ZINFORO 600 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Zinforo 600 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient de la ceftaroline fosamil solvatée dans de l’acide acétique monohydraté équivalent à 600 mg de ceftaroline fosamil.

Après reconstitution, 1 mL de solution contient 30 mg de ceftaroline fosamil.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre blanche-jaune pâle à jaune clair.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Zinforo est indiqué dans le traitement des infections suivantes chez les nouveau-nés les nourrissons, les enfants, les adolescents et les adultes (voir rubriques 4.4 et 5.1) :

 Infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM)  Pneumonies communautaires (PC).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie Les durées de traitements recommandées sont de 5–14 jours pour les ICPTM et de 5–7 jours pour les PC.

Tableau 1 Posologie chez les adultes présentant une fonction rénale normale, clairance de la

créatinine (ClCr) > 50 mL/min Indications Posologie (mg/perfusion)

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a Pour les patients ayant une clairance de la créatinine supranormale et recevant une dose standard, une durée

de perfusion de 60 minutes pourrait être préférable. b Les durées de perfusion inférieures à 60 minutes et les doses élevées recommandées reposent uniquement sur

des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Voir rubriques 4.4 et 5.1. c Pour le traitement de S. aureus dont la CMI de la ceftaroline est ≤1 mg/L, la dose standard est recommandée.

Tableau 2 Posologie chez les patients pédiatriques présentant une fonction rénale normale,

clairance de la créatinine (ClCr) > 50 mL/min* Indications Groupe d’âge Posologie (mg/perfusion)

a Pour les patients ayant une clairance de la créatinine supra-normale et recevant une dose standard, une

durée de perfusion de 60 minutes pourrait être préférable. b Les durées de perfusion inférieures à 60 minutes, la posologie chez le nouveau-né, et les doses élevées

recommandées reposent uniquement sur des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Voir rubriques 4.4 et 5.1. c Pour le traitement de S. aureus dont la CMI de la ceftaroline est ≤1 mg/L, la dose standard est

recommandée. * Calculé à l’aide de la formule de Schwartz (en mL/min/1,73 m2) pour les patients pédiatriques

Populations particulières Personnes âgées Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées présentant des valeurs de clairance de la créatinine > 50 mL/min (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale La dose doit être ajustée lorsque la clairance de la créatinine (ClCr) est ≤50 mL/min, comme mentionné dans les Tableaux 3 et 4 (voir rubriques 4.9 et 5.2). Les durées de traitements recommandées sont de 5–14 jours pour les ICPTM et de 5–7 jours pour les PC.

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Tableau 3 Posologie chez les adultes présentant une altération de la fonction rénale, clairance de

la créatinine (ClCr) ≤50 mL/min Indications Clairance de la créatinine (mL/min)a Posologie (mg/perfusion)

a Calculée à l’aide de la formule Cockcroft-Gault pour les adultes. La dose est basée sur la ClCr. La ClCr doit

être étroitement surveillée et la dose doit être ajustée en fonction des changements de la fonction rénale. b La ceftaroline est hémodialysable ; Zinforo doit donc être administré après l’hémodialyse, les jours

d’hémodialyse. c Les durées de perfusion inférieures à 60 minutes et les doses élevées recommandées reposent uniquement

sur des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Voir rubriques 4.4 et 5.1. d Pour le traitement de S. aureus dont la CMI de la ceftaroline est ≤1 mg/L, la dose standard est

recommandée.

Les posologies recommandées pour les nouveau-nés, les nourrissons, les enfants et les adolescents sont basées sur la modélisation pharmacocinétique (PK).

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des adaptations posologiques chez les adolescents âgés de 12 à < 18 ans avec un poids corporel < 33 kg et chez les enfants âgés de 2 à 12 ans avec une insuffisance rénale terminale (IRT).

Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des ajustements de posologie chez les patients pédiatriques < 2 ans présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ou une insuffisance rénale terminale (IRT).

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Tableau 4 Posologie chez les patients pédiatriques présentant une altération de la fonction

rénale, clairance de la créatinine (ClCr) ≤50 mL/min Indications Groupe d’âge Clairance de la créatinine (mL/min)a

8 mg/kg jusqu’à un maximum de 300 mg a Calculée à l’aide de la formule de Schwartz pour les patients pédiatriques (en mL/min/1,73 m2). La dose est

basée sur la ClCr. La ClCr doit être étroitement surveillée et la dose doit être ajustée en fonction des changements de la fonction rénale. b La ceftaroline est hémodialysable ; Zinforo doit donc être administré après l’hémodialyse, les jours

d’hémodialyse. c Les durées de perfusion inférieures à 60 minutes et les doses élevées recommandées reposent uniquement

sur des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques. Voir rubriques 4.4 et 5.1. d Pour le traitement de S. aureus dont la CMI de la ceftaroline est ≤1 mg/L, la dose standard est

recommandée.

Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration Voie intraveineuse. Zinforo est administré par perfusion intraveineuse sur une période de 5 à 60 minutes pour la dose standard ou de 120 minutes pour la dose élevée (pour les ICPTM dues à S. aureus avec une CMI de la ceftaroline de 2 ou 4 mg/L) pour des volumes de perfusion de 50 mL, 100 mL ou 250 mL (voir rubrique 6.6). Les réactions liées à la perfusion (telles que la phlébite) peuvent être prises en charge en prolongeant la durée de la perfusion.

Les volumes de perfusion pour les patients pédiatriques varieront selon le poids de l’enfant. La concentration des solutions pour perfusion pendant la préparation et l’administration ne doit pas excéder 12 mg/mL de ceftaroline fosamil.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypersensibilité aux antibiotiques de la famille des céphalosporines.

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Hypersensibilité immédiate et sévère (par exemple : réaction anaphylactique) à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple, pénicillines ou carbapénèmes).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions d’hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité sévères et parfois fatales sont possibles (voir rubriques 4.3 et 4.8).

Des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR), dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), le syndrome de Lyell et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), qui peuvent engager le pronostic vital du patient ou être fatales, ont été rapportées dans le cadre de traitements à base de ceftaroline (voir rubrique 4.8).

Des cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) ont été rapportés dans le cadre de traitements à base d’antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (dont les céphalosporines).

Les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter la survenue de réactions cutanées.

En cas d’apparition de signes et symptômes évocateurs de ces réactions, le traitement par ceftaroline doit immédiatement être interrompu et un autre traitement doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction cutanée sévère (telle qu’un SSJ, un syndrome de Lyell ou un DRESS) liée à l’utilisation de ceftaroline, la ceftaroline ne devra en aucun cas être réintroduite chez ce patient.

Les patients présentant un antécédent d’hypersensibilité aux céphalosporines, pénicillines ou autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, peuvent aussi être hypersensibles à la ceftaroline fosamil. La ceftaroline doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant un antécédent de réactions d’hypersensibilité non graves à tout autre antibiotique de la famille des bêta-lactamines (par exemple pénicillines ou carbapénèmes). En cas de réaction allergique sévère ou de SCAR au cours d’un traitement par Zinforo, le traitement doit être interrompu et des mesures adaptées mises en place.

Avec d’autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, des cas de réactions d’hypersensibilité ayant évolué vers un syndrome de Kounis ont été rapportés (artériospasme coronarien allergique aigu pouvant entraîner un infarctus du myocarde, voir rubrique 4.8).

Diarrhées associées à Clostridium difficile Des colites associées aux antibactériens et des colites pseudomembraneuses ont été rapportées avec la ceftaroline fosamil, et leur sévérité peut varier d’une forme légère jusqu’à la mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, il est important de considérer ce diagnostic chez des patients présentant une diarrhée pendant ou après l’administration de ceftaroline fosamil (voir rubrique 4.8). Dans ce cas, l’arrêt du traitement par la ceftaroline fosamil et l’utilisation de traitements symptomatiques en même temps que l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridium difficile, devront être envisagés.

Bactéries non sensibles Des surinfections peuvent survenir pendant ou après un traitement par Zinforo.

Patients avec des antécédents de crises convulsives Des crises convulsives ont été observées au cours d'études toxicologiques, à des taux équivalents à 7-25 fois les valeurs de Cmax de ceftaroline chez l'homme (voir rubrique 5.3). L’expérience issue des études cliniques avec la ceftaroline fosamil chez les patients avec des antécédents de crises convulsives est très limitée. Par conséquent, Zinforo doit donc être utilisé avec précaution chez ces patients.

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Séroconversion du test direct à l'antiglobuline (test de Coombs) et risque potentiel d’anémie hémolytique Un test direct à l'antiglobuline (TDA) peut devenir positif lors d'un traitement par céphalosporines. L’incidence des séroconversions de TDA chez les patients recevant de la ceftaroline fosamil était de 11,2 % dans les cinq études pivots poolées avec administration toutes les 12 heures (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures) et de 32,3 % dans une étude chez des patients recevant la ceftaroline fosamil toutes les 8 heures (600 mg administrés sur une période de 120 minutes toutes les 8 heures), (voir rubrique 4.8). Dans les études cliniques, aucune hémolyse n'a été observée chez les patients ayant développé un TDA positif sous traitement. Cependant, la possibilité qu’une anémie hémolytique survienne lors d’un traitement par céphalosporines incluant Zinforo ne peut être exclue. Cette éventualité devra être explorée chez les patients développant une anémie pendant ou après un traitement par Zinforo.

Limites des données cliniques Il n’y a pas de données sur la ceftaroline dans le traitement de la PC dans les groupes de patients suivants : les immunodéprimés, les patients présentant un choc septique/un sepsis sévère, les patients avec une maladie pulmonaire grave sous-jacente, ceux avec un index de sévérité des pneumonies (par exemple. mucoviscidose, voir rubrique 5.2), PORT de classe V, et/ou une PC nécessitant une ventilation à l’admission, les PC dues au S. aureus résistant à la méticilline ou les patients nécessitant des soins intensifs. La prudence est recommandée lors du traitement de tels patients.

Il n’y a pas de données sur la ceftaroline dans le traitement des ICPTM chez les groupes de patients suivants : les immunodéprimés, les patients présentant un choc septique/un sepsis sévère, des fasciites nécrosantes, des abcès périrectaux et chez les patients avec des brûlures étendues et du 3ème degré. Il existe une expérience limitée dans le traitement des infections du pied chez le diabétique. La prudence est recommandée lors du traitement de tels patients.

Il existe des données limitées issues d’essais cliniques utilisant la ceftaroline pour traiter des ICPTM dues à S.aureus avec une CMI > 1 mg/L. Les posologies recommandées de Zinforo mentionnées dans les tableaux 1 à 4 pour le traitement des ICPTM dues à S. aureus pour lequel la CMI de la ceftaroline est 2 ou 4 mg/L sont basées sur un modèle de pharmacocinétique-pharmacodynamie et une simulation (voir rubriques 4.2 et 5.1). Zinforo ne devrait pas ête utilisé pour traiter une ICPTM due à S.aureus dont la CMI à la ceftaroline est > 4 mg/mL.

Les posologies recommandées de Zinforo mentionnées dans le tableau 2 pour les patients pédiatriques < 2 mois sont basées sur un modèle de pharmacocinétique-pharmacodynamie et une simulation.

Les durées de perfusion inférieures à 60 minutes reposent uniquement sur des analyses pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude clinique d’interaction médicamenteuse n'a été menée avec la ceftaroline fosamil.

Le potentiel d’interaction de la ceftaroline ou de la ceftaroline fosamil avec les médicaments métabolisés par les enzymes CYP450 devrait être limité puisqu’elles ne sont ni inhibitrices ni inductrices des enzymes CYP450 in vitro. La ceftaroline ou la ceftaroline fosamil ne sont pas métabolisées par les enzymes CYP450 in vitro, de ce fait les inducteurs ou inhibiteurs des enzymes CYP450 co-administrés n'ont probablement pas d'influence sur la pharmacocinétique de la ceftaroline.

In vitro la ceftaroline n'est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs rénaux d’influx (OCT2, OAT1 et OAT3). De ce fait, des interactions de la ceftaroline avec des substances qui sont des inhibiteurs ou des substrats de ces transporteurs (telles que le probénécide) ne sont pas attendues.

Population pédiatrique Comme chez les adultes, le potentiel d’interaction est considéré faible dans la population pédiatrique.

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4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’y a pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la ceftaroline fosamil chez la femme enceinte. Des études chez l’animal menées chez la rate et la lapine ne montrent pas d’effet délétère en ce qui concerne la toxicité de reproduction pour des expositions similaires aux concentrations thérapeutiques. Suite à une administration au cours de la gestation et de la lactation chez la rate, il n’y a eu aucun effet sur le poids ou la croissance des nouveau-nés bien que des modifications mineures du poids fœtal et des retards au niveau de l’ossification de l’os interpariétal aient été observés quand la ceftaroline fosamil a été administrée au cours de l’organogénèse (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l’utilisation de Zinforo pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la patiente nécessite un traitement antibiotique présentant le profil d’activité antibactérienne de Zinforo.

Allaitement L’excrétion de la ceftaroline fosamil ou de la ceftaroline dans le lait maternel chez la femme n’est pas connue. Un risque pour les nouveau-nés / nourissons ne peut être exlus. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/s’abtenir du traitement avec Zinforo pendant l’allaitement, en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité Les effets de la ceftaroline fosamil sur la fertilité humaine n'ont pas été étudiés. Les études menées chez l’animal avec la ceftaroline fosamil n'ont pas montré d’effets nocifs sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des effets indésirables tels que des sensations vertigineuses peuvent survenir et cela peut avoir un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Les effets indésirables les plus fréquents survenant chez au moins 3 % des 3242 patients environ traités par Zinforo dans les études cliniques ont été les diarrhées, les céphalées, les nausées et les prurits et ont été généralement d'une intensité légère ou modérée. Des diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) et des réactions d’hypersensibilité sévères peuvent également survenir.

Une plus grande incidence d’éruptions cutanées chez les patients asiatiques (voir ci-dessous) et une plus grande incidence des séroconversions de TDA (voir rubrique 4.4) ont été observées dans une étude conduite chez des patients adultes présentant une ICPTM menée avec Zinforo 600 mg administré sur une période de 120 minutes toutes les 8 heures.

Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été identifiés au cours des essais cliniques menés avec Zinforo et en post-commercialisation. Les effets indésirables sont classés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies conformément aux conventions suivantes : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

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Tableau 5 Fréquence des réactions indésirables par classe de systèmes d'organes à partir des

essais cliniques et de l’expérience en post-commercialisation Classe de systèmes d'organes

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Positivité du test de Coombs direct (voir rubrique 4 .4) * Effet indésirable (EI) identifié après la commercialisation. + Le risque d’encéphalopathie est plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale et chez qui la dose de ceftaroline n’a pas été réduite de manière appropriée (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Description des effets indésirables sélectionnés Syndrome de Kounis Un syndrome coronarien aigu associé à une réaction allergique (syndrome de Kounis) a été rapporté avec d’autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines.

Eruptions cutanées Des éruptions cutanées ont été observées avec une fréquence « fréquente » dans les 2 études poolées de phase III sur la ICPTM avec une administration de Zinforo toutes les 12 heures (600 mg administrés sur une période de 60 minutes toutes les 12 heures) et dans une étude sur la ICPTM avec une administration toutes les 8 heures (600 mg administrés sur une période de 120 minutes toutes les 8 heures). Cependant, la fréquence des éruptions cutanées dans le sous-groupe de patients asiatiques recevant Zinforo toutes les 8 heures était « très fréquente » (18,5 %).

Population pédiatrique L’évaluation de la sécurité chez les patients pédiatriques est basée sur les données de sécurité provenant de 2 études dans lesquelles 227 patients âgés de 2 mois à 17 ans présentant une ICPTM ou une PC ont reçu Zinforo. Globalement, le profil de sécurité chez ces 227 patients était similaire à celui observé dans la population adulte.

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En outre, l'évaluation de la sécurité chez les nouveau-nés est basée sur les données de sécurité de 2 essais dans lesquels 34 patients (dont les âges allaient depuis la naissance jusqu’à moins de 60 jours) ont reçu Zinforo; 23 de ces patients n'ont reçu qu'une seule dose de Zinforo. Le profil d’effets indésirables rapportés dans ces études était globalement comparable à celui connu de Zinforo.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Des données limitées chez des patients recevant des doses plus élevées que la posologie recommandée de Zinforo montrent des effets indésirables similaires à ceux observés chez les patients recevant les doses recommandées. Le traitement d’un surdosage devra suivre les pratiques médicales standard.

Patients présentant une insuffisance rénale Un surdosage relatif pourrait se produire chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. Des séquelles neurologiques, notamment une encéphalopathie, ont été observées dans des cas où des antibiotiques de la famille des bêta-lactamines (dont les céphalosporines) ont été administrés à des patients présentant une altération de la fonction rénale sans réduction de la dose (voir rubrique 4.2).

La ceftaroline peut être éliminée par hémodialyse ; lors d’une dialyse de 4 heures, approximativement 74% de la dose administrée a été retrouvée dans le dialysat.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antibactériens à usage systémique, autres céphalosporines et pénèmes, Code ATC : J01DI02

Le composé actif suite à l’administration de Zinforo est la ceftaroline.

Mécanisme d’action Ceftaroline est un antibactérien de la classe des céphalosporines ayant une activité in vitro contre les bactéries à Gram positif et négatif. La ceftaroline exerce une activité bactéricide en se liant aux protéines de liaison aux pénicillines (PLP). Les études biochimiques ont montré que la ceftaroline a une grande affinité pour la PLP2a du Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM) et la PLP2x du Streptococcus pneumoniae non sensible à la pénicilline (SPNSP). Par conséquent, les concentrations minimales inhibitrices (CMI) de la ceftaroline pour une partie de ces bactéries testées se situent dans la fourchette de sensibilité (voir rubrique Résistance ci-dessous).

Résistance La ceftaroline n’est pas active sur les souches d’Enterobacterales produisant des bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE) de types TEM, SHV ou CTX-M, des carbapénémases à sérine (telles que les KPC), des métallo-bêta-lactamases de classe B ou des céphalosporinases de classe C (AmpC). Les bactéries qui expriment ces enzymes et qui sont par conséquent résistants à la ceftaroline, apparaissent à des taux très variables selon les pays et selon les établissements de santé des pays. Si la ceftaroline est débutée avant que soient disponibles les résultats des tests de sensibilité, l’information locale sur la prévalence des bactéries productrices de ces enzymes doit alors être prise en compte. La résistance peut aussi être liée à l’imperméabilité bactérienne ou à des mécanismes de pompe à efflux des médicaments. Un ou plusieurs de ces mécanismes peuvent co-exister sur un isolat bactérien unique.

Interactions avec d'autres antibiotiques

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Les études in vitro n'ont démontré aucun antagonisme lors de l’association de la ceftaroline avec d'autres antibiotiques généralement utilisés (par exemple : amikacine, azithromycine, aztréonam, daptomycine, lévofloxacine, linézolide, méropénème, tigécycline et vancomycine).

Concentrations critiques Les critères d’interprétation des CMI (concentrations minimales inhibitrices) pour les tests de sensibilité à la ceftaroline fosamil ont été établis par le Comité européen des tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) et sont consultables sur le site internet suivant : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Relation pharmacocinétique-pharmacodynamique Comme pour les autres antibiotiques de la famille des bêta-lactamines, le pourcentage de temps pendant lequel la concentration de l’antibiotique se situe au-dessus de la concentration minimale inhibitrice de la bactérie entre deux administrations (%T > CMI), est le paramètre le plus prédictif de l’efficacité de la ceftaroline.

Efficacité clinique vis-à-vis de bactéries pathogènes spécifiques L’efficacité a été démontrée dans les études cliniques vis-à-vis de bactéries pathogènes listées sous chaque indication, celles-ci étant in vitro sensibles à la ceftaroline.

Infections compliquées de la peau et des tissus mous Bactéries à Gram positif  Staphylococcus aureus (incluant les souches résistantes à la méticilline)  Streptococcus pyogenes  Streptococcus agalactiae  Groupe des Streptococcus anginosus (incluant S. anginosus, S. intermedius et S. constellatus)  Streptococcus dysgalactiae

Bactéries à Gram négatif  Escherichia coli  Klebsiella pneumoniae  Klebsiella oxytoca  Morganella morganii

Pneumonies communautaires Aucun cas de PC due à un SARM n’a été inclus dans les études. Les données cliniques disponibles ne peuvent pas étayer l’efficacité de la ceftaroline vis-à-vis de souches de S. pneumoniae non sensibles à la pénicilline.

Bactéries à Gram positif  Streptococcus pneumoniae  Staphylococcus aureus (uniquement des souches sensibles à la méticilline)

Bactéries à Gram négatif  Escherichia coli  Haemophilus influenzae  Haemophilus parainfluenzae  Klebsiella pneumoniae

Activité antibactérienne sur d’autres bactéries pathogènes considérées pertinentes L’efficacité clinique n’a pas été établie vis-à-vis des bactéries pathogènes suivantes bien que des études in vitro suggèrent qu’elles devraient être sensibles à la ceftaroline en l’absence de mécanisme de résistance acquis :

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Bactéries anaérobies Bactéries à Gram positif  Peptostreptococcus spp.

Bactéries à Gram négatif  Fusobacterium spp.

Des données in vitro montrent que les espèces suivantes ne sont pas sensibles à la ceftaroline :  Chlamydophila spp.  Legionella spp.  Mycoplasma spp.  Proteus spp.  Pseudomonas aeruginosa

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les valeurs de la Cmax et de l’ASC de la ceftaroline augmentent quasi-proportionnellement à la dose administrée, pour des doses uniques allant de 50 à 1 000 mg. Aucune accumulation notable de ceftaroline n’a été observée après plusieurs perfusions intraveineuses de 600 mg administrées toutes les 8 ou 12 heures chez des adultes sains présentant une ClCr > 50 mL/min.

Distribution La ceftaroline a un taux de fixation aux protéines plasmatiques faible (20 % environ) et ne pénètre pas dans les érythrocytes. Le volume moyen de distribution de la ceftaroline à l'état d’équilibre chez des sujets adultes sains de sexe masculin suite à l'administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarquée était de 20,3 l, similaire au volume de liquide extracellulaire.

Biotransformation La ceftaroline fosamil (prodrogue) est transformée en ceftaroline active dans le plasma par des phosphatases et les concentrations de la prodrogue sont mesurables dans le plasma principalement pendant la perfusion intraveineuse. L'hydrolyse de l'anneau bêta-lactame de la ceftaroline va former la ceftaroline M-1, métabolite microbiologiquement inactif à anneau ouvert. Le rapport moyen de ceftaroline M-1 plasmatique/ASC de ceftaroline suite à une perfusion unique par voie intraveineuse d'une dose de 600 mg de ceftaroline fosamil chez des sujets sains est d'environ 20 à 30 %.

Sur des échantillons de microsomes hépatiques humains, une faible métabolisation de la ceftaroline a été observée, indiquant ainsi que la ceftaroline n’est pas métabolisée par les enzymes CYP450 hépatiques.

Élimination La ceftaroline est principalement éliminée par les reins. La clairance rénale de la ceftaroline est quasiment égale ou légèrement inférieure au taux de filtration glomérulaire des reins ; des études menées in vitro sur les transporteurs indiquent que la sécrétion active ne contribue pas à l'élimination rénale de la ceftaroline.

La demi-vie d'élimination moyenne terminale de la ceftaroline chez des adultes sains est de 2,5 heures environ.

Suite à l'administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 600 mg de ceftaroline fosamil radiomarquée chez des sujets sains de sexe masculin, près de 88 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 6 % dans les selles.

Populations particulières Insuffisance rénale Des adaptations posologiques sont nécessaires chez les adultes, les adolescents et les enfants présentant une ClCr ≤50 mL/min (voir rubrique 4.2).

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Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des adaptations posologiques chez les adolescents âgés de 12 à < 18 ans avec un poids corporel < 33 kg avec une insuffisance rénale terminale et chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans avec une insuffisance rénale terminale. Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des adaptations posologiques chez les patients pédiatriques âgés de < 2 ans présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ou une insuffisance rénale terminale.

Insuffisance hépatique La pharmacocinétique de la ceftaroline n'a pas été établie pour les patients présentant une insuffisance hépatique. La ceftaroline ne semble pas faire l'objet d'un métabolisme hépatique significatif ; aussi, la clairance systémique de la ceftaroline ne devrait pas être significativement affectée par une insuffisance hépatique. Aucun ajustement de la posologie n'est donc recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique.

Personnes âgées La pharmacocinétique de la ceftaroline suite à l'administration par voie intraveineuse d'une dose unique de 600 mg de ceftaroline fosamil était similaire chez les sujets âgés (≥65 ans) et chez les sujets jeunes (âgés de 18 à 45 ans), sujets sains dans les deux cas. Une augmentation de 33 % de l'ASC0-∞a été observée dans la population âgée. Cette augmentation était principalement imputable aux modifications de la fonction rénale liées à l'âge. Aucun ajustement posologique de Zinforo n'est nécessaire chez les patients âgés présentant une clairance de la créatinine supérieure à 50 mL/min.

Population pédiatrique Des adaptations posologiques sont nécessaires pour les nouveau-nés, les nourrissons, les enfants et les adolescents avec un poids corporel < 33 kg (voir rubrique 4.2).

Patients atteints de mucoviscidose Les patients atteints de mucoviscidose ont été exclus des essais cliniques menés dans les PC.

Certains rapports de cas et études publiées suggèrent la nécessité d'une dose plus élevée de ceftaroline fosamil chez les patients atteints de mucoviscidose en raison de modifications potentielles de la pharmacocinétique de la ceftaroline conduisant à des taux infra-thérapeutiques. Les résultats d'une étude pharmacocinétique de population, basés sur les données regroupées de plusieurs études, ont montré globalement l’absence de différence significative et cliniquement pertinente des paramètres pharmacocinétiques de la ceftaroline chez les patients atteints de mucoviscidose (âgés de 6 ans et plus). La clairance de la ceftaroline était similaire entre les patients atteints de mucoviscidose et les patients présentant des PC ou des ICPTM, tandis que le volume de distribution de la ceftaroline était similaire à celui des sujets sains.

5.3 Données de sécurité préclinique

Le rein était le principal organe cible pour la toxicité chez le singe et le rat. Les résultats histopathologiques ont révélé un dépôt de pigments et une inflammation de l'épithélium tubulaire. Les modifications observées au niveau des reins n'étaient pas réversibles, mais leur sévérité a été réduite au bout d'une période de récupération de 4 semaines.

Des convulsions ont été observées à des expositions relativement élevées dans des études en doses uniques et répétées chez le rat et chez le singe (≥7 fois le niveau de Cmax estimé de ceftaroline pour une dose de 600 mg administrée deux fois par jour).

Parmi les autres observations toxicologiques importantes chez le rat et le singe, des modifications histopathologiques ont été rapportées au niveau de la vessie et de la rate.

Toxicologie génétique Un essai d'aberration chromosomique in vitro a identifié des propriétés clastogènes de la ceftaroline fosamil et de la ceftaroline, cependant un test d'Ames, un test de mutation sur cellules de lymphome de

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souris et une mesure de la synthèse non programmée d'ADN n'ont fourni aucune preuve d'activité mutagène. Par ailleurs, des tests de micronoyaux in vivo réalisés chez le rat et la souris ont été négatifs. Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée.

Toxicité de reproduction Au total, aucun effet indésirable n'a été observé sur la fertilité ou le développement postnatal chez le rat à des expositions allant approximativement jusqu’à 5 fois l’exposition clinique attendue. Chez le rat, il y a eu des modifications mineures du poids fœtal et des retards au niveau de l’ossification de l’os interpariétal quand la ceftaroline était administrée au cours de l’organogénèse à des expositions inférieures à celles utilisées en clinique. Cependant, quand la ceftaroline a été administrée au cours de la gestation et de la lactation, il n’y a eu aucun effet sur la croissance ou le poids des nouveau-nés. L’administration de ceftaroline à des lapines en gestation a entraîné une augmentation de l’incidence des cas d'angulation de l'os hyoïde chez les fœtus, un changement fréquent du squelette chez les fœtus de lapin, à des expositions similaires à celles observées en clinique.

Toxicité juvénile Une administration en bolus intraveineux de ceftaroline fosamil chez des rats âgés de 7 à 20 jours était bien tolérée à des expositions plasmatiques approximativement 2 fois plus importantes que celles des patients pédiatriques. Des kystes corticaux rénaux ont été observés dans tous les groupes, y compris le groupe contrôle, au jour post-natal 50. Les kystes ont touché une petite portion du rein et sont survenus en l’absence de changements significatifs de la fonction rénale ou des paramètres urinaires. C’est pourquoi ces événements n’ont pas été considérés comme des effets indésirables.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Arginine

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Poudre sèche : 3 ans

Après reconstitution : Le flacon reconstitué doit être dilué immédiatement.

Après dilution : La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant une période maximale de 12 heures à une température comprise entre 2 et 8°C et 6 heures à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution exclut le risque de contamination microbienne, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées de conservation avant l’utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

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6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon de 20 mL en verre (Type 1) fermé par un bouchon en caoutchouc (halobutylique) et serti avec une capsule en aluminium.

Le médicament se présente en boîte de 10 flacons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

La poudre doit être reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables et la solution concentrée obtenue doit alors être immédiatement diluée avant utilisation. La solution reconstituée est une solution jaune pâle exempte de particule.

Des techniques aseptiques standard doivent être utilisées pour la préparation et l’administration de la solution.

La poudre de Zinforo doit être reconstituée avec 20 mL d'eau stérile pour préparations injectables. La solution obtenue doit être agitée avant d'être transférée dans une poche ou un flacon de perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %), une solution injectable de dextrose 50 mg/mL (5 %), une solution injectable de chlorure de sodium 4,5 mg/mL et de dextrose 25 mg/mL (0,45 % chlorure de sodium et 2,5 % dextrose) ou du soluté de Ringer lactate. Une poche pour perfusion de 250 mL, 100 mL ou 50 mL peut être utilisée pour préparer la perfusion, basée sur les volumes nécessaires pour le patient. Le temps total entre le début de la reconstitution et la fin de la préparation de la perfusion intraveineuse ne doit pas excéder 30 minutes.

Les volumes de perfusion pour les patients pédiatriques varieront selon le poids de l’enfant. La concentration de la solution pour perfusion pendant la préparation et l’administration ne doit pas excéder 12 mg/mL de ceftaroline fosamil.

Chaque flacon est exclusivement à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Operations Support Group Ringaskiddy, County Cork Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/12/785/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 23 août 2012 Date du dernier renouvellement : 24 avril 2017

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10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu/.

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots

ACS Dobfar S.p.A. Nucleo Industriale S. Atto 64100 Teramo Italie

ACS Dobfar S.p.A. Via A. Fleming 2 37135 Verona Italie

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ

 Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

 Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis:

 à la demande de l’Agence européenne des médicaments;  dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Zinforo 600 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion ceftaroline fosamil

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient de la ceftaroline fosamil solvatée dans de l’acide acétique monohydraté équivalent à 600 mg de ceftaroline fosamil.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Arginine

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution à diluer pour perfusion. 10 flacons

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie intraveineuse. Exclusivement à usage unique.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière. Voir la notice pour la durée de conservation après reconstitution.

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Operations Support Group Ringaskiddy, County Cork Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/12/785/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRE 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Zinforo 600 mg, poudre à diluer ceftaroline fosamil IV

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

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B. NOTICE

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Zinforo 600 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

ceftaroline fosamil

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice 1. Qu’est-ce que Zinforo et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Zinforo 3. Comment utiliser Zinforo 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Zinforo 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Zinforo et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Zinforo Zinforo est un antibiotique qui contient la substance active appelée ceftaroline fosamil. Il appartient à un groupe de médicaments appelés « céphalosporines ».

Dans quel cas Zinforo est-il utilisé Zinforo est utilisé pour traiter les enfants (depuis la naissance) et les adultes :  les infections de la peau et des tissus sous la peau  une infection des poumons appelée « pneumonie ».

Comment agit Zinforo Zinforo agit en tuant certaines bactéries susceptibles de causer des infections graves.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Zinforo

N’utilisez jamais Zinforo  si vous êtes allergique à la ceftaroline fosamil ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6).  si vous êtes allergique à d'autres antibiotiques de la famille des céphalosporines.  si vous avez déjà eu des réactions allergiques graves à d’autres antibiotiques tels que les pénicillines ou les carbapénèmes.

N’utilisez pas Zinforo si l’une des situations ci-dessus vous concerne. Si vous avez un doute, demandez à votre médecin ou votre infirmier/ère avant d’utiliser Zinforo.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère avant d’utiliser Zinforo dans les cas suivants :  si vous avez des problèmes rénaux (votre médecin peut être amené à vous prescrire une dose plus faible)  si vous avez des antécédents de crises convulsives (épilepsie ou convulsions)  si vous avez déjà eu des réactions allergiques non graves à d’autres antibiotiques tels que les pénicillines ou les carbapénèmes  si vous avez des antécédents de diarrhée sévère suite à la prise d'antibiotiques

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Vous pouvez avoir une autre infection causée par une autre bactérie au cours ou à la suite du traitement par Zinforo.

Vous pouvez présenter des signes et des symptômes de réactions cutanées sévères, incluant le syndrome de Stevens-Johnson, le syndrome de Lyell et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques.. Consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l’apparition de l’un des symptômes liés à ces réactions cutanées graves décrits à la rubrique 4.

Test de laboratoire Vous pouvez obtenir des résultats anormaux au test de Coombs, un test de laboratoire visant à détecter certains anticorps pouvant agir contre vos globules rouges. Si le taux de vos globules rouges au niveau de votre sang chute, votre médecin vérifiera éventuellement si ces anticorps peuvent en être responsables.

Si l'un des cas décrits ci-dessus vous concerne (ou si vous avez des doutes), consultez votre médecin ou votre infirmier/ère avant d’utiliser Zinforo.

Autres médicaments et Zinforo Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament.

Grossesse et allaitement Avant de prendre du Zinforo, signalez toute grossesse éventuelle à votre médecin. En cas de grossesse, n’utilisez pas ce médicament, sauf si votre médecin vous l'a spécifié.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Zinforo peut provoquer des effets indésirables tels que des sensations vertigineuses. Cela peut affecter votre capacité à conduire ou à utiliser des machines.

3. Comment utiliser Zinforo

Zinforo vous sera administré par un médecin ou une infirmier/ère.

Quelles quantités utiliser La dose habituelle recommandée pour les adultes est de 600 mg toutes les 12 heures. Votre médecin peut augmenter votre dose à 600 mg toutes les 8 heures dans certains types d’infection. La dose habituelle recommandée chez les enfants dépend de l’âge et du poids de l’enfant et est administrée toutes les 8 ou 12 heures. Elle vous sera administrée par perfusion dans une veine, pendant une durée de 5 à 60 minutes si vous recevez la dose habituelle ou de 120 minutes si vous recevez une dose plus élevée.

La durée d’un traitement est généralement de 5 à 14 jours pour les infections de la peau, et de 5 à 7 jours pour une pneumonie.

Patients présentant une affection rénale Si vous avez des problèmes rénaux, votre médecin pourrait diminuer votre dose car Zinforo est éliminé de votre corps par les reins.

Si vous avez utilisé plus de Zinforo que vous n’auriez dû Si vous pensez avoir reçu trop de Zinforo, informez-en immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère.

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Si vous oubliez d’utiliser Zinforo Si vous pensez avoir omis une dose, informez-en immédiatement votre médecin ou votre infirmier/ère.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

4. Quelles sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors de la prise de ce médicament :

Prenez immédiatement contact avec votre médecin si vous constatez l’un des symptômes suivants car vous pourriez avoir besoin d’un traitement médical d’urgence :  Des réactions cutanées sévères (fréquence indéterminée, ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles)

o Des taches rougeâtres non surélevées en cible ou circulaires sur le torse, souvent accompagnées de bulles en leur centre, de desquamations, d’ulcères de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et des yeux. Ces éruptions cutanées graves peuvent être précédées par de la fièvre et des symptômes grippaux (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell). o Une éruption cutanée généralisée, une température corporelle élevée et un gonflement des ganglions lymphatiques (syndrome DRESS ou syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse).  Un gonflement soudain des lèvres, du visage, de la gorge ou de la langue ; une éruption cutanée sévère ; et, des problèmes de déglutition ou des difficultés pour respirer. Ces symptômes peuvent être les signes d’une réaction allergique grave (anaphylaxie) susceptible de mettre votre vie en danger.  Une diarrhée devenant sévère ou persistante, ou des selles contenant du sang ou du mucus pendant ou après l’arrêt du traitement par Zinforo. Dans ce cas, ne prenez aucun médicament destiné à bloquer ou ralentir le transit intestinal.

Très fréquent (peut concerner plus d'1 personne sur 10)  Modifications du test sanguin appelé « test de Coombs » fréquemment observées chez les patients prenant ce type d’antibiotique. Ce test vise à détecter certains anticorps pouvant agir contre vos globules rouges.

Fréquent (peut concerner jusqu’à 1 personne sur 10)  Fièvre  Maux de tête  Sensation de vertiges  Démangeaisons, éruptions cutanées  Diarrhée, douleurs au niveau de l’estomac  Nausées ou vomissements  Augmentation d'enzymes produites par votre foie (montrée par des tests sanguins)  Douleur et irritation des veines  Rougeur, douleur ou gonflement au niveau du site d'injection.

Peu fréquent (peut concerner jusqu’à 1 personne sur 100)  Anémie  Éruption cutanée avec démangeaisons (urticaire)  Augmentation du niveau de la « créatinine » dans votre sang. La créatinine indique le degré de fonctionnement de vos reins.  Saignement ou tendance aux hématomes plus importante qu'à la normale. Ceci peut être dû à la diminution des plaquettes dans votre sang.

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 Modifications au niveau des tests vérifiant la coagulation de votre sang.  Diminution du nombre total de globules blancs de votre sang ou certains globules blancs de votre sang (leucopénie et neutropénie).  Changements affectants votre état mental, tels que confusion, niveau de conscience diminué, mouvements anormaux ou crises (encéphalopathie) — ces signes sont apparus chez les personnes dont la dose était trop élevée, en particulier chez les personnes souffrant de problèmes rénaux.

Rare (peut concerner jusqu’à 1 personne sur 1000)  Diminution significative du nombre de certains globules blancs de votre sang (agranulocytose). Vous pouvez avoir de la fièvre, des symptômes grippaux, un mal de gorge, ou toute autre infection pouvant être grave.  Augmentation du nombre de certains globules blancs de votre sang (éosinophilie).

Indéterminée (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles)  Une forme de maladie pulmonaire où les éosinophiles (une variété de globule blanc) apparaissent en nombre augmenté dans les poumons (pneumopathie à éosinophiles).

Des douleurs thoraciques d’apparition brutale, qui peuvent être le signe d’une réaction allergique potentiellement grave appelée syndrome de Kounis, ont été observées avec d’autres médicaments du même type. Si cela se produit, parlez-en immédiatement à un médecin ou à un(e) infirmier/ère.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Zinforo

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

À conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. L’hôpital éliminera tout déchet d’une manière sûre. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Zinforo  Chaque flacon contient 600 mg de ceftaroline fosamil.  L’autre composant est l’arginine.

Comment se présente Zinforo et contenu de l’emballage extérieur Zinforo est une poudre blanche jaune pâle à jaune clair pour solution à diluer pour perfusion dans un flacon. Il est disponible en boîte de 10 flacons.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

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Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Operations Support Group Ringaskiddy, County Cork Irlande

Fabricant

ACS Dobfar S.p.A. Nucleo Industriale S. Atto 64100 Teramo Italie

ACS Dobfar S.p.A. Via A. Fleming 2 37135 Verona Italie

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420-283-004-111

Magyarország PFIZER Kft. Tel. + 36 1 488 37 00

Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610

Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. Τηλ.: +30 210 67 85 800

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

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France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

România Pfizer România S.R.L. Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: + 386 (0)1 52 11 400

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421–2–3355 5500

Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh./Tel: +358 (0)9 430 040

Κύπρος Pfizer ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH) Τηλ: +357 22 817690

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est

Autres sources d’informations

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé:

Important : avant de prescrire ce médicament, reportez-vous au Résumé des Caractéristiques du Produit.

La solution pour perfusion doit être préparée selon des conditions aseptiques. Le flacon de Zinforo doit être reconstitué avec 20 mL d'eau stérile pour préparations injectables. Les instructions relatives à la reconstitution du flacon de Zinforo sont résumées ci-dessous :

La solution reconstituée doit être diluée à nouveau pour obtenir la solution de Zinforo pour perfusion. Une poche pour perfusion de 250 mL, 100 mL ou 50 mL peut être utilisée pour préparer la perfusion, basée sur les volumes nécessaires pour le patient. Les diluants pour perfusion appropriés sont : solution injectable de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %), solution injectable de dextrose 50 mg/mL (5 %), solution injectable de chlorure de sodium 4,5 mg/mL et de dextrose 25 mg/mL (0,45 % chlorure de sodium et 2,5 % dextrose) ou soluté de Ringer lactate. La solution obtenue doit être administrée selon la dose choisie sur une durée de 5 à 60 minutes pour la dose standard ou de 120 minutes pour la dose élevée pour des volumes de perfusion de 50 mL, 100 mL ou 250 mL.

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Les volumes de perfusion pour les patients pédiatriques varieront selon le poids de l’enfant. La concentration de la solution pour perfusion pendant la préparation et l’administration ne doit pas excéder 12 mg/mL de ceftaroline fosamil.

Le temps de reconstitution est inférieur à 2 minutes. Mélangez délicatement pour reconstituer et vérifiez que les composants sont complètement dissous. Avant d'être administrés, les médicaments parentéraux doivent faire l'objet d'une inspection visuelle afin de déceler toute particule en suspension.

Les couleurs des solutions de perfusion de Zinforo vont du jaune très clair au jaune foncé, en fonction de la concentration et des conditions de stockage. Elles sont exemptes de particules. Lorsque le produit est stocké conformément aux recommandations, la qualité du produit n’est pas affectée.

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée jusqu'à 12 heures à 2-8 °C et 6 heures à 25 ºC.

D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution exclut le risque de contamination microbienne, le médicament doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées de conservation avant l’utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

La compatibilité de Zinforo avec d'autres médicaments n'a pas été établie. Zinforo ne doit pas être mélangé ni ajouté à des solutions contenant d'autres médicaments.

Chaque flacon est exclusivement à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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Conclusions scientifiques et motifs de la modification

des termes des autorisations de mise sur le marché

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Conclusions scientifiques

Compte tenu du rapport d’évaluation du PRAC sur les PSUR concernant la ceftaroline fosamil, les conclusions scientifiques du PRAC sont les suivantes :

Au vu des données disponibles concernant des réactions indésirables cutanées sévères (SCAR) issues de la littérature et de rapports spontanés, y compris, dans certains cas, une proximité temporelle étroite, un déchallenge positif et au vu d’un mécanisme d’action plausible, le PRAC considère qu’une relation causale entre la ceftaroline fosamil et la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et le syndrome de Lyell est a minima une possibilité raisonnable. Le PRAC a conclu que les informations sur le produit des médicaments contenant de la ceftaroline fosamil doivent être modifiées en conséquence.

Après examen de la recommandation du PRAC, le CHMP approuve les conclusions générales du PRAC et les motifs de sa recommandation.

Motifs de la modification des termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché

Sur la base des conclusions scientifiques relatives à la ceftaroline fosamil, le CHMP estime que le rapport bénéfice-risque du/des médicament(s) contenant de la ceftaroline fosamil demeure inchangé, sous réserve des modifications proposées des informations sur le produit.

Le CHMP recommande que les termes de la/des autorisation(s) de mise sur le marché soient modifiés.

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