GARDASIL 9, suspension injectable en seringue préremplie. Vaccin Papillomavirus Humain 9-valent (Recombinant, adsorbé)

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Gardasil suspension injectable.

Gardasil suspension injectable en seringue préremplie.

Vaccin Papillomavirus Humain [Types 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbé).

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 dose (0,5 ml) contient environ :

Protéine L1 de Papillomavirus Humain1 de type 62, 3 20 microgrammes

Protéine L1 de Papillomavirus Humain1 de type 112, 3 40 microgrammes Protéine L1 de Papillomavirus Humain1 de type 162, 3 40 microgrammes

Protéine L1 de Papillomavirus Humain1 de type 182, 3 20 microgrammes

1 Papillomavirus Humain = HPV.

2 Protéine L1 sous la forme de pseudo particules virales produite sur des cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (souche 1895)) par la technique de l'ADN recombinant.

3 adsorbée sur sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe (Al : 0,225 milligrammes) comme adjuvant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gardasil suspension injectable. Gardasil suspension injectable en seringue préremplie.

Avant agitation, Gardasil peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc. Après une

agitation minutieuse, le liquide est blanc, trouble.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Gardasil est un vaccin indiqué à partir de 9 ans pour la prévention des : - lésions génitales précancéreuses (du col de l'utérus, de la vulve et du vagin), lésions anales précancéreuses, du cancer du col de l'utérus et du cancer anal dus à certains types oncogènes de

Papillomavirus Humains (HPV). - verrues génitales (condylomes acuminés) dues à des types HPV spécifiques.

Voir les rubriques 4.4 et 5.1 pour des informations importantes sur les données soutenant ces indications.

Gardasil doit être utilisé sur la base des recommandations officielles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Sujets âgés de 9 à 13 ans inclus Gardasil peut être administré selon un schéma en 2 doses (0,5 ml à 0, 6 mois) (voir rubrique 5.1).

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Si la deuxième dose de vaccin est administrée moins de 6 mois après la première dose, une troisième

dose devra toujours être administrée.

Gardasil peut également être administré selon un schéma en 3 doses (0,5 ml à 0, 2, 6 mois). La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose

doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d'un an.

Sujets âgés de 14 ans et plus Gardasil doit être administré selon un schéma en 3 doses (0,5 ml à 0, 2, 6 mois).

La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être

administrées en moins d'un an.

Gardasil doit être utilisé selon les recommandations officielles.

Population pédiatrique

L'efficacité et la tolérance de Gardasil n'ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 9 ans. Aucune donnée n'est disponible (voir rubrique 5.1).

Il est recommandé aux sujets qui ont reçu une première dose de Gardasil de terminer le schéma de vaccination avec Gardasil (voir rubrique 4.4).

La nécessité d'une dose de rappel n'a pas été établie.

Mode d'administration

Le vaccin doit être administré par voie intramusculaire. Le vaccin doit être injecté de préférence dans la région deltoïdienne de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse.

Gardasil ne doit pas être injecté par voie intravasculaire. Les administrations sous-cutanée et intradermique n’ont pas été évaluées. Ces modes d'administration ne sont pas recommandés (voir rubrique 6.6).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients du vaccin.

Les sujets ayant présenté des symptômes indiquant une hypersensibilité après l'administration d'une dose de Gardasil ne doivent pas recevoir d’autres doses de Gardasil.

L'administration de Gardasil doit être différée chez les personnes souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d'une infection mineure, comme une infection benigne des voies

respiratoires supérieures ou une fièvre peu élevée, n'est pas une contre-indication à la vaccination.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

La décision de vacciner un sujet doit prendre en compte son risque d'avoir été précédemment exposé aux HPV et le bénéfice potentiel de la vaccination.

Comme avec tous les vaccins injectables, un traitement médical approprié doit toujours être disponible

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immédiatement, en raison de rares réactions anaphylactiques survenant après l’administration du vaccin.

Une syncope (évanouissement), parfois associée à des chutes, peut survenir après toute vaccination, voire même avant, en particulier chez les adolescents, comme réaction psychogène à l'injection avec une aiguille. Ceci peut s'accompagner de plusieurs signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques durant la phase de récupération. Par conséquent, les personnes vaccinées doivent être suivies pendant environ 15 minutes après l'administration du vaccin. Il est important que des mesures soient mises en place afin d'éviter toute blessure en cas d'évanouissement.

Comme tous les vaccins, Gardasil peut ne pas protéger tous les sujets vaccinés.

Gardasil protège uniquement contre les maladies provoquées par les HPV de types 6, 11, 16 et 18 et dans une certaine mesure contre les maladies provoquées par certains types d'HPV apparentés (voir

rubrique 5.1). Par conséquent, les mesures de précaution appropriées vis-à-vis des maladies sexuellement transmissibles doivent continuer à être prises.

Gardasil doit être utilisé uniquement en prévention et n'a pas d'effet sur les infections HPV en cours ni

sur des maladies cliniques préexistantes dues aux HPV. Gardasil n'a pas démontré d'effet

thérapeutique. Le vaccin n'est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l'utérus, des dysplasies de haut grade du col de l'utérus, de la vulve et du vagin ou des verrues génitales. De la même façon, Gardasil n’est pas destiné à prévenir la progression d'autres lésions préexistantes

associées aux HPV.

Gardasil ne prévient pas la survenue de lésions dues à un type d' HPV ciblé par le vaccin chez les

sujets infectés par ce type d'HPV au moment de la vaccination (voir rubrique 5.1).

L'utilisation de Gardasil chez des femmes adultes devra prendre en compte la variabilité de la

prévalence des types d'HPV dans les différentes zones géographiques.

La vaccination ne remplace pas le dépistage en routine du cancer du col de l'utérus. Etant donné

qu'aucun vaccin n'est efficace à 100 %, que Gardasil ne protège pas contre tous les types d'HPV ou contre des infections déjà existantes dues aux HPV, le dépistage en routine du cancer du col de l'utérus reste très important et doit se faire selon les recommandations locales.

La tolérance et l'immunogénicité du vaccin ont été évaluées chez des sujets âgés de 7 à 12 ans infectés

par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (voir rubrique 5.1). Les sujets ayant une réponse immunitaire altérée suite à l’utilisation d’un traitement immunosuppresseur puissant, une anomalie génétique, ou pour d’autres causes, peuvent ne pas

répondre au vaccin.

Ce vaccin doit être administré avec prudence chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou tout trouble de la coagulation en raison de l’apparition possible d’un saignement chez ces sujets lors de l'administration par voie intramusculaire.

Des études de suivi à long terme ont étés menées pour déterminer la durée de protection (voir rubrique 5.1).

Aucune donnée de tolérance, d'immunogénicité ou d'efficacité n'est disponible pour permettre le

remplacement de Gardasil au cours du schéma vaccinal par un autre vaccin HPV ne couvrant pas les mêmes types de HPV. Par conséquent, il est important que le même vaccin soit prescrit pour l’intégralité du schéma vaccinal.

Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Dans toutes les études cliniques, les sujets qui avaient reçu des immunoglobulines ou des produits dérivés du sang au cours des 6 mois précédant la première dose du vaccin ont été exclus.

Utilisation avec d’autres vaccins

L'administration concomitante (mais, pour les vaccins injectables, en des sites d'injection différents) de Gardasil et d'un vaccin hépatite B (recombinant) n'a pas modifié la réponse immunitaire vis-à-vis

des types d'HPV. Les taux de séroprotection (proportion de sujets atteignant un titre d'anti-HBs ≥10 mUI/ml) n'ont pas été modifiés (96,5 % pour la vaccination concomitante et 97,5 % pour le vaccin hépatite B lorsqu'il est administré seul). Les moyennes géométriques des titres d'anticorps anti-HBs

étaient inférieures lors de la co-administration, mais la signification clinique de cette observation n'est pas connue.

Gardasil peut être administré de façon concomitante avec un vaccin combiné de rappel diphtérique (d) et tétanique (T) ainsi que coquelucheux [acellulaire] (ca) et/ou poliomyélitique [inactivé] (P) (vaccins dTca, dTP, dTPca) sans interférence significative avec la réponse en anticorps vis-à-vis des composants de chaque vaccin. Cependant, une tendance à une plus faible moyenne géométrique des titres en anticorps anti-HPV a été observée dans le groupe recevant une administration concomitante. La signification clinique de cette observation n'est pas connue. Ceci est basé sur les résultats d'une étude clinique dans laquelle un vaccin combiné dTPca a été administré de façon concomitante avec la

première dose de Gardasil (voir rubrique 4.8).

L'administration concomitante de Gardasil et des vaccins autres que ceux mentionnés ci-dessus n'a pas été étudiée.

Utilisation avec des contraceptifs hormonaux

Dans les études cliniques, 57,5 % des femmes de 16 à 26 ans et 31,2 % des femmes de 24 à 45 ans ayant reçu Gardasil utilisaient des contraceptifs hormonaux au moment de la vaccination. L’utilisation

de contraceptifs hormonaux ne semble pas modifier la réponse immunitaire à Gardasil.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude spécifique n'a été conduite chez la femme enceinte. Lors du programme de développement clinique, 3 819 femmes ont déclaré au moins une grossesse (vaccin =1 894 vs. placebo = 1 925). Il n'y a pas eu de différence significative entre les sujets ayant reçu Gardasil et les sujets ayant reçu le placebo, sur les types d'anomalies ou la proportion de grossesses avec une issue

défavorable. Ces données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses exposées) n'indiquent aucune malformation ni toxicité fœtale ou néonatale.

Aucun signal relatif à la sécurité du vaccin n'a été détecté lors de l'administration de Gardasil pendant la grossesse. Cependant, les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de Gardasil

pendant la grossesse. La vaccination doit être reportée après le terme de la grossesse.

Allaitement

Au cours des essais cliniques chez les mères allaitant et ayant reçu Gardasil ou le placebo pendant la

période de vaccination, les taux d’effets indésirables chez la mère et le nourrisson allaité étaient comparables entre les groupes vaccin et placebo. De plus, l’immunogénicité était comparable chez les mères allaitant et les femmes n’allaitant pas pendant l'administration du vaccin.

Ainsi, Gardasil peut être utilisé pendant l'allaitement.

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Fertilité

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les rats males (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Dans 7 études cliniques (dont 6 contrôlées contre placebo), les sujets ont reçu Gardasil ou le placebo le jour de leur inclusion et approximativement 2 mois et 6 mois plus tard. Peu de sujets (0,2 %) sont sortis d'étude en raison d’effets indésirables. La tolérance a été évaluée soit sur toute la population de l’étude (6 études) soit sur un sous-groupe prédéfini de la population de l'étude (1 étude) en utilisant des carnets de surveillance pendant 14 jours après chaque injection de Gardasil ou du placebo. 10 088 sujets ayant reçu Gardasil (6 995 femmes âgées de 9 à 45 ans et 3 093 hommes âgés de 9 à 26 ans lors de l'inclusion) et 7 995 sujets ayant reçu le placebo ont été suivis à l’aide de carnets de surveillance (5 692 femmes et 2 303 hommes).

Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des réactions au site d'injection (77,1 % des sujets vaccinés dans les 5 jours suivant chaque dose vaccinale) et des céphalées (16,6 % des vaccinés). Ces effets indésirables étaient en général d'intensité légère ou modérée.

Résumé tabulé des effets indésirables

Etudes cliniques Le tableau 1 décrit les effets indésirables associés au vaccin qui ont été observés chez les sujets ayant

reçu Gardasil, à une fréquence d'au moins 1 %, et à une fréquence plus élévée que celle qui a été observée chez les sujets ayant reçu le placebo. Ils sont classés en fonction de leur fréquence selon la convention suivante :

[ Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (≥ 1/100 à <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), Très rare (<1/10 000)]

Expérience après la mise sur le marché Le tableau 1 décrit également d'autres événements indésirables qui ont été spontanément rapportés lors de l'utilisation après la mise sur le marché de Gardasil dans le monde entier. Comme ces événements

ont été rapportés volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ni d'établir un lien de cause à effet avec la vaccination. Par conséquent, la fréquence de ces évènements est classée comme "indéterminée".

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Tableau 1: Evénements indésirables rapportés suite à la vaccination par Gardasil pendant les études

cliniques et/ou après mise sur le marché Classe de Système organe Fréquence Effets indésirables

*Evénements indésirables observés après la mise sur le marché (leur fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

1 Au cours des essais cliniques, la sensation de vertige a été observée comme un effet indésirable fréquent chez

les femmes. Chez les hommes, la sensation de vertige n'a pas été observée à une fréquence supérieure chez les

sujets vaccinés par rapport aux sujets ayant reçu le placebo.

De plus, au cours des études cliniques, des effets indésirables qui ont été jugés par l'investigateur en

relation avec le vaccin ou avec le placebo, ont été observés à des fréquences inférieures à 1 % :

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Très rare : bronchospasme.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Rare : urticaire. Neuf cas (0,06 %) d'urticaire ont été rapportés dans le groupe Gardasil et 20 cas (0, 15 %) dans le groupe placebo contenant l'adjuvant.

Dans les études cliniques, les sujets faisant l'objet d'un suivi de tolérance ont rapporté tous les nouveaux événements médicaux pendant la période de suivi. Parmi les 15 706 sujets ayant reçu

Gardasil et les 13 617 sujets ayant reçu le placebo, 39 cas d'arthrites non spécifiques ont été rapportés, 24 dans le groupe Gardasil et 15 dans le groupe placebo.

Dans une étude clinique conduite chez 843 adolescents, filles et garçons âgés de 11 à 17 ans, l'administration concomitante de la première dose de Gardasil avec un vaccin combiné de rappel diphtérique, tétanique, coquelucheux [acellulaire] et poliomyélitique [inactivé] a montré qu'il y avait plus de gonflements au site d'injection et de céphalées rapportés suite à l'administration concomitante. Les différences observées étaient < 10 % et chez la majorité des sujets, les événements indésirables étaient rapportés avec une intensité faible à modérée.

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Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des cas d’administration de Gardasil à des doses plus élevées que celles qui sont recommandées ont été rapportés.

En général, le profil des événements indésirables rapportés dans les cas de surdosage a été comparable à celui des doses uniques de Gardasil.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Vaccin Viral, Code ATC : J07BM01.

Mécanisme d’action

Gardasil est un vaccin adjuvé quadrivalent recombinant non-infectieux préparé à partir de pseudo particules virales (VLP pour Virus Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de

la capside des HPV de types 6, 11, 16 et 18. Les VLP ne contiennent pas d'ADN viral, elles ne peuvent pas infecter les cellules, se multiplier, ni provoquer de maladie. Le HPV infecte seulement les

humains, mais des études chez l'animal avec des Papillomavirus analogues suggèrent que l'efficacité des vaccins VLP L1 résulte d'une réponse immunitaire à médiation humorale.

Les HPV de types 16 et 18 sont estimés responsables d'environ 70 % des cancers du col de l'uterus et de 75 à 80 % des cancers de l'anus; 80 % des adénocarcinomes in situ (AIS) ; 45-70 % des dysplasies

de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3) ; 25 % des dysplasies de bas grade du col de l'utérus (CIN 1) ; environ 70 % des dysplasies de haut grade de la vulve (VIN 2/3) et du vagin (VaIN 2/3), et 80 % des dysplasies de haut grade de l'anus (néoplasies anales intraépithéliales de haut grade, AIN 2/3), liées aux HPV. Les HPV de types 6 et 11 sont responsables d'environ 90 % des verrues génitales et 10 % des dysplasies de bas grade du col de l'utérus (CIN 1). Les CIN 3 et AIS ont été reconnus comme étant les précurseurs immédiats du cancer invasif du col de l'utérus.

Le terme "lésions génitales précancéreuses" dans la rubrique 4.1 correspond aux néoplasies cervicales intra-épithéliales de haut grade (CIN 2/3), aux néoplasies vulvaires intra-épithéliales de haut grade

(VIN 2/3) et aux néoplasies vaginales intra-épithéliales de haut grade (VaIN 2/3).

Le terme "lésions anales précancéreuses" dans la rubrique 4.1 correspond aux néoplasies anales

intraépithéliales de haut grade (AIN2/3).

L'indication est fondée sur la démonstration de l'efficacité de Gardasil chez les femmes de 16 à 45 ans et chez les hommes de 16 à 26 ans et sur la démonstration de l'immunogénicité de Gardasil chez les enfants et adolescent de 9 à 15 ans.

Etudes cliniques

Efficacité chez les femmes de 16 à 26 ans

L'efficacité de Gardasil chez les femmes de 16 à 26 ans a été évaluée au cours de 4 études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées, de phase II et III incluant au total 20 541

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femmes qui ont été incluses et vaccinées sans dépistage préalable d'une infection aux HPV.

Les critères d'évaluation d'efficacité principaux étaient les lésions de la vulve et du vagin (verrues

génitales, VIN, VaIN), les CIN de tout grade et les cancers du col de l'utérus associées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (Protocole 013 ou FUTURE I) , les CIN 2/3, les AIS et les cancers du col de l'utérus associés aux HPV de types 16 ou 18 (Protocole 015 ou FUTURE II), les infections persistantes et maladies associées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (Protocole 007), et les infections persistantes associées au HPV de type 16 (Protocole 005). Les analyses principales d'efficacité associée aux types

d'HPV ciblés par le vaccin (HPV 6, 11, 16 ou 18) ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (c'est-à-dire, les 3 doses du schéma vaccinal réalisées dans

l'année suivant l'inclusion, pas de déviation majeure au protocole d'étude et sujets non infectés par l'un ou les type(s) d'HPV contenu(s) dans le vaccin avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (7ème mois)).

Les résultats d'efficacité sont présentés pour l'analyse combinée des protocoles d'études. L'efficacité sur les CIN 2/3 et les AIS, dus aux HPV de types 16 ou 18, est fondée sur les données issues des protocoles 005 (critères d'évaluation associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. L'efficacité pour tous les autres critères d'évaluation est fondée sur les protocoles 007, 013 et 015. La durée médiane de suivi de ces études a été respectivement de 4,0 ; 3,0 ; 3,0 et 3,0 ans pour les protocoles 005, 007, 013 et 015. La durée médiane de suivi pour l'analyse combinée des protocoles (005, 007,

013 et 015) a été de 3,6 ans. Les résultats des études individuelles soutiennent les résultats de l'analyse combinée. Gardasil était efficace en prévention des maladies dues à chacun des quatre types d'HPV ciblés par le vaccin. En fin d'étude, les sujets inclus dans les deux études de phase III (protocoles 013 et 015) avaient été suivi jusqu'à 4 ans (médiane de 3,7 ans).

Les néoplasies cervicales intra-épithéliales (CIN) de grade 2/3 (dysplasie modérée à sévère) et les adénocarcinomes in situ (AIS) ont été utilisés comme marqueurs de substitution du cancer du col de l'utérus.

Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 015, 2536 femmes âgées de 16 à 23 ans au

moment de la vaccination avec Gardasil en début d'étude ont été suivies. Parmi la population PPE, aucun cas de maladies dues aux HPV (CIN de haut grade dues aux HPV de types 6/11/16/18) n'a été

observé au cours d'un suivi allant jusqu'à environ 14 ans (suivi médian de 11,9 ans). Dans cette étude, une protection durable a été statistiquement démontrée jusqu'à environ 12 ans.

Efficacité chez les femmes non infectées par l'un ou les type(s) de HPV contenu(s) dans le vaccin

L'efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7ème mois. Au total au moment de l'inclusion, 73 % des femmes étaient non infectées (test PCR négatif et sujets séronégatifs) à l'un des 4 types d'HPV.

Les résultats d'efficacité selon les critères d'évaluation pertinents dans la population per-protocole, analysés 2 ans après inclusion et en fin d'étude (durée médiane de suivi = 3,6 ans), sont présentés dans le Tableau 2.

Dans une analyse complémentaire, l'efficacité de Gardasil a été évaluée en prévention des CIN 3 et des AIS, associés aux HPV de types 16 ou 18.

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Tableau 2 : Analyse de l'efficacité de Gardasil en prévention des lésions de haut grade du col de l'utérus dans la population PPE Gardasil Placebo

*Nombre de sujets avec au moins une visite de suivi après le 7ème mois **Sur la base de résultats de virologie, un cas de CIN 3 chez une patiente infectée de façon chronique par HPV

52 semble être dû à HPV 52. HPV 16 n'a été retrouvé que dans 1 prélèvement sur 11 (au mois 32,5) et n'a pas été détecté dans la pièce de conisation à l'anse diathermique. Dans le second cas de CIN 3 observé chez une patiente

infectée par HPV 51 au Jour 1 (dans 2 prélèvements sur 9), HPV 16 a été détecté dans une biopsie au mois 51

(dans 1 prélèvement sur 9) et HPV 56 a été détecté dans 3 prélèvements sur 9 au mois 52 dans la pièce de

conisation à l'anse diathermique. *** Les sujets ont été suivis jusqu'à 4 ans (médiane de 3,6 ans). Note : Les valeurs et les intervalles de confiance sont ajustés par personne-années à risque.

A fin d'étude et dans l'analyse combinée des protocoles, • l’efficacité de Gardasil en prévention des CIN 1 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 95,9 % (IC à 95 % : 91,4- 98,4). • l’efficacité de Gardasil en prévention des CIN (1, 2, 3) ou des AIS associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 96,0 % (IC à 95 % : 92,3 - 98,2). • l’efficacité de Gardasil en prévention des VIN 2/3 et des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était respectivement de 100 % (IC à 95 % : 67,2 - 100) et de 100 % (IC à 95 % : 55,4 - 100). • l’efficacité de Gardasil en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 99,0 % (IC à 95 % : 96,2 - 99,9).

Dans le protocole 012, l'efficacité de Gardasil en prévention des infections persistantes, sur la base

d'une définition à 6 mois [échantillons positifs sur au moins deux visites consécutives à six mois

d'intervalle ( 1 mois) ou plus], dues au HPV de type 16 ou 18 était respectivement de 98,7 % (IC à 95 % : 95,1 – 99,8) et de 100,0 % (IC à 95 % : 93,2 – 100,0), après un suivi jusqu'à 4 ans (moyenne de 3,6 ans). Concernant les infections persistantes, sur la base d'une définition 12 mois, l'efficacité contre les HPV de type 16 ou 18 était respectivement de 100,0 % (IC à 95 % : 93,9 – 100,0) et de 100,0 % (IC à 95 % : 79,9 – 100,0).

Efficacité chez les femmes avec une infection ou une maladie due aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 au Jour 1

Il n'a pas été démontré de protection contre la maladie due aux types d'HPV ciblés par le vaccin pour lesquels les femmes incluses étaient PCR positif au Jour 1. Celles qui étaient déjà infectées avant la

vaccination par un ou plusieurs types d'HPV du vaccin ont été protégées des manifestations cliniques dues aux autres types vaccinaux.

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Efficacité chez les femmes avec ou sans infection ou maladie antérieure dus aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18

La population en intention de traiter (ITT) modifiée incluait des femmes, quel que soit leur statut HPV au Jour 1, ayant reçu au moins une dose de vaccin et dont on comptait les cas à partir du mois suivant

la première dose. Cette population, à l'inclusion, est un reflet de la population générale des femmes quant à la prévalence des infections ou des maladies dues aux HPV. Les résultats sont résumés dans le Tableau 3.

Tableau 3 : Efficacité de Gardasil en prévention des lésions de haut grade du col de l'utérus dans la population ITT modifiée quel que soit leur statut HPV initial Gardasil Placebo

*Nombre de sujets avec au moins une visite de suivi après 30 jours après le Jour 1. **Le pourcentage d'efficacité est calculé à partir des protocoles combinés. L'efficacité sur les CIN 2/3 ou les

AIS, dus aux HPV de types 16 ou 18, est fondée sur les données fournies par les protocoles 005 (critères

d'évaluation pour les paramètres associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. Les sujets ont été suivis

jusqu'à 4 ans (médiane de 3,6 ans). Note : les valeurs et les intervalles de confiance sont ajustés par personne-années à risque.

L’efficacité de Gardasil en prévention des VIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 73,3 % (IC à 95 % : 40,3 - 89,4), en prévention des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 85,7 % (IC à 95 % : 37,6 - 98,4) et en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 80,3 % (IC à 95 % : 73,9 - 85,3) dans les protocoles combinés à fin d'étude.

Au total, dans les études combinées, 12 % des femmes avaient un frottis cervical anormal suggérant un CIN au Jour 1. L'efficacité du vaccin est restée élevée chez les femmes, qui au Jour 1, avaient un frottis cervical anormal et qui n'étaient pas infectées par l'un ou les type(s) d'HPV correspondants à

ceux du vaccin. Aucune efficacité n'a été observée chez les femmes qui, au Jour 1, avaient un frottis anormal et qui étaient infectées par les types d'HPV correspondants à ceux du vaccin.

Protection vis-à-vis du poids global des maladies du col de l'utérus dues aux HPV chez les femmes de 16 à 26 ans

L'impact de Gardasil sur le risque global des maladies du col de l'utérus dues aux HPV (c'est-à-dire les maladies dues à tout type d'HPV) a été évalué à partir de 30 jours après la première dose au cours de deux études cliniques de Phase III (protocoles 013 et 015) incluant 17 599 sujets. Parmi les femmes

n'ayant jamais été infectées par 14 type(s) d'HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au Jour 1, l'administration de Gardasil a réduit l'incidence des CIN 2/3 ou des AIS dus aux types d'HPV ciblés ou non par le vaccin de 42,7 % (IC à 95 % : 23,7 - 57,3) et des verrues génitales de 82,8 % (IC à 95 % : 74,3 - 88,8) à fin d'étude.

Dans la population ITT modifiée, le bénéfice du vaccin sur l'incidence globale des CIN 2/3 ou des AIS (dus à tout type d'HPV) et des verrues génitales a été plus faible, avec une réduction respectivement de

11

18,4 % (IC à 95 % : 7,0 - 28,4) et de 62,5 % (IC à 95 % : 54,0 - 69,5) étant donné que Gardasil n'a pas d'effet sur l'évolution des infections ou des maladies en cours au moment de la vaccination.

Impact sur les conisations

L'impact de Gardasil sur les taux de conisation quels que soient les types d'HPV en cause a été évalué dans les protocoles 007, 013 et 015, incluant 18 150 sujets. Dans la population qui n'était infectée par aucun type d'HPV (femmes naïves à 14 types d'HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au Jour 1), Gardasil a réduit à fin d'étude la proportion des femmes ayant subi une conisation (conisation à l'anse diathermique ou au bistouri) de 41,9 % (IC à 95 % : 27,7 - 53,5). Dans la

population ITT, la réduction correspondante était de 23,9 % (IC à 95 % : 15,2 - 31,7).

Efficacité due à une protection croisée

L'efficacité de Gardasil en prévention des CIN (de tout grade) et des CIN 2/3 ou AIS dus à 10 types

d'HPV non ciblés par le vaccin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) et structurellement apparentés aux HPV de type 16 ou 18, a été évaluée à partir des données combinées d'efficacité de Phase III (N=17 599) après un suivi médian de 3,7 ans (fin d'étude). L'efficacité a été mesurée sur des

critères composites prédéfinis incluant des lésions associées à différents types d'HPV non ciblés par le vaccin. Les études n'avaient pas la puissance nécessaire pour évaluer séparément l'efficacité contre les

maladies dues à un type d'HPV donné.

L'analyse principale a été réalisée chez des femmes négatives vis-à-vis du type analysé, mais qui

pouvaient être positives pour d'autres types d'HPV (96 % de la population totale). L'analyse principale après 3 ans n'a atteint la significativité statistique pour aucun des critères d'évaluation prédéfinis. Les résultats de fin d'étude pour l'incidence combinée des CIN 2/3 et des AIS dans cette population après un suivi médian de 3,7 ans sont présentés dans le tableau 4. Pour les critères composites, une efficacité

statistiquement significative sur la prévention de la maladie a été démontrée contre les types d'HPV apparentés au HPV de type 16 (principalement HPV de type 31) alors qu'aucune efficacité statistiquement significative n'a été observée pour les types d'HPV apparentés au HPV de type 18

(incluant le HPV de type 45). Pour chacun des 10 types d'HPV, la significativité statistique individuelle n'a été atteinte que pour le HPV de type 31.

12

Tableau 4 : résultats pour les CIN 2/3 ou les AIS chez des sujets naïfs au type d'HPV spécifique†

(résultats à fin d'étude)

† Les études n'avaient pas la puissance nécessaire pour évaluer séparément l'efficacité contre les maladies

dues à un type d'HPV donné. ‡ L'efficacité a été basée sur les réductions de CIN 2/3 ou AIS dus au HPV de type 31 § L'efficacité a été basée sur les réductions de CIN 2/3 ou AIS dus aux HPV de type 31, 33, 52 et 58 ║ Inclut les types d'HPV non ciblés par le vaccin et génotypés: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59

Efficacité chez les femmes de 24 à 45 ans

L'efficacité de Gardasil chez les femmes de 24 à 45 ans a été évaluée dans une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo, randomisée en double aveugle, (Protocole 019, FUTURE III), incluant un total de 3 817 femmes, qui ont été incluses et vaccinées sans dépistage préalable d'une infection HPV.

Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité incluaient l'incidence combinée d'infection persistante (définie comme persistante à 6 mois), de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS ou de cancers du col de l'utérus associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 d'une part et associés à HPV de types 16 ou 18 d'autre part. La durée médiane de suivi de cette étude a été de 4,0 ans.

Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 019, 685 femmes âgées de 24 à 45 ans au moment de la vaccination avec Gardasil en début d'étude ont été suivies. Parmi la population PPE,

aucun cas de maladies dues aux HPV (CIN de tout grade dues aux HPV de types 6/11/16/18 et verrues génitales) n'a été observé pendant une période de 10,1 ans (suivi médian de 8,7 ans).

Efficacité chez les femmes non infectées par l'un ou les type(s) de HPV contenu(s) dans le vaccin

Les analyses principales d'efficacité du vaccin ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (i.e., 3 doses de vaccin dans l'année de l'inclusion, pas de

déviation majeure au protocole d'étude et sujets non infectés par l'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (7ème mois)). L'efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7ème mois. Au total à l'inclusion, 67 % des sujets étaient non infectés (test PCR

négatif et sujets séronégatifs) à l'un des 4 types de HPV.

L'efficacité de Gardasil en prévention de l'incidence combinée d'infections persistantes, de verrues

13

génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de l'utérus, associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 était de 88,7 % (IC à 95 %: 78,1 – 94,8).

L'efficacité de Gardasil en prévention de l'incidence combinée d'infections persistantes, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de

l'utérus associés à HPV de types 16 ou 18 était de 84,7 % (IC à 95 %: 67,5 – 93,7).

Efficacité chez les femmes avec ou sans infection ou maladie préexistantes liées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18

L'analyse de l'ensemble de la population (également appelée population en intention de traiter (ITT)) regroupait l'ensemble des femmes sans tenir compte de leur statut HPV au moment de la vaccination, ayant reçu au moins une dose de vaccin ; les cas étaient comptés à partir du premier jour. Cette population est un reflet de la population générale des femmes quant à la prévalence des infections ou des maladies à HPV à l'inclusion.

L'efficacité de Gardasil en prévention de l'incidence combinée des infections persistantes, des verrues génitales, des lésions de la vulve et du vagin, des CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de

l'utérus associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 était de 47,2 % (IC à 95 %: 33,5 – 58,2).

L'efficacité de Gardasil en prévention de l'incidence combinée d'infections persistantes, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de l'utérus associés à HPV de types 16 ou 18 était de 41,6 % (IC à 95 %: 24,3 – 55,2).

Efficacité chez les femmes (de 16 à 45 ans) avec preuve d'infection antérieure par l'un des types

d'HPV contenus dans le vaccin (femmes séropositives) qui n'était plus détectable au moment de la vaccination (test PCR négatif)

Lors d'analyses a posteriori chez des sujets (ayant reçu au moins une dose de vaccin ) avec preuve d'infection antérieure par l'un des types de HPV contenus dans le vaccin (sujets séropositifs) qui

n'était plus détectable (test PCR négatif) au moment de la vaccination, l'efficacité de Gardasil en prévention de maladies dues à une récidive avec le même type d'HPV a été de 100 % (IC à 95 %: 62,8-

100,0; 0 vs 12 cas [n = 2572 issues des études chez les jeunes femmes]) contre les CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 ou verrues génitales associés aux HPV de types 6 , 11, 16 ou 18 chez des femmes de 16 à 26 ans. L'efficacité a été de 68,2 % (IC à 95 %: 17,9-89,5; 6 vs 20 cas [n = 832 issues d'études chez des

femmes jeunes et adultes combinées]) contre l'infection persistante aux HPV 16 ou 18, chez des femmes de 16 à 45 ans.

Efficacité chez les hommes de 16 à 26 ans

L'efficacité a été évaluée contre les verrues génitales externes, les néoplasies intra-épithéliales péniennes/ périnéales/ périanales (PIN) de grade 1/2/3 et les infections persistantes, associées aux

HPV de types 6, 11, 16, 18.

L'efficacité de Gardasil chez les hommes de 16 à 26 ans a été évaluée au cours d'une étude clinique de

phase III, contrôlée contre placebo, randomisée en double aveugle, (protocole 020) sur un total de 4 055 hommes qui ont été inclus et vaccinés sans dépistage préalable d'infection à HPV. La durée

médiane de suivi a été de 2,9 ans.

L'efficacité contre les néoplasies intra-épithéliales anales (AIN grades 1/2/3), le cancer anal, et

l'infection persistante anale a été évaluée, dans le protocole 020, dans un sous-groupe de 598 hommes (GARDASIL = 299 ; placebo = 299), qui se sont identifiés comme ayant des rapports sexuels avec des

hommes (population HSH).

La population HSH est à risque d'infection anale HPV plus élevé que la population générale ; le bénéfice absolu de la vaccination en terme de prévention du cancer anal dans la population générale est attendu être très bas.

14

L'infection à HIV était un critère d'exclusion (voir rubrique 4.4).

Efficacité chez les hommes non infectés par l'un ou les types de HPV contenu(s) dans le vaccin

Les analyses principales d'efficacité, en ce qui concerne les types de HPV contenus dans le vaccin (HPV 6, 11, 16, 18), ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (c'est-à-dire, 3 doses de vaccin dans l'année de l'inclusion, pas de déviation majeure

au protocole d'étude et sujets non infectés au(x) type(s) d'HPV évalué(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (Mois 7)). L'efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7ème

mois. Au total, 83 % des hommes (87 % de sujets hétérosexuels et 61 % de sujets HSH) étaient non infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) par l'un des 4 types de HPV.

Les néoplasies anales intra-épithéliales (AIN) de grade 2/3 (dysplasie modérée à sévère) ont été utilisées dans les essais cliniques comme marqueur de substitution du cancer anal.

Les résultats d'efficacité selon les critères d'évaluation pertinents dans la population per-protocole en fin d'étude (durée médiane de suivi = 2,4 ans), sont présentés dans le Tableau 5. L'efficacité en

prévention des PIN grades 1/2/3 n'a pas été démontrée.

Tableau 5 : Efficacité de Gardasil en prévention des lésions génitales externes dans la population PPE* des hommes de 16-26 ans

*Les sujets de la population PPE ont reçu les 3 doses de vaccin dans l'année de l'inclusion, n'ont pas eu de

déviation majeure au protocole d'étude et étaient non infectés au(x) type(s) d'HPV évalué(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (Mois 7).

Lors de l'analyse de fin d'étude des lésions anales dans la population HSH (durée médiane de suivi de 2,15 ans), l'effet préventif contre les AIN 2/3 associées aux HPV 6 , 11 , 16 et 18 était de 74,9 % (IC à 95 % : 8,8- 95,4; 3/194 versus 13/208) et contre les AIN 2/3 associés aux HPV 16 et 18 de 86,6 % (IC à 95 % : 0,0- 99,7; 1/194 versus 8/208).

La durée de protection contre le cancer anal n'est actuellement pas connue. Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 020, 917 hommes âgés de 16 à 26 ans au moment de la vaccination avec

Gardasil en début d'étude ont été suivis. Parmi la population PPE, aucun cas de verrues génitales dues aux HPV de types 6/11, de lésions génitales externes dues aux HPV de types 6/11/16/18 ou de AIN de haut grade dues aux HPV de types 6/11/16/18 chez les HSH n'a été observé pendant une période de 11,5 ans (suivi médian de 9,5 ans).

Efficacité chez les hommes avec ou sans infection ou maladie préexistante liée aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18

L'Analyse de l'Ensemble de la Population (FAS, pour Full Set Analysis) regroupait l'ensemble des hommes sans tenir compte de leur statut HPV au moment de la vaccination, ayant reçu au moins une

dose de vaccin, pour lesquels les cas étaient comptés à partir du premier jour. Cette population est un reflet de la population générale des hommes quant à la prévalence des infections et des maladies à

HPV à l'inclusion.

L'efficacité de GARDASIL en prévention des verrues génitales externes associées aux HPV 6, 11, 16,

18 était de 68,1 % (IC à 95 % : 48,8- 79,3).

15

L'efficacité de GARDASIL en prévention des AIN 2/3 associés aux HPV 6, 11, 16, et 18, et des AIN 2/3 associés aux HPV 16 et 18, dans la population HSH, était respectivement de 54,2 % (IC à 95 %: 18,0-75,3; 18/275 versus 39/276) et de 57,5 % (IC à 95 %: -1,8-83,9; 8/275 versus 19/276).

Protection contre le poids global des maladies associées aux HPV chez les hommes de 16 à 26 ans

L'impact de Gardasil sur le risque global de lésions génitales externes (EGL) été évaluée après

l'administration de la première dose chez 2 545 sujets inclus dans l'étude d'efficacité de phase III (Protocole 020). Parmi les hommes qui étaient non infectés par 14 types de HPV courants,

l'administration de Gardasil a réduit l'incidence des lésions génitales externes causées par les types HPV vaccinaux ou non de 81,5 % (IC à 95 % : 58,0 - 93,0). Dans l'Analyse de l'Ensemble de la Population (FAS, pour Full Set Analysis), le bénéfice du vaccin sur l'incidence globale d'EGL était plus faible, avec une réduction de 59,3 % (IC à 95 % : 40,0 - 72,9), étant donné que Gardasil n'a pas d'effet sur l'évolution des infections ou des maladies en cours au moment de la vaccination.

Impact sur les biopsies et sur les exérèses

L'impact de Gardasil sur les taux de biopsie et de traitements des EGL quels que soient les types d' HPV en cause, a été évalué chez 2 545 sujets inclus dans le protocole 020. Dans la population qui

n'était pas infectée par HPV (hommes naïfs à 14 types d'HPV courants), Gardasil en fin d'étude a réduit de 54,2 % (IC à 95 % : 28,3-71,4) la proportion d'hommes ayant subi une biopsie et de 47,7 % (IC à 95 % : 18,4-67,1) celle des hommes ayant été traités. Dans la population FAS, la réduction

correspondante était de 45,7 % (IC à 95 % : 29,0-58,7) et 38,1 % (IC à 95 % : 19,4-52,6).

Immunogénicité

Mesures de la réponse immunitaire

Le taux minimum d'anticorps protecteur n'a pas été défini pour les vaccins HPV.

L’immunogénicité de Gardasil a été évaluée chez 20 132 filles et femmes âgées de 9 à 26 ans (Gardasil n = 10 723 ; placebo n = 9 409), chez 5 417 garçons et hommes âgés de 9 à 26 ans (Gardasil n =3 109 ; placebo n =2 308) et chez 3 819 femmes de 24 à 45 ans (Gardasil n = 1 911, placebo n = 1 908).

Des tests immunologiques spécifiques, de type cLIA (pour competitive Luminex-based

Immunoassay), utilisant des références spécifiques à chaque type ont été utilisés pour évaluer l'immunogénicité de chaque type d'HPV du vaccin. Ce test mesure les anticorps dirigés contre un unique épitope neutralisant pour chacun des types d'HPV.

Réponses immunitaires à Gardasil un mois après la troisième dose

Dans les études cliniques chez les femmes de 16 à 26 ans, respectivement 99,8 %, 99,8 %, 99,8 %, et 99,5 % des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose. Dans l'étude clinique chez les femmes de 24 à 45 ans, respectivement 98,4 %, 98,1 %, 98,8 % et 97,4 % des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose. Dans l'étude clinique conduite chez les hommes de 16 à 26 ans, respectivement 98,9 %, 99,2 %, 98,8 % et 97,4 % des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18, respectivement, un mois après l'administration de la troisième dose. Gardasil a induit, un mois après la troisième dose, une moyenne géométrique des titres (MGT)

d'anticorps anti-HPV élevée dans tous les groupes d’âge étudiés.

Comme attendu, pour les femmes de 24 à 45 ans (Protocole 019), les titres d'anticorps étaient plus bas que ceux observés chez les femmes de 16 à 26 ans.

16

Les titres d’anticorps anti-HPV chez les sujets du groupe placebo qui ont éliminé une infection à HPV

(sujets séropositifs et test PCR négatif) étaient beaucoup plus faibles que ceux qui ont été induits par le vaccin. De plus, les titres d'anticorps anti-HPV (MGT) observés chez les vaccinés sont restés au niveau ou au-dessus du seuil de séropositivité lors du suivi à long terme des études de Phase III (voir ci-dessous "Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil").

Extrapolation des données d’efficacité de Gardasil des femmes aux adolescentes

Une étude clinique (Protocole 016) a comparé l'immunogénicité de Gardasil chez des filles de 10 à 15 ans à celle des femmes âgées de 16 à 23 ans. Un mois après la troisième dose, 99,1 à 100 % des

vaccinés sont devenus séropositifs à tous les sérotypes du vaccin.

Le tableau 6 compare les MGT d'anticorps anti-HPV 6, 11, 16 et 18 un mois après la troisième dose

chez les filles âgées de 9 à 15 ans à ceux des femmes âgées de 16 à 26 ans.

Tableau 6 : Comparaison des titres mesurés par cLIA chez filles âgés de 9 à 15 ans et chez les femmes âgées de 16-26 ans (population per protocol)

MGT- Moyenne géométrique des titres en mMU/ml (mMU= milli-Merck units)

Les réponses anticorps anti-HPV observées au cours du 7ème mois chez les filles âgées de 9 à 15 ans

n'étaient pas inférieures à celles qui étaient observées chez les femmes âgées de 16 à 26 ans pour lesquelles l'efficacité a été établie au cours des études de Phase III. L'immunogénicité était liée à l'âge : les titres d'anticorps anti-HPV au 7ème mois étaient significativement plus élevés chez les sujets âgés de

moins de 12 ans que les titres chez les sujets plus âgés.

L'efficacité de Gardasil chez les filles âgées de 9 à 15 ans a été déduite de ces données d’immunogénicité.

Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 018, 369 filles âgées de 9 à 15 ans au moment de la vaccination avec Gardasil en début d’étude ont été suivies. Parmi la population PPE, aucun cas de

maladies dues aux HPV (CIN de tous grades dues aux HPV de types 6/11/16/18 et verrues génitales) n'a été observé pendant une période de 10,7 ans (suivi médian de 10,0 ans).

Extrapolation de l'efficacité de Gardasil des hommes aux adolescents

Trois études cliniques (protocoles 016, 018 et 020) ont été utilisées pour comparer l'immunogénicité de Gardasil observée chez les garçons de 9 à 15 ans à celle observée chez les hommes de 16 à 26 ans.

Dans le groupe vacciné, 97,4 à 99,9 % des sujets ont développé des anticorps à tous les sérotypes du vaccin un mois après l'administration de la troisième dose.

Le tableau 7 compare les Moyennes Géométriques des titres (MGT) d'anticorps anti-HPV 6, 11, 16 et 18 observées chez les garçons de 9 à 15 ans à celles observées chez les hommes de 16 à 26 ans un

mois après la troisième dose.

17

Tableau 7: Comparaisons des titres d'anticorps mesurés par test cLIA chez les garçons âgés de 9 à 15

ans et les hommes âgés de 16 à 26 ans (population per protocol)

MGT- Moyenne Géométrique des titres en mMU/ml (mMU = milli-Merck units)

Les réponses en anticorps anti-HPV observées au 7ème mois chez les garçons de 9 à 15 ans n'étaient pas inférieures aux réponses anti-HPV observées chez les hommes de 16 à 26 ans pour lesquels une efficacité a été établie dans les études de phase III. L'immunogénicité était corrélée à l'âge et, au septième mois le niveau d'anticorps anti-HPV était significativement plus élevé chez les sujets jeunes.

L'efficacité de Gardasil chez les garçons âgés de 9 à 15 ans a été déduite de ces données d’immunogénicité.

Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 018, 326 garçons âgés de 9 à 15 ans au moment de la vaccination avec Gardasil en début d’étude ont été suivis. Parmi la population PPE, aucun cas de maladies dues aux HPV (lésions génitales externes dues aux HPV de types 6/11/16/18) n'a été observé

pendant une période de 10,6 ans (suivi médian de 9,9 ans).

Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil

Un sous-groupe de sujets inclus dans les essais cliniques de phase III a été suivi durant une période à long terme pour la sécurité, l'immunogénicité et l'efficacité en vie réelle du vaccin. La méthode Luminex de détection des IgG totales (IgG LIA) a été utilisée pour évaluer la persistance de la réponse immunitaire en complément du test cLIA.

Dans l'ensemble des populations (femmes âgées de 9 à 45 ans, hommes âgés de 9 à 26 ans), un pic de

MGT d'anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-HPV 18 a été observé au 7ème mois par la méthode cLIA. Par la suite, les MGT ont diminué entre le 24ème mois et le 48ème puis se sont

généralement stabilisés. La durée de l'immunité après les 3 doses du schéma vaccinal a été observée jusqu’à 14 ans post-vaccination.

Les filles et les garçons vaccinés avec Gardasil entre 9 et 15 ans dans l'étude initiale du Protocole 018

ont été suivis dans le cadre d'une extension d'étude. Selon le type d'HPV considéré, 60 à 96 % des

sujets étaient séropositifs au test cLIA et 78 à 98 % au test IgG LIA 10 ans après la vaccination (voir

Tableau 8).

Tableau 8 : Données d’immunogénicité à long terme (population per protocol) basées sur les

pourcentages de sujets séropositifs aux tests cLIA et IgG LIA (Protocole 018) à 10 ans, chez les filles et les garçons de 9 à 15 ans

Les femmes vaccinées avec Gardasil entre 16 et 23 ans dans l'étude initiale du Protocole 015 ont été

18

suivies dans le cadre d'une extension d'étude. Quatorze ans après la vaccination, 91 %, 91 %, 98 % et 52 % étaient séropositives aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-HPV 18 mesurés par test cLIA, et 98 %, 98 %, 100 % et 94 % étaient séropositives aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-HPV 18 mesurés par test IgG LIA.

Les femmes vaccinées avec Gardasil entre 24 et 45 ans dans l'étude initiale du Protocole 019 ont été suivies dans le cadre d'une extension d'étude. Dix ans après la vaccination, 79 %, 85 %, 94 % et 36 % étaient séropositives aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-HPV 18 mesurés par test cLIA, et 86 %, 79 %, 100 % et 83 % étaient séropositives aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-HPV 18 mesurés par test IgG LIA.

Les hommes vaccinés avec Gardasil entre 16 et 26 ans dans l'étude initiale du Protocole 020 ont été suivis dans le cadre d'une extension d'étude. Dix ans après la vaccination, 79 %, 80 %, 95 % et 40 %

étaient séropositifs aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-HPV 18 mesurés par test cLIA, et 92 %, 92 %, 100 % et 92 % étaient séropositifs aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-

HPV 18 mesurés par test IgG LIA.

Dans ces études, les sujets qui étaient séronégatifs aux anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16, et anti-

HPV 18 mesurés par test cLIA étaient toujours protégés contre les maladies cliniques après un suivi de 14 ans chez les femmes de 16 à 23 ans, 10 ans chez les femmes de 24 à 45 ans et de 10 ans chez les

hommes de 16 à 26 ans.

Existence d'une réponse anamnestique (mémoire immunitaire)

L'existence d'une réponse anamnestique a été montrée chez les femmes vaccinées qui, avant la

vaccination, étaient séropositives vis-à-vis du (des) type(s) d'HPV concerné(s). De plus, un sous- groupe de vaccinées a reçu une dose de Gardasil 5 ans après le début de la vaccination et a développé

une réponse anamnestique rapide et élevée, avec des MGT d'anticorps anti-HPV supérieures aux MGT observées un mois après la troisième dose.

Sujets infectés par VIH

Une étude académique visant à documenter la tolérance et l'immunogénicité de Gardasil a été réalisée chez 126 sujets âgés de 7 à 12 ans infectés par le VIH (dont 96 ont reçu Gardasil). La séroconversion pour les quatre antigènes est survenue chez plus de 96 % des sujets. Les MGT étaient un peu plus

faibles que celles rapportées dans d'autres études chez des sujets du même âge non infectés par le VIH. La signification clinique de cette réponse plus faible est inconnue. Le profil de tolérance était

comparable à celui observé dans d'autres études chez des sujets non infectés par le VIH. La vaccination n'a pas eu d'impact sur le pourcentage des CD4 ou la charge virale VIH.

Réponse immunitaire à Gardasil chez les sujets âgés de 9 à 13 ans utilisant un schéma en 2 doses

Un essai clinique a montré que chez les filles qui avaient reçu 2 doses du vaccin HPV à 6 mois d'intervalle, la réponse en anticorps pour les 4 types d'HPV, un mois après la dernière dose était non inférieure à celle des jeunes femmes qui avaient reçu 3 doses de vaccin dans les 6 mois.

Au 7ème mois, dans la population per protocole, la réponse immunitaire des jeunes filles âgées de 9 à

13 ans (n=241) qui avaient reçu 2 doses de Gardasil (à 0, 6 mois) était non inférieure et numériquement supérieure à la réponse immunitaire des femmes âgées de 16 à 26 ans (n=246) qui avaient reçu 3 doses de Gardasil (à 0, 2, 6 mois).

Au 36ème mois de suivi, les MGT des filles (2 doses, n=86) restaient non inférieures aux MGT des

femmes (3 doses, n=86) pour les 4 types de HPV.

Dans la même étude, chez les filles âgées de 9 à 13 ans, la réponse immunitaire après un schéma en 2 doses était numériquement inférieure à celle après un schéma en 3 doses (n=248 au 7ème mois; n=82 au 36ème mois). La pertinence clinique de ces données est inconnue.

19

Des analyses post-hoc ont été menées au 120ème mois de suivi chez des filles (2 doses, n = 35 ; 3 doses, n = 38) et des femmes (3 doses, n = 30). Les ratios de MGT (filles ayant reçu 2 doses / femmes ayant reçu 3 doses) allaient de 0,99 à 2,02 pour les 4 types de HPV. Les ratios de MGT (filles ayant reçu 2 doses / filles ayant reçu 3 doses) allaient de 0,72 à 1,21 pour les 4 types de HPV. La limite inférieure de l'IC à 95 % de tous les rapports MGT est restée > 0,5 jusqu'au 120ème mois (sauf pour HPV 18 chez les filles ayant reçu 2 doses / filles ayant reçu 3 doses).

Les taux de séropositivité chez les filles et les femmes étaient > 95 % pour les HPV 6, 11 et 16, et les taux de séropositivité pour le HPV 18 étaient > 80 % chez les filles ayant reçu 2 doses, > 90 % chez

les filles ayant reçu 3 doses et > 60 % chez les femmes ayant reçu 3 doses, mesurés par test cLIA.

Prévention de la papillomatose respiratoire récurrente (PRR) juvénile par la vaccination des filles et

des femmes en âge de procréer

La PRR juvénile est causée par une infection des voies respiratoires supérieures principalement par les HPV de types 6 et 11, acquis verticalement (de la mère à l’enfant) lors de l’accouchement. Des études observationnelles aux Etats-Unis et en Australie ont montré que l’introduction de Gardasil depuis 2006 a entraîné une baisse de l’incidence de la PRR juvénile au niveau de la population.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Non applicable.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité avec une dose unique ou avec des doses répétées et les études de tolérance locale n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

Gardasil a induit des réponses en anticorps spécifiques contre les HPV de types 6, 11, 16 et 18 chez les

rates en gestation, après une ou plusieurs injections par voie intramusculaire. Les anticorps dirigés contre les 4 types d'HPV ont été transférés à la descendance pendant la gestation et probablement pendant la lactation. Il n’y a eu aucun effet lié au traitement sur le développement, le comportement, la reproduction ou la fertilité de la descendance.

Gardasil, administré à des rats mâles avec la dose complète utilisée chez l'homme (120 mcg de protéines totales) n'a eu aucun effet sur la capacité de reproduction, incluant fécondité, nombre de

spermatozoïdes et motilité des spermatozoïdes, et il n'y a pas eu des changements globaux ou histomorphologiques , liés au vaccin, sur les testicules, ainsi qu' aucun effet sur le poids des testicules.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium Histidine

Polysorbate 80 (E433) Borax (E285) Eau pour préparations injectables

Pour l'adjuvant, voir rubrique 2.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

20

6.3 Durée de conservation

3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Gardasil suspension injectable :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Gardasil doit être administré le plus tôt possible après la sortie du réfrigérateur.

Les données de stabilité montrent que les composants du vaccin sont stables jusqu'à 96 heures, quand le vaccin est conservé à une température comprise entre 8°C et 40°C. A l'issue de cette période, Gardasil doit être utilisé ou jeté. Ces données sont destinées uniquement à orienter les professionnels de santé dans le cas d’une excursion temporaire de température.

Gardasil suspension injectable en seringue préremplie :

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Gardasil doit être administré le plus tôt possible après la sortie du réfrigérateur.

Les données de stabilité montrent que les composants du vaccin sont stables jusqu'à 96 heures, quand le vaccin est conservé à une température comprise entre 8°C et 40°C. A l'issue de cette période,

Gardasil doit être utilisé ou jeté. Ces données sont destinées uniquement à orienter les professionnels de santé dans le cas d’une excursion temporaire de température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Gardasil suspension injectable :

0,5 ml de suspension en flacon (verre) muni d'un bouchon (élastomère chlorobutyl recouvert de FluoroTec ou recouvert de Teflon) et capuchon flipp-off en plastique (bague en aluminium sertie), boîtes de 1 ,10 ou 20.

Gardasil suspension injectable en seringue préremplie :

0,5 ml de suspension injectable en seringue préremplie (verre) munie d'un bouchon-piston (élastomère bromobutyl recouvert de FluoroTec siliconé ou élastomère chlorobutyl) et d'un capuchon

(bromobutyl), sans aiguille ou avec une ou deux aiguille(s) – boîtes de 1, 10 ou 20.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Gardasil suspension injectable :

• Gardasil peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc avant agitation. • Bien agiter avant emploi jusqu'à l'obtention d'une suspension. Après une agitation minutieuse, le liquide est blanc, trouble.

21

• Inspecter visuellement la suspension pour mettre en évidence la présence de particules et d'une décoloration avant administration. Jeter le vaccin si des particules sont présentes et/ou s'il

apparaît décoloré. • Prélever la dose de 0,5 ml de vaccin du flacon unidose en utilisant une aiguille stérile et une seringue. • Injecter immédiatement par voie intramusculaire (IM), de préférence dans la région deltoïde de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse. • Le vaccin doit être utilisé tel que fourni. La dose totale recommandée du vaccin doit être utilisée.

Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Gardasil suspension injectable en seringue préremplie :

• Gardasil peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc avant agitation. • Bien agiter avant emploi la seringue préremplie jusqu'à l'obtention d'une suspension. Après une agitation minutieuse, le liquide est blanc, trouble.

• Inspecter visuellement la suspension pour mettre en évidence la présence de particules et d'une décoloration avant administration. Jeter le vaccin si des particules sont présentes et/ou s'il

apparaît décoloré. • 2 aiguilles de tailles différentes sont fournies dans la boîte, choisir l'aiguille appropriée pour s'assurer d'une administration intramusculaire (IM) en fonction de la taille et du poids du patient. • Fixer l'aiguille en la faisant pivoter dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce que l'aiguille soit bien adaptée à la seringue. Administrer la dose entière conformément au protocole standard. • Injecter immédiatement par voie intramusculaire (IM), de préférence dans la région deltoïde de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse. • Le vaccin doit être utilisé tel que fourni. La dose totale recommandée du vaccin doit être utilisée.

Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Gardasil suspension injectable :

EU/1/06/357/001 EU/1/06/357/002 EU/1/06/357/018

Gardasil suspension injectable en seringue préremplie :

EU/1/06/357/003

EU/1/06/357/004 EU/1/06/357/005

22

EU/1/06/357/006

EU/1/06/357/007 EU/1/06/357/008 EU/1/06/357/019 EU/1/06/357/020 EU/1/06/357/021

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 20 septembre 2006 Date du dernier renouvellement: 27 juillet 2011

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.

23

A. FABRICANTS DES SUBSTANCES ACTIVES D'ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

24

A. FABRICANTS DES SUBSTANCES ACTIVES D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants des substances actives d’origine biologique

Merck Sharp & Dohme LLC 770 Sumneytown Pike West Point, Pennsylvania 19486 USA

Merck Sharp & Dohme LLC 2778 South East Side Highway Elkton, Virginia 22827 USA

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Dr. Boehringer-Gasse 5-11 Meidling, Vienna, 1121 Austria

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

• Libération officielle des lots

Conformément à l’article 114 de la Directive 2001/83/CE, la libération officielle des lots sera effectuée par un laboratoire d’État ou un laboratoire désigné à cet effet.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation

de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

25

De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

26

27

A. ÉTIQUETAGE

28

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR TEXTE DE L'ÉTUI Gardasil suspension injectable – flacon unidose, boîte de 1, 10, 20

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Gardasil suspension injectable

Vaccin Papillomavirus Humain [Types 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbé)

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 dose (0,5 ml) contient :

Protéine L1 d'HPV de type 6 20 µg Protéine L1 d'HPV de type 11 40 µg Protéine L1 d'HPV de type 16 40 µg

Protéine L1 d'HPV de type 18 20 µg

adsorbée sur sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe (0,225 mg Al).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlorure de sodium, histidine, polysorbate 80, borax, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Suspension injectable.

1 flacon unidose de 0,5 ml. 10 flacons unidoses de 0.5 ml chacun.

20 flacons unidoses de 0.5 ml chacun.

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie intramusculaire (IM). Bien agiter avant emploi.

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

29

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l'abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCEE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

30

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES TEXTE SUR L’ETIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Gardasil suspension injectable IM

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

1 dose, 0,5 ml.

6. AUTRE

MSD

31

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR TEXTE DE l'ÉTUI Gardasil suspension injectable – seringue préremplie sans aiguille, boîte de 1, 10, 20

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Gardasil suspension injectable en seringue préremplie

Vaccin Papillomavirus Humain [Types 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbé)

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 dose (0,5 ml) contient : Protéine L1 d'HPV de type 6 20 µg

Protéine L1 d'HPV de type 11 40 µg Protéine L1 d'HPV de type 16 40 µg

Protéine L1 d'HPV de type 18 20 µg

adsorbée sur sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe (0,225 mg Al).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlorure de sodium, histidine, polysorbate 80, borax, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Suspension injectable en seringue préremplie. 1 seringue préremplie unidose de 0,5 ml sans aiguille. 10 seringues préremplies unidoses de 0,5 ml sans aiguille. 20 seringues préremplies unidoses de 0,5 ml sans aiguille.

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie intramusculaire (IM). Bien agiter avant emploi.

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

32

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver la seringue dans l’emballage extérieur à l'abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

33

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR TEXTE DE l'ÉTUI Gardasil suspension injectable – seringue préremplie avec 1 aiguille, boîte de 1, 10, 20

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Gardasil suspension injectable en seringue préremplie

Vaccin Papillomavirus Humain [Types 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbé)

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 dose (0,5 ml) contient : Protéine L1 d'HPV de type 6 20 µg

Protéine L1 d'HPV de type 11 40 µg Protéine L1 d'HPV de type 16 40 µg

Protéine L1 d'HPV de type 18 20 µg

adsorbée sur sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe (0,225 mg Al).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlorure de sodium, histidine, polysorbate 80, borax, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Suspension injectable en seringue préremplie. 1 seringue préremplie unidose de 0,5 ml avec 1 aiguille. 10 seringues préremplies unidoses de 0,5 ml avec 1 aiguille chacune. 20 seringues préremplies unidoses de 0,5 ml avec 1 aiguille chacune.

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie intramusculaire (IM). Bien agiter avant emploi.

Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

34

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver la seringue dans l’emballage extérieur à l'abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

35

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR TEXTE DE L'ETUI Gardasil suspension injectable – seringue préremplie avec 2 aiguilles, boîte de 1, 10, 20

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Gardasil suspension injectable en seringue préremplie Vaccin Papillomavirus Humain [Types 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbé)

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

1 dose (0,5 ml) contient : Protéine L1 d'HPV de type 6 20 µg Protéine L1 d'HPV de type 11 40 µg

Protéine L1 d'HPV de type 16 40 µg Protéine L1 d'HPV de type 18 20 µg

adsorbée sur sulfate d’hydroxyphosphate d’aluminium amorphe (0,225 mg Al).

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Chlorure de sodium, histidine, polysorbate 80, borax, eau pour préparations injectables.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Suspension injectable en seringue préremplie. 1 seringue préremplie unidose de 0,5 ml avec 2 aiguilles. 10 seringues préremplies unidoses de 0,5 ml avec 2 aiguilles chacune. 20 seringues préremplies unidoses de 0,5 ml avec 2 aiguilles chacune.

5. MODE ET VOIE(S) D'ADMINISTRATION

Voie intramusculaire (IM).

Bien agiter avant emploi. Lire la notice avant utilisation.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

36

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur. Ne pas congeler. Conserver la seringue dans l’emballage extérieur à l'abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉMARCHE

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

37

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES Texte sur l’etiquette de la seringue

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Gardasil suspension injectable IM

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉUNITE

1 dose, 0,5 ml.

6. AUTRE

MSD

38

B. NOTICE

(flacon)

39

Gardasil suspension injectable

Vaccin Papillomavirus Humain [Types 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbé)

Veuillez lire attentivement cette notice avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner votre enfant car elle contient des informations importantes pour vous ou votre enfant. - Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d'autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Si vous ou votre enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin,

votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? :

1. Qu'est-ce que Gardasil et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant que vous ou votre enfant receviez Gardasil 3. Comment Gardasil est-il administré 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Gardasil 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Gardasil et dans quel cas est-il utilisé

Gardasil est un vaccin. La vaccination par Gardasil a pour but de protéger contre les maladies provoquées par les Papillomavirus Humains (HPV) de types 6, 11, 16 et 18.

Ces maladies sont des lésions précancéreuses de l'appareil génital féminin (col de l'utérus, vulve et vagin), des lésions précancéreuses de l'anus, des verrues génitales chez les hommes et les femmes, des

cancers du col de l'utérus et des cancers de l'anus. Les HPV de types 16 et 18 sont responsables d'environ 70 % des cancers du col de l'utérus, de 75 à 80 % des cancers de l'anus; de 70 % des lésions

précancéreuses de la vulve et du vagin, et de 80 % des lésions précancéreuses de l'anus, liées aux HPV. Les HPV de types 6, 11 sont responsables d'environ 90 % des verrues génitales.

Gardasil est destiné à prévenir ces maladies. Ce vaccin ne traite pas les maladies dues aux HPV. Gardasil n'a aucun effet chez les sujets qui ont déjà une infection persistante ou une maladie due à l'un

des types HPV ciblé par le vaccin. Toutefois, chez les sujets qui sont déjà infectés par un ou plusieurs des types HPV ciblé par le vaccin, Gardasil peut toujours protéger contre les maladies dues aux autres types HPV du vaccin.

Gardasil ne peut pas provoquer les maladies contre lesquelles il protège.

Gardasil induit la production d'anticorps spécifiques et a montré, au cours des études cliniques, prévenir les maladies dues aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 chez les femmes de 16 à 45 ans et chez

les hommes de 16 à 26 ans. Il induit aussi la production d'anticorps spécifiques chez les enfants et chez les adolescent(e)s âgés de 9 à 15 ans.

Gardasil doit être utilisé sur la base des recommandations officielles.

2. Quelles sont les informations à connaître avant que vous ou votre enfant receviez Gardasil

Ne recevez jamais Gardasil si : • vous ou votre enfant êtes allergique (hypersensible) à l'une des substances actives ou à l’un des autres composants contenus dans Gardasil (listés sous "les autres composants" – voir rubrique 6).

40

• vous ou votre enfant avez développé une réaction allergique suite à l’administration d'une dose de Gardasil. • vous ou votre enfant souffrez d'une maladie avec fièvre élevée. Cependant une fièvre modérée ou une infection des voies respiratoires supérieures (par exemple un rhume) ne suffit pas à elle seule à retarder la vaccination.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de recevoir Gardasil si vous ou votre enfant • présentez des troubles du saignement (une maladie faisant saigner plus que la normale), par exemple l'hémophilie, • présentez un système immunitaire affaibli, par exemple dû à une anomalie génétique, à une infection par le VIH ou à des médicaments affaiblissant le système immunitaire.

Un évanouissement, parfois accompagné de chutes, peut survenir (surtout chez les adolescent(e)s) à la suite de toute injection avec une aiguille. Par conséquent, parlez-en à votre médecin ou infirmier/ère si vous vous êtes évanoui lors d'une précédente injection.

Comme tout vaccin, Gardasil peut ne pas protéger 100 % des personnes vaccinées.

Gardasil ne protège pas contre tous les types de Papillomavirus Humains. Par conséquent, des précautions appropriées doivent continuer à être prises contre les maladies sexuellement

transmissibles.

Gardasil ne protège pas contre d'autres maladies non causées par le Papillomavirus Humain.

La vaccination ne remplace pas la nécessité de faire les frottis cervicaux de routine. Vous devez

continuer à suivre les conseils de votre médecin concernant les frottis cervicaux et les mesures de prévention et de protection.

Autres informations importantes que vous ou votre enfant devez connaître sur Gardasil

Des études de suivi sur le long terme ont été menées pour déterminer la durée de protection. La nécessité d’une dose de rappel n’a pas été établie.

Autres médicaments ou vaccins et Gardasil Gardasil peut être administré en même temps qu'un vaccin hépatite B ou un vaccin combiné de rappel

diphtérique (d) et tétanique (T) ainsi que coquelucheux [acellulaire] (ca) et/ou poliomyélitique [inactivé] (P) (vaccins dTca, dTP, dTPca) à un site d'injection différent (une autre partie de votre

corps, par exemple, l'autre bras ou jambe) pendant la même visite.

Gardasil peut ne pas avoir un effet optimal si : • il est utilisé avec des médicaments qui affaiblissent le système imunitaire.

Au cours d'études cliniques, les contraceptifs oraux (la pilule) ou d'autres types de contraceptifs n'ont

pas réduit la protection conférée par Gardasil.

Si vous ou votre enfant avez pris récemment d’autres médicaments, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance, parlez en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Grossesse, allaitement et fertilité Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce vaccin. Gardasil peut être administré à des femmes qui allaitent ou qui en ont l'intention.

41

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Gardasil contient du Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est

essentiellement « sans sodium ».

3. Comment Gardasil est-il administré

Gardasil est administré par voie injectable par votre médecin. Gardasil est destiné aux adolescent(e)s et aux adultes à partir de 9 ans.

Si vous avez entre 9 et 13 ans inclus Gardasil peut être administré selon un schéma en 2 doses : - Première injection : à une date donnée - Deuxième injection : 6 mois après la première injection Si la deuxième dose de vaccin est administrée moins de 6 mois après la première dose, une troisième

dose devra toujours être administrée.

Gardasil peut également être administré selon un schéma en 3 doses : - Première injection : à une date donnée - Deuxième injection : 2 mois après la première injection - Troisième injection : 6 mois après la première injection La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose

doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d'un an. Demandez conseil à votre médecin pour plus d'informations.

Si vous avez 14 ans ou plus Gardasil doit être administré selon un schéma en 3 doses : - Première injection : à une date donnée - Deuxième injection : 2 mois après la première injection - Troisième injection : 6 mois après la première injection La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être

administrées en moins d'un an. Demandez conseil à votre médecin pour plus d'informations.

Il est recommandé aux sujets qui ont reçu une première dose de Gardasil de terminer le schéma de vaccination avec Gardasil.

Gardasil est injecté à travers la peau, dans le muscle (préférablement dans le muscle de la partie supérieure du bras ou de la cuisse).

Le vaccin ne doit pas être mélangé avec un autre vaccin ou solution dans la même seringue.

Si vous oubliez une dose de Gardasil

Si vous manquez une injection, votre médecin décidera quand administrer la dose manquante. Il est important que vous suiviez les instructions de votre médecin ou infirmier/ère à propos des visites pour les doses suivantes. Si vous oubliez ou qu'il ne vous est pas possible de vous rendre chez votre

médecin dans le temps imparti, demandez conseil à votre médecin. Lorsque vous avez reçu une première dose de Gardasil, la totalité du schéma de vaccination devra être fait avec Gardasil, et non pas avec un autre vaccin HPV.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce vaccin, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

42

4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les vaccins, ce vaccin peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants peuvent être observés après l'administration de Gardasil :

Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10), des effets indésirables au site d'injection incluant : douleur, gonflement et rougeur. Des maux de tête ont également été observés.

Fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 100), des effets indésirables au site d'injection incluant : ecchymose, démangeaisons, douleur des membres. De la fièvre et des nausées ont aussi été rapportées.

Peu fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 100) : grosseur (nodule) au site d’injection.

Rare (peut affecter moins de 1 personne sur 1 000), urticaire.

Très rare (peut affecter moins de 1 personne sur 10 000), des difficultés à respirer (bronchospasme)

ont été rapportées.

Lors de l'administration concomitante de Gardasil avec un vaccin combiné de rappel diphtérique, tétanique, coquelucheux [acellulaire] et poliomyélitique [inactivé] pendant la même visite, il y a eu plus de maux de tête et de gonflements au site d'injection.

Les effets indésirables rapportés durant la commercialisation incluent :

Des évanouissements, parfois accompagnés de tremblements ou raideurs importantes, ont été rapportés. Bien que les cas d'évanouissement soient peu fréquents, les patients devraient rester en observation durant les 15 minutes suivant l’injection du vaccin HPV.

Des réactions allergiques pouvant inclure des difficultés respiratoires, une respiration sifflante (bronchospasme), de l'urticaire et des éruptions cutanées ont été rapportées. Certaines de ces réactions ont été sévères.

Comme avec d'autres vaccins, les effets indésirables qui ont été rapportés en utilisation courante incluent : gonflement des ganglions (cou, aisselle ou aine); faiblesse musculaire, sensations anormales, picotements dans les bras, les jambes et le haut du corps, ou confusion (Syndrome de Guillain-Barré, Encéphalomyélite aiguë disséminée); vertiges, vomissements, douleur des articulations, muscles

endoloris, fatigue ou faiblesse inhabituelle, frissons, sensation générale de malaise, saignements ou ecchymoses plus facilement qu'en temps normal, et infection de la peau au site d'injection.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à

votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de

déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Gardasil

Tenir ce vaccin hors de la vue et de la portée des enfants. N'utilisez pas ce vaccin après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et de l'emballage

extérieur (après EXP). La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

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Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Gardasil Les substances actives sont : des protéines non infectieuses hautement purifiées de chaque type du Papillomavirus Humain (6, 11, 16 et 18).

1 dose (0,5 ml) contient environ :

Protéine L1 de Papillomavirus Humain1 de type 62, 3 20 microgrammes Protéine L1 de Papillomavirus Humain1 de type 112, 3 40 microgrammes Protéine L1 de Papillomavirus Humain1 de type 162, 3 40 microgrammes Protéine L1 de Papillomavirus Humain1 de type 182, 3 20 microgrammes

1 Papillomavirus Humain = HPV.

2 Protéine L1 sous la forme de pseudo particules virales produites sur cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (souche 1895)) par la technique de l'ADN recombinant.

3 adsorbée sur sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe (Al : 0,225 milligrammes) comme adjuvant.

Le sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe est inclus dans ce vaccin comme adjuvant. Les adjuvants sont des substances incluses dans certains vaccins pour accélérer, améliorer et/ou prolonger les effets protecteurs du vaccin.

Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, histidine, polysorbate 80 (E433), borax (E285) et eau pour préparations injectables.

Qu'est-ce que Gardasil et contenu de l’emballage extérieur

1 dose de Gardasil, suspension injectable, contient 0,5 ml.

Avant agitation, Gardasil peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc. Après une

agitation minutieuse, le liquide est blanc, trouble.

Gardasil est disponible en boîtes de 1, 10 ou 20 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant

Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Pays-Bas

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

44

België/Belgique/Belgien

Lietuva

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 dpoc_lithuania@msd.com

dpoc_belux@msd.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@msd.com

dpoc_belux@msd.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000

dpoc_czechslovak@msd.com

hungary_msd@msd.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 dkmail@msd.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) dpoccyprus@msd.com

Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@msd.com

Eesti

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 dpoc.estonia@msd.com

Österreich

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc.greece@msd.com

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@msd.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@msd.com

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com

Portugal

France MSD France Tél: +33 (0)1 80 46 40 40

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 inform_pt@msd.com

România

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: +385 1 6611 333 dpoc.croatia@msd.com

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 msdromania@msd.com

Slovenija

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201

Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com

msd.slovenia@msd.com

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Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010

dpoc_czechslovak@msd.com

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650

info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) dpoccyprus@msd.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488

medicinskinfo@msd.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 dpoc.latvia@msd.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est : {MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

Le vaccin doit être utilisé comme il est fourni ; aucune dilution ni reconstitution n'est nécessaire. La dose entière recommandée du vaccin doit être utilisée. Tout produit non utilisé ou déchet doit être

éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Bien agiter avant utilisation. Une agitation minutieuse immédiatement avant l'administration est nécessaire pour maintenir le vaccin en suspension.

Les médicaments injectés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence la présence de particules et d'une décoloration avant administration. Le vaccin ne doit pas

être utilisé si des particules étrangères sont présentes ou s'il apparaît décoloré.

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B2. NOTICE (seringue préremplie)

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Gardasil suspension injectable en seringue préremplie

Vaccin Papillomavirus Humain [Types 6, 11, 16, 18] (Recombinant, adsorbé)

Veuillez lire attentivement cette notice avant de vous faire vacciner ou de faire vacciner votre enfant car elle contient des informations importantes pour vous ou votre enfant. - Gardez cette notice, vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Si vous ou votre enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin,

votre pharmacien ou votre infirmier/ière. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? :

1. Qu'est-ce que Gardasil et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant que vous ou votre enfant receviez Gardasil 3. Comment Gardasil est-il administré 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Gardasil 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Gardasil et dans quel cas est-il utilisé

Gardasil est un vaccin. La vaccination par Gardasil a pour but de protéger contre les maladies provoquées par les Papillomavirus Humains (HPV) de types 6, 11, 16 et 18.

Ces maladies sont des lésions précancéreuses de l'appareil génital féminin (col de l'utérus, vulve et vagin), des lésions précancéreuses de l'anus, des verrues génitales chez les hommes et les femmes, des

cancers du col de l'utérus et des cancers de l'anus. Les HPV de types 16 et 18 sont responsables d'environ 70 % des cancers du col de l'utérus; de 75 à 80 % des cancers de l'anus; de 70 % des lésions

précancéreuses de la vulve et du vagin, et de 80 % des lésions précancéreuses de l'anus, liées aux HPV. Les HPV de types 6, 11 sont responsables d'environ 90 % des verrues génitales.

Gardasil est destiné à prévenir ces maladies. Ce vaccin ne traite pas les maladies dues aux HPV. Gardasil n'a aucun effet chez les sujets qui ont déjà une infection persistante ou une maladie due à l'un

des types HPV ciblé par le vaccin. Toutefois, chez les sujets qui sont déjà infectés par un ou plusieurs des types HPV ciblé par le vaccin, Gardasil peut toujours protéger contre les maladies dues aux autres types HPV du vaccin.

Gardasil ne peut pas provoquer les maladies contre lesquelles il protège.

Gardasil induit la production d'anticorps spécifiques et a montré, au cours des études cliniques, prévenir les maladies dues aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 chez les femmes de 16 à 45 ans et chez

les hommes de 16 à 26 ans. Il induit aussi la production d'anticorps spécifiques chez les enfants et chez les adolescent(e)s âgés de 9 à 15 ans.

Gardasil doit être utilisé sur la base des recommandations officielles.

2. Quelles sont les informations à connaître avant que vous ou votre enfant receviez Gardasil

Ne recevez jamais Gardasil si • vous ou votre enfant êtes allergique (hypersensible) à l'une des substances actives ou à l’un des autres composants contenus dans Gardasil (listés sous "les autres composants" – voir rubrique 6).

48

• vous ou votre enfant avez développé une réaction allergique suite à l’administration d'une dose de Gardasil. • vous ou votre enfant souffrez d'une maladie avec fièvre élevée. Cependant une fièvre modérée ou une infection des voies respiratoires supérieures (par exemple un rhume) ne suffit pas à elle seule à retarder la vaccination.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de recevoir Gardasil si vous ou votre enfant • présentez des troubles du saignement (une maladie faisant saigner plus que la normale), par exemple l'hémophilie, • présentez un système immunitaire affaibli, par exemple dû à une anomalie génétique, à une infection par le VIH ou à des médicaments affaiblissant le système immunitaire.

Un évanouissement, parfois accompagné de chutes, peut survenir (surtout chez les adolescent(e)s) à la suite de toute injection avec une aiguille. Par conséquent, parlez-en à votre médecin ou infirmier/ère si vous vous êtes évanoui lors d'une précédente injection.

Comme tout vaccin, Gardasil peut ne pas protéger 100 % des personnes vaccinées.

Gardasil ne protège pas contre tous les types de Papillomavirus Humains. Par conséquent, des précautions appropriées doivent continuer à être prises contre les maladies sexuellement

transmissibles.

Gardasil ne protège pas contre d'autres maladies non causées par le Papillomavirus Humain.

La vaccination ne remplace pas la nécessité de faire les frottis cervicaux de routine. Vous devez continuer à suivre les conseils de votre médecin concernant les frottis cervicaux et les mesures de prévention et de protection.

Autres informations importantes que vous ou votre enfant devez connaître sur Gardasil

Des études de suivi sur le long terme ont été menées pour déterminer la durée de protection. La nécessité d’une dose de rappel n’a pas été établie.

Autres médicaments ou vaccins et Gardasil Gardasil peut être administré en même temps qu'un vaccin hépatite B ou un vaccin combiné de rappel diphtérique (d) et tétanique (T) ainsi que coquelucheux [acellulaire] (ca) et/ou poliomyélitique [inactivé] (P) (vaccins dTca, dTP, dTPca) à un site d'injection différent (une autre partie de votre

corps, par exemple, l'autre bras ou jambe) pendant la même visite.

Gardasil peut ne pas avoir un effet optimal si : • il est utilisé avec des médicaments qui affaiblissent le système imunitaire.

Au cours d'études cliniques, les contraceptifs oraux (la pilule) ou d'autres types de contraceptifs n'ont

pas réduit la protection conférée par Gardasil.

Si vous ou votre enfant avez pris récemment d’autres médicaments, y compris des médicaments obtenus sans ordonnance, parlez en à votre médecin ou à votre pharmacien.

Grossesse, allaitement et fertilité Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce vaccin.

Gardasil peut être administré à des femmes qui allaitent ou qui en ont l'intention.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

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Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

Gardasil contient du Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment Gardasil est-il administré

Gardasil est administré par voie injectable par votre médecin. Gardasil est destiné aux adolescent(e)s

et aux adultes à partir de 9 ans.

Si vous avez entre 9 et 13 ans inclus

Gardasil peut être administré selon un schéma en 2 doses : - Première injection : à une date donnée - Deuxième injection : 6 mois après la première injection Si la deuxième dose de vaccin est administrée moins de 6 mois après la première dose, une troisième dose devra toujours être administrée.

Gardasil peut également être administré selon un schéma en 3 doses : - Première injection : à une date donnée - Deuxième injection : 2 mois après la première injection - Troisième injection : 6 mois après la première injection La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être

administrées en moins d'un an. Demandez conseil à votre médecin pour plus d'informations.

Si vous avez 14 ans ou plus Gardasil doit être administré selon un schéma en 3 doses : - Première injection : à une date donnée - Deuxième injection : 2 mois après la première injection - Troisième injection : 6 mois après la première injection La deuxième dose doit être administrée au moins un mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d'un an. Demandez conseil à votre médecin pour plus d'informations.

Il est recommandé aux sujets qui ont reçu une première dose de Gardasil de terminer le schéma de

vaccination avec Gardasil.

Gardasil est injecté à travers la peau, dans le muscle (préférablement dans le muscle de la partie

supérieure du bras ou de la cuisse).

Le vaccin ne doit pas être mélangé avec un autre vaccin ou solution dans la même seringue.

Si vous oubliez une dose de Gardasil

Si vous manquez une injection, votre médecin décidera quand administrer la dose manquante. Il est important que vous suiviez les instructions de votre médecin ou infirmier/ère à propos des visites pour les doses suivantes. Si vous oubliez ou qu'il ne vous est pas possible de vous rendre chez votre médecin dans le temps imparti, demandez conseil à votre médecin. Lorsque vous avez reçu une

première dose de Gardasil, la totalité du schéma de vaccination devra être fait avec Gardasil, et non pas avec un autre vaccin HPV.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce vaccin, demandez plus d'informations à votre

médecin ou à votre pharmacien.

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4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les vaccins, ce vaccin peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables suivants peuvent être observés après l'administration de Gardasil :

Très fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 10), des effets indésirables au site d'injection incluant : douleur, gonflement et rougeur. Des maux de tête ont également été observés.

Fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 100), des effets indésirables au site d'injection incluant : ecchymose, démangeaisons, douleur des membres. De la fièvre et des nausées ont aussi été rapportées.

Peu fréquent (peut affecter plus de 1 personne sur 100) : grosseur (nodule) au site d’injection.

Rare (peut affecter moins de 1 personne sur 1 000), urticaire.

Très rare (peut affecter moins de 1 personne sur 10 000), des difficultés à respirer (bronchospasme) ont été rapportées.

Lors de l'administration concomitante de Gardasil avec un vaccin combiné de rappel diphtérique, tétanique, coquelucheux [acellulaire] et poliomyélitique [inactivé] pendant la même visite, il y a eu

plus de maux de tête et de gonflements au site d'injection.

Les effets indésirables rapportés durant la commercialisation incluent :

Des évanouissements, parfois accompagnés de tremblements ou raideurs importantes, ont été rapportés. Bien que les cas d'évanouissement soient peu fréquents, les patients devraient rester en observation durant les 15 minutes suivant l’injection du vaccin HPV.

Des réactions allergiques pouvant inclure des difficultés respiratoires, une respiration sifflante

(bronchospasme), de l'urticaire et des éruptions cutanées ont été rapportées. Certaines de ces réactions ont été sévères.

Comme avec d'autres vaccins, les effets indésirables qui ont été rapportés en utilisation courante incluent : gonflement des ganglions (cou, aisselle ou aine); faiblesse musculaire, sensations anormales,

picotements dans les bras, les jambes et le haut du corps; ou confusion (Syndrome de Guillain-Barré, Encéphalomyélite aiguë disséminée) vertiges, vomissements, douleur des articulations, muscles endoloris, fatigue ou faiblesse inhabituelle, frissons, sensation générale de malaise, saignements ou

ecchymoses plus facilement qu'en temps normal et infection de la peau au site d'injection.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Gardasil

Tenir ce vaccin hors de la vue et de la portée des enfants. N'utilisez pas ce vaccin après la date de péremption indiquée sur l’étiquette de la seringue et de l'emballage extérieur (après EXP). La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

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Conserver la seringue dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre

pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Gardasil Les substances actives sont : des protéines non infectieuses hautement purifiées de chaque type du Papillomavirus Humain (6, 11, 16 et 18).

1 dose (0,5 ml) contient environ :

Protéine L1 de Papillomavirus Humain1 de type 62, 3 20 microgrammes Protéine L1 de Papillomavirus Humain1 de type 112, 3 40 microgrammes Protéine L1 de Papillomavirus Humain1 de type 162, 3 40 microgrammes

Protéine L1 de Papillomavirus Humain1 de type 182, 3 20 microgrammes

1 Papillomavirus Humain = HPV.

2 Protéine L1 sous la forme de pseudo particules virales produites sur cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (souche 1895)) par la technique de l'ADN recombinant.

3 adsorbée sur sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe (Al : 0,225 milligrammes) comme adjuvant.

Le sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe est inclus dans ce vaccin comme adjuvant. Les

adjuvants sont des substances incluses dans certains vaccins pour accélérer, améliorer et/ou prolonger les effets protecteurs du vaccin.

Les autres composants sont :

Chlorure de sodium, histidine, polysorbate 80 (E433), borax (E285) et eau pour préparations injectables.

Qu'est-ce que Gardasil et contenu de l’emballage extérieur 1 dose de Gardasil contient 0,5 ml de suspension injectable.

Avant agitation, Gardasil peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc. Après une agitation minutieuse, le liquide est blanc, trouble.

Gardasil est disponible en boîtes de 1, 10 ou 20 seringues préremplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l'autorisation de mise sur le marché et fabricant

Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Pays-Bas

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien MSD Belgium

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 dpoc_lithuania@msd.com

Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

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Luxembourg/Luxemburg

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@msd.com

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@msd.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000

dpoc_czechslovak@msd.com

hungary_msd@msd.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 dkmail@msd.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) dpoccyprus@msd.com

Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000

(+31 23 5153153) medicalinfo.nl@msd.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 dpoc.estonia@msd.com

Norge MSD (Norge) AS

Tlf: +47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com

Österreich

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc.greece@msd.com

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@msd.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@msd.com

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com

France MSD France Tél: +33 (0)1 80 46 40 40

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 inform_pt@msd.com

Hrvatska

România

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: +385 1 6611 333 dpoc.croatia@msd.com

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 msdromania@msd.com

Ireland

Slovenija

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 msd.slovenia@msd.com

medinfo_ireland@msd.com

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@msd.com

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Suomi/Finland

Italia

MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com

MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650

info@msd.fi

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) dpoccyprus@msd.com

medicinskinfo@msd.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 dpoc.latvia@msd.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est : {MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l'Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé :

- Gardasil se présente sous la forme d'une seringue préremplie prête à l'emploi pour une utilisation en injection intramusculaire (IM), de préférence dans la région deltoïdienne de la partie supérieure du bras. - Si 2 aiguilles de longueurs différentes sont fournies dans la boite, choisir l'aiguille appropriée afin d'assurer une administration IM en accord avec la taille et le poids du patient. - Les médicaments injectés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence la présence de particules et d'une décoloration avant administration. Le vaccin ne

doit pas être utilisé si des particules étrangères sont présentes ou s'il apparaît décoloré. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Bien agiter avant utilisation. Fixer l'aiguille en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre, jusqu'à

ce que l'aiguille soit solidement fixée à la seringue. Administrer la dose entière selon le protocole standard.

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