DELSTRIGO 100 mg/300 mg/245 mg, comprimé pelliculé

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine (3TC) et 245 mg de

ténofovir disoproxil sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil (TDF).

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 8,6 mg de lactose (sous forme monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé ovale, jaune, de dimensions 21,59 mm × 11,30 mm, gravé avec le logo du laboratoire et 776 sur une face, et lisse sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Delstrigo est indiqué pour le traitement des adultes infectés par le virus de l’immunodéficience

humaine de type 1 (VIH-1) sans preuve antérieure ou actuelle de résistance à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), à la lamivudine ou au ténofovir (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Delstrigo est également indiqué pour le traitement des adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg, infectés par le VIH-1 sans preuve antérieure ou actuelle de résistance à la classe des INNTI, à la lamivudine ou au ténofovir et ayant présenté des toxicités qui empêchent l’utilisation d’autres traitements qui ne contiennent pas de ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

La dose recommandée de Delstrigo est d’un comprimé à 100/300/245 mg à prendre une fois par jour

par voie orale avec ou sans nourriture.

Adaptation de la posologie Si Delstrigo est co-administré avec la rifabutine, la dose de doravirine doit être augmentée à 100 mg deux fois par jour. Ceci est obtenu en ajoutant un comprimé de doravirine à 100 mg (en

monothérapie), à prendre environ 12 heures après l’administration de la dose de Delstrigo (voir rubrique 4.5).

La co-administration de doravirine avec d’autres inducteurs modérés du CYP3A n’a pas été évaluée, mais une diminution des concentrations de doravirine est attendue. Si la co-administration avec

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d'autres inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, dabrafénib, lésinurad, bosentan, thioridazine,

nafcilline, modafinil, éthyle de telotristat) ne peut être évitée, un comprimé de 100 mg de doravirine doit être pris une fois par jour, environ 12 heures après la dose initiale de Delstrigo (voir rubrique 4.5).

Oubli de dose

Si un patient oublie de prendre une dose de Delstrigo dans les 12 heures suivant l’heure de prise habituelle, le patient doit prendre Delstrigo dès que possible et poursuivre le traitement selon son horaire habituel de prise. Si l’oubli d’une dose de Delstrigo par un patient est de plus de 12 heures, le

patient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante à son horaire habituel de prise. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps.

Populations particulières

Personnes âgées Les données disponibles concernant l’utilisation de la doravirine, la lamivudine et le ténofovir disoproxil chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées. Il n’y a pas de données démontrant que les patients âgés nécessitent une posologie différente des patients adultes plus jeunes (voir rubrique 5.2). Il convient d’être particulièrement prudent dans ce groupe d’âge en raison des changements liés à l’âge tels qu’une diminution de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie de Delstrigo n’est nécessaire chez les patients avec une clairance de la créatinine (ClCr) estimée ≥ 50 mL/min.

Delstrigo ne doit pas être initié chez les patients avec une ClCr estimée < 50 mL/min (voir rubriques 4.4 et 5.2). Delstrigo doit être arrêté si la ClCr estimée diminue en-dessous de 50 mL/min (voir rubrique 4.4). Les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère nécessitent une adaptation de l’intervalle entre les administrations de lamivudine et de ténofovir disoproxil qui ne

peut pas être réalisée avec le comprimé combiné (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil n’est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (classe Child-Pugh A) ou modérée (classe Child-Pugh B). Doravirine n’a pas été étudié chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C). Il n’est pas connu si l’exposition à la doravirine augmente

chez les patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère. Il convient toutefois d’être prudent en cas d’administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil à des patients qui présentent une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Delstrigo chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Delstrigo doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec ou sans nourriture, et avalé en entier (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La co-administration avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs enzymatiques du

cytochrome P450 CYP3A est contre-indiquée car des diminutions significatives des concentrations plasmatiques de doravirine sont attendues, qui peuvent diminuer l’efficacité de Delstrigo (voir rubriques 4.4 et 4.5). Ces médicaments incluent les suivants, mais la liste n’est pas exhaustive : • carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne

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• rifampicine, rifapentine • millepertuis (Hypericum perforatum) • mitotane • enzalutamide • lumacaftor

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Substitutions des INNTI et utilisation de la doravirine

La doravirine n’a pas été évaluée chez les patients avec un antécédent d’échec virologique à tout autre

traitement antirétroviral. La détection de mutations associées aux INNTI lors de l’inclusion faisait partie des critères d’exclusion dans les études de Phase IIb/III. Un seuil de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses substitutions des INNTI et associé à une réduction de l’efficacité clinique, n’a pas été établi (voir rubrique 5.1). Il n’y a pas de preuve clinique suffisante pour justifier l'utilisation de

la doravirine chez les patients infectés par le VIH-1 avec résistance prouvée à la classe des INNTI.

Réactions cutanées sévères (SCAR)

Des réactions cutanées sévères (SCAR) dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse

épidermique toxique (NET), ont été signalées après la commercialisation de traitements contenant de la doravirine (voir rubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l’objet d’une surveillance étroite des réactions cutanées. En cas d’apparition de signes et symptômes évocateurs de ces réactions, les traitements contenant de la doravirine doivent être immédiatement arrêtés et un traitement alternatif doit être envisagé (le cas échéant). L'état clinique doit être étroitement surveillé, et un traitement approprié doit être instauré. Si le patient a développé une réaction sévère telle qu'une NET, lors de l'utilisation de traitements contenant de la doravirine, un traitement contenant de la doravirine ne doit à aucun moment être repris

chez ce patient.

Exacerbation aiguë sévère de l’hépatite B chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB

Tous les patients infectés par le VIH-1 doivent être dépistés par rapport au virus de l’hépatite B (VHB)

avant le début du traitement antirétroviral.

Des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite B (comme une décompensation hépatique et une insuffisance hépatique) ont été rapportées chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB, après arrêt de la lamivudine ou du ténofovir disoproxil, deux des composants de Delstrigo. Les patients co- infectés par le VIH-1 et le VHB doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l’arrêt du traitement par Delstrigo. Le cas échéant, l’instauration d’un traitement contre l’hépatite B peut être justifiée, notamment chez des patients atteints d’une maladie hépatique avancée ou une cirrhose, car l’exacerbation post-traitement de l’hépatite peut entraîner une décompensation et une insuffisance hépatique.

Apparition ou aggravation d’une insuffisance rénale

Des insuffisances rénales, notamment des cas d’insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (lésion tubulaire rénale associée à une hypophosphatémie sévère), ont été rapportées lors de l’utilisation de ténofovir disoproxil, l’un des composants de Delstrigo.

Delstrigo doit être évité en cas d’utilisation concomitante ou récente de médicaments néphrotoxiques (par exemple, médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] à doses fortes ou multiples) (voir rubrique 4.5). Des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés après l’instauration d’AINS à doses fortes ou multiples chez des patients infectés par le VIH ayant des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal qui semblaient stables sous ténofovir disoproxil. Certains patients ont dû être hospitalisés et avoir une hémodialyse. Des alternatives aux AINS doivent être envisagées, si nécessaire, chez des patients à risque de dysfonctionnement rénal.

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Des douleurs osseuses persistantes ou s’aggravant, des douleurs dans les extrémités, des fractures et/ou des douleurs ou une faiblesse musculaire peuvent être des manifestations d’une tubulopathie

rénale proximale et doivent inciter à une évaluation de la fonction rénale chez les patients à risque.

Il est recommandé d’évaluer la ClCr estimée chez tous les patients avant l’instauration du traitement et si la situation clinique le justifie au cours du traitement par Delstrigo. Chez les patients à risque de dysfonctionnement rénal, y compris les patients ayant précédemment présenté des événements rénaux au cours d’un traitement par adéfovir dipivoxil, il est recommandé d’évaluer la ClCr estimée, le taux sérique de phosphore, le taux de glucose dans les urines et la protéinurie avant l’instauration d’un

traitement par Delstrigo et de procéder à une surveillance plus fréquente de la fonction rénale en fonction de l’état clinique du patient au cours du traitement par Delstrigo.

La lamivudine et le ténofovir disoproxil sont principalement excrétés par les reins. Delstrigo doit être arrêté si la ClCr estimée diminue en-dessous de 50 mL/min car l’adaptation de l’intervalle entre les administrations nécessaire pour la lamivudine et le ténofovir disoproxil ne peut pas être réalisée avec le comprimé d’association à dose fixe (voir rubrique 4.2).

Effets osseux dans la population adulte

Des anomalies osseuses, comme l’ostéomalacie, peuvent se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou qui s’aggravent et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures, peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).

Des diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) ont été observées avec le ténofovir disoproxil dans des études cliniques contrôlées et randomisées d’une durée allant jusqu’à 144 semaines chez des patients infectés par le VIH ou le VHB. Ces diminutions de la DMO se sont généralement améliorées après l’arrêt du traitement.

Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions les plus prononcées de la DMO ont été observées chez les patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d’un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase boosté.

Globalement, compte tenu des anomalies osseuses associées au ténofovir disoproxil et des limites des données à long terme sur l’impact du ténofovir disoproxil sur l’état osseux et le risque de fracture, il convient d’envisager d’autres schémas thérapeutiques pour les patients atteints d’ostéoporose ou avec des antécédents de fractures osseuses.

En cas de suspicion ou de détection d’anomalies osseuses, une consultation chez un spécialiste doit être réalisée.

Effets osseux dans la population pédiatrique

Des incertitudes subsistent quant aux effets à long terme de la toxicité osseuse. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée afin d’évaluer de façon adéquate et au cas par cas le rapport bénéfice/risque du traitement, de décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (y compris la décision d’arrêter le traitement) et d’envisager la nécessité d’une supplémentation.

Le ténofovir disoproxil peut entraîner une diminution de la DMO. Les effets des modifications de DMO associées au ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur de fractures

sont incertains.

En cas de suspicion ou de détection d’anomalies osseuses chez les patients pédiatriques, une consultation chez un endocrinologue et/ou un néphrologue doit être réalisée.

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Co-administration avec d’autres produits antiviraux

Doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments contenant de la lamivudine ou avec des médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide ou de l’adéfovir dipivoxil (voir rubrique 4.5). Doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil ne doit pas être administré avec la doravirine sauf si nécessaire pour l’adaptation de la posologie (par exemple avec la rifabutine) (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Utilisation avec les inducteurs du CYP3A

Il convient d’être prudent lors de la prescription de doravirine avec des médicaments susceptibles de réduire l’exposition à la doravirine (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Syndrome de restauration immunitaire

Un syndrome de restauration immunitaire a été rapporté chez des patients traités par une association d’antirétroviraux. Au cours de la phase initiale du traitement par association d’antirétroviraux, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction

inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (telles que : infection à Mycobacterium avium, infection à cytomégalovirus, pneumopathie à Pneumocystis jirovecii [PCP] ou tuberculose), pouvant nécessiter une évaluation complémentaire et un traitement.

Des maladies auto-immunes (telles que maladie de Basedow, hépatite auto-immune, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition est plus variable et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Lactose

Delstrigo contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Delstrigo est un traitement complet de l’infection par le VIH-1 ; en conséquence, Delstrigo ne doit pas être administré avec d’autres médicaments antirétroviraux. Aucune information concernant les interactions potentielles avec d’autres médicaments antirétroviraux n’est fournie.

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez les adultes.

Étant donné que Delstrigo contient de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir disoproxil, toutes

les interactions qui ont été identifiées individuellement avec ces agents peuvent se produire avec Delstrigo et sont présentées dans le tableau 1.

Effets des autres médicaments sur la doravirine, la lamivudine et le ténofovir disoproxil

Doravirine La doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A et les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A devraient affecter la clairance de la doravirine (voir rubrique 5.2). Doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs enzymatiques du CYP3A car des diminutions significatives des

concentrations plasmatiques de doravirine sont attendues, qui peuvent diminuer l’efficacité de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil (voir rubriques 4.3 et 5.2).

La co-administration avec l’inducteur modéré du CYP3A rifabutine diminue les concentrations de doravirine (voir tableau 1). Lorsque Delstrigo est co-administré avec la rifabutine, une dose de 100 mg

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de doravirine doit être administrée une fois par jour, environ 12 heures après l’administration de la dose de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.2).

La co-administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil avec d’autres inducteurs modérés du CYP3A n’a pas été évaluée, mais une diminution des concentrations de doravirine est attendue. Si la co-administration avec d’autres inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, dabrafenib, lesinurab, bosentan, thioridazine, nafcilline, modafinil, éthyle de télotristat) ne peut pas être évitée, une dose de 100 mg de doravirine doit être administrée une fois par jour, environ 12 heures après l’administration de la dose de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.2).

La co-administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disproxil et de médicaments inhibiteurs du CYP3A peut augmenter les concentrations plasmatiques de doravirine. Cependant, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire quand la doravirine est co-administrée avec les inhibiteurs du CYP3A.

Lamivudine

Étant donné que la lamivudine est principalement éliminée par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active (voir rubrique 5.2), la co-administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou

entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations sériques de lamivudine.

Ténofovir disoproxil Étant donné que le ténofovir est principalement éliminé par les reins à la fois par filtration

glomérulaire et par sécrétion tubulaire active (voir rubrique 5.2), la co-administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil avec des médicaments diminuant la fonction rénale ou

entrant en compétition pour la sécrétion tubulaire active via OAT1, OAT3 ou MRP4 peut augmenter les concentrations sériques de ténofovir.

Compte tenu du composant ténofovir disoproxil de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil, l’utilisation du produit doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente de médicaments néphrotoxiques. Il peut s’agir par exemple, mais pas exclusivement, d’aciclovir, de cidofovir, de ganciclovir, de valaciclovir, de valganciclovir, d’aminosides (par exemple, gentamicine) et d’AINS à

doses fortes ou multiples (voir rubrique 4.4).

Effets de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir disoproxil sur d’autres médicaments

Doravirine

Il est peu probable que la doravirine administrée à la dose de 100 mg une fois par jour ait un effet cliniquement pertinent sur les concentrations plasmatiques des médicaments qui dépendent des transporteurs pour l’absorption et/ou l’élimination ou qui sont métabolisés par les enzymes CYP.

Cependant, la co-administration de doravirine et du midazolam, substrat sensible du CYP3A, a entraîné une diminution de 18% de l’exposition au midazolam, ce qui suggère que la doravirine pourrait être un faible inducteur du CYP3A. Par conséquent, il convient d’être prudent lors de la co- administration de doravirine avec des médicaments qui sont des substrats sensibles du CYP3A et

présentant une marge thérapeutique étroite (par exemple, le tarolimus et le sirolimus).

Lamivudine La lamivudine n’est ni inhibitrice ni inductrice des enzymes CYP.

Ténofovir Sur la base des résultats des études in vitro et de la voie d’élimination connue du ténofovir, le potentiel d’interactions médiées par le CYP impliquant le ténofovir et d’autres médicaments est faible.

Tableau des interactions

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Le tableau 1 présente les interactions établies et les autres interactions médicamenteuses potentielles avec les composants individuels de Delstrigo, mais il n’est pas exhaustif (une augmentation est indiquée par ↑, une diminution par  et l’absence de changement par ). Pour les interactions

médicamenteuses potentielles avec le ténofovir disoproxil ou la lamivudine, (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Tableau 1 : Interactions entre les composants individuels de Delstrigo et d’autres médicaments

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe peu ou pas de données sur l’utilisation de la doravirine chez la femme enceinte. Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 3 000 résultats du premier trimestre) prenant le

composant actif individuel lamivudine en association avec d’autres antirétroviraux n’a mis en évidence aucune toxicité malformative. Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (résultats d’entre 300 et 1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucune malformation, ni toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né associées au ténofovir disoproxil.

Registre des grossesses sous antirétroviraux Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d’une administration des antirétroviraux chez

les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecins

sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.

Les études effectuées chez l’animal avec la doravirine n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

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Les études effectuées chez l’animal avec le ténofovir disoproxil n’ont pas mis en évidence d’effets

délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Les études effectuées chez l’animal avec la lamivudine ont montré une augmentation des morts embryonnaires précoces chez les lapins mais pas chez les rats (voir rubrique 5.3). Il a été montré qu’un transfert placentaire de lamivudine se produit chez les humains. La lamivudine peut inhiber la réplication cellulaire de l’ADN (voir rubrique 5.3). La pertinence clinique de cette observation n’est pas connue.

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Delstrigo pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la doravirine est excrétée dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de

doravirine dans le lait (voir rubrique 5.3).

La lamivudine a été identifiée chez des nouveau-nés/nourrissons allaités de femmes traitées. Sur la

base de plus de 200 paires mère/enfant traitées contre le VIH, les concentrations sériques de

lamivudine chez les nourrissons allaités par des mères traitées contre le VIH sont très faibles (< 4 %

des concentrations sériques maternelles) et elles diminuent progressivement jusqu’à des taux indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l’âge de 24 semaines. Il n’y a pas de données

disponibles sur la sécurité de la lamivudine en cas d’administration à des bébés âgés de moins

de 3 mois.

Le ténofovir est excrété dans le lait maternel. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets du

ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d’éviter la

transmission du VIH.

Fertilité

Aucune donnée chez l’Homme relative à l’effet de Delstrigo sur la fertilité n’est disponible. Les études effectuées chez l’animal à des niveaux d’exposition supérieurs à l’exposition chez les humains à la dose clinique recommandée n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de la doravirine, la

lamivudine ou le ténofovir disoproxil sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Delstrigo a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que de la fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées au cours du traitement par Delstrigo (voir rubrique 4.8). Cela doit être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude d’un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans le cadre d’essais cliniques de phase 3 avec la doravirine associée à 2 inhibiteurs nucléosidiques

de la transcriptase inverse (INTI), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des nausées (4 %) et des céphalées (3 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

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Les effets indésirables de la doravirine associée à 2 INTI lors des essais cliniques de phase 3 (DRIVE-

FORWARD, DRIVE-SHIFT et DRIVE-AHEAD), et depuis la commercialisation sont listés ci- dessous par classe de systèmes d’organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les

effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences ont été définies de la manière suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), ou fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2 : Tableau récapitulatif des effets indésirables associés à la doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil

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Description d’une sélection d’effets indésirables

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients porteurs du VIH présentant une immunodéficience sévère au moment de la mise en place du traitement antirétroviral combiné (TARC), une réaction inflammatoire à des infections

opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des cas de maladies auto-immunes (telles que la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportés. Toutefois, le moment rapporté du début de la maladie est plus variable et ces événements peuvent survenir de

nombreux mois après la mise en place du traitement (voir rubrique 4.4).

Acidose lactique

Des cas d’acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec d’autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels que les patients

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atteints d’une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant un traitement concomitant

connu pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d’un traitement par ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.

Réactions cutanées sévères (SCAR)

Des réactions cutanées sévères (SCAR) telles que la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été rapportées avec des traitements contenant de la doravirine (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité de la doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil a été évaluée chez 45 patients pédiatriques infectés par le VIH-1, virologiquement contrôlés ou naïfs de traitement, âgés de 12 à moins de 18 ans jusqu’à la semaine 48 dans le cadre d’une étude en ouvert (IMPAACT 2014 (Protocole 027)). Le profil de sécurité chez les sujets pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Doravirine

Aucune information n’est disponible concernant les possibles signes et symptômes aigus d’un surdosage en doravirine.

Lamivudine

Une quantité négligeable de lamivudine ayant été éliminée par hémodialyse (de 4 heures), dialyse

péritonéale continue ambulatoire et dialyse péritonéale automatique, on ne sait pas si une hémodialyse continue pourrait procurer un bénéfice clinique en cas de surdosage en lamivudine.

Ténofovir disoproxil

Le ténofovir disoproxil est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d’extraction d’environ 54 %. Après l’administration d’une dose unique de 245 mg dose de ténofovir disoproxil, une séance d’hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 10 % de la dose de ténofovir administrée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Code ATC : J05AR24

Mécanisme d’action

Doravirine La doravirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse de type pyridinone du VIH-1 et inhibe la réplication du VIH-1 par inhibition non compétitive de la transcriptase inverse (TI) du VIH-1. La doravirine n’inhibe pas les ADN polymérases cellulaires humaines α, ß ni l’ADN polymérase mitochondriale γ.

Lamivudine La lamivudine est un analogue nucléosidique. Au niveau intracellulaire, la lamivudine est

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phosphorylée en son métabolite actif 5´-triphosphate, la lamivudine triphosphate (3TC-TP). Le mode d’action principal de la 3TC-TP repose sur l’inhibition de la TI par terminaison de la chaîne d’ADN après incorporation de l’analogue nucléotidique.

Ténofovir disoproxil Le ténofovir disoproxil est un analogue nucléosidique diester phosphonate acyclique de l’adénosine monophosphate. Le ténofovir disoproxil nécessite une hydrolyse initiale du diester pour la conversion en ténofovir et des phosphorylations subséquentes par des enzymes cellulaires pour former du diphosphate de ténofovir. Le ténofovir diphosphate inhibe l’activité de la TI du VIH-1 en entrant en compétition avec le substrat de la désoxyadenosine 5´-triphosphate naturelle et, après incorporation dans l’ADN, par terminaison de la chaîne d’ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des ADN polymérases des mammifères α, β et de l’ADN polymérase mitochondriale γ.

Activité antivirale en culture cellulaire

Doravirine

La valeur de CE50 de la doravirine a été de 12,0 ± 4,4 nM contre les souches de laboratoire de type sauvage du VIH-1 quand elle a été testée en présence de 100 % de sérum humain normal utilisant des cellules reporters MT4-GFP. La doravirine a montré une activité antivirale contre un large panel d’isolats primaires du VIH-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H) avec des valeurs de CE50 comprises entre 1,2 nM et 10,0 nM. L’activité antivirale de la doravirine n’a pas été antagoniste en cas d’association avec la lamivudine et le ténofovir disoproxil.

Lamivudine L’activité antivirale de la lamivudine contre le VIH-1 a été évaluée sur un certain nombre de lignées

cellulaires, y compris des monocytes et des cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) en utilisant des tests de sensibilité classiques. Les valeurs de CE50 ont été comprises entre 0,003 et 15 µM (1 µM = 0,23 microgramme/mL). Les valeurs médianes de CE50 de la lamivudine ont été de 60 nM (intervalle : 20 à 70 nM), 35 nM (intervalle : 30 à 40 nM), 30 nM (intervalle : 20 à 90 nM), 20 nM (intervalle : 3 à 40 nM), 30 nM (intervalle : 1 à 60 nM), 30 nM (intervalle : 20 à 70 nM), 30 nM (intervalle : 3 à 70 nM) et 30 nM (intervalle : 20 à 90 nM) respectivement contre les sous-types A à G

et les virus du groupe O du VIH-1 (n = 3, sauf n = 2 pour le clade B). La ribavirine (50 µM) utilisée dans le traitement de l’infection chronique par le VHC a diminué l’activité anti-VIH-1 de la lamivudine de 3,5 fois dans les cellules MT-4.

Ténofovir disoproxil L’activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes T, sur des cellules monocytes/macrophages primaires et sur des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE50 du ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 µM. Le ténofovir a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-

types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,5 et 2,2 µM).

Résistance

En culture cellulaire

Doravirine

Les souches résistantes à la doravirine ont été sélectionnées en culture cellulaire à partir de VIH-1 de type sauvage d’origines et de sous-types différents, ainsi que de VIH-1 résistant aux INNTI. Les substitutions d’acides aminés observées qui ont émergé dans la TI incluaient : V106A, V106M,

V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L et Y318F. Les substitutions V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L et Y318F ont entraîné une diminution de 3,4 fois à 70 fois la sensibilité à la doravirine. Y318F en association avec V106A,

V106M, V108I ou F227C a entraîné une diminution plus importante de la sensibilité à la doravirine que Y318F seule, qui a entraîné une diminution de 10 fois la sensibilité à la doravirine. Les mutations fréquentes associées à la résistance aux INNTI (K103N, Y181C) n’ont pas été sélectionnées dans l’étude in vitro. V106A (entraînant un « Fold Change » d’environ 19) est apparue comme une substitution initiale dans le virus de sous-type B, et V106A ou M dans les virus des sous-types A et C.

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Par la suite, F227(L/C/V) ou L234I ont émergé en plus de la substitution V106 (doubles mutants

entraînant un « Fold Change » > 100).

Lamivudine Les variants du VIH-1 résistants à la lamivudine ont été sélectionnés en culture cellulaire et chez les patients traités par la lamivudine. L’analyse génotypique a montré que la résistance était due à une substitution spécifique d’acides aminés dans la TI du VIH-1 au niveau du codon 184, modifiant la méthionine soit en isoleucine soit en valine (M184V/I).

Ténofovir disoproxil Les isolats du VIH-1 sélectionnés par le ténofovir exprimaient une substitution K65R de la TI du VIH- 1 et ils ont entraîné une diminution du « Fold Change » d’un facteur 2 à 4 du ténofovir. Par ailleurs,

une substitution K70E de la TI du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir, se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l’abacavir, à l’emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir.

Dans les études cliniques

Sujets adultes naïfs de traitement Doravirine Les études de phase III DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD ont inclus des patients naïfs de traitement (n = 747) où les substitutions suivantes des INNTI faisaient partie des critères d’exclusion :

L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y,

L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.

Les résistantes de novo suivantes ont été observées dans les analyses de résistance (sujet présentant un taux d’ARN du VIH-1 supérieur à 400 copies par mL en cas d’échec virologique ou d’arrêt précoce de l’étude et présentant des données de résistance).

Tableau 3 : Développement des résistances jusqu’à la Semaine 96 dans la population en échec virologique selon la définition du protocole + population en arrêt précoce de traitement

Les substitutions de résistance émergentes associées à la doravirine dans la TI incluaient une ou plusieurs des substitutions suivantes : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H,

F227C, F227C/R et Y318Y/F.

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Sujets adultes virologiquement contrôlés L'étude DRIVE-SHIFT a inclus des patients virologiquement contrôlés (N = 670) sans échec à un précédent traitement (voir la rubrique, Expérience clinique). L'absence documentée de résistance

génotypique (avant le début du premier traitement) à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir faisait partie des critères d'inclusion pour les patients qui avaient switché d’un schéma thérapeutique à base d'IP ou d'INI. Les mutations d’exclusion des INNTI étaient celles énumérées ci-dessus (DRIVE-

FORWARD et DRIVE-AHEAD), à l'exception des mutations RT K103N, G190A et Y181C (acceptées dans DRIVE-SHIFT). La documentation d’un génotypage des résistances avant le traitement n'était pas requise pour les patients qui avaient switché d’un schéma thérapeutique à base d’INNTI.

Dans l’essai clinique DRIVE-SHIFT, aucun sujet n’a développé de résistance génotypique ou

phénotypique à la DOR, au 3TC ou au TDF au cours des 48 premières semaines (switch immédiat, N=447) ou 24 premières semaines (switch retardé, N=209) du traitement avec Delstrigo. Un sujet a développé une mutation M184M/I de la TI et une résistance phénotypique au 3TC et au FTC avec son traitement à l’inclusion. Aucun des 24 sujets (11 dans le groupe de switch immédiat, 13 dans le groupe de switch retardé) présentant des mutations aux INNTI à l’inclusion (K103N, G190A ou Y181C) n'était en échec virologique à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt.

Sujets pédiatriques Dans l’étude clinique IMPAACT 2014 (Protocole 27), aucun sujet virologiquement contrôlé à l’inclusion ne répondait aux critères d’analyse de la résistance. Un sujet naïf de traitement qui répondait aux critères d’échec virologique définis par le protocole (définis comme 2 résultats consécutifs de test de la charge virale ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 200 copies/mL à la Semaine 24 ou après), a été évalué pour le développement d’une résistance ; aucune émergence de résistance génotypique ou phénotypique à la doravirine, la lamivudine ou au ténofovir n’a été détectée.

Résistance croisée

Aucune résistance croisée significative n’a été démontrée entre les variants du VIH-1 résistants à la doravirine et à la lamivudine/emtricitabine ou au ténofovir ou entre les variants résistants à la lamivudine ou au ténofovir et à la doravirine.

Doravirine La doravirine a été évaluée chez un nombre limité de patients présentant une résistance aux INNTI (K103N n = 7, G190A n = 1) ; tous les patients étaient indétectables (< 40 copies / mL) à la Semaine 48. Un seuil de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses substitutions d'INNTI et associé à une réduction de l'efficacité clinique, n'a pas été établi.

Les souches de laboratoire de VIH-1 présentant les mutations fréquentes associées aux INNTI K103N, Y181C, ou les substitutions K103N/Y181C de la TI, entraînent une diminution de sensibilité à la doravirine de moins de 3 fois par rapport au virus de type sauvage évalué en présence de 100 % de sérum humain normal. Dans les études in vitro, la doravirine a été capable de supprimer les virus portant les mutations suivantes associées aux INNTI : K103N, Y181C et G190A en-dessous des concentrations cliniquement pertinentes.

Un panel de 96 isolats cliniques divers présentant des mutations associées aux INNTI a été évalué pour la sensibilité à la doravirine en présence de 10 % de sérum fœtal bovin. Les isolats cliniques présentant la substitution Y188L ou des substitutions V106 en association avec A98G, H221Y, P225H, F227C ou Y318F ont montré une sensibilité à la doravirine diminuée de plus de 100 fois. Les autres substitutions connues des INNTI ont entraîné un « Fold Change » d’un facteur 5 à 10 (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9), Y181V (5,1)). La pertinence clinique d’une réduction du « Fold » d’un facteur 5 à 10 n’est pas connue.

Les substitutions associées à une résistance à la doravirine émergeant sous traitement peuvent conférer une résistance croisée à l’éfavirenz, la rilpivirine, la névirapine et l’étravirine. Sur les 8 patients ayant

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développé une résistance de haut niveau à la doravirine dans les études pivot, 6 avaient une résistance phénotypique à l’EFV et à la névirapine, 3 à la rilpivirine et 3 avaient une résistance partielle à l’étravirine sur la base du test Monogram Phenosense.

Lamivudine Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution de résistance à la lamivudine M184I/V confère une résistance à l’emtricitabine. Les mutations du VIH-1 résistants à la lamivudine

ont également montré une résistance croisée à la didanosine (ddI). Chez certains patients traités par zidovudine plus didanosine, des isolats résistants à de multiples inhibiteurs de la TI, y compris la lamivudine, ont émergé.

Ténofovir disoproxil Une résistance croisée a été observée entre les INTI. La substitution K65R de la TI du VIH-1

sélectionnée par le ténofovir est également sélectionnée chez certains patients infectés par le VIH-1 traités par l’abacavir ou la didanosine. Les isolats du VIH-1 avec la substitution K65R ont également montré une réduction de la sensibilité à l’emtricitabine et à la lamivudine. Par conséquent, une

résistance croisée entre ces INTI pourrait se produire chez les patients dont le virus contient la substitution K65R. La substitution K70E sélectionnée en clinique par le ténofovir disoproxil se traduit par une diminution de la sensibilité à l’abacavir, à la didanosine, à l’emtricitabine, à la lamivudine et au ténofovir. Les isolats du VIH-1 provenant de patients (n = 20) dont le VIH-1 exprimait en moyenne 3 substitutions d’acides aminés de la TI associées à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N) ont montré une diminution du « Fold Change » d’un facteur 3,1 du ténofovir. Les patients dont le virus exprimait une substitution de la TI L74V sans substitutions associées à une résistance à la zidovudine (n = 8) ont présenté une diminution de la réponse au ténofovir disoproxil. On dispose de données limitées pour les patients dont le virus exprimait une substitution Y115F (n = 3), une substitution Q151M (n = 2) ou une insertion T69 (n = 4) de la TI du VIH-1, qui ont tous présenté une diminution de la réponse dans les études cliniques.

Expérience clinique

Patients adultes naïfs de traitement L’efficacité de la doravirine est basée sur les analyses des données à 96 semaines de deux études de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées versus comparateur actif (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral (n = 1 494). Voir la rubrique Résistance pour les substitutions des INNTI qui faisaient partie des critères d’exclusion.

Dans l’étude DRIVE-FORWARD, 766 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de

doravirine 100 mg ou de darunavir 800 mg + ritonavir 100 mg une fois par jour, chacun en association avec emtricitabine/ténofovir disoproxil (FTC/TDF) ou abacavir/lamivudine (ABC/3TC) au choix de l’investigateur. À l’inclusion, l’âge médian des sujets était de 33 ans (intervalle de 18 à 69 ans), 86 %

avaient un nombre de lymphocytes T CD4+ supérieur à 200 cellules par mm3, 84 % étaient des hommes, 27 % étaient non-caucasiens, 4 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C, 10 % avaient un antécédent de SIDA, 20 % présentaient un taux d’ARN VIH-1 supérieur à 100 000 copies par mL, 13 % recevaient l’ABC/3TC et 87 % recevaient la FTC/TDF ; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.

Dans l’étude DRIVE-AHEAD, 728 patients ont été randomisés et ont reçu au moins 1 dose de

doravirine/lamivudine/tenofovir disoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ou efavirenz/emtricitabine /tenofovir disoproxil (EFV/FTC/TDF) une fois par jour. A l’inclusion, l’âge médian des patients était de 31 ans (intervalle de 18 à 70 ans), 85 % étaient des hommes, 52 % étaient

non caucasiens, 3 % étaient co-infectés par le virus de l’hépatite B ou C, 14 % avaient un antécédent de SIDA, 21 % présentaient un taux d’ARN VIH-1 > 100 000 copies par mL et 12 % avaient un

nombre de lymphocytes T CD4+ < 200 cellules par mm3 ; ces caractéristiques étaient similaires entre les groupes de traitements.

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Les résultats à la semaine 48 et 96 pour les études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD sont

présentés dans le tableau 4. Les schémas thérapeutiques à base de doravirine ont montré une efficacité cohérente sur l’ensemble des facteurs démographiques et pronostiques à l’inclusion.

Tableau 4 : Résultats d’efficacité (<40 copies/mL, analyse « Snapshot ») dans les études pivots

*Pour la semaine 96, certains sujets dont l'ARN du VIH-1 manquait ont été exclus de l'analyse.

Sujets adultes virologiquement contrôlés

L'efficacité d’un changement de régime thérapeutique (à base de deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse en association avec un IP boosté par le ritonavir ou le cobicistat, ou avec l'elvitégravir boosté par le cobicistat, ou avec un INNTI) par Delstrigo a été évaluée dans un essai (DRIVE-SHIFT) ouvert, randomisé, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés. Les sujets devaient être virologiquement contrôlés (ARN VIH-1 < 40 copies/mL) depuis au moins 6 mois avant le début de l'essai avec leur traitement à l’inclusion, sans antécédents d'échec virologique et avec une absence documentée de mutations au niveau de la TI conférant une résistance à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir (voir la rubrique Résistance). Les sujets ont été randomisés pour soit passer à Delstrigo à l’inclusion [N = 447, Groupe de switch immédiat (GSI)], ou rester sous leur traitement à l’inclusion jusqu'à la semaine 24, où ils sont passés à Delstrigo [N = 223, Groupe de switch retardé (GSR)]. A l’inclusion, l'âge médian des sujets était de 43 ans, 16 % étaient des femmes et 24 % étaient non-caucasiens.

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Dans l’essai DRIVE-SHIFT, un switch immédiat à Delstrigo a été démontré comme étant non- inférieur à la semaine 48 par rapport à la poursuite du traitement de base à la semaine 24, sur la base de la proportion de patients avec un taux d’ARN VIH-1 < 40 copies/mL. Les résultats du traitement sont présentés dans le tableau 5. Des résultats concordants ont été observés lors de la comparaison à la semaine 24 de l'étude dans chaque groupe de traitement.

Tableau 5 : Résultats d’efficacité (analyse « Snapshot ») dans l’étude DRIVE-SHIFT

Étude interrompue pour cause d'EI ou de décès ‡ 3 % 0

Étude interrompue pour autres raisons§ 4 % 3 %

Arrêts en raison d’événements indésirables

Dans l’étude DRIVE-AHEAD, une proportion plus faible de sujets ayant arrêté l’étude en raison d’un événement indésirable à la Semaine 48, a été observée dans le groupe Delstrigo (3,0 %) versus le groupe EFV/FTC/TDF (6,6 %).

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Population pédiatrique

L’efficacité de DOR/3TC/TDF a été évaluée dans une étude en ouvert, à bras unique, menée chez des

patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à moins de 18 ans (IMPAACT 2014 (Protocole

027)).

A l’inclusion, l’âge médian des sujets était de 15 ans (intervalle : de 12 à 17), 58% étaient des filles,

78% étaient asiatiques et 22% étaient noirs, et le nombre médian de lymphocytes T-CD4+ était de

713 cellules par mm3 (intervalle : de 84 à 1 397). Après être passés sous DOR/3TC/TDF, 95% (41/43)

des sujets virologiquement contrôlés sont restés virologiquement contrôlés (ARN du VIH-

1< 50 copies/mL) à la semaine 24 et 93% (40/43) sont restés virologiquement contrôlés (ARN du

VIH-1< 50 copies/mL) à la Semaine 48.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études

réalisées avec Delstrigo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1). Voir

rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’administration d’un comprimé unique de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil à des sujets sains (N = 24) à jeun a produit des expositions à la doravirine, à la lamivudine et au ténofovir comparables à celles obtenues avec l’administration de comprimés de doravirine (100 mg) plus comprimés de lamivudine (300 mg) plus comprimés de ténofovir disoproxil (245 mg). L’administration d’un comprimé unique de Delstrigo avec un repas riche en graisses à des sujets sains

a entraîné une augmentation de 26 % de la C24 de la doravirine, tandis que l’ASC et la Cmax n’étaient pas affectées de manière significative. La Cmax de la lamivudine a diminué de 19 % lors de l’administration avec un repas riche en graisses, tandis que l’ASC n’était pas affectée de manière significative. La Cmax du ténofovir a diminué de 12 % et l’ASC a augmenté de 27 % lors de l’administration avec un repas riche en graisses. Ces différences pharmacocinétiques ne sont pas

cliniquement pertinentes.

Doravirine La pharmacocinétique de la doravirine a été étudiée chez des sujets sains et chez des patients infectés par le VIH-1. La pharmacocinétique de la doravirine est similaire chez les sujets sains et chez les patients infectés par le VIH-1. L’état d’équilibre a généralement été atteint au Jour 2 d’un traitement administré une fois par jour, avec des ratios d’accumulation compris entre 1,2 et 1,4 pour l’ASC0-24, la Cmax et la C24. Les données pharmacocinétiques de la doravirine à l’état d’équilibre après l’administration de 100 mg une fois par jour à des patients infectés par le VIH-1, basées sur une analyse pharmacocinétique de population, sont présentées ci-dessous.

Absorption

Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 2 heures après l’administration. La doravirine a une biodisponibilité absolue estimée d’environ 64 % pour le

comprimé à 100 mg.

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Distribution

Sur la base de l’administration d’une microdose en intraveineuse, le volume de distribution de la doravirine est de 60,5 L. La doravirine est liée aux protéines plasmatiques à environ 76 %.

Biotransformation

Sur la base des données in vitro, la doravirine est principalement métabolisée par le CYP3A.

Élimination

Doravirine La doravirine a une demi-vie terminale (t1/2) d’environ 15 heures. La doravirine est principalement éliminée par métabolisme oxydatif médié par le CYP3A4. L’excrétion biliaire du médicament sous forme inchangée peut contribuer à l’élimination de la doravirine, mais cette voie d’élimination ne devrait pas être significative. L’excrétion du médicament sous forme inchangée par voie urinaire est mineure.

Lamivudine Après administration orale, la lamivudine est rapidement absorbée et bien distribuée. Après administration orale de doses multiples de lamivudine 300 mg une fois par jour pendant 7 jours à 60 sujets sains, la Cmax à l’état d’équilibre (Cmax,ss) a été de 2,04 ± 0,54 microgramme par mL (moyenne ± ET) et l’ASC à l’état d’équilibre sur 24 heures (ASC24,ss) a été de 8,87 ± 1,83 µg/heure par mL. La liaison aux protéines plasmatiques est faible. Environ 71 % d’une dose intraveineuse de lamivudine sont récupérés sous forme de médicament inchangé dans les urines. Le métabolisme de la lamivudine est une voie d’élimination mineure. Chez les humains, le seul métabolite connu est le métabolite trans-sulfoxide (environ 5 % d’une dose orale après 12 heures). Dans la plupart des études

à dose unique chez des patients infectés par le VIH-1 ou chez des sujets sains avec prélèvement d’échantillons sériques pendant 24 heures après l’administration, la demi-vie d’élimination moyenne observée (t½) a été comprise entre 5 et 7 heures. Chez les patients infectés par le VIH-1, la clairance totale a été de 398,5 ± 69,1 mL/min (moyenne ± ET).

Ténofovir disoproxil Après administration orale d’une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH-1 à jeun, la Cmax a été atteinte en une heure. Les valeurs de la Cmax et de l’ASC ont été respectivement de 0,30 ± 0,09 microgramme par mL et 2,29 ± 0,69 µg/h par mL. La biodisponibilité orale du ténofovir à partir du ténofovir disoproxil chez les patients à jeun est d’environ 25 %. Moins de 0,7 % du ténofovir se lie aux protéines plasmatiques humaines in vitro sur l’intervalle compris entre 0,01 et 25 microgrammes par mL. Environ 70 à 80 % de la dose intraveineuse de ténofovir sont récupérés dans l’urine sous forme de médicament inchangé au cours des 72 heures suivant l’administration. Le ténofovir est éliminé à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire

active avec une clairance rénale de 243,5 ± 33,3 mL par minute (moyenne ± ET) chez les adultes ayant une ClCr supérieure à 80 mL par minute. Après administration orale, la demi-vie terminale du ténofovir est d’environ 12 à 18 heures. Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes CYP450.

Insuffisance rénale

Doravirine L’excrétion rénale de la doravirine est mineure. Dans une étude comparant 8 sujets présentant une insuffisance rénale sévère à 8 sujets sans insuffisance rénale, l’exposition à la doravirine après l’administration d’une dose unique a été plus élevée de 31 % chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère. Dans une analyse pharmacocinétique de population, ayant inclus des sujets avec une clairance de la créatinine ClCr entre 17 et 317 mL/min, la fonction rénale n’a pas eu d’effet

cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la doravirine. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients qui présentent une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. La

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doravirine n’a pas été étudiée chez les patients qui présentent une insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous dialyse (voir rubrique 4.2).

Lamivudine Les études avec la lamivudine montrent que les concentrations plasmatiques (ASC) sont augmentées chez les patients qui présentent une dysfonction rénale en raison d’une diminution de la clairance. Sur la base des données relatives à la lamivudine, Delstrigo n’est pas recommandé chez les patients avec ClCr < 50 mL/min.

Ténofovir disoproxil

Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après administration d’une dose unique de ténofovir disoproxil 245 mg à 40 sujets adultes non infectés par le VIH et présentant divers degrés d’insuffisance rénale, définis en fonction de la valeur initiale de ClCr (fonction rénale normale lorsque ClCr > 80 mL/min ; insuffisance rénale légère lorsque ClCr = 50-79 mL/min ; modérée lorsque ClCr = 30-49 mL/min et sévère lorsque ClCr = 10–29 mL/min). En comparaison aux sujets ayant une fonction rénale normale, l’exposition moyenne au ténofovir (% CV) a augmenté de 2 185 (12 %) ng•h/mL chez les patients avec une ClCr > 80 mL/min à 3 064 (30 %) ng•h/mL, 6 009 (42 %) ng•h/mL et 15 985 (45 %) ng•h/mL chez les patients atteints d’insuffisance rénale respectivement légère, modérée et sévère.

La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients adultes non-hémodialysés avec une ClCr < 10 mL/min et chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale prise en charge par dialyse péritonéale ou d’autres formes de dialyse n’a pas été étudiée.

Insuffisance hépatique

Doravirine La doravirine est principalement métabolisée et éliminée par le foie. Il n’y a pas eu de différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique de la doravirine dans une étude comparant 8 sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classée comme Child-Pugh B, principalement en raison de l’augmentation des scores d’encéphalopathie et d’ascite) à 8 sujets sans insuffisance hépatique. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les sujets qui présentent une

insuffisance hépatique légère ou modérée. La doravirine n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique 4.2).

Lamivudine Les propriétés pharmacocinétiques de la lamivudine ont été déterminées chez des sujets présentant une

insuffisance hépatique modérée à sévère. Les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas été modifiés par la diminution de la fonction hépatique. La sécurité et l’efficacité de la lamivudine n’ont pas été établies en présence d’une décompensation hépatique.

Ténofovir disoproxil La pharmacocinétique du ténofovir après l’administration d’une dose de 245 mg de ténofovir disoproxil a été étudiée chez des sujets non infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir n’a été observée entre les patients atteints d’une insuffisance hépatique et les sujets non atteints.

Population pédiatrique

Les expositions moyennes à la doravirine observées chez 54 patients pédiatriques âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg, ayant reçu de la doravirine ou de la doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil dans l’étude IMPAACT 2014 (Protocole 027) ont été similaires à celles observées chez les adultes après l’administration de doravirine ou de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil. Les expositions à la lamivudine et au ténofovir observées chez les sujets pédiatriques après l’administration de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil ont été similaires à celles observées chez les adultes après administration de lamivudine et de ténofovir disoproxil (Tableau 6).

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Tableau 6 : Pharmacocinétique de la doravirine, lamivudine et ténofovir à l’état d’équilibre après administration de doravirine ou de doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 35 kg

Sujets âgés

Bien qu’un nombre limité de sujets âgés de 65 ans et plus ait été inclus (n = 36), aucune différence

cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine n’a été identifiée chez les sujets âgés d’au moins 65 ans par rapport aux sujets âgés de moins de 65 ans dans une étude de phase I ou dans une analyse de pharmacocinétique de population. Les pharmacocinétiques de la lamivudine et du ténofovir n’ont pas été étudiées chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire.

Sexe

Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine, de la lamivudine et du ténofovir n’a été identifiée entre les hommes et les femmes.

Origine ethnique

Doravirine Aucune différence cliniquement pertinente de la pharmacocinétique de la doravirine liée à l’origine ethnique n’a été identifiée sur la base d’une analyse de pharmacocinétique de population de la doravirine chez des sujets sains et des patients infectés par le VIH-1.

Lamivudine Il n’y a pas de différences significatives ou cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique de la

lamivudine liées à l’origine ethnique.

Ténofovir disoproxil

Les nombres de patients des groupes ethniques autres que le groupe caucasien étaient insuffisants pour déterminer de manière adéquate les différences pharmacocinétiques potentielles entre ces populations après l’administration de ténofovir disoproxil.

5.3 Données de sécurité préclinique

Toxicité sur la reproduction

Doravirine Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à l’exposition chez l’Homme à la dose humaine recommandée (DHR), sans effets sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré/postnatal (rats). Les études chez des rates et des lapines gravides ont montré un transfert de la doravirine au fœtus à travers le placenta, avec des concentrations plasmatiques fœtales

30

jusqu’à 40 % (lapins) et 52 % (rats) des concentrations maternelles observées au jour 20 de la gestation.

La doravirine a été excrétée dans le lait de rates allaitantes après administration orale, avec des concentrations dans le lait égales à environ 1,5 fois les concentrations plasmatiques maternelles.

Lamivudine La lamivudine n’a pas été tératogène dans les études effectuées chez l’animal, mais on a noté une augmentation des morts embryonnaires précoces chez les lapins à des expositions systémiques relativement faibles, comparables à celles obtenues chez l’Homme. Un effet similaire n’a pas été

observé chez les rats, y compris à des expositions systémiques très élevées.

Ténofovir disoproxil

Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats et les lapins n’ont montré aucun effet sur les paramètres de l’accouplement, de la fertilité, de la gestation ou du foetus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans une étude de toxicité péri- et postnatale à des doses toxiques pour la mère.

Cancérogenèse Doravirine

Des études de cancérogenèse par voie orale à long terme effectuées avec la doravirine chez des souris

et des rats n’ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions estimées jusqu’à 6 fois (souris)

et 7 fois (rats) les expositions humaines à la DHR.

Lamivudine

Des études de cancérogenèse par voie orale à long terme effectuées avec la lamivudine chez des souris

et des rats n’ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions atteignant 12 fois (souris) et

57 fois (rats) les expositions humaines à la DHR.

Ténofovir disoproxil

Des études de cancérogenèse par voie orale chez des rats et des souris ont uniquement révélé une

faible incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez les souris. Il est peu probable que ces tumeurs soient pertinentes pour l’Homme.

Mutagénicité

Doravirine

La doravirine ne s’est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo.

Lamivudine

La lamivudine a été mutagène dans un essai sur un lymphome de souris L5178Y et clastogène dans un

essai cytogénétique utilisant des lymphocytes humains en culture. La lamivudine n’a pas été mutagène

dans un essai de mutagénicité microbienne, dans un essai de transformation cellulaire in vitro, dans un

test du micronoyau chez le rat, dans un essai cytogénétique sur de la moelle osseuse de rat et dans un

essai de synthèse non programmée de l’ADN sur foie de rat.

Ténofovir disoproxil

Le ténofovir disoproxil a été mutagène dans l’essai in vitro sur un lymphome de souris et négatif dans

un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test d’Ames). Dans un essai in vivo sur un micronoyau de

souris, le ténofovir disoproxil a été négatif lorsqu’il était administré à des souris mâles.

Altération de la fertilité Doravirine

Il y a eu aucun effet sur la fertilité, les performances d’accouplement ou le développement

embryonnaire précoce lorsque la doravirine a été administrée à des rats à une exposition jusqu’à 7 fois l’exposition chez l’Homme à la DHR .

31

Lamivudine

La lamivudine n’a pas affecté la fertilité mâle ou femelle des rats.

Ténofovir disoproxil

Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats et les lapins n’ont montré aucun effet sur les

paramètres d’accouplement, de fertilité, de gestation ou du fœtus.

Toxicité en administration répétée Doravirine Dans les études de toxicologie chez l’animal, l’administration de doravirine n’a été associée à aucune toxicité.

Lamivudine Dans les études de toxicologie chez l’animal, l’administration de fortes doses de lamivudine n'a été

associée à aucune toxicité majeure d'organe. Aux doses les plus élevées, des effets mineurs sur les indicateurs de la fonction hépatique et rénale ont été observés, avec des réductions occasionnelles du

poids du foie. Les effets cliniquement pertinents observés étaient une réduction du nombre de globules rouges et une neutropénie.

Ténofovir disoproxil Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez les rats, les chiens et les singes à des expositions supérieures ou égales aux expositions cliniques et susceptibles d’avoir une pertinence clinique ont montré des modifications rénales et osseuses et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une

ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse DMO (rats et chiens). La toxicité osseuse chez les jeunes adultes, rats et chiens est survenue à des expositions ≥ 5 fois l’exposition chez

les patients pédiatriques ou adultes ; une toxicité osseuse est apparue chez des singes juvéniles infectés à des expositions très élevées après administration sous-cutanée (exposition ≥ 40 fois l’exposition chez les patients). Les résultats des études chez le rat et le singe ont indiqué une diminution substantielle relative de l'absorption intestinale du phosphate associée à la substance, avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé

Croscarmellose sodique (E468) Succinate d’acétate d’hypromellose

Stéarate de magnésium (E470b) Cellulose microcristalline (E460) Silice colloïdale anhydre E551

Stéarylfumarate de sodium

Pelliculage

Cire de carnauba (E903)

Hypromellose (E464) Oxyde de fer jaune (E172)

Lactose monohydraté Dioxyde de titane (E171) Triacétine (E1518)

32

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

30 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver dans le flacon d’origine et conserver le flacon soigneusement fermé afin de le protéger de l’humidité. Ne pas retirer le dessiccant. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Chaque boîte contient un flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec un bouchon de sécurité enfant en polypropylène et du dessiccant de gel de silice.

Les présentations suivantes sont disponibles : • 1 flacon de 30 comprimés pelliculés. • 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30 comprimés pelliculés)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1333/001 EU/1/18/1333/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 novembre 2018 Date du dernier renouvellement : 23 juin 2023

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

33

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

34

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Pays-Bas

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques

du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la

directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises

décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché,

ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

35

36

A. ÉTIQUETAGE

37

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg comprimés pelliculés doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 245 mg de ténofovir disoproxil.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimés pelliculés

30 comprimés pelliculés 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Avaler en entier.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Conservez le flacon soigneusement fermé à l’abri de l'humidité.

38

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1333/001 EU/1/18/1333/002 90 comprimés (3 x 30)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Delstrigo

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC

SN

NN

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

Etiquette flacon

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg comprimés pelliculés doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 245 mg de

ténofovir disoproxil.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’information

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Avaler en entier.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Conservez le flacon soigneusement fermé à l’abri de l'humidité.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1333/001

EU/1/18/1333/002 90 comprimés (3 x 30)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

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B. NOTICE

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Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg, comprimés pelliculés

doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice

1. Qu’est-ce que Delstrigo et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Delstrigo 3. Comment prendre Delstrigo 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Delstrigo 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Delstrigo et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Delstrigo

Delstrigo est utilisé pour traiter l’infection par le VIH (« virus de l’immunodéficience humaine »). Il

appartient à un groupe de médicaments appelés « médicaments antirétroviraux ».

Delstrigo contient les substances actives : • Doravirine – un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) • Lamivudine – un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) • Ténofovir disoproxil – un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI)

Dans quels cas Delstrigo doit-il être utilisé Delstrigo est utilisé pour traiter l’infection par le VIH chez les adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg. Le VIH est le virus à l’origine du SIDA (« syndrome d’immuno déficience acquise »). Vous ne devez pas prendre Delstrigo si votre médecin vous a dit que le virus à l’origine de votre infection est résistant à l’un des médicaments contenus dans Delstrigo.

Comment Delstrigo agit-il Delstrigo agit en empêchant le VIH de produire plus de virus dans votre corps, cela en : • réduisant la quantité de VIH dans votre sang (appelée « charge virale ») • augmentant le nombre de globules blancs appelés « T CD4+ ». Cela peut renforcer votre système immunitaire. Cela peut réduire votre risque de décès prématuré ou de contracter des infections, parce que votre système immunitaire est faible.

43

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Delstrigo

Ne prenez jamais Delstrigo • si vous êtes allergique à la doravirine, à la lamivudine ou au ténofovir disoproxil ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament, mentionnés dans la rubrique 6. • si vous prenez un des médicaments suivants : - carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne (médicaments pour les crises de

convulsions) - rifampicine, rifapentine (médicaments pour la tuberculose) - millepertuis (Hypericum perforatum, remède à base de plantes utilisé contre la dépression et

l’anxiété) ou produits en contenant - mitotane (un médicament destiné à traiter le cancer) - enzalutamide (un médicament destiné à traiter le cancer de la prostate) - lumacaftor (un médicament destiné à traiter la mucoviscidose)

Si c’est votre cas, ne prenez pas Delstrigo. Si vous avez des doutes, adressez-vous à votre médecin,

pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Delstrigo. Voir aussi la rubrique « Autres médicaments

et Delstrigo ».

Avertissements et précautions

Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Delstrigo.

Réaction cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères, dont le syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse épidermique toxique,

ont été rapportées avec un traitement par Delstrigo. Arrêtez de prendre Delstrigo et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des symptômes liés à ces réactions cutanées graves

décrites à la rubrique 4.

Aggravation de l’hépatite B

Si vous avez à la fois une infection par le VIH et par le virus de l’hépatite B, votre infection par l’hépatite B peut s’aggraver si vous arrêtez de prendre Delstrigo. Vous pourriez avoir besoin de faire

des examens sanguins pendant plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Discutez de votre traitement

contre l'hépatite B avec votre médecin.

Apparition ou aggravation de problèmes rénaux, y compris une insuffisance rénale

Cela peut se produire chez certaines personnes qui prennent Delstrigo. Avant et pendant le traitement

par Delstrigo, votre médecin vous prescrira des examens sanguins afin d’évaluer votre fonction rénale.

Problèmes osseux Cela peut se produire chez certaines personnes qui prennent Delstrigo. Informez votre médecin si vous souffrez d’ostéoporose, avez des antécédents de fracture osseuse ou si vous avez des problèmes osseux. Les problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou qui s’aggravent et conduisant parfois à des fractures), peuvent également se produire en raison de lésions

au niveau des cellules tubulaires rénales (voir rubrique 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?). Informez votre médecin si vous présentez des douleurs osseuses ou des fractures.

Le ténofovir disoproxil peut également entraîner une perte de la masse osseuse. La perte osseuse la

plus prononcée a été observée dans des études cliniques où les patients étaient traités par le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de protéase potentialisé.

Globalement, les effets du ténofovir disoproxil sur l’état osseux à long terme et le risque futur de fractures chez les patients adultes et pédiatriques sont incertains.

Syndrome de restauration immunitaire Cela peut se produire lorsque vous débutez un traitement contre le VIH, y compris Delstrigo. Votre système immunitaire peut se renforcer et commencer à combattre des infections latentes depuis

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longtemps dans votre corps. Prévenez immédiatement votre médecin si vous développez de nouveaux

symptômes après avoir débuté votre médicament contre le VIH.

Des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s’attaque aux cellules saines de l’organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti- VIH. Les maladies auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d’infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire,

une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Enfants et adolescents Ne donnez pas ce médicament aux enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg. L’utilisation de Delstrigo chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg n’a pas

été étudiée.

Autres médicaments et Delstrigo

Informez votre médecin, pharmacien, ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez

prendre tout autre médicament. En effet, les autres médicaments pourraient affecter la façon dont

Delstrigo agit et Delstrigo pourrait affecter la façon dont certains autres médicaments agissent.

Certains médicaments ne doivent pas être pris avec Delstrigo. Voir la liste dans la rubrique « Ne

prenez jamais Delstrigo ».

Consultez votre médecin avant de prendre les médicaments suivants avec Delstrigo car il se peut que

votre médecin ait besoin de modifier la dose de vos médicaments : • bosentan (un médicament destiné à traiter les maladies pulmonaires) • dabrafénib (un médicament destiné à traiter le cancer de la peau) • lésinurad (un médicament destiné à traiter la goutte) • modafinil (un médicament destiné à traiter la somnolence excessive) • nafcilline (un médicament destiné à traiter certaines infections bactériennes) • rifabutine (un médicament destiné à traiter certaines infections bactériennes comme la

tuberculose) • éthyle de télotristat (un médicament destiné à traiter la diarrhée chez les personnes atteintes d’un

syndrome carcinoïde) • thioridazine (un médicament destiné à traiter des troubles psychiatriques tel que la

schizophrénie)

Si votre médecin décide que vous devez prendre ces médicaments avec Delstrigo, votre médecin vous

prescrira un comprimé de 100 mg de doravirine, à prendre une fois par jour, environ 12 heures après votre prise de Delstrigo.

Votre médecin peut vérifier vos taux sanguins ou surveiller les effets secondaires si vous prenez les médicaments suivants avec Delstrigo : • lédipasvir/sofosbuvir (médicaments utilisés dans le traitement de l’infection par l’hépatite C) • sirolimus (un médicament utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme après une greffe) • sofosbuvir/velpatasvir (médicaments utilisés dans le traitement de l’infection par l’hépatite C) • tacrolimus (un médicament utilisé pour contrôler la réponse immunitaire de votre organisme après une greffe) • les médicaments (généralement liquides) contenant du sorbitol et d'autres alcools à base de sucre (tels que le xylitol, le mannitol, le lactitol ou le maltitol), s'ils sont pris régulièrement

Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou si vous planifiez une grossesse, parlez avec votre médecin des risques et des bénéfices associés à la prise de Delstrigo. Il est

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préférable d’éviter l’utilisation de Delstrigo durant la grossesse. Ceci parce qu’il n’a pas été étudié

pendant la grossesse et parce qu’on ne sait pas si Delstrigo peut nuire à votre bébé pendant que vous êtes enceinte.

L’allaitement n’est pas recommandé chez les femmes vivant avec le VIH, car l’infection par le VIH peut se transmettre au bébé par l’intermédiaire du lait maternel.

Si vous allaitez ou envisagez d’allaiter, vous devez en discuter avec votre médecin dès que possible.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Soyez prudent lorsque vous conduisez une voiture, un vélo, ou utilisez des machines, si vous vous

sentez fatigué(e), étourdi(e) ou somnolent(e) après avoir pris ce médicament.

Les comprimés de Delstrigo contiennent du lactose

Si votre médecin vous a dit que vous aviez une intolérance au lactose, consultez votre médecin avant de prendre ce médicament.

3. Comment prendre Delstrigo

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin,

pharmacien ou infirmier/ère. Vérifiez auprès de votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère en cas de

doute. Delstrigo est un traitement complet, à prendre en un comprimé unique pour le traitement de l’infection par le VIH.

Quelle quantité prendre La dose recommandée est de 1 comprimé une fois par jour. Si vous prenez certains médicaments, votre médecin devra peut-être modifier la quantité de doravirine

que vous prenez. Voir la rubrique « Autres médicaments et Delstrigo » pour une liste de médicaments.

Prise de ce médicament • Avalez le comprimé en entier (ne pas écraser ou mâcher). • Ce médicament peut être pris avec de la nourriture ou entre les repas.

Si vous avez pris plus de Delstrigo que vous n’auriez dû Ne prenez pas plus que la dose recommandée. Si vous en avez pris plus accidentellement, contactez votre médecin.

Si vous oubliez de prendre Delstrigo • Il est important de ne pas oublier ou sauter de dose de Delstrigo • Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Mais si vous devez prendre votre dose suivante dans moins de 12 heures, ne prenez pas la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure prévue. Puis poursuivez le traitement normalement. • Ne prenez pas deux doses de Delstrigo en même temps pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. • Si vous avez un doute sur ce que vous devez faire, appelez votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous arrêtez de prendre Delstrigo Faites en sorte de ne pas manquer de Delstrigo. Renouvelez votre ordonnance ou contactez votre

médecin avant de ne plus avoir de Delstrigo.

Si vous arrêtez de prendre Delstrigo, votre médecin devra souvent contrôler votre santé et vous prescrire régulièrement des examens sanguins pendant plusieurs mois afin de vérifier votre infection par le VIH. Si vous avez une infection par le VIH et une infection par l’hépatite B, il est particulièrement important que vous n’arrêtiez pas votre traitement par Delstrigo sans en parler d’abord avec votre médecin. Des examens sanguins ou des symptômes chez certains patients ont indiqué qu’une hépatite s’était aggravée après l’arrêt du traitement par lamivudine ou ténofovir disoproxil (deux des trois substances actives de Delstrigo). Si Delstrigo est arrêté, votre médecin

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pourrait vous recommander de reprendre le traitement contre l’hépatite B. Il se peut que vous ayez

besoin de faire des examens sanguins pendant 4 mois après l’arrêt du traitement pour vérifier comment votre foie fonctionne. Chez certains patients souffrant d’une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de votre hépatite, ce qui pourrait être fatal.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. N'arrêtez pas de prendre ce médicament sans en

parler d'abord à votre médecin.

Arrêtez de prendre Delstrigo et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’un des symptômes suivants : plaques rougeâtres non surélevées, en forme de cibles ou de cercles sur le tronc, souvent accompagnées de cloques centrales, d’une desquamation de la peau, d’ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des organes génitaux et des yeux. Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées par de la fièvre et des symptômes pseudo-grippaux (syndrome de Stevens-Johnson/nécrolyse

épidermique toxique). La fréquence de ces réactions ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Autres effets indésirables pouvant survenir

Fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 : • rêves anormaux, difficulté à dormir (insomnie), maux de tête, sensations vertigineuses, somnolence • toux, symptômes nasaux • sentiment d’être malade (nausées), diarrhée, douleurs d’estomac, vomissements, gaz (flatulences) • perte de cheveux, éruption cutanée • symptômes musculaires (douleurs, rigidité) • perte de la masse osseuse • sensation de fatigue, fièvre

Les analyses de sang peuvent également montrer : • augmentation des taux d’enzymes hépatiques (ALAT)

Peu fréquent : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100 : • cauchemars, dépression, anxiété, irritabilité, confusion, pensées suicidaires • difficulté de concentration, problèmes de mémoire, picotement des mains et des pieds, raideurs musculaires, mauvaise qualité de sommeil • hypertension artérielle • constipation, maux d’estomac, estomac gonflé ou balloné (distension abdominale), indigestion, selles molles, spasmes à l’estomac, selles fréquentes, inflammation du pancréas (pancréatite) (causant des douleurs à l’estomac, vomissements) • démangeaisons • douleurs articulaires, rupture du tissu musculaire, faiblesse musculaire • sensation de faiblesse, sensation générale de malaise

Les analyses de sang peuvent également montrer : • diminution du nombre de globules blancs dans votre sang (neutropénie) • diminution du nombre de globules rouges dans votre sang (anémie) • diminution des taux de plaquettes dans votre sang (vous pouvez saigner plus facilement) • diminution des taux de phosphate

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• diminution des taux de potassium dans votre sang • augmentation des taux de créatinine dans votre sang • augmentation des taux d’enzymes hépatiques (ASAT) • augmentation des taux de lipase • augmentation des taux d'amylase • diminution des taux d’hémoglobine

Les douleurs musculaires, la faiblesse musculaire et la diminution du taux de potassium ou de

phosphate dans le sang peuvent survenir en raison de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales.

Rare : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000 : • agressivité, hallucinations, difficulté à s’adapter aux changements, changements d’humeur, somnambulisme • difficulté à respirer, amygdales gonflées • sensation de défécation incomplète • hypertrophie du foie ou foie gras, peau ou yeux jaunes, douleur dans le ventre (abdomen) causée par une inflammation du foie • inflammation de la peau due à une allergie, rougeur des joues, du nez, du menton ou du front, bosses ou boutons sur le visage, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge • douleurs musculaires, fragilisation des os (avec des douleurs osseuses conduisant parfois à des fractures) • affections rénales, calculs rénaux, insuffisance rénale, lésions des cellules tubulaires rénales, lésions rénales, urine fréquente et sensation de soif • douleur à la poitrine, sensation de froid, douleur, soif

Les analyses de sang peuvent également montrer : • diminution des taux de magnésium • acidose lactique (excès d’acide lactique dans le sang) • augmentation des taux de créatinine phosphokinase

Très rare : peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000 :

Les analyses de sang peuvent également montrer : • échec de la moelle osseuse à produire de nouveaux globules rouges (aplasie érythrocytaire pure)

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de

déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Delstrigo

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. • N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le flacon après EXP. • Le flacon contient un dessiccant protégeant les comprimés contre l’humidité. Il peut y en avoir plus d’un dans le flacon. Gardez le dessiccant à l’intérieur du flacon et ne le jetez pas avant d’avoir fini de prendre tous les comprimés. • Conservez le flacon soigneusement fermé afin de protéger les comprimés contre l’humidité. • Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. • Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

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6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Delstrigo • Les substances actives sont 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine et 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) • Les autres composants sont : croscarmellose sodique E468 ; succinate d’acétate d’hypromellose ; stéarate de magnésium E470b ; cellulose microcristalline E460 ; silice colloïdale anhydre E551 ; stéarylfumarate de sodium. Les comprimés sont pelliculés avec un matériau de recouvrement contenant les composants suivants : cire de carnauba E903 ;

hypromellose E464 ; oxyde de fer jaune E172 ; lactose monohydraté ; dioxyde de titane E171 ; et triacétine E1518.

Comment se présente Delstrigo et contenu de l’emballage extérieur Delstrigo se présente sous forme de comprimé pelliculé de forme ovale, de couleur jaune, et porte le

logo du laboratoire et 776 gravés sur une face, et est lisse sur l’autre face. Les présentations suivantes sont disponibles : • 1 flacon de 30 comprimés pelliculés • 90 comprimés pelliculés (3 flacons de 30 comprimés pelliculés)

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et Fabricant Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Pays-Bas

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 dpoc_lithuania@msd.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@msd.com

Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@msd.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 dpoc_czechslovak@msd.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 dkmail@msd.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) dpoccyprus@msd.com

Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000

medinfo@msd.de

(+31 23 5153153) medicalinfo.nl@msd.com

Eesti Norge

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Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 dpoc.estonia@msd.com

MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com

Österreich

Ελλάδα MSD Α .Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc.greece@msd.com

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@msd.com

España

Polska

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com

MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@msd.com

France

Portugal

MSD France Tél: +33 (0)1 80 46 40 40

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 inform_pt@msd.com

Hrvatska

România

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: +385 1 6611 333 dpoc.croatia@msd.com

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 msdromania@msd.com

Ireland

Slovenija

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201

msd.slovenia@msd.com

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@msd.com

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) dpoccyprus@msd.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 dpoc.latvia@msd.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.

Autres sources d’informations

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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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