VITRAKVI 100 mg, gélules

CIS 64373909

Informations à jour au 25 mai 2026.Version vérifiée par justelesRCP le 28 juillet 2026.

Sommaire

Ce médicament bénéficie d'une autorisation de mise sur le marché européenne centralisée. Le texte ci-dessous est le résumé des caractéristiques du produit (et sa notice) publié par l'Agence européenne des médicaments (EMA), converti par justelesRCP depuis le PDF officiel. En cas de doute, reportez-vous au PDF ci-dessus.

N° d'AMM européenne : EU/1/19/1385
Titulaire : BAYER AG (ALLEMAGNE)

ANNEXE I - RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide
de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet
indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.


1. D		É	NOMINATION DU M		É	DICAMENT

VITRAKVI				25 mg, gélules
VITRAKVI 100 mg, gélules


2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

VITRAKVI 25 mg, gélules
Chaque gélule contient du sulfate de larotrectinib équivalant à 25 mg de larotrectinib.

VITRAKVI 100 mg, gélules
Chaque gélule contient du sulfate de larotrectinib équivalant à 100 mg de larotrectinib.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

VITRAKVI 25 mg, gélules
Gélules blanches opaques en gélatine, de taille 2 (18 mm de long × 6 mm de large), avec la croix
BAYER et la mention « 25 mg » imprimées en bleu sur le corps de la gélule.

VITRAKVI 100 mg, gélules
Gélules blanches opaques en gélatine, de taille 0 (22 mm de long × 7 mm de large), avec la croix
BAYER et la mention « 100 mg » imprimées en bleu sur le corps de la gélule.


4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

VITRAKVI est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints
d’une tumeur solide présentant une fusion du gène NTRK (								Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase),
-	ayant une maladie au stade				localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection
chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère, et
-	lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par VITRAKVI doit être initié par des médecins expérimentés dans l’administration des
traitements anticancéreux.

La présence d’une fusion du gène NTRK doit être confirmée par un test validé sur un échantillon
tumoral avant l’initiation du traitement par							VITRAKVI.

Posologie

Adultes
La dose recommandée				chez l’adulte est de 100 mg de larotrectinib deux fois par jour, le traitement
étant poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité
inacceptable.

Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques, la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose
recommandée		chez les		patients pédiatriques est de 100 mg/m2 de larotrectinib deux fois par jour, en
n’excédant pas 100 mg par prise, le traitement étant poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou
jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Pour les patients pédiatriques de la naissance à moins de 3 mois, la dose initiale recommandée est de
50 mg/m² deux fois par jour (voir rubrique 5.2).

Oubli d’une dose
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre deux doses en même temps pour compenser la
dose oubliée. Le patient doit prendre la dose suivante à l’heure prévue pour la prochaine prise. En cas
de vomissement après la prise d’une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour
compenser.

Modifications posologiques
En cas d’effets indésirables de grade 2, la poursuite du traitement peut être justifiée, toutefois une
surveillance étroite est recommandée afin de prévenir toute aggravation de la toxicité.

Pour tous les effets indésirables de grade 3 ou 4 ne constituant pas des anomalies de la fonction
hépatique :
-	Le traitement par VITRAKVI doit être interrompu jusqu’à la résolution de l’effet indésirable ou
	jusqu’au retour à l’état initial ou à un grade 1. Le traitement doit être repris au niveau de
	modification posologique suivant si la résolution se produit dans les 4 semaines.
-	Le traitement par VITRAKVI doit être définitivement arrêté si un effet indésirable ne se résout
	pas dans les 4 semaines.

Les modifications posologiques recommandées pour						VITRAKVI en cas d’effets indésirables		sont
présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Modifications posologiques recommandées pour VITRAKVI en cas d’effets
indésirables
Modification posologique			Patients adultes et pédiatriques dont la surface corporelle est d’au moins 1,0 m2		Patients pédiatriques âgés de 3 mois ou plus dont la surface corporelle est inférieure à 1,0 m2		Patients pédiatriques âgés de moins de 3 mois
Première			75 mg deux fois par jour		75 mg/m2 deux fois par jour		25 mg/m2 deux fois par jour
Deuxième			50 mg deux fois par jour		50 mg/m2 deux fois par jour		-
Troisième			100 mg une fois par jour		25 mg/m2 deux fois par jour a		-
a Les patients pédiatriques étant traités à la dose de la troisième modification posologique de 25 mg/m² deux fois par jour,
doivent rester à cette dose (25 mg/m² deux fois par jour), même si leur surface corporelle augmente pendant le traitement.

Le traitement par VITRAKVI doit être définitivement arrêté chez les patients ne tolérant pas
VITRAKVI après trois modifications posologiques.

Les modifications posologiques recommandées en cas d’anomalies de la fonction hépatique pendant le traitement par VITRAKVI sont présentées dans le Tableau 2. Tableau 2 : Modifications posologiques recommandées pour VITRAKVI et prise en charge des anomalies de la fonction hépatique

Paramètres biologiques	Mesures recommandées
ALAT et/ou ASAT de grade 2 (> 3x LSN et ≤ 5x LSN)	- Après observation d’une toxicité de grade 2, réaliser des examens biologiques répétés fréquemment, jusqu’à sa résolution, afin de déterminer si une interruption du traitement ou une réduction de la dose est nécessaire.
ALAT et/ou ASAT de grade 3 (> 5x LSN et ≤ 20x LSN) ou ALAT et/ou ASAT de grade 4 (> 20x LSN), avec bilirubine < 2x LSN	- Interrompre le traitement jusqu’à la résolution de l’effet indésirable ou jusqu’au retour à l’état initial. Surveiller fréquemment la fonction hépatique jusqu’à la résolution ou jusqu’au retour à l’état initial. Arrêter définitivement le traitement si un effet indésirable ne se résout pas. - Reprendre le traitement au niveau de modification posologique suivant si les effets indésirables se résolvent. Le traitement ne doit être repris que si les bénéfices sont supérieurs aux risques pour le patient. - Arrêter définitivement le traitement si une augmentation des ALAT et/ou des ASAT de grade 4 survient après la reprise du traitement.
ALAT et/ou ASAT ≥ 3x LSN avec bilirubine ≥ 2x LSN	- Interrompre le traitement et surveiller fréquemment la fonction hépatique jusqu’à la résolution ou jusqu’au retour à l’état initial. - Envisager l’arrêt définitif du traitement. - Le traitement ne doit être repris que si les bénéfices sont supérieurs aux risques pour le patient. - Si le traitement est repris, commencer au niveau de dose inférieur suivant. Surveiller fréquemment la fonction hépatique lors de la reprise. - Arrêter définitivement le traitement si l’effet indésirable réapparaît après la reprise du traitement.
ALAT alanine aminotransférase
ASAT aspartate aminotransférase
LSN limite supérieure de la normale

Populations particulières

Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique		5.2)	.

Insuffisance hépatique
La dose initiale de VITRAKVI doit être réduite de 50 % chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique modérée (stade Child-Pugh B) à sévère (stade Child-Pugh C). Aucun ajustement
posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (stade
Child-Pugh A) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir
rubrique 5.2).

Co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4
Si la co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, la dose de VITRAKVI
doit être réduite de 50 %. Une fois que l’inhibiteur a été arrêté depuis 3 à 5 demi-vies d’élimination, le

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Efficacité parmi les différents types de tumeurs Le bénéfice de VITRAKVI a été établi dans des essais à bras unique portant sur un échantillon relativement limité de patients dont la tumeur présentait une fusion du gène NTRK. Des effets favorables de VITRAKVI ont été observés sur la base du taux de réponse globale et de la durée de la réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. Cet effet peut être différent quantitativement selon le type de tumeur, et en présence d’altérations génétiques concomitantes (voir rubrique 5.1). Pour ces raisons, VITRAKVI doit être utilisé uniquement lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique pour laquelle un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque de telles options thérapeutiques ont été épuisées (c’est-à-dire, aucune option thérapeutique satisfaisante). Effets neurologiques Des effets neurologiques tels que des sensations vertigineuses, des troubles de la marche et des paresthésies ont été observés chez des patients recevant le larotrectinib (voir rubrique 4.8). Les effets neurologiques sont apparus, pour la plupart, dans les 3 premiers mois du traitement. En fonction de l’intensité et de la persistance de ces symptômes, une réduction de la dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par VITRAKVI doit être envisagée (voir rubrique 4.2). Hépatotoxicité Des anomalies de la fonction hépatique, incluant des augmentations des ALAT, des ASAT, des phosphatases alcalines (PAL) et de la bilirubine ont été observées chez les patients recevant le larotrectinib (voir rubrique 4.8). Les augmentations des ALAT et des ASAT sont apparues, pour la plupart, dans les 3 mois suivant le début du traitement. Des cas d’hépatotoxicité associée à des augmentations des ALAT et/ou des ASAT de grade 2, 3 ou 4 et à des augmentations de la bilirubine ≥ 2x LSN ont été rapportés. Chez les patients présentant des augmentations des transaminases hépatiques, il convient d’interrompre le traitement, de modifier la dose ou d’arrêter définitivement VITRAKVI en fonction de la sévérité (voir rubrique 4.2). Il convient de surveiller la fonction hépatique, incluant les taux d’ALAT, d’ASAT, de PAL et de bilirubine, avant la première prise, puis toutes les 2 semaines pendant le premier mois de traitement, puis une fois par mois pendant les 6 mois suivants du traitement et périodiquement pendant la suite du traitement. Chez les patients présentant des augmentations des transaminases, des examens plus fréquents doivent être réalisés (voir rubrique 4.2).

traitement par VITRAKVI doit être repris à la dose reçue avant l’initiation de l’inhibiteur du CYP3A4
(voir rubrique 4.5).

Mode d’administration

VITRAKVI est administré par voie orale.

VITRAKVI est disponible sous forme de gélule ou de solution buvable ayant une biodisponibilité
orale équivalente et pouvant être utilisées de manière interchangeable.

Il doit être conseillé au patient d’avaler la gélule en entier avec un verre d’eau. En raison de son goût
amer, la gélule ne doit pas être ouverte, mâchée ou écrasée.

Les gélules peuvent être prises avec ou sans aliments, mais elles ne doivent pas être prises en même
temps que du	pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

4.3 Contre-indications

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Efficacité parmi les différents types de tumeurs

Le bénéfice de VITRAKVI a été établi dans des essais à bras unique portant sur un échantillon
relativement limité de patients dont la tumeur présentait une fusion du gène NTRK. Des effets
favorables de VITRAKVI ont été observés sur la base du taux de réponse globale et de la durée de la
réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. Cet effet peut être différent quantitativement
selon le type de tumeur, et en présence d’altérations génétiques concomitantes (voir rubrique 5.1)		.
Pour ces raisons, VITRAKVI doit être utilisé uniquement lorsqu’il n’existe aucune option
thérapeutique pour laquelle un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque de telles options
thérapeutiques ont été épuisées (c’est-à-dire, aucune option thérapeutique satisfaisante).

Effets neurologiques

Des effets neurologiques tels que des sensations vertigineuses, des troubles de la marche et des
paresthésies ont été observés chez des patients recevant le larotrectinib (voir rubrique 4.8). Les effets
neurologiques sont apparus, pour la plupart, dans les 3 premiers mois du traitement. En fonction de
l’intensité et de la persistance de ces symptômes, une réduction de la dose ou une interruption
temporaire ou définitive du traitement par VITRAKVI doit être envisagée (voir rubrique 4.2).

Hépatotoxicité

Des anomalies de la fonction hépatique, incluant des augmentations des ALAT, des ASAT, de	s
phosphatases alcalines (PAL) et de la bilirubine ont été observées chez les patients recevant le
larotrectinib (voir rubrique 4.8). Les augmentations des ALAT et des ASAT sont apparues, pour la
plupart, dans les 3 mois suivant le début du traitement. Des cas d’hépatotoxicité associée à des
augmentations des ALAT et/ou des ASAT de grade 2, 3 ou 4 et à des augmentations de la bilirubine
≥ 2x LSN ont été rapportés.
Chez les patients présentant des augmentations des transaminases hépatiques, il convient
d’interrompre le traitement, de modifier la dose ou d’arrêter définitivement VITRAKVI en fonction de
la sévérité (voir rubrique 4.2).
Il convient de surveiller la fonction hépatique, incluant les taux d’ALAT, d’ASAT, de PAL et de
bilirubine, avant la première prise, puis toutes les 2 semaines pendant le premier mois de traitement,
puis une fois par mois pendant les 6 mois suivants du traitement et périodiquement pendant la suite du
traitement. Chez les patients présentant des augmentations des transaminases, des examens plu	s
fréquents doivent être réalisés (voir rubrique 4.2).


Co-administration avec des inducteurs du CYP3A4/de la P-gp

La co-administration de VITRAKVI avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/de la P-								gp
doit être évitée en raison d’un risque de diminution de l’exposition (voir rubrique 4.5).

Contraception chez la femme et l’homme

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant le
traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.								5
et 4.6).
Il doit être conseillé aux hommes en capacité de procréer et à leur partenaire qui n’est pas enceinte
mais en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par
VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise (voir rubrique 4.6).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres agents sur le larotrectinib

Effet des inhibiteurs du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP sur le larotrectinib
Le larotrectinib est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A, de la glycoprotéine P (P-gp) et de la
protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). La co-administration de VITRAKVI avec des
inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP (par exemple, l’atazanavir, la
clarithromycine, l’indinavir, l’itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir								,
le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole ou le pamplemousse) peut
augmenter les concentrations plasmatiques du larotrectinib (voir rubrique 4.2).
Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration d’une
dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec l’itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A, de la
P-gp et de la BCRP) à 200 mg une fois par jour pendant 7 jours, la C						max	et l’AUC du larotrectinib so	nt
2,8 et 4,3 fois plus élevées, respectivement			.
Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration d’une
dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec une dose unique de 600 mg de rifampicine (un inhibiteu								r
de la P-gp et de la BCRP), la C	max	et l’AUC du larotrectinib sont 1,8 et 1,7 fois plus élevées,
respectivement.

Effet des inducteurs du CYP3A et de la P-gp sur le larotrectinib
La co-administration de VITRAKVI avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A et des
inducteurs puissants de la P-gp (par exemple, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la
rifabutine, la rifampicine ou le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du
larotrectinib et doit être évitée (voir rubrique 4.4).
Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration d’une
dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A et de la
P-gp) à 600 mg une fois par jour pendant 11 jours, la C				max	et l’AUC du larotrectinib sont diminuées			de
71 % et 81 %, respectivement. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet d’un inducteur
modéré, néanmoins une diminution de l’exposition au larotrectinib est attendue.

Effets du larotrectinib sur d’autres agents

Effet du larotrectinib sur les substrats du CYP3A
Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration de
VITRAKVI (100 mg deux fois par jour pendant 10 jours), la C			max	et l’AUC du midazolam par voie
orale sont 1,7 fois plus élevées que lorsque le midazolam est pris seul, ce qui suggère que le
larotrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A.
Il convient d’être prudent lors de l’utilisation concomitante de substrats du CYP3A ayant une marg					e
thérapeutique étroite (par exemple, l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le
fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus ou le tacrolimus) chez les patients traités par
VITRAKVI. Si l’utilisation concomitante de ces substrats du CYP3A ayant une marge thérapeutiqu					e
étroite est nécessaire chez les patients traités par VITRAKVI, une réduction de la dose des substrats du
CYP3A peut s’avérer nécessaire en cas d’effets indésirables		.

Effet du larotrectinib sur les substrats du CYP2B6
Des études in vitro indiquent que le larotrectinib induit le CYP2B6. La co-administration du
larotrectinib avec des substrats du CYP2B6 (par exemple, le bupropion, l’éfavirenz) peut diminuer
leur exposition.

Effet du larotrectinib sur d’autres substrats de transporteur
Des études in vitro indiquent que le larotrectinib est un inhibiteur de l’OATP1B1. Aucune étude
clinique portant sur les interactions avec les substrats de l’OATP1B1 n’a été réalisée. Par conséquent,
une éventuelle augmentation de l’exposition aux substrats de l’OATP1B1 (par exemple, le valsartan et
les statines) lors de la co-administration du larotrectinib ne peut pas être exclue.

Effet du larotrectinib sur les substrats des enzymes régulées par le PXR
Des études in vitro indiquent que le larotrectinib est un faible inducteur des enzymes régulées par le
PXR (par exemple, la famille des CYP2C et l’UGT). La co-administration du larotrectinib avec des
substrats du CYP2C8, du CYP2C9 ou du CYP2C19 (par exemple, le répaglinide, la warfarine, le
tolbutamide ou l’oméprazole) peut diminuer leur exposition.

Contraceptifs hormonaux
Il n’existe pas de données sur l’impact du larotrectinib sur l’efficacité des contraceptifs hormonaux
systémiques. Par conséquent, il doit être conseillé aux femmes qui utilisent des contraceptifs
hormonaux systémiques d’ajouter une contraception mécanique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez l’homme et la femme

Compte tenu de son mécanisme d’action, lorsque le larotrectinib est administré chez la femme
enceinte, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu	. Avant le début du traitement par VITRAKVI,
un test de grossesse doit être effectué chez la femme en âge de procréer.
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace
pendant le traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise. Il n’exist					e
pas de données sur l’impact du larotrectinib sur l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques.
Par conséquent, il doit être conseillé aux femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux
systémiques d’ajouter une contraception mécanique.
Il doit être conseillé aux hommes en capacité de procréer et à leur partenaire qui n’est pas enceinte
mais en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par
VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du larotrectinib chez la femme enceinte.
Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet nocif direct ou indirect quant à une toxicité
sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de VITRAKVI pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du	larotrectinib	/ses métabolites dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.
L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par VITRAKVI et			pendant 3 jours après la
dernière prise.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du larotrectinib sur la fertilité. Aucun effet
pertinent sur la fertilité n’a été observé lors des études de toxicité à doses répétées (voir rubrique 5.3)					.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

VITRAKVI a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machine					s.
Des sensations vertigineuses et de la fatigue ont été observées chez les patients recevant le
larotrectinib. Il s’agissait le plus souvent d’effets de grades 1 et 2 survenant au cours des 3 premiers
mois de traitement. VITRAKVI est donc susceptible d’avoir un effet sur l’aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines au cours de cette période. Il doit être conseillé aux patients de ne
pas conduire de véhicules ou utiliser de machines, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains
que le traitement par VITRAKVI ne les affecte pas négativement (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) avec VITRAKVI ont été, par ordre décroissant de
fréquence : augmentation des ALAT (36 %), augmentation des ASAT (33 %), vomissements (30 %),
anémie (28 %), constipation (28 %), diarrhée (27 %), nausées (24 %), fatigue (23 %) et sensation				s
vertigineuses (20 %).
La majorité des effets indésirables était de grade 2 ou 3. Le grade le plus élevé observé pour les effet					s
indésirables suivants était le grade 4 : diminution du taux de neutrophiles (2 %), augmentation de				s
ALAT (1 %), augmentation des ASAT, diminution du taux de leucocytes, diminution du taux de
plaquettes, faiblesse musculaire et augmentation des phosphatases alcalines sanguines (< 1 %
chacune). Le grade le plus élevé observé pour les effets indésirables suivants était le grade 3 : anémie
(7 %), augmentation du poids (6 %), diarrhée (4 %), troubles de la marche et vomissements (1 %
chacun), ainsi que fatigue, sensations vertigineuses, paresthésie, nausées, myalgie et constipation
(< 1 % chacun).
Chez 2 % des patients, VITRAKVI a été définitivement arrêté en raison d’effets indésirables survenu					s
sous traitement (2 cas de diminution du taux de neutrophiles, 2 cas d’augmentation des ALAT, 2 cas
d’augmentation des ASAT, un cas de troubles de la marche et un cas de faiblesse musculaire). Le				s
effets indésirables ayant entraîné une réduction de dose sont survenus, pour la plupart, dans les
trois premiers mois du traitement.

Tableau des effets indésirables

La tolérance de VITRAKVI a été évaluée chez 361 patients atteints d’un cancer avec fusion NTRK
dans l’un des trois essais cliniques en cours (l’étude 1, 2 [« NAVIGATE »] et 3 [« SCOUT »]) et en
post-commercialisation. La population de l’analyse de		tolérance	avait un âge médian de 39,0 ans
(compris entre : 0 et 90) et était composée à 37 % de patients pédiatriques. La durée médiane du
traitement dans l’ensemble de la population de l’analyse de tolérance (n = 361) a été de 16,2 mois
(compris entre : 0,1 et 89,1).
Les effets indésirables rapportés chez les patients (n = 361) traités par VITRAKVI sont présentés dans
le Tableau 3 et dans le Tableau 4.

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes ou d’organes.
Les groupes de fréquence sont définis sur la base de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100 à <	1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d’un cancer avec fusion NTRK
traités par VITRAKVI à la dose recommandée (population globale de l’analyse de tolérance,
n = 361) et en post-commercialisation
	Classe de systèmes ou d’organes		Fréquence			Tous grades			Grades 3 et 4

	Affections hématologiques et du système lymphatique		Très fréquen	t		Anémie
						Diminution du taux de
						neutrophiles (neutropénie)
						Diminution du taux de
						leucocytes (leucopénie)
			Fréquent		Diminution du taux de plaquettes (thrombopénie)	Diminution du taux de			Anémie
						plaquettes (thrombopénie)			Diminution du taux de
									neutrophiles (neutropénie)		a
									Diminution du taux de
									leucocytes (leucopénie)a
			Peu fréquent					Diminution du taux de plaquettes (thrombopénie)a, b	Diminution du taux de
									plaquettes (thrombopénie)a, b
	Affections du système nerveux		Très fréquen	t		Sensations vertigineuses
			Fréquent			Troubles de la marche		Troubles de la marche	Troubles de la marche
						Paresthésie
			Peu fréquent						Sensations vertigineuses
									Paresthésie
	Affections gastro-intestinales		Très fréquen	t		Nausées
						Constipation
						Vomissements
						Diarrhé	e
			Fréquent		Dysgueusiec	Dysgueusiec			Diarrhée
									Vomissements
			Peu fréquent						Nausées
									Constipation
	Affections hépatobiliaires		Fréquence		Lésion hépatiqued
			indéterminée
	Affections musculo-squelettiques et systémiques		Très fréquen	t		Myalgie
			Fréquent			Faiblesse musculaire
			Peu fréquent						Myalgie
									Faiblesse musculairea,	b
		Troubles généraux et	Très fréquen	t		Fatigue
		anomalies au site	Peu fréquent					Fatigue	Fatigue
		d’administration

	Investigations	Investigations	Très fréquen	t		Augmentation de l’alanine
						aminotransférase (ALAT)
						Augmentation de l’aspartate
						aminotransférase (ASAT)
						Augmentation du poids (prise
						de poids anormale)
			Fréquent		Augmentation des phosphatases alcalines sanguines	Augmentation des phosphatases			Augmentation de l’alanine
						alcalines sanguines			aminotransférase (ALAT)a
									Augmentation de l’aspartate
									aminotransférase (ASAT)a
									Augmentation du poid	s
									(prise de poids anormale)
			Peu fréquent						Augmentation des
									phosphatases alcalines
									sanguinesa, b
a Des effets de grade 4 ont été rapportés.
b Pour chaque grade, la fréquence était < 1 %.
c L’effet indésirable « dysgueusie » regroupe les termes préférentiels « dysgueusie » et « altérations du goût ».

Lésion hépatiqued

d Inclut des cas d’ALAT/ASAT ≥ 3x LSN et de bilirubine ≥ 2x LSN.

Tableau 4 : Effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques atteints d’un cancer avec
fusion NTRK traités par VITRAKVI à la dose recommandée (n = 135) ; tous grades confondus
Classe de systèmes ou d’organes	Fréquence			Nourrissons et					Enfants			Adolescents				Patients
				tout-peti	ts											pédiatriques
				(n = 43)a					(n = 67)b			(n = 25)	c			(n = 135)
Affections hématologiques et du système lymphatique	Très			Anémie				Anémie Diminution du taux de neutrophiles (neutropénie) Diminution du taux de leucocytes (leucopénie)	Anémie			Anémie				Anémie
	fréquent			Diminution du taux					Diminution du taux			Diminution du taux				Diminution du taux
				de neutrophiles					de neutrophiles			de neutrophiles				de neutrophiles
				(neutropénie		)			(neutropénie)			(neutropénie			)	(neutropénie		)
				Diminution du taux					Diminution du taux			Diminution du taux				Diminution du taux
				de leucocyte		s			de leucocytes			de leucocyte			s	de leucocyte		s
				(leucopénie)					(leucopénie)			(leucopénie)				(leucopénie)
				Diminution du taux												Diminution du taux
				de plaquettes												de plaquettes
				(thrombopénie)												(thrombopénie)
									Diminution du taux			Diminution du taux
									de plaquettes			de plaquettes
									(thrombopénie)			(thrombopénie)
Affections du système nerveux	Très											Sensations
	fréquent											vertigineuses
	Fréquent			Sensation	s				Sensations			Paresthési		e		Sensations
				vertigineuses					vertigineuses			Troubles de la marche				vertigineuses
									Paresthésie							Paresthési	e
									Troubles de la							Troubles de la marche
									marche
Affections gastro- intestinales	Très			Nausées					Nausées			Nausées				Nausées
	fréquent			Constipation					Constipation			Constipation				Constipation
				Vomissements					Vomissements			Vomissements				Vomissements
				Diarrhée					Diarrhée			Diarrhée				Diarrhée
	Fréquent							Dysgueusie	Dysgueusi	e						Dysgueusie
Affections musculo- squelettiques et systémiques		Très						Myalgie				Myalgie				Myalgie
		fréquen	t
	Fréquent	Fréquen	t	Faiblesse				Faiblesse musculaire				Faiblesse musculaire				Faiblesse musculaire
				musculai	re
Troubles généraux	Très			Fatigue				Fatigue				Fatigue				Fatigue
et anomalies au	fréquent
site d’
administration

Investigations	Très			Augmentation de					Augmentation de			Augmentation de				Augmentation de
	fréquent			l’alanine					l’alanine			l’alanine				l’alanine
				aminotransférase					aminotransférase			aminotransférase				aminotransférase
				(ALAT)					(ALAT)			(ALAT)				(ALAT)
				Augmentation de					Augmentation de			Augmentation de				Augmentation de
				l’aspartat	e				l’aspartate			l’aspartate				l’aspartate
				aminotransférase					aminotransférase			aminotransférase				aminotransférase
				(ASAT)					(ASAT)			(ASAT)				(ASAT)
				Augmentation du					Augmentation du			Augmentation du				Augmentation du
				poids (prise de					poids (prise de			poids (prise de poids				poids (prise de poids
				poids anormale			)		poids anormale		)	anormale)				anormale)
				Augmentation des					Augmentation des			Augmentation des				Augmentation des
				phosphatases					phosphatases			phosphatases				phosphatase		s
				alcalines sanguines					alcalines sanguines			alcalines sanguines				alcalines sanguines
a Nourrissons et tout-petits (28 jours à 23 mois) : les cas de grade 4 incluaient 5 cas de diminution du taux de neutrophiles
(neutropénie) et 2 cas d’augmentation des phosphatases alcalines sanguines. Les cas de grade 3 incluaient 11 cas de
diminution du taux de neutrophiles (neutropénie), 4 cas d’augmentation des ALAT, 3 cas d’anémie, de diarrhée et

Fréquen	t

Myalgie

Faiblesse
musculaire

Faiblesse
musculaire

d’augmentation du poids (prise de poids anormale), 2 cas d’augmentation des phosphatases alcalines sanguines et de
vomissements, et 1 cas d’augmentation des ASAT.
b Enfants (2 à 11 ans) : 1 cas de diminution du taux de leucocytes de grade 4 a été rapporté. Les cas de grade 3 incluaient
9 cas de diminution du taux de neutrophiles (neutropénie), 4 cas d’augmentation du poids (prise de poids anormale), 2 cas
d’augmentation des ALAT, d’anémie, de diarrhée et de vomissements, et 1 cas d’augmentation des ASAT, de troubles de la
marche, de paresthésie et de myalgie.
c Adolescents (12 à < 18 ans) : aucun cas de grade 4 n’a été rapporté. Les cas de grade 3 étaient 1 cas d’augmentation des
ALAT, d’augmentation des ASAT, de fatigue, de troubles de la marche et de faiblesse musculaire.

Description de certains effets indésirables

Effets neurologiques
Dans la base de données globale sur la tolérance (n = 361), les effets indésirables neurologiques avec
le grade le plus élevé étaient de grade 3 ou 4 et ont été observés chez 10 patients (3 %). Il s’agissait
de : troubles de la marche (4 patients, 1 %), sensations vertigineuses (3 patients, < 1 %) et paresthésie
(3 patients, < 1 %). L’incidence globale a été de 20 % pour les sensations vertigineuses, 7 % pour la
paresthésie et 5 % pour les troubles de la marche. Les effets neurologiques ayant conduit à une
modification de la dose ou une interruption du traitement comportaient des sensations vertigineuses
(1 %), des troubles de la marche (< 1 %) et la paresthésie (< 1 %). Un patient a arrêté le traitement
définitivement en raison de troubles de la marche de grade 3. Dans tous les cas, sauf un, les patients
chez qui une activité anti-tumorale a été observée et chez qui une réduction de la dose a été nécessaire
ont pu poursuivre le traitement à une dose réduite et/ou avec un schéma posologique réduit (voir
rubrique 4.4).

Hépatotoxicité
Des anomalies de la fonction hépatique, incluant des anomalies des ALAT, des ASAT, des PAL et de
la bilirubine ont été observées chez des patients traités par VITRAKVI.
Dans la base de données globale sur la tolérance (n = 361), les augmentations des transaminases dont
le grade était le plus élevé étaient des augmentations des ALAT de grade 4 chez 7 patients (2 %) et des
augmentations des ASAT chez 4 patients (1 %). Des augmentations des ALAT et des ASAT de
grade 3 ont été observées chez 26 patients (7 %) et 22 patients (6 %), respectivement. La plupart des
augmentations de grade 3 ont été transitoires et sont apparues au cours des trois premiers mois de
traitement. Elles ont ensuite régressé au grade 1 lors des mois 3-4. Des augmentations des ALAT et
des ASAT de grade 2 ont été observées chez 37 patients (10 %) et 33 patients (9 %) respectivement, et
des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 1 ont été observées chez 173 patients (48 %) et
177 patients (49 %) respectivement.
Des augmentations des ALAT et des ASAT conduisant à des modifications de la dose ou des
interruptions du traitement ont été observées chez 25 patients (7 %) et 21 patients (6 %),
respectivement (voir rubrique 4.4). Deux patients ont arrêté définitivement le traitement, dont 1 patient
en raison d’une augmentation des ALAT de grade 3 et d’une augmentation des ASAT de grade 3										.
Des cas d’hépatotoxicité associée à des augmentations des ALAT et/ou des ASAT de grade 2, 3 ou 4
en sévérité et à des augmentations de la bilirubine ≥ 2x LSN ont été rapportés. Dans certains cas,
l’administration de VITRAKVI a été interrompue et reprise à une dose réduite, tandis que dans
d’autres cas, le traitement a été définitivement arrêté (voir rubrique 4.4).

Informations supplémentaires concernant des populations particulières

Patients pédiatriques
Parmi les 361 patients traités par VITRAKVI, 135 patients (37 %) étaient âgés de 0 à < 18 ans (n = 13
de 0 à < 3 mois, n = 4 de ≥ 3 mois à < 6 mois, n = 17 de ≥ 6 mois à < 12 mois, n = 9 de ≥ 12 mois à <
2 ans, n = 30 de ≥ 2 ans à < 6 ans, n = 37 de ≥ 6 ans à < 12 ans, n = 25 de ≥ 12 ans à < 18 ans). Les
effets indésirables ont été, pour la plupart, de grade 1 ou 2 en sévérité et se sont résolus sans
modification de la dose ou interruption de VITRAKVI. De manière générale, les effets indésirables de
grade 3 ou 4 ont été observés plus fréquemment chez les patients âgés de < 6 ans. Ils ont été observés
chez 77 % des patients âgés de 0 à < 3 mois et chez 47 % des patients âgés de ≥ 3 mois à < 6 ans. Des
diminutions du taux de neutrophiles ayant entraîné l’arrêt du traitement, l’interruption ou la
modification de la dose ont été observées.

9 cas de diminution du taux de neutrophiles (neutropénie), 4 cas d’augmentation du poids (prise de poids anormale), 2 cas d’augmentation des ALAT, d’anémie, de diarrhée et de vomissements, et 1 cas d’augmentation des ASAT, de troubles de la marche, de paresthésie et de myalgie. c Adolescents (12 à < 18 ans) : aucun cas de grade 4 n’a été rapporté. Les cas de grade 3 étaient 1 cas d’augmentation des

ALAT, d’augmentation des ASAT, de fatigue, de troubles de la marche et de faiblesse musculaire. Description de certains effets indésirables Effets neurologiques Dans la base de données globale sur la tolérance (n = 361), les effets indésirables neurologiques avec le grade le plus élevé étaient de grade 3 ou 4 et ont été observés chez 10 patients (3 %). Il s’agissait de : troubles de la marche (4 patients, 1 %), sensations vertigineuses (3 patients, < 1 %) et paresthésie (3 patients, < 1 %). L’incidence globale a été de 20 % pour les sensations vertigineuses, 7 % pour la paresthésie et 5 % pour les troubles de la marche. Les effets neurologiques ayant conduit à une modification de la dose ou une interruption du traitement comportaient des sensations vertigineuses (1 %), des troubles de la marche (< 1 %) et la paresthésie (< 1 %). Un patient a arrêté le traitement définitivement en raison de troubles de la marche de grade 3. Dans tous les cas, sauf un, les patients chez qui une activité anti-tumorale a été observée et chez qui une réduction de la dose a été nécessaire ont pu poursuivre le traitement à une dose réduite et/ou avec un schéma posologique réduit (voir rubrique 4.4). Hépatotoxicité Des anomalies de la fonction hépatique, incluant des anomalies des ALAT, des ASAT, des PAL et de la bilirubine ont été observées chez des patients traités par VITRAKVI. Dans la base de données globale sur la tolérance (n = 361), les augmentations des transaminases dont le grade était le plus élevé étaient des augmentations des ALAT de grade 4 chez 7 patients (2 %) et des augmentations des ASAT chez 4 patients (1 %). Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 3 ont été observées chez 26 patients (7 %) et 22 patients (6 %), respectivement. La plupart des augmentations de grade 3 ont été transitoires et sont apparues au cours des trois premiers mois de traitement. Elles ont ensuite régressé au grade 1 lors des mois 3-4. Des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 2 ont été observées chez 37 patients (10 %) et 33 patients (9 %) respectivement, et des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 1 ont été observées chez 173 patients (48 %) et 177 patients (49 %) respectivement. Des augmentations des ALAT et des ASAT conduisant à des modifications de la dose ou des interruptions du traitement ont été observées chez 25 patients (7 %) et 21 patients (6 %), respectivement (voir rubrique 4.4). Deux patients ont arrêté définitivement le traitement, dont 1 patient en raison d’une augmentation des ALAT de grade 3 et d’une augmentation des ASAT de grade 3. Des cas d’hépatotoxicité associée à des augmentations des ALAT et/ou des ASAT de grade 2, 3 ou 4 en sévérité et à des augmentations de la bilirubine ≥ 2x LSN ont été rapportés. Dans certains cas, l’administration de VITRAKVI a été interrompue et reprise à une dose réduite, tandis que dans d’autres cas, le traitement a été définitivement arrêté (voir rubrique 4.4). Informations supplémentaires concernant des populations particulières Patients pédiatriques Parmi les 361 patients traités par VITRAKVI, 135 patients (37 %) étaient âgés de 0 à < 18 ans (n = 13 de 0 à < 3 mois, n = 4 de ≥ 3 mois à < 6 mois, n = 17 de ≥ 6 mois à < 12 mois, n = 9 de ≥ 12 mois à < 2 ans, n = 30 de ≥ 2 ans à < 6 ans, n = 37 de ≥ 6 ans à < 12 ans, n = 25 de ≥ 12 ans à < 18 ans). Les effets indésirables ont été, pour la plupart, de grade 1 ou 2 en sévérité et se sont résolus sans modification de la dose ou interruption de VITRAKVI. De manière générale, les effets indésirables de grade 3 ou 4 ont été observés plus fréquemment chez les patients âgés de < 6 ans. Ils ont été observés chez 77 % des patients âgés de 0 à < 3 mois et chez 47 % des patients âgés de ≥ 3 mois à < 6 ans. Des diminutions du taux de neutrophiles ayant entraîné l’arrêt du traitement, l’interruption ou la modification de la dose ont été observées.

Patients âgés Parmi les 361 patients dans la population globale pour l’analyse de la tolérance qui ont reçu VITRAKVI, 69 patients (19 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, et 22 patients (6 %) étaient âgés de 75 ans ou plus. Le profil de tolérance chez les patients âgés (≥ 65 ans) est cohérent avec celui des patients plus jeunes. Les effets indésirables suivants ont été plus fréquents chez les patients âgés de 65 ans ou plus : sensations vertigineuses (30 % versus 28 % chez l’ensemble des adultes), anémie (36 % versus 28 % chez l’ensemble des adultes), diarrhée (25 % versus 23 % chez l’ensemble des adultes), faiblesse musculaire (13 % versus 11 % chez l’ensemble des adultes), diminution du taux de plaquettes (12 % versus 6 % chez l’ensemble des adultes), troubles de la marche (9 % versus 5 % chez l’ensemble des adultes) et dysgueusie (9 % versus 6 % chez l’ensemble des adultes). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir annexe V.

4.9 Surdosage

L’expérience de surdosage avec VITRAKVI est limitée. Les symptômes d’un surdosage ne sont pas établis. En cas de surdosage, les médecins doivent mettre en œuvre des mesures générales de support et traiter les symptômes.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase ; code ATC : L01EX12. Mécanisme d’action Le larotrectinib est un inhibiteur sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) et compétitif de l’adénosine triphosphate (ATP). Il a été conçu de manière rationnelle afin d’éviter une activité sur d’autres kinases. Le larotrectinib cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3. Dans un large panel d’essais sur enzymes purifiées, le larotrectinib a inhibé les protéines TRKA, TRKB et TRKC avec des valeurs de la CI50 comprises entre 5 et 11 nM. La seule autre activité kinase a été observée à des concentrations 100 fois plus élevées. Dans des modèles tumoraux in vitro et in vivo, le larotrectinib a montré une activité anti-tumorale dans des cellules avec une activation constitutive des protéines TRK résultant de fusions de gènes, d’une délétion d’un domaine de régulation des protéines, ou dans des cellules présentant une surexpression des protéines TRK. Les fusions de gènes résultant de réarrangements chromosomiques des gènes humains NTRK1, NTRK2 et NTRK3 entraînent la synthèse de protéines de fusion TRK oncogéniques. Ces protéines chimériques sont exprimées de manière aberrante et ont une activité kinase constitutive qui active anormalement les voies de signalisation cellulaires en aval qui sont impliquées dans la prolifération et la survie cellulaires, aboutissant à des tumeurs cancéreuses avec fusion NTRK. Des mutations de résistance acquise ont été observées après progression au cours d’un traitement par inhibiteur de TRK. Le larotrectinib présentait une activité minimale sur des lignées cellulaires avec des mutations ponctuelles du domaine kinase TRKA, incluant la mutation de résistance acquise identifiée cliniquement G595R. Les mutations ponctuelles du domaine kinase TRKC associées à une résistance acquise au larotrectinib identifiée cliniquement, incluent G623R, G696A et F617L.

Patients âgés
Parmi les 361 patients dans la population globale pour l’analyse de la tolérance qui ont reçu
VITRAKVI, 69 patients (19 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, et 22 patients (6 %) étaient âgés de
75 ans ou plus. Le profil de tolérance chez les patients âgés (≥ 65 ans) est cohérent avec celui des
patients plus jeunes.	Les effets indésirables suivants ont été plus fréquents chez les patients âgés de
65 ans ou plus : sensations vertigineuses (30 % versus 28 % chez l’ensemble des adultes), anémie
(36 % versus 28 % chez l’ensemble des adultes), diarrhée (25 % versus 23 % chez l’ensemble des
adultes), faiblesse musculaire (13 % versus 11 % chez l’ensemble des adultes), diminution du taux de
plaquettes (12 % versus 6 % chez l’ensemble des adultes), troubles de la marche (9 % versus 5 % chez
l’ensemble des adultes) et dysgueusie (9 % versus 6 % chez l’ensemble des adultes).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via		le système national de déclaration – voir annexe V.

4.9 Surdosage

L’expérience de surdosage avec VITRAKVI est limitée. Les symptômes d’un surdosage ne sont pas
établis. En cas de surdosage, les médecins doivent mettre en œuvre des mesures générales de support
et traiter les symptômes.


5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents
antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase ; code ATC : L01EX12.

Mécanisme d’action

Le larotrectinib est un inhibiteur sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) et compétitif
de l’adénosine triphosphate (ATP). Il a été conçu de manière rationnelle afin d’éviter une activité sur
d’autres kinases. Le larotrectinib cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC
qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3. Dans un large panel d’essais
sur enzymes purifiées, le larotrectinib a inhibé les protéines TRKA, TRKB et TRKC avec des valeurs
de la CI comprises entre 5 et 11 nM. La seule autre activité kinase a été observée à des 50
concentrations 100 fois plus élevées. Dans des modèles tumoraux in vitro et in vivo, le larotrectinib a
montré une activité anti-tumorale dans des cellules avec une activation constitutive des protéines TRK
résultant de fusions de gènes, d’une délétion d’un domaine de régulation des protéines, ou dans des
cellules présentant une surexpression des protéines TRK.

Les fusions de gènes résultant de réarrangements chromosomiques des gènes humains NTRK1, NTRK2
et NTRK3 entraînent la synthèse de protéines de fusion TRK oncogéniques. Ces protéines chimériques
sont exprimées de manière aberrante et ont une activité kinase constitutive qui active anormalement
les voies de signalisation cellulaires en aval qui sont impliquées dans la prolifération et la survie
cellulaires, aboutissant à des tumeurs cancéreuses avec fusion NTRK.

Des mutations de résistance acquise ont été observées après progression au cours d’un traitement par
inhibiteur de TRK. Le larotrectinib présentait une activité minimale sur des lignées cellulaires avec
des mutations ponctuelles du domaine kinase TRKA, incluant la mutation de résistance acquise
identifiée cliniquement G595R. Les mutations ponctuelles du domaine kinase TRKC associées à une
résistance acquise au larotrectinib identifiée cliniquement, incluent G623R, G696A et F617L.

Les causes moléculaires de la résistance primaire au larotrectinib ne sont pas connues. Ainsi,
l’éventuel effet de la présence d’une altération oncogénique concomitante en plus d’une fusion du
gène NTRK sur l’efficacité de l’inhibition des protéines TRK n’est pas connu. L’impact de toute
altération génomique concomitante mesuré sur l’efficacité du larotrectinib est présenté ci-dessous
(voir rubrique « Efficacité clinique »).

Effets pharmacodynamiques

Électrophysiologie cardiaque
Chez 36 sujets sains adultes recevant des doses uniques comprises entre 100 mg et 900 mg,
VITRAKVI n’a pas entraîné d’allongement de l’espace QT cliniquement pertinent.
La dose de 200 mg correspond à une exposition maximale (C ) similaire à celle observée avec le max
larotrectinib 100 mg deux fois par jour à l’état d’équilibre. Un raccourcissement du QTcF a été
observé lors de l’administration de VITRAKVI, l’effet maximal moyen ayant été observé entre 3 et
24 heures après la C , avec une réduction de la moyenne géométrique du QTcF par rapport à max
l’inclusion de -13,2 msec (compris entre : -10 et -15,6 msec). La pertinence de cette observation sur l							e
plan clinique n’a pas été établie.

Efficacité clinique

Résumé des études
L’efficacité et la tolérance de VITRAKVI ont été évaluées dans trois études cliniques multicentrique							s,
ouvertes, à simple bras, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d’un cancer (voir Tableau 5)							.
Deux études sont toujours en cours.
Des patients avec ou sans fusion documentée du gène NTRK ont pu participer aux études 1 et 3
(« SCOUT »). Les patients inclus dans l’étude 2 (« NAVIGATE ») devaient être atteints d’un cancer
avec fusion NTRK. Les données d’efficacité sont issues de l’analyse principale poolée portant sur les							3
études et incluant 364 patients atteints d’un cancer avec fusion NTRK, qui devaient présenter une
tumeur mesurable selon les critères RECIST v1.1, ne pas présenter de tumeur primitive du SNC et
avoir reçu au moins une dose de larotrectinib en date de juillet 2024. Ces patients devaient également
avoir reçu des thérapies standard antérieures adaptées à leur type de tumeur et au stade de la maladie
ou, selon l’avis de l’investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle que l’amputation d’un
membre, une résection faciale ou une intervention entraînant la paralysie), ou susceptibles de ne pas
tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standard disponibles dans
le cadre d’une maladie avancée. Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de
réponse globale (TRG) et la durée de la réponse (DR), tels que déterminés en aveugle par un comité
indépendant d’évaluation des données (IRC, pour Independent Review Committee).
De plus, 60 patients atteints d’une		tumeur primitive du SNC, mesurable à l’inclusion, ont été traités
dans	l’étude 2 (« NAVIGATE ») et l’étude 3 (« SCOUT »). Parmi les 60 patients atteints d’une
tumeur primitive du SNC, 57 patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (chirurgie,
radiothérapie et/ou thérapie systémique antérieure). Les réponses tumorales ont été évaluées par
l’investigateur selon les critères RANO ou			RECIST v1.1.

La fusion du gène NTRK a été identifiée dans des échantillons de tissu à l’aide des tests moléculaires
suivants : le séquençage de nouvelle génération (NGS) chez 327 patients, la réaction en chaîne pa						r
polymérase (PCR) chez 14 patients, l’hybridation in situ par fluorescence (FISH) chez 18 patients et
d’autres méthodes de test (séquençage, technologie Nanostring, séquençage Sanger ou				a	nalyse
chromosomique sur puce à ADN) chez 5 patients.


	Nom de l’étude, plan de l’étude, et			Dose et formulation		Types de tumeurs incluses					n
	population de patients					dans l’analyse d’efficacité
	Étude 1			Doses allant jusqu’à	Thyroïde (n = 4) Glandes salivaires (n = 3) GIST (n = 2)a Sarcomes des tissus mous (n = 2) CPNPC (n = 1)b, c Cancer primitif inconnu (n = 1)	Thyroïde (n = 4)					13
	NCT02122913			200 mg une ou deux		Glandes salivaires (n = 3)
				fois par jour (gélules à		GIST (n = 2)	a
	•	Étude de phase 1, ouverte, d’escalade		25 mg ou 100 mg, ou		Sarcomes des tissus mous
		de dose et étude d’expansion ; tumeurs		solution buvable à		(n = 2)
		avec fusion du gène NTRK requises		20 mg/mL)		CPNPC (n = 1)b, c
		pour la phase d’expansion				Cancer primitif inconn			u
	•	Patients adultes (≥ 18 ans) atteints				(n = 1)
		d’une tumeur solide avancée avec
		fusion du gène NTRK
Étude 2 « NAVIGATE » NCT02576431 • Étude de phase 2 internationale, ouverte, de type « basket » • Patients adultes et pédiatriques ≥ 12 ans atteints d’une tumeur solide avancée avec fusion du gène NTRK	Étude 2 « NAVIGATE »			100 mg deux fois par		CPNPC (n = 29)b,		c			210
	NCT02576431			jour (gélules à 25 mg		Sarcomes des tissus mous
				ou 100 mg, ou		(n = 28)
	•	Étude de phase 2 internationale,		solution buvable à		Thyroïde (n = 26)b
		ouverte, de type « basket »		20 mg/mL)		Côlon (n = 25)
	•	Patients adultes et pédiatriques ≥ 12 an	s			Glandes salivaires (n = 24				)
		atteints d’une tumeur solide avancée				Primitive du SNC (n = 19				)
		avec fusion du gène NTRK				Mélanome (n = 10		)b
						Sein, non sécrétoir		e
						(n = 10)b
						Pancréas (n = 7)
						Sein, sécrétoire (n = 5)
						Cholangiocarcino		me
						(n = 4)
						GIST (n = 3)	a
						Gastrique (n = 3)
						Prostate (n = 2)
						Appendice, cancer du
						poumon carcinoïd		e
						atypique, ostéosarcome, col
						utérin, hépatiquee,
						duodénal, conduit auditif
						externeb, œsophagien,
						CPPCb, d, rectal, testiculeb,
						thymus, cancer primitif
						inconnu, urothélial, utérin
						(n = 1 chacun)
	Étude 3 « SCOUT »			Doses allant jusqu’à	Fibrosarcome infantile (n = 49) Sarcomes des tissus mous (n = 42)b Primitive du SNC (n = 41) Néphrome mésoblastique congénital (n = 2) Ostéosarcome (n = 2) Sein sécrétoire, col utérin, lipofibromatose, mélanome, thyroïde (n = 1 chacun)	Fibrosarcome infantile					141
	NCT02637687			100 mg/m2 deux fois		(n = 49)
				par jour (gélules à		Sarcomes des tissus mous
	•	Étude de phase 1/2 internationale,		25 mg ou 100 mg, ou		(n = 42)b
		ouverte, d’escalade de dose et étude		solution buvable à		Primitive du SNC (n = 41				)
		d’expansion ; tumeurs solides avancées		20 mg/mL)		Néphrome mésoblastique
		avec fusion du gène NTRK, y compris				congénital (n = 2)
		fibrosarcome infantile localement				Ostéosarcome (n = 2)
		avancé, requises pour la cohorte				Sein sécrétoire, col utérin,
		d’expansion de la phase 2				lipofibromatose,
	•	Patients pédiatriques de la naissance à				mélanome, thyroïde (n = 1
		21 ans atteints d’un cancer avancé ou				chacun)
		d’une tumeur primitive du SNC
	Nombre total de patients (n)*										364

* Comprend 304 patients pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par le comité indépendant d’évaluation des données
	et 60 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC (notamment astrocytome, gangliogliome, glioblastome, gliome,
	tumeurs glioneuronales, tumeurs neuronales et mixtes neuronales-gliales, oligodendrogliome et tumeur neuro-ectodermique
	primitive, non précisée) pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par l’investigateur.
a GIST : tumeur stromale gastro-intestinale
b Des métastases cérébrales ont été observées chez certains patients présentant les types de tumeurs suivants : poumo					n
	(CPNPC, CPPC), thyroïde, mélanome, sein (non sécrétoire), conduit auditif externe, sarcome des tissus mous et testicul					e.
c CPNPC : cancer du poumon non à petites cellules
d CPPC : cancer du poumon à petites cellules
e Carcinome hépatocellulaire

Les caractéristiques à l’inclusion pour l’ensemble des 304 patients atteints d’une tumeur solide avec
fusion du gène NTRK étaient les suivantes : âge médian de 44,5 ans (compris entre : 0 et 90 ans) ;
33 % de < 18 ans et 67 % de ≥ 18 ans ; 55 % de caucasiens et 47 % de sexe masculin ; score ECOG						-
PS 0-1 (88 %), 2 (10 %) ou 3 (2 %). Quatre-vingt-onze pour cent des patients avaient reçu un
traitement antérieur pour leur cancer, défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou une thérapie
systémique. Parmi eux, 72 % avaient reçu une thérapie systémique antérieure, avec une médiane de
1 schéma de thérapie systémique antérieure reçu. Vingt-huit pour cent de tous les patients n’avaient
reçu aucune thérapie systémique antérieure. Parmi ces 304 patients, les types de tumeurs les plu					s
fréquents étaient les sarcomes des tissus mous (24 %), le fibrosarcome infantile (16 %), le cancer du
poumon (11 %), le cancer de la thyroïde (10 %), les tumeurs des glandes salivaires (9 %) et le cance						r
du côlon (8 %).
Les caractéristiques à l’inclusion pour les 60 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC avec
fusion du gène NTRK et évalués par l’investigateur étaient les suivantes : âge médian de 9,1 ans
(compris entre : 0 et 79 ans) ; 43 patients de < 18 ans et 17 patients de ≥ 18 ans ; 39 patients
caucasiens et 28 patients de sexe masculin ; score ECOG-PS 0-1 (52 patients) ou 2 (5 patients).
Cinquante-sept patients (95 %) avaient reçu un traitement antérieur pour leur cancer, défini comme
une chirurgie, une radiothérapie ou une thérapie systémique. La médiane était de 1 schéma de thérapie
systémique antérieure reçu.

Résultats pour l’efficacité
Les résultats d’efficacité (taux de réponse globale, durée de la réponse et délai avant la première
réponse) de l’analyse principale poolée (n = 304), et avec l’addition post-hoc des tumeurs primitive						s
du SNC (n = 60) résultant d’une population poolée (n = 364), sont présentés dans le Tableau 6 et le
Tableau 7.

Tableau 6 :		Résultats d’efficacité poolés pour les tumeurs solides incluant et excluant les
tumeurs primitives du SNC
	Paramètre d’efficacité		Analyse pour les	Analyse pour les tumeurs
			tumeurs solides excluant	solides incluant les
			les tumeurs primitives	tumeurs primitives du
			du SNC (n = 304)a	SNC (n = 364)a,b
	Taux de réponse globale (TRG) % (n)		65 % (198)	60 % (219)
	[IC à 95 %]		[59 ; 70]	[55 ; 65]
	Réponse complète (RC)		22 % (66)	20 % (71)
	Réponse complète histologiquec		7 % (20)	5 % (20)
	Réponse partielle (RP)		37 % (112)	35 % (128)
	Délai avant la première réponse		1,84	1,84
	(médiane, mois) [fourchette]		[0,89 ; 22,90]	[0,89 ; 49,87]
	Durée de la réponse (médiane, mois)		43,3	43,3
	[fourchette]		[0,0+ ; 84,7+]	[0,0+ ; 84,7+]
	% avec une durée ≥ 12 mois		80 %	79 %
	% avec une durée ≥ 24 mois		66 %	65 %
	% avec une durée ≥ 36 mois		57 %	54 %
	% avec une durée ≥ 48 mois		48 %	47 %
+ signifie « en cours ».
a Analyse du comité indépendant d’évaluation des données selon les critères RECIST v1.1 pour les tumeurs solides à
l’exception des tumeurs primitives du SNC (304 patients).

b	Évalué selon les critères RANO ou RECIST v1.1 pour les tumeurs primitives du SNC (60 patients).
c Une RC histologique était une RC obtenue par les patients qui ont été traités par larotrectinib, et qui ont par la suite fait
l’objet d’une résection chirurgicale sans cellule tumorale viable et avec des marges négatives lors de l’évaluation
anatomopathologique post-chirurgie. La meilleure réponse pré-chirurgie pour ces patients a été reclassée en RC histologiqu														e
après la chirurgie, selon les critères RECIST v.1.1.

Tableau 7 : Taux de réponse globale et durée de la réponse par type de tumeur*
Type de tumeur		Patients (n = 364)	TRGa		Durée de la réponse
			%	IC à 95 %	mois								Fourchette (mois)
						≥	12		≥	24		≥ 36
Sarcomes des tissus mous		72	68 %	56 % ; 79 %	80 %			72 %			60 %		0,03+ ; 84,7+
SNC, primitive		60	35 %	23 % ; 48 %	66 %			50 %			50 %		2,8+ ; 70,9+
Fibrosarcome infantile		49	94 %	83 % ; 99 %	83 %			66 %			60 %		1,6+ ; 73,7+
Poumon		32	69 %	50 % ; 84 %	75 %			52 %			45 %		1,9+ ; 67,2+
Thyroïde		31	65 %	45 % ; 81 %	85 %			63 %			47 %		3,7 ; 83,9+
Glandes salivaires		27	85 %	66 % ; 96 %	91 %			86 %			76 %		2,7 ; 81,1+
Côlon		25	48 %	28 % ; 69 %	83 %			62 %			31 %		3,9 ; 56,3+
Sein		16
Non sécrétoirec		10	30 %	7 % ; 65 %	67 %			0 %			0 %		7,4 ; 15,3
Sécrétoireb		6	83 %	36 % ; 100 %	80 %			80 %			80 %		11,1 ; 69,2+
Mélanome		11	45 %	17 % ; 77 %	50 %			Na			Na		1,9+ ; 23,2+
Pancréas		7	14 %	0 % ; 58 %	0 %			0 %			0 %		5,8 ; 5,8
Tumeur stromale gastro-intestinale		5	80 %	28 % ; 99 %	75 %			38 %			38 %		9,5 ; 50,4+
Ostéosarcome		3	33 %	1 % ; 91 %	0 %			0 %			0 %		9,5 ; 9,5
Néphrome mésoblastique congénital		2	100 %	16 % ; 100 %	100 %			100 %			50 %		32,9 ; 44,5
Col utérin		2	50 %	1 % ; 99 %	100 %			Na			Na		18,7+ ; 18,7+
Cancer primitif inconnu		2	100 %	16 % ; 100 %	0			0			0		5,6 ; 7,4
Conduit auditif externe		1	100 %	3 % ; 100 %	100 %			100 %			100 %		45,1+ ; 45,1+
Lipofibromatose		1	100 %	3 % ; 100 %	100 %			Na			Na		17,7+ ; 17,7+
DR : durée de la réponse
Ne : non évaluable
Na : non atteint
* Aucune donnée n’est disponible pour les types de tumeurs suivants : cholangiocarcinome (n = 4), gastrique (n = 3), prostate
	(n = 2), appendice, hépatique, duodénal, œsophagien, rectal, testicule, thymus, urothélial, utérin (n = 1 chacun)
+ signifie réponse « en cours »
a Analyse du comité indépendant d’évaluation des données selon les critères RECIST v1.1 pour tous les types de tumeurs, à
	l’exception des patients atteints d’une tumeur primitive du SNC qui ont été évalués selon les critères RANO ou RECIST
	v1.1
b Avec 2 réponses complètes, 2 réponses partielles
c Avec 1 réponse complète, 2 réponses partielles

Étant donné la rareté du cancer avec fusion NTRK, des patients atteints de divers types de tumeurs ont
été évalués, avec un nombre limité de patients pour certains types de tumeurs, entraînant une
incertitude au niveau de l’estimation des TRG par type de tumeur. Le taux de réponse globale (TRG)
dans la population globale peut ne pas refléter la réponse attendue dans un type de tumeur spécifique.

Dans la sous-population adulte (n = 222), le TRG était de 51 %. Dans la sous-population pédiatrique
(n = 142), le TRG était de 74 %.

Chez 257 patients ayant bénéficié d’une caractérisation moléculaire élargie avant le traitement par
larotrectinib, le TRG était de 53 % chez 120 patients qui présentaient d’autres altérations génomiques

en plus d’une fusion du gène NTRK, et le TRG était de 68 % chez 137 patients qui ne présentaient aucune autre altération génomique. Ensemble de l’analyse principale poolée L’ensemble de l’analyse principale poolée comportait 304 patients et ne comprenait pas les tumeurs primitives du SNC. La durée médiane de traitement avant progression de la maladie a été de 15,9 mois (compris entre : 0,1 et 99,4 mois) à la date limite de clôture des données en juillet 2024. Cinquante- cinq pour cent des patients ont reçu VITRAKVI pendant 12 mois ou plus, 37 % ont reçu VITRAKVI pendant 24 mois ou plus et 28 % ont reçu VITRAKVI pendant 36 mois ou plus. Le suivi était en cours au moment de l’analyse pour 27 % des patients. Au moment de l’analyse, la médiane de la durée de réponse était de 43,3 mois (compris entre : 0,0+ et 84,7+). Il est estimé que 80 % [IC à 95 % : 74–86] des réponses ont duré 12 mois ou plus, que 66 % [IC à 95 % : 59–74] des réponses ont duré 24 mois ou plus et que 57 % [IC à 95 % : 49–64] des réponses ont duré 36 mois ou plus. Quatre-vingt-trois pour cent (83 %) [IC à 95 % : 79–88] des patients traités étaient en vie un an après le début du traitement, 73 % [IC à 95 % : 68–78] deux ans après le début du traitement et 68 % [IC à 95 % : 63–74] au bout de trois ans, la médiane de la survie globale n’ayant pas encore été atteinte. La médiane de la survie sans progression était de 28,0 mois au moment de l’analyse, avec un taux de survie sans progression de 63 % [IC à 95 % : 57–69] au bout de 1 an, de 54 % [IC à 95 % : 48–60] au bout de 2 ans et de 44 % [IC à 95 % : 38–50] au bout de 3 ans. La variation médiane de la taille de la tumeur dans l’ensemble de l’analyse principale poolée correspond à une diminution de 66 %. Patients atteints de tumeurs primitives du SNC À la date limite de clôture des données, parmi les 60 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC, une réponse confirmée a été observée chez 21 patients (35 %) : une réponse complète chez 5 des 60 patients (8 %) et une réponse partielle chez 16 patients (27 %). Vingt-quatre autres patients (40 %) avaient une maladie stable. Treize patients (22 %) avaient une progression de la maladie. À la date limite de clôture des données, la durée du traitement était comprise entre 1,2 et 67,3 mois, et le traitement était en cours chez 20 patients sur 60, qui recevaient tous un traitement post-progression. Autorisation de mise sur le marché conditionnelle Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu des gélules de VITRAKVI, la concentration maximale (Cmax) du larotrectinib dans le plasma a été atteinte environ 1 heure après la prise. La demi-vie (t½) a été d’environ 3 heures et l’état d’équilibre a été atteint en 8 jours avec une accumulation systémique par un facteur 1,6. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour, la moyenne arithmétique (± écart type) de la Cmax à l’état d’équilibre et l’AUC quotidienne chez l’adulte ont été de 914 ± 445 ng/mL et de 5410 ± 3813 ng*h/mL, respectivement. Des études in vitro indiquent que le larotrectinib n’est pas un substrat de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3. Des études in vitro indiquent que le larotrectinib n’inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes, et il est peu probable que la clairance des substrats de ces CYP soit affectée. Des études in vitro indiquent que le larotrectinib n’inhibe pas les transporteurs BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 et MATE2-K à des concentrations cliniquement pertinentes, et il est peu probable que la clairance des substrats de ces transporteurs soit affectée.

en plus d’une fusion du gène NTRK, et le TRG était de 68 % chez 137 patients qui ne présentaient
aucune autre altération génomique.

Ensemble de l’analyse principale poolée

L’ensemble de l’analyse principale poolée comportait 304 patients et ne comprenait pas les tumeurs
primitives du SNC. La durée médiane de traitement avant progression de la maladie a été de 15,9 mo		is
(compris entre : 0,1 et 99,4 mois) à la date limite de clôture des données en juillet 2024. Cinquante-
cinq pour cent des patients ont reçu VITRAKVI pendant 12 mois ou plus, 37 % ont reçu VITRAKV		I
pendant 24 mois ou plus et 28 % ont reçu VITRAKVI pendant 36 mois ou plus. Le suivi était en cou		rs
au moment de l’analyse pour 27 % des patients.
Au moment de l’analyse, la médiane de la durée de réponse était de 43,3 mois (compris entre : 0,0+		et
84,7+). Il est estimé que 80 % [IC à 95 % : 74–86] des réponses ont duré 12 mois ou plus, que 66 %
[IC à 95 % : 59–74] des réponses ont duré 24 mois ou plus et que 57 % [IC à 95 % : 49–64] des
réponses ont duré 36 mois ou plus. Quatre-vingt-trois pour cent (83 %) [IC à 95 % : 79–88] des
patients traités étaient en vie un an après le début du traitement, 73 % [IC à 95 % : 68–78] deux ans
après le début du traitement et 68 % [IC à 95 % : 63–74] au bout de trois ans, la médiane de la survie
globale n’ayant pas encore été atteinte. La médiane de la survie sans progression était de 28,0 mois a		u
moment de l’analyse, avec un taux de survie sans progression de 63 % [IC à 95 % : 57–69] au bout d		e
1 an, de 54 % [IC à 95 % : 48–60] au bout de 2 ans et de 44 % [IC à 95 % : 38–50] au bout de 3 ans.
La variation médiane de la taille de la tumeur dans l’ensemble de l’analyse principale poolée
correspond à une diminution de 66 %.

Patients atteints de tumeurs primitives du SNC

À la date limite de clôture des données, parmi les 60 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC		,
une réponse confirmée a été observée chez 21 patients (35 %) : une réponse complète chez 5 des
60 patients (8 %) et une réponse partielle chez 16 patients (27 %). Vingt-quatre autres patients (40 %		)
avaient une maladie stable. Treize patients (22 %) avaient une progression de la maladie. À la date
limite de clôture des données, la durée du traitement était comprise entre 1,2 et 67,3 mois, et le
traitement était en cours chez 20 patients sur 60, qui recevaient tous un traitement post-progression.

Autorisation de mise sur le marché	conditionnelle


5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu des gélules de VITRAKVI, la concentration maxima					le
(C	max	) du larotrectinib dans le plasma a été atteinte environ 1 heure après la prise. La demi-vie (t ) a ½
été d’environ 3 heures et l’état d’équilibre a été atteint en 8 jours avec une accumulation systémique
par un facteur 1,6. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour, la moyenne arithmétique (					±
écart type) de la C			max	à l’état d’équilibre et l’AUC quotidienne chez l’adulte ont été de
914 ± 445 ng/mL et de 5410 ± 3813 ng*h/mL, respectivement. Des études in vitro indiquent que le
larotrectinib n’est pas un substrat de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3.

Des études in vitro indiquent que le larotrectinib n’inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes, et il est peu probabl					e
que la clairance des substrats de ces CYP soit affectée.
Des études in vitro indiquent que le larotrectinib n’inhibe pas les transporteurs BCRP, P-gp, OAT1,
OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 et MATE2-K à des concentrations cliniquement
pertinentes, et il est peu probable que la clairance des substrats de ces transporteurs soit affectée.

Absorption

VITRAKVI est disponible sous forme de gélule ou de solution buvable.
La biodisponibilité absolue moyenne du larotrectinib était de 34 % (compris entre : 32 % et 37 %) à la
suite d’une prise unique orale de 100 mg. Chez les sujets sains adultes, l’AUC du larotrectinib en
solution buvable était similaire à celle de la gélule, avec une C													max		36 % plus élevée avec la solutio		n
buvable.
Chez les sujets sains ayant reçu VITRAKVI après un repas à forte teneur lipidique et hautement
calorique, la C		max		du larotrectinib était environ 35 % moins élevée que celle mesurée après une nuit à
jeun, et il n’y a pas eu d’effet sur l’AUC.

Effet des agents qui augmentent le pH gastrique sur le larotrectinib
La solubilité du larotrectinib est dépendante du pH.									Des études in vitro montrent que dans des volumes
de liquide similaires à ceux du tractus gastro-intestinal, le												larotrectinib est entièrement soluble sur
toute la fourchette de pH du tractus gastro-intestinal. Ainsi, il est peu probable que le larotrectinib soit
sensible à des agents qui modifient le pH						.

Distribution

Le volume de distribution moyen du larotrectinib chez des sujets sains adultes était de 48 L suite à
l’administration intraveineuse d’un micro-traceur IV en même temps qu’une dose orale de 100 mg. L																		a
liaison du larotrectinib aux protéines du plasma humain											in vitro			était d’environ 70 %,
indépendamment de la concentration du médicament. Le rapport entre la concentration sanguine et la
concentration plasmatique était d’environ 0,9							.

Biotransformation

Le larotrectinib			est principalement métabolisé par l’intermédiaire du													CYP3A4/5 in vitro. Suite à
l’administration orale d’une dose unique de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains
adultes, les principaux composants médicamenteux radioactifs en circulation sont le larotrectinib sous
forme inchangée (19 %) et un O-glucuronide, formé par la perte de la fraction
hydroxypyrrolidine-urée (26 %).

Élimination

La demi-vie du larotrectinib dans le plasma de patients atteints de cancer ayant reçu 100 mg de
VITRAKVI deux fois par jour a été d’environ 3 heures. La clairance (CL) moyenne du larotrectinib a
été d’environ 34 L/h à la suite de l’administration intraveineuse d’un micro-traceur IV en même temp																		s
qu’une dose orale de 100 mg de VITRAKVI.

Excrétion

Suite à l’administration orale d’une dose de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains
adultes, 58 % de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces et 39 % a été récupérée
dans les urines. Lorsqu’un micro-traceur IV a été administré en même temps qu’une dose orale de
100 mg de larotrectinib, 35 % de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces et 53 % a
été récupérée dans les urines. La proportion de médicament excrétée sous forme inchangée dans le																	s
urines était de 29 % après l’administration du micro-traceur IV, indiquant que l’excrétion rénale
directe représente 29 % de la clairance totale.

Linéarité/non-linéarité

Chez	des sujets sains adultes, après une dose unique,									l’aire sous la courbe (AUC) pour la concentration
plasmatique en fonction du temps et la concentration maximale (C ) du larotrectinib dans le plasma max
ont été proportionnelles à la dose jusqu’à 400 mg								et légèrement plus que proportionnelles à la dose
pour des doses allant de 600 à 900 mg					.

Populations particulières Patients pédiatriques Selon les analyses pharmacocinétiques de population, l’exposition (Cmax et AUC) chez les patients pédiatriques à la dose recommandée de 100 mg/m2 et n’excédant pas 100 mg deux fois par jour était supérieure à celle chez l’adulte (≥ 18 ans d’âge) après une dose de 100 mg deux fois par jour (voir Tableau 8). Les données définissant l’exposition chez le jeune enfant (1 mois à < 2 ans d’âge), à la dose recommandée, sont limitées (n = 46). Tableau 8 : Exposition (Cmax et AUCa) par groupe d’âge chez les patients à la dose recommandée de 100 mg/m2 et n’excédant pas 100 mg deux fois par jour

Populations particulières

Patients pédiatriques
Selon les analyses pharmacocinétiques de population, l’exposition (C					max	et AUC) chez les patients
pédiatriques à la dose recommandée de 100 mg/m			2	et n’excédant pas 100 mg deux fois par jour éta			it
supérieure à celle chez l’adulte (≥ 18 ans d’âge) après une dose de 100 mg deux fois par jour (voir
Tableau 8).
Les données définissant l’exposition chez le jeune enfant (1 mois à < 2 ans d’âge), à la dose
recommandée, sont limitées (n = 46).

Tableau 8 : Exposition (	C et AUCa) max	par groupe d’âge chez les patients à la dose

Groupe d’âge					n = 438b	Facteur de différence par rapport aux patients âgés										sc
						C max			AUC				a
	1 à < 3 mois				12	3,2			4,5
	3 à < 6 mois				4	3,0			3,2
	6 à < 12 mois				19	2,1			1,7
	1 à < 2 ans				11	1,6			1,1
	2 à < 6 ans				37	1,6			1,1
	6 à < 12 ans				38	1,3			1,2
	12 à < 18 ans				32	0,9			0,8
	≥ 18 ans				285	1,0			1,0
a L’aire sous la courbe pour la concentration plasmatique en fonction du temps à l’état d’équilibre
b Nombre de patients à la date limite de clôture des données le 23 septembre 2024
c Le facteur de différence est le rapport entre le groupe d’âge cité et le groupe ≥ 18 ans. Un facteur de différence de 1 signifie
l’absence de différence.

Des simulations ont montré que la dose de 50 mg/m² deux fois par jour chez les patients âgés de moins
de 3 mois entraîne une exposition comparable à celle observée chez les patients âgés de 3 mois à
moins de 2 ans recevant une dose de 100 mg/m² deux fois par jour, sans que les paramètres
d'exposition (C , AUC, C ) ne soient inférieurs à ceux simulés chez les patients âgés de 3 mois à max min
moins de 2 ans. Il n'existe aucune donnée clinique concernant la dose de 50 mg/m² deux fois par jour
chez les patients âgés de moins de 3 mois.

Patients âgés
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée sur l’exposition au larotrectinib entr																e
les patients âgés de plus de 65 ans et les patients plus jeunes (< 65 ans).

Insuffisance hépatique
Une étude de pharmacocinétique a été menée chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique légèr																e
(stade Child-Pugh A), modérée (stade Child-Pugh B) et sévère (stade Child-Pugh C),												et chez			des sujets
sains adultes témoins				avec une fonction hépatique normale,			appariés pour l’âge, l’indice de masse
corporelle et le sexe. Tous les sujets ont reçu une dose unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les
sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, l’AUC										0-inf	du larotrectinib a été 1,3 ;
2 et 3,2 fois plus élevée respectivement par rapport aux sujets								avec une fonction hépatique normale								. La
C	max	était également légèrement plus élevée d’un facteur 1,1 ; 1,1 et 1,5 respectivement.

Insuffisance rénale
Une étude de pharmacocinétique a été menée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale au stade
terminal nécessitant une dialyse et chez des sujets sains adultes témoins										avec une fonction rénale
normale,			appariés pour l’âge, l’indice de masse corporelle et le sexe. Tous les sujets ont reçu une dose
unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale, la C												max	et l’AUC 0-i			nf
du larotrectinib ont été 1,25 et 1,46 fois plus élevées respectivement par rapport aux sujets														avec une
fonction rénale normale					.

Autres populations particulières
Le sexe et l’origine ethnique n’ont aucun effet sur l’exposition systémique au larotrectinib d’après
l’analyse pharmacocinétique de population.

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité systémique

La toxicité systémique a été évaluée dans des études chez le rat et le singe suite à des administrations
orales une fois par jour pendant une durée allant jusqu’à 3 mois. Des lésions cutanées limitant la dos					e
ont été observées uniquement chez le rat et ont été la principale cause de mortalité et de morbidité. Les
lésions cutanées n’ont pas été observées chez le singe.
Des signes cliniques d’une toxicité gastro-intestinale dose-limitante ont été observés chez le singe.
Une toxicité sévère (dose hautement toxique chez 10 % des animaux) a été observée chez le rat à des
doses correspondant à 1 à 2 fois l’AUC chez l’être humain à la dose clinique recommandée. Aucune
toxicité systémique notable n’a été observée chez le singe à des doses correspondant à plus de 10 foi					s
l’AUC chez l’être humain à la dose clinique recommandée.

Embryotoxicité / tératogénicité

Le larotrectinib n’a pas été tératogène ou embryotoxique suite à des administrations quotidiennes au
cours de la période d’organogenèse chez la rate et la lapine gravides à des doses toxiques pour la mère,
c’est-à-dire des doses correspondant à 32 fois (rate) et 16 fois (lapine) l’AUC chez l’être humain à la
dose clinique recommandée. Le larotrectinib traverse			la barrière placentaire chez	les deux espèces.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude sur la fertilité	n’a été réalisée avec le	larotrectinib. Dans les études de toxicité sur
3 mois, le larotrectinib n’a pas eu d’effet histologique sur les organes reproducteurs des mâles chez l					e
rat et le singe aux doses les plus élevées testées, correspondant à environ 7 fois (rat mâle) et 10 fois
(singe mâle) l’AUC chez l’être humain à la dose clinique recommandée. Par ailleurs, le larotrectinib
n’a pas eu d’effet sur la spermatogenèse chez le rat.

Dans une étude à doses répétées sur 1 mois chez le rat, il a été observé moins de corps jaunes, une
incidence accrue d’anœstrus et une diminution du poids utérin avec atrophie utérine. Ces effets ont été
réversibles. Aucun effet sur les organes reproducteurs des femelles n’a été observé lors des études de
toxicité sur 3 mois chez le rat et le singe à des doses correspondant à environ 3 fois (rate femelle) et
17 fois (singe femelle) l’AUC chez l’être humain à la dose clinique recommandée.
Le larotrectinib a été administré à des rats juvéniles du jour 7 suivant leur naissance (JSN) jusqu’au
jour 70. Une mortalité avant sevrage (avant JSN 21) a été observée au niveau de dose élevé
correspondant à 2,5 à 4 fois l’AUC à la dose recommandée. Des effets sur la croissance et le système
nerveux ont été observés au niveau de dose correspondant à 0,5 à 4 fois l’AUC à la dose
recommandée. La prise de poids corporel était diminuée chez les ratons mâles et femelles avant le
sevrage, et a augmenté après le sevrage chez les femelles à la fin de l’exposition, alors qu’une
réduction de la prise de poids a été observée chez les mâles également après le sevrage, sans
récupération. La diminution de la croissance chez les mâles a été associée à une puberté tardive. Une
récupération partielle des effets sur le système nerveux (c’est-à-dire fonctionnalité altérée des pattes
arrière et, probablement, augmentation de la fermeture des paupières) a été observée. Une diminution
du taux de gestation a également été observée aux niveaux de doses élevés malgré des accouplement					s
normaux.

Génotoxicité et

Aucune étude	de cancérogénicité			n’a été réalisée avec le	larotrectinib.
Le larotrectinib n’a pas été mutagène dans le test bactérien d’induction de mutation inverse (test
d’Ames) ou dans l’essai in vitro de mutation génique sur cellules de mammifères. Le résultat pour l						e
larotrectinib a été négatif dans le test in vivo de formation des micronoyaux chez la souris à la dose
maximale tolérée de 500 mg/kg			.

Pharmacologie de sécurité

La pharmacologie de sécurité du larotrectinib a été évaluée dans plusieurs essais in vitro et in vivo
ayant examiné les effets sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux central, respiratoire et
gastro-intestinal chez différentes espèces. Le larotrectinib n’a pas eu d’effet sur les paramètres
hémodynamiques ou les intervalles de l’ECG chez le singe télémétré à des expositions (C ) max
correspondant à environ 6 fois l’exposition thérapeutique chez l’être humain. Le larotrectinib n’a pa						s
eu d’effets neurocomportementaux chez les animaux adultes (rats, souris, singes cynomolgus) à des
expositions (C ) au moins 7 fois supérieures à l’exposition chez l’être humain. Le larotrectinib n’a max
pas eu d’effet sur la fonction respiratoire chez le rat ; à des niveaux d’exposition (C ) au moins 8 fois max
supérieurs à l’exposition thérapeutique chez l’être humain. Chez le rat, le larotrectinib a accéléré le
transit intestinal et augmenté la sécrétion et l’acidité gastriques.


6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipient		s

Enveloppe de la gélule
Gélatine
Dioxyde de titane (E 171)

Encre d’impression
Gomme-laque, blanchie déparaffinée
Laque aluminique d’indigotine (E 132)
Dioxyde de titane (E 171)
Propylène glycol (E 1520)
Diméticone 1000

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) muni d’un bouchon à vis en polypropylène (PP) à
fermeture de sécurité enfant, avec un opercule en polyéthylène (PE) thermosoudé.

Chaque boîte contient un flacon de 56 gélules.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bayer AG 51368 Leverkusen Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1385/001 – VITRAKVI 25 mg EU/1/19/1385/002 – VITRAKVI 100 mg

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 19 septembre 2019 Date du dernier renouvellement : 18 juillet 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne


8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1385/001		– VITRAKVI 25 mg
EU/1/19/1385/002 – VITRAKVI 100 mg


9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
	L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 septembre 2019
Date du dernier renouvellement : 18 juillet 2025


10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

VITRAKVI 20 mg/mL, solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution buvable contient du sulfate de larotrectinib équivalant à 20 mg de larotrectinib. Excipients à effet notoire : Chaque mL de solution buvable contient 2 mg de benzoate de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable. Solution incolore à jaune ou orange ou rouge ou brunâtre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

VITRAKVI est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints d’une tumeur solide présentant une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase), - ayant une maladie au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère, et - lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par VITRAKVI doit être initié par des médecins expérimentés dans l’administration des traitements anticancéreux. La présence d’une fusion du gène NTRK doit être confirmée par un test validé sur un échantillon tumoral avant l’initiation du traitement par VITRAKVI. Posologie Adultes La dose recommandée chez l’adulte est de 100 mg de larotrectinib deux fois par jour, le traitement étant poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.



1. D		É	NOMINATION DU M		É	DICAMENT

VITRAKVI 20 mg/mL, solution buvable


2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution buvable contient du sulfate de larotrectinib équivalant à 20 mg de larotrectinib.

Excipients à effet notoire :
Chaque mL de solution buvable contient 2 mg de benzoate de sodium									.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable.

Solution incolore à jaune ou orange ou rouge ou brunâtre.


4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

VITRAKVI est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints
d’une tumeur solide présentant une fusion du gène NTRK (								Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase),
- ayant une maladie au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection
chirurgicale risquerait d’entraîner une morbidité sévère, et
-	lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par VITRAKVI doit être initié par des médecins expérimentés dans l’administration des
traitements anticancéreux.

La présence d’une fusion du gène NTRK doit être confirmée par un test validé sur un échantillon
tumoral avant l’initiation du traitement par							VITRAKVI.

Posologie

Adultes
La dose recommandée				chez l’adulte est de 100 mg de larotrectinib deux fois par jour, le traitement
étant poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à l’apparition d’une toxicité
inacceptable.

Population pédiatrique
Chez les patients pédiatriques, la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose
recommandée		chez les		patients pédiatriques est de 100 mg/m2			de larotrectinib			deux fois par jour, en
n’excédant pas 100 mg par prise, le traitement étant poursuivi jusqu’à									la progression de la maladie o				u
jusqu’à l’apparition d’une toxicité inacceptable.
Pour les patients pédiatriques de la naissance à moins de 3 mois, la dose initiale recommandée est d													e
50 mg/m² deux fois par jour (voir rubrique 5.2).

Oubli d’une dose
Si une dose est oubliée, le patient ne doit pas prendre deux doses en même temps pour compenser la
dose oubliée. Le patient doit prendre la dose suivante à l’heure prévue pour la prochaine prise. En cas
de vomissement après la prise d’une dose, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire pour
compenser.

Modifications posologiques
En cas d’effets indésirables de grade 2, la poursuite du traitement peut être justifiée, toutefois une
surveillance étroite est recommandée afin de prévenir toute aggravation de la toxicité.

Pour tous les effets indésirables de grade 3 ou 4 ne constituant pas des anomalies de la fonction
hépatique :
-	Le traitement par VITRAKVI doit être interrompu jusqu’à la résolution de l’effet indésirable ou
	jusqu’au retour à l’état initial ou à un grade 1. Le traitement doit être repris au niveau de
	modification posologique suivant si la résolution se produit dans les 4 semaines.
-	Le traitement par VITRAKVI doit être définitivement arrêté si un effet indésirable ne se résout
	pas dans les 4 semaines.

Les modifications posologiques recommandées pour						VITRAKVI		en cas d’effets indésirables				sont
présentées dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Modifications posologiques recommandées pour VITRAKVI en cas d’effets
indésirables
Modification posologique			Patients adultes et pédiatriques dont la surface corporelle est d’au moins 1,0 m2		Patients pédiatriques âgés de 3 mois ou plus dont la surface corporelle est inférieure à 1,0 m2						Patients pédiatriques âgés de moins de 3 mois
Première			75 mg deux fois par jour		75 mg/m2 deux fois par jour						25 mg/m2 deux fois par jour
Deuxième			50 mg deux fois par jour		50 mg/m2 deux fois par jour						-
Troisième			100 mg une fois par jour		25 mg/m2 deux fois par jour a						-
a Les patients pédiatriques étant traités à la dose de la troisième modification posologique de 25 mg/m² deux fois par jour,
doivent rester à cette dose (25 mg/m² deux fois par jour), même si leur surface corporelle augmente pendant le traitement.

Le traitement par VITRAKVI doit être définitivement arrêté chez les patients ne tolérant pas
VITRAKVI après trois modifications posologiques.

Paramètres biologiques						Mesures recommandées
ALAT et/ou ASAT de grade 2 (> 3x LSN et ≤ 5x LSN)						- Après observation d’une toxicité de grade 2, réaliser des examens biologiques répétés fréquemment, jusqu’à sa résolution, afin de déterminer si une interruption du traitement ou une réduction de la dose est nécessaire.
ALAT et/ou ASAT de grade 3 (> 5x LSN et ≤ 20x LSN) ou ALAT et/ou ASAT de grade 4 (> 20x LSN), avec bilirubine < 2x LSN						- Interrompre le traitement jusqu’à la résolution de l’effet indésirable ou jusqu’au retour à l’état initial. Surveiller fréquemment la fonction hépatique jusqu’à la résolution ou jusqu’au retour à l’état initial. Arrêter définitivement le traitement si un effet indésirable ne se résout pas. - Reprendre le traitement au niveau de modification posologique suivant si les effets indésirables se résolvent. Le traitement ne doit être repris que si les bénéfices sont supérieurs aux risques pour le patient. - Arrêter définitivement le traitement si une augmentation des ALAT et/ou des ASAT de grade 4 survient après la reprise du traitement.
ALAT et/ou ASAT ≥ 3x LSN avec bilirubine ≥ 2x LSN						- Interrompre le traitement et surveiller fréquemment la fonction hépatique jusqu’à la résolution ou jusqu’au retour à l’état initial. - Envisager l’arrêt définitif du traitement. - Le traitement ne doit être repris que si les bénéfices sont supérieurs aux risques pour le patient. - Si le traitement est repris, commencer au niveau de dose inférieur suivant. Surveiller fréquemment la fonction hépatique lors de la reprise. - Arrêter définitivement le traitement si l’effet indésirable réapparaît après la reprise du traitement.
ALAT alanine aminotransférase
ASAT aspartate aminotransférase
LSN limite supérieure de la normale

Populations particulières

Patients âgés
Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique
La dose initiale de VITRAKVI doit être réduite de 50 % chez les patients atteints d’insuffisance
hépatique modérée (stade Child-Pugh B) à sévère (stade Child-Pugh C). Aucun ajustement
posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (stade
Child-Pugh A) (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir
rubrique 5.2).

Co-administration avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4
Si la co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est nécessaire, la dose de VITRAKVI
doit être réduite de 50 %. Une fois que l’inhibiteur a été arrêté depuis 3 à 5 demi-vies d’élimination, le

traitement par VITRAKVI doit être repris à la dose reçue avant l’initiation de l’inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 4.5). Mode d’administration VITRAKVI est administré par voie orale. VITRAKVI est disponible sous forme de gélule ou de solution buvable ayant une biodisponibilité orale équivalente et pouvant être utilisées de manière interchangeable. La solution buvable doit être administrée par voie orale à l’aide d’une seringue pour administration orale d’un volume de 1 mL ou de 5 mL, ou par voie entérale à l’aide d’une sonde d’alimentation nasogastrique. - Pour les doses inférieures à 1 mL, une seringue de 1 mL doit être utilisée. Le volume de dose calculé doit être arrondi au 0,1 mL le plus proche. - Pour les doses égales ou supérieures à 1 mL, une seringue de 5 mL doit être utilisée. Le volume de dose calculé doit être arrondi au 0,2 mL le plus proche. - VITRAKVI ne doit pas être mélangé avec des solutions de nutrition entérale, s’il est administré à l’aide d’une sonde d’alimentation nasogastrique. Le mélange avec des solutions de nutrition entérale pourrait boucher la sonde. - Pour les instructions concernant l’utilisation avec une seringue pour administration orale ou une sonde d’alimentation, voir rubrique 6.6. La solution buvable peut être prise avec ou sans aliments, mais elle ne doit pas être prise en même temps que du pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

traitement par VITRAKVI doit être repris à la dose reçue avant l’initiation de l’inhibiteur du CYP3A4
(voir rubrique 4.5).

Mode d’administration

VITRAKVI est administré par voie orale			.

VITRAKVI est disponible sous forme de gélule ou de solution buvable ayant une biodisponibilité
orale équivalente et pouvant être utilisées de manière interchangeable.

La solution buvable doit être administrée par voie orale à l’aide d’une seringue pour administration
orale d’un volume de 1 mL ou de 5 mL, ou par voie entérale à l’aide d’une sonde d’alimentation
nasogastrique.
-	Pour les doses inférieures à 1 mL, une seringue de 1 mL doit être utilisée. Le volume de dose
	calculé doit être arrondi au 0,1 mL le plus proche.
-	Pour les doses égales ou supérieures à 1 mL, une seringue de 5 mL doit être utilisée. Le volume
	de dose calculé doit être arrondi au 0,2 mL le plus proche.
-	VITRAKVI ne doit pas être mélangé avec des solutions de nutrition entérale, s’il est administré
	à l’aide d’une sonde d’alimentation nasogastrique. Le mélange avec des solutions de nutrition
	entérale pourrait boucher la sonde.
-	Pour les instructions concernant l’utilisation avec une seringue pour administration orale ou une
	sonde d’alimentation, voir rubrique 6.6.

La solution buvable peut être prise avec ou sans aliments, mais elle ne doit pas être prise en même
temps que du		pamplemousse ou du jus de pamplemousse.

4.3 Contre-indications

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Efficacité parmi les différents types de tumeurs

Le bénéfice de VITRAKVI a été établi dans des essais à bras unique portant sur un échantillon
relativement limité de patients dont la tumeur présentait une fusion du gène NTRK. Des effets
favorables de VITRAKVI ont été observés sur la base du taux de réponse globale et de la durée de l		a
réponse dans un nombre limité de types de tumeurs. Cet effet peut être différent quantitativement
selon le type de tumeur, et en présence d’altérations génétiques concomitantes (voir rubrique 5.1)	.
Pour ces raisons, VITRAKVI doit être utilisé uniquement lorsqu’il n’existe aucune option
thérapeutique pour laquelle un bénéfice clinique a été établi, ou lorsque de telles options
thérapeutiques ont été épuisées (c’est-à-dire, aucune option thérapeutique satisfaisante).

Effets neurologiques

Des effets neurologiques tels que des sensations vertigineuses, des troubles de la marche et des
paresthésies ont été observés chez des patients recevant le larotrectinib (voir rubrique 4.8). Les effet		s
neurologiques sont apparus, pour la plupart, dans les 3 premiers mois du traitement. En fonction de
l’intensité et de la persistance de ces symptômes, une réduction de la dose ou une interruption
temporaire ou définitive du traitement par VITRAKVI doit être envisagée (voir rubrique 4.2).

Hépatotoxicité

Des anomalies de la fonction hépatique, incluant des augmentations des ALAT, des ASAT, des
phosphatases alcalines (PAL) et de la bilirubine ont été observées chez les patients recevant le
larotrectinib (voir rubrique 4.8). Les augmentations des ALAT et des ASAT sont apparues, pour la
plupart, dans les 3 mois suivant le début du traitement. Des cas d’hépatotoxicité associée à des
augmentations des ALAT et/ou des ASAT de grade 2, 3 ou 4 et à des augmentations de la bilirubine
≥ 2x LSN ont été rapportés.
Chez les patients présentant des augmentations des transaminases hépatiques, il convient
d’interrompre le traitement, de modifier la dose ou d’arrêter définitivement VITRAKVI en fonction de
la sévérité (voir rubrique 4.2).
Il convient de surveiller la fonction hépatique, incluant les taux d’ALAT, d’ASAT, de PAL et de
bilirubine, avant la première prise, puis toutes les 2 semaines pendant le premier mois de traitement,
puis une fois par mois pendant les 6 mois suivants du traitement et périodiquement pendant la suite d							u
traitement. Chez les patients présentant des augmentations des transaminases, des examens plu						s
fréquents doivent être réalisés (voir rubrique 4.2).

Co-administration avec des inducteurs du CYP3A4/de la P-gp

La co-administration de VITRAKVI avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/de la P-							gp
doit être évitée en raison d’un risque de diminution de l’exposition (voir rubrique 4.5).

Contraception chez la femme et l’homme

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace pendant l						e
traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.							5
et 4.6).
Il doit être conseillé aux hommes en capacité de procréer et à leur partenaire qui n’est pas enceinte
mais en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par
VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise (voir rubrique 4.6).

Informations importantes concernant certains composants

Benzoate de sodium : ce médicament contient 2 mg par 1 mL.
Sodium : ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 mL, c’est-à-dire qu’il e							st
essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres agents sur le larotrectinib

Effet des inhibiteurs du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP sur le larotrectinib
Le larotrectinib est un substrat du cytochrome P450 (CYP) 3A, de la glycoprotéine P (P-gp) et de la
protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). La co-administration de VITRAKVI avec des
inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A, de la P-gp et de la BCRP (par exemple, l’atazanavir, la
clarithromycine, l’indinavir, l’itraconazole, le kétoconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir							,
le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole ou le pamplemousse) peut
augmenter les concentrations plasmatiques du larotrectinib (voir rubrique 4.2).
Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration d’une
dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec l’itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A, de la
P-gp et de la BCRP) à 200 mg une fois par jour pendant 7 jours, la C				max	et l’AUC du larotrectinib so		nt
2,8 et 4,3 fois plus élevées, respectivement			.
Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration d’une
dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec une dose unique de 600 mg de rifampicine (un inhibiteu							r
de la P-gp et de la BCRP), la C	max	et l’AUC du larotrectinib sont 1,8 et 1,7 fois plus élevées,
respectivement.

Effet des inducteurs du CYP3A et de la P-gp sur le larotrectinib La co-administration de VITRAKVI avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A et des inducteurs puissants de la P-gp (par exemple, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine ou le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du larotrectinib et doit être évitée (voir rubrique 4.4). Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration d’une dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A et de la P-gp) à 600 mg une fois par jour pendant 11 jours, la Cmax et l’AUC du larotrectinib sont diminuées de 71 % et 81 %, respectivement. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet d’un inducteur modéré, néanmoins une diminution de l’exposition au larotrectinib est attendue. Effets du larotrectinib sur d’autres agents Effet du larotrectinib sur les substrats du CYP3A Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration de VITRAKVI (100 mg deux fois par jour pendant 10 jours), la Cmax et l’AUC du midazolam par voie orale sont 1,7 fois plus élevées que lorsque le midazolam est pris seul, ce qui suggère que le larotrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A. Il convient d’être prudent lors de l’utilisation concomitante de substrats du CYP3A ayant une marge thérapeutique étroite (par exemple, l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus ou le tacrolimus) chez les patients traités par VITRAKVI. Si l’utilisation concomitante de ces substrats du CYP3A ayant une marge thérapeutique étroite est nécessaire chez les patients traités par VITRAKVI, une réduction de la dose des substrats du CYP3A peut s’avérer nécessaire en cas d’effets indésirables. Effet du larotrectinib sur les substrats du CYP2B6 Des études in vitro indiquent que le larotrectinib induit le CYP2B6. La co-administration du larotrectinib avec des substrats du CYP2B6 (par exemple, le bupropion, l’éfavirenz) peut diminuer leur exposition. Effet du larotrectinib sur d’autres substrats de transporteur Des études in vitro indiquent que le larotrectinib est un inhibiteur de l’OATP1B1. Aucune étude clinique portant sur les interactions avec les substrats de l’OATP1B1 n’a été réalisée. Par conséquent, une éventuelle augmentation de l’exposition aux substrats de l’OATP1B1 (par exemple, le valsartan et les statines) lors de la co-administration du larotrectinib ne peut pas être exclue. Effet du larotrectinib sur les substrats des enzymes régulées par le PXR Des études in vitro indiquent que le larotrectinib est un faible inducteur des enzymes régulées par le PXR (par exemple, la famille des CYP2C et l’UGT). La co-administration du larotrectinib avec des substrats du CYP2C8, du CYP2C9 ou du CYP2C19 (par exemple, le répaglinide, la warfarine, le tolbutamide ou l’oméprazole) peut diminuer leur exposition. Contraceptifs hormonaux Il n’existe pas de données sur l’impact du larotrectinib sur l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Par conséquent, il doit être conseillé aux femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux systémiques d’ajouter une contraception mécanique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez l’homme et la femme Compte tenu de son mécanisme d’action, lorsque le larotrectinib est administré chez la femme enceinte, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu. Avant le début du traitement par VITRAKVI, un test de grossesse doit être effectué chez la femme en âge de procréer. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise. Il n’existe pas de données sur l’impact du larotrectinib sur l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques.

Effet des inducteurs du CYP3A et de la P-gp sur le larotrectinib
La co-administration de VITRAKVI avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A et des
inducteurs puissants de la P-gp (par exemple, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la
rifabutine, la rifampicine ou le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du
larotrectinib et doit être évitée (voir rubrique 4.4).
Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration d’une
dose unique de 100 mg de VITRAKVI avec la rifampicine (un inducteur puissant du CYP3A et de la
P-gp) à 600 mg une fois par jour pendant 11 jours, la C	max	et l’AUC du larotrectinib sont diminuées de
71 % et 81 %, respectivement. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’effet d’un inducteu						r
modéré, néanmoins une diminution de l’exposition au larotrectinib est attendue.

Effets du larotrectinib sur d’autres agents

Effet du larotrectinib sur les substrats du CYP3A
Les données cliniques chez les sujets sains adultes indiquent que, suite à la co-administration de
VITRAKVI (100 mg deux fois par jour pendant 10 jours), la C				max	et l’AUC du midazolam par voie
orale sont 1,7 fois plus élevées que lorsque le midazolam est pris seul, ce qui suggère que le
larotrectinib est un faible inhibiteur du CYP3A.
Il convient d’être prudent lors de l’utilisation concomitante de substrats du CYP3A ayant une marge
thérapeutique étroite (par exemple, l’alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l’ergotamine, le
fentanyl, le pimozide, la quinidine, le sirolimus ou le tacrolimus) chez les patients traités par
VITRAKVI. Si l’utilisation concomitante de ces substrats du CYP3A ayant une marge thérapeutique
étroite est nécessaire chez les patients traités par VITRAKVI, une réduction de la dose des substrats du
CYP3A peut s’avérer nécessaire en cas d’effets indésirables			.

Effet du larotrectinib sur les substrats du CYP2B6
Des études in vitro indiquent que le larotrectinib induit le CYP2B6. La co-administration du
larotrectinib avec des substrats du CYP2B6 (par exemple, le bupropion, l’éfavirenz) peut diminuer
leur exposition.

Effet du larotrectinib sur d’autres substrats de transporteur
Des études in vitro indiquent que le larotrectinib est un inhibiteur de l’OATP1B1. Aucune étude
clinique portant sur les interactions avec les substrats de l’OATP1B1 n’a été réalisée. Par conséquent,
une éventuelle augmentation de l’exposition aux substrats de l’OATP1B1 (par exemple, le valsartan et
les statines) lors de la co-administration du larotrectinib ne peut pas être exclue.

Effet du larotrectinib sur les substrats des enzymes régulées par le PXR
Des études in vitro indiquent que le larotrectinib est un faible inducteur des enzymes régulées par le
PXR (par exemple, la famille des CYP2C et l’UGT). La co-administration du larotrectinib avec des
substrats du CYP2C8, du CYP2C9 ou du CYP2C19 (par exemple, le répaglinide, la warfarine, le
tolbutamide ou l’oméprazole) peut diminuer leur exposition.

Contraceptifs hormonaux
Il n’existe pas de données sur l’impact du larotrectinib sur l’efficacité des contraceptifs hormonaux
systémiques. Par conséquent, il doit être conseillé aux femmes qui utilisent des contraceptifs
hormonaux systémiques d’ajouter une contraception mécanique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez l’homme et la femme

Compte tenu de son mécanisme d’action, lorsque le larotrectinib est administré chez la femme
enceinte, un risque pour le fœtus ne peut pas être exclu	. Avant le début du traitement par VITRAKVI,
un test de grossesse doit être effectué chez la femme en âge de procréer.
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace
pendant le traitement par VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise. Il n’existe
pas de données sur l’impact du larotrectinib sur l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques.

Par conséquent, il doit être conseillé aux femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux
systémiques d’ajouter une contraception mécanique.
Il doit être conseillé aux hommes en capacité de procréer et à leur partenaire qui n’est pas enceint				e
mais en âge de procréer d’utiliser une contraception hautement efficace pendant le traitement par
VITRAKVI et pendant au moins un mois après la dernière prise.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du larotrectinib chez la femme enceinte.
Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet nocif direct ou indirect quant à une toxicité
sur la reproduction (voir rubrique 5.3).
Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de VITRAKVI pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’existe pas de données sur l’excrétion du	larotrectinib	/ses métabolites dans le lait maternel.
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.
L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement par VITRAKVI et			pendant 3 jours après la
dernière prise.

Fertilité

Il n’existe pas de données cliniques concernant les effets du larotrectinib sur la fertilité. Aucun effet
pertinent sur la fertilité n’a été observé lors des études de toxicité à doses répétées (voir rubrique 5.3)					.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

VITRAKVI a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machine					s.
Des sensations vertigineuses et de la fatigue ont été observées chez les patients recevant le
larotrectinib. Il s’agissait le plus souvent d’effets de grades 1 et 2 survenant au cours des 3 premiers
mois de traitement. VITRAKVI est donc susceptible d’avoir un effet sur l’aptitude à conduire des
véhicules et à utiliser des machines au cours de cette période. Il doit être conseillé aux patients de ne
pas conduire de véhicules ou utiliser de machines, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains
que le traitement par VITRAKVI ne les affecte pas négativement (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 20 %) avec VITRAKVI ont été, par ordre décroissant de
fréquence : augmentation des ALAT (36 %), augmentation des ASAT (33 %), vomissements (30 %),
anémie (28 %), constipation (28 %), diarrhée (27 %), nausées (24 %), fatigue (23 %) et sensation				s
vertigineuses (20 %).
La majorité des effets indésirables était de grade 2 ou 3. Le grade le plus élevé observé pour les effet					s
indésirables suivants était le grade 4 : diminution du taux de neutrophiles (2 %), augmentation de				s
ALAT (1 %), augmentation des ASAT, diminution du taux de leucocytes, diminution du taux de
plaquettes, faiblesse musculaire et augmentation des phosphatases alcalines sanguines (< 1 %
chacune). Le grade le plus élevé observé pour les effets indésirables suivants était le grade 3 : anémie
(7 %), augmentation du poids (6 %), diarrhée (4 %), troubles de la marche et vomissements (1 %
chacun), ainsi que fatigue, sensations vertigineuses, paresthésie, nausées, myalgie et constipation
(< 1 % chacun).
Chez 2 % des patients, VITRAKVI a été définitivement arrêté en raison d’effets indésirables survenu					s
sous traitement (2 cas de diminution du taux de neutrophiles, 2 cas d’augmentation des ALAT, 2 cas
d’augmentation des ASAT, un cas de troubles de la marche et un cas de faiblesse musculaire). Le				s
effets indésirables ayant entraîné une réduction de dose sont survenus, pour la plupart, dans les
trois premiers mois du traitement.

Tableau des effets indésirables

La tolérance de VITRAKVI a été évaluée chez 361 patients atteints d’un cancer avec fusion NTRK
dans l’un des trois essais cliniques en cours (l’étude 1, 2 [« NAVIGATE »] et 3 [« SCOUT »]) et en
post-commercialisation. La population de l’analyse de		tolérance	avait un âge médian de 39,0 ans
(compris entre : 0 et 90) et était composée à 37 % de patients pédiatriques. La durée médiane du
traitement dans l’ensemble de la population de l’analyse de tolérance (n = 361) a été de 16,2 mois
(compris entre : 0,1 et 89,1).
Les effets indésirables rapportés chez les patients (n = 361) traités par VITRAKVI sont présentés dans
le Tableau 3 et dans le Tableau 4.

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes ou d’organes.
Les groupes de fréquence sont définis sur la base de la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10),
fréquent (≥ 1/100 à <	1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare
(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés chez les patients atteints d’un cancer avec fusion NTRK
traités par VITRAKVI à la dose recommandée (population globale de l’analyse de tolérance,
n = 361) et en post-commercialisation
	Classe de systèmes ou d’organes		Fréquence			Tous grades			Grades 3 et 4

	Affections hématologiques et du système lymphatique		Très fréquen	t		Anémie
						Diminution du taux de
						neutrophiles (neutropénie)
						Diminution du taux de
						leucocytes (leucopénie)
			Fréquent		Diminution du taux de plaquettes (thrombopénie)	Diminution du taux de			Anémie
						plaquettes (thrombopénie)			Diminution du taux de
									neutrophiles (neutropénie)	a
									Diminution du taux de
									leucocytes (leucopénie)a
			Peu fréquent						Diminution du taux de
									plaquettes (thrombopénie)a, b
	Affections du système nerveux		Très fréquen	t		Sensations vertigineuses
			Fréquent			Troubles de la marche		Troubles de la marche	Troubles de la marche
						Paresthésie
			Peu fréquent						Sensations vertigineuses
									Paresthésie
	Affections gastro-intestinales		Très fréquen	t		Nausées
						Constipation
						Vomissements
						Diarrhé	e
			Fréquent		Dysgueusiec	Dysgueusiec			Diarrhée
									Vomissements
			Peu fréquent						Nausées
									Constipation
		Affections	Fréquence		Lésion hépatiqued
		hépatobiliaires	indéterminée
	Affections musculo-squelettiques et systémiques	Affections	Très fréquen	t		Myalgie
		musculo-squelettiques et	Fréquent			Faiblesse musculaire
		systémiques
			Peu fréquent						Myalgie
									Faiblesse musculairea, b
		Troubles généraux et	Très fréquen	t		Fatigue
		anomalies au site	Peu fréquent					Fatigue	Fatigue
		d’administration

	Investigations	Investigations	Très fréquen	t		Augmentation de l’alanine
						aminotransférase (ALAT)
						Augmentation de l’aspartate
						aminotransférase (ASAT)
						Augmentation du poids (prise
						de poids anormale)
			Fréquent		Augmentation des phosphatases alcalines sanguines	Augmentation des			Augmentation de l’alanine
						phosphatases alcalines			aminotransférase (ALAT)a
						sanguines			Augmentation de l’aspartate
									aminotransférase (ASAT)a
									Augmentation du poids
									(prise de poids anormale)
			Peu fréquent						Augmentation des
									phosphatases alcalines
									sanguinesa, b
a Des effets de grade 4 ont été rapportés.
b Pour chaque grade, la fréquence était < 1 %.
c L’effet indésirable « dysgueusie » regroupe les termes préférentiels « dysgueusie » et « altérations du goût ».
d Inclut des cas d’ALAT/ASAT ≥ 3x LSN et de bilirubine ≥ 2x LSN.

Lésion hépatiqued


Tableau 4 : Effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques atteints d’un cancer avec
fusion NTRK traités par VITRAKVI à la dose recommandée (n = 135) ; tous grades confondus
Classe de systèmes ou d’organes		Fréquence				Nourrissons et			Enfants			Adolescents				Patients
						tout-petits										pédiatriques
						(n = 43)	a		(n = 67)	b		(n = 25)	c			(n = 135)
Affections hématologiques et du système lymphatique		Très				Anémie		Anémie Diminution du taux de neutrophiles (neutropénie) Diminution du taux de leucocytes (leucopénie)	Anémie			Anémie				Anémie
		fréquent				Diminution du taux			Diminution du taux			Diminution du taux				Diminution du taux
						de neutrophiles			de neutrophiles			de neutrophiles				de neutrophiles
						(neutropénie)			(neutropénie)			(neutropénie			)	(neutropénie		)
						Diminution du taux			Diminution du taux			Diminution du taux				Diminution du taux
						de leucocytes			de leucocytes			de leucocyte			s	de leucocyte		s
						(leucopénie)			(leucopénie)			(leucopénie)				(leucopénie)
						Diminution du taux										Diminution du taux
						de plaquettes										de plaquettes
						(thrombopénie)										(thrombopénie)
		Fréquent							Diminution du taux			Diminution du taux
									de plaquettes			de plaquettes
									(thrombopénie)			(thrombopénie)
Affections du système nerveux		Très										Sensations
		fréquent										vertigineuses
		Fréquent			Sensations vertigineuses				Sensations			Paresthési		e		Sensations
									vertigineuses			Troubles de la marche				vertigineuse		s
									Paresthésie							Paresthési	e
									Troubles de la							Troubles de la marche
									marche
Affections gastro- intestinales		Très				Nausées			Nausées			Nausées				Nausées
		fréquent				Constipation			Constipation			Constipation				Constipation
						Vomissements			Vomissements			Vomissements				Vomissements
						Diarrhée			Diarrhée			Diarrhée				Diarrhée
		Fréquent						Dysgueusie	Dysgueusi		e					Dysgueusie
Affections musculo- squelettiques et systémiques			Très					Myalgie				Myalgie				Myalgie
			fréquen	t
		Fréquent	Fréquen	t	Faiblesse musculaire			Faiblesse musculaire				Faiblesse musculaire				Faiblesse musculaire
	Troubles	Très fréquent			Fatigue			Fatigue				Fatigue				Fatigue
	généraux et
	anomalies au
	site d’
	administration
Investigations	Investigations	Très			Augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT) Augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT) Augmentation du poids (prise de poids anormale) Augmentation des phosphatases alcalines sanguines			Augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT) Augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT) Augmentation du poids (prise de poids anormale) Augmentation des phosphatases alcalines sanguines				Augmentation de				Augmentation de
		fréquent										l’alanine				l’alanine
												aminotransférase				aminotransférase
												(ALAT)				(ALAT)
												Augmentation de				Augmentation de
												l’aspartate				l’aspartate
												aminotransférase				aminotransférase
												(ASAT)				(ASAT)
												Augmentation du				Augmentation du
												poids (prise de poids				poids (prise de poids
												anormale)				anormale)
												Augmentation des				Augmentation des
												phosphatases				phosphatase		s
												alcalines sanguines				alcalines sanguines

a Nourrissons et tout-petits (28 jours à 23 mois) : les cas de grade 4 incluaient 5 cas de diminution du taux de neutrophiles
(neutropénie) et 2 cas d’augmentation des phosphatases alcalines sanguines. Les cas de grade 3 incluaient 11 cas de
diminution du taux de neutrophiles (neutropénie), 4 cas d’augmentation des ALAT, 3 cas d’anémie, de diarrhée et
d’augmentation du poids (prise de poids anormale), 2 cas d’augmentation des phosphatases alcalines sanguines et de
vomissements, et 1 cas d’augmentation des ASAT.

Sensations
vertigineuses

Fréquen	t

Myalgie

Faibless	e
musculaire

Faibless	e
musculaire

Faiblesse
musculaire

Très
fréquen		t

Fatigue

Fatigue

Fatigue

Augmentation de
l’alanine
aminotransférase
(ALAT)
Augmentation de
l’aspartate
aminotransférase
(ASAT)
Augmentation du
poids (prise de
poids anormale				)
Augmentation des
phosphatases
alcalines sanguines

Augmentation de
l’alanine
aminotransférase
(ALAT)
Augmentation de
l’aspartate
aminotransférase
(ASAT)
Augmentation du
poids (prise de
poids anormale				)
Augmentation des
phosphatases
alcalines sanguines

b Enfants (2 à 11 ans) : 1 cas de diminution du taux de leucocytes de grade 4 a été rapporté. Les cas de grade 3 incluaient
9 cas de diminution du taux de neutrophiles (neutropénie), 4 cas d’augmentation du poids (prise de poids anormale), 2 cas
d’augmentation des ALAT, d’anémie, de diarrhée et de vomissements, et 1 cas d’augmentation des ASAT, de troubles de la
marche, de paresthésie et de myalgie.
c Adolescents (12 à < 18 ans) : aucun cas de grade 4 n’a été rapporté. Les cas de grade 3 étaient 1 cas d’augmentation des
ALAT, d’augmentation des ASAT, de fatigue, de troubles de la marche et de faiblesse musculaire.

Description de certains effets indésirables

Effets neurologiques
Dans la base de données globale sur la tolérance (n = 361), les effets indésirables neurologiques avec
le grade le plus élevé étaient de grade 3 ou 4 et ont été observés chez 10 patients (3 %). Il s’agissait
de : troubles de la marche (4 patients, 1 %), sensations vertigineuses (3 patients, < 1 %) et paresthésie
(3 patients, < 1 %). L’incidence globale a été de 20 % pour les sensations vertigineuses, 7 % pour la
paresthésie et 5 % pour les troubles de la marche. Les effets neurologiques ayant conduit à une
modification de la dose ou une interruption du traitement comportaient des sensations vertigineuses
(1 %), des troubles de la marche (< 1 %) et la paresthésie (< 1 %). Un patient a arrêté le traitement
définitivement en raison de troubles de la marche de grade 3. Dans tous les cas, sauf un, les patients
chez qui une activité anti-tumorale a été observée et chez qui une réduction de la dose a été nécessaire
ont pu poursuivre le traitement à une dose réduite et/ou avec un schéma posologique réduit (voir
rubrique 4.4).

Hépatotoxicité
Des anomalies de la fonction hépatique, incluant des anomalies des ALAT, des ASAT, des PAL et de
la bilirubine ont été observées chez des patients traités par VITRAKVI.
Dans la base de données globale sur la tolérance (n = 361), les augmentations des transaminases dont
le grade était le plus élevé étaient des augmentations des ALAT de grade 4 chez 7 patients (2 %) et des
augmentations des ASAT chez 4 patients (1 %). Des augmentations des ALAT et des ASAT de
grade 3 ont été observées chez 26 patients (7 %) et 22 patients (6 %), respectivement. La plupart des
augmentations de grade 3 ont été transitoires et sont apparues au cours des trois premiers mois de
traitement. Elles ont ensuite régressé au grade 1 lors des mois 3-4. Des augmentations des ALAT et
des ASAT de grade 2 ont été observées chez 37 patients (10 %) et 33 patients (9 %) respectivement, et
des augmentations des ALAT et des ASAT de grade 1 ont été observées chez 173 patients (48 %) et
177 patients (49 %) respectivement.
Des augmentations des ALAT et des ASAT conduisant à des modifications de la dose ou des
interruptions du traitement ont été observées chez 25 patients (7 %) et 21 patients (6 %),
respectivement (voir rubrique 4.4). Deux patients ont arrêté définitivement le traitement, dont 1 patient
en raison d’une augmentation des ALAT de grade 3 et d’une augmentation des ASAT de grade 3										.
Des cas d’hépatotoxicité associée à des augmentations des ALAT et/ou des ASAT de grade 2, 3 ou 4
en sévérité et à des augmentations de la bilirubine ≥ 2x LSN ont été rapportés. Dans certains cas,
l’administration de VITRAKVI a été interrompue et reprise à une dose réduite, tandis que dans
d’autres cas, le traitement a été définitivement arrêté (voir rubrique 4.4).

Informations supplémentaires concernant des populations particulières

Patients pédiatriques
Parmi les 361 patients traités par VITRAKVI, 135 patients (37 %) étaient âgés de 0 à < 18 ans (n = 13
de 0 à < 3 mois, n = 4 de ≥ 3 mois à < 6 mois, n = 17 de ≥ 6 mois à < 12 mois, n = 9 de ≥ 12 mois à <
2 ans, n = 30 de ≥ 2 ans à < 6 ans, n = 37 de ≥ 6 ans à < 12 ans, n = 25 de ≥ 12 ans à < 18 ans). Les
effets indésirables ont été, pour la plupart, de grade 1 ou 2 en sévérité et se sont résolus sans
modification de la dose ou interruption de VITRAKVI. De manière générale, les effets indésirables de
grade 3 ou 4 ont été observés plus fréquemment chez les patients âgés de < 6 ans. Ils ont été observés
chez 77 % des patients âgés de 0 à < 3 mois et chez 47 % des patients âgés de ≥ 3 mois à < 6 ans. Des
diminutions du taux de neutrophiles ayant entraîné l’arrêt du traitement, l’interruption ou la
modification de la dose ont été observées.

4.9 Surdosage

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Patients âgés
Parmi les 361 patients dans la population globale pour l’analyse de la tolérance qui ont reçu
VITRAKVI, 69 patients (19 %) étaient âgés de 65 ans ou plus, et 22 patients (6 %) étaient âgés de
75 ans ou plus. Le profil de tolérance chez les patients âgés (≥ 65 ans) est cohérent avec celui des
patients plus jeunes.	Les effets indésirables suivants ont été plus fréquents chez les patients âgés de
65 ans ou plus : sensations vertigineuses (30 % versus 28 % chez l’ensemble des adultes), anémie
(36 % versus 28 % chez l’ensemble des adultes), diarrhée (25 % versus 23 % chez l’ensemble des
adultes), faiblesse musculaire (13 % versus 11 % chez l’ensemble des adultes), diminution du taux de
plaquettes (12 % versus 6 % chez l’ensemble des adultes), troubles de la marche (9 % versus 5 % chez
l’ensemble des adultes) et dysgueusie (9 % versus 6 % chez l’ensemble des adultes).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle
permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de
santé déclarent tout effet indésirable suspecté via		le système national de déclaration – voir annexe V.

4.9 Surdosage

L’expérience de surdosage avec VITRAKVI est limitée. Les symptômes d’un surdosage ne sont pas
établis. En cas de surdosage, les médecins doivent mettre en œuvre des mesures générales de support
et traiter les symptômes.


5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents
antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase ; code ATC : L01EX12.

Mécanisme d’action

Le larotrectinib est un inhibiteur sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) et compétitif
de l’adénosine triphosphate (ATP). Il a été conçu de manière rationnelle afin d’éviter une activité sur
d’autres kinases. Le larotrectinib cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC
qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3. Dans un large panel d’essais
sur enzymes purifiées, le larotrectinib a inhibé les protéines TRKA, TRKB et TRKC avec des valeurs
de la CI comprises entre 5 et 11 nM. La seule autre activité kinase a été observée à des 50
concentrations 100 fois plus élevées. Dans des modèles tumoraux in vitro et in vivo, le larotrectinib a
montré une activité anti-tumorale dans des cellules avec une activation constitutive des protéines TRK
résultant de fusions de gènes, d’une délétion d’un domaine de régulation des protéines, ou dans des
cellules présentant une surexpression des protéines TRK.

Les fusions de gènes résultant de réarrangements chromosomiques des gènes humains NTRK1, NTRK2
et NTRK3 entraînent la synthèse de protéines de fusion TRK oncogéniques. Ces protéines chimériques
sont exprimées de manière aberrante et ont une activité kinase constitutive qui active anormalement
les voies de signalisation cellulaires en aval qui sont impliquées dans la prolifération et la survie
cellulaires, aboutissant à des tumeurs cancéreuses avec fusion NTRK.

Des mutations de résistance acquise ont été observées après progression au cours d’un traitement par
inhibiteur de TRK. Le larotrectinib présentait une activité minimale sur des lignées cellulaires avec
des mutations ponctuelles du domaine kinase TRKA, incluant la mutation de résistance acquise
identifiée cliniquement G595R. Les mutations ponctuelles du domaine kinase TRKC associées à une
résistance acquise au larotrectinib identifiée cliniquement, incluent G623R, G696A et F617L.

Les causes moléculaires de la résistance primaire au larotrectinib ne sont pas connues. Ainsi,
l’éventuel effet de la présence d’une altération oncogénique concomitante en plus d’une fusion du
gène NTRK sur l’efficacité de l’inhibition des protéines TRK n’est pas connu. L’impact de toute
altération génomique concomitante mesuré sur l’efficacité du larotrectinib est présenté ci-dessous
(voir rubrique « Efficacité clinique »).

Effets pharmacodynamiques

Électrophysiologie cardiaque
Chez 36 sujets sains adultes recevant des doses uniques comprises entre 100 mg et 900 mg,
VITRAKVI n’a pas entraîné d’allongement de l’espace QT cliniquement pertinent.
La dose de 200 mg correspond à une exposition maximale (C ) similaire à celle observée avec le max
larotrectinib 100 mg deux fois par jour à l’état d’équilibre. Un raccourcissement du QTcF a été
observé lors de l’administration de VITRAKVI, l’effet maximal moyen ayant été observé entre 3 et
24 heures après la C , avec une réduction de la moyenne géométrique du QTcF par rapport à max
l’inclusion de -13,2 msec (compris entre : -10 et -15,6 msec). La pertinence de cette observation sur l							e
plan clinique n’a pas été établie.

Efficacité clinique

Résumé des études
L’efficacité et la tolérance de VITRAKVI ont été évaluées dans trois études cliniques multicentrique							s,
ouvertes, à simple bras, chez des patients adultes et pédiatriques atteints d’un cancer (voir Tableau 5)							.
Deux études sont toujours en cours.
Des patients avec ou sans fusion documentée du gène NTRK ont pu participer aux études 1 et 3
(« SCOUT »). Les patients inclus dans l’étude 2 (« NAVIGATE ») devaient être atteints d’un cancer
avec fusion NTRK. Les données d’efficacité sont issues de l’analyse principale poolée portant sur les							3
études et incluant 364 patients atteints d’un cancer avec fusion NTRK, qui devaient présenter une
tumeur mesurable selon les critères RECIST v1.1, ne pas présenter de tumeur primitive du SNC et
avoir reçu au moins une dose de larotrectinib en date de juillet 2024. Ces patients devaient également
avoir reçu des thérapies standard antérieures adaptées à leur type de tumeur et au stade de la maladie
ou, selon l’avis de l’investigateur, être candidats à une chirurgie radicale (telle que l’amputation d’un
membre, une résection faciale ou une intervention entraînant la paralysie), ou susceptibles de ne pas
tolérer ou de ne tirer aucun bénéfice cliniquement significatif des thérapies standard disponibles dans
le cadre d’une maladie avancée. Les principaux critères d’évaluation de l’efficacité étaient le taux de
réponse globale (TRG) et la durée de la réponse (DR), tels que déterminés en aveugle par un comité
indépendant d’évaluation des données (IRC, pour Independent Review Committee).
De plus, 60 patients atteints d’une		tumeur primitive du SNC, mesurable à l’inclusion, ont été traités
dans	l’étude 2 (« NAVIGATE ») et l’étude 3 (« SCOUT »). Parmi les 60 patients atteints d’une
tumeur primitive du SNC, 57 patients avaient reçu un traitement anticancéreux antérieur (chirurgie,
radiothérapie et/ou thérapie systémique antérieure). Les réponses tumorales ont été évaluées par
l’investigateur selon les critères RANO ou			RECIST v1.1.

La fusion du gène NTRK a été identifiée dans des échantillons de tissu à l’aide des tests moléculaires
suivants : le séquençage de nouvelle génération (NGS) chez 327 patients, la réaction en chaîne pa						r
polymérase (PCR) chez 14 patients, l’hybridation in situ par fluorescence (FISH) chez 18 patients et
d’autres méthodes de test (séquençage, technologie Nanostring, séquençage Sanger ou				a	nalyse
chromosomique sur puce à ADN) chez 5 patients.


	Nom de l’étude, plan de l’étude, et			Dose et formulation		Types de tumeurs incluses					n
	population de patients					dans l’analyse d’efficacité
	Étude 1			Doses allant jusqu’à	Thyroïde (n = 4) Glandes salivaires (n = 3) GIST (n = 2)a Sarcomes des tissus mous (n = 2) CPNPC (n = 1)b, c Cancer primitif inconnu (n = 1)	Thyroïde (n = 4)					13
	NCT02122913			200 mg une ou deux		Glandes salivaires (n = 3)
				fois par jour (gélules à		GIST (n = 2)	a
	•	Étude de phase 1, ouverte, d’escalade		25 mg ou 100 mg, ou		Sarcomes des tissus mous
		de dose et étude d’expansion ; tumeurs		solution buvable à		(n = 2)
		avec fusion du gène NTRK requises		20 mg/mL)		CPNPC (n = 1)b, c
		pour la phase d’expansion				Cancer primitif inconn			u
	•	Patients adultes (≥ 18 ans) atteints				(n = 1)
		d’une tumeur solide avancée avec
		fusion du gène NTRK
Étude 2 « NAVIGATE » NCT02576431 • Étude de phase 2 internationale, ouverte, de type « basket » • Patients adultes et pédiatriques ≥ 12 ans atteints d’une tumeur solide avancée avec fusion du gène NTRK	Étude 2 « NAVIGATE »			100 mg deux fois par		CPNPC (n = 29)b,		c			210
	NCT02576431			jour (gélules à 25 mg		Sarcomes des tissus mous
				ou 100 mg, ou		(n = 28)
	•	Étude de phase 2 internationale,		solution buvable à		Thyroïde (n = 26)b
		ouverte, de type « basket »		20 mg/mL)		Côlon (n = 25)
	•	Patients adultes et pédiatriques ≥ 12 an	s			Glandes salivaires (n = 24				)
		atteints d’une tumeur solide avancée				Primitive du SNC (n = 19				)
		avec fusion du gène NTRK				Mélanome (n = 10		)b
						Sein, non sécrétoir		e
						(n = 10)b
						Pancréas (n = 7)
						Sein, sécrétoire (n = 5)
						Cholangiocarcino		me
						(n = 4)
						GIST (n = 3)	a
						Gastrique (n = 3)
						Prostate (n = 2)
						Appendice, cancer du
						poumon carcinoïd		e
						atypique, ostéosarcome, col
						utérin, hépatiquee,
						duodénal, conduit auditif
						externeb, œsophagien,
						CPPCb, d, rectal, testiculeb,
						thymus, cancer primitif
						inconnu, urothélial, utérin
						(n = 1 chacun)
	Étude 3 « SCOUT »			Doses allant jusqu’à	Fibrosarcome infantile (n = 49) Sarcomes des tissus mous (n = 42)b Primitive du SNC (n = 41) Néphrome mésoblastique congénital (n = 2) Ostéosarcome (n = 2) Sein sécrétoire, col utérin, lipofibromatose, mélanome, thyroïde (n = 1 chacun)	Fibrosarcome infantile					141
	NCT02637687			100 mg/m2 deux fois		(n = 49)
				par jour (gélules à		Sarcomes des tissus mous
	•	Étude de phase 1/2 internationale,		25 mg ou 100 mg, ou		(n = 42)b
		ouverte, d’escalade de dose et étude		solution buvable à		Primitive du SNC (n = 41				)
		d’expansion ; tumeurs solides avancées		20 mg/mL)		Néphrome mésoblastique
		avec fusion du gène NTRK, y compris				congénital (n = 2)
		fibrosarcome infantile localement				Ostéosarcome (n = 2)
		avancé, requises pour la cohorte				Sein sécrétoire, col utérin,
		d’expansion de la phase 2				lipofibromatose,
	•	Patients pédiatriques de la naissance à				mélanome, thyroïde (n = 1
		21 ans atteints d’un cancer avancé ou				chacun)
		d’une tumeur primitive du SNC
	Nombre total de patients (n)*										364

* Comprend 304 patients pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par le comité indépendant d’évaluation des données
	et 60 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC (notamment astrocytome, gangliogliome, glioblastome, gliome,
	tumeurs glioneuronales, tumeurs neuronales et mixtes neuronales-gliales, oligodendrogliome et tumeur neuro-ectodermique
	primitive, non précisée) pour lesquels la réponse tumorale a été évaluée par l’investigateur.
a GIST : tumeur stromale gastro-intestinale
b Des métastases cérébrales ont été observées chez certains patients présentant les types de tumeurs suivants : poumo					n
	(CPNPC, CPPC), thyroïde, mélanome, sein (non sécrétoire), conduit auditif externe, sarcome des tissus mous et testicul					e.
c CPNPC : cancer du poumon non à petites cellules
d CPPC : cancer du poumon à petites cellules
e Carcinome hépatocellulaire

Les caractéristiques à l’inclusion pour l’ensemble des 304 patients atteints d’une tumeur solide avec
fusion du gène NTRK étaient les suivantes : âge médian de 44,5 ans (compris entre : 0 et 90 ans) ;
33 % de < 18 ans et 67 % de ≥ 18 ans ; 55 % de caucasiens et 47 % de sexe masculin ; score ECOG						-
PS 0-1 (88 %), 2 (10 %) ou 3 (2 %). Quatre-vingt-onze pour cent des patients avaient reçu un
traitement antérieur pour leur cancer, défini comme une chirurgie, une radiothérapie ou une thérapie
systémique. Parmi eux, 72 % avaient reçu une thérapie systémique antérieure, avec une médiane de
1 schéma de thérapie systémique antérieure reçu. Vingt-huit pour cent de tous les patients n’avaient
reçu aucune thérapie systémique antérieure. Parmi ces 304 patients, les types de tumeurs les plu					s
fréquents étaient les sarcomes des tissus mous (24 %), le fibrosarcome infantile (16 %), le cancer du
poumon (11 %), le cancer de la thyroïde (10 %), les tumeurs des glandes salivaires (9 %) et le cance						r
du côlon (8 %).
Les caractéristiques à l’inclusion pour les 60 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC avec
fusion du gène NTRK et évalués par l’investigateur étaient les suivantes : âge médian de 9,1 ans
(compris entre : 0 et 79 ans) ; 43 patients de < 18 ans et 17 patients de ≥ 18 ans ; 39 patients
caucasiens et 28 patients de sexe masculin ; score ECOG-PS 0-1 (52 patients) ou 2 (5 patients).
Cinquante-sept patients (95 %) avaient reçu un traitement antérieur pour leur cancer, défini comme
une chirurgie, une radiothérapie ou une thérapie systémique. La médiane était de 1 schéma de thérapie
systémique antérieure reçu.

Résultats pour l’efficacité
Les résultats d’efficacité (taux de réponse globale, durée de la réponse et délai avant la première
réponse) de l’analyse principale poolée (n = 304), et avec l’addition post-hoc des tumeurs primitive						s
du SNC (n = 60) résultant d’une population poolée (n = 364), sont présentés dans le Tableau 6 et le
Tableau 7.

Tableau 6 :		Résultats d’efficacité poolés pour les tumeurs solides incluant et excluant les
tumeurs primitives du SNC
	Paramètre d’efficacité		Analyse pour les	Analyse pour les tumeurs
			tumeurs solides excluant	solides incluant les
			les tumeurs primitives	tumeurs primitives du
			du SNC (n = 304)a	SNC (n = 364)a,b
	Taux de réponse globale (TRG) % (n)		65 % (198)	60 % (219)
	[IC à 95 %]		[59 ; 70]	[55 ; 65]
	Réponse complète (RC)		22 % (66)	20 % (71)
	Réponse complète histologiquec		7 % (20)	5 % (20)
	Réponse partielle (RP)		37 % (112)	35 % (128)
	Délai avant la première réponse		1,84	1,84
	(médiane, mois) [fourchette]		[0,89 ; 22,90]	[0,89 ; 49,87]
	Durée de la réponse (médiane, mois)		43,3	43,3
	[fourchette]		[0,0+ ; 84,7+]	[0,0+ ; 84,7+]
	% avec une durée ≥ 12 mois		80 %	79 %
	% avec une durée ≥ 24 mois		66 %	65 %
	% avec une durée ≥ 36 mois		57 %	54 %
	% avec une durée ≥ 48 mois		48 %	47 %
+ signifie « en cours ».
a Analyse du comité indépendant d’évaluation des données selon les critères RECIST v1.1 pour les tumeurs solides à
l’exception des tumeurs primitives du SNC (304 patients).

b	Évalué selon les critères RANO ou RECIST v1.1 pour les tumeurs primitives du SNC (60 patients).
c Une RC histologique était une RC obtenue par les patients qui ont été traités par larotrectinib, et qui ont par la suite fait
l’objet d’une résection chirurgicale sans cellule tumorale viable et avec des marges négatives lors de l’évaluation
anatomopathologique post-chirurgie. La meilleure réponse pré-chirurgie pour ces patients a été reclassée en RC histologiqu														e
après la chirurgie, selon les critères RECIST v.1.1.

Tableau 7 : Taux de réponse globale et durée de la réponse par type de tumeur*
Type de tumeur		Patients (n = 364)	TRGa		Durée de la réponse
			%	IC à 95 %	mois								Fourchette (mois)
						≥	12		≥	24		≥ 36
Sarcomes des tissus mous		72	68 %	56 % ; 79 %	80 %			72 %			60 %		0,03+ ; 84,7+
SNC, primitive		60	35 %	23 % ; 48 %	66 %			50 %			50 %		2,8+ ; 70,9+
Fibrosarcome infantile		49	94 %	83 % ; 99 %	83 %			66 %			60 %		1,6+ ; 73,7+
Poumon		32	69 %	50 % ; 84 %	75 %			52 %			45 %		1,9+ ; 67,2+
Thyroïde		31	65 %	45 % ; 81 %	85 %			63 %			47 %		3,7 ; 83,9+
Glandes salivaires		27	85 %	66 % ; 96 %	91 %			86 %			76 %		2,7 ; 81,1+
Côlon		25	48 %	28 % ; 69 %	83 %			62 %			31 %		3,9 ; 56,3+
Sein		16
Non sécrétoirec		10	30 %	7 % ; 65 %	67 %			0 %			0 %		7,4 ; 15,3
Sécrétoireb		6	83 %	36 % ; 100 %	80 %			80 %			80 %		11,1 ; 69,2+
Mélanome		11	45 %	17 % ; 77 %	50 %			Na			Na		1,9+ ; 23,2+
Pancréas		7	14 %	0 % ; 58 %	0 %			0 %			0 %		5,8 ; 5,8
Tumeur stromale gastro-intestinale		5	80 %	28 % ; 99 %	75 %			38 %			38 %		9,5 ; 50,4+
Ostéosarcome		3	33 %	1 % ; 91 %	0 %			0 %			0 %		9,5 ; 9,5
Néphrome mésoblastique congénital		2	100 %	16 % ; 100 %	100 %			100 %			50 %		32,9 ; 44,5
Col utérin		2	50 %	1 % ; 99 %	100 %			Na			Na		18,7+ ; 18,7+
Cancer primitif inconnu		2	100 %	16 % ; 100 %	0			0			0		5,6 ; 7,4
Conduit auditif externe		1	100 %	3 % ; 100 %	100 %			100 %			100 %		45,1+ ; 45,1+
Lipofibromatose		1	100 %	3 % ; 100 %	100 %			Na			Na		17,7+ ; 17,7+
DR : durée de la réponse
Ne : non évaluable
Na : non atteint
* Aucune donnée n’est disponible pour les types de tumeurs suivants : cholangiocarcinome (n = 4), gastrique (n = 3), prostate
	(n = 2), appendice, hépatique, duodénal, œsophagien, rectal, testicule, thymus, urothélial, utérin (n = 1 chacun)
+ signifie réponse « en cours »
a Analyse du comité indépendant d’évaluation des données selon les critères RECIST v1.1 pour tous les types de tumeurs, à
l’exception des patients atteints d’une tumeur primitive du SNC qui ont été évalués selon les critères RANO ou RECIST v1.1
b Avec 2 réponses complètes, 2 réponses partielles
c	Avec 1 réponse complète, 2 réponses partielles

Étant donné la rareté du cancer avec fusion NTRK, des patients atteints de divers types de tumeurs ont
été évalués, avec un nombre limité de patients pour certains types de tumeurs, entraînant une
incertitude au niveau de l’estimation des TRG par type de tumeur. Le taux de réponse globale (TRG)
dans la population globale peut ne pas refléter la réponse attendue dans un type de tumeur spécifique.

Dans la sous-population adulte (n = 222), le TRG était de 51 %. Dans la sous-population pédiatrique
(n = 142), le TRG était de 74 %.

Chez 257 patients ayant bénéficié d’une caractérisation moléculaire élargie avant le traitement par
larotrectinib, le TRG était de 53 % chez 120 patients qui présentaient d’autres altérations génomiques
en plus d’une fusion du gène NTRK, et le TRG était de 68 % chez 137 patients qui ne présentaient
aucune autre altération génomique.

Ensemble de l’analyse principale poolée L’ensemble de l’analyse principale poolée comportait 304 patients et ne comprenait pas les tumeurs primitives du SNC. La durée médiane de traitement avant progression de la maladie a été de 15,9 mois (compris entre : 0,1 et 99,4 mois) à la date limite de clôture des données en juillet 2024. Cinquante- cinq pour cent des patients ont reçu VITRAKVI pendant 12 mois ou plus, 37 % ont reçu VITRAKVI pendant 24 mois ou plus et 28 % ont reçu VITRAKVI pendant 36 mois ou plus. Le suivi était en cours au moment de l’analyse pour 27 % des patients. Au moment de l’analyse, la médiane de la durée de réponse était de 43,3 mois (compris entre : 0,0+ et 84,7+). Il est estimé que 80 % [IC à 95 % : 74–86] des réponses ont duré 12 mois ou plus, que 66 % [IC à 95 % : 59–74] des réponses ont duré 24 mois ou plus et que 57 % [IC à 95 % : 49–64] des réponses ont duré 36 mois ou plus. Quatre-vingt-trois pour cent (83 %) [IC à 95 % : 79–88] des patients traités étaient en vie un an après le début du traitement, 73 % [IC à 95 % : 68–78] deux ans après le début du traitement et 68 % [IC à 95 % : 63–74] au bout de trois ans, la médiane de la survie globale n’ayant pas encore été atteinte. La médiane de la survie sans progression était de 28,0 mois au moment de l’analyse, avec un taux de survie sans progression de 63 % [IC à 95 % : 57–69] au bout de 1 an, de 54 % [IC à 95 % : 48–60] au bout de 2 ans et de 44 % [IC à 95 % : 38–50] au bout de 3 ans. La variation médiane de la taille de la tumeur dans l’ensemble de l’analyse principale poolée correspond à une diminution de 66 %. Patients atteints de tumeurs primitives du SNC À la date limite de clôture des données, parmi les 60 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC, une réponse confirmée a été observée chez 21 patients (35 %) : une réponse complète chez 5 des 60 patients (8 %) et une réponse partielle chez 16 patients (27 %). Vingt-quatre autres patients (40 %) avaient une maladie stable. Treize patients (22 %) avaient une progression de la maladie. À la date limite de clôture des données, la durée du traitement était comprise entre 1,2 et 67,3 mois, et le traitement était en cours chez 20 patients sur 60, qui recevaient tous un traitement post-progression. Autorisation de mise sur le marché conditionnelle Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques


Ensemble de l’analyse principale poolée

L’ensemble de l’analyse principale poolée comportait 304 patients et ne comprenait pas les tumeurs
primitives du SNC. La durée médiane de traitement avant progression de la maladie a été de 15,9 mo		is
(compris entre : 0,1 et 99,4 mois) à la date limite de clôture des données en juillet 2024. Cinquante-
cinq pour cent des patients ont reçu VITRAKVI pendant 12 mois ou plus, 37 % ont reçu VITRAKVI
pendant 24 mois ou plus et 28 % ont reçu VITRAKVI pendant 36 mois ou plus. Le suivi était en cou		rs
au moment de l’analyse pour 27 % des patients.
Au moment de l’analyse, la médiane de la durée de réponse était de 43,3 mois (compris entre : 0,0+		et
84,7+). Il est estimé que 80 % [IC à 95 % : 74–86] des réponses ont duré 12 mois ou plus, que 66 %
[IC à 95 % : 59–74] des réponses ont duré 24 mois ou plus et que 57 % [IC à 95 % : 49–64] des
réponses ont duré 36 mois ou plus. Quatre-vingt-trois pour cent (83 %) [IC à 95 % : 79–88] des
patients traités étaient en vie un an après le début du traitement, 73 % [IC à 95 % : 68–78] deux ans
après le début du traitement et 68 % [IC à 95 % : 63–74] au bout de trois ans, la médiane de la survie
globale n’ayant pas encore été atteinte. La médiane de la survie sans progression était de 28,0 mois a		u
moment de l’analyse, avec un taux de survie sans progression de 63 % [IC à 95 % : 57–69] au bout d		e
1 an, de 54 % [IC à 95 % : 48–60] au bout de 2 ans et de 44 % [IC à 95 % : 38–50] au bout de 3 ans.
La variation médiane de la taille de la tumeur dans l’ensemble de l’analyse principale poolée
correspond à une diminution de 66 %.

Patients atteints de tumeurs primitives du SNC

À la date limite de clôture des données, parmi les 60 patients atteints d’une tumeur primitive du SNC		,
une réponse confirmée a été observée chez 21 patients (35 %) : une réponse complète chez 5 des
60 patients (8 %) et une réponse partielle chez 16 patients (27 %). Vingt-quatre autres patients (40 %		)
avaient une maladie stable. Treize patients (22 %) avaient une progression de la maladie. À la date
limite de clôture des données, la durée du traitement était comprise entre 1,2 et 67,3 mois, et le
traitement était en cours chez 20 patients sur 60, qui recevaient tous un traitement post-progression.

Autorisation de mise sur le marché	conditionnelle


5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Chez les patients atteints de cancer qui ont reçu des gélules de VITRAKVI, la concentration maxima					le
(C	max	) du larotrectinib dans le plasma a été atteinte environ 1 heure après la prise. La demi-vie (t ) a ½
été d’environ 3 heures et l’état d’équilibre a été atteint en 8 jours avec une accumulation systémique
par un facteur 1,6. À la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour, la moyenne arithmétique (±
écart type) de la C			max	à l’état d’équilibre et l’AUC quotidienne chez l’adulte ont été de
914 ± 445 ng/mL et de 5410 ± 3813 ng*h/mL, respectivement. Des études in vitro indiquent que le
larotrectinib n’est pas un substrat de l’OATP1B1 ou de l’OATP1B3.

Des études in vitro indiquent que le larotrectinib n’inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes, et il est peu probabl					e
que la clairance des substrats de ces CYP soit affectée.
Des études in vitro indiquent que le larotrectinib n’inhibe pas les transporteurs BCRP, P-gp, OAT1,
OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 et MATE2-K à des concentrations cliniquement
pertinentes, et il est peu probable que la clairance des substrats de ces transporteurs soit affectée.

Absorption

VITRAKVI est disponible sous forme de gélule ou de solution buvable.
La biodisponibilité absolue moyenne du larotrectinib était de 34 % (compris entre : 32 % et 37 %) à la
suite d’une prise unique orale de 100 mg. Chez les sujets sains adultes, l’AUC du larotrectinib en
solution buvable était similaire à celle de la gélule, avec une C													max		36 % plus élevée avec la solutio		n
buvable.
Chez les sujets sains ayant reçu VITRAKVI après un repas à forte teneur lipidique et hautement
calorique, la C		max		du larotrectinib était environ 35 % moins élevée que celle mesurée après une nuit à
jeun, et il n’y a pas eu d’effet sur l’AUC.

Effet des agents qui augmentent le pH gastrique sur le larotrectinib
La solubilité du larotrectinib est dépendante du pH.									Des études in vitro montrent que dans des volumes
de liquide similaires à ceux du tractus gastro-intestinal, le												larotrectinib est entièrement soluble sur
toute la fourchette de pH du tractus gastro-intestinal. Ainsi, il est peu probable que le larotrectinib soit
sensible à des agents qui modifient le pH						.

Distribution

Le volume de distribution moyen du larotrectinib chez des sujets sains adultes était de 48 L suite à
l’administration intraveineuse d’un micro-traceur IV en même temps qu’une dose orale de 100 mg. L																		a
liaison du larotrectinib aux protéines du plasma humain											in vitro			était d’environ 70 %,
indépendamment de la concentration du médicament. Le rapport entre la concentration sanguine et la
concentration plasmatique était d’environ 0,9							.

Biotransformation

Le larotrectinib			est principalement métabolisé par l’intermédiaire du													CYP3A4/5 in vitro. Suite à
l’administration orale d’une dose unique de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains
adultes, les principaux composants médicamenteux radioactifs en circulation sont le larotrectinib sous
forme inchangée (19 %) et un O-glucuronide, formé par la perte de la fraction
hydroxypyrrolidine-urée (26 %).

Élimination

La demi-vie du larotrectinib dans le plasma de patients atteints de cancer ayant reçu 100 mg de
VITRAKVI deux fois par jour a été d’environ 3 heures. La clairance (CL) moyenne du larotrectinib a
été d’environ 34 L/h à la suite de l’administration intraveineuse d’un micro-traceur IV en même temp																		s
qu’une dose orale de 100 mg de VITRAKVI.

Excrétion

Suite à l’administration orale d’une dose de 100 mg de larotrectinib radiomarqué chez des sujets sains
adultes, 58 % de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces et 39 % a été récupérée
dans les urines. Lorsqu’un micro-traceur IV a été administré en même temps qu’une dose orale de
100 mg de larotrectinib, 35 % de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces et 53 % a
été récupérée dans les urines. La proportion de médicament excrétée sous forme inchangée dans le																	s
urines était de 29 % après l’administration du micro-traceur IV, indiquant que l’excrétion rénale
directe représente 29 % de la clairance totale.

Linéarité/non-linéarité

Chez	des sujets sains adultes, après une dose unique,									l’aire sous la courbe (AUC) pour la concentration
plasmatique en fonction du temps et la concentration maximale (C ) du larotrectinib dans le plasma max
ont été proportionnelles à la dose jusqu’à 400 mg								et légèrement plus que proportionnelles à la dose
pour des doses allant de 600 à 900 mg					.

Populations particulières

Patients pédiatriques
Selon les analyses pharmacocinétiques de population, l’exposition (C					max	et AUC) chez les patients
pédiatriques à la dose recommandée de 100 mg/m			2	et n’excédant pas 100 mg deux fois par jour éta			it
supérieure à celle chez l’adulte (≥ 18 ans d’âge) après une dose de 100 mg deux fois par jour (voir
Tableau 8).
Les données définissant l’exposition chez le jeune enfant (1 mois à < 2 ans d’âge), à la dose
recommandée, sont limitées (n = 46).

Tableau 8 : Exposition (	C et AUCa) max	par groupe d’âge chez les patients à la dose

Groupe d’âge					n = 438b	Facteur de différence par rapport aux patients âgés										sc
						C max			AUCa
	1 à < 3 mois				12	3,2			4,5
	3 à < 6 mois				4	3,0			3,2
	6 à < 12 mois				19	2,1			1,7
	1 à < 2 ans				11	1,6			1,1
	2 à < 6 ans				37	1,6			1,1
	6 à < 12 ans				38	1,3			1,2
	12 à < 18 ans				32	0,9			0,8
	≥ 18 ans				285	1,0			1,0
a L’aire sous la courbe pour la concentration plasmatique en fonction du temps à l’état d’équilibre
b Nombre de patients à la date limite de clôture des données le 23 septembre 2024
c Le facteur de différence est le rapport entre le groupe d’âge cité et le groupe ≥ 18 ans. Un facteur de différence de 1 signifie
l’absence de différence.

Des simulations ont montré que la dose de 50 mg/m² deux fois par jour chez les patients âgés de moins
de 3 mois entraîne une exposition comparable à celle observée chez les patients âgés de 3 mois à
moins de 2 ans recevant une dose de 100 mg/m² deux fois par jour, sans que les paramètres
d'exposition (C , AUC, C ) ne soient inférieurs à ceux simulés chez les patients âgés de 3 mois à max min
moins de 2 ans. Il n'existe aucune donnée clinique concernant la dose de 50 mg/m² deux fois par jour
chez les patients âgés de moins de 3 mois.

Patients âgés
Aucune différence cliniquement significative n’a été observée sur l’exposition au larotrectinib entr																e
les patients âgés de plus de 65 ans et les patients plus jeunes (< 65 ans).

Insuffisance hépatique
Une étude de pharmacocinétique a été menée chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique légèr																e
(stade Child-Pugh A), modérée (stade Child-Pugh B) et sévère (stade Child-Pugh C),												et chez			des sujets
sains adultes témoins				avec une fonction hépatique normale,			appariés pour l’âge, l’indice de masse
corporelle et le sexe. Tous les sujets ont reçu une dose unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les
sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, l’AUC										0-inf	du larotrectinib a été 1,3 ;
2 et 3,2 fois plus élevée respectivement par rapport aux sujets								avec une fonction hépatique normale								. La
C	max	était également légèrement plus élevée d’un facteur 1,1 ; 1,1 et 1,5 respectivement.

Insuffisance rénale
Une étude de pharmacocinétique a été menée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale au stade
terminal nécessitant une dialyse et chez des sujets sains adultes témoins										avec une fonction rénale
normale,			appariés pour l’âge, l’indice de masse corporelle et le sexe. Tous les sujets ont reçu une dose
unique de 100 mg de larotrectinib. Chez les sujets atteints d’insuffisance rénale, la C												max	et l’AUC 0-i			nf
du larotrectinib ont été 1,25 et 1,46 fois plus élevées respectivement par rapport aux sujets														avec une
fonction rénale normale					.

Autres populations particulières
Le sexe et l’origine ethnique n’ont aucun effet sur l’exposition systémique au larotrectinib d’après
l’analyse pharmacocinétique de population.

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité systémique

La toxicité systémique a été évaluée dans des études chez le rat et le singe suite à des administrations
orales une fois par jour pendant une durée allant jusqu’à 3 mois. Des lésions cutanées limitant la dos					e
ont été observées uniquement chez le rat et ont été la principale cause de mortalité et de morbidité. Les
lésions cutanées n’ont pas été observées chez le singe.
Des signes cliniques d’une toxicité gastro-intestinale dose-limitante ont été observés chez le singe.
Une toxicité sévère (dose hautement toxique chez 10 % des animaux) a été observée chez le rat à des
doses correspondant à 1 à 2 fois l’AUC chez l’être humain à la dose clinique recommandée. Aucune
toxicité systémique notable n’a été observée chez le singe à des doses correspondant à plus de 10 foi					s
l’AUC chez l’être humain à la dose clinique recommandée.

Embryotoxicité / tératogénicité

Le larotrectinib n’a pas été tératogène ou embryotoxique suite à des administrations quotidiennes au
cours de la période d’organogenèse chez la rate et la lapine gravides à des doses toxiques pour la mère,
c’est-à-dire des doses correspondant à 32 fois (rate) et 16 fois (lapine) l’AUC chez l’être humain à la
dose clinique recommandée. Le larotrectinib traverse			la barrière placentaire chez	les deux espèces.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude sur la fertilité	n’a été réalisée avec le	larotrectinib. Dans les études de toxicité sur
3 mois, le larotrectinib n’a pas eu d’effet histologique sur les organes reproducteurs des mâles chez l					e
rat et le singe aux doses les plus élevées testées, correspondant à environ 7 fois (rat mâle) et 10 fois
(singe mâle) l’AUC chez l’être humain à la dose clinique recommandée. Par ailleurs, le larotrectinib
n’a pas eu d’effet sur la spermatogenèse chez le rat.

Dans une étude à doses répétées sur 1 mois chez le rat, il a été observé moins de corps jaunes, une
incidence accrue d’anœstrus et une diminution du poids utérin avec atrophie utérine. Ces effets ont été
réversibles. Aucun effet sur les organes reproducteurs des femelles n’a été observé lors des études de
toxicité sur 3 mois chez le rat et le singe à des doses correspondant à environ 3 fois (rate femelle) et
17 fois (singe femelle) l’AUC chez l’être humain à la dose clinique recommandée.
Le larotrectinib a été administré à des rats juvéniles du jour 7 suivant leur naissance (JSN) jusqu’au
jour 70. Une mortalité avant sevrage (avant JSN 21) a été observée au niveau de dose élevé
correspondant à 2,5 à 4 fois l’AUC à la dose recommandée. Des effets sur la croissance et le système
nerveux ont été observés au niveau de dose correspondant à 0,5 à 4 fois l’AUC à la dose
recommandée. La prise de poids corporel était diminuée chez les ratons mâles et femelles avant le
sevrage, et a augmenté après le sevrage chez les femelles à la fin de l’exposition, alors qu’une
réduction de la prise de poids a été observée chez les mâles également après le sevrage, sans
récupération. La diminution de la croissance chez les mâles a été associée à une puberté tardive. Une
récupération partielle des effets sur le système nerveux (c’est-à-dire fonctionnalité altérée des pattes
arrière et, probablement, augmentation de la fermeture des paupières) a été observée. Une diminution
du taux de gestation a également été observée aux niveaux de doses élevés malgré des accouplement					s
normaux.

Génotoxicité et		cancérogénicité

Aucune étude	de cancérogénicité			n’a été réalisée avec le	larotrectinib.
Le larotrectinib n’a pas été mutagène dans le test bactérien d’induction de mutation inverse (test
d’Ames) ou dans l’essai in vitro de mutation génique sur cellules de mammifères. Le résultat pour l						e
larotrectinib a été négatif dans le test in vivo de formation des micronoyaux chez la souris à la dose
maximale tolérée de 500 mg/kg			.

Pharmacologie de sécurité

La pharmacologie de sécurité du larotrectinib a été évaluée dans plusieurs essais in vitro et in vivo
ayant examiné les effets sur les systèmes cardiovasculaire, nerveux central, respiratoire et
gastro-intestinal chez différentes espèces. Le larotrectinib n’a pas eu d’effet sur les paramètres
hémodynamiques ou les intervalles de l’ECG chez le singe télémétré à des expositions (C ) max
correspondant à environ 6 fois l’exposition thérapeutique chez l’être humain. Le larotrectinib n’a pa						s
eu d’effets neurocomportementaux chez les animaux adultes (rats, souris, singes cynomolgus) à des
expositions (C ) au moins 7 fois supérieures à l’exposition chez l’être humain. Le larotrectinib n’a max
pas eu d’effet sur la fonction respiratoire chez le rat ; à des niveaux d’exposition (C ) au moins 8 fois max
supérieurs à l’exposition thérapeutique chez l’être humain. Chez le rat, le larotrectinib a accéléré le
transit intestinal et augmenté la sécrétion et l’acidité gastriques.


6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Eau purifiée
Hydroxypropylbétadex 0,69
Sucralose (E 955)
Citrate de sodium (E 331)
Benzoate de sodium (E 211)
Arôme de fraise
Acide citrique (E 330)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture : 10 jours.
À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Ne pas congeler		.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre brun (type III) muni d’un bouchon à vis en polypropylène (PP) à fermeture de sécurité
enfant.

Chaque boîte contient deux flacons contenant chacun 50 mL de solution buvable.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Instructions d’utilisation

Seringue pour administration orale
-			Utiliser une seringue pour administration orale adaptée marquée CE et un adaptateur pour
			flacon (28 mm de diamètre), s’il y a lieu.
			-	Pour les volumes inférieurs à 1 mL, utiliser une seringue pour administration orale de
				1 mL avec des graduations tous les 0,1 mL.
			-	Pour les volumes égales ou supérieurs à 1 mL, utiliser une seringue pour administration
				orale de 5 mL avec des graduations tous les 0,2 mL.
-			Ouvrir le flacon : appuyer sur le bouchon du flacon et le tourner dans le sens inverse des
			aiguilles d’une montre.
-			Insérer l’adaptateur pour flacon dans le col du flacon et s’assurer qu’il est bien fixé.
-			Prendre la seringue pour administration orale et s’assurer que le piston est complètement
			enfoncé. Placer la seringue dans l’ouverture de l’adaptateur. Retourner le flacon.
-			Remplir la seringue pour administration orale avec une petite quantité de solution en tirant le
			piston vers le bas, puis pousser à nouveau le piston vers le haut pour éliminer les bulles.
-			Tirer le piston vers le bas jusqu’au trait de graduation correspondant à la quantité de
			médicament prescrite, en mL.
-			Remettre le flacon à l’endroit et retirer la seringue pour administration orale de l’adaptateur.
-			Appuyer lentement sur le piston, en orientant le liquide vers l’intérieur de la joue pour permettre
			une déglutition naturelle.
-			Refermer le flacon avec le bouchon d’origine (en laissant l’adaptateur en place).

Sonde d’alimentation nasogastrique
-			Utiliser une sonde d’alimentation nasogastrique adaptée. Le diamètre extérieur de la sonde doit
			être choisi en fonction des caractéristiques du patient. Les diamètres, longueurs et volume												s
			d’amorçage dérivés habituels sont présentés dans le Tableau 9.
-			L’alimentation doit être arrêtée et la sonde doit être rincée avec au moins 10 mL d’eau. Nota :
			voir les exceptions concernant les nouveau-nés et les patients soumis à des restrictions
			liquidiennes dans l’alinéa ci-dessous					.
-			Une seringue adaptée doit être utilisée pour administrer VITRAKVI dans la sonde
			d’alimentation nasogastrique.
			La sonde doit être à nouveau rincée avec au moins 10 mL d’eau afin de s’assurer de
			l’administration de VITRAKVI et de bien la nettoyer.
			Les nouveau-nés et les enfants soumis à des restrictions liquidiennes peuvent nécessiter un
			volume de rinçage minimal de 0,5 à 1 mL, ou un rinçage à l’air lors de l’administration de
			VITRAKVI.
-			Redémarrer l’alimentation.

Tableau 9 : Dimensions de la sonde recommandées en fonction du groupe d’âge
	Patient				Diamètre de la sonde pour les alimentations standard			Diamètre de la			Longueur de la sonde (cm)		Volume d’amorçage de la sonde (mL)
								sonde pour les
								alimentations
								haute densité
		Nouveau-né				4-5 FR				6 FR		40-50		0,25-0,5
		Enfant					6 FR			8 FR		50-80		0,7-1,4
		Adulte					8 FR		10 FR			80-120		1,4-4,2

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bayer AG 51368 Leverkusen Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1385/004 – VITRAKVI 20 mg/mL solution buvable

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 19 septembre 2019 Date du dernier renouvellement : 18 juillet 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bayer AG
51368 Leverkusen
Allemagne


8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1385/004		– VITRAKVI 20 mg/mL solution buvable


9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
	L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 septembre 2019
Date du dernier renouvellement : 18 juillet 2025


10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

ANNEXE II

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES

POST-AUTORISATION CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Allemagne Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans l’article 9 du Règlement (CE) No 507/2006 et, par conséquent, le titulaire doit soumettre les PSURs tous les 6 mois. Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis:

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

E. OBLIGATION SPÉCIFIQUE RELATIVE AUX MESURES POST-AUTORISATION

CONCERNANT L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ CONDITIONNELLE Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » ayant été accordée, et conformément à l’article 14-a du règlement (CE) n° 726/2004, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit mener à son terme, selon le calendrier indiqué, les mesures suivantes:

Description	Date
Dans le but d'étudier la toxicité à long terme et les effets sur le développement du larotrectinib chez les patients pédiatriques, en particulier le développement neurologique incluant les fonctions cognitives, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché doit soumettre le rapport final de l'étude LOXO-TRK-15003 (SCOUT), y compris les résultats du suivi à 5 ans.	31 mars 2027

ANNEXE III - ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

VITRAKVI 25 mg gélules larotrectinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient du sulfate de larotrectinib, équivalant à 25 mg de larotrectinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

56 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Gélules à avaler en entier. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Bayer AG 51368 Leverkusen Allemagne

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1385/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

VITRAKVI 25 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

VITRAKVI 25 mg gélules larotrectinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient du sulfate de larotrectinib, équivalant à 25 mg de larotrectinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

56 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Gélules à avaler en entier. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Bayer AG 51368 Leverkusen Allemagne

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1385/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

VITRAKVI 100 mg gélules larotrectinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient du sulfate de larotrectinib, équivalant à 100 mg de larotrectinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

56 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Gélules à avaler en entier. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Bayer AG 51368 Leverkusen Allemagne

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1385/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

VITRAKVI 100 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

VITRAKVI 100 mg gélules larotrectinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient du sulfate de larotrectinib, équivalant à 100 mg de larotrectinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

56 gélules

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Gélules à avaler en entier. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Bayer AG 51368 Leverkusen Allemagne

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1385/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

VITRAKVI 20 mg/mL solution buvable larotrectinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque mL de solution buvable contient du sulfate de larotrectinib, équivalant à 20 mg de larotrectinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient : E 211. Lire la notice avant utilisation.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

2 x 50 mL de solution buvable

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP À utiliser dans les 10 jours après ouverture.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Bayer AG 51368 Leverkusen Allemagne

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1385/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

VITRAKVI 20 mg/mL

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

VITRAKVI 20 mg/mL solution buvable larotrectinib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque mL de solution buvable contient du sulfate de larotrectinib, équivalant à 20 mg de larotrectinib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient : E 211. Lire la notice avant utilisation.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

50 mL de solution buvable

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP À utiliser dans les 10 jours après ouverture.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Bayer AG 51368 Leverkusen Allemagne

12. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1385/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

B. NOTICE

Notice : Information du patient

VITRAKVI 25 mg, gélules VITRAKVI 100 mg, gélules

larotrectinib

Ce médicament fait l’objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. - Cette notice a été rédigée en partant du principe que c’est la personne qui prend le médicament qui la lit. Si vous donnez ce médicament à votre enfant, merci de remplacer « vous » par « votre enfant » partout. Que contient cette notice?: 1. Qu’est-ce que VITRAKVI et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre VITRAKVI 3. Comment prendre VITRAKVI 4. Quels sont les effets indésirables éventuels? 5. Comment conserver VITRAKVI 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que VITRAKVI et dans quels cas est-il utilisé

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- - - - -	Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
	Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
	infirmier/ère.
	Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
	pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
	Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
	ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
	dans cette notice. Voir rubrique 4.
	Cette notice a été rédigée en partant du principe que c’est la personne qui prend le médicament
	qui la lit. Si vous donnez ce médicament à votre enfant, merci de remplacer « vous » par « votre
	enfant » partout.

Dans quels cas VITRAKVI est-il utilisé
VITRAKVI contient une substance active appelée larotrectinib.

Il est utilisé chez les adultes, les adolescents et les enfants pour traiter des tumeurs solides (cancers)
qui peuvent être localisées dans différentes parties du corps et qui sont dues à une modification du
gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase).
VITRAKVI est uniquement utilisé
-	lorsque ces cancers sont à un stade	avancé ou se sont propagés à d’autres parties du corps, ou
lorsqu’une intervention chirurgicale visant à retirer le cancer risquerait d’entraîner de graves
complications, et
-	lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante.

Avant de vous donner VITRAKVI, votre médecin fera réaliser un test pour vérifier que vous présentez
bien la modification du gène NTRK.

Comment VITRAKVI agit-il Chez les patients dont le cancer est dû à une modification du gène NTRK, cette modification pousse le corps à produire une protéine anormale appelée « fusion TRK ». La protéine de fusion TRK peut provoquer la croissance incontrôlée des cellules et le cancer. VITRAKVI bloque l’action des protéines de fusion TRK et peut ainsi ralentir ou arrêter la croissance du cancer. Il pourrait également faire diminuer la taille du cancer. Si vous avez des questions sur le fonctionnement de VITRAKVI ou sur les raisons pour lesquelles ce médicament vous a été prescrit, veuillez interroger votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre VITRAKVI

Ne prenez jamais VITRAKVI si - vous êtes allergique au larotrectinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Examens et vérifications VITRAKVI peut augmenter la quantité des enzymes hépatiques, appelées ALAT, ASAT et bilirubine, qui sont présentes dans votre sang. Votre médecin fera réaliser des tests sanguins avant et pendant le traitement pour surveiller les taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine, et pour contrôler le fonctionnement de votre foie. Autres médicaments et VITRAKVI Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament, car certains médicaments peuvent modifier l’effet de VITRAKVI et VITRAKVI peut modifier l’effet des autres médicaments. En particulier, prévenez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous prenez l’un des médicaments suivants : - des médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques ou bactériennes, appelés itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, troléandomycine ; - un médicament utilisé pour traiter le syndrome de Cushing, appelé kétoconazole ; - des médicaments utilisés pour traiter l’infection par le VIH, appelés atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, rifabutine, éfavirenz ; - un médicament utilisé pour traiter la dépression, appelé néfazodone ; - des médicaments utilisés pour traiter l’épilepsie, appelés phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ; - un médicament à base de plantes utilisé pour traiter la dépression, appelé millepertuis ; - un médicament utilisé pour traiter la tuberculose, appelé rifampicine ; - un médicament utilisé pour soulager les fortes douleurs, appelé alfentanil ; - des médicaments utilisés pour prévenir le rejet d’organe suite à une greffe d’organe, appelés ciclosporine, sirolimus, tacrolimus ; - un médicament utilisé pour traiter des anomalies du rythme cardiaque, appelé quinidine ; - des médicaments utilisés pour traiter les migraines, appelés dihydroergotamine, ergotamine ; - un médicament utilisé pour traiter la douleur chronique, appelé fentanyl ; - un médicament utilisé pour contrôler les tics moteurs et vocaux, appelé pimozide ; - un médicament utilisé pour aider à arrêter de fumer, appelé bupropion ; - des médicaments utilisés pour réduire les taux de sucre dans le sang, appelés répaglinide, tolbutamide ; - un médicament qui prévient la formation de caillots sanguins, appelé warfarine ; - un médicament utilisé pour réduire la quantité d’acide produit dans l’estomac, appelé oméprazole ; - un médicament utilisé pour aider à corriger l’hypertension artérielle, appelé valsartan ; - un groupe de médicaments utilisés pour aider à diminuer le cholestérol, appelé les statines ; - des médicaments à base d’hormones utilisés pour la contraception, voir la rubrique « Contraception chez la femme et l’homme » ci-dessous.

Comment VITRAKVI agit-il
Chez les patients dont le cancer est dû à une modification du gène NTRK, cette modification pousse le
corps à produire une protéine anormale appelée « fusion TRK ». La protéine de fusion TRK peut
provoquer la croissance incontrôlée des cellules et le cancer. VITRAKVI bloque l’action des protéines
de fusion TRK et peut ainsi ralentir ou arrêter la croissance du cancer. Il pourrait également faire
diminuer la taille du cancer.

VITRAKVI
	, votre pharmacien ou votre

Examens et vérifications
VITRAKVI peut augmenter la quantité des enzymes hépatiques, appelées ALAT, ASAT et bilirubine,
qui sont présentes dans votre sang. Votre médecin fera réaliser des tests sanguins avant et pendant le
traitement pour surveiller les taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine, et pour contrôler le
fonctionnement de votre foie.

Si vous êtes dans l’une de ces situations (ou en cas de doute), parlez-en avec votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. VITRAKVI avec des aliments et boissons Ne mangez pas de pamplemousse et ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant que vous prenez VITRAKVI. Ceux-ci peuvent augmenter la quantité de VITRAKVI dans votre corps. Grossesse et allaitement Grossesse Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas utiliser VITRAKVI pendant la grossesse car les effets de VITRAKVI sur l’enfant à naître ne sont pas connus.

Allaitement Vous ne devez pas allaiter pendant que vous prenez ce médicament et pendant 3 jours après la dernière prise car nous ne savons pas si VITRAKVI est excrété dans le lait maternel. Contraception chez la femme et l’homme Vous devez éviter de tomber enceinte pendant que vous prenez ce médicament. Si vous êtes susceptible de tomber enceinte, votre médecin doit faire réaliser un test de grossesse avant le début de votre traitement. Vous devez utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant que vous prenez VITRAKVI et pendant au moins 1 mois après la dernière prise, si : - vous êtes susceptible de tomber enceinte. Si vous utilisez des contraceptifs hormonaux, vous devez utiliser également une méthode mécanique, telle qu’un préservatif. - vous avez des relations sexuelles avec une femme susceptible de tomber enceinte. Demandez conseil à votre médecin concernant la meilleure méthode de contraception pour vous. Conduite de véhicules ou de deux-roues, et utilisation de machines VITRAKVI peut provoquer des vertiges ou de la fatigue. Si cela se produit, ne conduisez pas de véhicules ou de deux-roues, et n’utilisez pas d’outils ou de machines.

3. Comment prendre VITRAKVI

Vous ne devez pas allaiter pendant que vous prenez ce médicament et pendant 3 jours après la dernière
prise car nous ne savons pas si VITRAKVI est excrété dans le lait maternel.

Contraception chez la femme et l’homme
Vous devez éviter de tomber enceinte pendant que vous prenez ce médicament.
Si vous êtes susceptible de tomber enceinte, votre médecin doit faire réaliser un test de grossesse avant
le début de votre traitement.
Vous devez utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant que vous prenez VITRAKVI et
pendant au moins 1 mois après la dernière prise, si :
- vous êtes susceptible de tomber enceinte. Si vous utilisez des contraceptifs hormonaux, vous
	devez utiliser également une méthode mécanique, telle qu’un préservatif.
- vous avez des relations sexuelles avec une femme susceptible de tomber enceinte.
Demandez conseil à votre médecin concernant la meilleure méthode de contraception pour vous.

VITRAKVI peut provoquer des vertiges ou de la fatigue. Si cela se produit, ne conduisez pas de
véhicules ou de deux-roues, et n’utilisez pas d’outils ou de machines.

La dose recommandée de VITRAKVI est de 100 mg (1 gélule de 100 mg ou 4 gélules de
25 mg), deux fois par jour.	la dose de votre traitement et pourrait la modifier si besoin.
Votre médecin réévaluera

Comment prendre ce médicament - VITRAKVI peut être pris avec ou sans aliments. - Ne mangez pas de pamplemousse et ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant que vous prenez ce médicament. - Avalez les gélules de VITRAKVI en entier avec un verre d’eau. Vous ne devez pas ouvrir, mâcher ou écraser la gélule en raison de son goût très amer. Si vous avez pris plus de VITRAKVI que vous n’auriez dû Prévenez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère, ou allez directement à l’hôpital. Emportez la boîte du médicament et cette notice avec vous. Si vous oubliez une dose de VITRAKVI Ne prenez pas deux doses pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre ou si vous vomissez après avoir pris ce médicament. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Si vous arrêtez de prendre VITRAKVI N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans en avoir d’abord parlé avec votre médecin. Il est important de prendre VITRAKVI aussi longtemps que votre médecin vous l’a dit. Si vous ne pouvez pas prendre le médicament comme votre médecin vous l’a prescrit, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Vous devez prévenir votre médecin immédiatement si vous présentez l’un des effets indésirables graves suivants : - des sensations vertigineuses (effets indésirables très fréquents, pouvant toucher plus de 1 personne sur 10), des picotements, un engourdissement, ou une sensation de brûlure dans les mains et les pieds, une difficulté à marcher normalement (effets indésirables fréquents, pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10). Il pourrait s’agir de symptômes de troubles du système nerveux. Votre médecin pourrait décider de réduire la dose, ou d’interrompre ou d’arrêter le traitement. Prévenez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants : Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) : - vous pourriez être pâle et sentir les battements de votre cœur, qui peuvent être des symptômes d’une baisse du nombre de globules rouges (anémie) - symptômes pseudo-grippaux incluant de la fièvre, qui peuvent être les symptômes d’une baisse du nombre de globules blancs (neutropénie, leucopénie) - nausées ou vomissements - diarrhée - constipation - douleur musculaire (myalgie) - fatigue - augmentation de la quantité d’enzymes hépatiques dans les analyses de sang - augmentation du poids.

Prévenez immédiatement votre médecin	, votre pharmacien ou votre infirmier/ère, ou allez directement
à l’hôpital. Emportez la boîte du médicament et cette notice avec vous.

Ne prenez pas deux doses pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre ou si vous
vomissez après avoir pris ce médicament. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle.

N’arrêtez pas de prendre ce médicament
important de prendre VITRAKVI aussi longtemps que votre médecin vous l’a dit.
Si vous ne pouvez pas prendre le médicament comme votre médecin vous l’a prescrit, prévenez
immédiatement votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) : - vous pourriez avoir plus facilement des bleus ou des saignements, ce qui peut être le symptôme d’une diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie) - altération du goût (dysgueusie) - faiblesse musculaire - augmentation de la quantité de « phosphatase alcaline » dans les analyses de sang (très fréquent chez l’enfant). Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : - vous pourriez ressentir un ensemble de symptômes comprenant : fatigue, douleur en haut à droite du ventre, perte d’appétit, nausées ou vomissements, coloration jaune de la peau ou des yeux, bleus ou saignements survenant plus facilement et urines sombres. Ces symptômes pourraient indiquer des problèmes de foie. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver VITRAKVI

- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. - N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. - Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. - N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que les gélules semblent endommagées. - Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient VITRAKVI La substance active est le larotrectinib. Chaque gélule de VITRAKVI 25 mg contient 25 mg de larotrectinib (sous forme de sulfate). Chaque gélule de VITRAKVI 100 mg contient 100 mg de larotrectinib (sous forme de sulfate). Les autres composants sont : Enveloppe de la gélule : - Gélatine - Dioxyde de titane (E 171) Encre d’impression : - Gomme-laque, blanchie déparaffinée - Laque aluminique d’indigotine (E 132) - Dioxyde de titane (E 171) - Propylène glycol (E 1520) - Diméticone 1000 Comment se présente VITRAKVI et contenu du flacon - VITRAKVI 25 mg est présenté sous forme d’une gélule blanche opaque en gélatine (18 mm de long × 6 mm de large), avec la croix BAYER et la mention « 25 mg » imprimées en bleu sur le corps de la gélule.

vous pourriez ressentir un ensemble de symptômes comprenant : fatigue, douleur en haut à
droite du ventre, perte d’appétit, nausées ou vomissements, coloration jaune de la peau ou des
yeux, bleus ou saignements survenant plus facilement et urines sombres. Ces symptômes
pourraient indiquer des problèmes de foie.

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via
déclaration décrit en Annexe V	. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

Les autres composants sont :
Enveloppe de la gélule :
- -	Gélatine
	Dioxyde de titane (E 171)
Encre d’impression :
-	Gomme-laque, blanchie déparaffinée

Dioxyde de titane (E 171)
P D	ropylène glycol (E 1520)
	iméticone 1000

VITRAKVI 25 mg est présenté sous forme d’une gélule blanche opaque en gélatine (18 mm de
long × 6 mm de large), avec la croix BAYER et la mention « 25 mg » imprimées en bleu sur le
corps de la gélule	.

- VITRAKVI 100 mg est présenté sous forme d’une gélule blanche opaque en gélatine (22 mm de long × 7 mm de large), avec la croix BAYER et la mention « 100 mg » imprimées en bleu sur le corps de la gélule. Chaque boîte contient 1 flacon en plastique muni d’une fermeture de sécurité enfant contenant 56 gélules. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Bayer AG 51368 Leverkusen Allemagne Fabricant Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Allemagne Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11

Lietuva UAB Bayer Tel. +37 05 23 36 868 България Байер България ЕООД Tел.: +359 (0)2 4247280

Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Česká republika Bayer s.r.o. Tel: +420 266 101 111

Magyarország Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87-41 00 Danmark Bayer A/S Tlf: +45 45 23 50 00

Malta Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05 Deutschland Bayer Vital GmbH Tel: +49 (0)214-30 513 48

Nederland Bayer B.V. Tel: +31-23-799 1000 Eesti Bayer OÜ Tel: +372 655 8565

Norge Bayer AS Tlf: +47 23 13 05 00 Ελλάδα Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-61 87 500

Österreich Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 España Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00

Polska Bayer Sp. z o.o. Tel: +48 22 572 35 00 France Bayer HealthCare Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54

Portugal Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00 Hrvatska Bayer d.o.o. Tel: +385-(0)1-6599 900

România SC Bayer SRL Tel: +40 21 529 59 00 Ireland Bayer Limited Tel: +353 1 216 3300

Slovenija Bayer d. o. o. Tel: +386 (0)1 58 14 400 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Bayer spol. s r.o. Tel. +421 2 59 21 31 11 Italia Bayer S.p.A. Tel: +39 02 397 8 1

Suomi/Finland Bayer Oy Puh/Tel: +358- 20 785 21 Κύπρος NOVAGEM Limited Tηλ: +357 22 48 38 58

Sverige Bayer AB Tel: +46 (0) 8 580 223 00 Latvija SIA Bayer Tel: +371 67 84 55 63 La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des données complémentaires concernant ce médicament devront être déposées. L’Agence européenne du médicament réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et si nécessaire cette notice sera mise à jour. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

	Notice : Information du patient

VITRAKVI 20 mg/mL, solution buvable
		larotrectinib

larotrectinib

1. Qu’est-ce que VITRAKVI et dans quels cas est-il utilisé

Dans quels cas VITRAKVI est-il utilisé VITRAKVI contient une substance active appelée larotrectinib. Il est utilisé chez les adultes, les adolescents et les enfants pour traiter des tumeurs solides (cancers) qui peuvent être localisées dans différentes parties du corps et qui sont dues à une modification du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase). VITRAKVI est uniquement utilisé - lorsque ces cancers sont à un stade avancé ou se sont propagés à d’autres parties du corps, ou lorsqu’une intervention chirurgicale visant à retirer le cancer risquerait d’entraîner de graves complications, et - lorsqu’il n’existe aucune option thérapeutique satisfaisante. Avant de vous donner VITRAKVI, votre médecin fera réaliser un test pour vérifier que vous présentez bien la modification du gène NTRK. Comment VITRAKVI agit-il Chez les patients dont le cancer est dû à une modification du gène NTRK, cette modification pousse le corps à produire une protéine anormale appelée « fusion TRK ». La protéine de fusion TRK peut provoquer la croissance incontrôlée des cellules et le cancer. VITRAKVI bloque l’action des protéines de fusion TRK et peut ainsi ralentir ou arrêter la croissance du cancer. Il pourrait également faire diminuer la taille du cancer.

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
- - - - -	Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
	Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre
	infirmier/ère.
	Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il
	pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
	Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien
	ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné
	dans cette notice. Voir rubrique 4.
	Cette notice a été rédigée en partant du principe que c’est la personne qui prend le médicament
	qui la lit. Si vous donnez ce médicament à votre enfant, merci de remplacer « vous » par « votre
	enfant » partout.

Dans quels cas VITRAKVI est-il utilisé
VITRAKVI contient une substance active appelée larotrectinib.

Il est utilisé chez les adultes, les adolescents et les enfants pour traiter des tumeurs solides (cancers)
qui peuvent être localisées dans différentes parties du corps et qui sont dues à une modification du
gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase).
VITRAKVI est uniquement utilisé
-	lorsque ces cancers sont à un stade

Avant de vous donner VITRAKVI, votre médecin fera réaliser un test pour vérifier que vous présentez
bien la modification du gène NTRK.

Comment VITRAKVI agit-il
Chez les patients dont le cancer est dû à une modification du gène NTRK, cette modification pousse le
corps à produire une protéine anormale appelée « fusion TRK ». La protéine de fusion TRK peut
provoquer la croissance incontrôlée des cellules et le cancer. VITRAKVI bloque l’action des protéines
de fusion TRK et peut ainsi ralentir ou arrêter la croissance du cancer. Il pourrait également faire
diminuer la taille du cancer.

Si vous avez des questions sur le fonctionnement de VITRAKVI ou sur les raisons pour lesquelles ce médicament vous a été prescrit, veuillez interroger votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre VITRAKVI

VITRAKVI
	, votre pharmacien ou votr

Ne prenez jamais VITRAKVI si
-	vous êtes allergique au larotrectinib ou à l’un des autres composants contenus dans ce
	médicament (mentionnés dans la rubrique 6).

Examens et vérifications
VITRAKVI peut augmenter la quantité des enzymes hépatiques, appelées ALAT, ASAT et bilirubine,
qui sont présentes dans votre sang. Votre médecin fera réaliser des tests sanguins avant et pendant le
traitement pour surveiller les taux d’ALAT, d’ASAT et de bilirubine, et pour contrôler le
fonctionnement de votre foie.

Ne mangez pas de pamplemousse et ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant que vous prenez
VITRAKVI. Ceux-ci peuvent augmenter la quantité de VITRAKVI dans votre corps.

Grossesse et allaitement Grossesse Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas utiliser VITRAKVI pendant la grossesse car les effets de VITRAKVI sur l’enfant à naître ne sont pas connus. Allaitement Vous ne devez pas allaiter pendant que vous prenez ce médicament et pendant 3 jours après la dernière prise car nous ne savons pas si VITRAKVI est excrété dans le lait maternel. Contraception chez la femme et l’homme Vous devez éviter de tomber enceinte pendant que vous prenez ce médicament. Si vous êtes susceptible de tomber enceinte, votre médecin doit faire réaliser un test de grossesse avant le début de votre traitement. Vous devez utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant que vous prenez VITRAKVI et pendant au moins 1 mois après la dernière prise, si : - vous êtes susceptible de tomber enceinte. Si vous utilisez des contraceptifs hormonaux, vous devez utiliser également une méthode mécanique, telle qu’un préservatif. - vous avez des relations sexuelles avec une femme susceptible de tomber enceinte. Demandez conseil à votre médecin concernant la meilleure méthode de contraception pour vous. Conduite de véhicules ou de deux-roues, et utilisation de machines VITRAKVI peut provoquer des vertiges ou de la fatigue. Si cela se produit, ne conduisez pas de véhicules ou de deux-roues, et n’utilisez pas d’outils ou de machines. VITRAKVI contient : - 2 mg de benzoate de sodium par 1 mL. - moins de 1 mmol (ou 23 mg) de sodium par 5 mL, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre VITRAKVI

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin, de votre pharmacien ou de votre infirmier/ère en cas de doute. Posologie Adultes (à partir de 18 ans) - La dose recommandée de VITRAKVI est de 100 mg (5 mL), deux fois par jour. - Votre médecin réévaluera la dose de votre traitement et pourrait la modifier si besoin. Enfants et adolescents - Le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient à votre enfant en fonction de sa taille et de son poids. - La dose maximale recommandée est de 100 mg (5 mL), deux fois par jour. - Le médecin de votre enfant réévaluera la dose du traitement et pourrait la modifier si besoin. Comment prendre ce médicament - VITRAKVI peut être pris avec ou sans aliments. - Ne mangez pas de pamplemousse et ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant que vous prenez ce médicament. - Avec ce médicament, vous avez besoin d’un adaptateur pour flacon (28 mm de diamètre) et d’une seringue qui peut être utilisée pour administrer des médicaments par la bouche. Utilisez une seringue qui peut contenir 1 mL de solution et qui présente des graduations tous les 0,1 mL pour les doses de moins de 1 mL. Utilisez une seringue qui peut contenir 5 mL de solution et qui présente des graduations tous les 0,2 mL pour les doses de 1 mL ou plus.

Vous ne devez pas utiliser VITRAKVI pendant la grossesse car les effets de VITRAKVI sur l’enfant à
naître ne sont pas connus.

Vous ne devez pas allaiter pendant que vous prenez ce médicament et pendant 3 jours après la dernière
prise car nous ne savons pas si VITRAKVI est excrété dans le lait maternel.

Contraception chez la femme et l’homme
Vous devez éviter de tomber enceinte pendant que vous prenez ce médicament.
Si vous êtes susceptible de tomber enceinte, votre médecin doit faire réaliser un test de grossesse avant
le début de votre traitement.
Vous devez utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant que vous prenez VITRAKVI et
pendant au moins 1 mois après la dernière prise, si :
- vous êtes susceptible de tomber enceinte. Si vous utilisez des contraceptifs hormonaux, vous
	devez utiliser également une méthode mécanique, telle qu’un préservatif.
- vous avez des relations sexuelles avec une femme susceptible de tomber enceinte.
Demandez conseil à votre médecin concernant la meilleure méthode de contraception pour vous.

VITRAKVI peut provoquer des vertiges ou de la fatigue. Si cela se produit, ne conduisez pas de
véhicules ou de deux-roues, et n’utilisez pas d’outils ou de machines.

VITRAKVI contient :
-	2 mg de benzoate de sodium par 1 mL.
-	moins de 1 mmol (ou 23 mg) de sodium par 5 mL, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans
	sodium ».

La dose recommandée de VITRAKVI est de 100 mg (5 mL), deux fois par jour.
Votre médecin réévaluera	la dose de votre traitement	et pourrait la modifier si besoin.

Comment prendre ce
- -	VITRAKVI peut être pris avec ou sans aliments.
	Ne mangez pas de pamplemousse et ne buvez pas de jus de pamplemousse pendant que vous
	prenez ce médicament.

- Appuyez sur le bouchon du flacon et tournez-le dans le sens inverse des aiguilles d’une montre pour ouvrir le flacon. - Insérez l’adaptateur pour flacon dans le col du flacon et assurez-vous qu’il soit bien fixé. - Poussez le piston complètement dans la seringue et placez ensuite la seringue dans l’ouverture de l’adaptateur. Retournez le flacon. - Remplissez la seringue avec une petite quantité de solution en tirant le piston vers le bas, puis poussez à nouveau le piston vers le haut pour éliminer les grosses bulles qui sont dans la seringue. - Tirez le piston vers le bas jusqu’au trait de graduation correspondant à la quantité de médicament que votre médecin vous a prescrite, en mL. - Remettez le flacon à l’endroit et retirez la seringue de l’adaptateur. - Mettez la seringue dans la bouche, en l’orientant vers l’intérieur de la joue – cela vous aidera à avaler le médicament de manière naturelle. Appuyez lentement sur le piston. - Remettez le bouchon du flacon et refermez le flacon soigneusement – laissez l’adaptateur sur le flacon. Si besoin, VITRAKVI peut être administré par une sonde d’alimentation nasogastrique. Pour connaître la procédure détaillée, veuillez-vous adresser à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Si vous avez pris plus de VITRAKVI que vous n’auriez dû Prévenez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère, ou allez directement à l’hôpital. Emportez la boîte du médicament et cette notice avec vous. Si vous oubliez une dose de VITRAKVI Ne prenez pas deux doses pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre ou si vous vomissez après avoir pris ce médicament. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle. Si vous arrêtez de prendre VITRAKVI N’arrêtez pas de prendre ce médicament sans en avoir d’abord parlé avec votre médecin. Il est important de prendre VITRAKVI aussi longtemps que votre médecin vous l’a dit. Si vous ne pouvez pas prendre le médicament comme votre médecin vous l’a prescrit, prévenez immédiatement votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

- - - - -	Remplissez la seringue avec une petite quantité de solution en tirant le piston vers le bas,
	puis poussez à nouveau le piston vers le haut pour éliminer les grosses bulles qui sont
	dans la seringue.
	médicament que votre médecin vous a prescrite, en mL.
	Remettez le flacon à l’endroit et retirez la seringue de l’adaptateur.
	Mettez la seringue dans la bouche, en l’orientant vers l’intérieur de la joue – cela vous
	aidera à avaler le médicament de manière naturelle. Appuyez lentement sur le piston.
	Remettez le bouchon du flacon et refermez le flacon soigneusement – laissez l’adaptateur
	sur le flacon.
Si besoin, VITRAKVI peut être administré par une sonde d’alimentation nasogastrique. Pou
connaître la procédure détaillée, veuillez-vous adresser à votre médecin, votre pharmacien o
votre infirmier/ère.

Prévenez immédiatement votre médecin	, votre pharmacien ou votre infirmier/ère, ou allez directement
à l’hôpital. Emportez la boîte du médicament et cette notice avec vous.

Ne prenez pas deux doses pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre ou si vous
vomissez après avoir pris ce médicament. Prenez la dose suivante à l’heure habituelle.

N’arrêtez pas de prendre ce médicament
important de prendre VITRAKVI aussi longtemps que votre médecin vous l’a dit.
Si vous ne pouvez pas prendre le médicament comme votre médecin vous l’a prescrit, prévenez
immédiatement votre médecin.
Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations
votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

des sensations vertigineuses (effets indésirables très fréquents, pouvant toucher plus de
1 personne sur 10),
	une

Très fréquent (pouvant toucher plus de 1 personne sur 10) : - vous pourriez être pâle et sentir les battements de votre cœur, qui peuvent être des symptômes d’une baisse du nombre de globules rouges (anémie) - symptômes pseudo-grippaux incluant de la fièvre, qui peuvent être les symptômes d’une baisse du nombre de globules blancs (neutropénie, leucopénie) - nausées ou vomissements - diarrhée - constipation - douleur musculaire (myalgie) - fatigue - augmentation de la quantité d’enzymes hépatiques dans les analyses de sang - augmentation du poids. Fréquent (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) : - vous pourriez avoir plus facilement des bleus ou des saignements, ce qui peut être le symptôme d’une diminution du nombre de plaquettes (thrombopénie) - altération du goût (dysgueusie) - faiblesse musculaire - augmentation de la quantité de « phosphatase alcaline » dans les analyses de sang (très fréquent chez l’enfant). Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : - vous pourriez ressentir un ensemble de symptômes comprenant : fatigue, douleur en haut à droite du ventre, perte d’appétit, nausées ou vomissements, coloration jaune de la peau ou des yeux, bleus ou saignements survenant plus facilement et urines sombres. Ces symptômes pourraient indiquer des problèmes de foie. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver VITRAKVI

- Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. - N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. - À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). - Ne pas congeler. - Une fois le flacon ouvert, vous devez utiliser votre médicament dans les 10 jours après ouverture. - Ne prenez pas ce médicament si le flacon ou le bouchon à vis vous semble endommagé ou semble avoir fui. - Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient VITRAKVI La substance active est le larotrectinib. Chaque mL de solution buvable contient 20 mg de larotrectinib (sous forme de sulfate).

d’une baisse du nombre de globules rouges (anémie)
symptômes pseudo-grippaux incluant de la fièvre,	qui peuvent être

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à
votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cett
notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via		le système national de
déclaration décrit en Annexe V	. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir
davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

- - - - -	Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
	N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et le flacon
	après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.
	À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
	Ne pas congeler.
	Une fois le flacon ouvert, vous devez utiliser votre médicament dans les 10 jours après
	ouverture.
-	Ne prenez pas ce médicament si le flacon ou le bouchon à vis vous semble endommagé ou
	semble avoir fui.
-	Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votr
	protéger l’environnement.

La substance active est le larotrectinib.
Chaque mL de solution buvable contient 20 mg de larotrectinib (sous forme de sulfate).

Les autres composants sont : - Eau purifiée - Hydroxypropylbétadex 0,69 - Sucralose (E 955) - Citrate de sodium (E 331) - Benzoate de sodium (E 211) - Arôme de fraise - Acide citrique (E 330) Pour plus d’informations, voir « VITRAKVI contient » dans la rubrique 2. Comment se présente VITRAKVI et contenu du flacon VITRAKVI est une solution buvable incolore à jaune ou orange ou rouge ou brunâtre. Chaque boîte contient 2 flacons en verre munis d’une fermeture de sécurité enfant contenant chacun 50 mL de solution buvable. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Bayer AG 51368 Leverkusen Allemagne Fabricant Bayer AG Kaiser-Wilhelm-Allee 51368 Leverkusen Allemagne Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

Les autres composants sont :
-	Eau purifiée
-	Hydroxypropylbétadex 0,69
-	Sucralose (E 955)
-	Citrate de sodium (E 331)
-	Benzoate de sodium (E 211)
-	Arôme de fraise
-	Acide citrique (E 330)