PAXLOVID 150 mg + 100 mg, comprimé pelliculé

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Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Paxlovid 150 mg + 100 mg, comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé rose contient 150 mg de nirmatrelvir. Chaque comprimé pelliculé blanc contient 100 mg de ritonavir. Excipients à effet notoire Chaque comprimé pelliculé rose de 150 mg de nirmatrelvir contient 176 mg de lactose. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Nirmatrelvir Comprimé pelliculé (comprimé). Comprimés roses, ovales, d’environ 17,6 mm de long et 8,6 mm de large, comportant la mention « PFE » gravée sur une face et la mention « 3CL » gravée sur l’autre face. Ritonavir Comprimé pelliculé (comprimé). Comprimés blancs à blanc cassé, en forme de gélule, d’environ 17,1 mm de long et 9,1 mm de large, comportant la mention « H » gravée sur une face et la mention « R9 » gravée sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Paxlovid est indiqué dans le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg qui ne nécessitent pas de supplémentation en oxygène et qui présentent un risque accru d’évolution vers une forme sévère de la COVID-19 (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie Adultes La dose recommandée chez les adultes est de 300 mg de nirmatrelvir (deux comprimés de 150 mg) avec 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg), pris ensemble par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg

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La dose recommandée chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg est indiquée ci-dessous dans le tableau 1. Tableau 1 : Dose recommandée pour les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg Population de patients Dose recommandée

150 mg de nirmatrelvir (un comprimé de 150 mg) avec 100 mg de ritonavir (un comprimé de 100 mg), pris ensemble par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours Attention particulière pour les patients âgés de 6 ans et plus pesant entre 20 kg minimum et moins de 40 kg Une boîte particulière est prévue pour les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant entre 20 kg minimum et moins de 40 kg. Cette boîte contient 5 plaquettes séparées en deux parties, contenant chacune un comprimé de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir, pour une administration toutes les 12 heures. Paxlovid doit être administré dès que possible après avoir établi le diagnostic de COVID-19 et dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes. Il est recommandé de suivre le traitement complet de 5 jours, même si le patient doit être hospitalisé en raison d’une évolution vers une forme sévère ou critique de la COVID-19 après le début du traitement par ce médicament. Si le patient oublie une dose, il doit la prendre dès que possible dans les 8 heures suivant l’heure à laquelle elle est habituellement prise puis reprendre le schéma posologique normal. Si le patient oublie une dose et que cet oubli remonte à plus de 8 heures, il ne doit pas prendre la dose oubliée et doit prendre la dose suivante à l’heure prévue. Le patient ne doit pas doubler la dose pour compenser une dose oubliée. Populations particulières Insuffisance rénale Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère [débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 60 à < 90 ml/min]. Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe ≥ 30 à < 60 mL/min) ou présentant une insuffisance rénale sévère [DFGe < 30 mL/min, y compris les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse], la dose doit être réduite, comme indiqué dans le tableau 2, afin d’éviter une surexposition. Le traitement doit être administré environ à la même heure chaque jour pendant 5 jours. Les jours où les patients atteints d’insuffisance rénale sévère sont hémodialysés, la dose doit être administrée après l’hémodialyse (voir rubrique 5.2). Tableau 2 : Dose et schéma thérapeutique recommandés pour les patients adultes atteints d’insuffisance rénale

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Abréviation : DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé.

Attention particulière pour les patients atteints d'insuffisance rénale MODÉRÉE Une boîte particulière est prévue pour les patients atteints d’insuffisance rénale modérée. Cette boîte contient 5 plaquettes séparées en deux parties, contenant chacune un comprimé de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir, pour une administration toutes les 12 heures. Attention particulière pour les patients atteints d'insuffisance rénale SÉVÈRE Une boîte particulière est prévue pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. Cette boîte contient une plaquette, avec une partie séparée contenant deux comprimés de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir pour une administration en prise unique le Jour 1, et quatre parties séparées supplémentaires contenant chacune un comprimé de nirmatrelvir et un comprimé de ritonavir pour une administration en prise unique quotidienne du Jour 2 au Jour 5. Bien que la sécurité et la pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir n’aient pas été étudiées chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale, une réduction de dose chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus, pesant au moins 40 kg et atteints d’insuffisance rénale, doit suivre celle recommandée pour les adultes ayant le même degré d’insuffisance rénale (voir tableau 2) (voir rubrique 5.2). La dose pour les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale et pesant moins de 40 kg n’a pas été établie. Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Paxlovid n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubriques 4.4 et 5.2). Population sévèrement immunodéprimée Les données concernant les personnes sévèrement immunodéprimées sont limitées. Un traitement d’une durée de 10 jours peut aider à atténuer le risque de rebond virologique chez les patients sévèrement immunodéprimés (par ex., hémopathies malignes actives, greffe de cellules souches hématopoïétiques, thérapie par cellules CAR-T ou thérapies par déplétion des lymphocytes B) (voir rubrique 5.1). Traitement concomitant contenant du ritonavir ou du cobicistat Aucun ajustement posologique n'est nécessaire. Les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou par le virus de l’hépatite C (VHC) qui reçoivent un traitement contenant du ritonavir ou du cobicistat doivent poursuivre leur traitement comme indiqué. Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Paxlovid chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans ou pesant moins de 20 kg n’ont pas été étudiées. La posologie pour les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg est basée sur les résultats d’une étude pédiatrique (voir rubriques 5.1 et 5.2). Mode d’administration Voie orale.

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Le nirmatrelvir doit être administré en concomitance avec le ritonavir. Si le nirmatrelvir n’est pas correctement administré en concomitance avec le ritonavir, les concentrations plasmatiques de cette substance active seront insuffisantes pour obtenir l’effet thérapeutique souhaité. Ce médicament peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés entiers et non mâchés, cassés ou écrasés, car aucune donnée n’est actuellement disponible.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Les médicaments listés ci-dessous sont donnés à titre indicatif et ne sont pas considérés comme une liste exhaustive de tous les médicaments possibles contre-indiqués avec Paxlovid. Les médicaments dont la clairance dépend fortement du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des réactions graves et/ou qui engagent le pronostic vital

• Antagoniste des récepteurs α1-adrénergiques : alfuzosine • Antiangineux : ranolazine • Antiarythmiques : dronédarone, propafénone, quinidine • Anticancéreux : nératinib, vénétoclax • Antigoutteux : colchicine • Antihistaminiques : terfénadine • Antipsychotiques/neuroleptiques : lurasidone, pimozide, quétiapine • Médicaments contre l’hypertrophie bénigne de la prostate : silodosine • Médicaments cardiovasculaires : éplérénone, ivabradine • Dérivés de l’ergot de seigle : dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergométrine • Agents de la motilité gastro-intestinale : cisapride • Immunosuppresseurs : voclosporine • Agents hypolipémiants :

o Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase : lovastatine, simvastatine o Inhibiteur de la protéine de transfert des triglycérides microsomaux (MTTP) : lomitapide • Antimigraineux : élétriptan • Antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes : finérénone • Agents neuropsychiatriques : cariprazine • Antagonistes des récepteurs opioïdes : naloxégol • Inhibiteurs du PDE5 : avanafil, sildénafil, tadalafil, vardénafil • Sédatifs/hypnotiques : clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, midazolam oral et triazolam • Antagonistes des récepteurs de la vasopressine : tolvaptan Les médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques significativement réduites de nirmatrelvir/ritonavir peuvent être associées à un risque de perte de réponse virologique et de résistance éventuelle.

• Antibiotiques : rifampicine, rifapentine • Anticancéreux : apalutamide, enzalutamide • Anticonvulsivants : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone • Potentialisateurs du CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) : lumacaftor/ivacaftor • Préparation à base de plantes : millepertuis (Hypericum perforatum) Le traitement par Paxlovid ne peut pas être débuté immédiatement après l’arrêt des inducteurs du CYP3A4 en raison de la disparition retardée de leur effet inducteur sur le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

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Une approche pluridisciplinaire (par exemple, impliquant des médecins et des spécialistes en pharmacologie clinique) doit être envisagée pour déterminer le moment adéquat de l’instauration de Paxlovid en tenant compte de la disparition retardée de l’effet inducteur sur le CYP3A et de la nécessité d’instaurer Paxlovid dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque d’effets indésirables graves dus à des interactions avec d’autres médicaments La prise en charge des interactions médicamenteuses (IM) chez les patients COVID-19 à haut risque recevant plusieurs médicaments concomitants peut être complexe et nécessite une compréhension approfondie de la nature et de l’ampleur de l’interaction avec tous les médicaments concomitants. Chez certains patients, une approche pluridisciplinaire (par exemple, impliquant des médecins et des spécialistes en pharmacologie clinique) doit être envisagée pour la prise en charge des IM, en particulier si l’administration des médicaments concomitants est suspendue, si leur dose est réduite ou si une surveillance des effets indésirables s’avère nécessaire. Effets de Paxlovid sur d’autres médicaments L’instauration du traitement par Paxlovid, un inhibiteur du CYP3A, chez des patients recevant des médicaments métabolisés par le CYP3A ou l’instauration d’un traitement à base de médicaments métabolisés par le CYP3A chez des patients recevant déjà Paxlovid, peut augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A (voir rubrique 4.5). Administration concomitante de Paxlovid avec des inhibiteurs de la calcineurine et des inhibiteurs de mTOR La consultation d’un groupe multidisciplinaire (impliquant par exemple des médecins, des spécialistes en traitement immunosuppresseur et/ou des spécialistes en pharmacologie clinique) est nécessaire pour prendre en charge la complexité de cette co-administration en surveillant étroitement et régulièrement les concentrations sanguines de l’immunosuppresseur et en ajustant la dose de l’immunosuppresseur conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur (voir rubrique 4.5). Effets d’autres médicaments sur Paxlovid L’instauration d’un traitement à base de médicaments qui inhibent ou induisent le CYP3A peut augmenter ou diminuer les concentrations de Paxlovid, respectivement. Ces interactions peuvent conduire à :

• Des effets indésirables cliniquement significatifs avec des événements graves, engageant le pronostic vital ou fatals en cas d’exposition plus importante à des médicaments concomitants. • Des effets indésirables cliniquement significatifs dus à une exposition plus importante à Paxlovid. • Une perte de l’effet thérapeutique de Paxlovid et un développement éventuel d’une résistance virale. Voir le tableau 3 pour les médicaments dont l’utilisation concomitante avec le nirmatrelvir/ritonavir est contre-indiquée et pour les interactions potentiellement significatives avec d’autres médicaments (voir rubrique 4.5). Il faut tenir compte du potentiel d’interactions avec d’autres médicaments avant et pendant le traitement par Paxlovid ; les médicaments concomitants doivent être examinés pendant le traitement par Paxlovid et le patient doit faire l’objet d’une surveillance afin de détecter tout effet indésirable associé aux médicaments concomitants. Réactions d’hypersensibilité Des cas d’anaphylaxie, de réactions d’hypersensibilité et de réactions cutanées graves (y compris nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportés avec Paxlovid (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de signes ou symptômes d’une réaction d’hypersensibilité

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cliniquement significative ou d’une anaphylaxie, arrêter immédiatement ce médicament et instaurer les traitements et/ou les soins de soutien appropriés. Insuffisance hépatique sévère Aucune donnée pharmacocinétique et clinique n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Hépatotoxicité Des cas d’élévations des transaminases hépatiques, d’hépatite et d’ictère ont été observés chez des patients recevant du ritonavir. Par conséquent, la prudence s'impose en cas d'administration de ce médicament à des patients présentant des maladies hépatiques préexistantes, des anomalies des enzymes hépatiques ou une hépatite. Élévation de la pression artérielle Des cas d’hypertension, généralement non graves et transitoires, ont été rapportés au cours du traitement par Paxlovid. Une attention particulière incluant une surveillance régulière de la pression artérielle, doit être appliquée notamment chez les patients âgés, car ils présentent un risque plus élevé de développer des complications graves de l’hypertension. Risque de développement de résistance du VIH-1 Le nirmatrelvir étant co-administré avec du ritonavir, ceci pourrait être associé à un risque de développement de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs de la protéase du VIH chez les personnes présentant une infection par le VIH-1 non contrôlée ou non diagnostiquée. Excipients Lactose Les comprimés de nirmatrelvir contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Sodium Les comprimés de nirmatrelvir et de ritonavir contiennent chacun moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu’ils sont essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d’autres médicaments sur Paxlovid Le nirmatrelvir et le ritonavir sont des substrats du CYP3A. L’administration concomitante de Paxlovid avec des médicaments qui induisent le CYP3A est susceptible de diminuer les concentrations plasmatiques de nirmatrelvir et de ritonavir et de réduire l’effet thérapeutique de Paxlovid. L’administration concomitante de Paxlovid avec un médicament qui inhibe le CYP3A4 est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de nirmatrelvir et de ritonavir. Effets de Paxlovid sur d’autres médicaments Médicaments substrats du CYP3A4

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↑Tolvaptan L’administration concomitante est contre- indiquée en raison du risque de déshydratation, d’hypovolémie et d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.3). Abréviations : ALAT = alanine aminotransférase ; ASC = aire sous la courbe * Résultats des études d’IM menées avec Paxlovid (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer Les données sur l’utilisation chez l’Homme de Paxlovid pendant la grossesse permettant d’informer sur le risque d’effets indésirables de ce médicament sur le développement sont limitées. Les femmes en âge de procréer doivent éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par ce médicament et, par mesure de précaution, pendant les 7 jours qui suivent la fin de ce traitement. L’utilisation de ritonavir peut réduire l’efficacité des contraceptifs hormonaux combinés. Il doit être conseillé aux patientes utilisant des contraceptifs hormonaux combinés d’utiliser une méthode contraceptive alternative efficace ou une méthode barrière supplémentaire pendant le traitement par ce médicament, et jusqu’à un cycle menstruel après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.5). Grossesse Les données concernant l’utilisation de Paxlovid chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez l’animal avec le nirmatrelvir ont montré une toxicité sur le développement chez le lapin (diminution des poids fœtaux) mais pas chez le rat (voir rubrique 5.3). Un grand nombre de femmes enceintes ont été exposées au ritonavir pendant leur grossesse, ces données n’indiquent pas d’augmentation du taux de malformations congénitales par rapport aux taux observés dans les systèmes de surveillance des malformations congénitales basés sur la population. Les données animales concernant le ritonavir ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Paxlovid n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception, sauf si l'état clinique nécessite un traitement par ce médicament. Allaitement Le nirmatrelvir et le ritonavir sont excrétés dans le lait maternel (voir rubrique 5.2). Il n'existe aucune donnée disponible sur les effets du nirmatrelvir et du ritonavir sur le nouveau-né/nourrisson allaité ou sur la production de lait. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement et, par mesure de précaution, pendant 48 heures après la fin du traitement. Fertilité

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Il n'existe pas de données humaines concernant l'effet de Paxlovid (nirmatrelvir et ritonavir) ou du ritonavir seul sur la fertilité. Le nirmatrelvir et le ritonavir, testés séparément, n'ont produit aucun effet sur la fertilité chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Paxlovid ne devrait pas avoir d’influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours du traitement par Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) étaient la dysgueusie (4,6%), la diarrhée (3,0%), les céphalées (1,2%) et les vomissements (1,2%). Tableau listant les effets indésirables Le profil de sécurité du produit est basé sur les effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques et lors des notifications spontanées. Les effets indésirables du tableau 4 sont énumérés ci-dessous par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 4 :Effets indésirables avec Paxlovid

* Ces effets indésirables sont également des manifestations de réaction d’hypersensibilité. Description de certains effets indésirables Patients atteints d’insuffisance rénale sévère D’après des données limitées issues d’une étude de phase I en ouvert, le profil de sécurité de Paxlovid chez les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère, y compris chez les patients ayant besoin d’une hémodialyse, était cohérent avec le profil de sécurité observé au cours des études cliniques. Population pédiatrique La sécurité de Paxlovid chez les patients pédiatriques a été évaluée au cours d’une étude de phase II/III en ouvert et à bras unique (voir rubrique 5.1).

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Il ressort de l’analyse de cette étude que 75 participants âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 20 kg ont été inclus pour évaluer la sécurité. Le profil des réactions indésirables observé lors de cette étude est similaire à celui de la population adulte. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Le traitement d’un surdosage avec Paxlovid doit consister en des mesures générales de soutien comprenant la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage avec ce médicament.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, inhibiteurs de protéase, Code ATC : J05AE30 Mécanisme d’action Le nirmatrelvir est un inhibiteur peptidomimétique de la protéase principale du SARS-CoV-2 (Mpro), également appelée protéase 3C-like (3CLpro) ou protéase nsp5. L’inhibition de la Mpro du SARS- CoV-2 rend la protéine incapable de traiter les précurseurs polyprotéiques, ce qui entraîne la prévention de la réplication virale. Le ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir médié par le CYP3A, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques du nirmatrelvir. Activité antivirale Le nirmatrelvir a présenté une activité antivirale contre l’infection à SARS-CoV-2 des cellules épithéliales bronchiques humaines normales différenciées (dNHBE), une lignée primaire de cellules épithéliales alvéolaires bronchiques humaines (valeur de CE50 de 61,8 nM et valeur de CE90 de 181 nM) après 3 jours d’exposition au médicament. L’activité antivirale du nirmatrelvir contre les sous-variants Omicron BA.2, BA.2.12.1, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.7 (P252L+F294L), BF.7 (T243I), BQ.1.11, BQ.1, XBB.1.5, EG.5, et JN.1 a été évaluée dans des cellules Vero E6-TMPRSS2 en présence d’un inhibiteur de la P-gp. Le nirmatrelvir avait une valeur de CE50 médiane de 88 nM (intervalle : 39–146 nM) contre les sous-variants d’Omicron, reflétant des valeurs de CE50 multipliées par ≤ 1,8 par rapport à l’isolat USA-WA1/2020. En outre, l’activité antivirale du nirmatrelvir contre les variants SARS-CoV-2 Alpha, Bêta, Gamma, Delta, Lambda, Mu et Omicron BA.1 a été évaluée dans des cellules Vero E6 P-gp knockout. La valeur de CE50 médiane du nirmatrelvir était de 25 nM (intervalle : 16–141 nM). Le variant Bêta était le variant testé le moins sensible, avec une valeur de CE50 multipliée par 3,7 par rapport à l’isolat USA-WA1/2020. Les autres variants présentaient une valeur de CE50 multipliée par ≤ 1,1 par rapport à l’isolat USA-WA1/2020. Résistance antivirale en culture cellulaire et essais biochimiques Les résidus de la Mpro du SARS-CoV-2 potentiellement associés à la résistance au nirmatrelvir ont été identifiés à l’aide de diverses méthodes, notamment la sélection de la résistance au SARS-CoV-2, le

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test des virus recombinants SARS-CoV-2 avec substitutions de la Mpro, et des dosages biochimiques avec de la Mpro du SARS-CoV-2 recombinante contenant des substitutions d’acides aminés. Le tableau 5 indique les substitutions de la Mpro et des associations de substitutions de la Mpro qui ont été observées dans le SARS-CoV-2 sélectionné par le nirmatrelvir en culture cellulaire. Les substitutions individuelles de la Mpro sont mentionnées, qu’elles soient survenues seules ou en association avec d’autres substitutions de la Mpro. Il est à noter que les substitutions de la Mpro S301P et T304I chevauchent les positions P6 et P3 du site de clivage nsp5/nsp6 situé au point C de la Mpro. Les substitutions au niveau d’autres sites de clivage de la Mpro n’ont pas été associées à une résistance au nirmatrelvir en culture cellulaire. La signification clinique de ces substitutions n’est pas connue.

Tableau 5 : Substitutions d’acides aminés de la Mpro du SARS-CoV-2 sélectionnées par le

nirmatrelvir en culture cellulaire (avec variation de la CE50 d’un facteur > 5) S144A (2,2–5,3), E166V (25-288), P252L (5,9), T304I (1,4-5,5), T21I+S144A (9,4), T21I+E166V (83), T21I+A173V (3,1-8,9), T21I+T304I (3,0-7,9), L50F+E166V (34-175), L50F+T304I (5,9), F140L+A173V (10,1), A173V+T304I (20,2), T21+L50F+A193P+S301P (28,8), T21I+S144A+T304I (27,8), T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5), T21I+A173V+T304I (15), L50F+F140L+L167F+T304I (54,7) La plupart des simples substitutions d’acides aminés de la Mpro et certaines doubles substitutions d’acides aminés de la Mpro identifiées qui réduisent la sensibilité du SARS-CoV-2 au nirmatrelvir ont entraîné une variation de la CE50 d’un facteur < 5 par rapport au SARS-CoV-2 de type sauvage. En général, les triples substitutions d’acides aminés de la Mpro et certaines doubles substitutions d’acides aminés de la Mpro ont entraîné des variations de la CE50 d’un facteur > 5 par rapport au SARS-CoV-2 de type sauvage. La signification clinique de ces substitutions nécessite d’être mieux comprise. Rebond de la charge virale Des rebonds post-traitement de l’ARN viral nasal ont été observés au Jour 10 et/ou au Jour 14 dans un sous-groupe de patients ayant reçu Paxlovid et le placebo dans l’étude EPIC-HR, indépendamment des symptômes de la COVID-19. Au cours de l’étude EPIC-HR, un rebond viral est survenu à la fois chez les participants traités par Paxlovid et chez les participants non traités (placebo), mais avec une incidence numériquement plus élevée dans le bras Paxlovid (6,3 % vs. 4,2 %). Le rebond viral et la récurrence des symptômes de la COVID-19 n’ont pas été associés à une évolution vers une maladie sévère notamment à l’hospitalisation, au décès ou à l’émergence d’une résistance. Efficacité clinique L’efficacité de Paxlovid est basée sur l’analyse intermédiaire et l’analyse finale supportive de l’étude EPIC-HR, une étude de phase II/III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients adultes symptomatiques non hospitalisés pour lesquels un diagnostic d’infection à SARS-CoV-2 a été confirmé en laboratoire. Les patients pouvant être inclus dans l’étude étaient âgés de 18 ans et plus et présentaient au moins un des facteurs de risque suivants d’évolution vers une forme sévère de la maladie : diabète, surpoids (IMC > 25 kg/m2), maladie pulmonaire chronique (notamment l’asthme), maladie rénale chronique, tabagisme actif, maladie immunosuppressive ou traitement immunosuppresseur, maladie cardiovasculaire, hypertension, drépanocytose, troubles du développement neurologique, cancer évolutif, dépendance médical vis-à- vis d’un dispositif technologique, ou étaient âgés de 60 ans et plus, indépendamment des comorbidités. Les patients dont le début des symptômes COVID-19 était ≤ 5 jours ont été inclus dans l’étude. L’étude a exclu les personnes présentant des antécédents d’infection par la COVID-19 ou de vaccination. Les participants ont été randomisés (1/1) pour recevoir Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) ou un placebo par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Le critère principal d’efficacité était la proportion de patients présentant une hospitalisation liée à la COVID-19 ou un décès quelle qu’en soit la cause, jusqu’au Jour 28. L’analyse a été menée dans la population d’analyse en intention de traiter modifiée (mITT) (tous les patients traités dont l’apparition des symptômes est ≤ 3 jours et qui, à l’inclusion, n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM

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thérapeutique anti-COVID-19), la population d’analyse mITT1 (tous les patients traités dont l’apparition des symptômes est ≤ 5 jours et qui, à l’inclusion, n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19) et la population d’analyse mITT2 (tous les patients traités dont l’apparition des symptômes est ≤ 5 jours). Au total, 2 113 participants ont été randomisés pour recevoir soit Paxlovid, soit un placebo. À l’inclusion, l’âge moyen était de 45 ans, 12 % des participants étant âgés de 65 ans et plus (3 % âgés de 75 ans et plus) ; 51 % étaient des hommes ; 71 % étaient blancs, 4 % étaient noirs ou afro- américains, et 15 % étaient asiatiques ; 41 % étaient hispaniques ou latino-américains ; 67 % des participants présentaient un début de symptômes dans les 3 jours précédant le début du traitement à l’étude ; 80 % présentaient un IMC > 25 kg/m2 (36 % présentaient un IMC > 30 kg/m2) ; 11 % étaient atteints de diabète; moins de 1 % de la population étudiée présentait une déficience immunitaire, 49 % des participants étaient sérologiquement négatifs à l’inclusion et 49 % étaient sérologiquement positifs. La charge virale initiale moyenne (ET) était de 4,71 log10 copies/mL (2,89) ; 27 % des participants avaient une charge virale initiale > 10^7 (copies/mL) ; 6,0 % des participants recevaient ou devaient recevoir un traitement par AcM thérapeutique anti-COVID-19 au moment de la randomisation et ont été exclus des analyses mITT et mITT1. Le principal variant du SARS-CoV-2 dans les deux groupes de traitement était Delta (99 %), principalement du clade 21J. Les caractéristiques démographiques et de la maladie à l’inclusion étaient équilibrées entre le groupe Paxlovid et le groupe placebo. La détermination de l'efficacité primaire était basée sur une analyse intermédiaire planifiée de 754 patients dans la population mITT. La réduction du risque estimée était de -6,5 % avec un IC à 95 % non ajusté de (-9,3 %, -3,7 %) et un IC à 95 % de (-10,92 %, -2,09 %) après ajustement pour la multiplicité. La valeur p bilatérale était < 0,0001 avec un niveau de signification bilatéral de 0,002. Le tableau 6 présente les résultats du critère d’évaluation principal dans la population de l’analyse mITT1 pour l’ensemble de données à la fin de l’étude.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité chez les adultes non hospitalisés atteints de COVID-19, ayant

reçu la première dose dans les 5 jours suivant l’apparition des symptômes et n’ayant pas reçu de traitement par AcM anti-COVID-19 à l’inclusion (population d’analyse mITT1b).

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; COVID-19 = Coronavirus Disease 2019 ; AcM = anticorps monoclonaux ; mITT1 = intention de traitée modifiée 1 (tous les patients assignés de manière aléatoire à recevoir le médicament expérimental, ayant reçu au moins 1 dose du médicament expérimental, avec au moins 1 visite post-inclusion jusqu’au Jour 28, qui, à l’inclusion, n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par AcM thérapeutique contre la COVID-19, et pour lesquels le traitement a débuté ≤ 5 jours après l’apparition des symptômes de la COVID-19).

a. La proportion cumulée estimée de participants hospitalisés ou décédés au Jour 28 a été calculée pour chaque groupe de traitement à l’aide de la méthode de Kaplan-Meier, où les patients sans statut d’hospitalisation ou de décès au Jour 28 ont été censurés au moment de l’arrêt de l’étude. b. L'ensemble d'analyse des données a été mis à jour après la suppression post-hoc des données pour 133 participants en raison de problèmes de qualité de BPC. La réduction du risque estimée était de -6,1 % avec un IC à 95 % de (-8,2 %, -4,1 %) chez les participants ayant reçu la première dose dans les 3 jours suivant l'apparition des symptômes, et de -

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4,6 % avec un IC à 95 % de (-7,4 %, -1,8 %) dans la sous-population de mITT1 des participants ayant reçu la première dose > 3 jours après l'apparition des symptômes. Des résultats cohérents ont été observés dans les populations d’analyse finale mITT et mITT2. Au total, 1 318 patients ont été inclus dans la population de l’analyse mITT. Les taux d’événements étaient de 5/671 (0,75 %) dans le groupe Paxlovid et de 44/647 (6,80 %) dans le groupe placebo.

Tableau 7 : Évolution de la COVID-19 (hospitalisation ou décès) jusqu’au Jour 28 chez les adultes

symptomatiques présentant un risque accru d’évolution vers une forme sévère de la maladie ; population d’analyses mITT1.

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; COVID-19 = Coronavirus Disease 2019 ; mITT1 = intention de traiter modifiée 1 (tous les patients affectés de manière aléatoire à l’intervention de l’étude, ayant reçu au moins 1 dose de l’intervention de l’étude, qui, à l’inclusion, n’ont pas reçu ni ne devaient recevoir de traitement par anticorps monoclonaux thérapeutique contre la COVID-19, et pour lesquels le traitement a débuté ≤ 5 jours après l’apparition des symptômes de la COVID-19). La séropositivité a été définie si les résultats étaient positifs dans le cadre d’un test immunologique sérologique spécifique des anticorps de l’hôte contre les protéines virales S ou N. La différence entre les proportions dans les 2 groupes de traitement et son intervalle de confiance à 95 % basé sur une approximation normale des données sont présentés.

a. Hospitalisation ou décès lié à la COVID-19, toutes causes confondues. Les résultats d’efficacité dans la population d’analyse mITT1 étaient cohérents dans les sous-groupes de participants, notamment l’âge (≥ 65 ans) et l’IMC (IMC > 25 et IMC > 30) et le diabète. Analyse de sous-groupes post-hoc chez des participants sévèrement immunodéprimés Une analyse de sous-groupes post-hoc chez des participants sévèrement immunodéprimés (par ex., hémopathies malignes actives, greffe de cellules souches hématopoïétiques, thérapie par cellules CAR- T ou thérapies par déplétion des lymphocytes B) a été menée ; elle était issue de l’étude EPIC-IC (C4671034) réalisée chez des participants immunodéprimés. Chez les participants sévèrement immunodéprimés, le délai médian pour atteindre un taux d’ARN du SARS-CoV-2 inférieur à la limite inférieure de quantification dans les prélèvements nasopharyngés était numériquement plus long dans le groupe traité pendant 5 jours (28 jours) comparés aux groupes traités pendant 10 jours (13 jours) et 15 jours (15 jours). La proportion de participants présentant à la fois un test antigénique rapide positif au SARS-CoV-2 et au moins un symptôme ciblé de la COVID-19 déclaré par le participant lui-même au cours de la même visite entre le jour 15 et le jour 44 inclus était de 35,3 % (6 participants sur 17), 6,3 % (1 participant sur 16) et 0 % (0 participant sur 16) dans les groupes traités par nirmatrelvir/ritonavir pendant 5, 10 et 15 jours, respectivement. L’incidence du rebond de l’ARN viral observé chez les participants sévèrement immunodéprimés était de 25 % (5 participants sur 20), 0 % (0 participant sur 17) et 5 % (1 participant sur 20) dans les groupes traités par Paxlovid pendant 5, 10 et 15 jours, respectivement.

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Population pédiatrique Paxlovid a été évalué au cours d’une étude de phase II/III en ouvert et à bras unique (EPIC-PEDS, C4671026) portant sur la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l’efficacité chez des participants pédiatriques symptomatiques non-hospitalisés atteints de COVID-19 confirmée et présentant un risque d’évolution vers une forme sévère de la maladie. Des données ont été recueillies auprès de 75 participants âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 20 kg ayant reçu Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg ou 300 mg/100 mg) par voie orale toutes les 12 heures pendant 5 jours. Les facteurs de risque de progression vers une forme sévère de la maladie les plus fréquemment rapportés à l’inclusion étaient l’obésité (49 %) et une maladie pulmonaire chronique (40 %). L’efficacité chez les patients pédiatriques est basée sur une exposition équivalente avec celle des patients adultes atteints de COVID-19. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Paxlovid dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de la COVID-19 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir a été étudiée chez des participants sains et chez des patients atteints de COVID-19 légère à modérée. Le ritonavir est administré avec le nirmatrelvir en tant que booster pharmacocinétique, ce qui entraîne des concentrations systémiques plus élevées et une demi-vie plus longue du nirmatrelvir. Lors de l’administration de doses répétées du nirmatrelvir/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg et 500 mg/100 mg deux fois par jour, l’augmentation de l’exposition systémique à l’état d’équilibre semble être moins que proportionnelle à la dose. L’administration de doses multiples pendant 10 jours a permis d’atteindre l’état d’équilibre au Jour 2 avec une accumulation double. Les expositions systémiques au Jour 5 étaient similaires à celles du Jour 10 pour toutes les doses. Absorption Après l’administration, par voie orale, de 300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir après une dose unique, la moyenne géométrique de la Cmax et de l’ASCinf de nirmatrelvir à l’état d’équilibre était de 2,21 µg/mL et de 23,01 µg*h/mL, respectivement. Le délai médian jusqu’à la Cmax (Tmax) était de 3,00 heures. La moyenne arithmétique de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 heures. Après l’administration, par voie orale, de 300 mg de nirmatrelvir/100 mg de ritonavir après une dose unique, la moyenne géométrique de la Cmax et de l’ASCinf de ritonavir était de 0,36 µg/mL et de 3,60 µg*h/mL, respectivement. Le délai médian jusqu’à la Cmax (Tmax) était de 3,98 heures. La moyenne arithmétique de la demi-vie d’élimination terminale était de 6,1 heures. Effet de l’alimentation sur l’absorption orale L’administration d’un repas riche en graisses a augmenté l’exposition au nirmatrelvir (augmentation d’environ 61 % de la Cmax moyenne et de 20 % de l’ASCdernière moyenne) par rapport aux conditions de jeûne après l’administration de 300 mg de nirmatrelvir (2 × 150 mg)/100 mg de ritonavir en comprimés. Distribution La liaison protéique de nirmatrelvir dans le plasma humain est d’environ 69 %. La liaison protéique du ritonavir dans le plasma humain est d’environ 98 à 99 %.

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Biotransformation Des études in vitro évaluant le nirmatrelvir sans ritonavir concomitant suggèrent que le nirmatrelvir est principalement métabolisé par le cytochrome P450 (CYP) 3A4. Cependant, l’administration du nirmatrelvir avec du ritonavir inhibe le métabolisme du nirmatrelvir. Dans le plasma, la seule entité liée au médicament observée était le nirmatrelvir, sous forme inchangée. Des métabolites oxydatifs mineurs ont été observés dans les fèces et l’urine. Des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont démontré que le CYP3A était la principale isoforme impliquée dans le métabolisme du ritonavir, bien que le CYP2D6 contribue également à la formation du métabolite d’oxydation M–2. Élimination La principale voie d’élimination du nirmatrelvir lorsqu’il est administré avec le ritonavir est l’excrétion rénale du médicament intact. Environ 49,6 % et 35,3 % de la dose administrée du nirmatrelvir 300 mg ont été retrouvés dans l’urine et les fèces, respectivement. Le nirmatrelvir était l’entité prédominante liée au médicament avec de petites quantités de métabolites provenant de réactions d’hydrolyse dans les excréments. Dans le plasma, la seule entité liée au médicament quantifiable était le nirmatrelvir, sous forme inchangée.

Les études menées chez l’Homme avec du ritonavir radiomarqué ont démontré que l’élimination du ritonavir se faisait principalement par le système hépatobiliaire ; environ 86 % du radiomarquage ont été retrouvés dans les selles, dont une partie devrait être du ritonavir non absorbé. Populations particulières Population pédiatrique La pharmacocinétique du nirmatrelvir après une administration de nirmatrelvir/ritonavir 150 mg/100 mg ou 300 mg/100 mg deux fois par jour a été évaluée chez 68 participants pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg (voir rubrique 5.1). Les analyses pharmacocinétiques de population et la simulation fondée sur des modèles réalisées pour cette population ont montré que la pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir chez les participants pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg était similaire à celle des participants adultes, après ajustement en fonction des différences de poids (tableau 8), avec des valeurs Cmax, ASCtau, et Cmin 1,2, 1,4 et 1,7 fois supérieures, respectivement. Les schémas posologiques recommandés pour les participants pédiatriques âgés de 6 ans et plus et pesant au moins 20 kg n’entraînent aucune différence cliniquement significative dans l’exposition systémique par rapport à celle observée chez les adultes recevant du nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg deux fois par jour pendant 5 jours (voir rubrique 4.2).

Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques du nirmatrelvir au jour 5 estimés sur la base de la

modélisation PK de population après administration des schémas posologiques de nirmatrelvir/ritonavir recommandés pour les patients pédiatriquesb Population de patients Dose pédiatrique Cmax (µg/mL)a

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Abréviations : Cmax = concentration maximale prédite ; Cmin = concentration minimale prédite (concentration résiduelle). a. Données présentées sous la forme d’une moyenne géométrique (10e et 90e percentiles). b. Les données présentées ont été générées au moyen d’une simulation fondée sur un modèle d’analyse PK de

population (adulte phase I + pédiatrique) sur 10 000 sujets virtuels dans chaque groupe. c. ASCtau = aire sous la courbe de concentration plasmatique prédite entre 0 et 12 heures pour une

administration deux fois par jour. Il n’existe pas suffisamment d’informations pour évaluer l’exposition de Paxlovid chez les patients pédiatriques de moins de 20 kg. Âge et sexe La pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir en fonction de l’âge et du sexe n’a pas été évaluée. Groupes raciaux ou ethniques L’exposition systémique chez les participants japonais était numériquement plus faible mais pas cliniquement significativement différente de celle des participants occidentaux. Insuffisance rénale Par rapport aux témoins sains sans insuffisance rénale, la Cmax et l’ASC du nirmatrelvir chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère étaient respectivement 30 % et 24 % plus élevées, chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée, 38 % et 87 % plus élevées, et chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère, 48 % et 204 % plus élevées. Insuffisance rénale sévère, y compris les patients ayant besoin d’une hémodialyse La pharmacocinétique du nirmatrelvir chez les patients adultes présentant une forme légère à modérée de la COVID-19 et une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min), qu’ils aient besoin d’une hémodialyse (n = 12) ou non (n = 2) a été évaluée après l’administration de 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir en une prise unique le Jour 1, puis de 150 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir une fois par jour du Jour 2 au Jour 5, soit 5 doses au total. Au cours d’une séance d’hémodialyse de 4 heures, environ 6,9 % de la dose de nirmatrelvir a été éliminée par la dialyse. La clairance à l’hémodialyse était de 1,83 L/h. Les simulations fondées sur des modèles de pharmacocinétique de population ont montré que l’administration de 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir en une prise unique le Jour 1, suivie de 150 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir une fois par jour du Jour 2 au Jour 5 chez les patients adultes atteints d’une insuffisance rénale sévère donnait lieu à des expositions le Jour 1 et à l’état d’équilibre (ASC0-24 et Cmax) comparables à celles observées chez les patients adultes présentant une fonction rénale normale recevant 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir deux fois par jour pendant 5 jours. D’après les résultats de la simulation fondée sur un modèle d’analyse PK de population, une réduction de dose chez les patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus, pesant au moins 40 kg et atteints d’insuffisance rénale, doit suivre celle recommandée pour les patients adultes présentant le même degré d’insuffisance rénale. La dose pour les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale et pesant moins de 40 kg n’a pas été établie. Insuffisance hépatique Par rapport aux témoins sains sans insuffisance hépatique, la pharmacocinétique du nirmatrelvir chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée n’a pas été significativement différente. Le rapport de la moyenne géométrique ajustée (IC à 90 %) de l’ASCinf et de la Cmax du nirmatrelvir comparant une insuffisance hépatique modérée (test) à une fonction hépatique normale (référence) était de 98,78 % (70,65 % ; 138,12 %) et de 101,96 % (74,20 % ; 140,11 %), respectivement.

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Nirmatrelvir/ritonavir n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Mères allaitantes Le nirmatrelvir et le ritonavir ont été excrétés dans le lait maternel après 3 doses de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg administrées 2 fois par jour chez 8 femmes en bonne santé qui allaitent et ayant des conditions d’alimentation riche en graisses et en calories. Les rapports lait/plasma estimés pour une Cmax et une ASC étaient respectivement de 0,27 et 0,26 pour le nirmatrelvir et de 0,06 et 0,07 pour le ritonavir. Études d’interactions réalisées avec nirmatrelvir/ritonavir Le CYP3A4 a été le principal contributeur au métabolisme oxydatif du nirmatrelvir lorsque le nirmatrelvir a été testé seul dans des microsomes hépatiques humains. Le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A et augmente les concentrations plasmatiques du nirmatrelvir et d’autres médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP3A. Bien que le ritonavir soit administré en concomitance pour améliorer la pharmacocinétique, il est possible que de puissants inhibiteurs et inducteurs modifient la pharmacocinétique du nirmatrelvir. Le nirmatrelvir n’inhibe pas de façon réversible les CYP2B6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ou CYP1A2 in vitro à des concentrations cliniquement pertinentes. Les résultats des études in vitro ont montré que le nirmatrelvir peut être un inducteur de CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 et CYP2C9. La pertinence clinique est inconnue. Selon les données in vitro, le nirmatrelvir a un faible potentiel d’inhibition de BCRP, MATE1, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3, OCT1 et OCT2. Le nirmatrelvir peut potentiellement inhiber MDR1, et OATP1B1 à des concentrations cliniquement pertinentes. L’effet sur la pharmacocinétique du nirmatrelvir/ritonavir a été évalué avec l’itraconazole (inhibiteur du CYP3A) et la carbamazépine (inducteur du CYP3A). Les rapports test/référence des moyennes géométriques ajustées de l’ASCinf et de la Cmax du nirmatrelvir ont été de 44,50 % et de 56,82 %, respectivement, suite à l’administration concomitante de 300 mg/100 mg de nirmatrelvir/ritonavir et de doses orales multiples de carbamazépine. Les rapports test/référence des moyennes géométriques ajustées pour l’ASCtau et la Cmax du nirmatrelvir ont été de 138,82 % et de 118,57 %, respectivement, lorsque le nirmatrelvir/ritonavir était co-administré avec des doses multiples d’itraconazole, par rapport au nirmatrelvir/ritonavir administré en monothérapie. L’effet du nirmatrelvir/ritonavir sur d’autres médicaments a été évalué avec le midazolam (substrat du CYP3A), le dabigatran (substrat de la P-gp) et la rosuvastatine (substrat de l’OATP1B1). Les rapports test/référence des moyennes géométriques ajustées de l’ASCinf et de la Cmax du midazolam ont été de 1 430,02 % et de 368,33 %, respectivement, lorsque le midazolam était co-administré avec des doses multiples de nirmatrelvir/ritonavir par rapport au midazolam administré en monothérapie. Les rapports test/référence des moyennes géométriques ajustées pour l’ASCinf et la Cmax du dabigatran ont été de 194,47 % et de 233,06 %, respectivement, suite à l’administration de dabigatran avec des doses multiples de nirmatrelvir/ritonavir par rapport à l’administration de dabigatran en monothérapie. Les rapports test/référence des moyennes géométriques ajustées pour l’ASCinf et la Cmax de la rosuvastatine ont été de 131,18 % et de 212,44 %, respectivement, suite à l’administration de rosuvastatine avec des doses multiples de nirmatrelvir/ritonavir par rapport à l’administration de rosuvastatine en monothérapie.

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5.3 Données de sécurité préclinique

Aucune étude de sécurité non clinique n’a été menée avec le nirmatrelvir en association avec le ritonavir. Nirmatrelvir Les études de toxicité en administration répétée et de génotoxicité n’ont révélé aucun danger dû au nirmatrelvir. Aucun effet toxique n’a été observé dans les études de fertilité, de développement embryo-fœtal ou de développement pré et post-natal chez le rat. Une étude chez la lapine gestante a montré une diminution indésirable du poids corporel du fœtus, en l’absence de toxicité maternelle significative. L’exposition systémique (AUC24) chez la lapine à la dose maximale sans effet toxique sur le poids corporel du fœtus a été estimée être environ 3 fois supérieure à l’exposition chez l’homme à la dose thérapeutique de Paxlovid. Aucune étude de cancérogénicité n’a été menée avec le nirmatrelvir. Ritonavir Les études de toxicité en administration répétée du ritonavir chez l’animal ont permis d’identifier les principaux organes cibles comme étant le foie, la rétine, la glande thyroïde et les reins. Les modifications hépatiques ont impliqué des éléments hépatocellulaires, biliaires et phagocytaires et étaient accompagnés d’une augmentation des enzymes hépatiques. Une hyperplasie de l’épithélium pigmentaire de la rétine et une dégénérescence rétinienne ont été observées dans toutes les études menées chez les rongeurs avec le ritonavir, mais n’ont pas été observées chez le chien. Des preuves ultrastructurales suggèrent que ces changements rétiniens pourraient être secondaires à une phospholipidose. Cependant, les essais cliniques n’ont révélé aucune preuve de modifications oculaires induites par le médicament chez l’être humain. Toutes les modifications thyroïdiennes étaient réversibles à l’arrêt du ritonavir. L’investigation clinique chez l’être humain n’a révélé aucune altération cliniquement significative des tests de la fonction thyroïdienne. Des modifications rénales incluant une dégénérescence tubulaire, une inflammation chronique et une protéinurie ont été relevées chez le rat et sont considérées comme attribuables à une maladie spontanée spécifique de l’espèce. De plus, aucune anomalie rénale cliniquement significative n’a été relevée dans les essais cliniques. Les études de génotoxicité n'ont révélé aucun danger dû au ritonavir. Les études de carcinogénicité à long terme du ritonavir chez la souris et le rat ont révélé un potentiel tumorigène spécifique à ces espèces, mais sont considérées comme non pertinentes pour l'homme. Le ritonavir n'a produit aucun effet sur la fertilité chez le rat. La toxicité sur le développement observée chez le rat (létalité embryonnaire, diminution du poids corporel du fœtus et retards d'ossification et modifications viscérales, y compris retard de descente testiculaire) s'est produite principalement à une dose toxique pour la mère. La toxicité sur le développement chez le lapin (létalité embryonnaire, diminution de la taille de la portée et diminution du poids des fœtus) est survenue à une dose toxique pour la mère.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Nirmatrelvir, comprimé pelliculé Noyau du comprimé Cellulose microcristalline Lactose monohydraté Croscarmellose sodique Dioxyde de silicium colloïdal

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Fumarate de stéaryle sodique Pelliculage Hydroxypropylméthylcellulose (E464) Dioxyde de titane (E171) Macrogol/polyéthylène glycol(E1521) Oxyde de fer rouge (E172) Ritonavir, comprimé pelliculé Noyau du comprimé Copovidone Laurate de sorbitan Silice colloïdale anhydre (E551) Hydrogénophosphate de calcium Fumarate de stéaryle sodique Pelliculage Hypromellose (E464) Dioxyde de titane (E171) Macrogol/polyéthylène glycol (E1521) Hydroxypropylcellulose (E463) Talc (E553b) Silice colloïdale anhydre (E551) Polysorbate 80 (E433)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes en OPA/Alu/PVC. Boîte de 5 plaquettes contenant chacune 4 comprimés de nirmatrelvir et 2 comprimés de ritonavir pour la dose du matin et du soir (soit 30 comprimés au total). Boîte d’une plaquette contenant 6 comprimés de nirmatrelvir et 5 comprimés de ritonavir pour une dose quotidienne en prise unique (soit 11 comprimés au total). Boîte de 5 plaquettes contenant chacune 2 comprimés de nirmatrelvir et 2 comprimés de ritonavir pour la dose du matin et du soir (soit 20 comprimés au total). Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1625/001 EU/1/22/1625/002 EU/1/22/1625/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 28 janvier 2022. Date du dernier renouvellement : 28 novembre 2022.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Allemagne Pfizer Italia S.r.L. Localita Marino del Tronto 63100 Ascoli, Piceno Italie Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Little Connell Newbridge Co. Kildare W12 HX57 Irlande Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans l’article 9 du Règlement (CE) No 507/2006 et, par conséquent, le titulaire doit soumettre les PSURs tous les 6 mois. Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;

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• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Paxlovid 150 mg + 100 mg, comprimés pelliculés nirmatrelvir + ritonavir

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé rose contient 150 mg de nirmatrelvir. Chaque comprimé pelliculé blanc contient 100 mg de ritonavir

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 30 comprimés pelliculés (20 comprimés de nirmatrelvir + 10 comprimés de ritonavir)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Scanner le code QR pour consulter les informations sur le produit dans la langue nationale. URL : www.covid19oralrx.com/en

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

45

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1625/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

paxlovid

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS

THERMOSOUDÉS PLAQUETTES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Paxlovid nirmatrelvir 150 mg, comprimé ritonavir 100 mg, comprimé

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PAXLOVID 150 mg + 100 mg, comprimés pelliculés nirmatrelvir + ritonavir

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé rose contient 150 mg de nirmatrelvir Chaque comprimé pelliculé blanc contient 100 mg de ritonavir

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 11 comprimés pelliculés (6 comprimés de nirmatrelvir + 5 comprimés de ritonavir)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Scanner le code QR pour consulter les informations sur le produit dans la langue nationale. URL : www.covid19oralrx.com/en

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

48

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1625/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

paxlovid

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PAXLOVID nirmatrelvir 150 mg, comprimé ritonavir 100 mg, comprimé

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Jour 1 Dose de votre premier jour. Prenez ces 3 comprimés ensemble. Jour 2 à Jour 5 Prenez ces 2 comprimés ensemble.

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PAXLOVID 150 mg + 100 mg, comprimés pelliculés nirmatrelvir + ritonavir

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé pelliculé rose contient 150 mg de nirmatrelvir Chaque comprimé pelliculé blanc contient 100 mg de ritonavir

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 20 comprimés pelliculés (10 comprimés de nirmatrelvir + 10 comprimés de ritonavir)

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Scanner le code QR pour consulter les informations sur le produit dans la langue nationale. URL : https://www.covid19oralrx.com/en

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

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10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/22/1625/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

paxlovid

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

PAXLOVID nirmatrelvir 150 mg, comprimé ritonavir 100 mg, comprimé

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer (logo)

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

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B. NOTICE

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Paxlovid 150 mg + 100 mg, comprimés pelliculés

nirmatrelvir + ritonavir

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet indésirable que vous observez. Voir en fin de rubrique 4 comment déclarer les effets indésirables. Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous.

- Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Paxlovid et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Paxlovid 3. Comment prendre Paxlovid 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Paxlovid 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Paxlovid et dans quels cas est-il utilisé

Paxlovid contient deux substances actives nirmatrelvir et ritonavir dans deux comprimés différents. Paxlovid est un médicament antiviral utilisé pour traiter les adultes ainsi que les enfants et adolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 20 kg, atteints de COVID-19 qui n'ont pas besoin d'oxygène supplémentaire et qui présentent un risque accru d'évoluer vers une maladie grave. La COVID-19 est causée par un virus appelé coronavirus. Ce médicament empêche le virus de se multiplier dans les cellules, ce qui empêche le virus de se multiplier dans l’organisme. Cela peut aider votre corps à surmonter l’infection virale, et vous éviter de développer une forme grave de la maladie. Vous devez vous adresser à votre médecin si vous ne ressentez aucune amélioration ou si vous vous sentez moins bien après 5 jours.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Paxlovid

Ne prenez jamais Paxlovid - si vous êtes allergique au nirmatrelvir, au ritonavir ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6) ; - si vous prenez l’un des médicaments suivants : La prise de Paxlovid avec ces médicaments peut provoquer des effets indésirables graves ou potentiellement mortels ou affecter le fonctionnement de Paxlovid :

- Alfuzosine (utilisé pour traiter les symptômes d’une hypertrophie de la prostate) - Ranolazine (utilisée pour traiter la douleur thoracique chronique [angor]) - Dronédarone, propafénone, quinidine (utilisés pour traiter les troubles cardiaques et corriger les battements cardiaques irréguliers). - Rifampicine, rifapentine (utilisés pour traiter les infections bactériennes)

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- Apalutamide, enzalutamide, nératinib, vénétoclax (utilisés pour traiter le cancer) - Carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone (utilisés pour prévenir et maitriser les convulsions) - Colchicine (utilisée pour traiter la goutte) - Terfénadine (utilisés pour traiter les allergies) - Cariprazine et lurasidone (utilisées pour traiter la schizophrénie) - Pimozide, quétiapine (utilisés pour traiter la schizophrénie, le trouble bipolaire, la dépression sévère et les pensées ou sentiments anormaux) - Silodosine (utilisée pour traiter l’hypertrophie de la prostate) - Éplérénone et ivabradine (utilisées pour traiter les problèmes cardiaques et/ou liés aux vaisseaux sanguins) - Dihydroergotamine et ergotamine (utilisées pour traiter les migraines) - Ergonovine ou méthylergonovine (utilisées pour arrêter les saignements excessifs pouvant survenir après un accouchement ou un avortement) - Cisapride (utilisé pour soulager certains troubles intestinaux) - Millepertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé pour la dépression et l’anxiété) - Voclosporine (utilisée pour traiter les troubles immunitaires) - Lovastatine, simvastatine, lomitapide (utilisés pour réduire le cholestérol sanguin) - Élétriptan (utilisé pour traiter les migraines) - Lumacaftor/ivacaftor (association utilisée dans le traitement de la mucoviscidose) - Finérénone (utilisée pour traiter les maladies rénales chroniques associées au diabète de type 2) - Naloxégol (utilisé pour traiter la constipation induite par les opioïdes) - Avanafil, vardénafil (utilisés pour traiter la dysérection [également appelée impuissance]) - Sildénafil, tadalafil (utilisé pour traiter la dysfonction érectile [également connue sous le nom d'impuissance] ou l’hypertension artérielle pulmonaire [pression artérielle élevée dans l’artère pulmonaire]) - Clorazépate, diazépam, estazolam, flurazépam, triazolam, midazolam pris par voie orale (utilisés pour soulager l’anxiété et/ou les troubles du sommeil) - Tolvaptan utilisé pour traiter l’hyponatrémie (faible taux de sodium dans le sang) Avertissements et précautions Réactions allergiques Des réactions allergiques, y compris des réactions allergiques sévères (appelées « anaphylaxie ») et des réactions cutanées graves (appelées « nécrolyse épidermique toxique » et « syndrome de Stevens- Johnson »), peuvent se produire chez les personnes prenant ce médicament, même après une seule dose. Arrêtez de prendre ce médicament et appelez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un des symptômes de réaction allergique suivants : - difficultés pour avaler ou respirer - gonflement de la langue, de la bouche et du visage - sensation de gorge serrée - enrouement - démangeaisons - éruption cutanée - peau rouge et douloureuse - cloques et peau qui pèle - cloques ou plaies dans la bouche ou sur les lèvres Maladie du foie Si vous avez ou avez eu une maladie du foie, informez-en votre médecin. Des cas d’anomalies des enzymes hépatiques, une hépatite et un ictère ont été observés chez des patients recevant du ritonavir. Maladie du rein Informez votre médecin si vous avez ou avez eu une maladie rénale.

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Pression artérielle élevée Informez votre médecin si vous présentez une pression artérielle élevée. Votre médecin pourra être amené à contrôler votre pression artérielle avant la prise de ce médicament et pendant la prise de ce médicament. Des cas d’élévation de la pression artérielle ont été rapportés chez des personnes traitées par ce médicament, en particulier chez des personnes âgées. Risque de développement d'une résistance au VIH-1 Si vous avez une infection par le VIH non traitée ou non contrôlée, Paxlovid peut empêcher certains médicaments anti-VIH de maintenir leur efficacité. Enfants et adolescents Ne pas donnez ce médicament aux enfants de moins de 6 ans ni aux enfants et aux adolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans pesant moins de 20 kg car il n'a pas été étudié chez ce groupe. Autres médicaments et Paxlovid Il existe d’autres médicaments qui ne peuvent pas être pris en concomitance avec Paxlovid. Informez votre/vos médecin(s) ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament : - médicaments utilisés pour traiter le cancer, tels que l’afatinib, l’abémaciclib, le céritinib, le dasatinib, l’encorafénib, le fostamatinib, l’ibrutinib, l’ivosidénib, le nilotinib, la vinblastine et la vincristine ; - médicaments utilisés pour fluidifier le sang (anticoagulants), tels que la warfarine, le rivaroxaban, le dabigatran et l’apixaban ; - médicaments utilisés pour traiter les convulsions, tels que le divalproex, la lamotrigine et le clonazépam ; - médicaments utilisés pour le sevrage tabagique, tels que le bupropion ; - médicaments utilisés pour traiter les allergies, tels que la fexofénadine et la loratadine ; - médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (antifongiques), tels que l’itraconazole et le voriconazole ; - médicaments utilisés pour traiter les infections parasitaires, tels que l’albendazole ; - médicaments utilisés pour traiter le syndrome de Cushing - lorsque l’organisme produit un excès de cortisol - tels que les comprimés de kétoconazole ; - médicaments utilisés pour traiter l’infection par le VIH, tels que l’éfavirenz, le maraviroc, le raltégravir, la zidovudine et le bictégravir/emtricitabine/ténofovir ; - médicaments utilisés pour traiter les infections (par exemple, antibiotiques et antimycobactériens), tels que l’atovaquone, la clarithromycine, l’érythromycine, l’acide fusidique (pris par voie orale ou administré par voie IV), la bédaquiline, la rifabutine, le délamanide et le sulfaméthoxazole/triméthoprime ; - médicaments utilisés pour traiter la schizophrénie et les pensées ou sentiments anormaux, tels que la clozapine ; - médicaments utilisés pour traiter les troubles mentaux ou de l’humeur, tels que l’halopéridol, la rispéridone et la thioridazine ; - médicaments utilisés pour traiter la pression artérielle élevée dans les vaisseaux sanguins qui irriguent les poumons, tels que le bosentan et le riociguat ; - médicaments utilisés pour traiter la pression artérielle élevée (hypertension), tels que l’amlodipine, le diltiazem, la félodipine, la lercanidipine, la nicardipine, la nifédipine et le vérapamil ; - médicaments utilisés pour traiter les problèmes cardiaques et/ou vasculaires, tels que l’aliskirène, le cilostazol, le clopidogrel, le mavacamten et le ticagrélor ; - médicaments utilisés pour traiter les troubles cardiaques et corriger les battements cardiaques irréguliers, tels que la digoxine, l’amiodarone, la flécaïnide et le disopyramide ; - médicaments utilisés pour traiter la mucoviscidose, tels que l’ivacaftor, l’élexacaftor/tézacaftor/ivacaftor et le tézacaftor/ivacaftor ; - médicaments utilisés pour traiter le diabète tels que la saxagliptine ; - médicaments utilisés pour traiter l’infection par le virus de l’hépatite C, tels que le glécaprévir/pibrentasvir et les sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir ;

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- médicaments utilisés pour réduire le taux de cholestérol sanguin, tels que l’atorvastatine, la fluvastatine, la pravastatine et la rosuvastatine ; - médicaments utilisés pour traiter les migraines, tels que le rimégépant ; - médicaments utilisés pour traiter l’incontinence urinaire, tels que la darifénacine et la solifénacine ; - médicaments utilisés pour traiter les problèmes de santé mentale, tels que l’aripiprazole et le brexpiprazole ; - médicaments utilisés pour inhiber votre système immunitaire, tels que la ciclosporine, l’évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus ; - médicaments utilisés pour traiter les troubles auto-immuns, notamment la polyarthrite rhumatoïde, l’arthrite psoriasique ou la colite ulcéreuse, tels que le tofacitinib et l’upadacitinib ; - médicaments utilisés pour traiter les douleurs sévères, tels que la morphine, le fentanyl, l’oxycodone, la méthadone, la buprénorphine, d’autres médicaments analogues à la morphine, la péthidine et le piroxicam ; - médicaments utilisés comme sédatifs, hypnotiques et somnifères, tels que l’alprazolam, la buspirone et le zolpidem ; - médicaments utilisés pour traiter les troubles du déficit de l’attention ou un trouble du sommeil appelé narcolepsie, tels que les amphétamines ; - stéroïdes, notamment corticoïdes utilisés pour traiter l’inflammation, tels que le budésonide, la dexaméthasone, la fluticasone, la prednisolone, et la triamcinolone ; - médicaments utilisés pour traiter l’asthme et d’autres problèmes liés aux poumons comme la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), tels que le salmétérol et la théophylline ; - médicaments utilisés pour traiter la dépression, tels que l’amitriptyline, la fluoxétine, l’imipramine, la nortriptyline, la paroxétine et la sertraline ; - médicaments utilisés comme traitement substitutif de l’hormone thyroïdienne, tels que la lévothyroxine ; - médicaments utilisés pour traiter l’hypertrophie de la prostate, tel que la tamsulosine ; - l’un des autres médicaments spécifiques suivants :

- contraceptif oral ou patch contenant de l’éthinylestradiol utilisé pour prévenir une

grossesse, - midazolam administré par injection (utilisé pour la sédation [état de calme ou de

somnolence éveillé mais très détendu pendant un test ou une procédure médicale] ou l’anesthésie). De nombreux médicaments interagissent avec Paxlovid. Conservez une liste de vos médicaments pour la montrer à votre/vos médecin(s) et à votre pharmacien. Ne commencez pas à prendre un nouveau médicament sans en parler à votre/vos médecin(s). Votre/Vos médecin(s) pourra/pourront vous indiquer si vous pouvez prendre Paxlovid en toute sécurité avec d’autres médicaments. Grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. On ne dispose pas de suffisamment d’informations permettant de garantir une utilisation de Paxlovid en toute sécurité pendant la grossesse. Si vous êtes enceinte, l’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée, à moins que votre état clinique ne nécessite ce traitement. Il est recommandé de s’abstenir de toute activité sexuelle ou d’utiliser une méthode de contraception pendant la prise de ce médicament et par mesure de précaution, pendant 7 jours après avoir terminé le traitement. Si vous prenez une contraception hormonale, comme l'efficacité de cette contraception peut être réduite par ce médicament, il est recommandé d'utiliser un préservatif ou une autre méthode de contraception non hormonale. Votre médecin vous conseillera sur la durée de l’ajustement nécessaire de vos mesures contraceptives. Une petite quantité de Paxlovid passe dans le lait maternel. Vous ne devez pas allaiter votre bébé pendant que vous prenez ce médicament et pendant 48 heures après la fin du traitement par mesure de précaution.

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Conduite de véhicules et utilisation de machines Paxlovid ne devrait pas avoir d’influence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Paxlovid contient du lactose Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. Paxlovid contient du sodium Les comprimés de nirmatrelvir et de ritonavir contiennent chacun moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’ils sont essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Paxlovid

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Paxlovid se compose de 2 médicaments : nirmatrelvir et ritonavir. La durée de traitement est de 5 jours. Avalez les comprimés entiers. Ne pas mâcher, casser ou écraser les comprimés. Ce médicament peut être pris au cours ou en dehors des repas. Dose recommandée Adultes La dose recommandée est de 2 comprimés roses de nirmatrelvir avec 1 comprimé blanc de ritonavir par voie orale toutes les 12 heures (le matin et le soir). Enfants et adolescents âgés de 6 ans à moins de 18 ans

• Poids compris entre 20 kg minimum et moins de 40 kg : La dose recommandée est de 1 comprimé rose de nirmatrelvir avec 1 comprimé blanc de ritonavir par voie orale toutes les 12 heures (le matin et le soir).

• Poids de 40 kg minimum : La dose recommandée est de 2 comprimés roses de nirmatrelvir avec 1 comprimé blanc de ritonavir par voie orale toutes les 12 heures (le matin et le soir). Si vous ou votre enfant souffrez d’une maladie rénale, la dose de Paxlovid doit être réduite. Veuillez en discuter avec votre professionnel de santé pour connaître la dose appropriée de PAXLOVID. Maladie rénale sévère Si vous souffrez d’une maladie rénale SÉVÈRE, la dose recommandée est de 2 comprimés roses de nirmatrelvir avec 1 comprimé blanc de ritonavir par voie orale en une prise unique le Jour 1, puis 1 comprimé rose de nirmatrelvir avec 1 comprimé blanc de ritonavir une fois par jour du Jour 2 au Jour 5. Si vous avez pris plus de Paxlovid que vous n’auriez dû Si vous avez pris trop de ce médicament, contactez votre professionnel de santé ou rendez-vous immédiatement au service des urgences de l’hôpital le plus proche.

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Si vous oubliez de prendre Paxlovid Si vous manquez une dose de ce médicament dans les 8 heures suivant l'heure de prise habituelle, prenez-la dès que vous vous en souvenez. Si vous oubliez une dose de plus de 8 heures, sautez la dose oubliée et prenez la dose suivante à l'heure habituelle. Ne prenez pas 2 doses en même temps. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre. Si vous arrêtez de prendre Paxlovid Même si vous vous sentez mieux, vous ne devez pas arrêter ce médicament sans en parler à votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Fréquent : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 10 - Diarrhée - Vomissements - Nausées - Altération du goût (tel qu’un goût métallique et amer) - Maux de tête Peu fréquent : pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 100 - Réactions allergiques - Élévation de la pression artérielle - Douleurs abdominales - Douleur musculaire - Éruption cutanée (également signalée dans le cadre d'une réaction allergique) Rare : pouvant affecter jusqu’à 1 personne sur 1 000 - Réaction allergique sévère appelée « anaphylaxie » (telle que gonflement de la langue, de la bouche et du visage, difficultés pour avaler ou respirer, sensation de gorge serrée ou enrouement) - Réactions cutanées graves appelées « nécrolyse épidermique toxique » et « syndrome de Stevens-Johnson » (telles qu’une peau rouge et douloureuse, des cloques et une peau qui pèle, des cloques ou des plaies dans la bouche ou sur les lèvres) - Malaise - Démangeaisons (également signalée dans le cadre d'une réaction allergique) Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

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5. Comment conserver Paxlovid

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte ou la plaquette après « EXP ». La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Paxlovid - Les substances actives de ce médicament sont le nirmatrelvir et le ritonavir.

- Chaque comprimé pelliculé rose de nirmatrelvir contient 150 mg de nirmatrelvir. - Chaque comprimé pelliculé blanc de ritonavir contient 100 mg de ritonavir. - Les autres composants du comprimé de nirmatrelvir sont la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté (voir rubrique 2, « Paxlovid contient du lactose »), la croscarmellose sodique, le dioxyde de silicium colloïdal et le fumarate de stéaryle sodique (voir rubrique 2, « Paxlovid contient du sodium »). Le pelliculage contient de l’hydroxypropylméthylcellulose, du dioxyde de titane, du macrogol/polyéthylène glycol et de l’oxyde de fer rouge. - Les autres composants du comprimé de ritonavir sont la copovidone, le laurate de sorbitan, la silice colloïdale anhydre, l’hydrogénophosphate de calcium et le fumarate de stéaryle sodique. Le pelliculage contient de l’hypromellose, du dioxyde de titane, du macrogol/polyéthylène glycol, de l’hydroxypropylcellulose, du talc, de la silice colloïdale anhydre et du polysorbate 80. Comment se présente Paxlovid et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés de 150 mg de nirmatrelvir sont roses, de forme ovale et comportent la mention « PFE » gravée sur une face et la mention « 3CL » gravée sur l’autre face. Les comprimés pelliculés de 100 mg de ritonavir sont blancs à blanc cassé, en forme de gélule, et comportent la mention « H » gravée sur une face et la mention « R9 » gravée sur l’autre face. Les comprimés pelliculés Paxlovid sont disponibles en 5 plaquettes de dose quotidienne, soit un total de 30 comprimés ou de 20 comprimés par boîte. Dans la boîte de 30 comprimés, chaque plaquette quotidienne contient 4 comprimés de nirmatrelvir (150 mg chacun) et 2 comprimés de ritonavir (100 mg chacun) et indique quels comprimés doivent être pris le matin et le soir (symboles du soleil et de la lune). Dans la boîte de 20 comprimés, chaque plaquette quotidienne contient 2 comprimés de nirmatrelvir (150 mg chacun) et 2 comprimés de ritonavir (100 mg chacun) et indique quels comprimés doivent être pris le matin et le soir (symboles du soleil et de la lune). Les comprimés pelliculés Paxlovid sont également disponibles dans une plaquette pour 5 jours comprenant 11 comprimés au total et conditionnée dans une boîte. La plaquette de dose pour 5 jours contient 6 comprimés de nirmatrelvir (150 mg chacun) et 5 comprimés de ritonavir (100 mg chacun) et indique quels comprimés doivent être pris une fois par jour pendant 5 jours. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché

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Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique Fabricant Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1 79108 Freiburg Im Breisgau Allemagne Pfizer Italia S.r.L. Localita Marino del Tronto 63100 Ascoli, Piceno Italie Pfizer Ireland Pharmaceuticals Unlimited Company Little Connell Newbridge Co. Kildare W12 HX57 Irlande Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Teл.: +359 2 970 4333

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: + 36 1 488 37 00

Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610 Deutschland PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

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Ελλάδα Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0 España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00 France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500 Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

România Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00 Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)1 52 11 400 Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500 Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

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