NOXAFIL 300 mg, solution à diluer pour perfusion

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Noxafil 40 mg/mL, suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de suspension buvable contient 40 mg de posaconazole.

Excipients à effet notoire Ce médicament contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 mL de suspension. Ce médicament contient 10 mg de benzoate de sodium (E211) pour 5 mL de suspension. Ce médicament contient jusqu’à 1,25 mg d’alcool benzylique pour 5 mL de suspension. Ce médicament contient jusqu’à 24,75 mg de propylène glycol (E1520) pour 5 mL de suspension.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension buvable

Suspension blanche

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Noxafil suspension buvable est indiqué dans le traitement des infections fongiques suivantes chez l’adulte (voir rubrique 5.1) : - Aspergillose invasive chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ; - Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients intolérants à l’amphotéricine B ; - Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole ; - Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments ; - Candidose oropharyngée : en traitement de première intention chez les patients avec une pathologie sévère ou chez les patients immunodéprimés chez qui une réponse faible à un traitement local est attendue.

Le caractère réfractaire est défini par la progression de l’infection ou l’absence d’amélioration après un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.

Noxafil suspension buvable est également indiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives chez les patients suivants : - Patients recevant une chimiothérapie d’induction de la rémission pour une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ; - Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon contre l’hôte et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

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Veuillez-vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de Noxafil solution à diluer pour perfusion et de Noxafil comprimés gastro-résistants pour l’utilisation en traitement de première intention de l’aspergillose invasive.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.

Non-interchangeabilité entre Noxafil suspension buvable et Noxafil comprimés ou Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable

Noxafil suspension buvable n’est interchangeable ni avec Noxafil comprimé gastro-résistant ni avec la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable du fait des différences dans les posologies, les modalités de prise vis-à-vis de la nourriture et les concentrations plasmatiques obtenues. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques pour chaque formulation doivent être suivies.

Noxafil comprimés fournit généralement des expositions plasmatiques au médicament plus élevées que Noxafil suspension buvable, à jeun et après un repas. Afin d’optimiser les concentrations plasmatiques, Noxafil comprimés est à privilégier par rapport à la suspension buvable.

Posologie Noxafil suspension buvable est uniquement indiqué chez les patients adultes. Les recommandations posologiques sont décrites dans le Tableau 1.

Tableau 1. Posologie recommandée chez l’adulte

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Dose oubliée Si un patient oublie une dose, il doit être informé de prendre la dose dès que possible, sauf s’il est presque l’heure de prendre la dose suivante. Une double dose de posaconazole ne doit pas être prise pour compenser une dose oubliée.

Populations particulières

Insuffisance rénale Il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale ait un effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’est recommandée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique Les données limitées de l’effet d’une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont démontré une augmentation de l’exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, mais il ne semble pas qu’un ajustement de dose soit nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d’exposition plasmatique plus élevée.

Population pédiatrique

Noxafil suspension buvable est uniquement indiqué chez l’adulte (≥ 18 ans). La sécurité d’emploi et l’efficacité de la suspension buvable de posaconazole n’ont pas été établies chez la population pédiatrique. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la rubrique 5.2, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite. Deux autres formulations orales, poudre gastro- résistante et solvant pour suspension buvable et comprimés, sont disponibles pour la population pédiatrique.

Mode d’administration Voie orale.

Dans la mesure du possible, la suspension buvable de posaconazole doit être prise pendant ou immédiatement après un repas ou un complément nutritionnel afin d’améliorer son absorption (voir rubrique 5.2).

La suspension buvable doit être bien agitée avant utilisation.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant l’allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante lors de l’instauration et pendant la phase de titration de dose du vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité Il n’y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d’autres antifongiques azolés. Il convient d’être prudent lorsque le posaconazole est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité aux autres azolés.

Affections hépatobiliaires Des réactions hépatiques (par exemple, des élévations d’intensité faible à modérée des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement par posaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à l’arrêt du traitement et dans certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début et pendant le traitement par posaconazole. L’apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par posaconazole nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l’évolution vers une atteinte hépatique plus sévère. L’arrêt du posaconazole doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l’apparition d’une atteinte hépatique.

Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en raison de la possibilité d’élévation des taux plasmatiques (voir rubrique 5.2).

Allongement du QTc Certains azolés ont été associés à l’allongement de l’intervalle QTc. Le posaconazole ne doit pas être administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que : • Allongement du QTc congénital ou acquis • Cardiomyopathie, particulièrement en présence d’une insuffisance cardiaque • Bradycardie sinusale • Présence d’arythmie symptomatique • Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (autres que ceux mentionnés à la rubrique 4.3). Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par posaconazole.

Interactions médicamenteuses Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances particulières au cours d’un traitement avec d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Midazolam et autres benzodiazépines Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoire possible, l’administration concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité absolue. Une adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir rubrique 4.5).

Toxicité avec la vincristine L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves, incluant crises d’épilepsie, neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, et iléus paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un

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vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives (voir rubrique 4.5).

Toxicité avec le vénétoclax L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, dont le posaconazole, avec le vénétoclax, un substrat du CYP3A4, peut augmenter les toxicités du vénétoclax incluant le risque de syndrome de lyse tumorale (SLT) et de neutropénie (voir rubriques 4.3 et 4.5). Se référer au RCP du vénétoclax pour des instructions détaillées.

Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), flucloxacilline, certains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone), éfavirenz et cimétidine Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d’association avec ces médicaments ; par conséquent, l’utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Troubles gastro-intestinaux Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients présentant des troubles gastro-intestinaux sévères (tel qu’une diarrhée sévère). Les patients présentant une diarrhée sévère ou des vomissements doivent être étroitement surveillés quant à l’apparition d’infections fongiques.

Réaction de photosensibilité Le posaconazole peut augmenter le risque de réaction de photosensibilité. Il convient de conseiller aux patients d’éviter de s’exposer au soleil pendant le traitement sans protection adéquate, telle que des vêtements protecteurs et une crème solaire avec indice de protection solaire élevé.

Excipients à effet notoire Glucose Ce médicament contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 mL de suspension. Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare) ne doivent pas prendre ce médicament. L’utilisation de ce médicament peut être nocive pour les dents.

Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Benzoate de sodium Ce médicament contient 10 mg de benzoate de sodium (E211) pour 5 mL de suspension.

Alcool benzylique Ce médicament contient jusqu’à 1,25 mg d’alcool benzylique pour 5 mL de suspension. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions anaphylactoïdes. Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d’accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

Propylène glycol Ce médicament contient jusqu’à 24,75 mg de propylène glycol (E1520) pour 5 mL de suspension.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets des autres médicaments sur le posaconazole Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l’origine de l’efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d’élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.

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Flucloxacilline La flucloxacilline (un inducteur du CYP450) peut diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole. L’utilisation concomitante de posaconazole et de flucloxacilline doit être évitée, sauf si le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque (voir rubrique 4.4).

Rifabutine La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l’ASC (aire sous la courbe) du posaconazole jusqu’à 57 % et 51 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d’inducteurs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragraphe sur l’effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.

Efavirenz L’éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC du posaconazole de 45 % et 50 %, respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de l’éfavirenz doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Fosamprénavir L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2ème jour puis 400 mg 2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.

Phénytoïne La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC du posaconazole de 41 % et 50 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d’inducteurs similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons Les concentrations plasmatiques de posaconazole (Cmax et ASC) ont été réduites de 39 % lorsque celui-ci a été administré avec la cimétidine (400 mg deux fois par jour) en raison de l’absorption réduite, probablement secondaire à la diminution de la production de l’acide gastrique. L’administration concomitante du posaconazole et des antagonistes des récepteurs H2 doit être évitée si possible. De même, l’administration de 400 mg de posaconazole avec l’esomeprazole (40 mg par jour) a diminué les valeurs moyennes de la Cmax et l’ASC respectivement de 46 % et 32 %, par rapport à une dose de 400 mg de posaconazole seul. L’administration concomitante de posaconazole avec des inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée si possible.

Nourriture L’absorption du posaconazole est significativement augmentée par la prise de nourriture (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Effets du posaconazole sur d’autres médicaments Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’administration concomitante du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d’exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l’atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l’administration concomitante du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d’être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les concentrations plasmatiques

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du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire. Plusieurs études d’interaction ont été conduites chez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante au posaconazole a été observée, en comparaison aux patients ayant reçus la même dose. L’effet du posaconazole sur les substrats du CYP3A4 chez les patients peut être légèrement inférieur à celui observé chez les volontaires sains, et être variable entre les patients eux- mêmes du fait de l’exposition variable au posaconazole parmi les patients. L’effet de l’administration concomitante avec le posaconazole sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient, à moins que le posaconazole ne soit administré d’une manière strictement standardisée avec la nourriture, la nourriture ayant un effet important sur l’exposition au posaconazole (voir rubrique 5.2).

Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4) L’administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L’administration concomitante peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).

Alcaloïdes de l’ergot de seigle Le posaconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l’ergotisme. L’administration concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine, lovastatine, et atorvastatine) Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).

Vénétoclax Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l’administration concomitante de 300 mg de posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours chez 12 patients, a augmenté la Cmax du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l’ASC de 1,9 fois et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4 Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l’exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse (0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d’une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à 8-10 heures approximativement pendant la co-administration. En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé d’envisager des ajustements de dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) lorsque le posaconazole est administré simultanément (voir rubrique 4.4) et de se référer également au RCP des benzodiazépines correspondantes métabolisées par le CYP3A4.

Vinca-alcaloïdes La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été

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associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives.

Rifabutine Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur l’effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à l’élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.

Sirolimus L’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L’effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d’une exposition au posaconazole variable selon les patients. L’administration concomitante du posaconazole avec le sirolimus n’est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment de l’initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l’initiation, pendant la coadministration, et à l’arrêt du traitement par le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l’ASC est modifié lors de l’administration concomitante avec le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.

Ciclosporine Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lors d’essais cliniques d’efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de leucoencéphalopathie, ont été rapportés. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple, administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

Tacrolimus Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant l’hospitalisation et/ou l’arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d’efficacité. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Inhibiteurs de la protéase du VIH Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après l’administration

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concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir (300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivement. L’ajout du posaconazole au traitement avec l’atazanavir ou avec l’atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole.

Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine) Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.

Digoxine L’administration d’autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l’arrêt du traitement par le posaconazole.

Sulfonylurées Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l’administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients diabétiques.

Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne L’ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4, l’administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut conduire à une augmentation de l’exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité (en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin, des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.

Population pédiatrique Les études d'interaction n’ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le fœtus.

Allaitement Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). L’excrétion du posaconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.

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Fertilité Le posaconazole n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu’à 180 mg/kg (1,7 fois les concentrations plasmatiques obtenues à l’état d’équilibre avec un schéma de 400 mg deux fois par jour chez les volontaires sains) ou des rats femelles jusqu’à la dose de 45 mg/kg (2,2 fois avec un schéma de 400 mg deux fois par jour). Il n’existe pas d’expérience clinique évaluant l’impact du posaconazole sur la fertilité chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés avec l’utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des précautions doivent être prises.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données de sécurité sont issues des études cliniques menées chez les adultes avec les formulations en suspension buvable, intraveineuse et comprimé, et chez les participants pédiatriques avec les formulations en intraveineuse, comprimé et poudre pour suspension. Les effets indésirables graves, liés au traitement, les plus fréquemment rapportés incluaient nausées, vomissements, diarrhée, pyrexie et augmentation de la bilirubine.

Tableau des effets indésirables Au sein des classes de systèmes d’organe, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables* Classes de systèmes d’organes

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* Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants, la solution à diluer pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. § Voir rubrique 4.4.

Description de certains effets indésirables Affections hépatobiliaires Depuis la commercialisation de la suspension buvable de posaconazole, des cas d’atteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Allongement du QTc Un allongement du QTc a été rapporté lors de l’utilisation du posaconazole (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Appendix V.

4.9 Surdosage

Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension buvable jusqu’à 1 600 mg/jour n’ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n’a été noté par l’investigateur.

Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code ATC : J02AC04.

Mécanisme d’action Le posaconazole inhibe l’enzyme lanostérol 14α-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol.

Microbiologie Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), les espèces Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l’efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur significativité clinique est inconnue. Dans une étude de surveillance de > 3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des champignons non-Aspergillus ont montré in vitro les concentrations minimales inhibitrices (CMI) suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L ; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n =65) de 2 mg/L ; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de 1 mg/L.

Résistance Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l’acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Evaluation de l’électrocardiogramme Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés avant et pendant l’administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans. Aucun changement clinique significatif de l’intervalle moyen QTc (Fridericia) n’a été observé par rapport à la visite initiale.

Concentrations critiques Les concentrations critiques ou seuils de concentrations minimales inhibitrices (CMI) à partir desquels est interprétée la sensibilité de la souche bactérienne, sont établies par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour le posaconazole et sont les suivantes : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Efficacité et sécurité cliniques

Aspergillose invasive La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évaluée pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B (formulations liposomales comprises) ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements traités en dernière ligne dans le cadre d’une étude non-comparative (étude 0041). Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d’un groupe contrôle externe issu d’une revue rétrospective de dossiers médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les

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molécules disponibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. La plupart des cas d’aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).

Comme indiqué dans le Tableau 3, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans le groupe externe. Cependant, il ne s’agissait pas d’une étude prospective, randomisée, contrôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.

Tableau 3. Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pour l’aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe Suspension buvable de posaconazole Groupe contrôle externe Réponse globale 45/107 (42 %) 22/86 (26 %) Succès par espèce Toutes espèces confirmées

Espèces de Fusarium Onze patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu’à 212 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.

Chromoblastomycose/Mycétome Neuf patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu’à 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.

Coccidioïdomycose Onze patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu’à 460 jours.

Traitement de la candidose oropharyngée sensible aux azolés Une étude randomisée contrôlée, avec investigateur en aveugle, a été menée chez des patients infectés par le VIH présentant une candidose oropharyngée sensible aux azolés (chez la plupart des patients, C. albicans avait été isolé à l’inclusion). Le critère principal d’efficacité était le taux de succès clinique (défini comme guérison ou amélioration) après 14 jours de traitement. Des patients ont été traités avec la suspension buvable de posaconazole ou de fluconazole (le posaconazole et le fluconazole ont été administrés aux doses suivantes : 100 mg deux fois par jour le premier jour suivi de 100 mg une fois par jour pendant 13 jours).

Les taux de réponse cliniques de cette étude sont présentés dans le Tableau 4 ci-dessous. Cette étude montre que le posaconazole est non-inférieur au fluconazole sur les taux de succès cliniques à J 14 ainsi que 4 semaines après la fin du traitement.

Tableau 4. Taux de succès cliniques dans les candidoses oropharyngées

1 Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues

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Taux de succès clinique à J 14 91,7 % (155/169) 92,5 % (148/160) Taux de succès clinique 4 semaines après la fin du traitement 68,5 % (98/143) 61,8 % (84/136) Le taux de succès clinique a été défini comme le nombre de cas présentant une réponse clinique (guérison ou amélioration) divisé par le nombre total de cas pris en compte dans l’analyse.

Prophylaxie des infections fongiques invasives (IFIs) (études 316 et 1899) Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

L’étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contre l’hôte (GVH). Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours). La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l’étude une GVH aiguë de stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.

L’étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solution buvable d’itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente (435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l’itraconazole.

Dans les deux études en prophylaxie, l’aspergillose était l’infection survenue sous prophylaxie la plus fréquente. Voir les Tableaux 5 et 6 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d’infections à Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.

Tableau 5. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.

1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole. a : FLU/ITZ (étude 1899) ; FLU (étude 316). b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus

7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours. c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans

l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111. d : Tous les patients randomisés e : Tous les patients traités

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Tableau 6. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.

1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole. a : FLU/ITZ (étude 1899) ; FLU (étude 316). b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus

7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours. c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans

l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111. d : Tous les patients randomisés e : Tous les patients traités

Dans l’étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l’analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFIs (p = 0,0209).

Dans l’étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la proportion des décès liés à l’IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).

Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Noxafil 40 mg/mL suspension buvable dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement et la prévention des infections fongiques invasives. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Le posaconazole est absorbé avec un Tmax médian de 3 heures (chez les patients alimentés). La pharmacocinétique du posaconazole est linéaire suivant l’administration d’une dose unique et de doses multiples jusqu’à 800 mg lorsque le traitement est administré avec un repas riche en graisse. Il n’a pas été observé d’augmentation supplémentaire de l’exposition à des doses journalières supérieures à 800 mg chez des patients et des volontaires sains. A jeun, l’ASC a augmenté en moindre proportion au-delà de la dose de 200 mg. Chez les volontaires sains à jeun, le fractionnement de la dose journalière totale (800 mg) en 200 mg quatre fois par jour comparé à 400 mg deux fois par jour, a montré une augmentation de l’exposition du posaconazole de 2,6 fois.

Effet de la nourriture sur l’absorption orale chez les volontaires sains L’absorption de posaconazole est significativement augmentée, avec une Cmax et une ASC augmentées respectivement d’environ 330 % et 360 %, lorsque le posaconazole 400 mg (une fois par jour) est administré pendant ou immédiatement après un repas riche en graisse ( 50 grammes de graisse) par rapport à l’administration avant un repas. L’ASC du posaconazole est 4 fois supérieure quand il est administré avec un repas riche en graisse ( 50 grammes de graisse) et environ 2,6 fois supérieure quand il est administré avec un repas pauvre en graisse ou avec un complément nutritionnel (14 grammes de graisse) par rapport à une administration à jeun (voir rubrique 4.2).

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Distribution Le posaconazole est lentement absorbé et lentement éliminé avec un large volume apparent de distribution (1 774 L) et il est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation Le posaconazole n’a aucun métabolite principal circulant et ses concentrations sont peu susceptibles d’être modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. Parmi les métabolites circulants du posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces représente approximativement 17 % de la dose administrée radiomarquée.

Elimination Le posaconazole est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t½) de 35 heures (de 20 à 66 heures). Après administration de 14C-posaconazole, la radioactivité a été principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d’élimination mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la molécule mère). L’état d’équilibre est atteint dans les 7 à 10 jours suivant l’administration en doses multiples.

Pharmacocinétique dans les populations spécifiques

Genre La pharmacocinétique du posaconazole est comparable chez les hommes et les femmes.

Personnes âgées Une augmentation de la Cmax (26 %) et de l’ASC (29 %) a été observée chez les sujets âgés (24 sujets

65 ans) par rapport aux sujets plus jeunes (24 sujets âgés de 18 à 45 ans). Cependant, dans les études cliniques d’efficacité, le profil de sécurité d’emploi du posaconazole entre les patients jeunes et les patients âgés était similaire.

Origine ethnique Il y a une légère diminution (16 %) de l’ASC et de la Cmax de la suspension buvable de posaconazole chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d’emploi du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.

Poids Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant > 120 kg, la Cmoy est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50 kg, la Cmoy est augmentée de 19 %. Il est donc suggéré de surveiller étroitement le développement d’une infection fongique chez les patients pesant plus de 120 kg.

Insuffisance rénale Après administration d’une dose unique de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance rénale faible ou modérée (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise. Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl cr < 20 mL/min/1,73 m 2), l’ASC du posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient de variation)] comparée à d’autres groupes d’insuffisance rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d’élimination du posaconazole n’est pas rénale, il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale sévère ait d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’est recommandée. Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse.

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Insuffisance hépatique Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée (classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh) (6 par groupe), l’ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l’ASC des sujets du groupe contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de posaconazole libre n’ont pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu’il y ait une plus grande augmentation de l’exposition au posaconazole libre que les 60 % d’augmentation observés dans l’ASC totale. La demi-vie d’élimination (t½) a été prolongée d’environ 27 heures à 43 heures dans les groupes respectifs. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à sévère mais il convient d’être prudent en raison du risque d’exposition plasmatique accrue.

Population pédiatrique Après administration de 800 mg par jour de posaconazole en doses fractionnées pour le traitement d’infections fongiques invasives, les concentrations plasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/mL) étaient similaires aux concentrations de 194 patients âgés de 18 à 64 ans (817 ng/mL). De même, dans les études en prophylaxie, la concentration moyenne de posaconazole (Cmoy) à l’état d’équilibre chez dix adolescents (âgés de 13 à 17 ans) était comparable à la Cmoy observée chez les adultes (≥ 18 ans). Dans une étude de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par du posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu’à 18 mg/kg/jour divisées en trois prises par jour, approximativement 50 % ont atteint l’objectif prédéfini (Cmoy au Jour 7 entre 500 ng/mL et 2 500 ng/mL). Comme l’objectif d’exposition PK n’a pas été atteint, l’étude a été interrompue.

5.3 Données de sécurité préclinique

Comme observé avec d’autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l’inhibition de la synthèse de l’hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme.

La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée ≥ 3 mois avec des expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme. Ceci n’a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de 12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a été observé sur le système nerveux, central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.

Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d’un potentiel de modifications fonctionnelles chez l’homme.

Aucun effet sur l’électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n’a été observé dans l’étude pharmacologique de sécurité de doses chez le singe à une exposition systémique 4,6 fois supérieure aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme. L’échocardiographie n’a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l’étude pharmacologique de sécurité chez le rat à une exposition systémique 1,4 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu’à 29 mm-Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 1,4 et 4,6 fois supérieure respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques chez l’homme.

Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme, le posaconazole provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses

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thérapeutiques. Comme observés avec d’autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.

Le posaconazole n’est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Polysorbate 80 Siméticone Benzoate de sodium (E211) Citrate de sodium dihydraté Acide citrique monohydraté Glycérol Gomme xanthane Glucose liquide Dioxyde de titane (E171) Arôme artificiel de cerise contenant de l’alcool benzylique et du propylène glycol (E1520) Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Avant ouverture du flacon : 2 ans

Après première ouverture du flacon : 4 semaines

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

105 mL de suspension buvable dans un flacon (verre ambre de type IV) fermé par un bouchon en plastique sécurité enfant (polypropylène) et une cuillère-mesure (polystyrène) avec 2 graduations : 2,5 mL et 5 mL.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

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8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/05/320/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 octobre 2005 Date de dernier renouvellement : 30 septembre 2010

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

<{MM/AAAA}>

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Noxafil 100 mg, comprimés gastro-résistants

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé gastro-résistant contient 100 mg de posaconazole.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé gastro-résistant (comprimé) Comprimé oblong de 17,5 mm de longueur avec un enrobage jaune, gravé « 100 » sur une face.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Les comprimés gastro-résistants de Noxafil sont indiqués dans le traitement des infections fongiques invasives suivantes chez les adultes et les patients pédiatriques à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg (voir rubriques 4.2 et 5.1) : - Aspergillose invasive ; - Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients intolérants à l’amphotéricine B ; - Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole ; - Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments.

Le caractère réfractaire est défini par la progression de l’infection ou l’absence d’amélioration après un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.

Les comprimés gastro-résistants de Noxafil sont également indiqués en prophylaxie des infections fongiques invasives chez les adultes et les patients pédiatriques à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg (voir rubrique 5.1) : - Patients recevant une chimiothérapie d’induction de la rémission pour une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ; - Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon contre l’hôte et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Noxafil suspension buvable pour le traitement de la candidose oropharyngée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.

Non-interchangeabilité entre Noxafil comprimés et Noxafil suspension buvable

Noxafil comprimés n’est pas interchangeable avec la suspension buvable du fait des différences entre ces deux formulations dans les posologies, les modalités de prises vis-à-vis de la nourriture et les

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concentrations plasmatiques obtenues. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques pour chaque formulation doivent être suivies.

Posologie D’autres formulations sont disponibles pour une utilisation par voie orale et intraveineuse. Noxafil comprimés fournit généralement des expositions plasmatiques au médicament plus élevées que Noxafil suspension buvable, à jeun et après un repas. Afin d’optimiser les concentrations plasmatiques, Noxafil comprimés est à privilégier par rapport à la suspension buvable.

Les posologies recommandées pour les patients pédiatriques à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg et chez les adultes sont décrites dans le Tableau 1.

Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est recommandé en administration orale chez les patients pédiatriques de 2 ans et plus pesant 40 kg ou moins. Se référer au RCP de la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable pour plus d’informations.

Tableau 1. Posologie recommandée chez les patients pédiatriques à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg et chez les adultes

Dose oubliée Si un patient oublie une dose, il doit être informé de prendre la dose dès que possible, sauf s’il est presque l’heure de prendre la dose suivante. Une double dose de posaconazole ne doit pas être prise pour compenser une dose oubliée.

Populations particulières

Insuffisance rénale Il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale ait un effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’est recommandée (voir rubrique 5.2).

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Insuffisance hépatique Les données limitées de l’effet d’une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont démontré une augmentation de l’exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, mais il ne semble pas qu’un ajustement de dose soit nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d’exposition plasmatique plus élevée.

Population pédiatrique La sécurité d’emploi et l’efficacité du posaconazole n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Aucune donnée clinique n’est disponible.

Mode d’administration Voie orale

Les comprimés gastro-résistants de Noxafil peuvent être pris avec ou sans aliment (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l’eau, et ne doivent pas être écrasés, mâchés ou coupés.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant l’allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante lors de l’instauration et pendant la phase de titration de dose du vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité Il n’y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d’autres antifongiques azolés. Il convient d’être prudent lorsque le posaconazole est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité aux autres azolés.

Affections hépatobiliaires Des réactions hépatiques (par exemple, des élévations d’intensité faible à modérée des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement par posaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à l’arrêt du traitement et dans certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début et pendant le traitement par posaconazole. L’apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par posaconazole nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l’évolution vers une atteinte

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hépatique plus sévère. L’arrêt du posaconazole doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l’apparition d’une atteinte hépatique.

Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en raison de la possibilité d’élévation des taux plasmatiques (voir rubrique 5.2).

Allongement du QTc Certains azolés ont été associés à l’allongement de l’intervalle QTc. Le posaconazole ne doit pas être administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que : • Allongement du QTc congénital ou acquis • Cardiomyopathie, particulièrement en présence d’une insuffisance cardiaque • Bradycardie sinusale • Présence d’arythmie symptomatique • Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (autres que ceux mentionnés à la rubrique 4.3). Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par posaconazole.

Interactions médicamenteuses Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances particulières au cours d’un traitement avec d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Midazolam et autres benzodiazépines Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoire possible, l’administration concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité absolue. Une adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir rubrique 4.5).

Toxicité avec la vincristine L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves, incluant crises d’épilepsie, neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, et iléus paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives (voir rubrique 4.5).

Toxicité avec le vénétoclax L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, dont le posaconazole, avec le vénétoclax, un substrat du CYP3A4, peut augmenter les toxicités du vénétoclax incluant le risque de syndrome de lyse tumorale (SLT) et de neutropénie (voir rubriques 4.3 et 4.5). Se référer au RCP du vénétoclax pour des instructions détaillées.

Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), flucloxacilline, certains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) et éfavirenz Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d’association avec ces médicaments ; par conséquent, l’utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Troubles gastro-intestinaux Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients présentant des troubles gastro-intestinaux sévères (tel qu’une diarrhée sévère). Les patients présentant une diarrhée sévère ou des vomissements doivent être étroitement surveillés quant à l’apparition d’infections fongiques.

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Réaction de photosensibilité Le posaconazole peut augmenter le risque de réaction de photosensibilité. Il convient de conseiller aux patients d’éviter de s’exposer au soleil pendant le traitement sans protection adéquate, telle que des vêtements protecteurs et une crème solaire avec indice de protection solaire élevé.

Excipients à effet notoire Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets des autres médicaments sur le posaconazole Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l’origine de l’efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d’élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.

Flucloxacilline La flucloxacilline (un inducteur du CYP450) peut diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole. L’utilisation concomitante de posaconazole et de flucloxacilline doit être évitée, sauf si le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque (voir rubrique 4.4).

Rifabutine La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l’ASC (aire sous la courbe) du posaconazole jusqu’à 57 % et 51 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d’inducteurs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragraphe sur l’effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.

Efavirenz L’éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC du posaconazole de 45 % et 50 %, respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de l’éfavirenz doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Fosamprénavir L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2ème jour puis 400 mg 2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.

Phénytoïne La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC du posaconazole de 41 % et 50 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d’inducteurs similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Antagonistes du récepteur H2 et inhibiteurs de la pompe à protons Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé lors de l’utilisation concomitante de comprimés de posaconazole avec des antiacides, des antagonistes du récepteur H2 et des inhibiteurs de la pompe à protons. Aucun ajustement de dose n’est requis pour les comprimés de posaconazole en cas

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d’utilisation concomitante avec des antiacides, des antagonistes du récepteur H2 et des inhibiteurs de la pompe à protons.

Effets du posaconazole sur d’autres médicaments Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’administration concomitante du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d’exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l’atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l’administration concomitante du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d’être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire. Plusieurs études d’interaction ont été conduites chez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante au posaconazole a été observée, en comparaison aux patients ayant reçus la même dose. L’effet du posaconazole sur les substrats du CYP3A4 chez les patients peut être légèrement inférieur à celui observé chez les volontaires sains, et être variable entre les patients eux- mêmes du fait de l’exposition variable au posaconazole parmi les patients. L’effet de l’administration concomitante avec le posaconazole sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient.

Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4) L’administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L’administration concomitante peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).

Alcaloïdes de l’ergot de seigle Le posaconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l’ergotisme. L’administration concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine, lovastatine, et atorvastatine) Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).

Vénétoclax Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l’administration concomitante de 300 mg de posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours chez 12 patients, a augmenté la Cmax du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l’ASC de 1,9 fois et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4 Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l’exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse (0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d’une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou

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400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à 8-10 heures approximativement pendant la co-administration. En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé d’envisager des ajustements de dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) lorsque le posaconazole est administré simultanément (voir rubrique 4.4) et de se référer également au RCP des benzodiazépines correspondantes métabolisées par le CYP3A4.

Vinca-alcaloïdes La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives.

Rifabutine Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur l’effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à l’élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.

Sirolimus L’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L’effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d’une exposition au posaconazole variable selon les patients. L’administration concomitante du posaconazole avec le sirolimus n’est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment de l’initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l’initiation, pendant la coadministration, et à l’arrêt du traitement par le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l’ASC est modifié lors de l’administration concomitante avec le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.

Ciclosporine Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lors d’essais cliniques d’efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de leucoencéphalopathie, ont été rapportés. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple, administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

Tacrolimus Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant

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l’hospitalisation et/ou l’arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d’efficacité. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Inhibiteurs de la protéase du VIH Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir (300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivement. L’ajout du posaconazole au traitement avec l’atazanavir ou avec l’atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole.

Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine) Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.

Digoxine L’administration d’autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l’arrêt du traitement par le posaconazole.

Sulfonylurées Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l’administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients diabétiques.

Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne L’ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4, l’administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut conduire à une augmentation de l’exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité (en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin, des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.

Population pédiatrique Les études d'interaction n’ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

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Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le fœtus.

Allaitement Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). L’excrétion du posaconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.

Fertilité Le posaconazole n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu’à 180 mg/kg (3,4 fois les concentrations plasmatiques obtenues à l’état d’équilibre chez les patients avec un schéma de 300 mg en comprimé) ou des rats femelles jusqu’à la dose de 45 mg/kg (2,6 fois les concentrations plasmatiques obtenues à l’état d’équilibre chez les patients avec un schéma de 300 mg en comprimé). Il n’existe pas d’expérience clinique évaluant l’impact du posaconazole sur la fertilité chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés avec l’utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des précautions doivent être prises.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données de sécurité sont issues des études cliniques menées chez les adultes avec les formulations en suspension buvable, intraveineuse et comprimé, et chez les participants pédiatriques avec les formulations en intraveineuse, comprimé et poudre pour suspension.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés (5 %) avec les comprimés de posaconazole étaient nausée et diarrhée.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté ayant conduit à l’arrêt du traitement avec les comprimés de posaconazole était la nausée.

Tableau des effets indésirables Au sein des classes de systèmes d’organe, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 et < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100), rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables* Classes de systèmes d’organes

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* Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants, la solution à diluer pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable § Voir rubrique 4.4.

Description de certains effets indésirables Affections hépatobiliaires Depuis la commercialisation de la suspension buvable de posaconazole, des cas d’atteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Allongement du QTc Un allongement du QTc a été rapporté lors de l’utilisation du posaconazole (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique La sécurité des comprimés, de la solution à diluer pour perfusion et de la formulation poudre gastro- résistante et solvant pour suspension buvable de posaconazole a été évaluée chez 31 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans présentant un diagnostic d’aspergillose invasive possible, probable ou prouvée. Le profil de sécurité du posaconazole chez les patients pédiatriques atteints d’aspergillose invasive était conforme au profil de sécurité connu du posaconazole.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Appendix V.

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4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec les comprimés de posaconazole.

Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension buvable jusqu’à 1 600 mg/jour n’ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n’a été noté par l’investigateur.

Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code ATC : J02AC04.

Mécanisme d’action Le posaconazole inhibe l’enzyme lanostérol 14α-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol.

Microbiologie Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), les espèces Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l’efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur significativité clinique est inconnue. Dans une étude de surveillance de > 3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des champignons non-Aspergillus ont montré in vitro les concentrations minimales inhibitrices (CMI) suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L ; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n =65) de 2 mg/L ; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de 1 mg/L.

Résistance Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l’acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Evaluation de l’électrocardiogramme Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés avant et pendant l’administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans. Aucun changement clinique significatif de l’intervalle moyen QTc (Fridericia) n’a été observé par rapport à la visite initiale.

Concentrations critiques Les concentrations critiques ou seuils de concentrations minimales inhibitrices (CMI) à partir desquels est interprétée la sensibilité de la souche bactérienne, sont établies par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour le posaconazole et sont les suivantes :

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https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Efficacité et sécurité cliniques

Etude PN069 (traitement de l’aspergillose invasive primaire) La sécurité d’emploi et l’efficacité du posaconazole par voie intraveineuse ou orale (comprimé) pour le traitement de patients avec une aspergillose invasive ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée par voriconazole, en double-aveugle (étude PN069) menée chez 575 patients avec des infections fongiques invasives prouvées, probables ou possibles selon les critères EORTC/MSG.

Les patients ont été traités par posaconazole (n = 288) solution à diluer pour perfusion ou comprimés administré à une dose de 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les patients recevant le comparateur étaient traités par voriconazole (n =287) administré par voie intraveineuse à une dose de 6 mg/kg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 4 mg/kg deux fois par jour, ou par voie orale à une dose de 300 mg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 200 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement était de 67 jours (posaconazole) et de 64 jours (voriconazole).

Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les sujets qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude), 288 patients ont reçu le posaconazole et 287 patients ont reçu le voriconazole. L’analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set (FAS)) prend en compte le sous- groupe de tous les sujets en intention de traiter (ITT) qui ont été classés par un arbitrage indépendant comme ayant des aspergilloses invasives prouvées ou probables : 163 sujets pour le posaconazole et 171 sujets pour le voriconazole. La mortalité toutes causes confondues et la réponse clinique globale de ces deux populations sont respectivement présentées dans les Tableaux 3 et 4.

Tableau 3. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive : mortalité toutes causes confondues aux Jour 42 et Jour 84, dans la population en intention de traiter (ITT) et la population FAS Posaconazole Voriconazole Population N n (%) N n (%) Différence* (IC 95 %) Mortalité dans la population ITT à J 42 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 % (-11,6 – 1,0)

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Tableau 4. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive : réponse clinique globale à la Semaine 6 et à la Semaine 12 dans la population FAS Posaconazole Voriconazole Population N Succès (%) N Succès (%) Différence* (IC 95 %) Réponse clinique globale dans la population FAS à la semaine 6

Etude 5615 (étude de transition menée sur le posaconazole comprimé) Etude multicentrique non comparative visant à évaluer la pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance du posaconazole comprimé. L'étude 5615 a été menée chez une population de patients similaire à celle précédemment étudiée au cours du programme clinique pivot avec la suspension buvable de posaconazole. Les données de pharmacocinétique et de sécurité issues de l'étude 5615 ont été intégrées aux données existantes (y compris les données sur l'efficacité) relatives à la suspension buvable. La population de l’étude comprenait : 1) des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) ayant récemment reçu une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative, ou 2) des patients receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD). Deux groupes recevant des doses différentes ont été évalués : 200 mg deux fois par jour le premier jour, puis 200 mg une fois par jour les jours suivants (Partie 1A) et 300 mg deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants (Partie 1B et Partie 2).

Les séries d'échantillons pour les études pharmacocinétiques ont été prélevées le premier jour et à l'état d'équilibre le 8ème jour, pour tous les sujets de la Partie 1 et pour un sous-groupe de la Partie 2. En outre, des échantillons épars pour les études pharmacocinétiques ont été prélevés certains jours pendant l'état d'équilibre avant la dose suivante (Cmin) chez une population plus vaste. Sur la base de la moyenne des concentrations Cmin, une prédiction de la concentration moyenne (Cmoy) a pu être calculée pour 186 sujets du groupe recevant 300 mg. Les analyses de pharmacocinétique menées sur la concentration moyenne Cmoy ont montré que pour 81 % des sujets traités à une dose journalière de 300 mg, la prédiction de la concentration moyenne à l'état d'équilibre se situait entre 500 et 2 500 ng/mL. Un sujet (< 1 %) avait une prédiction de Cmoy inférieure à 500 ng/mL et 19 % des sujets avaient une prédiction de Cmoy supérieure à 2 500 ng/mL. La prédiction de Cmoy moyenne à l'état d'équilibre obtenue pour l'ensemble des sujets était de 1 970 ng/mL.

Le Tableau 5 présente l'exposition (Cmoy) après administration de posaconazole en comprimé et en suspension buvable à des doses thérapeutiques chez des patients selon une répartition par quartiles. L'exposition après administration de comprimés était en général plus élevée que celle obtenue après administration de suspension buvable, bien que les valeurs se recoupent.

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Tableau 5. Analyse par quartile des Cmoy obtenues chez les participants des études pivot sur le posaconazole en comprimé et en suspension buvable

Etudes antérieures avec la suspension buvable de posaconazole Aspergillose invasive La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évaluée pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B (formulations liposomales comprises) ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements traités en dernière ligne dans le cadre d’une étude non-comparative (étude 0041). Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d’un groupe contrôle externe issu d’une revue rétrospective de dossiers médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. La plupart des cas d’aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %). Comme indiqué dans le Tableau 6, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans le groupe externe. Cependant, il ne s’agissait pas d’une étude prospective, randomisée, contrôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.

Tableau 6. Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pour l’aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe Suspension buvable de posaconazole

2 Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues

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Espèces de Fusarium Onze patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu’à 212 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.

Chromoblastomycose/Mycétome Neuf patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu’à 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.

Coccidioïdomycose Onze patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu’à 460 jours.

Etudes C/I98-316 et P01899 (prophylaxie des infections fongiques invasives, IFI) Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

L’étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contre l’hôte (GVH). Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours). La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l’étude une GVH aiguë de stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.

L’étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solution buvable d’itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente (435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l’itraconazole.

Dans les deux études, l’aspergillose était l’infection survenue sous prophylaxie la plus fréquente. Voir les Tableaux 7 et 8 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d’infections à Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.

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Tableau 7. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.

1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole. a : FLU/ITZ (étude 1899) ; FLU (étude 316). b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus

7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours. c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans

l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111. d : Tous les patients randomisés e : Tous les patients traités

Tableau 8. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.

1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole. a : FLU/ITZ (étude 1899) ; FLU (étude 316). b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus

7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours. c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans

l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111. d : Tous les patients randomisés e : Tous les patients traités

Dans l’étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l’analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFIs (p = 0,0209).

Dans l’étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la proportion des décès liés à l’IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).

Population pédiatrique

L’étude PN104 était une étude ouverte dans laquelle 31 patients pédiatriques atteints d’aspergillose invasive possible, probable ou prouvée (selon les critères de l’EORTC/MSG) ont été recrutés, dont 9 présentaient une AI probable ou prouvée. Les participants ont été répartis en deux groupes d’âge ; l’âge médian pour la cohorte d’âge 1 (n = 14) était de 8,0 ans (2 à 11 ans) et celui de la cohorte d’âge 2 (n = 17) était de 14,0 ans (12 à 17 ans).

Tous les participants ont reçu initialement la formulation IV à 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, puis une fois par jour. Après 7 jours de traitement continu à raison d’une fois par jour, les

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participants pouvaient passer au comprimé (si poids corporel > 40 kg, 300 mg une fois par jour) ou à la poudre pour suspension buvable (posologie en fonction du poids pour les patients pesant ≤ 40 kg) pour une durée de traitement pouvant aller jusqu’à 12 semaines. Douze patients sont passés aux comprimés de posaconazole et 10 patients sont passés à la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable de posaconazole. La durée globale médiane du traitement (intervalle) était de 49 jours (2 à 88 jours).

Les critères d’efficacité secondaires étaient la réponse clinique globale (réponse partielle ou complète) jusqu’à la semaine 6 et la semaine 12 (ensemble d’analyse complet, n = 31) et la rechute de l’aspergillose invasive dans les 28 jours suivant le traitement (population répondante, n = 25). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse clinique globale favorable jusqu’à la semaine 6 et jusqu’à la semaine 12 était respectivement de 67,7 %, IC à 95 % [48,6 ; 83,3] et 77,4 %, IC à 95 % [58,9 ; 90,4]. Il n’y a eu aucune rechute dans la population des répondeurs dans les 28 jours suivant le traitement.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Noxafil 100 mg comprimés gastro-résistants dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement et la prévention des infections fongiques invasives. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Les comprimés de posaconazole sont absorbés avec un Tmax médian de 4 à 5 heures et présentent une pharmacocinétique proportionnelle à la dose qui suit l’administration d’une dose unique ou de doses multiples allant jusqu’à 300 mg.

Chez des volontaires sains, après l’administration d’une dose unique de 300 mg de posaconazole comprimés avec un repas riche en graisse, l’ASC0-72 heures et la Cmax étaient supérieures, par rapport à celles suivant une administration à jeun (51 % et 16 % respectivement pour l’ASC0-72 heures et la Cmax,). Basé sur un modèle pharmacocinétique de population, la Cmoy du posaconazole est augmentée de 20 % lorsqu’il est administré avec un repas comparativement à l’administration à jeun.

Les concentrations plasmatiques de posaconazole après l’administration des comprimés de posaconazole peuvent augmenter avec le temps chez certains patients. La raison de cette relation avec le temps n’est pas complétement comprise.

Distribution Après administration du comprimé, le volume apparent de distribution moyen du posaconazole est de 394 L (42 %), variant de 294 à 583 L au cours des études menées chez des volontaires sains.

Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation Le posaconazole n’a aucun métabolite principal circulant et ses concentrations sont peu susceptibles d’être modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. Parmi les métabolites circulants du posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces représente approximativement 17 % de la dose administrée radiomarquée.

Elimination Après administration des comprimés, le posaconazole est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t½) de 29 heures (de 26 à 31 heures) et une clairance apparente moyenne variant de 7,5 à 11 L/h. Après administration de 14C-posaconazole, la radioactivité a été principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d’élimination mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la molécule

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mère). Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes au 6ème jour à la dose de 300 mg (1 fois par jour, après deux fois par jour en dose de charge au jour 1).

Pharmacocinétique dans les populations spécifiques Basé sur un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du posaconazole, les concentrations du posaconazole à l’état d’équilibre ont été prédites chez les patients recevant du posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou en comprimé à 300 mg une fois par jour après une dose administrée deux fois par jour le Jour 1 pour le traitement de l’aspergillose invasive et la prophylaxie des infections fongiques invasives.

Tableau 9. Médiane de prédiction de la population (10ème percentile, 90ème percentile) des concentrations plasmatiques du posaconazole à l’état d’équilibre chez des patients après administration de posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou comprimés à 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1) Traitement Population Cmoy (ng/mL) Cmin (ng/mL)

L’analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients suggère que l’origine ethnique, le sexe, l’insuffisance rénale et la pathologie (prophylaxie ou traitement) n’ont pas d’effet clinique significatif sur la pharmacocinétique du posaconazole.

Genre La pharmacocinétique du posaconazole comprimé est comparable chez les hommes et les femmes.

Personnes âgées Globalement aucune différence de sécurité d’emploi n’a été observée chez les patients jeunes et les patients âgés.

Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée à l’âge. La Cmoy est généralement comparable entre les patients jeunes et âgés ( 65 ans) ; cependant, la Cmoy en posaconazole est augmentée de 11 % chez les personnes très âgées ( 80 ans). Par conséquent, il est suggéré de surveiller de près les patients très âgés ( 80 ans) pour la survenue d’effets indésirables.

La pharmacocinétique des comprimés de posaconazole est comparable chez les sujets jeunes et âgés ( 65 ans).

Les différences pharmacocinétiques basées sur l’âge ne sont pas considérées cliniquement significatives ; par conséquent, aucune adaptation de la dose n’est requise.

Origine ethnique Les données relatives aux comprimés de posaconazole en fonction des différentes origines ethniques sont insuffisantes.

Il y a une légère diminution (16 %) de l’ASC et de la Cmax de la suspension buvable de posaconazole chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d’emploi du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.

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Poids Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant > 120 kg, la Cmoy est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50kg, la Cmoy est augmentée de 19 %. Il est donc suggéré de surveiller étroitement le développement d’une infection fongique chez les patients pesant plus de 120 kg.

Insuffisance rénale Après administration d’une dose unique de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance rénale faible ou modérée (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise. Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl cr < 20 mL/min/1,73 m 2), l’ASC du posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient de variation)] comparée à d’autres groupes d’insuffisance rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d’élimination du posaconazole n’est pas rénale, il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale sévère ait d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’est recommandée. Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse.

Les mêmes recommandations s’appliquent aux comprimés de posaconazole ; cependant aucune étude spécifique n’a été menée avec les comprimés de posaconazole.

Insuffisance hépatique Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée (classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh) (6 par groupe), l’ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l’ASC des sujets du groupe contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de posaconazole libre n’ont pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu’il y ait une plus grande augmentation de l’exposition au posaconazole libre que les 60 % d’augmentation observés dans l’ASC totale. La demi-vie d’élimination (t½) a été prolongée d’environ 27 heures à 43 heures dans les groupes respectifs. Aucune dose d’ajustement n’est recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à sévère mais il convient d’être prudent en raison du risque d’exposition plasmatique accrue.

Les mêmes recommandations s’appliquent aux comprimés de posaconazole ; cependant aucune étude spécifique n’a été menée avec les comprimés de posaconazole.

Population pédiatrique La pharmacocinétique de la suspension buvable de posaconazole a été évaluée dans la population pédiatrique. Suite à l’administration de 800 mg par jour de suspension buvable de posaconazole en dose fractionnée pour le traitement des infections fongiques invasives, les concentrations plasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ug/mL) étaient similaires aux concentrations de 194 patients âgés de 18 à 64 ans (817 ug/mL). Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients pédiatriques de moins de 8 ans. De même, dans les études en prophylaxie, la concentration moyenne de posaconazole (Cmoy) à l’état d’équilibre était comparable parmi dix adolescents (âgés de 13 à 17 ans) à la Cmoy observée chez les adultes (≥ 18 ans).

Dans l’étude 104, les paramètres moyens du modèle pharmacocinétique de population après administration de doses multiples de posaconazole en comprimés, de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable chez des patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans recevant du posaconazole pour le traitement de l’aspergillose invasive ont été déterminés et sont présentés dans le Tableau 10. Les patients ont été répartis en deux groupes d’âge (2 à moins de 12 ans ; 12 à moins de 18 ans). Voir rubrique 5.1.

Tableau 10 : moyenne géométrique (% CV géométrique) des paramètres pharmacocinétiques* à l’état d’équilibre.

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5.3 Données de sécurité préclinique

Comme observé avec d’autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l’inhibition de la synthèse de l’hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme.

La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée ≥ 3 mois avec des expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme. Ceci n’a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de 12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a été observé sur le système nerveux, central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.

Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d’un potentiel de modifications fonctionnelles chez l’homme.

Aucun effet sur l’électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n’a été observé dans l’étude pharmacologique de sécurité de doses chez le singe à des concentrations plasmatiques maximales 8,5 fois supérieures aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme. L’échocardiographie n’a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l’étude pharmacologique de sécurité chez le rat à une exposition systémique 2,1 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu’à 29 mm-Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 2,1 et 8,5 fois supérieure respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques chez l’homme.

Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme, le posaconazole provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses

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thérapeutiques. Comme observés avec d’autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.

Le posaconazole n’est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans une étude préclinique avec administration intraveineuse de posaconazole chez de très jeunes chiens (traités à l’âge de 2 à 8 semaines), une augmentation de l’incidence d’hypertrophie des ventricules cérébraux a été observée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Aucune différence n’a été constatée dans l’incidence d’hypertrophie des ventricules cérébraux entre les animaux traités et témoins après la période ultérieure de 5 mois sans traitement. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n’a été observée chez les chiens ayant présenté cette manifestation, et une manifestation cérébrale similaire n’a été constatée ni lors de l’administration de posaconazole par voie orale chez de jeunes chiens (âgés de 4 jours à 9 mois), ni lors de l’administration intraveineuse de posaconazole chez de jeunes chiens (âgés de 10 semaines à 23 semaines). La significativité clinique de cette observation est indéterminée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Acéto-succinate d'hypromellose Cellulose microcristalline Hydroxypropylcellulose (E463) Silice pour usage dentaire Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium

Enrobage du comprimé Alcool polyvinylique Macrogol 3350 Dioxyde de titane (E171) Talc Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés gastro-résistants de Noxafil 100 mg sont conditionnés en plaquette de PVC/polychlorotrifluoroéthylène laminé scellée par une feuille en aluminium.

Les comprimés gastro-résistants de Noxafil sont conditionnés en plaquette sous étuis de 24 (2x12) ou 96 (8x12) comprimés

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Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/05/320/002 24 comprimés EU/1/05/320/003 96 comprimés

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 octobre 2005 Date de dernier renouvellement : 30 septembre 2010

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

<{MM/AAAA}>

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Noxafil 300 mg, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 300 mg de posaconazole. Chaque mL contient 18 mg de posaconazole.

Excipients à effet notoire Chaque flacon contient 462 mg (20 mmol) de sodium. Chaque flacon contient 6 680 mg de cyclodextrine (Sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium (SBECD)).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution stérile). Liquide clair, incolore à jaune.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Noxafil solution à diluer pour perfusion est indiqué dans le traitement des infections fongiques invasives suivantes chez les adultes et les patients pédiatriques à partir de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1) : - Aspergillose invasive ; - Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients intolérants à l’amphotéricine B ; - Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole ; - Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments.

Le caractère réfractaire est défini par la progression de l’infection ou l’absence d’amélioration après un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.

Noxafil solution à diluer pour perfusion est également indiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives chez les adultes et les patients pédiatriques à partir de 2 ans (voir rubrique 5.1) : - Patients recevant une chimiothérapie d’induction de la rémission pour une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ; - Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Noxafil suspension buvable pour l’utilisation chez les adultes dans la candidose oropharyngée.

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4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques ou des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.

Posologie D’autres formulations sont disponibles pour administration par voie orale. Un passage à l’administration par voie orale est recommandé dès que l’état médical du patient le permet (voir rubrique 4.4).

Les doses recommandées sont décrites dans le Tableau 1.

Tableau 1. Posologie recommandée

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Populations particulières

Insuffisance rénale Une accumulation du véhicule intraveineux, le SBECD (sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium) est attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 mL/min). Les formulations orales de Noxafil doivent être utilisées chez de tels patients, à moins que l’évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l’utilisation de Noxafil en solution à diluer pour perfusion. Les niveaux de créatinine sérique doivent être surveillés étroitement chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique Les données limitées de l’effet d’une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont démontré une augmentation de l’exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, mais il ne semble pas qu’un ajustement de dose soit nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d’exposition plasmatique plus élevée.

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du posaconazole n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Aucune donnée clinique n’est disponible.

Mode d’administration Noxafil doit être administré par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse (IV) lente d’environ 90 minutes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8). Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus.

Si un cathéter veineux central n’est pas disponible, une perfusion unique peut être administrée en utilisant un cathéter veineux périphérique. En cas d’administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit être administrée en 30 minutes environ pour réduire le risque de réactions au site d’injection (voir rubriques 4.8).

Pour les instructions de reconstitution et dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques de

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ces médicaments, entraînant l’allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante lors de l’instauration et pendant la phase de titration de dose du vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité Il n’y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d’autres antifongiques azolés. Il convient d’être prudent lorsque le posaconazole est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité aux autres azolés.

Affections hépatobiliaires Des réactions hépatiques (par exemple, élévations légères à modérées des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement par posaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à l’arrêt du traitement et dans certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début et pendant le traitement par posaconazole. L’apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par posaconazole nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l’évolution vers une atteinte hépatique plus sévère. L’arrêt du posaconazole doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l’apparition d’une atteinte hépatique.

Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en raison de la possibilité d’élévation des taux plasmatiques (voir rubrique 5.2).

Surveillance des patients présentant une insuffisance rénale sévère Du fait de la variabilité de l’exposition, le développement d’infections fongiques doit être surveillé étroitement chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Allongement du QTc Certains azolés ont été associés à l’allongement de l’intervalle QTc. Le posaconazole ne doit pas être administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que : • Allongement du QTc congénital ou acquis • Cardiomyopathie, particulièrement en présence d’une insuffisance cardiaque • Bradycardie sinusale • Présence d’arythmie symptomatique • Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (autres que ceux mentionnés à la rubrique 4.3). Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par posaconazole. Après administration de posaconazole solution à diluer pour perfusion chez des patients, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) moyennes sont 4 fois plus élevées qu’après l’administration de la suspension buvable. Une majoration de l’effet sur l’intervalle QTc ne peut être exclue. Une prudence particulière est recommandée lorsque le posaconazole est administré par voie

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périphérique, car la durée de perfusion recommandée de 30 minutes peut entraîner une augmentation supplémentaire de la Cmax.

Interactions médicamenteuses Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances particulières au cours d’un traitement avec d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Midazolam et autres benzodiazépines Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoire possible, l’administration concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée qu’en cas de claire nécessité. Une adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir rubrique 4.5).

Toxicité avec la vincristine L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves, incluant crises d’épilepsie, neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, et iléus paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives (voir rubrique 4.5).

Toxicité avec le vénétoclax L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, dont le posaconazole, avec le vénétoclax, un substrat du CYP3A4, peut augmenter les toxicités du vénétoclax incluant le risque de syndrome de lyse tumorale (SLT) et de neutropénie (voir rubriques 4.3 et 4.5). Se référer au RCP du vénétoclax pour des instructions détaillées.

Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), flucloxacilline, certains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) et éfavirenz Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d’association avec ces médicaments ; par conséquent, l’utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Evènements thromboemboliques Les évènements thromboemboliques ont été identifiés comme un risque potentiel du posaconazole en solution à diluer pour perfusion mais n’ont pas été observés pendant les études cliniques. Des cas de thrombophlébite ont été observés pendant les études cliniques. Surveiller étroitement tout signe ou symptôme d’évènements thromboemboliques (voir rubriques 4.8 et 5.3).

Réaction de photosensibilité Le posaconazole peut augmenter le risque de réaction de photosensibilité. Il convient de conseiller aux patients d’éviter de s’exposer au soleil pendant le traitement sans protection adéquate, telle que des vêtements protecteurs et une crème solaire avec indice de protection solaire élevé.

Excipients à effet notoire Sodium Ce médicament contient 462 mg (20 mmol) de sodium par flacon, ce qui équivaut à 23 % de l’apport alimentaire quotidien maximal en sodium recommandé par l’OMS. La dose quotidienne maximale de ce produit équivaut à 46 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS pour le sodium. Noxafil 300 mg solution à diluer pour perfusion est considéré comme ayant une teneur élevée en sodium. Ceci doit être particulièrement pris en compte par ceux qui suivent un régime pauvre en sel.

Cyclodextrine Ce médicament contient 6 680 mg de cyclodextrine par flacon.

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4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les informations ci-dessous sont issues des données concernant le posaconazole en suspension buvable ou le début de la formulation du comprimé. Toutes les interactions médicamenteuses avec le posaconazole en suspension buvable, à l’exception de celles ayant un effet sur l’absorption du posaconazole (par modification du pH et de la motilité gastriques) sont considérées comme pertinentes également pour le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

Effets des autres médicaments sur le posaconazole Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l’origine de l’efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d’élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.

Flucloxacilline La flucloxacilline (un inducteur du CYP450) peut diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole. L’utilisation concomitante de posaconazole et de flucloxacilline doit être évitée, sauf si le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque (voir rubrique 4.4).

Rifabutine La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l’ASC (aire sous la courbe) du posaconazole jusqu’à 57 % et 51 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d’inducteurs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragraphe sur l’effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.

Efavirenz L’éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC du posaconazole de 45 % et 50 %, respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de l’éfavirenz doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Fosamprénavir L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2ème jour puis 400 mg 2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.

Phénytoïne La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC du posaconazole de 41 % et 50 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d’inducteurs similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Effets du posaconazole sur d’autres médicaments Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’administration concomitante du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d’exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l’atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l’administration concomitante du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d’être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les concentrations plasmatiques

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du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire.

Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4) L’administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L’administration concomitante peut induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).

Alcaloïdes de l’ergot de seigle Le posaconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l’ergotisme. L’administration concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine, lovastatine, et atorvastatine) Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).

Vénétoclax Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l’administration concomitante de 300 mg de posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours chez 12 patients, a augmenté la Cmax du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l’ASC de 1,9 fois et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4 Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l’exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse (0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d’une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à 8-10 heures approximativement pendant la co-administration. En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé d’envisager des ajustements de dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) lorsque le posaconazole est administré simultanément (voir rubrique 4.4) et de se référer également au RCP des benzodiazépines correspondantes métabolisées par le CYP3A4.

Vinca-alcaloïdes La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entrainer une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives.

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Rifabutine Suite à une administration par voie orale, le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur l’effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à l’élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.

Sirolimus L’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L’effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d’une exposition au posaconazole variable selon les patients. L’administration concomitante du posaconazole avec le sirolimus n’est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la coadministration est inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment de l’initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l’initiation, pendant la coadministration, et à l’arrêt du traitement par le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l’ASC est modifié lors de l’administration concomitante avec le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.

Ciclosporine Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lors d’essais cliniques d’efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de leucoencéphalopathie, ont été rapportés. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple, administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la coadministration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

Tacrolimus Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant l’hospitalisation et/ou l’arrêt du posaconazole ont été rapportés lors des essais cliniques d’efficacité. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées étroitement pendant la co-administration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Inhibiteurs de la protéase du VIH Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir (300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la

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Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivement. L’ajout du posaconazole au traitement avec l’atazanavir ou avec l’atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole.

Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine) Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.

Digoxine L’administration d’autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l’arrêt du traitement par le posaconazole.

Sulfonylurées Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l’administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients diabétiques.

Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne L’ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4, l’administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut conduire à une augmentation de l’exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité (en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin, des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.

Population pédiatrique Les études d'interaction n’ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le fœtus.

Allaitement Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). L’excrétion du posaconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.

Fertilité Le posaconazole n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu’à 180 mg/kg (2,8 fois l’exposition obtenue avec une dose de 300 mg par voie intraveineuse chez l’homme) ou des rats femelles jusqu’à la dose de 45 mg/kg (3,4 fois l’exposition obtenue avec une dose de 300 mg par voie intraveineuse chez les patients). Il n’existe pas d’expérience clinique évaluant l’impact du posaconazole sur la fertilité chez l’homme.

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4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés avec l’utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des précautions doivent être prises.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données de sécurité sont issues des essais cliniques menés chez des adultes avec les formulations en suspension buvable, intraveineuse et comprimé, et chez des participants pédiatriques avec les formulations en intraveineuse, comprimé et poudre pour suspension.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par la solution à diluer pour perfusion de posaconazole étaient diarrhée (9 %), nausée (8 %), éruptions cutanées (6 %), hypokaliémie (5 %) et vomissements (5 %).

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté (> 25 %) apparus pendant la phase intraveineuse de posaconazole à une dose de 300 mg une fois par jour était la diarrhée (32%).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant conduit à l’arrêt du traitement par posaconazole en solution à diluer pour perfusion 300 mg une fois par jour étaient éruptions cutanées (2 %), mycose pulmonaire (2 %) et LMA (1 %).

Dans les études initiales chez des volontaires sains, l’administration d'une dose unique de posaconazole en perfusion de 30 minutes par un cathéter veineux périphérique a été associée à une incidence de 12% de réactions au site d’injection (incidence de thrombophlébites de 4 %). Des doses répétées de posaconazole administrées par un cathéter veineux périphérique ont été associées à une thrombophlébite (incidence de 60 %). Par conséquent, dans les études ultérieures le posaconazole a été administré par un cathéter veineux central. Si un cathéter veineux central n’était pas facilement disponible, les patients pouvaient recevoir une perfusion unique de 30 minutes par un cathéter veineux périphérique. Une durée de perfusion par voie périphérique supérieure à 30 minutes entraîne une incidence plus élevée de réactions au site de perfusion et de thrombophlébites.

Tableau des effets indésirables Au sein des classes de systèmes d’organe, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables* Classes de systèmes d’organes

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* Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants, la solution à diluer pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. § Voir rubrique 4.4.

Description de certains effets indésirables Affections hépatobiliaires Depuis la commercialisation, des cas d’atteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Allongement du QTc Un allongement du QTc a été rapporté lors de l’utilisation du posaconazole (voir rubrique 4.4).

Réactions liées à la perfusion Lors de l’administration intraveineuse de posaconazole, des réactions liées à la perfusion, incluant douleur au site d’injection, phlébite au site d’injection et thrombose au site d’injection ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

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Population pédiatrique La sécurité de la solution à diluer pour perfusion, des comprimés gastro-résistants et de la formulation poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable de posaconazole a été évaluée chez 31 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans présentant un diagnostic d’aspergillose invasive possible, probable ou prouvée. Le profil de sécurité du posaconazole chez les patients pédiatriques atteints d’aspergillose invasive était conforme au profil de sécurité connu du posaconazole.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Appendix V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension buvable jusqu’à 1 600 mg/jour n’ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n’a été noté par l’investigateur.

Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code ATC : J02AC04.

Mécanisme d’action Le posaconazole inhibe l’enzyme lanostérol 14α-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol.

Microbiologie Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), les espèces Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l’efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.

Les données in vitro suivantes sont disponibles mais leur significativité clinique est inconnue. Dans une étude de surveillance de >3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des champignons non-Aspergillus ont montré les concentrations minimales inhibitrices in vitro (CMI) suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) de 2 mg/L; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de 1 mg/L.

Résistance

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Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l’acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Evaluation de l’électrocardiogramme Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés avant et pendant l’administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans. Aucun changement clinique significatif de l’intervalle moyen QTc (Fridericia) n’a été observé par rapport à la visite initiale.

Concentrations critiques Les concentrations critiques ou seuils de concentrations minimales inhibitrices (CMI) à partir desquels est interprétée la sensibilité de la souche bactérienne, sont établies par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour le posaconazole et sont les suivantes : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Efficacité et sécurité cliniques

Etude 5520 (étude de transition menée sur le posaconazole en solution à diluer pour perfusion) L'étude était une étude multicentrique non comparative visant à évaluer les propriétés pharmacocinétiques, la sécurité et la tolérance du posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

L’étude 5520 a été menée chez 279 patients au total, dont 268 ont reçu au moins une dose de posaconazole en solution à diluer pour perfusion. La cohorte 0 visait à évaluer la tolérabilité d’une dose unique de posaconazole en solution à diluer pour perfusion administrée par un cathéter central. La population des cohortes 1 et 2 incluait des patients présentant une LAM ou un SMD ayant reçu récemment une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative. Deux posologies différentes ont été évaluées dans les cohortes 1 et 2 : 200 mg deux fois par jour le jour 1, puis 200 mg une fois par jour (cohorte 1) et 300 mg deux fois par jour le jour 1, puis 300 mg une fois par jour (cohorte 2).

La population de patients de la cohorte 3 comprenait : 1) des patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) ayant récemment reçu une chimiothérapie et ayant développé ou étant susceptibles de développer une neutropénie significative, ou 2) des patients receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur dans le cadre de la prévention ou du traitement de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD). Une population de patients de type similaire a été étudiée précédemment dans une étude contrôlée pivot avec le posaconazole en suspension buvable. Sur la base des résultats de pharmacocinétique et de sécurité des cohortes 1 et 2, tous les patients de la cohorte 3 ont reçu 300 mg deux fois par jour le premier jour, puis 300 mg une fois par jour les jours suivants.

L'âge moyen dans la population totale était de 51 ans (intervalle : 18–82 ans), 95 % des patients étaient caucasiens, les patients étaient en majorité non hispaniques ou non latinos (92 %) et 55 % étaient des hommes. Les pathologies primaires lors de l’inclusion dans l’étude étaient une LAM ou un SMD chez 155 patients (65 %) et une GCSH chez 82 patients (35 %). Les séries d'échantillons pour les études pharmacocinétiques ont été prélevées le premier jour et à l'état d'équilibre le 14ème jour pour tous les sujets des cohortes 1 et 2, et le 10ème jour pour un sous-groupe de patients de la cohorte 3. Cette analyse pharmacocinétique en série a montré que 94 % des sujets traités à une dose journalière de 300 mg ont atteint une concentration moyenne à l'état d'équilibre Cmoy entre 500 et 2 500 ng/mL Cmoy était la concentration moyenne de posaconazole à l’état d’équilibre, calculée ainsi : ASC/intervalle posologique (24 heures) . Cette exposition a été choisie sur la base d’études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques avec le posaconazole en suspension buvable. Une valeur moyenne de la Cmoy à l’état d’équilibre de 1 500 ng/mL a été atteinte chez les patients ayant reçu la dose de 300 mg une fois par jour.

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Etude PN069 (traitement de l’aspergillose invasive primaire) La sécurité d’emploi et l’efficacité du posaconazole par voie intraveineuse ou orale (comprimé) pour le traitement de patients avec une aspergillose invasive ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée par voriconazole, en double-aveugle (étude PN069) chez 575 patients avec des infections fongiques invasives prouvées, probables ou possibles selon les critères EORTC/MSG.

Les patients ont été traités avec le posaconazole (n = 288) solution à diluer pour perfusion ou comprimés administré à une dose de 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les patients recevant le comparateur étaient traités par voriconazole (n =287) administré par voie intraveineuse à une dose de 6 mg/kg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 4 mg/kg de voriconazole (par voie intraveineuse) deux fois par jour, ou par voie orale à une dose de 300 mg deux fois par jour le Jour 1 suivi de 200 mg deux fois par jour. La durée médiane de traitement était de 67 jours (posaconazole) et de 64 jours (voriconazole).

Dans la population en intention de traiter (ITT) (tous les sujets qui ont reçu au moins une dose du médicament à l’étude), 288 patients ont reçu le posaconazole et 287 patients ont reçu le voriconazole. L’analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set (FAS)) prend en compte le sous- groupe de tous les sujets en intention de traiter (ITT) qui ont été classés par un arbitrage indépendant comme ayant des aspergilloses invasives prouvées ou probables et : 163 sujets pour le posaconazole et 171 sujets pour le voriconazole. La mortalité toutes causes confondues et la réponse clinique globale de ces deux populations sont respectivement présentées dans les Tableaux 3 et 4.

Tableau 3. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive : mortalité toutes causes confondues aux Jour 42 et Jour 84, dans la population en intention de traiter (ITT) et la population FAS Posaconazole Voriconazole Population N n (%) N n (%) Différence* (IC 95 %) Mortalité dans la population ITT à J 42 288 44 (15,3) 287 59 (20,6) -5,3 % (-11,6 – 1,0)

Tableau 4. Etude 1 du posaconazole dans le traitement de l’aspergillose invasive : réponse clinique globale à la Semaine 6 et à la Semaine 12 dans la population FAS Posaconazole Voriconazole Population N Succès (%) N Succès (%) Différence* (IC 95 %) Réponse clinique globale dans la population FAS à la semaine 6

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Résumé des études menées sur la suspension buvable de posaconazole

Aspergillose invasive La suspension buvable de posaconazole, à la dose de 800 mg/jour en doses fractionnées, a été évaluée pour le traitement des aspergilloses invasives chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B (formulations liposomales comprises) ou à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à ces traitements traités en dernière ligne dans le cadre d’une étude non-comparative. Les résultats cliniques ont été comparés avec ceux d’un groupe contrôle externe issu d’une revue rétrospective de dossiers médicaux. Le groupe contrôle externe a inclus 86 patients traités avec les molécules disponibles (comme ci-dessus) principalement en même temps et sur les mêmes sites que les patients traités par le posaconazole. La plupart des cas d’aspergilloses ont été considérés comme réfractaires au traitement antérieur, à la fois dans le groupe posaconazole (88 %) et dans le groupe contrôle externe (79 %).

Comme indiqué dans le Tableau 5, une réponse positive (résolution complète ou partielle) a été observée à la fin du traitement chez 42 % des patients traités par posaconazole comparé à 26 % dans le groupe externe. Cependant, il ne s’agissait pas d’une étude prospective, randomisée, contrôlée et donc toute comparaison avec le groupe contrôle externe doit être considérée avec prudence.

Tableau 5. Efficacité globale de la suspension buvable de posaconazole à la fin du traitement pour l’aspergillose invasive en comparaison avec le groupe contrôle externe

Espèces de Fusarium Onze patients sur 24 avec une fusariose documentée ou probable ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 124 jours (médiane) et jusqu’à 212 jours. Parmi les dix-huit patients réfractaires ou intolérants à l’amphotéricine B ou à l’itraconazole, sept patients ont été classés comme répondeurs.

Chromoblastomycose/Mycétome Neuf patients sur 11 ont été traités avec succès par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 268 jours (médiane) et jusqu’à 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose due à Fonsecaea pedrosoi et 4 un mycétome, principalement dû aux espèces de Madurella.

Coccidioïdomycose Onze patients sur 16 ont été traités avec succès (résolution partielle ou complète à la fin du traitement, des signes et symptômes présents à la visite initiale) par une dose de 800 mg/jour de suspension buvable de posaconazole en doses fractionnées pendant 296 jours (médiane) et jusqu’à 460 jours.

Etudes C/I98-316 et P01899 (prophylaxie des infections fongiques invasives, IFIs) Deux études randomisées contrôlées en prophylaxie ont été conduites chez des patients à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

L’étude 316 était randomisée, en double-aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus des gélules de fluconazole (400 mg une fois par jour) chez les

3 Comprend des espèces moins fréquentes ou des espèces non connues

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receveurs allogéniques de greffe de cellules souches hématopoïétiques avec la maladie du greffon contre l’hôte (GVH). Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables à 16 semaines après randomisation, incidence évaluée en aveugle par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement (de la première à la dernière prise du médicament étudié + 7 jours). La majorité (377/600, [63 %]) des patients inclus a présenté, au début de l’étude une GVH aiguë de stade 2 ou 3 ou une GVH chronique (195/600, [32,5 %]). La durée moyenne du traitement était de 80 jours pour le posaconazole et de 77 jours pour le fluconazole.

L’étude 1899 était randomisée, avec investigateur en aveugle, avec le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) versus la suspension buvable de fluconazole (400 mg une fois par jour) ou la solution buvable d’itraconazole (200 mg deux fois par jour) chez les patients neutropéniques qui recevaient une chimiothérapie cytotoxique pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou les syndromes myélodysplasiques. Le critère principal d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables pendant la période de traitement, incidence évaluée en aveugle, par un panel d’experts externes indépendants. Un critère secondaire important d’efficacité était l’incidence d’IFIs prouvées/probables à J 100 après randomisation. La pathologie sous-jacente la plus fréquente (435/602, [72 %]) était la LMA dont le diagnostic était porté pour la première fois. La durée moyenne du traitement était de 29 jours pour le posaconazole et de 25 jours pour le fluconazole/l’itraconazole.

Dans les deux études, l’aspergillose était l’infection survenue sous prophylaxie la plus fréquente. Voir les Tableaux 6 et 7 pour les résultats des deux études. Il y a eu peu d’infections à Aspergillus survenues sous prophylaxie chez les patients recevant le posaconazole en prophylaxie par rapport aux patients du groupe contrôle.

Tableau 6. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives

1899d 14/304 (5) 33/298 (11) 0,0031 316d 16/301 (5) 27/299 (9) 0,0740 FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole. a : FLU/ITZ (étude 1899) ; FLU (étude 316). b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus

7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours. c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans

l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111. d : Tous les patients randomisés e : Tous les patients traités

Tableau 7. Résultats des études cliniques en prophylaxie des infections fongiques invasives.

1899d 4/304 (1) 26/298 (9) 316d 7/301 (2) 21/299 (7) FLU = fluconazole ; ITZ = itraconazole ; POS = posaconazole. a : FLU/ITZ (étude 1899) ; FLU (étude 316). b : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus

7 jours ; dans l’étude 316, ceci concerne la période depuis la première jusqu’à la dernière prise du médicament étudié plus 7 jours.

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c : Dans l’étude 1899, ceci concerne la période depuis la randomisation jusqu’à J 100 après la randomisation ; dans

l’étude 316, ceci concerne la période depuis la visite initiale jusqu’à J 111. d : Tous les patients randomisés e : Tous les patients traités

Dans l’étude 1899, une diminution significative de la mortalité toutes causes confondues a été observée en faveur du posaconazole [POS 49/304 (16 %) versus FLU/ITZ 67/298 (22 %) p = 0,048]. Basé sur la méthode de Kaplan-Meier, la probabilité de survie à J 100 après randomisation, était significativement supérieure pour les patients traités par le posaconazole ; ce bénéfice de survie a été démontré en prenant en compte dans l’analyse toutes les causes du décès (p = 0,0354) ou les décès liés aux IFIs (p = 0,0209).

Dans l’étude 316, la mortalité globale était similaire (POS, 25 % ; FLU, 28 %) ; cependant, la proportion des décès liés à l’IFI était significativement inférieure dans le groupe POS (4/301) comparée au groupe FLU (12/299 ; p = 0,0413).

Population pédiatrique

La pharmacocinétique et la sécurité du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et solvant pour solution buvable ont été évaluées chez 115 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans dans une étude non randomisée, multicentrique, ouverte, séquentielle à doses progressives (étude 097). Les sujets pédiatriques immunodéprimés avec une neutropénie connue ou attendue ont été exposés au posaconazole à 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6,0 mg/kg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les 115 patients ont reçu initialement du posaconazole en solution à diluer pour perfusion pendant au moins 7 jours, et 63 patients sont passés à la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. La durée moyenne globale du traitement (posaconazole solution à diluer pour perfusion et poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable) pour l’ensemble des patients traités était de 20,6 jours (voir rubrique 5.2)

L’étude PN104 était une étude ouverte dans laquelle 31 patients pédiatriques atteints d’aspergillose invasive possible, probable ou prouvée (selon les critères de l’EORTC/MSG) ont été recrutés, dont 9 présentaient une AI probable ou prouvée. Les participants ont été répartis en deux groupes d’âge ; l’âge médian pour la cohorte d’âge 1 (n = 14) était de 8,0 ans (2 à 11 ans) et celui de la cohorte d’âge 2 (n = 17) était de 14,0 ans (12 à 17 ans).

Tous les participants ont reçu initialement la formulation IV à 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, puis une fois par jour. Après 7 jours de traitement continu à raison d’une fois par jour, les participants pouvaient passer au comprimé (si poids corporel > 40 kg, 300 mg une fois par jour) ou à la poudre pour suspension buvable (posologie en fonction du poids pour les patients pesant ≤ 40 kg) pour une durée de traitement pouvant aller jusqu’à 12 semaines. Douze patients sont passés aux comprimés de posaconazole et 10 patients sont passés à la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable de posaconazole. La durée médiane globale du traitement (intervalle) était de 49 jours (2 à 88 jours).

Les critères d’efficacité secondaires étaient la réponse clinique globale (réponse partielle ou complète) jusqu’à la semaine 6 et la semaine 12 (ensemble d’analyse complet, n = 31) et la rechute de l’aspergillose invasive dans les 28 jours suivant le traitement (population répondante, n = 25). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse clinique globale favorable jusqu’à la semaine 6 et jusqu’à la semaine 12 était respectivement de 67,7 %, IC à 95 % [48,6 ; 83,3] et 77,4 %, IC à 95 % [58,9 ; 90,4]. Aucune rechute n’a été observée chez les répondeurs pendant les 28 jours suivant le traitement.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Noxafil 300 mg solution à diluer pour perfusion dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement et la prévention des infections fongiques invasives. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

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5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution Après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion pendant 90 minutes, la concentration plasmatique maximale moyenne en fin de perfusion était de 3 280 ng/mL (74 % CV [coefficient de variation]). Les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole varient proportionnellement à la dose, en dose unique ou en doses répétées dans la fourchette des doses thérapeutiques (200-300 mg). Le posaconazole a un volume de distribution de 261 L, indiquant une distribution extravasculaire.

Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation Le posaconazole n’a aucun métabolite principal circulant. Parmi les métabolites circulants du posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces représente approximativement 17 % de la dose de posaconazole en suspension buvable radiomarquée administrée.

Elimination Le posaconazole, après administration de 300 mg de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, est lentement éliminé avec une demi-vie moyenne (t½) de 27 heures et une clairance moyenne de 7,3 L/h. Après administration de 14C-posaconazole sous forme de suspension buvable, la radioactivité a été principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d’élimination mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la molécule mère). Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes au 6ème jour à la dose de 300 mg (1 fois par jour, après deux fois par jour en dose de charge au jour 1).

Après administration d’une dose unique de posaconazole en solution à diluer pour perfusion, les concentrations plasmatiques ont augmenté de manière plus que dose-proportionnelle dans l’éventail de doses 50-200 mg ; par comparaison, des élévations dose-dépendantes ont été observées dans un éventail de doses 200-300 mg.

Pharmacocinétique dans les populations spécifiques Basé sur un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du posaconazole, les concentrations du posaconazole à l’état d’équilibre ont été prédites chez les patients recevant du posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou en comprimé à 300 mg une fois par jour après une dose administrée deux fois par jour le Jour 1 pour le traitement de l’aspergillose invasive et la prophylaxie des infections fongiques invasives.

Tableau 8. Médiane de prédiction de la population (10ème percentile, 90ème percentile) des concentrations plasmatiques du posaconazole à l’état d’équilibre chez des patients après administration de posaconazole en solution à diluer pour perfusion ou comprimés à 300 mg par jour (deux fois par jour le Jour 1)

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L’analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients suggère que l’origine ethnique, le sexe, l’insuffisance rénale et la pathologie (prophylaxie ou traitement) n’ont pas d’effet clinique significatif sur la pharmacocinétique du posaconazole.

Genre La pharmacocinétique du posaconazole en solution à diluer pour perfusion est comparable chez les hommes et les femmes.

Personnes âgées Globalement aucune différence de sécurité d’emploi n’a été observée chez les patients jeunes et les patients âgés.

Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée à l’âge. La Cmoy en posaconazole est généralement comparable entre les patients jeunes et âgés ( 65 ans) ; cependant, la Cmoy est augmentée de 11 % chez les personnes très âgées ( 80 ans). Par conséquent, il est suggéré de surveiller de près les patients très âgés ( 80 ans) pour la survenue d’effets indésirables.

La pharmacocinétique de la solution à diluer pour perfusion de posaconazole est comparable chez les sujets jeunes et âgés ( 65 ans).

Les différences pharmacocinétiques basées sur l’âge ne sont pas considérées cliniquement significatives ; par conséquent, aucune adaptation de la dose n’est requise.

Origine ethnique Les données relatives de posaconazole en solution à diluer pour perfusion en fonction des différentes origines ethniques sont insuffisantes.

Il y a une légère diminution (16 %) de l’ASC et de la Cmax de la suspension buvable de posaconazole chez les sujets noirs comparativement aux sujets caucasiens. Cependant, le profil de sécurité d’emploi du posaconazole entre sujets noirs et caucasiens était similaire.

Poids Le modèle pharmacocinétique de population du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en comprimé indique que la clairance du posaconazole est liée au poids. Chez les patients pesant > 120 kg, la Cmoy est diminuée de 25 % et chez les patients pesant < 50kg, la Cmoy est augmentée de 19 %. Il est donc suggéré de surveiller étroitement le développement d’une infection fongique chez les patients pesant plus de 120 kg.

Insuffisance rénale Après administration d’une dose unique de suspension buvable de posaconazole, une insuffisance rénale faible ou modérée (n=18, Cl cr ≥ 20 mL/min/1,73 m2) n’a pas eu d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole ; par conséquent, aucune adaptation posologique n’est requise. Chez les sujets avec une insuffisance rénale sévère (n=6, Cl cr < 20 mL/min/1,73 m2), l’ASC du posaconazole est fortement variable [> 96 % CV (coefficient de variation)] comparée à d’autres groupes d’insuffisance rénale [< 40 % CV]. Cependant, comme la principale voie d’élimination du posaconazole n’est pas rénale, il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale sévère ait d’effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’est recommandée. Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Du fait de la variabilité de l’exposition, le développement d’infections fongiques doit être surveillé étroitement chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

Les mêmes recommandations s’appliquent au posaconazole en solution à diluer pour perfusion ; cependant aucune étude spécifique n’a été menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

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Insuffisance hépatique Après une dose orale unique de 400 mg de suspension buvable de posaconazole chez des patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de la classification de Child-Pugh), modérée (classe B de la classification de Child-Pugh), ou sévère (classe C de la classification de Child-Pugh) (6 par groupe), l’ASC moyenne était de 1,3 à 1,6 fois supérieure à l’ASC des sujets du groupe contrôle qui avaient une fonction hépatique normale. Les concentrations de posaconazole libre n’ont pas été déterminées et il ne peut pas être exclu qu’il y ait une plus grande augmentation de l’exposition au posaconazole libre que les 60 % d’augmentation observés dans l’ASC totale. La demi-vie d’élimination (t½) a été prolongée d’environ 27 heures à 43 heures dans les groupes respectifs. Aucune dose d’ajustement n’est recommandée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère à sévère mais il convient d’être prudent en raison du risque d’exposition plasmatique accrue.

Les mêmes recommandations s’appliquent au posaconazole en solution à diluer pour perfusion ; cependant aucune étude spécifique n’a été menée avec le posaconazole en solution à diluer pour perfusion.

Population pédiatrique

Dans l’étude 097, les paramètres pharmacocinétiques moyens après administration de doses multiples de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable chez des patients pédiatriques neutropéniques âgés de 2 ans à moins de 18 ans ont été déterminés et sont présentés dans le Tableau 9. Les patients ont été inclus dans 2 groupes d’âge et ont reçu des doses de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable à 6 mg/kg (maximum de 300 mg) une fois par jour (deux fois par jour le Jour 1) (voir rubrique 5.1).

Tableau 9. Moyenne géométrique (% CV géométrique) des paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre

Sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du posaconazole et fournissant des prédictions d’exposition chez les patients pédiatriques, l’exposition cible à une concentration moyenne (Cmoy) de posaconazole à l’état d’équilibre d’approximativement

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1 200 ng/mL et Cmoy ≥ 500 ng/mL est atteinte chez environ 90 % des patients avec la dose recommandée de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. Des simulations, utilisant le modèle pharmacocinétique de population, prévoient une Cmoy ≥ 500 ng/mL chez 90 % des patients pédiatriques pesant au moins 40 kg après l’administration de la dose adulte de comprimés gastro-résistants de posaconazole (300 mg deux fois par jour le Jour 1 et 300 mg une fois par jour à partir du Jour 2).

La pharmacocinétique de la suspension buvable de posaconazole a été évaluée dans la population pédiatrique. Suite à l’administration de 800 mg par jour de suspension buvable de posaconazole en dose fractionnée pour le traitement des infections fongiques invasives, les concentrations plasmatiques minimales moyennes de 12 patients âgés de 8 à 17 ans (776 ng/mL) étaient similaires aux concentrations de 194 patients âgés de 18 à 64 ans (817 ng/mL). Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients pédiatriques âgés de moins de 8 ans. De même, dans les études en prophylaxie, la concentration moyenne de posaconazole (Cmoy) à l’état d’équilibre était comparable parmi dix adolescents (âgés de 13 à 17 ans) à la Cmoy observée chez les adultes (≥ 18 ans).

Dans l’étude 104, les paramètres moyens du modèle pharmacocinétique de population après administration de doses multiples de posaconazole en comprimés, de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable chez des patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans recevant du posaconazole pour le traitement de l’aspergillose invasive ont été déterminés et sont présentés dans le Tableau 10. Les patients ont été répartis en 2 groupes d’âge (2 à moins de 12 ans ; 12 à moins de 18 ans). Voir rubrique 5.1.

Tableau 10 : moyenne géométrique (% CV géométrique) des paramètres pharmacocinétiques* à l’état d’équilibre.

5.3 Données de sécurité préclinique

Comme observé avec d’autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l’inhibition de la synthèse de l’hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat

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et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme.

La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée ≥ 3 mois avec des expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme. Ceci n’a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de 12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a été observé sur le système nerveux, central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.

Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d’un potentiel de modifications fonctionnelles chez l’homme.

Aucun effet sur l’électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n’a été observé dans l’étude pharmacologique de sécurité de doses chez le singe à des concentrations plasmatiques maximales 8,9 fois supérieures aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme avec une administration de 300 mg en perfusion intraveineuse. L’échocardiographie n’a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l’étude pharmacologique de sécurité chez le rat à une exposition systémique 2,2 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu’à 29 mm-Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 2,2 et 8,9 fois supérieure respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques chez l’homme.

Un cas de thrombus/embolie pulmonaire non relié à la dose a été observé lors d’une étude de 1 mois en dose répétée chez le singe. La signification clinique de cette observation est indéterminée.

Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme, le posaconazole provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques. Comme observés avec d’autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.

Le posaconazole n’est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans une étude préclinique avec administration intraveineuse de posaconazole chez de très jeunes chiens (traités à l’âge de 2 à 8 semaines), une augmentation de l’incidence d’hypertrophie des ventricules cérébraux a été observée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Aucune différence n’a été constatée dans l’incidence d’hypertrophie des ventricules cérébraux entre les animaux traités et témoins après la période ultérieure de 5 mois sans traitement. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n’a été observée chez les chiens ayant présenté cette manifestation, et une manifestation cérébrale similaire n’a pas été constatée ni lors de l’administration de posaconazole par voie orale chez de jeunes chiens (âgés de 4 jours à 9 mois), ni lors de l’administration intraveineuse de posaconazole chez de jeunes chiens (âgés de 10 semaines à 23 semaines). La significativité clinique de cette observation est indéterminée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium (SBECD) Edétate disodique Acide chlorhydrique [pour ajustement du pH] Hydroxyde de sodium [pour ajustement du pH]

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Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Noxafil ne doit pas être dilué avec : Solution de Ringers lactate Glucose à 5 % avec solution de Ringers lactate Bicarbonate de sodium 4,2 %.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

3 ans

D’un point de vue microbiologique, le produit une fois mélangé doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, la solution peut être conservée jusqu’à 24h en condition réfrigérée de 2 °à 8 °C. Ce médicament est à usage unique.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (2°C-8°C).

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre de Type I fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et une capsule en aluminium, contenant 16,7 mL de solution. Présentation : 1 flacon

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Instructions pour l’administration de Noxafil solution à diluer pour perfusion

• Amener le flacon réfrigéré de Noxafil à température ambiante. • Transférer en conditions aseptiques 16,7 mL de posaconazole dans une poche (ou un flacon) pour perfusion intraveineuse contenant un solvant de dilution compatible (voir la liste des solvants de dilution ci-dessous) en utilisant un volume entre 150 mL et 283 mL selon la concentration finale à atteindre (pas moins de 1 mg/mL et pas plus de 2 mg/mL). • Administrer par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse lente d’environ 90 minutes. Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus. • Si un cathéter veineux central n’est pas disponible, une perfusion unique d’un volume permettant d’atteindre une dilution de 2 mg/mL environ peut être administrée en utilisant un cathéter veineux périphérique. En cas d’administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit être administrée en 30 minutes environ. Remarque : Dans les études cliniques, des perfusions répétées par voie périphérique administrées dans la même veine ont entraîné des réactions au site d’injection (voir rubrique 4.8). • Noxafil est à usage unique.

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Les médicaments suivants peuvent être administrés en même temps que Noxafil en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux :

Sulfate d’amikacine Caspofungine Ciprofloxacine Daptomycine Chlorhydrate de dobutamine Famotidine Filgrastim Sulfate de gentamycine Chlorhydrate d’hydromorphone Levofloxacine Lorazépam Méropénème Micafungine Sulfate de morphine Bitartrate de noradrénaline Chlorure de potassium Chlorhydrate de vancomycine

Les médicaments non mentionnés dans le tableau ci-dessus ne doivent pas être administrés en concomitance avec Noxafil en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux (ou cannule).

Noxafil en solution à diluer pour perfusion doit être inspecté visuellement avant administration pour vérifier l’absence de particules de matière. La solution de Noxafil varie de l’incolore au jaune pâle. Une variation de couleur de cet ordre n’affecte pas la qualité du produit.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres produits, exceptés ceux mentionnés ci-dessous :

Solution aqueuse de glucose à 5 % Chlorure de sodium à 0,9 % Chlorure de sodium à 0,45 % Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 % Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 % Glucose à 5 % et KCl à 20 mEq

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/05/320/004 1 flacon

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9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 octobre 2005 Date de dernier renouvellement : 30 septembre 2010

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

<{MM/YYYY}>

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet contient 300 mg de posaconazole. Après reconstitution, la suspension buvable gastro- résistante a une concentration d’environ 30 mg par mL.

Excipients à effet notoire Ce médicament contient 0,28 mg/mL de parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et 0,04 mg/mL de parahydroxybenzoate de propyle. Ce médicament contient 47 mg de sorbitol (E420) par mL. Ce médicament contient 7 mg de propylène glycol (E1520) par mL.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. Poudre blanc cassé à jaune. Le solvant est un liquide trouble, incolore.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est indiqué dans le traitement des infections fongiques invasives suivantes chez les patients pédiatriques à partir de 2 ans (voir rubriques 4.2 et 5.1) : - Aspergillose invasive ; - Fusariose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B ou chez les patients intolérants à l’amphotéricine B ; - Chromoblastomycose et mycétome chez les patients réfractaires à l’itraconazole ou chez les patients intolérants à l’itraconazole ; - Coccidioïdomycose chez les patients réfractaires à l’amphotéricine B, à l’itraconazole ou au fluconazole ou chez les patients intolérants à ces médicaments.

Le caractère réfractaire est défini par la progression de l’infection ou l’absence d’amélioration après un minimum de 7 jours de traitement par un antifongique efficace aux doses thérapeutiques.

Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est indiqué en prophylaxie des infections fongiques invasives chez les patients pédiatriques suivants à partir de 2 ans : - Patients recevant une chimiothérapie d’induction de la rémission pour une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou un syndrome myélodysplasique (SMD) connus pour induire une neutropénie prolongée et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives ; - Receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) sous traitement immunosuppresseur à haute-dose pour la maladie du greffon contre l’hôte et qui sont à haut risque de développer des infections fongiques invasives.

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de Noxafil suspension buvable pour le traitement de la candidose oropharyngée.

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4.2 Posologie et mode d’administration

Non-interchangeabilité entre Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable et Noxafil suspension buvable

La poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable n’est pas interchangeable avec la suspension buvable du fait des différences entre ces deux formulations dans la posologie. Par conséquent, les recommandations posologiques spécifiques pour chaque formulation doivent être suivies.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections fongiques ou dans les soins symptomatiques des patients à haut risque pour lesquels le posaconazole est indiqué en prophylaxie.

Posologie Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est indiqué chez la population pédiatrique uniquement (< 18 ans). Une autre formulation (Noxafil suspension buvable) est disponible chez les patients adultes ≥ 18 ans.

La posologie pour les patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans est décrite dans le Tableau 1.

Le volume maximum pouvant être administré à l’aide d’une seringue graduée de 10 mL en utilisant un sachet commercialisé de Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est 8 mL, correspondant à une posologie maximale de 240 mg (c’est-à-dire la dose recommandée pour les patients pesant 40 kg). Pour les patients pédiatriques pesant > 40 kg, il est recommandé d’utiliser les comprimés de posaconazole si le patient peut avaler des comprimés en entier. Se référer au RCP des comprimés pour plus d’informations sur la posologie.

Tableau 1. Posologie recommandée chez les patients pédiatriques (de 2 ans à moins de 18 ans) et pesant 10 à 40 kg

Poids (kg) Dose (volume) 10-< 12 kg 90 mg (3 mL) 12-< 17 kg 120 mg (4 mL) 17-< 21 kg 150 mg (5 mL) 21-< 26 kg 180 mg (6 mL) 26-< 36 kg 210 mg (7 mL) 36-40 kg 240 mg (8 mL) Le Jour 1, la dose recommandée est administrée deux fois. Après le Jour 1, la dose recommandée est administrée une fois par jour.

Durée de traitement Pour les patients avec une aspergillose invasive, la durée totale recommandée du traitement est de 6 à 12 semaines. Pour les patients avec une infection fongique invasive réfractaire (IFI) ou pour les patients avec IFI intolérants au traitement de 1ère intention, la durée du traitement doit être déterminée en fonction de la gravité de la pathologie sous-jacente, de l’état de récupération de la dépression immunitaire, et de la réponse clinique. Pour les patients avec une leucémie myéloïde aiguë ou un syndrome myélodysplasique, la prophylaxie des infections fongiques invasives par Noxafil doit démarrer plusieurs jours avant le début estimé de la neutropénie et doit être poursuivie 7 jours après la remontée du taux des polynucléaires neutrophiles au-dessus de 500 cellules par mm3. La durée du traitement est déterminée en fonction de l’état de récupération de la neutropénie ou de la dépression immunitaire.

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Dose oubliée Si un patient oublie une dose, il doit être informé de prendre la dose dès que possible, sauf s’il est presque l’heure de prendre la dose suivante. Une double dose de posaconazole ne doit pas être prise pour compenser une dose oubliée.

Populations particulières

Insuffisance rénale Il n’est pas attendu que l’insuffisance rénale ait un effet sur la pharmacocinétique du posaconazole et aucune adaptation posologique n’est recommandée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique Les données limitées de l’effet d’une insuffisance hépatique (y compris une maladie chronique du foie de classe C selon la classification de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du posaconazole ont démontré une augmentation de l’exposition plasmatique par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, mais il ne semble pas qu’un ajustement de dose soit nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2). Il est recommandé une surveillance particulière en raison du risque d’exposition plasmatique plus élevée.

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du posaconazole n’ont pas été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Aucune donnée clinique n’est disponible.

Mode d’administration Voie orale après reconstitution.

La dose doit être administrée par voie orale dans les 30 minutes suivant le mélange.

Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable doit être administré avec les seringues fournies à embout cranté. Pour les informations détaillées relatives à la préparation et l’administration de la poudre gastro- résistante et solvant pour suspension buvable, voir rubrique 6.6 et Instructions d’utilisation.

Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable peut être pris avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Administration concomitante avec les alcaloïdes de l’ergot de seigle (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante avec les substrats du CYP3A4 (terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine ou quinidine) pouvant induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant l’allongement de l’intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Administration concomitante avec les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (simvastatine, lovastatine et atorvastatine) (voir rubrique 4.5).

Administration concomitante lors de l’instauration et pendant la phase de titration de dose du vénétoclax chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité Il n’y a pas de données concernant la sensibilité croisée entre le posaconazole et d’autres antifongiques azolés. Il convient d’être prudent lorsque le posaconazole est prescrit à des patients ayant une hypersensibilité aux autres azolés.

Affections hépatobiliaires Des réactions hépatiques (par exemple, des élévations d’intensité faible à modérée des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine totale et/ou hépatite clinique) ont été rapportées lors du traitement par le posaconazole. Les tests élevés de la fonction hépatique ont été généralement réversibles à l’arrêt du traitement et dans certains cas ces tests se sont normalisés sans interruption de celui-ci. Rarement, des réactions hépatiques plus sévères, avec décès du patient ont été rapportées (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués avant le début et pendant le traitement par posaconazole. L’apparition de tests anormaux de la fonction hépatique chez les patients traités par le posaconazole nécessite une surveillance systématique afin de prévenir l’évolution vers une atteinte hépatique plus sévère. L’arrêt du posaconazole doit être envisagé en cas de signes cliniques et de symptômes évoquant l’apparition d’une atteinte hépatique.

Le posaconazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique en raison de la possibilité d’élévation des taux plasmatiques (voir rubrique 5.2).

Allongement du QTc Certains azolés ont été associés à l’allongement de l’intervalle QTc. Le posaconazole ne doit pas être administré avec les médicaments qui sont des substrats du CYP3A4 et qui sont connus pour allonger l’intervalle QTc (voir rubriques 4.3 et 4.5). Le posaconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des conditions pro-arythmogènes telles que : • Allongement du QTc congénital ou acquis • Cardiomyopathie, particulièrement en présence d’une insuffisance cardiaque • Bradycardie sinusale • Présence d’arythmie symptomatique • Utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (autres que ceux mentionnés à la rubrique 4.3). Les troubles électrolytiques, particulièrement ceux liés aux taux de potassium, de magnésium ou de calcium, doivent être surveillés et corrigés, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par posaconazole.

Interactions médicamenteuses Le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4 et doit être utilisé uniquement dans des circonstances particulières au cours d’un traitement avec d’autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Midazolam et autres benzodiazépines Du fait du risque de sédation prolongée et de dépression respiratoire possible, l’administration concomitante de posaconazole et de toute benzodiazépine métabolisée par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité absolue. Une adaptation de la dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 doit être envisagée (voir rubrique 4.5).

Toxicité avec la vincristine L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves, incluant crises d’épilepsie, neuropathie périphérique, syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, et iléus paralytique. Réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un

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vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives (voir rubrique 4.5).

Toxicité avec le vénétoclax L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A, dont le posaconazole, avec le vénétoclax, un substrat du CYP3A4, peut augmenter les toxicités du vénétoclax incluant le risque de syndrome de lyse tumorale (SLT) et de neutropénie (voir rubriques 4.3 et 4.5). Se référer au RCP du vénétoclax pour des instructions détaillées.

Antibactériens de la famille de la rifamycine (rifampicine, rifabutine), flucloxacilline, certains anticonvulsivants (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital, primidone) et éfavirenz Les concentrations de posaconazole peuvent être significativement diminuées en cas d’association avec ces médicaments ; par conséquent, l’utilisation concomitante avec le posaconazole doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5).

Troubles gastro-intestinaux Les données de pharmacocinétique sont limitées chez les patients présentant des troubles gastro-intestinaux sévères (tel qu’une diarrhée sévère). Les patients présentant une diarrhée sévère ou des vomissements doivent être étroitement surveillés quant à l’apparition d’infections fongiques.

Réaction de photosensibilité Le posaconazole peut augmenter le risque de réaction de photosensibilité. Il convient de conseiller aux patients d’éviter de s’exposer au soleil pendant le traitement sans protection adéquate, telle que des vêtements protecteurs et une crème solaire avec indice de protection solaire élevé.

Excipients à effet notoire Parahydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de propyle. Peuvent provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Sorbitol Ce médicament contient 47 mg de sorbitol (E420) par mL. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre/recevoir ce médicament.

Propylène glycol Ce médicament contient 7 mg de propylène glycol (E1520) par mL.

Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets des autres médicaments sur le posaconazole Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et est un substrat de la P-glycoprotéine (P-gp) à l’origine de l’efflux in vitro. Par conséquent, les inhibiteurs (par exemple, vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par exemple, rifampicine, rifabutine, certains anticonvulsivants, etc.) de ces voies d’élimination peuvent respectivement augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole.

Flucloxacilline La flucloxacilline (un inducteur du CYP450) peut diminuer les concentrations plasmatiques de posaconazole. L’utilisation concomitante de posaconazole et de flucloxacilline doit être évitée, sauf si le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque (voir rubrique 4.4).

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Rifabutine La rifabutine (300 mg une fois par jour) a diminué la Cmax (concentration plasmatique maximale) et l’ASC (aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps) du posaconazole jusqu’à 57 % et 51 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine et d’inducteurs similaires (par exemple, rifampicine) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru. Voir également ci-dessous le paragraphe sur l’effet du posaconazole sur les concentrations plasmatiques de la rifabutine.

Efavirenz L’éfavirenz (400 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC du posaconazole de 45 % et 50 %, respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de l’éfavirenz doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Fosamprénavir L'association de fosamprénavir et de posaconazole peut conduire à une diminution des concentrations plasmatiques de posaconazole. Si une administration concomitante est nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement la réapparition d'infections fongiques. L'administration en doses répétées de fosamprénavir (700 mg 2 fois par jour x 10 jours) a diminué la Cmax et l'ASC de la suspension buvable de posaconazole (200 mg 1 fois par jour le 1er jour, 200 mg 2 fois par jour le 2ème jour puis 400 mg 2 fois par jour x 8 jours) de 21 % et 23 % respectivement. L'effet du posaconazole sur les concentrations de fosamprénavir quand le fosamprénavir est administré avec le ritonavir est inconnu.

Phénytoïne La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a diminué la Cmax et l’ASC du posaconazole de 41 % et 50 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la phénytoïne et d’inducteurs similaires (par exemple, carbamazépine, phénobarbital, primidone) doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru.

Antagonistes des récepteurs H2 et des inhibiteurs de la pompe à protons Aucun effet cliniquement significatif n’a été observé lors de l’utilisation concomitante de comprimés de posaconazole avec des antiacides, des antagonistes du récepteur H2 et des inhibiteurs de la pompe à protons. Aucun ajustement de dose n’est requis pour les comprimés de posaconazole en cas d’utilisation concomitante avec des antiacides, des antagonistes du récepteur H2 et des inhibiteurs de la pompe à protons.

Effets du posaconazole sur d’autres médicaments Le posaconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4. L’administration concomitante du posaconazole avec les substrats du CYP3A4 peut induire une importante augmentation d’exposition aux substrats du CYP3A4 comme expliqué ci-dessous par les effets du tacrolimus, du sirolimus, de l’atazanavir et du midazolam. La prudence est recommandée pendant l’administration concomitante du posaconazole et des substrats du CYP3A4 par voie intraveineuse, et la posologie du substrat du CYP3A4 peut nécessiter d’être réduite. Si le posaconazole est utilisé simultanément avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale, et pour lesquels une augmentation des concentrations plasmatiques peut être associée à des effets indésirables inacceptables, les concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 et/ou les effets indésirables doivent être surveillés étroitement et la posologie ajustée si nécessaire. Plusieurs études d’interaction ont été conduites chez des volontaires sains chez qui une exposition plus importante au posaconazole a été observée, en comparaison aux patients ayant reçus la même dose. L’effet du posaconazole sur les substrats du CYP3A4 chez les patients peut être légèrement inférieur à celui observé chez les volontaires sains, et être variable entre les patients eux- mêmes du fait de l’exposition variable au posaconazole parmi les patients. L’effet de l’administration concomitante avec le posaconazole sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 peut également varier chez un même patient.

Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4) L’administration concomitante du posaconazole et de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine ou de la quinidine est contre-indiquée. L’administration concomitante peut

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induire une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, entraînant un allongement du QTc et de rares épisodes de torsades de pointes (voir rubrique 4.3).

Alcaloïdes de l’ergot de seigle Le posaconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des alcaloïdes de l’ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), pouvant entraîner de l’ergotisme. L’administration concomitante de posaconazole et des alcaloïdes de l’ergot de seigle est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, simvastatine, lovastatine, et atorvastatine) Le posaconazole peut considérablement augmenter les concentrations plasmatiques des inhibiteurs de HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. Le traitement avec ces inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase doit être interrompu pendant le traitement avec le posaconazole car des taux plasmatiques élevés de ces inhibiteurs ont été associés à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.3).

Vénétoclax Par rapport au vénétoclax 400 mg administré seul, l’administration concomitante de 300 mg de posaconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, avec du vénétoclax 50 mg et 100 mg pendant 7 jours chez 12 patients, a augmenté la Cmax du vénétoclax de 1,6 fois et 1,9 fois, ainsi que l’ASC de 1,9 fois et 2,4 fois, respectivement (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisés par le CYP3A4 Dans une étude chez les volontaires sains, la suspension buvable de posaconazole (200 mg une fois par jour pendant 10 jours) a augmenté l’exposition (ASC) du midazolam par voie intraveineuse (0,05 mg/kg) de 83 %. Dans une autre étude chez les volontaires sains, l’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse (0,4 mg en dose unique) d’une moyenne de 1,3 fois et 4,6 fois (allant de 1,7 à 6,4 fois), respectivement ; la suspension buvable de posaconazole 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam par voie intraveineuse de 1,6 fois et 6,2 fois (allant de 1,6 à 7,6 fois), respectivement. Les deux doses de posaconazole ont augmenté la Cmax et l’ASC du midazolam oral (2 mg en dose orale unique) de 2,2 fois et 4,5 fois, respectivement. En outre, la suspension buvable de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé la valeur moyenne de la demi-vie terminale du midazolam passant de 3-4 heures à 8-10 heures approximativement pendant la co-administration. En raison du risque de sédation prolongée, il est recommandé d’envisager des ajustements de dose des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par exemple midazolam, triazolam, alprazolam) lorsque le posaconazole est administré simultanément (voir rubrique 4.4) et de se référer également au RCP des benzodiazépines correspondantes métabolisées par le CYP3A4.

Vinca-alcaloïdes La plupart des vinca-alcaloïdes (par exemple vincristine et vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L’administration concomitante d’antifongiques azolés, dont le posaconazole, avec la vincristine a été associée à des effets indésirables graves (voir rubrique 4.4). Le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des vinca-alcaloïdes, ce qui peut entraîner une neurotoxicité et d’autres effets indésirables graves. Par conséquent, réservez les antifongiques azolés, dont le posaconazole, aux patients qui reçoivent un vinca-alcaloïde, dont la vincristine, et qui n’ont pas d’options thérapeutiques antifongiques alternatives.

Rifabutine Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC de la rifabutine de 31 % et de 72 % respectivement. L’utilisation concomitante du posaconazole et de la rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque encouru (voir également ci-dessus le paragraphe sur l’effet de la rifabutine sur les concentrations plasmatiques de posaconazole). Si ces médicaments sont administrés simultanément, une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à l’élévation des concentrations de rifabutine (par exemple, uvéite) est recommandée.

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Sirolimus L’administration de doses répétées de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) a augmenté la Cmax et l’ASC du sirolimus (2 mg dose unique) en moyenne de 6,7 fois et 8,9 fois (allant de 3,1 à 17,5 fois), respectivement, chez les sujets sains. L’effet du posaconazole sur le sirolimus chez les patients est inconnu, mais peut varier du fait d’une exposition au posaconazole variable selon les patients. L’administration concomitante du posaconazole avec le sirolimus n’est pas recommandée et doit être évitée autant que possible. Si la co-administration est inévitable, alors il est recommandé que la dose de sirolimus soit considérablement réduite au moment de l’initiation du traitement par le posaconazole avec une surveillance très fréquente des concentrations minimales sanguines de sirolimus. Les concentrations de sirolimus doivent être mesurées à l’initiation, pendant la co-administration, et à l’arrêt du traitement par le posaconazole, avec des doses de sirolimus ajustées en conséquence. Il convient de noter que le rapport entre la concentration minimale de sirolimus et l’ASC est modifié lors de l’administration concomitante avec le posaconazole. Par conséquent, les concentrations minimales de sirolimus, qui sont comprises dans la marge thérapeutique habituelle peuvent diminuer, en-dessous des taux thérapeutiques. Aussi, les concentrations minimales qui se situent dans la partie supérieure de la marge thérapeutique habituelle doivent être ciblées et une attention particulière doit être portée aux signes et symptômes cliniques, aux paramètres de laboratoire et aux biopsies des tissus.

Ciclosporine Chez des transplantés cardiaques aux doses stables de ciclosporine, la suspension buvable de posaconazole, à 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations de ciclosporine nécessitant des réductions de doses. Lors d’essais cliniques d’efficacité, des taux de ciclosporine élevés ayant conduit à des effets indésirables graves dont une néphrotoxicité et un cas mortel de leucoencéphalopathie, ont été rapportés. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients déjà traités par ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être réduite (pour exemple, administrer environ trois quarts de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées étroitement pendant la co-administration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de ciclosporine doit être ajustée si nécessaire.

Tacrolimus Le posaconazole a augmenté la Cmax et l’ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel) de 121 % et 358 % respectivement. Des interactions cliniquement significatives entraînant l’hospitalisation et/ou l’arrêt du posaconazole ont été rapportées lors des essais cliniques d’efficacité. A l’initiation d’un traitement par posaconazole chez des patients recevant préalablement du tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être diminuée (pour exemple, administrer environ un tiers de la dose en cours). Par conséquent, les concentrations sanguines de tacrolimus doivent être surveillées étroitement pendant la co-administration jusqu’à l’arrêt du traitement par le posaconazole, et la dose de tacrolimus doit être ajustée si nécessaire.

Inhibiteurs de la protéase du VIH Comme les inhibiteurs de la protéase du VIH sont des substrats du CYP3A4, le posaconazole devrait augmenter les concentrations plasmatiques de ces agents antirétroviraux. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir (300 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 2,6 fois et 3,7 fois (allant de 1,2 à 26 fois) respectivement. Après l’administration concomitante de la suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour) avec l’atazanavir et le ritonavir (300/100 mg une fois par jour) pendant 7 jours chez les sujets sains, la Cmax et l’ASC de l’atazanavir ont augmenté en moyenne de 1,5 fois et 2,5 fois (allant de 0,9 à 4,1 fois), respectivement. L’ajout du posaconazole au traitement avec l’atazanavir ou avec l’atazanavir plus le ritonavir a été associé à des augmentations des concentrations de bilirubine plasmatique. Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux agents antirétroviraux, qui sont des substrats du CYP3A4, est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole.

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Inhibiteurs de canaux calciques métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, diltiazem, vérapamil, nifédipine, nisoldipine) Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés aux inhibiteurs de canaux calciques est recommandée pendant l’administration concomitante avec le posaconazole. Une adaptation posologique des inhibiteurs de canaux calciques peut être nécessaire.

Digoxine L’administration d’autres azolés a été associée à une élévation des concentrations de digoxine. Par conséquent, le posaconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de digoxine et les concentrations de celle-ci doivent être surveillées au début et à l’arrêt du traitement par le posaconazole.

Sulfonylurées Les concentrations de glucose ont diminué chez quelques volontaires sains lors de l’administration concomitante du glipizide avec le posaconazole. La surveillance de la glycémie est recommandée chez les patients diabétiques.

Acide tout-trans rétinoïque (ATRA) ou trétinoïne L’ATRA étant métabolisé par les enzymes hépatiques CYP450, notamment le CYP3A4, l’administration concomitante avec le posaconazole, qui est un inhibiteur puissant du CYP3A4, peut conduire à une augmentation de l’exposition à la trétinoïne entraînant une augmentation de la toxicité (en particulier une hypercalcémie). Les taux sériques de calcium doivent être surveillés et, si besoin, des ajustements appropriés de la dose de trétinoïne doivent être considérés durant le traitement avec le posaconazole et pendant les jours qui suivent le traitement.

Population pédiatrique Les études d'interaction n’ont été réalisées que chez l'adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données suffisantes sur l’utilisation du posaconazole chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au cours du traitement. Le posaconazole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice attendu pour la mère est clairement supérieur au risque potentiel encouru pour le fœtus.

Allaitement Le posaconazole est excrété dans le lait des rates en lactation (voir rubrique 5.3). L’excrétion du posaconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par le posaconazole.

Fertilité Le posaconazole n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles à des doses allant jusqu’à 180 mg/kg (3,4 fois la concentration plasmatique à l’état d’équilibre avec une dose de 300 mg en comprimé chez les patients) ou des rats femelles jusqu’à la dose de 45 mg/kg (2,6 fois la concentration plasmatique à l’état d’équilibre avec une dose de 300 mg en comprimé chez les patients). Il n’existe pas d’expérience clinique évaluant l’impact du posaconazole sur la fertilité chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Etant donné que certains effets indésirables (par exemple vertige, somnolence, etc.) ont été rapportés avec l’utilisation du posaconazole et pourraient affecter les conducteurs/utilisateurs des machines, des précautions doivent être prises.

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4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les données de sécurité sont issues des essais cliniques menés chez des adultes avec les formulations en suspension buvable, intraveineuse et comprimé, et chez des participants pédiatriques avec les formulations en intraveineuse, comprimé et poudre pour suspension. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement étaient une élévation de l’alanine aminotransférase (2,6 %), une élévation de l’aspartate aminotransférase (3,5 %) et un rash (2,6 %).

Tableau des effets indésirables Au sein des classes de systèmes d’organe, les effets indésirables sont listés par fréquence en utilisant les catégories suivantes : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables* Classes de systèmes d’organes

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* Basé sur les effets indésirables observés avec la suspension buvable, les comprimés gastro-résistants, la solution à diluer pour perfusion et la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. § Voir rubrique 4.4.

Description de certains effets indésirables Affections hépatobiliaires Depuis la commercialisation de la suspension buvable de posaconazole, des cas d’atteinte hépatique sévère avec décès du patient ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Allongement du QTc Un allongement du QTc a été rapporté lors de l’utilisation du posaconazole (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique La sécurité de la solution à diluer pour perfusion, des comprimés gastro-résistants et de la formulation poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable de posaconazole a été évaluée chez 31 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans présentant un diagnostic d’aspergillose invasive possible, probable ou prouvée. Le profil de sécurité du posaconazole chez les patients pédiatriques atteints d’aspergillose invasive était conforme au profil de sécurité connu du posaconazole.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Appendix V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté avec la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable de posaconazole.

Pendant les études cliniques, les patients qui ont reçu des doses de posaconazole en suspension buvable jusqu’à 1 600 mg/jour n’ont pas présenté des effets indésirables différents de ceux rapportés chez les patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été observé chez un patient ayant pris 1 200 mg de posaconazole en suspension buvable deux fois par jour pendant 3 jours. Aucun effet indésirable n’a été noté par l’investigateur.

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Le posaconazole n’est pas éliminé par hémodialyse. Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage au posaconazole. Un traitement symptomatique peut être proposé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, dérivés triazolés, code ATC : J02AC04.

Mécanisme d’action Le posaconazole inhibe l’enzyme lanostérol 14α-déméthylase (CYP51), qui catalyse une étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol.

Microbiologie Le posaconazole est actif in vitro contre les micro-organismes suivants : les espèces Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), les espèces Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, et les espèces Fusarium, Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus. Les données microbiologiques suggèrent que le posaconazole est actif contre Rhizomucor, Mucor, et Rhizopus, néanmoins, les données cliniques sont actuellement trop limitées pour évaluer l’efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.

Les données in vitro suivantes sont disponibles, mais leur significativité clinique est inconnue. Dans une étude de surveillance de >3 000 isolats cliniques de moisissures de 2010 à 2018, 90 % des champignons non-Aspergillus ont montré in vitro les concentrations minimales inhibitrices (CMI) suivantes : Mucorales spp (n = 81) de 2 mg/L ; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n =65) de 2 mg/L ; Exophiala dermatiditis (n = 15) de 0,5 mg/L et Purpureocillium lilacinum (n = 21) de 1 mg/L.

Résistance Des isolats cliniques de sensibilité diminuée au posaconazole ont été identifiés. Le mécanisme principal de résistance est l’acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Evaluation de l’électrocardiogramme Des ECG multiples collectés sur une période de 12 heures à des intervalles pré-définis ont été réalisés avant et pendant l’administration de suspension buvable de posaconazole (400 mg deux fois par jour avec des repas riches en graisse) chez 173 volontaires sains, hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans. Aucun changement clinique significatif de l’intervalle moyen QTc (Fridericia) n’a été observé par rapport à la visite initiale.

Concentrations critiques Les concentrations critiques ou seuils de concentrations minimales inhibitrices (CMI) à partir desquels est interprétée la sensibilité de la souche bactérienne, sont établies par le European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) pour le posaconazole et sont les suivantes : https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic- breakpoints_en.xlsx

Efficacité et sécurité cliniques

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du posaconazole (Noxafil comprimés gastro-résistants ; Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable ; Noxafil solution à diluer pour perfusion) ont été établies chez des patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans. L’utilisation du posaconazole dans ces groupes d’âge est étayée par des études appropriées et bien contrôlées du posaconazole chez

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les adultes, des données de sécurité, de pharmacocinétique et d’efficacité issues des études pédiatriques et par modélisation de la pharmacocinétique de population (voir rubrique 5.2).

La pharmacocinétique et la sécurité d’emploi du posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et solvant pour solution buvable ont été évaluées chez 115 patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans dans une étude non randomisée, multicentrique, ouverte, séquentielle à doses progressives (étude 097). Les sujets pédiatriques immunodéprimés avec une neutropénie connue ou attendue ont été exposés au posaconazole à 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg ou 6,0 mg/kg par jour (deux fois par jour le Jour 1). Les 115 sujets ont initialement reçu du posaconazole en solution à diluer pour perfusion pendant au moins 7 jours, et 63 sujets sont passés à la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. La durée globale moyenne du traitement (posaconazole en solution à diluer pour perfusion et poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable) de tous les sujets traités était de 20,6 jours (voir rubrique 5.2).

L’étude PN104 était une étude ouverte dans laquelle 31 patients pédiatriques atteints d’aspergillose invasive possible, probable ou prouvée (selon les critères de l’EORTC/MSG) ont été recrutés, dont 9 présentaient une AI probable ou prouvée. Les participants ont été répartis en deux groupes d’âge ; l’âge médian pour la cohorte d’âge 1 (n = 14) était de 8,0 ans (2 à 11 ans) et celui de la cohorte d’âge 2 (n = 17) était de 14,0 ans (12 à 17 ans).

Tous les participants ont reçu initialement la formulation IV à 6 mg/kg deux fois par jour le premier jour, puis une fois par jour. Après 7 jours de traitement continu à raison d’une fois par jour, les participants pouvaient passer au comprimé (si poids corporel > 40 kg, 300 mg une fois par jour) ou à la poudre pour suspension buvable (posologie en fonction du poids pour les patients pesant ≤ 40 kg) pour une durée de traitement pouvant aller jusqu’à 12 semaines. Douze patients sont passés aux comprimés de posaconazole et 10 patients sont passés à la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable de posaconazole. La durée médiane globale du traitement (intervalle) était de 49 jours (2 à 88 jours).

Les critères d’efficacité secondaires étaient la réponse clinique globale (réponse partielle ou complète) jusqu’à la semaine 6 et la semaine 12 (ensemble d’analyse complet, n = 31) et la rechute de l’aspergillose invasive dans les 28 jours suivant le traitement (population répondante, n = 25). Le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse clinique globale favorable jusqu’à la semaine 6 et jusqu’à la semaine 12 était respectivement de 67,7 %, IC à 95 % [48,6 ; 83,3] et 77,4 %, IC à 95 % [58,9 ; 90,4]. Aucune rechute n’a été observée chez les répondeurs pendant les 28 jours suivant le traitement.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement et la prévention des infections fongiques invasives. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption La biodisponibilité absolue de la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est approximativement de 83 %. L’administration de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable après un repas riche en graisses chez l’adulte n’a eu aucun effet significatif sur l’ASC et a entraîné une diminution modérée (23 %à 41 %) de la Cmax. Sur la base d’un modèle pharmacocinétique de population, aucun effet significatif d’un repas n’a été identifié sur la biodisponibilité du posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable chez les patients pédiatriques de 2 ans à moins de 18 ans. Par conséquent, la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable peut être administrée avec ou sans nourriture.

On ne s’attend pas à ce que l’administration concomitante de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable avec des médicaments affectant le pH gastrique ou la motilité gastrique ait un effet significatif sur l’exposition pharmacocinétique au posaconazole, par similarité

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avec les comprimés gastro-résistants.

Une étude de dissolution in vitro a été menée pour évaluer l’impact de l’alcool (5, 10, 20 et 40 %) sur la dissolution de Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. La libération du posaconazole de Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable s’est avérée plus rapide en présence d’alcool in vitro, ce qui peut interférer avec ses caractéristiques de libération retardée.

Distribution Le posaconazole a un volume central de distribution de 112 L (5,2 % RSE) basé sur la modélisation de la pharmacocinétique de population chez les sujets pédiatriques recevant des formulations IV ou poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. Le posaconazole est fortement lié aux protéines (> 98 %), principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation Le posaconazole n’a aucun métabolite principal circulant et ses concentrations sont peu susceptibles d’être modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. Parmi les métabolites circulants du posaconazole, la majorité est glycurono-conjugués avec seulement des quantités minimes de métabolites oxydés (CYP450 médiés). La quantité des métabolites excrétés dans les urines et les fèces représente approximativement 17 % de la dose administrée radiomarquée.

Elimination Le posaconazole est lentement éliminé avec une clairance moyenne de 4,7 L/h (3,9 % RSE) et une demi-vie (t½) correspondante de 24 heures basé sur la modélisation de la pharmacocinétique de population pédiatrique chez les sujets recevant des formulations IV ou poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. Après administration de 14C-posaconazole, la radioactivité a été principalement retrouvée dans les fèces (77 % de la dose radiomarquée), le principal composant étant la molécule mère (66 % de la dose radiomarquée). La clairance rénale est une voie d’élimination mineure, avec 14 % de la dose radiomarquée excrétée dans les urines (< 0,2 % de la dose radiomarquée correspond à la molécule mère). Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes le 7ème jour après l’administration d’une dose par jour (deux fois par jour le Jour 1) chez les sujets pédiatriques recevant la poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.

Pharmacocinétique dans les populations spécifiques

Population pédiatrique Sur la base de l’étude 097 d’un modèle pharmacocinétique de population évaluant la pharmacocinétique du posaconazole et fournissant des prédictions d’exposition chez les patients pédiatriques, l’exposition cible à une concentration moyenne (Cmoy) de posaconazole à l’état d’équilibre d’approximativement 1 200 ng/mL et Cmoy ≥ 500 ng/mL est atteinte chez environ 90 % des patients avec la dose recommandée de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. Des simulations, utilisant le modèle pharmacocinétique de population, prévoient une Cmoy ≥ 500 ng/mL chez 90 % des patients pédiatriques pesant au moins 40 kg après l’administration de la dose adulte de comprimés gastro- résistants de posaconazole (300 mg deux fois par jour le Jour 1 et 300 mg une fois par jour à partir du Jour 2).

L’analyse pharmacocinétique de population du posaconazole chez les patients pédiatriques de l’étude 097 suggère que l’âge, le sexe, l’insuffisance rénale et l’origine ethnique n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du posaconazole. Aucune adaptation posologique n’est recommandée en cas d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Dans l’étude 104, les paramètres moyens du modèle pharmacocinétique de population après administration de doses multiples de posaconazole en comprimés, de posaconazole en solution à diluer pour perfusion et de posaconazole en poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable chez des patients pédiatriques âgés de 2 ans à moins de 18 ans recevant du posaconazole pour le traitement

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de l’aspergillose invasive ont été déterminés et sont présentés dans le Tableau 3. Les patients ont été répartis en deux groupes d’âge (2 à moins de 12 ans ; 12 à moins de 18 ans). Voir rubrique 5.1.

Tableau 3 : moyenne géométrique (% CV géométrique) des paramètres pharmacocinétiques* à l’état d’équilibre

5.3 Données de sécurité préclinique

Comme observé avec d’autres agents antifongiques azolés, des effets liés à l’inhibition de la synthèse de l’hormone stéroïdienne ont été observés dans les études de toxicité à doses répétées avec le posaconazole. Des effets suppressifs surrénaux ont été observés dans des études de toxicité chez le rat et le chien à des expositions équivalentes ou supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme.

La phospholipidose neuronale est survenue chez les chiens traités pour une durée ≥ 3 mois avec des expositions systémiques inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme. Ceci n’a pas été observé chez les singes traités pendant une année. Dans les études de neurotoxicité de 12 mois chez le chien et le singe, aucun effet fonctionnel n’a été observé sur le système nerveux, central ou périphérique, aux expositions systémiques supérieures à celles atteintes en thérapeutique.

Dans une étude de 2 ans chez le rat, il a été observé une phospholipidose pulmonaire entraînant une dilatation et une obstruction des alvéoles. Ces résultats ne sont pas nécessairement prédictifs d’un potentiel de modifications fonctionnelles chez l’homme.

Dans une étude préclinique avec administration intraveineuse de posaconazole chez de très jeunes chiens (traités à l’âge de 2 à 8 semaines), une augmentation de l’incidence d’hypertrophie des ventricules cérébraux a été observée chez les animaux traités par rapport aux animaux témoins. Aucune différence n’a été constatée dans l’incidence d’hypertrophie des ventricules cérébraux entre les animaux traités et témoins après la période ultérieure de 5 mois sans traitement. Aucune anomalie neurologique, comportementale ou de développement n’a été observée chez les chiens ayant présenté cette manifestation et une manifestation cérébrale similaire n’a pas été constatée ni lors de l’administration de posaconazole par voie orale chez de jeunes chiens (âgés de 4 jours à 9 mois), ni

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lors de l’administration intraveineuse de posaconazole chez de jeunes chiens (âgés de 10 semaines à 23 semaines). La significativité clinique de cette observation est indéterminée.

Aucun effet sur l’électrocardiogramme, y compris sur les intervalles QT et QTc, n’a été observé dans l’étude pharmacologique de sécurité de doses répétées chez le singe à des concentrations plasmatiques maximales 8,5 fois supérieures aux concentrations obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme. L’échocardiographie n’a montré aucun signe de décompensation cardiaque dans l’étude pharmacologique de sécurité à doses répétées chez le rat à une exposition systémique 2,1 fois supérieure à celle obtenue en thérapeutique. Une augmentation de la tension artérielle systolique (jusqu’à 29 mm-Hg) a été observée chez le rat et le singe à une exposition systémique de 2,1 et 8,5 fois supérieure respectivement, à celles observées aux doses thérapeutiques chez l’homme.

Des études de reproduction et de développement péri- et post-natal ont été conduites chez le rat. A des expositions inférieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques chez l’homme, le posaconazole provoque des modifications et des malformations du squelette, une dystocie, une augmentation du temps de gestation, une diminution de la taille moyenne de la portée et de la viabilité postnatale. Chez le lapin, le posaconazole est embryotoxique aux expositions supérieures à celles obtenues aux doses thérapeutiques. Comme observés avec d’autres agents antifongiques azolés, ces effets sur la reproduction ont été considérés comme liés à un effet du traitement sur la stéroïdogénèse.

Le posaconazole n’est pas génotoxique dans les études in vitro et in vivo. Les études de carcinogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Acéto-succinate d’hypromellose

Solvant

eau purifiée glycérol (E422) parahydroxybenzoate de méthyle (E218) parahydroxybenzoate de propyle phosphate monosodique monohydraté acide citrique anhydre (E330) gomme xanthane (E415) citrate de sodium (E331) saccharine sodique (E954) cellulose microcristalline carmellose sodique phosphate trisodique de sulfate de calcium carraghénane (E407) solution de sorbitol (E420) sorbate de potassium (E202) arôme sucré goût baies agrumes contenant du propylène glycol (E1520), de l’eau, de l’arôme naturel et artificiel émulsion antimousse Af contenant du polyéthylène glycol (E1521), de l’octaméthylcyclotétrasiloxane, du décaméthylcyclopentasiloxane et du poly(oxy-1,2-éthanédiyl), .alpha.-(1-oxooctadécyl)-.oméga.- hydroxy

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

87

6.3 Durée de conservation

2 ans

Après reconstitution : 30 minutes.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est fourni sous forme de kit contenant :

Kit 1 : Le kit contient 8 sachets à usage unique avec sécurité enfant (PET/aluminium/PEBDL), deux seringues à embout cranté de 3 mL (vertes), deux seringues à embout cranté de 10 mL (bleues), deux gobelets mélangeurs, un flacon de solvant de 473 mL (PEHD) avec une fermeture en polypropylène (PP) munie d’un opercule en aluminium scellé par induction et un adaptateur pour le flacon de solvant.

Kit 2 : Une boîte de six seringues à embout cranté de 3 mL (vertes) et six seringues à embout cranté de 10 mL (bleues).

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Toutes les informations détaillées relatives à la préparation et l’administration de la poudre gastro- résistante et solvant pour suspension buvable sont disponibles dans le livret d’instructions d’utilisation inclus dans le kit. Les parents et/ou les soignants doivent être informés qu’ils doivent lire le livret d’instructions d’utilisation avant de préparer et d’administrer Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.

Chaque sachet à usage unique contient 300 mg de posaconazole qui doivent être mis en suspension dans 9 mL de solvant pour obtenir une suspension totale de 10 mL avec une concentration finale d’environ 30 mg/mL.

Note : SEUL le solvant fourni dans le kit doit être utilisé pour préparer Noxafil.

Note : Pour s’assurer de délivrer la dose correcte, SEULES les seringues à embout cranté fournies doivent être utilisées pour la préparation et l’administration. Le design de la seringue à embout cranté évite l’agrégation de la suspension durant la préparation et l’administration.

La seringue à embout cranté fournie dans le kit doit être utilisée pour administrer Noxafil avec la sonde d’alimentation entérale. La taille de la sonde d’alimentation entérale doit être choisie en fonction des caractéristiques du patient. Utilisez une sonde d’alimentation entérale adaptée en fonction du matériau de la sonde indiqué dans le tableau suivant :

Type Matériau de la sonde Taille de la sonde Sonde gastrique Polyuréthane 16 Fr ou plus grand Silicone 14 Fr ou plus grand Sonde nasogastrique PVC* 12 Fr ou plus grand Polyuréthane 12 Fr ou plus grand *PVC – polychlorure de vinyle

88

La sonde doit être rincée à nouveau avec au moins 10 mL d’eau pour s’assurer que Noxafil a été délivré et pour nettoyer la sonde.

Après administration du volume requis, la suspension restant dans le gobelet mélangeur ne peut pas être réutilisée et doit être jetée.

La dose doit être administrée par voie orale dans les 30 minutes suivant la préparation.

Tout médicament non utilisé, solvant ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/05/320/005

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 25 octobre 2005 Date de dernier renouvellement : 30 septembre 2010

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

<{MM/AAAA}>

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

89

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D'UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

90

A. FABRICANTS RESPONSABLES DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots

Organon Heist bv, Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgique

Merck Sharp & Dohme B. V. Waarderweg 39, 2031 BN, Haarlem, Pays-Bas

Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D'UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I : résumé des caractéristiques du produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

• Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS RELATIVES A L'UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

• Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis: • à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

91

92

A. ÉTIQUETAGE

93

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

CARTON EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Noxafil 40 mg/mL suspension buvable posaconazole

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque mL de suspension buvable contient 40 mg de posaconazole.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également du glucose liquide, du benzoate de sodium (E211), de l’alcool benzylique et du propylène glycol (E1520). Consulter la notice pour de plus amples informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Un flacon de 105 mL de suspension buvable. Cuillère-mesure

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Bien agiter avant utilisation. Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Noxafil suspension buvable et comprimés NE sont PAS interchangeables.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Tout produit doit être éliminé quatre semaines après ouverture du flacon. Date d’ouverture :________

94

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Ne pas congeler.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/05/320/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

noxafil suspension buvable

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

95

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Noxafil 40 mg/mL suspension buvable posaconazole

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque mL de suspension contient 40 mg de posaconazole.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également du glucose liquide, du benzoate de sodium (E211), de l’alcool benzylique et du propylène glycol (E1520). Consulter la notice pour de plus amples informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

105 mL suspension buvable

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Bien agiter avant utilisation. Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Jeter après 4 semaines. Date d’ouverture :________

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Ne pas congeler.

96

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V.

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/05/320/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

97

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

ÉTUI

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Noxafil 100 mg comprimés gastro-résistants posaconazole

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

Chaque comprimé gastro-résistant contient 100 mg de posaconazole.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

24 comprimés gastro-résistants 96 comprimés gastro-résistants

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Noxafil suspension buvable et comprimés NE sont PAS interchangeables.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

98

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

noxafil comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

99

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES

PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Noxafil 100 mg comprimés gastro-résistants posaconazole

2. COMPOSITION EN PRINCIPE(S) ACTIF(S)

MSD

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRES

100

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

CARTON EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Noxafil 300 mg solution à diluer pour perfusion posaconazole

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 300 mg de posaconazole. Chaque mL contient 18 mg de posaconazole.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : sulfobutyle éther beta-cyclodextrine de sodium (SBECD), édétate disodique, acide chlorhydrique et hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables. Consulter la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Solution à diluer pour perfusion 1 flacon

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie intraveineuse après dilution. Flacon à usage unique.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur.

101

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/05/320/004 1 flacon

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

102

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Noxafil 300 mg, solution stérile posaconazole Voie intraveineuse après dilution

2. MODE D’ADMINISTRATION

Voir notice

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRES

103

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

CARTON EXTÉRIEUR (AVEC BLUE BOX)

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable posaconazole

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque sachet contient 300 mg de posaconazole. Après reconstitution, la suspension buvable gastro- résistante a une concentration d’environ 30 mg par mL.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Le produit reconstitué contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), du parahydroxybenzoate de propyle, du propylène glycol (E1520) et une solution de sorbitol (E420). Consulter la notice pour de plus amples informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable

Cette boîte contient un kit (kit 1) avec : 8 sachets, deux seringues à embout cranté de 3 mL et deux de 10 mL, deux gobelets mélangeurs, un flacon de solvant et un adaptateur de flacon ; et un kit (kit 2) avec : six seringues supplémentaires à embout cranté de 3 mL et six de 10 mL.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable N’EST PAS interchangeable avec Noxafil suspension buvable.

104

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Après reconstitution : la suspension buvable gastro-résistante doit être utilisée dans les 30 minutes.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/05/320/005

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

noxafil 300 mg poudre pour suspension buvable

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

105

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

106

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

CARTON INTÉRIEUR – Kit 1 (sur 2) (SANS BLUE BOX) NOXAFIL 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable posaconazole

Kit 1 (sur 2)

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque sachet contient 300 mg de posaconazole. Après reconstitution, la suspension buvable gastro- résistante a une concentration d’environ 30 mg par mL.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Le produit reconstitué contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), du parahydroxybenzoate de propyle, du propylène glycol (E1520) et une solution de sorbitol (E420). Consulter la notice pour de plus amples informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable. Ce kit contient : 8 sachets, deux seringues à embout cranté de 3 mL et deux de 10 mL, deux gobelets mélangeurs, un flacon de solvant et un adaptateur de flacon.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice et le livret avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable N’EST PAS interchangeable avec Noxafil suspension buvable.

107

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Après reconstitution, la suspension buvable gastro-résistante doit être utilisée dans les 30 minutes.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/05/320/005

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

noxafil 300 mg poudre pour suspension buvable

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

108

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ÉTIQUETTE DU SACHET de NOXAFIL 300 mg poudre gastro-résistante pour suspension buvable

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante pour suspension buvable posaconazole

voie orale

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice et le livret avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRES

MSD

109

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

ÉTIQUETTE du flacon de SOLVANT à utiliser avec Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante pour suspension buvable

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Solvant pour Noxafil

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218), du parahydroxybenzoate de propyle, du propylène glycol (E1520) et une solution de sorbitol (E240). Consulter la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

473 mL

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Bien agiter avant utilisation. Lire la notice et le livret avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

110

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/05/320/005

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATION EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNEES LISIBLES PAR LES HUMAINS

111

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

CARTON INTÉRIEUR (SANS BLUE BOX) – Kit 2 (sur 2) – SERINGUES SUPPLEMENTAIRES à utiliser avec Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

A utiliser uniquement avec le kit Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable

Kit 2 (sur 2)

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Cette boîte contient six seringues doseuses à embout cranté de 3 mL et six de 10 mL emballées individuellement.

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

112

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/05/320/005

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

Lisez le livret avec les instructions fournies avec le kit Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable.

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Sans objet

17. IDENTIFIANT UNIQUE – CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE – DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

113

B. NOTICE

114

Noxafil 40 mg/mL, suspension buvable

posaconazole

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Noxafil 3. Comment prendre Noxafil 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Noxafil 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé ?

Noxafil contient une substance active appelée posaconazole. Il appartient au groupe des médicaments appelés « antifongiques ». Il est utilisé pour prévenir et traiter différentes infections fongiques.

Ce médicament agit en tuant ou en empêchant la croissance de certains types de champignons, responsables d’infections.

Noxafil peut être utilisé chez l'adulte pour traiter les infections fongiques suivantes lorsque les autres médicaments antifongiques n’ont pas eu d’effet ou que vous avez dû les arrêter : • infections dues à des champignons de la famille Aspergillus qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement par des médicaments antifongiques tels que l’amphotéricine B ou l’itraconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés ; • infections dues à des champignons de la famille Fusarium qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement par l’amphotéricine B ou quand l’amphotéricine B a dû être arrêtée ; • infections dues à des champignons qui entraînent des maladies appelées « chromoblastomycose » et « mycétome » qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement avec l’itraconazole ou lorsque l’itraconazole a dû être arrêté ; • infections dues à un champignon appelé Coccidioides qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement avec un ou plusieurs médicaments tels que l’amphotéricine B, l’itraconazole ou le fluconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés ; • infections de la bouche ou de la gorge (connues sous le nom de « muguet ») dues à des champignons appelés Candida, qui n’ont pas été traitées auparavant.

Ce médicament peut également être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez des adultes à haut risque de développer une infection fongique, tels que : • les patients dont le système immunitaire est affaibli par une chimiothérapie pour une « leucémie myéloïde aiguë » (LMA) ou un « syndrome myélodysplasique » (SMD) • les patients sous traitement immunosuppresseur à haute dose suite à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

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2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Noxafil ?

Ne prenez jamais Noxafil • si vous êtes allergique au posaconazole ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). • si vous prenez : de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine, de la quinidine, tout médicament contenant des « alcaloïdes de l’ergot de seigle » tel que l’ergotamine ou la dihydroergotamine ou une « statine » telle que la simvastatine, l’atorvastatine ou la lovastatine. • si vous venez de commencer à prendre du vénétoclax ou si votre dose de vénétoclax est augmentée progressivement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Ne prenez pas Noxafil si l’un de ces cas vous concerne. Si vous n’êtes pas sûr parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.

Consultez la rubrique « Autres médicaments et Noxafil » ci-dessous pour plus d’informations y compris des informations sur les autres médicaments pouvant interagir avec Noxafil.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Noxafil si vous : • avez eu une réaction allergique à un autre médicament antifongique, tel que le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole ou le voriconazole. • avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Vous pouvez avoir besoin de dosages sanguins pendant que vous prenez ce médicament. • développez une diarrhée sévère ou des vomissements, car ces symptômes peuvent limiter l’efficacité de ce médicament. • avez un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé allongement de l’intervalle QTc. • avez une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque. • avez un rythme cardiaque très lent. • avez un trouble du rythme cardiaque. • avez une anomalie des quantités de potassium, magnésium ou calcium dans votre sang. • prenez de la vincristine, de la vinblastine et d’autres « vinca-alcaloïdes » (médicaments utilisés pour traiter un cancer) • prenez du vénétoclax (un médicament utilisé pour traiter un cancer).

Vous devez éviter de vous exposer au soleil pendant le traitement. Il est important de protéger les zones de votre corps exposées au soleil avec des vêtements protecteurs et d’utiliser une crème solaire avec un indice de protection élevé, car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil.

Si l’un de ces cas vous concerne (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Noxafil.

Si vous développez une diarrhée sévère ou des vomissements (mal au cœur) en prenant Noxafil, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère immédiatement, car cela pourrait l’empêcher d’agir correctement. Voir rubrique 4 pour plus d’informations.

Enfants Noxafil suspension buvable ne doit pas être utilisé chez les enfants et adolescents (âgés de 17 ans et plus jeunes).

Autres médicaments et Noxafil Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

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Ne prenez pas Noxafil si vous prenez l’un des médicaments suivants : • la terfénadine (utilisée pour traiter les allergies) • l’astémizole (utilisé pour traiter les allergies) • le cisapride (utilisé pour traiter les problèmes d’estomac) • le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et de troubles mentaux) • l’halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme) • la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque). Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer des troubles très graves de votre rythme cardiaque : • tout médicament contenant des « alcaloïdes de l’ergot de seigle » tel que l’ergotamine ou la dihydroergotamine utilisées dans le traitement de la migraine. Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer une diminution importante du débit sanguin vers vos doigts ou orteils et entrainer des séquelles. • une « statine » telle que la simvastatine, l’atorvastatine ou la lovastatine pour traiter les taux élevés de cholestérol. • le vénétoclax lorsqu’il est utilisé en début de traitement d’un type de cancer, la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Ne prenez pas Noxafil si l’un de ces cas vous concerne. Si vous n’êtes pas sûr, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Autres médicaments Veuillez regarder la liste des médicaments ci-dessus qui ne doivent pas être pris pendant que vous prenez Noxafil. En plus des médicaments cités ci-dessus, d’autres médicaments présentent un risque de troubles du rythme qui peut être augmenté s’ils sont pris avec Noxafil. Assurez-vous d’informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez (prescrits ou non prescrits).

Certains médicaments peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de Noxafil en augmentant la quantité de Noxafil dans le sang.

Les médicaments suivants pourraient diminuer l’efficacité de Noxafil en diminuant la quantité de Noxafil dans le sang : • la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour traiter certaines infections). Si vous prenez déjà de la rifabutine, vous devrez effectuer un test sanguin et surveiller l’apparition de certains effets indésirables liés à la rifabutine. • la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone (utilisés pour traiter ou prévenir les crises d’épilepsie). • l’éfavirenz et le fosamprénavir, utilisés pour traiter l’infection induite par le VIH. • la flucloxacilline (antibiotique utilisé contre les infections bactériennes). • les médicaments utilisés pour diminuer l’acidité de l’estomac tels que la cimétidine et la ranitidine ou l’oméprazole et les médicaments similaires appelés les inhibiteurs de pompe à protons.

Noxafil peut potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables de quelques autres médicaments en augmentant la quantité de ces médicaments dans le sang. Ces médicaments comprennent : • la vincristine, la vinblastine et d’autres « vinca- alcaloïdes » (utilisés pour traiter un cancer) • le vénétoclax (utilisé pour traiter un cancer) • la ciclosporine (utilisée pendant ou après les greffes) • le tacrolimus et le sirolimus (utilisés pendant ou après les greffes) • la rifabutine (utilisée pour traiter certaines infections) • les médicaments utilisés pour traiter l’infection induite par le VIH appelés inhibiteurs de protéase (y compris le lopinavir et l’atazanavir, qui sont donnés avec le ritonavir) • le midazolam, le triazolam, l’alprazolam ou d’autres « benzodiazépines » (utilisés comme sédatifs ou décontractants musculaires)

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• le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine ou d’autres « inhibiteurs de canaux calciques » (utilisés pour traiter l’hypertension) • la digoxine (utilisée pour traiter l’insuffisance cardiaque) • le glipizide ou d’autres « sulfonylurées » (utilisées pour réduire les taux élevés de sucre dans le sang) • l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA), aussi appelé trétinoïne (utilisé pour traiter certains cancers du sang).

Si l’un de ces cas vous concerne (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.

Noxafil avec des aliments et boissons Pour améliorer l’absorption du posaconazole, il doit être pris, si possible, pendant ou immédiatement après un repas ou une boisson nutritionnelle (voir rubrique 3 « Comment prendre Noxafil »). Il n’y a aucune information sur l’effet de l’alcool sur le posaconazole.

Grossesse et allaitement Si vous êtes ou pensez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant de commencer à prendre Noxafil. Ne prenez pas Noxafil si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous l’ait conseillé. Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, vous devez utiliser une contraception efficace pendant que vous prenez ce médicament. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte pendant le traitement par Noxafil.

N’allaitez pas pendant le traitement par Noxafil, car de petites quantités peuvent passer dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Vous pouvez avoir une sensation de vertige, de somnolence, ou avoir une vision floue en prenant Noxafil, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si tel est le cas, ne conduisez pas, n’utilisez pas d’outils ou de machines, et contactez votre médecin.

Noxafil contient du glucose Noxafil contient approximativement 1,75 g de glucose pour 5 mL de suspension. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. Peut être nocif pour les dents.

Noxafil contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium pour 5 mL de suspension, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Noxafil contient du benzoate de sodium Ce médicament contient 10 mg de benzoate de sodium (E211) pour 5 mL de suspension.

Noxafil contient de l’alcool benzylique Ce médicament contient jusqu’à 1,25 mg d’alcool benzylique pour 5 mL de suspension. L’alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous souffrez d’une maladie du foie ou du rein. De grandes quantités d’alcool benzylique peuvent s’accumuler dans votre corps et entrainer des effets secondaires (appelés « acidose métabolique »).

Noxafil contient du propylène glycol Ce médicament contient jusqu’à 24,75 mg de propylène glycol (E1520) pour 5 mL de suspension.

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3. Comment prendre Noxafil ?

Ne remplacez pas Noxafil suspension buvable par Noxafil comprimés ou Noxafil poudre gastro- résistante et solvant pour suspension buvable, et inversement, sans en parler à votre médecin ou votre pharmacien, car cela peut entraîner un manque d'efficacité ou un risque accru d'effets indésirables.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin surveillera votre réponse au traitement et votre état afin de déterminer la durée de votre traitement et si une modification doit être apportée à votre dose quotidienne.

Le tableau ci-dessous indique la posologie recommandée et la durée du traitement qui dépendent de la nature de l’infection que vous avez et qui peuvent être adaptées pour vous par votre médecin au cas par cas. N'adaptez pas votre dose ou ne changez pas votre traitement vous-même avant d’avoir consulté votre médecin.

Si possible vous devez prendre le posaconazole pendant ou immédiatement après un repas ou une boisson nutritionnelle.

Si vous avez pris plus de Noxafil que vous n’auriez dû Si vous pensez que vous pourriez avoir pris plus de médicament que vous n’auriez dû, contactez immédiatement votre médecin ou un professionnel de santé.

Si vous oubliez de prendre Noxafil Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que possible et continuez comme avant. Si toutefois le moment de la prochaine prise est proche, prenez la dose à l’heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables graves suivants – vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent : • nausée ou vomissements (envie de vomir ou mal au cœur), diarrhée

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• signes de problèmes du foie – ceux-ci incluent un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, des urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de malaise sans raison, des problèmes d’estomac, une perte d’appétit ou une fatigue ou faiblesse inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins • réaction allergique

Autres effets indésirables Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 • changement du taux de sel contenu dans le sang, mis en évidence dans des tests sanguins – les signes incluent une sensation de confusion ou de faiblesse • sensations anormales sur la peau telles qu’engourdissement, picotement, démangeaisons, chair de poule, piqûre ou brûlure • mal de tête • faibles niveaux de potassium - mis en évidence dans des tests sanguins • faibles niveaux de magnésium - mis en évidence dans des tests sanguins • pression sanguine élevée • perte d’appétit, douleur à l’estomac ou estomac dérangé, flatulence, bouche sèche, changement du goût • brûlures d’estomac (sensation de brûlure dans la poitrine qui remonte vers la gorge) • faibles niveaux d’un type de globules blancs appelés « neutrophiles » (neutropénie) – ceci peut augmenter le risque d’infections et être mis en évidence dans des tests sanguins • fièvre • sensation de faiblesse, d’étourdissement, de fatigue ou d’envie de dormir • éruption cutanée • démangeaisons • constipation • gêne rectale

Peu fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 • anémie – les signes incluent des maux de tête, une sensation de faiblesse ou d’étourdissement, un essoufflement ou une pâleur et un niveau bas d’hémoglobine mis en évidence dans des tests sanguins • faible quantité de plaquettes (thrombocytopénie) mis en évidence dans des tests sanguins – ceci peut provoquer un saignement • faible quantité d’un type de globules blancs appelés « leucocytes » (leucopénie) mis en évidence dans des tests sanguins – ceci peut favoriser le risque d’infection • quantité élevée d’un type de globules blancs appelés « éosinophiles » (éosinophilie) – ceci peut arriver si vous avez une inflammation • inflammation des vaisseaux sanguins • problèmes du rythme cardiaque • crise d’épilepsie (convulsions) • lésions nerveuses (neuropathie) • rythme cardiaque anormal – visible sur les tracés lors d’un examen du cœur (ECG), palpitations, battements du cœur lents ou rapides, pression artérielle élevée ou faible • pression artérielle faible • inflammation du pancréas (pancréatite) – ceci peut provoquer une douleur sévère à l’estomac • interruption de l’apport d’oxygène à la rate (infarctus splénique) – ceci peut provoquer une douleur sévère au ventre • problèmes rénaux sévères – les signes incluent une quantité anormalement faible ou élevée d‘urine, une couleur inhabituelle de l’urine • quantité élevée de créatinine dans le sang – mise en évidence dans des tests sanguins • toux, hoquet

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• saignements de nez • douleur sévère aiguë dans la poitrine lors de l’inspiration (douleur pleurale) • gonflement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie) • sensation de sensibilité réduite, notamment celle de la peau • tremblement • quantité élevée ou faible de sucre dans le sang • vision trouble, sensibilité à la lumière • perte de cheveux (alopécie) • ulcères de la bouche • frissons, sensation générale de n’être pas bien • douleur, douleur dorsale ou cervicale et douleurs des bras ou des jambes • rétention d’eau (œdème) • problèmes menstruels (saignements vaginaux anormaux) • incapacité à dormir (insomnie) • être complètement ou partiellement incapable de parler • gonflement de la bouche • rêves anormaux ou difficultés à s’endormir • problèmes de coordination ou d’équilibre • inflammation des muqueuses • nez bouché • difficulté à respirer • douleur à la poitrine • sensation de ballonnement • nausée modérée à sévère, vomissement, crampes et diarrhée, généralement causées par un virus, douleur au ventre • éructation • sensation de nervosité

Rare : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000 • pneumonie – les signes incluent sensation d’essoufflement et production d’expectoration de couleur anormale • pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire), ceci peut entrainer des lésions graves à vos poumons et à votre cœur • troubles sanguins tels que coagulation sanguine inhabituelle ou saignement prolongé • réactions allergiques sévères, comprenant éruptions bulleuses étendues et desquamation de la peau • problèmes mentaux tels qu’hallucinations auditives et visuelles • évanouissements • avoir des difficultés à réfléchir ou à parler, avoir des mouvements saccadés involontaires, notamment de vos mains • accident vasculaire cérébral – les signes incluent douleur, faiblesse, engourdissements ou picotements dans les membres • avoir une tache aveugle ou foncée dans votre champ visuel • insuffisance cardiaque ou crise cardiaque qui peut provoquer un arrêt des battements du cœur et le décès, troubles du rythme cardiaque, avec mort subite • caillots de sang dans vos jambes (thrombose veineuse profonde) – les signes incluent douleur intense ou gonflement des jambes • caillots de sang dans vos poumons (embolie pulmonaire) – les signes incluent sensation d’essoufflement ou de douleur à la respiration • saignements dans votre estomac ou votre intestin – les signes incluent vomissements de sang ou présence de sang dans vos selles • obstruction de l’intestin (occlusion intestinale) particulièrement dans « l’iléon ». L’obstruction empêche le contenu de l’intestin de passer dans la partie plus basse de l’intestin – les signes incluent sensations de ballonnements, vomissements, constipation sévère, perte d’appétit et crampes

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• « syndrome urémique hémolytique » : quand les globules rouges sont détruits (hémolyse) ce qui peut se produire avec ou sans insuffisance rénale • « pancytopénie » : faible quantité de toutes les cellules sanguines (globules rouges, globules blancs et plaquettes) mis en évidence dans des tests sanguins • grandes tâches violacées sur la peau (purpura thrombotique thrombocytopénique) • gonflement du visage ou de la langue • dépression • vision double • douleur au sein • mauvais fonctionnement de la glande surrénale – ceci peut provoquer faiblesse, fatigue, manque d’appétit, décoloration de la peau • mauvais fonctionnement de l’hypophyse – ceci peut entrainer une diminution des taux sanguins de certaines hormones sécrétées participant au fonctionnement des organes génitaux masculins et féminins • problèmes d’audition • pseudoaldostéronisme, ceci entraînant une pression artérielle élevée associée à un faible taux de potassium (mis en évidence dans des tests sanguins)

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles • certains patients ont également rapporté une sensation de confusion après avoir pris Noxafil • rougeur de la peau

Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez un des effets indésirables listés ci-dessus.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Appendix V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Noxafil

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N'utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ne pas congeler.

S’il vous reste de la suspension dans le flacon, quatre semaines après son ouverture, vous ne devez pas utiliser ce médicament. Retournez le flacon avec l’excédent de suspension à votre pharmacien.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d'éliminer les médicaments que vous n'utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l'emballage et autres informations

Ce que contient Noxafil - La substance active de Noxafil est le posaconazole. Chaque millilitre de suspension buvable contient 40 milligrammes de posaconazole.

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- Les autres composants de la suspension sont le polysorbate 80, la siméticone, le benzoate de sodium (E211), le citrate de sodium dihydraté, l’acide citrique monohydraté, le glycérol, la gomme xanthane, le glucose liquide, le dioxyde de titane (E171), un arôme artificiel de cerise contenant de l’alcool benzylique et du propylène glycol (E1520), et de l’eau purifiée.

Qu’est-ce que Noxafil et contenu de l’emballage extérieur Noxafil est une suspension buvable blanche de 105 mL, au goût de cerise, conditionnée en flacon de verre ambre. Une cuillère-mesure accompagne chaque flacon afin de mesurer les doses de 2,5 mL et 5 mL de suspension buvable.

Fabricant Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgique

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 dpoc_lithuania@msd.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@msd.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@msd.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 dpoc_czechslovak@msd.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 dkmail@msd.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) dpoccyprus@msd.com

Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@msd.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 dpoc.estonia@msd.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com

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Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@msd.com

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc.greece@msd.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@msd.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@msd.com

France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@msd.com

Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 dpoc.croatia@msd.com

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 msd.slovenia@msd.com

Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@msd.com

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) dpoccyprus@msd.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 dpoc.latvia@msd.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}><{mois AAAA}>.

Autres sources d'informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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Noxafil 100 mg, comprimés gastro-résistants

posaconazole

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Noxafil 3. Comment prendre Noxafil 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Noxafil 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé ?

Noxafil contient une substance active appelée posaconazole. Il appartient au groupe des médicaments appelés « antifongiques ». Il est utilisé pour prévenir et traiter différentes infections fongiques.

Ce médicament agit en tuant ou en empêchant la croissance de certains types de champignons, responsables d’infections.

Noxafil peut être utilisé chez l’adulte et l’enfant à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg pour traiter les infections fongiques suivantes : • infections dues à des champignons de la famille Aspergillus ; • infections dues à des champignons de la famille Fusarium qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement par l’amphotéricine B ou quand l’amphotéricine B a dû être arrêtée ; • infections dues à des champignons qui entraînent des maladies appelées « chromoblastomycose » et « mycétome » qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement avec l’itraconazole ou lorsque l’itraconazole a dû être arrêté ; • infections dues à un champignon appelé Coccidioides qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement avec un ou plusieurs médicaments tels que l’amphotéricine B, l’itraconazole ou le fluconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés.

Ce médicament peut également être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez l’adulte et l’enfant à partir de 2 ans pesant plus de 40 kg à haut risque de développer une infection fongique, tels que : • les patients dont le système immunitaire est affaibli par une chimiothérapie pour une « leucémie myéloïde aiguë » (LMA) ou un « syndrome myélodysplasique » (SMD) • les patients sous « traitement immunosuppresseur à haute dose » après une « greffe de cellules souches hématopoïétiques » (GCSH).

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2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Noxafil ?

Ne prenez jamais Noxafil • si vous êtes allergique au posaconazole ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). • si vous prenez : de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine, de la quinidine, tout médicament contenant des « alcaloïdes de l’ergot de seigle » tel que l’ergotamine ou la dihydroergotamine, ou une « statine » telle que la simvastatine, l’atorvastatine ou la lovastatine. • si vous venez de commencer à prendre du vénétoclax ou si votre dose de vénétoclax est augmentée progressivement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Ne prenez pas Noxafil si l’un de ces cas vous concerne. Si vous n’êtes pas sûr parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.

Consultez la rubrique « Autres médicaments et Noxafil » ci-dessous pour plus d’informations y compris des informations sur les autres médicaments pouvant interagir avec Noxafil.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Noxafil si vous : • avez eu une réaction allergique à un autre médicament antifongique, tel que le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole ou le voriconazole. • avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Vous pouvez avoir besoin de dosages sanguins pendant que vous prenez ce médicament. • développez une diarrhée sévère ou des vomissements, car ces symptômes peuvent limiter l’efficacité de ce médicament. • avez un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé allongement de l’intervalle QTc. • avez une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque. • avez un rythme cardiaque très lent. • avez un trouble du rythme cardiaque. • avez une anomalie des quantités de potassium, magnésium ou calcium dans votre sang. • prenez de la vincristine, de la vinblastine et d’autres « vinca-alcaloïdes » (médicaments utilisés pour traiter un cancer). • prenez du vénétoclax (un médicament utilisé pour traiter un cancer).

Vous devez éviter de vous exposer au soleil pendant le traitement. Il est important de protéger les zones de votre corps exposées au soleil avec des vêtements protecteurs et d’utiliser une crème solaire avec un indice de protection élevé, car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil.

Si l’un de ces cas vous concerne (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Noxafil.

Si vous développez une diarrhée sévère ou des vomissements (mal au cœur) en prenant Noxafil, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère immédiatement, car cela pourrait l’empêcher d’agir correctement. Voir rubrique 4 pour plus d’informations.

Enfants Noxafil ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 2 ans.

Autres médicaments et Noxafil Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ne prenez pas Noxafil si vous prenez l’un des médicaments suivants : • la terfénadine (utilisée pour traiter les allergies)

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• l’astémizole (utilisé pour traiter les allergies) • le cisapride (utilisé pour traiter les problèmes d’estomac) • le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et de troubles mentaux) • l’halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme) • la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque). Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer des troubles très graves de votre rythme cardiaque : • tout médicament contenant des « alcaloïdes de l’ergot de seigle » tel que l’ergotamine ou la dihydroergotamine utilisées dans le traitement de la migraine. Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer une diminution importante du débit sanguin vers vos doigts ou orteils et entrainer des séquelles. • une « statine » telle que la simvastatine, l’atorvastatine ou la lovastatine pour traiter les taux élevés de cholestérol. • le vénétoclax lorsqu’il est utilisé en début de traitement d’un type de cancer, la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Ne prenez pas Noxafil si l’un de ces cas vous concerne. Si vous n’êtes pas sûr, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Autres médicaments Veuillez regarder la liste des médicaments ci-dessus qui ne doivent pas être pris pendant que vous prenez Noxafil. En plus des médicaments cités ci-dessus, d’autres médicaments présentent un risque de troubles du rythme qui peut être augmenté s’ils sont pris avec Noxafil. Assurez-vous d’informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez (prescrits ou non prescrits).

Certains médicaments peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de Noxafil en augmentant la quantité de Noxafil dans le sang.

Les médicaments suivants pourraient diminuer l’efficacité de Noxafil en diminuant la quantité de Noxafil dans le sang : • la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour traiter certaines infections). Si vous prenez déjà de la rifabutine, vous devrez effectuer un test sanguin et surveiller l’apparition de certains effets indésirables liés à la rifabutine. • la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone (utilisés pour traiter ou prévenir les crises d’épilepsie). • l’éfavirenz et le fosamprénavir, utilisés pour traiter l’infection induite par le VIH. • la flucloxacilline (antibiotique utilisé contre les infections bactériennes).

Noxafil peut potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables de quelques autres médicaments en augmentant la quantité de ces médicaments dans le sang. Ces médicaments comprennent : • la vincristine, la vinblastine et d’autres « vinca-alcaloïdes » (utilisés pour traiter un cancer) • le vénétoclax (utilisé pour traiter un cancer) • la ciclosporine (utilisée pendant ou après les greffes) • le tacrolimus et le sirolimus (utilisés pendant ou après les greffes) • la rifabutine (utilisée pour traiter certaines infections) • les médicaments utilisés pour traiter l’infection induite par le VIH appelés inhibiteurs de protéase (y compris le lopinavir et l’atazanavir qui sont donnés avec le ritonavir) • le midazolam, le triazolam, l’alprazolam ou d’autres « benzodiazépines » (utilisés comme sédatifs ou décontractants musculaires) • le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine ou d’autres « inhibiteurs de canaux calciques » (utilisés pour traiter l’hypertension) • la digoxine (utilisée pour traiter l’insuffisance cardiaque) • le glipizide ou d’autres « sulfonylurées » (utilisées pour réduire les taux élevés de sucre dans le sang)

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• l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA), aussi appelé trétinoïne (utilisé pour traiter certains cancers du sang).

Si l’un de ces cas vous concerne (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.

Grossesse et allaitement Si vous êtes ou pensez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant d’utiliser Noxafil. Ne prenez pas Noxafil si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous l’ait conseillé. Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, vous devez utiliser une contraception efficace pendant que vous prenez ce médicament. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte pendant le traitement par Noxafil.

N’allaitez pas pendant le traitement par Noxafil, car de petites quantités peuvent passer dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Vous pouvez avoir une sensation de vertige, de somnolence, ou avoir une vision floue en prenant Noxafil, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si tel est le cas, ne conduisez pas, n’utilisez pas d’outils ou de machines, et contactez votre médecin.

Noxafil contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Noxafil ?

Ne remplacez pas Noxafil comprimés par Noxafil suspension buvable, et inversement, sans en parler à votre médecin ou votre pharmacien, car cela peut entraîner un manque d'efficacité ou un risque accru d'effets indésirables.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Combien en prendre La dose recommandée est de 300 mg (trois comprimés de 100 mg) deux fois par jour le 1er jour, puis de 300 mg (trois comprimés de 100 mg) une fois par jour, les jours suivants.

La durée du traitement peut dépendre de la nature de l’infection que vous avez et peut être adaptée au cas par cas par votre médecin. N’adaptez pas votre dose ou ne changez pas votre traitement vous- même avant d’avoir consulté votre médecin.

Prendre ce médicament • Avaler le comprimé en entier avec de l’eau. • Ne pas écraser, mâcher, couper ou dissoudre le comprimé. • Les comprimés peuvent être pris avec ou sans aliment.

Si vous avez pris plus de Noxafil que vous n’auriez dû Si vous pensez que vous pourriez avoir pris trop de Noxafil, parlez-en à un médecin ou allez directement à l’hôpital.

Si vous oubliez de prendre Noxafil • Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la dès que vous vous en souvenez. • Si toutefois le moment de la prochaine prise est proche, sautez la dose oubliée et revenez à votre rythme de prise habituel. • Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

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Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables graves suivants – vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent : • nausée ou vomissements (envie de vomir ou mal au cœur), diarrhée • signes de problèmes du foie – ceux-ci incluent un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, des urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de malaise sans raison, des problèmes d’estomac, une perte d’appétit ou une fatigue ou faiblesse inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins • réaction allergique

Autres effets indésirables Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 • changement du taux de sel contenu dans votre sang, mis en évidence dans des tests sanguins – les signes incluent une sensation de confusion ou de faiblesse. • sensations anormales sur la peau telles qu’engourdissement, picotement, démangeaisons, chair de poule, piqûre ou brûlure • mal de tête • faibles niveaux de potassium – mis en évidence dans des tests sanguins • faibles niveaux de magnésium - mis en évidence dans des tests sanguins • pression sanguine élevée • perte d’appétit, douleur à l’estomac ou estomac dérangé, flatulence, bouche sèche, changement du goût • brûlures d’estomac (sensation de brûlure dans la poitrine qui remonte vers la gorge) • faibles niveaux d’un type de globules blancs appelés « neutrophiles » (neutropénie) – ceci peut augmenter le risque d’infections et être mis en évidence dans des tests sanguins • fièvre • sensation de faiblesse, d’étourdissement, de fatigue ou d’envie de dormir • éruption cutanée • démangeaisons • constipation • gêne rectale

Peu fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 • anémie - les signes incluent des maux de tête, une sensation de faiblesse ou d’étourdissement, un essoufflement ou une pâleur et un niveau bas d’hémoglobine mis en évidence dans des tests sanguins • faible quantité de plaquettes (thrombocytopénie) mis en évidence dans des tests sanguins – ceci peut provoquer un saignement • faible quantité d’un type de globules blancs appelés « leucocytes » (leucopénie) mis en évidence dans des tests sanguins – ceci peut favoriser le risque d’infection • quantité élevée d’un type de globules blancs appelés « éosinophiles » (éosinophilie) – ceci peut arriver si vous avez une inflammation

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• inflammation des vaisseaux sanguins • problèmes du rythme cardiaque • crise d’épilepsie (convulsions) • lésions nerveuses (neuropathie) • rythme cardiaque anormal – visible sur les tracés lors d’un examen du cœur (ECG), palpitations, battements du cœur lents ou rapides, pression artérielle élevée ou faible • pression artérielle faible • inflammation du pancréas (pancréatite) – ceci peut provoquer une douleur sévère à l’estomac • interruption de l’apport d’oxygène à la rate (infarctus splénique) – ceci peut provoquer une douleur sévère au ventre • problèmes rénaux sévères – les signes incluent une quantité anormalement faible ou élevée d‘urine, une couleur inhabituelle de l’urine • quantité élevée de créatinine dans le sang – mise en évidence dans des tests sanguins • toux, hoquet • saignements de nez • douleur sévère aiguë dans la poitrine lors de l’inspiration (douleur pleurale) • gonflement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie) • sensation de sensibilité réduite, notamment celle de la peau • tremblement • quantité élevée ou faible de sucre dans le sang • vision trouble, sensibilité à la lumière • perte de cheveux (alopécie) • ulcères de la bouche • frissons, sensation générale de n’être pas bien • douleur, douleur dorsale ou cervicale et douleurs des bras ou des jambes • rétention d’eau (œdème) • problèmes menstruels (saignements vaginaux anormaux) • incapacité à dormir (insomnie) • être complètement ou partiellement incapable de parler • gonflement de la bouche • rêves anormaux ou difficultés à s’endormir • problème de coordination ou d’équilibre • inflammation des muqueuses • nez bouché • difficulté à respirer • douleur à la poitrine • sensation de ballonnement • nausée modérée à sévère, vomissement, crampes et diarrhée, généralement causées par un virus, douleur au ventre • éructation • sensation de nervosité

Rare : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000 • pneumonie – les signes incluent sensation d’essoufflement et production d’expectoration de couleur anormale • pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire), ceci peut entrainer des lésions graves à vos poumons et à votre cœur • troubles sanguins tels que coagulation sanguine inhabituelle ou saignement prolongé • réactions allergiques sévères, comprenant éruptions bulleuses étendues et desquamation de la peau • problèmes mentaux tels qu’hallucinations auditives et visuelles • évanouissements • avoir des difficultés à réfléchir ou à parler, avoir des mouvements saccadés involontaires, notamment de vos mains

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• accident vasculaire cérébral – les signes incluent douleur, faiblesse, engourdissements ou picotements dans les membres • avoir une tache aveugle ou foncée dans votre champ visuel • insuffisance cardiaque ou crise cardiaque qui peut provoquer un arrêt des battements du cœur et le décès, troubles du rythme cardiaque, avec mort subite • caillots de sang dans vos jambes (thrombose veineuse profonde) – les signes incluent douleur intense ou gonflement des jambes • caillots de sang dans vos poumons (embolie pulmonaire) – les signes incluent sensation d’essoufflement ou de douleur à la respiration • saignements dans votre estomac ou votre intestin – les signes incluent vomissements de sang ou présence de sang dans vos selles • obstruction de l’intestin (occlusion intestinale) particulièrement dans « l’iléon ». L’obstruction empêche le contenu de l’intestin de passer dans la partie plus basse de votre intestin – les signes incluent sensation de ballonnements, vomissements, constipation sévère, perte d’appétit et crampes • « syndrome urémique hémolytique » : quand les globules rouges sont détruits (hémolyse) ce qui peut se produire avec ou sans insuffisance rénale • « pancytopénie », faible quantité de toutes les cellules sanguines (globules rouges et globules blancs et plaquettes) mis en évidence dans des tests sanguins • grandes tâches violacées sur la peau (purpura thrombotique thrombocytopénique) • gonflement du visage ou de la langue • dépression • vision double • douleur au sein • mauvais fonctionnement de la glande surrénale – ceci peut provoquer faiblesse, fatigue, manque d’appétit, décoloration de la peau • mauvais fonctionnement de l’hypophyse – ceci peut entrainer une diminution des taux sanguins de certaines hormones participant au fonctionnement des organes génitaux masculins et féminins • problèmes d’audition • pseudoaldostéronisme, ceci entraînant une pression artérielle élevée associée à un faible taux de potassium (mis en évidence dans des tests sanguins).

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles • certains patients ont également rapporté une sensation de confusion après avoir pris Noxafil. • rougeur de la peau

Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez un des effets indésirables listés ci-dessus.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Appendix V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Noxafil

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur le blister après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

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Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Noxafil • La substance active de Noxafil est le posaconazole. Chaque comprimé contient 100 mg de posaconazole. • Les autres composants sont : acéto-succinate d'hypromellose, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose (E463), silice pour usage dentaire, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, macrogol 3350, dioxyde de titane (E171), talc, oxyde de fer jaune (E172).

Qu’est-ce que Noxafil et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés gastro-résistants de Noxafil 100 mg sont de forme oblongue avec un enrobage jaune, gravés « 100 » sur une face, conditionnés en plaquettes sous étuis de 24 (2x12) ou 96 (8x12) comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

Fabricant Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgique

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 dpoc_lithuania@msd.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@msd.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@msd.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 dpoc_czechslovak@msd.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 dkmail@msd.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) dpoccyprus@msd.com

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Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@msd.com

Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 dpoc.estonia@msd.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@msd.com

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc.greece@msd.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@msd.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com

France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@msd.com

Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 dpoc.croatia@msd.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@msd.com

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 msd.slovenia@msd.com

Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@msd.com

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) dpoccyprus@msd.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 dpoc.latvia@msd.com

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}><{mois AAAA}>

Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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Noxafil 300 mg, solution à diluer pour perfusion

posaconazole

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Noxafil 3. Comment utiliser Noxafil 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Noxafil 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé?

Noxafil contient une substance active appelée posaconazole. Il appartient au groupe des médicaments appelés « antifongiques ». Noxafil est utilisé pour prévenir et traiter différentes infections fongiques.

Noxafil agit en tuant ou en empêchant la croissance de certains types de champignons, responsables d’infections.

Noxafil peut être utilisé chez l’adulte et l’enfant à partir de 2 ans pour traiter les infections fongiques suivantes : • infections dues à des champignons de la famille Aspergillus ; • infections dues à des champignons de la famille Fusarium qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement par l’amphotéricine B ou quand l’amphotéricine B a dû être arrêtée ; • infections dues à des champignons qui entraînent des maladies appelées « chromoblastomycose » et « mycétome » qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement avec l’itraconazole ou lorsque l’itraconazole a dû être arrêté ; • infections dues à un champignon appelé Coccidioides qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement avec un ou plusieurs médicaments tels que l’amphotéricine B, l’itraconazole ou le fluconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés.

Noxafil peut également être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez l’adulte et l’enfant à partir de 2 ans à haut risque de développer une infection fongique, tels que : • les patients dont le système immunitaire est affaibli par une chimiothérapie pour une « leucémie myéloïde aiguë » (LMA) ou un « syndrome myélodysplasique » (SMD) • les patients sous « traitement immunosuppresseur à haute dose » après une « greffe de cellules souches hématopoïétiques » (GCSH).

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2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Noxafil ?

N’utilisez jamais Noxafil • si vous êtes allergique au posaconazole ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). • si vous prenez : de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine, de la quinidine, tout médicament contenant des « alcaloïdes de l’ergot de seigle » tel que l’ergotamine ou la dihydroergotamine, ou une « statine » telle que la simvastatine, l’atorvastatine ou la lovastatine. • si vous venez de commencer à prendre du vénétoclax ou si votre dose de vénétoclax est augmentée progressivement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

N’utilisez pas Noxafil si l’un de ces cas vous concerne. Si vous n’êtes pas sûr parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.

Consultez la rubrique « Autres médicaments et Noxafil » ci-dessous pour des informations sur les autres médicaments pouvant interagir avec Noxafil.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Noxafil si vous : • avez eu une réaction allergique à un autre médicament antifongique, tel que le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole ou le voriconazole. • avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Vous pouvez avoir besoin de dosages sanguins pendant que vous prenez Noxafil. • avez un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé allongement de l’intervalle QTc. • avez une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque. • avez un rythme cardiaque très lent. • avez un trouble du rythme cardiaque. • avez une anomalie des quantités de potassium, magnésium ou calcium dans votre sang. • prenez de la vincristine, de la vinblastine et d’autres « vinca-alcaloïdes » (médicaments utilisés pour traiter un cancer). • prenez du vénétoclax (un médicament utilisé pour traiter un cancer).

Vous devez éviter de vous exposer au soleil pendant le traitement. Il est important de protéger les zones de votre corps exposées au soleil avec des vêtements protecteurs et d’utiliser une crème solaire avec un indice de protection élevé, car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil.

Si l’un de ces cas vous concerne (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant d’utiliser Noxafil.

Enfants Noxafil ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 2 ans.

Autres médicaments et Noxafil Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ne prenez pas Noxafil si vous prenez l’un des médicaments suivants : • la terfénadine (utilisée pour traiter les allergies) • l’astémizole (utilisé pour traiter les allergies) • le cisapride (utilisé pour traiter les problèmes d’estomac) • le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et de troubles mentaux) • l’halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme) • la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque).

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Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer des troubles très graves de votre rythme cardiaque : • tout médicament contenant des « alcaloïdes de l’ergot de seigle » tel que l’ergotamine ou la dihydroergotamine utilisées dans le traitement de la migraine. Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer une diminution importante du débit sanguin vers vos doigts ou orteils et entrainer des séquelles. • une « statine » telle que la simvastatine, l’atorvastatine ou la lovastatine pour traiter les taux élevés de cholestérol. • le vénétoclax lorsqu’il est utilisé en début de traitement d’un type de cancer, la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Ne prenez pas Noxafil si l’un de ces cas vous concerne. Si vous n’êtes pas sûr, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.

Autres médicaments Veuillez regarder la liste des médicaments ci-dessus qui ne doivent pas être pris pendant que vous prenez Noxafil. En plus des médicaments cités ci-dessus, d’autres médicaments présentent un risque de troubles du rythme qui peut être augmenté s’ils sont pris avec du posaconazole. Assurez-vous d’informer votre médecin de tous les médicaments que vous prenez (prescrits ou non prescrits).

Certains médicaments peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de Noxafil en augmentant la quantité de Noxafil dans le sang.

Les médicaments suivants pourraient diminuer l’efficacité de Noxafil en diminuant la quantité de Noxafil dans le sang : • la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour traiter certaines infections). Si vous prenez déjà de la rifabutine, vous devrez effectuer un test sanguin et surveiller l’apparition de certains effets indésirables liés à la rifabutine. • la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone (utilisés pour traiter ou prévenir les crises d’épilepsie). • l’éfavirenz et le fosamprénavir, utilisés pour traiter l’infection induite par le VIH. • la flucloxacilline (antibiotique utilisé contre les infections bactériennes).

Noxafil peut potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables de quelques autres médicaments en augmentant la quantité de ces médicaments dans le sang. Ces médicaments comprennent : • la vincristine, la vinblastine et d’autres « vinca-alcaloïdes » (utilisés pour traiter un cancer) • le vénétoclax (utilisé pour traiter un cancer) • la ciclosporine (utilisée pendant ou après les greffes) • le tacrolimus et le sirolimus (utilisés pendant ou après les greffes) • la rifabutine (utilisée pour traiter certaines infections) • les médicaments utilisés pour traiter l’infection induite par le VIH appelés inhibiteurs de protéase (y compris le lopinavir et l’atazanavir qui sont donnés avec le ritonavir) • le midazolam, le triazolam, l’alprazolam ou d’autres « benzodiazépines » (utilisés comme sédatifs ou décontractants musculaires) • le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine ou d’autres « inhibiteurs de canaux calciques » (utilisés pour traiter l’hypertension) • la digoxine (utilisée pour traiter l’insuffisance cardiaque) • le glipizide ou d’autres « sulfonylurées » (utilisées pour réduire les taux élevés de sucre dans le sang) • l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA), aussi appelé trétinoïne (utilisé pour traiter certains cancers du sang).

Si l’un de ces cas vous concerne (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.

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Grossesse et allaitement Si vous êtes ou pensez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant d’utiliser Noxafil. N’utilisez pas Noxafil si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous l’ait conseillé. Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, vous devez utiliser une contraception efficace pendant que vous utilisez Noxafil. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte pendant le traitement par Noxafil.

N’allaitez pas pendant le traitement par Noxafil, car de petites quantités peuvent passer dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Vous pouvez avoir une sensation de vertige, de somnolence, ou avoir une vision floue en prenant Noxafil, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si tel est le cas, ne conduisez pas, n’utilisez pas d’outils ou de machines, et contactez votre médecin.

Noxafil contient du sodium La dose journalière maximale recommandée de ce médicament contient 924 mg de sodium (présent dans le sel de table). Cela équivaut à 46 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé de sodium pour un adulte. Parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien si vous avez besoin de Noxafil 300 mg solution à diluer pour perfusion quotidiennement pendant une période prolongée, surtout si vous devez suivre un régime à faible teneur en sel (sodium).

Noxafil contient de la cyclodextrine Ce médicament contient 6 680 mg de cyclodextrine par flacon.

3. Comment utiliser Noxafil ?

Veillez à toujours utiliser ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

La dose recommandée chez l’adulte est de 300 mg deux fois par jour le 1er jour, puis de 300 mg une fois par jour, les jours suivants.

La dose recommandée chez l’enfant âgé de 2 ans à moins de 18 ans est de 6 mg/kg jusqu’à un maximum de 300 mg deux fois par jour le 1er jour, puis 6 mg/kg jusqu’à un maximum de 300 mg une fois par jour les jours suivants.

Noxafil solution à diluer pour perfusion sera dilué à la concentration correcte par votre pharmacien ou votre infirmier/ère.

Noxafil solution à diluer pour perfusion sera toujours préparé et administré par un professionnel de santé. Noxafil vous sera administré : • à l’aide d’un petit tube en plastique inséré dans l’une de vos veines (perfusion intraveineuse) • généralement en 90 minutes

La durée du traitement peut dépendre de la nature de l’infection que vous avez ou de la durée pendant laquelle votre système immunitaire ne fonctionne pas correctement et peut être adaptée au cas par cas par votre médecin. N’adaptez pas votre dose ou ne changez pas votre traitement vous-même avant d’avoir consulté votre médecin.

Si une dose de Noxafil a été oubliée Ce médicament vous étant administré en milieu hospitalier sous étroite surveillance, il est peu probable qu’une dose soit omise. Cependant si vous pensez qu’une dose ait pu être oubliée parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère.

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Lorsque le traitement par Noxafil est arrêté par votre docteur, vous ne devriez ressentir aucun effet.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Effets indésirables graves Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables graves suivants – vous pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent : • nausée ou vomissements (envie de vomir ou mal au cœur), diarrhée • signes de problèmes du foie, qui incluent un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, des urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de malaise sans raison, des problèmes d’estomac, une perte d’appétit ou une fatigue ou faiblesse inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins • réaction allergique

Autres effets indésirables Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 • changement du taux de sel contenu dans votre sang, mis en évidence dans des tests sanguins – les signes incluent une sensation de confusion ou de faiblesse. • sensations anormales sur la peau telles qu’engourdissement, picotement, démangeaisons, chair de poule, piqûre ou brûlure • gonflement, rougeur, et sensibilité le long de la veine dans laquelle Noxafil a été administré • mal de tête • faibles niveaux de potassium – mis en évidence dans des tests sanguins • faibles niveaux de magnésium – mis en évidence dans des tests sanguins • pression sanguine élevée • perte d’appétit, douleur à l’estomac ou estomac dérangé, flatulence, bouche sèche, changement du goût • brûlures d’estomac (sensation de brûlure dans la poitrine qui remonte vers la gorge) • faibles niveaux d’un type de globules blancs appelés « neutrophiles » (neutropénie) – ceci peut augmenter le risque d’infections et être mis en évidence dans des tests sanguins • fièvre • sensation de faiblesse, d’étourdissement, de fatigue ou d’envie de dormir • éruption cutanée • démangeaisons • constipation • gêne rectale

Peu fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 • anémie - les signes incluent des maux de tête, une sensation de faiblesse ou d’étourdissement, un essoufflement ou une pâleur et un niveau bas d’hémoglobine mis en évidence dans des tests sanguins • faible quantité de plaquettes (thrombocytopénie) mis en évidence dans des tests sanguins – ceci peut provoquer un saignement

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• faible quantité d’un type de globules blancs appelés « leucocytes » (leucopénie) mis en évidence dans des tests sanguins – ceci peut favoriser le risque d’infection • quantité élevée d’un type de globules blancs appelés « éosinophiles » (éosinophilie) – ceci peut arriver si vous avez une inflammation • inflammation des vaisseaux sanguins • problèmes du rythme cardiaque • crise d’épilepsie (convulsions) • lésions nerveuses (neuropathie) • rythme cardiaque anormal – visible sur les tracés lors d’un examen du cœur (ECG), palpitations, battements du cœur lents ou rapides, pression artérielle élevée ou faible • pression artérielle faible • inflammation du pancréas (pancréatite) – ceci peut provoquer une douleur sévère à l’estomac • interruption de l’apport d’oxygène à la rate (infarctus splénique) – ceci peut provoquer une douleur sévère au ventre • problèmes rénaux sévères – les signes incluent une quantité anormalement faible ou élevée d’urine avec une couleur inhabituelle • quantité élevée de créatinine dans le sang – mise en évidence dans des tests sanguins • toux, hoquet • saignements de nez • douleur sévère aiguë dans la poitrine lors de l’inspiration (douleur pleurale) • gonflement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie) • sensation de sensibilité réduite, notamment celle de la peau • tremblement • quantité élevée ou faible de sucre dans le sang • vision trouble, sensibilité à la lumière • perte de cheveux (alopécie) • ulcères de la bouche • frissons, sensation générale de n’être pas bien • douleur, douleur dorsale ou cervicale, douleurs des bras ou des jambes • rétention d’eau (œdème) • problèmes menstruels (saignements vaginaux anormaux) • incapacité à dormir (insomnie) • être complètement ou partiellement incapable de parler • gonflement de la bouche • rêves anormaux ou difficultés à s’endormir • problèmes de coordination ou d’équilibre • inflammation des muqueuses • nez bouché • difficulté à respirer • douleur à la poitrine • sensation de ballonnement • nausée modérée à sévère, vomissement, crampes et diarrhée, généralement causées par un virus, douleur au ventre • éructation • sensation de nervosité • inflammation ou douleur au site d’injection

Rare : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000 • pneumonie – les signes incluent sensation d’essoufflement et production d’expectoration de couleur anormale • pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire), ceci peut entrainer des lésions graves à vos poumons et à votre cœur • troubles sanguins tels que coagulation sanguine inhabituelle ou saignement prolongé

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• réactions allergiques sévères, comprenant éruptions bulleuses étendues et desquamation de la peau • problèmes mentaux tels qu’hallucinations auditives et visuelles • évanouissements • avoir des difficultés à réfléchir ou à parler, avoir des mouvements saccadés involontaires, notamment de vos mains • accident vasculaire cérébral – les signes incluent douleur, faiblesse, engourdissements ou picotements dans les membres • avoir une tache aveugle ou foncée dans votre champ visuel • insuffisance cardiaque ou crise cardiaque qui peut provoquer un arrêt des battements du cœur et le décès, troubles du rythme cardiaque, avec mort subite • caillots de sang dans vos jambes (thrombose veineuse profonde) – les signes incluent douleur intense ou gonflement des jambes • caillots de sang dans vos poumons (embolie pulmonaire) – les signes incluent sensation d’essoufflement ou de douleur à la respiration • saignements dans votre estomac ou votre intestin – les signes incluent vomissements de sang ou présence de sang dans vos selles • obstruction de l’intestin (occlusion intestinale) particulièrement dans « l’iléon ». L’obstruction empêche le contenu de l’intestin de passer dans la partie plus basse de votre intestin – les signes incluent sensation de ballonnements, vomissements, constipation sévère, perte d’appétit et crampes • « syndrome urémique hémolytique » : quand les globules rouges sont détruits (hémolyse) ce qui peut se produire avec ou sans insuffisance rénale • « pancytopénie », faible quantité de toutes les cellules sanguines (globules rouges et globules blancs et plaquettes) mis en évidence dans des tests sanguins • grandes tâches violacées sur la peau (purpura thrombotique thrombocytopénique) • gonflement du visage ou de la langue • dépression • vision double • douleur au sein • mauvais fonctionnement de la glande surrénale – ceci peut provoquer faiblesse, fatigue, manque d’appétit, décoloration de la peau • mauvais fonctionnement de l’hypophyse – ceci peut entrainer une diminution des taux sanguins de certaines hormones participant au fonctionnement des organes génitaux masculins et féminins • problèmes d’audition • pseudoaldostéronisme, ceci entraînant une pression artérielle élevée associée à un faible taux de potassium (mis en évidence dans des tests sanguins)

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles • certains patients ont également rapporté une sensation de confusion après avoir utilisé Noxafil • rougeur de la peau

Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez un des effets indésirables listés ci-dessus.

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Appendix V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

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5. Comment conserver Noxafil

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

A conserver au réfrigérateur (2 °C - 8 °C).

Une fois le produit préparé, il doit être utilisé immédiatement. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution peut être conservée jusqu’à 24 heures entre 2 °C et 8 °C (au réfrigérateur). Ce médicament est à usage unique et toute solution inutilisée doit être jetée.

Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Noxafil - La substance active de Noxafil est le posaconazole. Chaque flacon contient 300 mg de posaconazole. - Les autres composants sont : sulfobutyle éther bêta-cyclodextrine de sodium (SBECD), édétate disodique, acide chlorhydrique (concentré), hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Qu’est-ce que Noxafil et contenu de l’emballage extérieur Noxafil solution à diluer pour perfusion est un liquide clair, incolore à jaune. Des variations de couleur de cet ordre n’affectent pas la qualité du produit.

Ce médicament est disponible en flacon en verre à usage unique, fermé par un bouchon en caoutchouc de bromobutyle et une capsule en aluminium.

Fabricant Organon Heist bv Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Belgique

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 dpoc_lithuania@msd.com

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Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@msd.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@msd.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 dpoc_czechslovak@msd.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) dpoccyprus@msd.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 dkmail@msd.com

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@msd.com

Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 dpoc.estonia@msd.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@msd.com

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc.greece@msd.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@msd.com

France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@msd.com

Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 dpoc.croatia@msd.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@msd.com

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 msd.slovenia@msd.com

Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@msd.com

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Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) dpoccyprus@msd.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 dpoc.latvia@msd.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {<{MM/YYYY}><{mois AAAA}.

Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Instructions pour l’administration de Noxafil solution à diluer pour perfusion

• Amener le flacon réfrigéré de Noxafil à température ambiante. • Transférer en conditions aseptiques 16,7 mL de posaconazole dans une poche (ou un flacon) pour perfusion intraveineuse contenant un solvant de dilution compatible (voir la liste des solvants de dilution ci-dessous) en utilisant un volume entre 150 mL et 283 mL selon la concentration finale à atteindre (pas moins de 1 mg/mL et pas plus de 2 mg/mL). • Administrer par voie veineuse centrale, incluant un cathéter veineux central ou un cathéter central inséré par voie périphérique en perfusion intraveineuse lente d’environ 90 minutes. Noxafil en solution à diluer pour perfusion ne doit pas être injecté en bolus. • Si un cathéter veineux central n’est pas disponible, une perfusion unique d’un volume permettant d’atteindre une dilution de 2 mg/mL environ peut être administrée en utilisant un cathéter veineux périphérique. En cas d’administration par un cathéter veineux périphérique, la perfusion doit être administrée en 30 minutes environ. Remarque : Dans les études cliniques, des perfusions répétées par voie périphérique administrées dans la même veine ont entraîné des réactions au site d’injection (voir rubrique 4.8). • Noxafil est à usage unique.

Les médicaments suivants peuvent être administrés en même temps que Noxafil en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux :

Sulfate d’amikacine Caspofungine Ciprofloxacine Daptomycine Chlorhydrate de dobutamine Famotidine Filgrastim Sulfate de gentamycine Chlorhydrate d’hydromorphone Levofloxacine

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Lorazépam Méropénème Micafungine Sulfate de morphine Bitartrate de noradrénaline Chlorure de potassium Chlorhydrate de vancomycine

Les médicaments non mentionnés dans le tableau ci-dessus ne doivent pas être administrés en concomitance avec Noxafil en solution à diluer pour perfusion par la même ligne ou le même cathéter intraveineux.

La solution pour perfusion doit être inspectée visuellement avant administration pour vérifier l’absence de particules de matière. La solution de Noxafil varie de l’incolore au jaune pâle. Une variation de couleur de cet ordre n’affecte pas la qualité du produit.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

Noxafil ne doit pas être dilué avec : Solution de Ringers lactate Glucose à 5 % avec solution de Ringers lactate Bicarbonate de sodium 4,2 %.

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres produits, exceptés ceux mentionnés ci-dessous :

Solution aqueuse de glucose à 5 % Chlorure de sodium à 0,9 % Chlorure de sodium à 0,45 % Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,45 % Glucose à 5 % et chlorure de sodium à 0,9 % Glucose à 5 % et KCl à 20 mEq

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Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable

posaconazole

Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ou donner ce médicament à votre enfant car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Ce médicament vous a été prescrit personnellement ou pour votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s'applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu’est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant que vous ou votre enfant ne preniez Noxafil 3. Comment prendre Noxafil 4. Quels sont les effets indésirables éventuels 5. Comment conserver Noxafil 6. Contenu de l'emballage et autres informations

1. Qu'est-ce que Noxafil et dans quel cas est-il utilisé

Noxafil contient une substance active appelée posaconazole. Il appartient au groupe des médicaments appelés « antifongiques ». Il est utilisé pour prévenir et traiter différentes infections fongiques.

Ce médicament agit en tuant ou en empêchant la croissance de certains types de champignons, responsables d’infections.

Noxafil peut être utilisé chez l’enfant à partir de 2 ans pour traiter les infections fongiques suivantes : • infections dues à des champignons de la famille Aspergillus ; • infections dues à des champignons de la famille Fusarium qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement par l’amphotéricine B ou quand l’amphotéricine B a dû être arrêtée ; • infections dues à des champignons qui entraînent des maladies appelées « chromoblastomycose » et « mycétome » qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement avec l’itraconazole ou lorsque l’itraconazole a dû être arrêté ; • infections dues à un champignon appelé Coccidioides qui n’ont pas été améliorées au cours du traitement avec un ou plusieurs médicaments tels que l’amphotéricine B, l’itraconazole ou le fluconazole ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés.

Ce médicament peut également être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez l’enfant à partir de 2 ans à haut risque de développer une infection fongique, tels que : • les patients dont le système immunitaire est affaibli par une chimiothérapie pour une « leucémie myéloïde aiguë » (LMA) ou un « syndrome myélodysplasique » (SMD) • les patients sous « traitement immunosuppresseur à haute dose » après une « greffe de cellules souches hématopoïétiques » (GCSH).

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2. Quelles sont les informations à connaître avant que vous ou votre enfant ne preniez

Noxafil

Ne prenez jamais Noxafil • si vous ou votre enfant êtes allergique au posaconazole ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). • si vous ou votre enfant prenez : de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride, du pimozide, de l’halofantrine, de la quinidine, tout médicament contenant des « alcaloïdes de l’ergot de seigle » tel que l’ergotamine ou la dihydroergotamine ou une « statine » telle que la simvastatine, l’atorvastatine ou la lovastatine. • si vous venez de commencer à prendre du vénétoclax ou si votre dose de vénétoclax est augmentée progressivement dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Ne prenez pas Noxafil si l’un de ces cas vous concerne ou concerne votre enfant. Si vous n’êtes pas sûr, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.

Consultez la rubrique « Autres médicaments et Noxafil » ci-dessous pour plus d’informations y compris des informations sur les autres médicaments pouvant interagir avec Noxafil.

Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant de prendre Noxafil si vous ou votre enfant : • avez eu une réaction allergique à un autre médicament antifongique, tel que le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole ou le voriconazole. • avez ou avez déjà eu des problèmes de foie. Vous pouvez avoir besoin de dosages sanguins pendant que vous prenez ce médicament. • développez une diarrhée sévère ou des vomissements, car ces symptômes peuvent limiter l’efficacité de ce médicament. • avez un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé allongement de l’intervalle QTc. • avez une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque. • avez un rythme cardiaque très lent. • avez un trouble du rythme cardiaque. • avez une anomalie des quantités de potassium, magnésium ou calcium dans votre sang. • prenez de la vincristine, de la vinblastine et d’autres « vinca-alcaloïdes » (médicaments utilisés pour traiter un cancer). • prenez du vénétoclax (un médicament utilisé pour traiter un cancer).

Vous devez éviter de vous exposer au soleil pendant le traitement. Il est important de protéger les zones de votre corps exposées au soleil avec des vêtements protecteurs et d’utiliser une crème solaire avec un indice de protection élevé, car votre peau peut devenir plus sensible aux rayons UV du soleil.

Si l’un de ces cas vous concerne ou concerne votre enfant (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère avant de prendre Noxafil.

Si vous développez une diarrhée sévère ou des vomissements (mal au cœur) en prenant Noxafil, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère immédiatement, car cela pourrait l’empêcher d’agir correctement. Voir rubrique 4 pour plus d’informations.

Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable avec des aliments et boissons Ce médicament peut être pris avec ou sans aliments. L’alcool peut affecter l’absorption de ce médicament.

Enfants Noxafil ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 2 ans.

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Autres médicaments et Noxafil Informez votre médecin ou pharmacien si vous ou votre enfant prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament.

Ne prenez pas Noxafil si vous ou votre enfant prenez l’un des médicaments suivants : • la terfénadine (utilisée pour traiter les allergies) • l’astémizole (utilisé pour traiter les allergies) • le cisapride (utilisé pour traiter les problèmes d’estomac) • le pimozide (utilisé pour traiter les symptômes de la maladie de Gilles de la Tourette et de troubles mentaux) • l’halofantrine (utilisée pour traiter le paludisme) • la quinidine (utilisée pour traiter les troubles du rythme cardiaque). Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer des troubles très graves de votre rythme cardiaque : • tout médicament contenant des « alcaloïdes de l’ergot de seigle » tel que l’ergotamine ou la dihydroergotamine utilisées dans le traitement de la migraine. Noxafil peut augmenter la quantité de ces médicaments dans le sang, ce qui peut provoquer une diminution importante du débit sanguin vers vos doigts ou orteils et entraîner des séquelles. • une « statine » telle que la simvastatine, l’atorvastatine ou la lovastatine pour traiter les taux élevés de cholestérol. • le vénétoclax lorsqu’il est utilisé en début de traitement d’un type de cancer, la leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Ne prenez pas Noxafil si l’un de ces cas vous concerne ou concerne votre enfant. Si vous n’êtes pas sûr, parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Autres médicaments Veuillez regarder la liste des médicaments ci-dessus qui ne doivent pas être pris pendant que vous ou votre enfant prenez Noxafil. En plus des médicaments cités ci-dessus, d’autres médicaments présentent un risque de troubles du rythme qui peut être augmenté s’ils sont pris avec Noxafil. Assurez-vous d’informer votre médecin de tous les médicaments que vous ou votre enfant prenez (prescrits ou non prescrits).

Certains médicaments peuvent augmenter le risque d’effets indésirables de Noxafil en augmentant la quantité de Noxafil dans le sang.

Les médicaments suivants pourraient diminuer l’efficacité de Noxafil en diminuant la quantité de Noxafil dans le sang : • la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour traiter certaines infections). Si vous prenez déjà de la rifabutine, vous devrez effectuer un test sanguin et surveiller l’apparition de certains effets indésirables liés à la rifabutine. • la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou la primidone (utilisés pour traiter ou prévenir les crises d’épilepsie). • l’éfavirenz et le fosamprénavir, utilisés pour traiter l’infection induite par le VIH. • la flucloxacilline (antibiotique utilisé contre les infections bactériennes).

Noxafil peut potentiellement augmenter le risque d’effets indésirables de quelques autres médicaments en augmentant la quantité de ces médicaments dans le sang. Ces médicaments comprennent : • la vincristine, la vinblastine et d’autres « vinca- alcaloïdes » (utilisés pour traiter un cancer) • le vénétoclax (utilisé pour traiter un cancer) • la ciclosporine (utilisée pendant ou après les greffes) • le tacrolimus et le sirolimus (utilisés pendant ou après les greffes) • la rifabutine (utilisée pour traiter certaines infections) • les médicaments utilisés pour traiter l’infection induite par le VIH appelés inhibiteurs de protéase (y compris le lopinavir et l’atazanavir, qui sont donnés avec le ritonavir)

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• le midazolam, le triazolam, l’alprazolam ou d’autres « benzodiazépines » (utilisés comme sédatifs ou décontractants musculaires) • le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine ou d’autres « inhibiteurs de canaux calciques » (utilisés pour traiter l’hypertension) • la digoxine (utilisée pour traiter l’insuffisance cardiaque) • le glipizide ou d’autres « sulfonylurées » (utilisées pour réduire les taux élevés de sucre dans le sang) • l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA), aussi appelé trétinoïne (utilisé pour traiter certains cancers du sang).

Si l’un de ces cas vous concerne ou concerne votre enfant (ou si vous n’êtes pas sûr), parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Noxafil.

Grossesse et allaitement Si vous êtes ou pensez être enceinte, parlez-en à votre médecin avant de prendre Noxafil. Ne prenez pas Noxafil si vous êtes enceinte à moins que votre médecin ne vous l’ait conseillé.

Si vous êtes une femme en âge d’avoir des enfants, vous devez utiliser une contraception efficace pendant que vous prenez ce médicament. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte pendant le traitement par Noxafil.

N’allaitez pas pendant le traitement par Noxafil, car de petites quantités peuvent passer dans le lait maternel.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Vous pouvez avoir une sensation de vertige, de somnolence, ou avoir une vision floue en prenant Noxafil, ce qui peut affecter votre aptitude à conduire ou à utiliser des outils ou des machines. Si tel est le cas, ne conduisez pas, n’utilisez pas d’outils ou de machines, et contactez votre médecin.

Noxafil contient du parahydroxybenzoate de méthyle et du parahydroxybenzoate de propyle Ce médicament contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E218) et du parahydroxybenzoate de propyle pouvant provoquer des réactions allergiques (éventuellement retardées).

Noxafil contient du sorbitol Ce médicament contient 47 mg de sorbitol (E420) par mL. Le sorbitol est une source de fructose. Si votre médecin vous a informé(e) que vous (ou votre enfant) présentiez une intolérance à certains sucres ou si vous avez été diagnostiqué(e) avec une intolérance héréditaire au fructose (IHF), un trouble génétique rare caractérisé par l'incapacité à décomposer le fructose, parlez-en à votre médecin avant que vous (ou votre enfant) ne preniez ou ne receviez ce médicament.

Noxafil contient du propylène glycol Ce médicament contient 7 mg de propylène glycol (E1520) par mL.

Noxafil contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Noxafil ?

Ne remplacez pas Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable par Noxafil suspension buvable, et inversement.

Veillez à toujours donner ce médicament à votre enfant en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou d’un pharmacien en cas de doute.

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• Consultez les instructions d’utilisation dans le livret pour savoir comment préparer et administrer une dose de Noxafil. Conservez ce livret et suivez-le chaque fois que vous préparez le médicament. Apportez ce livret aux rendez-vous de votre enfant. • Assurez-vous que le médecin ou le pharmacien vous explique comment mélanger et donner la bonne dose à votre enfant. • Avant utilisation, la poudre pour suspension buvable doit être mélangée avec le solvant fourni. Vous devez la donner à votre enfant dans les 30 minutes suivant la préparation. • SEUL le solvant fourni dans le kit doit être utilisé pour préparer Noxafil. • Pour garantir l’administration de la bonne dose, SEULES les seringues à embout cranté fournies doivent être utilisées pour la préparation et l’administration. • Assurez-vous de bien suivre les instructions de votre médecin. Le médecin vous dira s’il faut arrêter de donner Noxafil à votre enfant et quand arrêter.

Combien en prendre La dose recommandée chez les enfants âgés de 2 ans à moins de 18 ans, pesant 10 à 40 kg, est indiquée dans le tableau ci-dessous.

Poids (kg) Dose (volume) 10-< 12 kg 90 mg (3 mL) 12-< 17 kg 120 mg (4 mL) 17-< 21 kg 150 mg (5 mL) 21-< 26 kg 180 mg (6 mL) 26-< 36 kg 210 mg (7 mL) 36-40 kg 240 mg (8 mL) Le Jour 1, la dose recommandée est administrée deux fois. Après le Jour 1, la dose recommandée est administrée une fois par jour. Pour les enfants pesant > 40 kg, il est recommandé d’utiliser Noxafil comprimés s’ils peuvent avaler les comprimés en entier.

La durée du traitement peut dépendre de la nature de l’infection ou de la durée pendant laquelle le système immunitaire ne fonctionne pas correctement et peut être adaptée au cas par cas par votre médecin. Ne changez pas la dose ou le schéma du traitement avant d’avoir consulté le médecin qui a prescrit ce médicament.

Si vous ou votre enfant avez pris plus de Noxafil que vous n’auriez dû Si vous pensez que vous ou votre enfant pourriez avoir pris trop de Noxafil, parlez-en à un médecin ou allez directement à l’hôpital.

Si vous oubliez de prendre Noxafil • Si vous oubliez de prendre une dose, prenez-la ou donnez-la à votre enfant dès que vous vous en souvenez. • Si toutefois le moment de la prochaine prise est proche, sautez la dose oubliée et revenez à votre rythme de prise habituel. • Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

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Effets indésirables graves Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables graves suivants – vous ou votre enfant pourriez avoir besoin d'un traitement médical urgent : • nausée ou vomissements (envie de vomir ou mal au cœur), diarrhée • signes de problèmes du foie – ceux-ci incluent un jaunissement de la peau ou du blanc des yeux, des urines inhabituellement foncées ou des selles inhabituellement claires, sensation de malaise sans raison, des problèmes d’estomac, une perte d’appétit ou une fatigue ou faiblesse inhabituelles, une augmentation des enzymes du foie mise en évidence dans des tests sanguins • réaction allergique

Autres effets indésirables Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants :

Fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10 • changement du taux de sel contenu dans votre sang, mis en évidence dans des tests sanguins – les signes incluent une sensation de confusion ou de faiblesse. • sensations anormales sur la peau telles qu’engourdissement, picotement, démangeaisons, chair de poule, piqûre ou brûlure • mal de tête • faibles niveaux de potassium – mis en évidence dans des tests sanguins • faibles niveaux de magnésium - mis en évidence dans des tests sanguins • pression sanguine élevée • perte d’appétit, douleur à l’estomac ou estomac dérangé, flatulence, bouche sèche, changement du goût • brûlures d’estomac (sensation de brûlure dans la poitrine qui remonte vers la gorge) • faibles niveaux d’un type de globules blancs appelés « neutrophiles » (neutropénie) – ceci peut augmenter le risque d’infections et être mis en évidence dans des tests sanguins • fièvre • sensation de faiblesse, d’étourdissement, de fatigue ou d’envie de dormir • éruption cutanée • démangeaisons • constipation • gêne rectale

Peu fréquent : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100 • anémie - les signes incluent des maux de tête, une sensation de faiblesse ou d’étourdissement, un essoufflement ou une pâleur et un niveau bas d’hémoglobine mis en évidence dans des tests sanguins • faible quantité de plaquettes (thrombocytopénie) mis en évidence dans des tests sanguins – ceci peut provoquer un saignement • faible quantité d’un type de globules blancs appelés « leucocytes » (leucopénie) mis en évidence dans des tests sanguins – ceci peut favoriser le risque d’infection • quantité élevée d’un type de globules blancs appelés « éosinophiles » (éosinophilie) – ceci peut arriver si vous avez une inflammation • inflammation des vaisseaux sanguins • problèmes du rythme cardiaque • crise d’épilepsie (convulsions) • lésions nerveuses (neuropathie) • rythme cardiaque anormal – visible sur les tracés lors d’un examen du cœur (ECG), palpitations, battements du cœur lents ou rapides, pression artérielle élevée ou faible • pression artérielle faible • inflammation du pancréas (pancréatite) – ceci peut provoquer une douleur sévère à l’estomac

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• interruption de l’apport d’oxygène à la rate (infarctus splénique) – ceci peut provoquer une douleur sévère au ventre • problèmes rénaux sévères – les signes incluent une quantité anormalement faible ou élevée d‘urine, une couleur inhabituelle de l’urine • quantité élevée de créatinine dans le sang – mise en évidence dans des tests sanguins • toux, hoquet • saignements de nez • douleur sévère aiguë dans la poitrine lors de l’inspiration (douleur pleurale) • gonflement des ganglions lymphatiques (lymphadénopathie) • sensation de sensibilité réduite, notamment celle de la peau • tremblement • quantité élevée ou faible de sucre dans le sang • vision trouble, sensibilité à la lumière • perte de cheveux (alopécie) • ulcères de la bouche • frissons, sensation générale de n’être pas bien • douleur, douleur dorsale ou cervicale et douleurs des bras ou des jambes • rétention d’eau (œdème) • problèmes menstruels (saignements vaginaux anormaux) • incapacité à dormir (insomnie) • être complètement ou partiellement incapable de parler • gonflement de la bouche • rêves anormaux ou difficultés à s’endormir • problème de coordination ou d’équilibre • inflammation des muqueuses • nez bouché • difficulté à respirer • douleur à la poitrine • sensation de ballonnement • nausée modérée à sévère, vomissement, crampes et diarrhée, généralement causées par un virus, douleur au ventre • éructation • sensation de nervosité

Rare : les effets indésirables suivants peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000 • pneumonie – les signes incluent sensation d’essoufflement et production d’expectoration de couleur anormale • pression sanguine élevée dans les vaisseaux sanguins des poumons (hypertension pulmonaire), ceci peut entrainer des lésions graves à vos poumons et à votre cœur • troubles sanguins tels que coagulation sanguine inhabituelle ou saignement prolongé • réactions allergiques sévères, comprenant éruptions bulleuses étendues et desquamation de la peau • problèmes mentaux tels qu’hallucinations auditives et visuelles • évanouissements • avoir des difficultés à réfléchir ou à parler, avoir des mouvements saccadés involontaires, notamment de vos mains • accident vasculaire cérébral – les signes incluent douleur, faiblesse, engourdissements ou picotements dans les membres • avoir une tache aveugle ou foncée dans votre champ visuel • insuffisance cardiaque ou crise cardiaque qui peut provoquer un arrêt des battements du cœur et le décès, troubles du rythme cardiaque, avec mort subite • caillots de sang dans vos jambes (thrombose veineuse profonde) – les signes incluent douleur intense ou gonflement des jambes

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• caillots de sang dans vos poumons (embolie pulmonaire) – les signes incluent sensation d’essoufflement ou de douleur à la respiration • saignements dans votre estomac ou votre intestin – les signes incluent vomissements de sang ou présence de sang dans vos selles • obstruction de l’intestin (occlusion intestinale) particulièrement dans « l’iléon ». L’obstruction empêche le contenu de l’intestin de passer dans la partie plus basse de votre intestin – les signes incluent sensation de ballonnements, vomissements, constipation sévère, perte d’appétit et crampes • « syndrome urémique hémolytique » : quand les globules rouges sont détruits (hémolyse) ce qui peut se produire avec ou sans insuffisance rénale • « pancytopénie », faible quantité de toutes les cellules sanguines (globules rouges et globules blancs et plaquettes) mis en évidence dans des tests sanguins • grandes tâches violacées sur la peau (purpura thrombotique thrombocytopénique) • gonflement du visage ou de la langue • dépression • vision double • douleur au sein • mauvais fonctionnement de la glande surrénale – ceci peut provoquer faiblesse, fatigue, manque d’appétit, décoloration de la peau • mauvais fonctionnement de l’hypophyse – ceci peut entrainer une diminution des taux sanguins de certaines hormones participant au fonctionnement des organes génitaux masculins et féminins • problèmes d’audition • pseudoaldostéronisme, ceci entraînant une pression artérielle élevée associée à un faible taux de potassium (mis en évidence dans des tests sanguins)

Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles • certains patients ont également rapporté une sensation de confusion après avoir pris Noxafil • rougeur de la peau

Informez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous avez un des effets indésirables listés ci-dessus.

Déclaration des effets secondaires Si vous ou votre enfant ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Appendix V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Noxafil

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étui après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Ne jetez aucun médicament ou solvant au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

Consultez les instructions d’utilisation dans le livret pour connaître la bonne façon de jeter ce qui reste du médicament.

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6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Noxafil La substance active est le posaconazole. Chaque sachet à dose unique de poudre gastro-résistante pour suspension buvable contient une poudre blanc cassé à jaune contenant 300 mg de posaconazole.

L’autre composant est : acéto-succinate d’hypromellose.

Le solvant contient les composants suivants : eau purifiée, glycérol (E422), parahydroxybenzoate de méthyle (E218), parahydroxybenzoate de propyle, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, acide citrique anhydre (E330), gomme xanthane (E415), citrate de sodium (E331), saccharine sodique (E954), cellulose microcristalline et carmellose sodique, phosphate trisodique de sulfate de calcium carraghénane (E407), solution de sorbitol (E420), sorbate de potassium (E202), arôme sucré goût baies agrumes (contenant du propylène glycol (E1520), de l’eau, des arômes naturel et artificiel), émulsion antimousse Af (contenant du polyéthylène glycol (E1521)), de l’octaméthyl cyclotétrasiloxane, décaméthylcyclopentasiloxane et poly(oxy-1,2-ethanediyl), alpha.-(1-oxooctadécyle)- omega.- hydroxy).

Qu’est-ce que Noxafil et contenu de l’emballage extérieur Noxafil poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable est fourni sous forme de kit contenant :

Kit 1 : le kit contient 8 sachets à usage unique avec sécurité enfant (PET/aluminium/PEBDL), deux seringues à embout cranté de 3 mL (vertes), deux seringues à embout cranté de 10 mL (bleues), deux gobelets mélangeurs, un flacon de solvant de 473 mL (PEHD) avec un bouchon en polypropylène (PP) muni d’un opercule scellé par induction et un adaptateur de flacon pour le flacon de solvant.

Kit 2 : une boîte de 6 seringues à embout cranté de 3 mL (vertes) et 6 seringues à embout cranté de 10 mL (bleues). Chaque sachet à usage unique contient 300 mg de posaconazole devant être mis en suspension dans 9 mL de solvant pour obtenir un total de 10 mL de suspension avec une concentration finale d’environ 30 mg par mL.

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et fabricant Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Pays-Bas

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 dpoc_lithuania@msd.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@msd.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@msd.com

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Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@msd.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 dpoc_czechslovak@msd.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) dpoccyprus@msd.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf.: + 45 4482 4000 dkmail@msd.com

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@msd.com

Deutschland MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 medinfo@msd.de

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 medinfo.norway@msd.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 dpoc.estonia@msd.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 dpoc_austria@msd.com

Ελλάδα MSD Α.Φ.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc.greece@msd.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@msd.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@msd.com

France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@msd.com

Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 dpoc.croatia@msd.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@msd.com

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@msd.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201 msd.slovenia@msd.com

Ísland Vistor ehf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@msd.com

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911) dpoc.italy@msd.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi

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Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) dpoccyprus@msd.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@msd.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: + 371 67025300 dpoc.latvia@msd.com

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}><{mois AAAA}>.

Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : https://www.ema.europa.eu.

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Instructions d’utilisation

Noxafil 300 mg poudre gastro-résistante et solvant pour suspension buvable

posaconazole

Instructions d’utilisation pour les personnes ayant la charge des tout-petits et des enfants

• Assurez-vous d’avoir lu et compris ces instructions d’utilisation. • Apportez ce livret aux rendez-vous de votre enfant.

Avant de commencer

• Avant de commencer, assurez-vous d’avoir lu et compris l’ensemble de ces instructions. Elles peuvent être différentes de celles de médicaments que vous avez utilisés dans le passé.

Figure 1

• Il est important que vous fassiez toutes les mesures très soigneusement.

• Avant d’administrer Noxafil, vérifiez les 3 dates de péremption. La date de péremption est imprimée sur la boîte (Figure 1), sur les sachets de Noxafil (Figure 2) et sur le flacon de solvant (Figure 3).

Figure 2

• N’ouvrez pas les sachets de Noxafil avant d’être prêt à mélanger la dose.

Figure 3

Note : Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

157

Avant de commencer

• La quantité de Noxafil dépend du poids de votre enfant. Votre médecin vous indiquera la dose appropriée pour votre enfant. Assurez-vous de respecter vos rendez-vous médicaux afin d’avoir toujours les nouvelles informations de dose au fur et à mesure que votre enfant grandit.

• Ce livret vous indique comment : o Préparer Noxafil sous une forme liquide o Mesurer la bonne dose en utilisant une seringue orale o Administrer Noxafil à votre enfant o Nettoyer

Note : Mettez votre enfant dans un endroit sûr. Vous aurez besoin de vos deux mains pour préparer Noxafil. Lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau avant de préparer Noxafil.

Note avant d’ajouter Noxafil : assurez-vous que vous et votre enfant êtes prêts. Si vous n’utilisez pas Noxafil dans les 30 minutes, vous devrez le jeter et recommencer.

Contenu du kit

• Boîte • 2 gobelets mélangeurs

• Instructions d’utilisation (ce livret)

• 8 sachets de poudre de Noxafil

• Notice • Adaptateur de flacon

• 4 seringues (voir ci-après) • Flacon de solvant à utiliser avec Noxafil

2 seringues bleues (10 mL)

2 seringues vertes (3 mL)

Ce kit contient un gobelet mélangeur et un set de seringues supplémentaires au cas où l’un serait

perdu ou endommagé. N’utilisez pas de gobelets ou seringues endommagés.

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Apprenez à connaître les seringues orales

• Avant de préparer une dose, examinez les pièces de la seringue et comment les utiliser.

• Si vous avez des questions sur la mesure avec une seringue, parlez-en à votre médecin ou pharmacien.

• Assurez-vous que le piston soit complètement enfoncé dans le cylindre avant de commencer à mesurer la dose.

• Recherchez le numéro sur l’échelle de mesure qui correspond à la quantité de solvant ou de Noxafil dont vous avez besoin.

• Assurez-vous de suivre les instructions de ce livret pour évacuer toute bulle d’air de la seringue. Les bulles d’air peuvent affecter la quantité de médicament que l’enfant reçoit.

Etape 1. Préparez le solvant

NB : Noxafil doit être préparé à l’aide du solvant.

Ne pas mélanger Noxafil avec du lait, du jus ou de l’eau.

Quand vous utilisez le solvant pour la première fois : • Ouvrez le flacon et retirez le bouchon de sécurité. Utilisez des ciseaux si besoin. • Mettez l’adaptateur du flacon sur le dessus du flacon avec le petit trou vers le haut. • Poussez l’adaptateur du flacon jusqu’au bout. • Une fois en place, l’adaptateur de flacon reste dans le flacon. • Remettez le bouchon sur le flacon.

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Etape 2. Rassemblez tout ce dont vous avez besoin et placez-les sur une surface propre

Note : Mettez votre enfant dans un endroit sûr. Vous aurez besoin de vos deux mains pour préparer Noxafil. Lavez-vous les mains avec du savon et de l’eau avant de préparer Noxafil.

Solvant 1 seringue bleue et 1 seringue verte (Prévoyez une seringue de chaque

Ciseaux (non inclus avec le kit,

1 gobelet mélangeur (Ouvrir le couvercle du gobelet mélangeur

1 sachet de poudre de Noxafil

utilisez des ciseaux tranchants de ménage

ou de cuisine)

mais vous pourrez

à l’aide de la

languette)

n’en utiliser qu’1

selon la dose)

La boîte de Noxafil contient un porte-gobelet mélangeur pour aider à incliner le gobelet lorsque vous mesurez la dose.

Etape 3. Ajoutez Noxafil dans le gobelet mélangeur

Note : avant d’ajouter Noxafil : Assurez-vous que vous et votre enfant êtes prêts. Si vous n’utilisez pas Noxafil dans les 30 minutes, vous devrez le jeter et recommencer.

• Prenez 1 sachet de Noxafil et secouez la poudre pour la faire tomber dans le fond du sachet. (Figure 1)

Figure 1

• Coupez le sachet de Noxafil sur la ligne pointillée et versez toute la poudre dans le gobelet mélangeur. Assurez-vous que le sachet soit complètement vide. (Figure 2)

Figure 2

160

Etape 4. Secouez le flacon de solvant

• Secouez bien le flacon de solvant chaque fois que vous préparez Noxafil.

Etape 5. Remplir la seringue bleue avec 9 mL de solvant

• Poussez le piston de la seringue bleue dans le corps de la seringue aussi loin que possible.

• Retirez le bouchon du flacon de solvant.

• Poussez l’embout cranté de la seringue dans l’adaptateur du flacon.

• Avec la seringue attachée au flacon, retournez le flacon et la seringue à l’envers. Avec votre autre main tirez sur le piston pour aspirer le solvant dans la seringue.

• Arrêtez lorsque vous atteignez la marque des 9 mL.

• Retournez le flacon et retirez la seringue pour vérifier votre mesure.

161

Etape 6. Vérifiez les bulles d’air

• Tenez la seringue avec l’embout cranté

vers le haut. Tapotez-la avec votre doigt pour évacuer toute bulle d’air.

• Poussez lentement sur le piston pour faire

sortir l’air. (Figure 1)

Figure 1

• Revérifiez la quantité de solvant dans la seringue. S’il y en a moins de 9 mL, remettez l’embout cranté de la seringue dans le solvant et tirez sur le piston jusqu’à la marque de 9 mL. (Figure 2)

Figure 2

Etape 7. Ajoutez les 9 mL de solvant à Noxafil

• Ajoutez les 9 mL de solvant à la poudre de Noxafil dans le gobelet mélangeur en enfonçant complètement le piston.

162

Etape 8 : Mélangez Noxafil

• Clipsez le couvercle du gobelet mélangeur.

• Agitez fermement le gobelet mélangeur pendant 45 secondes pour mélanger Noxafil. (Figure 1)

Figure 1

• Vérifiez que la poudre soit bien mélangée.

• Si ce n’est pas le cas, agitez-le gobelet mélangeur un peu plus.

• Noxafil doit être trouble et sans grumeaux. (Figure 2)

Figure 2

Etape 9. Vérifiez votre ordonnance

Utilisez la quantité de la dose en « mL » prescrite par le médecin.

Note : La dose peut être modifiée à chaque visite médicale, c’est pourquoi vous devez vous assurer d’avoir toutes les informations récentes. Assurez-vous d’aller à tous les rendez-vous médicaux de votre enfant afin que votre enfant reçoive la bonne dose.

Etape 10. Choisissez la seringue dont vous avez besoin

Note : Utilisez uniquement les seringues fournies dans le kit.

Choisissez la seringue adéquate pour la dose de votre enfant :

Pour 1 mL à 3 mL Verte

Pour 3 mL à 10 mL Bleue

• Puis cherchez sur le corps de la seringue la marque en mL qui correspond à la dose de votre enfant.

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Etape 11. Mesurez Noxafil

• Poussez le piston dans le corps de la seringue aussi loin que possible. (Figure 1)

Figure 1

• Inclinez le gobelet à la main ou utilisez le porte-gobelet mélangeur à l’intérieur de la boîte de Noxafil. (Figure 2) • Figure 2

• Mettez l’embout cranté de la seringue doseuse dans la partie la plus basse du gobelet de Noxafil et tirez sur le piston. (Figure 3)

• Arrêtez lorsque vous atteignez la marque qui correspond à la dose prescrite

Figure 3

Note : Vous n’utiliserez pas toute la suspension de Noxafil. Il en restera un peu dans le gobelet mélangeur.

Etape 12. Vérifiez les bulles d’air

• Tenez la seringue avec l’embout cranté vers le haut. Tapotez-la avec votre doigt pour évacuer toute bulle d’air.

• Poussez lentement sur le piston pour faire sortir l’air. (Figure 1)

Figure 1

• Revérifiez la quantité de Noxafil dans la seringue. S’il y en a moins que la dose prescrite, remettez l’embout cranté de la seringue dans le gobelet mélangeur avec la suspension de Noxafil et tirez sur le piston jusqu’à la marque de la bonne dose. (Figure 2)

Figure 2

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Etape 13. Donnez Noxafil à votre enfant

• Placez délicatement la seringue dans la bouche de votre enfant de façon à ce que l’embout cranté touche l’intérieur de sa joue.

• Poussez lentement le piston pour administrer la dose de Noxafil. Il est important que votre enfant prenne toute la dose (un petit reste dans l’embout cranté de la seringue est normal).

Note : Si votre enfant vomit ou recrache toute la dose dans les 15 minutes suivant la prise de Noxafil, une dose peut être répétée une fois. Demandez l’avis de votre médecin ou pharmacien si cela se produit. Utilisez uniquement le solvant fourni dans le kit. Ne pas mélanger Noxafil avec du lait, du jus ou de l’eau.

Etape 14. Nettoyez le gobelet et les seringues

Note : Les seringues et les gobelets mélangeurs devront être réutilisés. Ne jetez pas les seringues et le gobelet mélangeur fournis tant que tous les sachets de Noxafil n’ont pas été utilisés. Si les seringues ne peuvent pas être lavées et réutilisées, des seringues supplémentaires sont fournies dans le kit 2.

• Jetez le reste de Noxafil du gobelet

mélangeur dans les ordures. Ne le versez pas dans l’évier.

• Retirez les pistons de toutes les seringues

que vous avez utilisées.

• Lavez à la main les seringues, pistons et

gobelet mélangeur à l’eau tiède avec du liquide vaisselle. Ne pas mettre au lave- vaisselle.

• R incez à l’eau et laissez sécher à l’air

libre.

• Placez le tout dans un endroit propre et

sec.

Etape 15. Après avoir utilisé tous les sachets de Noxafil

Après avoir utilisé le dernier sachet de Noxafil de la boîte, il vous restera du solvant dans le flacon. Jetez les restes de solvant et tous les composants du kit.

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