IFIRMACOMBI 300 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé

CIS 65355223

Informations à jour au 24 novembre 2025.Version vérifiée par justelesRCP le 20 juillet 2026.

Sommaire

Ce médicament bénéficie d'une autorisation de mise sur le marché européenne centralisée. Le texte ci-dessous est le résumé des caractéristiques du produit (et sa notice) publié par l'Agence européenne des médicaments (EMA), converti par justelesRCP depuis le PDF officiel. En cas de doute, reportez-vous au PDF ci-dessus.

N° d'AMM européenne : EU/1/11/673
Titulaire : KRKA (SLOVENIE)

Document


Ce document constitue les informations sur le produit approuvées pour Ifirmacombi, les modifications apportées depuis la procédure précédente qui ont une incidence sur les informations sur le produit (EMA/VR/0000258252) étant mises en évidence.
Pour plus d’informations, voir le site web de l’Agence européenne des médicaments:
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/epar/i		firmacombi























	ANNEXE I

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

1

1.	DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés


2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 150 mg d’irbésartan (sous forme d’irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg
d’hydrochlorothiazide.

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 300 mg d’irbésartan (sous forme d’irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg
d’hydrochlorothiazide.

Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
Chaque comprimé contient 300 mg d’irbésartan (sous forme d’irbésartan hydrochloride) et 25 mg
d’hydrochlorothiazide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.


3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose pâle, biconvexe, de forme ovale.

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé blanc, biconvexe, en forme de gélule.

Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
Comprimé pelliculé rose pâle, biconvexe, en forme de gélule.


4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.

Cette association à dose fixe est indiquée chez les patients adultes dont la pression artérielle est
insuffisamment contrôlée par l'irbésartan seul ou l'hydrochlorothiazide seul (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Ifirmacombi peut être pris en une prise par jour, pendant ou en dehors des repas.

Une adaptation des doses de chacun des composants pris individuellement (irbésartan et
hydrochlorothiazide) peut être recommandée.

La substitution de la monothérapie par l'association fixe sera envisagée si elle est cliniquemen				t
appropriée		:
-	Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle est
	insuffisamment contrôlée avec l'hydrochlorothiazide seul ou 150 mg d’irbésartan seul.
-	Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés
	par 300 mg d’irbésartan ou par Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg.
-	Ifirmacombi 300 mg/25 mg peut être administré chez les patients insuffisamment contrôlés p				ar
	Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg.

Des doses supérieures à 300 mg d’irbésartan/25 mg d’hydrochlorothiazide par jour ne sont pa				s
recommandées.
Si nécessaire, Ifirmacombi peut être administré avec un autre médicament antihypertenseur (voir
rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations spéciales

Insuffisance rénale

En raison de la présence d’hydrochlorothiazide, Ifirmacombi n’est pas recommandé chez les patient					s
atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Les diurétiques de l'anse
sont préférables aux thiazidiques dans cette population. Un ajustement posologique n’est pas
nécessaire chez les patients insuffisants rénaux dont la clairance de la créatinine est ≥ 30 ml/min (voir
rubriques 4.3 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Ifirmacombi n’est pas indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. Les
thiazidiques doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant une altération de la fonction
hépatique. Un ajustement de la posologie n’est pas nécessaire chez les patients présentant une
insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.3).

Population âgée

Aucune adaptation posologique d’Ifirmacombi n'est nécessaire chez la personne âgée.

Population pédiatrique

L’utilisation d’Ifirmacombi n’est pas recommandée chez les enfants et les adolescents car l'efficacit					é
et la tolérance n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible			.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3 Contre-indications

- Hypersensibilité à la/aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique
6.1 o		u à une autre substance dérivée des sulfamides (l’hydrochlorothiazide est une substance
	dérivée des sulfamides)
-	Deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6)
-	Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min)
-	Hypokaliémie réfractaire; hypercalcémie
-	Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase
-	L’association d’Ifirmacombi à des médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée
	chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration
	glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.5 et 5.1)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypotension - patients hypovolémiques	:
Ifirmacombi a rarement été associé à une hypotension symptomatique chez les patients hypertendus
sans autre facteur de risque d’hypotension. Une hypotension symptomatique peut survenir chez l				es
patients présentant une déplétion sodée et/ou une hypovolémie secondaire à un traitement diurétique,
une alimentation hyposodée, une diarrhée ou des vomissements. Ces anomalies doivent être corrigée					s
avant l'initiation du traitement par Ifirmacombi.

Sténose de l'artère rénale - Hypertension artérielle rénovasculaire			:
Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant
une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellemen				t
unique, sont traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des récepteurs de
l'angiotensine II. Bien que l'on n’ait pas de données de ce type avec l'utilisation d’Ifirmacombi, o				n
devrait s’attendre à un effet similaire.

Insuffisance rénale et transplantation rénale:
Quand Ifirmacombi est utilisé chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, un
contrôle périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandé.
Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation d’Ifirmacombi chez les patients ayant eu
une transplantation rénale récente.
Ifirmacombi ne doit pas être utilisé chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère (clairance d					e
la créatinine < 30 ml/min) (voir rubrique 4.3). Une hyperazotémie liée à la prise de diurétiques
thiazidiques peut survenir chez des patients atteints d’une altération de la fonction rénale. Une
adaptation posologique n’est pas nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est ≥ 3					0
ml/min. Cependant, chez les patients ayant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la
créatinine ≥ 30 ml/min mais < 60 ml/min), cette association à dose fixe doit être administrée ave				c
précaution.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA):
Il est établi que l’association d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), d’antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine-II (ARA II) ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension,
d’hyperkaliémie et d’altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë).
En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, ARA II ou d’aliskiren n’est pa					s
recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra				se
faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction
rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas êtr					e
associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

Insuffisance hépatique:
Il convient d’utiliser les thiazidiques avec prudence chez les patients présentant une insuffisance
hépatique ou une maladie évolutive du foie car des altérations, même discrètes, de l'équilibre hydro-
électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. Il n’existe pas de données cliniques disponible					s
avec Ifirmacombi chez les patients insuffisants hépatiques		.

Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique:
Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients
souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Hyperaldostéronisme primaire:
Les patients avec une hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicament					s
antihypertenseurs agissant par l'intermédiaire de l'inhibition du système rénine-angiotensine. En
conséquence, l'utilisation d’Ifirmacombi n’est pas recommandée.

Effets métaboliques et endocriniens:

Les thiazidiques sont susceptibles d'entraîner une intolérance au glucose. Un diabète sucré latent p				eut
se révéler à l'occasion d’un traitement par thiazidique.			L’irbésartan peut induire une hypoglycémie, en
particulier chez les patients diabétiques. Chez les patients traités par insuline ou antidiabétiques, une
surveillance appropriée de la glycémie doit être envisagée ; un ajustement de la dose d'insuline ou des
antidiabétiques peut être nécessaire lorsque cela est indiqué (voir rubrique 4.5).

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides ont été observées sous traitement par
diurétiques thiazidiques. Cependant, à la dose de 12,5 mg contenue dans Ifirmacombi, des effets
minimes voir aucun effet ont été signalés.
Une hyperuricémie peut survenir ou une crise de goutte peut être déclenchée chez certains patients
recevant des diurétiques thiazidiques.

Equilibre hydroélectrolytique	:
Pour tout patient sous traitement diurétique, une surveillance régulière des électrolytes sériques ser				a
effectuée à intervalles appropriés.
Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre hydroélectrolytiqu				e
(hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes d’alerte d’un déséquilibre
hydroélectrolytique sont sécheresse de la bouche, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation,
douleurs musculaires ou crampes, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et trouble				s
gastro-intestinaux tels que nausées et vomissements.
L'hypokaliémie induite par les thiazidiques, peut être réduite par l'association de ces diurétiques à
l'irbésartan. Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients porteurs d’une cirrhose
hépatique, chez les patients présentant une diurèse importante, chez les patients qui reçoivent des
prises orales inadéquates d’électrolytes et chez les patients traités simultanément par des
corticostéroïdes ou par l'ACTH. Inversement, une hyperkaliémie peut survenir du fait de l'irbésarta				n,
composant d’Ifirmacombi, en particulier en présence d’insuffisance rénale et/ou d’insuffisance
cardiaque et de diabète sucré.
Un contrôle approprié du potassium sérique chez ces patients à risque est recommandé. Les
diurétiques d'épargne potassique, les suppléments en potassium ou les substituts de sel contenant d				u
potassium doivent être administrés avec prudence avec Ifirmacombi (voir rubrique 4.5).
Il n’est pas démontré que l'irbésartan puisse réduire ou prévenir une hyponatrémie induite par les
diurétiques.
Une déplétion chlorée est en général peu importante et dans la plupart des cas, ne requiert aucun
traitement.
Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire de calcium et provoquer une élévation légère				et
transitoire de la calcémie en l'absence de désordre connu du métabolisme calcique. Une hypercalcémie
importante peut être le symptôme d’une hyperparathyroïdie masquée. Les thiazidiques doivent être
interrompus avant d’explorer la fonction parathyroïdienne.
Une augmentation de l'élimination urinaire du magnésium ayant été démontrée avec les thiazidiques, il
peut en résulter une hypomagnésémie		.

Angioedème intestinal:
Des angioedèmes intestinaux ont été rapportés chez des patients traités par des antagonistes des
récepteurs de l’angiotensine II y compris l’irbésartan (voir rubrique 4.8). Ces patients			présentaient	des
douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et de la diarrhée. Les symptômes se sont résolus
après l’arrêt des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Si un angioedème intestinal est
diagnostiqué, l’irbésartan/	hydrochlorothiazide	doit être arrêté et une surveillance appropriée doit être
mise en œuvre jusqu’à disparition complète des symptômes.

Lithium:
L'association du lithium et d’Ifirmacombi est déconseillée (voir rubrique 4.5).

Test antidopage:
Ce médicament contient de l'hydrochlorothiazide, principe actif pouvant induire une réaction posit				ive
des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Général:

Chez les patients dont la tonicité vasculaire et la fonction rénale dépendent de façon prédominante de
l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple les patients présentant une
insuffisance cardiaque congestive sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténos											e
des artères rénales), le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion ou antagonistes des
récepteurs de l'angiotensine-II agissant sur ce système a été associé à une hypotension aiguë, une
azotémie, une oligurie ou, rarement, à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec
n’importe quel agent antihypertenseur, une baisse brutale de la pression artérielle chez des patients
porteurs d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait
entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients avec ou
sans antécédents allergiques ou d’asthme bronchique. Cependant, ces réactions allergiques sont plu											s
vraisemblables chez les patients présentant de tels antécédents.

Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de
l'utilisation de diurétiques thiazidiques.

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir
rubrique 4.8). Si de telles réactions surviennent durant le traitement, il est recommandé d’arrêter celui-
ci. Si la reprise du traitement par diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les
zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse:
Les inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés au cours de la
grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé
de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un
médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII doit être arrêté immédiatement et si
nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Épanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé: Les sulfonamides ou leurs dérivés peuvent provoquer une réaction idiosyncratique qui peut conduire à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. L'hydrochlorothiazide étant une sulfamide, seuls des cas isolés de glaucome aigu à angle fermé ont été rapportés jusqu'alors avec l'hydrochlorothiazide. Les symptômes incluent l'apparition soudaine d'une réduction de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire et surviennent en règle générale dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut induire une perte de la vision permanente. La première mesure à adopter est l'arrêt du traitement le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure les antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline (voir rubrique 4.8).

Cancer de la peau non mélanome: Un risque accru de cancer de la peau non mélanome (CPNM) [carcinome basocellulaire (CB) et carcinome épidermoïde (CE)] avec une augmentation de la dose cumulative d'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) a été observé dans deux études épidémiologiques issues du registre danois des cancers. Les actions photosensibilisantes de l’HCTZ pourraient constituer un mécanisme possible du CPNM. Les patients prenant de l’HCTZ doivent être informés du risque de CPNM et être invités à vérifier régulièrement leur peau pour détecter toute nouvelle lésion et à signaler rapidement toute lésion cutanée suspecte. Des mesures préventives possibles telles qu'une exposition limitée au soleil et aux rayons UV et, en cas d'exposition, une protection adéquate devraient être conseillées aux patients afin de minimiser le risque de cancer de la peau. Les lésions cutanées suspectes doivent être examinées rapidement, y compris éventuellement par un examen histologique des biopsies. L'utilisation d’HCTZ peut également devoir être reconsidérée chez les patients ayant déjà présenté un CPNM (voir aussi rubrique 4.8).

Toxicité respiratoire aiguë De très rares cas graves de toxicité respiratoire aiguë, notamment de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), ont été rapportés après la prise d’hydrochlorothiazide. L’oedème pulmonaire se développe généralement quelques minutes à quelques heures après la prise d’hydrochlorothiazide. Au début, les symptômes comportent dyspnée, fièvre, détérioration pulmonaire et hypotension. Si un diagnostic de SDRA est suspecté, Ifirmacombi doit être retiré et un traitement approprié doit être administré. L’hydrochlorothiazide ne doit pas être administré à des patients ayant déjà présenté un SDRA à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide.

Sodium: Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est..-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».


4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Autres antihypertenseurs:
L'effet antihypertenseur d’Ifirmacombi peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autres
antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan
et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autres
antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des
diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu'u													n
traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion
volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).

Produits contenant de l’aliskiren ou un IEC:
Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-
angiotensine-aldostérone (SRAA) par l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de
conversion, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une
fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération
de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul
médicament agissant sur le SRAA (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Lithium:
Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été
rapportées avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion. A ce jour, des effets similaires ont été très
rarement rapportés avec l'irbésartan. De plus, la clairance rénale du lithium étant réduite par les
thiazidiques, le risque de toxicité du lithium est majoré avec Ifirmacombi. Par conséquent,
l'association de lithium et d’Ifirmacombi est déconseillée (voir rubrique 4.4). Si cette association se
révèle nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.

Médicaments modifiant la kaliémie:
La déplétion potassique due à l'hydrochlorothiazide est atténuée par l'effet épargneur de potassium de
l'irbésartan. Cependant, on peut s’attendre à ce que cet effet de l'hydrochlorothiazide sur la kaliémie
soit potentialisé par d’autres médicaments qui induisent une perte potassique ou une hypokaliémie
(tels que les diurétiques hypokaliémiants, les laxatifs, l'amphotéricine B, le carbenoxolone, la
pénicilline G sodique). A l'inverse, en se fondant sur l'expérience acquise avec les autres médicaments
intervenant sur le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante d’Ifirmacombi avec des
diurétiques d’épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du
potassium ou d’autres médicaments qui peuvent augmenter les taux de potassium plasmatique (par
exemple héparine sodique) peut donner lieu à une élévation de la kaliémie. Il est recommandé une
surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

Médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations de la kaliémie:
Un dosage régulier de la kaliémie est recommandé lorsqu’Ifirmacombi est administré avec des
médicaments dont l'effet est influencé par des perturbations des concentrations sériques de potassium
(par exemple digitaliques, antiarythmiques).

Autres antihypertenseurs: L'effet antihypertenseur d’Ifirmacombi peut être augmenté lors de l'utilisation simultanée d’autres antihypertenseurs. L'irbésartan et l'hydrochlorothiazide (à des doses allant jusqu’à 300 mg d’irbésartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide) ont été administrés sans problème de tolérance avec d'autres antihypertenseurs dont les antagonistes calciques et les bêtabloquants. Un traitement préalable par des diurétiques à dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d’hypotension lorsqu'un traitement par l'irbésartan avec ou sans diurétiques thiazidiques est instauré, sauf si la déplétion volémique est préalablement corrigée (voir rubrique 4.4).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens:
Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti-
inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2
(COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs)
une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire.

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des
antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître
le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une
augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une fonction rénale
préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les
personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction
rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens: Lorsque les antagonistes de l'angiotensine II sont administrés simultanément avec des anti- inflammatoires non stéroïdiens (c'est à dire les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase de type 2 (COX-2), l'acide acétylsalicylique (> 3 g/jour) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs), une atténuation de l'effet anti-hypertenseur peut se produire.

Comme avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, l'utilisation concomitante des antagonistes de l'angiotensine II et des anti-inflammatoires non stéroïdiens non sélectifs peut accroître le risque de détérioration de la fonction rénale, avec une possibilité d'insuffisance rénale aiguë, et une augmentation du potassium sérique en particulier chez les patients présentant une fonction rénale préalablement altérée. L'association devra être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients devront être correctement hydratés et une surveillance de la fonction rénale devra être envisagée après l'initiation de l'association thérapeutique, puis périodiquement.

Répaglinide : L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC du répaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivement, lorsqu'il était administré 1 heure avant le répaglinide. Dans une autre étude aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été rapportée lorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Par conséquent, une adaptation de dose du traitement antidiabétique tel que le répaglinide peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).


Autres informations sur les interactions de l'irbésartan:
Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administratio
simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans
une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et
pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément avec la
warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que
la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de
la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan									.

Autres informations sur les interactions de l'hydrochlorothiazide:
Les médicaments suivants peuvent avoir une interaction lorsqu’ils sont administrés simultanément
avec les diurétiques thiazidiques:

Alcool: une potentialisation de l'hypotension orthostatique peut survenir;

Antidiabétiques (médicaments oraux et insulines): une adaptation posologique de l'antidiabétique peut
être nécessaire (voir rubrique 4.4);

Résines: colestyramine et colestipol: l'absorption de l'hydrochlorothiazide est altérée en présence de
résines échangeuses d’anions. Ifirmacombi doit être pris au moins une heure avant ou quatre heures
après ces médicaments;

Corticostéroïdes, ACTH: une déplétion électrolytique, et en particulier, une hypokaliémie, peut être
aggravée;

Digitaliques: l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie induite par les thiazidiques favorise l'apparition de
troubles du rythme cardiaque induits par les digitaliques (voir rubrique 4.4);

Anti-inflammatoires non stéroïdiens: l'administration d’un anti-inflammatoire non stéroïdien peut
réduire les effets diurétiques, natriurétiques et antihypertenseurs des diurétiques thiazidiques chez
certains patients;

Amines vasopressives (par exemple noradrénaline): l'effet des amines vasopressives peut être atténué,
mais pas suffisamment pour en exclure l'usage;

Autres informations sur les interactions de l'irbésartan: Dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l'irbésartan n'a pas été modifiée par l'administration simultanée d'hydrochlorothiazide. L'irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et dans une moindre mesure par glucuronidation. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétique et pharmacodynamique significatives quand l'irbésartan a été administré simultanément avec la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9, tels que la rifampicine, sur la pharmacocinétique de l'irbésartan n'ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n'a pas été altérée par l'administration simultanée d'irbésartan.


Myorelaxants non-dépolarisants (par exemple tubocurarine): l'effet des myorelaxants non
dépolarisants peut être potentialisé par l'hydrochlorothiazide;

Médicaments hypo-uricémiants: une adaptation de la posologie des médicaments hypo-uricémiants
peut s’avérer nécessaire puisque l'hydrochlorothiazide peut élever le taux d’acide urique sérique. Une
augmentation du dosage de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L'administration
simultanée de diurétiques thiazidiques peut augmenter l'incidence des réactions d’hypersensibilité à
l'allopurinol;

Sels de calcium: en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter
la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique ou des médicaments épargneurs de calcium
(par exemple traitement par la vitamine D) doivent être prescrits, il est nécessaire de surveiller le taux
de calcium sérique et d’adapter la posologie du calcium en fonction des résultats;

Carbamazépine: l'administration concomitante de carbamazépine et d'hydrochlorothiazide a été
associée à un risque d'hyponatrémie symptomatique. Il est nécessaire de surveiller les électrolytes en
cas d'administration simultanée. Si possible, une autre classe de diurétiques doit être utilisée;

Autres interactions: l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants et du diazoxide peut être augmenté par
les thiazidiques. Les agents anticholinergiques (tels que l'atropine, le bipéridène) peuvent augmenter la
biodisponibilité des diurétiques thiazidiques par diminution de la motilité gastro-intestinale et de la
vitesse de vidange gastrique. Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de
l'amantadine. Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques (tels
que cyclophosphamide, méthotrexate) et potentialisent leurs effets myélosuppressifs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII)

L’utilisation des ARAII est déconseillée pendant le 1er trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4).
L’utilisation des ARAII est contre-indiquée aux 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques
4.3 et 4.4)	.

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux
IEC lors du 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite
augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études
épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse,
cependant un risque similaire aux IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement
avec un ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement
antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil
de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par un ARAII
doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entrainer
une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du
crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir
rubrique 5.3)		.

En cas d’exposition aux ARAII à partir du 2ème trimestre de la grossesse il est recommandé de faire
une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine II doivent être
surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide
9


Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, et particulièrement
pendant le 1er trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.
L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Compte tenu du mécanisme d’action
pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation au cours des 2èmeet 3ème trimestres de
grossesse peut diminuer la perfusion fœto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels
qu’un ictère, un déséquilibre électrolytique et une thrombopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’œdème gestationnel, l’hypertension
gestationnelle ou la pré-éclampsie en raison du risque de diminution de la volémie et de
l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension artérielle essentielle chez les
femmes enceintes sauf dans les rares cas où aucun autre traitement n’est possible.

Ifirmacombi contenant de l'hydrochlorothiazide, il n’est pas recommandé durant le premier trimestre
de la grossesse. Un changement pour un traitement alternatif adapté devra être effectué avant
d’envisager une grossesse.

Allaitement

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARAII)

Aucune information n’étant disponible concernant l’utilisation d’Ifirmacombi au cours de
l’allaitement, Ifirmacombi n’est pas recommandé. Il est conseillé d’utiliser des traitements alternatifs
ayant un profil de sécurité mieux établi au cours de l’allaitement, en particulier pour l’allaitement des
nouveau-nés et des prématurés.

On ignore si l'irbésartan et ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les données
pharmacodynamiques et toxicologiques disponibles chez le rat, ont montré que l'irbésartan et ses
métabolites sont excrétés dans le lait (voir rubrique 5.3).

Hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petite quantité. Les diurétiques thiazidiques
à fortes doses provoquant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation
d’Ifirmacombi au cours de l’allaitement n’est pas recommandée. Si Ifirmacombi est utilisé au cours de
l’allaitement, les doses utilisées doivent être les plus faibles possibles.

Fertilité

L'irbésartan n'a pas présenté d'effets sur la fertilité des rats traités et leurs descendances jusqu'au				x
doses entrainant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En se basant sur ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que Ifirmacombi affect				e
l’	aptitude	à conduire des véhicules et à utiliser des machines	. Lors de la conduite de véhicules o	u
l'utilisation de machines, il devra être pris en compte que des vertiges ou de la fatigue peuvent survenir
lors du traitement.

4.8 Effets indésirables

Association irbésartan/hydrochlorothiazide:

Parmi les 898 patients hypertendus qui ont reçu diverses posologies d'irbésartan/hydrochlorothiazide
(dans la fourchette de 37,5 mg/6,25 mg à 300 mg/25 mg) dans des études contrôlées versus placebo,

29,5% des patients ont eu des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemmen
rapportés ont été vertiges (5,6%), fatigue (4,9%), nausées/vomissements (1,8%), et miction anormale
(1,4%). De plus, des augmentations de l'azote uréique du sang (BUN) (2,3%), de créatine kinase
(1,7%) et de créatinine (1,1%) ont aussi été fréquemment observées lors des essais cliniques.

Le tableau 1 décrit les effets indésirables rapportés spontanément ainsi que ceux observés dans les
études contrôlées versus placebo.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante:
-		Très fréquent (≥ 1/10)
-		Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
-		Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
-		Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
-		Très rare (< 1/10 000)
-		Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de
gravité.

	Tableau 1: Effets indésirables au cours des essais cliniques contrôlés versus placebo et des
	notifications spontanées
Investigations Fréquents: Peu fréquents:	Investigations							augmentation des taux sanguins de l'azote
								uréique, créatinine et créatine kinase
								baisses du potassium et du sodium
								plasmatiques
	Affections cardiaques					Peu fréquents:		syncope, hypotension, tachycardie, œdème
Affections du système nerveux	Affections du système nerveu			x		Fréquents:	vertiges vertiges orthostatiques céphalées	vertiges
						Peu fréquents:		vertiges orthostatiques
						Fréquence		céphalées
						Indéterminée:
	Affections de l'oreille et du					Fréquence	acouphènes
	Labyrinthe					Indéterminée:
	Affections respiratoires		,			Fréquence	toux
	thoraciques et médiastinales					Indéterminée:
Affections gastrointestinales	Affections gastrointestinales					Fréquents:	nausées/vomissements diarrhée dyspepsie, dysgueusie
						Peu fréquents:
						Fréquence
						Indéterminée:
Affections du rein et des voies Fréquents: urinaires Fréquence indéterminée:						Fréquents:		miction anormale
						Fréquence		altération de la fonction rénale incluant des cas
						indéterminée:		isolés d'insuffisance rénale chez des patients à
								risque (voir rubrique 4.4)
	Affections					Peu fréquents:	œdème des extrémités arthralgies, myalgies	œdème des extrémités
	musculosquelettiques et					Fréquence		arthralgies, myalgies
	systémiques					Indéterminée:
	Affections du métabolisme et					Fréquence	hyperkaliémie
	de la nutrition					Indéterminée:
	Affections vasculaires					Peu fréquents:		bouffées vasomotrices
	Troubles généraux et accidents				Fréquents: fatigue	Fréquents:		fatigue
	liés au site d'administration
	Affections du système					Fréquence		cas de réactions d'hypersensibilité, tels
	immunitaire					Indéterminée:		qu’angio-œdème, rash, urticaire
Affections hépatobiliaires	Affections hépatobiliaires					Peu fréquent :		ictères
						Fréquence
						Indéterminée:		anomalie de la fonction hépatique
	Affections des organes de la				Peu fréquents:	Peu fréquents:		dysfonctionnement sexuel, modification de la
	reproduction et du sein							libido

Fréquents:

Peu fréquents:

acouphènes

toux

nausées/vomissements
diarrhée
dyspepsie, dysgueusie

Affections du rein et des voie		s
urinaires

hyperkaliémie

Information complémentaire sur chaque composant: en plus des effets indésirables listés ci-dessus pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des composants peuvent être des événements indésirables d’Ifirmacombi. Les tableaux 2 et 3 ci-dessous décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels d’Ifirmacombi. Tableau 2: Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de l’irbésartan seul

Information complémentaire sur chaque composant: en plus des effets indésirables listés ci-dessus
pour l'association des composants, d'autres événements indésirables rapportés par ailleurs avec l'un des
composants peuvent être des événements indésirables d’Ifirmacombi. Les tableaux 2 et 3 ci-desso								us
décrivent les évènements indésirables rapportés avec les composants individuels d’Ifirmacombi.

	Tableau 2: Effets indésirables rapportés avec l’utilisation de l’irbésartan seul
	Affections		Fréquence anémie, thrombocytopénie indéterminée:		anémie, thrombocytopénie
	hématologiques et du
	système lymphatique
	Troubles généraux et anomalies		Peu fréquents: douleur thoracique
	au site d'administration
Affections du système Fréquence réaction anaphylactique y compris le choc immunitaire : indéterminée : anaphylactique	Affections du système
	immunitaire :
Affections du métabolisme et de Fréquence hypoglycémie la nutrition : indéterminée :
Affections gastrointestinales Rare : angioedème intestinal

	Tableau 3: Evènements indésirables rapportés avec l’utilisation de l’hydrochlorothiazide seul
Investigations Fréquence Indéterminée:	Investigations				déséquilibre électrolytique (dont
					hypokaliémie et hyponatrémie, voir rubriq			ue
					4.4), hyperuricémie, glycosurie,
					hyperglycémie, augmentation du cholestér			ol
					et des triglycérides
	Tumeurs bénignes, malignes et				cancer de la peau non mélanome (carcinome
	non précisées (y compris kystes				basocellulaire et carcinome épidermoïde)1
	et polypes).
Affections cardiaques	Affections cardiaque	s		Fréquence
				Indéterminée:
Affections hématologiques et Fréquence du système lymphatique Indéterminée:				Fréquence	anémie aplasique, insuffisance médullaire,
				Indéterminée:	neutropénie/agranulocytose, anémie
					hémolytique, leucopénie, thrombopénie
Affections du système nerveux				Fréquence	vertiges, paresthésie, sensation de tête vide			,
				Indéterminée:	agitation
Affections oculaires Fréquence Indéterminée:				Fréquence	trouble transitoire de la vision, xanthopsie,
				Indéterminée:	épanchement choroïdien, myopie aiguë et
					glaucome aigu secondaire à angle fermé
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales				Très rare:	syndrome de détresse respiratoire aiguë
					(SDRA) (voir rubrique 4.4)
				Fréquence	détresses respiratoires (y compri	s
				Indéterminée:	pneumopathie et œdème pulmonaire		)
Affections gastrointestinales				Fréquence	pancréatite, anorexie, diarrhée, constipatio			n,
				Indéterminée:	irritation gastrique, sialadénite, perte d'appétit
	Affections du rein et des voies			Fréquence	néphrite interstitielle, altération de la fonction
	urinaires			Indéterminée:	rénale
Affections de la peau et du Fréquence tissus sous- cutané Indéterminée:	Affections de la peau et du			Fréquence	réactions anaphylactiques, nécrolyse
	tissus sous- cutané			Indéterminée:	épidermique toxique, angéites nécrosantes
					(vasculaires et cutanées), réactions de type
					lupus érythémateux disséminé, aggravatio			n
					d'un lupus érythémateux cutané, réaction d			e
					photosensibilisation, rash, urticaire
	Affections				faiblesse, spasme musculaire
	musculosquelettiques et
	systémiques

Peu fréquents:

douleur thoracique

Affections gastrointestinales

Rare :

Fréquence
Indéterminée:

Fréquence
Indéterminée:

arythmies

Affections hématologiques et
du système lymphatique

Affections oculaires

Affections respiratoires,
thoraciques et médiastinales

Affections gastrointestinales

Fréquence
Indéterminée:

Affections vasculaires				Fréquence	hypotension orthostatique
				Indéterminée:
	Troubles généraux et		Fréquence fièvre Indéterminée:	Fréquence
	anomalies au sit	e		Indéterminée:
	d'administration
Affections hépatobiliaires	Affections hépatobiliaires			Fréquence	ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)
				Indéterminée:
Affections psychiatriques				Fréquence	dépression, troubles du sommeil
				Indéterminée:
1 Cancer de la peau non mélanome: D'après les données disponibles provenant d'études
épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été
observée (voir aussi rubriques 4.4 et 5.1).

Les événements indésirables dose-dépendants de l'hydrochlorothiazide (particulièrement les
déséquilibres électrolytiques) peuvent être majorés lors d’une augmentation de la dose
d’hydrochlorothiazide.

Affections vasculaires

hypotension orthostatique

fièvre

ictère (ictère cholestatique intra-hépatique)

Affections psychiatriques

dépression, troubles du sommeil

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

santé déclarent tout effet indésirable suspecté via

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement en cas de surdosage par Ifirmacombi				.
Le patient doit être placé sous étroite surveillance, un traitement symptomatique et le maintien des
fonctions vitales sera instauré. Les mesures à prendre dépendent du temps passé depuis l'ingestion et
de la sévérité des symptômes. Des mesures telles que l'induction de vomissements et/ou le lavage
gastrique sont suggérées. Le charbon activé peut être utile dans le traitement du surdosage. Les
dosages sanguins des électrolytes et de la créatinine devront être pratiqués fréquemment. En ca		s
d’hypotension, le patient devra être placé en décubitus et un remplissage volémique hydrosodé
effectué rapidement.

Les signes cliniques les plus probables d’un surdosage par irbésartan seraient une hypotension et une
tachycardie. Une bradycardie pourrait également survenir.

Le surdosage d’hydrochlorothiazide est associé à un déficit électrolytique (hypokaliémi	e,
hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'à une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Le			s
signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont les nausées et la somnolence	.
L'hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et/ou aggraver les troubles du rythme
cardiaque liés à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques				.
L’irbésartan n'est pas hémodialysable. La proportion d’hydrochlorothiazide éliminée par hémodialyse
n’a pas été déterminée.


5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, associations
Code ATC: C09DA04.

Mécanisme d’action


Ifirmacombi est l'association d’un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, l'irbésartan, et d’un
diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. L'association de ces composants a un effet

antihypertenseur additif, produisant une baisse de la pression artérielle plus importante que chacun de
ces composants utilisés seuls.

L'irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l'angiotensine II (type AT), actif par 1
voie orale. Il bloque tous les effets de l'angiotensine II faisant intervenir les récepteurs AT, 1
indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'antagonisme sélectif des
récepteurs de l'angiotensine II (AT) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des 1
taux d'angiotensine II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est
pas modifiée de façon significative par l'irbésartan seul aux doses recommandées en dehors des
patients à risque de perturbation électrolytique (voir rubriques 4.4 et 4.5). L'irbésartan n'inhibe pas
l'ECA (kininase II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine II et qui dégrade également la
bradykinine en métabolites inactifs. L'irbésartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour être
actif.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques
thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de
réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium
et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide
diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion
d’aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la
diminution de la kaliémie. L'administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage
de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces
diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide;
elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12
heures.

La baisse de la pression artérielle avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide est dose
dépendante aux doses thérapeutiques recommandées. L'addition de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide à
300 mg d’irbésartan chez les patients mal contrôlés par la dose de 300 mg d’irbésartan seul, en une
prise par jour, produit une baisse de la pression artérielle diastolique supplémentaire (24 heures après
la prise) d’au moins 6,1 mmHg, effet placebo déduit. L'association de 300 mg d’irbésartan et de
12,5 mg d’hydrochlorothiazide a permis une réduction globale de la pression artérielle pouvan									t
atteindre 13,6/11,5 mmHg (PAS/PAD), effet placebo déduit.

Des données cliniques limitées (7 sur 22 patients) suggèrent que les patients non contrôlés par
l'association à la dose de 300 mg/12,5 mg peuvent répondre à une dose plus élevée de
300 mg/25 mg. Chez ces patients, une diminution supplémentaire de la pression artérielle a ét									é
observée à la fois pour la pression artérielle systolique (PAS) et la pression artérielle diastoliqu									e
(PAD) (13,3 et 8,3 mmHg respectivement).

Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a
permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mmHg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo
déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum survient
entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA),
l'association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a
produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de
15,8/10,0 mmHg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous Ifirmacombi
150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression
artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous Ifirmacombi 150
mg/12,5 mg et Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le cabine									t
médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la
pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et
efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne.

Chez les patients qui ne sont pas suffisamment contrôlés par l'hydrochlorothiazide 25 mg seul,
l'addition d’irbésartan a entraîné une réduction moyenne de PAS/PAD de 11,1/7,2 mmHg.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme d'action des diurétiques thiazidiques n'est pas complètement connu. Les thiazidiques agissent sur les mécanismes de réabsorption électrolytique par les tubules du rein en augmentant directement l'élimination du sodium et du chlore en quantité approximativement égales. En favorisant la diurèse, l'hydrochlorothiazide diminue le volume plasmatique, stimule l'activité de la rénine plasmatique, augmente la sécrétion d’aldostérone, avec pour conséquence l'augmentation de la kaliurèse, la perte de bicarbonate et la diminution de la kaliémie. L'administration concomitante d’irbésartan (probablement grâce au blocage de l'axe rénine-angiotensine-aldostérone) tend à réduire les pertes potassiques induites par ces diurétiques. La diurèse commence deux heures après une administration orale d’hydrochlorothiazide; elle atteint son maximum environ 4 heures après la prise pour se maintenir pendant environ 6 à 12 heures.

Une dose de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide, en une prise quotidienne, a permis une réduction moyenne de 12,9/6,9 mmHg (PAS/PAD) (24 heures après la prise), effet placebo déduit, chez les patients ayant une hypertension artérielle légère à modérée. L'effet maximum survient entre 3 et 6 heures. Lors d’un enregistrement ambulatoire de la pression artérielle (MAPA), l'association de 150 mg d’irbésartan et de 12,5 mg d’hydrochlorothiazide en une seule prise par jour, a produit une baisse de la pression artérielle sur 24 heures avec une réduction moyenne sur 24 heures de 15,8/10,0 mmHg (PAS/PAD), effet placebo déduit. Le rapport vallée-pic sous Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg était de 100%, mesures faites par l'enregistrement ambulatoire de la pression artérielle. Les rapports vallée-pic ont été respectivement de 68% et 76% sous Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg et Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg lorsque les mesures ont été prises dans le cabinet médical avec un brassard. Ces effets sur 24 heures ont été observés sans baisse excessive de la pression artérielle au pic et sont compatibles avec une réduction de la pression artérielle sûre et efficace, tout au long de l'intervalle de prise avec une administration quotidienne.

L’effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la
première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après
le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de
l'irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’un an. Quoique non spécifiquement étudié
avec Ifirmacombi, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec
l'hydrochlorothiazide.

L’effet sur la morbidité et la mortalité de l'association de l'irbésartan et de l'hydrochlorothiazide n’a
pas été étudié. Des études épidémiologiques ont montré que le traitement à long terme par
l'hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.

L'efficacité d’Ifirmacombi est indépendante de l'âge et du sexe. Comme avec les autres médicaments
agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs présentent une répons						e
sensiblement plus faible à une monothérapie par irbésartan. Quand l'irbésartan est administré en
association avec de faibles doses d’hydrochlorothiazide (telles que 12,5 mg par jour), la réponse
antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients non noirs.

L’effet antihypertenseur de l'irbésartan en association avec l'hydrochlorothiazide apparaît dès la première dose, il devient notable en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 6 à 8 semaines après le début du traitement. Lors des études de suivi à long terme, les effets de l'irbésartan/hydrochlorothiazide se sont maintenus au delà d’un an. Quoique non spécifiquement étudié avec Ifirmacombi, un phénomène de rebond n’a pas été observé que ce soit avec l'irbésartan ou avec l'hydrochlorothiazide.

Efficacité et sécurité clinique


L’efficacité et la tolérance de l’association de l’irbésartan et de l’hydrochlorothiazide en traitement
initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans
une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant
8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe
irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une
semaine de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement augmentées pa		r
titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à
irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.

L’étude a recruté 58% d’hommes. L'âge moyen des patients était de 52,5 ans, 13% étaient âgés de 65
ans ou plus, et seulement 2% étaient âgés de 75 ans ou plus. Douze pour cent (12%) des patients
présentaient un diabète, 34% une hyperlipidémie et la pathologie cardiovasculaire la plus fréquente
était un angor stable chez 3,5% des participants à l'étude.

L’objectif principal de cette étude était de comparer le pourcentage de patients dont la PAD était
contrôlée (PAD < 90 mmHg) après 5 semaines de traitement. Quarante sept pour cent (47,2%) des
patients traités par l'association ont eu une PAD < 90 mmHg à la vallée comparé à 33,2% des patients
sous irbésartan (p = 0,0005). La pression artérielle moyenne avant traitement était approximativement
de 172/113 mmHg dans chaque groupe de traitement et la diminution de la PAS/PAD à 5 semaines
était de 30,8/24,0 mmHg et 21,1/19,3 mmHg respectivement dans les groupes
irbésartan/hydrochlorothiazide et irbésartan (p < 0,0001).

La nature et l'incidence des événements indésirables rapportés chez les patients traités par l'association
étaient similaires à ceux du profil des événements indésirables rapporté chez les patients sou	s
monothérapie. Pendant les 8 semaines de l'étude, il n’y a pas eu de syncope rapporté dans aucun des
groupes de traitement. Dans le groupe de l'association et dans le groupe de la monothérapie,
l’hypotension a été rapportée comme effet indésirable chez respectivement 0,6% et 0% des patients et
la sensation de vertige chez respectivement 2,8% et 3,1% des patients.

L’efficacité et la tolérance de l’association de l’irbésartan et de l’hydrochlorothiazide en traitement initial de l'hypertension artérielle sévère (définie par une PAD ≥ 110 mmHg) ont été évaluées dans une étude multicentrique, randomisée, en double-aveugle et bras parallèles contre produit actif pendant 8 semaines. Au total, 697 patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 soit dans le groupe irbésartan/hydrochlorothiazide 150 mg/12,5 mg soit dans le groupe irbésartan 150 mg. Après une semaine de traitement, les doses reçues par les patients ont été systématiquement augmentées par titration forcée (avant d’évaluer la réponse à la dose plus faible), respectivement à irbésartan/hydrochlorothiazide 300 mg/25 mg ou irbésartan 300 mg.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) avec un antagoniste des
récepteurs de l’angiotensine II (ARA II) a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et
contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)).
L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie
cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte

des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et
atteints de néphropathie diabétique.
En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfiqu										e
significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a
été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou
d’hypotension.
Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de
leurs propriétés pharmacodynamiques.
Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie
diabétique.
L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement
standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance
rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en
raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire
et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le
groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels
que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le
groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Cancer de la peau non mélanome

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative
dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population
composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la
population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été
associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB e
de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation
dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association
possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été
appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les
risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de
confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25
000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi
rubrique 4.4).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante de l'hydrochlorothiazide et de l'irbésartan n’a pas d’effet sur la
pharmacocinétique de chacun des médicaments.

des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique. En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques. Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique. L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

D'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association cumulative dose-dépendante entre l’HCTZ et le CPNM a été observée. Une étude comprenait une population composée de 71 533 cas de CB et de 8 629 cas de CE appariés à 1 430 833 et 172 462 témoins de la population, respectivement. Une utilisation élevée d’HCTZ (dose cumulative ≥50 000 mg) a été associée à un odds ratio (OR) ajusté de 1,29 (intervalle de confiance de 95 %: 1,23-1,35) pour le CB et de 3,98 (intervalle de confiance de 95 %: 3,68-4,31) pour le CE. Une relation claire entre la relation dose-réponse cumulative a été observée pour le CB et le CE. Une autre étude a montré une association possible entre le cancer des lèvres (CE) et l'exposition à l’HCTZ: 633 cas de cancer des lèvres ont été appariés à 63 067 témoins de la population, à l'aide d'une stratégie d'échantillonnage axée sur les risques. Une relation dose-réponse cumulative a été démontrée avec un OR ajusté de 2,1 (intervalle de confiance de 95 %: 1,7-2,6) allant jusqu'à un OR de 3,9 (3,0-4,9) pour une utilisation élevée (~25 000 mg) et un OR de 7,7 (5,7-10,5) pour la dose cumulative la plus élevée (~100 000 mg) (voir aussi rubrique 4.4).

Absorption

L’irbésartan et l'hydrochlorothiazide sont des médicaments actifs par voie orale et ne nécessitent pas
de biotransformation pour être actifs. Après administration orale d’Ifirmacombi, la biodisponibilité
absolue est respectivement de 60-80% et 50-80% pour l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide. Les
aliments ne modifient pas la biodisponibilité d’Ifirmacombi. Les pics de concentrations plasmatiques
sont atteints 1,5 à 2 heures après administration orale pour l'irbésartan et 1 à 2,5 heures pou		r
l'hydrochlorothiazide.

Distribution

La liaison de l'irbésartan aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison
négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution de l'irbésartan est de 53 à 93 litres. La
liaison de l'hydrochlorothiazide aux protéines plasmatiques est de 68%, et son volume apparent de
distribution est de 0,83 à 1,14 l/kg.

Linéarité/non-linéarité

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette
de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que
proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénale
sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de l'irbésartan
est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le
début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20%) est
observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des
concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes
hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation
d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et
Cmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les personnes âgées (≥ 65 ans) que chez le			s
sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée.
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatique
moyenne de l'hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures.

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue. La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min. La demi-vie d’élimination terminale de l'irbésartan est 11-15 heures. Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes trois jours après le début d'un traitement en une seule prise par jour. Une accumulation limitée d'irbésartan (< 20%) est observée dans le plasma après administration répétée d'une dose unique par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques d’irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la femme. Les valeurs des AUC et Cmax de l'irbésartan ont été un peu plus élevées chez les personnes âgées (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18-40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez la personne âgée. La demi-vie plasmatique moyenne de l'hydrochlorothiazide varie entre 5 et 15 heures.

Biotransformation

Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glucuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d’irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité
plasmatique circulante peut être attribuée à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie
par glucuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide
d’irbésartan (approximativement 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé
principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l'isoenzyme CYP3A4 a un effet
négligeable.

Elimination


L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou
intraveineuse d’irbésartan marqué au 14C, approximativement 20% de la radioactivité sont retrouvés
dans les urines et la radioactivité restante dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est
excrétée dans les urines sous forme d’irbésartan inchangé. L'hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé,
mais est éliminé rapidement par le rein. Au moins 61% de la dose orale sont éliminés sous form									e
inchangée dans les 24 heures suivant la prise. L'hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire
mais pas la barrière hémato-encéphalique, et est excrété dans le lait maternel.

Insuffisance rénal

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas significativement modifiés chez les
insuffisants rénaux ou chez les patients hémodialysés. L'irbésartan n'est pas épuré par hémodialyse.
Chez les patients avec une clairance de la créatinine < 20 ml/min, une augmentation de la demi-vie
d’élimination de l'hydrochlorothiazide jusqu’à 21 heures a été rapportée.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés de façon significative chez les
patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée. Aucune étude n’a été menée chez des
patients ayant une insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité préclinique

Irbésartan/Hydrochlorothiazide

Les résultats d’études menées chez le rat et le macaque pendant une durée allant jusqu'à 6 mois ont
montré que l'administration de cette association n'a ni augmenté les toxicités rapportées pour les
composants pris individuellement, ni induit de nouvelles toxicités. De plus, aucun effet synergique
toxicologique n'a été observé.

Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l’association irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel cancérogène n’a pas été étudié chez l’animal avec l’association irbésartan/hydrochlorothiazide. Les effets de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n'ont pas été évalués dans des études chez l’animal. Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats ayant reçu l’association irbésartan/ hydrochlorothiazide à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle.La toxicité potentielle après administration orale de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide a été évaluée chez les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n’a pas été observé de données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine. Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l'association irbésartan/hydrochlorothiazide dans le rapport 10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées lorsque l'un des deux médicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse de la pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a été observée): - modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation de l'urée et de la créatinine sériques, et une hyperplasie/hypertrophie de l'appareil juxtaglomérulaire qui sont la conséquence directe de l'action de l'irbésartan sur le système rénine-angiotensine; - une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite); - une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont été observés chez quelques rats aux doses de 90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour d’hydrochlorothiazide et de 10 mg/10 mg/kg/jour de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide dans l'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas été observées chez le macaque; - diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorothiazide, évitée en partie quand l'hydrochlorothiazide était donné en association avec l'irbésartan. La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activité pharmacologique de l'irbésartan (le blocage de l'angiotensine II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent aussi avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n’ont pas de rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide chez l'homme. Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant une association d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère. Les effets de l'association d’irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l'animal car aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chez l'animal ou chez l'homme, que ce soit avec l'irbésartan ou l'hydrochlorothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste de l'angiotensine II a affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu’il était administré seul. Ces résultats ont également été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de l'angiotensine II lorsqu’il était administré en association avec l'hydrochlorothiazide. Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association d’irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel carcinogène n’a pas été étudié chez l'animal avec l'association irbésartan/hydrochlorothiazide. Irbésartan Dans les études de sécurité non cliniques, des doses élevées d'irbésartan ont provoqué une réduction
Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l’association
irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel cancérogène n’a pas été étudié chez l’animal avec
l’association irbésartan/hydrochlorothiazide.

Les effets de l’association irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n'ont pas été évalués dans des
études chez l’animal. Aucun effet tératogène n'a été observé chez les rats ayant reçu l’association
irbésartan/ hydrochlorothiazide à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle.La toxicité
potentielle après administration orale de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide a été évaluée chez

les rats et les macaques dans des études d'une durée maximum de 6 mois. Il n’a pas été observé de

données toxicologiques ayant une implication en thérapeutique humaine.

Les modifications suivantes, observées chez les rats et les macaques recevant l'association

irbésartan/hydrochlorothiazide dans le rapport 10/10 et 90/90 mg/kg/jour, ont également été observées

lorsque l'un des deux médicaments était administré seul et/ou ont été secondaires à la baisse de la

pression artérielle (aucune interaction toxique significative n’a été observée):

- modifications rénales, caractérisées par une légère augmentation de l'urée et de la créatinine

	sériques, et une hyperplasie/hypertrophie de l'appareil juxtaglomérulaire qui sont la

	conséquence directe de l'action de l'irbésartan sur le système rénine-angiotensine;

- une légère diminution des paramètres érythrocytaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite);

- une décoloration de l'estomac, des ulcères et des nécroses focales de la muqueuse gastrique ont
	été observés chez quelques rats aux doses de 90 mg/kg/jour d’irbésartan, de 90 mg/kg/jour

	d’hydrochlorothiazide et de 10 mg/10 mg/kg/jour de l'association

	irbésartan/hydrochlorothiazide dans l'étude de toxicité à 6 mois. Ces lésions n’ont pas ét		é

	observées chez le macaque;

- diminution de la kaliémie due à l'hydrochlorothiazide, évitée en partie quand

	l'hydrochlorothiazide était donné en association avec l'irbésartan.


La plupart des effets mentionnés ci-dessus semblent dus à l'activité pharmacologique de l'irbésartan (le

blocage de l'angiotensine II induit la stimulation des cellules produisant la rénine) et se produisent

aussi avec les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Ces constatations n’ont pas de
rapport avec l'utilisation aux doses thérapeutiques de l'association irbésartan/hydrochlorothiazide chez

l'homme.


Aucun effet tératogène n’a été observé chez les rates recevant une association

d’irbésartan/hydrochlorothiazide à des doses toxiques pour la mère. Les effets de l'association

d’irbésartan/hydrochlorothiazide sur la fertilité n’ont pas été évalués dans des études sur l'animal car
aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été mis en évidence chez l'animal ou chez l'homme, que ce
soit avec l'irbésartan ou l'hydrochlorothiazide, administrés seuls. Cependant, un autre antagoniste de
l'angiotensine II a affecté les paramètres de fertilité dans des études chez l'animal, lorsqu’il éta			it

administré seul. Ces résultats ont également été observés avec de faibles doses de cet antagoniste de
l'angiotensine II lorsqu’il était administré en association avec l'hydrochlorothiazide		.


Il n’a pas été mis en évidence de mutagénicité ou de clastogénicité avec l'association

d’irbésartan/hydrochlorothiazide. Le potentiel carcinogène n’a pas été étudié chez l'animal ave			c

l'association irbésartan/hydrochlorothiazide.



Irbésartan

Dans les études de sécurité non cliniques, des doses élevées d'irbésartan ont provoqué une réduction
des constantes érythrocytaires. À des doses très élevées, des changements dégénératifs au niveau des
reins (tels que néphrite interstitielle, distension tubulaire, tubules basophiles, augmentation des
concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine) ont été induits chez le rat et le macaque et son				t
considérés comme secondaires aux effets hypotenseurs de l'irbésartan qui ont conduit à une diminution
de la perfusion rénale. De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules
juxtaglomérulaires. Cet effet a été considéré comme étant dû à l'action pharmacologique de l'irbésartan
et comme ayant peu de pertinence clinique. Aucune toxicité anormale systémique ou ciblée sur un
organe n’a été mise en évidence aux posologies cliniquement appropriées. Dans les études non

Formatted: French (France)

cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan (≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour chez le macaque) ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). A très fortes doses (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due aux effets hypotenseurs du médicament. De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaque à des doses ≥ 10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de toutes ces modifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’apparaît pas avoir d’implication. -
cliniques de sécurité, de fortes doses d’irbésartan (≥ 250 mg/kg/jour chez le rat et ≥ 100 mg /kg/jour
chez le macaque) ont causé des réductions sur la lignée rouge sanguine (érythrocytes, hémoglobine,
hématocrite). A très fortes doses (≥ 500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles
que néphrite interstitielle, distension tubulaire, présence de basophiles dans les tubules, augmentation
des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine) furent induites par l'irbésartan chez le rat et le

macaque. Ces effets furent considérés comme secondaires à une diminution de la perfusion rénale due

aux effets hypotenseurs du médicament. De plus, l'irbésartan a induit une hyperplasie/hypertrophie des

cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à des doses ≥ 90 mg/kg/jour et chez le macaque à des doses ≥
10 mg/kg/jour). L'action pharmacologique de l'irbésartan a été considérée comme étant la cause de
toutes ces modifications. Chez l'homme, aux doses thérapeutiques d’irbésartan, une

hyperplasie/hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires n’apparaît pas avoir d’implication.								-

									_

L’irbésartan n’a montré aucun signe de mutagénicité, clastogénicité ou carcinc						ér	ogéenicité.

La fertilité et les performances de la reproduction n’ont pas été affectées dans les études menées chez
le rat mâle et femelleDans les études cliniques menées chez le rat mâle et femelle, la fécondité et la
performance de reproduction n'ont pas été affectées même à des doses orales d'irbésartan entrainant
une certain toxicité parentale (de 50 à 650 mg/kg/jour) y compris la mortalité à la dose la plus élevée.
Aucun effet significatif n'a été observé sur le nombre de corpora lutea, d'implants ou de fœtus vivants.

L'irbésartan n'a pas affecté la survie, le développement et la reproduction de la descendance. Les

études chez l'animal démontrent que l'irbésartan radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et
chez le lapin. Chez la rate allaitante, l'irbésartan est excrété dans le lait.					-

.
Les études	sur l’animal	menées chez l'animal avec l'irbésartan ont montré mis en évidence des effets
toxiques transitoires (augmentation de la cavitation du pelvisformation de cavernes au niveau rénal et
pelvien, hydro-uretère ou œdème sous-cutané) chez les fœtus de rats. , qui ont disparuCes effets
n’étaient plus retrouvés après la naissance. Chez			les	lapinsle lapin, des avortements ou des résorptions
précoces ont été notés observés à des doses provoquant une toxicité maternelle significative, entraînant
des effets toxiques importants y compris létaux pour la mortalitémère. Aucun effet tératogène n’a été
observé constaté chez le rat ou le lapin. Les études chez l’animal indiquent que l’irbésartan
radiomarqué est détecté dans les fœtus chez le rat et chez le lapin. Chez la rate allaitante, l’irbésartan
est excrété dans le lait.

Hydrochlorothiazide

Des données ambiguës sur un effetl'effet génotoxique ou cancéroigène ont été observées mises en
évidences dans certains modèles expérimentaux,.


6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé:
Mannitol
Hydroxypropylcellulose
Hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution
Carboxyméthylamidon sodique
Talc
Macrogol 6000
Huile de ricin hydrogénée

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg et 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
Film pelliculé:
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)

- -- 9

Macrogol Talc Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172) Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés Film pelliculé: Alcool polyvinylique Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc
Oxyde de fer jaune (E172)
Oxyde de fer rouge (E172)

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
Film pelliculé:
Alcool polyvinylique
Dioxyde de titane (E171)
Macrogol
Talc



6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 an	s

6.4 Précautions particulières de conservation

Formatted: Dutch (Belgium)

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.


6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Blister (OPA/Aluminium/PVC/Aluminium): 14, 28, 30, 56,56 x 1, 84, 90 et 98 comprimés pelliculés,
dans une boite.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia


8. NUMÉRO (S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
EU/1/11/673/001-008

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
EU/1/11/673/009-016

Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
EU/1/11/673/017-024


9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE
	L’AUTORISATION

Formatted: English (United Kingdom)


Date de première autorisation: 04 mars 2011
Date du dernier renouvellement:			19 novembre 2015


10. DATE DE MISE	À	JOUR DU TEXTE


Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.






















		ANNEXE II

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES
	LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET
	D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS


Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovenia

TAD Pharma GmbH
Heinz-Lohmann-Straße 5
27472 Cuxhaven
Germany

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la
notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION


Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ


	Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et les éventuelles actualisations ultérieures publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Sans objet.























		ANNEXE III

	ÉTIQUETAGE ET NOTICE

A. ÉTIQUETAGE


	MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR

	EMBALLAGE EXTERIEUR


	1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
irbésartan/hydrochlorothiazide


	2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Chaque comprimé contient 150 mg d’irbésartan (sous forme d’irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg
d’hydrochlorothiazide.


	3. LISTE DES EXCIPIENTS


	4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés


	5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie orale
Lire la notice avant utilisation.


	6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
		CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.


	7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE


	8. DATE DE PEREMPTION

EXP


	9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION



	10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
		UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
		LIEU


	11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
		MARCHE

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia


	12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/11/673/001			(14 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/002 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/003 (30 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/004 (56 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/005 (56 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/006 (84 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/007 (90 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/008 (98 comprimés pelliculés)


	13. NUMERO DU LOT

Lot


	14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE


	15. INDICATIONS D’UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg


17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC SN NN


27


	MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
	THERMOSOUDÉS



	1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide


	2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA


	3. DATE DE PEREMPTION

EXP


	4. NUMERO DU LOT

Lot


5. AUTRES



28


	MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR

	EMBALLAGE EXTERIEUR


	1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
irbésartan/hydrochlorothiazide


	2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Chaque comprimé contient 300 mg d’irbésartan (sous forme d’irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg
d’hydrochlorothiazide.


	3. LISTE DES EXCIPIENTS


	4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés


	5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie orale
Lire la notice avant utilisation.


	6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
		CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.


	7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE


	8. DATE DE PEREMPTION

EXP


	9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION



	10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
		UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
		LIEU


	11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
		MARCHE

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia


	12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/11/673/009			(14 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/010 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/011 (30 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/012 (56 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/013 (56 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/014 (84 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/015 (90 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/016 (98 comprimés pelliculés)


	13. NUMERO DU LOT

Lot


	14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE


	15. INDICATIONS D’UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg


17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC SN NN


30


	MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
	THERMOSOUDÉS



	1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide


	2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA


	3. DATE DE PEREMPTION

EXP


	4. NUMERO DU LOT

Lot


5. AUTRES



31


	MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR

	EMBALLAGE EXTERIEUR


	1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
irbésartan/hydrochlorothiazide


	2. COMPOSITION EN SUBSTANCES ACTIVES

Chaque comprimé contient 300 mg d’irbésartan (sous forme d’irbésartan hydrochloride) et 25 mg
d’hydrochlorothiazide.


	3. LISTE DES EXCIPIENTS


	4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé

14 comprimés pelliculés
28 comprimés pelliculés
30 comprimés pelliculés
56 comprimés pelliculés
56 x 1 comprimés pelliculés
84 comprimés pelliculés
90 comprimés pelliculés
98 comprimés pelliculés


	5. MODE ET VOIE D’ADMINISTRATION

Voie orale
Lire la notice avant utilisation.


	6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE
		CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.


	7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE


	8. DATE DE PEREMPTION

EXP


	9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION



	10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON
		UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A
		LIEU


	11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE
		MARCHE

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia


	12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/11/673/017			(14 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/018 (28 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/019 (30 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/020 (56 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/021 (56 x 1 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/022 (84 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/023 (90 comprimés pelliculés)
EU/1/11/673/024 (98 comprimés pelliculés)


	13. NUMERO DU LOT

Lot


	14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE


	15. INDICATIONS D’UTILISATION


16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Ifirmacombi 300 mg/25 mg


17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D
code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.
18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS
PC SN NN


33


	MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS
	THERMOSOUDÉS



	1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés
irbésartan/hydrochlorothiazide


	2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

KRKA


	3. DATE DE PEREMPTION

EXP


	4. NUMERO DU LOT

Lot


5. AUTRES



34

B. NOTICE



		Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
		Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg comprimés pelliculés
		Ifirmacombi 300 mg/25 mg comprimés pelliculés
			irbésartan/hydrochlorothiazid	e

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des
informations importantes pour vous.
-	Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire.
-	Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.
-	Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. I					l
	pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres.
-	Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre
	pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette
	notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice:
1. Qu’est-ce que Ifirmacombi et dans quels cas est-il utilisé
2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ifirmacombi
3. Comment prendre Ifirmacombi
4. Quels sont les effets indésirables éventuels
5. Comment conserver Ifirmacombi
6. Contenu de l’emballage et autres informations


1.	Qu’est-ce que Ifirmacombi et dans quels cas est-il utilisé

Ifirmacombi est une association de deux substances actives, l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide.
L'irbésartan appartient à un groupe de médicaments connus sous le nom d'antagonistes des récepteurs
de l'angiotensine-II. L'angiotensine-II est une substance formée par l'organisme qui se lie aux
récepteurs des vaisseaux sanguins, ce qui entraîne leur constriction. Il en résulte une élévation de la
pression artérielle. L'irbésartan empêche la liaison de l'angiotensine-II à ces récepteurs et provoque
ainsi un effet relaxant au niveau des vaisseaux sanguins et une baisse de la pression artérielle					.
L'hydrochlorothiazide fait partie d’un groupe de médicaments (appelés diurétiques thiazidiques) qui
favorisent l'élimination d'urine, diminuant de cette manière la pression artérielle. Les deux principes
actifs d’Ifirmacombi permettent ensemble de diminuer la pression artérielle de manière plus
importante que s'ils avaient été pris seuls.

Ifirmacombi est utilisé pour traiter l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement par l'irbésartan
seul ou l'hydrochlorothiazide seul ne contrôle pas de façon adéquate votre pression artérielle					.


2.	Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Ifirmacombi

Ne prenez jamais Ifirmacombi
-	si vous êtes allergique à l'irbésartan, ou à l'un des autres composants contenus dans ce
	médicament (mentionnés dans la rubrique 6)
-	si vous êtes allergique à l’hydrochlorothiazide ou à tout autre médicament dérivé des
	sulfonamides
-	si vous êtes enceinte de plus de 3 mois (il est également préférable d’éviter de prendr				e
	Ifirmacombi en début de grossesse – voir la rubrique « Grossesse »)
-	si vous avez des problèmes hépatiques ou rénaux graves
-	si vous avez des difficultés pour uriner
-	si votre médecin constate la persistance de taux élevés de calcium ou de taux faibles de
	potassium dans votre sang

-	si vous avez du diabète ou une insuffisance rénale et que vous êtes traité(e) par un médicament contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle.
	contenant de l’aliskiren pour diminuer votre pression artérielle.

Avertissements et précautions
Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Ifirmacombi et si une des situations suivantes s		e
présente:
-	si vous souffrez de vomissements ou de diarrhées importantes
-	si vous souffrez de problèmes rénaux, ou si vous avez une greffe de rein
-	si vous souffrez de problèmes cardiaques
-	si vous souffrez de problèmes hépatiques
-	si vous souffrez d'un diabète

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de prendre Ifirmacombi et si une des situations suivantes se présente: - si vous souffrez de vomissements ou de diarrhées importantes - si vous souffrez de problèmes rénaux, ou si vous avez une greffe de rein - si vous souffrez de problèmes cardiaques - si vous souffrez de problèmes hépatiques - si vous souffrez d'un diabète - si vous développez une hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang) (les symptômes peuvent inclure transpiration, faiblesse, sensation de faim, vertiges, tremblements, maux de tête, rougeur ou pâleur, engourdissement, battements du cœur rapides et forts), en particulier si vous êtes traité(e) pour le diabète - si vous souffrez d'un lupus érythémateux (connu aussi sous le nom de lupus ou LED) - si vous souffrez d’hyperaldostéronisme primaire (une condition liée à une forte production de l’hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une augmentation de la pression artérielle) - si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue pendant le traitement. Le traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV lorsque vous utilisez Ifirmacombi. - si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un liquide dans les poumons) à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide dans le passé. Si vous développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris Ifirmacombi, consultez immédiatement un médecin. - si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension: - un inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) (par exemple énalapril, lisinopril, ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète - aliskiren.

-	si vous souffrez d'un lupus érythémateux (connu aussi sous le nom de lupus ou LED)
-	si vous souffrez d’hyperaldostéronisme primaire (une condition liée à une forte production de
	l’hormone aldostérone, qui provoque une rétention du sodium et par conséquence une
	augmentation de la pression artérielle)
- si vous avez eu un cancer de la peau ou si vous développez une lésion cutanée inattendue
pendant le traitement. Le traitement par l'hydrochlorothiazide, en particulier l'utilisation à long
terme à fortes doses, peut augmenter le risque de certains types de cancer de la peau et des
lèvres (cancer de la peau non mélanome). Protégez votre peau des rayonnements solaires et UV
lorsque vous utilisez Ifirmacombi.
-	si vous avez eu des problèmes respiratoires ou pulmonaires (notamment une inflammation ou un
	liquide dans les poumons) à la suite d’une prise d’hydrochlorothiazide dans le passé. Si vou				s
	développez un essoufflement sévère ou des difficultés à respirer après avoir pris Ifirmacombi,
	consultez immédiatement un médecin.
-	si vous prenez l’un des médicaments suivants pour traiter une hypertension:
	-	un inhibiteur de l’enzyme de Conversion (IEC) (par exemple énalapril, lisinopri		l,
		ramipril), en particulier si vous avez des problèmes rénaux dus à un diabète
	-	aliskiren.

Votre médecin pourra être amené à surveiller régulièrement le fonctionnement de vos reins, votre
pression artérielle et le taux des électrolytes (par exemple du potassium) dans votre sang			.

Adressez-vous à votre médecin si vous ressentez des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou de la diarrhée après avoir pris Ifirmacombi. Votre médecin décidera e de la poursuite du traitement. N’arrêtez pas de prendre Ifirmacombi de votre propre initiative.

vomissements ou de la diarrhée après avoir pris Ifirmacombi. Votre médecin décidera e de la poursuite du traitement. N’arrêtez pas de prendre Ifirmacombi de votre propre initiative.

Voir aussi les informations dans la rubrique « Ne prenez jamais Ifirmacombi ».

Vous devez informer votre médecin si vous pensez être (ou susceptible de devenir) enceinte.
Ifirmacombi est déconseillé en début de grossesse, et ne doit pas être pris si vous êtes à plus de 3 mois
de grossesse, car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l’enfant à naître s’il est utilisé au
cours de cette période (voir la rubrique « Grossesse »).

Vous devrez également prévenir votre médecin
-	si vous suivez un régime hyposodé (peu riche en sel)
-	si vous avez des signes, tels que soif anormale, bouche sèche, faiblesse générale, somnolence,
	douleurs musculaires ou crampes, nausées, vomissements ou battements du cœur
	anormalement rapides qui pourraient indiquer un effet excessif de l'hydrochlorothiazide
	(contenu dans Ifirmacombi)
-	si vous ressentez une sensibilité accrue de votre peau au soleil avec apparition de coup de
	soleil plus rapidement que la normale (symptômes tels que rougeur, démangeaison, gonflement,
	cloque)
-	si vous devez subir une opération (intervention chirurgicale) ou une anesthésie

- si vous constatez une altération de votre vision ou une douleur dans un œil ou les deux yeux
lors du traitement par Ifirmacombi. Ces dernières pourraient être des symptômes d’une
accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’oeil (épanchement choroïdien) ou un
signe que vous développez un glaucome, c'est à dire une pression accrue dans votre œil ou vos
yeux, et pourraient se produire dans un délai de quelques heures à quelques semaines après la
prise de		Ifirmacombi	. Cela peut conduire à une perte de vision permanente, si elle n'est pas
traitée. Si vous avez déjà eu une allergie à la pénicilline ou aux sulfamides, vous pouvez être
plus à risque de développer ces symptômes. Vous devez arrêter votre traitement par
Ifirmacombi et consulter votre médecin.

L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament peut induire une réaction positive des tests
pratiqués lors du contrôle antidopage.

Enfants et adolescents
Ifirmacombi ne doit pas être donné aux enfants et aux adolescents (de moins de 18 ans).

Autres médicaments et Ifirmacomb				i
Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout
autre médicament.

Les médicaments diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide contenu dans Ifirmacombi peuvent avoir
un effet sur d'autres médicaments. Les médicaments contenant du lithium ne doivent pas être pris avec
Ifirmacombi sans la surveillance de votre médecin.

Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d’autres
précautions:
-	Si vous prenez un inhibiteur de l’enzyme de conversion ou de l’aliskiren (voir aussi les
	informations dans les rubriques « Ne prenez jamais Ifirmacombi » et « Faites attention avec
	Ifirmacombi »).

Vous pouvez être amené(e) à effectuer des contrôles sanguins si vous prenez :
-	une supplémentation en potassium
-	des sels de régime à base de potassium
-	des médicaments d'épargne potassique, d’autres diurétiques
-	certains laxatifs
-	des médicaments pour le traitement de la crise de goutte
-	de la vitamine D en supplément thérapeutique
-	des médicaments pour contrôler votre rythme cardiaque
-	des médicaments pour traiter le diabète (médicaments oraux				tels que le répaglinide	ou insuline)
-	de la carbamazépine (un médicament pour le traitement de l'épilepsie)

Il est également important de dire à votre médecin si vous prenez d’autres antihypertenseurs, des
stéroïdes, des anticancéreux, des médicaments contre la douleur, des médicaments antiarthritiques ou
des résines de cholestyramine et de colestipol pour réduire le cholestérol dans le sang.

Ifirmacombi avec des aliments et boissons
Ifirmacombi peut être pris au cours ou en dehors des repas.

En raison de la présence d’hydrochlorothiazide dans Ifirmacombi, si vous buvez de l’alcool alors que
vous êtes sous traitement avec ce médicament, vous pouvez ressentir une sensation accrue de vertige
lorsque vous vous levez, en particulier quand vous vous levez d’une position assise.

Grossesse, allaitement et fertilité
Grossesse
Vous devez informer votre médecin si vous êtes (ou susceptible de devenir) enceinte. Votre médecin
vous recommandera normalement d’arrêter de prendre Ifirmacombi avant que vous ne soyez enceinte
ou dès que vous apprenez que vous êtes enceinte et vous conseillera de prendre un autre médicament à

la place d’Ifirmacombi. Ifirmacombi est déconseillé au cours de la grossesse et ne doit pas être utilisé
si vous êtes enceinte de plus de 3 mois car il peut entraîner de graves problèmes de santé chez l'enfant
à naître s’il est pris à partir du troisième mois de la grossesse.

Allaitement
Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. Ifirmacombi est déconseillé chez
les femmes qui allaitent, votre médecin choisira un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en
particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Conduite de véhicules et utilisation de machines
Il est peu probable qu’Ifirmacombi affecte votre capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des
machines. Cependant, des vertiges et de la fatigue peuvent survenir occasionnellement lors du
traitement de l'hypertension artérielle. Si tel est votre cas, vous devez le signaler à votre médecin.

Allaitement Informez votre médecin si vous allaitez ou êtes sur le point d’allaiter. Ifirmacombi est déconseillé chez les femmes qui allaitent, votre médecin choisira un autre traitement si vous souhaitez allaiter, en particulier si votre enfant est un nouveau-né ou un prématuré.

Ifirmacombi contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».



3. Comment prendre Ifirmacombi

Veillez à	toujours	prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou
pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Posologie pour Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg
La posologie recommandée d’Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg est de un comprimé par jour. Ifirmacombi
150 mg/12,5 mg sera habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n'a pas
permis une réduction suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment
passer de votre précédent traitement à Ifirmacombi. Si cette posologie ne permet pas de réduire votre
pression artérielle de manière suffisante, votre médecin sera en mesure de vous prescrire Ifirmacombi
300 mg/12,5 mg.

Posologie pour Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg
La posologie recommandée d’Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg est de un comprimé par jour. Ifirmacombi
300 mg/12,5 mg sera habituellement prescrit par votre médecin si votre précédent traitement n'a pas
permis une réduction suffisante de votre pression artérielle. Votre médecin vous indiquera comment
passer de votre précédent traitement à Ifirmacombi. Si cette posologie ne permet pas de réduire votre
pression artérielle de manière suffisante, votre médecin sera en mesure de vous prescrire Ifirmacombi
300 mg/25 mg.

Posologie pour Ifirmacombi 300 mg/25 mg
La posologie recommandée d’Ifirmacombi 300 mg/25 mg est de un comprimé par jour. Cette
posologie ne doit pas être dépassée. Ifirmacombi 300 mg/25 mg sera habituellement prescrit par votre
médecin si votre précédent traitement n'a pas permis une réduction suffisante de votre pressio			n
artérielle. Votre médecin vous indiquera comment passer de votre précédent traitement à Ifirmacombi.
Si ce traitement ne permet pas de réduire votre pression artérielle de manière suffisante, votre médecin
vous prescrira un traitement complémentaire.

Mode d'administration
Ifirmacombi se prend par voie orale. Les comprimés doivent être avalés avec une quantité suffisante
de liquide (par exemple, un verre d'eau). Vous pouvez prendre Ifirmacombi au cours ou en dehors des
repas. Vous devez essayer de prendre votre dose quotidienne approximativement à la même heure
chaque jour. Il est important que vous continuiez à prendre Ifirmacombi sauf si votre médecin vous
demande le contraire.

L'effet maximal de la baisse de pression artérielle est obtenu en 6 à 8 semaines après le début du
traitement.


Si vous avez pris plus d’Ifirmacombi que vous n’auriez dû
Si vous prenez accidentellement un trop grand nombre de comprimés, prévenez immédiatement votre
médecin.

Les enfants ne doivent pas prendre Ifirmacombi:
Ifirmacombi ne doit pas être administré aux enfants de moins de 18 ans. Si un enfant avale des
comprimés, prévenez immédiatement votre médecin.

Si vous oubliez de prendre Ifirmacombi
Si par inadvertance vous oubliez un jour de prendre votre médicament, prenez la dose suivante comme
d'habitude. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à
votre médecin ou à votre pharmacien		.


4. Quels sont les effets indésirables éventuels

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne
surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Certains effets peuvent être sérieux et
nécessiter une surveillance médicale.
De rares cas d’allergie cutanée (éruption, urticaire), ainsi que des gonflements localisés de la face, des
lèvres et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients prenant de l’irbésartan.
Si vous développez l’un de ces effets ou si vous êtes essoufflé(e), arrêtez de prendre Ifirmacombi et
prévenez immédiatement votre médecin.

La fréquence des effets indésirables listés ci-dessous est définie selon la convention suivante :
Fréquent : peu affecter jusqu’à 1 personne sur 10
Peu fréquent : peu affecter jusqu’à 1 personne sur 10			0
Très rare : peu affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques chez les patients traités avec Ifirmacombi
ont été:

Effets indésirables fréquents (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 10)
-	nausées/vomissements
-	besoin anormal d'uriner
-	fatigue
-	vertiges (y compris en se levant d'une position couchée ou assise)
-	tests sanguins pouvant montrer une augmentation des taux de l’enzyme qui traduit l’état de la
	fonction musculaire et cardiaque (créatine kinase) ou une augmentation du taux de substance			s
	qui traduisent de l’activité de la fonction du rein (taux d’azote uréique, créatinine).
Si vous êtes gêné(e) par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin.

Effets indésirables peu fréquents (peut affecter jusqu’à 1 personne sur 100)
-	diarrhée
-	pression artérielle basse
-	faiblesse
-	accélération des battements cardiaques
-	bouffées de chaleur
-	œdème
-	dysfonctionnement sexuel (problèmes de performance sexuelle)
-	tests sanguins pouvant révéler une diminution des taux de potassium et de sodium dans votre
	sang.
Si vous êtes gêné(e) par l'un de ces effets indésirables, parlez-en à votre médecin.

Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de l’association de l’Irbésartan et de
l’Hydrochlorothiazide
Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation d’Ifirmacombi. Les effet								s
indésirables dont la fréquence n'est pas connue sont:
-	maux de tête,
-	bourdonnements d'oreilles,
-	toux,
-	altération du goût,
-	indigestion,
-	douleurs articulaires et musculaires,
-	anomalie de la fonction hépatique et altération de la fonction rénale,
-	augmentation du taux de potassium dans votre sang et
-	réactions allergiques cutanées telles qu’éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de
	la bouche, de la langue ou de la gorge.
-	des cas peu fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des
	yeux) ont été rapportés.

Comme avec toute association de deux principes actifs, les effets indésirables associés à chacun d’eux
ne peuvent être exclus.

Effets indésirables associés à l’irbésartan seul
En plus des effets indésirables listés ci-dessus, des douleurs à la poitrine, des réactions allergiques
sévères (choc anaphylactique),				diminution du nombre de globules rouges (anémie - les symptômes
peuvent inclure une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une
pâleur),		une diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la
coagulation du sang)			et un faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie)				ont également été
rapportées.
Rare (pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1000)					:	angioedème intestinal	: gonflement de l’intestin
se manifestant par des symptômes tels que des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements
et de la diarrhée.

Effets indésirables associés à l’hydrochlorothiazide seul
Cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome); perte d’appétit; aigreur et crampes
d’estomac; constipation; jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des
yeux); inflammation du pancréas caractérisée par une douleur importante haute de l’estomac souvent
associée à des nausées ou des vomissements; troubles du sommeil; dépression; vision trouble;
diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée (signes possibles d’une
accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’oeil (épanchement choroïdien) ou d’un
glaucome aigu à angle fermé); déficit en globules blancs, qui peut résulter en des infections
fréquentes, à de la fièvre; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour
permettre la coagulation du sang); diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par
une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur; maladie des
reins; problèmes aux poumons incluant la pneumonie ou une accumulation de liquide dans les
poumons; augmentation de la sensibilité de la peau au soleil; inflammation des vaisseaux sanguins;
maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le corps; lupus érythémateux
cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu; réactions
allergiques; faiblesse et spasticité des muscles; altération du pouls; diminution de la pression artérielle
après changement de position du corps; gonflement des glandes salivaires; taux élevé de sucre dans le
sang; présence de sucre dans les urines; augmentation de certains lipides sanguins, taux élevé d’acide
urique sanguin qui peut provoquer de la goutte.

Effets indésirables très rares (peu affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) :
Détresse respiratoire aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une faiblesse
et une confusion).

Il est connu que les effets indésirables, liés à l'hydrochlorothiazide, peuvent augmenter avec des doses
plus élevées d’hydrochlorothiazide.

Effets indésirables rapportés depuis la commercialisation de l’association de l’Irbésartan et de l’Hydrochlorothiazide Des effets indésirables ont été rapportés depuis la commercialisation d’Ifirmacombi. Les effets indésirables dont la fréquence n'est pas connue sont: - maux de tête, - bourdonnements d'oreilles, - toux, - altération du goût, - indigestion, - douleurs articulaires et musculaires, - anomalie de la fonction hépatique et altération de la fonction rénale, - augmentation du taux de potassium dans votre sang et - réactions allergiques cutanées telles qu’éruption, urticaire, gonflement de la face, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge. - des cas peu fréquents de jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux) ont été rapportés.

Effets indésirables associés à l’hydrochlorothiazide seul Cancer de la peau et des lèvres (cancer de la peau non mélanome); perte d’appétit; aigreur et crampes d’estomac; constipation; jaunisse (caractérisée par un jaunissement de la peau et/ou du blanc des yeux); inflammation du pancréas caractérisée par une douleur importante haute de l’estomac souvent associée à des nausées ou des vomissements; troubles du sommeil; dépression; vision trouble; diminution de la vision ou douleur dans les yeux due à une pression élevée (signes possibles d’une accumulation de fluide dans la couche vasculaire de l’oeil (épanchement choroïdien) ou d’un glaucome aigu à angle fermé); déficit en globules blancs, qui peut résulter en des infections fréquentes, à de la fièvre; diminution du nombre de plaquettes (un composant sanguin essentiel pour permettre la coagulation du sang); diminution du nombre de globules rouges (anémie) caractérisée par une fatigue, des maux de têtes, un essoufflement pendant l’effort, des vertiges, une pâleur; maladie des reins; problèmes aux poumons incluant la pneumonie ou une accumulation de liquide dans les poumons; augmentation de la sensibilité de la peau au soleil; inflammation des vaisseaux sanguins; maladie de la peau caractérisée par une desquamation de la peau sur tout le corps; lupus érythémateux cutané, caractérisé par une éruption pouvant apparaitre sur la face, le cou et le cuir chevelu; réactions allergiques; faiblesse et spasticité des muscles; altération du pouls; diminution de la pression artérielle après changement de position du corps; gonflement des glandes salivaires; taux élevé de sucre dans le sang; présence de sucre dans les urines; augmentation de certains lipides sanguins, taux élevé d’acide urique sanguin qui peut provoquer de la goutte.

Effets indésirables très rares (peu affecter jusqu’à 1 personne sur 10 000) : Détresse respiratoire aiguë (les signes comprennent un essoufflement sévère, de la fièvre, une faiblesse et une confusion).

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.



5. Comment conserver Ifirmacombi

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte après EXP.La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.


Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre
pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger
l’environnement.


6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Ifirmacombi
-	Les substances actives sont l'irbésartan et l'hydrochlorothiazide.
	Chaque comprimé pelliculé d’Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg contient 150 mg d'irbésartan (sous
	forme d’irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
	Chaque comprimé pelliculé d’Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg contient 300 mg d'irbésartan (sous
	forme d’irbésartan hydrochloride) et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.
	Chaque comprimé pelliculé d’Ifirmacombi 300 mg/25 mg contient 300 mg d'irbésartan (sous
	forme d’irbésartan hydrochloride) et 25 mg d'hydrochlorothiazide.
-	Les autres composants sont:
Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg: mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution, carboxyméthylamidon sodique, talc, macrogol 6000, huile de ricin hydrogénée dans le noyau du comprimé et alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172) dans le film pelliculé. Voir rubrique 2 « Ifirmacombi contient du sodium ». Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg: mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution, carboxyméthylamidon sodique, talc, macrogol 6000, huile de ricin hydrogénée dans le noyau du comprimé et alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol et talc dans le film pelliculé. Voir rubrique 2 « Ifirmacombi contient du sodium ». Ifirmacombi 300 mg/25 mg: mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution, carboxyméthylamidon sodique, talc, macrogol 6000, huile de ricin hydrogénée dans le noyau du comprimé et alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172) dans le film pelliculé. Voir rubrique 2 « Ifirmacombi contient du sodium ».	Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg:
	mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution	,
	carboxyméthylamidon sodique, talc, macrogol 6000, huile de ricin hydrogénée dans le noyau du
	comprimé et alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune
	(E172) et oxyde de fer rouge (E172) dans le film pelliculé. Voir rubrique 2 « Ifirmacombi
	contient du sodium ».

	Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg:
	mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution	,
	carboxyméthylamidon sodique, talc, macrogol 6000, huile de ricin hydrogénée dans le noyau du
	comprimé et alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol et talc dans le film
	pelliculé. Voir rubrique 2 « Ifirmacombi contient du sodium ».

	Ifirmacombi 300 mg/25 mg:
	mannitol, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose à faible de taux de substitution	,
	carboxyméthylamidon sodique, talc, macrogol 6000, huile de ricin hydrogénée dans le noyau du
	comprimé et alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), macrogol, talc, oxyde de fer jaune
	(E172) et oxyde de fer rouge (E172) dans le film pelliculé. Voir rubrique 2 « Ifirmacombi
	contient du sodium ».

Comment se présente Ifirmacombi et contenu de l'emballage extérieur
Ifirmacombi 150 mg/12,5 mg
Comprimés pelliculés rose pâle, biconvexes, de forme ovale (comprimés).

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg Comprimés pelliculés blanc, biconvexes, en forme de gélule (comprimés). Ifirmacombi 300 mg/25 mg Comprimés pelliculés rose pâle, biconvexes, en forme de gélule (comprimés). Ifirmacombi comprimés pelliculés sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56, 56 x 1, 84, 90 et 98 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia Fabricant KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Germany Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:

Ifirmacombi 300 mg/12,5 mg
Comprimés pelliculés blanc, biconvexes, en forme de gélule (comprimés).

Ifirmacombi 300 mg/25 mg
Comprimés pelliculés rose pâle, biconvexes, en forme de gélule (comprimés)						.

Ifirmacombi comprimés pelliculés sont fournis en conditionnements de 14, 28, 30, 56, 56 x 1, 84, 90
et 98 comprimés.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées				.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia

Fabricant
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia
TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Germany

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le
représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:

België/Belgique/Belgien			Lietuv	a
KRKA	Belgium, SA.		UAB KRKA Lietuv		a
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62			Tel: + 370 5 236 27 40

Българи		я
КРКА България ЕООД
Teл.: + 359 (02) 962 34 50

Česká republika
KRKA ČR, s.r.o.
Tel: + 420 (0) 221 115 150

Danmark
KRKA Sverige AB
Tlf.: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Deutschland
TAD Pharma GmbH
Tel: + 49 (0) 4721 606-0

Eesti
KRKA, d.d., Novo mesto Eesti filiaal
Tel: + 372 (0) 6 671 658

Ελλάδα
KRKA ΕΛΛΑΣ ΕΠΕ
Τηλ: + 30 2100101613

España
KRKA Farmacéutica, S.L.
Tel: + 34 911 61 03 80

Formatted: English (United Kingdom)

Luxembourg/Luxemburg
KRKA	Belgium, SA	.
Tél/Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Magyarország
KRKA Magyarország Kereskedelmi Kft.
Tel.: + 36 (1) 355 8490

Malta
E. J. Busuttil Ltd.
Tel: + 356 21 445 885

Nederland
KRKA	Belgium, SA		.
Tel: + 32 (0) 487 50 73 62 (BE)

Norge
KRKA Sverige AB
Tlf: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

Österreich
KRKA Pharma GmbH, Wien
Tel: + 43 (0)1 66 24 30		0

Polska
KRKA-POLSKA Sp. z o.o.
Tel.: + 48 (0)22 573 7500

France Portugal KRKA France Eurl KRKA Farmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda. Tél: + 33 (0)1 57 40 82 25 Tel: + 351 (0)21 46 43 650 Hrvatska România KRKA - FARMA d.o.o. KRKA Romania S.R.L., Bucharest Tel: + 385 1 6312 101 Tel: + 4 021 310 66 05 Ireland Slovenija KRKA Pharma Dublin, Ltd. KRKA, d.d., Novo mesto Tel: + 353 1 413 3710 Tel: + 386 (0) 1 47 51 100 Ísland Slovenská republika LYFIS ehf. KRKA Slovensko, s.r.o. Sími: + 354 534 3500 Tel: + 421 (0) 2 571 04 501 Italia Suomi/Finland KRKA Farmaceutici Milano S.r.l. KRKA Finland Oy Tel: + 39 02 3300 8841 Puh/Tel: + 358 20 754 5330 Κύπρος Sverige KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED KRKA Sverige AB Τηλ: + 357 24 651 882 Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE) Latvija KRKA Latvija SIA Tel: + 371 6 733 86 10 La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament https://www.ema.europa.eu. 44

France
KRKA	France Eurl
Tél: + 3	3 (0)1 57 40 82 25

Portugal
KRKA Farmacêutica,		Sociedade		Unipessoal Lda.
Tel: + 351 (0)21 46 43 650

România
KRKA Romania S.R.L., Bucharest
Tel: + 4 021 310 66 05

Tel: + 385 1 6312 101

Ireland
KRKA Pharma Dublin, Ltd.
Tel: + 353 1 413 3710

Ísland
LYFIS ehf.
Sími: + 354 534 3500

Italia
KRKA	Farmaceutici Milano S.r.l.
Tel: + 39		02 3300 8841

Κύπρο	ς
KI.PA. (PHARMACAL) LIMITED
Τηλ: + 357 24 651 882

Latvija
KRKA Latvija SIA
Tel: + 371 6 733 86 10


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Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence
européenne du médicament https://www.ema.europa.eu.

Slovenija
KRKA, d.d., Novo mesto
Tel: + 386 (0) 1 47 51 100

Slovenská republika
KRKA Slovensko, s.r.o.
Tel: + 421 (0) 2 571 04 501

Suomi/Finland
KRKA Finland Oy
Puh/Tel: + 358 20 754 533			0

Sverige
KRKA Sverige AB
Tel: + 46 (0)8 643 67 66 (SE)

BDPM HAS EMA CRAT Vidal