AZACITIDINE ACCORD 25 mg/mL, poudre pour suspension injectable

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Azacitidine Accord 25 mg/mL poudre pour suspension injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

100 mg/flacon : Chaque flacon contient 100 mg d’azacitidine. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mg d’azacitidine. 150 mg/flacon : Chaque flacon contient 150 mg d’azacitidine. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mg d’azacitidine. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension injectable. Poudre ou poudre agglomérée blanche lyophilisée.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Azacitidine Accord est indiqué dans le traitement des patients adultes non éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et présentant :

- un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire-2 ou élevé selon l’index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), - une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) avec 10 à 29 % de blastes médullaires sans syndrome myéloprolifératif, - une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20 à 30 % de blastes et dysplasie de lignées multiples, selon la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), - une LAM avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification de l’OMS.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Azacitidine Accord doit être instauré et poursuivi sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience de l’utilisation des agents chimiothérapeutiques. Les patients doivent recevoir une prémédication par des antiémétiques contre les nausées et les vomissements. Posologie La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tous les patients, indépendamment des valeurs hématologiques de base, est de 75 mg/m2 de surface corporelle, par injection sous-cutanée, quotidiennement pendant 7 jours, suivis d’une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours). Il est recommandé d’administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement doit être poursuivi tant qu’il apporte des bénéfices au patient ou jusqu’à progression de la maladie. Le rapport réponse/toxicité hématologique et la toxicité rénale doivent être surveillés chez le patient (voir rubrique 4.4) ; il pourra être nécessaire de différer le début du cycle suivant ou de réduire la dose comme indiqué ci-dessous.

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Azacitidine Accord ne doit pas être utilisé de façon interchangeable avec l’azacitidine orale. En raison des différences en matière d’exposition, la posologie et le schéma thérapeutique de l’azacitidine orale sont différentes de celles de l’azacitidine injectable. Il est recommandé aux professionnels de santé de vérifier le nom du médicament, la dose et la voie d’administration. Analyses de laboratoire Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine sérique et du bicarbonate sérique doivent être effectués avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement. Ajustement posologique lié à la toxicité hématologique La toxicité hématologique se définit comme la numération sanguine la plus basse atteinte (nadir) au cours d’un cycle donné si les plaquettes ≤ 50,0 x 109/L et/ou que la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) ≤ 1 x 109/L. La récupération correspond à une augmentation du nombre de cellules de la/des lignée(s) cellulaire(s) affectée(s) par la toxicité hématologique à hauteur d’au moins le nadir plus la moitié de la différence absolue entre le nadir et la numération de base (soit : numération sanguine après récupération ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir]). Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base ne sont pas diminuées (c-à-d. numération leucocytaire ≥ 3,0 x 109/L et PNN ≥ 1,5 x 109/L, et plaquettes ≥ 75,0 x 109/L) avant initiation du traitement Si une toxicité hématologique est observée suite au traitement par Azacitidine Accord, le cycle de traitement suivant doit être différé jusqu’à récupération de la numération plaquettaire et des PNN. Si la récupération est obtenue dans un délai de 14 jours, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. En revanche, si la récupération ne se produit pas dans ce délai de 14 jours, la dose doit être réduite comme indiqué dans le tableau suivant. Après ces modifications posologiques, la durée du cycle sera ramenée à 28 jours.

≤ 1,0 ≤ 50,0 50 % > 1,0 > 50,0 100 % *Récupération = numérations ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir]) Chez les patients dont les valeurs hématologiques de base sont diminuées (c-à-d. numération leucocytaire < 3,0 x 109/L ou PNN < 1,5 x 109/L ou plaquettes < 75,0 x 109/L) avant initiation du traitement Si, suite au traitement par Azacitidine Accord, la réduction de la numération leucocytaire ou des PNN ou des plaquettes par rapport aux numérations antérieures au traitement est ≤ 50 %, ou supérieure à 50 % mais qu’elle s’accompagne d’une amélioration d’une lignée cellulaire, le cycle suivant ne doit pas être différé et aucun ajustement posologique n’est requis. Si la réduction de la numération leucocytaire, ou des PNN, ou des plaquettes, est supérieure à 50 % par rapport aux numérations antérieures au traitement mais ne s’accompagne d’aucune amélioration de la différenciation cellulaire, le cycle de traitement suivant par Azacitidine Accord doit être différé jusqu’à récupération de la numération plaquettaire et des PNN. Si la récupération est obtenue dans un délai de 14 jours, aucun ajustement posologique n’est nécessaire. En revanche, si la récupération ne se produit pas dans ce délai de 14 jours, la cellularité de la moelle osseuse doit être déterminée. Si la cellularité de la moelle osseuse est > 50 %, aucun ajustement posologique n’est requis. Si la cellularité de la moelle osseuse est ≤ 50 %, le traitement doit être différé et la dose réduite comme indiqué dans le tableau suivant :

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Cellularité de la moelle osseuse Dose lors du cycle suivant si la récupération n’est pas obtenue dans les 14 jours (%) Récupération* ≤ 21 jours Récupération* > 21 jours 15-50 % 100 % 50 % < 15 % 100 % 33 % *Récupération = numérations ≥ nadir + (0,5 x [numération de base – nadir]) Après ces modifications posologiques, la durée du cycle suivant sera ramenée à 28 jours. Populations particulières Sujets âgés Aucun ajustement posologique spécifique n’est recommandé chez les patients âgés. La probabilité d’une insuffisance rénale étant plus importante chez les patients âgés, il pourra être utile de contrôler la fonction rénale. Patients présentant une insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’azacitidine peut être administrée sans ajustement posologique initial (voir rubrique 5.2). En cas de diminution inexpliquée du taux de bicarbonate sérique en dessous de 20 mmol/L, la dose doit être réduite de 50 % lors du cycle suivant. En cas d’augmentation inexpliquée de la créatinine sérique ou de l’urée sanguine à hauteur de ≥ 2 fois la valeur de base et la limite supérieure de la normale (LSN), le cycle suivant doit être différé jusqu’à ce que les valeurs reviennent à la normale ou à leur niveau de base et la dose doit être réduite de 50 % lors du cycle de traitement suivant (voir rubrique 4.4). Patients présentant une insuffisance hépatique Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4). En cas d’insuffisance hépatique sévère, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter les événements indésirables. Aucune modification spécifique de la dose initiale n’est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique avant le début du traitement ; les ajustements posologiques ultérieurs devront se faire sur la base des valeurs hématologiques. Azacitidine Accord est contre-indiqué chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir rubriques 4.3 et 4.4). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de l’azacitidine chez les enfants âgés de 0 à 17 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Mode d’administration Une fois reconstitué, Azacitidine Accord doit être injecté par voie sous-cutanée dans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen. Les sites d’injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou une induration. Après reconstitution, la suspension ne doit pas être filtrée. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Tumeur hépatique maligne à un stade avancé (voir rubrique 4.4). Allaitement (voir rubrique 4.6).

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4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Toxicité hématologique Le traitement par l’azacitidine est associé à des cas d’anémie, de neutropénie et de thrombocytopénie, en particulier au cours des 2 premiers cycles (voir rubrique 4.8). Une numération sanguine complète doit être réalisée si nécessaire pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au moins avant chaque cycle de traitement. Après administration de la dose recommandée pour le premier cycle, la dose utilisée lors des cycles suivants devra être réduite ou son administration différée en fonction du nadir des numérations et de la réponse hématologique (voir rubrique 4.2). Il devra être conseillé aux patients de signaler rapidement tout épisode fébrile. Il est également conseillé aux patients et à leurs médecins d’être attentifs aux signes et symptômes d’hémorragie. Insuffisance hépatique Aucune étude formelle n’a été menée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, des cas de coma hépatique progressif et de décès sous traitement par l’azacitidine ont été signalés, en particulier lorsque le taux de base d’albumine sérique de ces patients était < 30 g/L. L’azacitidine est contre-indiquée chez les patients atteints de tumeurs hépatiques malignes à un stade avancé (voir rubrique 4.3). Insuffisance rénale Des anomalies rénales allant de l’augmentation du taux de créatinine sérique à l’insuffisance rénale et au décès ont été signalées chez des patients traités par l’azacitidine en voie intraveineuse en association avec d’autres agents chimiothérapeutiques. Par ailleurs, une acidose tubulaire rénale définie par la chute du bicarbonate sérique à < 20 mmol/L associée à une urine alcaline et à une hypokaliémie (potassium sérique < 3 mmol/L), est survenue chez 5 sujets atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) traités par l’azacitidine et l’étoposide. En cas de diminution inexpliquée du bicarbonate sérique (< 20 mmol/L) ou d’augmentation de la créatinine sérique ou de l’urée sanguine, la dose doit être réduite ou son administration différée (voir rubrique 4.2). Les patients doivent être informés qu’ils doivent signaler immédiatement à leur médecin une oligourie et une anurie. Bien qu’il n’ait pas été observé de différences cliniquement significatives dans la fréquence des effets indésirables entre les patients ayant une fonction rénale normale et ceux présentant une insuffisance rénale, les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter toute toxicité car l’azacitidine et/ou ses métabolites sont excrétés principalement par les reins (voir rubrique 4.2). Analyses de laboratoire Un bilan hépatique et une mesure de la créatinine et du bicarbonate sériques doivent être effectués avant de commencer le traitement et avant chaque cycle de traitement. Une numération sanguine complète doit être réalisée avant de commencer le traitement et, si nécessaire, pour contrôler la réponse et la toxicité, mais dans tous les cas, au minimum avant chaque cycle de traitement, voir également rubrique 4.8. Affections cardiaques et pulmonaires La sécurité et l’efficacité de l’azacitidine n’ont pas été établies chez les patients présentant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive sévère, d’affection cardiaque cliniquement instable ou d’affection pulmonaire, ces patients ayant été exclus des études pivots d’enregistrement (AZA PH GL 2003 CL 001 et AZA-AML-001). Les données récentes d’une étude clinique chez des patients ayant des antécédents connus de maladie cardiovasculaire ou pulmonaire ont montré une augmentation significative de l’incidence des événements cardiaques avec l’azacitidine (voir rubrique 4.8). La prudence est donc recommandée en cas de prescription d’azacitidine chez ces patients. Un bilan cardio-pulmonaire doit être envisagé avant et pendant le traitement.

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Fasciite nécrosante Des cas de fasciite nécrosante, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par l’azacitidine. Le traitement par l’azacitidine doit être arrêté chez les patients qui développent une fasciite nécrosante et un traitement approprié doit être instauré immédiatement. Syndrome de lyse tumorale Les patients présentant des risques de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent être étroitement surveillés et les précautions appropriées doivent être prises. Syndrome de différenciation Des cas de syndrome de différenciation (également connu sous le nom de syndrome de l'acide rétinoïque) ont été signalés chez des patients recevant de l’azacitidine injectable. Le syndrome de différenciation peut être mortel et les symptômes et les observations cliniques incluent une détresse respiratoire, des infiltrats pulmonaires, de la fièvre, une éruption cutanée, un œdème pulmonaire, un œdème périphérique, une prise de poids rapide, des épanchements pleuraux, des épanchements péricardiques, une hypotension et un dysfonctionnement rénal (voir rubrique 4.8). Un traitement par des corticostéroïdes IV à forte dose et une surveillance hémodynamique doivent être envisagés dès l'apparition des premiers symptômes ou signes évocateurs d'un syndrome de différenciation. L'arrêt temporaire du traitement par azacitidine injectable doit être envisagé jusqu'à disparition des symptômes et, en cas de reprise du traitement, la prudence est recommandée.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

D’après les données in vitro, le métabolisme de l’azacitidine ne semble pas être médié par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), les UDP-glucuronosyl-transférases (UGT), les sulfotransférases (SULT) et les glutathion transférases (GST) ; la survenue d’interactions liées à ces enzymes de métabolisation in vivo est donc jugée improbable. La survenue d’effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquement significatifs de l’azacitidine sur les enzymes du cytochrome P450 est improbable (voir rubrique 5.2). Aucune étude clinique formelle des interactions médicamenteuses de l’azacitidine n’a été réalisée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Les hommes doivent être informés qu’ils ne doivent pas concevoir pendant le traitement et qu’ils doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après l’arrêt du traitement. Grossesse Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes sur l’utilisation de l'azacitidine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez la souris ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n’est pas connu. Compte tenu des résultats des études chez l’animal et de son mécanisme d’action, l’azacitidine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre, à moins d’une nécessité absolue. Les effets bénéfiques du traitement doivent être évalués au cas par cas au regard des risques éventuels encourus par le fœtus. Allaitement On ne sait pas si l’azacitidine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables graves possibles chez l’enfant allaité, l’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par l’azacitidine. Fertilité

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Il n’existe pas de données concernant les effets de l'azacitidine sur la fertilité humaine. Chez l’animal, des effets indésirables sur la fertilité des mâles ont été décrits avec l’azacitidine (voir rubrique 5.3). Avant de commencer le traitement, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’azacitidine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée pendant le traitement par l’azacitidine. La prudence est donc recommandée en cas de conduite ou d’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Population de patients adultes présentant un SMD, une LMMC ou une LAM (avec 20 à 30 % de blastes médullaires) Des effets indésirables jugés potentiellement ou probablement en rapport avec l’administration d’azacitidine sont survenus chez 97 % des patients. Les effets indésirables graves relevés le plus fréquemment lors de l’étude pivot (AZA PH GL 2003 CL 001) ont été notamment des neutropénies fébriles (8,0 %) et des anémies (2,3 %) qui ont également été signalés lors des études complémentaires (CALGB 9221 et CALGB 8921). Les autres effets indésirables graves observés dans ces trois études ont été notamment des infections telles que septicémies sur neutropénie (0,8 %) et des pneumonies (2,5 %) (certaines d’issue fatale), des thrombocytopénies (3,5 %), des réactions d’hypersensibilité (0,25 %) et des événements hémorragiques (par exemple hémorragie cérébrale 0,5 %, hémorragie gastro-intestinale 0,8 % et hémorragie intracrânienne 0,5 %). Les effets indésirables signalés le plus fréquemment lors du traitement par l’azacitidine ont été les réactions hématologiques (71,4 %), notamment la thrombocytopénie, la neutropénie et la leucopénie (généralement de grade 3 à 4), les événements gastro-intestinaux (60,6 %), notamment les nausées et les vomissements (généralement de grade 1 à 2), et les réactions au site d’injection (77,1 % ; généralement de grade 1 à 2). Population de patients adultes âgés de 65 ans et plus présentant une LAM avec > 30 % de blastes médullaires Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥ 10 %) observés dans le bras de traitement par l’azacitidine de l’étude AZA-AML-001 ont été notamment des neutropénies fébriles (25,0 %), des pneumonies (20,3 %) et des pyrexies (10,6 %). Les autres effets indésirables graves signalés moins fréquemment dans le bras de traitement par l’azacitidine ont été notamment : septicémie (5,1 %), anémie (4,2 %), septicémie sur neutropénie (3,0 %), infection urinaire (3,0 %), thrombocytopénie (2,5 %), neutropénie (2,1 %), cellulite (2,1 %), vertiges (2,1 %) et dyspnée (2,1 %). Les effets indésirables signalés le plus fréquemment (≥ 30 %) lors du traitement par l’azacitidine ont été des événements gastro-intestinaux, notamment des constipations (41,9 %), des nausées (39,8 %) et des diarrhées (36,9 % ; généralement de grade 1 ou 2), des troubles généraux et anomalies au site d’administration, notamment des pyrexies (37,7 % ; généralement de grade 1 ou 2) et des événements hématologiques, notamment des neutropénies fébriles (32,2 %) et des neutropénies (30,1 % ; généralement de grade 3 ou 4). Liste tabulée des effets indésirables Le tableau 1 ci-dessous liste les effets indésirables associés au traitement par l’azacitidine qui ont été observés dans les principales études cliniques menées dans les SMD et la LAM et rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence

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indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction de la fréquence la plus élevée observée dans l’une des principales études cliniques. Tableau 1 : Effets indésirables observés chez des patients présentant un SMD ou une LAM

traités par l’azacitidine (rapportés dans le cadre des études cliniques et de la pharmacovigilance)

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Investigations perte de poids * = de rares cas fatals ont été rapportés. a = voir rubrique 4.4 Description de certains effets indésirables Effets indésirables hématologiques Les effets indésirables hématologiques signalés le plus fréquemment (≥ 10 %) en association avec le traitement par l’azacitidine sont les anémies, les thrombocytopénies, les neutropénies, les neutropénies fébriles et les leucopénies, et sont généralement de grade 3 ou 4. Le risque de survenue de ces événements est plus important pendant les 2 premiers cycles, après quoi ils deviennent moins fréquents chez le patient dont la fonction hématologique se rétablit. Dans la plupart des cas, les effets indésirables hématologiques ont été pris en charge par le biais d’une surveillance régulière des numérations sanguines complètes et, si nécessaire, en différant l’administration de l’azacitidine lors du cycle suivant, à l’aide d’une prophylaxie antibiotique et/ou d'un traitement de support par facteur de croissance (G-CSF, par exemple) pour la neutropénie et de transfusions pour l’anémie ou la thrombocytopénie. Infections L’insuffisance médullaire peut entraîner une neutropénie et un risque accru d’infection. Des effets indésirables graves, tels que des septicémies, y compris des septicémies sur neutropénie et des pneumonies, dont certaines d’issue fatale, ont été signalés chez des patients recevant de l’azacitidine. Les infections peuvent être prises en charge en utilisant des agents anti-infectieux associés à un traitement de support par facteur de croissance (G-CSF, par exemple) pour la neutropénie. Hémorragies Des hémorragies peuvent se produire chez les patients sous azacitidine. Des effets indésirables graves tels que des hémorragies gastro-intestinales et des hémorragies intracrâniennes ont été rapportés. Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes et symptômes d’hémorragie, en particulier en cas de thrombocytopénie préexistante ou liée au traitement.

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Hypersensibilité De graves réactions d’hypersensibilité ont été décrites chez des patients sous azacitidine. En cas de réaction de type anaphylactique, le traitement par l’azacitidine doit être immédiatement interrompu et un traitement symptomatique adapté doit être instauré. Effets indésirables cutanés et du tissu sous-cutané En majorité, les effets indésirables cutanés et sous-cutanés concernent le site d’injection. Aucun de ces effets indésirables n’a nécessité d’interrompre le traitement par l’azacitidine ou de réduire la dose d’azacitidine lors des études pivots. Les effets indésirables sont survenus majoritairement au cours des 2 premiers cycles de traitement et ont eu tendance à diminuer lors des cycles suivants. Les effets indésirables sous-cutanés tels que éruption/inflammation/prurit au site d’injection, éruption cutanée, érythème et lésion cutanée peuvent nécessiter un traitement concomitant par des antihistaminiques, des corticostéroïdes et des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) notamment. Ces réactions cutanées doivent être différenciées des infections des tissus mous survenant parfois au site d’injection. Des infections des tissus mous, incluant une cellulite et une fasciite nécrosante d’issue fatale dans de rares cas, ont été rapportées avec l’azacitidine dans le cadre de la pharmacovigilance. Pour la prise en charge clinique des effets indésirables infectieux, voir la rubrique 4.8 Infections. Effets indésirables gastro-intestinaux Les effets indésirables gastro-intestinaux signalés le plus fréquemment en association avec le traitement par l’azacitidine ont été notamment la constipation, la diarrhée, les nausées et les vomissements. Ces effets indésirables ont été pris en charge à l’aide d’un traitement symptomatique par des antiémétiques pour les nausées et les vomissements, des anti-diarrhéiques pour la diarrhée et des laxatifs et/ou émollients fécaux pour la constipation. Effets indésirables rénaux Des anomalies rénales, allant de l’augmentation du taux de créatinine sérique et d’une hématurie à l’acidose tubulaire rénale, à l’insuffisance rénale et au décès, ont été signalées chez des patients traités par l’azacitidine (voir rubrique 4.4). Effets indésirables hépatiques Chez les patients présentant une charge tumorale élevée due à une atteinte métastatique, des cas d’insuffisance hépatique, de coma hépatique progressif et de décès ont été rapportés pendant le traitement par l’azacitidine (voir rubrique 4.4). Événements cardiaques Les données d’une étude clinique permettant l’inclusion de patients ayant des antécédents connus de maladie cardiovasculaire ou pulmonaire ont montré une augmentation des événements cardiaques chez les patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée traités par l’azacitidine (voir rubrique 4.4). Population âgée Les données de sécurité concernant l’utilisation de l’azacitidine chez les patients âgés de 85 ans et plus sont limitées (avec 14 patients 5,9 % âgés de 85 ans et plus traités au cours de l’étude AZA-AML-001). Population pédiatrique Dans l’étude AZA-JMML-001, 28 patients pédiatriques (âgés de 1 mois à moins de 18 ans) ont été traités par azacitidine pour un SMD (n = 10) ou une leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ) (n = 18) (voir rubrique 5.1). Les 28 patients ont tous présenté au moins 1 événement indésirable et 17 (60,7 %) ont présenté au moins un événement indésirable lié au traitement. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés pour la totalité de la population pédiatrique étaient la pyrexie, des événements hématologiques comme l’anémie, la thrombopénie et la neutropénie fébrile, et des événements gastro- intestinaux tels la constipation et les vomissements.

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Trois (3) sujets ont souffert d’un événement lié au traitement, ayant conduit à un arrêt du traitement (pyrexie, progression de la maladie et douleurs abdominales). Dans l’étude AZA-AML-004, 7 patients pédiatriques (âgés de 2 à 12 ans) ont été traités par azacitidine pour une LAM en rechute moléculaire après une première rémission complète [RC1] (voir rubrique 5.1). Les 7 patients ont tous présenté au moins 1 événement indésirable lié au traitement. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la neutropénie, les nausées, la leucopénie, la thrombopénie, la diarrhée et l’élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT). Deux patients ont présenté un événement lié au traitement ayant entraîné l’interruption de ce dernier (neutropénie et neutropénie fébrile). Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié parmi le nombre limité de patients pédiatriques traités par azacitidine au cours de l’étude clinique. Le profil de sécurité global est cohérent avec celui de la population adulte. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Un cas de surdosage de l’azacitidine a été signalé lors des études cliniques. Un patient a présenté une diarrhée, des nausées et des vomissements après avoir reçu une dose intraveineuse unique de 290 mg/m2 environ, soit près de 4 fois la dose initiale recommandée. En cas de surdosage, l’état du patient devra être surveillé par des numérations sanguines appropriées et un traitement d’appoint devra être mis en œuvre au besoin. Aucun antidote spécifique à l’azacitidine en cas de surdosage n’est connu.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, analogues de la pyrimidine, Code ATC : L01BC07 Mécanisme d’action L’azacitidine pourrait exercer ses effets antinéoplasiques par des mécanismes multiples comprenant une cytotoxicité directe à l’encontre des cellules hématopoïétiques anormales de la moelle osseuse et une hypométhylation de l’ADN. Les effets cytotoxiques de l’azacitidine pourraient résulter de mécanismes multiples, comprenant l’inhibition de la synthèse de l’ADN, de l’ARN et de protéines, son incorporation dans l’ARN et l’ADN, et l’activation des voies de dégradation de l’ADN. Les cellules non prolifératives sont relativement insensibles à l’azacitidine. L’incorporation de l’azacitidine dans l’ADN entraîne l’inactivation des ADN méthyltransférases, ce qui engendre une hypométhylation de l’ADN. L’hypométhylation de l’ADN des gènes qui sont impliqués dans la régulation du cycle cellulaire normal, la différentiation et les voies de l’apoptose, et qui présentent une méthylation aberrante peut entraîner une réexpression des gènes suppresseurs de tumeurs et une restauration de leurs fonctions. L’importance relative de l’hypométhylation de l’ADN par rapport à la cytotoxicité ou aux autres activités de l’azacitidine en termes de résultats cliniques observés n’a pas été établie. Efficacité et sécurité cliniques Population de patients adultes (SMD, LMMC et LAM avec 20 à 30 % de blastes médullaires) L’efficacité et la sécurité de l’azacitidine ont été étudiées dans une étude comparative, internationale, multicentrique, contrôlée, ouverte, randomisée, sur groupes parallèles, de

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phase 3 (AZA PH GL 2003 CL 001) chez des patients adultes atteints de : SMD à risque intermédiaire-2 ou élevé selon l’index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB), anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-T) et leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) modifiée selon le système de classification franco-américano-britannique (FAB). L’AREB-T (21 à 30 % de blastes) est désormais classée parmi les LAM d’après le système de classification actuel de l’OMS. L’azacitidine ajoutée au traitement symptomatique optimal (Best Supportive Care, BSC) (n = 179) a été comparée aux traitements classiques (Conventional Care Regimens, CCR). Les CCR étaient constitués du BSC seul (n = 105), de cytarabine à faible dose plus le BSC (n = 49) ou d’une chimiothérapie d’induction standard plus le BSC (n = 25). Le choix d’un des trois CCR a été fait par le médecin pour chaque patient avant la randomisation. Les patients ont reçu le CCR préalablement sélectionné s’ils n’étaient pas randomisés dans le groupe de traitement par azacitidine. Entre autres critères d’inclusion, les patients devaient présenter un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2. Les patients atteints de SMD secondaire ont été exclus de l’étude. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la durée de survie globale. L’azacitidine a été administrée par injection sous-cutanée à la dose de 75 mg/m2 quotidiennement pendant 7 jours, suivis d’une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours) pendant une durée médiane de 9 cycles (intervalle = 1 à 39) et une durée moyenne de 10,2 cycles. Au sein de la population en intention de traiter (ITT), l’âge médian était de 69 ans (intervalle : 38 à 88 ans). Dans la population en ITT, constituée de 358 patients (179 sous azacitidine et 179 sous CCR), le traitement par azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois contre 15,02 mois chez les patients sous CCR, soit une différence de 9,4 mois, avec une valeur de p = 0,0001 avec le test du log-rank stratifié. Le rapport de risque (RR) correspondant aux effets de ce traitement a été de 0,58 (IC à 95 % : 0,43 ; 0,77). Le taux de survie à deux ans a été de 50,8 % chez les patients sous azacitidine contre 26,2 % chez les patients sous CCR (p < 0,0001).

logrank: p=0,0001

RR = 0,58 [IC à 95 % : 0,43-0,77]

Décès : AZA = 82, CCR = 113

Proportion de survie

mois

mois

Délai (mois) depuis la randomisation

Nombre à risque

Abréviations : AZA = azacitidine ; CCR = traitements classiques (conventional care regimens) ; IC = intervalle de confiance ; RR = Rapport de risque Les bénéfices de l’azacitidine en termes de survie ont été cohérents indépendamment du traitement CCR choisi (BSC seul, cytarabine à faible dose plus BSC ou chimiothérapie d’induction standard plus BSC) dans le groupe témoin.

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Lorsque les différents sous-groupes cytogénétiques IPSS ont été analysés, des résultats similaires ont été obtenus en termes de survie globale médiane dans tous les groupes (profils cytogénétiques de bon pronostic, de pronostic intermédiaire ou de mauvais pronostic y compris les monosomies 7). Les analyses des sous-groupes par classes d’âge ont fait apparaître une augmentation de la survie globale médiane dans tous les groupes (< 65 ans, ≥ 65 ans et ≥ 75 ans). Le traitement par azacitidine a été associé à un délai médian avant décès ou transformation en LAM de 13,0 mois contre 7,6 mois chez les patients sous CCR, soit une amélioration de 5,4 mois avec une valeur de p = 0,0025 avec le test du log-rank stratifié. Le traitement par azacitidine a également été associé à une réduction des cytopénies et des symptômes associés. Le traitement par azacitidine a entraîné une réduction du besoin en transfusions de plaquettes et de globules rouges. Sur l’ensemble des patients du groupe sous azacitidine qui étaient initialement dépendants des transfusions de globules rouges, 45,0 % sont devenus indépendants des transfusions de globules rouges pendant la période de traitement, contre 11,4 % dans les groupes sous CCR poolés (soit une différence statistiquement significative (p < 0,0001) de 33,6 % (IC à 95 % : 22,4 ; 44,6). Parmi les patients initialement dépendants des transfusions de globules rouges devenus indépendants, la durée médiane de cette indépendance a été de 13 mois dans le groupe sous azacitidine. La réponse au traitement a été évaluée par l’investigateur ou par le Comité de revue indépendant (CRI). La réponse globale (rémission complète [RC] + rémission partielle [RP]) déterminée par l’investigateur a été de 29 % dans le groupe sous azacitidine et de 12 % dans les groupes sous CCR poolés (p = 0,0001). La réponse globale (RC + RP) déterminée par le CRI dans l’étude AZA PH GL 2003 CL 001 a été de 7 % (12/179) dans le groupe sous azacitidine contre 1 % (2/179) dans les groupes sous CCR poolés (p = 0,0113). Les différences entre les évaluations du CRI et de l’investigateur s’expliquent par l’utilisation des critères du groupe de travail international (International Working Group, IWG), lesquels requièrent une amélioration des numérations sanguines périphériques et le maintien de cette amélioration pendant au minimum 56 jours. Un bénéfice en termes de survie a également été démontré chez les patients n’ayant pas obtenu de réponse complète/partielle suite au traitement par l’azacitidine. Une amélioration hématologique (majeure ou mineure) déterminée par le CRI a été obtenue chez 49 % des patients sous azacitidine contre 29 % des patients dans les groupes sous CCR poolés (p < 0,0001). Sur l’ensemble des patients présentant initialement une ou plusieurs anomalies cytogénétiques, le pourcentage de patients ayant bénéficié d’une réponse cytogénétique majeure a été similaire dans le groupe sous azacitidine et dans les groupes sous CCR poolés. Le taux de réponses cytogénétiques mineures a été supérieur de façon statistiquement significative (p = 0,0015) dans le groupe sous azacitidine (34 %) par rapport aux groupes sous CCR poolés (10 %). Population de patients adultes âgés de 65 ans et plus présentant une LAM avec > 30 % de blastes médullaires Les résultats présentés ci-dessous représentent la population en intention de traiter évaluée dans l’étude AZA-AML-001 (voir la rubrique 4.1 pour l’indication autorisée). L’efficacité et la sécurité de l’azacitidine ont été étudiées dans une étude de phase 3 internationale, multicentrique, contrôlée, ouverte, sur groupes parallèles, chez des patients âgés de 65 ans et plus présentant une LAM de novo ou secondaire récemment diagnostiquée avec > 30 % de blastes médullaires selon la classification de l’OMS, qui n’étaient pas éligibles à une GCSH. L’azacitidine plus BSC (n = 241) a été comparé aux CCR. Les CCR consistaient en BSC seul (n = 45), cytarabine à faible dose plus BSC (n = 158) ou chimiothérapie intensive standard avec cytarabine et anthracycline plus BSC (n = 44). Le choix d’un des trois CCR a été fait par le médecin pour chaque patient avant la randomisation. Les patients ont reçu le CCR préalablement sélectionné s’ils n’étaient pas randomisés dans le bras de traitement par azacitidine. Parmi les critères d’inclusion, les patients devaient avoir un indice de performance ECOG de 0 à 2 et présenter des anomalies cytogénétiques de risque intermédiaire ou défavorable. L’objectif principal de l’étude était d’évaluer la durée de survie globale.

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L’azacitidine a été administrée par voie SC à la dose de 75 mg/m2/jour pendant 7 jours, suivis d’une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours), pendant un nombre médian de 6 cycles (intervalle : 1 à 28) ; les patients du groupe BSC seul ont été traités pendant un nombre médian de 3 cycles (intervalle : 1 à 20), les patients du groupe cytarabine à faible dose pendant un nombre médian de 4 cycles (intervalle : 1 à 25) et les patients du groupe chimiothérapie intensive standard pendant un nombre médian de 2 cycles (intervalle : 1 à 3, cycle d’induction plus 1 ou 2 cycle(s) de consolidation). Les paramètres individuels initiaux étaient comparables entre les groupes azacitidine et CCR. L'âge médian des patients était de 75,0 ans (intervalle : 64 à 91 ans), 75,2 % étaient caucasiens et 59,0 % étaient des hommes. Lors de l’inclusion, 60,7 % des patients présentaient une LAM sans spécification particulière, 32,4 % une LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies, 4,1 % une néoplasie myéloïde secondaire à un traitement et 2,9 % une LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes selon la classification de l’OMS. Dans l'analyse en ITT portant sur 488 patients (241 patients traités par azacitidine et 247 patients recevant un CCR), le traitement par azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 10,4 mois versus 6,5 mois chez les patients recevant un CCR, soit une différence de 3,8 mois, avec une valeur de p = 0,1009 selon un test du log-rank stratifié (bilatéral). Le rapport de risque (RR) pour l’effet du traitement a été de 0,85 (IC à 95 % = 0,69 ; 1,03). Les taux de survie à un an ont été de 46,5 % chez les patients recevant l’azacitidine versus 34,3 % chez les patients recevant un CCR.

Traitement

Azacitidine

CCR

Censurés

1.0

0.9

Log-rank non stratifié p = 0,0829, log-rank stratifié p = 0,1009 Médiane de survie : azacitidine = 10,4 (8,0, 12,7), CCR = 6,5 (5,0, 8,6) Événements N (%) : azacitidine = 193 (80,1), CCR = 201 (81,4) Censurés N (%) : azacitidine = 48 (19,9), CCR = 46 (18,6)RRnon stratifié = 0,84 [IC à 95 % : 0,69 ; 1,02 ], RR stratifié = 0,85 [IC à 95 % : 0,69 ;– 1,03]

0.8

0.7

Probabilité de survie

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Délai (mois) depuis la randomisation

Nombre à risque

CCR

Azacitidine

Le modèle à risques proportionnels de Cox ajusté pour les facteurs pronostiques initiaux prédéfinis a montré un RR de 0,80 pour l’azacitidine versus CCR (IC à 95 % = 0,66 ; 0,99, p = 0,0355). De plus, bien que l’étude n’ait pas eu la puissance nécessaire pour démontrer une différence statistiquement significative dans la comparaison du groupe traité par l’azacitidine aux groupes recevant les CCR présélectionnés, la survie chez les patients traités par l’azacitidine a été plus longue comparé aux options de traitement CCR, BSC seul et cytarabine à faible dose plus BSC, et comparable à celle observée dans le bras recevant la chimiothérapie intensive standard plus BSC.

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Dans tous les sous-groupes prédéfinis âge [(< 75 ans et ≥ 75 ans), sexe, groupe ethnique, indice de performance ECOG (0 ou 1 et 2), risque cytogénétique lors de l’inclusion (intermédiaire et défavorable), région géographique, classification OMS de la LAM (incluant LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies), numération leucocytaire lors de l’inclusion (≤ 5 x 109/L et > 5 x 109/L), taux de blastes médullaires lors de l'inclusion (≤ 50 % et > 50 %) et antécédents de SMD, il a été observé une tendance à un bénéfice de SG en faveur de l’azacitidine. Le RR pour la SG a atteint la significativité statistique dans quelques sous-groupes prédéfinis, dont les patients ayant un risque cytogénétique défavorable, les patients présentant une LAM avec anomalies associées aux myélodysplasies, les patients âgés de moins de 75 ans, les femmes et les patients blancs. Les réponses hématologique et cytogénétique ont été évaluées par les investigateurs et par le CRI avec des résultats comparables. Le taux de réponse globale (rémission complète RC + rémission complète avec récupération incomplète de la numération sanguine RCi) déterminé par le CRI a été de 27,8 % dans le bras recevant l’azacitidine et de 25,1 % dans les bras sous CCR poolés (p = 0,5384). Chez les patients ayant obtenu une RC ou une RCi, la durée de rémission médiane a été de 10,4 mois (IC à 95 % = 7,2 ; 15,2) chez les patients recevant l’azacitidine et de 12,3 mois (IC à 95 % = 9,0 ; 17,0) chez les patients recevant un CCR. Un bénéfice en termes de survie a également été démontré pour l’azacitidine par rapport aux CCR chez les patients qui n’avaient pas obtenu de réponse complète. Le traitement par azacitidine a amélioré les numérations sanguines périphériques et a entraîné une diminution du besoin de transfusions de globules rouges (GR) et de plaquettes. Un patient était considéré comme dépendant des transfusions de globules rouges ou de plaquettes lors de l’inclusion s’il avait reçu une ou plusieurs transfusions de GR ou de plaquettes au cours des 56 jours (8 semaines) précédant ou suivant la randomisation respectivement. Un patient était considéré comme indépendant des transfusions de GR ou de plaquettes pendant la période de traitement s’il n’avait pas reçu de transfusions de GR ou de plaquettes pendant 56 jours consécutifs au cours de la période de notification. Chez les patients du bras azacitidine qui étaient initialement dépendants des transfusions de globules rouges, 38,5 % (IC à 95 % = 31,1 ; 46,2) sont devenus indépendants des transfusions de GR pendant la période de traitement contre 27,6 % (IC à 95 % = 20,9 ; 35,1) des patients des groupes CCR poolés. Chez les patients qui étaient initialement dépendants des transfusions de globules rouges et qui sont devenus indépendants des transfusions pendant la période de traitement, la durée médiane d’indépendance aux transfusions de GR a été de 13,9 mois dans le bras azacitidine et n’a pas été atteinte dans le bras CCR. Chez les patients du bras azacitidine qui étaient dépendants des transfusions de plaquettes lors de l’inclusion, 40,6 % (IC à 95 % = 30,9 ; 50,8) sont devenus indépendants des transfusions pendant la période de traitement contre 29,3 % (IC à 95 %= 19,7 ; 40,4) des patients des groupes CCR poolés. Chez les patients qui étaient initialement dépendants des transfusions de plaquettes et qui sont devenus indépendants des transfusions pendant la période de traitement, la durée médiane d’indépendance aux transfusions de plaquettes a été de 10,8 mois dans le bras azacitidine et de 19,2 mois dans le bras CCR. La qualité de vie liée à la santé (QdVLS) a été évaluée à l’aide du questionnaire de base sur la qualité de vie de l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC QLQ-C30). Les données de QdVLS ont pu être analysées pour un sous-groupe de la population totale de l’étude. Malgré des limites dans l’analyse, les données disponibles semblent indiquer que les patients ne présentent pas une détérioration significative de la qualité de vie pendant le traitement par azacitidine. Population pédiatrique L’étude AZA-JMML-001 était une étude de phase II, internationale, multicentrique, en ouvert, visant à évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité et l’activité d’azacitidine avant une GCSH chez des patients pédiatriques atteints d’un SMD ou d’une LMMJ avancé(e) nouvellement diagnostiqué(e). L’objectif principal de l’étude clinique était d’évaluer l’effet d’azacitidine sur le taux de réponse au Cycle 3, Jour 28.

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Les patients (SMD, n = 10 ; LMMJ, n = 18, 3 mois à 15 ans ; 71 % de garçons) ont été traités par 75 mg/m² d’azacitidine par voie intraveineuse, quotidiennement les Jours 1 à 7 d’un cycle de 28 jours pendant un minimum de 3 cycles et un maximum de 6 cycles. L’inclusion dans le bras SMD de l’étude a été arrêtée après 10 patients SMD en raison du manque d’efficacité : aucune réponse confirmée n’a été rapportée pour ces 10 patients. Dans le bras LMMJ de l’étude, 18 patients (13 avec la mutation somatique PTPN11, 3 avec NRAS et 1 avec KRAS, et 1 diagnostic clinique de neurofibromatose de type 1 [NF-1]) ont été inclus. Seize patients ont effectué 3 cycles de traitement et 5 ont terminé les 6 cycles. Un total de 11 patients LMMJ a présenté une réponse clinique au Cycle 3, Jour 28, et parmi ces 11 sujets, 9 (50 %) avaient une réponse clinique confirmée (3 sujets avec une RCc et 6 sujets avec une RPc). Parmi la cohorte de patients LMMJ traités par azacitidine, 7 patients (43,8 %) ont montré une réponse plaquettaire soutenue (numération ≥ 100 x 109/L) et 7 patients (43,8 %) ont nécessité une transfusion à la GCSH. La GCSH a pu être effectuée chez 17 patients sur les 18. En raison de sa conception (petit nombre de patients et différents facteurs de confusion), cette étude ne permet pas de conclure si azacitidine avant la GCSH améliore la survie chez les patients LMMJ. L’étude AZA-AML-004 était une étude de phase II, multicentrique et en ouvert, visant à évaluer la sécurité, la pharmacodynamique et l’efficacité d’azacitidine par rapport à l’absence de tout traitement anticancéreux chez l’enfant et le jeune adulte présentant une LAM en rechute moléculaire après une RC1. Sept patients (âge médian : 6,7 ans [intervalle : 2 à 12 ans] ; 71,4 % de garçons) ont été traités par 100 mg/m² d’azacitidine par voie intraveineuse quotidiennement les Jours 1 à 7 de chaque cycle de 28 jours pendant un maximum de 3 cycles. Cinq patients ont passé une évaluation de la maladie résiduelle minimale (MRM) le Jour 84. 4 d’entre eux ont atteint une stabilisation moléculaire (n = 3) ou une amélioration moléculaire (n = 1) et 1 patient a présenté une rechute clinique. Six des 7 patients (90 % [IC à 95 % = 0,4 ; 1,0]) traités par l’azacitidine avaient reçu une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). En raison de la faible taille de l’échantillon, l’efficacité d’azacitidine chez les patients pédiatriques présentant une LAM ne peut pas être établie. Voir la rubrique 4.8 pour des informations sur la sécurité.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Après administration sous-cutanée d’une dose unique de 75 mg/m2, l’azacitidine a été rapidement absorbée, avec un pic de concentration plasmatique de 750 ± 403 ng/mL atteint 0,5 h après l’administration (premier prélèvement effectué). La biodisponibilité absolue de l’azacitidine administrée par voie sous-cutanée par rapport à l’azacitidine administrée par voie intraveineuse (doses uniques de 75 mg/m2) a été d’approximativement 89 % d’après l’aire sous la courbe (ASC). L’aire sous la courbe et la concentration plasmatique maximale (Cmax) de l’azacitidine administrée par voie sous-cutanée ont été approximativement proportionnelles dans l’intervalle de doses de 25 à 100 mg/m2. Distribution Suite à l’administration intraveineuse, le volume de distribution moyen a été de 76 ± 26 L et la clairance systémique de 147 ± 47 L/h.

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Biotransformation D’après les données in vitro, le métabolisme de l’azacitidine ne semble pas être médié par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP), les UDP-glucuronosyl-transférases (UGT), les sulfotransférases (SULT) et les glutathion transférases (GST). L’azacitidine subit une hydrolyse spontanée et une désamination par la cytidine désaminase. Au niveau des fractions hépatiques humaines S9, la formation des métabolites a été indépendante du NADPH, ce qui implique que les isoenzymes du cytochrome P450 ne contribuent pas au métabolisme de l’azacitidine. Une étude in vitro de l’azacitidine sur des cultures d’hépatocytes humains indique qu’à des concentrations de 1,0 µM à 100 µM (c.-à-d. jusqu’à 30 fois environ la concentration atteinte en pratique clinique), l’azacitidine n’a pas d’effet inducteur sur les CYP 1A2, 2C19, 3A4 ou 3A5. Lors d’études visant à évaluer l’inhibition d’une série d’isoenzymes du cytochrome P450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4), l’azacitidine à des concentrations allant jusqu’à 100 µM n’a pas eu d’effet inhibiteur. Il est donc improbable que l’azacitidine entraîne une induction ou une inhibition des isoenzymes CYP aux concentrations plasmatiques atteintes en pratique clinique. Élimination L’azacitidine est rapidement éliminée du plasma, avec une demi-vie d’élimination (t½) moyenne, après administration sous-cutanée, de 41 ± 8 minutes. Aucune accumulation n’est observée après l’administration sous-cutanée de 75 mg/m2 d’azacitidine une fois par jour pendant 7 jours. L’élimination de l’azacitidine et/ou de ses métabolites se fait principalement par excrétion urinaire. Après administration intraveineuse et sous-cutanée de 14C-azacitidine, respectivement 85 % et 50 % de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans les urines contre < 1 % dans les selles. Populations particulières Les effets de l’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2), du sexe, de l’âge ou des origines ethniques sur les propriétés pharmacocinétiques de l’azacitidine n’ont pas été formellement étudiés. Population pédiatrique Dans l’étude AZA-JMML-001, l’analyse pharmacocinétique a été réalisée le Jour 7 du Cycle 1 auprès de 10 patients pédiatriques SMD et 18 patients LMMJ (voir rubrique 5.1). L’âge médian (intervalle) des patients SMD était de 13,3 ans (1,9-15) et de 2,1 ans (0,2-6,9) pour les patients LMMJ. Après administration intraveineuse d’une dose de 75 mg/m², azacitidine atteint rapidement la Cmax en 0,083 heure, tant dans la population SMD que LMMJ. Les moyennes géométriques de la Cmax étaient de 1 797,5 et de 1 066,3 ng/mL, et les moyennes géométriques de l’ASC0-∞ étaient de 606,9 et 240,2 ng.h/mL, pour les patients SMD et LMMJ, respectivement. Les moyennes géométriques du volume de distribution des sujets SMD et LMMJ étaient de 103,9 et 61,1 L, respectivement. Il est apparu que l’exposition plasmatique totale du azacitidine était supérieure chez les sujets SMD ; toutefois, une variabilité inter-patient modérée à élevée a été observée tant pour l’ASC que pour la Cmax. Les moyennes géométriques de t1/2 étaient de 0,4 et de 0,3 heure, et les moyennes géométriques de la clairance étaient de 166,4 et de 148,3 L/h pour SMD et LMMJ, respectivement. Les données pharmacocinétiques de l’étude AZA-JMML-001 ont été rassemblées et comparées aux données pharmacocinétiques de 6 sujets adultes SMD ayant reçu 75 mg/m² d’azacitidine par voie intraveineuse de l’étude AZA-2002-BA-002. La Cmax et l’ASC0-t moyenne étaient similaires entre les patients adultes et les patients pédiatriques après administration intraveineuse (2 750 ng/mL comparé à 2 841 ng/mL et 1 025 ng.h/mL comparé à 882,1 ng.h/mL, respectivement). Dans l’étude AZA-AML-004, une analyse pharmacocinétique a été réalisée auprès de 6 des 7 patients pédiatriques qui présentaient au moins une concentration pharmacocinétique mesurable après l’administration d’une dose (voir rubrique 5.1). L’âge médian (intervalle) des patients présentant une LAM était de 6,7 ans (2-12).

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Après administration de plusieurs doses de 100 mg/m², les moyennes géométriques de la Cmax et de l’ASC0- tau le Jour 7 du Cycle 1 étaient de 1 557 ng/mL et de 899,6 ng.h/mL respectivement, avec l’observation d’une forte variabilité interindividuelle (%CV de 201,6 % et de 87,8 % respectivement). Après l’administration intraveineuse, l’azacitidine a rapidement atteint la Cmax (délai médian de 0,090 heure) avant de diminuer (moyenne géométrique de t1/2 de 0,380 heure). Les moyennes géométriques de la clairance et du volume de distribution étaient de 127,2 L/h et de 70,2 L respectivement. L’exposition pharmacocinétique (à l’azacitidine) observée chez les enfants présentant une LAM en rechute moléculaire après une RC1 était comparable non seulement à l’exposition relevée à partir de données groupées portant sur 10 enfants présentant un SMD et sur 18 enfants présentant une LMMJ, mais également à l’exposition à l’azacitidine documentée chez des adultes présentant un SMD. Insuffisance rénale L’insuffisance rénale n’a pas d’effet majeur sur les paramètres d’exposition pharmacocinétique de l’azacitidine après administration sous-cutanée de doses uniques et répétées. Après administration sous-cutanée d’une dose unique de 75 mg/m2, les valeurs d’exposition moyennes (ASC et Cmax) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère étaient augmentées de respectivement 11 à 21 %, 15 à 27 % et 41 à 66 % par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale. Cependant, l’exposition était dans le même intervalle général d’expositions que celles qui sont observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l’azacitidine peut être administrée sans ajustement posologique initial, sous réserve que ces patients soient surveillés afin de détecter toute toxicité car l’azacitidine et/ou ses métabolites sont excrétés principalement par les reins. Caractéristiques pharmacogénomiques Les effets des polymorphismes connus de la cytidine désaminase sur le métabolisme de l’azacitidine n’ont pas été formellement étudiés.

5.3 Données de sécurité préclinique

L’azacitidine induit des mutations génétiques et des aberrations chromosomiques dans les systèmes cellulaires de bactéries et de mammifères in vitro. La carcinogénicité de l’azacitidine a été évaluée chez la souris et le rat. L’azacitidine a induit des tumeurs dans le système hématopoïétique des souris femelles, lorsqu’elle a été administrée par voie intrapéritonéale 3 fois par semaine pendant 52 semaines. Une augmentation de l’incidence des tumeurs du système lymphoréticulaire, des poumons, des glandes mammaires et de la peau a été observée chez les souris traitées par l’azacitidine administrée par voie intrapéritonéale pendant 50 semaines. Une étude du potentiel tumorigène chez le rat a fait apparaître une augmentation de l’incidence des tumeurs testiculaires. Les études d’embryotoxicité précoce chez la souris ont révélé une fréquence de 44 % de décès embryonnaires intra-utérins (résorption accrue) suite à une injection unique d’azacitidine par voie intrapéritonéale en cours d’organogenèse. Des anomalies du développement cérébral ont été détectées chez la souris sous azacitidine pendant ou avant la soudure de la voûte palatine. Chez le rat, l’azacitidine n’a provoqué aucun effet indésirable lorsqu’elle était administrée avant l’implantation mais elle s’est révélée clairement embryotoxique lorsqu’elle était administrée pendant l’organogenèse. Les anomalies fœtales survenues en cours d’organogenèse chez le rat ont été notamment : anomalies du SNC (exencéphalie/encéphalocèle), anomalies des membres (micromélie, pied bot, syndactylie, oligodactylie) et autres (microphtalmie, micrognathie, laparoschisis, œdème et anomalies costales). L’administration d’azacitidine chez la souris mâle avant l’accouplement avec une femelle non traitée a entraîné une réduction de la fertilité et des pertes dans la descendance lors du développement embryonnaire et post-natal ultérieur. Le traitement des rats mâles a engendré une réduction de la masse testiculaire et des épididymes, une diminution de la numération des spermatozoïdes, une réduction des taux de grossesse, une augmentation du nombre d’embryons anormaux et des pertes embryonnaires accrues chez les femelles fécondées (voir rubrique 4.4).

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6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon de poudre non ouvert 3 ans Après reconstitution Lorsqu'Azacitidine Accord est reconstitué en utilisant de l’eau pour préparations injectables qui n’a pas été réfrigérée, la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l’utilisation pour le médicament reconstitué est de 60 minutes à 25 °C et de 8 heures entre 2 °C et 8 °C. La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l’eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Lorsqu'Azacitidine Accord est reconstitué en utilisant de l’eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l’utilisation pour le médicament reconstitué est de 22 heures entre 2 °C et 8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation du médicament reconstitué avant administration relèvent de la responsabilité de l’utilisateur, mais ne doivent en aucun cas dépasser 8 heures entre 2 °C et 8 °C en cas de reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables non réfrigérée ou 22 heures en cas de reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C).

6.4 Précautions particulières de conservation

Flacons non ouverts Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Suspension reconstituée Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon incolore en verre de type I fermé hermétiquement par un bouchon en caoutchouc butylique et une capsule en aluminium avec un bouton en plastique contenant 100 mg ou 150 mg d’azacitidine. Présentations : 1 flacon contenant 100 mg d’azacitidine. 1 flacon contenant 150 mg d’azacitidine. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

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6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Recommandations pour une manipulation en toute sécurité Azacitidine Accord est un médicament cytotoxique et, comme pour toute autre substance potentiellement toxique, la manipulation et la préparation de la suspension d’azacitidine doivent être réalisées avec précaution. Les procédures appropriées de manipulation et d’élimination applicables aux médicaments anticancéreux doivent être respectées. Si l’azacitidine reconstituée entre en contact avec la peau, rincer immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. Si elle entre en contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Procédure de reconstitution Azacitidine Accord doit être reconstitué avec de l’eau pour préparations injectables. La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l’eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Des informations sur la conservation du médicament reconstitué figurent ci-dessous. 1. Réunir les éléments suivants : Flacon(s) d’azacitidine ; flacon(s) d’eau pour préparations injectables ; gants chirurgicaux non stériles ; lingettes désinfectantes ; seringue(s) pour injection de 5 mL avec aiguille(s). 2. Aspirer le volume approprié d’eau pour préparations injectables (voir le tableau ci-dessous) dans la seringue, en veillant à expulser toute bulle d’air présente dans la seringue.

100 mg 4 mL 25 mg/mL 150 mg 6 mL 25 mg/mL 3. Introduire l’aiguille de la seringue contenant l’eau pour préparations injectables dans le bouchon en caoutchouc du flacon d’azacitidine et injecter l’eau pour préparations injectables dans le flacon. 4. Retirer la seringue et l’aiguille, agiter vigoureusement le flacon jusqu’à obtenir une suspension trouble uniforme. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mg d’azacitidine (100 mg/4 mL ou 150 mg/6 mL). Le produit reconstitué se présente sous la forme d’une suspension trouble homogène dépourvue d’agglomérats. Jeter la suspension si elle contient de grosses particules ou des agglomérats. Ne pas filtrer la suspension après reconstitution car cela pourrait éliminer la substance active. Tenir compte du fait que certains adaptateurs, dispositifs sans aiguille de type spikes et systèmes fermés sont équipés de filtres ; ces dispositifs ou systèmes ne doivent donc pas être utilisés pour l’administration du médicament reconstitué. 5. Nettoyer le dessus du bouchon en caoutchouc et introduire une nouvelle seringue avec aiguille dans le flacon. Retourner le flacon et s’assurer que l’extrémité de l’aiguille se situe en dessous de la surface du liquide. Tirer le piston afin d’aspirer le volume de médicament correspondant à la dose appropriée, en veillant à expulser toute bulle d’air présente dans la seringue. Retirer la seringue avec aiguille du flacon et jeter l’aiguille. 6. Fixer solidement une aiguille pour injection sous-cutanée neuve (calibre 25 recommandé) sur la seringue. Afin de réduire l’incidence des réactions locales au site d’injection, l’aiguille ne doit pas être purgée avant l’injection.

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7. Lorsque plus d’un flacon est nécessaire, réitérer les étapes ci-dessus pour achever la préparation de la suspension. Si la dose requiert plus d’un flacon, elle doit être répartie de façon égale, par exemple, pour une dose de 150 mg = 6 mL, 2 seringues de 3 mL chacune. Une petite quantité de suspension peut rester dans le flacon et l’aiguille et il peut ne pas être possible d’aspirer la totalité de la suspension du flacon. 8. Le contenu de la seringue doit être remis en suspension immédiatement avant l’administration. La seringue contenant la suspension reconstituée doit être laissée à température ambiante pendant 30 minutes au maximum avant l’administration jusqu’à ce qu’elle atteigne une température d’environ 20 °C à 25 °C. Si ce délai de 30 minutes est dépassé, la suspension doit être éliminée de façon appropriée et une nouvelle dose doit être préparée. Pour remettre le produit en suspension, faire rouler la seringue vigoureusement entre les paumes de la main jusqu’à obtenir une suspension trouble uniforme. Jeter la suspension si elle contient de grosses particules ou des agglomérats. Conservation du médicament reconstitué Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3 Calcul d’une dose spécifique La dose totale basée sur la surface corporelle peut être calculée ainsi : Dose totale (mg) = dose (mg/m2) x surface corporelle (m²) Le tableau suivant est proposé uniquement à titre d’exemple pour montrer comment calculer une dose d’azacitidine spécifique pour une surface corporelle moyenne de 1,8 m2.

75 mg/m2 (100 %) 135 mg 2 flacons 1 flacon 5,4 mL 37,5 mg/m2 (50 %) 67,5 mg 1 flacon 1 flacon 2,7 mL 25 mg/m2 (33 %) 45 mg 1 flacon 1 flacon 1,8 mL Mode d’administration Une fois reconstitué, Azacitidine Accord doit être injecté par voie sous-cutanée (introduire l’aiguille avec un angle de 45 à 90°) à l’aide d’une aiguille de calibre 25 dans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen. Les doses supérieures à 4 mL doivent être injectées dans deux sites différents. Les sites d’injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou une induration. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Espagne

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8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1413/001 EU/1/19/1413/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 13 février 2020 Date de dernier renouvellement : 19 décembre 2024

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Azacitidine Accord 200 mg comprimés pelliculés Azacitidine Accord 300 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Azacitidine Accord 200 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé contient 200 mg d’azacitidine. Excipient à effet notoire Chaque comprimé contient 4,5 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté). Azacitidine Accord 300 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé contient 300 mg d’azacitidine. Excipient à effet notoire Chaque comprimé contient 6,7 mg de lactose (sous forme de lactose monohydraté). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé). Azacitidine Accord 200 mg comprimés pelliculés Comprimé pelliculé de couleur rose, de forme ovale mesurant approximativement 17,0 x 7,6 mm, portant la mention « MA1» gravée sur une face et uni sur l’autre face. Azacitidine Accord 300 mg comprimés pelliculés Comprimé pelliculé de couleur marron, de forme ovale mesurant approximativement 19,0 x 9,0 mm, portant la mention « MA2 » gravée sur une face et uni sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Azacitidine Accord est indiqué pour le traitement de maintenance chez les patients adultes atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) ayant obtenu une rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine (RCi) après une thérapie d’induction avec ou sans traitement de consolidation et qui ne sont pas candidats (incluant les patients qui font le choix de ne pas recevoir) à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Azacitidine Accord doit être instauré et poursuivi sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience de l’utilisation de médicaments de chimiothérapie. Les patients doivent recevoir une prémédication par des antiémétiques 30 minutes avant la prise de chaque dose d’Azacitidine Accord pendant les deux premiers cycles. Si le patient n’a pas présenté de nausées et vomissements, la prophylaxie antiémétique peut être arrêtée après le deuxième cycle (voir rubrique 4.4).

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Posologie La dose recommandée est de 300 mg d’azacitidine par voie orale une fois par jour. Chaque cycle répété consiste en une période de traitement de 14 jours suivie d’une période sans traitement de 14 jours (cycle de traitement de 28 jours). Le traitement par Azacitidine Accord doit être poursuivi jusqu’à ce que le taux de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse soit ≤ 15 % ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable (voir les recommandations pour les modifications du schéma posologique en cas de rechute de la maladie). Azacitidine Accord ne doit pas être utilisé de façon interchangeable avec l’azacitidine injectable en raison des différences en matière d’exposition, de posologie et de schéma thérapeutique. Il est recommandé aux professionnels de santé de vérifier le nom du médicament, la dose et la voie d’administration. Analyses biologiques Une numération formule sanguine doit être réalisée avant l’instauration du traitement. Une surveillance complète de la numération formule sanguine est également recommandée toutes les deux semaines pendant les deux premiers cycles (56 jours), toutes les deux semaines pendant les deux cycles suivants après un ajustement posologique, puis une fois par mois, avant le début des cycles de traitements suivants (voir rubrique 4.4). Modification du schéma posologique en cas de rechute de la LAM

En cas de rechute de la maladie, avec observation d’un taux de blastes de 5 % à 15 % dans le sang périphérique ou la moelle osseuse, en association avec un bilan clinique, une extension du schéma posologique de 14 à 21 jours de cycles de 28 jours répétés doit être envisagée. La durée d’administration ne doit pas dépasser 21 jours pendant toute période de 28 jours. Le traitement par Azacitidine Accord doit être arrêté si le taux de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse est supérieur à 15 %, ou à l’appréciation du médecin.

Ajustement posologique en cas d’effets indésirables En cas d’effets indésirables hématologiques et non hématologiques, des modifications posologiques en fonction des données cliniques et biologiques sont recommandées (voir le tableau 1). Tableau 1 : Ajustements posologiques en cas d’effets indésirables hématologiques et non

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hématologiques

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• Interrompre le traitement par Azacitidine Accord et administrer un traitement de support conformément aux recommandations locales. Après régression de la toxicité à un grade ≤ 1, reprendre le cycle de traitement à la même dose. • En cas de réapparition de la toxicité, interrompre le traitement par Azacitidine Accord jusqu’à la régression à un grade ≤ 1 et réduire la dose à 200 mg. • Si la toxicité persiste après la réduction de dose, diminuer de 7 jours la durée d’administration. • Si la toxicité persiste ou réapparaît après la réduction de la dose et de la durée d’administration, arrêter le traitement par Azacitidine Accord. * Grade 1 : intensité légère ; grade 2 : intensité modérée ; grade 3 : intensité sévère ; grade 4 : mise en jeu du pronostic vital. Les grades de toxicité sont définis selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables de l’Institut National du Cancer version 4.3 (NCI-CTCAE v4.3). Doses oubliées ou différées En cas d’oubli d’une dose d’Azacitidine Accord, ou si la dose n’a pas été prise au moment habituel, elle doit être prise dès que possible le même jour. La prochaine dose prévue doit ensuite être prise au moment habituel le lendemain. Le patient ne doit pas prendre deux doses le même jour. En cas de vomissements après la prise d’une dose, le patient ne doit pas prendre une autre dose le même jour, mais revenir au schéma d’administration habituel le lendemain. Populations particulières Patients âgés Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, Azacitidine Accord peut être administré sans ajustement de la dose initiale (voir rubrique 5.2). Insuffisance hépatique Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale (BIL) ≤ limite supérieure de la normale (LSN) et aspartate aminotransférases (ASAT) > LSN ou BIL 1 à 1,5 x LSN et quelle que soit la valeur des ASAT (voir rubrique 5.2).

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Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (BIL > 1,5 à 3 × LSN) ou sévère (BIL > 3 × LSN), des contrôles plus fréquents doivent être effectués afin que l’apparition d’effets indésirables puisse être détectée et la posologie doit être ajustée de façon appropriée (voir tableau 1). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’Azacitidine Accord chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Voie orale. Azacitidine Accord peut être pris au cours ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un verre d’eau, à peu près à la même heure chaque jour. Les comprimés ne doivent pas être coupés, écrasés, dissous ou croqués/mâchés (voir rubrique 6.6).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Toxicité hématologique Le traitement par Azacitidine Accord peut entraîner une neutropénie, une thrombopénie et une neutropénie fébrile (voir la rubrique 4.8 pour les fréquences). La prise en charge des toxicités hématologiques peut nécessiter une interruption du traitement par Azacitidine Accord, une réduction de la posologie ou l’arrêt du traitement. Il doit être recommandé aux patients de signaler rapidement tout épisode fébrile. Il doit être recommandé aux patients ayant un taux faible de plaquettes de signaler les premier signes ou symptômes de saignements. Des traitements de support tels qu’antibiotiques et/ou antipyrétiques pour la prise en charge des infections et de la fièvre et G-CSF pour la neutropénie doivent être administrés en fonction des caractéristiques individuelles du patient, de la réponse au traitement et conformément aux recommandations cliniques en vigueur (voir rubrique 4.2, tableau 1).

Toxicité gastro-intestinale

Les toxicités gastro-intestinales étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités par Azacitidine Accord (voir rubrique 4.8). Les patients doivent recevoir une prophylaxie antiémétique pendant les deux premiers cycles de traitement par Azacitidine Accord (voir rubrique 4.2). La diarrhée doit être traitée rapidement dès l’apparition des symptômes. La prise en charge des toxicités gastro-intestinales peut nécessiter une interruption du traitement par Azacitidine Accord, une réduction de la posologie ou l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.2).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à six mois après l’arrêt du traitement. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Intolérance au lactose

Les comprimés d’Azacitidine Accord contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

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Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Il n’a pas été réalisé d’études cliniques formelles d’interactions médicamenteuses avec l’azacitidine. En cas d’administration concomitante avec d’autres médicaments anticancéreux, des précautions et une surveillance sont recommandées, car la possibilité d’un effet pharmacodynamique antagoniste, additif ou synergique ne peut être exclue. Ces effets peuvent dépendre de la dose, de la séquence et du schéma d’administration. Après administration concomitante avec un inhibiteur de la pompe à protons (oméprazole), la modification de l’exposition d’Azacitidine Accord était minime. Par conséquent, aucune modification de la dose n’est nécessaire en cas d’administration concomitante d’Azacitidine Accord et d’inhibiteurs de la pompe à protons ou d’autres agents modifiant le pH. Une étude in vitro de l’azacitidine réalisée sur microsomes hépatiques humains a indiqué que l’azacitidine n’était pas métabolisée par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP). Par conséquent, des interactions avec les inducteurs ou les inhibiteurs des CYP sont considérées comme peu probables (voir rubrique 5.2). Des effets inhibiteurs ou inducteurs cliniquement significatifs de l’azacitidine sur le métabolisme des substrats du cytochrome P450 sont peu probables (voir rubrique 5.2). Aucune interaction cliniquement pertinente n’est attendue en cas d’administration concomitante d’Azacitidine Accord avec des substrats de la glycoprotéine P (P-gp), de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP), des transporteurs d’anions organiques (OAT) OAT1 et OAT3, des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP) OATP1B1 et OATP1B3 ou du transporteur de cations organiques (OCT) OCT2. L’azacitidine n’est pas un substrat de la P-gp ; par conséquent, il n’est pas attendu d’interactions entre l’azacitidine et les inducteurs ou inhibiteurs de la P-gp.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à six mois après l’arrêt du traitement. Les hommes doivent être informés qu’ils ne doivent pas concevoir pendant le traitement et qu’ils doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.4 et 5.3). Grossesse Il n’existe pas de données suffisamment pertinentes sur l’utilisation d’Azacitidine Accord chez la femme enceinte. Les études effectuées chez la souris et le rat ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction et le développement (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu. Compte tenu des résultats des études effectuées chez l’animal et du mécanisme d’action du médicament, Azacitidine Accord n’est pas recommandé pendant la grossesse, (en particulier pendant le premier trimestre, à moins d’une nécessité absolue), et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Les bénéfices du traitement doivent être évalués au cas par cas au regard du risque possible pour le fœtus. En cas de survenue d’une grossesse chez une patiente ou chez la partenaire d’un patient pendant le traitement par Azacitidine Accord, le (la) patient(e) doit être informé(e) du risque possible pour le fœtus. Allaitement On ne sait pas si l’azacitidine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables graves possibles chez l’enfant allaité, l’allaitement est contre-indiqué pendant le

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traitement par Azacitidine Accord (voir rubrique 4.3). Fertilité Il n’existe pas de données concernant les effets de l’azacitidine sur la fertilité humaine. Chez l’animal, des effets indésirables de l’azacitidine sur la fertilité des mâles ont été documentés (voir rubrique 5.3). Il doit être recommandé aux patients qui souhaitent concevoir de se faire conseiller sur la préservation de la fertilité et la cryoconservation des ovules ou du sperme avant le début du traitement par Azacitidine Accord.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Azacitidine Accord a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Une fatigue a été rapportée pendant le traitement par Azacitidine Accord. La prudence est donc recommandée en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents sont : nausées (64,8 %), vomissements (59,7 %), diarrhée (50,4 %), neutropénie (44,5 %), fatigue/asthénie (44,1 %)5, constipation (38,6 %), thrombopénie (33,5 %), douleurs abdominales (21,6 %)4, infection respiratoire (17 %)2, arthralgies (13,6 %), diminution de l’appétit (12,7 %), neutropénie fébrile (11,9 %), dorsalgies (11,9 %), leucopénie (10,6 %), douleurs dans les extrémités (10,6 %) et pneumonie (10,2 %)1.

Des effets indésirables graves sont survenus chez 16,1 % des patients recevant Azacitidine Accord. Les effets indésirables graves les plus fréquents sont la neutropénie fébrile (6,8 %) et la pneumonie (5,1 %)1.

Le traitement par Azacitidine Accord a été arrêté définitivement en raison d’un effet indésirable chez 6,8 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents ayant nécessité l’arrêt définitif du traitement sont : nausées (2,1 %), diarrhée (1,7 %) et vomissements (1,3 %).

Des interruptions de traitement en raison d’un effet indésirable ont été rapportées chez 36,4 % des patients qui recevaient Azacitidine Accord. Les effets indésirables ayant nécessité une interruption du traitement sont notamment : neutropénie (19,9 %), thrombopénie (8,5 %), nausées (5,5 %), diarrhée (4,2 %), vomissements (3,8 %), pneumonie (3,4 %)1, leucopénie (2,5 %), neutropénie fébrile (2,1 %) et douleurs abdominales (2,1 %)4.

Des réductions de la dose en raison de la survenue d’un effet indésirable ont été rapportées chez 14 % des patients qui recevaient Azacitidine Accord. Les effets indésirables ayant nécessité une réduction de la dose étaient notamment : neutropénie (5,5 %), diarrhée (3,4 %), thrombopénie (1,7 %) et nausées (1,7 %).

Liste tabulée des effets indésirables Le tableau 2 présente les catégories d’effets indésirables par fréquence rapportés dans l’étude pivot de phase III d’Azacitidine Accord. Au total, 236 patients ont reçu Azacitidine Accord. La durée médiane de traitement était de 11,6 mois (plage : 0,5 à 74,3 mois) dans le bras Azacitidine Accord. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les effets

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indésirables sont présentés dans le tableau ci-dessous en fonction de la fréquence la plus élevée observée. Tableau 2 : Effets indésirables rapportés chez les patients atteints de LAM recevant un traitement de maintenance par Azacitidine Accord

a Tous les événements indésirables survenus chez au moins 5,0 % des patients du bras Azacitidine Accord et à une fréquence plus élevée d’au moins 2,0 % que dans le bras placebo. 1 Les termes groupés comprennent : pneumonie, aspergillose broncho-pulmonaire, infection pulmonaire, pneumonie à Pneumocystis jirovecii, pneumonie atypique, pneumonie bactérienne et pneumonie fongique. 2 Les termes groupés comprennent : infection des voies respiratoires supérieures, infection respiratoire et infection respiratoire virale. 3 Les termes groupés comprennent : infection urinaire, infection urinaire bactérienne, infection urinaire à Escherichia et cystite.

4 Les termes groupés comprennent : douleurs abdominales, douleur abdominale haute, gêne abdominale et douleurs gastro-intestinales. 5 Les termes groupés comprennent : fatigue et asthénie. 6 Effets indésirables dont au moins un cas a été considéré comme engageant le pronostic vital (si l’évolution était le décès, l’effet indésirable était inclus dans les cas de décès). Description de certains effets indésirables Toxicité hématologique Des cas de novo ou une aggravation de grade ≥ 3 de neutropénie (41,1 %), thrombopénie (22,5 %) ou neutropénie fébrile (11,4 %) étaient des effets indésirables rapportés fréquemment chez les patients traités par Azacitidine Accord. Le premier événement de neutropénie, thrombopénie ou neutropénie fébrile de grade 3 ou 4 est survenu au cours des deux premiers cycles chez respectivement 19,9 %, 10,6 % et 1,7 % des patients traités par Azacitidine Accord. Pour les recommandations concernant la surveillance et la prise en charge, voir la rubrique 4.2.

Toxicité gastro-intestinale

Les toxicités gastro-intestinales étaient les effets indésirables les plus fréquents chez les patients traités

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par Azacitidine Accord. Des nausées (64,8 %), vomissements (59,7 %) et diarrhées (50,4 %) ont été rapportés chez les patients traités par Azacitidine Accord. Des diarrhées de grade ≥ 3 sont apparues chez 5,1 % des patients et des nausées et vomissements de grade ≥ 3 sont apparus chez respectivement 3,0 % et 2,5 % des patients traités par Azacitidine Accord. Le premier épisode de nausées, vomissements ou diarrhée de grade 3 ou 4 est survenu au cours des deux premiers cycles chez respectivement 1,7 %, 3,0 % et 1,3 % des patients traités par Azacitidine Accord. Pour les recommandations concernant la surveillance et la prise en charge, voir la rubrique 4.2. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance de la numération de la formule sanguine appropriée et si nécessaire, un traitement de support doit être mis en place conformément aux recommandations locales. Il n’existe pas d’antidote spécifique connu en cas de surdosage d’Azacitidine Accord.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la pyrimidine, Code ATC : L01BC07 Mécanisme d’action L’azacitidine est un inhibiteur des ADN méthyltransférases et un modificateur épigénétique. L’azacitidine est incorporée dans l’ADN et l’ARN après captation cellulaire et biotransformation enzymatique en nucléotide triphosphate. L’incorporation de l’azacitidine dans l’ADN des cellules de LAM modifie les mécanismes épigénétiques par le biais de l’inhibition des ADN méthyltransférases et de la réduction de la méthylation de l’ADN. Cela entraîne une modification de l’expression génique, incluant une ré-expression des gènes régulant la suppression tumorale, les voies immunitaires, le cycle cellulaire et la différenciation cellulaire. L’incorporation de l’azacitidine dans l’ARN des cellules de LAM inhibe les ARN méthyltransférases, réduit la méthylation de l’ARN et diminue la stabilité de l’ARN et la synthèse protéique. Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité et la sécurité d’Azacitidine Accord ont été étudiées dans l’étude de phase III multicentrique, randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles QUAZAR AML-001 (étude CC-486-AML-001), visant à évaluer Azacitidine Accord par rapport au placebo en traitement de maintenance chez des patients atteints de LAM. Les patients inclus présentaient une LAM de novo, une LAM secondaire à un syndrome myélodysplasique (SMD) diagnostiqué antérieurement ou une leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ; les patients étaient âgés de 55 ans et plus et avaient obtenu une première rémission complète (RC) ou une rémission complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine (RCi) au cours des 4 mois (± 7 jours) suivant une chimiothérapie d’induction intensive avec ou sans traitement de consolidation. Les patients n’étaient pas éligibles à une GCSH au moment de la randomisation ; cela incluait les patients pour lesquels un donneur n’était pas disponible et ceux qui avaient choisi de ne pas recevoir de GCSH. Dans les deux bras de traitement, les patients recevaient les meilleurs soins de support jugés nécessaires par l’investigateur. Les meilleurs soins de support incluaient, mais sans s’y limiter, l’administration de transfusions de globules rouges (GR), de transfusions de plaquettes, d’agents

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stimulant l’érythropoïèse, d’antibiotiques, d’antiviraux et/ou d’antifongiques, de G-CSF, d’antiémétiques et un soutien nutritionnel. Les patients ayant obtenu une RC ou une RCi après la fin d’une chimiothérapie d’induction intensive avec ou sans traitement de consolidation recevaient Azacitidine Accord 300 mg (N = 236) ou le placebo (N = 233) une fois par jour les jours 1 à 14 de chaque cycle de 28 jours. En cas de rechute de la maladie (taux de blastes de 5 % à 15 % dans le sang périphérique ou la moelle osseuse), à l’appréciation du médecin, la durée d’administration était augmentée à 21 jours de cycles de traitement de 28 jours répétés. Le traitement était poursuivi jusqu’à la progression de la maladie (taux de blastes supérieur à 15 % dans le sang périphérique ou la moelle osseuse) ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

Au total, 472 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans les bras de traitement par Azacitidine Accord ou placebo. Comme le montre le tableau 3, les caractéristiques démographiques et cliniques de la population atteinte de LAM étaient équilibrées entre les bras de traitement. La durée médiane de traitement était de 11,6 mois (plage : 0,5 à 74,3 mois) dans le bras Azacitidine Accord contre 5,7 mois (plage : 0,7 à 68,5 mois) dans le bras placebo. Au total, le schéma posologique a été étendu à 300 mg pendant 21 jours en raison d’une rechute de la LAM chez 51 patients (21 %) recevant Azacitidine Accord et 40 patients (17 %) recevant le placebo.

Sur les 469 patients inclus dans l’étude de phase III recevant le traitement, 61 % (285/469) étaient âgés de 65 ans et plus et 11 % (51/469) étaient âgés de 75 ans et plus. En général, il n’a pas été observé de différences en termes de sécurité ou d’efficacité d’Azacitidine Accord entre ces patients et les patients plus jeunes.

Tableau 3 : Caractéristiques démographiques et cliniques initiales dans l’étude CC-486-AML-001

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Négatif 133 (55,9) 111 (47,4) Positif 103 (43,3) 116 (49,6) Données manquantes 2 (0,8) 7 (3,0) LAM = leucémie aiguë myéloïde ; SMD = syndrome myélodysplasique ; LMMC = leucémie myélomonocytaire chronique ; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group ; RC = rémission morphologique complète ; RCi = rémission morphologique complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine. 1 Le risque intermédiaire était défini par : cytogénétique normale, trisomie 8, translocation t(9;11) ou autre anomalie non définie. 2 Le risque élevé était défini par une cytogénétique complexe (≥ 3 anomalies) : -5, 5q-, -7, 7q-, 11q23 - non t(9;11), inv(3), t(3;3), t(6;9) ou t(9;22). Source pour la définition des risques intermédiaire et élevé : National comprehensive cancer network clinical practice guidelines in oncology for AML. 3 La MRM dans la moelle osseuse était mesurée pendant la période de sélection par cytométrie en flux à un niveau de sensibilité de 0,1 %. La majorité des patients avaient reçu un traitement de consolidation après le traitement d’induction, tant dans le bras Azacitidine Accord (78 %) que dans le bras placebo (82 %) ; dans chaque bras de traitement, plus de 90 % de ces patients avaient reçu un ou deux cycles de traitement de consolidation après la chimiothérapie d’induction (tableau 4).

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Tableau 4 : Traitement de consolidation dans l’étude CC-486-AML-001 Paramètre Azacitidine

RC, % (n) 183 (76,9) 177 (75,6) RCi, % (n) 50 (21,0) 44 (18,8) Non en RC/RCi a, n (%) 5 (2,1) 11 (4,7) Données manquantes, n (%) 0 (0) 2 (0,9) RC = rémission complète ; RCi = rémission morphologique complète avec récupération incomplète de la numération formule sanguine. a Ces patients avaient à l’inclusion un taux de blastes médullaires < 5 %, un taux de PNN <1 x 109 et un taux de plaquettes < 100 x 109. L’efficacité d’Azacitidine Accord chez les patients adultes atteints de LAM a été établie sur la base de la survie globale (SG) et de la survie sans rechute (SSR). Une synthèse des résultats d’efficacité est présentée dans le tableau 5. Tableau 5 : Résultats d’efficacité dans l’étude CC-486-AML-001 (population ITT) Critère d’évaluation Azacitidine

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IC = intervalle de confiance. Les analyses en sous-groupes prédéfinies de la SG et de la SSR ont montré un effet du traitement uniforme pour Azacitidine Accord dans tous les sous-groupes stratifiés en fonction des caractéristiques démographiques et cliniques, incluant le risque cytogénétique lors de l’inclusion, le nombre de cycles de consolidation antérieurs reçus et le statut de RC/RCi. Les courbes de Kaplan-Meier présentent les résultats de SG (voir figure 1) et de SSR (voir figure 2). Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale : Azacitidine Accord versus placebo (population ITT)

1,0

RR stratifié : 0,69 (IC à 95 % : 0,55 ; 0,86)

0,9

Valeur p (test du log-rank stratifié) : 0,0009

0,8

0,7

Probabilité de survie

0,6

SG médiane : 24,7

0,5

SG médiane : 14,8

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Temps (mois) depuis la randomisation

AZACITIDINE

Placebo

Nombre à risque

AZACITIDINE

Placebo

36

Figure 2 : Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans rechute : Azacitidine Accord versus placebo (population ITT)

1,0

RR stratifié : 0,65 (IC à 95 % : 0,52 ; 0,81)

0,9

Valeur p (test du log-rank stratifié) : 0,0001

0,8

0,7

Probabilité de survie

0,6

SSR médiane : 10,2

0,5

SSR médiane : 4,8

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

Temps (mois) depuis la randomisation

AZACITIDINE

Placebo

Nombre à risque

AZACITIDINE

Placebo

Chez les patients pour lesquels le schéma posologique avait été étendu à 300 mg pendant 21 jours en raison d’une rechute de la maladie, les résultats en termes de SG médiane (22,8 mois avec Azacitidine Accord et 14,6 mois avec le placebo) et de SSR médiane (7,4 mois avec Azacitidine Accord et 4,6 mois avec le placebo) étaient comparables aux résultats globaux de l’étude. Par rapport au placebo, il a été observé avec Azacitidine Accord un effet du traitement favorable sur la SG, chez les patients ayant un statut de maladie résiduelle minimale (MRM) positif comme chez les patients ayant un statut négatif. L’effet du traitement sur la SG était plus notable chez les patients avec MRM positive (RR = 0,69 ; IC à 95 % : 0,51 ; 0,93) que chez les patients avec MRM négative (RR = 0,81 ; IC à 95 % : 0,59 ; 1,12). Qualité de vie liée à la santé (QdVLS) La qualité de vie liée à la santé (QdVLS) a été évaluée à l’aide de l’échelle de fatigue du questionnaire d’évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT- échelle de fatigue), de l’indice de l’état de santé du questionnaire à cinq dimensions et trois niveaux EQ-5D-3L et d’une échelle visuelle analogique (EVA). À l’inclusion, les patients présentaient un niveau faible de fatigue et un niveau satisfaisant de QdVLS, généralement comparable à ceux de la population générale du même âge. Ce niveau de QdVLS a été maintenu au cours du temps avec Azacitidine Accord par rapport à l’inclusion, ainsi que par rapport au placebo. Le délai jusqu’à la détérioration définitive de l’état de santé et le pourcentage de patients présentant une détérioration cliniquement significative étaient comparables chez les patients recevant Azacitidine Accord ou le placebo. Globalement, les résultats démontrent que la QdVLS était comparable dans les bras Azacitidine Accord et placebo, sans détérioration cliniquement significative au cours du temps.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption L’exposition était généralement linéaire, avec des augmentations proportionnelles à la dose de l’exposition systémique ; une variabilité interindividuelle élevée a été observée. Après administration par voie orale d’une dose unique de 300 mg, les moyennes géométriques (coefficient de variation [CV]) des valeurs de la Cmax et de l’ASC étaient respectivement de 145,1 ng/mL (63,7 %) et

37

241,6 ng.h/mL (64,5 %). Des administrations répétées selon le schéma posologique recommandé n’ont pas entraîné d’accumulation du médicament. L’absorption de l’azacitidine était rapide, avec un Tmax médian de 1 heure après administration. Par rapport à l’administration par voie sous-cutanée (SC), la biodisponibilité orale moyenne était d’environ 11 %. Effet des aliments L’effet des aliments sur l’exposition d’Azacitidine Accord était minime. Par conséquent, Azacitidine Accord peut être pris au cours ou en dehors des repas. Distribution Après administration par voie orale, la moyenne géométrique du volume de distribution apparent était de 12,6 L/kg pour un sujet de 70 kg. La liaison de l’azacitidine aux protéines plasmatiques était de 6 % à 12 %. Biotransformation Selon les données in vitro, les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) ne semblent pas intervenir dans le métabolisme de l’azacitidine. L’azacitidine subit une hydrolyse spontanée et une désamination par la cytidine désaminase. Élimination

Les moyennes géométriques de la clairance apparente et de la demi-vie étaient respectivement de 1 242 L/h et d’environ 0,5 heure. Après administration par voie intraveineuse de 14C-azacitidine chez 5 patients atteints d’un cancer, l’excrétion urinaire cumulée représentait 85 % de la dose radioactive. L’excrétion fécale représentait moins de 1 % de la radioactivité administrée sur trois jours. Après administration par voie sous-cutanée (SC) de 14C-azacitidine, l’excrétion moyenne de la radioactivité dans les urines était de 50 %. Après administration par voie orale ou sous-cutanée, la quantité d’azacitidine sous forme inchangée récupérée dans les urines était inférieure à 2 % de la dose. L’excrétion fécale après administration orale n’a pas été mesurée.

Effets pharmacodynamiques Dans les leucémies myéloïdes, l’effet de régulation épigénétique de l’azacitidine sur la réduction de la méthylation globale de l’ADN dans le sang a été maintenu avec l’administration prolongée de 300 mg par jour pendant 14 ou 21 jours d’un cycle de 28 jours, y compris chez les patients atteints de LAM inclus dans une étude de phase I/II. Il a été observé une corrélation positive entre l’exposition plasmatique de l’azacitidine et l’effet pharmacodynamique de réduction de la méthylation globale de l’ADN dans le sang. Populations particulières Sujets âgés Dans une analyse pharmacocinétique (PK) de population portant sur les données de 286 patients atteints de LAM, l’âge (46 à 93 ans) n’avait pas d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique d’Azacitidine Accord. Par conséquent, aucune modification de la dose d’Azacitidine Accord n’est nécessaire, quel que soit l’âge du patient. Insuffisance hépatique Il n’a pas été mené d’études formelles chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il est peu probable que l’insuffisance hépatique modifie dans une mesure cliniquement significative la pharmacocinétique, puisque l’azacitidine subit une hydrolyse spontanée et une désamination par la cytidine désaminase. Une analyse PK de population a montré que les taux d’ASAT (8 à 155 U/L), d’ALAT (5 à 185 U/L) et l’insuffisance hépatique légère (BIL ≤ LSN et ASAT > LSN ou BIL 1 à 1,5 × LSN et quelle que soit la valeur des ASAT) n’avaient pas d’effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de l’azacitidine. Les effets de l’insuffisance hépatique modérée à sévère (BIL > 1,5 × LSN et quelle que soit la valeur des ASAT) sur la pharmacocinétique de l’azacitidine ne sont pas connus.

38

Insuffisance rénale Chez les patients atteints d’un cancer, la pharmacocinétique de l’azacitidine après administration quotidienne (jours 1 à 5) par voie sous-cutanée d’une dose de 75 mg/m2 par jour a été comparée chez 6 patients ayant une fonction rénale normale (ClCr > 80 mL/min) et 6 patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min). L’insuffisance rénale sévère a augmenté l’exposition de l’azacitidine d’environ 70 % après administration sous-cutanée de doses uniques et d’environ 41 % après administration de doses répétées. Cette augmentation de l’exposition n’était pas corrélée à une augmentation de l’incidence d’événements indésirables. Une analyse PK de population après administration d’une dose de 300 mg d’Azacitidine Accord a indiqué que l’ASC plasmatique de l’azacitidine était augmentée de respectivement 19 %, 25 % et 38 % chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr : ≥ 60 à < 90 mL/min), modérée (ClCr : ≥ 30 à <60 mL/min) ou sévère (ClCr : < 30 mL/min). L’effet de l’insuffisance rénale sévère sur Azacitidine Accord était comparable à celui observé dans l’étude clinique susmentionnée menée avec l’azacitidine injectable chez des patients présentant une insuffisance rénale (augmentation d’environ 40 % de l’ASC). Après administration orale, l’exposition (ASC) de l’azacitidine est inférieure d’environ 75 % par rapport à l’exposition atteinte après une administration sous-cutanée ; par conséquent, une augmentation d’environ 40 % de l’exposition après administration orale est encore considérée comme sûre et tolérable. Aucun ajustement posologique d’Azacitidine Accord n’est donc recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. Groupe ethnique/ethnicité Les effets du groupe ethnique/de l’ethnicité sur la pharmacocinétique d’Azacitidine Accord ne sont pas connus.

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans une étude de toxicologie en administration orale de 14 jours chez le chien, une mortalité a été observée aux doses de 8 mg/m2/jour et 16 mg/m2/jour. La dose maximale tolérée (DMT) était de 4 mg/m2/jour. À l’une des doses ou à toutes les doses, une pancytopénie corrélée à une hypoplasie médullaire, une déplétion lymphoïde, une dilatation des glandes et de la lumière et une nécrose monocellulaire dans les cryptes de la muqueuse de l’intestin grêle et du côlon et/ou une vacuolisation hépatocellulaire centrolobulaire ont été observées. À la DMT, ces anomalies s’étaient résolues en partie ou totalement après trois semaines. Après administrations d’azacitidine par voie parentérale à des niveaux de dose comparable, une mortalité et des toxicités sur les mêmes organes cibles ont été observées chez les rongeurs, le chien et le singe. Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration répétée menées avec l’azacitidine n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. L’azacitidine induit des mutations géniques et des aberrations chromosomiques dans les systèmes cellulaires de bactéries et de mammifères in vitro. La carcinogénicité de l’azacitidine a été évaluée chez la souris et le rat. Chez la souris femelle, l’azacitidine administrée par voie intrapéritonéale 3 fois par semaine pendant 52 semaines a induit des tumeurs du système hématopoïétique. Une augmentation de l’incidence des tumeurs du système lymphoréticulaire, des poumons, des glandes mammaires et de la peau a été observée chez les souris traitées par l’azacitidine administrée par voie intrapéritonéale pendant 50 semaines. Une étude du potentiel tumorigène chez le rat a montré une augmentation de l’incidence des tumeurs testiculaires. Les études d’embryotoxicité précoce chez la souris ont révélé une fréquence de mortalité in utero de 44 % (augmentation des résorptions) après une injection unique d’azacitidine par voie intrapéritonéale pendant l’organogenèse. Des anomalies du développement cérébral ont été détectées chez les souris traitées par l’azacitidine avant ou pendant la soudure de la voûte palatine. Chez le rat, l’azacitidine n’a pas provoqué d’effets indésirables lorsqu’elle était administrée avant l’implantation mais elle s’est révélée clairement embryotoxique lorsqu’elle était administrée pendant l’organogenèse. Les anomalies fœtales survenues chez le rat au cours de l’organogenèse étaient notamment : anomalies du système

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nerveux central (SNC) (exencéphalie/encéphalocèle), anomalies des membres (micromélie, pied bot, syndactylie, oligodactylie) et autres (microphtalmie, micrognathie, laparoschisis, œdème et anomalies costales).

L’administration d’azacitidine chez la souris mâle avant l’accouplement avec une femelle non traitée a entraîné une réduction de la fertilité et des pertes chez les petits lors du développement embryonnaire et post-natal ultérieur. Le traitement des rats mâles a entraîné une réduction du poids des testicules et des épididymes et une diminution du nombre de spermatozoïdes chez les animaux traités, ainsi qu’une réduction des taux de gravidité et une augmentation du nombre d’embryons anormaux et des pertes embryonnaires chez les femelles fécondées (voir rubrique 4.6).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu du comprimé Mannitol Cellulose microcristalline silicifiée Croscarmellose sodique Stéarate de magnésium Pelliculage du comprimé 200 mg : Hypromellose (E464) Lactose monohydraté Polyéthylène glycol (E1521) Triacétine (E1518) Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer rouge (E172) 300 mg : Hypromellose (E464) Lactose monohydraté Polyéthylène glycol (E1521) Triacétine (E1518) Dioxyde de titane (E171) Oxyde de fer rouge (E172) Oxide de fer jaune (E172) Oxide de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Azacitidine Accord 200 mg, 300 mg comprimés pelliculés

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Les comprimés pelliculés sont conditionnés dans des boîtes contenant 7 et 14 comprimés pelliculés dans des plaquettes en aluminium-aluminium ou aluminium-PVC/PCTFE avec film en aluminium, et dans des boîtes contenant 7 x 1 et 14 x 1 comprimés pelliculés dans des plaquettes perforées en dose unitaire.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Azacitidine Accord est un médicament cytotoxique. Si la poudre des comprimés pelliculés entre en contact avec la peau, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon. Si la poudre entre en contact avec les muqueuses, rincer abondamment la région avec de l’eau. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Espagne

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Azacitidine Accord 200 mg comprimés pelliculés Plaquettes en alu-alu EU/1/19/1413/003 7 comprimés EU/1/19/1413/004 14 comprimés EU/1/19/1413/005 7 x 1 comprimés (dose unitaire) EU/1/19/1413/006 14 x 1 comprimés (dose unitaire) Plaquettes en alu/PVC/PCTFE EU/1/19/1413/007 7 comprimés EU/1/19/1413/008 14 comprimés EU/1/19/1413/009 7 x 1 comprimés (dose unitaire) EU/1/19/1413/010 14 x 1 comprimés (dose unitaire) Azacitidine Accord 300 mg comprimés pelliculés Plaquettes en alu-alu EU/1/19/1413/011 7 comprimés EU/1/19/1413/012 14 comprimés EU/1/19/1413/013 7 x 1 comprimés (dose unitaire) EU/1/19/1413/014 14 x 1 comprimés (dose unitaire) Plaquettes en alu/PVC/PCTFE EU/1/19/1413/015 7 comprimés

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EU/1/19/1413/016 14 comprimés EU/1/19/1413/017 7 x 1 comprimés (dose unitaire) EU/1/19/1413/018 14 x 1 comprimés (dose unitaire)

9. DATE

DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 17 septembre 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

42

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE

ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du/des fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Accord Healthcare Polska Sp.z.o.o. Ul. Lutomierska 50, 95-200, Pabianice, Pologne Laboratori Fundació Dau (pour Azacitidine Accord 25 mg/mL poudre pour suspension injectable uniquement) C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona, 08040, Espagne Accord Healthcare B.V., (pour Azacitidine Accord 200mg, 300 mg comprimés pelliculés uniquement) Winthontlaan 200, 3526 KV Utrecht, Pays-Bas Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Grèce Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;

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• dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

45

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE D’EMBALLAGE EXTÉRIEUR

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Azacitidine Accord 25 mg/mL poudre pour suspension injectable azacitidine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 100 mg d’azacitidine. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mg d’azacitidine. Chaque flacon contient 150 mg d’azacitidine. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mg d’azacitidine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également du mannitol.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour suspension injectable. 100 mg 150 mg 1 flacon

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Flacon à usage unique. Agiter vigoureusement la suspension avant administration. Voie sous-cutanée.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique

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8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Espagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/19/1413/001 EU/1/19/1413/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

Médicament soumis à prescription médicale.

15. INDICATIONS D’UTILISATION

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16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Azacitidine Accord 25 mg/mL poudre pour suspension injectable azacitidine Voie sous-cutanée (SC)

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

100 mg 150 mg

6. AUTRE

51

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Azacitidine Accord 200 mg comprimés pelliculés azacitidine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 200 mg d’azacitidine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 7 comprimés 14 comprimés 7 × 1 comprimé 14 × 1 comprimé

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Ne pas casser/couper, écraser, dissoudre ou croquer/mâcher les comprimés.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

52

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Éliminer conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Espagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Plaquettes en alu-alu EU/1/19/1413/003 EU/1/19/1413/004 EU/1/19/1413/005 EU/1/19/1413/006 Plaquettes en alu/PVC/PCTFE EU/1/19/1413/007 EU/1/19/1413/008 EU/1/19/1413/009 EU/1/19/1413/010

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Azacitidine Accord 200 mg

53

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

54

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES ou PLAQUETTES PERFORÉES EN DOSE UNITAIRE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Azacitidine Accord 200 mg comprimés azacitidine

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Accord

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Voie orale.

55

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Azacitidine Accord 300 mg comprimés pelliculés azacitidine

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 300 mg d’azacitidine.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Comprimé pelliculé 7 comprimés 14 comprimés 7 × 1 comprimé 14 × 1 comprimé

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale. Ne pas casser/couper, écraser, dissoudre ou croquer/mâcher les comprimés.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

Cytotoxique.

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

56

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU Éliminer conformément à la réglementation en vigueur.

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Espagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Plaquettes en alu-alu EU/1/19/1413/011 EU/1/19/1413/012 EU/1/19/1413/013 EU/1/19/1413/014 Plaquettes en alu/PVC/PCTFE EU/1/19/1413/015 EU/1/19/1413/016 EU/1/19/1413/017 EU/1/19/1413/018

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Azacitidine Accord 300 mg

57

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

58

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTES ou PLAQUETTES PERFORÉES EN DOSE UNITAIRE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Azacitidine Accord 300 mg comprimés azacitidine

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Accord

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

Voie orale.

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B. NOTICE

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Azacitidine Accord 25 mg/mL poudre pour suspension injectable

azacitidine

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu’Azacitidine Accord et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Azacitidine Accord 3. Comment utiliser azacitidine Accord 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5 Comment conserver Azacitidine Accord 6. Contenu de l’emballage et autres informations.

1. Qu’est-ce qu’Azacitidine Accord et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce qu’Azacitidine Accord Azacitidine Accord est un agent anticancéreux qui appartient à un groupe de médicaments appelés « antimétabolites ». Azacitidine Accord contient la substance active « azacitidine ». Dans quel cas Azacitidine Accord est-il utilisé Azacitidine Accord est utilisé chez les adultes qui ne peuvent pas recevoir une greffe de cellules souches afin de traiter : - les syndromes myélodysplasiques (SMD) de risque élevé ; - la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) ; - la leucémie aiguë myéloblastique (LAM). Ces maladies touchent la moelle osseuse et peuvent altérer la production de cellules sanguines normales. Comment agit Azacitidine Accord Azacitidine Accord agit en empêchant les cellules cancéreuses de se développer. L’azacitidine pénètre dans le matériel génétique présent dans les cellules (acide ribonucléique ARN et acide désoxyribonucléique ADN). On suppose qu’elle agit en modifiant la façon dont les cellules activent et désactivent les gènes et en interférant avec la synthèse d’ARN et d’ADN. On pense que ces actions corrigent les problèmes de croissance et de maturation des jeunes cellules sanguines dans la moelle osseuse qui sont responsables des syndromes myélodysplasiques et tuent les cellules cancéreuses dans les leucémies. Pour toutes questions sur la façon dont Azacitidine Accord agit ou la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Azacitidine Accord

N’utilisez jamais Azacitidine Accord - si vous êtes allergique à l’azacitidine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 ; - si vous souffrez d’un cancer du foie à un stade avancé ;

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- si vous allaitez. Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin, pharmacien ou infirmier/ère avant d’utiliser Azacitidine Accord : - si vous avez un nombre réduit de plaquettes sanguines, de globules rouges ou de globules blancs ; - si vous avez une maladie des reins ; - si vous avez une maladie du foie ; - si vous avez eu dans le passé une affection cardiaque ou une crise cardiaque ou si vous avez des antécédents de maladie pulmonaire. Azacitidine Accord peut provoquer une réaction immunitaire grave appelée "syndrome de différenciation" (voir rubrique 4). Analyses de sang Vous ferez des analyses sanguines avant de commencer le traitement par Azacitidine Accord et au début de chaque période de traitement (appelée « cycle »). Elles visent à vérifier que vos cellules sanguines sont en nombre suffisant et que votre foie et vos reins fonctionnent correctement. Enfants et adolescents L’utilisation d’Azacitidine Accord n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Autres médicaments et Azacitidine Accord Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Azacitidine Accord peut interférer avec l’action de certains autres médicaments. Inversement, certains autres médicaments peuvent interférer avec l’action d’Azacitidine Accord. Grossesse, allaitement et fertilité Grossesse Vous ne devez pas utiliser Azacitidine Accord pendant la grossesse car il pourrait être nocif pour votre enfant. Si vous êtes une femme en âge de procréer (susceptible d’être enceinte), vous devez utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Azacitidine Accord et pendant 6 mois après l’arrêt du traitement par Azacitidine Accord. Prévenez immédiatement votre médecin si vous devenez enceinte pendant le traitement par Azacitidine Accord. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Allaitement Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Azacitidine Accord. On ne sait pas si ce médicament passe dans le lait maternel. Fertilité Les hommes ne doivent pas concevoir d’enfant pendant le traitement par Azacitidine Accord. Les hommes doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Azacitidine Accord et pendant 3 mois après l’arrêt du traitement par Azacitidine Accord. Si vous souhaitez conserver un échantillon de votre sperme avant de recevoir ce traitement, parlez-en à votre médecin. Conduite de véhicules et utilisation de machines Ne conduisez pas de véhicules et n’utilisez pas d’outils ou de machines si vous présentez des effets indésirables tels que la fatigue.

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3. Comment utiliser Azacitidine Accord

Avant l’administration d’Azacitidine Accord, votre médecin vous donnera un autre médicament pour vous éviter les nausées et les vomissements au début de chaque cycle de traitement. - La dose recommandée est de 75 mg par m² de surface corporelle. Votre médecin déterminera votre dose de médicament en fonction de votre état général, de votre taille et de votre poids. Votre médecin surveillera l’évolution de votre état et pourra modifier la dose si nécessaire. - Azacitidine Accord est administré chaque jour pendant une semaine, suivie d’une période de repos de 3 semaines. Ce « cycle de traitement » sera répété toutes les 4 semaines. En général, au moins 6 cycles de traitement vous seront administrés. Ce médicament vous sera administré en injection sous-cutanée (sous la peau) par un médecin ou un(e) infirmier/ère. Il pourra être injecté sous la peau de votre cuisse, de votre ventre ou dans le haut de votre bras. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Prévenez immédiatement votre médecin si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants : - Somnolence, tremblements, ictère (« jaunisse »), ballonnements abdominaux et tendance aux ecchymoses (« bleus »). Ils peuvent être des symptômes d’insuffisance hépatique pouvant mettre en jeu la vie du patient. - Gonflement des jambes et des pieds, douleurs dans le dos, diminution du volume des urines, soif excessive, pouls rapide, vertiges et nausées, vomissements ou diminution de l’appétit, et sensations de confusion, agitation ou fatigue. Ils peuvent être des symptômes d’insuffisance rénale pouvant mettre en jeu la vie du patient. - Fièvre. Cela pourrait être dû à une infection résultant du nombre réduit de globules blancs, qui peut mettre en jeu la vie du patient. - Douleur dans la poitrine ou essoufflement, pouvant s’accompagner de fièvre. Cela peut être dû à une infection des poumons appelée « pneumonie » qui peut mettre en jeu la vie du patient. - Saignements. Par exemple, un saignement dans le crâne ou une présence de sang dans les selles due à un saignement dans l’estomac ou les intestins. Cela peut être des symptômes d’un taux faible de plaquettes dans le sang. - Difficultés à respirer, gonflement des lèvres, démangeaisons ou éruption cutanée. Cela peut être dû à une réaction allergique (hypersensibilité). Les autres effets indésirables sont : Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus de 1 patient sur 10) - Nombre réduit de globules rouges (anémie). Vous pouvez vous sentir fatigué et pâle. - Nombre réduit de globules blancs, qui peut s’accompagner de fièvre. Vous présentez également un risque accru d’infections. - Nombre réduit de plaquettes sanguines (thrombocytopénie). Vous êtes plus facilement sujet aux saignements et ecchymoses. - Constipation, diarrhée, nausées, vomissements. - Pneumonie. - Douleur dans la poitrine, essoufflement. - Fatigue. - Réaction au site d’injection, avec notamment une rougeur, une douleur ou une réaction cutanée.

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- Perte d’appétit. - Douleurs articulaires. - Ecchymose (bleu). - Éruption cutanée. - Points rouges ou violets sous la peau. - Maux de ventre (douleur abdominale). - Démangeaisons. - Fièvre. - Douleurs dans le nez et la gorge. - Étourdissements. - Maux de tête. - Troubles du sommeil (insomnie). - Saignements de nez (épistaxis). - Douleurs musculaires. - Faiblesse (asthénie). - Perte de poids. - Faible taux de potassium dans le sang. Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 10) - Saignement à l’intérieur de la tête. - Infection du sang provoquée par une bactérie (septicémie). Cela peut être dû au nombre réduit de globules blancs dans votre sang. - Insuffisance médullaire. Cela peut entraîner une diminution du nombre de globules rouges et blancs et de plaquettes. - Type d’anémie avec une diminution du nombre de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes. - Infection urinaire. - Infection virale responsable de boutons de fièvre (herpès). - Saignement des gencives, saignement dans l’estomac ou les intestins, saignement au niveau du rectum dû à des hémorroïdes (hémorragie hémorroïdaire), saignement dans les yeux, saignement sous la peau ou dans la peau (hématome). - Présence de sang dans les urines. - Aphtes dans la bouche ou sur la langue. - Altérations de la peau au niveau du site d’injection. Il peut s’agir d’un gonflement, d’une masse dure, d’un bleu, d’un saignement dans la peau (hématome), d’une éruption cutanée, de démangeaisons ou d’un changement de couleur de la peau. - Rougeur de la peau. - Infection de la peau (cellulite). - Infection du nez et de la gorge, ou maux de gorge. - Douleur ou écoulement dans le nez ou les sinus (sinusite). - Pression artérielle élevée ou basse (hypertension ou hypotension). - Essoufflement pendant l’effort. - Douleur dans la gorge et le larynx. - Indigestion. - Léthargie. - Sensation de malaise général. - Anxiété. - Confusion. - Perte de cheveux. - Insuffisance rénale. - Déshydratation. - Dépôts blanchâtres sur la langue, l’intérieur des joues et parfois le palais, les gencives et les amygdales (mycose buccale). - Évanouissement. - Chute de la pression artérielle provoquant des vertiges lors du passage en position debout ou assise (hypotension orthostatique). - Envie de dormir (somnolence).

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- Saignement causé par le cathéter. - Maladie touchant l’intestin pouvant provoquer de la fièvre, des vomissements et des douleurs abdominales (diverticulite). - Présence de liquide autour des poumons (épanchement pleural). - Tremblements (frissons). - Spasmes musculaires. - Éruption de plaques en relief sur la peau accompagnées de démangeaisons (urticaire). - Accumulation de liquide autour du cœur (épanchement péricardique). Effets indésirables peu fréquents (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100) - Réaction allergique (hypersensibilité). - Tremblements. - Insuffisance hépatique. - Grandes plaques violacées douloureuses en relief sur la peau accompagnées de fièvre. - Ulcérations cutanées douloureuses (pyoderma gangrenosum). - Inflammation de la membrane enveloppant le cœur (péricardite). Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) - Toux sèche. - Gonflement indolore de l’extrémité des doigts (hippocratisme digital). - Syndrome de lyse tumorale – Des complications métaboliques peuvent survenir pendant le traitement du cancer et même parfois sans traitement. Ces complications sont causées par les substances libérées par les cellules cancéreuses détruites. Elles peuvent inclure : des modifications du bilan sanguin ; des taux élevés de potassium, de phosphore, d’acide urique et de faibles taux de calcium entraînant des modifications de la fonction rénale et du rythme cardiaque, des convulsions et dans certains cas le décès. Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) - Infection des couches profondes de la peau qui s’étend rapidement en provoquant une destruction de la peau et des tissus, susceptible d’engager le pronostic vital (fasciite nécrosante). - Réaction immunitaire grave (syndrome de différenciation) qui peut provoquer de la fièvre, de la toux, des difficultés respiratoires, des éruptions cutanées, une diminution de la quantité d'urine, une pression sanguine basse (de l'hypotension), un gonflement des bras ou des jambes et une prise de poids rapide. - Inflammation des vaisseaux sanguins dans la peau pouvant entraîner une éruption cutanée (vascularite cutanée). Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Azacitidine Accord

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’étiquette du flacon et la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère se chargera de conserver Azacitidine Accord. Ils s’occuperont également de préparer et d’éliminer de façon appropriée le reste d’Azacitidine Accord inutilisé. Flacons non ouverts : ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

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Utilisation immédiate Une fois reconstituée, la solution doit être administrée dans les 60 minutes. Utilisation ultérieure Si la suspension d’Azacitidine Accord est reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables qui n’a pas été réfrigérée, la suspension doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 8 heures au maximum. Si la suspension d’Azacitidine Accord est reconstituée avec de l’eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la suspension doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 22 heures au maximum. Avant l’administration, la suspension doit atteindre la température ambiante (20 °C-25 °C) pendant 30 minutes. Si la suspension contient de grosses particules, elle ne doit pas être utilisée.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Azacitidine Accord - La substance active est l’azacitidine. Un flacon contient 100 mg ou 150 mg d’azacitidine. Après reconstitution avec 4 mL ou 6 mL d’eau pour préparations injectables, la suspension reconstituée contient 25 mg/mL d’azacitidine. - L’autre composant est le mannitol (E421). Comment se présente Azacitidine Accord et contenu de l’emballage extérieur Azacitidine Accord est une poudre pour suspension injectable de couleur blanche contenue dans un flacon en verre contenant 100 mg ou 150 mg d’azacitidine. Présentations 1 flacon contenant 100 mg d’azacitidine. 1 flacon contenant 150 mg d’azacitidine. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Espagne Fabricant Accord Healthcare Polska Sp.z o.o. ul. Lutomierska 50, 95-200 Pabianice Pologne Ou Laboratori Fundació Dau C/ C, 12-14 Pol. Ind. Zona Franca, Barcelona, 08040, Espagne Ou

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Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Grèce Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché. AT / BE / BG / CY / CZ / DE / DK / EE / FI / FR / HR / HU / IE / IS / IT / LT / LV / LU / MT / NL / NO / PT / PL / RO / SE / SI / SK / ES Accord Healthcare S.L.U. Tel: +34 93 301 00 64 EL Win Medica Pharmaceutical S.A. Tel: +30 210 7488 821 La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est : {MM/AAAA} Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé : Recommandations pour une manipulation en toute sécurité Azacitidine Accord est un médicament cytotoxique et, comme pour toute autre substance potentiellement toxique, la manipulation et la préparation de la suspension d’azacitidine doivent être réalisées avec précaution. Les procédures appropriées de manipulation et d’élimination applicables aux médicaments anticancéreux doivent être respectées. Si l’azacitidine reconstituée entre en contact avec la peau, rincer immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. Si elle entre en contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Incompatibilités Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés ci-dessous (voir « Procédure de reconstitution »). Procédure de reconstitution Azacitidine Accord doit être reconstitué avec de l’eau pour préparations injectables. La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l’eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Des informations sur la conservation du médicament reconstitué figurent ci-dessous. 1) Réunir les éléments suivants : Flacon(s) d’azacitidine ; flacon(s) d’eau pour préparations injectables ; gants chirurgicaux non stériles ; lingettes désinfectantes ; seringue(s) pour injection de 5 mL avec aiguille(s). 2) Aspirer le volume approprié d’eau pour préparations injectables dans la seringue, en veillant à expulser toute bulle d’air présente dans la seringue.

100 mg 4 mL 25 mg/mL 150 mg 6 mL 25 mg/mL

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3) Introduire l’aiguille de la seringue contenant les d’eau pour préparations injectables dans le bouchon en caoutchouc du flacon d’azacitidine et injecter l’eau pour préparations injectables dans le flacon. 4) Retirer la seringue et l’aiguille, agiter vigoureusement le flacon jusqu’à obtenir une suspension trouble uniforme. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 25 mg d’azacitidine (100 mg/4 mL ou 150 mg/6 mL). Le produit reconstitué se présente sous la forme d’une suspension trouble homogène dépourvue d’agglomérats. Jeter la suspension si elle contient de grosses particules ou des agglomérats. Ne pas filtrer la suspension après reconstitution car cela pourrait éliminer la substance active. Tenir compte du fait que certains adaptateurs, dispositifs sans aiguille de type spikes et systèmes fermés sont équipés de filtres ; ces dispositifs ou systèmes ne doivent donc pas être utilisés pour l’administration du médicament reconstitué. 5) Nettoyer le dessus du bouchon en caoutchouc et introduire une nouvelle seringue avec aiguille dans le flacon. Retourner le flacon et s’assurer que l’extrémité de l’aiguille se situe en dessous de la surface du liquide. Tirer le piston afin d’aspirer le volume de médicament correspondant à la dose appropriée, en veillant à expulser toute bulle d’air présente dans la seringue. Retirer la seringue avec aiguille du flacon et jeter l’aiguille. 6) Fixer solidement une aiguille pour injection sous-cutanée neuve (calibre 25 recommandé) sur la seringue. Afin de réduire l’incidence des réactions locales au site d’injection, l’aiguille ne doit pas être purgée avant l’injection. 7) Lorsque plus d’un flacon est nécessaire, réitérer les étapes ci-dessus pour achever la préparation de la suspension. Si la dose requiert plus d’un flacon, elle doit être répartie de façon égale, par exemple, pour une dose de 150 mg = 6 mL, 2 seringues de 3 mL chacune. Une petite quantité de suspension peut rester dans le flacon et l’aiguille et il peut ne pas être possible d’aspirer la totalité de la suspension du flacon. 8) Le contenu de la seringue doit être remis en suspension immédiatement avant l’administration. Au moment de l’injection, la température de la suspension doit atteindre environ 20 °C-25 °C. Pour remettre le produit en suspension, faire rouler la seringue vigoureusement entre les paumes de la main jusqu’à obtenir une suspension trouble uniforme. Jeter la suspension si elle contient de grosses particules ou des agglomérats. Conservation du médicament reconstitué Pour une utilisation immédiate La suspension d’Azacitidine Accord peut être préparée immédiatement avant utilisation et la suspension reconstituée doit être administrée dans les 60 minutes. Si ce délai de 60 minutes est dépassé, la suspension reconstituée doit être éliminée de façon appropriée et une nouvelle dose doit être préparée. Pour une utilisation ultérieure En cas de reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables qui n’a pas été réfrigérée, la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 8 heures maximum. Si ce délai de 8 heures dans le réfrigérateur est dépassé, la suspension doit être éliminée de façon appropriée et une nouvelle dose doit être préparée. En cas de reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 22 heures maximum. Si ce délai de 22 heures dans le réfrigérateur est dépassé, la suspension doit être éliminée de façon appropriée et une nouvelle dose doit être préparée. La seringue contenant la suspension reconstituée doit être laissée à température ambiante pendant 30 minutes avant l’administration jusqu’à ce qu’elle atteigne une température d’environ 20 °C à 25 °C. Si ce délai de 30 minutes est dépassé, la suspension doit être éliminée de façon appropriée et une nouvelle dose doit être préparée. Calcul d’une dose spécifique La dose totale basée sur la surface corporelle peut être calculée ainsi :

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Dose totale (mg) = dose (mg/m2) x surface corporelle (m²) Le tableau suivant est proposé uniquement à titre d’exemple pour montrer comment calculer une dose d’azacitidine spécifique pour une surface corporelle moyenne de 1,8 m2.

75 mg/m2 (100 %) 135 mg 2 flacons 1 flacon 5,4 mL 37,5 mg/m2 (50 %) 67,5 mg 1 flacon 1 flacon 2,7 mL 25 mg/m2 (33 %) 45 mg 1 flacon 1 flacon 1,8 mL Mode d’administration Ne pas filtrer la suspension après reconstitution. Une fois reconstitué, Azacitidine Accord doit être injecté par voie sous-cutanée (introduire l’aiguille selon un angle de 45–90°) à l’aide d’une aiguille de calibre 25 dans le haut du bras, la cuisse ou l’abdomen. Les doses supérieures à 4 mL doivent être injectées dans deux sites différents. Les sites d’injection doivent être alternés. Chaque nouvelle injection doit être pratiquée à au moins 2,5 cm de distance du site précédent et en aucun cas sur une zone sensible, présentant une ecchymose, une rougeur ou une induration. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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Azacitidine Accord 200 mg comprimés pelliculés Azacitidine Accord 300 mg comprimés pelliculés

azacitidine Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce qu’Azacitidine Accord et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Azacitidine Accord 3. Comment prendre Azacitidine Accord 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Azacitidine Accord 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce qu’Azacitidine Accord et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce qu’Azacitidine Accord Azacitidine Accord est un médicament anticancéreux qui appartient à un groupe de médicaments appelés « antimétabolites ». Azacitidine Accord contient la substance active azacitidine. Dans quels cas Azacitidine Accord est-il utilisé Azacitidine Accord est utilisé pour traiter les patients adultes atteints d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM). C’est une forme de cancer qui touche la moelle osseuse, et qui peut altérer la production de cellules sanguines normales. Azacitidine Accord est utilisé pour maintenir la maladie sous contrôle (« rémission », la période pendant laquelle la maladie est moins sévère ou n’est pas évolutive). Comment agit Azacitidine Accord Azacitidine Accord agit en empêchant les cellules cancéreuses de se développer. L’azacitidine, la substance active contenue dans Azacitidine Accord, agit en modifiant la façon dont les cellules activent et désactivent les gènes. Elle diminue également la production de nouveau matériel génétique (ARN et ADN). On pense que ces effets bloquent la croissance des cellules cancéreuses dans les leucémies. Pour toutes questions sur la façon dont Azacitidine Accord agit ou sur la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère.

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2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Azacitidine Accord

Ne prenez jamais Azacitidine Accord • si vous êtes allergique à l’azacitidine ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 ; • si vous allaitez. Avertissements et précautions Analyses de sang Des analyses de sang seront effectuées avant que vous ne commenciez le traitement par Azacitidine Accord, et pendant le traitement. Elles visent à vérifier que vos cellules sanguines sont en nombre suffisant et que votre foie et vos reins fonctionnent correctement. Votre médecin déterminera à quelle fréquence les analyses de sang doivent être réalisées. Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous présentez l’un de ces symptômes pendant le traitement par Azacitidine Accord : • Ecchymoses (« bleus ») ou saignements - cela pourrait être dû à un faible taux de cellules sanguines appelées « plaquettes ». • Fièvre - cela pourrait être dû à une infection résultant d’un faible taux de globules blancs, ce qui peut engager le pronostic vital. • Diarrhée, vomissements ou nausées. Il pourra être nécessaire que votre médecin modifie la dose d’Azacitidine Accord, interrompe temporairement le traitement ou l’arrête définitivement. Votre médecin pourra prescrire d’autres médicaments pour aider à gérer ces symptômes. Enfants et adolescents L’utilisation d’Azacitidine Accord chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans n’est pas recommandée. Autres médicaments et Azacitidine Accord Informez votre médecin si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. En effet, Azacitidine Accord peut modifier la façon dont certains autres médicaments agissent. De même, certains autres médicaments peuvent modifier la façon dont Azacitidine Accord agit. Contraception, grossesse et allaitement Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Les hommes ne doivent pas concevoir pendant le traitement par Azacitidine Accord. Grossesse Vous ne devez pas prendre Azacitidine Accord pendant la grossesse car le médicament peut avoir des effets nocifs sur votre enfant. Si vous découvrez que vous êtes enceinte pendant le traitement, informez immédiatement votre médecin. Contraception Si vous êtes une femme en âge de procréer (susceptible d’être enceinte), vous devez utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Azacitidine Accord et jusqu’à six mois après l’arrêt du traitement. Les hommes doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Azacitidine Accord et jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement. Votre médecin parlera avec vous de la méthode de contraception la plus adaptée pour vous.

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Allaitement Vous ne devez pas allaiter pendant le traitement par Azacitidine Accord car le médicament pourrait avoir des effets nocifs sur votre enfant. Fertilité Azacitidine Accord peut affecter la fertilité. Demandez conseil à votre médecin avant le début du traitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines ou outils Vous pourriez ressentir une faiblesse, une fatigue ou avoir des difficultés de concentration. Dans ce cas, ou si vous présentez d’autres effets indésirables, vous ne devez pas conduire ni utiliser des machines ou outils. Azacitidine Accord contient du lactose Azacitidine Accord contient du lactose. Si votre médecin vous a informé(e) d’une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament. Azacitidine Accord contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Azacitidine Accord

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin en cas de doute. Posologie • La dose recommandée est de 300 mg pris par voie orale une fois par jour. • Votre médecin pourra diminuer votre dose à 200 mg une fois par jour. Azacitidine Accord est administré en cycles de traitement de 28 jours. • Vous prendrez Azacitidine Accord chaque jour pendant les 14 premiers jours de chaque cycle de 28 jours, • avec ensuite une période sans traitement de 14 jours pendant le reste du cycle. Votre médecin vous indiquera la dose d’Azacitidine Accord que vous devez prendre. Il pourra décider : • de prolonger la durée d’administration au-delà de 14 jours pendant chaque cycle de traitement ; • de diminuer votre dose ou d’interrompre temporairement le traitement ; • de réduire la durée d’administration à 7 jours. Prenez toujours Azacitidine Accord comme vous l’a prescrit votre médecin. Votre médecin vous prescrira un médicament pour aider à réduire le risque de nausées et de vomissements. Vous devrez le prendre 30 minutes avant de prendre chaque comprimé d’Azacitidine Accord pendant vos deux premiers cycles de traitement. Si nécessaire, votre médecin vous dira de le prendre pendant une période plus longue. Comment prendre ce médicament • Prenez Azacitidine Accord une fois par jour, à peu près à la même heure chaque jour. • Les comprimés doivent être avalés entiers avec un grand verre d’eau. • Pour garantir que vous prenez la dose correcte, vous ne devez pas casser/couper, écraser, dissoudre ou croquer/mâcher les comprimés. • Vous pouvez prendre le médicament au cours ou en dehors des repas.

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En cas de vomissements après avoir pris un comprimé, ne prenez pas une autre dose le même jour. Attendez le lendemain et prenez alors la dose suivante au moment habituel. Ne prenez pas deux doses le même jour. Si la poudre contenue dans un comprimé cassé ou écrasé entre en contact avec la peau, laver immédiatement et abondamment à l’eau et au savon. Si la poudre entre en contact avec les yeux, le nez ou la bouche, rincer abondamment la région avec de l’eau. Si vous avez pris plus d’Azacitidine Accord que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de comprimés que vous n’auriez dû, contactez votre médecin ou rendez-vous dans un hôpital immédiatement. Si possible, emportez la boîte du médicament et cette notice. Si vous oubliez de prendre Azacitidine Accord Si vous avez oublié de prendre Azacitidine Accord au moment habituel, prenez votre dose habituelle dès que vous vous en rendez compte le même jour, et prenez la dose suivante au moment habituel le lendemain. Ne prenez pas de dose double pour compenser un comprimé que vous avez oublié de prendre ou que vous avez rejeté en vomissant. Si vous arrêtez de prendre Azacitidine Accord N’arrêtez pas de prendre Azacitidine Accord sans l’avis de votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables graves Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou votre infirmier/ère si vous présentez l’un de ces symptômes pendant le traitement par Azacitidine Accord : • Ecchymoses (« bleus ») ou saignements - cela pourrait être dû à un faible taux de cellules sanguines appelées « plaquettes ». • Fièvre - cela pourrait être dû à une infection résultant d’un faible taux de globules blancs, ce qui peut engager le pronostic vital. • Diarrhée, vomissements ou nausées (sensation de malaise). Les autres effets indésirables sont : Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus d’1 patient sur 10) : • constipation ; • douleurs abdominales ; • infections du nez, des sinus et de la gorge ; • infection pulmonaire ; • fatigue ou faiblesse ; • perte d’appétit ; • douleur dans différentes parties du corps, pouvant aller de douleurs aiguës à une douleur sourde ; • raideur articulaire ; • douleurs dans le dos.

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Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) : • grippe ; • infection urinaire ; • rhinite allergique (« rhume des foins ») ; • anxiété ; • perte de poids. Déclaration des effets indésirables Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Azacitidine Accord

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Azacitidine Accord • La substance active est l’azacitidine. Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg ou 300 mg d’azacitidine. • Les autres composants sont : mannitol, cellulose microcristalline silicifiée, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium. • Le pelliculage du comprimé de 200 mg contient : hypromellose (E464), lactose monohydraté, polyéthylène glycol (E1521), triacétine (E1518), dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer rouge (E172). Voir « Azacitidine Accord contient du sodium » à la rubrique 2. • Le pelliculage des comprimés de 300 mg contient : hypromellose (E464), lactose monohydraté, polyéthylène glycol (E1521), triacétine (E1518), dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer noir (E172). Voir « Azacitidine Accord contient du sodium » à la rubrique 2. Comment se présente Azacitidine Accord et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés d’Azacitidine Accord 200 mg sont de couleur rose, de forme ovale, mesurant approximativement 17 × 7.6 mm et portent la mention « MA1 » gravée sur une face et unis sur l’autre face. Les comprimés pelliculés d’Azacitidine Accord 300 mg sont de couleur marron, de forme ovale, mesurant approximativement 19 × 9 mm et portent la mention « MA2 » gravée sur une face et unis sur l’autre face. Les comprimés pelliculés sont conditionnés dans des boîtes contenant 7 et 14 comprimés pelliculés

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dans des plaquettes en aluminium-aluminium ou aluminium-PVC/PCTFE avec film en aluminium) et dans des boîtes contenant 7 x 1 et 14 x 1 comprimés pelliculés dans des plaquettes perforées en dose unitaire. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Espagne Fabricant Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. ul. Lutomierska 50 Pabianice, 95-200 Pologne Accord Healthcare B.V. Winthontlaan 200 Utrecht, 3526 KV Pays-Bas Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, 32009, Grèce La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments https://www.ema.europa.eu.

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