VERZENIOS 100 mg, comprimé pelliculé

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Verzenios 50 mg comprimés pelliculés Verzenios 100 mg comprimés pelliculés Verzenios 150 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Verzenios 50 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’abémaciclib. Excipients à effet notoire Chaque comprimé pelliculé contient 14 mg de lactose monohydraté. Verzenios 100 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d’abémaciclib. Excipients à effet notoire Chaque comprimé pelliculé contient 28 mg de lactose monohydraté. Verzenios 150 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’abémaciclib. Excipients à effet notoire Chaque comprimé pelliculé contient 42 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé). Verzenios 50 mg comprimés pelliculés Comprimé ovale de 5,2 x 9,5 mm, beige, avec l’inscription « Lilly » sur une face et le chiffre « 50 » sur l’autre face. Verzenios 100 mg comprimés pelliculés Comprimé ovale de 6,6 x 12,0 mm, blanc, avec l’inscription « Lilly » sur une face et le chiffre « 100 » sur l’autre face. Verzenios 150 mg comprimés pelliculés Comprimé ovale de 7,5 x 13,7 mm, jaune, avec l’inscription « Lilly » sur une face et le chiffre « 150 » sur l’autre face.

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4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Cancer du sein précoce Verzenios en association avec une hormonothérapie est indiqué chez les patients adultes en traitement adjuvant du cancer du sein précoce avec récepteurs hormonaux (RH) positifs, récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (human epidermal growth factor receptor 2 [HER2]) négatifs, avec atteinte ganglionnaire et haut risque de rechute (voir rubrique 5.1). Chez les femmes en pré/périménopause, le traitement par un inhibiteur de l’aromatase comme hormonothérapie doit être associé à un agoniste de l’hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH). Cancer du sein avancé ou métastatique Verzenios est indiqué chez les femmes dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, avec récepteurs hormonaux (RH) positifs, et récepteurs du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2) négatifs en association avec un inhibiteur de l’aromatase ou avec le fulvestrant comme hormonothérapie en première intention, ou chez les femmes ayant été traitées antérieurement par hormonothérapie. Chez les femmes en pré/périménopause, l’hormonothérapie doit être associée à un agoniste de la LHRH.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Verzenios doit être instauré et suivi par des médecins expérimentés dans l'utilisation des traitements anticancéreux. Posologie La dose recommandée d’abémaciclib est de 150 mg deux fois par jour lorsqu’il est administré en association avec une hormonothérapie. Se référer au résumé des caractéristiques du produit de l’hormonothérapie co-administrée pour en connaître la posologie recommandée. Durée du traitement Cancer du sein précoce Verzenios doit être pris de manière continue pendant deux ans, ou jusqu'à la rechute de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Cancer du sein avancé ou métastatique Verzenios doit être pris de manière continue tant qu’un bénéfice clinique est observé chez la patiente ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable. En cas de vomissements ou d’omission d’une dose de Verzenios, le patient doit être informé de prendre la dose suivante à l’heure prévue ; une dose supplémentaire ne doit pas être prise. Adaptations posologiques La prise en charge de certains effets indésirables peut nécessiter une interruption du traitement et/ou une réduction posologique, comme indiqué dans les Tableaux 1-7.

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Tableau 1. Adaptations posologiques recommandées en cas d’effets indésirables

Dose de Verzenios en association Dose recommandée 150 mg deux fois par jour Première réduction posologique 100 mg deux fois par jour Deuxième réduction posologique 50 mg deux fois par jour Tableau 2. Recommandations de prise en charge des toxicités hématologiques La numération formule sanguine doit être surveillée avant l’initiation du traitement par Verzenios, toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques. Avant l’instauration du traitement, une numération des neutrophiles en valeur absolue (NAN) ≥ 1 500/mm3, une numération plaquettaire ≥ 100 000/mm3 et un taux d’hémoglobine ≥ 8 g/dL sont recommandés.

a Critères Communs de Toxicité pour les évènements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) b NAN : Grade 1 : NAN < LIN à 1 500/mm3 ; Grade 2 : NAN 1 000 à < 1 500/mm3; Grade 3 : NAN 500 à < 1 000/mm3 ; Grade 4 : NAN < 500/mm3

LIN = Limite Inférieure de la Normale

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Tableau 3. Recommandations de prise en charge de la diarrhée Un traitement avec des agents antidiarrhéiques, tels que le lopéramide, doit être instauré au premier signe de selles molles.

Grade 3 ou 4 ou qui impose une hospitalisation a Critères Communs de Toxicité pour les évènements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) Tableau 4. Recommandations de prise en charge des élévations des transaminases L’ALAT (alanine aminotransférase) et l’ASAT (aspartate aminotransférase) doivent être surveillées avant l’initiation du traitement par Verzenios, toutes les deux semaines pendant les deux premiers mois, tous les mois pendant les deux mois suivants et selon les indications cliniques.

Grade 4 (> 20,0 x LSN) Arrêter l’abémaciclib. a Critères Communs de Toxicité pour les évènements indésirables (CTCAE) du National Cancer

Institute (NCI) LSN = Limite supérieure de la normale

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Tableau 5. Recommandations de prise en charge d’une pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/pneumopathie inflammatoire

Grade 3 ou 4 Arrêter l’abémaciclib. a Critères Communs de Toxicité pour les évènements indésirables (CTCAE) du National Cancer

Institute (NCI) Tableau 6. Recommandations de prise en charge des évènements thrombo-emboliques veineux

a Critères Communs de Toxicité pour les évènements indésirables (CTCAE) du National Cancer

Institute (NCI) Tableau 7. Recommandations de prise en charge des toxicités non-hématologiques (à l’exclusion de la diarrhée, des élévations des transaminases, d’une PID/pneumopathie inflammatoire et des évènements thrombo-emboliques veineux)

Grade 3 ou 4 a Critères Communs de Toxicité pour les évènements indésirables (CTCAE) du National Cancer

Institute (NCI)

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Inhibiteurs du CYP3A4 L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Si l’utilisation d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’abémaciclib doit être réduite à 100 mg deux fois par jour. Chez les patients qui ont eu une dose réduite à 100 mg d’abémaciclib deux fois par jour et chez lesquels l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’abémaciclib doit être davantage réduite à 50 mg deux fois par jour. Chez les patients qui ont eu une dose réduite à 50 mg d’abémaciclib deux fois par jour et chez lesquels l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 ne peut être évitée, la dose d’abémaciclib peut être maintenue avec une surveillance étroite de signes de toxicité. Autrement, la dose d’abémaciclib peut être davantage réduite à 50 mg une fois par jour ou le traitement peut être interrompu. Si l’inhibiteur du CYP3A4 est interrompu, la dose d’abémaciclib doit être ré-augmentée à la dose utilisée avant l’initiation de l’inhibiteur du CYP3A4 (après 3 à 5 demi-vies de l’inhibiteur du CYP3A4). Populations particulières Sujets âgés Aucune adaptation posologique n’est requise en fonction de l’âge (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il n’existe pas de données concernant l’administration d’abémaciclib à des patients présentant une insuffisance rénale sévère, une néphropathie en phase terminale, ou chez les patients sous dialyse (voir rubrique 5.2). L’abémaciclib doit être administré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avec une surveillance étroite des signes de toxicité. Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), il est recommandé de diminuer la fréquence de prise à une fois par jour (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’abémaciclib chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d'administration Verzenios est à prendre par voie orale. La dose peut être prise avec ou sans nourriture. Elle ne doit pas être prise avec du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5). Les patients doivent prendre les doses approximativement aux mêmes heures chaque jour. Le comprimé doit être avalé en entier (les patients ne doivent pas le mâcher, l’écraser ni le couper avant de l’avaler).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Neutropénie Des cas de neutropénie ont été rapportés chez des patients traités par abémaciclib. Une modification de la dose est recommandée chez les patients qui développent une neutropénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.2). Des événements à issue fatale de sepsis neutropénique ont eu lieu chez moins de 1 % des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique. Il doit être demandé aux patients de rapporter tout épisode de fièvre à leur médecin, leur pharmacien ou leur infirmier/ère. Infections/infestations Des infections ont été rapportées chez des patients traités par abémaciclib en association à une hormonothérapie à un taux plus élevé que chez ceux traités par hormonothérapie. Une infection du poumon a été rapportée chez des patients traités par abémaciclib sans neutropénie concomitante. Des événements à issue fatale ont eu lieu chez moins de 1 % des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique. Il faut surveiller les signes et symptômes d’infection chez les patients et les traiter de façon médicalement appropriée. Thrombo-embolies veineuses Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez des patients traités par l’association d’abémaciclib avec une hormonothérapie. Il faut surveiller les patients afin de détecter d’éventuels signes et symptômes de thromboses veineuses profondes et d’embolies pulmonaires et traiter de façon médicalement appropriée. En fonction du grade de l’événement thrombo-embolique veineux, il peut être nécessaire de modifier la dose d’abémaciclib (voir rubrique 4.2). Evènements thromboemboliques artériels Un risque potentiellement accru d'événements thromboemboliques artériels (ETA) graves, y compris d'accident vasculaire cérébral ischémique et d'infarctus du myocarde, a été observé dans des études sur le cancer du sein métastatique lorsque l'abémaciclib était administré en association avec une hormonothérapie. Les bénéfices et les risques de la poursuite de l'abémaciclib chez les patients qui présentent un ETA grave doivent être pris en compte. Élévations des transaminases Des élévations de l’ALAT et de l’ASAT ont été rapportées chez des patients traités par abémaciclib. En fonction du niveau d'élévation de l’ALAT ou de l’ASAT, il peut être nécessaire de modifier la dose d’abémaciclib (voir rubrique 4.2). Diarrhée La diarrhée est l’effet indésirable le plus fréquent. Dans toutes les études cliniques, le délai médian d’apparition de la première diarrhée était d’environ 6 à 8 jours, et la durée médiane de la diarrhée était de 7 à 12 jours (grade 2) et de 5 à 8 jours (grade 3). La diarrhée peut être associée à une déshydratation. Les patients doivent commencer un traitement avec des agents antidiarrhéiques tels que le lopéramide au premier signe de selles molles, augmenter leur prise de liquides par voie orale et informer leur médecin, leur pharmacien ou leur infirmier/ère. Une modification de la dose est recommandée chez les patients chez lesquels survient une diarrhée ≥ grade 2 (voir rubrique 4.2). PID/Pneumopathie inflammatoire Des cas de PID/pneumopathie inflammatoire ont été rapportés chez des patients traités par abémaciclib. Les patients doivent être surveillés en cas de symptômes pulmonaires évocateurs d’une PID/pneumopathie inflammatoire et traités de façon médicalement appropriée. En fonction du grade de la PID/pneumopathie inflammatoire, une modification de la dose d’abémaciclib peut être nécessaire

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(voir rubrique 4.2). Arrêter définitivement l’abémaciclib chez les patients présentant une PID/pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou 4. Administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 L’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de diminution de l’efficacité de l’abémaciclib (voir rubrique 4.5). Crise viscérale Il n’y a pas de données sur l’efficacité et la tolérance d’abémaciclib chez les patients présentant une crise viscérale. Lactose Les patients présentant des maladies héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d'interactions

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’abémaciclib L’abémaciclib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Inhibiteurs du CYP3A4 L’administration concomitante d’abémaciclib et d’inhibiteurs du CYP3A4 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’abémaciclib. Chez les patients atteints d’un cancer avancé et/ou métastatique, l’administration concomitante de clarithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, a multiplié par 3,4 l’exposition plasmatique à l’abémaciclib et par 2,5 l’exposition plasmatique, avec une puissance ajustée, à l’abémaciclib libre combinée à ses métabolites actifs libres. L’utilisation d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec de l’abémaciclib doit être évitée. Si des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être administrés de façon concomitante, la dose d’abémaciclib doit être réduite (voir rubrique 4.2), et une surveillance étroite de la survenue d’une toxicité doit être réalisée. Les exemples d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 incluent (liste non exhaustive) : clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, lopinavir/ritonavir, posaconazole ou voriconazole. Éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les patients traités avec des inhibiteurs du CYP3A4 modérés ou faibles. Les signes de toxicités doivent cependant être surveillés de près. Inducteurs du CYP3A4 L’administration concomitante d’abémaciclib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit de 95 % l'exposition plasmatique de l’abémaciclib et de 77 % l’exposition plasmatique, avec une puissance ajustée, à l’abémaciclib et ses métabolites actifs libres selon l’AUC0-∞. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 (incluant [liste non exhaustive] : carbamazépine, phénytoïne, rifampicine et millepertuis) doit être évitée en raison du risque de diminution de l’efficacité de l’abémaciclib.

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Effets de l’abémaciclib sur la pharmacocinétique d'autres médicaments Médicaments substrats de transporteurs L’abémaciclib et ses principaux métabolites actifs inhibent les transporteurs rénaux de cations organiques 2 (OCT2), les transporteurs MATE1 (multidrug and extrusion toxin protein) et MATE2-K. Des interactions in vivo de l’abémaciclib avec des substrats cliniquement pertinents de ces transporteurs, tels que le dofétilide ou la créatinine, peuvent se produire (voir rubrique 4.8). Dans une étude clinique d’interactions médicamenteuses avec de la metformine (substrat d’OCT2, MATE1 et 2) administrée concomitamment à 400 mg d’abémaciclib, une faible augmentation mais cliniquement non pertinente (37 %) de l’exposition plasmatique à la metformine a été observée. Il s’est avéré que cela était dû à une réduction de la sécrétion rénale avec une filtration glomérulaire non affectée. Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’abémaciclib et de lopéramide, un substrat de la glycoprotéine-P (P-gp), a entraîné une augmentation de l’exposition plasmatique au lopéramide de 9 % selon l’AUC0-∞ et de 35 % selon la Cmax. Cela n’a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Toutefois, compte tenu de l’inhibition in vitro de la P-gp et de la protéine de résistance au cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP) observée avec l’abémaciclib, des interactions in vivo de l’abémaciclib avec des substrats de ces transporteurs à marge thérapeutique étroite comme la digoxine ou le dabigatran etexilate sont possibles. Lors d'une étude clinique chez des patientes atteintes d’un cancer du sein, il n'y a pas eu d’interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente entre l’abémaciclib et l’anastrozole, le fulvestrant, l’exémestane, le létrozole ou le tamoxifène. On ignore à l’heure actuelle si l’abémaciclib pourrait réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception féminine Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (par ex. une contraception à double-barrière) pendant le traitement et pendant au moins 3 semaines après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.5). Grossesse Il n’existe aucune donnée concernant l’utilisation de l’abémaciclib chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Verzenios n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Allaitement On ignore si l’abémaciclib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. Les patientes traitées par abémaciclib ne doivent pas allaiter. Fertilité L’effet de l'abémaciclib sur la fertilité humaine est inconnu. Bien qu’aucun effet sur la fertilité des mâles n’ait été observé chez les rats, les effets cytotoxiques observés sur l’appareil reproducteur mâle chez les souris, les rats, et les chiens, indiquent que l’abémaciclib est susceptible d’altérer la fertilité chez les mâles. Aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs femelles chez les souris, les rates, ou les chiennes, ni aucun effet sur la fertilité des femelles et le développement embryonnaire précoce chez les rates n’a été observé (voir rubrique 5.3).

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4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Verzenios a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il doit être conseillé aux patients d’être prudents lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines s’ils ressentent une fatigue ou des sensations vertigineuses pendant leur traitement par Verzenios (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents sont : diarrhée, infections, neutropénie, leucopénie, anémie, fatigue, nausées, vomissements, alopécie et baisse d’appétit. Parmi les effets indésirables les plus fréquents, ceux de grade ≥ 3 étaient inférieurs à 5 % à l'exception de la neutropénie, de la leucopénie, et de la diarrhée. Liste tabulée des effets indésirables Dans le tableau ci-après, les effets indésirables sont répertoriés selon la classification MedDRA par classes de systèmes d’organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont les suivantes : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité. Tableau 8. Effets indésirables rapportés dans les études de phase III de l’abémaciclib en association avec une hormonothérapiea (N = 3 559) et lors de la surveillance après commercialisation

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a Abémaciclib en association avec l’anastrozole, le létrozole, l’exémestane, le tamoxifène ou le fulvestrant. b Les infections comprennent tous les termes préférentiels (PT) rapportés faisant partie de la Classe de système d’organes infections et infestations. c Les événements thromboemboliques veineux comprennent la thrombose veineuse profonde (TVP), l’embolie pulmonaire, la thrombose des sinus veineux cérébraux, la thrombose veineuse sous-clavière, axillaire, la TVP de la veine cave inférieure et thrombose veineuse pelvienne. d La PID/pneumopathie inflammatoire pour le cancer du sein précoce (CSP) inclut tous les termes préférentiels rapportés faisant partie des requêtes standardisées MedDRA (Standardised MedDRA Query SMQ pneumopathie interstitielle diffuse). Pour le cancer du sein métastatique (CSm), les termes préférentiels incluent pneumopathie interstitielle diffuse, pneumopathie inflammatoire, pneumopathie organisée, fibrose pulmonaire et bronchiolite oblitérante. e Considérés comme des EI uniquement en situation de CSm (MONARCH 2 et MONARCH 3). f Considérés comme des EI uniquement en situation de CSP (monarchE). g EI fréquents en situation de CSP (monarchE), EI très fréquents en situation de CSm (MONARCH 2 et MONARCH 3). h EI fréquents en situation de CSm (MONARCH 2 et MONARCH 3), EI très fréquents en situation de CSP (monarchE). Description d’effets indésirables sélectionnés Neutropénie Des neutropénies ont fréquemment été rapportées dans toutes les études. Dans l’étude monarchE, des neutropénies ont été rapportées chez 45,8 % des patients. Une diminution du nombre de neutrophiles à un grade 3 ou 4 (d’après les résultats des analyses biologiques) a été rapportée chez 19,1 % des patients traités par abémaciclib en association avec une hormonothérapie, avec un délai médian de survenue de 30 jours, et un délai médian de résolution de 16 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,3 % des patients. Dans les études MONARCH 2 et MONARCH 3, des neutropénies ont été rapportées chez 45,1 % des patientes. Une diminution du nombre de neutrophiles à un grade 3 ou 4 a été rapportée chez 28,2 % des patientes traitées par abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l’aromatase ou du fulvestrant (d’après les résultats des analyses biologiques). Le délai médian de survenue des neutropénies de grade 3 ou 4 était de 29 à 33 jours, et le délai médian de résolution était de 11 à 15 jours. Une neutropénie fébrile a été rapportée chez 0,9 % des patientes.

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Une modification de la dose est recommandée chez les patients chez lesquels survient une neutropénie de grade 3 ou 4 (voir rubrique 4.2). Diarrhée La diarrhée a été l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (voir Tableau 8). L’incidence était plus élevée au cours du premier mois de traitement par abémaciclib et plus faible par la suite. Dans l’étude monarchE, le délai médian de survenue du premier épisode de diarrhée était de 8 jours quel que soit le grade. La durée médiane de la diarrhée était de 7 jours pour le grade 2 et de 5 jours pour le grade 3. Dans les études MONARCH 2 et MONARCH 3, le délai médian de survenue du premier épisode de diarrhée était d’environ 6 à 8 jours quel que soit le grade. La durée médiane de la diarrhée était de 9 à 12 jours pour le grade 2 et de 6 à 8 jours pour le grade 3. Le retour au grade initial de la diarrhée ou à un grade inférieur a été obtenu avec un traitement symptomatique tel que le lopéramide et/ou une adaptation posologique (voir rubrique 4.2). Transaminases augmentées Dans l’étude monarchE, des élévations de l’ALAT et de l’ASAT ont été fréquemment rapportées (respectivement 12,3 % et 11,8 %) chez les patients traités par abémaciclib en association avec une hormonothérapie. Des élévations de grade 3 ou 4 de l’ALAT ou de l’ASAT (d’après les résultats des analyses biologiques) ont été rapportées chez 2,6 % et 1,6 % des patients. Le délai médian de survenue d’une élévation de grade 3 ou 4 de l’ALAT était de 118 jours, et le délai médian de résolution était de 14,5 jours. Le délai médian de survenue d’une élévation de grade 3 ou 4 de l’ASAT était de 90,5 jours, et le délai médian de résolution était de 11 jours. Dans les études MONARCH 2 et MONARCH 3, des élévations de l’ALAT et de l’ASAT ont été fréquemment rapportées (respectivement 15,1 % et 14,2 %) chez les patientes traitées par abémaciclib en association avec des inhibiteurs de l’aromatase ou du fulvestrant. Des élévations de grade 3 ou 4 de l’ALAT ou de l’ASAT (d’après les résultats des analyses biologiques) ont été rapportées respectivement chez 6,1 % et 4,2 % des patientes. Le délai médian de survenue d’une élévation de grade 3 ou 4 de l’ALAT était de 57 à 61 jours et le délai médian de résolution était de 14 jours. Le délai médian de survenue d’une élévation de grade 3 ou 4 de l’ASAT était de 71 à 185 jours, et le délai médian de résolution était de 13 à 15 jours. Une modification de la dose est recommandée chez les patients qui présentent une élévation de grade 3 ou 4 de l’ALAT ou de l’ASAT (voir rubrique 4.2). Créatinine Bien qu’il ne s’agisse pas d’un effet indésirable, il a été mis en évidence que l’abémaciclib a entraîné une augmentation de la créatinine sérique. Dans l’étude monarchE, 99,3 % des patients ont présenté des élévations de la créatinine sérique (d’après les résultats des analyses biologiques) dont 0,5 % présentaient une élévation de grade 3 ou 4. Parmi les patients traités par une hormonothérapie seule, 91,0 % ont présenté une augmentation de la créatinine sérique (tous grades confondus). Dans les études MONARCH 2 et MONARCH 3, 98,3 % des patientes ont présenté des élévations de la créatinine sérique (d’après les résultats des analyses biologiques), dont 1,9 % des cas étaient de grade 3 ou 4. Chez les patientes traitées par un inhibiteur de l’aromatase ou du fulvestrant en monothérapie, 78,4 % ont rapporté une élévation de la créatinine sérique (tous grades confondus). Il a été démontré que l’abémaciclib entraîne une élévation de la créatinine sérique en raison de l’inhibition des transporteurs de la sécrétion tubulaire rénale sans affecter la fonction glomérulaire (mesurée par la clairance plasmatique de l’iohexol) (voir rubrique 4.5). Dans les études cliniques, les élévations de la créatinine sérique sont survenues au cours du premier mois de traitement par abémaciclib, sont restées élevées mais stables pendant toute la durée du traitement, ont été réversibles à l’arrêt du traitement, et n’étaient pas accompagnées de modifications des marqueurs de la fonction rénale tels que le taux d’azote uréique sanguin (BUN), la cystatine C, ou le débit de filtration glomérulaire calculé sur la base du dosage de la cystatine C. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

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4.9 Surdosage

En cas de surdosage d’abémaciclib, une fatigue et une diarrhée peuvent survenir. Une prise en charge globale symptomatique devra être réalisée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéines kinases, Code ATC : L01EF03 Mécanisme d’action L’abémaciclib est un inhibiteur puissant et sélectif des kinases cycline-dépendantes 4 et 6 (CDK4 et CDK6), et plus particulièrement envers le complexe cycline D1/CDK4 dans les dosages enzymatiques. L’abémaciclib empêche la phosphorylation de la protéine du rétinoblastome (Rb), en bloquant la progression du cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S lors de la division cellulaire, ce qui entraîne l’arrêt de la croissance tumorale. Dans les lignées cellulaires de cancer du sein à récepteurs œstrogéniques positifs, l’inhibition ciblée durable obtenue avec l’abémaciclib a empêché le rebond de la phosphorylation de Rb, ce qui s’est traduit par une sénescence cellulaire et une apoptose. In vitro, les cellules cancéreuses Rb négatives et déplétées en Rb sont généralement moins sensibles à l’abémaciclib. Dans les modèles de xénogreffe de cancer du sein, l’abémaciclib administré quotidiennement sans interruption à des concentrations cliniquement pertinentes, associé ou non avec des anti-œstrogènes a permis d’obtenir une réduction de la taille de la tumeur. Effets pharmacodynamiques Chez les patients atteints d’un cancer, l’abémaciclib inhibe CDK4 et CDK6 comme le montre l'inhibition de la phosphorylation de Rb et de la topoisomérase II alpha, ce qui entraîne une inhibition du cycle cellulaire en amont du point de restriction G1. Électrophysiologie cardiaque L’effet de l’abémaciclib sur l’intervalle QTcF (corrigé selon la méthode Fridericia) a été évalué chez 144 patientes atteintes d’un cancer avancé. Aucune modification importante (c’est-à-dire > 20 ms) de l’intervalle QTcF n’a été détectée à la concentration moyenne maximale à l’état d’équilibre d’abémaciclib, observée à la suite d’un schéma posologique thérapeutique. Dans une analyse de la relation exposition-réponse chez des sujets sains à des expositions comparables à une dose de 200 mg deux fois par jour, l’abémaciclib n’a pas entraîné d’allongement de l’intervalle QTcF de façon cliniquement significative. Efficacité et sécurité cliniques Cancer du sein précoce Étude de phase III randomisée monarchE : Verzenios en association avec une hormonothérapie L’efficacité et la sécurité de Verzenios en association avec une hormonothérapie adjuvante ont été évaluées dans monarchE, une étude de phase III randomisée, en ouvert, à deux cohortes, menée chez des femmes et des hommes atteints d’un cancer du sein précoce HR-positif, HER2-négatif, avec atteinte ganglionnaire et haut risque de rechute. Dans la Cohorte 1, le haut risque de rechute était défini par les caractéristiques cliniques et histopathologiques suivantes : soit ≥ 4 pALN (ganglions

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lymphatiques axillaires positifs) soit 1-3 pALN et au moins l’un des critères suivants : taille de la tumeur ≥ 5 cm ou de grade histologique 3. Au total, 5 637 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir, pendant 2 ans, Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à une hormonothérapie standard au choix du médecin, ou pour recevoir une hormonothérapie standard seule. La randomisation a été stratifiée selon la chimiothérapie antérieure, le statut de ménopause et la région. Les hommes ont été stratifiés comme post-ménopausés. Les patients avaient terminé un traitement locorégional définitif (avec ou sans chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante). Les patients devaient être rétablis des effets secondaires aigus de toute chimiothérapie ou radiothérapie antérieures. Une période de sevrage thérapeutique de 21 jours après la chimiothérapie et de 14 jours après la radiothérapie était obligatoire avant la randomisation. Les patients étaient autorisés à recevoir jusqu’à 12 semaines d’hormonothérapie adjuvante avant la randomisation, après le dernier traitement non hormonal (chirurgie, chimiothérapie ou radiothérapie). Le traitement adjuvant par fulvestrant n’était pas autorisé comme hormonothérapie standard. Les patients présentant un indice de performance ECOG (eastern cooperative oncology group) de 0 ou 1 étaient éligibles. Les patients présentant un antécédent de thrombo-embolie veineuse étaient exclus de l’étude. Après la fin de la période de traitement de l’étude, les patients des deux bras de traitement ont continué à être traités par hormonothérapie adjuvante pendant une durée cumulative d’au moins 5 ans, et jusqu’à 10 ans, si médicalement approprié. Des agonistes de la LHRH étaient administrés quand cliniquement nécessaire aux femmes pré- et périménopausées, et aux hommes. Parmi les 5 637 patients randomisés, 5 120 étaient inclus dans la Cohorte 1, représentant 91 % de la population en intention de traiter. Dans la cohorte 1, les données démographiques des patients et les caractéristiques tumorales à l’état initial étaient réparties de façon équilibrée dans les bras de traitement. L’âge médian des patients inclus était d’environ 51 ans (intervalle de 22 à 89 ans) ; 15 % des patients avaient 65 ans ou plus, 99 % étaient des femmes, 71 % étaient de type caucasien, 24 % étaient d’origine ethnique asiatique et 5 % d’autres groupes ethniques. Quarante-trois pour cent des patientes étaient pré- ou périménopausées. La plupart des patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure (36 % néoadjuvante, 62 % adjuvante) et une radiothérapie antérieure (96 %). L’hormonothérapie initiale reçue par les patients incluait létrozole (39 %), tamoxifène (31 %), anastrozole (22 %) ou exémestane (8 %). Soixante-cinq pour cent des patients présentaient 4 ganglions lymphatiques positifs ou plus, 41 % avaient une tumeur de grade 3 et 24 % présentaient une tumeur de taille ≥ 5 cm lors de la chirurgie. Dans la population en Intention de Traiter (ITT), le critère principal d’évaluation était la survie sans maladie invasive (Invasive Disease-Free Survival ou IDFS), définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première survenue d’une récidive ipsilatérale d’un cancer du sein invasif, d’une récidive régionale d’un cancer du sein invasif, d’une récidive à distance, d’un cancer du sein invasif controlatéral, d’un second cancer invasif primitif autre qu’un cancer du sein, ou d’un décès quelle qu’en soit la cause. Dans la population en ITT, le principal critère secondaire d’évaluation était la survie sans récidive à distance (Distant Relapse Free Survival ou DRFS), définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première survenue d’une récidive à distance, ou d’un décès quelle qu’en soit la cause. L’objectif principal de l’étude a été atteint lors de l’analyse intermédiaire pré-planifiée (à la date du 16 mars 2020). Une amélioration statistiquement significative de l’IDFS a été observée chez les patients ayant reçu Verzenios associé à une hormonothérapie versus une hormonothérapie seule dans la population en ITT. Lors de l’analyse finale de la survie globale (SG) (à la date du 15 juillet 2025), une amélioration statistiquement significative de la SG a également été observée chez les patients ayant reçu Verzenios plus hormonothérapie versus une hormonothérapie seule dans la population en ITT. L’approbation a été octroyée pour la grande sous-population, la Cohorte 1.

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Lors de l’analyse finale de la survie globale (SG), tous les patients de la Cohorte 1 étaient sortis de la période de traitement de l’étude de 2 ans et la durée médiane du suivi était de 76 mois (6,3 ans). Les résultats d’efficacité dans la Cohorte 1 sont résumés dans le Tableau 9, la Figure 1 et la Figure 2. Tableau 9. Étude monarchE : Résumé des données d’efficacité (population de la Cohorte 1)

Nombre de patients avec évènement (n, %) 448 (17,5) 589 (23,0) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,736 (0,651; 0,832) DRFS à 84 mois (%, IC à 95 %) 79,5 (77,6; 81,2) 74,0 (72,0; 75,9) Survie globale (SG) Nombre d’événements, n (%) 286 (11,2) 344 (13,4) Hazard ratio (IC à 95 %) 0,835 (0,713; 0,977) Abréviations: IC = intervalle de confiance Données à la date du : 15 juillet 2025

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Figure 1. Étude monarchE : Courbe de Kaplan-Meier de l’IDFS (Évaluation par l’investigateur, population de la Cohorte 1)

Abréviations : IDFS (Invasive Disease-Free Survival) = survie sans maladie invasive, N = nombre de patients dans la population. Données à la date du : 15 juillet 2025

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Figure 2. Étude monarchE : Courbe de Kaplan-Meier de la SG (Population de la Cohorte 1)

Abréviations : HT = hormonothérapie ; SG = survie globale ; N = nombre de patients dans la population. Données à la date du : 15 juillet 2025 Le bénéfice a été observé dans les sous-groupes de patients définis par la région géographique, le statut ménopausique et la chimiothérapie antérieure au sein de la Cohorte 1. Cancer du sein avancé ou métastatique Étude de phase III randomisée MONARCH 3 : Verzenios en association avec des inhibiteurs de l’aromatase L’efficacité et la sécurité de Verzenios en association avec un inhibiteur de l’aromatase (anastrozole ou létrozole) ont été évaluées dans MONARCH 3, une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des femmes atteintes d’un cancer du sein RH+, HER2- localement avancé ou métastatique n’ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour ce stade de leur maladie. Les patientes ont été randomisées selon un rapport 2:1 pour recevoir Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à un inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien administré quotidiennement à la dose recommandée versus le placebo en association à un inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien avec le même schéma posologique. Le critère principal était la Survie Sans Progression (SSP) évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1 ; les principaux critères secondaires d’efficacité étaient le taux de réponse objective (TRO), le taux de bénéfice clinique (TBC) et la survie globale (SG).

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L’âge médian des patientes incluses dans l’étude était de 63 ans (intervalle de 32 à 88 ans). Environ 39 % des patientes avaient été traitées par chimiothérapie et 44 % avaient reçu un traitement antihormonal dans le cadre d’un traitement (néo)adjuvant. Les patientes ayant été traitées par hormonothérapie (néo)adjuvante devaient avoir terminé ce traitement depuis au moins 12 mois avant leur randomisation dans l’étude. La majorité des patientes (96 %) présentaient une maladie métastatique à l’inclusion. Environ 22 % des patientes avaient des atteintes exclusivement osseuses et 53 % des patientes avaient des métastases viscérales. L’étude a atteint son critère principal d’amélioration de la SSP. Les principaux résultats d’efficacité sont résumés dans le Tableau 10 et la Figure 3. Tableau 10. Étude MONARCH 3 : Résumé des données d’efficacité (évaluation de l’investigateur, population en intention de traiter)

a Maladie mesurable définie selon les critères RECIST version 1.1 b Réponse complète + réponse partielle c Réponse complète + réponse partielle + maladie stable pendant ≥ 6 mois N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; NA = non atteint.

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Figure 3. Étude MONARCH 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (Évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter)

Ces résultats correspondent à une réduction cliniquement significative du risque de progression de la maladie ou de décès de 46 % chez les patientes traitées par l’association d’abémaciclib avec un inhibiteur de l’aromatase. Les données de SG n’étaient pas matures au moment de l’analyse finale de la SSP (93 événements observés dans les deux bras). Le HR était de 1,057 (IC à 95 % : 0,683 ; 1,633), p = 0,8017. Une série d’analyses en sous-groupes préspécifiés de la SSP a montré des résultats concordants dans tous les sous-groupes de patientes par : âge (< 65 ans ou ≥ 65 ans), site de la maladie, stade de la maladie (métastatique de novo versus métastatique récurrente versus récurrente localement avancée), présence d’une maladie mesurable, statut des récepteurs à la progestérone, et indice de performance ECOG à l’inclusion. Une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée chez les patientes présentant une maladie viscérale (HR de 0,567 [IC à 95 % : 0,407 ; 0,789]), médiane de SSP : 21,6 mois versus 14,0 mois ; chez les patientes présentant des atteintes exclusivement osseuses (HR de 0,565 [IC à 95 % : 0,306 ; 1,044]) ; et chez les patientes présentant une maladie mesurable (HR de 0,517 [IC à 95 % : 0,392 ; 0,681]). Lors de la première analyse intermédiaire de la SG, 197 événements ont été observés dans les deux bras, et le HR était de 0,786 (IC 95 % : 0,589 ; 1,049). Lors de la deuxième analyse intermédiaire de la SG, 255 événements ont été observés dans les deux bras et le HR était de 0,754 (IC 95 % : 0,584 ; 0,974). Les résultats de l’analyse finale de la SG étaient statistiquement non significatifs (résumés dans le Tableau 11 et la Figure 4).

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Tableau 11.: MONARCH 3 : Résumé des données de Survie Globale (Population en intention de traiter)

Létrozole Survie globale N = 328 N = 165 Nombre d’évènements (n, %) 198 (60,4) 116 (70,3) SG médiane [mois] (IC 95%) 66,81 (59,21 ; 74,83) 53,72 (44,75 ; 59,34) Hazard ratio (IC 95%) 0,804 (0,637 ; 1,015) Abréviations : N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; ITT : intention de traiter ; SG = survie globale. Les analyses pour la SG chez les patientes avec une maladie viscérale ont montré un HR pour la SG de 0,758 (IC 95% : 0,588 ; 1,030). La médiane de SG était de 63,72 mois dans le bras abémaciclib plus IA et de 48,82 mois dans le bras placebo plus IA. Comme dans la population en ITT, les résultats étaient statistiquement non significatifs. Figure 4. Étude MONARCH 3 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (Population en intention de traiter)

Étude de phase III randomisée MONARCH 2 : Verzenios en association avec le fulvestrant L’efficacité et la sécurité de Verzenios en association avec le fulvestrant ont été évaluées dans MONARCH 2, une étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez des femmes atteintes d’un cancer du sein RH+, HER2- localement avancé ou métastatique. Les patientes ont été randomisées selon un rapport 2:1 pour recevoir Verzenios 150 mg deux fois par jour associé à du fulvestrant 500 mg à intervalles de 1 mois, avec une dose supplémentaire de 500 mg administrée deux semaines après la dose initiale, versus placebo associé à du fulvestrant selon le même schéma posologique. Le critère principal était la SSP évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST 1.1 ; les principaux critères secondaires d’efficacité étaient le TRO, le TBC et la SG. L’âge médian des patientes incluses était de 60 ans (intervalle de 32 à 91 ans). Dans chaque bras de traitement, la majorité des patientes étaient de type caucasien, et n’avaient pas antérieurement été traitées par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. 17 % des patientes étaient en pré/périménopause en suppression ovarienne avec un agoniste de la LH-RH. Environ 56 % des

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patientes présentaient des métastases viscérales. Environ 25 % des patientes présentaient une hormonorésistance primaire (progression sous hormonothérapie dans les 2 premières années d’hormonothérapie adjuvante ou dans les 6 premiers mois d’une hormonothérapie en première ligne pour un cancer du sein métastatique), et, pour la majorité, une hormonorésistance développée plus tard. 59 % des patientes avaient une hormonothérapie plus récente dans le cadre d’un traitement (néo)adjuvant, et 38 % dans un contexte métastatique. L’étude a atteint son critère principal d’amélioration de la SSP. Les principaux résultats d’efficacité sont résumés dans le Tableau 12 et la Figure 5. Tableau 12. Étude MONARCH 2 : Résumé des données d’efficacité (Évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter)

a Maladie mesurable définie selon les critères RECIST version 1.1 b Réponse complète + réponse partielle c Réponse complète + réponse partielle + maladie stable pendant ≥ 6 mois N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; NA = non atteint.

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Figure 5. Étude MONARCH 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression (Évaluation par l’investigateur, population en intention de traiter)

Ces résultats correspondent à une réduction cliniquement significative de 44,7 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patientes traitées par Verzenios associé à du fulvestrant. L’association de Verzenios avec le fulvestrant a permis de prolonger la survie sans progression, sans impact cliniquement significatif ou important sur la qualité de vie liée à la santé. Une série d’analyses en sous-groupes préspécifiés de la SSP a montré des résultats cohérents dans tous les sous-groupes de patientes par : âge (< 65 ans ou ≥ 65 ans), origine ethnique, région géographique, site de la maladie, résistance à l’hormonothérapie, présence d’une maladie mesurable, statut des récepteurs à la progestérone et statut ménopausique. Une réduction du risque de progression de la maladie ou de décès a été observée chez les patientes présentant une maladie viscérale (HR de 0,481 [IC à 95 % : 0,369 ; 0,627]), SSP médiane de 14,7 mois versus 6,5 mois) ; chez les patientes présentant des atteintes exclusivement osseuses (HR de 0,543 [IC à 95 % : 0,355 ; 0,833]) ; et chez les patientes avec une maladie mesurable (HR de 0,523 [IC à 95 % : 0,412 ; 0,644]). Chez les patientes en pré/périménopause, le hazard ratio était de 0,415 (IC à 95 % : 0,246 ; 0,698) ; chez les patientes négatives au récepteur à la progestérone, le HR était de 0,509 (IC à 95 % : 0,325 ; 0,797]). Dans une sous-population de patientes présentant une maladie localement avancée ou métastatique qui n’ont pas été antérieurement traitées par une hormonothérapie, la SSP était également concordante. Lors de l’analyse intermédiaire pré-spécifiée de la SG (données à la date du 20 Juin 2019), la population en ITT a montré une amélioration statistiquement significative chez les patientes traitées par Verzenios plus fulvestrant par rapport à celles ayant reçu le placebo plus fulvestrant. Les résultats de SG sont résumés dans le Tableau 13.

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Tableau 13. Etude MONARCH 2 : Résumé des données de survie globale (Population en intention de traiter)

fulvestrant Survie globale N = 446 N = 223 Nombre d’événements (n, %) 211 (47,3) 127 (57,0) SG médiane [mois] (IC 95 %) 46,7 (39,2 ; 52,2) 37,3 (34,4 ; 43,2) Hazard ratio (IC 95 %) 0,757 (0,606 ; 0,945) Valeur de p 0,0137 N = nombre de patientes ; IC = intervalle de confiance ; SG = survie globale Les analyses de la SG par facteurs de stratification ont montré un HR de la SG de 0,675 (IC 95 % : 0,511 ; 0,891) chez les patientes avec une maladie viscérale, et de 0,686 (IC 95 % : 0,451 ; 1,043) chez les patientes ayant une hormonorésistance primaire. Lors de l'analyse finale pré-spécifiée de la SG (données à la date du 18 mars 2022), 440 événements ont été observés dans les 2 bras. L'amélioration de la SG précédemment observée lors de l'analyse intermédiaire de la SG (données à la date du 20 juin 2019) s'est maintenue dans le bras abémaciclib plus fulvestrant par rapport au bras placebo plus fulvestrant, avec un HR de 0,784 (IC 95 % : 0,644 ; 0,955). La SG médiane était de 45,8 mois dans le groupe abémaciclib plus fulvestrant et de 37,25 mois dans le groupe placebo plus fulvestrant. Les résultats de SG sont présentés dans la Figure 6. Figure 6. Etude MONARCH 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (Population en intention de traiter)

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Population pédiatrique L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Verzenios dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le cancer du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). L’efficacité et la sécurité de Verzenios en association avec l’irinotécan et le témozolomide ont été évaluées dans l’étude J1S-MC-JP04, une étude de phase II multicentrique, randomisée, en ouvert, menée chez des participants atteints d’un sarcome d’Ewing en rechute ou réfractaire. Le critère principal était la Survie Sans Progression (SSP) évaluée par un comité d’examen indépendant en aveugle. 46 participants, âgés de 3 à 35 ans, ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir une combinaison de Verzenios, d’irinotécan et de témozolomide ou de l’irinotécan et du témozolomide. 58,7 % des patients (27 patients) étaient âgés de moins de 18 ans. 45 participants ont été traités par cycles de 21 jours jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à ce que d’autres critères d’arrêt soient atteints. Aucune différence dans la SSP n’a été observée avec l’ajout de Verzenios. La SSP médiane était de 2,8 mois chez les patients traités par Verzenios en association avec l’irinotécan et le témozolomide et de 2,9 mois chez les patients traités par l’irinotécan et le témozolomide (HR 0,64 [IC 95 % : 0,28 ; 1,45]).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption L’absorption de l’abémaciclib est lente, avec un Tmax de 8 heures et une biodisponibilité absolue moyenne d’environ 45 %. Dans l’intervalle posologique de 50 à 200 mg, l’augmentation de l’exposition plasmatique (AUC) et de la Cmax est approximativement proportionnelle à la dose. L’état d'équilibre a été atteint dans les 5 jours suivant une administration biquotidienne répétée, et l’abémaciclib s’accumule selon une moyenne géométrique du ratio d’accumulation de 3,7 (CV = 58 %) et 5,8 (CV = 65 %) en fonction de la Cmax et l’AUC respectivement. La consommation d’un repas riche en lipide a entraîné une augmentation de 9 % de l’AUC combinée de l’abémaciclib et de ses métabolites actifs et une augmentation de 26 % de la Cmax. Ces modifications n’ont pas été considérées comme cliniquement pertinentes. Par conséquent, l’abémaciclib peut être pris avec ou sans aliments. Distribution L’abémaciclib est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (fraction liée moyenne d’environ 96 % à 98 %). La moyenne géométrique du volume de distribution systémique est d’environ 750 L (CV = 69 %), ce qui indique la distribution de l’abémaciclib dans les tissus. Les concentrations d’abémaciclib et de ses métabolites actifs dans le liquide céphalo-rachidien sont comparables aux concentrations plasmatiques libres. Biotransformation Le métabolisme hépatique est la principale voie d’élimination de l’abémaciclib. L’abémaciclib est métabolisé en plusieurs métabolites principalement par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. La voie primaire de biotransformation est l’hydroxylation en un métabolite circulant avec une AUC correspondant à 77 % de l’AUC de la substance d’origine. De plus, les métabolites desethyl et desethylhydroxy circulent avec une AUC correspondant respectivement à 39 % et 15 % de l’AUC de la substance d’origine. Ces métabolites circulants sont actifs avec une puissance similaire à celle de l’abémaciclib. Élimination La moyenne géométrique de la clairance hépatique (CL) de l’abémaciclib était de 21,8 L/h (CV = 39,8 %) et la demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de l’abémaciclib chez les patients

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était de 24,8 heures (CV = 52,1 %). Après administration d’une dose orale unique de [14C]-abémaciclib, environ 81 % de la dose a été excrétée dans les fèces et 3,4 % dans l’urine. La majorité de la dose éliminée dans les fèces était sous forme de métabolites. Populations particulières Age, sexe et masse corporelle L’âge, le sexe et la masse corporelle n'ont eu aucun effet sur l’exposition à l’abémaciclib d’après une analyse pharmacocinétique de population menée chez des patients atteints de cancer (135 hommes et 859 femmes, âgés de 24 à 91 ans, et d’une masse corporelle comprise entre 36 et 175 kg). Insuffisance hépatique L’abémaciclib est métabolisé dans le foie. Une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) et modérée (Child Pugh B) n’a eu aucun effet sur l’exposition à l’abémaciclib. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C), l’AUC0-∞ de l’abémaciclib et la puissance ajustée de l’abémaciclib libre combinée à ses métabolites actifs augmentent respectivement de 2,1 fois et de 2,4 fois. La demi-vie de l’abémaciclib a augmentée de 24 à 55 heures (voir rubrique 4.2). Insuffisance rénale La clairance rénale de l’abémaciclib et de ses métabolites est mineure. Une insuffisance rénale légère et modérée n’a eu aucun effet sur l’exposition à l’abémaciclib. Il n’y a pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une néphropathie en phase terminale ou chez les patients sous dialyse.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les résultats sur les principaux organes cibles ayant une pertinence potentielle pour l’homme ont été observés dans le tractus gastro-intestinal, les organes hématolymphopoïétiques, et l’appareil reproducteur mâle chez les souris, les rats et les chiens dans des études d’une durée maximale de 13 semaines. Des effets sur les yeux et les valves cardiaques ont été observés uniquement chez les rongeurs à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents. Des effets sur les poumons et le muscle squelettique n’ont été observés que chez les rongeurs à des niveaux d’exposition au moins 2 fois supérieurs aux niveaux d’exposition chez l’homme. Des effets sur le rein ne sont apparus que chez les rongeurs à des niveaux d’exposition au moins 6 fois supérieurs aux niveaux d’exposition chez l’homme. Une récupération complète ou partielle a été observée pour tous les organes cibles à la fin de la période de récupération de 28 jours, à l’exception des effets sur l’appareil reproducteur mâle. Génotoxicité L’abémaciclib n'a pas montré de potentiel mutagène au cours d’un test de mutation réverse sur des bactéries (test d’Ames), ni de potentiel clastogène au cours d’un test in vitro d’aberration chromosomique mené sur des lymphocytes du sang périphérique humain, et n’a pas non plus montré de potentiel clastogène au cours d’un test in vivo du micronoyau sur moelle osseuse de rat. Carcinogénicité La carcinogénicité de l’abémaciclib a été évaluée au cours d’études d’une durée de 2 ans menée chez des rats et des souris. Chez les rats mâles, l’administration quotidienne d’abémaciclib par voie orale a entraîné des adénomes testiculaires à cellules interstitielles bénins à des expositions correspondant à environ 1,5 fois l’exposition clinique chez l’homme. De plus, une hyperplasie des cellules interstitielles a été observée à des expositions correspondant à environ 0,1 fois l’exposition clinique chez l’homme. On ignore si ces effets seront transposables à l’homme. Aucune atteinte néoplasique liée à l’administration d’abémaciclib n’a été mise en évidence chez les souris ou les rates. Détérioration de la fertilité L'abémaciclib peut altérer la fertilité chez les mâles en âge de procréer. Dans des études de toxicité à

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doses répétées d’une durée allant jusqu’à 3 mois, les anomalies liées à l’administration d’abémaciclib observées au niveau des testicules, de l’épididyme, de la prostate et de la vésicule séminale ont inclus une diminution du poids des organes, la présence de débris cellulaires intratubulaires, une hypospermie, une dilatation tubulaire, une atrophie tubulaire et une dégénérescence/nécrose tubulaire. Ces effets ont été observés chez les rats et les chiens à des expositions correspondant à environ 2 et 0,02 fois l’exposition clinique chez l’homme, respectivement. Dans une étude de fertilité sur des rats mâles, l’abémaciclib n’a pas eu d’effets sur les performances de reproduction. Dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce menée chez des rates, ainsi que dans des études de toxicité à doses répétées, l’abémaciclib n’a pas eu d’effet sur les performances de reproduction, ni d’effets importants sur l’appareil reproducteur femelle pouvant indiquer l’existence d’un risque d’altération de la fertilité chez les femelles. Toxicité sur le développement L’abémaciclib a été tératogène et a provoqué une diminution du poids du fœtus à des expositions des femelles correspondant à la dose recommandée chez l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Croscarmellose sodique Lactose monohydraté Cellulose microcristalline Silice colloïdale hydratée Stéarylfumarate de sodium Pelliculage Verzenios 50 mg comprimés pelliculés Alcool polyvinylique (E1203) Dioxyde de titane (E171) Macrogol (E1521) Talc (E553b) Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172) Verzenios 100 mg comprimés pelliculés Alcool polyvinylique (E1203) Dioxyde de titane (E171) Macrogol (E1521) Talc (E553b) Verzenios 150 mg comprimés pelliculés Alcool polyvinylique (E1203) Dioxyde de titane (E171) Macrogol (E1521) Talc (E553b) Oxyde de fer jaune (E172)

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6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PCTFE/PE/PVC scellées avec une feuille d'aluminium dans des boîtes de 14, 28, 42, 56, 70 ou 168 comprimés pelliculés. Plaquettes thermoformées prédécoupées unitaires en aluminium/aluminium dans des boîtes de 28 x 1 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1307/001 EU/1/18/1307/002 EU/1/18/1307/003 EU/1/18/1307/004 EU/1/18/1307/005 EU/1/18/1307/006 EU/1/18/1307/007 EU/1/18/1307/008 EU/1/18/1307/009 EU/1/18/1307/010 EU/1/18/1307/011 EU/1/18/1307/012 EU/1/18/1307/013 EU/1/18/1307/014 EU/1/18/1307/015 EU/1/18/1307/016 EU/1/18/1307/017 EU/1/18/1307/018 EU/1/18/1307/019 EU/1/18/1307/020 EU/1/18/1307/021

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9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 27 septembre 2018 Date du dernier renouvellement : 23 juin 2023

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION

DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

30

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Lilly, S.A. Avda. de la Industria, 30 28108 Alcobendas, Madrid Espagne

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis:

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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32

A. ÉTIQUETAGE

33

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE DE COMPRIMÉS PELLICULÉS À 50 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Verzenios 50 mg comprimés pelliculés abémaciclib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg d’abémaciclib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés pelliculés 28 x 1 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés 42 comprimés pelliculés 56 comprimés pelliculés 70 comprimés pelliculés 168 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1307/001 (14 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/002 (168 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/003 (28 x 1 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/010 (28 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/011 (56 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/016 (42 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/017 (70 comprimés pelliculés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Verzenios 50 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE THERMOFORMÉE POUR COMPRIMÉS PELLICULÉS À 50 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Verzenios 50 mg comprimés abémaciclib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Lu Ma Me Je Ve Sa Di Matin Soir

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES PRÉDÉCOUPÉES UNITAIRES POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS À 50 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Verzenios 50 mg comprimés abémaciclib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

37

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE DE COMPRIMÉS PELLICULÉS À 100 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Verzenios 100 mg comprimés pelliculés abémaciclib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d’abémaciclib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés pelliculés 28 x 1 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés 42 comprimés pelliculés 56 comprimés pelliculés 70 comprimés pelliculés 168 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1307/004 (14 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/005 (168 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/006 (28 x 1 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/012 (28 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/013 (56 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/018 (42 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/019 (70 comprimés pelliculés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Verzenios 100 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC SN NN

39

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE THERMOFORMÉE POUR COMPRIMÉS PELLICULÉS À 100 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Verzenios 100 mg comprimés abémaciclib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Lu Ma Me Je Ve Sa Di Matin Soir

40

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES PRÉDÉCOUPÉES UNITAIRES POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS À 100 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Verzenios 100 mg comprimés abémaciclib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

41

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE DE COMPRIMÉS PELLICULÉS À 150 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Verzenios 150 mg comprimés pelliculés abémaciclib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’abémaciclib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés pelliculés 28 x 1 comprimés pelliculés 28 comprimés pelliculés 42 comprimés pelliculés 56 comprimés pelliculés 70 comprimés pelliculés 168 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

42

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/18/1307/007 (14 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/008 (168 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/009 (28 x 1 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/014 (28 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/015 (56 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/020 (42 comprimés pelliculés) EU/1/18/1307/021 (70 comprimés pelliculés)

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Verzenios 150 mg 17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus. 18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE THERMOFORMÉE POUR COMPRIMÉS PELLICULÉS À 150 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Verzenios 150 mg comprimés abémaciclib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Lu Ma Me Je Ve Sa Di Matin Soir

44

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES PRÉDÉCOUPÉES UNITAIRES POUR LES COMPRIMÉS PELLICULÉS À 150 MG

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Verzenios 150 mg comprimés abémaciclib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Lilly

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

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B. NOTICE

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Verzenios 50 mg comprimés pelliculés Verzenios 100 mg comprimés pelliculés Verzenios 150 mg comprimés pelliculés

Abémaciclib Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Verzenios et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Verzenios 3. Comment prendre Verzenios 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Verzenios 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Verzenios et dans quels cas est-il utilisé

Verzenios est un médicament anticancéreux contenant la substance active abémaciclib. L’abémaciclib bloque l’effet des protéines appelées kinases 4 et 6 dépendantes des cyclines. Ces protéines sont anormalement actives dans certaines cellules cancéreuses et favorisent leur prolifération anarchique. Le blocage de l’action de ces protéines peut ralentir la croissance des cellules cancéreuses, réduire la taille de la tumeur et retarder la progression du cancer. Verzenios est utilisé pour traiter certains types de cancers du sein (positifs aux récepteurs hormonaux (RH+), négatifs au récepteur du facteur de croissance épidermique humain 2 (HER2-)) qui : - se sont étendus aux ganglions lymphatiques de l’aisselle, sans propagation détectable à d'autres parties du corps, ont été retirés par chirurgie, et présentent certaines caractéristiques qui augmentent le risque que le cancer revienne. Le traitement est administré en association avec une hormonothérapie, telles que des inhibiteurs de l’aromatase ou le tamoxifène, pour éviter que le cancer revienne après une chirurgie (le traitement après une chirurgie est appelé traitement adjuvant) - se sont étendus au-delà de la tumeur initiale et/ou à d’autres organes. Il est administré en association avec des hormonothérapies, telles que des inhibiteurs de l’aromatase ou le fulvestrant.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Verzenios

Ne prenez jamais Verzenios : - si vous êtes allergique à l’abémaciclib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

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Avertissements et précautions Verzenios peut : - réduire votre nombre de globules blancs, et vous pouvez avoir un risque accru de contracter une infection. Des infections graves telles que des infections du poumon peuvent engager le pronostic vital. - provoquer des caillots sanguins dans les veines. - provoquer une inflammation des poumons sévère ou menaçant le pronostic vital. - affecter le fonctionnement de votre foie. - provoquer une diarrhée. Au premier signe de diarrhée, commencez un traitement avec des agents antidiarrhéiques, tels que le lopéramide. Buvez beaucoup de liquides. - provoquer des caillots sanguins dans les artères chez les patients recevant également une hormonothérapie. Voir la rubrique 4 « Quels sont les effets indésirables éventuels ? » et adressez-vous à votre médecin si vous présentez ces symptômes. Ce que votre médecin va vérifier avant et pendant votre traitement Avant et pendant le traitement par Verzenios, vous devrez régulièrement effectuer des examens sanguins afin de détecter d’éventuels effets de Verzenios sur votre sang (globules blancs, globules rouges, plaquettes) ou la concentration d’enzymes hépatiques dans votre sang. Enfants et adolescents Verzenios ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Autres médicaments et Verzenios Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. En particulier, prévenez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Verzenios si vous prenez les médicaments suivants : • des médicaments qui peuvent augmenter la concentration de Verzenios dans le sang :

o la clarithromycine (antibiotique utilisé pour traiter les infections bactériennes), o l’itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole (utilisés pour traiter les

infections fongiques), o le lopinavir/le ritonavir (utilisés pour traiter le VIH/le SIDA), o la digoxine (utilisée pour traiter les troubles cardiaques), o le dabigatran etexilate (utilisé pour réduire les risques d’accidents vasculaires et de

caillots sanguins). • des médicaments qui peuvent réduire l'efficacité de Verzenios :

o la carbamazépine (antiépileptique utilisé pour traiter les convulsions), o la rifampicine (utilisée pour traiter la tuberculose (TB)), o la phénytoïne (utilisée pour traiter les convulsions), o le millepertuis (produit à base de plantes utilisé pour traiter la dépression légère et

l’anxiété). Verzenios avec des aliments et boissons Évitez le pamplemousse ou le jus de pamplemousse pendant votre traitement par ce médicament car ils pourraient augmenter la concentration de Verzenios dans votre sang. Grossesse, allaitement et fertilité Si vous êtes enceinte, pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Grossesse Si vous êtes enceinte, vous ne devez pas utiliser Verzenios. Vous devez éviter de tomber enceinte pendant toute la durée de votre traitement par Verzenios.

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Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser des méthodes de contraception appropriée (par ex. contraception à double barrière telle que le préservatif et le diaphragme) pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 3 semaines après la fin du traitement. Discutez de la contraception avec votre médecin s’il y a une possibilité que vous puissiez tomber enceinte. Vous devez informer votre médecin si vous tombez enceinte. Allaitement Vous ne devez pas allaiter pendant votre traitement par Verzenios. On ne sait pas si Verzenios passe dans le lait maternel. Fertilité Verzenios est susceptible de diminuer la fertilité chez les hommes. Avant de commencer le traitement, demandez conseil à votre médecin concernant la fertilité. Conduite de véhicules et utilisation de machines La fatigue et les sensations vertigineuses sont des effets indésirables très fréquents. Si vous vous sentez inhabituellement fatiguée ou si vous avez des sensations vertigineuses, faites particulièrement attention lorsque vous conduisez des véhicules ou utilisez des machines. Verzenios contient du lactose Si votre médecin vous a informé d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. Verzenios contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Verzenios

Dose recommandée Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute. S’il est utilisé en association avec une hormonothérapie pour traiter votre cancer du sein, la dose recommandée de Verzenios est de 150 mg deux fois par jour par voie orale. Si vous ressentez certains effets indésirables pendant que vous prenez Verzenios, votre médecin peut diminuer votre dose ou interrompre le traitement, de façon temporaire ou définitive. Quand et comment prendre Verzenios ? Prenez Verzenios deux fois par jour, approximativement à la même heure chaque jour, de préférence le matin et le soir pour qu’il y ait toujours suffisamment de médicament dans votre organisme. Vous pouvez prendre les comprimés avec ou sans aliments. Evitez simplement de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse (voir rubrique 2 « Verzenios avec des aliments et boissons »). Avalez les comprimés en entier avec un verre d’eau. Vous ne devez ni les mâcher, ni les écraser ni les couper avant de les avaler. Combien de temps prendre Verzenios ? Prenez Verzenios en continu aussi longtemps que votre médecin vous le demande. Si vous prenez Verzenios comme traitement du cancer du sein précoce, vous devez le prendre jusqu’à 2 ans.

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Si vous avez pris plus de Verzenios que vous n’auriez dû Si vous avez pris trop de comprimés, ou si une autre personne a pris votre médicament, consultez un médecin ou un hôpital pour savoir comment réagir. Montrez la boîte de Verzenios et cette notice. Un traitement médical peut être nécessaire. Si vous oubliez de prendre une dose de Verzenios Si vous vomissez après avoir pris la dose ou si vous oubliez une dose, prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre ou que vous avez vomi. Si vous arrêtez de prendre Verzenios N’interrompez pas le traitement par Verzenios à moins que votre médecin ne vous le demande. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Contactez immédiatement votre médecin dans les cas suivants :

- Symptômes tels que des frissons ou de la fièvre. Ils peuvent être le signe d’un faible taux de

globules blancs dans le sang (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10) et doivent être traités immédiatement. Si vous toussez, avez de la fièvre et des difficultés à respirer ou des douleurs à la poitrine, cela peut être le signe d’une infection pulmonaire. Les infections sévères ou engageant le pronostic vital sont peu fréquentes (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100). - Jambe gonflée et douloureuse, douleur dans la poitrine, essoufflement, respiration rapide ou

fréquence cardiaque rapide, car peuvent être les signes de la présence de caillots sanguins dans les veines (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10). - Diarrhée (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10). Se référer à la rubrique 2 pour plus d’information sur les effets indésirables éventuels listés ci-dessus. Les autres effets indésirables de Verzenios peuvent inclure : Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d’1 personne sur 10)

• Infections • Diminution du nombre de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes • Nausées (se sentir malade), vomissements • Inflammation ou douleurs dans la bouche • Diminution de l’appétit • Maux de tête • Altération de la perception du goût • Perte de cheveux • Fatigue • Sensations vertigineuses • Démangeaisons • Rash • Anomalies des analyses sanguines de la fonction hépatique Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10)

• Larmoiement oculaire • Faiblesse musculaire • Sécheresse cutanée

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• Inflammation des poumons qui provoque essoufflement, toux et augmentation de la température • Indigestion ou maux d’estomac • Problèmes au niveau des ongles, par exemple ongles cassants ou qui se dédoublent Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100)

• Faible taux de globules blancs avec fièvre • Perception de flashs lumineux ou de corps flottants dans votre vision • Kératite (inflammation de la cornée) Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000)

• Réaction cutanée qui provoque des taches ou des plaques rouges sur la peau, qui peuvent ressembler à une cible ou à une « cocarde » avec un centre rouge foncé entouré d’anneaux rouges plus pâles (érythème polymorphe). Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Verzenios

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette thermoformée et l’emballage après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que son emballage est endommagé ou semble avoir été ouvert. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Verzenios - La substance active est l’abémaciclib. Verzenios comprimés pelliculés existe en différents dosages :

• Verzenios 50 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé contient 50 mg d’abémaciclib. • Verzenios 100 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé contient 100 mg d’abémaciclib. • Verzenios 150 mg comprimés pelliculés : chaque comprimé contient 150 mg d’abémaciclib. - Les autres composants de ce médicament sont :

• Noyau du comprimé : silice colloïdale hydratée, croscarmellose sodique, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, stéarylfumarate de sodium (voir dans la rubrique 2 « Verzenios contient du lactose » et « Verzenios contient du sodium » pour plus d’informations). • Pelliculage : dioxyde de titane (E171), talc (E553b), alcool polyvinylique (E1203), macrogol 3350 (E1521), oxyde de fer jaune (E172) [comprimés de 50 et de 150 mg

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seulement], oxyde de fer rouge (E172) [comprimés de 50 mg seulement]. Comment se présente Verzenios et contenu de l’emballage extérieur - Les comprimés pelliculés de Verzenios 50 mg sont beiges, ovales, avec l’inscription « Lilly » sur une face et le chiffre « 50 » sur l’autre face. - Les comprimés pelliculés de Verzenios 100 mg sont blancs, ovales, avec l’inscription « Lilly » sur une face et le chiffre « 100 » sur l’autre face. - Les comprimés pelliculés de Verzenios 150 mg sont jaunes, ovales, avec l’inscription « Lilly » sur une face et le chiffre « 150 » sur l’autre face. Verzenios est disponible en plaquettes thermoformées calendaires de 14, 28, 42, 56, 70 et 168 comprimés pelliculés et en plaquettes thermoformées prédécoupées unitaires de 28 x 1 comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Pays-Bas. Fabricant Lilly S.A., Avda. de la Industria 30, 28108 Alcobendas, Madrid, Espagne. Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

Belgique/België/Belgien Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Lietuva Eli Lilly Lietuva Tel.:+ 370 (5) 2649600 България ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България тел.: + 359 2 491 41 40

Luxembourg/Luxemburg Eli Lilly Benelux S.A./N.V. Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84 Česká republika ELI LILLY ČR, s.r.o. Tel: + 420 234 664 111

Magyarország Lilly Hungária Kft. Tel : + 36 1 328 5100 Danmark Eli Lilly Danmark A/S Tlf : + 45 45 26 60 00

Malta Charles de Giorgio Ltd. Tel: + 356 25600 500 Deutschland Lilly Deutschland GmbH Tel: + 49-(0) 6172 273 2222

Nederland Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 31-(0) 30 60 25 800 Eesti Eli Lilly Nederland B.V. Tel: + 372 6 817 280

Norge Eli Lilly Norge A.S. Tlf: + 47 22 88 18 00 Ελλάδα ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε. Τηλ: + 30 210 629 4600

Österreich Eli Lilly Ges.m.b.H. Tel: + 43-(0) 1 711 780 España Lilly S.A. Tel: + 34-91 663 50 00

Polska Eli Lilly Polska Sp. z o.o. Tel : + 48 22 440 33 00

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France Lilly France Tél. : + 33-(0) 1 55 49 34 34

Portugal Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda Tel: + 351-21-4126600

Hrvatska Eli Lilly Hrvatska d.o.o. Tel: + 385 1 2350 999

România Eli Lilly România S.R.L. Tel: + 40 21 4023000 Ireland Eli Lilly and Company (Ireland) Limited Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Slovenija Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Tel: + 386 (0)1 580 00 10 Ísland Icepharma hf. Sími: + 354 540 8000

Slovenská republika Eli Lilly Slovakia s.r.o. Tel: + 421 220 663 111 Italia Eli Lilly Italia S.p.A. Tel: + 39- 055 42571

Suomi/Finland Oy Eli Lilly Finland Ab Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250 Κύπρος Phadisco Ltd Τηλ: + 357 22 715000

Sverige Eli Lilly Sweden AB Tel: + 46-(0) 8 7378800 Latvija Eli Lilly (Suisse) S.A Pārstāvniecība Latvijā Tel: + 371 67364000

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament : https://www.ema.europa.eu.

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