SYNJARDY 12,5 mg/1000 mg, comprimé pelliculé

1

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine. Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine. Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine. Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé). Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés Comprimés pelliculés blanc jaunâtre, ovales, biconvexes portant la mention gravée « S5 » et le logo de Boehringer Ingelheim sur une face et la mention gravée « 850 » sur l’autre face (longueur du comprimé : 19,2 mm, largeur du comprimé : 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés Comprimés pelliculés jaune brunâtre, ovales, biconvexes portant la mention gravée « S5 » et le logo de Boehringer Ingelheim sur une face et la mention gravée « 1000 » sur l’autre face (longueur du comprimé : 21,1 mm, largeur du comprimé : 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés Comprimés pelliculés blanc rosâtre, ovales, biconvexes portant la mention gravée « S12 » et le logo de Boehringer Ingelheim sur une face et la mention gravée « 850 » sur l’autre face (longueur du comprimé : 19,2 mm, largeur du comprimé : 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés Comprimés pelliculés violet brunâtre foncé, ovales, biconvexes portant la mention gravée « S12 » et le logo de Boehringer Ingelheim sur une face et la mention gravée « 1000 » sur l’autre face (longueur du comprimé : 21,1 mm, largeur du comprimé : 9,7 mm).

2

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Synjardy est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 10 ans et plus pour le traitement du diabète de type 2, en complément d’un régime alimentaire et d’une activité physique • chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée • en association avec d'autres médicaments destinés au traitement du diabète, chez des patients insuffisamment contrôlés par la metformine et ces médicaments antidiabétiques • chez les patients déjà traités par l’association d'empagliflozine et de metformine administrée sous forme de comprimés séparés. Pour les résultats des études concernant les associations, les effets sur le contrôle glycémique et les événements cardiovasculaires, ainsi que sur les populations étudiées, voir les rubriques 4.4, 4.5 et 5.1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie Adultes dont la fonction rénale est normale (DFGe ≥ 90 ml/min/1,73 m2) La dose recommandée est d’un comprimé deux fois par jour. La posologie doit être adaptée au patient en fonction de son traitement actuel, de son efficacité et de sa tolérance avec une dose quotidienne recommandée de 10 mg ou 25 mg d'empagliflozine, sans dépasser la dose quotidienne maximale recommandée de metformine. Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine (soit seule ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques) Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule ou en association avec d'autres médicaments antidiabétiques, la dose initiale recommandée de Synjardy doit apporter 5 mg d'empagliflozine deux fois par jour (dose quotidienne de 10 mg) et la metformine à la posologie déjà prise par le patient. Chez les patients qui tolèrent une dose quotidienne totale de 10 mg d'empagliflozine et qui nécessitent un contrôle glycémique plus strict, la dose quotidienne totale peut être augmentée à 25 mg d'empagliflozine. Lorsque Synjardy est associé à un sulfamide hypoglycémiant et/ou à l'insuline, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant et/ou de l'insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie (voir rubriques 4.5 et 4.8). Chez les patients traités par de l’empagliflozine et de la metformine sous forme de comprimés séparés (substitution) Les patients qui prenaient des comprimés séparés d'empagliflozine (dose quotidienne totale de 10 mg ou 25 mg) et de metformine, doivent recevoir la même dose quotidienne d'empagliflozine et de metformine que celle déjà prise ou la dose thérapeutique appropriée la plus proche de metformine, en passant sous Synjardy (pour les dosages disponibles, voir rubrique 2). Dose oubliée Si le patient oublie de prendre une dose du médicament, il doit la prendre dès qu’il s’en aperçoit ; cependant, il ne doit pas prendre une dose double le même jour. Dans ce cas, le comprimé oublié ne doit pas être pris.

3

Populations particulières Insuffisants rénaux L’efficacité glycémique de l’empagliflozine dépend de la fonction rénale. En cas d’utilisation pour la réduction du risque cardiovasculaire, la dose journalière de 10 mg d’empagliflozine, en association au traitement standard, devra être utilisée chez les patients présentant un DFGe inférieur à 60 mL/min/1,73 m2 (voir Tableau 1). Sachant que l’efficacité de l’empagliflozine sur la réduction glycémique est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, voire probablement absente en cas d’insuffisance rénale sévère, l’association à d’autres traitements anti- hyperglycémiants devrait être envisagée en cas d’optimisation du contrôle glycémique. Les recommandations pour l’ajustement des doses en fonction du DFGe ou de la ClCr sont détaillées dans le Tableau 1. Le DFGe doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois. Si aucun dosage adéquat de Synjardy n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l’association fixe. Pour les recommandations posologiques dans la population pédiatrique, voir la sous-rubrique relative aux patients pédiatriques ci-dessous. Tableau 1 : Posologie chez les patients adultes avec altération de la fonction rénalea

a Voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2. b Patients présentant un diabète de type 2 et une pathologie cardiovasculaire avérée. Insuffisants hépatiques Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Patients âgés En raison de son mécanisme d'action, une diminution de la fonction rénale entraîne une baisse d’efficacité de l’empagliflozine sur la glycémie. La metformine étant éliminée par voie rénale et les patients âgés étant plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, Synjardy doit être administré avec prudence chez ces patients. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les patients âgés (voir rubriques 4.3

4

et 4.4). Chez les patients âgés de 75 ans et plus, le risque accru d'hypovolémie doit être pris en compte (voir les rubriques 4.4 et 4.8). Population pédiatrique La posologie doit être adaptée au patient en fonction de son traitement actuel, de son efficacité et de sa tolérance. Si l’empagliflozine est ajoutée chez des patients recevant déjà de la metformine, la dose de metformine doit rester la même. La dose initiale d’empagliflozine recommandée est de 5 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de 10 mg). Chez les patients qui tolèrent l’empagliflozine à la dose de 5 mg deux fois par jour et qui nécessitent un meilleur contrôle glycémique, la dose peut être augmentée à 12,5 mg deux fois par jour (dose quotidienne totale de 25 mg). Si Synjardy est utilisé en relais de l’empagliflozine et de la metformine sous forme de comprimés distincts, le patient doit recevoir la même dose quotidienne d’empagliflozine et de metformine ou recevoir la dose thérapeutique appropriée de metformine la plus proche. La dose quotidienne maximale recommandée de Synjardy est de 25 mg d’empagliflozine et 2 000 mg de metformine (voir les informations générales ci-dessus dans la rubrique 4.2). Aucune donnée n’est disponible chez les enfants présentant un DFGe < 60 mL/min/1,73 m² et chez les enfants âgés de moins de 10 ans. Mode d’administration Synjardy doit être administré deux fois par jour au moment des repas pour diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine. Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau. Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire avec une répartition adéquate de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surpoids doivent poursuivre leur régime hypocalorique.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Tout type d’acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique) (voir rubrique 4.4). • Précoma diabétique. • Insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.2 et 4.4). • Affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale, telles que : déshydratation, infection sévère, choc (voir rubriques 4.4 et 4.8). • Maladie pouvant provoquer une hypoxie tissulaire (en particulier une maladie aiguë ou une aggravation d'une maladie chronique), telle que : insuffisance cardiaque décompensée, insuffisance respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc (voir rubrique 4.4). • Insuffisance hépatique, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme (voir rubriques 4.2 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Informations générales L’empagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints d’un diabète de type 1 (voir « Acidocétose diabétique » à la rubrique 4.4). Acidose lactique L’acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’un état septique. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique. En cas de déshydratation (diarrhée ou vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en liquides), la metformine doit être temporairement arrêtée et il est recommandé de contacter un

5

professionnel de santé. Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D’autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d’alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d’acidose lactique. L’acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d’un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise de metformine et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (>5 mmol/l) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate. Patients présentant une maladie mitochondriale connue ou suspectée : Chez les patients présentant une maladie mitochondriale connue telle que le syndrome d’encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et pseudo-épisodes vasculaires cérébraux (MELAS) et le diabète avec surdité de transmission maternelle (MIDD), la metformine n’est pas recommandée en raison du risque d’exacerbation de l’acidose lactique et de complications neurologiques pouvant conduire à une aggravation de la maladie. En cas de signes et symptômes évocateurs du syndrome MELAS ou du MIDD après la prise de metformine, le traitement par la metformine doit être interrompu immédiatement et un bilan diagnostique doit être réalisé rapidement. Acidocétose diabétique De rares cas d'acidocétose diabétique (ACD), y compris des cas pouvant engager le pronostic vital et des cas d’issue fatale, ont été décrits chez des patients traités par des inhibiteurs du SGLT-2, y compris l'empagliflozine. Dans un certain nombre de cas, la symptomatologie était atypique avec des glycémies seulement modérément augmentées, inférieures à 14 mmol/l (250 mg/dl). On ignore si une acidocétose diabétique est plus probable de survenir avec des doses plus élevées d'empagliflozine. Le risque d'acidocétose diabétique doit être envisagé en présence de symptômes non spécifiques tels que nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif excessive, difficultés à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. L'acidocétose doit être immédiatement recherchée chez les patients en cas de survenue de ces symptômes, indépendamment de la glycémie. Si une acidocétose diabétique est suspectée ou diagnostiquée chez un patient, le traitement par empagliflozine doit être immédiatement arrêté. Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. La surveillance des corps cétoniques est recommandée chez ces patients. Le contrôle de la cétonémie (taux de cétone dans le sang) est préféré à la cétonurie (taux de cétone dans l’urine). Le traitement par empagliflozine ne peut être repris que quand les taux de corps cétoniques sont normaux et après une stabilisation de l’état du patient. Avant de débuter un traitement par empagliflozine, les antécédents du patient pouvant prédisposer à l’acidocétose doivent être pris en considération. Des cas d’acidocétose diabétique prolongée et de glycosurie prolongée ont été observés avec l’empagliflozine. Après l’arrêt de l’empagliflozine, l’acidocétose diabétique peut persister au-delà de la durée attendue au regard de la demi-vie plasmatique (voir rubrique 5.2). L’acidocétose diabétique prolongée peut être liée à des facteurs indépendants de l’empagliflozine, tels qu’une carence en

6

insuline. Les patients susceptibles de présenter un risque accru d'acidocétose diabétique incluent les patients avec un faible capital de cellules bêta fonctionnelles (par exemple, des patients ayant un diabète de type 2, avec un faible taux de peptide C, ayant un diabète auto-immun de l’adulte [LADA] ou des antécédents de pancréatite), les patients avec des affections entraînant une diminution de la prise alimentaire ou une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d’insuline ont été réduites et ceux dont les besoins en insuline sont accrus en raison d'une maladie aiguë, d'une intervention chirurgicale ou d'une consommation excessive d'alcool. Chez ces patients, les inhibiteurs du SGLT-2 doivent être utilisés avec prudence. La reprise d’un traitement par un inhibiteur du SGLT-2 chez des patients pour lesquels un antécédent d’acidocétose diabétique est survenu en cours de traitement par inhibiteur du SGLT-2, n'est pas recommandée à moins qu’un autre facteur déclenchant ait pu être clairement identifié et corrigé. Synjardy ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’un diabète de type 1. Les données issues d’un programme d’essais cliniques mené chez des patients atteints d’un diabète de type 1 ont montré que l’acidocétose diabétique survient plus souvent chez les patients traités par empagliflozine 10 mg et 25 mg en complément d’un traitement par insuline par rapport au placebo. Administration d’un produit de contraste iodé L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entrainera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5). Insuffisance rénale En raison de son mécanisme d'action, une diminution de la fonction rénale entraîne une baisse d’efficacité de l’empagliflozine sur la glycémie. L’association empagliflozine/metformine est contre- indiquée chez les patients avec un DFGe < 30 mL/min/1,73 m2 et doit être temporairement interrompue dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3). Surveillance de la fonction rénale Une évaluation de la fonction rénale est recommandée comme suit : • avant l’instauration du traitement par empagliflozine/metformine et à intervalles réguliers pendant le traitement, c.-à-d. au moins une fois par an (voir rubrique 4.2), • avant l’instauration de tout traitement médicamenteux concomitant pouvant avoir un impact négatif sur la fonction rénale. Fonction cardiaque Les patients qui souffrent d'une insuffisance cardiaque sont plus à risque de présenter une hypoxie et une insuffisance rénale. Chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque chronique stable, Synjardy peut être utilisé moyennant un contrôle régulier des fonctions cardiaque et rénale. Pour les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque aiguë et instable, Synjardy est contre-indiqué en raison de la metformine (voir rubrique 4.3). Interventions chirurgicales La metformine doit être interrompue au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

7

Risque d'hypovolémie Du fait du mécanisme d’action des inhibiteurs du SGLT2, la diurèse osmotique qui accompagne la glycosurie thérapeutique peut entraîner une légère diminution de la pression artérielle (voir rubrique 5.1). Par conséquent, une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par l’empagliflozine peut représenter un risque, tels que les patients présentant une maladie cardiovasculaire avérée, les patients sous traitement antihypertenseur avec des antécédents d'hypotension ou les patients âgés de 75 ans et plus. Dans le cas d'affections pouvant entraîner une perte hydrique (par ex. les maladies gastro-intestinales), une surveillance attentive de la volémie (par ex. examen physique, mesures de la pression artérielle, analyses biologiques incluant l’hématocrite) et des électrolytes est recommandée chez les patients recevant Synjardy. L’interruption temporaire du traitement par Synjardy doit être envisagée jusqu'à ce que la perte hydrique soit corrigée. Patients âgés L’effet de l’empagliflozine sur l’élimination urinaire du glucose est associé à une diurèse osmotique, qui peut affecter l’état hydrique du patient. Les patients âgés de 75 ans et plus peuvent avoir un risque accru d’hypovolémie. Par conséquent, il faut particulièrement veiller au volume de leurs apports hydriques dans le cas d’une administration concomitante avec des médicaments qui peuvent entraîner une hypovolémie (par exemple, diurétiques, IEC). Infections urinaires Depuis la mise sur le marché, des cas d’infection des voies urinaires avec des complications incluant des pyélonéphrites et des urosepsis, ont été signalés chez les patients traités par empagliflozine (voir rubrique 4.8). Une interruption temporaire du traitement doit être envisagée chez les patients souffrant d'une infection des voies urinaires avec des complications. Fasciite nécrosante du périnée (gangrène de Fournier) Des cas de fasciite nécrosante du périnée (aussi appelée « gangrène de Fournier ») ont été rapportés chez des patients de sexe masculin et féminin prenant des inhibiteurs du SGLT2, notamment de l’empagliflozine. Cet événement rare mais grave et mettant potentiellement en jeu le pronostic vital des patients nécessite une intervention chirurgicale et un traitement antibiotique en urgence. Il convient de recommander aux patients de consulter un médecin s’ils développent des symptômes tels qu’une douleur, une sensibilité, un érythème ou une tuméfaction au niveau de la zone génitale ou périnéale, accompagnés de fièvre ou de malaises. Il convient de garder à l’esprit que la fasciite nécrosante peut être précédée d’une infection urogénitale ou d’un abcès périnéal. En cas de suspicion de gangrène de Fournier, le traitement par Synjardy doit être interrompu et un traitement rapide (comprenant des antibiotiques et un débridement chirurgical) doit être instauré. Amputations des membres inférieurs Une augmentation du nombre de cas d’amputation des membres inférieurs (principalement d’un orteil) a été observée au cours d’études cliniques à long terme menées avec un autre inhibiteur du SGLT2. On ignore s’il s’agit d’un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de sensibiliser les patients sur l’importance des soins préventifs de routine pour les pieds. Atteinte hépatique Des cas d’atteinte hépatique ont été rapportés avec l’empagliflozine au cours des essais cliniques. Il n’a pas été établi de lien de causalité entre l’empagliflozine et l’atteinte hépatique.

8

Augmentation de l’hématocrite Une augmentation de l’hématocrite a été observée au cours du traitement avec l’empagliflozine (voir rubrique 4.8). En cas d’élévation marquée de l’hématocrite, l’état du patient doit être surveillé et la présence d’une hémopathie sous-jacente doit être recherchée. Maladie rénale chronique Il existe des données concernant l’utilisation de l’empagliflozine pour le traitement du diabète chez des patients présentant une maladie rénale chronique (DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m2) associée ou non à une albuminurie. Les patients présentant une albuminurie pourraient tirer un plus grand bénéfice du traitement par empagliflozine. Bilan urinaire En raison de son mécanisme d'action, les patients sous Synjardy auront un test de dépistage du glucose urinaire positif. Interférence avec le dosage du 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG) Il n’est pas recommandé d’utiliser le dosage du 1,5-AG pour la surveillance du contrôle glycémique, car il ne constitue pas une mesure fiable pour l’évaluation du contrôle glycémique chez les patients qui prennent des inhibiteurs du SGLT-2. Il est recommandé d’utiliser d’autres méthodes pour surveiller le contrôle glycémique. Vitamine B12 La metformine peut réduire les taux de vitamine B12. Le risque d’un faible taux de vitamine B12 augmente avec la dose de metformine, la durée du traitement et/ou la présence de facteurs de risque pouvant causer une carence en vitamine B12. En cas de suspicion de carence en vitamine B12 (telle qu’une anémie ou une neuropathie), les taux sériques de vitamine B12 doivent être contrôlés. Une surveillance régulière du taux de vitamine B12 peut s’avérer nécessaire chez les patients présentant des facteurs de risque de carence en vitamine B12. Le traitement par la metformine doit être poursuivi tant qu’il est toléré et qu’il n’est pas contre-indiqué, et un traitement correctif approprié doit être prescrit pour traiter la carence en vitamine B12 conformément aux recommandations cliniques en vigueur. Population pédiatrique Dans l’essai DINAMO (voir rubrique 5.1), le profil de sécurité global chez les enfants et les adolescents était comparable au profil de sécurité connu observé chez les patients adultes, et aucune différence pertinente n’a été mise en évidence entre le placebo et l’empagliflozine concernant les évaluations de la croissance ou de maturation sexuelle au terme de 26 semaines de traitement. Aucun effet de la metformine sur la croissance et la puberté n’a été identifié au cours des études cliniques contrôlées d’une durée d’un an, mais aucune donnée à long terme n’est disponible sur ces points particuliers. Par conséquent, un suivi attentif de l’effet de la metformine sur ces paramètres est recommandé chez les enfants traités par metformine, en particulier avant la puberté. Enfants âgés entre 10 et 12 ans Seuls 15 patients âgés de 10 à 12 ans ont été inclus dans les études cliniques contrôlées sur la metformine menées auprès d’enfants et d’adolescents. L’essai DINAMO a inclus 157 patients, dont 91 % recevaient un traitement de fond par metformine ; 25 d’entre eux étaient âgés de 10 à 12 ans. Bien que l’efficacité et la sécurité de la metformine chez ces enfants se soient révélées comparables à celles observées chez les enfants plus âgés et les adolescents, une prudence particulière est recommandée en cas de prescription à des enfants âgés de 10 à 12 ans.

9

4.5 Interaction avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Il n’a pas été observé de modifications significatives de la pharmacocinétique de l'empagliflozine ou de la metformine après l'administration concomitante de doses réitérées chez des sujets sains. Aucune étude d’interaction n’a été réalisée pour Synjardy. Les informations suivantes reflètent les données disponibles pour chacune des substances actives. Empagliflozine Interactions pharmacodynamiques Diurétiques L’empagliflozine peut majorer l’effet diurétique des thiazidiques et des diurétiques de l’anse, et peut augmenter le risque de déshydratation et d'hypotension (voir rubrique 4.4). Insuline et sécrétagogues de l’insuline L’insuline et les sécrétagogues de l’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou de sécrétagogue de l’insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d’hypoglycémie lorsqu’ils sont utilisés en association avec l’empagliflozine (voir rubriques 4.2 et 4.8). Interactions pharmacocinétiques Effets des autres médicaments sur l’empagliflozine Les données in vitro suggèrent que la voie principale du métabolisme de l’empagliflozine chez l’homme est la glucuronidation par les uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, et UGT2B7. L’empagliflozine est un substrat des transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3, mais pas OAT1 et OCT2. L’empagliflozine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein ou BCRP). L’administration concomitante d'empagliflozine et de probénécide, un inhibiteur des enzymes UGT et de l’OAT3, a entraîné une augmentation de 26 % du pic de concentration plasmatique d'empagliflozine (Cmax) et une augmentation de 53 % de l’aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC). Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. L’effet de l’induction des UGT (par ex., l’induction par la rifampicine ou la phénytoïne) sur l’empagliflozine n'a pas été étudié. Le traitement concomitant par des inducteurs connus des enzymes UGT n’est pas recommandé en raison d'un risque potentiel de diminution de l'efficacité. Si l’administration concomitante d’un inducteur de ces enzymes UGT est jugée nécessaire, il convient d’effectuer un suivi du contrôle glycémique afin d’évaluer que la réponse à Synjardy est adéquate. Une étude d'interaction avec le gemfibrozil, un inhibiteur in vitro des transporteurs OAT3 et OATP1B1/1B3, a montré que la Cmax de l’empagliflozine augmente de 15 % et l’ASC de 59 % suite à leur administration concomitante. Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. L’inhibition des transporteurs OATP1B1/1B3 par l’administration concomitante de rifampicine a entraîné une augmentation de 75 % de la Cmax et une augmentation de 35 % de l’ASC de l’empagliflozine. Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. L’exposition à l’empagliflozine était similaire avec ou sans administration concomitante de vérapamil, un inhibiteur de la P-gp, ce qui indique que l’inhibition de la P-gp n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l’empagliflozine.

10

Les études d'interaction suggèrent que la pharmacocinétique de l’empagliflozine n'est pas influencée par l’administration concomitante de metformine, de glimépiride, de pioglitazone, de sitagliptine, de linagliptine, de warfarine, de vérapamil, de ramipril, de simvastatine, de torasémide ou d'hydrochlorothiazide. Effets de l’empagliflozine sur les autres médicaments L’empagliflozine peut augmenter l’excrétion rénale du lithium et donc entraîner une diminution des concentrations sanguines de lithium. Il convient d’augmenter la fréquence des dosages sériques du lithium après l’instauration de l’empagliflozine et en cas de modification posologique. Le patient doit être orienté vers le médecin à l’origine de la prescription de lithium pour la surveillance des concentrations sériques de lithium. D’après les études in vitro, l’empagliflozine n'inhibe pas, n’inactive pas et n'induit pas les isoformes du CYP450. L’empagliflozine n'inhibe pas UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, ou UGT2B7. Par conséquent, des interactions médicamenteuses, impliquant les principales isoformes du CYP450 et de l’UGT, entre l’empagliflozine et des substrats co-administrés de ces enzymes, sont considérées comme peu probables. L’empagliflozine n'inhibe pas la P-gp aux doses thérapeutiques. Sur la base des études in vitro, il est considéré comme peu probable que l’empagliflozine entraîne des interactions avec des substances actives qui sont des substrats de la P-gp. L’administration concomitante d'empagliflozine et de digoxine, un substrat de la P-gp, a entraîné une augmentation de 6 % de l’ASC et une augmentation de 14 % de la Cmax de la digoxine. Ces variations n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. L’empagliflozine n'inhibe pas les transporteurs humains OAT3, OATP1B1 et OATP1B3 in vitro à des concentrations plasmatiques cliniquement significatives et, pour cette raison, les interactions médicamenteuses avec des substrats de ces transporteurs sont considérées comme peu probables. Les études d'interaction menées chez des volontaires sains suggèrent que l’empagliflozine n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la metformine, du glimépiride, de la pioglitazone, de la sitagliptine, de la linagliptine, de la simvastatine, de la warfarine, du ramipril, de la digoxine, des diurétiques et des contraceptifs oraux. Metformine Utilisations concomitantes déconseillées Alcool Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d’acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique. Transporteurs de cations organiques (OCT) La metformine est un substrat des transporteurs OCT1 et OCT2. L’administration concomitante de metformine avec : • des inhibiteurs des OCT1 (comme le vérapamil) peut réduire l’efficacité de la metformine. • des inducteurs des OCT1 (comme la rifampicine) peut augmenter la résorption gastro-intestinale et l’efficacité de la metformine. • des inhibiteurs des OCT2 (comme la cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime, le vandétanib, l’isavuconazole) peut diminuer l’élimination rénale de la metformine et ainsi induire une augmentation de la concentration plasmatique de la metformine. • des inhibiteurs des OCT1 et OCT2 (comme le crizotinib, l’olaparib) peut modifier l’efficacité et l’élimination rénale de la metformine.

11

La prudence est donc recommandée, en particulier chez les patients insuffisants rénaux, lorsque ces médicaments sont administrés concomitamment à la metformine car la concentration plasmatique de la metformine peut augmenter. Si nécessaire, et puisque les inhibiteurs/inducteurs des OCT peuvent entraîner une modification de l’efficacité de la metformine, un ajustement de la dose de metformine peut être envisagé (voir rubriques 4.2 et 4.4). Produits de contraste iodés La metformine doit être arrêtée avant, ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être reprise qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.4). Associations nécessitant des précautions d'emploi Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire. Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si nécessaire, la posologie de l'antihyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre médicament et après son arrêt. Insuline et sécrétagogues de l’insuline L’insuline et les sécrétagogues de l’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, peuvent augmenter le risque d'hypoglycémie. Par conséquent, une réduction de la dose d'insuline ou de sécrétagogue de l’insuline peut être nécessaire pour diminuer le risque d'hypoglycémie lorsqu’ils sont utilisés en association avec la metformine (voir rubriques 4.2 et 4.8). Population pédiatrique Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de donnée sur l’utilisation de ce médicament ou de l’empagliflozine chez la femme enceinte. Les études chez l’animal montrent que l’empagliflozine traverse le placenta dans une très faible proportion au cours de la phase tardive de la gestation, mais n’ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur le développement précoce de l’embryon. Cependant, les études chez l’animal ont montré des effets indésirables sur le développement postnatal. Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à un risque augmenté de malformations congénitales. Les études effectuées chez l'animal avec une association d'empagliflozine et de metformine ou avec la metformine seule ont montré un effet toxique sur les fonctions de reproduction, uniquement à des doses plus élevées de metformine (voir rubrique 5.3). Si une patiente envisage une grossesse ou est enceinte, il est recommandé de ne pas traiter le diabète par ce médicament, mais d'utiliser l'insuline pour maintenir la glycémie aussi proche que possible de la normale, afin de réduire le risque de malformations fœtales associées à une glycémie anormale. Allaitement La metformine est excrétée dans le lait maternel humain. Aucun effet n’a été mis en évidence chez les nouveau-nés/nourrissons allaités par une femme traitée. Il n'y a pas de donnée disponible sur

12

l’excrétion de l’empagliflozine dans le lait maternel humain. Les données disponibles chez l’animal ont montré une excrétion de l'empagliflozine et de metformine dans le lait. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Fertilité Aucune étude n’a été menée sur les effets de ce médicament ou de l'empagliflozine seule sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal avec l'empagliflozine et la metformine n’ont pas mis en évidence d'effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Synjardy a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être prévenus qu'ils doivent prendre des précautions pour éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules et l’utilisation de machines, particulièrement quand Synjardy est utilisé en association avec un sulfamide hypoglycémiant et/ou l’insuline.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été une hypoglycémie associée à un sulfamide hypoglycémiant et/ou à l'insuline et des symptômes gastro- intestinaux (nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d’appétit). Aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié dans les études cliniques portant sur l'empagliflozine associée à la metformine par rapport aux effets indésirables des substances individuelles. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables sont présentés par fréquence absolue. Les fréquences sont définies de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

13

Tableau 2 : Liste tabulée des effets indésirables (MedDRA) rapportés dans les études contrôlées

versus placebo et issus des données après commercialisation Classe de système d’organe

1 Voir les sous-sections ci-dessous pour des informations complémentaires 2 Effets indésirables identifiés avec l'empagliflozine en monothérapie 3 Effets indésirables identifiés avec la metformine en monothérapie 4 Les symptômes gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit surviennent le plus souvent en début de traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas. a Voir rubrique 4.4 b Par rapport à l’inclusion, les augmentations moyennes en pourcentage de l’empagliflozine 10 mg et

25 mg contre placebo, ont été respectivement, pour le cholestérol total, de 5,0 % et de 5,2 % contre 3,7 %, pour le cholestérol HDL, de 4,6 % et de 2,7 % contre -0,5 %, pour le cholestérol LDL de 9,1 % et de 8,7 % contre 7,8 %, pour les triglycérides de 5,4 % et de 10,8 % contre 12,1 %.

14

c Les variations moyennes de l’hématocrite par rapport à l’inclusion ont été de 3,6 % et de 4,0 %

respectivement pour l’empagliflozine 10 mg et 25 mg, comparativement à 0 % pour le placebo. Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, les valeurs de l’hématocrite sont redevenues proches des valeurs de départ après une période de suivi de 30 jours après l’arrêt du traitement. d Les données regroupées issues des essais menés avec l’empagliflozine chez des patients présentant

une insuffisance cardiaque (dont la moitié présentait également un diabète de type 2) indiquent une fréquence plus élevée d’hypovolémie (« très fréquent » : 11,4 % pour l’empagliflozine, contre 9,7 % pour le placebo). Description de certains effets indésirables Hypoglycémie La fréquence des hypoglycémies dépendait du traitement de fond associé selon les études et a été similaire pour l’empagliflozine et le placebo en association avec la metformine, en association avec la linagliptine et la metformine, pour l’association de l’empagliflozine et de la metformine chez des patients naïfs du traitement comparativement à des patients traités avec l’empagliflozine et la metformine pris séparément, et en complément d’un traitement de référence. Une augmentation de la fréquence a été observée quand l’empagliflozine a été associée à la metformine et un sulfamide hypoglycémiant (empagliflozine 10 mg : 16,1 %, empagliflozine 25 mg : 11,5 % et placebo : 8,4 %) ou a été associée à la metformine et l’insuline (empagliflozine 10 mg : 31,3 %, empagliflozine 25 mg : 36,2 % et placebo 34,7 %). Hypoglycémie majeure (événement nécessitant une assistance) La fréquence globale des patients ayant eu des événements hypoglycémiques majeurs a été faible (< 1 %) et similaire pour l’empagliflozine et le placebo en association avec la metformine, et pour l’association de l’empagliflozine et de la metformine chez des patients naïfs du traitement comparativement à des patients traités avec l’empagliflozine et la metformine pris séparément, et en complément d’un traitement de référence. Des événements hypoglycémiques majeurs sont survenus chez 0,5 %, 0 % et 0,5 % des patients traités par, respectivement, empagliflozine 10 mg, empagliflozine 25 mg et placebo en association avec la metformine et l'insuline. Aucun patient n'a présenté d'événement hypoglycémique majeur lors de l'association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, et en association avec la linagliptine et la metformine. Infection des voies urinaires La fréquence globale des infections des voies urinaires a été plus élevée chez les patients traités par metformine qui ont reçu de l'empagliflozine 10 mg (8,8 %) par rapport à ceux qui ont reçu l'empagliflozine 25 mg (6,6 %) ou le placebo (7,8 %). Comme avec le placebo, des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment pour l’empagliflozine chez les patients avec des antécédents d'infections des voies urinaires chroniques ou récurrentes. L'intensité des infections des voies urinaires (c’est-à-dire légères, modérées ou sévères) était similaire à celle observée avec le placebo. Des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment pour l'empagliflozine 10 mg que pour le placebo chez les femmes, mais pas pour l'empagliflozine 25 mg. La fréquence des infections des voies urinaires était faible chez les hommes et similaire entre les différents groupes de traitement. Candidose vaginale, vulvovaginite, balanite et autres infections génitales Des candidoses vaginales, vulvovaginites, balanites et autres infections génitales ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par metformine recevant de l'empagliflozine 10 mg (4,0 %) et de l'empagliflozine 25 mg (3,9 %) comparativement au placebo (1,3 %) et ont été rapportées plus fréquemment pour l'empagliflozine que pour le placebo chez les femmes. La différence de fréquence était moins prononcée chez les patients de sexe masculin. Les infections des voies génitales étaient d'intensité légère à modérée ; aucune n’a été d'intensité sévère. Des cas de phimosis/phimosis acquis ont été rapportés concomitamment à des infections génitales et

15

ont parfois nécessité une circoncision. Augmentation des mictions Comme on s'y attendait au vu du mécanisme d'action, une augmentation des mictions (évaluée par une recherche des termes préférentiels incluant la pollakiurie, polyurie et nycturie) a été observée plus fréquemment chez les patients traités par metformine et recevant de l'empagliflozine 10 mg (3,0 %) et de l'empagliflozine 25 mg (2,9 %) comparativement au placebo (1,4 %) en association avec la metformine. L’augmentation des mictions était principalement d'intensité légère à modérée. La fréquence de la nycturie rapportée était comparable entre le placebo et l’empagliflozine (< 1 %). Hypovolémie La fréquence globale des hypovolémies (comprenant les termes prédéfinis de diminution de la pression artérielle (ambulatoire), diminution de la pression artérielle systolique, déshydratation, hypotension, hypovolémie, hypotension orthostatique et syncope) a été faible chez les patients traités par metformine recevant de l'empagliflozine : 0,6 % pour l'empagliflozine 10 mg, 0,3 % pour l'empagliflozine 25 mg et 0,1 % pour le placebo. L’effet de l’empagliflozine sur l’élimination urinaire du glucose est associé à une diurèse osmotique qui peut affecter l’état d'hydratation des patients âgés de 75 ans et plus. Chez les patients ≥ 75 ans, des événements d'hypovolémie ont été rapportés chez un seul patient traité par empagliflozine 25 mg en association avec la metformine. Augmentation de la créatinine sanguine/baisse du débit de filtration glomérulaire La fréquence globale des patients présentant une augmentation de la créatinine sanguine et une baisse du débit de filtration glomérulaire a été comparable dans les groupes recevant l’empagliflozine ou le placebo en association avec la metformine (augmentation de la créatinine sanguine : empagliflozine 10 mg 0,5 %, empagliflozine 25 mg 0,1 %, placebo 0,4 % ; baisse du débit de filtration glomérulaire : empagliflozine 10 mg 0,1 %, empagliflozine 25 mg 0 %, placebo 0,2 %). Les augmentations initiales de la créatinine et les baisses initiales du débit de filtration glomérulaire estimé chez les patients traités par empagliflozine ont été en général transitoires en cas de poursuite du traitement ou réversibles après l’arrêt du traitement. Régulièrement, dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, les patients traités par empagliflozine ont tout d’abord présenté une chute du DFG estimé (moyenne : 3 ml/min/1,73 m2). Par la suite, le DFGe s’est maintenu pendant la poursuite du traitement. Le DFGe moyen est revenu aux valeurs initiales après l’arrêt du traitement, ce qui suggère que des modifications hémodynamiques aiguës pourraient jouer un rôle dans ces variations de la fonction rénale. Population pédiatrique L’étude DINAMO a inclus 157 enfants âgés de 10 ans et plus présentant un diabète de type 2. Parmi eux, 52 patients ont reçu l’empagliflozine, 52 la linagliptine et 53 le placebo (voir rubrique 5.1). Durant la phase contrôlée contre placebo, l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été l’hypoglycémie (données poolées pour l’empagliflozine 10 mg et 25 mg : 23,1 % ; placebo : 9,4 %). Aucun de ces événements n’était sévère et n’a nécessité d’assistance. Globalement, le profil de sécurité chez l’enfant était similaire à celui observé chez les adultes atteints de diabète de type 2. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

16

4.9 Surdosage

Symptômes Empagliflozine Dans les études cliniques contrôlées, des doses uniques allant jusqu'à 800 mg d'empagliflozine (correspondant à 32 fois la dose quotidienne maximale recommandée) chez des volontaires sains et des doses quotidiennes réitérées allant jusqu'à 100 mg d'empagliflozine (correspondant à 4 fois la dose quotidienne maximale recommandée) chez des patients présentant un diabète de type 2 n'ont montré aucune toxicité. L’empagliflozine a augmenté l’élimination du glucose dans les urines, entraînant ainsi une augmentation du volume d'urine. L’augmentation observée du volume d'urine n'était pas dépendante de la dose et n'est pas cliniquement significative. On ne dispose d’aucune donnée pour des doses supérieures à 800 mg chez l’homme. Metformine Aucun cas d’hypoglycémie n'a été observé avec des doses de metformine allant jusqu'à 85 g, même si des cas d’acidose lactique sont survenus dans ces circonstances. Un surdosage important de metformine ou l’existence de facteurs de risque concomitants peut provoquer une acidose lactique. L'acidose lactique constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier (voir rubriques 4.4 et 4.5). Traitement En cas de surdosage, un traitement approprié doit être mis en place en fonction de l’état clinique du patient. La méthode la plus efficace pour éliminer les lactates et la metformine est l'hémodialyse. L’élimination de l’empagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le traitement du diabète, associations d’antidiabétiques oraux, Code ATC : A10BD20 Mécanisme d’action Synjardy associe deux médicaments hypoglycémiants ayant des mécanismes d'action complémentaires permettant d'améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : l'empagliflozine, un inhibiteur du co-transporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2), et le chlorhydrate de metformine, un biguanide. Empagliflozine L'empagliflozine est un inhibiteur compétitif sélectif, réversible et très puissant (CI50 de 1,3 nmol) du SGLT2. L’empagliflozine n'inhibe pas les autres transporteurs du glucose, importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques, et elle est 5000 fois plus sélective pour SGLT2 que pour SGLT1, le principal transporteur responsable de l’absorption intestinale du glucose. SGLT2 est fortement exprimé dans les reins, alors que son expression dans les autres tissus est inexistante ou très faible. En tant que transporteur prédominant, il est responsable de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation générale. Chez les patients avec un diabète de type 2 ou une hyperglycémie, une plus grande quantité de glucose est filtrée et réabsorbée. L’empagliflozine améliore le contrôle glycémique chez les patients avec un diabète de type 2 en réduisant la réabsorption rénale du glucose. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce

17

mécanisme glycosurique est dépendante de la glycémie et du débit de filtration glomérulaire (DFG). L’inhibition du SGLT2 chez les patients avec un diabète de type 2 et une hyperglycémie conduit à l’élimination du glucose excédentaire dans les urines. De plus, l’instauration du traitement par empagliflozine augmente l’excrétion de sodium, entraînant une diurèse osmotique et une réduction du volume intravasculaire. Chez les patients avec un diabète de type 2, l’élimination urinaire du glucose a augmenté immédiatement après la première dose d'empagliflozine et a été maintenue au cours des 24 heures séparant deux prises du médicament. L’augmentation de la glycosurie, d'environ 78 g/jour en moyenne sous empagliflozine 25 mg, a été maintenue à la fin du traitement de 4 semaines. L’augmentation de la glycosurie a entraîné une réduction immédiate de la glycémie chez les patients avec un diabète de type 2. L’empagliflozine améliore la glycémie à jeun et post-prandiale. Le mécanisme d'action de l’empagliflozine est indépendant de la fonction des cellules bêta des îlots pancréatiques et des voies d’action de l’insuline, ce qui contribue au faible risque d'hypoglycémie. Une amélioration des marqueurs de substitution de la fonction des cellules bêta, notamment l’indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), a été observée. De plus, la glycosurie induit une perte de calories, associée à une perte de tissu graisseux et à une réduction du poids corporel. La glycosurie observée avec l’empagliflozine est accompagnée d'une diurèse légère qui peut contribuer à une réduction modérée et durable de la pression artérielle. La glycosurie, la natriurèse et la diurèse osmotique observées avec l’empagliflozine peuvent contribuer à l’amélioration des résultats cardiovasculaires. Metformine La metformine est un biguanide qui a des effets hypoglycémiants en faisant baisser à la fois la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et donc ne provoque pas d'hypoglycémie. La metformine peut agir par 3 mécanismes : • en réduisant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la

glycogénolyse, • dans les muscles, en augmentant la sensibilité à l'insuline, ce qui améliore la captation et

l’utilisation périphérique du glucose, • en retardant l'absorption intestinale du glucose. La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène synthase. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT) connus à ce jour. Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit les taux de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides. Efficacité et sécurité cliniques L’amélioration du contrôle glycémique et la réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire font intégralement parties du traitement du diabète de type 2. L’efficacité sur la glycémie et les résultats cardiovasculaires ont été évalués sur un total de 10 366 patients présentant un diabète de type 2 qui ont été traités dans 9 études cliniques en double insu, d'une durée minimum de 24 semaines, contrôlées contre placebo ou contre comparateurs actifs ; 2 950 de ces patients ont reçu de l'empagliflozine 10 mg et 3 701 ont reçu de l'empagliflozine 25 mg en plus d'un traitement par la metformine. Parmi eux, 266 ou 264 de ces patients ont été traités avec, respectivement, de l'empagliflozine 10 mg ou 25 mg en complément de la metformine plus insuline.

18

Le traitement par empagliflozine en association avec la metformine avec ou sans autres médicaments antidiabétiques (pioglitazone, sulfamide hypoglycémiant, inhibiteur de la DPP-4 ou insuline) a entraîné des améliorations cliniquement significatives de l’HbA1c, de la glycémie à jeun (FPG), du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique. L’administration d'empagliflozine 25 mg a permis qu'une proportion plus importante de patients atteigne la valeur cible d'HbA1c de moins de 7 %, et que moins de patients aient besoin de traitement de secours (glycémique), comparé à l’empagliflozine 10 mg et au placebo. Chez les patients âgés de 75 ans et plus, des réductions numériquement plus faibles de l'HbA1c ont été observées lors du traitement par empagliflozine. Une valeur initiale d'HbA1c plus élevée était associée à une réduction plus importante de l’HbA1c. De plus, l’association de l’empagliflozine au traitement de référence a réduit la mortalité cardiovasculaire chez les patients ayant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. Empagliflozine en association à la metformine, un sulfamide hypoglycémiant et la pioglitazone L'empagliflozine en association avec la metformine, la metformine et un sulfamide hypoglycémiant ou la pioglitazone et la metformine a permis des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 3). De plus, elle a entrainé une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun et de la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo. Dans l’étude d'extension de ces études, menée en double insu et contrôlée versus placebo, des réductions de l’HbA1c, du poids corporel et de la pression artérielle ont été maintenues jusqu'à la semaine 76. Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études de 24 semaines contrôlées versus placebo

19

20

a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours (glycémique) bAnalyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire avec metformine (FAS, LOCF) 1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale 2 Non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation 3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur * Valeur p < 0,0001 ** Valeur p < 0,01 Empagliflozine en association avec la metformine chez des patients naïfs du traitement Une étude d’une durée de 24 semaines à plan factoriel a été menée pour évaluer l’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine chez des patients naïfs du traitement. Le traitement avec l’empagliflozine associée à la metformine (respectivement, 5 mg et 500 mg, 5 mg et 1000 mg, 12,5 mg et 500 mg, 12,5 mg et 1000 mg, administrés deux fois par jour) a entraîné des améliorations statistiquement significatives de l’HbA1c (Tableau 4) et des réductions plus importantes de la glycémie à jeun (comparativement à ces médicaments pris individuellement) et du poids corporel (comparativement à la metformine). Tableau 4 : Résultats de l’efficacité à 24 semaines comparant l’empagliflozine en association avec la metformine aux médicaments pris individuellementa

Met = metformine ; empa = empagliflozine 1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale a Les analyses ont été réalisées sur l’ensemble de la population d’analyse (FAS pour Full Analysis Set) en utilisant une approche de cas observés b Administrée en deux doses quotidiennes égales, lorsqu’administré avec la metformine c Administrée en deux doses quotidiennes égales *p ≤ 0,0062 pour l’HbA1c Empagliflozine chez les patients insuffisamment contrôlés avec la metformine et la linagliptine Chez les patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg, un traitement avec l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg a entraîné des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l’HbA1c et du poids corporel par rapport au placebo (Tableau 5). De plus, ce traitement a réduit de façon cliniquement significative la glycémie à jeun, la pression artérielle systolique et diastolique par rapport au placebo.

21

Tableau 5 : Résultats d’efficacité d’une étude sur 24 semaines contrôlée contre placebo chez des

patients insuffisamment contrôlés par la metformine et la linagliptine 5 mg

1 Moyenne ajustée pour la valeur initiale 2 Non évalué pour la signification statistique ; ne fait pas partie de la procédure de test séquentiel pour les critères d’évaluation secondaires 3 Le modèle MMRM sur FAS (OC) incluait la valeur initiale de l’HbA1c, la valeur initiale du DFG estimé (MDRD), la région géographique, la visite, le traitement, et le traitement par interaction avec les visites. La valeur initiale a été incluse pour ce qui concernait le poids 4 Le modèle MMRM incluait la PAS initiale et l’HbA1c initiale comme covariables linéaires, ainsi que la valeur initiale du DFG estimé, la région géographique, le traitement, la visite et la visite par interaction thérapeutique comme effets fixes 5 Les patients randomisés dans le groupe placebo recevaient le placebo plus la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond 6 Les patients randomisés dans le groupe empagliflozine 10 mg ou 25 mg recevaient de l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg, plus de la linagliptine 5 mg et de la metformine en traitement de fond * p < 0,0001 Dans un sous-groupe prédéfini de patients ayant une HbA1c initiale supérieure ou égale à 8,5 %, la réduction de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale a été -1,3 % avec l’empagliflozine 10 mg ou 25 mg à 24 semaines (p < 0,0001) comparativement au placebo. Empagliflozine en association à la metformine par rapport au glimépiride, données à 24 mois Dans une étude comparant l’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine 25 mg par rapport au glimépiride (jusqu'à 4 mg par jour) chez des patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous metformine seule, le traitement quotidien par empagliflozine a entrainé une réduction supérieure

22

de l’HbA1c (Tableau 6), et une réduction cliniquement significative de la glycémie à jeun, comparativement au glimépiride. L’administration quotidienne d'empagliflozine a entrainé une réduction statistiquement significative du poids corporel et de la pression artérielle systolique et diastolique ; et une proportion de patients ayant présenté des événements hypoglycémiques statistiquement et significativement inférieure par rapport au glimépiride (2,5 % pour l’empagliflozine, 24,2 % pour le glimépiride, p < 0,0001). Tableau 6 : Résultats d’efficacité à 104 semaines dans une étude contrôlée versus comparateur actif,

comparant l’empagliflozine au glimépiride, en association à la metforminea

a Full Analysis Set (FAS) en utilisant la méthode Last Observation Carried Forward (LOCF) avant le recours à un traitement de secours (glycémique) b Jusqu'à 4 mg de glimépiride 1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale 2 Non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation 3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours antihypertenseur * Valeur p < 0,0001 pour la non infériorité, et valeur p = 0,0153 pour la supériorité ** Valeur p < 0,0001 Association à l’insuline Empagliflozine en association à l’insuline administrée plusieurs fois par jour L’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine en association avec l’insuline administrée plusieurs fois par jour avec un traitement concomitant par metformine ont été évaluées au cours d’une étude en double insu contrôlée versus placebo d’une durée de 52 semaines. Pendant les 18 premières semaines et les 12 dernières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée entre les semaines 19 et 40 pour obtenir des glycémies pré-prandiales < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], et des glycémies post-prandiales < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]. A la semaine 18, l’empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l’HbA1c par rapport au placebo (Tableau 7). A la semaine 52, le traitement par empagliflozine a entraîné une réduction statistiquement significative de l’HbA1c et une épargne insulinique par rapport au placebo, ainsi qu'une réduction du poids corporel.

23

Tableau 7: Résultats d’efficacité de l’empagliflozine en association à l’insuline administrée plusieurs fois par jour, avec un traitement concomitant par metformine, à 18 et 52 semaines dans une étude contrôlée versus placebo Placebo Empagliflozine 10 mg 25 mg N 135 128 137 HbA1c (%) à la semaine 18a

a Analyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire par metformine (FAS, LOCF) b Analyse de sous-groupes de patients sous traitement supplémentaire par metformine (« completer per protocole » [PP], LOCF) 1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale 2 non évalué en termes de signification statistique dans le cadre d'une procédure d'analyse séquentielle de confirmation 3 Semaine 19-40 : adaptation posologique de la dose d'insuline pour atteindre l’objectif de traitement, à savoir des glycémies cibles pré-définies (pré-prandiale < 100 mg/dl (5,5 mmol/l), post-prandiale < 140 mg/dl (7,8 mmol/l)) ** Valeur p ≤ 0,0005 ** Valeur p < 0,005

24

Empagliflozine en association à l’insuline basale L’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine en association à l’insuline basale avec co- administration de metformine ont été évaluées au cours d’une étude en double insu, contrôlée versus placebo, d’une durée de 78 semaines. Pendant les 18 premières semaines, la dose d'insuline a été maintenue constante, mais elle a été ajustée pendant les 60 semaines suivantes pour obtenir une glycémie à jeun < 110 mg/dl. A la semaine 18, l’empagliflozine a entrainé une amélioration statistiquement significative de l’HbA1c. Une plus grande proportion de patients traités par empagliflozine et ayant une HbA1c initiale ≥ 7,0 % ont pu atteindre une valeur cible d'HbA1c < 7 % par rapport au placebo (Tableau 8). A la semaine 78, la diminution de l’HbA1c et l'effet d'épargne insulinique de l'empagliflozine étaient maintenus. De plus, l’empagliflozine a entrainé une réduction de la glycémie à jeun, du poids corporel et de la pression artérielle. Tableau 8 : Résultats d'efficacité de l'empagliflozine en association avec l'insuline basale et la metforminea, à 18 et 78 semaines dans une étude contrôlée versus placebo Placebo Empagliflozine

a Analyse de sous-groupes d'ensemble d'analyse intégral (FAS) chez des patients sous traitement supplémentaire par metformine - Les « completer per protocol » utilisant la dernière observation rapportée (LOCF) avant le recours à un traitement de secours glycémique 1 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale * Valeur p < 0,0001 ** Valeur p ≤ 0,025 Empagliflozine et linagliptine en association avec la metformine Lors d'une étude en double insu menée chez des patients dont la glycémie était insuffisamment contrôlée, un traitement de 24 semaines avec les deux doses d'empagliflozine plus linagliptine associé à un traitement par metformine a permis des réductions statistiquement significatives (p < 0,0001) de l'HbA1c (modification de -1,08 % par rapport à la valeur initiale pour l'empagliflozine 10 mg plus linagliptine 5 mg, -1,19 % pour l'empagliflozine 25 mg plus linagliptine 5 mg et -0,70 % pour la linagliptine 5 mg). Par rapport à la linagliptine 5 mg seule, les deux doses d'empagliflozine plus linagliptine 5 mg ont permis des réductions statistiquement significatives de la glycémie à jeun et de la pression artérielle. Les deux doses ont permis des réductions statistiquement significatives similaires

25

du poids corporel, exprimées en kg et en pourcentage. Par rapport à la linagliptine 5 mg seule, une plus grande proportion de patients ayant une HbA1c initiale ≥ 7,0 % qui ont été traités par empagliflozine plus linagliptine ont pu atteindre une valeur cible d'HbA1c < 7 %. Les réductions cliniquement significatives d'HbA1c ont été maintenues pendant 52 semaines. Empagliflozine administrée deux fois par jour versus une fois par jour en association avec la metformine L'efficacité et la tolérance de l'empagliflozine administrée deux fois par jour contre une fois par jour (doses quotidienne de 10 mg et 25 mg) en association avec la metformine chez des patients dont la glycémie est suffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie a été évaluée dans une étude de 16 semaines en double insu contrôlée versus placebo. Tous les traitements par empagliflozine ont entraîné des réductions significatives d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (moyenne de 7,8 %) au bout de 16 semaines de traitement par rapport au placebo. Les traitements par empagliflozine administrée deux fois par jour en association avec la metformine ont entraîné des réductions comparables d'HbA1c versus un traitement comprenant une prise par jour. La différence entre les traitements en termes de réduction d'HbA1c par rapport à la valeur initiale à la semaine 16 a été de -0,02 % (IC à 95 % -0,16 ; 0,13) pour l'empagliflozine 5 mg deux fois par jour versus 10 mg une fois par jour, et de -0,11 % (IC à 95 % -0,26 ; 0,03) pour l'empagliflozine 12,5 mg deux fois par jour versus 25 mg une fois par jour. Résultats cardiovasculaires L’étude en double insu, contrôlée contre placebo, EMPA-REG OUTCOME a comparé des doses combinées d’empagliflozine 10 mg et 25 mg au placebo administrés en association au traitement de référence chez des patients présentant un diabète de type 2 et une maladie cardiovasculaire avérée. Un total de 7 020 patients ont été traités (empagliflozine 10 mg : 2 345, empagliflozine 25 mg : 2 342, placebo : 2 333) ; ces patients ont été suivis pendant une durée médiane de 3,1 ans. Leur âge moyen était de 63 ans, la valeur moyenne de l’HbA1c était 8,1 % ; 71,5 % des patients étaient des hommes. À l’inclusion, 74 % des patients étaient traités avec de la metformine, 48 % recevaient de l’insuline et 43 % un sulfamide hypoglycémiant. Le DFGe était compris entre 60 et 90 ml/min/1,73 m2 chez environ la moitié des patients (52,2 %), entre 45 et 60 ml/min/1,73 m2 chez 17,8 % des patients et entre 30 et 45 ml/min/1,73 m2 chez 7,7 % des patients. À la 12e semaine on a observé une amélioration moyenne ajustée de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale de 0,11 % (0,02) dans le groupe placebo, et respectivement de 0,65 % (0,02) et 0,71 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg. Après les 12 premières semaines, le contrôle glycémique a été optimisé indépendamment du traitement expérimental. Par conséquent l’effet était atténué à la 94e semaine avec une amélioration moyenne ajustée de l’HbA1c de 0,08 % (0,02) dans le groupe placebo, de 0,50 % (0,02) et 0,55 % (0,02) dans les groupes empagliflozine 10 mg et 25 mg. L’empagliflozine était supérieure au placebo en ce qui concerne la prévention du critère d’évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals. L’effet thérapeutique a été entraîné par une baisse significative des décès de cause cardiovasculaire sans modification significative des infarctus et accidents vasculaires cérébraux non fatals. La réduction des décès cardiovasculaires a été comparable pour l’empagliflozine 10 mg et 25 mg (Figure 1) et confirmée par une amélioration globale de la survie (Tableau 9). L’effet de l’empagliflozine sur le critère d’évaluation composite principal associant les décès de cause cardiovasculaire, les infarctus du myocarde non fatals ou les accidents vasculaires cérébraux non fatals était largement indépendant du contrôle glycémique et de la fonction rénale (DFGe), et généralement homogène dans les différentes catégories de DFGe jusqu’à un DFGe de 30 mL/min/1,73 m2 dans l’étude EMPA-REG OUTCOME. L’efficacité sur la prévention de la mortalité cardiovasculaire n’a pas été établie de manière définitive chez les patients qui prennent de l’empagliflozine en association à des inhibiteurs de la DPP-4 ou chez les patients noirs en raison de la représentation limitée de ces groupes dans l’étude EMPA-REG OUTCOME.

26

Tableau 9 : Effet du traitement sur le critère d’évaluation composite principal, ses composants et la

mortalitéa

Hazard ratio vs. placebo (IC à 95,02 %)* 0,86 (0,74, 0,99) Valeur de p pour la supériorité 0,0382 Décès de cause CV, n (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) 0,62 (0,49, 0,77) Valeur de p <0,0001 IM non fatal, n (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) 0,87 (0,70, 1,09) Valeur de p 0,2189 AVC non fatal, n (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) 1,24 (0,92, 1,67) Valeur de p 0,1638 Mortalité toutes causes, n (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) 0,68 (0,57, 0,82) Valeur de p <0,0001 Mortalité non CV, n (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Hazard ratio vs. placebo (IC à 95 %) 0,84 (0,60, 1,16) CV : cardiovasculaire ; IM : infarctus du myocarde a Ensemble traité, c’est-à-dire les patients ayant reçu au moins une dose de médicament à l’étude. b Regroupement des doses d’empagliflozine 10 mg et 25 mg. * Depuis que les données ont été incluses dans une analyse intermédiaire, un intervalle de confiance bilatéral à 95,02 % est appliqué qui correspond à une valeur de p inférieure à 0,0498 pour la significativité. Figure 1 - Délai de survenue des décès cardiovasculaires dans l’étude EMPA-REG OUTCOME

27

Insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, l’empagliflozine a réduit le risque d’insuffisance cardiaque nécessitant une hospitalisation par rapport au placebo (empagliflozine 2,7 % ; placebo 4,1 % ; HR 0,65, IC à 95 % 0,50, 0,85). Néphropathie Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME, en ce qui concerne le délai de survenue du premier événement de type néphropathie, le HR était de 0,61 (IC à 95 % 0,53, 0,70) pour l’empagliflozine (12,7 %) par rapport au placebo (18,8 %). En outre, l’empagliflozine a été associée à une survenue plus importante (HR 1,82, IC à 95 % 1,40, 2,37) de normo- ou micro-albuminurie durable (49,7 %) chez les patients qui présentaient au départ une macro-albuminurie par rapport au placebo (28,8 %). Glycémie post-prandiale à 2 heures Le traitement par empagliflozine en association avec la metformine ou la metformine plus un sulfamide hypoglycémiant a entraîné une amélioration cliniquement significative de la glycémie post- prandiale à 2 heures (repas-test) à 24 semaines (en association avec la metformine : placebo : +5,9 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -46,0 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -44,6 mg/dl ; en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant : placebo : -2,3 mg/dl, empagliflozine 10 mg : -35,7 mg/dl, empagliflozine 25 mg : -36,6 mg/dl). Patients avec une valeur initiale d’HbA1c ≥ 9 % Dans une analyse prédéfinie de sujets avec une HbA1c initiale ≥ 9,0 %, le traitement par empagliflozine 10 mg ou 25 mg en association avec la metformine a permis des réductions statistiquement significatives de l'HbA1c à la semaine 24 (modification moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de -1,49 % pour l'empagliflozine 25 mg, -1,40 % pour l'empagliflozine 10 mg et -0,44 % pour le placebo). Poids corporel Dans une analyse poolée prédéfinie de 4 études contrôlées contre placebo, le traitement par empagliflozine (68 % des patients étaient sous traitement préalable par metformine) a entraîné une réduction du poids corporel par rapport au placebo à la semaine 24 (-2,04 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -2,26 kg pour l'empagliflozine 25 mg et -0,24 kg pour le placebo) qui était maintenue jusqu'à la semaine 52 (-1,96 kg pour l'empagliflozine 10 mg, -2,25 kg pour l'empagliflozine 25 mg et -0,16 kg pour le placebo). Pression artérielle L’efficacité et la tolérance de l’empagliflozine ont été évaluées au cours d’une étude en double insu, contrôlée versus placebo d’une durée de 12 semaines chez des patients avec un diabète de type 2 et une hypertension artérielle, traités par divers médicaments antidiabétiques et jusqu'à 2 médicaments antihypertenseurs. Le traitement par empagliflozine une fois par jour a entrainé une amélioration statistiquement significative de l’HbA1c et de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne sur 24 heures, déterminée par un suivi ambulatoire de la pression artérielle (Tableau 10). Le traitement par empagliflozine a entrainé une réduction de la PAS et de la PAD en position assise.

28

Tableau 10 : Résultats d’efficacité de l’empagliflozine à 12 semaines dans une étude contrôlée versus placebo chez des patients avec un diabète de type 2 et une pression artérielle non contrôléea Placebo Empagliflozine 10 mg 25 mg N 271 276 276 HbA1c (%) à la semaine 121

a Full analysis set (FAS) 1 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours (antidiabétique) 2 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs 3 LOCF, valeurs censurées après traitement de secours (antidiabétique) ou changement du traitement de secours antihypertenseur 4 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAS, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs 5 Moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de la PAD, la valeur initiale d'HbA1c, la valeur initiale du DFGe, la zone géographique et le nombre de médicaments antihypertenseurs * Valeur p < 0,0001 ** Valeur p < 0,001 Dans une analyse poolée pré-définie de 4 études contrôlées versus placebo, le traitement par empagliflozine (68 % des patients étaient sous traitement préalable par metformine) a entrainé une réduction de la pression artérielle systolique (empagliflozine 10 mg : -3,9 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -4,3 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) et une réduction de la pression artérielle diastolique (empagliflozine 10 mg : -1,8 mmHg ; empagliflozine 25 mg : -2,0 mmHg) par rapport au placebo (-0,5 mmHg) à la semaine 24, qui étaient maintenues jusqu'à la semaine 52. Metformine L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d’un contrôle glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré : • une réduction significative du risque absolu de toute complication liée au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1 000 patient-années) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1 000 patient-années), p = 0,0023, et par rapport aux groupes combinés traités par sulfamides hypoglycémiants ou insuline en monothérapie (40,1 événements pour 1 000 patient-années), p = 0,0034,

29

• une réduction significative du risque absolu de toute mortalité liée au diabète : metformine : 7,5 événements pour 1 000 patient-années, régime alimentaire seul : 12,7 événements pour 1 000 patient-années, p = 0,017, • une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine : 13,5 événements pour 1 000 patient-années par rapport au régime alimentaire seul : 20,6 événements pour 1 000 patient-années (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés traités par sulfamides hypoglycémiants ou insuline en monothérapie 18,9 événements pour 1 000 patient-années (p = 0,021), • une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine 11 événements pour 1 000 patient-années, régime alimentaire seul 18 événements pour 1 000 patient-années, (p = 0,01). Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Synjardy dans l’ensemble des sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de diabète de type 2, de la naissance à moins de 10 ans (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). L’efficacité et la sécurité cliniques de l’empagliflozine (10 mg, avec possibilité d’une augmentation de la dose à 25 mg) et de la linagliptine (5 mg) une fois par jour ont été étudiées chez des enfants et adolescents âgés de 10 à 17 ans et présentant un diabète de type 2, dans le cadre d’une étude contrôlée contre placebo (DINAMO) de 26 semaines, prolongée d’une période de suivi de la sécurité s’étendant jusqu’à 52 semaines. Les traitements de fond, en complément d’un régime diététique et d’une activité physique, comprenaient la metformine (51 %), l’association de metformine et d’insuline (40,1 %), l’insuline (3,2 %) ou aucun traitement (5,7 %). La variation moyenne ajustée du taux d’HbA1c à la semaine 26 entre l’empagliflozine (N = 52) et le placebo (N = 53) était de -0,84 %, ce qui est cliniquement et statistiquement significatif (IC à 95 % - 1,50, -0,19 ; p = 0,0116). Par ailleurs, le traitement par l’empagliflozine par rapport au placebo a entraîné une variation moyenne ajustée cliniquement significative de la glycémie à jeun de - 35,2 mg/dL (IC à 95 % -58,6, -11,7 [-1,95 mmol/L (-3,25, -0,65)]). La variation était de -0,76 % (IC à 95 % -1,45 %, -0,08 %) pour l’HbA1c et de -38,28 mg/dL (IC à 95 % -60,47, -16,10) pour la glycémie à jeun dans le sous-groupe ayant reçu la metformine (empagliflozine : N = 48 ; placebo : N = 47).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Synjardy Les résultats des études de bioéquivalence chez des sujets sains ont démontré que les comprimés de Synjardy contenant l'association fixe empagliflozine/chlorhydrate de metformine 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg, 12,5 mg/850 mg et 12,5 mg/1000 mg sont bioéquivalents aux doses correspondantes d'empagliflozine et de metformine co-administrées sous forme de comprimés séparés. L'administration d’empagliflozine/metformine 12,5 mg/1000 mg en postprandial a entraîné une diminution de 9 % de l'ASC et une diminution de 28 % de la Cmax pour l'empagliflozine, par rapport aux conditions de jeûne. Pour la metformine, l'ASC a diminué de 12 % et la Cmax de 26 % par rapport aux conditions de jeûne. L'effet observé des aliments sur l'empagliflozine et la metformine n'est pas considéré cliniquement significatif. Cependant, comme il est recommandé de prendre la metformine avec les repas, il est également proposé de prendre Synjardy avec des aliments. Les informations suivantes reflètent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives de Synjardy. Empagliflozine Absorption La pharmacocinétique de l’empagliflozine a été largement étudiée chez les volontaires sains et les

30

patients présentant un diabète de type 2. Après administration par voie orale, l’empagliflozine a été rapidement absorbée, avec des concentrations plasmatiques maximales survenant à un tmax médian de 1,5 heures après l’administration. Ensuite, les concentrations plasmatiques ont diminué de manière biphasique avec une phase de distribution rapide et une phase terminale relativement lente. L’ASC plasmatique moyenne à l’état d'équilibre et la Cmax étaient de 1 870 nmol.h/l et 259 nmol/l pour l’empagliflozine 10 mg et de 4 740 nmol.h/l et 687 nmol/l pour l’empagliflozine 25 mg, une fois par jour. L’exposition systémique à l’empagliflozine a augmenté proportionnellement à la dose. Les paramètres pharmacocinétiques de l’empagliflozine en dose unique et à l’état d'équilibre étaient similaires, ce qui suggère une pharmacocinétique linéaire par rapport au temps. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l’empagliflozine entre les volontaires sains et les patients atteints de diabète de type 2. La pharmacocinétique de l'empagliflozine 5 mg administrée deux fois par jour et de l'empagliflozine 10 mg administrée une fois par jour ont été comparées chez des sujets sains. L'exposition globale (ASCss) à l'empagliflozine sur une période de 24 heures pour l'empagliflozine 5 mg administrée deux fois par jour était semblable à celle de l'empagliflozine 10 mg administrée une fois par jour. Comme attendu, l'empagliflozine 5 mg administrée deux fois par jour a entraîné une Cmax plus faible et des concentrations plasmatiques minimales (Cmin) d'empagliflozine plus élevées par rapport à l'empagliflozine 10 mg administrée une fois par jour. L’administration d'empagliflozine 25 mg après la prise d'un repas à forte teneur en graisse et en calories a entraîné une exposition légèrement plus faible ; l’ASC a diminué d'environ 16 % et la Cmax d'environ 37 % par rapport à une prise à jeun. L’effet observé des aliments sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine n'a pas été jugé cliniquement significatif et l’empagliflozine peut être administrée avec ou sans aliments. Des résultats semblables ont été obtenus lorsque les comprimés de Synjardy (empagliflozine/metformine) ont été administrés avec un repas à teneur élevée en lipides et en calories. Distribution D’après l’analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l’état d'équilibre a été estimé à 73,8 litres. Suite à l’administration orale d'une solution de [14C]-empagliflozine à des volontaires sains, la répartition sur les globules rouges était d'environ 37 % et la liaison aux protéines plasmatiques de 86 %. Biotransformation Aucun métabolite majeur de l’empagliflozine n'a été détecté dans le plasma humain, tel que défini par au moins 10 % du total des composés liés au médicament, et les métabolites les plus abondants étaient trois glucuronides conjugués (les 2-, 3- et 6-O glucuronides). Les études in vitro suggèrent que la voie principale du métabolisme de l’empagliflozine chez l’homme est la glucuronidation par les uridine 5'-diphosphoglucuronosyltransférases UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 et UGT1A9. Élimination D'après l’analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie d'élimination terminale apparente de l’empagliflozine a été estimée à 12,4 heures et la clairance orale apparente de 10,6 l/heure. Les variabilités inter-individuelles et résiduelles pour la clairance orale de l’empagliflozine étaient respectivement de 39,1 % et 35,8 %. Avec une administration une fois par jour, les concentrations plasmatiques d'empagliflozine à l’état d'équilibre étaient atteintes à la cinquième dose. En cohérence avec la demi-vie, une accumulation allant jusqu'à 22 % a été observée à l’état d'équilibre pour l’ASC plasmatique. Suite à l’administration orale d’une solution de [14C]-empagliflozine à des volontaires sains, environ 96 % de la radioactivité liée au médicament était éliminée dans les fèces (41 %) ou l’urine (54 %). La majorité de la radioactivité liée au médicament retrouvée dans les fèces était le médicament sous forme inchangée et environ la moitié de la radioactivité liée au médicament excrétée dans l’urine était le médicament sous forme inchangée.

31

Populations particulières Insuffisance rénale Chez les patients ayant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 90 ml/min) et les patients ayant une insuffisance rénale terminale (IRT), l’ASC de l’empagliflozine a augmenté d'environ 18 %, 20 %, 66 % et 48 % respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient similaires chez les sujets ayant une insuffisance rénale modérée et une insuffisance rénale terminale (IRT) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les concentrations plasmatiques maximales d'empagliflozine étaient environ 20 % plus élevées chez les sujets ayant une insuffisance rénale légère et sévère, par rapport aux patients avec une fonction rénale normale. L’analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance orale apparente de l’empagliflozine diminuait avec une baisse de la clairance de la créatinine, entraînant ainsi une augmentation de l’exposition au médicament. Insuffisance hépatique Chez les sujets avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère selon la classification de Child-Pugh, l’ASC de l’empagliflozine a augmenté d'environ 23 %, 47 % et 75 % et la Cmax d'environ 4 %, 23 % et 48 % respectivement, par rapport aux sujets avec une fonction hépatique normale. Indice de masse corporelle Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’indice de masse corporelle (IMC) n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine. Dans cette analyse, l’ASC était estimée de 5,82 %, 10,4 % et 17,3 % plus basse chez les sujets avec un IMC de 30, 35 et 45 kg/m2 respectivement, par rapport aux sujets avec un indice de masse corporelle de 25 kg/m2. Sexe Selon l’analyse pharmacocinétique de population, le sexe n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine. Origine ethnique Dans l’analyse pharmacocinétique de population, l’ASC était estimée de 13,5 % plus élevée chez les sujets asiatiques avec un IMC de 25 kg/m2 que chez les sujets non asiatiques avec un indice de masse corporelle de 25 kg/m2. Patients âgés Selon l’analyse pharmacocinétique de population, l’âge n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’empagliflozine. Population pédiatrique Une étude pédiatrique de phase 1 a évalué les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’empagliflozine (5 mg, 10 mg et 25 mg) chez les enfants et les adolescents âgés de ≥ 10 à < 18 ans et présentant un diabète de type 2. Les réponses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques observées étaient cohérentes avec les résultats observés chez les sujets adultes. Une étude pédiatrique de phase III a évalué la pharmacocinétique et la pharmacodynamie (variation de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale) de l’empagliflozine 10 mg (avec possibilité d’une augmentation de la dose à 25 mg) chez les enfants et les adolescents âgés de 10 à 17 ans et présentant un diabète de type 2. La relation exposition-réponse observée était globalement comparable chez les adultes et chez les enfants et adolescents. Après administration orale d’empagliflozine, l’exposition était comparable aux valeurs observées chez les patients adultes. Les valeurs moyennes géométriques observées pour les concentrations résiduelles et les concentrations à 1,5 heure post-administration à l’état d’équilibre étaient de 26,6 nmol/L et 308 nmol/L pour l’empagliflozine 10 mg une fois par jour, et de 67,0 nmol/L et 525 nmol/L pour l’empagliflozine 25 mg une fois par jour.

32

Metformine Absorption Après administration d’une dose orale de metformine, le tmax est atteint en 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg ou 850 mg de chlorhydrate de metformine est d'environ 50 à 60 % chez des sujets sains. Après administration d’une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces est de 20 à 30 %. Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. La pharmacocinétique de l'absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et aux posologies recommandées de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes dans un délai de 24 à 48 heures et sont généralement inférieures à 1 microgramme/ml. Dans des études cliniques contrôlées, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas dépassé 5 microgrammes/ml, même aux posologies maximales. Les aliments diminuent et ralentissent légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg de chlorhydrate de metformine, il a été observé une diminution de 40 % de la concentration plasmatique maximale, une diminution de 25 % de l'ASC et une prolongation de 35 minutes du délai pour atteindre la concentration plasmatique maximale. La pertinence clinique de ces diminutions est inconnues. Distribution La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les globules rouges. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît environ au même moment. Les globules rouges représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres. Biotransformation La metformine est éliminée dans les urines sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme. Élimination La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/min, ce qui indique que la metformine est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d’une dose orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. Quand la fonction rénale est altérée, la clairance rénale diminue proportionnellement à celle de la créatinine si bien que la demi-vie d'élimination est prolongée, ce qui entraîne une augmentation de la concentration plasmatique de metformine. Populations particulières Population pédiatrique Étude de dose unique : après l’administration d’une dose unique de chlorhydrate de metformine 500 mg, les enfants ont présenté un profil pharmacocinétique similaire à celui observé chez les adultes sains. Étude de doses réitérées : Après l’administration de doses réitérées de 500 mg deux fois par jour pendant 7 jours à des enfants, la concentration plasmatique maximale (Cmax) et l'exposition systémique (ASC0-t) étaient inférieures d'environ 33 % et 40 %, respectivement, par rapport aux adultes diabétiques ayant reçu des doses réitérées de 500 mg deux fois par jour pendant 14 jours. La dose étant adaptée individuellement en fonction du contrôle glycémique, la pertinence clinique de ces diminutions est limitée.

33

5.3 Données de sécurité préclinique

Empagliflozine et metformine Des études de toxicité générale chez le rat d'une durée allant jusqu'à 13 semaines ont été menées avec l'empagliflozine associée à la metformine et n'ont pas révélé d'organes cibles supplémentaires par rapport à l'empagliflozine ou à la metformine en monothérapie. Certaines réponses, telles que les effets sur la physiologie rénale, l'équilibre électrolytique et l’état acido-basique, ont été augmentées par le traitement associé. Cependant, seule une hypochlorémie a été considérée nocive, à des expositions d'environ 9 et 3 fois l'exposition clinique (ASC) de la dose maximale recommandée d'empagliflozine et de metformine, respectivement. Une étude du développement embryo-foetal chez des rates gravides n'a pas indiqué d'effet tératogène attribué à l'administration concomitante d'empagliflozine et de metformine à des expositions d'environ 14 fois l'exposition clinique (ASC) à l'empagliflozine pour la dose la plus élevée, et 4 fois l'exposition clinique (ASC) à la metformine pour la dose de 2000 mg. Empagliflozine Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité, fertilité et développement embryonnaire précoce, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Dans les études de toxicité menées au long cours sur les rongeurs et les chiens, des signes de toxicité ont été observés à des expositions supérieures ou égales à 10 fois la dose clinique d'empagliflozine. La majorité de la toxicité était cohérente avec la pharmacologie secondaire liée à l’excrétion urinaire de glucose et aux déséquilibres électrolytiques, notamment la perte de poids et de graisse corporelle, l’augmentation de la consommation alimentaire, la diarrhée, la déshydratation, la baisse du glucose sérique et les augmentations d'autres paramètres sériques reflétant une augmentation du métabolisme des protéines et une gluconéogenèse, des modifications urinaires telles que la polyurie et la glycosurie, et des modifications microscopiques dont une minéralisation des reins et de certains tissus mous et vasculaires. Les éléments microscopiques des effets d'une pharmacologie exagérée sur les reins, observés chez certaines espèces, incluaient la dilatation tubulaire et la minéralisation tubulaire et pelvienne à environ 4 fois l’exposition clinique associée à une dose de 25 mg d'empagliflozine sur la base de l’ASC. L’empagliflozine n'est pas génotoxique. Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans, l’empagliflozine n'a pas augmenté l’incidence de tumeurs chez des rats femelles jusqu'à la dose maximale de 700 mg/kg/jour, qui correspond à environ 72 fois l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine sur la base de l’ASC. Chez les rats mâles, des lésions prolifératives vasculaires bénignes (hémangiomes) du ganglion lymphatique mésentérique, liées au traitement, ont été observées à la dose maximale, mais pas à la dose de 300 mg/kg/jour, qui correspond à environ 26 fois l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Des tumeurs à cellules interstitielles ont été observées dans les testicules avec une incidence plus élevée chez les rats à la dose de 300 mg/kg/jour et plus, mais pas à la dose de 100 mg/kg/jour, qui correspond à environ 18 fois l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Ces deux tumeurs sont fréquentes chez les rats et ne sont vraisemblablement pas pertinentes pour l'homme. L’empagliflozine n'a pas augmenté l’incidence de tumeurs chez des souris femelles jusqu'à la dose maximale de 1000 mg/kg/jour, qui correspond à environ 62 fois l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. L’empagliflozine a induit des tumeurs rénales chez des souris mâles jusqu'à la dose de 1000 mg/kg/jour, mais pas à la dose de 300 mg/kg/jour, qui correspond à environ 11 fois l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Le mécanisme d’action de ces tumeurs est dépendant de la prédisposition naturelle de la souris mâle aux pathologies rénales et à une voie métabolique non superposable à l’homme. Les tumeurs rénales des souris mâles sont considérées non pertinentes pour l’homme.

34

A des expositions suffisamment supérieures à l’exposition chez l’homme après administration de doses thérapeutiques, l’empagliflozine n’a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité ou le développement embryonnaire précoce. L’empagliflozine administrée pendant la période d'organogenèse n’a pas été tératogène. A des doses toxiques pour la mère uniquement, l’empagliflozine a également causé une incurvation des os des membres chez le rat et une augmentation des pertes embryo-foetales chez le lapin. Dans les études de toxicité pré- et post-natales chez le rat, une diminution du gain de poids de la progéniture a été observée à des expositions maternelles environ 4 fois supérieures à l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. Aucun effet de ce type n'a été observé à une exposition systémique égale à l’exposition clinique maximale à l'empagliflozine. La pertinence de ce résultat chez l’homme est incertaine. Lorsque l'empagliflozine a été administrée du 21ème au 90ème jours postnatals dans une étude de toxicité juvénile chez le rat, il a été observé une dilatation pelvienne et des tubules rénaux, minime à légère, non nocive, chez les rats juvéniles uniquement à la dose de 100 mg/kg/jour, correspondant approximativement à 11 fois la dose clinique maximale de 25 mg. Ces observations avaient disparu après une période de 13 semaines sans médicament. Metformine Les données non cliniques sur la metformine issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. À la dose de 500 mg/kg/jour administrée à des rats Wistar Hannover, correspondant à 7 fois la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH) pour la metformine, une tératogénicité de la metformine a été observée, principalement sous forme d'une augmentation du nombre des malformations squelettiques.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés et Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés Noyau du comprimé Amidon de maïs Copovidone (valeur K nominale de 28) Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium Pelliculage Hypromellose Macrogol 400 Dioxyde de titane (E171) Talc Oxyde de fer jaune (E172) Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés et Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés Noyau du comprimé Amidon de maïs Copovidone (valeur K nominale de 28)

35

Silice colloïdale anhydre Stéarate de magnésium Pelliculage Hypromellose Macrogol 400 Dioxyde de titane (E171) Talc Oxyde de fer noir (E172) Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes perforées en PVC/PVDC/aluminium pour délivrance à l’unité. Présentations de 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1 et 100 x 1 comprimés pelliculés et sous forme de conditionnements multiples contenant 120 (2 packs de 60 x 1), 180 (2 packs de 90 x 1) et 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés EU/1/15/1003/001 EU/1/15/1003/002 EU/1/15/1003/003 EU/1/15/1003/004 EU/1/15/1003/005 EU/1/15/1003/037 EU/1/15/1003/006

36

EU/1/15/1003/007 EU/1/15/1003/008 EU/1/15/1003/009 Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés EU/1/15/1003/010 EU/1/15/1003/011 EU/1/15/1003/012 EU/1/15/1003/013 EU/1/15/1003/014 EU/1/15/1003/038 EU/1/15/1003/015 EU/1/15/1003/016 EU/1/15/1003/017 EU/1/15/1003/018 Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés EU/1/15/1003/019 EU/1/15/1003/020 EU/1/15/1003/021 EU/1/15/1003/022 EU/1/15/1003/023 EU/1/15/1003/039 EU/1/15/1003/024 EU/1/15/1003/025 EU/1/15/1003/026 EU/1/15/1003/027 Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés EU/1/15/1003/028 EU/1/15/1003/029 EU/1/15/1003/030 EU/1/15/1003/031 EU/1/15/1003/032 EU/1/15/1003/040 EU/1/15/1003/033 EU/1/15/1003/034 EU/1/15/1003/035 EU/1/15/1003/036

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 27 mai 2015 Date du dernier renouvellement : 01 avril 2020

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

37

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

38

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Grèce Patheon France 40 boulevard de Champaret Bourgoin Jallieu, 38300 France Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paris France Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH Göllstraße 1 84529 Tittmoning Allemagne Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des

dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

39

De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

40

41

A. ÉTIQUETAGE

42

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés empagliflozine/chlorhydrate de metformine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

10 x 1 comprimés pelliculés 14 x 1 comprimés pelliculés 30 x 1 comprimés pelliculés 56 x 1 comprimés pelliculés 60 x 1 comprimés pelliculés 90 x 1 comprimés pelliculés 100 x 1 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

43

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1003/001 10 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/002 14 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/003 30 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/004 56 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/005 60 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/037 90 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/006 100 x 1 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Synjardy 5 mg/850 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

44

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES (perforées)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 5 mg/850 mg comprimés empagliflozine/metformine HCl

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

45

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ETIQUETTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES - Y COMPRIS LE CADRE BLEU - 5 mg/850 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés empagliflozine/chlorhydrate de metformine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Conditionnement multiple : 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés. Conditionnement multiple : 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés. Conditionnement multiple : 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

46

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1003/007 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/008 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/009 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Synjardy 5 mg/850 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

47

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CONDITIONNEMENTS MULTIPLES – ÉTUI INTERMÉDIAIRE SANS CADRE BLEU – 5 mg/850 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés empagliflozine/chlorhydrate de metformine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

60 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé séparément. 90 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé séparément. 100 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

48

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1003/007 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/008 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/009 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Synjardy 5 mg/850 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

49

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés empagliflozine/chlorhydrate de metformine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

10 x 1 comprimés pelliculés 14 x 1 comprimés pelliculés 30 x 1 comprimés pelliculés 56 x 1 comprimés pelliculés 60 x 1 comprimés pelliculés 90 x 1 comprimés pelliculés 100 x 1 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

50

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1003/010 10 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/011 14 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/012 30 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/013 56 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/014 60 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/038 90 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/015 100 x 1 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Synjardy 5 mg/1000 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

51

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES (perforées)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés empagliflozine/metformine HCl

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

52

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTIQUETTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES - Y COMPRIS LE CADRE BLEU - 5 mg/1000 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés empagliflozine/chlorhydrate de metformine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Conditionnement multiple : 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés. Conditionnement multiple : 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés. Conditionnement multiple : 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

53

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1003/016 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/017 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/018 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Synjardy 5 mg/1000 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

54

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CONDITIONNEMENTS MULTIPLES – ÉTUI INTERMÉDIAIRE SANS CADRE BLEU – 5 mg/1000 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés empagliflozine/chlorhydrate de metformine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

60 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé séparément. 90 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé séparément. 100 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

55

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1003/016 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/017 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/018 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Synjardy 5 mg/1000 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

56

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés empagliflozine/chlorhydrate de metformine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

10 x 1 comprimés pelliculés 14 x 1 comprimés pelliculés 30 x 1 comprimés pelliculés 56 x 1 comprimés pelliculés 60 x 1 comprimés pelliculés 90 x 1 comprimés pelliculés 100 x 1 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

57

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1003/019 10 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/020 14 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/021 30 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/022 56 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/023 60 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/039 90 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/024 100 x 1 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Synjardy 12,5 mg/850 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

58

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES (perforées)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés empagliflozine/metformine HCl

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

59

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ETIQUETTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES - Y COMPRIS LE CADRE BLEU - 12,5 mg/850 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés empagliflozine/chlorhydrate de metformine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Conditionnement multiple : 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés. Conditionnement multiple : 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés. Conditionnement multiple : 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

60

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1003/025 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/026 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/027 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Synjardy 12,5 mg/850 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

61

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CONDITIONNEMENTS MULTIPLES – ÉTUI INTERMÉDIAIRE SANS CADRE BLEU – 12,5 mg/850 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés empagliflozine/chlorhydrate de metformine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

60 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé séparément. 90 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé séparément. 100 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

62

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1003/025 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/026 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/027 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Synjardy 12,5 mg/850 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

63

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ÉTUI

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés empagliflozine/chlorhydrate de metformine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

10 x 1 comprimés pelliculés 14 x 1 comprimés pelliculés 30 x 1 comprimés pelliculés 56 x 1 comprimés pelliculés 60 x 1 comprimés pelliculés 90 x 1 comprimés pelliculés 100 x 1 comprimés pelliculés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

64

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1003/028 10 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/029 14 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/030 30 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/031 56 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/032 60 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/040 90 x 1 comprimés pelliculés EU/1/15/1003/033 100 x 1 comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Synjardy 12,5 mg/1000 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

65

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES (perforées)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés empagliflozine/metformine HCl

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Boehringer Ingelheim

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

66

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ETIQUETTE DE L'EMBALLAGE EXTÉRIEUR DES CONDITIONNEMENTS MULTIPLES - Y COMPRIS LE CADRE BLEU - 12,5 mg/1000 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés empagliflozine/chlorhydrate de metformine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Conditionnement multiple : 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés. Conditionnement multiple : 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés. Conditionnement multiple : 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

67

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1003/034 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/035 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/036 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Synjardy 12,5 mg/1000 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

68

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR CONDITIONNEMENTS MULTIPLES – ÉTUI INTERMÉDIAIRE SANS CADRE BLEU – 12,5 mg/1000 mg

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés empagliflozine/chlorhydrate de metformine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 12,5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

60 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé séparément. 90 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé séparément. 100 x 1 comprimés pelliculés. Composante d'un conditionnement multiple, ne peut être commercialisé séparément.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCÉSSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

69

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Boehringer Ingelheim International GmbH 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1003/034 120 (2 packs de 60 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/035 180 (2 packs de 90 x 1) comprimés pelliculés EU/1/15/1003/036 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Synjardy 12,5 mg/1000 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

70

B. NOTICE

71

Synjardy 5 mg/850 mg comprimés pelliculés Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés pelliculés Synjardy 12,5 mg/850 mg comprimés pelliculés Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés pelliculés

empagliflozine/chlorhydrate de metformine Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Synjardy et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Synjardy 3. Comment prendre Synjardy 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Synjardy 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Synjardy et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Synjardy Synjardy contient deux substances actives : l’empagliflozine et la metformine. Chacune de ces substances actives appartient à un groupe de médicament appelé « antidiabétiques oraux ». Ce sont des médicaments que l’on prend par voie orale pour traiter le diabète de type 2. Qu’est-ce que le diabète de type 2 ? Le diabète de type 2 est une maladie qui est liée à la fois à vos gènes et à votre mode de vie. Si vous avez un diabète de type 2, votre pancréas ne fabrique pas assez d’insuline pour contrôler le taux de glucose dans votre sang, et votre organisme n’est pas en mesure d’utiliser sa propre insuline de manière efficace. Ceci engendre des taux élevés de glucose dans votre sang, qui peuvent entraîner des maladies cardiaques, des maladies rénales, la cécité (être aveugle) et une mauvaise circulation du sang dans les membres. Comment Synjardy agit-il ? L’empagliflozine appartient à un groupe de médicaments appelé inhibiteurs du cotransporteur sodium- glucose de type 2 (SGLT2). Elle agit en bloquant la protéine SGLT2 dans vos reins de sorte que le sucre présent dans votre sang (le glucose) est éliminé dans vos urines. La metformine agit de manière différente pour réduire les taux de sucre dans le sang, principalement en bloquant la production de glucose dans le foie. En agissant de la sorte, Synjardy diminue la quantité de sucre présente dans votre sang. Ce médicament permet aussi d’aider à prévenir les maladies du cœur. Dans quels cas Synjardy est-il utilisé ? • Synjardy est utilisé en complément d'un régime alimentaire et de l'exercice physique pour traiter le diabète de type 2 chez les patients adultes et les enfants âgés de 10 ans et plus dont le diabète

72

ne peut pas être contrôlé par l'ajout de metformine seule ou de metformine associée à d'autres médicaments antidiabétiques. • Synjardy peut également être associé à d'autres médicaments destinés au traitement du diabète. Il peut s'agir de médicaments à prendre par voie orale ou administrés par voie injectable, comme l’insuline. • En outre, Synjardy peut être utilisé comme alternative à la prise d'empagliflozine et de metformine sous forme de comprimés individuels. Afin d'éviter un surdosage, vous devez arrêter de prendre les comprimés d'empagliflozine et de metformine séparément si vous prenez ce médicament. Il est important pour vous que vous poursuiviez votre régime alimentaire et l’exercice physique comme vous l’a expliqué votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Synjardy

Ne prenez jamais Synjardy • si vous êtes allergique à l'empagliflozine, la metformine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ; • si vous avez un diabète non contrôlé avec, par exemple, une hyperglycémie sévère (taux très élevé de glucose dans le sang), des nausées, des vomissements, une diarrhée, une perte de poids rapide, une acidose lactique (voir « Risque d'acidose lactique » ci-dessous) ou une acidocétose. En cas d'acidocétose, les substances appelées « corps cétoniques » s’accumulent dans le sang ce qui peut conduire à un pré-coma diabétique. Les symptômes comprennent des douleurs à l'estomac, une respiration rapide et profonde, une somnolence ou si votre haleine présente une odeur fruitée inhabituelle ; • si vous avez des antécédents de pré-coma diabétique ; • si vous avez des problèmes rénaux graves. Votre médecin pourra limiter votre dose quotidienne ou vous demander de prendre un médicament différent (voir rubrique 3, « Comment prendre Synjardy ») ; • si vous avez une infection sévère telle qu'une infection affectant vos poumons, vos bronches ou vos reins. Les infections sévères peuvent induire des problèmes rénaux qui peuvent vous exposer au risque d'acidose lactique (voir « Avertissements et précautions ») ; • si votre organisme a perdu beaucoup d’eau (déshydratation), par ex. dû à une diarrhée prolongée ou sévère, ou si vous avez vomi plusieurs fois de suite. La déshydratation peut induire des problèmes rénaux, susceptibles de vous exposer à un risque d'acidose lactique (voir « Avertissements et précautions ») ; • si vous êtes traité(e) pour une insuffisance cardiaque aiguë ou si vous avez eu récemment une crise cardiaque, si vous avez des problèmes circulatoires sévères (tels qu'un « choc ») ou avez des difficultés respiratoires. Cela peut induire un manque d'oxygène dans les tissus susceptible de vous exposer à un risque d'acidose lactique (voir « Avertissements et précautions ») ; • si vous avez des problèmes hépatiques ; • si vous consommez de grandes quantités d'alcool que ce soit tous les jours ou seulement de temps en temps (voir la rubrique « Synjardy avec de l'alcool »). Avertissements et précautions Risque d’acidose lactique Synjardy peut provoquer un effet indésirable rare, mais très grave, appelé « acidose lactique », en particulier si vos reins ne fonctionnent pas correctement. Le risque de développer une acidose lactique augmente également en cas de diabète mal contrôlé, d’infections graves, de jeûne prolongé ou de consommation d’alcool, de déshydratation (voir informations complémentaires ci-dessous), de problèmes au foie et toutes autres affections médicales pour lesquelles une partie du corps reçoit un apport réduit en oxygène (les maladies cardiaques aiguës sévères, par exemple).

73

Si l’une de ces situations s’applique à vous, adressez-vous à votre médecin pour recevoir des instructions supplémentaires. Arrêtez de prendre Synjardy pendant une courte période si vous souffrez d’une affection susceptible d’être associée à une déshydratation (perte importante de liquides corporels) tels que des vomissements sévères, de la diarrhée, de la fièvre, une exposition à la chaleur ou si vous buvez moins de liquides que d’habitude. Adressez-vous à votre médecin pour obtenir des instructions supplémentaires. Arrêtez de prendre Synjardy et contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche si vous présentez les symptômes d’une acidose lactique, car cette affection peut entraîner un coma. Les symptômes de l’acidose lactique comprennent : • vomissements • maux d’estomac (douleurs abdominales) • crampes musculaires • sensation générale de malaise associée à une grande fatigue • difficultés à respirer • diminution de la température corporelle et du rythme cardiaque Adressez-vous rapidement à votre médecin pour obtenir des instructions : • si une maladie génétique héréditaire touchant les mitochondries (les éléments qui produisent l’énergie dans les cellules) vous a été diagnostiquée, telle que le syndrome MELAS (encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et pseudo-épisodes vasculaires cérébraux) ou un diabète avec surdité de transmission maternelle (MIDD) ; • si vous présentez un ou plusieurs des symptômes suivants après avoir commencé à prendre la metformine : convulsions, déclin des capacités cognitives, difficultés à effectuer des mouvements, symptômes indiquant des lésions nerveuses (par exemple, douleur ou engourdissement), migraine et surdité. L’acidose lactique est une urgence médicale qui doit être traitée à l’hôpital. Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament ou au cours du traitement : • si vous avez une perte de poids rapide, des nausées ou des vomissements, des douleurs abdominales, une soif excessive, une respiration rapide et profonde, une confusion, une somnolence ou une fatigue inhabituelle, une haleine à l’odeur sucrée, un goût sucré ou métallique dans la bouche ou une odeur inhabituelle de votre urine ou transpiration. Contactez immédiatement un médecin ou l'hôpital le plus proche, et arrêtez de prendre ce médicament en attendant de recevoir des instructions de votre médecin. Ces symptômes pourraient être des signes d’une « acidocétose diabétique », un problème rare mais grave mettant parfois en jeu le pronostic vital, qui peut apparaître au cours du diabète en raison d’une augmentation des taux de « corps cétoniques » dans l’urine et le sang, et mis en évidence par des tests. Le risque de survenue d’une acidocétose diabétique peut être augmenté dans les cas suivants : jeûne prolongé, consommation excessive d’alcool, déshydratation, réduction soudaine de la dose d’insuline ou besoin accru en insuline en raison d’une chirurgie majeure ou d’une maladie grave. • si vous avez un « diabète de type 1 » – ce type de diabète se déclare généralement quand vous êtes jeune et dans ce cas votre corps ne fabrique plus du tout d’insuline. Vous ne devez pas prendre Synjardy si vous êtes atteint(e) de diabète de type 1. • si vous êtes exposé(e) à un risque de déshydratation, par exemple :

o si vous vomissez, avez la diarrhée ou de la fièvre, ou si vous êtes incapable de manger ou de boire, o si vous prenez des médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétiques) ou abaissent la pression artérielle, o si vous avez 75 ans ou plus.

74

Les signes possibles sont décrits à la rubrique 4, dans la rubrique « Déshydratation ». Votre médecin pourra vous demander d’arrêter de prendre Synjardy jusqu’à votre rétablissement afin d’éviter toute perte excessive de liquide. Renseignez-vous pour savoir comment éviter la déshydratation. • si vous avez une infection grave des reins ou des voies urinaires avec de la fièvre. Votre médecin peut vous demander d'arrêter de prendre Synjardy jusqu'à ce que vous soyez rétabli(e). • si vous devez subir un examen avec un produit de contraste (tel qu’une radiographie ou un scanner). Vous trouvez plus d’informations ci-dessous, à la rubrique « Autres médicaments et Synjardy ». Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous développez des symptômes tels qu’une douleur, une sensibilité, une rougeur ou une tuméfaction au niveau de vos parties génitales ou de la zone qui s’étend de vos parties génitales à votre anus, accompagnés de fièvre ou d’une sensation générale de malaise. Ces symptômes peuvent indiquer la survenue d’une infection rare mais grave ou mettant même en jeu le pronostic vital des patients, appelée « fasciite nécrosante du périnée » ou « gangrène de Fournier », qui détruit le tissu sous-cutané. La gangrène de Fournier doit faire l’objet d’un traitement immédiat. Opération chirurgicale Si vous devez subir une opération chirurgicale importante, arrêtez de prendre Synjardy au moment de l’opération et pendant un certain temps après l’intervention. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre votre traitement par Synjardy. Fonction rénale Pendant votre traitement par Synjardy, votre médecin contrôlera votre fonction rénale au moins une fois par an ou plus fréquemment si vous êtes âgé(e) et/ou si votre fonction rénale s’est détériorée. Soins des pieds Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de prendre soin régulièrement de vos pieds et de suivre tout autre conseil concernant les soins des pieds donné par votre professionnel de santé. Glucose urinaire/Glycosurie En raison du mécanisme d’action de ce médicament, la recherche de sucre dans vos urines donnera un résultat positif tant que vous prenez ce médicament. Enfants et adolescents Synjardy peut être utilisé chez les enfants âgés de 10 ans et plus pour le traitement du diabète de type 2. En raison des données limitées, une prudence est recommandée en cas d’utilisation chez des enfants âgés de 10 à 12 ans. Aucune donnée n’est disponible pour les enfants âgés de moins de 10 ans. Autres médicaments et Synjardy Si vous devez recevoir une injection d’un produit de contraste contenant de l’iode, par exemple, pour une radiographie ou un scanner, vous devez arrêter de prendre Synjardy avant ou au moment de l’injection. Votre médecin décidera du moment où vous devrez arrêter et reprendre la prise de votre traitement par Synjardy. Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Vous devrez peut-être passer plus fréquemment des tests de la glycémie ou de la fonction rénale ou votre médecin devra peut-être ajuster la posologie de Synjardy. Il est particulièrement important de signaler les médicaments suivants : • les médicaments qui augmentent la production d’urine (diurétiques), Synjardy pouvant augmenter le risque d’une perte trop importante de liquide. Votre médecin peut vous demander d'arrêter de prendre Synjardy. Les signes possibles de perte trop importante de liquides corporels sont énumérés dans la rubrique 4.

75

• d'autres médicaments pour faire baisser votre glycémie tels que de l’insuline ou un « sulfamide hypoglycémiant ». Votre médecin peut vouloir baisser la dose de ces autres médicaments pour éviter que le taux de sucre dans votre sang ne descende trop bas (hypoglycémie). • les médicaments susceptibles de modifier la quantité de metformine dans votre sang, en particulier si votre fonction rénale est réduite (comme le vérapamil, la rifampicine, la cimétidine, le dolutégravir, la ranolazine, le triméthoprime, le vandétanib, l’isavuconazole, le crizotinib, l’olaparib). • des bronchodilatateurs (bêta-2 agonistes) utilisés pour traiter l'asthme. • des corticoïdes (administrés par voie orale, sous forme d'injection ou inhalés), utilisés pour traiter l'inflammation dans des maladies telles que l'asthme et l'arthrite. • des médicaments utilisés pour traiter la douleur et l’inflammation (AINS ou inhibiteurs de la COX-2, tels que l’ibuprofène et le célécoxib). • certains médicaments utilisés pour traiter l'hypertension artérielle (inhibiteurs de l’ECA et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II). • des médicaments contenant de l'alcool (voir la rubrique 2 « Synjardy avec de l'alcool »). • des produits de contraste iodés (médicaments utilisés pendant les radiographies, voir la rubrique 2 « Avertissements et précautions »). • si vous prenez du lithium, car Synjardy peut diminuer la quantité de lithium dans votre sang. Synjardy avec de l’alcool Éviter une consommation excessive d'alcool pendant la prise de Synjardy, car cela peut augmenter le risque d’acidose lactique (voir la rubrique « Avertissements et précautions »). Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. N'utilisez pas Synjardy si vous êtes enceinte. Il n’a pas été établi si ce médicament pouvait être nocif pour l'enfant à naître. De petites quantités de metformine passent dans le lait maternel humain. Il n’a pas été établi si l'empagliflozine passe dans le lait maternel humain. N'utilisez pas Synjardy si vous allaitez. Conduite de véhicules et utilisation de machines Synjardy a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La prise de ce médicament en association avec des médicaments appelés sulfamides hypoglycémiants ou avec l’insuline peut entraîner une diminution trop importante du taux de sucre dans votre sang (hypoglycémie), ce qui peut entraîner des symptômes tels que tremblements, transpiration et troubles de la vision, et peut altérer votre aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ne conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines si vous avez des étourdissements quand vous prenez Synjardy.

3. Comment prendre Synjardy

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Quelle dose prendre La dose de Synjardy varie en fonction de votre état et des doses de médicaments antidiabétiques que vous prenez actuellement. Votre médecin ajustera la dose selon vos besoins et vous indiquera exactement quel dosage de médicament vous devez prendre. La dose recommandée est d’un comprimé deux fois par jour. Votre médecin débutera normalement votre traitement par Synjardy en prescrivant le dosage de comprimé apportant la même dose de metformine que celle que vous prenez déjà (850 mg ou 1000 mg

76

deux fois par jour) et la dose la plus faible d'empagliflozine (5 mg deux fois par jour). Si vous prenez déjà les deux médicaments séparément, votre médecin débutera le traitement avec des comprimés de Synjardy apportant la même quantité de substances actives que ces deux médicaments. Si votre fonction rénale est réduite, votre médecin pourra vous prescrire une dose plus faible ou décider d’utiliser un autre médicament. Prise du médicament • Avalez le comprimé entier avec de l’eau. • Prenez les comprimés au moment du repas afin de réduire le risque de maux d'estomac. • Prenez un comprimé deux fois par jour par voie orale. Votre médecin peut vous prescrire Synjardy avec un autre médicament antidiabétique. Souvenez-vous de prendre tous les médicaments selon les instructions de votre médecin afin d’obtenir les meilleurs résultats pour votre santé. Votre médecin peut avoir besoin d'ajuster vos doses afin de contrôler votre taux de sucre dans le sang. Un régime alimentaire et l’exercice physique adéquats aident votre corps à mieux utiliser le sucre de votre sang. Il est important de continuer le régime alimentaire et l’exercice physique recommandés par votre médecin pendant que vous prenez Synjardy. Si vous avez pris plus de Synjardy que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de comprimés de Synjardy que vous n'auriez dû, vous pourriez avoir une acidose lactique. Les symptômes de l'acidose lactique ne sont pas spécifiques ; il peut s'agir d'une sensation de malaise ou de nausées, de vomissements, de maux de ventre avec crampes musculaires, d'une sensation générale de malaise accompagnée d'une fatigue intense et de difficultés à respirer. D'autres symptômes sont une diminution de la température corporelle et des battements cardiaques. Si cela vous arrive, vous pourriez avoir immédiatement besoin d'un traitement à l'hôpital car l'acidose lactique peut entraîner un coma. Arrêtez immédiatement de prendre ce médicament et contactez un médecin ou rendez-vous en urgence à l'hôpital le plus proche (voir la rubrique 2). Emmenez la boîte de médicament avec vous. Si vous oubliez de prendre Synjardy Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez. Si vous ne vous en apercevez qu'au moment de prendre la dose suivante, ne prenez pas la dose oubliée et reprenez votre rythme normal. Ne prenez pas de dose double de ce médicament. Si vous arrêtez de prendre Synjardy N’arrêtez pas de prendre Synjardy sans avoir consulté votre médecin au préalable, sauf si vous pensez présenter une acidocétose diabétique, une acidose lactique ou un trouble potentiellement lié à une déshydratation (voir rubrique 2 « Avertissements et précautions »). Le taux de sucre dans votre sang pourrait augmenter si vous arrêtez de prendre Synjardy. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Contactez immédiatement un médecin ou l’hôpital le plus proche si vous ressentez l’un des effets indésirables suivants : Réaction allergique sévère, peu fréquent (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100) Les signes éventuels d’une réaction allergique sévère peuvent inclure :

77

• un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge susceptible d’entraîner des difficultés respiratoires ou de déglutition Acidose lactique, très rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) Synjardy peut provoquer un effet indésirable très rare mais grave appelé acidose lactique (voir rubrique 2). Si cela arrive, arrêtez de prendre Synjardy et contactez immédiatement un médecin ou rendez-vous à l’hôpital le plus proche, car l'acidose lactique peut entraîner un coma. Acidocétose diabétique, rare (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) Les signes de l'acidocétose diabétique sont (voir rubrique 2) : • taux augmentés de « corps cétoniques » dans l’urine ou le sang • perte de poids rapide • nausées ou vomissements • douleurs abdominales • soif excessive • respiration rapide et profonde • confusion • somnolence ou fatigue inhabituelle • une haleine à l’odeur sucrée, un goût sucré ou métallique dans la bouche ou une odeur inhabituelle de votre urine ou transpiration. Ces symptômes peuvent apparaître indépendamment du taux de glucose dans le sang. Votre médecin peut décider d'interrompre momentanément ou d'arrêter définitivement votre traitement par Synjardy. Contactez votre médecin dès que possible si vous remarquez les effets indésirables suivants : Faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie), très fréquent (peut affecter plus d’1 personne sur 10) Si vous prenez Synjardy avec un autre médicament qui peut provoquer une baisse de votre glycémie, tel qu'un sulfamide hypoglycémiant ou de l’insuline, vous avez un risque accru d'avoir un taux de sucre dans le sang trop bas. Les signes d’hypoglycémie peuvent inclure : • tremblements, transpiration, sensation d’anxiété ou de confusion importante, accélération des battements du cœur • faim excessive, mal de tête Votre médecin vous indiquera comment traiter une hypoglycémie et ce qu'il faut faire si vous présentez les signes ci-dessus. Si vous avez des symptômes d’hypoglycémie, prenez des comprimés de glucose, mangez un en-cas à haute teneur en sucre ou buvez un jus de fruit. Mesurez votre glycémie si possible et reposez-vous. Infection des voies urinaires, fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10) Les signes d'infection des voies urinaires sont : • sensation de brûlure quand vous urinez • l’urine a un aspect trouble • douleurs dans la région pelvienne ou au milieu du dos (lorsque les reins sont infectés) Une envie pressante d'uriner ou un besoin plus fréquent d'uriner peuvent être dus au mécanisme d’action de Synjardy, mais ils peuvent également être des signes d'infection urinaire. Si vous remarquez une augmentation de ces symptômes, vous devez aussi contacter votre médecin. Déshydratation, peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 personne sur 100) Les signes de déshydratation ne sont pas spécifiques mais peuvent inclure : • soif inhabituelle • étourdissement ou sensation vertigineuse en se levant • évanouissement ou perte de conscience

78

Autres effets indésirables au cours du traitement par Synjardy : Très fréquent • mal au cœur (nausée), vomissements • diarrhée ou mal au ventre • perte d'appétit Fréquent • infection génitale par des champignons (mycose) • uriner plus que d'habitude ou avoir besoin d'uriner plus souvent • démangeaisons • éruption cutanée ou rougeur de la peau, qui peut entraîner des démangeaisons, des papules, un liquide suintant ou encore des cloques • modifications du goût des aliments • soif • les analyses sanguines peuvent mettre en évidence une augmentation du taux de cholestérol sanguin (graisse dans le sang) • constipation • diminution du taux ou faible taux de vitamine B12 dans le sang (pouvant se manifester par une fatigue extrême [épuisement], une glossite [langue rouge et douloureuse], des picotements et des fourmillements [paresthésie], un jaunissement ou une pâleur de la peau). Votre médecin pourra demander des analyses pour déterminer la cause de vos symptômes, car certains d’entre eux peuvent également être dus à un diabète ou à d’autres problèmes de santé. Peu fréquent • urticaire • effort ou douleur en urinant • les tests sanguins peuvent montrer une diminution de la fonction rénale (créatinine ou urée) • les analyses sanguines peuvent mettre en évidence une augmentation du nombre de globules rouges dans le sang (hématocrite) Rare • fasciite nécrosante du périnée ou gangrène de Fournier, une grave infection des tissus mous des parties génitales ou de la zone qui s’étend des parties génitales à l’anus Très rare • résultats anormaux des examens de la fonction hépatique, inflammation du foie (hépatite) • rougeur de la peau (érythème) • inflammation des reins (néphrite tubulo-interstitielle) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Synjardy

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la plaquette et la boîte après ‘EXP’. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

79

N’utilisez pas ce médicament si vous remarquez que l’emballage est endommagé ou semble avoir été manipulé. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Synjardy Les substances actives sont l'empagliflozine et la metformine. Chaque comprimé pelliculé de Synjardy 5 mg/850 mg (comprimé) contient 5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine. Chaque comprimé pelliculé de Synjardy 5 mg/1000 mg (comprimé) contient 5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine. Chaque comprimé pelliculé de Synjardy 12,5 mg/850 mg (comprimé) contient 12,5 mg d'empagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine. Chaque comprimé pelliculé de Synjardy 12,5 mg/1000 mg (comprimé) contient 12,5 mg d'empagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine. Les autres composants sont : – Noyau du comprimé : amidon de maïs, copovidone, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium. – Pelliculage: hypromellose, macrogol 400, dioxyde de titane (E171), talc. Synjardy 5 mg/850 mg et Synjardy 5 mg/1000 mg comprimés contiennent également de l’oxyde de fer jaune (E172). Synjardy 12,5 mg/850 mg et Synjardy 12,5 mg/1000 mg comprimés contiennent également de l’oxyde de fer noir (E172) et de l’oxyde de fer rouge (E172). Comment se présente Synjardy et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés de Synjardy 5 mg/850 mg sont blanc jaunâtre, ovales et biconvexes. Ils portent la mention gravée « S5 » et le logo de Boehringer Ingelheim sur une face et la mention gravée « 850 » sur l’autre face. Le comprimé fait 19,2 mm de long et 9,4 mm de large. Les comprimés pelliculés de Synjardy 5 mg/1000 mg sont jaune brunâtre, ovales et biconvexes. Ils portent la mention gravée « S5 » et le logo de Boehringer Ingelheim sur une face et la mention gravée « 1000 » sur l’autre face. Le comprimé fait 21,1 mm de long et 9,7 mm de large. Les comprimés pelliculés de Synjardy 12,5 mg/850 mg sont blanc rosâtre, ovales et biconvexes. Ils portent la mention gravée « S12 » et le logo de Boehringer Ingelheim sur une face et la mention gravée « 850 » sur l’autre face. Le comprimé fait 19,2 mm de long et 9,4 mm de large. Les comprimés pelliculés de Synjardy 12,5 mg/1000 mg sont violet brunâtre foncé, ovales et biconvexes. Ils portent la mention gravée « S12 » et le logo de Boehringer Ingelheim sur une face et la mention gravée « 1000 » sur l’autre face. Le comprimé fait 21,1 mm de long et 9,7 mm de large. Les comprimés sont disponibles en plaquettes perforées en PVC/PVDC/aluminium pour délivrance à l’unité. Les présentations sont de 10 x 1, 14 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 90 x 1, et 100 x 1 comprimés pelliculés et conditionnements multiples contenant 120 (2 packs de 60 x 1), 180 (2 packs de 90 x 1) et 200 (2 packs de 100 x 1) comprimés pelliculés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées dans votre pays. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne

80

Fabricant Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Allemagne Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A. 5th km Paiania – Markopoulo Koropi Attiki, 19441 Grèce Patheon France 40 boulevard de Champaret Bourgoin Jallieu, 38300 France Boehringer Ingelheim France 100-104 avenue de France 75013 Paris France Dragenopharm Apotheker Püschl GmbH Göllstraße 1 84529 Tittmoning Allemagne

81

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel.: +370 5 2595942 България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ - клон България Тел: +359 2 958 79 98

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel : +32 2 773 33 11 Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tél.: +36 1 299 89 00 Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: +45 39 15 88 88

Malte Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél: +353 1 295 9620 Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tél: +49 (0) 800 77 90 900

Nederland Boehringer Ingelheim B.V. Tél: +31 (0) 800 22 55 889 Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal Tél: +372 612 8000

Norge Boehringer Ingelheim Danmark Norwegian branch Tlf: +47 66 76 13 00 Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tél: +43 1 80 105-7870 España Boehringer Ingelheim España, S.A. Tél: +34 93 404 51 00

Polska Boehringer Ingelheim Sp.zo.o. Tél.: +48 22 699 0 699 France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Portugal Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00 Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tél: +385 1 2444 600

România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti Tél: +40 21 302 28 00 Irlande Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tél: +353 1 295 9620

Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tél: +386 1 586 40 00

82

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tél: +421 2 5810 1211 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tél: +39 02 5355 1

Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tél.: +358 10 3102 800 Κύπρος Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Sverige Boehringer Ingelheim AB Tél: +46 8 721 21 00 Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle Tél: +371 67 240 011

United Kingdom (Northern Ireland) Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}. Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

83