RECARBRIO 500 mg/500 mg/250 mg, poudre pour solution pour perfusion

1

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg, poudre pour solution pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient de l’imipénème monohydraté équivalent à 500 mg d’imipénème, de la

cilastatine sodique équivalent à 500 mg de cilastatine, et du relebactam monohydraté équivalent à 250 mg de relebactam.

Excipient(s) à effet notoire La quantité totale de sodium dans chaque flacon est de 37,5 mg (1,6 mmol).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion.

Poudre de couleur blanche à jaune pâle.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Recarbrio est indiqué chez les adultes et les patients pédiatriques dès la naissance dans :

• Le traitement des pneumonies nosocomiales (PN), dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) (voir rubriques 4.4 et 5.1). • Le traitement d’une bactériémie associée, ou suspectée d’être associée à une PN ou une PAVM. • Le traitement des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif pour qui les options

thérapeutiques sont limitées (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des

antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Il est recommandé que Recarbrio soit utilisé pour traiter des infections dues à des bactéries aérobies à

Gram négatif chez des patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées, uniquement après avis d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des maladies infectieuses.

Posologie

Le Tableau 1 indique la posologie recommandée pour l’administration intraveineuse chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine (ClCr) ≥ 90 mL/min et le Tableau 2 indique la posologie recommandée pour l’administration intraveineuse chez les patients pédiatriques (de la naissance à < 18 ans) présentant une fonction rénale normale (voir rubriques 4.4 et 5.1).

2

Tableau 1 : Posologies recommandées pour l’administration chez les patients adultes présentant une ClCr ≥ 90 mL/min*†

Tableau 2 : Posologies recommandées pour l’administration chez les patients pédiatriques présentant une fonction rénale normale*

La durée de traitement recommandée pour les patients pédiatriques présentant une PN/PAVM est la même que pour les adultes.

Pour le traitement des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif chez les patients pédiatriques dont les options thérapeutiques sont limitées, la durée du traitement doit être déterminée selon l’avis du prescripteur. Voir rubrique 5.1.

Populations particulières

Insuffisance rénale Chez les patients adultes présentant une ClCr inférieure à 90 mL/min, une réduction de la dose d’imipénème/cilastatine/relebactam est nécessaire, comme indiqué dans le Tableau 3. Pour les patients ayant une fonction rénale variable, la ClCr doit être surveillée.

Les patients pédiatriques pesant au moins 30 kg avec un DFGe inférieur à 90 mL/min/1,73 m2 doivent recevoir une dose réduite d’imipénème/cilastatine/relebactam comme indiqué dans le Tableau 3.

3

L’imipénème/cilastatine/relebactam n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques pesant moins de 30 kg présentant une insuffisance rénale.

Tableau 3 : Posologies recommandées pour l’administration intraveineuse chez les patients adultes présentant une ClCr < 90 mL/min et chez les patients pédiatriques (pesant au moins 30 kg) avec un DFGe < 90 mL/min/1,73 m2

L’imipénème/cilastatine/relebactam ne doit être administré chez les patients adultes présentant une ClCr inférieure à 15 mL/min et chez les patients pédiatriques (pesant au moins 30 kg) présentant un

DFGe inférieur à 15 mL/min/1,73 m2 que si une hémodialyse est instaurée dans les 48 heures. Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander l’utilisation d’imipénème/cilastatine/relebactam chez les patients sous dialyse péritonéale.

Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population âgée Aucune adaptation posologique n’est requise chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de l'imipénème/cilastatine/relebactam n'ont pas été établies chez les enfants pesant moins de 30 kg présentant une insuffisance rénale, chez les enfants pesant moins de 2 kg, ou chez les nourrissons prématurés (moins de 37 semaines d’âge post-menstruel). Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration

Pour perfusion intraveineuse.

Pour les instructions sur la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Hypersensibilité à tout autre antibiotique de la classe des carbapénèmes.

Hypersensibilité sévère (par exemple, réaction anaphylactique, réaction cutanée sévère) à tout autre

antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple, pénicillines, céphalosporines ou monobactames) (voir rubrique 4.4).

4

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité (anaphylactiques) graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients traités par des bêta-lactamines (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Ces réactions surviennent plus fréquemment chez des patients ayant des antécédents de réactions d’hypersensibilité à plusieurs allergènes. Avant d’instaurer un traitement par

imipénème/cilastatine/relebactam, un interrogatoire attentif doit rechercher des antécédents de réaction d’hypersensibilité aux carbapénèmes, aux pénicillines, aux céphalosporines, à d’autres bêta-lactamines et à d’autres allergènes.

La survenue d’une réaction allergique à l’imipénème/cilastatine/relebactam impose l’arrêt immédiat du traitement. Les réactions anaphylactiques graves nécessitent l’instauration immédiate d’un traitement d’urgence.

Fonction hépatique

La fonction hépatique doit être étroitement surveillée pendant le traitement par imipénème/cilastatine/relebactam en raison du risque de toxicité hépatique (tel qu’une augmentation des transaminases, une insuffisance hépatique et une hépatite fulminante) (voir rubrique 4.8).

Utilisation chez les patients présentant une maladie hépatique : les patients ayant des troubles hépatiques

préexistants doivent faire l'objet d'une surveillance de la fonction hépatique pendant le traitement par imipénème/cilastatine/relebactam. Aucune adaptation posologique n’est requise (voir rubrique 4.2).

Système nerveux central (SNC)

Des effets indésirables sur le SNC, tels que des convulsions, des états confusionnels et une activité myoclonique ont été rapportés lors du traitement par imipénème/cilastatine, en particulier en cas d’administration d’imipénème à des doses supérieures aux doses recommandées. Ces cas ont été rapportés plus fréquemment chez les patients présentant des troubles du SNC (par exemple lésions

cérébrales ou antécédents de convulsions) et/ou une altération de la fonction rénale.

Une attention particulière doit être accordée aux symptômes neurologiques ou aux convulsions chez les enfants présentant des facteurs de risque connus de crises convulsives, ou recevant un traitement concomitant par des médicaments abaissant le seuil épileptogène.

Augmentation du risque de convulsion liée à l’interaction avec l'acide valproïque

L’administration concomitante d’imipénème/cilastatine/relebactam et d’acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée. Des antibiotiques n'appartenant pas à la famille des carbapénèmes doivent

être envisagés pour le traitement des infections chez les patients dont les crises convulsives sont bien contrôlées sous acide valproïque ou valproate de sodium. Si l’administration de ce médicament est

nécessaire, un traitement anticonvulsivant supplémentaire doit être envisagé (voir rubrique 4.5).

Diarrhée associée à Clostridioides difficile (DACD)

Une diarrhée associée à Clostridioides difficile (DACD) a été rapportée avec l’imipénème/cilastatine/relebactam. La sévérité d'une DACD peut varier d’une forme légère à la mise en jeu du pronostic vital. Ce diagnostic de DACD doit être envisagé chez tous les patients présentant

une diarrhée pendant ou après l’administration d’imipénème/cilastatine/relebactam (voir rubrique 4.8). Un examen attentif des antécédents médicaux est nécessaire dans la mesure où il a été rapporté une survenue de DACD plus de deux mois après l’administration d’antibiotiques.

5

En cas de DACD suspectée ou confirmée, l’arrêt du traitement par imipénème/cilastatine/relebactam et l’administration d’un traitement spécifique vis-à-vis de C. difficile doivent être envisagés. Les médicaments inhibant le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Patients présentant une ClCr ≥ 150 mL/min

Sur la base de l’analyse de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique, la dose d’imipénème/cilastatine/relebactam recommandée chez les patients présentant une ClCr ≥ 90 mL/min peut ne pas être suffisante pour traiter les patients présentant une PN ou une PAVM et une ClCr > 250 mL/min., ou les patients présentant une IIAc ou IUc et une ClCr > 150 mL/min. Il conviendrait d’envisager l’utilisation d’alternatives thérapeutiques pour ces patients.

Insuffisance rénale

Une adaptation posologique est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale

(voir rubrique 4.2). Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander l’utilisation d’imipénème/cilastatine/relebactam chez les patients sous dialyse péritonéale.

Limites des données cliniques

Les patients immunodéprimés, y compris ceux présentant une neutropénie, ont été exclus des études cliniques.

Pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique Dans une étude unique menée dans les pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies acquises sous

ventilation mécanique, 6,2 % (33/535) des patients présentaient une bactériémie à l’inclusion.

Patients pour qui les options thérapeutiques sont limitées L’utilisation d’imipénème/cilastatine/relebactam pour traiter des patients présentant des infections dues à des bactéries aérobies à Gram négatif pour qui les options thérapeutiques sont limitées est basée sur l’expérience avec l’imipénème/cilastatine, l’analyse de la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique de l’imipénème/cilastatine/relebactam, et sur des données limitées issues d’une étude clinique randomisée dans laquelle 21 patients évaluables ont été traités par imipénème/cilastatine/relebactam et 10 patients évaluables ont été traités par la colistine et l’imipénème/cilastatine pour des infections causées par des bactéries non sensibles à l’imipénème.

Limites du spectre d’activité antibactérienne

L’imipénème n’exerce aucune activité contre Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) et Staphylococcus epidermidis résistant à la méticilline (SERM) ou contre Enterococcus faecium. Des antibiotiques différents ou additionnels doivent être utilisés si ces pathogènes sont connus ou suspectés d’être impliqués dans l’infection.

Le relebactam est un inhibiteur des bêta-lactamases de classe A (notamment les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) et les carbapénémases de Klebsiella pneumoniae (KPC)) et les bêta-lactamases de classe C dont la céphalosporinase produite par Pseudomonas (PDC). Le relebactam n’inhibe pas les carbapénémases de classe D telles que l’oxacillinase-48 (OXA-48) ou les métallo-bêta-lactamases de classe B telles que la New Delhi métallo-bêta-lactamase (NDM) et la Verona Integron métallo-bêta- lactamase (VIM) (voir rubrique 5.1).

Micro-organismes non sensibles

L’utilisation d’imipénème/cilastatine/relebactam peut favoriser la prolifération de micro-organismes non sensibles, ce qui peut nécessiter l’interruption du traitement ou d’autres mesures appropriées.

6

Séroconversion du test à l’antiglobuline (test de Coombs)

Un test de Coombs direct ou indirect peut devenir positif au cours du traitement par

l'imipénème/cilastatine/relebactam (voir rubrique 4.8).

Excipients à effet notoire

Sodium

Chaque flacon contient au total 37,5 mg de sodium (1,6 mmol), ce qui équivaut à 1,9 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) de 2 g de sodium par adulte. Ceci doit être pris en compte lors de l’administration de Recarbrio à des patients qui suivent un régime hyposodé.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Ganciclovir

Des convulsions généralisées ont été rapportées chez des patients qui recevaient de façon

concomitante du ganciclovir et de l’imipénème/cilastatine. Le ganciclovir ne doit être administré de façon concomitante avec l’imipénème/cilastatine/relebactam que si le bénéfice potentiel est supérieur aux risques.

Acide valproïque

Des cas rapportés dans la littérature ont montré que, chez des patients recevant de l’acide valproïque ou du valproate de sodium, l’administration concomitante de carbapénèmes, y compris d’imipénème/cilastatine, entraîne une diminution des concentrations d’acide valproïque. Les concentrations d’acide valproïque peuvent diminuer à des valeurs inférieures à l’intervalle thérapeutique du fait de cette interaction, ce qui augmente par conséquent le risque de crises convulsives. Bien que le mécanisme de cette interaction soit inconnu, les données d’études menées in vitro et chez l’animal suggèrent que les carbapénèmes peuvent inhiber l’hydrolyse du métabolite glucuronide de l’acide valproïque (VPA-g) pour reformer l’acide valproïque, diminuant ainsi les concentrations sériques d’acide valproïque. L’administration concomitante d’imipénème/cilastatine/relebactam et d’acide valproïque/valproate de sodium est déconseillée (voir rubrique 4.4).

Anticoagulants oraux

L’administration simultanée d’antibiotiques avec la warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Il est recommandé de contrôler l’INR de façon appropriée pendant et juste après l’administration concomitante d’antibiotiques et d’anticoagulants oraux.

Études cliniques d’interaction médicamenteuse

Une étude clinique d’interaction médicamenteuse a montré que l’exposition à l’imipénème et au relebactam n’augmente pas de façon cliniquement significative lorsque l’imipénème/cilastatine/relebactam est administré de façon concomitante avec le probénécide, inhibiteur d’OAT, ce qui indique l’absence d’interactions médicamenteuses cliniquement significatives médiées par les OAT. L’administration concomitante d’imipénème/cilastatine et de probénécide a augmenté la concentration plasmatique et la demi-vie de la cilastatine, toutefois pas de

façon cliniquement significative. Par conséquent, ce médicament peut être administré de façon concomitante avec des inhibiteurs d’OAT.

7

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’a pas été mené d’études appropriées et bien contrôlées concernant l’utilisation d’imipénème, de cilastatine ou de relebactam chez la femme enceinte.

Les études menées chez l’animal avec l’imipénème/cilastatine ont montré une toxicité sur la

reproduction chez les singes (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’Homme n’est pas connu. Les études menées chez l’animal avec le relebactam n’ont pas mis en évidence d’effets délétères

directs ou indirects au regard de la toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Recarbrio ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

L’imipénème et la cilastatine sont excrétés en faibles quantités dans le lait maternel.

On ne sait pas si le relebactam est excrété dans le lait maternel. Des données disponibles chez l’animal ont montré que le relebactam est excrété dans le lait de rates (voir rubrique 5.3 pour plus de détails).

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement avec Recarbrio en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible chez l’Homme concernant les effets potentiels de imipénème/cilastatine ou relebactam sur la fertilité masculine ou féminine. Les études menées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères de l’imipénème/cilastatine ou du relebactam sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Recarbrio a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables sur le SNC, tels que des convulsions, des états confusionnels et une activité

myoclonique, ont été rapportés lors du traitement par imipénème/cilastatine, en particulier en cas d’administration d’imipénème à des doses supérieures aux doses recommandées (voir rubrique 4.4). Par conséquent, la prudence s’impose en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus fréquent (≥ 2 %) survenu chez les patients adultes recevant l’imipénème/cilastatine plus relebactam dans les études de phase II groupés menées dans les infections intra-abdominales compliquées (IIAc) et les infections urinaires compliquées (IUc), dont les pyélonéphrites (N = 431) a été la diarrhée. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 2 %) survenus chez les patients recevant Recarbrio dans une étude de phase III menée dans la PN ou la PAVM (N = 266) ont été la diarrhée, l’augmentation de l'alanine aminotransférase et l’augmentation de l'aspartate aminotransférase.

Résumé des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques de phase II (imipénème/cilastatine plus relebactam incluant 431 patients) et de phase III (Recarbrio incluant 266

8

patients) dans le cadre des études cliniques avec imipénème/cilastatine ou depuis la commercialisation de l’imipénème/cilastatine (voir Tableau 4).

Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d’organes MedDRA et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 4 : Liste tabulée des effets indésirables

9

10

Population pédiatrique

La sécurité de l’imipénème/cilastatine/relebactam a été évaluée dans une étude clinique de phase II/III chez des patients pédiatriques de la naissance à moins de 18 ans (voir rubrique 5.1). Quatre-vingt-cinq patients ont été inclus et traités dans le bras imipénème/cilastatine/relebactam parmi lesquels il y avait 10 adolescents, 31 enfants âgés de 6 ans à moins de 12 ans, 21 âgés de 2 ans à moins de 6 ans, 15 âgés

de 3 mois à moins de 2 ans, et 8 de la naissance (à terme) à moins de 3 mois. Sur la base de ces données,

les effets indésirables étaient généralement comparables à ceux observés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle

permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, arrêter Recarbrio, traiter les symptômes et initier un traitement d’appoint. L’imipénème, la cilastatine et le relebactam peuvent être éliminés par hémodialyse. Aucune information clinique n'est disponible sur l’utilisation de l'hémodialyse pour traiter un surdosage.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, carbapénèmes, code ATC : J01DH56

Mécanisme d’action

L’imipénème exerce une activité bactéricide en inhibant la synthèse du peptidoglycane de la paroi cellulaire bactérienne par fixation aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP).

La cilastatine limite le métabolisme rénal de l’imipénème et ne possède pas d’activité antibactérienne.

Le relebactam est un inhibiteur non bêta-lactame des bêta-lactamases de classes A et C de Ambler, dont les carbapénémases de Klebsiella pneumoniae (KPC) et les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) de classe A, et les bêta-lactamases de classe C (de type AmpC) dont la céphalosporinase

11

produite par Pseudomonas (PDC). Le relebactam n’inhibe pas les enzymes de classe B (métallo-bêta-

lactamases) ou les carbapénémases de classe D. Le relebactam n’a pas d’activité antibactérienne.

Résistance

Les mécanismes de résistance chez les bactéries à Gram négatif connus pour affecter l’imipénème/relebactam comprennent la production de métallo-bêta-lactamases ou d’oxacillinases avec une activité de carbapénémase.

L’expression de certains allèles de la bêta-lactamase à spectre étendu GES (Guiana extended- spectrum-bêta-lactamase) de classe A ou la surexpression de PDC couplées à une perte de porine OprD, voie d’entrée de l’imipénème, peuvent conférer une résistance à l’imipénème/relebactam chez P. aeruginosa. L’expression de pompes à efflux chez P. aeruginosa n'a d’incidence ni sur l'activité de l’imipénème, ni sur celle du relebactam. Les mécanismes de résistance bactérienne des Enterobacterales susceptibles de diminuer l’activité antibactérienne de l’imipénème/relebactam incluent des mutations de porines affectant la perméabilité de la membrane externe.

Activité antibactérienne en association avec d’autres antibiotiques

Des études in vitro n’ont pas montré d’antagonisme entre l’imipénème/relebactam et l’amikacine, l’azithromycine, l’aztréonam, la colistine, la gentamicine, la lévofloxacine, le linézolide, la tigécycline, la tobramycine, ou la vancomycine.

Concentrations critiques

Les critères d’interprétation des concentrations minimales inhibitrices (CMI) pour les tests de sensibilité ont été établis par le Comité européen des antibiogrammes (EUCAST) pour l’imipénème-

relebactam et sont énumérés ci-dessous : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx. Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Il a été démontré que le pourcentage de temps pendant lequel les concentrations plasmatiques d’imipénème sous forme libre se situent au-dessus de la concentration minimale inhibitrice de l’imipénème/relebactam (% fT > CMI) est le paramètre le mieux corrélé à l’efficacité. Il a été déterminé que le rapport de l’ASC du relebactam sous forme libre dans le plasma à 24 heures sur la CMI de l’imipénème/relebactam (fASC/CMI) est l’index qui prédit le mieux l’activité du relebactam.

Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques

L’efficacité a été démontrée dans des études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes listées selon l’indication, celles-ci étant sensibles in vitro à l’imipénème et au relebactam :

Pneumonies nosocomiales, dont les pneumonies acquises sous ventilation mécanique Bactéries à Gram négatif

• Escherichia coli • Haemophilus influenzae • Klebsiella pneumoniae • Pseudononas aeruginosa • Serratia marcescens

Les études in vitro suggèrent que les pathogènes suivants seraient sensibles à l’imipénème et au relebactam en l’absence de mécanismes de résistance acquis :

Bactéries aérobies à Gram négatif

• complexe Acinetobacter baumannii-calcoaceticus • Citrobacter spp. (dont C. freundii et C. koseri) • Enterobacter spp. (dont E. asburiae et E. cloacae)

12

• Escherichia coli • Klebsiella spp. (dont K. aerogenes, K. oxytoca et K. pneumoniae) • Pseudomonas aeruginosa • Serratia marcescens

Bactéries anaérobies à Gram négatif

• Bacteroides spp. (dont B. fragilis) • Fusobacterium spp. (dont F. nucleatum et F. necrophorum) • Prevotella spp. (dont P. melaninogenica, P. bivia et P. buccae)

Bactéries aérobies à Gram positif

• Enterococcus faecalis • Staphylococcus aureus (seulement les isolats sensibles à la méticilline) • Streptocoques du groupe viridans (dont S. anginosus et S. constellatus)

Des études in vitro indiquent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à l’imipénème et au relebactam :

Bactéries aérobies à Gram négatif

• Legionella spp. • Stenotrophomonas maltophilia

Population pédiatrique

Recarbrio a été évalué dans une étude clinique de phase II/III, menée en ouvert, randomisée, contrôlée versus traitement actif chez 115 patients pédiatriques de la naissance (à terme) à moins de 18 ans présentant une PN/PAVM (n=6), une IUc (n=55) ou une IIAc (n=54), qui incluait un total de 85 patients traités par imipénème/cilastatine/relebactam et 28 patients traités par comparateur actif. La

durée minimale du traitement antibiotique était de 5 jours pour les IIAc et IUc ou de 7 jours pour la PN/PAVM, jusqu’à un maximum de 14 jours. Pour les patients présentant une IUc ou IIAc dans le bras imipénème/cilastatine/relebactam, un relais optionnel de désescalade par traitement oral était autorisé après avoir reçu au moins 3 jours de traitement intraveineux par imipénème/cilastatine/relebactam. L’objectif principal était la sécurité et la tolérance, et toutes les analyses statistiques étaient descriptives. L'efficacité dans la population pédiatrique est établie sur la base de l'obtention d'expositions systémiques similaires à celles des adultes.

Lors de la visite de suivi précoce (EFU), 7 à 14 jours après la fin du traitement, 70,6 % (60/85) des patients pédiatriques dans le bras imipénème/cilastatine/relebactam ont obtenu une réponse clinique favorable (guérison ou guérison durable), contre 75 % (21/28) dans le bras comparateur (population en Intention de Traiter modifiée (ITT)). Une réponse clinique favorable a été obtenue à la visite de suivi tardif (LFU), 7 à 14 jours après la visite d’EFU chez 69,4 % (59/85) et 75,0 % (21/28) des patients, respectivement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d'équilibre de l’imipénème, la cilastatine et le relebactam chez des adultes sains avec une fonction rénale normale (ClCr égale ou supérieure à 90 mL/min),

après plusieurs perfusions intraveineuses de 30 minutes de 500 mg d’imipénème/500 mg de cilastatine + 250 mg de relebactam administrées toutes les 6 heures sont résumés dans le Tableau 5. Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’imipénème et du relebactam chez des patients

présentant une IIAc ou une IUc et une PN ou une PAVM avec une fonction rénale normale (90 mL/min ≤ ClCr < 150 mL/min) après plusieurs perfusions intraveineuses de 30 minutes de 500 mg d’imipénème/500 mg de cilastatine + 250 mg de relebactam administrées toutes les 6 heures sont résumés dans les Tableaux 6 et 7, respectivement. Les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires pour l’administration à dose unique et répétée en raison d’une faible accumulation.

13

La Cmax et l’ASC de l'imipénème, la cilastatine et le relebactam augmentent proportionnellement à la dose. Les demi-vies d'élimination (t½) de l'imipénème, la cilastatine et le relebactam sont indépendantes de la dose.

Tableau 5 : Moyennes géométriques (coefficient de variation géométrique en %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques à l’état d'équilibre pour l’imipénème, la cilastatine et le relebactam après plusieurs perfusions intraveineuses de 30 minutes de 500 mg d’imipénème/500 mg de cilastatine/250 mg de relebactam toutes les 6 heures chez des adultes sains

Tableau 6 : Modèle pharmacocinétique de population sur la base de la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique en %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques à l’état d'équilibre pour l’imipénème et le relebactam après plusieurs perfusions intraveineuses de 30 minutes de Recarbrio (500 mg d’imipénème/500 mg de cilastatine/250 mg de relebactam) toutes les 6 heures chez des patients adultes présentant une IIAc ou une IUc avec une ClCr égale ou supérieure à 90 mL/min

Tableau 7 : Modèle pharmacocinétique de population sur la base de la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique en %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques à l’état d'équilibre pour l’imipénème et le relebactam après plusieurs perfusions intraveineuses de 30 minutes de Recarbrio (500 mg d’imipénème/500 mg de cilastatine/250 mg de relebactam) toutes les 6 heures chez des patients adultes présentant une PN ou une PAVM avec une ClCr égale ou supérieure à 90 mL/min

Distribution

La liaison de l’imipénème et de la cilastatine aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 20 % et 40 % respectivement. La liaison du relebactam aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 22 % et est indépendante de la concentration.

14

Le volume de distribution à l’état d’équilibre de l’imipénème, la cilastatine et le relebactam est

respectivement de 24,3 L, 13,8 L et 19,0 L chez des sujets après plusieurs administrations par perfusion de 30 minutes toutes les 6 heures.

La pénétration dans le liquide du revêtement épithélial (LRE) pulmonaire exprimé sous la forme du rapport du liquide de revêtement épithélial/l’exposition plasmatique libre était de 55 % et 54 % pour l’imipénème et le relebactam respectivement.

Biotransformation

Lorsqu’il est administré seul, l’imipénème est métabolisé dans les reins par la déhydropeptidase-I, donnant lieu à de faibles taux d’imipénème (en moyenne 15 à 20 % de la dose) retrouvés dans les urines chez l’Homme. La cilastatine, un inhibiteur de cette enzyme, inhibe efficacement le

métabolisme rénal ; de sorte que lorsque l’imipénème est administré concomitamment à la cilastatine, des concentrations adéquates d’imipénème (environ 70 % de la dose) sont atteintes dans les urines

pour permettre une activité antibactérienne.

La cilastatine est principalement excrétée dans les urines sous forme inchangée (environ 70 à 80 % de la dose) et 10 % de la dose sont retrouvés sous forme d’un métabolite N-acétyl, doté d'une activité inhibitrice contre la déhydropeptidase-I comparable à celle de la molécule mère.

Le relebactam est principalement éliminé par excrétion rénale sous forme inchangée (plus de 90 % de la dose) et est peu métabolisé. Le relebactam sous forme inchangée est la seule composante du

médicament détectée dans le plasma humain.

Élimination

L’imipénème, la cilastatine et le relebactam sont principalement excrétés par les reins.

Après administration de doses répétées de 500 mg d’imipénème, 500 mg de cilastatine et 250 mg de

relebactam à des hommes sains, environ 63 % de la dose d’imipénème administrés et 77 % de la dose de cilastatine administrés sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines. L’excrétion rénale de l’imipénème et de la cilastatine implique à la fois la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire active. Plus de 90 % de la dose de relebactam administrée est excrétée sous forme inchangée dans les urines chez l’Homme. La clairance rénale moyenne du relebactam est de 135 mL/min, proche de la

clairance plasmatique (148 mL/min), ce qui indique une élimination pratiquement complète du relebactam par voie rénale. La clairance rénale du relebactam sous forme libre est supérieure au taux

de filtration glomérulaire, ce qui suggère que, outre la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire active participe à l’élimination rénale, représentant ~ 30 % de la clairance totale.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique du relebactam est linéaire sur l’intervalle de doses allant de 25 mg à 1 150 mg étudié avec une administration intraveineuse unique, et sur l’intervalle de doses allant de 50 mg à 625 mg étudié avec une administration intraveineuse de plusieurs doses toutes les 6 heures pendant 7 jours au maximum. Une accumulation minimale d’imipénème, de cilastatine ou de relebactam a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 30 minutes de relebactam (50 à 625 mg) administrés de façon concomitante avec 500 mg d’imipénème/500 mg de cilastatine toutes les 6 heures pendant 7 jours au maximum chez des hommes adultes sains ayant une fonction rénale normale.

Enzymes métabolisant le médicament

Aucune étude n’a été menée pour évaluer le potentiel d’interaction de l’imipénème ou de la cilastatine avec les enzymes du CYP450.

A des concentrations pertinentes en clinique, le relebactam n’inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP3A4 in vitro dans des microsomes hépatiques

15

humains. Le relebactam n’a présenté aucun potentiel d’induction in vitro des CYP1A2, CYP2B6 et

CYP3A4 dans des hépatocytes humains. Le relebactam est donc peu susceptible de causer des interactions médicamenteuses cliniques par le biais de voies médiées par le CYP.

L’imipénème, la cilastatine et le relebactam sont tous principalement éliminés par excrétion rénale

sous forme inchangée, la biotransformation constituant une voie d'élimination mineure. Recarbrio est donc peu susceptible d’être sujet à des interactions médicamenteuses en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP.

Transporteurs membranaires

Le relebactam n’inhibe pas les transporteurs hépatiques et rénaux suivants in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes : OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K, ou BSEP.

Le relebactam est activement excrété dans les urines. Il n’est pas un substrat des transporteurs OAT1, OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 ou MRP4, mais en est un pour les transporteurs OAT3, OAT4, MATE1 et MATE2K. La sécrétion tubulaire active ne représentant qu’environ 30 % de la clairance totale du relebactam, il est attendu par conséquent, que l’ampleur de l’interaction médicamenteuse liée à l’inhibition des transporteurs tubulaires n’ait qu’un impact clinique minimal, ce qui a été confirmé lors d'une étude clinique d'interactions médicamenteuses avec le probénécide et Recarbrio (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Insuffisance rénale Dans une étude de pharmacocinétique clinique et une analyse de pharmacocinétique de population, des différences d’exposition (ASC) cliniquement significatives ont été observées pour l’imipénème, la cilastatine et le relebactam en fonction du degré d'insuffisance rénale.

Dans l'étude clinique menée chez des adultes, les moyennes géométriques de l’ASC de l’imipénème étaient jusqu'à 1,4 fois, 1,5 fois et 2,5 fois plus élevées chez les patients présentant respectivement une

insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets sains ayant une fonction rénale normale. Les moyennes géométriques respectives de l’ASC de la cilastatine étaient jusqu’à 1,6 fois, 1,9 fois et 5,6 fois plus élevées. Les moyennes géométriques de l’ASC du relebactam étaient jusqu'à 1,6 fois, 2,2 fois et 4,9 fois plus élevées chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère, par rapport aux sujets sains ayant une fonction rénale normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse, l’imipénème, la cilastatine et le relebactam sont efficacement éliminés par l’hémodialyse.

Afin de maintenir des expositions systémiques similaires à celles obtenues chez les sujets ayant une fonction rénale normale, une adaptation posologique est recommandée chez les patients présentant une

insuffisance rénale. Les patients présentant une IRT sous hémodialyse doivent recevoir Recarbrio après la séance d’hémodialyse (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique L’imipénème, la cilastatine et le relebactam sont principalement éliminés par voie rénale ; par conséquent, l’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’effet sur l’exposition à Recarbrio (voir rubrique 4.2).

Personnes âgées/sexe Dans une étude des effets en fonction de l’âge et du sexe et une analyse de pharmacocinétique de population, aucune différence d’exposition (ASC) cliniquement significative n’a été observée pour l’imipénème, la cilastatine et le relebactam en fonction de l’âge ou du sexe, en dehors de l’effet de la

fonction rénale (voir rubrique 4.2).

Origine ethnique

16

Seul un nombre limité de patients non blancs ont été inclus dans les études cliniques, mais aucun effet majeur de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique de l’imipénème, de la cilastatine et du relebactam n’est attendu.

Population pédiatrique Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de l’imipénème et du relebactam chez les patients pédiatriques (de la naissance à moins de 18 ans) présentant une PN/PAVM, une IUc ou une IIAc suivant les schémas posologiques pédiatriques recommandés sont résumés dans le Tableau 8.

Les analyses pharmacocinétiques de population et les simulations pour atteindre l’objectif chez les patients pédiatriques présentant une PN/PAVM, une IUc ou une IIAc ont montré que les schémas posologiques pédiatriques recommandés pour les patients de la naissance à moins de 18 ans ayant une fonction rénale normale entraînaient généralement des expositions systémiques similaires à celles observées chez les adultes ayant une fonction rénale normale et recevant 1,25 g d’imipénème/cilastatine/relebactam. Ces analyses, incluant l’hypothèse d’effets proportionnels de l’insuffisance rénale chez les adultes et les patients pédiatriques, prévoient également que les adaptations posologiques recommandées pour les patients pesant au moins 30 kg avec un DFGe inférieur à 90 mL/min/1,73 m2 entraînent des expositions systémiques similaires à celles observées chez les

patients adultes (voir rubrique 4.2).

Des adaptations posologiques sont recommandées pour les patients pédiatriques de la naissance à moins de 18 ans pesant au moins 30 kg avec un DFGe inférieur à 90 mL/min/1,73 m2 (voir rubrique 4.2). Les informations sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients

pédiatriques pesant moins de 30 kg présentant une insuffisance rénale.

Tableau 8 : Modèle pharmacocinétique de population sur la base de la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique en %) des paramètres pharmacocinétiques plasmatiques à l’état d’équilibre

5.3 Données de sécurité préclinique

Imipénème/cilastatine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de

toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Les études chez l’animal ont montré que la toxicité induite par l’imipénème, sous forme de molécule

unique, était limitée au rein. La co-administration de cilastatine avec l’imipénème selon un rapport 1 : 1 a prévenu les effets néphrotoxiques de l’imipénème chez les lapins et les singes. Les données

17

disponibles suggèrent que la cilastatine prévient la néphrotoxicité en empêchant l’entrée de l’imipénème dans les cellules tubulaires.

Dans une étude de tératogenèse chez la femelle singe cynomolgus gravide, l’administration d’imipénème/cilastatine sodique à la dose de 40/40 mg/kg/jour (injection intraveineuse en bolus) a entraîné une toxicité maternelle, incluant vomissements, manque d’appétit, perte de poids, diarrhée, avortements spontanés et mort dans certains cas. Lorsque des doses d’imipénème/cilastatine sodique (approximativement de 100/100 mg/kg/jour, soit environ 3 fois la dose intraveineuse quotidienne

recommandée en clinique) ont été administrées à des femelles singes cynomolgus gravides, à une vitesse de perfusion intraveineuse simulant l’utilisation clinique chez l’Homme, l’intolérance

maternelle a été minimale (vomissements occasionnels), sans mortalité maternelle ni signes de tératogénicité, mais il a été observé une augmentation de la perte embryonnaire par rapport aux groupes témoins (voir rubrique 4.6).

Il n’a pas été mené d’études à long terme chez l’animal pour évaluer le potentiel carcinogène de l’imipénème/cilastatine.

Relebactam

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de toxicité sur la reproduction ou de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme. Aucune étude de cancérogénèse n'a été conduite avec le relebactam.

Le relebactam administré par voie intraveineuse à des rates allaitantes à une dose de 450 mg/kg/jour (JG (Jour de Gestation) 6 à JL (Jour de Lactation) 14), était excrété dans le lait à une concentration d’environ 5 % des concentrations plasmatiques maternelles.

Les études chez l’animal montrent que le relebactam administré seul a causé une dégénérescence des tubules rénaux chez des singes à une exposition plasmatique 7 fois supérieure à celle de l’exposition plasmatique chez l’Homme à la dose maximale recommandée (DMRH). La dégénérescence des tubules rénaux s’est montrée réversible après arrêt du traitement. Il n’y avait aucun signe de néphrotoxicité à des expositions plasmatiques inférieures ou égales à 3 fois l’exposition plasmatique chez l’Homme à la DMRH.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Hydrogénocarbonate de sodium

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Poudre sèche

30 mois.

Après reconstitution et dilution

Les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement. L’intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 2 heures.

18

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation liées à la température.

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre de 20 mL, fermé par un bouchon en caoutchouc de 20 mm et serti avec une capsule en aluminium.

Le médicament est présenté en boîtes de 25 flacons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Recarbrio se présente sous forme de poudre sèche en flacon à dose unique devant être reconstituée puis diluée en utilisant une technique aseptique avant perfusion intraveineuse, comme décrit ci-dessous :

Patients adultes

Afin de préparer la solution pour perfusion, le contenu du flacon doit être transféré dans 100 mL d'une

solution pour perfusion appropriée (voir rubriques 6.2 et 6.3) : chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Dans des cas exceptionnels où le chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ne peut pas être utilisé pour

des raisons cliniques, le glucose à 5 % peut être utilisé en remplacement. Veuillez noter que les poches de perfusion pré-remplies sont sur-remplies et, pour obtenir une concentration correcte, il est important de s'assurer qu’exactement 100 mL de solvant sont utilisés à cette étape lorsqu'une partie du contenu de la poche de perfusion est administrée (par exemple, dans le cas d'une posologie pédiatrique basée sur le poids). • Prélever 20 mL (2 x 10 mL) de solvant dans une poche pour perfusion appropriée et en introduire 10 mL dans le flacon. La suspension reconstituée ne doit pas être administrée directement par perfusion intraveineuse. • Après reconstitution, bien agiter le flacon et transférer la suspension obtenue dans les 80 mL restant dans la poche de perfusion. • Ajouter les 10 mL de solvant pour perfusion restants dans le flacon et bien agiter afin de s’assurer que le contenu du flacon soit complètement transféré ; répéter le transfert de la suspension obtenue dans la solution pour perfusion avant l’administration. Agiter le mélange obtenu jusqu’à ce qu’il soit limpide.

Patients adultes présentant une insuffisance rénale et patients pédiatriques pesant au moins 30 kg

présentant une insuffisance rénale

Une dose réduite de Recarbrio sera administrée en fonction de la ClCr ou du DFGe du patient, comme indiqué dans le Tableau 9 • Préparer 100 mL de solution pour perfusion comme indiqué ci-dessus pour les patients adultes. • Sélectionner le volume (mL) de solution pour perfusion finale nécessaire pour la dose appropriée de Recarbrio comme indiqué dans le Tableau 9.

Patients pédiatriques pesant de 2 kg à moins de 30 kg présentant une fonction rénale normale

• Préparer 100 mL de solution pour perfusion comme indiqué ci-dessus pour les patients adultes. • Le volume de la solution pour perfusion finale (à une concentration de 12,5 mg/mL) à administrer est calculé en fonction du poids du patient comme suit :

o Volume de perfusion (mL) = (Poids (kg) x 37,5 mg/kg) / 12,5 mg/mL

19

o Remarque : l’intégralité du volume de la poche de perfusion (100 mL) ne sera pas nécessaire. • Transférer le volume calculé de perfusion à partir de la solution préparée de 100 mL dans une poche de perfusion ou une seringue de perfusion de taille adéquate. • Le volume de perfusion sera administré en 60 minutes par perfusion ou à l’aide d’un pousse- seringue.

Tableau 9 : Préparation de Recarbrio solution pour perfusion intraveineuse chez les patients adultes et pédiatriques (pesant au moins 30 kg)

Les solutions reconstituées de Recarbrio varient d’incolore à jaune. Les variations de couleur dans cette gamme n’affectent pas l’activité du produit. Les médicaments pour administration parentérale

doivent être contrôlés visuellement afin de vérifier l'absence de particules et de coloration anormale avant l’administration, dès lors que la solution et son contenant le permettent. Jeter la solution en cas de coloration anormale ou de particules visibles.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicaments compatibles

La compatibilité physique de Recarbrio avec certains médicaments injectables a été évaluée dans deux solvants d’utilisation courante au niveau d’un site de perfusion en Y. Les médicaments compatibles

avec le solvant compatible correspondant (c’est-à-dire solution injectable de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %) sont listés ci-dessous. Recarbrio ne doit pas être administré de façon concomitante au moyen de la même ligne intraveineuse (ou canule) que d'autres médicaments non listés ci-dessous car aucune donnée sur la compatibilité n’est disponible. Consulter respectivement les informations sur l’utilisation du (ou des) médicament(s) administré(s) de façon concomitante pour vérifier la compatibilité en vue d’une administration simultanée. Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés ci-dessous.

Liste des médicaments injectables compatibles pour utilisation avec un solvant injectable de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %

• dexmédétomidine • dopamine • adrénaline • fentanyl • héparine • midazolam • noradrénaline • phényléphrine

20

Matériaux de poches et kits pour perfusion intraveineuse compatibles

Recarbrio est compatible avec les matériaux des poches et kits pour perfusion intraveineuse suivants. Tout matériau de poche ou kit pour perfusion intraveineuse non listé ci-dessous ne doit pas être utilisé.

Matériaux de poches pour perfusion intraveineuse Polychlorure de vinyl (PVC) et polyoléfine (polypropylène et polyéthylène)

Matériaux de kits pour perfusion intraveineuse (avec tubulure) PVC + Di-(2-éthylhéxyl)phtalate (DEHP) et PVC avec un revêtement en polyéthylène (PE)

Médicaments incompatibles

Recarbrio pour solution pour perfusion est physiquement incompatible avec le propofol dans du dextrose (également appelé glucose) à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1420/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 13 Février 2020 Date du dernier renouvellement : 19 Septembre 2024

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

21

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

22

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots

FAREVA Mirabel

Route de Marsat

Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 France

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

23

24

A. ÉTIQUETAGE

25

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTERIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg poudre pour solution pour perfusion

imipénème/cilastatine/relebactam

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient de l’imipénème monohydraté équivalent à 500 mg d’imipénème, de la cilastatine sodique équivalent à 500 mg de cilastatine et du relebactam monohydraté équivalent à 250 mg de relebactam.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient de l’hydrogénocarbonate de sodium. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution pour perfusion 25 flacons

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie intraveineuse après dilution.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Lire la notice pour connaître la durée de conservation du produit reconstitué

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Conserver les flacons dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

26

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1420/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC

SN NN

27

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg poudre pour solution pour perfusion imipénème/cilastatine/relebactam Voie IV après dilution Voie intraveineuse après dilution

2. MODE D'ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

MSD

28

B. NOTICE

29

Recarbrio 500 mg/500 mg/250 mg, poudre pour solution pour perfusion

imipénème/cilastatine/relebactam

Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans

cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice : 1. Qu’est-ce que Recarbrio et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Recarbrio 3. Comment est administré Recarbrio 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Recarbrio 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Recarbrio et dans quels cas est-il utilisé

Recarbrio est un antibiotique. Il contient les substances actives imipénème, cilastatine et relebactam.

Recarbrio est utilisé chez les adultes et les enfants (de la naissance à moins de 18 ans) pour traiter : • certaines infections bactériennes des poumons (pneumonies) • des infections au niveau du sang associées aux infections des poumons mentionnées ci-dessus • des infections causées par des bactéries que d’autres antibiotiques pourraient ne pas parvenir à tuer

2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Recarbrio

Vous ne devez jamais recevoir Recarbrio si : • vous êtes allergique à l’imipénème, à la cilastatine, au relebactam ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) • vous êtes allergique aux antibiotiques de la classe des carbapénèmes • vous avez déjà eu une réaction allergique sévère à des antibiotiques de la classe des pénicillines ou de la classe des céphalosporines.

Si l’une des situations ci-dessus vous concerne, Recarbrio ne doit pas vous être administré. En cas de

doute, adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir Recarbrio.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir Recarbrio si : • vous êtes allergique à des médicaments – notamment à des antibiotiques • vous avez déjà eu des convulsions (crises d'épilepsie) • vous avez déjà eu une confusion ou des spasmes musculaires avec un médicament • vous prenez un médicament contenant de l’acide valproïque • vous avez eu une diarrhée en prenant des antibiotiques dans le passé • vous avez des problèmes au niveau des reins – votre médecin pourra réduire votre dose

Prévenez immédiatement votre médecin si vous présentez une réaction allergique, des convulsions (crises d’épilepsie), une diarrhée, ou si vous développez des problèmes au niveau des reins pendant le

traitement par Recarbrio (voir rubrique 3).

30

Enfants et adolescents N’utilisez pas ce médicament chez les enfants présentant des problèmes rénaux et pesant moins de 30 kg, chez les enfants pesant moins de 2 kg, ou chez les nourrissons prématurés (moins de 37 semaines d’âge post-menstruel) car la sécurité de ce médicament n’est pas connue chez ces patients.

Autres médicaments et Recarbrio

Informez votre médecin ou infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Informez votre médecin de tous les médicaments que vous prenez, notamment si vous prenez : • des médicaments contenant du ganciclovir, utilisés pour traiter certaines infections virales • des médicaments contenant de l’acide valproïque ou du valproate de sodium, souvent utilisés pour traiter l’épilepsie, les troubles bipolaires ou la migraine • des médicaments pour contrôler la coagulation du sang, tels que la warfarine.

Grossesse et allaitement

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de recevoir ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Recarbrio peut provoquer des sensations vertigineuses, des tremblements, ou des convulsions ou crises d'épilepsie. Cela peut affecter votre aptitude à conduire des véhicules ou utiliser des machines.

Recarbrio contient du sodium

Ce médicament contient environ 37,5 mg de sodium (composant principal du sel de cuisine/sel de table) dans chaque flacon. Cela équivaut à environ 2 % de l’apport alimentaire quotidien maximal

recommandé en sodium pour un adulte, et ceci doit être pris en compte si vous suivez un régime à faible teneur en sel (sodium).

3. Comment est administré Recarbrio

La dose habituelle chez les adultes est d’un flacon (contenant 500 mg d’imipénème, 500 mg de

cilastatine et 250 mg de relebactam) toutes les 6 heures. Il est administré en goutte à goutte directement dans une veine (« perfusion intraveineuse »). La perfusion durera 30 minutes.

Votre médecin ou infirmier/ère déterminera la dose et la durée de perfusion appropriées pour les enfants en fonction de leur âge et de leur poids.

Si vous avez des problèmes au niveau des reins, votre médecin pourra réduire votre dose.

La durée du traitement est généralement comprise entre 5 et 14 jours, en fonction du type d’infection que vous avez et de la façon dont vous répondez au traitement.

Si vous avez reçu plus de Recarbrio que vous n’auriez dû Recarbrio vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère et il est donc peu probable que

vous receviez une dose incorrecte. Si vous pensez avoir reçu une dose trop élevée de Recarbrio, informez-en immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère.

Si vous n’avez pas reçu une dose de Recarbrio Si vous pensez que vous n’avez pas reçu votre dose de Recarbrio, informez-en immédiatement votre

médecin ou votre infirmier/ère.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

31

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne

surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves Veuillez informer immédiatement votre médecin si vous constatez l’un des effets indésirables graves suivants – le traitement doit être arrêté : • réactions allergiques – les signes peuvent inclure de l’urticaire, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, des difficultés pour respirer ou pour avaler • réactions cutanées sévères (par exemple, éruption cutanée sévère, desquamation de la peau ou cloque)

Autres effets indésirables Fréquent : (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10) • nausées, vomissements, diarrhée • résultats de test sanguin pouvant montrer des modifications de la fonction du foie • résultats de test sanguin pouvant montrer une augmentation du nombre de certains types de cellules sanguines appelées « éosinophiles » • résultats de test sanguin pouvant montrer une augmentation du nombre de certains types de globules blancs • éruption cutanée • inflammation et douleur causées par un caillot de sang dans une veine

Peu fréquent : (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 100) • urticaire • démangeaison de la peau • convulsions (crises) et troubles du système nerveux tels que des tremblements • confusion • voir, entendre ou sentir quelque chose qui n’existe pas (hallucinations) • étourdissements, somnolence • tension artérielle basse • résultats de test sanguin pouvant montrer des modifications de la fonction du rein • résultats de test sanguin pouvant montrer une diminution du nombre de globules rouges, de globules blancs et de cellules sanguines appelées plaquettes • résultats de test sanguin pouvant montrer une augmentation du nombre de certaines cellules sanguines appelées plaquettes • fonctionnement anormal des reins, du foie et du sang, détecté par des tests sanguins. • douleur ou rougeur ou formation d’un nodule à l’endroit où le médicament a été injecté • fièvre • résultats d’un test sanguin (appelé un test de Coombs) révélant la présence d'anticorps pouvant causer une anémie en détruisant les globules rouges

Rare : (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000) • infection fongique (candidose) • modifications du goût • atteinte du cerveau, sensation de picotements, tremblements localisés • perte de l’audition • coloration des dents et/ou de la langue • inflammation du côlon avec diarrhée sévère (colite) • faible nombre de globules blancs, pouvant empêcher votre organisme de lutter contre les infections • inflammation du foie

32

• dysfonctionnement du foie • incapacité du rein à fonctionner normalement • modifications du volume des urines, modifications de la couleur des urines • gonflement de la peau • éruption sur la peau douloureuse accompagnée de symptômes pseudo-grippaux • rougeurs et desquamation de la peau

Très rare : (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) • inflammation de l’estomac ou de l’intestin (gastro-entérite) • anémie due à la destruction des globules rouges, pouvant entraîner des symptômes tels que fatigue, pâleur de la peau • maux de tête • aggravation d’une maladie rare associée à une faiblesse musculaire (aggravation d’une myasthénie) • sensation de vertige • bourdonnements d’oreilles (acouphènes) • rythme cardiaque irrégulier, avec des battements de cœur forts ou rapides • gêne dans la poitrine, difficulté pour respirer, respiration anormalement rapide et superficielle, douleurs dorsales hautes • douleur dans la gorge • bouffées de chaleur, coloration bleuâtre du visage et des lèvres, modifications de la texture de la peau, transpiration excessive • augmentation de la production de salive • inflammation de l’intestin avec diarrhée sanglante (colite hémorragique) • douleurs gastriques • brûlures d’estomac • langue rouge et gonflée, grossissement des papilles sur la langue donnant à celle-ci un aspect chevelu • dysfonctionnement majeur du foie dû à une inflammation (hépatite fulminante) • douleur dans plusieurs articulations • démangeaisons de la vulve chez les femmes • faiblesse, manque d’énergie

Fréquence indéterminée : (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) • agitation • mouvements anormaux • jaunisse (coloration jaune de la peau et des yeux) • tests sanguins montrant une augmentation d’une substance appelée lactate déshydrogénase (LDH), ce qui peut être un signe de dommage tissulaire

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous

pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Recarbrio

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

33

Conserver le médicament dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Recarbrio • Les substances actives sont l’imipénème, la cilastatine et le relebactam. Chaque flacon contient 500 mg d’imipénème, 500 mg de cilastatine et 250 mg de relebactam. • L’autre composant est l’hydrogénocarbonate de sodium.

Comment se présente Recarbrio et contenu de l’emballage extérieur Recarbrio est une poudre de couleur blanche à jaune pâle pour solution pour perfusion, présentée dans

des flacons en verre. Boîte de 25 flacons.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché Fabricant

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39

FAREVA Mirabel Route de Marsat, Riom 63963, Clermont-Ferrand Cedex 9 France

2031 BN Haarlem Pays-Bas

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien MSD Belgium

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 dpoc_lithuania@msd.com

Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

Luxembourg/Luxemburg

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@msd.com

MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

Magyarország

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 dpoc_czechslovak@msd.com

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@msd.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 dkmail@msd.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) dpoccyprus@msd.com

Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153)

medicalinfo.nl@msd.com

34

Eesti

Norge

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 dpoc.estonia@msd.com

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00

medinfo.norway@msd.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc.greece@msd.com

dpoc_austria@msd.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@msd.com

France MSD France Tél. : +33 (0)1 80 46 40 40

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 inform_pt@msd.com

Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: +385 1 6611 333

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00

dpoc.croatia@msd.com

msdromania@msd.com

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 msd.slovenia@msd.com

Slovenská republika

Ísland Vistor ehf. Sími: +354 535 7000

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@msd.com

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi

Sverige

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) dpoccyprus@msd.com

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300 dpoc.latvia@msd.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}.

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

35

<------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------> Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Recarbrio se présente sous forme de poudre sèche en flacon à dose unique devant être reconstituée puis diluée en utilisant une technique aseptique avant perfusion intraveineuse, comme décrit ci- dessous :

Patients adultes

Afin de préparer la solution pour perfusion, le contenu du flacon doit être transféré dans 100 mL d'une solution pour perfusion appropriée (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit, rubriques 6.2 et 6.3) : chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %). Dans des cas exceptionnels où le chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ne peut pas être utilisé pour des raisons cliniques, le glucose à 5 % peut être utilisé en remplacement. Veuillez noter que les poches de perfusion pré-remplies sont sur-remplies et, pour obtenir une concentration correcte, il est important de s'assurer qu’exactement 100 mL de solvant sont utilisés à cette étape lorsqu'une partie du contenu de la poche de perfusion est administrée (par exemple, dans le cas d'une posologie pédiatrique basée sur le poids). • Prélever 20 mL (2 x 10 mL) de solvant dans une poche pour perfusion appropriée et en introduire 10 mL dans le flacon. La suspension reconstituée ne doit pas être administrée directement par perfusion intraveineuse. • Après reconstitution, bien agiter le flacon et transférer la suspension obtenue dans les 80 mL restant dans la poche de perfusion. • Ajouter les 10 mL de solvant pour perfusion restants dans le flacon et bien agiter afin de s’assurer que le contenu du flacon soit complètement transféré ; répéter le transfert de la

suspension obtenue dans la solution pour perfusion avant l’administration. Agiter le mélange obtenu jusqu’à ce qu’il soit limpide.

Patients adultes présentant une insuffisance rénale et patients pédiatriques pesant au moins 30 kg présentant une insuffisance rénale

Une dose réduite de Recarbrio sera administrée en fonction de la ClCr ou du DFGe du patient, conformément au tableau ci-dessous. • Préparer 100 mL de solution pour perfusion comme indiqué ci-dessus pour les patients adultes. • Sélectionner le volume (mL) de solution pour perfusion finale nécessaire pour la dose appropriée de Recarbrio comme indiqué dans le tableau ci-dessous.

Patients pédiatriques pesant de 2 kg à moins de 30 kg présentant une fonction rénale normale • Préparer 100 mL de solution pour perfusion comme indiqué ci-dessus pour les patients adultes. • Le volume de la solution pour perfusion finale (à une concentration de 12,5 mg/mL) à administrer est calculé en fonction du poids du patient comme suit :

o Volume de perfusion (mL) = (Poids (kg) x 37,5 mg/kg) / 12,5 mg/mL o Remarque : l’intégralité du volume de la poche de perfusion (100 mL) ne sera pas nécessaire. • Transférer le volume calculé de perfusion à partir de la solution préparée de 100 mL dans une poche de perfusion ou une seringue de perfusion de taille adéquate. • Le volume de perfusion sera administré en 60 minutes par perfusion ou à l’aide d’un pousse- seringue.

36

Préparation de Recarbrio solution pour perfusion intraveineuse chez les patients adultes et pédiatriques (pesant au moins 30 kg)

Les solutions reconstituées de Recarbrio varient d’incolore à jaune. Les variations de couleur dans cette gamme n’affectent pas l’activité du produit. Les médicaments pour administration parentérale doivent être contrôlés visuellement afin de vérifier l'absence de particules et de coloration anormale avant l’administration, dès lors que la solution et son contenant le permettent. Jeter la solution en cas de coloration anormale ou de particules visibles.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Médicaments compatibles

La compatibilité physique de Recarbrio avec certains médicaments injectables a été évaluée dans deux solvants d’utilisation courante au niveau d’un site de perfusion en Y. Les médicaments compatibles

avec le solvant compatible correspondant (c’est-à-dire solution injectable de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %) sont listés ci-dessous. Recarbrio ne doit pas être administré de façon concomitante au moyen de la même ligne intraveineuse (ou canule) que d'autres médicaments non listés ci-dessous car aucune donnée sur la compatibilité n’est disponible. Consulter respectivement les informations sur l’utilisation du (ou des) médicament(s) administré(s) de façon concomitante pour vérifier la compatibilité en vue d’une administration simultanée. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés ci-dessous.

Liste des médicaments injectables compatibles pour utilisation avec un solvant injectable de dextrose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %

• dexmédétomidine • dopamine • adrénaline • fentanyl • héparine • midazolam • noradrénaline • phényléphrine

Matériaux de poches et kits pour perfusion intraveineuse compatibles

Recarbrio est compatible avec les matériaux des poches et kits pour perfusion intraveineuse suivants. Tout matériau de poche ou kit pour perfusion intraveineuse non listé ci-dessous ne doit pas être utilisé.

Matériaux de poches pour perfusion intraveineuse

Polychlorure de vinyl (PVC) et polyoléfine (polypropylène et polyéthylène)

37

Matériaux de kits pour perfusion intraveineuse (avec tubulure) PVC + Di-(2-éthylhéxyl)phtalate (DEHP) et PVC avec un revêtement en polyéthylène (PE)

Médicaments incompatibles

Recarbrio pour solution pour perfusion est physiquement incompatible avec le propofol dans du dextrose (également appelé glucose) à 5 % ou du chlorure de sodium à 0,9 %.

Après reconstitution et dilution

Les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement. L’intervalle de temps entre le début de la reconstitution et la fin de la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 2 heures.

38