SPECTRILA 10 000 U, poudre pour solution à diluer pour perfusion

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Spectrila 10 000 U poudre pour solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de poudre contient 10 000 unités d’asparaginase*. Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2 500 unités d’asparaginase. Une unité (U) est définie comme la quantité d’enzyme nécessaire pour libérer une µmol d’ammoniaque par minute à pH 7,3 et 37 °C. * Produite dans des cellules d’Escherichia coli par la technologie de l’ADN recombinant. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion. Poudre blanche.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Spectrila est indiqué dans le cadre d’une polychimiothérapie de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) chez les enfants et adolescents de la naissance à 18 ans et chez les adultes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Spectrila doit être prescrit par des médecins et administré par un personnel soignant expérimentés dans l’utilisation des médicaments anticancéreux. Il ne doit être administré qu’en milieu hospitalier disposant du matériel de réanimation approprié. Posologie Spectrila est généralement utilisé en association avec d’autres agents antinéoplasiques dans le cadre de protocoles de polychimiothérapie (voir également rubrique 4.5). Adultes et enfants âgés de plus de 1 an La dose intraveineuse recommandée d’asparaginase est de 5 000 unités par mètre carré (U/m²) de surface corporelle (SC), administrée tous les trois jours. Le traitement peut être surveillé en se basant sur l’activité asparaginase sérique résiduelle mesurée trois jours après l’administration de Spectrila. Si les valeurs d’activité asparaginase n’atteignent pas les valeurs cibles, le relais par une formulation différente d’asparaginase peut être envisagé (voir rubrique 4.4). Enfants âgés de 0 à 12 mois Sur la base de données limitées, la dose recommandée chez les nourrissons est la suivante : - âge inférieur à 6 mois : 6 700 U/m² de SC,

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- de 6 à 12 mois : 7 500 U/m² de SC. Les données concernant l’efficacité et la sécurité de Spectrila chez les adultes sont limitées. Les données concernant l’efficacité et la sécurité de Spectrila dans les phases de traitement post- induction sont très limitées. Populations particulières Insuffisance rénale Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Insuffisance hépatique Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Cependant, Spectrila ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Sujets âgés Les données concernant le traitement des patients âgés de plus de 65 ans sont limitées. Mode d’administration Spectrila ne doit être administré qu’en perfusion intraveineuse. La dose quotidienne de Spectrila nécessaire pour le patient peut être diluée dans un volume final de 50 à 250 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL). La solution diluée d’asparaginase peut être administrée en perfusion de 0,5 à 2 heures. L’asparaginase ne doit pas être administrée en bolus.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active, à toute formulation d’asparaginase dérivée d’E. Coli naturelle (non pégylée) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. • Pancréatite. • Insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ; transaminases > 10 x LSN). • Coagulopathie préexistante connue (par exemple hémophilie). • Antécédents de pancréatite, d’hémorragie grave ou de thrombose grave lors d’un traitement antérieur par l’asparaginase.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Informations générales et surveillance Les situations suivantes engageant le pronostic vital peuvent survenir pendant le traitement par l’asparaginase chez les patients de toutes les tranches d’âge :

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• pancréatite aiguë ; • hépatotoxicité ; • anaphylaxie ; • troubles de la coagulation, incluant des thromboses symptomatiques liées à l’utilisation de cathéters veineux centraux ; • états hyperglycémiques. Avant l’instauration du traitement, les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques et les paramètres de la coagulation (par exemple temps de céphaline activée [TCA], temps de Quick [TQ], antithrombine III et fibrinogène) doivent être déterminés. Après l’administration de toute formulation d’asparaginase, une surveillance étroite des taux de bilirubine, de transaminases hépatiques, de la glycémie et de la glycosurie, des paramètres de la coagulation (par exemple TCA, TQ, antithrombine III, fibrinogène et D-dimères), de l’amylasémie, de la lipasémie, des taux de triglycérides et de cholestérol est recommandée. Pancréatite aiguë Le traitement par l’asparaginase doit être arrêté chez les patients qui développent une pancréatite aiguë. Une pancréatite aiguë a été observée chez moins de 10 % des patients. Dans de rares cas, une pancréatite hémorragique ou nécrosante survient. Des cas isolés d’issue fatale ont été rapportés. Les symptômes cliniques sont notamment des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et une anorexie. L’amylasémie et la lipasémie sont généralement élevées, bien qu’elles puissent être normales chez certains patients en raison de la diminution de la synthèse des protéines. Le risque de développement d’une pancréatite aiguë est majoré chez les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère. Ces patients ne doivent plus recevoir aucune formulation d’asparaginase (voir également rubriques 4.3 et 4.8). Hépatotoxicité De rares cas d’insuffisance hépatique sévère incluant cholestase, ictère, nécrose hépatique et défaillance hépatique d’issue fatale ont été décrits (voir rubriques 4.5 et 4.8). Les paramètres hépatiques doivent être surveillés étroitement avant et pendant le traitement par l’asparaginase. Le traitement par l’asparaginase doit être interrompu chez les patients qui développent une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 x LSN ; transaminases > 10 x LSN) ou une forme sévère d’hypertriglycéridémie, d’hyperglycémie ou de trouble de la coagulation (par exemple thrombose veineuse cérébrale, saignements importants). Allergie et anaphylaxie Du fait du risque de réactions anaphylactiques sévères, l’asparaginase ne doit pas être administrée en injection intraveineuse en bolus. Un test intradermique ou l’administration intraveineuse d’une petite dose test peuvent être effectués avant la perfusion. Les deux méthodes ne permettent toutefois pas de prédire avec exactitude quels patients présenteront une réaction allergique. En cas de survenue de symptômes allergiques, l’administration d’asparaginase doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié, pouvant comporter des antihistaminiques et des corticoïdes, doit être administré. Troubles de la coagulation Du fait de l’inhibition de la synthèse protéique (diminution de la synthèse des facteurs II, V, VII, VIII et IX, des protéines C et S, de l’antithrombine III [AT III] causée par l’asparaginase, des troubles de la coagulation se manifestant sous forme de thrombose, de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou de saignements peuvent survenir. Le risque de thrombose semble être plus élevé que le

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risque de saignement. Des thromboses symptomatiques liées à l’utilisation de cathéters veineux centraux ont également été décrites. Environ la moitié des événements thrombotiques sont localisés dans les vaisseaux cérébraux. Une thrombose veineuse cérébrale peut survenir. Les accidents vasculaires cérébraux ischémiques sont rares. Des déficits acquis ou héréditaires en inhibiteurs physiologiques de la coagulation (protéine C, protéine S, antithrombine) sont également décrits dans le cadre des complications vasculaires. Il est important de contrôler fréquemment les paramètres de la coagulation avant et pendant le traitement par l’asparaginase. L’avis d’un spécialiste doit être demandé en cas de diminution du taux d’AT III. États hyperglycémiques L’asparaginase peut induire une hyperglycémie en raison de la diminution de la synthèse d’insuline. De plus, elle peut diminuer la sécrétion d’insuline par les cellules ß pancréatiques et altérer la fonction des récepteurs de l’insuline. Le syndrome est généralement spontanément résolutif. Cependant, il peut dans de rares cas entraîner une acidocétose diabétique. Une corticothérapie concomitante contribue à cet effet. La glycémie et la glycosurie doivent être contrôlées régulièrement et les anomalies corrigées si cela est cliniquement indiqué. Agents antinéoplasiques La destruction des cellules tumorales induite par l’asparaginase peut provoquer la libération de quantités importantes d’acide urique, entraînant une hyperuricémie. L’administration concomitante d’autres médicaments antinéoplasiques contribue à cet effet. Une alcalinisation intensive des urines et l’administration d’allopurinol peuvent prévenir la néphropathie uratique. Glucocorticoïdes Un risque accru de thrombose pendant un traitement d’induction par asparaginase et prednisone a été observé chez les enfants présentant un facteur de risque prothrombotique génétique (mutation G1691A du gène du facteur V, variation G20210A du gène de la prothrombine, génotype T677T de la méthylènetétrahydrofolate réductase [MTHFR], augmentation du taux de lipoprotéine A, hyperhomocystéinémie). Contraceptifs Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement par l’asparaginase et pendant 7 mois après la fin du traitement. Une interaction indirecte entre les composants de la contraception orale et l’asparaginase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment efficaces dans cette situation clinique (voir rubrique 4.6). Patients présentant une LAL chromosome Philadelphie positive L’efficacité et la sécurité de Spectrila n’ont pas été établies chez les patients présentant une LAL chromosome Philadelphie positive. Examens de contrôle recommandés chez les patients de toutes les tranches d’âge Activité asparaginase La valeur de l’activité asparaginase sérique ou plasmatique peut être mesurée afin d’exclure la possibilité d’une diminution accélérée de l’activité de l’enzyme. De préférence, la valeur doit être mesurée trois jours après la dernière administration d’asparaginase, c’est-à-dire en général immédiatement avant l’administration de la dose d’asparaginase suivante. Les valeurs faibles

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d’activité asparaginase sont souvent accompagnées de l’apparition d’anticorps anti-asparaginase. Dans ce cas, le relais par une formulation différente d’asparaginase doit être envisagé. L’avis d’un spécialiste doit d’abord être demandé. Hypoalbuminémie Du fait de la diminution de la synthèse protéique, le taux de protéines sériques (en particulier d’albumine) diminue très fréquemment chez les patients traités par l’asparaginase. Les protéines sériques étant importantes pour les fonctions de liaison et de transport de certaines substances actives, leur taux doit être contrôlé régulièrement. Hyperammoniémie L’ammoniémie plasmatique doit être déterminée chez tous les patients présentant des symptômes neurologiques inexpliqués ou des vomissements sévères et prolongés. En cas d’hyperammoniémie accompagnée de symptômes cliniques sévères, des mesures thérapeutiques et pharmacologiques permettant de diminuer rapidement le taux plasmatique d’ammoniaque (par exemple restriction protéique et hémodialyse), d’inverser les états cataboliques et d’augmenter l’élimination des déchets azotés doivent être instaurées et l’avis d’un spécialiste doit être demandé. Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible Un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) peut survenir rarement pendant le traitement par toute asparaginase (voir rubrique 4.8). Ce syndrome est caractérisé à l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) par des lésions ou un œdème réversibles (en quelques jours à quelques mois), principalement dans la région postérieure du cerveau. Les symptômes du SLPR sont essentiellement une hypertension, des crises convulsives, des céphalées, des modifications de l’état mental et une perte de vision aiguë (principalement cécité corticale ou hémianopsie latérale homonyme). On ne sait pas de façon claire si le SLPR est causé par l’asparaginase, par le traitement concomitant ou par les maladies sous-jacentes. Le traitement du SLPR est symptomatique, avec des mesures pour traiter les éventuelles crises convulsives. L’arrêt des médicaments immunosuppresseurs administrés de façon concomitante ou une diminution de leur dose peut être nécessaire. L’avis d’un spécialiste doit être demandé.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Générales L’asparaginase peut majorer la toxicité d’autres médicaments par son effet sur la fonction hépatique, par exemple, augmentation de l’hépatotoxicité en cas d’association avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques, augmentation de la toxicité des médicaments métabolisés par voie hépatique ou liés aux protéines plasmatiques et modifications de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique des médicaments liés aux protéines plasmatiques. Par conséquent, la prudence s’impose chez les patients recevant d’autres médicaments métabolisés par voie hépatique. Les paramètres hépatiques doivent être surveillés en cas d’administration concomitante de médicaments potentiellement hépatotoxiques et d’asparaginase (voir rubriques 4.4 et 4.8). Agents myélosuppresseurs Pendant le traitement par des protocoles comportant l’asparaginase, une aplasie médullaire pouvant affecter les trois lignées cellulaires myéloïdes (érythrocytes, leucocytes et thrombocytes) et des infections peuvent survenir. Un traitement concomitant par des médicaments myélosuppresseurs et par des médicaments connus pour entraîner des infections est un facteur contributif majeur et les patients doivent être surveillés attentivement pour détecter des signes et symptômes d’aplasie médullaire et d’infection (voir rubrique 4.8). Vincristine

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La toxicité de la vincristine peut être additive à celle de l’asparaginase en cas d’administration simultanée des deux médicaments. Par conséquent, la vincristine doit être administrée 3 à 24 heures avant l’asparaginase afin de minimiser la toxicité. Glucocorticoïdes et/ou anticoagulants Le risque de modification des paramètres de la coagulation peut être majoré en cas d’association de glucocorticoïdes et/ou d’anticoagulants avec l’asparaginase (voir rubrique 4.4). Cela peut favoriser une tendance aux saignements (anticoagulants) ou aux thromboses (glucocorticoïdes). La prudence s’impose donc en cas d’administration concomitante d’anticoagulants (par exemple coumarine, héparine, dipyridamole, acide acétylsalicylique ou anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou de glucocorticoïdes. Méthotrexate (MTX) L’inhibition de la synthèse protéique secondaire à la déplétion en asparagine induite par l’asparaginase atténue l’effet cytotoxique du MTX, dont l’activité antinéoplasique nécessite la réplication cellulaire. Cet antagonisme est observé si l’asparaginase est administrée avant ou en même temps que le méthotrexate. À l’inverse, les effets antitumoraux du méthotrexate sont amplifiés lorsque l’asparaginase est administrée 24 heures après celui-ci. Ce schéma posologique diminue les effets gastro-intestinaux et hématologiques du méthotrexate. Cytarabine Les données expérimentales in vitro et in vivo indiquent que l’efficacité de la cytarabine à dose élevée est diminuée par l’administration préalable d’asparaginase. Cependant, un effet synergique a été observé lorsque l’asparaginase était administrée après la cytarabine. Cet effet était le plus important en cas d’intervalle d’environ 120 heures entre les administrations. Vaccination Une vaccination concomitante avec des vaccins vivants augmente le risque d’infection grave. Les vaccinations avec des vaccins vivants doivent donc être effectuées au plus tôt 3 mois après la fin de la cure de traitement antileucémique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace et éviter une grossesse pendant le traitement par une chimiothérapie comportant l’asparaginase et pendant 7 mois après la fin du traitement. Une interaction indirecte entre les composants des contraceptifs oraux et l’asparaginase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs dans cette situation clinique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une autre méthode que les contraceptifs oraux (voir rubrique 4.4). Les hommes doivent utiliser des méthodes contraceptives efficaces et être avertis qu’ils ne doivent pas procréer pendant le traitement par l’asparaginase et pendant 4 mois après la fin du traitement. Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’asparaginase chez la femme enceinte. Aucune étude sur l’asparaginase et la reproduction n’a été effectuée chez l’animal, mais des études menées avec des formulations d’asparaginase chez la souris, le rat, le poulet et le lapin ont mis en évidence des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique 5.3). Sur la base des résultats des études effectuées chez

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l’animal et du mécanisme d’action de Spectrila, celui-ci ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec l’asparaginase. Allaitement On ne sait pas si l’asparaginase est excrétée dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables graves éventuels qui peuvent survenir chez les nourrissons allaités, le traitement par Spectrila doit être interrompu pendant l’allaitement. Fertilité Il n’existe pas de données chez l’homme concernant l’effet de l’asparaginase sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Spectrila a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, notamment par ses effets possibles sur le système nerveux et l’appareil digestif (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité La principale toxicité de l’asparaginase est due aux réactions immunitaires causées par l’exposition à la protéine bactérienne. Les réactions d’hypersensibilité peuvent aller de bouffées congestives ou éruption et urticaire transitoires à un bronchospasme, un angiœdème et une anaphylaxie. De plus, le traitement par l’asparaginase peut provoquer des perturbations des systèmes organiques qui présentent un niveau élevé de synthèse des protéines. La diminution de la synthèse protéique peut causer principalement une insuffisance hépatique, une pancréatite aiguë, une diminution de la synthèse d’insuline avec hyperglycémie, une diminution de la synthèse des facteurs de coagulation (en particulier fibrinogène et antithrombine III) entraînant des troubles de la coagulation (thrombose, saignements) et une diminution de la synthèse de lipoprotéines entraînant une hypertriglycéridémie. Les effets indésirables les plus graves de Spectrila sont des réactions d’hypersensibilité sévères telles qu’un choc anaphylactique (effet indésirable rare), des événements thromboemboliques (effet indésirable fréquent), une pancréatite aiguë (effet indésirable fréquent) et une hépatotoxicité sévère, par exemple ictère, nécrose hépatique, insuffisance hépatique (effets indésirables rares). Les effets indésirables de Spectrila observés les plus fréquemment (très fréquents) sont : réactions d’hypersensibilité, hyperglycémie, hypoalbuminémie, nausées, vomissements, diarrhée, douleur abdominale, œdème, fatigue et modifications des paramètres biologiques (par exemple transaminases, bilirubine, lipidémie, paramètres de la coagulation). Spectrila étant généralement utilisé en association avec d’autres agents antinéoplasiques, il est souvent difficile de différencier ses effets indésirables de ceux des autres médicaments. Liste des effets indésirables sous forme de tableau Les effets indésirables suivants, présentés dans le tableau 1, ont été rapportés dans les études cliniques de Spectrila menées chez 125 enfants présentant une leucémie aiguë lymphoblastique de novo et dans le cadre de la pharmacovigilance pour d’autres formulations d’asparaginase dérivée d’E. coli administrées chez des enfants et des adultes.

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Les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Dans ce tableau, les fréquences sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 1

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Très fréquent Augmentation des transaminases, de la bilirubinémie, de la phosphatase alcaline sanguine, de la cholestérolémie, de la triglycéridémie, des lipoprotéines de très faible densité (VLDL), de l’activité lipoprotéine lipase, de l’uricémie, de l’ammoniémie, de la lacticodéshydrogénase (LDH) sanguine Diminution de l’antithrombine III, de la fibrinogénémie, de la cholestérolémie, des lipoprotéines de faible densité (LDL), des protéines totales Fréquent Augmentation de l’amylasémie, de la lipasémie, électroencéphalogramme (EEG) anormal (activité des ondes alpha diminuée, activité des ondes thêta et delta augmentée) Description de certains effets indésirables Affections du système immunitaire Spectrila peut induire la formation d’anticorps de différentes classes d’immunoglobulines (IgG, IgM, IgE). Ces anticorps peuvent provoquer des réactions allergiques cliniques, inactiver l’enzyme ou accélérer l’élimination de l’asparaginase. Les réactions allergiques peuvent se manifester sous forme de bouffées congestives, de rash, de douleurs (arthralgies, dorsalgies et douleur abdominale), d’hypotension, d’œdème/angiœdème, d’urticaire, de dyspnée, de bronchospasme et peuvent aller jusqu’au choc anaphylactique. La probabilité de survenue de réactions allergiques augmente avec le nombre de doses administrées ; dans de très rares cas toutefois, les réactions allergiques peuvent survenir lors de l’administration de la première dose d’asparaginase. Dans la majorité des cas, les réactions d’hypersensibilité à

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l’asparaginase sont observées lors des phases de traitement ultérieures (traitement de réinduction, phase d’intensification retardée). Dans une étude clinique menée chez des enfants présentant une LAL de novo (étude MC- ASP.5/ALL), les fréquences des événements allergiques ont été les suivantes (Tableau 2). Tableau 2 : Fréquence des réactions allergiques (étude MC-ASP.5/ALL ; population d’analyse

de la sécurité)

* Cela inclut toutes les réactions allergiques survenues dans les 12 heures suivant la perfusion d’asparaginase et tous les effets indésirables rapportés avec les termes CTCAE de syncope (évanouissement), hypotension, rash, bouffées congestives, prurit, dyspnée, réaction au site d’injection ou obstruction des voies aériennes survenus dans les 24 heures suivant la perfusion d’asparaginase. Il n’a été observé de réactions allergiques chez aucun des 12 nourrissons âgés de moins d’un an pendant le traitement par Spectrila (étude MC-ASP.6/INF). En cas de survenue de symptômes allergiques, l’administration de Spectrila doit être arrêtée immédiatement (voir rubrique 4.4). Immunogénicité Dans l’étude menée chez des enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans présentant une LAL de novo (étude MC-ASP.5/ALL), au jour 33 du traitement d’induction, 10 patients du groupe Spectrila (10,3 %) et 9 patients du groupe de traitement de référence (8,9 %) avaient été positifs pour les anticorps anti-asparaginase lors d’une mesure au moins. Le pourcentage de patients ayant développé des anticorps anti-asparaginase avant le début de la phase de traitement post-induction était comparable dans les deux groupes (Spectrila 54,6 % versus asparaginase dérivée d’E. coli de référence 52,5 %). Dans la majorité des cas, les anticorps anti- asparaginase sont apparus pendant la période entre la dernière perfusion d’asparaginase le jour 33 et le début du traitement post-induction le jour 79. Il n’a été détecté d’anticorps anti-asparaginase chez aucun des 12 nourrissons âgés de moins d’un an pendant le traitement par Spectrila (étude MC-ASP.6/INF). Hypothyroïdie Des cas d’hypothyroïdie secondaire transitoire probablement causée par une diminution du taux sérique de TBG (thyroxin-binding globulin – globuline transportant la thyroxine) due à l’inhibition de la synthèse protéique induite par l’asparaginase ont été rapportés. Hypoalbuminémie Du fait de la diminution de la synthèse protéique, le taux de protéines sériques (en particulier d’albumine) diminue très fréquemment chez les patients traités par l’asparaginase (voir rubrique 4.4). Un œdème peut survenir en raison de l’hypoalbuminémie.

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Dyslipidémies Des modifications légères à modérées des valeurs de lipidémie (par exemple augmentation ou diminution du cholestérol, augmentation des triglycérides, augmentation de la fraction VLDL et diminution des LDL, augmentation de l’activité lipoprotéine lipase) sont observées très fréquemment chez les patients traités par l’asparaginase ; dans la majorité des cas, elles ne sont pas accompagnées de symptômes cliniques. L’administration concomitante de glucocorticoïdes peut être un facteur contributif. Dans de rares cas toutefois, une hypertriglycéridémie sévère (triglycérides > 1 000 mg/dL) augmentant le risque de développement d’une pancréatite aiguë a été rapportée. L’hyperlipidémie associée à l’asparaginase doit être traitée en fonction de sa sévérité et des symptômes cliniques. Hyperammoniémie Une hyperammoniémie a été rapportée peu fréquemment chez des patients recevant des protocoles de traitement comportant l’asparaginase, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique concomitante. De très rares cas d’hyperammoniémie sévère pouvant induire des troubles neurologiques tels que crises convulsives et coma ont été rapportés. Hyperglycémie et hypoglycémie Des modifications de la fonction pancréatique endocrine sont observées très fréquemment pendant le traitement par l’asparaginase et elles se manifestent principalement sous forme d’hyperglycémie. Ces événements sont généralement transitoires. De rares cas d’acidocétose diabétique ont été rapportés. Une hypoglycémie, généralement sans symptômes cliniques, a été observée fréquemment chez les patients traités par l’asparaginase. Le mécanisme responsable de cette réaction n’est pas connu. Affections du système nerveux Les effets indésirables neurologiques centraux observés chez les patients recevant des protocoles de traitement comportant l’asparaginase sont notamment : modifications de l’EEG, crises convulsives, sensations vertigineuses, somnolence, coma et céphalées. Les causes de ces troubles du système nerveux ne sont pas claires. Il peut être nécessaire d’exclure la présence d’une hyperammoniémie et d’une thrombose veineuse cérébrale. Dans de rares cas, un SLPR a été observé lors du traitement par des protocoles comportant l’asparaginase. Affections gastro-intestinales Des nausées et vomissements sont observés très fréquemment chez les patients recevant des protocoles de traitement comportant l’asparaginase, mais ils sont généralement d’intensité légère. Une anorexie, une perte d’appétit, des crampes abdominales, une diarrhée et une perte de poids ont également été rapportées. Moins de 10 % des patients ont développé une pancréatite aiguë. Dans de rares cas, une pancréatite hémorragique ou nécrosante survient. Des cas isolés d’issue fatale ont été rapportés. Quelques cas de parotidite induite par l’asparaginase ont été rapportés dans la littérature. Population pédiatrique Les données concernant la sécurité de Spectrila chez les nourrissons âgés de moins d’un an sont limitées. Adultes et autres populations particulières Qualitativement, les effets indésirables induits par l’asparaginase observés chez les adultes et les enfants sont les mêmes ; cependant, certains de ces effets indésirables (par exemple des événements thrombotiques) sont connus pour survenir plus fréquemment chez les patients adultes que dans la population pédiatrique.

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En raison de la fréquence plus élevée de comorbidités telles qu’insuffisance hépatique et/ou rénale, les patients âgés de plus de 55 ans tolèrent généralement moins bien le traitement par l’asparaginase que les patients pédiatriques. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage d’asparaginase accompagné de symptômes cliniques n’a été rapporté. Il n’existe pas d’antidote spécifique. Le traitement est symptomatique et de soutien.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, autres antinéoplasiques, code ATC : L01XX02 Mécanisme d’action L’asparaginase hydrolyse l’asparagine en acide aspartique et ammoniaque. Contrairement aux cellules saines, les cellules de tumeurs lymphoblastiques ont une capacité très limitée à synthétiser l’asparagine en raison de l’expression significativement réduite de l’asparagine synthétase. Par conséquent, elles ont besoin de l’asparagine qui diffuse à partir du milieu extracellulaire. Du fait de la déplétion en asparagine dans le sérum induite par l’asparaginase, la synthèse protéique dans les cellules de tumeurs lymphoblastiques est perturbée, tout en étant préservée dans la majorité des cellules saines. L’asparaginase peut également être toxique pour les cellules saines qui se divisent rapidement et dépendent dans une certaine mesure de l’apport en asparagine exogène. Du fait du gradient de concentration d’asparagine entre l’espace extravasculaire et intravasculaire, les taux d’asparagine sont donc également diminués dans les espaces extravasculaires, par exemple dans le liquide céphalo-rachidien. Effets pharmacodynamiques Dans une étude clinique menée chez des enfants présentant une LAL de novo (étude MC- ASP.4/ALL), il a été observé qu’immédiatement après la fin de la perfusion d’asparaginase, les concentrations sériques moyennes d’asparagine diminuaient de valeurs pré-dose d’environ 40 µM à des valeurs inférieures à la limite inférieure de quantification de la méthode bioanalytique (< 0,5 µM). Les concentrations sériques moyennes d’asparagine sont restées inférieures à 0,5 µM dès la fin de la première perfusion d’asparaginase et jusqu’au 3e jour au moins suivant la dernière perfusion. Par la suite, les concentrations sériques d’asparagine ont augmenté à nouveau et sont revenues aux valeurs normales en une à trois semaines. En plus de l’asparagine, l’asparaginase peut également cliver l’acide aminé glutamine en acide glutamique et ammoniaque, mais de façon beaucoup moins efficace. Les études cliniques de l’asparaginase ont montré que les taux de glutamine ne sont que modérément modifiés, avec une variabilité interindividuelle très élevée. Immédiatement après la fin de la perfusion d’asparaginase, les concentrations sériques de glutamine ont diminué de 50 % au maximum par rapport aux valeurs pré- dose d’environ 400 µM, mais sont revenues rapidement aux valeurs normales en quelques heures. Efficacité et sécurité cliniques

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Étude menée chez des enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans présentant une LAL de novo L’efficacité et la sécurité de Spectrila ont été comparées à celles de l’asparaginase dérivée d’E. coli naturelle (médicament de référence) dans une étude randomisée en double aveugle (étude MC- ASP.5/ALL, basée sur le protocole de traitement de la LAL DCOG ALL10) menée chez 199 enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans présentant une LAL de novo. Les patients ont reçu 5 000 U/m² d’asparaginase (Spectrila ou asparaginase d’E. coli de référence) les jours 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 et 33 du traitement d’induction. Après le traitement d’induction, les patients ont poursuivi le traitement par des protocoles de chimiothérapie qui comportaient un traitement supplémentaire par des formulations d’asparaginase. Le critère d’évaluation principal était le taux de patients présentant une déplétion complète en asparagine dans le sérum (définie comme un taux sérique d’asparagine inférieur à la limite inférieure de quantification [< 0,5 µM] à tous les temps de mesure du jour 12 au jour 33) pendant le traitement d’induction. L’objectif de l’étude était de démontrer la non-infériorité de Spectrila par rapport à l’asparaginase dérivée d’E. coli de référence pour le critère principal. Une synthèse des résultats de cette étude est présentée dans le tableau 3 : Tableau 3 : Résultats d’efficacité (étude MC-ASP.5/ALL ; population Full analysis set)

LCR le jour 33 de l’étude étaient inférieures à la limite inférieure de quantification.

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Pendant le traitement d’induction, les effets indésirables caractéristiques de l’asparaginase tels qu’augmentations des enzymes hépatiques et de la bilirubine (grade ≥ 3 des CTCAE : 44,3 % versus 39,6 %), hémorragie ou thromboembolie (grade ≥ 2 des CTCAE : 2,1 % versus 4,0 %) et neurotoxicité (grade ≥ 3 des CTCAE : 4,1 % versus 5,9 %) ont été observés avec des fréquences comparables dans les deux groupes (Spectrila versus médicament de référence). Étude menée chez des nourrissons présentant une LAL de novo Dans une étude clinique non contrôlée (étude MC-ASP.6/INF), 12 nourrissons (âge médian [intervalle] au moment de la première perfusion : 6 mois [0,5 – 12,2 mois]) présentant une LAL de novo ont été traités par Spectrila dans le cadre du protocole INTERFANT-06. Les patients ont reçu l’asparaginase à la dose de 10 000 U/m², adaptée à l’âge du patient au moment de l’administration (< 6 mois : 6 700 U/m² ; 6 à 12 mois : 7 500 U/m² ; > 12 mois : 10 000 U/m²) les jours 15, 18, 22, 25, 29 et 33 du traitement d’induction. La déplétion en asparagine dans le sérum a été complète chez 11 des 12 patients (92%). Les 12 patients (100 %) étaient en rémission complète (RC) après le traitement d’induction.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de Spectrila ont été déterminés chez 7 patients adultes après administration de 5 000 U/m² en perfusion intraveineuse. Absorption L’asparaginase n’est pas absorbée par les voies digestives et Spectrila doit donc être administré par voie intraveineuse. Distribution L’asparaginase est distribuée principalement dans l’espace intravasculaire. Le volume de distribution moyen (écart-type, ET) à l’état d’équilibre (Vdss) était de 2,47 L (0,45 L). L’asparaginase ne semble pas franchir la barrière hémato-encéphalique en quantités mesurables. Les concentrations sériques maximales médianes (intervalle) d’activité asparaginase étaient de 2 324 U/L (1 625 – 4 819 U/L). Le pic (Cmax) d’activité asparaginase dans le sérum a été atteint après un délai d’environ 2 heures après la fin de la perfusion. Après des administrations répétées d’asparaginase à la dose de 5 000 U/m² tous les trois jours, les concentrations résiduelles d’activité asparaginase sérique étaient de 108 à 510 U/L. Biotransformation Le métabolisme de l’asparaginase n’est pas connu, mais semble s’effectuer par dégradation dans le système réticulo-endothélial et par l’action de protéases sériques. Élimination La demi-vie terminale (demi-vie d’élimination) moyenne ± ET de l’activité asparaginase sérique était de 25,8 ± 9,9 heures, avec un intervalle de 14,2 à 44,2 heures. Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique Dans les études cliniques de l’asparaginase, des concentrations résiduelles d’activité asparaginase sérique supérieures à 100 U/L, qui étaient presque toujours corrélées à une déplétion complète en asparagine dans le sérum et le liquide céphalo-rachidien (LCR), ont été obtenues chez la majorité des patients. Même les quelques patients ayant des valeurs résiduelles d’activité asparaginase sérique de

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10 à 100 U/L ont généralement présenté une déplétion complète en asparagine dans le sérum et le LCR. Population pédiatrique Les paramètres pharmacocinétiques après administration de 5 000 U/m2 de Spectrila ont été déterminés chez 14 enfants et adolescents (âgés de 2 à 14 ans) présentant une LAL de novo (étude MC-ASP.4/ALL). Les résultats sont présentés dans le tableau 4. Tableau 4 : Paramètres pharmacocinétiques de Spectrila chez 14 enfants et adolescents

Paramètre Médiane (intervalle) Aire sous la courbe (ASC0-72h) 60 165 (38 627 – 80 764) U*h/L Concentration sérique maximale (Cmax) 3 527 (2 231 – 4 526) U/L Temps jusqu’à la Cmax 0 (0 – 2) h Demi-vie 17,33 (12,54 – 22,91) h Clairance totale 0,053 (0,043 – 0,178) L/h Volume de distribution 0,948 (0,691 – 2,770) L Les valeurs médianes de l’activité asparaginase sérique résiduelle ont été mesurées chez 81 enfants et adolescents présentant une LAL de novo trois jours après la perfusion d’asparaginase (immédiatement avant l’administration de la dose suivante) pendant le traitement d’induction et elles étaient comprises entre 168 et 184 U/L (étude MC-ASP.5/ALL). Les concentrations résiduelles d’activité sérique ont été mesurées chez 12 nourrissons (âge : nouveau- nés à un an) atteints de LAL de novo (étude MC-ASP.6/INF). Les valeurs médianes (intervalle) de l’activité asparaginase sérique résiduelle les jours 18, 25 et 33 étaient respectivement de 209 (42 – 330) U/L, 130 (6 – 424) U/L et 32 (1 – 129) U/L. La valeur d’activité médiane plus faible le jour 33 par rapport aux deux mesures précédentes était due en partie au fait que ce dernier échantillon sérique avait été prélevé le 4e jour suivant la dernière perfusion d’asparaginase au lieu du 3e jour les autres fois.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études non cliniques de pharmacologie de sécurité et de toxicologie en administration répétée réalisées chez le rat n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, à l’exception d’un effet salidiurétique léger mais significatif à des doses inférieures à celles recommandées chez les patients présentant une LAL. Par ailleurs, une augmentation du pH urinaire et du poids relatif des reins a été observée à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, et ont peu de signification clinique. Selon les observations issues des données publiées concernant l’asparaginase, le potentiel mutagène, clastogène et cancérogène de l’asparaginase est négligeable. L’asparaginase a provoqué une augmentation de l’incidence des malformations (incluant des malformations du système nerveux central, du cœur et du système squelettique) et de la mortalité fœtale à des doses comparables ou supérieures aux doses proposées en clinique (sur une base U/m²) chez différentes espèces, dont la souris, le rat et/ou le lapin.

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6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Saccharose

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert 4 ans Solution reconstituée et diluée La stabilité physico-chimique après reconstitution a été démontrée pendant 2 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2° C et 8° C, sauf si la reconstitution/dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre transparent de 20 mL (verre de type I) fermé par un bouchon en caoutchouc butyle, une bague en aluminium et un opercule de type flip-off contenant 10 000 unités d’asparaginase. Chaque boîte contient 1 ou 5 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pour dissoudre la poudre, injecter avec précaution à l’aide d’une seringue 3,7 mL d’eau pour préparations injectables contre la paroi interne du flacon (ne pas injecter directement sur ou dans la poudre). Faire tourner lentement pour dissoudre le contenu (ne pas agiter pour éviter la formation de mousse). La solution reconstituée peut présenter une légère opalescence. La quantité calculée d’asparaginase est ensuite dissoute dans 50 à 250 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL). Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Allemagne Tél. : +49 4103 8006-0 Fax : +49 4103 8006-100 E-mail : contact@medac.de

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1072/001 EU/1/15/1072/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 14 janvier 2016 Date du dernier renouvellement : 24 septembre 2020

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE

BIOLOGIQUE ET FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT DE LA SUBSTANCE ACTIVE D’ORIGINE BIOLOGIQUE ET

FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS Nom et adresse du fabricant de la substance active d’origine biologique Wacker Biotech GmbH Hans-Knoell-Str. 3 07745 Jena Allemagne Nom et adresse du fabricant responsable de la libération des lots medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Allemagne

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir Annexe I: Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis:

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Spectrila 10 000 U poudre pour solution à diluer pour perfusion asparaginase

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon de poudre contient 10 000 unités d’asparaginase. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 2 500 unités d’asparaginase.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : saccharose.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution à diluer pour perfusion. 1 flacon 5 flacons

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie intraveineuse après dilution.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP : La stabilité après dilution a été démontrée pendant 2 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver au réfrigérateur. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ medac GmbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Allemagne

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1072/001 <1 flacon> EU/1/15/1072/002 <5 flacons>

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Justification de ne pas inclure l’information en Braille acceptée.

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Spectrila 10 000 U poudre pour solution à diluer pour perfusion asparaginase Voie intraveineuse STRICTE. Voie intraveineuse après dilution.

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP :

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRES

À conserver au réfrigérateur.

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B. NOTICE

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Spectrila 10 000 U poudre pour solution à diluer pour perfusion

asparaginase Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice?: 1. Qu’est-ce que Spectrila et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Spectrila 3. Comment utiliser Spectrila 4. Quels sont les effets indésirables éventuels? 5. Comment conserver Spectrila 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Spectrila et dans quels cas est-il utilisé

Spectrila contient de l’asparaginase, une enzyme qui interfère avec les substances naturelles qui sont nécessaires pour la croissance des cellules cancéreuses. Toutes les cellules ont besoin d’un acide aminé appelé asparagine pour rester en vie. Les cellules saines peuvent fabriquer l’asparagine pour elles-mêmes, tandis que certaines cellules cancéreuses ne peuvent pas. L’asparaginase diminue la concentration d’asparagine dans les cellules des cancers du sang et arrête la prolifération du cancer. Spectrila est utilisé dans le traitement des adultes et des enfants présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), qui est une forme de cancer du sang. Spectrila est utilisé dans le cadre d’un traitement en association.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Spectrila

N’utilisez jamais Spectrila • si vous êtes allergique à l’asparaginase ou à l’autre composant contenu dans ce médicament (mentionné dans la rubrique 6) ; • si vous présentez ou avez présenté dans le passé une inflammation du pancréas (pancréatite) ; • si vous présentez des troubles sévères de la fonction hépatique ; • si vous présentez un trouble de la coagulation (par exemple hémophilie) ; • si vous avez eu un saignement grave (hémorragie) ou la formation d’un caillot sanguin important (thrombose) lors d’un traitement antérieur par l’asparaginase.

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Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant de recevoir Spectrila. Les situations engageant le pronostic vital suivantes pourraient survenir pendant le traitement par Spectrila : • inflammation sévère du pancréas (pancréatite aiguë) ; • troubles hépatiques ; • réaction allergique grave provoquant des difficultés pour respirer ou des sensations vertigineuses ; • troubles de la coagulation (saignements ou formation de caillots sanguins) ; • taux de sucre élevés dans le sang. Des analyses de sang seront effectuées avant et pendant le traitement par Spectrila. En cas de survenue de troubles hépatiques sévères, le traitement par Spectrila doit être interrompu immédiatement. En cas de survenue de symptômes allergiques, la perfusion intraveineuse de Spectrila doit être arrêtée immédiatement. Vous pourrez recevoir des médicaments antiallergiques et, si nécessaire, des médicaments pour stabiliser votre circulation. Dans la majorité des cas, votre traitement pourra être poursuivi en changeant pour d’autres médicaments contenant des formes différentes d’asparaginase. Les troubles de la coagulation peuvent nécessiter l’administration de plasma frais ou d’un certain type de protéine (antithrombine III) afin de diminuer le risque de saignements ou de formation de caillots sanguins (thrombose). Des taux de sucre élevés dans le sang peuvent nécessiter l’administration de solutés intraveineux et/ou d’insuline. Le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (caractérisé par des maux de tête, une confusion, des crises convulsives et une perte de vision) peut nécessiter l’administration de médicaments hypotenseurs et, en cas de crises convulsives, d’un traitement antiépileptique. Autres médicaments et Spectrila Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. Cela est important car Spectrila peut augmenter les effets indésirables des autres médicaments par son effet sur le foie, qui a un rôle important pour éliminer les médicaments de l’organisme. De plus, il est particulièrement important d’informer votre médecin si vous recevez également l’un des médicaments suivants : • Vincristine (utilisée pour traiter certains types de cancer), car l’utilisation simultanée de la vincristine et de l’asparaginase peut augmenter le risque de certains effets indésirables. Pour éviter cela, la vincristine est généralement administrée 3 à 24 heures avant l’asparaginase. • Glucocorticoïdes (médicaments anti-inflammatoires qui affaiblissent le système immunitaire), car l’utilisation simultanée de glucocorticoïdes et d’asparaginase peut augmenter la formation de caillots sanguins (thrombose). • Médicaments qui diminuent la capacité du sang à coaguler, tels que les anticoagulants (par exemple warfarine et héparine), le dipyridamole, l’acide acétylsalicylique [aspirine] ou les médicaments utilisés pour traiter la douleur et/ou l’inflammation, car l’utilisation de ces médicaments avec l’asparaginase peut augmenter le risque de saignements. • Médicaments qui sont métabolisés dans le foie (par exemple, paracétamol, acide acétylsalicylique, tétracycline), car le risque d’effets indésirables peut augmenter.

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• L’asparaginase peut modifier l’efficacité du méthotrexate ou de la cytarabine (utilisés pour traiter certains types de cancer) : - si l’asparaginase est administrée après ces médicaments, leur effet peut être augmenté ; - si l’asparaginase est administrée avant ces médicaments, leur effet peut être diminué. • Médicaments pouvant avoir un effet nocif sur la fonction hépatique (par exemple, paracétamol, acide acétylsalicylique, tétracycline), car le traitement parallèle par l’asparaginase peut aggraver ces effets nocifs. • Médicaments pouvant supprimer la fonction de la moelle osseuse (par exemple, cyclophosphamide, doxorubicine, méthotrexate), car ces effets peuvent être augmentés par l’administration parallèle d’asparaginase. Vous pourriez être davantage sujet aux infections. • Autres médicaments anticancéreux, car ils peuvent contribuer à la libération d’une quantité excessive d’acide urique lorsque les cellules cancéreuses sont détruites par l’asparaginase. Vaccination La vaccination simultanée avec des vaccins vivants peut augmenter le risque d’infection grave. Vous ne devez donc pas recevoir de vaccination avec des vaccins vivants pendant au moins 3 mois après la fin du traitement par Spectrila. Grossesse et allaitement Il n’existe pas de données sur l’utilisation de l’asparaginase chez la femme enceinte. Spectrila ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec l’asparaginase. On ne sait pas si l’asparaginase est présente dans le lait maternel. Par conséquent, Spectrila ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement. Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant d’utiliser ce médicament. Si vous êtes une femme, vous devez utiliser des méthodes contraceptives ou pratiquer l’abstinence pendant la chimiothérapie et pendant 7 mois après la fin du traitement. Une interaction indirecte entre les composants des contraceptifs oraux et l’asparaginase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment sûrs. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une autre méthode que les contraceptifs oraux. Si vous êtes un homme, vous devez prendre les précautions nécessaires pour vous assurer que votre partenaire ne tombe pas enceinte pendant votre traitement par Spectrila et pendant 4 mois après la dernière dose. Conduite de véhicules et utilisation de machines Vous ne devez pas conduire ni utiliser de machines pendant le traitement par ce médicament car il peut provoquer une somnolence, une fatigue ou une confusion.

3. Comment utiliser Spectrila

Spectrila est préparé et administré par le personnel soignant. Votre médecin détermine la dose que vous devez recevoir. La dose dépend de votre surface corporelle (SC), qui est calculée à partir de votre taille et de votre poids. Spectrila est administré dans une veine. Il est généralement administré avec d’autres médicaments anticancéreux. La durée du traitement dépend du protocole de chimiothérapie spécifique qui est utilisé pour traiter votre maladie. Utilisation chez les adultes

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La dose recommandée de Spectrila chez les adultes est de 5 000 U par m² de surface corporelle (SC) administrée tous les trois jours. Utilisation chez les enfants et adolescents La dose recommandée chez les enfants et adolescents âgés de 1 à 18 ans est de 5 000 U par m² de SC administrée tous les trois jours. La dose recommandée chez les nourrissons âgés de 0 à 12 mois est la suivante : - âge inférieur à 6 mois : 6 700 U/m² de SC - de 6 à 12 mois : 7 500 U/m² de SC Si vous avez reçu plus de Spectrila que vous n’auriez dû Si vous pensez que vous avez reçu une dose trop élevée de Spectrila, prévenez votre médecin ou infirmier/ère le plus tôt possible. On ne sait pas à ce jour si un surdosage d’asparaginase a conduit à des signes de surdosage. Si nécessaire, votre médecin traitera vos symptômes et vous dispensera des soins de soutien. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Vous devez prévenir immédiatement votre médecin et arrêter de recevoir Spectrila si vous présentez : • une inflammation du pancréas, qui provoque des douleurs intenses dans l’abdomen et le dos ; • des anomalies sévères de la fonction hépatique (déterminées par les analyses biologiques) ; • des réactions allergiques, incluant réaction allergique grave (choc anaphylactique), bouffées de chaleur, éruption cutanée, hypotension, œdème du visage et de la gorge, urticaire, essoufflement ; • des troubles de la coagulation sanguine tels que saignements, coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou formation de caillots sanguins (thrombose) ; • un taux élevé de sucre dans le sang (hyperglycémie). Une liste de tous les autres effets indésirables est présentée ci-dessous en fonction de leur fréquence : Effets indésirables très fréquents (peuvent affecter plus de 1 patient sur 10) • nausées, vomissements, douleurs abdominales ou selles liquides (diarrhée) ; • accumulation de liquide (œdème) ; • fatigue ; • résultats d’analyses anormaux incluant des modifications du taux de protéines dans le sang, des modifications des taux de lipides (graisses) dans le sang ou des valeurs des enzymes hépatiques ou un taux élevé d’urée dans le sang. Effets indésirables fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10) • diminution légère à modérée du nombre de toutes les cellules sanguines ; • réactions allergiques incluant une respiration sifflante (bronchospasme) ou des difficultés pour respirer ; • taux faible de sucre dans le sang (hypoglycémie) ;

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• perte d’appétit ou perte de poids ; • dépression, hallucinations ou confusion ; • nervosité (agitation) ou somnolence (envie de dormir) ; • modifications de l’électroencéphalogramme (un tracé de l’activité électrique du cerveau) ; • taux sanguins élevés d’amylase et de lipase ; • douleurs (douleurs dorsales, douleurs articulaires, douleurs abdominales). Effets indésirables peu fréquents (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 100) • taux sanguin élevé d’acide urique (hyperuricémie) ; • taux sanguin élevé d’ammoniaque (hyperammoniémie) ; • maux de tête. Effets indésirables rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 1 000) • acidocétose diabétique (complication due à la glycémie [taux de sucre dans le sang] non équilibrée) ; • crises convulsives, diminution grave de la conscience incluant coma et accident vasculaire cérébral ; • syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (une maladie caractérisée par des maux de tête, une confusion, des crises convulsives et une perte de vision) ; • inflammation des glandes salivaires (parotidite) ; • cholestase (obstruction de l’écoulement de la bile à partir du foie) ; • ictère (jaunisse) ; • destruction des cellules hépatiques (nécrose des cellules hépatiques) ; • insuffisance hépatique pouvant entraîner le décès. Effets indésirables très rares (peuvent affecter jusqu’à 1 patient sur 10 000) • diminution de la fonction de la thyroïde ou des glandes parathyroïdes ; • tremblements légers des doigts ; • pseudokystes pancréatiques (accumulations de liquide après une inflammation aiguë du pancréas). Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) • infections ; • accumulation de graisses dans les cellules du foie. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Spectrila

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

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La solution reconstituée conservée à une température comprise entre 2 °C et 8 °C est stable pendant 2 jours. Si le médicament n’est pas utilisé immédiatement, l’utilisateur qui prépare ce médicament est responsable des durées et conditions de conservation afin de garantir la stérilité du produit. La durée de conservation ne doit normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2° C et 8° C. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Spectrila • La substance active est l’asparaginase. Un flacon de poudre contient 10 000 unités d’asparaginase. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 2 500 unités d’asparaginase. • L’autre composant est le saccharose. Comment se présente Spectrila et contenu de l’emballage extérieur Spectrila se présente sous forme de poudre pour solution à diluer pour perfusion. La poudre est blanche et est contenue dans un flacon en verre transparent muni d’un bouchon en caoutchouc, d’une bague en aluminium et d’un opercule de type flip-off en plastique. Spectrila est présenté en boîtes contenant 1 ou 5 flacons. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6 22880 Wedel Allemagne Tél. : +49-4103-8006-0 Fax : +49-4103-8006-100 E-mail : contact@medac.de La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est {MM/AAAA}. Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu. -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé :

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Spectrila ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans ces protocoles thérapeutiques.

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Examens de contrôle et mesures de précautions recommandés Avant l’instauration du traitement, les taux de bilirubine et de transaminases hépatiques et les paramètres de la coagulation (temps de céphaline activée [TCA], temps de Quick [TQ], taux d’antithrombine, de fibrinogène et de D-dimères) doivent être déterminés. Après l’administration d’asparaginase, une surveillance étroite des taux de bilirubine, de transaminases hépatiques, de la glycémie et de la glycosurie, des paramètres de la coagulation (TCA, TQ, antithrombine III, fibrinogène et D-dimères), de l’amylasémie, de la lipasémie, des taux de triglycérides et de cholestérol est recommandée. Pancréatite aiguë Le traitement par l’asparaginase doit être arrêté chez les patients qui développent une pancréatite aiguë. Une pancréatite aiguë a été observée chez moins de 10 % des patients. Dans de rares cas, une pancréatite hémorragique ou nécrosante survient. Des cas isolés d’issue fatale ont été rapportés. Les symptômes cliniques sont notamment des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et une anorexie. L’amylasémie et la lipasémie sont généralement élevées, bien qu’elles puissent être normales chez certains patients en raison de la diminution de la synthèse des protéines. Le risque de développement d’une pancréatite aiguë est majoré chez les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère. Ces patients ne doivent plus recevoir aucune formulation d’asparaginase. Hépatotoxicité De rares cas d’insuffisance hépatique sévère incluant cholestase, ictère, nécrose hépatique et défaillance hépatique d’issue fatale ont été décrits (voir rubriques 4.5 et 4.8). Les paramètres hépatiques doivent être surveillés étroitement avant et pendant le traitement par l’asparaginase. Le traitement par l’asparaginase doit être interrompu chez les patients qui développent une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 x LSN ; transaminases > 10 x LSN) ou une forme sévère d’hypertriglycéridémie, d’hyperglycémie ou de trouble de la coagulation (par exemple thrombose veineuse cérébrale, saignements importants). Allergie et anaphylaxie Du fait du risque de réactions anaphylactiques sévères, l’asparaginase ne doit pas être administrée en injection intraveineuse en bolus. En cas de survenue de symptômes allergiques, l’administration d’asparaginase doit être arrêtée immédiatement et un traitement approprié, pouvant comporter des antihistaminiques et des corticoïdes, doit être administré. Troubles de la coagulation Du fait de l’inhibition de la synthèse protéique (diminution de la synthèse des facteurs II, V, VII, VIII et IX, des protéines C et S, de l’antithrombine III [AT III]) causée par l’asparaginase, des troubles de la coagulation, pouvant se manifester sous forme de thrombose, de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) ou de saignements, peuvent survenir. Le risque de thrombose semble être plus élevé que le risque de saignement. Des thromboses symptomatiques liées à l’utilisation de cathéters veineux centraux ont également été décrites. Il est important de contrôler fréquemment les paramètres de la coagulation avant et pendant le traitement par l’asparaginase. L’avis d’un spécialiste doit être demandé en cas de diminution du taux d’AT III. États hyperglycémiques L’asparaginase peut induire une hyperglycémie en raison de la diminution de la synthèse d’insuline. De plus, elle peut diminuer la sécrétion d’insuline par les cellules ß pancréatiques et altérer la fonction des récepteurs à l’insuline. Le syndrome est généralement spontanément résolutif. Cependant, il peut dans de rares cas entraîner une acidocétose diabétique. Une corticothérapie concomitante contribue à cet effet. La glycémie et la glycosurie doivent être contrôlées régulièrement et les anomalies corrigées si cela est cliniquement indiqué.

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Agents antinéoplasiques La destruction des cellules tumorales induite par l’asparaginase peut provoquer la libération de quantités importantes d’acide urique, entraînant une hyperuricémie. L’administration concomitante d’autres médicaments antinéoplasiques contribue à cet effet. Une alcalinisation intensive des urines et l’administration d’allopurinol peuvent prévenir la néphropathie uratique. Glucocorticoïdes Un risque accru de thrombose pendant un traitement d’induction par asparaginase et prednisone a été observé chez les enfants présentant un facteur de risque prothrombotique génétique (mutation G1691A du gène du facteur V, variation G20210A du gène de la prothrombine, génotype T677T de la méthylènetétrahydrofolate réductase [MTHFR], augmentation du taux de lipoprotéine A, hyperhomocystéinémie). Contraceptifs Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant le traitement par l’asparaginase et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement. Une interaction indirecte entre les composants des contraceptifs oraux et l’asparaginase ne pouvant être exclue, les contraceptifs oraux ne sont pas considérés comme suffisamment efficaces dans cette situation clinique. Les hommes doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et il leur est conseillé de ne pas avoir d'enfant pendant le traitement à l’asparaginase et pendant 4 mois après l'arrêt du traitement. Patients présentant une LAL chromosome Philadelphie positive L’efficacité et la sécurité de Spectrila n’ont pas été établies chez les patients présentant une LAL chromosome Philadelphie positive. Activité asparaginase La valeur de l’activité asparaginase sérique ou plasmatique peut être mesurée afin d’exclure la possibilité d’une diminution accélérée de l’activité de l’enzyme. De préférence, l’activité asparaginase doit être mesurée trois jours après la dernière administration d’asparaginase, c’est-à-dire en général immédiatement avant l’administration de la dose d’asparaginase suivante. Les valeurs faibles d’activité asparaginase sont souvent accompagnées de l’apparition d’anticorps anti-asparaginase. Dans ce cas, le relais par une formulation différente d’asparaginase doit être envisagé. L’avis d’un spécialiste doit d’abord être demandé. Hypoalbuminémie Du fait de la diminution de la synthèse protéique, le taux de protéines sériques (en particulier d’albumine) diminue très fréquemment chez les patients traités par l’asparaginase. Les protéines sériques étant importantes pour les fonctions de liaison et de transport de certaines substances actives, leur taux doit être contrôlé régulièrement. Hyperammoniémie L’ammoniémie plasmatique doit être déterminée chez tous les patients présentant des symptômes neurologiques inexpliqués ou des vomissements sévères et prolongés. En cas d’hyperammoniémie accompagnée de symptômes cliniques sévères, des mesures thérapeutiques et pharmacologiques permettant de diminuer rapidement le taux plasmatique d’ammoniaque (par exemple restriction protéique et hémodialyse), d’inverser les états cataboliques et d’augmenter l’élimination des déchets azotés doivent être instaurées et l’avis d’un spécialiste doit être demandé. Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible Un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) peut survenir rarement pendant le traitement par toute asparaginase. Ce syndrome est caractérisé à l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) par des lésions ou un œdème réversibles (en quelques jours à quelques mois), principalement dans la région postérieure du cerveau. Les symptômes du SLPR sont essentiellement

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une hypertension, des crises convulsives, des céphalées, des modifications de l’état mental et une perte de vision aiguë (principalement cécité corticale ou hémianospie latérale homonyme). On ne sait pas de façon claire si le SLPR est causé par l’asparaginase, par le traitement concomitant ou par les maladies sous-jacentes. Le traitement du SLPR est symptomatique, avec des mesures pour traiter les éventuelles crises convulsives. L’arrêt des médicaments immunosuppresseurs administrés de façon concomitante ou une diminution de leur dose peut être nécessaire. L’avis d’un spécialiste doit être demandé. Manipulation Pour dissoudre la poudre, injecter avec précaution à l’aide d’une seringue 3,7 mL d’eau pour préparations injectables contre la paroi interne du flacon (ne pas injecter directement sur ou dans la poudre). Faire tourner lentement pour dissoudre le contenu (ne pas agiter pour éviter la formation de mousse). La solution prête à l’emploi peut présenter une légère opalescence. Dissoudre ensuite la quantité calculée d’asparaginase dans 50 à 250 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL). Mode d’administration Voie intraveineuse stricte. La dose quotidienne d’asparaginase nécessaire pour le patient peut être diluée dans un volume final de 50 à 250 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL). Durée de la perfusion La solution diluée d’asparaginase doit être administrée en perfusion de 0,5 à 2 heures. L’asparaginase ne doit pas être administrée en bolus. Élimination Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

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