ODOMZO 200 mg, gélule

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Odomzo 200 mg, gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 200 mg de sonidégib (sous forme de phosphate). Excipient à effet notoire Chaque gélule contient 38,6 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule. Gélule rose opaque contenant une poudre blanche à presque blanche avec des granulés, portant l’inscription « NVR » imprimée en noir sur la coiffe et « SONIDEGIB 200MG » imprimée en noir sur le corps de la gélule. La gélule est de « taille 00 » (dimensions 23,3 x 8,53 mm).

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Odomzo est indiqué dans le traitement des patients adultes présentant un carcinome basocellulaire (CBC) localement avancé qui ne relève pas d’une chirurgie curative ou d’une radiothérapie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Odomzo doit être uniquement prescrit par ou sous la surveillance d’un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’indication autorisée. Posologie La dose recommandée est de 200 mg de sonidegib, administrée par voie orale une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à ce qu’il entraîne une toxicité non acceptable. Modifications de posologie en cas d’élévation de la créatine phosphokinase (CPK) et d’effets indésirables d’ordre musculaire Une interruption temporaire du traitement par Odomzo et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en cas d’élévation de la CPK et d’effets indésirables d’ordre musculaire.

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Le tableau 1 résume les recommandations relatives à l’interruption du traitement par Odomzo et/ou à la réduction de la posologie dans la prise en charge des élévations symptomatiques de la CPK et des effets indésirables d’ordre musculaire (tels que myalgie, myopathie et/ou spasme). Tableau 1 Modifications de posologie et prise en charge recommandées lors d’élévation

symptomatique de la CPK et d’effets indésirables d’ordre musculaire

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• Si la fonction rénale est altérée, interrompre le traitement et s’assurer que le patient est bien hydraté, puis évaluer les autres causes secondaires de l’insuffisance rénale. • Surveiller les taux de CPK et de créatinine sérique toutes les semaines jusqu’au retour à leur valeur initiale. Surveiller l’évolution des symptômes musculaires jusqu’à leur disparition. • Si les taux de CPK et de créatinine sérique retrouvent leurs valeurs initiales, envisager la reprise du traitement à la dose de 200 mg tous les deux jours et mesurer le taux de CPK toutes les semaines pendant 2 mois, puis tous les mois ; sinon, arrêter le traitement définitivement. * Les recommandations ci-dessus relatives aux modifications de posologie reposent sur les critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) v4.03, mis au point par le National Cancer Institute (États-Unis). Les critères CTCAE constituent une classification standardisée des événements indésirables utilisée pour l’évaluation des médicaments anticancéreux. Cr : créatinine ; LSN : limite supérieure de la normale Autres modifications de posologie La prise en charge d’effets indésirables sévères ou non tolérables peut nécessiter une interruption temporaire du traitement (avec ou sans diminution de dose ultérieure) ou son arrêt. Lorsque l’interruption du traitement est nécessaire, il doit être envisagé, après la résolution de l’effet indésirable à un grade ≤ 1, de reprendre Odomzo à la même dose. Lorsqu’une diminution de la posologie est nécessaire, la dose doit être diminuée à 200 mg tous les deux jours. Si le même effet indésirable survient après avoir réduit la fréquence de prise à un jour sur deux et ne présente aucune amélioration, il convient d’envisager l’arrêt du traitement par Odomzo. En raison de la longue demi-vie de sonidégib, le plein effet d’une interruption de traitement ou d’un ajustement de la posologie sur plusieurs effets indésirables n’est attendu généralement qu’après quelques semaines (voir rubrique 5.2). Durée du traitement Dans les études cliniques, le traitement par Odomzo a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Des interruptions de traitement allant jusqu’à 3 semaines ont été autorisées en fonction de la tolérance individuelle. Le bénéfice de la poursuite du traitement doit être évalué régulièrement, la durée optimale de traitement étant variable d’un patient à l’autre. Populations particulières Patients présentant une insuffisance rénale Sonidégib n’a pas fait l’objet d’une étude pharmacocinétique spécifique chez des patients atteints d’insuffisance rénale. Sur la base des données disponibles, l’élimination de sonidégib par les reins est négligeable. Une analyse pharmacocinétique de population a révélé qu’une insuffisance rénale légère ou modérée n’avait pas d’effet significatif sur la clairance apparente (CL/F) de sonidégib, ce qui laisse penser qu’une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Aucune donnée d’efficacité ou de sécurité n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

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Patients présentant une insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). Patients âgés (≥ 65 ans) Les données de sécurité et d’efficacité chez les patients âgés de 65 ans ou plus laissent penser qu’une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez ces patients (voir rubrique 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Odomzo chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans atteints d’un carcinome basocellulaire n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Odomzo doit être administré par voie orale. Les gélules doivent être avalées entières. Elles ne doivent pas être mâchées ou écrasées. Les gélules ne doivent pas être ouvertes en raison du risque de tératogénicité (voir rubrique 5.3). Odomzo doit être pris au moins deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant afin de prévenir l’augmentation du risque d’effets indésirables causée par une exposition plus élevée au sonidégib lorsqu’il est administré avec un repas (voir rubrique 5.2). En cas de vomissements au cours du traitement, aucune nouvelle prise n’est autorisée avant la prochaine dose prévue. En cas d’oubli d’une dose, celle-ci doit être prise le plus rapidement possible, à moins que plus de six heures se soient écoulées depuis l’heure à laquelle elle aurait dû être prise ; dans ce cas, le patient doit attendre et prendre la prochaine dose prévue.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Grossesse et allaitement (voir rubriques 4.4 et 4.6). Les femmes en âge d’avoir des enfants qui ne respectent pas le Programme de Prévention de la Grossesse d’Odomzo (voir rubriques 4.4 et 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effets indésirables d’ordre musculaire Dans l’étude pivot de phase II, des cas de spasmes musculaires, de myalgie, de myopathie et d’élévations de la CPK ont été observés. La majorité des patients traités par Odomzo à raison de 200 mg par jour qui présentaient des élévations de la CPK de grade 2 ou supérieur ont manifesté des symptômes musculaires avant les élévations de la CPK. Chez la plupart des patients, une prise en charge appropriée a entraîné la disparition des symptômes musculaires et des élévations de la CPK. Tous les patients démarrant un traitement par Odomzo doivent être informés du risque d’effets indésirables d’ordre musculaire, incluant la possibilité d’une rhabdomyolyse. Ils doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée survenant au cours du traitement par Odomzo ou leur persistance après l’arrêt du traitement. Le taux de CPK doit être contrôlé avant le début du traitement, puis lorsque le contexte clinique le justifie, par exemple en cas de symptômes musculaires. Si une élévation cliniquement importante de la CPK est décelée, la fonction rénale doit être évaluée (voir rubrique 4.2). Les recommandations relatives aux modifications de posologie ou à l’arrêt du traitement doivent être respectées (voir rubrique 4.2). La prise en charge d’une élévation de la CPK de haut grade au moyen de soins

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de support, et notamment d’une hydratation appropriée, doit être envisagée conformément aux recommandations locales pour la pratique clinique. L’apparition de tout symptôme musculaire doit être étroitement surveillée chez les patients qui utilisent Odomzo en association avec certains médicaments pouvant augmenter le risque potentiel de toxicité musculaire (par exemple, inhibiteurs du CYP3A4, chloroquine, hydroxychloroquine, fibrates, pénicillamine, zidovudine, niacine et inhibiteurs de la HMG-CoA réductase) (voir rubrique 4.5). Les patients atteints de troubles neuromusculaires (par exemple, myopathies inflammatoires, dystrophie musculaire, sclérose latérale amyotrophique, amyotrophie spinale) doivent faire l’objet d’une surveillance rapprochée en raison d’un risque accru de toxicité musculaire. Mort embryofœtale ou anomalies congénitales sévères Odomzo peut entraîner la mort embryofœtale ou des anomalies congénitales sévères lorsqu’il est administré à une femme enceinte. En se basant sur son mécanisme d’action, dans les études menées chez l’animal, il a été montré que sonidégib avait des effets tératogènes et fœtotoxiques. Les femmes traitées par Odomzo ne doivent pas être enceintes ou débuter une grossesse au cours du traitement et pendant les 20 mois qui suivent la fin du traitement. Critères de définition d’une femme en âge d’avoir des enfants Le Programme de Prévention de la Grossesse d’Odomzo définit une femme en âge d’avoir des enfants comme une femme sexuellement mature qui : • a eu une ou des menstruations au cours des 12 derniers mois ; • n’a pas subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale, ou qui ne présente pas de ménopause. précoce permanente médicalement confirmée ; • n’a pas de génotype XY, de syndrome de Turner, ou d’agénésie utérine ; • est en aménorrhée à la suite d’un traitement anticancéreux, dont notamment un traitement par Odomzo. Conseils Pour les femmes en âge d'avoir des enfants Odomzo est contre-indiqué chez les femmes en âge d’avoir des enfants qui ne respectent pas le Programme de Prévention de la Grossesse d’Odomzo. Une femme en âge d'avoir des enfants doit savoir que : • Odomzo expose l’enfant à naître à un risque tératogène. • Elle ne doit pas prendre Odomzo si elle est enceinte ou envisage une grossesse. • Elle doit avoir un test de grossesse négatif, réalisé par un professionnel de santé, dans les 7 jours précédant le début du traitement par Odomzo. • Elle doit avoir un test de grossesse négatif chaque mois pendant toute la durée du traitement, même en cas d’aménorrhée. • Elle ne doit pas débuter une grossesse au cours du traitement par Odomzo et pendant les 20 mois qui suivent la dernière prise. • La femme en âge d'avoir des enfants doit être capable de se conformer à des mesures de contraception efficaces. • Elle doit utiliser 2 méthodes de contraception recommandées (voir rubrique « Contraception » ci- dessous et rubrique 4.6) pendant toute la durée de son traitement par Odomzo, à moins qu’elle ne s’engage à ne pas avoir de rapports sexuels (abstinence). • Elle doit informer son professionnel de santé si l’un des événements suivants survient pendant le traitement et au cours des 20 mois qui suivent la dernière prise : o elle est enceinte ou pense, pour une raison quelconque, qu’elle pourrait l’être ; o elle n’a pas ses règles ; o elle cesse de recourir à la contraception, à moins qu’elle ne s’engage à ne pas avoir de rapports sexuels (abstinence) ; o elle a besoin de changer de contraception.

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• Elle ne doit pas allaiter durant son traitement par Odomzo et pendant les 20 mois qui suivent la dernière prise. Pour les hommes Sonidégib peut passer dans le sperme. Pour éviter toute exposition potentielle du fœtus pendant la grossesse, un patient de sexe masculin doit savoir que : • Odomzo expose l’enfant à naître à un risque tératogène en cas de rapports sexuels non protégés avec une femme enceinte. • Il doit toujours utiliser le moyen de contraception recommandé (voir rubrique « Contraception » ci- dessous et rubrique 4.6). • Il devra informer son professionnel de santé si sa partenaire débute une grossesse au cours de son traitement par Odomzo ou pendant les 6 mois qui suivent la dernière prise. Pour les professionnels de santé Les professionnels de santé doivent informer les patients de façon à ce qu’ils comprennent et acceptent toutes les conditions du Programme de Prévention de la Grossesse lors de la prise d’Odomzo. Contraception Femme en âge d'avoir des enfants Les femmes en âge d'avoir des enfants doivent utiliser deux méthodes de contraception recommandées, dont une méthode hautement efficace et une méthode barrière de contraception, pendant toute la durée de leur traitement par Odomzo et pendant les 20 mois qui suivent la fin du traitement (voir rubrique 4.6). Hommes Les patients de sexe masculin, même ceux ayant subi une vasectomie, doivent toujours utiliser un préservatif (avec spermicide, si possible) lors de leurs rapports sexuels avec leur partenaire, et ce, pendant toute la durée de leur traitement par Odomzo et pendant les 6 mois qui suivent la fin du traitement (voir rubriques 4.6 et 5.3). Test de grossesse Pour les femmes en âge d'avoir des enfants, un test de grossesse doit être réalisé par un professionnel de santé dans les 7 jours précédant l’instauration du traitement par Odomzo, puis tous les mois pendant toute la durée du traitement. Les tests de grossesse doivent avoir une sensibilité minimale de 25 mUI/ml selon la disponibilité locale. En cas de grossesse, le traitement ne doit pas être instauré. En cas de grossesse survenant au cours du traitement, la prise d’Odomzo doit être arrêtée immédiatement (voir rubrique 5.3). Les patientes présentant une aménorrhée durant le traitement par Odomzo doivent continuer à réaliser des tests de grossesse mensuels pendant toute la durée du traitement. Restrictions de prescription et de délivrance pour les femmes en âge d’avoir des enfants La prescription initiale d’Odomzo et sa délivrance doivent avoir lieu dans les 7 jours qui suivent un test de grossesse négatif. Les prescriptions d’Odomzo doivent être limitées à 30 jours de traitement, une nouvelle prescription étant nécessaire pour poursuivre le traitement. Matériel éducatif Afin d’aider les professionnels de santé et les patients à éviter toute exposition embryonnaire et fœtale à Odomzo, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira du matériel éducatif (Programme de Prévention de la Grossesse lors de la prise d’Odomzo) afin de renforcer les mises en garde relatives aux risques potentiels liés à l’utilisation de ce médicament. Don de sang Les patients doivent être avertis qu’ils ne doivent pas donner leur sang au cours de leur traitement par Odomzo et pendant au moins 20 mois après la fin du traitement.

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Don de sperme Les patients de sexe masculin ne doivent pas donner leur sperme au cours de leur traitement par Odomzo et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Fusion prématurée des épiphyses Une fusion prématurée des épiphyses a été rapportée chez les patients pédiatriques exposés aux inhibiteurs de la voie Hedgehog (Hh). Dans certains cas, la fusion a progressé après une interruption des médicaments (voir rubrique 4.8). Interactions Le traitement concomitant par des inducteurs puissants des CYP (par exemple, rifampicine, carbamazépine ou phénytoïne) doit être évité, car un risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de sonidégib ne peut être exclu (voir aussi rubrique 4.5). Carcinome épidermoïde cutané (CEC) Les patients atteints d’un CBC avancé présentent un risque accru de développer un CEC. Des cas de CEC ont été rapportés chez des patients atteints d’un CBC avancé traités par Odomzo. Il n’a pas été déterminé si la survenue de CEC était reliée au traitement par Odomzo. Par conséquent, tous les patients traités par Odomzo doivent faire l’objet d’une surveillance systématique et les CEC doivent être traités conformément au traitement de référence. Précautions supplémentaires Les patients doivent être informés de ne jamais donner ce médicament à une autre personne. A la fin du traitement, la gestion par les patients de toute gélule non utilisée doit être réalisée immédiatement conformément à la réglementation en vigueur (par exemple en retournant les gélules à leur pharmacien ou médecin). Excipients Les gélules d’Odomzo contiennent du lactose monohydraté. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Sonidégib est principalement métabolisé par le CYP3A4, et l’administration concomitante d’inhibiteurs ou d’inducteurs puissants du CYP3A4 peut augmenter ou diminuer les concentrations de sonidégib de manière significative. Agents susceptibles d’augmenter la concentration plasmatique de sonidégib Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’une dose unique de 800 mg de sonidégib et de kétoconazole (200 mg deux fois par jour pendant 14 jours), un inhibiteur puissant du CYP3A, a entraîné une multiplication par 2,25 et 1,49 de l’ASC et de la Cmax de sonidégib, respectivement, par rapport aux valeurs observées pour sonidégib seul. Une durée plus longue d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple plus de 14 jours) entraînera une modification plus importante de l’exposition au sonidégib d’après une simulation. Si l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A est nécessaire, la dose de sonidégib doit être diminuée à 200 mg tous les 2 jours. Les inhibiteurs de CYP3A4 sont, entre autres, le ritonavir, saquinavir, télithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole et néfazodone. L’apparition d’événements indésirables doit être surveillée attentivement chez les patients recevant l’un de ces agents en association avec sonidégib.

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Agents susceptibles de diminuer la concentration plasmatique de sonidégib Chez des sujets sains, l’administration concomitante d’une dose unique de 800 mg de sonidégib et de rifampicine (600 mg par jour pendant 14 jours), un inducteur puissant du CYP3A, a entraîné une diminution de 72 % et 54 % de l’ASC et de la Cmax de sonidégib, respectivement, par rapport aux valeurs observées lorsque sonidégib a été administré seul. L’administration concomitante de sonidégib avec des inducteurs puissants du CYP3A diminue la concentration plasmatique de sonidégib. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A, dont entre autres carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine et millepertuis (Hypericum perforatum), doit être évitée. Si un inducteur puissant du CYP3A4 doit être utilisé de façon concomitante avec sonidégib, il faudra envisager d’augmenter la dose quotidienne de sonidégib à 400-800 mg. Sur la base des données pharmacocinétiques, cette dose de sonidégib devrait permettre de maintenir l’ASC dans l’intervalle observé sans les inducteurs lorsque le traitement concomitant par les inducteurs ne dure pas plus de 14 jours. Un traitement concomitant de longue durée avec des inducteurs n’est pas recommandé, car l’exposition au sonidégib diminuera ce qui pourrait compromettre son efficacité. En cas d’arrêt du traitement par l’inducteur puissant, la dose de sonidégib utilisée avant l’instauration du traitement par l’inducteur puissant doit être rétablie. Les résultats issus des essais cliniques ont démontré une modification de l’exposition au sonidégib (diminution de 32 % et 38 % de l’ASC et de la Cmax ) après l’administration concomitante d’une dose unique d’Odomzo 200 mg et de 40 mg par jour d’esoméprazole (un inhibiteur de la pompe à protons) pendant 6 jours chez des sujets sains. Il n’est pas attendu que cette interaction soit cliniquement significative. Effets de sonidégib sur d’autres médicaments Sonidégib est un inhibiteur compétitif du CYP2B6 et du CYP2C9 in vitro. Cependant, les résultats d’une étude d’interaction médicamenteuse chez des patients ayant un cancer ont démontré que l’exposition systémique au bupropion (un substrat du CYP2B6) et à la warfarine (un substrat du CYP2C9) n’était pas altérée par l’administration concomitante de sonidégib. Sonidégib est également un inhibiteur de la protéine BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) (CI50 ~ 1,5 µM). Les patients utilisant de façon concomitante des substrats du transporteur BCRP doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler tout effet indésirable. Les substrats du BCRP ayant une marge thérapeutique étroite (par exemple, méthotrexate, mitoxantrone, irinotecan, topotecan) doivent être évités. Agents susceptibles d’augmenter le risque d’effets indésirables d’ordre musculaire Du fait de l’accumulation des effets toxiques, les patients traités par Odomzo qui prennent également des médicaments connus pour accroître le risque de toxicité musculaire peuvent être exposés à un risque accru de présenter des effets indésirables d’ordre musculaire. Les patients doivent faire l’objet d’une étroite surveillance et des adaptations posologiques doivent être envisagées en cas de symptômes musculaires. Dans l’essai pivot de phase II, 12 (15,2 %) patients traités par Odomzo 200 mg ont pris des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase de façon concomitante (9 ont pris de la pravastatine et 3 ont pris des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase autres que la pravastatine, dont la rosuvastatine et la simvastatine). Parmi ces patients, 7 (58,3 %) ont présenté des symptômes musculaires allant jusqu’au grade 1 tandis que 43 (64,1 %) patients non traités par des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase ont manifesté des symptômes allant jusqu’au grade 3. Aucun des patients traités par des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase n’a présenté d’élévation de la CPK de grade 3 ou 4, contre 6 (9,0 %) patients non traités par des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Interactions avec les aliments La biodisponibilité de sonidégib augmente en présence d’aliments (voir rubrique 5.2). Odomzo doit être pris au moins deux heures après un repas et au moins une heure avant le repas suivant.

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants Compte tenu du risque de mort embryofœtale ou d’anomalies congénitales sévères causé par sonidégib, les femmes traitées avec Odomzo ne doivent pas être enceintes ou débuter une grossesse au cours du traitement et pendant les 20 mois qui suivent la fin du traitement (voir rubrique 4.4). Odomzo est contre-indiqué chez les femmes en âge d’avoir des enfants qui ne respectent pas le Programme de Prévention de la Grossesse d’Odomzo (voir rubrique 4.3). En cas de grossesse ou d’absence de menstruations Si la patiente débute une grossesse, n’a pas eu ses menstruations ou suspecte pour quelques raisons que ce soit qu’elle pourrait être enceinte, elle doit prévenir son médecin traitant immédiatement. Une absence persistante de menstruations pendant le traitement par Odomzo doit être considérée comme une grossesse jusqu’à évaluation et confirmation médicales. Contraception chez les hommes et les femmes Femmes en âge d’avoir des enfants Les femmes en âge d’avoir des enfants doivent être capables de se conformer à des mesures de contraception efficaces. Elles doivent utiliser deux méthodes de contraception recommandées, dont une méthode hautement efficace et une méthode barrière de contraception, et ce, pendant toute la durée du traitement par Odomzo et pendant les 20 mois qui suivent la dernière dose. Les femmes en âge d’avoir des enfants dont les règles sont irrégulières ou absentes doivent suivre toutes les recommandations relatives aux mesures de contraception efficaces. Hommes Il n’a pas été déterminé si le sonidégib est présent dans le sperme. Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant ou donner leur sperme au cours de leur traitement par Odomzo et pendant au moins 6 mois après la fin du traitement. Afin d’éviter une exposition potentielle du fœtus durant la grossesse, les patients de sexe masculin, même ceux ayant subi une vasectomie, doivent toujours utiliser un préservatif (avec spermicide si possible) lors de leurs rapports sexuels avec leur partenaire durant toute la durée du traitement par Odomzo et pendant les 6 mois qui suivent la dernière prise. Les méthodes hautement efficaces recommandées sont les suivantes • Stérilisation tubaire • Vasectomie • Dispositif intra-utérin (DIU) Les méthodes barrière de contraception recommandées sont les suivantes • Tout préservatif masculin (avec spermicide, si possible) • Diaphragme (avec spermicide, si possible) Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation de sonidégib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence des effets tératogènes et fœtotoxiques (voir rubrique 5.3). Odomzo est contre- indiqué pendant la grossesse. Allaitement On ne sait pas si sonidégib est excrété dans le lait maternel. Étant donné le risque d’effets indésirables graves, tel que des anomalies sévères du développement lié au sonidégib chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, les femmes ne doivent pas allaiter au cours de leur traitement par Odomzo et pendant les 20 mois qui suivent la fin du traitement (voir rubrique 5.3).

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Fertilité Les données provenant d'études chez les rats et les chiens montrent que la fertilité chez le mâle ou la femelle peut être compromise de manière irréversible par la prise d’un traitement avec Odomzo (voir rubrique 5.3). De plus, des aménorrhées ont été observées dans des études cliniques chez des femmes en âge d’avoir des enfants (voir rubrique 4.8). Des stratégies de préservation de la fertilité doivent être discutées avec les femmes en âge d’avoir des enfants avant de démarrer le traitement par Odomzo.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Odomzo n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité L’étude pivot de phase II a évalué la tolérance d’Odomzo chez un total de 229 patients adultes atteints d’un CBC localement avancé ou métastatique. Les patients ont été traités par Odomzo à la dose de 200 mg par jour (n = 79) ou à la dose de 800 mg par jour (n = 150). La durée médiane du traitement a été de 11,0 mois pour les patients traités par Odomzo à la dose recommandée de 200 mg (étendue : de 1,3 à 41,3 mois). Un décès est survenu au cours du traitement et un autre dans les 30 jours suivant la prise de la dernière dose chez un patient atteint d’un CBC métastatique et un autre patient atteint d’un CBC localement avancé, tous deux traités par Odomzo 200 mg. Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez au moins 10 % des patients traités par Odomzo 200 mg ont été les suivants : spasmes musculaires, alopécie, dysgueusie, fatigue, nausées, douleur musculo- squelettique, diarrhée, perte de poids, diminution de l’appétit, myalgie, douleur abdominale, maux de tête, douleur, vomissements et prurit. Les effets indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents, survenus chez au moins 2 % des patients traités par Odomzo 200 mg ont été les suivants : fatigue, perte de poids et spasmes musculaires. Parmi les effets indésirables rapportés (tableau 2), la fréquence était plus élevée chez les patients traités par Odomzo 800 mg que chez ceux traités par Odomzo 200 mg, sauf pour les douleurs musculo-squelettiques, la diarrhée, les douleurs abdominales, les maux de tête et le prurit. Ceci était également vrai pour les effets indésirables de grade 3 ou 4, sauf pour la fatigue. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables observés lors de l’étude clinique pivot de phase II (tableau 2) pour la dose recommandée sont répertoriés par classe de systèmes d’organes selon le dictionnaire MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) version 18. Dans chaque classe de systèmes d’organe, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable repose sur la convention suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 2 Effets indésirables observés dans l’étude pivot de phase II

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Aménorrhée* Très fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue Très fréquent Douleur Très fréquent Investigations Perte de poids Très fréquent * Parmi les 79 patients recevant Odomzo 200 mg, 5 étaient des femmes en âge d’avoir des enfants. Parmi ces femmes, un cas d’aménorrhée a été observé chez 1 patiente (20%). Anomalies biologiques cliniquement significatives Les anomalies biologiques de grade 3 ou 4 les plus fréquemment rapportées, avec une incidence d’au moins 5 %, survenues chez les patients traités par Odomzo 200 mg ont été les suivantes : augmentation de la lipase et augmentation de la CPK plasmatiques (tableau 3).

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Tableau 3 Anomalies biologiques*

Augmentation de l’amylase Très fréquent * Sur la base du plus mauvais résultat d’analyse observé après le traitement indépendamment de la valeur de référence, selon la classification CTCAE version 4.03. Description d’effets indésirables sélectionnés Effets indésirables d’ordre musculaire dont élévation de la CPK La toxicité musculaire est l’effet indésirable le plus cliniquement significatif ayant été rapporté chez les patients traités par sonidégib et serait un effet de classe des inhibiteurs de la voie de signalisation Hedgehog (Hh). Dans l’étude pivot de phase II, les spasmes musculaires ont été les effets indésirables « d’ordre musculaire » les plus fréquents et ont été rapportés chez un nombre de patients moins élevé dans le groupe Odomzo 200 mg (54 %) que dans le groupe Odomzo 800 mg (69 %). Une augmentation de grade 3 ou 4 de la CPK plasmatique a été rapportée chez 8 % des patients traités par Odomzo 200 mg. La majorité des patients présentant des élévations de la CPK de grade 2 ou supérieur ont développé des symptômes musculaires avant les élévations de la CPK. Chez ces patients, le délai d’apparition médian des augmentations du taux de CPK de grade 2 ou supérieur après le début du traitement par Odomzo était de 12,9 semaines (étendue : de 2 à 39 semaines) et le délai de résolution médian (retour à des valeurs normales ou de grade 1) était de 12 jours (étendue : de 8 à 14 jours). Un patient traité par Odomzo 200 mg a présenté des symptômes musculaires et des élévations de la CPK supérieures à 10 x LSN nécessitant un remplissage vasculaire en perfusion intraveineuse, contre 6 patients traités par Odomzo 800 mg. Dans l’étude pivot de phase II, aucun des cas rapportés de rhabdomyolyse n’a été confirmé (définie comme un taux de CPK > 10 fois supérieur au taux initial ou mesuré avant le début du traitement ou > 10 x LSN si aucun taux de référence n’est disponible plus une multiplication par 1,5 de la créatinine sérique par rapport au taux initial ou mesuré avant le début du traitement). Toutefois, un cas signalé chez un patient traité par Odomzo 800 mg dans le cadre d’une autre étude complémentaire a été confirmé. Aménorrhée Dans l’étude pivot de phase II, 2 (14,3 %) des 14 femmes en mesure de procréer ou en âge d’avoir des enfants, mais ayant fait subi d’une ligature des trompes ont eu une aménorrhée durant leur traitement par Odomzo 200 mg ou 800 mg une fois par jour. Population pédiatrique L'évaluation de l'innocuité chez la population pédiatrique s'appuie sur les données de 16 adultes et de 60 patients pédiatriques de l'étude CLDE225X2104 et de 16 adultes et de 2 patients pédiatriques de l'étude CLDE225C2301. La durée moyenne d'exposition au sonidégib au cours de l'étude X2104 était de 97 jours (allant de 34 à 511 jours) pour les patients adultes et de 55 jours (allant de 2 à 289 jours) pour les patients

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pédiatriques. La durée moyenne d'exposition au sonidégib au cours de l'étude C2301 était de 2,8 mois (allant de 0,4 à 33,2 mois) pour les patients adultes et de 3,5 mois (allant de 1,3 à 5,7 mois) pour les patients pédiatriques. La toxicité du sonidégib telle qu'observée dans les études C2301 et X2104 chez l'adulte était conforme à la toxicité liée au traitement déjà connue rapportée chez les patients adultes atteints d'un carcinome basocellulaire. La toxicité associée à sonidégib rapportée chez les patients pédiatriques était similaire aux résultats rapportés chez les adultes, à l'exception d'une diminution de l'incidence de la toxicité musculaire (par ex., augmentations de la CK observées chez 16,7 % des patients pédiatriques versus 50 % des adultes de l'étude X2104) et de l'observation d'un effet sur le développement postnatal, particulièrement en cas d'exposition prolongée (rapporté comme des cas de trouble de la plaque épiphysaire de la phalange, condensation sous-chondrale au genou de la zone de la plaque de croissance, trouble physaire du fémur distal, chondropathie et dent fêlée). Fusion prématurée des épiphyses Trois cas(dont un de lésions cartilagineuses, un de trouble épiphysaire et un de fracture épiphysaire) de troubles au niveau du cartilage de croissance épiphysaire ont été rapportés chez les patients pédiatriques traités par sonidégib au cours des diverses études cliniques, mais un lien causal avec sonidégib ne peut être établi de façon concluante. Une fusion prématurée des épiphyses a été rapportée chez les patients pédiatriques exposés aux inhibiteurs de la voie Hh (Hedgehog). Odomzo ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques du fait que la sécurité et l’efficacité ne sont pas encore établies dans cette population. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Dans les études d’escalade de dose, Odomzo a été administré par voie orale à des doses allant jusqu’à 3000 mg une fois par jour. En cas de surdosage, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance rapprochée afin de déceler tout événement indésirable et recevoir une prise en charge appropriée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, code ATC : L01XJ02 Mécanisme d’action Sonidégib est un inhibiteur de la voie de signalisation Hedgehog biodisponible oralement. Il se lie au récepteur Smoothened (Smo), une molécule analogue aux récepteurs couplés aux protéines G qui régule positivement la voie Hedgehog (Hh), et active finalement et libère les facteurs de transcription GLI (Glioma-Associated Oncogene) qui induisent la transcription des gènes cibles de Hh impliqués dans la prolifération, la différenciation et la survie. Une signalisation aberrante de la voie Hedgehog a été liée à la pathogenèse de plusieurs types de cancer, dont le carcinome basocellulaire (CBC). Sonidégib se liant à la molécule Smo, inhibe la signalisation Hh, ce qui bloque par conséquent la transduction du signal. Effets pharmacodynamiques L’analyse de la relation concentration plasmatique de sonidégib-intervalle QTc a montré que la borne supérieure de l’intervalle de confiance unilatéral à 95 % pour l’augmentation de l’intervalle QTc à Cmax, à l’état d’équilibre, était inférieure à 5 ms pour des doses quotidiennes de 800 mg, qui représentent une

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exposition plasmatique 2,3 fois supérieure par rapport à la dose recommandée de 200 mg. Par conséquent, des doses thérapeutiques d’Odomzo ne devraient pas provoquer d’allongement cliniquement significatif de l’intervalle QTc. De plus, les concentrations plasmatiques de sonidégib supérieures à celles atteintes avec les doses thérapeutiques n’étaient pas associées à des arythmies ou des torsades de pointes menaçant le pronostic vital. La réponse tumorale ne dépendait pas de la dose ou de la concentration plasmatique d’Odomzo pour des doses allant de 200 mg à 800 mg. Efficacité et sécurité cliniques Une étude de phase II, randomisée, en double aveugle et portant sur deux paliers de dose (200 mg ou 800 mg une fois par jour) d’Odomzo a été menée chez 230 patients atteints d’un carcinome basocellulaire localement avancé (CBCla) (n = 194) ou d’un carcinome basocellulaire métastatique (CBCm) (n = 36). Parmi les 230 patients, 16 avaient un diagnostic de syndrome de Gorlin (15 CBCla et 1 CBCm). Les patients adultes (âgés d’au moins 18 ans) atteints d’un CBCla ou d’un CBCm et non-candidats à la radiothérapie, la chirurgie ou d’autres traitements locaux ont été randomisés pour recevoir Odomzo à raison d’une dose quotidienne de 200 mg ou 800 mg jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité non acceptable. Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse objective selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) modifiés chez les patients atteints d’un CBCla et RECIST 1.1 chez les patients atteints d’un CBCm déterminé par revue centralisée. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse, le délai d’obtention de la réponse tumorale et la survie sans progression (SSP) selon les critères RECIST modifiés chez les patients atteints d’un CBCla et RECIST 1.1 chez les patients atteints d’un CBCm déterminé par revue centralisée. Pour les patients atteints d’un CBCla, la réponse globale composite évaluée par le comité de revue indépendant (CRI) intégrait les examens IRM, les photographies cliniques numériques et les données histopathologiques, évalués de manière centralisée selon les critères RECIST modifiés. Pour le CBCla, des échantillons multiples ont été prélevés par ponction-biopsie chaque fois qu’une évaluation de la réponse était confuse du fait de la présence d’une ulcération, d’un kyste ou d’une cicatrice/fibrose au niveau de la lésion. La réponse tumorale observée à l’IRM a été évaluée selon les critères RECIST 1.1. La réponse observée sur les photographies cliniques numériques a été évaluée selon les critères de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) adaptée [réponse partielle (RP) : diminution d’au moins 50 % de la somme des produits des diamètres perpendiculaires (SPD) d’une lésion ; réponse complète (RC) : disparition de toutes les lésions ; progression de la maladie : augmentation d’au moins 25 % de la SPD des lésions]. Pour une réponse composite complète, toutes les modalités utilisées pour l'évaluation devaient démontrer l'absence de tumeur. Parmi les 230 patients randomisés, 79 ont été affectés au groupe traité par Odomzo 200 mg. Sur ces 79 patients, 66 (83,5 %) étaient atteints d’un CBCla (37 [46,8 %] d’histologie agressive et 29 [36,7 %] d’histologie non agressive) et 13 (16,5 %) étaient atteints d’un CBCm. L’âge médian de l’ensemble des patients traités par Odomzo 200 mg était de 67 ans (59,5 % étaient âgés de plus de 65 ans), 60,8 % étaient des hommes et 89,9 % étaient caucasiens. La majorité des patients (CBCla 74 %, CBCm 92 %) avait déjà fait l’objet d’autres traitements, dont la chirurgie (CBCla 73 %, CBCm 85 %), la radiothérapie (CBCla 18 %, CBCm 54 %) et des traitements antinéoplasiques (CBCla 23 %, CBCm 23 %). Le tableau 4 présente les principaux résultats relatifs à l’efficacité selon la revue centralisée et l’évaluation de l’investigateur local.

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Tableau 4 Vue d’ensemble de l’efficacité selon la revue centralisée et l’évaluation de l’investigateur

local par population FASa

Odomzo 200 mg Revue centralisée Investigateur local CBCla CBCla N = 66 N = 66 Taux de réponse objective, n (%) 37 (56,1) 47 (71,2) IC à 95 % (43,3-68,3) (58,7-81,7) Meilleure réponse globale, n (%) Réponse complète 3 (4,5) b 6 (9,1) Réponse partielle 34 (51,5) 41 (62,1) Stabilisation de la maladie 23 (34,8) 13 (19,7) Progression de la maladie 1 (1,5) 1 (1,5) Inconnue 5 (7,6) 5 (7,6) Délai d’obtention de la réponse tumorale (mois)

Médiane 4,0 2,5 IC à 95 % (3,8-5,6) (1,9-3,7) Durée de la réponse Nombre d’événements* 11 22 Nombre censuré 26 25 Médiane (mois) 26,1 15,7

IC à 95 % (NE) (12,0-20,2) Probabilité de survie sans événement (%), (IC à 95 %)

6 mois 86,4 (67,7-94,7) 89,8 (74,8-96,1) 9 mois 74,9 (54,4-87,2) 80,7 (63,5-90,4) 12 mois 64,9 (42,3-80,4) 71,4 (53,1-83,6) Survie sans progression Nombre d’événements* 16 28 Nombre censuré 50 38 Médiane (mois) 22,1 19,4

IC à 95 % (NE) (16,6-23,6) survie sans progression (%), (IC à 95 %) 6 mois 94,8 (84,6-98,3) 94,7 (84,5-98,3) 12 mois 82,0 (66,7-90,7) 75,5 (60,7-85,4) a La population FAS (Full Analysis Set) inclut tous les patients randomisés (population en intention de traiter). b L’utilisation uniquement de résultats histopathologiques négatifs pour définir la RC parmi les patients qui ont eu au moins une RP à partir d’autres modalités (IRM ou photographies) a entraîné un taux de RC de 21,2 %. *Le terme « événement » désigne une progression de la maladie ou un décès toutes causes confondues. FAS : Full Analysis Set (échantillon complet d’analyse) IC : intervalle de confiance NE : non estimable La figure 1 montre la meilleure évolution de la taille des lésions cibles pour chaque patient atteint d’un CBCla à la dose de 200 mg, selon la revue centralisée.

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Figure 1 Meilleure évolution, par rapport à la valeur de référence, des lésions cibles des patients atteints d’un CBCla selon la revue centralisée par population FAS

40

20

Meilleure évolution en % par rapport à la valeur de

0

référence (lésions cibles)

-20

-40

-60

-80

-100

Les résultats de l’auto-évaluation des patients ont été évalués en tant que critère d’évaluation exploratoire à l’aide du questionnaire EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core 30) et de son module complémentaire spécifique aux cancers de la tête et du cou (H&N35). Chez la majorité des patients, les symptômes liés à la maladie, le fonctionnement et l’état de santé se sont maintenus et/ou se sont améliorés. Le délai d’apparition d’une détérioration dans les échelles prédéfinies d’auto-évaluation des patients (correspondant à des aggravations de plus de 10 points sans amélioration ultérieure) reflétait essentiellement la survie sans progression estimée. Dans l’étude pivot, 29,1 % des patients ont dû interrompre l’étude en raison d’effets indésirables, qui étaient principalement légers ou modérés (voir rubrique 4.8). Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Odomzo dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le carcinome basocellulaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). L'innocuité et l'efficacité du sonidégib ont été étudiées dans le cadre de deux études cliniques menées chez 62 patients pédiatriques au total. L'étude CLDE225X2104 était une étude de phase I/II du sonidégib menée chez des patients pédiatriques atteints d'un médulloblastome récidivant ou réfractaire ou d'autres tumeurs potentiellement dépendantes de la voie de signalisation Hedgehog (Hh) et chez des patients adultes atteints d'un médulloblastome récidivant ou réfractaire. L'étude CLDE225C2301 était une étude de phase II, multicentrique, en ouvert, à un seul bras menée sur l'efficacité et l'innocuité du sonidégib par voie orale chez des patients présentant une rechute de médulloblastome activé par Hh. Les résultats indiquent un manque d'efficacité significatif malgré la stratégie d'enrichissement axée sur le médulloblastome activé par Hh.

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5.2 Propriétés pharmacodynamiques

Absorption Suite à l’administration en dehors d’une prise alimentaire d’une dose unique d’Odomzo (100 mg à 3 000 mg) chez des patients atteints d’un cancer, le temps médian pour atteindre le pic de concentration (Tmax) était de 2 à 4 heures. Sonidégib a montré des augmentations de l’ASC et de Cmax proportionnelles à la dose pour des doses allant de 100 mg à 400 mg, mais inférieures aux augmentations proportionnelles pour les doses supérieures à 400 mg. D’après l’analyse pharmacocinétique de population, aucune modification de la clairance n’a été mise en évidence après une administration répétée et l’accumulation estimée, à l’état d’équilibre, était 19 fois supérieure, quelle que soit la dose. L’état d’équilibre a été atteint environ 4 mois après le début du traitement par sonidégib. La Cmin moyenne, à l’état d’équilibre, pour 200 mg était de 830 ng/ml (étendue : de 200 à 2 400 ng/ml) chez les patients atteints d’un cancer. Comparées à l’administration à jeun, la Cmax et l’ASC d’Odomzo 800 mg étaient 7,8 fois et 7,4 fois plus élevées, respectivement, lorsque la dose était administrée avec un repas riche en lipides. Comparées à l’administration à jeun, la Cmax et l’ASC d’Odomzo 200 mg étaient 2,8 fois et 3,5 fois plus élevées, respectivement, lorsque la dose était administrée avec un repas léger. Comparées à l’administration à jeun, la Cmax et l’ASC d’Odomzo 200 mg étaient 1,8 fois et 1,6 fois plus élevées, respectivement, lorsqu’un repas modéré a été pris 2 heures avant l’administration. Un repas modéré pris 1 heure après l’administration d’Odomzo 200 mg a montré des expositions semblables comparées à un état de jeûne. Distribution Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population portant sur 351 patients ayant reçu, par voie orale, des doses d’Odomzo allant de 100 mg à 3 000 mg, le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre (Vss/F) était de 9 170 litres. A l’état d’équilibre, le taux de sonidégib dans la peau était 6 fois plus élevé que dans le plasma. Sonidégib était fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (albumine sérique et alpha-1-glycoprotéine acide humaines) in vitro (> 97 %), et la liaison n’était pas dépendante de la concentration de 1 ng/ml à 2 500 ng/ml. Sur la base des données in vitro, sonidégib n’est pas un substrat des protéines P-gp, BCRP ou MRP2 (multi-resistance protein 2). A des concentrations cliniquement significatives, sonidégib n’est pas un inhibiteur des transporteurs d’efflux apicaux, P-gp ou MRP2, des transporteurs d’influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, des transporteurs rénaux d’anions organiques OAT1 et OAT3 ni des transporteurs de cations organiques OCT1 et OCT2. Biotransformation Sonidégib est principalement métabolisé par le CYP3A4. Sonidégib sous forme inchangée représentait 36 % de la radioactivité circulante et le principal métabolite circulant (45 % de l’exposition à la molécule mère) identifié dans le plasma est le produit de l’hydrolyse de sonidégib, qui est pharmacologiquement inactif. Tous les métabolites ont été jugés comme étant 4 à 90 fois moins puissants que sonidégib. Élimination Sonidégib et ses métabolites sont essentiellement éliminés par voie hépatique, 93,4 % de la dose administrée se retrouvant dans les fèces et 1,95 % dans les urines. Sonidégib sous forme inchangée dans les fèces représentait 88,7 % de la dose administrée et n’était pas détectable dans les urines. La demi-vie d’élimination (t1/2) de sonidégib estimée à partir d’une modélisation pharmacocinétique de population était d’environ 28 jours Populations particulières Patients présentant une insuffisance hépatique Les propriétés pharmacocinétiques de sonidégib ont été examinées chez des patients présentant une

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insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh ; n = 8), modérée (classe B de Child-Pugh ; n = 8) ou sévère (classe C de Child-Pugh ; n = 9), ainsi que chez 8 sujets sains ayant une fonction hépatique normale. La Cmax de sonidégib après l’administration par voie orale d’une dose unique de 800 mg était inférieure de 20 %, 21 % et 60 % dans les cas d’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère, respectivement, par rapport à une fonction hépatique normale. L’ASCinf de sonidégib était inférieure de 40 %, 22 % et 8 %, respectivement. L’ASCt était inférieure de 35 % dans les cas d’insuffisance hépatique légère, supérieure de 14 % dans les cas d’insuffisance hépatique modérée et inférieure de 23 % dans les cas d’insuffisance hépatique sévère. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Patients présentant une insuffisance rénale L’effet de l’insuffisance rénale sur l’exposition systémique au sonidégib n’a pas été étudié. Dans la mesure où sonidégib n’est pas excrété par les reins, aucune modification de l’exposition systémique n’est attendue chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Dans une analyse pharmacocinétique de population, il n’a pas été observé d’influence significative de la fonction rénale (clairance de la créatinine > 27 ml/min) sur la clairance apparente (CL/F) de sonidégib, ce qui laisse penser qu’une adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Effet de l’âge, du poids et du sexe Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que l’âge (intervalle étudié : 20-93 ans ; moyenne : 61 ans), le poids (intervalle étudié : 42-181 kg ; moyenne : 77 kg), le sexe ou la clairance de la créatinine (intervalle étudié : 27,3-290 ml/min ; moyenne : 92.9 ml/min) n’avaient pas d’effets cliniquement significatifs sur l’exposition systémique au sonidégib. Effet de l’origine ethnique La Cmax et l’ASCinf de sonidégib chez des sujets sains japonais étaient 1,56 et 1,68 fois plus élevées, respectivement, que celles observées chez des sujets sains occidentaux pour une dose unique de 200 mg.

5.3 Données de sécurité préclinique

Sonidégib a été évalué chez le rat et le chien. Toxicologie générale La majorité des effets indésirables de sonidégib peuvent être attribués à son mécanisme d’action pharmacologique sur les voies de développement, et les effets chez le rat et le chien sont similaires. La plupart des effets sont apparus à une exposition proche de celle prévue chez l’Homme. Ces effets observés à des expositions cliniquement significatives comprennent la fermeture du cartilage de croissance, des effets sur les dents en croissance, des effets sur l’appareil reproducteur masculin et féminin, une atrophie des follicules pileux associée à une alopécie, une toxicité gastro-intestinale associée à une perte de poids et des effets sur les ganglions lymphatiques. A des expositions bien supérieures à l’exposition clinique, un autre organe cible était le rein. Carcinogenèse et mutagenèse Le sonidegib ne s’est pas révélé génotoxique dans des études menées in vitro et in vivo. Aucun potentiel cancérogène n’a été identifié dans des études de cancérogénicité chez le rat et la souris. Toutefois, les niveaux d’exposition étaient bien inférieurs aux niveaux d’exposition cliniques chez les rats, et proches des niveaux d’exposition cliniques chez les souris. Toxicité sur la reproduction et le développement Sonidégib s’est avéré être fœtotoxique chez le lapin, comme l’ont démontré des avortements et/ou des résorptions fœtales totales, et tératogène, entraînant des malformations sévères à une exposition très faible. Les effets tératogènes comprenaient des malformations des vertèbres, des extrémités des membres et des doigts, des malformations cranofaciales sévères et d’autres anomalies sévères de la ligne médiane. La fœtotoxicité chez le lapin a également été observée à une exposition maternelle très faible. Une diminution

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de la fertilité a été constatée à une faible exposition chez les rats femelles. Concernant les rats mâles traités par sonidégib, une exposition environ 2-fois plus élevée que l’exposition clinique n’a pas eu d’impact sur la fertilité. Évaluation des risques pour l’environnement (ERA) Des études d’évaluation des risques pour l’environnement ont montré que le sonidegib pourrait présenter un risque pour les eaux de surface (voir rubrique 6.6).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule Crospovidone (Type A) Lactose monohydraté Stéarate de magnésium Poloxamer (188) Silice colloïdale anhydre Laurylsulfate de sodium Enveloppe de la gélule Gélatine Oxyde de fer rouge (E172) Dioxyde de titane (E171) Encre d’impression Oxyde de fer noir (E172) Propylène glycol(E1520) Gomme laque

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

10 x 1 gélule dans des plaquettes de doses unitaires perforées en PCTFE/PVC/aluminium. Chaque boîte contient 10 ou 30 gélules. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

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6.6 Précautions particulières d’élimination

Ce médicament peut présenter un risque pour l’environnement (voir rubrique 5.3). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132JH Hoofddorp Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1030/001 EU/1/15/1030/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 14 août 2015 Date du dernier renouvellement : 20 mai 2020

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132JH Hoofddorp Pays-Bas

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: résumé des caractéristiques du produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSUR) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l'Union (liste EURD) prévue à l'article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché) réalisera les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie. Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux documents doivent être soumis en même temps. • Mesures additionnelles de minimisation du risque Avant la mise sur le marché dans chaque État membre, le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) doit s’accorder avec l’Autorité nationale compétente sur les éléments suivants : • La partie nationale de la lettre d’information destinée aux professionnels de santé • La méthodologie pour collecter les informations sur l’utilisation d’Odomzo et sur l’adhérence au programme de pharmacovigilance de grossesse et son efficacité • Le format et le contenu du matériel destiné aux professionnels de santé et aux patients Lors de la mise sur le marché, le titulaire de l’AMM doit adresser une lettre d’information destinée aux professionnels de santé, contenant les éléments suivants : • Un texte commun aux États membres comme convenu avec le CHMP

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• Des exigences nationales spécifiques, en accord avec l’Autorité nationale compétente concernant : - La distribution du produit - Les mesures permettant de s’assurer que toutes les actions appropriées ont été mises en place avant qu’Odomzo ne soit prescrit et délivré Le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché doit continuellement s’assurer que tous les médecins prescripteurs potentiels d’Odomzo reçoivent les éléments suivants : • Résumé des Caractéristiques du Produit • Matériel éducationnel destiné aux professionnels de santé • Aide-mémoire destiné aux professionnels de santé • Matériel éducationnel destiné au patient • Aide-mémoire destiné au patient Le matériel éducationnel d’Odomzo destiné aux professionnels de santé doit contenir les éléments clés suivants : • Résumé sur Odomzo, son indication autorisée et sa posologie • Exigence d’informer les patients sur les risques de tératogénicité associés à Odomzo et sur la nécessité d’éviter toute exposition fœtale • Description du Programme de Prévention de la Grossesse et catégorisation des patients selon le sexe et la possibilité d’avoir des enfants • Information sur les méthodes de contraception recommandées pour les femmes et les hommes • Obligations du professionnel de santé relatives à la prescription d’Odomzo • Conseils de sécurité destinés aux femmes en âge d’avoir des enfants • Conseils de sécurité destinés aux hommes • Exigences en cas de grossesse • Information des patients pour qu’ils ne donnent pas leur sang durant leur traitement par Odomzo et pendant au moins 20 mois après la dernière prise • Liste répertoriant les actions que le professionnel de santé doit mener pour s’assurer que les patients reçoivent les conseils appropriés • Nécessité de s’assurer que tous les patients aient rempli et signé le formulaire de Vérification des Conseils d’Odomzo qui est présent dans le matériel éducationnel du professionnel de santé • Modalités de déclaration d’effets indésirables Le matériel éducationnel d’Odomzo destiné au patient doit contenir les éléments clés suivants : • Informations aux patients sur les risques de tératogénicité associés à Odomzo et sur la nécessité d’éviter toute exposition fœtale • Nécessité d’une contraception adéquate et définition d’une contraception adéquate • Spécificités nationales liées à la prescription d’Odomzo et à sa dispensation • Ne pas donner Odomzo à d’autres personnes. Information sur les modalités d’élimination des médicaments non utilisés. Nécessité de conserver les gélules d’Odomzo hors de la vue et de la portée des enfants • Le patient ne doit pas donner son sang durant son traitement par Odomzo et pendant au moins 20 mois après la dernière prise • La patiente ne devra pas allaiter durant toute la durée du traitement et pendant les 20 mois qui suivent la dernière prise • Le patient devra prévenir son professionnel de santé de la survenue de tout événement indésirable • Informations destinées aux femmes en âge d’avoir des enfants • Informations destinées aux hommes L’aide-mémoire destiné aux professionnels de santé doit contenir les éléments clés suivants : • Informations destinées aux femmes en âge d’avoir des enfants • Informations destinées aux hommes • Nécessité d’informer les patients qu’ils doivent immédiatement rapporter à leur professionnel de

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santé toute suspicion de grossesse chez une patiente ou chez une partenaire d’un patient • Rappeler aux patients de rapporter les gélules non utilisées à la fin du traitement (l’élimination dépendra des exigences locales) • Rappeler aux patients de ne pas donner leur sang durant leur traitement par Odomzo et pendant au moins 20 mois après la dernière prise L’aide-mémoire destiné aux patients doit contenir les éléments clés suivants : • Informations aux patients sur les risques de tératogénicité associés à Odomzo et sur la nécessité d’éviter toute exposition fœtale • Ne pas donner son sang durant le traitement et pendant au moins 20 mois après la dernière prise • Informations destinées aux femmes en âge d’avoir des enfants • Informations destinées aux hommes • Rapporter les gélules non utilisées à la fin du traitement (l’élimination dépendra des exigences locales) • Numéros de téléphone des contacts en cas d'urgence

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Odomzo 200 mg gélules sonidégib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque gélule contient 200 mg de sonidégib (sous forme de phosphate).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Lire la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Gélules 10 x 1 gélule 30 x 1 gélule

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Voie orale Lire la notice avant utilisation. Ne pas écraser, ouvrir ou mâcher la gélule.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE PORTÉE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRES MISES EN GARDE SPÉCIALES, SI NÉCESSAIRE

Risque d’anomalies congénitales sévères. Ne pas utiliser pendant la grossesse ou l’allaitement. Vous devez suivre le Plan de Prévention de la Grossesse d’Odomzo.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout médicament non utilisé doit être éliminé conformément aux exigences locales.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132JH Hoofddorp Pays-Bas

12. NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1030/001 10 gélules EU/1/15/1030/002 30 gélules

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Odomzo 200 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC: SN: NN:

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES THERMOFORMÉES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES THERMOFORMÉES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Odomzo 200 mg gélules sonidégib

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

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B. NOTICE

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Odomzo 200 mg gélules

sonidégib

Odomzo peut provoquer des anomalies congénitales sévères. Cela peut entraîner la mort du bébé avant ou peu après sa naissance. Vous ne devez pas débuter une grossesse pendant que vous prenez ce médicament. Vous devez suivre les instructions sur la contraception contenues dans cette notice. Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament, car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice : 1. Qu’est-ce qu’Odomzo et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Odomzo 3. Comment prendre Odomzo 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Odomzo 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’Odomzo et dans quel cas est-il utilisé ?

Qu’est-ce qu’Odomzo Odomzo contient la substance active sonidégib. Il s’agit d’un médicament anticancéreux. Dans quel cas Odomzo est-il utilisé Odomzo est utilisé pour traiter les patients adultes atteints d’un type de cancer de la peau appelé carcinome basocellulaire. Il est utilisé lorsque le cancer s’est étendu localement et ne peut pas être traité par chirurgie ou radiothérapie. Comment Odomzo agit-il La croissance normale des cellules est contrôlée par des signaux chimiques variés. Chez les patients avec un carcinome basocellulaire, des changements apparaissent au niveau des gènes qui contrôlent une partie de ce processus appelé « voie hedgehog ». Ceci déclenche des signaux qui entraînent la croissance incontrôlable des cellules cancéreuses. Odomzo agit en bloquant ce processus, empêchant le développement des cellules cancéreuses et la formation de nouvelles cellules.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Odomzo ?

Lisez les instructions spécifiques que votre médecin vous a données, en particulier sur les effets d’Odomzo sur les enfants à naître. Lisez avec attention et suivez les instructions qui figurent dans la brochure pour les patients et dans l’aide- mémoire destiné aux patients que votre médecin vous a donnés.

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Ne prenez jamais Odomzo • si vous êtes allergique au sonidégib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). • si vous êtes enceinte ou, pensez être enceinte. En effet, Odomzo peut nuire au bébé à naître ou entraîner sa mort (voir rubrique « Grossesse »). • si vous allaitez. En effet, on ne sait pas si Odomzo peut passer dans votre lait maternel et nuire à votre bébé (voir rubrique « Allaitement »). • si vous êtes en mesure de débuter une grossesse, mais êtes incapable ou refusez de suivre les mesures de prévention de la grossesse nécessaires qui figurent dans le Programme de Prévention de la Grossesse d’Odomzo. Ne prenez jamais Odomzo si l’un des cas ci-dessus s’applique à vous. En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Odomzo. Vous trouverez davantage d’information sur les questions ci-dessus dans les rubriques « Grossesse », « Allaitement », « Fertilité » et « Contraception pour les femmes et les hommes ». Avertissements et précautions - Odomzo peut provoquer des problèmes musculaires. Prévenez votre médecin avant de prendre Odomzo si vous avez des antécédents de crampes musculaires ou de faiblesse musculaire ou si vous prenez d’autres médicaments. Certains médicaments (par exemple, les médicaments utilisés pour traiter l’hypercholestérolémie) pourraient accroître le risque de problèmes musculaires. Prévenez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vos muscles sont douloureux ou si vous présentez une faiblesse musculaire ou des crampes musculaires inexpliquées durant votre traitement par Odomzo. Votre médecin pourrait devoir modifier la dose que vous prenez, ou arrêter votre traitement temporairement ou de façon permanente. - Vous ne devez pas donner votre sang au cours de votre traitement par Odomzo et pendant les 20 mois qui suivent la fin de votre traitement. - Si vous êtes un homme, vous ne devez pas envisager de concevoir un enfant ni donner votre sperme pendant toute la durée du traitement et jusqu’à 6 mois après la dernière dose. - Votre médecin examinera régulièrement votre peau afin de déceler l’apparition éventuelle d’un autre type de cancer appelé « carcinome épidermoïde cutané » (CEC). On ne sait pas si le CEC peut être lié au traitement par Odomzo. Ce type de cancer apparait généralement sur une peau endommagée par le soleil, ne s’étend pas et peut être guéri. Prévenez votre médecin si vous remarquez des changements sur votre peau. - Ne donnez jamais ce médicament à quelqu’un d’autre. Vous devez retourner toute gélule non utilisée à la fin de votre traitement. Demandez à votre médecin ou pharmacien où retourner les gélules. Analyses de sang au cours du traitement par Odomzo Votre médecin vous soumettra à des analyses de sang avant le début du traitement, et éventuellement pendant le traitement aussi. Ces analyses permettront de contrôler la santé de vos muscles en mesurant le taux d’une enzyme présente dans votre sang, appelée créatine phosphokinase. Enfants et adolescents (de moins de 18 ans) Odomzo ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Des problèmes de croissance des os et des dents ont été observés avec ce médicament. Odomzo peut provoquer l’arrêt de la croissance osseuse chez les enfants et les adolescents, ce qui peut également survenir après l’arrêt du traitement. Autres médicaments et Odomzo Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Cela comprend les médicaments obtenus sans ordonnance et les médicaments à base de plantes. En effet, Odomzo peut affecter le fonctionnement de certains médicaments. Certains autres médicaments peuvent également affecter le fonctionnement d’Odomzo ou favoriser l’apparition d’effets indésirables. En particulier, prévenez votre médecin ou pharmacien si vous prenez l’un des médicaments suivants : • médicaments tels que les statines et les dérivés de fibrate utilisés dans le traitement de l’hypercholestérolémie et de l’hyperlipidémie

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• vitamine B3, également appelée niacine • médicaments tels que le methotrexate, le mitoxantrone, l’irinotécan, ou le topotécan utilisés pour traiter certains types de cancer ou d’autres maladies telles que les problèmes articulaires graves (polyarthrite rhumatoïde) et le psoriasis • médicaments tels que la télithromycine, la rifampicine ou la rifabutine utilisés dans le traitement des infections bactériennes • médicaments tels que le kétoconazole (sauf dans les shampoings et les crèmes), l’itraconazole, le posaconazole ou le voriconazole utilisés dans le traitement des infections fongiques • médicaments tels que la chloroquine et l’hydroxychloroquine utilisées dans le traitement des infections parasitaires ainsi que d’autres maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus érythémateux • médicaments tels que le ritonavir, le saquinavir ou la zidovudine utilisés dans le traitement du SIDA ou du VIH • médicaments tels que la carbamazépine, la phénytoïne ou le phénobarbital utilisés dans le traitement des crises convulsives • un médicament appelé néfazodone utilisé dans le traitement de la dépression • un médicament appelé pénicillamine utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde • un médicament à base de plantes appelé millepertuis (également connu sous le nom de Hypericum perforatum) utilisé dans le traitement de la dépression. Si l’un des cas ci-dessus s’applique à vous ou en cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Odomzo. Ces médicaments doivent être utilisés avec prudence, voire évités pendant toute la durée de votre traitement par Odomzo. Si vous prenez l’un d’entre eux, votre médecin devra peut-être vous prescrire un autre médicament de remplacement. Pendant votre traitement par Odomzo, vous devez également prévenir votre médecin ou pharmacien si un autre médicament que vous ne preniez pas auparavant vous est prescrit. Grossesse Ne prenez jamais Odomzo si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous envisagez une grossesse durant votre traitement ou au cours des 20 mois qui suivent la fin de votre traitement. Vous devez arrêter de prendre Odomzo et consulter immédiatement votre médecin si vous devenez enceinte ou si vous pensez que vous pourriez être enceinte. Odomzo peut provoquer des anomalies sévères constatées à la naissance chez votre bébé ou entraîner la mort de l’enfant à naître. Des instructions spécifiques (Plan de Prévention de la Grossesse d’Odomzo) que votre médecin vous a données, contiennent des informations en particulier sur les effets que peut provoquer Odomzo sur les bébés à naître. Allaitement N’allaitez pas durant votre traitement ou pendant les 20 mois qui suivent la fin de votre traitement. On ne sait pas si Odomzo peut passer dans votre lait maternel et nuire à votre bébé. Fertilité Odomzo peut avoir un impact sur la fertilité des hommes et des femmes. Si vous avez l’intention d’avoir des enfants, parlez-en à votre médecin. Contraception pour les femmes et les hommes Femmes Avant de commencer le traitement par Odomzo, demandez à votre médecin si vous êtes susceptible de débuter une grossesse, même si vos règles se sont arrêtées (ménopause). Il est important de vérifier auprès de votre médecin s’il existe un risque que vous puissiez débuter une grossesse. Si vous êtes susceptible de débuter une grossesse: • vous devez prendre des précautions afin de ne pas débuter de grossesse au cours du traitement par Odomzo • vous devez utiliser 2 méthodes de contraception, une méthode hautement efficace et une méthode barrière de contraception (voir les exemples ci-dessous), tout au long de votre traitement par Odomzo ;

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• vous devez continuer à utiliser cette contraception pendant les 20 mois qui suivent l’arrêt du traitement par Odomzo, car des traces du médicament peuvent rester dans le corps pendant longtemps. Votre médecin vous aidera à choisir la méthode de contraception qui vous convient le mieux. Vous devez utiliser une méthode hautement efficace, comme : • un dispositif intra-utérin (le « stérilet » ou DIU) ; • une stérilisation chirurgicale. Vous devez également utiliser une méthode barrière contraception, comme : • un préservatif masculin (avec spermicide, si possible) ; • un diaphragme (avec spermicide, si possible). Votre médecin vous prescrira un test de grossesse : • au moins 7 jours avant le début du traitement, pour s’assurer que vous n’êtes pas enceinte ; • tous les mois pendant toute la durée du traitement. Au cours du traitement et pendant les 20 mois qui suivent l’arrêt de votre traitement, prévenez immédiatement votre médecin si : • vous pensez que votre contraception n’a pas fonctionné pour une raison quelconque ; • vos règles s’arrêtent ; • vous cessez de recourir à la contraception ; • vous avez besoin de changer de contraception. Hommes Pendant votre traitement par Odomzo, utilisez toujours un préservatif (avec spermicide si possible) lors de vos rapports sexuels avec votre partenaire, même si vous avez subi une vasectomie. Vous devez continuer à faire cela pendant les 6 mois qui suivent l’arrêt de votre traitement. Prévenez immédiatement votre médecin si votre partenaire devient enceinte au cours de votre traitement par Odomzo et pendant les 6 mois qui suivent la fin de votre traitement. Vous ne devez pas concevoir d'enfant ni donner de sperme pendant votre traitement et pendant les 6 mois suivant la fin de votre traitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable qu’Odomzo affecte votre aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des outils ou des machines. En cas de doute, adressez-vous à votre médecin. Odomzo contient du lactose Odomzo contient du lactose (sucre du lait). Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

3. Comment prendre Odomzo ?

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Prise du médicament La dose recommandée est de 200 mg (1 gélule) par jour. • Ne consommez pas d’aliments pendant les 2 heures qui précèdent la prise et au cours de l’heure qui la suit. • Prenez votre gélule environ à la même heure chaque jour. Cela vous aidera à ne pas oublier de prendre votre médicament. • Avalez la gélule entière. Vous ne devez ni l’ouvrir, ni la mâcher, ni l’écraser. Il convient d’éviter tout contact avec le contenu des gélules. Il pourrait en effet y avoir des effets nocifs.

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Ne modifiez pas votre dose sans consulter votre médecin. Ne dépassez pas la dose recommandée prescrite par votre médecin. Si vous vomissez après avoir avalé la gélule, ne prenez pas de gélule supplémentaire avant la prochaine prise prévue. Durée du traitement par Odomzo Continuez à prendre Odomzo aussi longtemps que votre médecin vous l’a prescrit. Si vous avez des questions concernant la durée du traitement par Odomzo, adressez-vous à votre médecin ou pharmacien. Si vous avez pris plus d’Odomzo que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus d’Odomzo que vous n’auriez dû, ou si une autre personne a pris accidentellement votre médicament, contactez votre médecin ou rendez-vous immédiatement à l’hôpital. Prenez le médicament, son emballage et sa notice avec vous. Si vous oubliez de prendre Odomzo Si vous oubliez de prendre une dose d’Odomzo, prenez là dès que vous le réalisez. Si plus de six heures se sont écoulées depuis la dose qui devait être prise, ne prenez pas la dose oubliée, et prenez la dose suivante à l’heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre Odomzo N’arrêtez pas de prendre Odomzo avant d’en avoir discuté avec votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Odomzo peut provoquer des anomalies sévères constatées à la naissance. Vous ne devez pas débuter une grossesse pendant que vous prenez ce médicament (pour plus d’informations, voir « Grossesse », « Allaitement », « Fertilité » et « Contraception pour les femmes et les hommes » dans la rubrique 2). Arrêtez de prendre Odomzo et consultez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants, car ceux-ci peuvent être les signes d’une réaction allergique : • difficultés à respirer ou à avaler • gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge • démangeaisons sévères, accompagnées d’une éruption cutanée rouge ou des boutons en relief. Certains effets indésirables peuvent être graves Informez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien si vous remarquez l’un des effets suivants : • crampes musculaires, douleur musculaire ou faiblesse musculaire sévères. Ces signes peuvent indiquer la présence d’un problème appelé rhabdomyolyse, qui se caractérise par la destruction du tissu musculaire. • urines foncées, diminution du débit urinaire ou absence d’urine. Ces signes peuvent indiquer une détérioration de votre fibre musculaire, ce qui est nocif pour vos reins. Autres effets indésirables éventuels Si l’un de ces effets indésirables devient sévère, informez-en votre médecin ou votre pharmacien. Très fréquent : pouvant toucher plus d’une personne sur 10 • crampes musculaires, douleur musculaire, douleur dans les os, les ligaments et les tendons • absence de règles • diarrhée ou brûlures d’estomac

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• diminution de l’appétit • maux de tête • troubles du goût ou goût étrange dans la bouche • douleur dans le ventre • sensation de malaise • vomissements • démangeaisons • chute de cheveux • fatigue • douleur • perte de poids. Fréquent : pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10 • maux d’estomac ou indigestion • constipation • éruption cutanée • pilosité anormale • soif, débit faible d’urine, perte de poids, sécheresse et rougeur de la peau, irritabilité (symptômes possibles d’un faible taux de liquide dans l’organisme, également appelé déshydratation). Au cours du traitement par Odomzo, vous pouvez également présenter des résultats d’analyses de sang anormaux. Cela peut alerter votre médecin sur des changements possibles du fonctionnement de certaines parties de votre corps, par exemple : • taux élevés des enzymes suivantes : créatine phosphokinase (fonction musculaire), lipase et/ou amylase (fonction pancréatique), alanine aminotransférase (ALAT) et/ou aspartate aminotransférase (ASAT) (fonction hépatique) • taux élevé de créatinine (fonction rénale) • taux élevé de sucre dans le sang (également appelé hyperglycémie) • taux faible d’hémoglobine (nécessaire pour transporter l’oxygène dans le sang) • taux faible de globules blancs. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Odomzo ?

• Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. • N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. • À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. • À conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. • Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Odomzo • La substance active est le sonidégib (sous forme de phosphate). Chaque gélule contient 200 mg de

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sonidégib. • Les autres composants sont : • Contenu de la gélule : crospovidone de type A, lactose monohydraté (voir la rubrique 2 « Odomzo contient du lactose »), stéarate de magnésium, poloxamer 188, silice colloïdale anhydre, laurylsulfate de sodium. • Enveloppe de la gélule : gélatine, oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171). • Encre d’impression : oxyde de fer noir (E172), propylène glycol (E1520), gomme laque. Qu’est-ce qu’Odomzo et contenu de l’emballage extérieur Les gélules d’Odomzo 200 mg sont roses et opaques. Elles portent les inscriptions « SONIDEGIB 200MG » et « NVR ». Odomzo est présenté en plaquettes de doses unitaires perforées contenant 10 x 1 gélule. Il est disponible en boîtes de 10 et 30 gélules. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et Fabricant Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132JH Hoofddorp Pays-Bas Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tél/Tel: +31 23 568 55 01

Lietuva Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tel: +31 23 568 55 01 България Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Тел: +31 23 568 55 01

Luxembourg/Luxemburg Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tél/Tel: +31 23 568 55 01 Česká republika Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tel: +31 23 568 55 01

Magyarország Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tel.: +31 23 568 55 01 Danmark Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tlf.: +31 23 568 55 01

Malta Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tel: +31 23 568 55 01 Deutschland Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Tel: +49 21 440 39 90 E-mail: info.de@sunpharma.com

Nederland Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tel: +31 23 568 55 01

Eesti Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tel: +31 23 568 55 01

Norge Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tlf: +31 23 568 55 01 Ελλάδα Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Τηλ: +31 23 568 55 01

Österreich Astro-Pharma GmbH Tel: +43 (1) 97 99 860 España Sun Pharma Laboratorios S.L.

Polska

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Tel: +34 93 342 78 90 Ranbaxy (Poland) Tel.: +48 22 642 07 75 France Sun Pharma France Tél: +33 1 41 44 44 50

Portugal Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tel: +31 23 568 55 01 Hrvatska Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tel.: +31 23 568 55 01

România Terapia S.A. Tel:+40 264 50 15 00 Ireland Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tel: +31 23 568 55 01

Slovenija Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tel: +31 23 568 55 01 Ísland Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Sími: +31 23 568 55 01

Slovenská republika Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tel: +31 23 568 55 01 Italia Sun Pharma Italia S.r.l. Tel: +39 02 33 49 07 93

Suomi/Finland Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Puh/Tel: +31 23 568 55 01 Κύπρος Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Τηλ: +31 23 568 55 01

Sverige Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tel: +31 23 568 55 01 Latvija Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Tel: +31 23 568 55 01

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. Dans le cadre du Programme de Prévention de la Grossesse d’Odomzo, tous les patients recevront : • une brochure destinée aux patients • une carte aide-mémoire destinée aux patients Veuillez consulter ces documents pour obtenir des informations complémentaires.

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