Ne donnez pas Idacio aux enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire avant

l’âge de 2 ans.  N’utilisez pas la seringue préremplie à 40 mg ou le stylo prérempli à 40 mg si des doses autres

que 40 mg sont recommandées. Autres médicaments et Idacio Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Idacio peut être pris en association avec le méthotrexate ou certains traitements de fond de la polyarthrite rhumatoïde (sulfasalazine, hydroxychloroquine, léflunomide et préparations injectables à base de sels d’or), corticoïdes ou médicaments contre la douleur y compris les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

112

Vous ne devriez pas prendre Idacio en association avec des médicaments contenant les substances actives, anakinra ou abatacept en raison du risque accru d’infection grave. L’association d’adalimumab, ainsi que d’autres antagonistes du TNF, avec l’anakinra ou l’abatacept n’est pas recommandée, en raison de l’éventuel risque accru d’infections, y compris d’infections graves et d’autres interactions pharmacologiques potentielles. Si vous vous posez des questions, consultez votre médecin. Grossesse et allaitement Si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Il vous est recommandé d’éviter de débuter une grossesse et vous devez utiliser une contraception adéquate pendant que vous utilisez Idacio et pendant au moins 5 mois après la dernière injection d’Idacio. Si vous devenez enceinte, vous devez consulter votre médecin. Idacio doit être utilisé pendant la grossesse seulement si nécessaire. D’après une étude sur la grossesse, il n’existait pas de risque plus élevé d’anomalies congénitales lorsque la mère avait reçu de l’adalimumab pendant la grossesse par rapport aux mères ayant la même maladie et n’ayant pas reçu d’adalimumab pendant la grossesse. Idacio peut être utilisé pendant l’allaitement. Si vous recevez Idacio pendant votre grossesse, votre bébé peut présenter un risque plus élevé d’avoir une infection. Il est important de prévenir les médecins de votre bébé ainsi que les autres professionnels de santé que vous avez reçu Idacio pendant votre grossesse et ceci, avant que votre bébé ne reçoive ses vaccins. Pour plus d’informations, voir la rubrique sur la vaccination.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Idacio peut avoir une influence mineure sur votre aptitude à conduire, à faire du vélo ou à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses (vertiges) et des troubles de la vision peuvent survenir après l’injection d’Idacio. Idacio contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 0,8 ml, c’est-à-dire qu’il est pratiquement « sans sodium ». Idacio contient des polysorbates Ce médicament contient 0,8 mg de polysorbate 80 dans chaque stylo prérempli, ce qui équivaut à 1,0 mg/mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie.

3. Comment utiliser Idacio

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien, en cas de doute. Idacio est injecté sous la peau (administration sous-cutanée). Les doses d’Idacio recommandées dans chacune des indications approuvées sont présentées dans le tableau suivant.

113

Idacio n'est pas disponible pour les patients qui ont besoin d'une dose inférieure à 40 mg. Si une dose alternative est nécessaire, d'autres produits à base d'adalimumab offrant une telle option doivent être utilisés.

Adultes 40 mg une semaine sur deux Dans la polyarthrite rhumatoïde, l’administration de méthotrexate se poursuit pendant l’utilisation d’Idacio. Si votre médecin décide que le méthotrexate ne convient pas, Idacio peut être administré seul. Si vous êtes atteint(e) de polyarthrite rhumatoïde et que vous ne recevez pas de méthotrexate avec votre traitement par Idacio, votre médecin pourra décider de vous administrer Idacio à 40 mg toutes les semaines ou 80 mg une semaine sur deux.

114

115

* Idacio n'est disponible qu'en seringue préremplie de 40 mg et en stylo prérempli de 40 mg. Il n'est donc pas possible d'administrer Idacio à des patients qui ont besoin d'une dose inférieure à 40 mg.

116

117

Mode et voie d’administration Idacio est administré par injection sous la peau (en injection sous-cutanée). Pour des instructions détaillées sur la manière d’injecter Idacio, consulter la section 7 « Mode d’emploi ». Si vous avez utilisé plus d’Idacio que vous n’auriez dû Si vous avez injecté, accidentellement, Idacio plus souvent que vous n’auriez dû, contactez votre médecin ou pharmacien et expliquez-lui que vous en avez pris plus que prévu. Gardez toujours avec vous la boîte du médicament, même si elle est vide. Si vous oubliez d’utiliser Idacio Si vous oubliez de vous faire une injection, vous devez vous injecter Idacio dès que vous vous en rendez compte. Puis injectez la dose suivante à la date qui avait été initialement prévue si vous n’aviez pas oublié une dose. Si vous arrêtez d’utiliser Idacio La décision d’arrêter d’utiliser Idacio doit être discutée avec votre médecin. Vos symptômes peuvent revenir à l’arrêt du traitement. Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. La plupart sont légers ou peu importants. Cependant certains peuvent être graves et nécessiter un traitement. Les effets secondaires peuvent survenir 4 mois ou plus après la dernière injection d’Idacio. Consulter un médecin en urgence si vous constatez l’un des signes suivants de réaction allergique ou d’insuffisance cardiaque :  éruption cutanée sévère, urticaire;  gonflement de la face, des mains, des pieds ;  gêne respiratoire, gêne en avalant ;  essoufflement à l'effort ou en position allongée ou gonflement des pieds. Avertissez votre médecin dès que possible si vous constatez un des effets suivants :  des signes et symptômes d’infection tels que fièvre, sensations de nausées ou de malaise, plaies, problèmes dentaires, brûlures en urinant, sensation de faiblesse ou de fatigue, ou toux ;  des symptômes de problèmes nerveux tels que picotements, engourdissements, vision double ou faiblesse des bras ou des jambes ;  des signes de cancer de la peau, tels qu’une bosse ou une plaie ouverte qui ne guérit pas ;  des signes et symptômes évoquant des troubles sanguins tels que fièvre persistante, ecchymoses, saignements, pâleur. Les effets secondaires suivants ont été observés avec l'adalimumab : Très fréquent (peut affecter plus d’1 personne sur 10)  réactions au point d'injection (dont douleur, tuméfaction, rougeur ou démangeaison) ;  infections des voies respiratoires (y compris rhume, nez qui coule, sinusite, pneumonie) ;

118

 maux de tête ;  douleurs abdominales (au ventre) ;  nausées et vomissements ;  rash ;  douleurs dans les muscles. Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)  infections graves (y compris empoisonnement du sang et grippe) ;  infections intestinales (y compris gastroentérite) ;  infections cutanées (y compris cellulite et zona) ;  infections de l’oreille ;  infections de la bouche (y compris infections dentaires et boutons de fièvre) ;  infections des organes de reproduction ;  infections urinaires ;  infections fongiques ;  infections articulaires ;  tumeurs bénignes ;  cancer de la peau ;  réactions allergiques (y compris allergie saisonnière) ;  déshydratation ;  troubles de l’humeur (y compris dépression) ;  anxiété ;  sommeil difficile ;  troubles sensitifs tels que fourmillements, picotements ou engourdissement ;  migraine ;  symptômes de compression des racines nerveuses (y compris douleurs au bas du dos et douleurs

dans les jambes) ;  troubles de la vision ;  inflammation oculaire ;  inflammation de la paupière et gonflement des yeux ;  vertiges (sensation que la pièce tourne autour de soi) ;  sensation de battements de cœur rapides ;  hypertension ;  bouffées de chaleur ;  hématomes (gonflement solide avec du sang coagulé sous la peau) ;  toux ;  asthme ;  souffle court ;  saignements gastro-intestinaux ;  dyspepsie (indigestion, ballonnement, brûlure gastrique) ;  reflux acide ;  syndrome de Gougerot-Sjögren (y compris sècheresse oculaire et de la bouche) ;  démangeaisons ;  éruption cutanée avec démangeaisons ;  ecchymoses ;  inflammation cutanée (telle qu’eczéma) ;  cassure des ongles des mains et des pieds ;  transpiration excessive ;  chute des cheveux ;  apparition ou aggravation d’un psoriasis ;  spasmes musculaires ;  présence de sang dans les urines ;  problèmes rénaux ;  douleur thoracique ;

119

 œdème (accumulation de liquide dans l’organisme, qui provoque un gonflement des tissus affectés) ;  fièvre ;  diminution du nombre de plaquettes sanguines, ce qui augmente le risque de saignements ou d’hématomes ;  mauvaise cicatrisation. Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)  infections inhabituelles (incluant la tuberculose et d’autres infections qui surviennent lorsque la résistance aux maladies est diminuée) ;  infections neurologiques (y compris méningite virale) ;  infections oculaires ;  infections bactériennes ;  diverticulite (inflammation et infection du gros intestin) ;  cancer incluant cancer affectant le système lymphatique (lymphome) et mélanome (un type de

cancer de la peau) ;  troubles immunitaires qui peuvent affecter les poumons, la peau et les ganglions lymphatiques (le plus souvent une maladie appelée sarcoïdose) ;  vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins) ;  tremblements ;  neuropathie (lésions des nerfs) ;  accident vasculaire cérébral ;  vision double  perte d’audition, bourdonnements d’oreilles ;  sensation de battements cardiaques irréguliers tels que palpitations ;  troubles cardiaques qui peuvent provoquer un essoufflement ou un œdème des chevilles ;  crise cardiaque ;  poche dans la paroi d’une grosse artère, inflammation et caillot dans une veine, obstruction d’un vaisseau sanguin ;  maladie pulmonaire pouvant entraîner un essoufflement (y compris inflammation) ;  embolie pulmonaire (obstruction d’une artère du poumon) ;  épanchement pleural (accumulation anormale de liquide dans la cavité pleurale) ;  inflammation du pancréas qui peut provoquer une douleur intense dans l’abdomen et le dos ;  difficulté à avaler ;  œdème du visage (gonflement) ;  inflammation de la vésicule biliaire, calculs dans la vésicule biliaire ;  stéatose du foie (accumulation de graisse dans les cellules du foie) ;  sueurs nocturnes ;  cicatrice ;  faiblesse musculaire anormale ;  lupus érythémateux disséminé (un trouble immunitaire comprenant une inflammation de la peau, du cœur, du poumon, des articulations et des autres systèmes d’organes) ;  sommeil interrompu ;  impuissance ;  inflammations. Rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)  leucémie (cancer affectant le sang et la moelle osseuse) ;  réactions allergiques sévères avec choc ;  sclérose en plaques ;  troubles neurologiques (tels qu’inflammation du nerf optique de l’oeil et syndrome de Guillain- Barré, une maladie pouvant entraîner une faiblesse musculaire, des sensations anormales, des fourmillements dans les bras et le haut du corps ;  arrêt de la fonction de pompage du cœur ;

120

 fibrose pulmonaire (formation de tissus cicatriciels dans les poumons) ;  perforation intestinale (trou dans la paroi de l’intestin) ;  hépatite (inflammation du foie) ;  réactivation d’une infection par hépatite B ;  hépatite auto-immune (inflammation du foie causée par le propre système immunitaire du corps) ;  vascularite cutanée (inflammation des vaisseaux sanguins dans la peau) ;  syndrome de Stevens-Johnson (réaction potentiellement mortelle se manifestant par des symptômes semblables à ceux de la grippe et par une éruption cutanée avec formation de cloques) ;  œdème du visage (gonflement) avec réactions allergiques ;  érythème polymorphe (rash inflammatoire de la peau) ;  syndrome de type lupus ;  angioedème (gonflement localisée de la peau) ;  réaction lichénoïde cutanée (éruption cutanée violet-rougeâtre avec démangeaison).

Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)  lymphome hépatosplénique à lymphocytes T (cancer hématologique rare souvent mortel) ;  carcinome à cellules de Merkel (un type de cancer de la peau) ;  sarcome de Kaposi, un cancer rare lié à l’infection par l’herpèsvirus humain de type 8. Le sarcome de Kaposi apparaît le plus fréquemment sous la forme de lésions violacées de la peau.  insuffisance hépatique ;  aggravation d’une maladie appelée dermatomyosite (caractérisée par une éruption cutanée accompagnant une faiblesse musculaire) ;  Prise de poids (pour la plupart des patients, la prise de poids a été faible). Certains effets indésirables observés avec l’adalimumab ne se traduisent par aucun symptôme et ne peuvent être détectés qu’au moyen d’examens sanguins. Ils incluent : Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10)  taux faibles de globules blancs ;  taux faibles de globules rouges ;  élévation des taux de lipides dans le sang ;  augmentation des enzymes hépatiques. Fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)  taux élevés de globules blancs ;  taux faibles de plaquettes ;  élévation des taux d’acide urique dans le sang ;  taux anormaux de sodium dans le sang ;  taux faibles de calcium dans le sang ;  taux faibles de phosphate dans le sang ;  taux de sucre élevé dans le sang ;  taux élevés de lactate déshydrogénase dans le sang ;  présence d’anticorps dans le sang ;  taux faible de potassium dans le sang. Peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)  taux élevé de bilirubine (test sanguin du foie). Rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000)  taux faibles de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes. Déclaration des effets secondaires

121

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Idacio

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption qui est indiquée sur l’étiquette/la boîte après EXP . La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. Conserver le stylo prérempli dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Autres conditions de conservation : Si nécessaire (par exemple, si vous voyagez), un seul stylo prérempli d’Idacio peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 25 °C) pendant une durée maximale de 28 jours, en le protégeant de la lumière. Après avoir été retiré du réfrigérateur pour être conservé à température ambiante, votre stylo prérempli doit être utilisé dans les 28 jours ou jeté, même s‘il est remis au réfrigérateur. Vous devez noter la date à laquelle le stylo a été retiré la première fois du réfrigérateur et la date à laquelle il doit être jeté. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Idacio - La substance active est l'adalimumab. Chaque stylo prérempli contient 40 mg d’adalimumab dans 0,8 ml de solution. - Les autres composants sont : acide acétique glacial, tréhalose dihydraté, chlorure de sodium, polysorbate 80 (E433), hydroxyde de sodium et/ou acide acétique (pour ajustement du pH), et eau pour préparations injectables. Comment se présente Idacio en stylo prérempli et contenu de l'emballage extérieur Idacio 40 mg, solution injectable (pour injection) en stylo prérempli est présenté sous forme de 0,8 ml de solution stérile, limpide, incolore de 40 mg d’adalimumab. Le stylo prérempli d'Idacio contient une seringue préremplie avec Idacio. Chaque boîte contient 2 ou 6 stylos préremplis, avec 2 ou 6 tampons d’alcool. Idacio est disponible en seringue préremplie et en stylo prérempli. Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le Marché Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1

122

61352 Bad Homburg v.d.Höhe Allemagne Fabricant Fresenius Kabi Austria GmbH Hafnerstraße 36, 8055 Graz Autriche La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’information Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

7. Mode d’emploi Veillez à lire, comprendre et respecter ce Mode d’emploi avant d’injecter Idacio. Avant la première utilisation, votre professionnel de santé devra vous montrer comment préparer et injecter Idacio correctement avec la seringue préremplie. Si vous avez des questions, parlez-en à votre professionnel de santé.

123

Mode d’emploi

Stylo prérempli à usage unique (adalimumab) pour injection sous-cutanée 40mg

Remarque : images à des fins d’illustration uniquement

Lisez attentivement ces instructions en entier avant d’utiliser votre stylo prérempli Idacio.

Informations importantes

 N'utilisez le stylo prérempli Idacio que si votre professionnel de santé vous a appris à l’utiliser correctement.

 Le stylo prérempli Idacio se présente sous la forme d'un stylo prérempli à usage unique prêt à l'emploi pour administrer une dose complète d'adalimumab.

 Injectez toujours selon la technique que votre professionnel de la santé vous a enseignée.

 Les enfants de moins de 12 ans ne sont pas autorisés à pratiquer eux-mêmes l’injection ; celle-ci

doit être faite par un adulte qualifié.

 Gardez le stylo prérempli Idacio hors de la portée des enfants.

 Ne pas insérer les doigts dans l'ouverture du dispositif de sécurité.

 Ne pas utiliser un stylo prérempli Idacio qui a été congelé ou laissé à la lumière directe du soleil.

 Si vous avez des questions ou des préoccupations, parlez-en à votre professionnel de santé.

Informations sur le stockage

 Rangez le stylo prérempli dans sa boîte d'origine pour le protéger de la lumière.

 Conservez le stylo prérempli au réfrigérateur entre 2°C et 8°C.

 Si nécessaire, par exemple en voyage, un seul stylo prérempli peut être conservé à température ambiante jusqu'à 28 jours.

124

Familiarisez-vous avec votre stylo prérempli Idacio

Boîtier transparent de la seringue

Zone d’étiquetage (Idacio, dosage, date d’expiration)

Avant utilisation

Bouton d’injectio n

Piston de la seringue Corps de l’injecteur

Capuchon de

l’aiguille

Capuchon de l’aiguille

Après utilisation

Aiguille

Dispositif de sécurité prolongé

Position finale du piston de la seringue

Etape 1 Préparez votre injection

Chaque boîte de stylos préremplis Idacio est livrée avec deux ou six stylos.

1.1 Préparez une surface plane propre, par exemple une table ou un plan de travail, dans un endroit bien éclairé.

1.2 Il vous faudra également (Figure A) :

 un tampon d'alcool (inclus dans la boîte)

 un tampon de coton ou de gaze, et

 un récipient pour objets pointus et tranchants.

125

Figure A

1.3 Retirez la boîte du réfrigérateur (Figure B).

Figure B

1.4 Vérifiez la date d'expiration sur le côté de la boîte

(Figure C).

EXP: MM/AAAA

Figure C

Avertissement : Ne pas utiliser si la date d’expiration est passée.

1.5 Retirez un stylo prérempli de sa boîte d'origine :

 placez deux doigts au niveau de l'étiquette

 tirez le stylo prérempli tout droit vers le haut pour le sortir de l'emballage (Figure D).

126

Figure D

Posez-le sur une surface propre et plane.

1.6 Remettez le(s) stylo(s) prérempli(s) restant(s) dans sa(leur) boîte d'origine au réfrigérateur (Figure E).

Figure E

Consultez la rubrique Informations sur le stockage pour savoir comment stocker votre(vos) stylo(s) prérempli(s) inutilisé(s).

1.7 Laissez le stylo prérempli à température ambiante pendant au moins 30 minutes pour permettre au médicament de se réchauffer (Figure F).

Figure F

L’injection du médicament froid peut être douloureuse.

Avertissement : Ne pas réchauffer le stylo prérempli de toute autre manière, par exemple au micro-ondes, dans l’eau chaude, ou à la lumière directe du soleil.

Avertissement : Ne pas retirer le capuchon de l'aiguille tant que vous n’êtes pas prêt(e) à réaliser l’injection.

127

Etape 2 Lavez-vous les mains

2.1 Lavez-vous bien les mains à l’eau et au savon, (Figure G) puis séchez-les bien.

Avertissement : Les gants ne remplacent pas la nécessité de se laver les mains.

Figure G

Etape 3 Vérifiez le stylo prérempli

3.1 Vérifiez le boîtier transparent de la seringue pour vous assurer que :  Le liquide est transparent, incolore et exempt de particules (figure H).

 La seringue en verre n’est pas fissurée ni cassée (Figure H).

Boîtier transparent de la seringue

Figure H

Avertissement : Ne pas utiliser le stylo prérempli si le liquide contient des particules, s'il est trouble, coloré, contient des flocons, ou présente le moindre signe de dommage.

Si c'est le cas, jetez-le dans un récipient pour objets pointus et tranchants et contactez votre professionnel de santé ou votre pharmacien.

3.2 Vérifiez l'étiquette pour vous assurer que :  Le nom sur le stylo prérempli indique Idacio (Figure I).

 La date de péremption figurant sur le stylo prérempli n'est pas dépassée (Figure I).

128

EXP: MM/AAAA

Figure I

Avertissement : Ne pas utiliser le stylo prérempli si le nom mentionné sur l'étiquette n'est pas Idacio et/ou si la date de péremption figurant sur l'étiquette est dépassée.

Si c'est le cas, jetez le stylo prérempli dans un récipient pour objets pointus et tranchants et contactez votre professionnel de santé ou votre pharmacien.

Etape 4 Choisissez le site d’injection

4.1 Choisissez un point d’injection (Figure J) :

 En haut des cuisses.

 Sur l’abdomen (injectez à au moins 5 centimètres du nombril).

Figure J

4.2 Choisissez un site différent (à au moins 2,5 centimètres du site précédent) à chaque fois, afin de réduire les rougeurs, les irritations et autres problèmes de peau.

Avertissement : Ne pas injecter dans une zone sensible (douloureuse), contusionnée (marquée par des bleus), rougie, dure, cicatricielle, ou présentant des vergetures.

Avertissement : Si vous souffrez de psoriasis, n'injectez pas dans les lésions ou les plaques rouges, épaisses, surélevées ou squameuses.

Etape 5 : Nettoyez le site d’injection

129

5.1 Frottez la peau autour du point d'injection avec un tampon d'alcool pour la nettoyer (Figure K).

Avertissement : Ne pas toucher le point d’injection ni souffler dessus après l’avoir nettoyé.

Figure K

130

Etape 6 Faites votre injection

6.1 Retirez le capuchon de l’aiguille

 Tenez le stylo prérempli vers le haut et tirez tout droit sur le capuchon de l’aiguille (Figure L).

Figure L

Il se peut que vous voyiez des gouttes de liquide à l'extrémité de l'aiguille.

 Jetez le capuchon d’aiguille.

Avertissement : Ne pas tourner le capuchon.

Avertissement : Ne pas remettre le capuchon sur le stylo prérempli.

6.2 Positionnez le stylo prérempli

 Tenez le stylo prérempli de manière à voir le boîtier transparent de la seringue.

 Placez votre pouce au-dessus du bouton d’injection jaune (sans le toucher) (Figure M).

131

Figure M

 Placez le stylo prérempli contre votre peau à un angle de 90° (Figure N).

Figure N

Avant injection



 Poussez et tenez fermement le stylo prérempli contre votre peau jusqu'à ce que le dispositif de sécurité soit complètement enfoncé. Ceci déverrouille le bouton d'injection (Figure O).

Figure O

Avant injection

6.3 Administrez l’injection

132

 Appuyez sur le bouton d’injection (Figure P). Vous entendrez un fort déclic, signifiant que l'injection a commencé.  Continuez à TENIR fermement le stylo prérempli.  SURVEILLEZ le piston de la seringue pour vous assurer qu'il descend jusqu'au bout (Figure P).

Figure P

Après injection

Avertissement : Ne pas enlever le stylo prérempli de la peau jusqu'à ce que le piston soit complètement descendu et que tout le liquide ait été injecté.

 Lorsque le piston de la seringue est descendu jusqu'au fond et s'est arrêté, maintenez-le encore pendant 5 secondes.

 Enlevez le stylo prérempli de votre peau (Figure Q).

Le dispositif de sécurité glisse alors vers le bas et se verrouille en place pour vous protéger de l'aiguille. (Figure Q).

Figure Q

Avertissement : Si vous rencontrez un problème, appelez votre professionnel de santé ou votre pharmacien.

133

6.4 S'il y a du sang ou du liquide sur la peau, traitez le site d'injection en tamponnant doucement la peau avec un coton ou une gaze (Figure R).

[first figure to be removed]

Figure R

Etape 7 Jetez votre stylo prérempli

7.1 Jetez votre stylo prérempli usagé dans un récipient pour objets pointus et tranchants immédiatement après usage (Figure S).

Figure S

Avertissement : Gardez votre récipient pour objets pointus et tranchants hors de la portée des enfants.

134

Avertissement : Ne pas jeter le stylo prérempli avec les ordures domestiques.

Si vous n'avez pas de récipient pour objets pointus et tranchants, vous pouvez utiliser un récipient ménager qui :

 Soit en plastique très résistant ;

 Puisse être fermé avec un couvercle hermétique et résistant à la perforation ; cela empêchera

les objets tranchants de sortir ;

 Soit droit et stable pendant l’utilisation,

 Soit résistant aux fuites, et

 Soit correctement étiqueté pour avertir de la présence de déchets dangereux à l'intérieur du

récipient.

7.2 Lorsque votre récipient pour objets pointus et tranchants est presque plein, vous devrez vous en débarrasser en suivant les directives locales.

Ne pas recycler votre récipient à objets pointus et tranchants usagés.

Etape 8 Notez votre injection

8.1 Pour vous aider à vous rappeler où et quand faire votre prochaine injection, vous devriez noter sur un carnet les dates et les points d'injection utilisés (Figure T).

Figure T

135