ULTOMIRIS 1100 mg/11 mL, solution à diluer pour perfusion

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ultomiris 300 mg/3 mL solution à diluer pour perfusion Ultomiris 1 100 mg/11 mL solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ultomiris est une formulation de ravulizumab, produit en culture de cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant. Ultomiris 300 mg/3 mL solution à diluer pour perfusion Chaque flacon de 3 mL contient 300 mg de ravulizumab (100 mg/mL). Après dilution, la concentration finale de la solution à perfuser est de 50 mg/mL. Excipient(s) à effet notoire : Sodium (4,6 mg par flacon de 3 mL), polysorbate 80 (1,5 mg par flacon) Ultomiris 1 100 mg/11 mL solution à diluer pour perfusion Chaque flacon de 11 mL contient 1 100 mg de ravulizumab (100 mg/mL). Après dilution, la concentration finale de la solution à perfuser est de 50 mg/mL. Excipient(s) à effet notoire : Sodium (16,8 mg par flacon de 11 mL), polysorbate 80 (5,5 mg par flacon) Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile). Solution translucide, transparente à jaunâtre, de pH 7,4 ayant une osmolarité d’environ 250 – 350 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) Ultomiris est indiqué pour le traitement de l’HPN chez les patients adultes et chez les patients pédiatriques pesant 10 kg ou plus : - qui présentent une hémolyse avec un ou des symptômes cliniques indiquant une forte activité de la maladie ; - qui sont stables sur le plan clinique après un traitement par l’eculizumab pendant au moins les 6 derniers mois. Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) Ultomiris est indiqué pour le traitement du SHUa chez les patients adultes et chez les patients pédiatriques pesant 10 kg ou plus, naïfs d’inhibiteur du complément ou ayant reçu un traitement par l’eculizumab pendant au moins 3 mois et présentant des signes de réponse à l’eculizumab.

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Myasthénie acquise généralisée (MG) Ultomiris est indiqué en association au traitement standard pour le traitement de la MG chez les patients adultes présentant des anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine (aRAch). Maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) Ultomiris est indiqué pour le traitement de la NMOSD chez les patients adultes présentant des anticorps anti-aquaporine 4 (AQP4) (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le ravulizumab doit être administré par un professionnel de santé et sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience de la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques, rénaux, neuromusculaires ou neuro-inflammatoires. La perfusion à domicile peut être envisagée pour les patients ayant bien toléré les perfusions administrées en milieu hospitalier. La décision d’un patient de recevoir les perfusions à domicile doit être prise après une évaluation par le médecin traitant et sur recommandation de celui-ci. Les perfusions à domicile doivent être administrées par un professionnel de santé qualifié. Posologie Patients adultes atteints d’HPN, de SHUa, de MG ou de NMOSD Le schéma posologique recommandé consiste en une dose de charge suivie de doses d’entretien, administrées par perfusion intraveineuse. Les doses à administrer sont basées sur le poids du patient, comme indiqué dans le tableau 1. Chez les patients adultes (≥ 18 ans), les doses d’entretien doivent être administrées une fois toutes les 8 semaines, en commençant deux semaines après l’administration de la dose de charge. Le schéma d’administration peut occasionnellement varier de ± 7 jours par rapport au jour de perfusion prévu (hormis pour la première dose d’entretien de ravulizumab), mais la dose suivante doit être administrée conformément au schéma initial. Tableau 1 : Schéma posologique du ravulizumab en fonction du poids chez les patients adultes pesant 40 kg ou plus Poids (kg) Dose de charge (mg) Dose d’entretien (mg)* Intervalle posologique ≥ 40 à < 60 2 400 3 000 Toutes les 8 semaines

≥ 60 à < 100 2 700 3 300 Toutes les 8 semaines ≥ 100 3 000 3 600 Toutes les 8 semaines * La première dose d’entretien est administrée deux semaines après la dose de charge. Les instructions pour l’instauration du traitement chez les patients naïfs d’inhibiteur du complément ou en cas de relais de l’eculizumab sont présentées dans le tableau 2. Tableau 2 : Instructions pour l’instauration du traitement par le ravulizumab

2 semaines après la dose de charge de ravulizumab

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Patients pédiatriques atteints d’HPN ou de SHUa Patients pédiatriques dont le poids est ≥ 40 kg Ces patients doivent être traités conformément au schéma posologique recommandé chez l’adulte (tableau 1). Patients pédiatriques dont le poids est ≥ 10 kg et < 40 kg Pour les patients pédiatriques dont le poids est compris entre ≥ 10 kg et < 40 kg, les posologies en fonction du poids et les intervalles posologiques sont présentés dans le tableau 3. En cas de relais de l’eculizumab par le ravulizumab, la dose de charge de ravulizumab doit être administrée deux semaines après la dernière perfusion d’eculizumab ; les doses d’entretien sont ensuite administrées selon le schéma posologique en fonction du poids indiqué dans le tableau 3, en commençant deux semaines après l’administration de la dose de charge. Tableau 3 : Schéma posologique du ravulizumab en fonction du poids pour les patients pédiatriques atteints d’HPN ou de SHUa dont le poids est inférieur à 40 kg Poids (kg) Dose de charge (mg) Dose d’entretien (mg)*

≥ 10 à < 20 600 600 Toutes les 4 semaines ≥ 20 à < 30 900 2 100 Toutes les 8 semaines ≥ 30 à < 40 1 200 2 700 Toutes les 8 semaines * La première dose d’entretien est administrée 2 semaines après la dose de charge. Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints d’HPN dont le poids est inférieur à 30 kg. Chez ces patients, la posologie recommandée est basée sur la posologie utilisée chez les patients pédiatriques atteints de SHUa, sur la base des données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques (PK/PD) disponibles chez les patients atteints de SHUa ou d’HPN traités par le ravulizumab. L’HPN est une maladie chronique et il est recommandé de poursuivre le traitement par le ravulizumab durant toute la vie du patient, à moins que l’interruption du traitement par le ravulizumab ne soit cliniquement justifiée (voir rubrique 4.4). Dans le SHUa, un traitement par le ravulizumab visant à faire disparaître les manifestations de microangiopathie thrombotique (MAT) doit se poursuivre pendant une durée minimale de 6 mois. Au-delà de cette période, la durée du traitement doit être envisagée individuellement pour chaque patient. Les patients présentant un risque plus élevé de récidive de MAT selon l’avis du médecin en charge du patient (ou si cela s’avère cliniquement justifié) peuvent nécessiter un traitement chronique (voir rubrique 4.4). Chez les patients adultes atteints de MG ou de NMOSD, le traitement par le ravulizumab n’a été étudié que dans le cadre d’une administration chronique (voir rubrique 4.4). Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les patients atteints de MG de classe V de la MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America). Administration de doses supplémentaires après un traitement par échange plasmatique (EP), plasmaphérèse (PP) ou immunoglobulines intraveineuses (IgIV) Il a été démontré que le traitement par échange plasmatique (EP), plasmaphérèse (PP) ou immunoglobulines intraveineuses (IgIV) diminue les concentrations sériques du ravulizumab. Une dose supplémentaire de ravulizumab est nécessaire en cas de traitement par EP, PP ou IgIV (tableau 4).

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Tableau 4 : Dose supplémentaire de ravulizumab après un traitement par EP, PP ou IgIV

par IgIV Abréviations : IgIV = immunoglobulines intraveineuses, kg = kilogrammes, EP = échange plasmatique, PP = plasmaphérèse.

Populations particulières Sujets âgés Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’HPN, de SHUa, de MG ou de NMOSD âgés de 65 ans et plus. Aucun élément n’indique que des précautions particulières soient nécessaires lors de l’administration du traitement à une population gériatrique, bien que l’expérience avec le ravulizumab dans les études cliniques chez les patients âgés atteints d’HPN, de SHUa ou de NMOSD soit limitée. Insuffisance rénale Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique La sécurité et l’efficacité du ravulizumab n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique ; toutefois, les données pharmacocinétiques semblent indiquer qu’aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du ravulizumab chez les enfants atteints d’HPN ou de SHUa pesant moins de 10 kg n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 4.8 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. La sécurité et l’efficacité du ravulizumab chez les enfants atteints de MG ou de NMOSD n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Perfusion intraveineuse uniquement. Le médicament doit être administré à l’aide d’un filtre de 0,2 µm et ne doit pas être administré en injection intraveineuse directe ou en bolus. Après l’administration d’Ultomiris, rincer la totalité de la ligne avec une solution de chlorure de sodium injectable à 0,9% USP. Ultomiris solution à diluer pour perfusion est présenté en flacons de 3 mL et 11 mL et doit être dilué pour obtenir une concentration finale de 50 mg/mL. Après dilution, Ultomiris doit être administré par perfusion intraveineuse en utilisant une pompe de type pousse-seringue ou une pompe à perfusion

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pendant une durée minimale de 0,17 à 1,3 heure (soit 10 à 75 minutes) en fonction du poids (voir le tableau 5 et le tableau 6 ci-dessous). Tableau 5 : Débit d’administration des doses pour Ultomiris

≥ 10 à < 20b 600 45 (0,8) 600 45 (0,8) ≥ 20 à < 30b 900 35 (0,6) 2 100 75 (1,3) ≥ 30 à < 40b 1 200 31 (0,5) 2 700 65 (1,1) ≥ 40 à < 60 2 400 45 (0,8) 3 000 55 (0,9) ≥ 60 à < 100 2 700 35 (0,6) 3 300 40 (0,7) ≥ 100 3 000 25 (0,4) 3 600 30 (0,5) a Poids au moment du traitement. b Dans les indications d’HPN et de SHUa uniquement. Tableau 6 : Débit d’administration des doses supplémentaires d’Ultomiris

600 15 (0,25) 1 200 25 (0,42) 1 500 30 (0,5) ≥ 60 à < 100 600 12 (0,20) 1 500 22 (0,36) 1 800 25 (0,42) ≥ 100 600 10 (0,17) 1 500 15 (0,25) 1 800 17 (0,28) a Poids au moment du traitement. b Voir le tableau 4 pour la dose supplémentaire de ravulizumab à sélectionner. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. 4.3 Contre-indications - Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. - Patients présentant une infection par Neisseria meningitidis non résolue lors de l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4). - Patients sans vaccination à jour contre Neisseria meningitidis à moins qu’ils ne reçoivent une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après vaccination (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administrés doivent être clairement enregistrés. Infection à méningocoque grave Du fait de son mécanisme d’action, l’utilisation du ravulizumab augmente la prédisposition du patient à une infection/une septicémie à méningocoque (Neisseria meningitidis). Une infection à méningocoque de tout sérogroupe peut survenir (voir rubrique 4.8). Pour réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins deux semaines avant l’instauration du traitement par le ravulizumab, à moins que le risque dû au fait de retarder le traitement par ravulizumab soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par le ravulizumab a été initié dans un délai inférieur à deux

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semaines après la vaccination antiméningococcique doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à deux semaines après la vaccination. Les vaccins contre tous les sérogroupes disponibles incluant A, C, Y, W135 et B, sont recommandés dans la prévention contre les sérogroupes méningococciques couramment pathogènes. Les patients doivent être vaccinés et revaccinés conformément aux recommandations vaccinales nationales en vigueur. En cas de relais de l’eculizumab, le médecin doit s’assurer que la vaccination antiméningococcique du patient est à jour conformément aux recommandations vaccinales nationales en vigueur. La vaccination peut ne pas suffire à éviter une infection à méningocoque. Les recommandations officielles relatives à l’utilisation appropriée des agents antibactériens doivent être prises en compte. Des cas d’infections/de septicémie à méningocoque graves ou d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients traités par le ravulizumab et chez des patients traités par d’autres inhibiteurs de la voie terminale du complément. Tous les patients doivent être surveillés afin que tout signe précoce d’infection et de septicémie à méningocoque puisse être détecté, examinés immédiatement en cas de suspicion d’infection et traités par des antibiotiques appropriés si nécessaire. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate. Les médecins doivent remettre aux patients le Guide Patient et la Carte Patient. Vaccination Avant l’instauration du traitement par le ravulizumab, il est recommandé que les patients soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients atteints de maladies médiées par le complément peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente. Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, afin que les symptômes de leur maladie puissent être surveillés. Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre Haemophilus influenzae et contre les infections à pneumocoque et respecter scrupuleusement les recommandations vaccinales nationales en vigueur pour chaque tranche d’âge. Autres infections systémiques Le traitement par le ravulizumab doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives. Le ravulizumab inhibe l’activation de la voie terminale du complément ; par conséquent, les patients peuvent présenter une prédisposition accrue aux infections causées par Neisseria sp. et par des bactéries encapsulées. Des cas d’infections graves à Neisseria sp. (autres que Neisseria meningitidis), notamment des infections gonococciques disséminées, ont été rapportées. Les patients doivent être informés des mentions figurant dans la notice d’information afin d’être sensibilisés à la possibilité d’infections potentiellement graves ainsi qu’à leurs signes et symptômes. Les médecins doivent informer les patients des mesures de prévention de la gonorrhée. Réactions liées à la perfusion L’administration du ravulizumab peut entraîner des réactions systémiques liées à la perfusion et des réactions allergiques ou d’hypersensibilité, y compris une anaphylaxie (voir rubrique 4.8). En cas de réaction liée à la perfusion systémique avec apparition de signes d’instabilité cardiovasculaire ou de détresse respiratoire, l’administration de ravulizumab doit être arrêtée et des mesures de support appropriées doivent être mises en place. Interruption du traitement chez les patients atteints d’HPN Si les patients atteints d’HPN interrompent le traitement par le ravulizumab, ils doivent être

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étroitement suivis afin que tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire grave puisse être détecté ; celle-ci est mise en évidence par une élévation du taux sérique de LDH (lactate déshydrogénase) associée à une diminution soudaine de la taille du clone HPN ou du taux d’hémoglobine ou par la réapparition de symptômes tels que : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, difficultés respiratoires (dyspnée), événement indésirable vasculaire majeur (incluant thromboses), dysphagie, ou troubles de l’érection. La surveillance de tout patient interrompant le traitement par le ravulizumab doit se poursuivre pendant au moins 16 semaines pour détecter toute hémolyse et toute autre réaction. En cas d’apparition de signes et de symptômes d’hémolyse après l’interruption, y compris une élévation du taux de LDH, la reprise du traitement par le ravulizumab doit être envisagée. Interruption du traitement chez les patients atteints de SHUa Il n’existe pas de données spécifiques concernant l’interruption du traitement par le ravulizumab. Dans une étude observationnelle prospective à long terme, l’interruption du traitement par inhibiteur de la protéine C5 du complément (eculizumab) a entraîné un taux 13,5 fois supérieur de récidive de MAT et il a été observé une tendance à la diminution de la fonction rénale par rapport aux patients ayant poursuivi le traitement. Si les patients doivent interrompre le traitement par le ravulizumab, ils doivent être étroitement suivis de manière continue afin que tout signe ou symptôme de MAT puisse être détecté. Toutefois, le suivi peut s’avérer insuffisant pour prédire ou prévenir des complications de MAT sévères. Après l’interruption du traitement, les complications de MAT peuvent être identifiées si l’un des critères suivants est observé : − au moins 2 des résultats d’analyses biologiques suivants observés simultanément : diminution du nombre de plaquettes de 25 % ou plus par rapport à la valeur avant traitement ou par rapport au nombre de plaquettes le plus élevé durant le traitement par le ravulizumab ; augmentation du taux de créatinine sérique de 25 % ou plus par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir durant le traitement par le ravulizumab ; ou augmentation du taux de LDH sérique de 25 % ou plus par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir durant le traitement par le ravulizumab (les résultats doivent être confirmés par une deuxième mesure) ; ou − l’un des symptômes de MAT suivants : modifications de l’état mental ou convulsions ou autres manifestations extrarénales de MAT incluant : anomalies cardiovasculaires, péricardite, symptômes gastro-intestinaux/diarrhée ; ou thrombose. En cas de survenue de complications de MAT après l’interruption du traitement par le ravulizumab, il convient d’envisager la reprise du traitement par le ravulizumab, en commençant par la dose de charge et la dose d’entretien (voir rubrique 4.2). Interruption du traitement chez les patients atteints de MG La MG étant une maladie chronique, les patients bénéficiant du traitement par le ravulizumab qui interrompent le traitement doivent être surveillés afin que les symptômes de la maladie sous-jacente puissent être détectés. En cas de survenue de symptômes de la MG après l’interruption du traitement, la reprise du traitement par le ravulizumab doit être envisagée. Interruption du traitement chez les patients atteints de NMOSD La NMOSD étant une maladie chronique, les patients bénéficiant du traitement par le ravulizumab qui interrompent le traitement doivent être surveillés afin que les symptômes de poussée de la NMOSD puissent être détectés. En cas de survenue de symptômes de poussée de la NMOSD après l’interruption du traitement, la reprise du traitement par le ravulizumab doit être envisagée. Relais de l’eculizumab par le ravulizumab Le traitement par le ravulizumab n’est pas recommandé chez les patients atteints de MG qui ne répondent pas au schéma posologique autorisé de l’eculizumab.

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Teneur en sodium Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), ce médicament contient 0,18 g de sodium par volume de 72 mL à la dose maximale, ce qui équivaut à 9,1 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte. Teneur en polysorbate 80 Ce médicament contient 1,5 mg de polysorbate 80 par flacon de 3 mL et 5,5 mg par flacon de 11 mL, ce qui équivaut au plus à 0,53 mg/kg à la dose maximale chez les patients adultes et les patients pédiatriques d’un poids corporel supérieur à 10 kg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Étant donné l’effet inhibiteur potentiel du ravulizumab sur la cytotoxicité dépendante du complément induite par le rituximab, le ravulizumab peut diminuer les effets pharmacodynamiques attendus du rituximab. Un traitement chronique par immunoglobulines humaines intraveineuses (IgIV) peut interférer avec le mécanisme de recyclage des anticorps monoclonaux tels que le ravulizumab induit par le récepteur Fc endosomal néonatal (FcRn) et donc diminuer les concentrations sériques du ravulizumab. Voir la rubrique 4.2 pour les recommandations en cas de traitement concomitant par EP, PP ou IgIV.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 8 mois après l’arrêt du traitement. Grossesse Il n’existe pas de donnée clinique sur l’utilisation du ravulizumab chez la femme enceinte. Il n’a pas été réalisé d’étude préclinique de toxicité sur la reproduction avec le ravulizumab (voir la rubrique 5.3). Des études de toxicité sur la reproduction ont été réalisées chez la souris avec la molécule murine analogue BB5.1 afin d’évaluer les effets de l’inhibition de la protéine C5 sur le système reproducteur. Il n’a pas été identifié de toxicité spécifique du produit sur la reproduction dans ces études. Dans la mesure où les immunoglobulines G (IgG) humaines traversent la barrière placentaire humaine, le ravulizumab est susceptible de provoquer une inhibition de la voie terminale du complément au niveau de la circulation fœtale. Les études effectuées chez l’animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Chez les femmes enceintes, l’utilisation du ravulizumab peut être envisagée après une évaluation du rapport bénéfice/risque. Allaitement On ne sait pas si le ravulizumab est excrété dans le lait maternel. Lors des études précliniques de toxicité sur la reproduction réalisées chez la souris avec la molécule murine analogue BB5.1, il n’a pas été identifié d’effets indésirables chez les petits suite à la consommation du lait de mères traitées. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu.

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Dans la mesure où de nombreux médicaments et immunoglobulines sont excrétés dans le lait humain et en raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le ravulizumab et pendant 8 mois après la fin du traitement. Fertilité Aucune étude préclinique spécifique des effets du ravulizumab sur la fertilité n’a été réalisée. Dans les études précliniques de toxicité sur la reproduction réalisées chez la souris avec la molécule murine analogue BB5.1, il n’a pas été identifié d’effets indésirables sur la fertilité des femelles ou des mâles traités.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ultomiris n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents observés avec le ravulizumab sont : céphalées (30,6 %), infection des voies respiratoires supérieures (21,6 %), rhinopharyngite (20,4 %), diarrhée (18,7 %), pyrexie (17,7 %), nausées (15%), arthralgie (14,4 %), dorsalgie (13,6 %), fatigue (13,3 %), douleurs abdominales (12,3 %), vertiges (10,7 %) et infection des voies urinaires (10,7 %). Les effets indésirables les plus graves sont les infections à méningocoque (0,7 %), incluant septicémies à méningocoque, méningites à méningocoque, encéphalites méningococciques et infections à méningocoque (voir rubrique 4.4), et l’infection gonococcique disséminée (0,2 %) y compris l’infection gonococcique disséminée et l’infection gonococcique. Tableau des effets indésirables Le tableau 7 présente les effets indésirables rapportés dans les études cliniques et depuis la commercialisation. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA et fréquence selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

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Tableau 7 : Effets indésirables rapportés dans les études cliniques et depuis la commercialisation

a Le terme « infection des voies urinaires » inclut les termes préférentiels « infection des voies urinaires », « infection bactérienne des voies urinaires », « infection des voies urinaires à entérocoques » et « infection des voies urinaires par colibacille ». b Le terme « infection à méningocoque » inclut les termes préférentiels « infection à méningocoque », « septicémie à méningocoque », « méningite à méningocoque » et « encéphalite méningococcique ». c Le terme « infection gonococcique disséminée » inclut les termes préférentiels « infection gonococcique disséminée » et « infection gonococcique ». d Fréquence estimée sur la base des données depuis la commercialisation. e Le terme « hypersensibilité » regroupe les termes préférentiels « hypersensibilité médicamenteuse avec lien de causalité » et « hypersensibilité ». Description de certains effets indésirables Infection/septicémie/encéphalite à méningocoque La vaccination réduit, mais n’élimine pas, le risque d’infections à méningocoque. Dans les études cliniques, moins de 1 % des patients ont développé une infection à méningocoque grave pendant le traitement par ravulizumab ; tous étaient des adultes atteints d’HPN ou de NMOSD et étaient vaccinés. Voir la rubrique 4.4 pour les informations sur la prévention et le traitement lors d’une suspicion d’infection à méningocoque. Chez les patients traités par ravulizumab, les infections à méningocoque se sont présentées sous forme de septicémie à méningocoque ou d’encéphalite méningococcique. Les patients doivent être informés des signes et symptômes d’infection à méningocoque et avertis de la nécessité de consulter immédiatement un médecin. Réactions à la perfusion Les réactions à la perfusion ont été fréquentes (≥ 1 %) dans les études cliniques. Ces événements, qui étaient d’intensité légère à modérée et transitoires, comprenaient : dorsalgie, douleurs abdominales, contractures musculaires, chute de la pression artérielle, augmentation de la pression artérielle,

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frissons, gêne dans un membre, hypersensibilité (réaction allergique), dysgueusie (goût désagréable) et somnolence. Ces réactions n’ont pas nécessité l’arrêt du traitement par le ravulizumab. Immunogénicité Dans les études réalisées chez des patients adultes atteints d’HPN (n = 475), dans une étude chez des patients pédiatriques atteints d’HPN (N = 13), dans les études chez des patients atteints de SHUa (n = 89), dans une étude chez des patients atteints de MG (n = 86) et dans une étude chez des patients atteints de NMOSD (n = 58), 2 patients (0,3 %) ont développé des anticorps anti-médicament au cours du traitement par le ravulizumab (un patient adulte atteint d’HPN et un patient adulte atteint de SHUa). Ces anticorps anti-médicament étaient de nature transitoire, de faible titre et n’étaient pas corrélés à la réponse clinique ou aux événements indésirables. Population pédiatrique Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) Chez les patients atteints d’HPN (N = 13, âgés de 9 ans à 17 ans) inclus dans l’étude pédiatrique menée dans l’HPN (ALXN1210-PNH-304), le profil de sécurité du ravulizumab s’est révélé similaire à celui observé chez les patients adultes atteints d’HPN. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients pédiatriques atteints d’HPN étaient des douleurs abdominales, des nausées, une rhinopharyngite et des céphalées, survenues chez trois patients (23,1 %). Syndrome d’anémie hémolytique et urémique atypique (SHUa) Chez les patients présentant un SHUa (N = 34, âgés de 10 mois à moins de 18 ans) inclus dans l’étude ALXN1210aHUS312, le profil de sécurité du ravulizumab s’est révélé similaire à celui observé chez les patients adultes présentant des signes de SHUa. Les profils de sécurité dans les différentes tranches d’âge de la population pédiatrique se sont avérés similaires. Les données de sécurité chez les patients âgés de moins de 2 ans sont limitées à quatre patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 20 %) chez les patients pédiatriques étaient ; pyrexie, vomissements, diarrhée, céphalées, rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures et douleurs abdominales. Myasthénie acquise généralisée (MG) Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints de MG. Maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) Le ravulizumab n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints de NMOSD. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, la perfusion doit être arrêtée immédiatement, et le patient doit être étroitement surveillé afin que des signes ou symptômes d’effets indésirables puissent être détectés et un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs du complément, Code ATC : L04AJ02

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Mécanisme d’action Le ravulizumab est un anticorps monoclonal de type IgG2/4k qui se lie sélectivement à la protéine C5 du complément, ce qui inhibe son clivage en C5a (l’anaphylatoxine pro-inflammatoire) et C5b (la sous-unité d’initiation du complexe d’attaque membranaire [CAM ou C5b-9]) et empêche la génération du complexe C5b-9. Le ravulizumab préserve les composants précoces de l’activation du complément qui sont essentiels à l’opsonisation des microorganismes et à l'élimination des complexes immuns. Effets pharmacodynamiques Après l’administration de ravulizumab chez des patients adultes et pédiatriques atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément ou préalablement traités par l’eculizumab dans les études de phase III, il a été observé à la fin de la première perfusion une inhibition immédiate, complète et maintenue de la protéine C5 libre sérique (concentration < 0,5 µg/mL), qui a persisté pendant toute la période de traitement de 26 semaines chez tous les patients. Une inhibition immédiate et complète de la protéine C5 sérique libre a également été observée chez les patients adultes et pédiatriques atteints de SHUa, chez les patients adultes atteints de MG et chez les patients adultes atteints de NMOSD à la fin de la première perfusion et pendant toute la période de traitement principale. L’ampleur et la durée de la réponse pharmacodynamique chez les patients atteints d’HPN, de SHUa, de MG ou de NMOSD dépendaient de l’exposition au ravulizumab. Des taux de protéine C5 libre inférieurs à 0,5 µg/mL étaient corrélés à un contrôle maximal de l’hémolyse intravasculaire et à une inhibition complète de la voie terminale du complément. Dans la MG, l’activation de la voie terminale du complément entraîne un dépôt de CAM au niveau de la jonction neuromusculaire et une altération de la transmission neuromusculaire. Dans la NMOSD, l’activation de la voie terminale du complément provoque la formation du CAM et une inflammation induite par la protéine C5a, une nécrose des astrocytes et une atteinte des cellules gliales et des neurones environnants. Efficacité et sécurité cliniques Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) La sécurité et l’efficacité du ravulizumab chez les patients adultes atteints d’HPN ont été évaluées au cours de deux études de phase III randomisées en ouvert, contrôlées contre comparateur actif : • une étude menée chez des patients adultes atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément, • une étude menée chez des patients adultes atteints d’HPN préalablement traités par l’eculizumab qui étaient stables sur le plan clinique après traitement par l’eculizumab depuis au moins 6 mois. Le ravulizumab était administré conformément à la posologie recommandée à la rubrique 4.2 (4 perfusions de ravulizumab sur 26 semaines), alors que l’eculizumab était administré selon la posologie autorisée de 600 mg par semaine pendant les 4 premières semaines et 900 mg toutes les 2 semaines (15 perfusions sur 26 semaines). Les patients avaient reçu une vaccination antiméningococcique avant, ou lors de, l’instauration du traitement par le ravulizumab ou l’eculizumab ou une antibioprophylaxie appropriée jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans les deux études de phase III, il n’y avait aucune différence notable en termes de caractéristiques démographiques ou initiales entre les groupes de traitement par le ravulizumab et l’eculizumab. Les antécédents transfusionnels sur 12 mois étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et l’eculizumab dans chacune des études de phase III. Étude chez des patients adultes atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément (ALXN1210-PNH-301) L’étude chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément était une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 26 semaines menée chez 246 patients naïfs de traitement par inhibiteur du complément avant l’inclusion dans l’étude, suivie

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d’une période d’extension à long terme au cours de laquelle tous les patients ont reçu le ravulizumab. Les patients éligibles à cette étude devaient présenter un niveau élevé d’activité de la maladie, défini par un taux de LDH ≥ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) lors de la sélection, associé à la présence dans les trois mois précédant la sélection d’un ou plusieurs des signes ou symptômes de l’HPN suivants : fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, difficultés respiratoires (dyspnée), anémie (hémoglobine < 10 g/dL), antécédents d’événement indésirable vasculaire majeur (incluant thrombose), dysphagie ou troubles de l’érection ou antécédents de transfusion de globules rouges en raison de l’HPN. Plus de 80 % des patients des deux groupes de traitements avaient des antécédents de transfusion au cours des 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude. La majorité de la population de patients naïfs d’inhibiteur du complément de l’étude présentaient une hémolyse élevée lors de l’inclusion ; 86,2 % des patients inclus avaient un taux de LDH élevé ≥ 3 × LSN, ce qui est une mesure directe de l’hémolyse intravasculaire dans le cadre de l’HPN. Le tableau 8 présente les caractéristiques initiales des patients atteints d’HPN inclus dans l’étude menée chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément, sans différence cliniquement significative notable observée entre les groupes de traitement. Tableau 8 : Caractéristiques initiales dans l’étude menée chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément

Anémie 103 (82,4) 105 (86,8) Hématurie ou hémoglobinurie 81 (64,8) 75 (62,0) Anémie aplasique 41 (32,8) 38 (31,4) Insuffisance rénale 19 (15,2) 11 (9,1) Syndrome myélodysplasique 7 (5,6) 6 (5,0) Complications liées à la grossesse 3 (2,4) 4 (3,3) Autreb 27 (21,6) 13 (10,7) a D’après les antécédents médicaux. b La catégorie « autre » indiquée sur le cahier d’observation incluait : thrombopénie, insuffisance rénale

chronique, pancytopénie, ainsi qu’un certain nombre d’autres pathologies. Les co-critères principaux d’évaluation étaient l’absence de recours à la transfusion et l’hémolyse mesurée directement par la normalisation du taux de LDH (taux de LDH ≤ 1 × LSN ; la LSN du taux

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de LDH est de 246 U/L). Les principaux critères d’évaluation secondaires étaient la variation relative du taux de LDH par rapport à l’inclusion, la modification de la qualité de vie (questionnaire FACIT-Fatigue), le pourcentage de patients présentant un épisode hémolytique et le pourcentage de patients présentant une stabilisation de l’hémoglobine. Le ravulizumab s’est avéré non inférieur à l’eculizumab pour les deux co-critères principaux d’évaluation, à savoir l’absence de recours à la transfusion de concentré érythrocytaire conformément aux recommandations du protocole et la normalisation du taux de LDH entre le jour 29 et le jour 183 et pour les quatre principaux critères d’évaluation secondaires (figure 1). Figure 1 : Analyse des co-critères principaux d’évaluation et des critères d’évaluation

secondaires – Population complète d’analyse (étude chez des patients naïfs d’inhibiteur du complément) Ravulizumab

Eculizumab

Différence (IC à 95 %)

(N = 125)

(N = 121)

73,6 66,1 6,8 (-4,7 ; 18,1)

Absence de recours à la transfusion (%)

Odds ratio (IC à 95 %)

Normalisation du taux de LDH

(odds ratio) 53,6 49,4 1,19 (0,80 ; 1,77)

Différence (IC à 95 %)

Variation du taux de LDH par rapport à l’inclusion (%)

-76,8 -76,0 0,8 (-3,6 ; 5,2)

Variation du score FACIT- Fatigue

7,1 6,4 0,7 (-1,2 ; 2,6)

4,0 10,7 6,7 (-0,2 ; 14,2)

Épisode hémolytique (%)

Stabilisation de l’hémoglobine (%)

68,0 64,5 2,9 (-8,8 ; 14,6)

En faveur de l’eculizumab En faveur du ravulizumab Note : le triangle noir indique les marges de non-infériorité et les points gris indiquent les estimations ponctuelles. Abréviations : LDH = lactate déshydrogénase ; IC = intervalle de confiance ; FACIT = Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (évaluation fonctionnelle dans le traitement des maladies chroniques). L’analyse finale de l’efficacité a porté sur l’ensemble des patients ayant été traités par le ravulizumab (n = 244), chez lesquels la durée médiane de traitement était de 1 423 jours. L’analyse finale a confirmé que les réponses au traitement par le ravulizumab observées pendant la période d’évaluation principale étaient maintenues pendant toute la durée de l’étude. Étude chez des patients adultes atteints d’HPN préalablement traités par l’eculizumab (ALXN1210-PNH-302) L’étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab était une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, contrôlée contre comparateur actif d’une durée de 26 semaines menée chez 195 patients atteints d’HPN qui étaient stables sur le plan clinique (LDH ≤ 1,5 × LSN) après avoir été traités par l’eculizumab pendant au moins les 6 mois précédents, suivie d’une période d’extension à long terme au cours de laquelle tous les patients ont reçu le ravulizumab. Les antécédents médicaux d’HPN étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et par l’eculizumab. Les antécédents transfusionnels sur 12 mois étaient similaires entre les groupes de traitement par le ravulizumab et par l’eculizumab et plus de 87 % des patients des deux groupes de traitement n’avaient pas reçu de transfusion dans les 12 mois précédant l’inclusion dans l’étude. La taille totale moyenne du clone HPN érythrocytaire était de 60,05 %, celle du clone HPN granulocytaire était de 83,30 % et celle du clone HPN monocytaire était de 85,86 %.

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Le tableau 9 présente les caractéristiques initiales des patients atteints d’HPN inclus dans l’étude menée chez des patients préalablement traités par l’eculizumab, sans différence cliniquement significative notable observée entre les groupes de traitement. Tableau 9 : Caractéristiques initiales dans l’étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab

Autreb 14 (14,4) 14 (14,3) a D’après les antécédents médicaux. b La catégorie « autre » incluait thrombopénie, insuffisance rénale, pancytopénie, ainsi qu’un certain nombre

d’autres pathologies. Le critère d’évaluation principal était l’hémolyse, mesurée par la variation relative du taux de LDH par rapport à l’inclusion. Les critères d’évaluation secondaires étaient le pourcentage de patients présentant un épisode hémolytique, la qualité de vie (questionnaire FACIT-Fatigue), l’absence de recours à la transfusion et le pourcentage de patients présentant une stabilisation de l'hémoglobine. Le ravulizumab s’est avéré non inférieur à l’eculizumab pour le critère d’évaluation principal, à savoir la variation relative du taux de LDH entre l’inclusion et le jour 183, et pour les quatre principaux critères d’évaluation secondaires (figure 2).

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Figure 2 : Analyse du critère d’évaluation principal et des critères d’évaluation secondaires –

Population complète d’analyse (étude chez des patients préalablement traités par l’eculizumab)

Eculizumab

Différence (IC à 95 %)

(N = 98)

Ravulizumab

(N = 97)

Variation du taux de LDH par rapport à l’inclusion (%)

-0,8 8,4 9,2 (-0,4 ; 18,8)

0 5,1 5,1 (-8,9 ; 19,0)

Épisodes hémolytiques (%)

Variation du score FACIT- Fatigue

2,0 0,5 1,5 (-0,2 ; 3,2)

87,6 82,7 5,5 (-4,3 ; 15,7)

Absence de recours à la transfusion (%)

Stabilisation de l'hémoglobine (%)

76,3 75,5 1,4 (-10,4 ; 13,3)

En faveur de l’eculizumab En faveur du ravulizumab Note : le triangle noir indique les marges de non-infériorité et le point gris indique les estimations ponctuelles. Abréviations : LDH = lactate déshydrogénase ; IC = intervalle de confiance. L’analyse finale de l’efficacité a porté sur l’ensemble des patients préalablement traités par le ravulizumab (n = 192), chez lesquels la durée médiane de traitement était de 968 jours. L’analyse finale a confirmé que les réponses au traitement par le ravulizumab observées pendant la période d’évaluation principale étaient maintenues pendant toute la durée de l’étude. Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) Étude chez les patients adultes atteints de SHUa (ALXN1210-aHUS-311) L’étude chez l’adulte était une étude de phase III multicentrique, à bras unique, menée chez des patients atteints de SHUa documenté, naïfs de traitement par inhibiteur du complément avant leur inclusion dans l’étude et présentant des signes de microangiopathie thrombotique (MAT). Après une période d’évaluation initiale de 26 semaines, les patients pouvaient être inclus dans une phase d’extension de l’étude d’une durée allant jusqu’à 4,5 ans. Au total, 58 patients atteints de SHUa documenté ont été inclus. Selon les critères d’inclusion, les patients présentant une MAT due à un déficit en une désintégrine et métalloprotéase possédant un motif de thrombospondine de type 1, un 13e membre de la famille ADAMTS (ADAMTS13), un syndrome hémolytique et urémique à Escherichia coli producteur de toxines Shiga (SHU à STEC) ou un déficit en cobalamine C étaient exclus. Deux patients ont été exclus de la population complète d’analyse en raison d’un diagnostic confirmé de SHU à STEC. Quatre-vingt-treize pour cent des patients présentaient des signes (aux niveaux cardiovasculaire, pulmonaire, du système nerveux central, gastro-intestinal, cutané et musculo-squelettique) ou des symptômes extrarénaux de SHUa lors de l’inclusion. Le tableau 10 présente les caractéristiques démographiques et initiales des 56 patients adultes inclus dans l’étude ALXN1210-aHUS-311 qui ont constitué la population complète d’analyse. Tableau 10 : Caractéristiques initiales dans l’étude menée chez des patients adultes

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55 10,00 (4, 80) Patients sous dialyse N (%) 29 (51,8) Patientes en postpartum N (%) 8 (14,3) Note : les pourcentages sont basés sur le nombre total de patients. Abréviations : DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LDH = lactate déshydrogénase ; max = maximum ; min = minimum. Le critère d’évaluation principal était la réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, attestée par une normalisation des paramètres hématologiques (plaquettes ≥ 150 × 109/L et LDH ≤ 246 U/L) et une amélioration ≥ 25 % de la créatininémie par rapport à l’inclusion. Les patients devaient satisfaire à chaque critère de réponse complète de la MAT lors de deux évaluations distinctes réalisées à intervalle d’au moins quatre semaines (28 jours) et lors de toute mesure intermédiaire. Une réponse complète de la MAT a été observée chez 30 des 56 patients (53,6 %) pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, comme indiqué dans le tableau 11. Tableau 11 : Analyse de la réponse complète de la MAT et des critères de la réponse complète

de la MAT pour la période d’évaluation initiale de 26 semaines (ALXN1210-aHUS- 311) Total Répondeurs n Proportion (IC à 95 %)a Réponse complète de la MAT 56 30 0,536 (0,396 ; 0,675) Critère de la réponse complète de la MAT

a Les IC à 95 % de la proportion étaient basés sur la méthode d’approximation asymptotique gaussienne avec une correction de continuité. Abréviations : IC = intervalle de confiance ; LDH = lactate déshydrogénase ; MAT = microangiopathie thrombotique. Une réponse complète de la MAT a été observée chez six patients supplémentaires pendant la période d’extension aux jours 169, 302, 401, 407, 1 247 et 1 359, entraînant une réponse complète de la MAT globale chez 36 des 56 patients (64,3 % ; IC à 95 % : 50,8 % ; 77,7 %) jusqu’à la fin de l’étude. La réponse des critères de la réponse complète de la MAT a augmenté à 48 patients (85,7 % ; IC à 95 % : 75,7 % ; 95,8 %) pour la normalisation des plaquettes, 49 patients (87,5 % ; IC à 95 % : 77,9 % ; 97,1 %) pour la normalisation de la LDH et 37 patients (66,1 % ; IC à 95 % : 52,8 % ; 79,4 %) pour l’amélioration de la fonction rénale.

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Le délai médian d’obtention d’une réponse complète de la MAT a été de 86 jours (7 à 1 359 jours). Une augmentation rapide du nombre de plaquettes moyen a été observée après le début du traitement par le ravulizumab, ce nombre passant de 118,52 × 109/L lors de l’inclusion à 243,54 × 109/L au jour 8 et restant au-dessus de 227 × 109/L lors de toutes les visites ultérieures de la période d’évaluation initiale (26 semaines). De même, le taux moyen de LDH a diminué par rapport à la valeur à l’inclusion au cours des 2 premiers mois de traitement et s’est maintenu pendant toute la période d’évaluation initiale (26 semaines). Plus des deux tiers des patients de la population qui présentaient pour la plupart une IRC de stade 4 ou 5 lors de l’inclusion, avaient présenté une amélioration d’au moins un stade de l’IRC au jour 743 de l’étude. L’amélioration de la fonction rénale, objectivée par la détermination du DFGe, a persisté jusqu’à la fin de l’étude. Le stade de l’insuffisance rénale chronique a continué à s’améliorer chez de nombreux patients (19/30) après qu’ils aient obtenu une réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines. Parmi les 27 patients qui n’avaient pas besoin de séances de dialyse à l’inclusion dans l’étude, 19 patients n’ont jamais eu recours à la dialyse pendant toute la durée de l’étude et 8 patients ont commencé un traitement par dialyse pendant l’étude, et 2 d’entre eux ont arrêté les séances pendant l’étude. Un des patients ayant arrêté les séances de dialyse pendant la période d’extension de l’étude a repris les séances de dialyse qui ont été poursuivies jusqu’à la fin de l’étude. Tableau 12 : Critères d’efficacité secondaires pour la période d’évaluation initiale de

26 semaines de l’étude ALXN1210-aHUS-311 Paramètres Étude ALXN1210-aHUS-311

34,80 (35,454) 29,00 Note : n : nombre de patients avec des données disponibles pour une évaluation donnée lors de la visite du jour 183 ; m : nombre de patients répondant à un critère donné. Le stade de l’insuffisance rénale chronique (IRC) est déterminé d’après la classification en stades de l’insuffisance rénale chronique proposée par la National Kidney Foundation. Le stade 5 correspond au stade terminal et le stade 1 à la forme la moins avancée de la maladie. Le stade à l’inclusion est déterminé à partir du dernier DFGe disponible avant le début du traitement. Amélioration/détérioration : par rapport au stade de l’IRC à l’inclusion. * Les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) sont basés sur les limites de confiance exactes déterminées à l’aide de la méthode de

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ClopperPearson. a Exclut les patients présentant une IRC de stade 1 à l’inclusion, car aucune amélioration n’est possible. b Exclut les patients présentant une IRC de stade 5 à l’inclusion, car aucune détérioration n’est possible. Abréviations : DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LDH = lactate déshydrogénase ; MAT = microangiopathie thrombotique. L’analyse finale de l’efficacité effectuée sur les données de l’étude de tous les patients traités par le ravulizumab pendant une durée de traitement médiane de 130,36 semaines a confirmé que les réponses au traitement par le ravulizumab observées au cours de la période d’évaluation principale ont persisté pendant toute la durée de l’étude. Myasthénie acquise généralisée (MG) Étude chez des patients adultes atteints de MG L’efficacité et la sécurité du ravulizumab chez les patients adultes atteints de MG ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude ALXN1210-MG-306). Les patients participant à cette étude pouvaient ensuite entrer dans une période d’extension en ouvert au cours de laquelle ils ont tous reçu le ravulizumab. Des patients atteints de MG (diagnostiqués depuis au moins 6 mois) ayant un test sérologique positif pour les anticorps anti-récepteurs de l’acétylcholine (aRAch), présentant une myasthénie de classes II à IV de la classification clinique de la MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) et des symptômes persistants, objectivés par un score total ≥ 6 sur l’échelle MG-ADL (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living), ont été randomisés pour recevoir le ravulizumab (N = 86) ou le placebo (N = 89). Les patients sous traitements immunosuppresseurs (corticoïdes, azathioprine, cyclophosphamide, ciclosporine, méthotrexate, mycophénolate mofétil ou tacrolimus) pouvaient poursuivre ce traitement pendant toute la durée de l’étude. De plus, un traitement de secours (comprenant corticoïdes à dose élevée, EP/PP ou IgIV) était autorisé si un patient présentait une détérioration clinique, telle que définie par le protocole de l’étude. Au total, 162 patients (92,6 %) ont terminé la période randomisée contrôlée de 26 semaines de l’étude ALXN1210-MG-306. Les caractéristiques initiales des patients sont présentées dans le tableau 13. La majorité des patients (97 %) inclus dans l’étude avaient reçu au moins un traitement immunomodulateur incluant médicaments immunosuppresseurs, EP/PP ou IgIV au cours des deux années précédant l’inclusion. Tableau 13 : Caractéristiques cliniques initiales dans l’étude ALXN1210-MG-306 Paramètre Statistique Placebo (N = 89)

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10 (11,6) 40 (46,5) 36 (41,9) a Les données concernant les antécédents de poussées de la MA étaient collectées dans le cadre de l’anamnèse et

les poussées n’étaient pas évaluées conformément à la définition du protocole de l’étude clinique. b Les traitements immunosuppresseurs comprennent : corticoïdes, azathioprine, cyclophosphamide, ciclosporine,

méthotrexate, mycophénolate mofétil ou tacrolimus. Abréviations : max = maximum ; min = minimum ; MA = myasthénie acquise ; MGADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living - échelle d’évaluation du retentissement de la myasthénie acquise sur les activités de la vie quotidienne ; MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis; ET = écart type.

Le critère d’évaluation principal était la variation du score MG-ADL total à la semaine 26 par rapport à l’inclusion.

Les critères d’évaluation secondaires, portant également sur les variations par rapport à l’inclusion à la semaine 26, étaient la variation du score total de l’échelle QMG (Quantitative Myasthenia Gravis), le pourcentage de patients présentant des améliorations d’au moins 5 points et 3 points respectivement des scores QMG et MG-ADL totaux, ainsi que les variations des scores d’évaluation de la qualité de vie. Par rapport au placebo, une variation statistiquement significative du score MG-ADL total a été observée avec le ravulizumab. Les résultats des critères d’évaluation principal et secondaires sont présentés dans le tableau 14. Tableau 14 : Analyses des critères d’évaluation de l’efficacité principal et secondaires Critères d’évaluation de l’efficacité à la semaine 26

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a Il n’a pas été effectué de tests formels de la significativité statistique pour le critère d’évaluation ; une valeur p

nominale était présentée. Abréviations : IC = intervalle de confiance ; MC = moindres carrés ; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ; MG-QoL15r = Revised Myasthenia Gravis Quality of Life 15-item scale - échelle d’évaluation en 15 items de la qualité de vie dans la myasthénie acquise révisée ; Neuro-QoL-fatigue = Neurological Quality of Life Fatigue - échelle d’évaluation de la qualité de vie dans les maladies neurologiques ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis ; ETM = erreur type de la moyenne. Dans l’étude ALXN1210-MG-306, un répondeur au traitement pour le score MG-ADL total était défini comme un patient présentant une amélioration d’au moins 3 points. Le pourcentage de répondeurs au traitement à la semaine 26 était de 56,7 % dans le groupe ravulizumab contre 34,1 % dans le groupe placebo (valeur p nominale = 0,0049). Un répondeur au traitement pour le score QMG total était défini comme un patient présentant une amélioration d’au moins 5 points. Le pourcentage de répondeurs au traitement à la semaine 26 était de 30,0 % dans le groupe ravulizumab contre 11,3 % dans le groupe placebo (p = 0,0052). Le tableau 15 présente une vue d’ensemble des patients ayant présenté une détérioration clinique et des patients ayant eu besoin d’un traitement de secours pendant la période randomisée contrôlée de 26 semaines. Tableau 15 : Détérioration clinique et traitement de secours Paramètre Statistique Placebo (N = 89)

a Les traitements de secours comprenaient : corticoïdes à dose élevée, échange plasmatique/plasmaphérèse ou

immunoglobulines intraveineuses. Chez les patients qui avaient reçu initialement Ultomiris pendant la période randomisée contrôlée et qui ont poursuivi le traitement pendant une durée allant jusqu’à 164 semaines de la période d’extension en ouvert, l’effet du traitement a été maintenu (figure 3). Chez les patients qui avaient reçu initialement le placebo pendant la période randomisée contrôlée de 26 semaines et qui ont commencé le traitement par Ultomiris pendant la période d’extension en ouvert, une réponse rapide et maintenue au traitement a été observée pendant une durée de traitement médiane d’environ 2 ans pour tous les critères d’évaluation, incluant le score MG-ADL total et le score QMG total (figure 3). Figure 3 : Variation du score MGADL total (A) et du score QMG total (B) pendant une durée allant jusqu’à 164 semaines par rapport à l’inclusion dans la période randomisée contrôlée (moyenne et IC à 95 %)

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Note : les valeurs indiquées pour la période randomisée contrôlée ont été obtenues à partir des données de 175 patients. Les valeurs indiquées pour la période d’extension en ouvert ont été obtenues à partir des données de 161 patients. Abréviations : IC = intervalle de confiance ; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living ; QMG = Quantitative Myasthenia Gravis.

Dans la période d’extension en ouvert de l’étude, les cliniciens avaient la possibilité d’ajuster les traitements immunosuppresseurs. À l’issue de la période d’extension en ouvert (la durée de traitement médiane par Ultomiris pendant la période randomisée contrôlée et la période d’extension en ouvert a été de 759 jours), la dose quotidienne de corticoïdes a été diminuée chez 30,1 % des patients et la corticothérapie a été arrêtée chez 12,4 % des patients. La raison la plus fréquente de modification de la corticothérapie était l’amélioration des symptômes de la MA pendant le traitement par le ravulizumab. Maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) Étude chez des patients adultes atteints de NMOSD L’efficacité et la sécurité du ravulizumab chez les patients adultes atteints de NMOSD présentant des anticorps anti-AQP4 ont été évaluées dans une étude internationale en ouvert (ALXN1210-NMO-307). L’étude ALX1210-NMO-307 a été menée chez 58 patients adultes atteints de NMOSD ayant une sérologie positive pour les anticorps anti-AQP4, qui avaient présenté au moins une poussée au cours des 12 mois précédant la période de sélection et qui avaient un score ≤ 7 sur l’échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale). Un traitement antérieur par des immunosuppresseurs n’était pas une condition requise pour l’inclusion et 53,4 % des patients ont reçu le ravulizumab en monothérapie. Les patients recevant certains traitements immunosuppresseurs (par exemple : corticoïdes, azathioprine, mycophénolate mofétil, tacrolimus) pouvaient poursuivre le traitement en association avec le ravulizumab, la dose devant être stable jusqu’à ce qu’ils aient atteint la semaine 106 de l’étude. De plus, un traitement aigu d’une poussée (incluant corticoïdes à dose élevée, EP/PP et IgIV) était autorisé si un patient présentait une poussée pendant l’étude. L’âge moyen des patients inclus dans l’étude était de 47,4 ans (intervalle : 18 à 74 ans) et la majorité des patients étaient des femmes (90 %). L’âge médian lors des premières manifestations cliniques de la NMOSD était de 42,5 ans (intervalle : 16 à 73 ans). Les caractéristiques cliniques initiales sont présentées dans le tableau 16.

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Tableau 16 : Antécédents médicaux liés à la maladie et caractéristiques initiales des patients

dans l’étude ALXN1210-NMO-307

Abréviations : TAP = taux annualisé de poussées ; EDSS = Expanded Disability Status Scale (échelle d’évaluation du handicap) ; HAI = Hauser Ambulation Index (échelle d’évaluation quantitative de la marche) ; TIS = traitement immunosuppresseur ; max = maximum ; min = minimum ; NMOSD = maladie du spectre de la neuromyélite optique ; ET = écart-type. Le critère d’évaluation principal de l’étude ALXN1210-NMO-307 était le délai jusqu’à la première poussée survenant pendant l’étude, confirmée par un comité d’évaluation indépendant. Pendant la période de traitement principale, il n’a pas été observé de poussée confirmée chez les patients traités par le ravulizumab. Pendant le suivi d’une durée médiane de 90,93 semaines, aucun des patients traités par le ravulizumab n’a présenté de poussée. Les résultats du critère d’évaluation principal, l’absence de poussées, étaient concordants chez les patients traités par le ravulizumab avec ou sans traitement immunosuppresseur concomitant. Lors de l’analyse d’efficacité finale avec un suivi médian de 170,29 semaines, aucune poussée confirmée survenant pendant l’étude n’a été observée chez les patients traités par ravulizumab jusqu’à la fin de l’étude. Les réponses au traitement par ravulizumab observées durant la période d’évaluation principale ont été maintenues pendant toute la durée de l’étude. En outre, parmi les 27 patients sous TIS à l’inclusion, 17 (63 %) ont diminué ou arrêté au moins un TIS pendant le traitement par ravulizumab. Le ravulizumab n’a pas été étudié dans le traitement aigu des poussées chez les patients atteints de NMOSD. Population pédiatrique Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) Étude chez des patients pédiatriques atteints d’HPN (ALXN1210-PNH-304) L’étude pédiatrique (ALXN1210-PNH-304) est une étude de phase III multicentrique en ouvert menée chez des enfants et adolescents atteints d’HPN naïfs d’inhibiteur du complément ou préalablement traités par l’eculizumab. Selon les résultats intermédiaires, 13 patients pédiatriques atteints d’HPN au

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total ont terminé le traitement par le ravulizumab pendant la période d’évaluation principale (26 semaines) de l’étude ALXN1210-PNH-304. Cinq des 13 patients n’avaient jamais reçu d’inhibiteur du complément et 8 patients étaient traités par l’eculizumab avant l’inclusion dans l’étude. La majorité des patients étaient âgés de 12 ans à 17 ans au moment de la première perfusion (moyenne : 14,4 ans), deux patients étant âgés de moins de 12 ans (11 ans et 9 ans). Huit des 13 patients étaient de sexe féminin. Le poids moyen à l’inclusion était de 56 kg (37 kg à 72 kg). Le tableau 17 présente les antécédents médicaux liés à la maladie et les caractéristiques initiales des patients pédiatriques inclus dans l’étude ALXN1210-PNH-304. Tableau 17 : Antécédents médicaux liés à la maladie et caractéristiques initiales (population complète d’analyse) Paramètre Patients naïfs d’inhibiteur du

Anémie 2 (40,0) 5 (62,5) Hématurie ou hémoglobinurie 2 (40,0) 5 (62,5) Anémie aplasique 3 (60,0) 1 (12,5) Insuffisance rénale 2 (40,0) 2 (25,0) Autrea 0 1 (12,5) Taux de LDH avant traitement (U/L) Médiane (min, max) 588,50 (444 ; 2269,7) 251,50 (140,5 ; 487) a Les autres pathologies liées à l’HPN étaient rapportées avec les termes « infarctus rénal et splénique » et

« lésions multiples évoquant un processus embolique ». Note : les pourcentages sont basés sur le nombre total de patients dans chaque cohorte. Abréviations : LDH = lactate déshydrogénase ; max = maximum ; min = minimum ; HPN= hémoglobinurie paroxystique nocturne. Les patients ont reçu une dose de charge de ravulizumab déterminée en fonction du poids le jour 1, suivie d’un traitement d’entretien administré le jour 15, puis toutes les 8 semaines (q8s) chez les patients pesant ≥ 20 kg ou toutes les 4 semaines (q4s) chez les patients pesant < 20 kg. Chez les patients sous traitement par l’eculizumab au moment de l’inclusion dans l’étude, le jour 1 du traitement de l’étude était planifié deux semaines après l’administration de la dernière dose d’eculizumab.

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Le ravulizumab administré selon un schéma posologique en fonction du poids a conféré une inhibition immédiate, complète et maintenue de la voie terminale du complément pendant toute la période d’évaluation principale de 26 semaines, que les patients aient été ou non préalablement traités par l’eculizumab. Après l’instauration du traitement par le ravulizumab, les concentrations sériques du ravulizumab à l’état d’équilibre ont été atteintes immédiatement après la première dose et se sont maintenues pendant toute la période d’évaluation principale de 26 semaines dans les deux cohortes. Il n’a pas été observé d’épisodes hémolytiques dans l’étude et aucun patient n’a eu un taux de C5 libre supérieur à 0,5 µg/mL après l’inclusion. Pendant la période d’évaluation principale de 26 semaines, la variation relative moyenne du taux de LDH par rapport à l’inclusion était de -47,91 % le jour 183 dans la cohorte de patients naïfs d’inhibiteur du complément et le taux est resté stable dans la cohorte de patients préalablement traités par l’eculizumab. Soixante pour cent des patients naïfs d’inhibiteur du complément (3/5) et 75 % des patients préalablement traités par l’eculizumab (6/8) respectivement avaient obtenu une stabilisation de l’hémoglobine à la semaine 26. L’absence de recours à la transfusion a été rapportée chez 84,6 % des patients (11/13) pendant la période d’évaluation principale de 26 semaines. Ces résultats intermédiaires des critères d’efficacité sont présentés dans le tableau 18 ci-dessous. Tableau 18 : Résultats des critères d’efficacité dans l’étude pédiatrique chez des patients

atteints d’HPN (ALXN1210-PNH-304) - période d’évaluation principale de 26 semaines Critère Ravulizumab (naïfs de traitement, N = 5)

60,0 (14,66 ; 94,73) 75 (34,91 ; 96,81) Épisodes hémolytiques (%) 0 0 Abréviation : LDH = lactate déshydrogénase. Les résultats d’efficacité à long terme jusqu’à la fin de l’étude, sur une durée médiane de traitement de 915 jours, ont montré une réponse au traitement maintenue chez les patients pédiatriques atteints d’HPN. Selon les données de ces résultats intermédiaires, l’efficacité du ravulizumab chez les patients pédiatriques atteints d’HPN semble être similaire à celle observée chez les patients adultes. Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) L’utilisation d’Ultomiris pour le traitement du SHUa chez les patients pédiatriques est étayée par des données issues d’une étude clinique pédiatrique (au total, 31 patients atteints de SHUa documenté ont été inclus. Vingt-huit patients âgés de 10 mois à 17 ans ont été inclus dans la population complète d’analyse). Étude chez les patients pédiatriques atteints de SHUa (ALXN1210-aHUS-312) L’étude pédiatrique était une étude de phase III, multicentrique, à bras unique, d’une durée de 26 semaines menée chez des patients pédiatriques pour laquelle les patients ont eu la possibilité d’entrer dans une étude d’extension d’une durée allant jusqu’à 4,5 ans. Au total, 24 patients naïfs de traitement par l’eculizumab avec un diagnostic documenté de SHUa et des signes de MAT ont été inclus ; parmi ces patients, 20 ont été inclus dans la population complète d’analyse. Selon les critères d’inclusion, les patients présentant une MAT due à un déficit en une

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désintégrine et métalloprotéase possédant un motif de thrombospondine de type 1, un 13e membre de la famille ADAMTS (ADAMTS13), un SHU à STEC ou un déficit en cobalamine C étaient exclus. Quatre patients ont reçu une ou deux doses ; ils ont ensuite arrêté le traitement et ont été exclus de la population d’analyse complète car le critère d’éligibilité de SHUa n’a pas été confirmé. Le poids moyen à l’inclusion était de 21,2 kg ; la majorité des patients relevaient de la catégorie de poids à l’inclusion de ≥ 10 à < 20 kg. La majorité des patients (70,0 %) présentaient des signes (aux niveaux cardiovasculaire, pulmonaire, du système nerveux central, gastro-intestinal, cutané et musculo- squelettique) ou des symptômes extrarénaux de SHUa lors de l’inclusion. À l’inclusion, 35,0 % (n = 7) des patients présentaient une IRC de stade 5. Au total, 10 patients chez lesquels un relais de l’eculizumab par le ravulizumab a été effectué et qui présentaient un diagnostic documenté de SHUa et des signes de MAT ont été inclus. Les patients devaient présenter une réponse clinique à l’eculizumab avant l’inclusion (c’est-à-dire, taux de LDH < 1,5 × LSN et nombre de plaquettes ≥ 150 000/μL et DFGe > 30 mL/min/1,73 m2). Par conséquent, il n’existe aucune information sur l’utilisation du ravulizumab chez les patients réfractaires à l’eculizumab. Le tableau 19 présente les caractéristiques initiales des patients pédiatriques inclus dans l’étude ALXN1210-aHUS-312. Tableau 19 : Caractéristiques démographiques et initiales dans l’étude ALXN1210-aHUS-312

22,0 (10, 84) 99,75 (54, 136,5) Dialyse nécessaire à l’inclusion n (%) 7 (35,0) 0 (0,0) Note : les pourcentages sont basés sur le nombre total de patients. a Les patients peuvent présenter plusieurs origines ethniques. Abréviations : DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LDH = lactate déshydrogénase ; max = maximum ; min = minimum. Le critère d’évaluation principal était la réponse complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, attestée par une normalisation des paramètres hématologiques (plaquettes ≥ 150 × 109/L et LDH ≤ 246 U/L) et une amélioration ≥ 25 % de la créatininémie par rapport à l’inclusion chez les patients naïfs d’eculizumab. Les patients devaient satisfaire à tous les critères de réponse complète de la MAT lors de 2 évaluations distinctes réalisées à intervalle d’au moins 4 semaines (28 jours) et lors de toute mesure intermédiaire.

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Une réponse complète de la MAT a été observée chez 15 des 20 patients naïfs de traitement (75,0 %) pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines, comme indiqué dans le tableau 20. Tableau 20 : Analyse de la réponse complète de la MAT et des composantes de la réponse

complète de la MAT pendant la période d’évaluation initiale de 26 semaines (ALXN1210-aHUS-312)

Normalisation hématologique 2018 18 0,900 (0,683 ; 0,988) a Les IC à 95 % de la proportion étaient basés sur la méthode d’approximation asymptotique gaussienne avec une correction de continuité. Abréviations : IC = intervalle de confiance ; LDH = lactate déshydrogénase ; MAT = microangiopathie thrombotique. Pendant la période d’évaluation initiale, une réponse complète de la MAT a été atteinte après une période médiane de 30 jours (15 à 99 jours). Tous les patients présentant une réponse complète de la MAT l’ont conservée pendant toute la période d’évaluation initiale, avec une amélioration continue de la fonction rénale. Une augmentation du nombre de plaquettes moyen a été observée rapidement après le début du traitement par le ravulizumab, ce nombre passant de 71,70 × 109/L lors de l’inclusion à 302,41 × 109/L au jour 8 et restant au-dessus de 304 × 109/L lors de toutes les visites ultérieures au- delà du jour 22 au cours de la période d’évaluation initiale (26 semaines). Une réponse complète de la MAT a été observée chez trois patients supplémentaires pendant la période d’extension en ouvert (au jour 295 pour 2 patients et au jour 351 pour 1 patient) entraînant l’obtention d’une réponse complète de la MAT chez 18 patients pédiatriques sur 20 (90 %, IC à 95 % : 68,3 % ; 98,8 %) jusqu’à la fin de l’étude. La réponse des composantes individuelles a augmenté et est passée à 19 patients sur 20 (95,0 % ; IC à 95 % : 75,1 % ; 99,9 %) pour la normalisation du nombre de plaquettes, 19 patients sur 20 (95,0 % ; IC à 95 % : 75,1 % ; 99,9 %) pour la normalisation de la LDH et 18 patients sur 20 (90,0 % ; IC à 95 % : 68,3 % ; 98,8 %) pour l’amélioration de la fonction rénale. Les 7 patients qui avaient besoin de séances de dialyse lors de leur inclusion dans l’étude étaient en mesure d’arrêter les séances ; 6 d’entre eux les avaient déjà arrêtées au jour 36. Aucun patient n’a commencé ou repris des séances de dialyse pendant l’étude. En ce qui concerne les 16 patients pour lesquels les données à l’inclusion et à la semaine 52 (jour 351) étaient disponibles, une amélioration du stade de l’insuffisance rénale chronique (IRC) par rapport à l’inclusion a été observée chez 16 patients. Le stade de l’IRC a continué à s’améliorer ou est resté stable chez les patients pour lesquels les données jusqu’à la fin de l’étude étaient disponibles. L’amélioration de la fonction rénale, déterminée à partir du DFGe, est restée stable jusqu’à la fin de l’étude. Le tableau 21 résume les résultats des critères d’efficacité secondaires de l’étude ALXN1210-aHUS-312.

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Tableau 21 : Critère d’efficacité secondaire pour la période d’évaluation initiale de

26 semaines de l’étude ALXN1210-aHUS-312. Paramètres Étude ALXN1210-aHUS-312

85,4 (54,33) 80,0 Note : n : nombre de patients avec des données disponibles pour une évaluation donnée lors de la visite du jour 183 ; m : nombre de patients répondant à un critère donné. Le stade de l’insuffisance rénale chronique (IRC) est déterminé d’après la classification en stades de l’insuffisance rénale chronique proposée par la National Kidney Foundation. Le stade 1 correspond au stade le moins avancé de la maladie et le stade 5 au stade terminal. Le stade à l’inclusion est déterminé à partir du dernier DFGe disponible avant le début du traitement. Amélioration/détérioration : par rapport au stade de l’IRC à l’inclusion. * Les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %) sont basés sur les limites de confiance exactes déterminées à l’aide de la méthode de Clopper Pearson. a La catégorie « amélioration » exclut les patients présentant une IRC de stade 1 à l’inclusion, car aucune amélioration n’est possible. b La catégorie « détérioration » exclut les patients présentant une IRC de stade 5 à l’inclusion, car aucune détérioration n’est possible. Abréviations : DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé ; LDH = lactate déshydrogénase ; MAT = microangiopathie thrombotique. Chez les patients préalablement traités par l’eculizumab, un relais de l’eculizumab par le ravulizumab a permis de maintenir le contrôle de la maladie, comme le montrent les paramètres hématologiques et rénaux stables, sans incidence notable sur la sécurité. L’efficacité du ravulizumab dans le traitement du SHUa semble similaire chez les patients pédiatriques et les patients adultes. L’analyse finale de l’efficacité effectuée sur les données de l’étude de tous les patients pédiatriques traités par le ravulizumab pendant une durée de traitement médiane de 130,60 semaines a confirmé que les réponses au traitement par le ravulizumab observées au cours de la période d’évaluation principale ont persisté pendant toute la durée de l’étude. Myasthénie acquise généralisée (MG) L’agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Ultomiris dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le

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traitement de la myasthénie acquise généralisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). Maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) L’agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Ultomiris dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la NMOSD (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption La voie d’administration étant une perfusion intraveineuse et la forme pharmaceutique étant une solution, 100 % de la dose de ravulizumab administrée sont considérés comme biodisponibles. Le temps jusqu’à la concentration maximale observée (tmax) est prévu à la fin de la perfusion (FDP) ou peu de temps après la FDP. Les concentrations thérapeutiques du médicament à l’état d’équilibre sont atteintes après la première dose. Distribution Le volume central et le volume de distribution moyens (écart-type [ET]) à l’état d’équilibre chez les patients adultes et pédiatriques atteints d’HPN ou de SHUa et chez les patients adultes atteints de MG ou de NMOSD sont présentés dans le tableau 22. Biotransformation et élimination Le ravulizumab étant un anticorps monoclonal de type immunoglobuline gamma (IgG), il devrait être métabolisé de la même manière que toute IgG endogène (dégradé en petits peptides et acides aminés par des voies cataboliques) et être éliminé de la même façon. Le ravulizumab contient uniquement des acides aminés naturellement présents et n’a pas de métabolites actifs connus. Les valeurs moyennes (ET) de la demi-vie d’élimination terminale et de la clairance du ravulizumab chez les patients adultes et pédiatriques atteints d’HPN, chez les patients adultes et pédiatriques atteints de SHUa et chez les patients adultes atteints de MG ou de NMOSD sont présentées dans le tableau 22. Tableau 22 : Estimations des paramètres de volume central, de distribution, de biotransformation et d’élimination après l’administration de ravulizumab

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Abréviations : SHUa = syndrome hémolytique et urémique atypique ; MG = myasthénie acquise généralisée ; HPN = hémoglobinurie paroxystique nocturne ; NMOSD = maladie du spectre de la neuromyélite optique ; ET = écart type. Linéarité/non-linéarité Dans l’intervalle de doses et de posologies étudiées, la pharmacocinétique (PK) du ravulizumab était proportionnelle à la dose et linéaire dans le temps. Populations particulières Poids Le poids est une covariable significative chez les patients atteints d’HPN, de SHUa, de MG ou de NMOSD, conduisant à des niveaux d’exposition plus faibles chez les patients ayant un poids plus élevé. La posologie en fonction du poids est proposée à la rubrique 4.2, tableau 1, tableau 3 et tableau 4. Il n’a pas été effectué d’étude formelle de l’effet du sexe, de l’origine ethnique, de l’âge (population gériatrique), de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique du ravulizumab. Toutefois, l’analyse PK de population n’a pas mis en évidence d’effet du sexe, de l’âge, de l’origine ethnique et de l’insuffisance hépatique ou rénale sur la PK du ravulizumab chez les volontaires sains et les patients atteints d’HPN, de SHUa, de MG ou de NMOSD étudiés ; par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est considéré comme nécessaire. La pharmacocinétique du ravulizumab a été étudiée chez des patients atteints de SHUa présentant divers stades d’insuffisance rénale, y compris les patients dialysés. Aucune différence n’a été observée au niveau des paramètres pharmacocinétiques dans ces sous-populations de patients, y compris chez les patients présentant une protéinurie.

5.3 Données de sécurité préclinique

Il n’a pas été effectué d’études de toxicité du ravulizumab sur la reproduction chez l’animal, mais des études ont été réalisées chez la souris avec un anticorps analogue murin inhibiteur de la voie terminale du complément, le BB5.1. Aucun effet clairement lié au traitement, ni aucun effet indésirable n’a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction effectuées chez la souris avec un anticorps analogue murin inhibiteur de la voie terminale du complément. Lors d’une exposition maternelle à l’anticorps au cours de l’organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 descendants de mères exposées à la dose d’anticorps la plus élevée (environ 4 fois la dose maximale recommandée de ravulizumab chez l’homme, sur la base d’une comparaison des poids) ; en revanche, l’exposition n’a pas augmenté le taux de pertes fœtales, ni la mortalité néonatale. Il n’a pas été effectué d’études chez l’animal pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène du ravulizumab. Les données non cliniques issues des études effectuées avec une molécule murine analogue, le BB5.1, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Phosphate de sodium dibasique heptahydraté (E 339) Phosphate de sodium monobasique monohydraté (E 339) Polysorbate 80 (E 433) Arginine

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Saccharose Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. La dilution ne doit être réalisée qu’en utilisant comme diluant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).

6.3 Durée de conservation

18 mois. Après dilution, le médicament doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité physico-chimique du produit dilué a été démontrée pendant une durée allant jusqu’à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et jusqu’à 4 heures à température ambiante.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Boîte d’un flacon. Ultomiris 300 mg/3 mL solution à diluer pour perfusion 3 mL de solution à diluer stérile dans un flacon (verre de type I) muni d’un bouchon et d’un opercule. Ultomiris 1 100 mg/11 mL solution à diluer pour perfusion 11 mL de solution à diluer stérile dans un flacon (verre de type I) muni d’un bouchon et d’un opercule.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Chaque flacon est à usage unique. Ce médicament doit être dilué à une concentration finale de 50 mg/mL. Une technique aseptique doit être utilisée. Préparer Ultomiris solution à diluer pour perfusion en suivant les instructions suivantes : 1. Le nombre de flacons à utiliser pour la dilution est déterminé en fonction du poids du patient et de la dose prescrite, voir la rubrique 4.2. 2. Avant dilution, la solution contenue dans les flacons doit être visuellement inspectée pour vérifier l’absence de particules ou de précipité. Ne pas utiliser si des particules ou un précipité sont observés. 3. Le volume calculé de médicament est prélevé du nombre de flacons approprié et dilué dans une poche pour perfusion en utilisant comme diluant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Voir ci-dessous les tableaux de référence pour l’administration. Mélanger doucement le produit. Ne pas agiter le produit. 4. Après dilution, la concentration finale de la solution à perfuser est de 50 mg/mL.

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5. La solution préparée doit être administrée immédiatement après la préparation, à moins qu’elle ne soit conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. En cas de conservation à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration. Ne pas administrer en injection intraveineuse directe ou en bolus. Voir le tableau 5 et le tableau 6 pour des informations sur la durée minimale de perfusion. La perfusion doit être administrée à l’aide d’un filtre de 0,2 µm. Après l’administration d’Ultomiris, rincer la totalité de la ligne avec une solution de chlorure de sodium injectable à 0,9% USP. 6. Si le médicament n’est pas utilisé immédiatement après dilution, les durées de conservation ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou 4 heures à température ambiante, en prenant en compte la durée de perfusion prévue. Tableau 23 : Tableau de référence pour l’administration de la dose de charge pour Ultomiris Poids (kg)a Dose de charge

≥ 10 à < 20c 600 6 6 12 ≥ 20 à < 30c 900 9 9 18 ≥ 30 à < 40c 1 200 12 12 24 ≥ 40 à < 60 2 400 24 24 48 ≥ 60 à < 100 2 700 27 27 54 ≥ 100 3 000 30 30 60 a Poids au moment du traitement. b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). c Dans les indications d’HPN et de SHUa uniquement. Tableau 24 : Tableau de référence pour l’administration des doses d’entretien pour Ultomiris Poids (kg)a Dose d’entretien (mg)

≥ 10 à < 20c 600 6 6 12 ≥ 20 à < 30c 2 100 21 21 42 ≥ 30 à < 40c 2 700 27 27 54 ≥ 40 à < 60 3 000 30 30 60 ≥ 60 à < 100 3 300 33 33 66 ≥ 100 3 600 36 36 72 a Poids au moment du traitement. b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). c Dans les indications d’HPN et de SHUa uniquement. Tableau 25 : Tableau de référence pour l’administration des doses supplémentaires pour Ultomiris

600 6 6 12 1 200 12 12 24 1 500 15 15 30 ≥ 60 à < 100 600 6 6 12 1 500 15 15 30 1 800 18 18 36 ≥ 100 600 6 6 12 1 500 15 15 30 1 800 18 18 36 a Poids au moment du traitement. b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret FRANCE

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1371/002 EU/1/19/1371/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 2 juillet 2019 Date du dernier renouvellement : 19 avril 2024

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) DE LA/DES SUBSTANCE(S) ACTIVE(S) D’ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du (des) fabricant(s) de la (des) substance(s) active(s) d’origine biologique Lonza Biologics Porriño, S.L. C/ La Relba, s/n. Porriño Pontevedra 36400 ESPAGNE Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Dublin Manufacturing Facility (ADMF) College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15, D15 R925 IRLANDE Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Dublin Manufacturing Facility (ADMF) College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15, D15 R925 IRLANDE Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD IRLANDE Almac Pharma Services Limited 22 Seagoe Industrial Estate Craigavon, Armagh BT63 5QD ROYAUME-UNI Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

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Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

• Mesures additionnelles de réduction du risque Les documents d’information ont pour but de fournir aux professionnels de santé (prescripteurs et pharmaciens, si applicable), comme défini dans chaque pays, les informations éducatives sur le risque identifié important d’infection à méningocoque en renforçant les informations clés de sécurité présentes dans le Résumé des Caractéristiques du Produit et la Notice Patient. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit s’assurer que, dans chaque État membre dans lequel Ultomiris est commercialisé, les professionnels de santé (prescripteurs et pharmaciens, si applicable), comme défini dans chaque pays, qui sont susceptibles de prescrire / dispenser Ultomiris reçoivent/ont accès aux documents suivants :

• Résumé des Caractéristiques du Produit • Notice Patient • Guide pour les Professionnels de santé • Guide pour les Patient / Parents / Tuteurs Légaux • Carte Patient • Les rappels de vaccination sont envoyés aux prescripteurs ou aux pharmaciens qui sont susceptibles de prescrire/dispenser Ultomiris. Les documents d’information destinés aux professionnels de santé doivent contenir :

o Le Résumé des Caractéristiques du Produit o Le Guide destiné aux Professionnels de Santé Le Guide destiné aux Professionnels de Santé doit contenir les messages clés suivants :

o Le traitement par ravulizumab augmente le risque d’infection à méningoccoque. o La nécessité pour les patients d’être vaccinés contre N. meningitidis deux semaines avant

d’être traité par ravulizumab et/ou de recevoir une antibioprophylaxie. Les patients doivent être vaccinés et revaccinés selon les recommandations vaccinales nationales en vigueur. o La nécessité pour les prescripteurs d’expliquer aux patients/parents/tuteurs légaux le

risque d’infection à méningocoque associé au traitement par ravulizumab, de sensibiliser aux signes et symptômes, ainsi qu’aux mesures à prendre. o La nécessité pour les prescripteurs de surveiller chez tous les patients les signes et

symptômes d’une infection à méningocoque. o La nécessité pour les prescripteurs de demander aux patients de conserver sur eux la Carte

Patient et d’informer tout professionnel de santé consulté qu’ils sont traités par

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ravulizumab. Les documents d’information destinés aux patients/parents/tuteurs légaux doivent contenir :

o La Notice Patient o Le Guide destiné aux Patients/Parents/Tuteurs légaux o La Carte Patient Le Guide destiné aux Patients/Parents/Tuteurs légaux doit contenir les messages clés suivants :

o Le traitement par ravulizumab augmente le risque d’infections à méningoccoque. o L’importance de la vaccination antiméningococcique avant le traitement par ravulizumab

et/ou de recevoir une antibioprophylaxie. o Le patient doit être vacciné et revacciné en accord avec les recommandations vaccinales

nationales en vigueur. o Sensibiliser sur les signes et les symptômes de l’infection à méningocoque et la nécessité

d’obtenir une prise en charge médicale en urgence. o L’importance de la Carte Patient et la nécessité de la conserver sur eux et d’informer tout

professionnel de santé consulté qu’ils reçoivent un traitement par ravulizumab. o Le risque de complications graves liées à la MAT (microangiopathie thrombotique) après

l’interruption/le report de l’administration de ravulizumab, ses signes et symptômes et la recommandation de consulter le prescripteur avant d’interrompre/de reporter l’administration de ravulizumab (SHUa uniquement). o Les risques potentiels d’infections graves autres que les infections à Neisseria sp. chez les

patients traités par ravulizumab. • La Carte Patient doit contenir les messages clés suivants :

o La mention indiquant que le patient est traité par ravulizumab ainsi que du risque

d’infection à méningocoque. o Les signes et les symptômes d’infection à méningocoque. o Une mise en garde mentionnant qu’une prise en charge médicale doit être obtenue

immédiatement en présence des signes ci-dessus. o La mention que le patient doit être vacciné et revacciné en accord avec les

recommandations vaccinales nationales en vigueur o Les dates de vaccination et de revaccination doivent être renseignées sur la Carte

Patient. o Les coordonnées auxquelles un professionnel de santé peut obtenir de plus amples

informations. Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit envoyer annuellement aux prescripteurs ou aux pharmaciens qui ont prescrit/délivré le ravulizumab un rappel afin que ceux-ci vérifient si une (re)vaccination contre Neisseria meningitidis est nécessaire pour leurs patients traités par ravulizumab.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR Étiquette de la boîte 1 100 mg/11 mL

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ultomiris 1 100 mg/11 mL solution à diluer pour perfusion ravulizumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon de 11 mL contient 1 100 mg de ravulizumab. (100 mg/mL) Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), la concentration finale de la solution est de 50 mg/mL.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients Phosphate de sodium dibasique heptahydraté (E 339), phosphate de sodium monobasique monohydraté (E 339), polysorbate 80 (E 433), arginine, saccharose et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion 1 flacon

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie intraveineuse après dilution.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1371/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES Flacon en verre de type I à usage unique 1 100 mg/11 mL

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Ultomiris 1 100 mg/11 mL solution à diluer stérile ravulizumab (100 mg/mL) Voie IV après dilution

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR Étiquette de la boîte 300 mg/3 mL

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ultomiris 300 mg/3 mL solution à diluer pour perfusion ravulizumab

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon de 3 mL contient 300 mg de ravulizumab. (100 mg/mL) Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), la concentration finale de la solution est de 50 mg/mL.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients Phosphate de sodium dibasique heptahydraté (E 339), phosphate de sodium monobasique monohydraté (E 339), polysorbate 80 (E 433), arginine, saccharose et eau pour préparations injectables. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion 1 flacon

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie intraveineuse après dilution.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret France

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1371/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES Flacon en verre de type I à usage unique 300 mg/3 mL

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Ultomiris 300 mg/3 mL solution à diluer stérile ravulizumab (100 mg/mL) Voie IV après dilution

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

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B. NOTICE

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Ultomiris 1 100 mg/11 mL solution à diluer pour perfusion

ravulizumab Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu’Ultomiris et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Ultomiris 3. Comment utiliser Ultomiris 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Ultomiris 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’Ultomiris et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce qu’Ultomiris ? Ultomiris est un médicament qui contient la substance active ravulizumab. Il appartient à une classe de médicaments appelée anticorps monoclonaux qui se lient à une cible spécifique dans l’organisme. Le ravulizumab a été conçu pour se lier à la protéine C5 du complément qui fait partie du système de défense de l’organisme appelé « système du complément ». Dans quels cas Ultomiris est-il utilisé ? Ultomiris est utilisé pour traiter les patients adultes et les enfants et adolescents pesant 10 kg ou plus atteints d’une maladie appelée hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), y compris les patients n’ayant pas été traités par un inhibiteur du complément et les patients ayant reçu un traitement par l’eculizumab pendant au moins les 6 mois précédents. Chez les patients atteints d’HPN, le système du complément est suractivé et attaque les globules rouges, ce qui peut entraîner un taux faible de globules rouges (anémie), une fatigue, des difficultés fonctionnelles, des douleurs, des douleurs abdominales, des urines foncées, des difficultés respiratoires, des difficultés pour avaler, des troubles de l’érection et la formation de caillots sanguins. En se liant à la protéine C5 du système du complément et en l’inhibant, ce médicament peut empêcher les protéines du complément d’attaquer les globules rouges et permet donc de contrôler les symptômes de la maladie. Ultomiris est également utilisé pour traiter les patients adultes et les enfants et adolescents pesant 10 kg ou plus atteints d’une maladie affectant le système sanguin et le rein, appelée syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), y compris les patients n’ayant pas été traités par un inhibiteur du complément et les patients ayant reçu un traitement par l’eculizumab pendant au moins 3 mois. Chez les patients atteints de SHUa, les reins et les vaisseaux sanguins, incluant les plaquettes, peuvent présenter une inflammation, ce qui peut entraîner une diminution du nombre de cellules sanguines (thrombopénie et anémie), une réduction ou une perte de la fonction rénale, des caillots sanguins, une fatigue et des difficultés fonctionnelles. Ultomiris peut inhiber la réponse inflammatoire

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de l’organisme et la capacité de celui-ci à attaquer et détruire ses propres vaisseaux sanguins vulnérables, ce qui permet de contrôler les symptômes de la maladie, notamment les lésions rénales. Ultomiris est également utilisé pour traiter les patients adultes atteints d’une maladie touchant les muscles appelée myasthénie acquise généralisée (MG). Chez les patients atteints de MG, leur système immunitaire peut attaquer et endommager les muscles, ce qui peut entraîner une faiblesse musculaire sévère, une altération de la vision et de la mobilité, un essoufflement, une fatigue très importante, un risque de fausses routes et une diminution importante de la capacité à effectuer les activités quotidiennes. Ultomiris peut bloquer la réponse inflammatoire de l’organisme et la capacité de celui-ci à attaquer et détruire ses propres muscles, ce qui permet d’améliorer la contraction musculaire et de réduire ainsi les symptômes de la maladie et ses conséquences sur les activités quotidiennes. Ultomiris est indiqué spécifiquement chez les patients qui restent symptomatiques malgré l’utilisation d’autres traitements. Ultomiris est également utilisé pour traiter les patients adultes atteints d’une maladie du système nerveux central qui touche principalement les nerfs optiques (les nerfs de l’œil) et la moelle épinière, appelée maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD). Chez les patients atteints de NMOSD, les nerfs optiques et la moelle épinière sont attaqués et endommagés par le système immunitaire qui ne fonctionne pas correctement, ce qui peut entraîner une cécité d’un œil ou des deux yeux, une faiblesse ou une paralysie dans les jambes ou les bras, des contractures douloureuses, une perte de sensibilité, des troubles fonctionnels de la vessie, des intestins et des difficultés importantes pour effectuer les activités quotidiennes. Ultomiris peut bloquer la réponse immunitaire anormale de l’organisme et la capacité de celui-ci à attaquer et détruire les nerfs optiques et la moelle épinière, ce qui réduit le risque de poussées ou d’attaques de la NMOSD.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Ultomiris

N’utilisez jamais Ultomiris • si vous êtes allergique au ravulizumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ; • si vous n’avez pas reçu de vaccination antiméningococcique ; • si vous présentez une infection à méningocoque. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Ultomiris. Symptômes des infections à méningocoque et d’autres infections à Neisseria Le médicament inhibe le système du complément qui fait partie du système de défense de l’organisme contre les infections. Le traitement par Ultomiris augmente donc votre risque de développer une infection à méningocoque causée par Neisseria meningitidis. Les infections à Neisseria meningitidis sont des infections sévères touchant les membranes qui enveloppent le cerveau qui peuvent provoquer une inflammation du cerveau (encéphalite) et qui peuvent se propager dans le sang et l’organisme (septicémie). Consultez votre médecin avant de commencer le traitement par Ultomiris afin de vous assurer de recevoir une vaccination contre Neisseria meningitidis au moins deux semaines avant de commencer le traitement. Si vous ne pouvez pas être vacciné(e) deux semaines avant le début du traitement, votre médecin prescrira des antibiotiques à prendre pendant deux semaines après la vaccination afin de réduire le risque d’infection. Assurez-vous que votre vaccination antiméningococcique est à jour. Vous devez également être conscient(e) du fait que la vaccination peut ne pas toujours empêcher ce type d’infection. Conformément aux recommandations nationales, votre médecin peut estimer que des mesures supplémentaires sont nécessaires pour prévenir l’infection. Symptômes de l’infection à méningocoque Étant donné l’importance d’identifier et de traiter rapidement l’infection à méningocoque chez les

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patients qui reçoivent Ultomiris, vous devrez conserver sur vous une « Carte Patient » qui vous sera remise et qui comportera la liste des signes et symptômes spécifiques de l’infection/de la septicémie/de l’encéphalite à méningocoque. Si vous présentez l’un des symptômes suivants, vous devez immédiatement avertir votre médecin : • céphalées (maux de tête) accompagnées de nausées ou de vomissements, • céphalées (maux de tête) et fièvre, • céphalées (maux de tête) accompagnées de raideur de la nuque ou du dos, • fièvre, • fièvre et éruption cutanée, • confusion, • douleurs musculaires sévères associées à des symptômes pseudo-grippaux, • sensibilité à la lumière. Traitement de l’infection à méningocoque pendant un voyage Si vous voyagez dans une région où vous ne pouvez pas contacter votre médecin ou dans laquelle vous serez momentanément dans l’incapacité de recevoir un traitement médical, votre médecin peut vous prescrire un antibiotique contre Neisseria meningitidis que vous emporterez. Si vous présentez l’un des symptômes décrits ci-dessus, vous devez prendre le traitement antibiotique comme il a été prescrit. Vous devez garder à l’esprit qu’il est néanmoins nécessaire de consulter un médecin dès que possible, même si vous vous sentez mieux après avoir pris l’antibiotique. Infections Avant de commencer le traitement par Ultomiris, indiquez à votre médecin si vous présentez une quelconque infection. Réactions liées à la perfusion Lors de l’administration d’Ultomiris, vous pouvez présenter des réactions à la perfusion (goutte-à- goutte) telles que céphalées (maux de tête), douleurs lombaires et douleur liée à la perfusion. Certains patients peuvent présenter des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris une anaphylaxie, une réaction allergique grave provoquant des difficultés pour respirer ou des vertiges). Enfants et adolescents Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre Haemophilus influenzae et contre les infections à pneumocoque. Sujets âgés Aucune précaution particulière n’est nécessaire pour le traitement des patients âgés de 65 ans et plus, bien que l’expérience avec Ultomiris dans les études cliniques chez les patients âgés atteints d’HPN, de SHUa ou de NMOSD soit limitée. Autres médicaments et Ultomiris Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. Grossesse, allaitement et fertilité Femmes en âge de procréer Les effets du médicament sur l’enfant à naître ne sont pas connus. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 8 mois après la fin du traitement. Grossesse/Allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse,

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demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Ultomiris n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ce médicament n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ultomiris contient du sodium Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), ce médicament contient 0,18 g de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par 72 mL à la dose maximale. Cela équivaut à 9,1 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte. Vous devez en tenir compte si vous contrôlez votre apport alimentaire en sodium. Ultomiris contient du polysorbate Ce médicament contient 5,5 mg de polysorbate 80 par flacon équivalent à 0,53 mg/kg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie.

3. Comment utiliser Ultomiris

Au moins deux semaines avant le début du traitement par Ultomiris, votre médecin vous vaccinera contre l’infection à méningocoque si vous ne l’avez pas déjà été ou si votre vaccination n’est plus à jour. Si vous ne pouvez pas être vacciné(e) au moins deux semaines avant le début du traitement par Ultomiris, votre médecin prescrira des antibiotiques à prendre pendant 2 semaines après la vaccination afin de réduire le risque d’infection. Si votre enfant est âgé de moins de 18 ans, votre médecin lui administrera un vaccin (si cela n’a pas été déjà fait) contre Haemophilus influenzae et contre les infections à pneumocoque, conformément aux recommandations vaccinales nationales en vigueur pour chaque tranche d’âge. Instructions d’utilisation Votre dose d’Ultomiris sera calculée par votre médecin en fonction de votre poids, comme l’indique le tableau 1. Votre première dose est appelée la dose de charge. Deux semaines après avoir reçu votre dose de charge, vous recevrez une dose d’entretien d’Ultomiris, puis cela sera renouvelé toutes les 8 semaines pour les patients pesant plus de 20 kg et toutes les 4 semaines pour les patients pesant moins de 20 kg. Si vous receviez auparavant un autre médicament pour l’HPN, le SHUa, la MG ou la NMOSD appelé eculizumab, la dose de charge sera administrée 2 semaines après la dernière perfusion d’eculizumab. Tableau 1 : Posologie d’Ultomiris en fonction du poids

Poids (kg) Dose de charge (mg) Dose d’entretien (mg) 10 à moins de 20a 600 600 20 à moins de 30a 900 2 100 30 à moins de 40a 1 200 2 700 40 à moins de 60 2 400 3 000 60 à moins de 100 2 700 3 300 plus de 100 3 000 3 600 a Chez les patients atteints d’HPN ou de SHUa uniquement. Ultomiris est administré par perfusion (goutte-à-goutte) dans une veine. La perfusion durera environ 45 minutes. Si vous avez reçu plus d’Ultomiris que vous n’auriez dû Si vous avez l’impression d’avoir reçu accidentellement une dose d’Ultomiris plus élevée que la dose

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prescrite, demandez conseil à votre médecin. Si vous oubliez un rendez-vous pour votre traitement par Ultomiris Si vous oubliez un rendez-vous, consultez immédiatement votre médecin et lisez la rubrique ci- dessous intitulée « Si vous arrêtez d’utiliser Ultomiris ». Si vous arrêtez d’utiliser Ultomiris pour l’HPN L’interruption ou l’arrêt du traitement par Ultomiris peut entraîner le retour des symptômes de l’HPN de façon plus marquée. Votre médecin discutera avec vous des éventuels effets indésirables et vous expliquera les risques. Votre médecin vous surveillera étroitement pendant au moins 16 semaines. Les risques liés à l’arrêt du traitement par Ultomiris incluent une augmentation de la destruction de vos globules rouges, qui peut entraîner : • une augmentation de votre taux de lactate déshydrogénase (LDH), un marqueur biologique de la destruction des globules rouges, • une baisse significative du nombre de globules rouges (anémie), • des urines foncées, • une fatigue, • des douleurs abdominales, • un essoufflement, • des difficultés pour avaler, • des troubles de l’érection (impuissance), • un état confusionnel ou une modification de la vigilance, • des douleurs thoraciques ou un angor (angine de poitrine), • une augmentation de votre taux de créatinine sérique (problèmes rénaux) ou • une thrombose (caillot de sang). Si vous présentez l’un de ces symptômes, contactez votre médecin. Si vous arrêtez d’utiliser Ultomiris pour le SHUa L’interruption ou l’arrêt du traitement par Ultomiris peut entraîner le retour des symptômes du SHUa. Votre médecin discutera avec vous des éventuels effets indésirables et vous expliquera les risques. Votre médecin vous surveillera étroitement. Les risques liés à l’arrêt du traitement par Ultomiris incluent une aggravation des lésions des vaisseaux sanguins de petit calibre, qui peut entraîner : • une baisse significative de vos plaquettes (thrombopénie), • une augmentation significative de la destruction de vos globules rouges, • une augmentation de votre taux de lactate déshydrogénase (LDH), un marqueur biologique de la destruction des globules rouges, • une diminution des urines (problèmes rénaux), • une augmentation de votre taux de créatinine sérique (problèmes rénaux), • un état confusionnel ou une modification de la vigilance, • des modifications de votre vision, • des douleurs thoraciques ou un angor (angine de poitrine), • un essoufflement, • des douleurs abdominales, une diarrhée, ou • une thrombose (caillot de sang). Si vous présentez l’un de ces symptômes, contactez votre médecin. Si vous arrêtez d’utiliser Ultomiris pour la MG L’interruption ou l’arrêt du traitement par Ultomiris peut provoquer la réapparition de vos symptômes de MG. Adressez-vous à votre médecin avant d’arrêter le traitement par Ultomiris. Votre médecin parlera avec vous des éventuels effets indésirables et des risques. Il pourra également souhaiter mettre

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en place une surveillance étroite. Si vous arrêtez d’utiliser Ultomiris pour la NMOSD L’interruption ou l’arrêt du traitement par Ultomiris peut entraîner la survenue d’une poussée de la NMOSD. Adressez-vous à votre médecin avant d’arrêter le traitement par Ultomiris. Votre médecin parlera avec vous des éventuels effets indésirables et des risques. Il pourra également mettre en place une surveillance étroite. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Votre médecin discutera avec vous des éventuels effets indésirables et vous expliquera les risques et bénéfices d’Ultomiris avant le début de votre traitement. Effets indésirables graves L’effet indésirable le plus grave est l’infection à méningocoque, incluant septicémie à méningocoque et encéphalite méningococcique. Si vous présentez un des symptômes d’infection à méningocoque (voir rubrique 2 : Symptômes de l’infection à méningocoque), vous devrez contacter immédiatement votre médecin traitant. Autres effets indésirables Si vous n’êtes pas sûr(e) de ce que signifient les effets indésirables mentionnés ci-dessous, demandez à votre médecin de vous les expliquer. Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus d’1 patient sur 10) : • céphalées (maux de tête), • vertiges, • diarrhée, nausées, douleurs abdominales, • fièvre, sensation de fatigue, • infection des voies respiratoires supérieures, • rhume (rhinopharyngite), • douleur dans le dos (dorsalgie), douleurs articulaires (arthralgie), • infection urinaire. Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) : • vomissements, gêne gastrique après les repas (dyspepsie), • urticaire, éruption cutanée (rash), démangeaisons (prurit), • douleurs musculaires (myalgie) et contractures musculaires, • syndrome pseudogrippal, frissons, faiblesse (asthénie), • réaction liée à la perfusion, • réaction allergique (hypersensibilité). Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) : • infection à méningocoque, • réaction allergique grave provoquant des difficultés pour respirer ou des vertiges (réaction anaphylactique), • infection gonococcique disséminée.

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Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Ultomiris

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), le médicament doit être utilisé immédiatement ou dans les 24 heures s’il est conservé au réfrigérateur ou dans les 4 heures s’il est conservé à température ambiante. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Ultomiris • La substance active est le ravulizumab. Chaque flacon de solution contient 1 100 mg de ravulizumab. • Les autres composants sont : phosphate de sodium dibasique heptahydraté (E 339), phosphate de sodium monobasique monohydraté (E 339), polysorbate 80 (E 433), arginine, saccharose, eau pour préparations injectables Ce médicament contient du sodium et du polysorbate 80 (voir rubrique 2 : « Ultomiris contient du sodium » et « Ultomiris contient du polysorbate »). Comment se présente Ultomiris et contenu de l’emballage extérieur Ultomiris se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion (11 mL par flacon – boîte d’1 flacon). Ultomiris est une solution translucide, transparente à jaunâtre, quasiment sans particules. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret France Fabricant Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Dublin Manufacturing Facility College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15, D15 R925 Irlande

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Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irlande Almac Pharma Services Limited 22 Seagoe Industrial Estate Craigavon, Armagh BT63 5QD Royaume-Uni Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 0 800 200 31

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550 България АстраЗенека България ЕООД Teл.: +359 24455000

Luxembourg/Luxemburg Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 0 800 200 31 Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500 Danmark Alexion Pharma Nordics AB Tlf.: +46 (0) 8 557 727 50

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Deutschland Alexion Pharma Germany GmbH Tel: +49 (0) 89 45 70 91 300

Nederland Alexion Pharma Netherlands B.V. Tel: +32 (0) 2 548 36 67

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Norge Alexion Pharma Nordics AB Tlf: +46 (0) 8 557 727 50 Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

Österreich Alexion Pharma Austria GmbH Tel: +41 44 457 40 00 España Alexion Pharma Spain, S.L.U Tel: +34 93 272 30 05

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00 France Alexion Pharma France SAS Tél: +33 1 47 32 36 21

Portugal Alexion Pharma Spain, S.L. - Sucursal em Portugal Tel: +34 93 272 30 05 Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

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Ireland Alexion Europe SAS Tel: 1 800 882 840

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600 Ísland Alexion Pharma Nordics AB Sími: +46 (0) 8 557 727 50

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777 Italia Alexion Pharma Italy srl Tel: +39 02 7767 9211

Suomi/Finland Alexion Pharma Nordics AB Puh/Tel: +46 (0) 8 557 727 50

Κύπρος Alexion Europe SAS Τηλ: +357 22490305

Sverige Alexion Pharma Nordics AB Tel: +46 (0) 8 557 727 50 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Instructions d’utilisation destinées aux professionnels de santé pour la manipulation d’Ultomiris 1 100 mg/11 mL solution à diluer pour perfusion

1- Comment Ultomiris est-il présenté ? Chaque flacon d’Ultomiris contient 1 100 mg de substance active dans 11 mL de solution. Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administrés doivent être clairement enregistrés. 2- Avant administration La dilution doit être effectuée conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier pour le respect de l’asepsie. Ultomiris doit être préparé par un professionnel de santé qualifié en utilisant une technique aseptique. • Inspecter visuellement la solution d’Ultomiris afin de vérifier l’absence de particules et de coloration anormale. • Prélever la quantité nécessaire d’Ultomiris dans le(s) flacon(s) à l’aide d’une seringue stérile. • Transférer la dose recommandée dans une poche pour perfusion. • Diluer Ultomiris à une concentration finale de 50 mg/mL (concentration initiale divisée par 2) en ajoutant le volume adéquat de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans la poche pour perfusion conformément aux instructions figurant dans le tableau ci-dessous. Tableau 1 : Tableau de référence pour l’administration de la dose de charge

≥ 10 à < 20c 600 6 6 12 45 (0,8) ≥ 20 à < 30c 900 9 9 18 35 (0,6) ≥ 30 à < 40c 1 200 12 12 24 31 (0,5) ≥ 40 à < 60 2 400 24 24 48 45 (0,8) ≥ 60 à < 100 2 700 27 27 54 35 (0,6) ≥ 100 3 000 30 30 60 25 (0,4) a Poids au moment du traitement b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) c Dans les indications d’HPN et de SHUa uniquement. Tableau 2 : Tableau de référence pour l’administration des doses d’entretien

≥ 10 à < 20c 600 6 6 12 45 (0,8) ≥ 20 à < 30c 2 100 21 21 42 75 (1,3) ≥ 30 à < 40c 2 700 27 27 54 65 (1,1) ≥ 40 à < 60 3 000 30 30 60 55 (0,9) ≥ 60 à < 100 3 300 33 33 66 40 (0,7) ≥ 100 3 600 36 36 72 30 (0,5) a Poids au moment du traitement b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) c Dans les indications d’HPN et de SHUa uniquement.

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Tableau 3 : Tableau de référence pour l’administration des doses supplémentaires

600 6 6 12 15 (0,25) 1 200 12 12 24 25 (0,42) 1 500 15 15 30 30 (0,5) ≥ 60 à < 100 600 6 6 12 12 (0,20) 1 500 15 15 30 22 (0,36) 1 800 18 18 36 25 (0,42) ≥ 100 600 6 6 12 10 (0,17) 1 500 15 15 30 15 (0,25) 1 800 18 18 36 17 (0,28) a Poids au moment du traitement. b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). • Agiter doucement la poche pour perfusion contenant la solution diluée d’Ultomiris afin de garantir que le médicament et le diluant sont bien mélangés. La solution d’Ultomiris ne doit pas être agitée. • Avant administration, laisser la solution diluée atteindre la température ambiante (entre 18 °C et 25 °C) en l’exposant à l’air ambiant pendant environ 30 minutes. • La solution diluée ne doit pas être chauffée dans un four à micro-ondes ou à l’aide de toute source de chaleur autre que la température ambiante. • Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon. • La solution préparée doit être administrée immédiatement après la préparation. La perfusion doit être administrée à l’aide d’un filtre de 0,2 µm. Après l’administration d’Ultomiris, rincer la totalité de la ligne avec une solution de chlorure de sodium injectable à 0,9% USP. • Si le médicament n’est pas utilisé immédiatement après dilution, les durées de conservation ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou 4 heures à température ambiante, en prenant en compte la durée de perfusion prévue. 3- Administration • Ne pas administrer Ultomiris en injection intraveineuse directe ou en bolus. • Ultomiris ne doit être administré qu’en perfusion intraveineuse. • La solution diluée d’Ultomiris doit être administrée en perfusion intraveineuse en 45 minutes environ en utilisant une pompe de type pousse-seringue ou une pompe à perfusion. Il n’est pas nécessaire de protéger la solution diluée d’Ultomiris de la lumière pendant son administration au patient. Le patient doit être surveillé pendant l’heure qui suit la perfusion. Si un événement indésirable se produit pendant l’administration d’Ultomiris, la perfusion peut être ralentie ou interrompue sur décision du médecin. 4- Précautions particulières de manipulation et conservation À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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Ultomiris 300 mg/3 mL solution à diluer pour perfusion

ravulizumab Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu’Ultomiris et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Ultomiris 3. Comment utiliser Ultomiris 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Ultomiris 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’Ultomiris et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce qu’Ultomiris ? Ultomiris est un médicament qui contient la substance active ravulizumab. Il appartient à une classe de médicaments appelée anticorps monoclonaux qui se lient à une cible spécifique dans l’organisme. Le ravulizumab a été conçu pour se lier à la protéine C5 du complément qui fait partie du système de défense de l’organisme appelé « système du complément ». Dans quels cas Ultomiris est-il utilisé ? Ultomiris est utilisé pour traiter les patients adultes et les enfants et adolescents pesant 10 kg ou plus atteints d’une maladie appelée hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), y compris les patients n’ayant pas été traités par un inhibiteur du complément et les patients ayant reçu un traitement par l’eculizumab pendant au moins les 6 mois précédents. Chez les patients atteints d’HPN, le système du complément est suractivé et attaque les globules rouges, ce qui peut entraîner un taux faible de globules rouges (anémie), une fatigue, des difficultés fonctionnelles, des douleurs, des douleurs abdominales, des urines foncées, des difficultés respiratoires, des difficultés pour avaler, des troubles de l’érection et la formation de caillots sanguins. En se liant à la protéine C5 du système du complément et en l’inhibant, ce médicament peut empêcher les protéines du complément d’attaquer les globules rouges et permet donc de contrôler les symptômes de la maladie. Ultomiris est également utilisé pour traiter les patients adultes et les enfants et adolescents pesant 10 kg ou plus atteints d’une maladie affectant le système sanguin et le rein, appelée syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), y compris les patients n’ayant pas été traités par un inhibiteur du complément et les patients ayant reçu un traitement par l’eculizumab pendant au moins 3 mois. Chez les patients atteints de SHUa, les reins et les vaisseaux sanguins, incluant les plaquettes, peuvent présenter une inflammation, ce qui peut entraîner une diminution du nombre de cellules sanguines (thrombopénie et anémie), une réduction ou une perte de la fonction rénale, des caillots sanguins, une fatigue et des difficultés fonctionnelles. Ultomiris peut inhiber la réponse inflammatoire de l’organisme et la capacité de celui-ci à attaquer et détruire ses propres vaisseaux sanguins vulnérables, ce qui permet de contrôler les symptômes de la maladie, notamment les lésions rénales.

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Ultomiris est également utilisé pour traiter les patients adultes atteints d’une maladie touchant les muscles appelée myasthénie acquise généralisée (MG). Chez les patients atteints de MG, leur système immunitaire peut attaquer et endommager les muscles, ce qui peut entraîner une faiblesse musculaire sévère, une altération de la vision et de la mobilité, un essoufflement, une fatigue très importante, un risque de fausses routes et une diminution importante de la capacité à effectuer les activités quotidiennes. Ultomiris peut bloquer la réponse inflammatoire de l’organisme et la capacité de celui-ci à attaquer et détruire ses propres muscles, ce qui permet d’améliorer la contraction musculaire et de réduire ainsi les symptômes de la maladie et ses conséquences sur les activités quotidiennes. Ultomiris est indiqué spécifiquement chez les patients qui restent symptomatiques malgré l’utilisation d’autres traitements. Ultomiris est également utilisé pour traiter les patients adultes atteints d’une maladie du système nerveux central qui touche principalement les nerfs optiques (les nerfs de l’œil) et la moelle épinière, appelée maladie du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD). Chez les patients atteints de NMOSD, les nerfs optiques et la moelle épinière sont attaqués et endommagés par le système immunitaire qui ne fonctionne pas correctement, ce qui peut entraîner une cécité d’un œil ou des deux yeux, une faiblesse ou une paralysie dans les jambes ou les bras, des contractures douloureuses, une perte de sensibilité, des troubles fonctionnels de la vessie, des intestins et des difficultés importantes pour effectuer les activités quotidiennes. Ultomiris peut bloquer la réponse immunitaire anormale de l’organisme et la capacité de celui-ci à attaquer et détruire les nerfs optiques et la moelle épinière, ce qui réduit le risque de poussées ou d’attaques de la NMOSD.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Ultomiris

N’utilisez jamais Ultomiris • si vous êtes allergique au ravulizumab ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ; • si vous n’avez pas reçu de vaccination antiméningococcique ; • si vous présentez une infection à méningocoque. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir Ultomiris. Symptômes des infections à méningocoque et d’autres infections à Neisseria Le médicament inhibe le système du complément qui fait partie du système de défense de l’organisme contre les infections. Le traitement par Ultomiris augmente donc votre risque de développer une infection à méningocoque causée par Neisseria meningitidis. Les infections à Neisseria meningitidis sont des infections sévères touchant les membranes qui enveloppent le cerveau qui peuvent provoquer une inflammation du cerveau (encéphalite) et qui peuvent se propager dans le sang et l’organisme (septicémie). Consultez votre médecin avant de commencer le traitement par Ultomiris afin de vous assurer de recevoir une vaccination contre Neisseria meningitidis au moins deux semaines avant de commencer le traitement. Si vous ne pouvez pas être vacciné(e) deux semaines avant le début du traitement, votre médecin prescrira des antibiotiques à prendre pendant deux semaines après la vaccination afin de réduire le risque d’infection. Assurez-vous que votre vaccination antiméningococcique est à jour. Vous devez également être conscient(e) du fait que la vaccination peut ne pas toujours empêcher ce type d’infection. Conformément aux recommandations nationales, votre médecin peut estimer que des mesures supplémentaires sont nécessaires pour prévenir l’infection. Symptômes de l’infection à méningocoque Étant donné l’importance d’identifier et de traiter rapidement l’infection à méningocoque chez les patients qui reçoivent Ultomiris, vous devrez conserver sur vous une « Carte Patient » qui vous sera remise et qui comportera la liste des signes et symptômes spécifiques de l’infection/de la

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septicémie/de l’encéphalite à méningocoque. Si vous présentez l’un des symptômes suivants, vous devez immédiatement avertir votre médecin : • céphalées (maux de tête) accompagnées de nausées ou de vomissements, • céphalées (maux de tête) et fièvre, • céphalées (maux de tête) accompagnées de raideur de la nuque ou du dos, • fièvre, • fièvre et éruption cutanée, • confusion, • douleurs musculaires sévères associées à des symptômes pseudo-grippaux, • sensibilité à la lumière. Traitement de l’infection à méningocoque pendant un voyage Si vous voyagez dans une région où vous ne pouvez pas contacter votre médecin ou dans laquelle vous serez momentanément dans l’incapacité de recevoir un traitement médical, votre médecin peut vous prescrire un antibiotique contre Neisseria meningitidis que vous emporterez. Si vous présentez l’un des symptômes décrits ci-dessus, vous devez prendre le traitement antibiotique comme il a été prescrit. Vous devez garder à l’esprit qu’il est néanmoins nécessaire de consulter un médecin dès que possible, même si vous vous sentez mieux après avoir pris l’antibiotique. Infections Avant de commencer le traitement par Ultomiris, indiquez à votre médecin si vous présentez une quelconque infection. Réactions liées à la perfusion Lors de l’administration d’Ultomiris, vous pouvez présenter des réactions à la perfusion (goutte-à- goutte) telles que céphalées (maux de tête), douleurs lombaires et douleur liée à la perfusion. Certains patients peuvent présenter des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris une anaphylaxie, une réaction allergique grave provoquant des difficultés pour respirer ou des vertiges). Enfants et adolescents Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre Haemophilus influenzae et contre les infections à pneumocoque. Sujets âgés Aucune précaution particulière n’est nécessaire pour le traitement des patients âgés de 65 ans et plus, bien que l’expérience avec Ultomiris dans les études cliniques chez les patients âgés atteints d’HPN, de SHUa ou de NMOSD soit limitée. Autres médicaments et Ultomiris Informez votre médecin ou pharmacien si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. Grossesse, allaitement et fertilité Femmes en âge de procréer Les effets du médicament sur l’enfant à naître ne sont pas connus. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 8 mois après la fin du traitement. Grossesse/Allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Ultomiris n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

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Conduite de véhicules et utilisation de machines Ce médicament n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ultomiris contient du sodium Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), ce médicament contient 0,18 g de sodium (composant principal du sel de cuisine/table) par 72 mL à la dose maximale. Cela équivaut à 9,1 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte. Vous devez en tenir compte si vous contrôlez votre apport alimentaire en sodium. Ultomiris contient du polysorbate Ce médicament contient 1,5 mg de polysorbate 80 par flacon équivalent à 0,53 mg/kg. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Informez votre médecin si vous avez déjà présenté une allergie.

3. Comment utiliser Ultomiris

Au moins deux semaines avant le début du traitement par Ultomiris, votre médecin vous vaccinera contre l’infection à méningocoque si vous ne l’avez pas déjà été ou si votre vaccination n’est plus à jour. Si vous ne pouvez pas être vacciné(e) au moins deux semaines avant le début du traitement par Ultomiris, votre médecin prescrira des antibiotiques à prendre pendant deux semaines après la vaccination afin de réduire le risque d’infection. Si votre enfant est âgé de moins de 18 ans, votre médecin lui administrera un vaccin (si cela n’a pas été déjà fait) contre Haemophilus influenzae et contre les infections à pneumocoque, conformément aux recommandations vaccinales nationales en vigueur pour chaque tranche d’âge. Instructions d’utilisation Votre dose d’Ultomiris sera calculée par votre médecin en fonction de votre poids, comme l’indique le tableau 1. Votre première dose est appelée la dose de charge. Deux semaines après avoir reçu votre dose de charge, vous recevrez une dose d’entretien d’Ultomiris, puis cela sera renouvelé toutes les 8 semaines pour les patients pesant plus de 20 kg et toutes les 4 semaines pour les patients pesant moins de 20 kg. Si vous receviez auparavant un autre médicament pour l’HPN, le SHUa, la MG ou la NMOSD appelé eculizumab, la dose de charge sera administrée deux semaines après la dernière perfusion d’eculizumab. Tableau 1 : Posologie d’Ultomiris en fonction du poids

Poids (kg) Dose de charge (mg) Dose d’entretien (mg) 10 à moins de 20a 600 600 20 à moins de 30a 900 2 100 30 à moins de 40a 1 200 2 700 40 à moins de 60 2 400 3 000 60 à moins de 100 2 700 3 300 plus de 100 3 000 3 600 a Chez les patients atteints d’HPN ou de SHUa uniquement. Ultomiris est administré par perfusion (goutte-à-goutte) dans une veine. La perfusion durera environ 45 minutes. Si vous avez reçu plus d’Ultomiris que vous n’auriez dû Si vous avez l’impression d’avoir reçu accidentellement une dose d’Ultomiris plus élevée que la dose prescrite, demandez conseil à votre médecin.

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Si vous oubliez un rendez-vous pour votre traitement par Ultomiris Si vous oubliez un rendez-vous, consultez immédiatement votre médecin et lisez la rubrique ci- dessous intitulée « Si vous arrêtez d’utiliser Ultomiris ». Si vous arrêtez d’utiliser Ultomiris pour l’HPN L’interruption ou l’arrêt du traitement par Ultomiris peut entraîner le retour des symptômes de l’HPN de façon plus marquée. Votre médecin discutera avec vous des éventuels effets indésirables et vous expliquera les risques. Votre médecin vous surveillera étroitement pendant au moins 16 semaines. Les risques liés à l’arrêt du traitement par Ultomiris incluent une augmentation de la destruction de vos globules rouges, qui peut entraîner : • une augmentation de votre taux de lactate déshydrogénase (LDH), un marqueur biologique de la destruction des globules rouges, • une baisse significative du nombre de globules rouges (anémie), • des urines foncées, • une fatigue, • des douleurs abdominales, • un essoufflement, • des difficultés pour avaler, • des troubles de l’érection (impuissance), • un état confusionnel ou une modification de la vigilance, • des douleurs thoraciques ou un angor (angine de poitrine), • une augmentation de votre taux de créatinine sérique (problèmes rénaux) ou • une thrombose (caillot de sang). Si vous présentez l’un de ces symptômes, contactez votre médecin. Si vous arrêtez d’utiliser Ultomiris pour le SHUa L’interruption ou l’arrêt du traitement par Ultomiris peut entraîner le retour des symptômes du SHUa. Votre médecin discutera avec vous des éventuels effets indésirables et vous expliquera les risques. Votre médecin vous surveillera étroitement. Les risques liés à l’arrêt du traitement par Ultomiris incluent une aggravation des lésions des vaisseaux sanguins de petit calibre, qui peut entraîner : • une baisse significative de vos plaquettes (thrombopénie), • une augmentation significative de la destruction de vos globules rouges, • une augmentation de votre taux de lactate déshydrogénase (LDH), un marqueur biologique de la destruction des globules rouges, • une diminution des urines (problèmes rénaux), • une augmentation de votre taux de créatinine sérique (problèmes rénaux), • un état confusionnel ou une modification de la vigilance, • des modifications de votre vision, • des douleurs thoraciques ou un angor (angine de poitrine), • un essoufflement, • des douleurs abdominales, une diarrhée, ou • une thrombose (caillot de sang). Si vous présentez l’un de ces symptômes, contactez votre médecin. Si vous arrêtez d’utiliser Ultomiris pour la MG L’interruption ou l’arrêt du traitement par Ultomiris peut provoquer la réapparition de vos symptômes de MG. Adressez-vous à votre médecin avant d’arrêter le traitement par Ultomiris. Votre médecin parlera avec vous des éventuels effets indésirables et des risques. Il pourra également mettre en place une surveillance étroite.

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Si vous arrêtez d’utiliser Ultomiris pour la NMOSD L’interruption ou l’arrêt du traitement par Ultomiris peut entraîner la survenue d’une poussée de la NMOSD. Adressez-vous à votre médecin avant d’arrêter le traitement par Ultomiris. Votre médecin parlera avec vous des éventuels effets indésirables et des risques. Il pourra également mettre en place une surveillance étroite. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Votre médecin discutera avec vous des éventuels effets indésirables et vous expliquera les risques et bénéfices d’Ultomiris avant le début de votre traitement. Effets indésirables graves L’effet indésirable le plus grave est l’infection à méningocoque, incluant septicémie à méningocoque et encéphalite méningococcique. Si vous présentez un des symptômes d’infection à méningocoque (voir rubrique 2 : Symptômes de l’infection à méningocoque), vous devrez contacter immédiatement votre médecin traitant. Autres effets indésirables Si vous n’êtes pas sûr(e) de ce que signifient les effets indésirables mentionnés ci-dessous, demandez à votre médecin de vous les expliquer. Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus d’1 patient sur 10) : • céphalées (maux de tête), • vertiges, • diarrhée, nausées, douleurs abdominales, • fièvre, sensation de fatigue, • infection des voies respiratoires supérieures, • rhume (rhinopharyngite), • douleur dans le dos (dorsalgie), douleurs articulaires (arthralgie), • infection urinaire. Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) : • vomissements, gêne gastrique après les repas (dyspepsie), • urticaire, éruption cutanée (rash), démangeaisons (prurit), • douleurs musculaires (myalgie) et contractures musculaires, • syndrome pseudogrippal, frissons, faiblesse (asthénie), • réaction liée à la perfusion, • réaction allergique (hypersensibilité). Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) : • infection à méningocoque, • réaction allergique grave provoquant des difficultés pour respirer ou des vertiges (réaction anaphylactique), • infection gonococcique disséminée. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à

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votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Ultomiris

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. Après dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), le médicament doit être utilisé immédiatement ou dans les 24 heures s’il est conservé au réfrigérateur ou dans les 4 heures s’il est conservé à température ambiante. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Ultomiris • La substance active est le ravulizumab. Chaque flacon de solution contient 300 mg de ravulizumab. • Les autres composants sont : phosphate de sodium dibasique heptahydraté (E 339), phosphate de sodium monobasique monohydraté (E 339), polysorbate 80 (E433), arginine, saccharose, eau pour préparations injectables Ce médicament contient du sodium et du polysorbate 80 (voir rubrique 2 : « Ultomiris contient du sodium » et « Ultomiris contient du polysorbate »). Comment se présente Ultomiris et contenu de l’emballage extérieur Ultomiris se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion (3 mL par flacon – boîte d’1 flacon). Ultomiris est une solution transparente à translucide, de couleur légèrement jaunâtre, quasiment sans particules. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret France Fabricant Alexion Pharma International Operations Limited Alexion Dublin Manufacturing Facility College Business and Technology Park Blanchardstown Road North Dublin 15, D15 R925 Irlande

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Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irlande Almac Pharma Services Limited 22 Seagoe Industrial Estate Craigavon, Armagh BT63 5QD Royaume-Uni Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 0 800 200 31

Lietuva UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550 България АстраЗенека България ЕООД Teл.: +359 24455000

Luxembourg/Luxemburg Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 0 800 200 31 Česká republika AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500 Danmark Alexion Pharma Nordics AB Tlf.: +46 (0) 8 557 727 50

Malta Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Deutschland Alexion Pharma Germany GmbH Tel: +49 (0) 89 45 70 91 300

Nederland Alexion Pharma Netherlands B.V. Tel: +32 (0) 2 548 36 67

Eesti AstraZeneca Tel: +372 6549 600

Norge Alexion Pharma Nordics AB Tlf: +46 (0) 8 557 727 50 Ελλάδα AstraZeneca A.E. Τηλ: +30 210 6871500

Österreich Alexion Pharma Austria GmbH Tel: +41 44 457 40 00 España Alexion Pharma Spain, S.L.U Tel: +34 93 272 30 05

Polska AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00 France Alexion Pharma France SAS Tél: +33 1 47 32 36 21

Portugal Alexion Pharma Spain, S.L. - Sucursal em Portugal Tel: +34 93 272 30 05 Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

România AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

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Ireland Alexion Europe SAS Tel: 1 800 882 840

Slovenija AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600 Ísland Alexion Pharma Nordics AB Sími: +46 (0) 8 557 727 50

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777 Italia Alexion Pharma Italy srl Tel: +39 02 7767 9211

Suomi/Finland Alexion Pharma Nordics AB Puh/Tel: +46 (0) 8 557 727 50

Κύπρος Alexion Europe SAS Τηλ: +357 22490305

Sverige Alexion Pharma Nordics AB Tel: +46 (0) 8 557 727 50 Latvija SIA AstraZeneca Latvija Tel: +371 67377100

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Instructions d’utilisation destinées aux professionnels de santé pour la manipulation d’Ultomiris 300 mg/ 3 mL solution à diluer pour perfusion

1- Comment Ultomiris est-il présenté ? Chaque flacon d’Ultomiris contient 300 mg de substance active dans 3 mL de solution. Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administrés doivent être clairement enregistrés. 2- Avant administration La dilution doit être effectuée conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier pour le respect de l’asepsie. Ultomiris doit être préparé par un professionnel de santé qualifié en utilisant une technique aseptique. • Inspecter visuellement la solution d’Ultomiris afin de vérifier l’absence de particules et de coloration anormale. • Prélever la quantité nécessaire d’Ultomiris dans le(s) flacon(s) à l’aide d’une seringue stérile. • Transférer la dose recommandée dans une poche pour perfusion. • Diluer Ultomiris à une concentration finale de 50 mg/mL (concentration initiale divisée par 2) en ajoutant le volume adéquat de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) dans la poche pour perfusion conformément aux instructions figurant dans le tableau ci-dessous. Tableau 1 : Tableau de référence pour l’administration de la dose de charge

≥ 10 à < 20c 600 6 6 12 45 (0,8) ≥ 20 à < 30c 900 9 9 18 35 (0,6) ≥ 30 à < 40c 1 200 12 12 24 31 (0,5) ≥ 40 à < 60 2 400 24 24 48 45 (0,8) ≥ 60 à < 100 2 700 27 27 54 35 (0,6) ≥ 100 3 000 30 30 60 25 (0,4) a Poids au moment du traitement b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) c Dans les indications d’HPN et de SHUa uniquement. Tableau 2 : Tableau de référence pour l’administration des doses d’entretien

≥ 10 à < 20c 600 6 6 12 45 (0,8) ≥ 20 à < 30c 2 100 21 21 42 75 (1,3) ≥ 30 à < 40c 2 700 27 27 54 65 (1,1) ≥ 40 à < 60 3 000 30 30 60 55 (0,9) ≥ 60 à < 100 3 300 33 33 66 40 (0,7) ≥ 100 3 600 36 36 72 30 (0,5) a Poids au moment du traitement b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) c Dans les indications d’HPN et de SHUa uniquement.

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Tableau 3 : Tableau de référence pour l’administration des doses supplémentaires

600 6 6 12 15 (0,25) 1 200 12 12 24 25 (0,42) 1 500 15 15 30 30 (0,5) ≥ 60 à < 100 600 6 6 12 12 (0,20) 1 500 15 15 30 22 (0,36) 1 800 18 18 36 25 (0,42) ≥ 100 600 6 6 12 10 (0,17) 1 500 15 15 30 15 (0,25) 1 800 18 18 36 17 (0,28) a Poids au moment du traitement. b Ultomiris ne doit être dilué qu’en utilisant une solution pour injection de chlorure de sodium à 9 mg/mL

(0,9 %). • Agiter doucement la poche pour perfusion contenant la solution diluée d’Ultomiris afin de garantir que le médicament et le diluant sont bien mélangés. La solution d’Ultomiris ne doit pas être agitée. • Avant administration, laisser la solution diluée atteindre la température ambiante (entre 18 °C et 25 °C) en l’exposant à l’air ambiant pendant environ 30 minutes. • La solution diluée ne doit pas être chauffée dans un four à micro-ondes ou à l’aide de toute source de chaleur autre que la température ambiante. • Éliminer toute solution non utilisée restant dans le flacon. • La solution préparée doit être administrée immédiatement après la préparation. La perfusion doit être administrée à l’aide d’un filtre de 0,2 µm. Après l’administration d’Ultomiris, rincer la totalité de la ligne avec une solution de chlorure de sodium injectable à 0,9% USP. • Si le médicament n’est pas utilisé immédiatement après dilution, les durées de conservation ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou 4 heures à température ambiante, en prenant en compte la durée de perfusion prévue. 3- Administration • Ne pas administrer Ultomiris en injection intraveineuse directe ou en bolus. • Ultomiris ne doit être administré qu’en perfusion intraveineuse. • La solution diluée d’Ultomiris doit être administrée en perfusion intraveineuse en 45 minutes environ en utilisant une pompe de type pousse-seringue ou une pompe à perfusion. Il n’est pas nécessaire de protéger la solution diluée d’Ultomiris de la lumière pendant son administration au patient. Le patient doit être surveillé pendant l’heure qui suit la perfusion. Si un événement indésirable se produit pendant l’administration d’Ultomiris, la perfusion peut être ralentie ou interrompue sur décision du médecin. 4- Précautions particulières de manipulation et conservation À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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