DYNASTAT 40 mg, poudre pour solution injectable

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Dynastat 40 mg poudre pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib (sous forme de 42,36 mg de parécoxib sodium). Après reconstitution, la concentration en parécoxib est de 20 mg/ml. 2 ml de solution reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.

Excipient à effet notoire ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose.

Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient approximativement 0,44 mmol de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution injectable (poudre pour injection). Poudre blanche à blanchâtre

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement à court terme des douleurs post-opératoires chez les adultes.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) doit être basée sur l’évaluation de l’ensemble des risques spécifiques à chaque patient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie La dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM), suivie toutes les 6 à 12 heures d’une administration de 20 mg ou 40 mg en fonction des besoins, sans dépasser 80 mg/jour.

Le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de cyclo-oxygénase-2 (COX-2) pouvant augmenter avec la dose et la durée d’utilisation, il convient d’administrer le traitement pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes et à la dose la plus faible possible. L’expérience clinique pour des traitements par Dynastat de plus de 3 jours est limitée (voir rubrique 5.1).

Utilisation concomitante avec les analgésiques opioïdes Les analgésiques opioïdes peuvent être utilisés en même temps que le parécoxib en suivant la posologie indiquée dans le paragraphe ci-dessus. Lors de toutes les évaluations cliniques, le parécoxib a été administré à intervalles fixes, tandis que les opiacés ont été administrés à la demande.

Personnes âgées Aucune adaptation posologique n’est généralement requise pour les sujets âgés (> 65 ans). Cependant, chez les sujets âgés dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, le traitement doit être initié à la moitié de la dose usuelle recommandée de Dynastat et la dose maximale journalière doit être réduite à 40 mg (voir rubrique 5.2).

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Insuffisance hépatique Il n’existe pas de données cliniques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh 10), en conséquence l’utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir rubriques 4.3 et 5.2). Aucune adaptation posologique n’est généralement requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6). Dynastat doit être administré avec précaution, à la moitié de la dose usuelle recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) et la dose maximale journalière devra être réduite à 40 mg.

Insuffisance rénale Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou qui pourraient être prédisposés à des rétentions liquidiennes, le parécoxib doit être initié à la dose la plus faible recommandée (20 mg) et la fonction rénale des patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Sur la base des paramètres pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du parécoxib chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation du parécoxib n’est donc pas recommandée chez ces patients.

Mode d’administration L’injection IV en bolus peut être faite rapidement et directement dans une veine ou dans une voie veineuse existante. L’injection IM doit être faite lentement et profondément dans le muscle. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Il peut apparaître une précipitation lorsque Dynastat est associé en solution avec d’autres médicaments et de ce fait Dynastat ne doit pas être mélangé avec un autre médicament, aussi bien pendant la reconstitution que pendant l’injection. Chez les patients dont une même tubulure de perfusion est utilisée pour injecter un autre médicament, celle-ci doit être rincée avant et après l’injection de Dynastat avec une solution de compatibilité connue.

Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat ne peut uniquement être injecté par voie

IV ou IM, ou dans des tubulures de perfusion qu’avec les produits suivants:

 une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)  une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)  une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose à 50 mg/ml (5%) ou  une solution pour injection de Ringer-Lactate.

L’injection concomitante dans les tubulures de perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) dans une solution de Ringer-Lactate pour injection, ou d’autres solutions IV non listées ci- dessus, n’est pas recommandée du fait d’une précipitation possible de la solution.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions allergiques médicamenteuses graves de tout type, en particulier de réactions cutanées telles que syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe ou patients souffrant d’hypersensibilité connue aux sulfamides (voir rubriques 4.4 et 4.8).

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Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).

Patients ayant des antécédents d’asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d’œdème de Quincke, d’urticaire ou d’autres réactions de type allergique déclenchés par la prise d’acide acétylsalicylique ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la COX-2.

Troisième trimestre de la grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh 10).

Maladie inflammatoire de l’intestin.

Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

Traitement de la douleur post-opératoire après pontage coronaire (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l’accident ischémique transitoire).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dynastat a été étudié en chirurgie dentaire, orthopédique, gynécologique (principalement hystérectomie) et après pontage coronarien. Il y a des données limitées dans les autres types de chirurgie, par exemple gastro-intestinale ou urologique (voir rubrique 5.1).

Les modes d’administration autres que IV ou IM (par exemple intra-articulaire ou intrathécal) n’ont pas été étudiés et ne doivent pas être utilisés.

En raison de la possibilité d'effets indésirables accrus à des doses relativement élevées liés à l’utilisation de parécoxib, d’autres inhibiteurs de la COX 2 et des AINS, un contrôle des patients traités par le parécoxib s'impose après augmentation de la posologie et, en cas d’inefficacité, d'autres options thérapeutiques devront être envisagées (voir rubrique 4.2). L’expérience clinique d’un traitement de plus de 3 jours avec Dynastat est limitée (voir rubrique 5.1).

Au cours du traitement, en cas d’atteinte d’un des organes mentionnés ci-dessous, les mesures appropriées doivent être prises et l’arrêt du traitement envisagé.

Effets cardiovasculaires

Les inhibiteurs de la COX-2 ont été associés à un risque accru d’effets cardiovasculaires et thrombotiques lors d’un traitement au long cours. Ni l’ampleur exacte du risque associé à une dose unique, ni la durée précise du traitement associée à l’augmentation du risque n’ont été déterminées.

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) devront être traités avec le parécoxib uniquement après une évaluation approfondie (voir rubrique 5.1).

Des mesures appropriées seront prises et l’arrêt du traitement par le parécoxib doit être envisagé s’il existe une preuve clinique de détérioration symptomatique de l’état de ces patients. Dynastat n’a pas été étudié dans les protocoles de revascularisation cardiovasculaire autres que ceux utilisés lors de pontages coronariens. Des études cliniques effectuées dans d’autres types de chirurgie que le pontage coronarien ont inclus des patients avec un score American Society of Anaesthesiology (ASA) de I-III seulement.

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Acide acétylsalicylique et autres AINS

En raison de leur absence d'effets anti-plaquettaires, les inhibiteurs de la COX-2 ne peuvent se substituer à l'acide acétylsalicylique dans la prévention des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Par conséquent, les traitements anti-agrégants plaquettaires ne doivent pas être arrêtés (voir rubrique 5.1). Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de Dynastat avec la warfarine ou avec d’autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.5). L'utilisation concomitante de parécoxib et d'un AINS autre que l'aspirine doit être évitée.

Dynastat peut masquer une fièvre et d’autres signes d’inflammation (voir rubrique 5.1). Dans des cas isolés, une aggravation de l’infection des tissus mous a été décrite lors de l'utilisation des AINS et dans des études pré-cliniques avec Dynastat (voir rubrique 5.3). Un suivi attentif de la suture devra être effectué chez les patients opérés recevant Dynastat afin de surveiller les signes d'infection.

Effets gastro-intestinaux Des complications gastro-intestinales (GI) hautes, (perforations, ulcères ou hémorragies [PUH]), parfois fatales, ont été observées chez des patients traités par parécoxib. La prudence sera de rigueur lors du traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec les AINS : les sujets âgés, ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale tels qu’ulcère et hémorragie GI, ou les patients également traités par de l'acide acétylsalicylique. La classe des AINS est également associée à des complications GI accrues en cas d’administration concomitante avec des glucocorticoïdes, des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, d’autres médicaments anti-plaquettaires, d’autres AINS ou les patients consommant de l’alcool. Il existe une majoration du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales) lorsque le parécoxib est utilisé en association avec l’acide acétylsalicylique (même à de faibles posologies).

Réactions cutanées Des réactions cutanées graves, dont certaines d’évolution fatale, incluant des érythèmes polymorphes, des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson, ont été rapportées depuis sa commercialisation chez des patients recevant du parécoxib. De plus, des cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients recevant du valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) depuis sa commercialisation et ne peuvent être exclus pour le parécoxib (voir rubrique 4.8). Certains AINS et inibiteurs sélectifs de la COX- 2 ont été associés à un risque accru d’erythème pigmenté fixe bulleux généralisé (EPFBG) . Sur la base d’autres réactions cutanées graves rapportées suite à la prise de célécoxib et de valdécoxib, la survenue d’un syndrome DRESS est possible suite à la prise de parécoxib. Le risque de survenue de ces effets semble être le plus élevé en début de traitement, l’apparition de ces effets se situant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement.

Des mesures appropriées, par exemple consultations supplémentaires, devront être prises par le médecin afin de surveiller toute réaction cutanée grave sous traitement. Les patients doivent être avertis de rapporter immédiatement tout événement cutané nouveau à leur médecin.

Le parécoxib doit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité. Les réactions cutanées graves sont connues pour apparaître avec les AINS, incluant les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, aussi bien qu’avec d’autres médicaments. Cependant, le nombre d’événements cutanés graves rapportés semble être plus élevé pour le valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) que pour les autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Les patients présentant des antécédents d'allergie aux sulfamides peuvent être sujets à un risque accru de réactions cutanées (voir rubrique 4.3). Les patients sans antécédent d’allergie aux sulfamides peuvent également présenter un risque de réactions cutanées graves.

Hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie et œdème de Quincke) ont été rapportées lors de la commercialisation du valdécoxib et du parécoxib (voir rubrique 4.8). Certaines de ces réactions sont survenues chez des patients présentant des antécédents d’allergie aux sulfamides (voir rubrique 4.3). Le parécoxib devra être arrêté dès les premiers signes d'hypersensibilité.

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Depuis la commercialisation, des cas d’hypotension sévère ont été rapportés juste après l'administration de parécoxib. Certains de ces cas sont survenus sans d'autres signes d'anaphylaxie. Le médecin doit être préparé à traiter une hypotension sévère.

Rétention hydrique, œdème, insuffisance rénale Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention hydrique et des œdèmes ont été observés chez des patients traités par le parécoxib. Par conséquent, le parécoxib devra être administré avec précaution chez les patients présentant une fonction cardiaque altérée, un œdème préexistant ou tout autre condition prédisposant à, ou aggravée par, une rétention hydrique, y compris les patients recevant un traitement diurétique ou présentant un risque d’hypovolémie. En cas de dégradation cliniquement significative de l’état du patient, des mesures appropriées, y compris une interruption du traitement par le parécoxib, doivent être prises.

Depuis la commercialisation, des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients recevant du parécoxib (voir rubrique 4.8). L’inhibition de la synthèse des prostaglandines pouvant conduire à une détérioration de la fonction rénale et à une rétention hydrique, des précautions devront être prises lors de l’administration de Dynastat chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2) ou une hypertension, ou chez les patients présentant une fonction cardiaque ou hépatique altérée ou d’autres états favorisant une rétention hydrique.

Des précautions devront être prises lors de l’initiation du traitement par Dynastat chez des patients présentant une déshydratation. Il est recommandé dans ce cas de commencer par réhydrater le patient avant d’initier le traitement par Dynastat.

Hypertension Comme tous les AINS, le parécoxib peut entraîner l’apparition d’une hypertension ou l’aggravation d’une hypertension préexistante, les deux pouvant augmenter l'incidence d'événements cardiovasculaires. Le parécoxibdoit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’hypertension. Une surveillance étroite de la pression artérielle au début du traitement par parécoxib puis au cours du traitement doit donc être effectuée. Si la pression sanguine augmente significativement, un autre traitement devra être envisagé.

Insuffisance hépatique Dynastat devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) (voir rubrique 4.2).

Utilisation avec des Anticoagulants Oraux L’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants oraux augmente le risque de saignement. Les anticoagulants oraux comprennent les anticoagulants oraux de type warfarine/coumarine et les nouveaux anticoagulants oraux (par exemple apixaban, dabigatran et rivaroxaban) (voir rubrique 4.5).

Teneur en sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacodynamiques Le traitement anticoagulant doit être surveillé, particulièrement pendant les premiers jours suivant l'instauration du traitement par Dynastat, chez les patients recevant de la warfarine ou d’autres anticoagulants, ces patients présentant un risque accru de complications hémorragiques. Pour cette raison, la prise d'anticoagulants oraux doit s'accompagner d'une étroite surveillance du taux de prothrombine et de l’INR des patients, principalement lors des premiers jours suivant l’initiation du traitement par parécoxib ou lors d'un changement de la posologie du parécoxib (voir rubrique 4.4).

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Dynastat n'a pas d'effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire ou sur le temps de saignement induits par l'acide acétylsalicylique. Des essais cliniques ont montré que Dynastat peut être prescrit avec de faibles doses d’acide acétylsalicylique (325 mg). Dans les études soumises, comme avec d’autres AINS, un risque augmenté d’ulcération gastro-intestinale ou d’autres complications gastro-intestinales a été mis en évidence lors de l’administration concomitante de faibles doses d’acide acétylsalicylique, en comparaison à l’utilisation du parécoxib seul (voir rubrique 5.1).

L'administration concomitante de parécoxib et d’héparine n'a pas affecté les paramètres pharmacodynamiques de l'héparine (temps de thromboplastine partiel activé) comparé à l'héparine seule.

L’inhibition des prostaglandines par les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2, est susceptible de diminuer l’effet des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des antagonistes de l'angiotensine II, des bêtabloquants et des diurétiques. Cette interaction doit être prise en compte chez les patients recevant du parécoxib de manière concomitante avec des IEC, des antagonistes de l’angiotensine II, des bêtabloquants et des diurétiques.

Chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion hydrique (y compris ceux sous traitement diurétique) ou les patients dont la fonction rénale est altérée, l'administration concomitante d'AINS, y compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, d'IEC ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, peut conduire à un risque accru d’altération de la fonction rénale, pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.

Par conséquent, l’administration concomitante de ces médicaments doit se faire avec prudence. Les patients doivent être bien hydratés et la nécessité de surveiller la fonction rénale devra être évaluée au début du traitement concomitant et de façon régulière par la suite.

Une augmentation des effets néphrotoxiques de la ciclosporine et du tacrolimus a été suggérée lors de la co-administration des AINS et de la ciclosporine ou du tacrolimus, due aux effets des AINS sur les prostaglandines rénales. La fonction rénale doit être surveillée quand le parécoxib et l'un de ces médicaments sont co-administrés.

Dynastat peut être co-administré avec les analgésiques opiacés. Au cours des essais cliniques, le recours quotidien aux opiacés à la demande a été significativement réduit lorsque le parécoxib était co-administré.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du parécoxib (ou de son métabolite actif, le valdécoxib) Le parécoxib est rapidement hydrolysé en son métabolite actif, le valdécoxib. Chez l’homme, les études ont montré que le valdécoxib était principalement métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et 2C9.

L’exposition plasmatique (ASC et Cmax) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 62% et de 19%) lors d’une co-administration avec le fluconazole (inhibiteur principalement du CYP2C9), indiquant que la dose de parécoxib devra être diminuée chez les patients recevant du fluconazole.

L’exposition plasmatique (ASC et Cmax) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 38% et de 24%) lors d’une co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) ; toutefois un ajustement posologique ne sera généralement pas nécessaire chez les patients recevant du kétoconazole. L'effet de l'induction enzymatique n'a pas été étudié. Le métabolisme du valdécoxib peut être augmenté lors de la co-administration avec des inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine ou la dexaméthasone.

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Effets du parécoxib (ou de son métabolite actif, le valdécoxib) sur la pharmacocinétique d’autres médicaments Le traitement avec le valdécoxib (40 mg deux fois par jour pendant 7 jours) augmente de 3 fois les concentrations plasmatiques de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6). Aussi, des précautions doivent être prises lors de la co-administration de Dynastat et de produits principalement métabolisés par le CYP2D6 et qui ont une marge thérapeutique étroite (comme la flécaïnide, la propafénone et le métoprolol).

L’exposition plasmatique à l’oméprazole (substrat du CYP2C19) 40 mg une fois par jour était augmentée de 46% après l’administration de valdécoxib 40 mg deux fois par jour pendant 7 jours, tandis que l’exposition plasmatique au valdécoxib était inchangée. Ces résultats indiquent que bien que le valdécoxib ne soit pas métabolisé par CYP2C19, il peut être un inhibiteur de cette isoenzyme. Aussi, des précautions doivent être prises lors de l’administration de Dynastat avec des médicaments connus pour être des substrats du CYP2C19 (comme la phénytoïne, le diazépam ou l’imipramine).

Dans deux études d’interaction pharmacocinétique chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et recevant chaque semaine une dose constante de méthotrexate (5 à 20 mg/semaine, en dose unique, par voie orale ou intramusculaire), le valdécoxib administré par voie orale (10 mg deux fois par jour ou 40 mg deux fois par jour) n’a eu que peu ou pas d’effet sur les concentrations plasmatiques du méthotrexate à l’état d’équilibre. Cependant, il est recommandé de faire preuve de prudence lorsque le méthotrexate est administré en même temps que des AINS, car l’administration d’AINS peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate. Un suivi adéquat de la toxicité liée au méthotrexate doit être envisagé lors de l'association du parécoxib et du méthotrexate.

La co-administration de valdécoxib et de lithium a entraîné une baisse significative de la clairance sérique du lithium (25%) et de la clairance rénale (30%) avec une augmentation de 34% de l’exposition sérique comparativement au lithium seul. La lithémie devra être étroitement surveillée lors de l’initiation ou de la modification du traitement par le parécoxib chez les patients recevant du lithium.

La co-administration de valdécoxib avec le glibenclamide (substrat du CYP3A4) n’a affecté ni la pharmacocinétique (exposition) ni la pharmacodynamie (glycémie, insulinémie) du glibenclamide.

Anesthésiques injectables L’administration conjointe de 40 mg de parécoxib IV avec le propofol (substrat du CYP2C9) ou avec le midazolam (substrat du CYP3A4) n’a affecté ni les paramètres pharmacocinétiques (métabolisme et exposition), ni les paramètres pharmacodynamiques (effets sur l'EEG, les tests psychomoteurs et la sortie de sédation) du propofol IV ou du midazolam IV. De plus, l'administration conjointe de valdécoxib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme hépatique ou intestinal induit par le CYP3A4 du midazolam administré par voie orale. L'administration IV de parécoxib 40 mg n'a pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du fentanyl IV ou de l'alfentanil IV (substrats du CYP3A4).

Anesthésiques inhalés Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée. Dans les études menées en chirurgie dans lesquelles le parécoxib était administré en pré-opératoire, aucune interaction pharmacodynamique n’a été observée chez les patients recevant le parécoxib et les anesthésiques inhalés : protoxyde d’azote et isoflurane (voir rubrique 5.1).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation du parécoxib chez la femme enceinte ou pendant le travail. Toutefois, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la grossesse. Les résultats d'études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'avortement spontané après l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Chez l'animal, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, dont le parécoxib, s'est avérée

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entraîner une augmentation des pertes pré-et post-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale (voir rubriques 5.1 et 5.3). À partir de la 20e semaine de grossesse, l’utilisation de Dynastat peut provoquer un oligoamnios résultant d’un dysfonctionnement rénal du fœtus. Cela peut survenir rapidement après l’instauration du traitement et est généralement réversible à l’arrêt. De plus, des cas de constriction du canal artériel ont été rapportés après un traitement au cours du deuxième trimestre, la plupart d’entre eux s’étant résolus après l’arrêt du traitement. Par conséquent, Dynastat ne doit pas être utilisé au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si Dynastat est utilisé par une femme qui tente de concevoir un enfant, ou pendant le premier et le deuxième trimestre de grossesse, la dose doit être maintenue aussi faible que possible et la durée du traitement aussi courte que possible. Une surveillance prénatale de l’oligoamnios et de la constriction du canal artériel doit être envisagée après une exposition à Dynastat pendant plusieurs jours à partir de la 20e semaine de grossesse. L’administration de Dynastat doit être arrêtée si un oligoamnios ou une constriction du canal artériel sont constatés.

Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus aux situations suivantes :

 toxicité cardio-pulmonaire (constriction/fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire) ;  dysfonctionnement rénal (voir ci-dessus).

En fin de grossesse, ils peuvent exposer la mère et le nouveau-né aux situations suivantes :

 possible allongement du temps de saignement, un effet anti-agrégant pouvant survenir même à des doses très faibles ;  inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

Par conséquent, Dynastat est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement L’administration d’une dose unique de parécoxib à des femmes allaitant après une césarienne a entraîné le passage dans le lait maternel d’une quantité relativement faible de parécoxib et de son métabolite actif le valdécoxib, ce qui a entrainé l’administration d’une faible dose relative pour le nourrisson (environ 1% de la dose maternelle ajustée pour le poids). Dynastat ne devra pas être administré chez la femme qui allaite (voir rubriques 4.3).

Fertilité Comme pour tout médicament inhibant la synthèse de cyclooxygénase/prostaglandine, l'utilisation de Dynastat n'est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (voir rubriques 4.3, 5.1 et 5.3).

En raison de leur mécanisme d'action, l'utilisation des AINS peut retarder ou empêcher la rupture des follicules ovariens, un processus qui a été associé à une infertilité réversible chez certaines femmes. Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui subissent des examens pour un bilan d'infertilité, l'arrêt des AINS, y compris de Dynastat, doit être envisagé.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolence après l’administration de Dynastat devront s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité L’effet indésirable le plus fréquent pour Dynastat est la nausée. Les effets indésirables les plus graves arrivent peu fréquemment à rarement, et incluent des événements cardiovasculaires tels qu’infarctus

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du myocarde et hypotension sévère, ainsi que des réactions d'hypersensibilité telles qu’anaphylaxie, angiœdème et réactions cutanées sévères.

Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients ayant reçu du parécoxib (N = 5402) lors de 28 essais cliniques contrôlés versus placebo. Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation ont été inclus avec une « fréquence indéterminée » car la fréquence de ces effets ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant la classification MedDRA et par ordre décroissant de sévérité.

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Description de certains effets indésirables Des nécrolyses épidermiques toxiques ont été rapportées avec le valdécoxib lors de sa commercialisation (voir rubrique 4.4) et ne peuvent être exclues pour le parécoxib. De plus, les rares événements indésirables sévères suivants ont été rapportés lors de l'utilisation des AINS et ne peuvent pas être écartés pour Dynastat : bronchospasme et hépatite.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les cas de surdosage rapportés avec le parécoxib ont été associés à des effets indésirables déjà décrits pour les doses recommandées de parécoxib.

En cas de surdosage aigu, les patients devront bénéficier d'un traitement symptomatique. Il n’existe pas d’antidotes spécifiques. Le parécoxib est un précurseur du valdécoxib. Le valdécoxib n’est pas

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éliminé par hémodialyse. Une diurèse ou une alcalinisation des urines ne devrait pas être utile en raison de la forte liaison aux protéines du valdécoxib.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiinflammatoires et antirhumatismaux, Coxibs, Code ATC : M01AH04.

Le parécoxib est une prodrogue du valdécoxib. Le valdécoxib est un inhibiteur oral, sélectif de la COX-2 aux doses utilisées en clinique. La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La cyclo-oxygénase-2 (COX-2) est l’isoforme de l’enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires et est admise comme étant le principal responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l’ovulation, l’implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale, et certaines fonctions du SNC (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été mise en évidence dans les tissus autour des ulcères gastriques chez l’homme mais son implication dans la cicatrisation des ulcères n’a pas été établie.

La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et par conséquent, possiblement endothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

Le parécoxib a été utilisé au cours de diverses interventions chirurgicales majeures et mineures. L'efficacité de Dynastat a été établie dans des études de douleur chirurgicale dentaire, gynécologique (hystérectomie), orthopédique (prothèse du genou et de la hanche) et au cours du pontage coronaire. La première sensation d'analgésie est apparue dans les 7-13 minutes, une analgésie cliniquement significative apparaissant dans les 23-39 minutes. Le pic d'activité est survenu dans les 2 heures qui ont suivi l'administration d'une dose unique de 40 mg IV ou IM de Dynastat. L'amplitude de l'analgésie de la dose de 40 mg était comparable à celle du kétorolac 60 mg IM ou du kétorolac 30 mg IV. Après une dose unique, la durée de l’analgésie était dépendante de la dose et du modèle clinique de douleur, et allait de 6 à plus de 12 heures.

Utilisation du parécoxib au-delà de 3 jours La plupart des essais ont été conçus pour l’administration du parécoxib jusqu’à 3 jours. Les données issues de 3 essais contrôlés versus placebo et randomisés, au cours desquels les protocoles ont autorisé l’administration du traitement par parécoxib au-delà de 3 jours ont été combinées et analysées. Dans l’analyse combinée de 676 patients, 318 patients ont reçu le placebo et 358 patients ont reçu du parécoxib. Parmi les patients traités par parécoxib, 317 patients ont reçu du parécoxib jusqu’à 4 jours, 32 patients jusqu’à 5 jours, tandis que seulement 8 patients ont été traités jusqu’à 6 jours et 1 patient pendant 7 jours ou plus. Parmi les patients recevant le placebo, 270 patients ont reçu le placebo jusqu’à 4 jours, 43 patients jusqu’à 5 jours, tandis que seulement 3 patients ont été traités jusqu’à 6 jours et 2 patients pendant 7 jours ou plus. Les caractéristiques démographiques des deux groupes étaient similaires. La durée moyenne (ET) du traitement a été de 4,1 (0,4) jours pour le parécoxib et de 4,2 (0,5) jours pour le placebo, l’intervalle a été de 4-7 jours pour le parécoxib et de 4-9 jours pour le placebo. La survenue d’effets indésirables chez les patients recevant du parécoxib pendant 4-7 jours (durée médiane de 4 jours) a été faible après le troisième jour de traitement et similaire à celle du placebo.

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Effets d’épargne morphinique Au cours d’une étude de chirurgie orthopédique et de chirurgie générale contrôlée contre placebo (n = 1 050), les patients ont reçu Dynastat à une dose parentérale initiale de 40 mg en IV, suivie par 20 mg deux fois par jour pendant au moins 72 heures, en plus des soins standards incluant la prise supplémentaire d’opiacés contrôlée par les patients. La réduction de l’utilisation d’opiacés avec le traitement par Dynastat les 2e et 3e jours a été de 7,2 mg et 2,8 mg (37 % et 28 % respectivement). Cette réduction de l’utilisation d’opiacés s’est accompagnée d’une diminution significative de l’inconfort lié aux symptômes dus aux opiacés rapportée par les patients. Un plus grand soulagement de la douleur a été démontré comparativement aux opiacés seuls. Des études supplémentaires réalisées dans d’autres contextes chirurgicaux ont permis de faire des observations similaires. On ne dispose pas de données indiquant un nombre global d’effets indésirables moins élevé lors de l’utilisation de parécoxib comparativement au placébo, lorsqu’administré en association avec les opiacés.

Etudes gastro-intestinales Dans les études endoscopiques de courte durée (7 jours) chez le volontaire sain jeune et âgé (65 ans) l'incidence des ulcères gastro-duodénaux ou des érosions après administration de Dynastat (5-21%), bien que supérieure au placebo (5-12%), restait significativement inférieure à l’incidence observée avec les AINS (66-90%).

Études de tolérance postopératoires après pontage coronaire En complément de la notification spontanée des événements indésirables, un certain nombre d’événements, prédéterminés par un comité d’experts indépendant, ont été examinés dans deux études de tolérance contrôlées contre placebo. Dans ces études, les patients ont reçu du parécoxib pendant au moins 3 jours, suivi d’une administration orale de valdécoxib sur une durée totale de 10 à 14 jours. Tous les patients ont reçu les soins antalgiques standards au cours des études. Les patients étaient traités par acide acétylsalicylique à faible dose avant la randomisation et pendant toute la durée des deux études après pontage coronaire.

La première étude après pontage coronaire a été réalisée sur 14 jours, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients traités par parécoxib IV 40 mg deux fois par jour pendant au moins 3 jours, suivi d’un traitement par valdécoxib 40 mg deux fois par jour (pour le groupe parécoxib /valdécoxib, n=311) ou par placebo (pour le groupe placebo / placebo, n=151). Neuf événements indésirables prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires thromboemboliques, péricardite, nouvelle apparition ou exacerbation d’insuffisance cardiaque congestive, trouble de la fonction rénale / insuffisance rénale, complications hautes d’ulcère gastro-intestinal, hémorragies importantes non gastro-intestinales, infections, complications pulmonaires non infectieuses et décès). L’incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques (infarctus du myocarde, ischémie, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) était significativement plus élevée (p < 0,05) dans le groupe parécoxib / valdécoxib que dans le groupe placebo / placebo pendant la période de traitement par voie IV (2,2 % et 0,0 % respectivement) et pendant la durée totale de l’étude (4,8 % et 1,3 % respectivement). Un taux plus élevé de complications des plaies chirurgicales (concernant principalement la plaie sternale) a été observé dans le groupe parécoxib/valdécoxib.

Dans la seconde étude après pontage coronaire, quatre événements prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires / thromboemboliques, trouble de la fonction rénale / insuffisance rénale ; ulcère / hémorragie gastro-intestinaux hauts; complication de la plaie chirurgicale).

Les patients étaient randomisés dans les 24 heures après le pontage coronaire et ont reçu :  soit une dose initiale de parécoxib de 40 mg IV puis 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi d’une administration orale de valdécoxib (20 mg toutes les 12 heures) pour la période restante sur les 10 jours de traitement (n = 544);  soit placebo IV suivi d’une administration orale de valdécoxib (n = 544)  ou placebo IV suivi d’une administration orale de placebo (n = 548).

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L’incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques a été significativement plus élevée (p = 0,033) dans le groupe parécoxib/valdécoxib (2,0 %) par rapport au groupe de traitement placebo / placebo (0,5 %).

Le traitement par placebo / valdécoxib était également associé à une incidence supérieure d’événements CV thromboemboliques que le traitement par placebo mais cette différence n’a pas atteint le seuil de significativité statistique. Trois des six cas d’événements cardiovasculaires thromboemboliques du groupe placebo / valdécoxib sont survenus pendant la période de traitement par placebo ; valdécoxib n’a pas été administré à ces patients. Les événements dont l’incidence était la plus élevée dans les 3 groupes de traitement sont ceux des complications de la plaie chirurgicale, incluant les infections chirurgicales profondes et les cicatrisations de la plaie sternale.

Aucune différence significative n’a été constatée entre les traitements actifs et le placebo pour les autres événements pré-déterminés (trouble / insuffisance de la fonction rénale, complications hautes d’ulcère gastro-intestinal ou complications de la plaie chirurgicale).

Etudes de tolérance en chirurgie générale Dans une grande étude portant sur la chirurgie orthopédique/générale (N = 1 050), les patients ont reçu une dose initiale de parécoxib 40 mg IV, puis :  20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi de valdécoxib par voie orale (20 mg toutes les 12 heures) (n = 525) pour la période restante sur les 10 jours de traitement;  ou placebo par voie IV suivi de placebo par voie orale (n = 525).

Chez ces patients après chirurgie, aucune différence significative n’a été constatée entre le groupe parecoxib / valdecoxib comparativement au groupe placebo, en ce qui concerne le profil de tolérance globale, incluant les 4 types d’événements pré-déterminés décrits ci-dessus pour la seconde étude après pontage coronaire.

Etudes de la fonction plaquettaire Dans une série de petites études à doses multiples chez le volontaire sain jeune et âgé, Dynastat 20 mg ou 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet différent du placebo sur l'agrégation plaquettaire ou sur les saignements. Chez les sujets jeunes, Dynastat 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'inhibition de la fonction plaquettaire induite par l'acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après une injection IV ou IM, le parécoxib est rapidement transformé en valdécoxib, la substance pharmacologiquement active, par hydrolyse enzymatique au niveau du foie.

Absorption L’exposition au valdécoxib après administration de doses uniques de Dynastat, mesurée à la fois par l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et le pic de concentration (Cmax), est approximativement linéaire dans l’échelle des doses cliniques. L’ASC et la Cmax après une administration deux fois par jour sont linéaires jusqu’à 50 mg IV et 20 mg IM. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du valdécoxib sont atteintes dans les 4 jours après une administration bi-quotidienne.

Après l’administration de doses uniques de 20 mg de parécoxib par voie IV et IM, la Cmax du valdécoxib est atteinte approximativement en 30 minutes et en 1 heure, respectivement. L’exposition au valdécoxib est similaire en terme de ASC et de Cmax après une administration IV et IM. L'exposition au parécoxib est semblable en terme de ASC après administration IV ou IM. La Cmax moyenne du parécoxib après administration IM est inférieure à celle obtenue après bolus IV. Ceci est dû à une absorption extravasculaire plus lente après administration IM. Ces diminutions n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives du fait que la Cmax du valdécoxib était similaire après administration de parécoxib en IM et IV.

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Distribution Le volume de distribution du valdécoxib après administration IV est approximativement de 55 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 98% sur l’échelle de concentrations obtenue avec la plus forte dose recommandée, 80 mg/jour. Le valdécoxib, mais pas le parécoxib, est largement distribué dans les érythrocytes.

Biotransformation Le parécoxib est rapidement et presque complètement converti en valdécoxib et acide propionique in vivo avec une demi-vie plasmatique d’environ 22 minutes. L’élimination du valdécoxib se fait par un intense métabolisme hépatique mettant en œuvre différentes voies, incluant les isoenzymes des cytochromes P450 (CYP)3A4 et CYP2C9 ainsi que par une glucuronidation (environ 20%) de l’entité sulphonamide. Un métabolite hydroxylé du valdécoxib (via la voie CYP) a été identifié dans le plasma humain comme étant un inhibiteur actif de la COX-2. Il représente environ 10% de la concentration en valdécoxib ; du fait de la faible concentration de ce métabolite, celui-ci n’est pas considéré comme contribuant à un effet clinique significatif après l’administration de doses thérapeutiques de parécoxib.

Élimination Le valdécoxib est éliminé par métabolisme hépatique avec moins de 5% de valdécoxib inchangé retrouvé dans les urines. Il n’y a pas de parécoxib inchangé détecté dans les urines et seules des traces sont retrouvées dans les fèces. Environ 70% de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites inactifs. La clairance plasmatique (CLp) du valdécoxib est d’environ 6 l/h. Après administration IV ou IM de parécoxib, la demi-vie d’élimination (t1/2) du valdécoxib est d’environ 8 heures.

Personnes âgées Dynastat a été administré à 335 patients âgés (65-96 ans) dans des études pharmacocinétiques et thérapeutiques. Chez les volontaires sains âgés, la clairance orale apparente du valdécoxib était réduite, résultant en une exposition plasmatique du valdécoxib supérieure de 40% comparée à celle des volontaires sains jeunes. Après ajustement en fonction du poids corporel, l’exposition plasmatique du valdécoxib à l’état d’équilibre chez les sujets âgés féminins était supérieure de 16% à celle trouvée chez les sujets âgés masculins (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale Chez les patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale, traités par 20 mg IV de Dynastat, le parécoxib était rapidement éliminé du plasma. L’élimination du valdécoxib au niveau rénal n’étant pas importante pour son devenir, aucun changement de la clairance du valdécoxib n’a été observé même chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez des patients sous dialyse (voir. rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration).

Insuffisance hépatique L’insuffisance hépatique modérée n’a pas entraîné de réduction ou d’augmentation de la conversion de parécoxib en valdécoxib. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), le traitement devra être initié à la moitié de la dose usuelle recommandée de Dynastat et la dose maximale journalière devra être réduite à 40 mg, l’exposition au valdécoxib étant plus que doublée (130%) chez ces patients. Il n'y a pas d'étude chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et en conséquence l’utilisation de Dynastat n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, d’après les études conventionnelles de pharmacologie ou de toxicité à doses répétées correspondant à 2 fois l’exposition maximale chez l'homme. Cependant, dans les études de toxicité à doses répétées chez le chien et le rat, les expositions plasmatiques au valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) correspondaient approximativement à 0,8 fois l’exposition plasmatique chez le sujet âgé à la dose maximale recommandée de 80 mg par jour. Des doses plus élevées ont été associées à une aggravation et un

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retard de cicatrisation des infections cutanées, un effet qui est probablement associé à l'inhibition de la COX-2.

Lors d’études de toxicité sur la reproduction chez le lapin, des pertes post-implantatoires, des résorptions et retards de croissance pondérale foetale ont été observés à des doses ne produisant pas de toxicité maternelle. Aucun effet du parécoxib sur la fertilité du mâle ou de la femelle n'a été rapporté chez le rat.

Les effets du parécoxib n’ont pas été évalués lors de grossesses avancées ou lors des périodes pré- et post-natales.

Après administration de parécoxib en dose unique par voie intraveineuse à des rates allaitantes, les concentrations dans le lait du parécoxib, du valdécoxib et du métabolite actif du valdécoxib étaient similaires à celles du plasma maternel.

Le potentiel cancérogène du parécoxib n’a pas été évalué.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Phosphate disodique Acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Dynastat et les opiacés ne doivent pas être administrés ensemble dans la même seringue.

L’utilisation d’une solution de Ringer-Lactate pour injection ou de glucose 50 mg/ml (5%) dans une solution de Ringer-lactate pour injection pour la reconstitution entraîne la précipitation du parécoxib dans la solution et n’est de ce fait pas recommandée.

L’utilisation d’eau pour préparation injectable n’est pas recommandée, la solution ainsi constituée n’étant pas isotonique.

Après reconstitution Dynastat ne doit pas être injecté dans une tubulure de perfusion délivrant tout autre médicament. La tubulure de perfusion doit être rincée avant et après l’injection de Dynastat avec une solution de compatibilité connue (voir rubrique 6.6).

L’injection du produit reconstitué dans les tubulures de perfusion délivrant du glucose à 50 mg/ml (5%) dans une solution de Ringer-Lactate pour injection, ou d’autres solutions IV non listées en rubrique 6.6, n’est pas recommandée du fait d’une précipitation possible de la solution.

6.3 Durée de conservation

La durée de conservation de Dynastat avant reconstitution est de 3 ans.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée, qui ne doit pas être mise au réfrigérateur ou congelée, a été démontrée jusqu’à 24 heures à 25°C. Par conséquent, la durée de conservation maximale à considérer pour le produit reconstitué est de 24 heures. Toutefois, à cause de l’importance du risque d’infection microbiologique pour les produits injectables, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions

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d’asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excéder 12 heures à 25°C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.

Pour les précautions particulières de conservation du médicament reconstitué voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Verre incolore de type I (5 ml) avec un bouchon en caoutchouc butyl scellé avec une capsule en aluminium recouverte d'une capsule en polypropylène pourpre.

Dynastat est disponible en conditionnement de 10 flacons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Dynastat doit être reconstitué avant usage. Dynastat ne contient pas de conservateur. Sa préparation doit se faire selon une technique aseptique.

Solvants de reconstitution Les solvants adaptés pour la reconstitution de Dynastat sont :

 une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)  une solution glucosée pour perfusion à 50 mg/ml (5%)  une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose à 50 mg/ml (5%).

Procédé de reconstitution Utiliser une technique aseptique pour la reconstitution du parécoxib lyophilisé (sous forme de parécoxib). Retirer la capsule pourpre pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc du flacon de 40 mg de parécoxib. Retirer avec une aiguille et une seringue stériles 2 ml d'un solvant acceptable et insérer l'aiguille au travers de la partie centrale du bouchon en caoutchouc pour transférer le solvant dans le flacon de 40 mg. Dissoudre la poudre complètement en agitant par rotation modérée et vérifier le produit reconstitué avant utilisation. La totalité du contenu du flacon doit être retirée pour une administration unique.

Après reconstitution, le liquide doit être une solution claire. Dynastat doit être inspecté visuellement avant administration pour vérifier l’absence de particules et de décoloration. La solution ne doit pas être utilisée si elle est décolorée ou trouble ou si des particules sont observées. Dynastat doit être administré dans les 24 heures suivant sa reconstitution (voir rubrique 6.3) sinon il sera jeté.

Le produit reconstitué est isotonique.

Compatibilité des solutions avec les tubulures de perfusion Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat peut uniquement être injecté par voie IV

ou IM, ou dans des tubulures de perfusion délivrant :

 une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)  une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)  une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose à 50 mg/ml (5%) ou  une solution pour injection Ringer-Lactate.

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Pour usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/02/209/005

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 Mars 2002 Date du dernier renouvellement : 24 Janvier 2012

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Dynastat 40 mg poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Flacon de poudre: chaque flacon contient 40 mg de parécoxib (sous forme de 42,36 mg de parécoxib sodium). Après reconstitution, la concentration en parécoxib est de 20 mg/ml. 2 ml de solution reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.

Excipient à effet notoire ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose.

Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient approximativement 0,44 mmol de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection) Poudre blanche à blanchâtre

Solvant : solution limpide et incolore

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement à court terme des douleurs post-opératoires chez les adultes.

La décision de prescrire un inhibiteur sélectif de la cyclo oxygénase 2 (COX-2) doit être basée sur l’évaluation de l’ensemble des risques spécifiques à chaque patient (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie La dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM), suivie toutes les 6 à 12 heures d’une administration de 20 mg ou 40 mg en fonction des besoins, sans dépasser 80 mg/jour.

Le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de COX-2 pouvant augmenter avec la dose et la durée d’utilisation, il convient d’administrer le traitement pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes et à la dose la plus faible possible. L’expérience clinique pour des traitements par Dynastat de plus de 3 jours est limitée (voir rubrique 5.1).

Utilisation concomitante avec les analgésiques opioïdes Les analgésiques opioïdes peuvent être utilisés en même temps que le parécoxib en suivant la posologie indiquée dans le paragraphe ci-dessus. Lors de toutes les évaluations cliniques, le parécoxib a été administré à intervalles fixes, tandis que les opiacés ont été administrés à la demande.

Personnes âgées Aucune adaptation posologique n’est généralement requise pour les sujets âgés (> 65 ans). Cependant, chez les sujets âgés dont le poids corporel est inférieur à 50 kg, le traitement doit être initié à la moitié

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de la dose usuelle recommandée de Dynastat et la dose maximale journalière doit être réduite à 40 mg (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique Il n’existe pas de données cliniques chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh 10), en conséquence l’utilisation est contre-indiquée chez ces patients (voir rubriques 4.3 et 5.2). Aucune adaptation posologique n’est généralement requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh 5-6). Dynastat doit être administré avec précaution, à la moitié de la dose usuelle recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) et la dose maximale journalière devra être réduite à 40 mg.

Insuffisance rénale Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou qui pourraient être prédisposés à des rétentions liquidiennes, le parécoxib doit être initié à la dose la plus faible recommandée (20 mg) et la fonction rénale des patients doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2). Sur la base des paramètres pharmacocinétiques, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 80 ml/min).

Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité du parécoxib chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. L’utilisation du parécoxib n’est donc pas recommandée chez ces patients.

Mode d’administration L’injection IV en bolus peut être faite rapidement et directement dans une veine ou dans une voie veineuse existante. L’injection IM doit être faite lentement et profondément dans le muscle. Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Il peut apparaître une précipitation lorsque Dynastat est associé en solution avec d’autres médicaments et de ce fait Dynastat ne doit pas être mélangé avec un autre médicament, aussi bien pendant la reconstitution que pendant l’injection. Chez les patients dont une même tubulure de perfusion est utilisée pour injecter un autre médicament, celle-ci doit être rincée avant et après l’injection de Dynastat avec une solution de compatibilité connue.

Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat ne peut uniquement être injecté par voie

IV ou IM, ou dans des tubulures de perfusion qu’avec les produits suivants:

 une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)  une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)  une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose à 50 mg/ml (5%) ou  une solution pour injection de Ringer-Lactate.

L’injection concomitante dans les tubulures de perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%) dans une solution de Ringer-Lactate pour injection, ou d’autres solutions IV non listées ci- dessus, n’est pas recommandée du fait d’une précipitation possible de la solution.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions allergiques médicamenteuses graves de tout type, en particulier de réactions cutanées telles que syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d’hypersensibilté médicamenteuse avec

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éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe ou patients souffrant d’hypersensibilité connue aux sulfamides (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Ulcère peptique évolutif ou saignement gastro-intestinal (GI).

Patients ayant des antécédents d’asthme, de rhinite aiguë, de polypes nasaux, d’œdème de Quincke, d’urticaire ou d’autres réactions de type allergique déclenchés par la prise d’acide acétylsalicylique ou d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la COX-2.

Troisième trimestre de la grossesse et allaitement (voir rubriques 4.6 et 5.3).

Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh 10).

Maladie inflammatoire de l’intestin.

Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV).

Traitement de la douleur post-opératoire après pontage coronaire (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l’accident ischémique transitoire).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dynastat a été étudié en chirurgie dentaire, orthopédique, gynécologique (principalement hystérectomie) et après pontage coronarien. Il y a des données limitées dans les autres types de chirurgie, par exemple gastro-intestinale ou urologique (voir rubrique 5.1).

Les modes d’administration autres que IV ou IM (par exemple intra-articulaire ou intrathécal) n’ont pas été étudiés et ne doivent pas être utilisés.

En raison de la possibilité d'effets indésirables accrus à des doses relativement élevées liés à l’utilisation de parécoxib, d’autres inhibiteurs de la COX-2 et des AINS, un contrôle des patients traités par le parécoxib s'impose après augmentation de la posologie et, en cas d’inefficacité, d'autres options thérapeutiques devront être envisagées (voir rubrique 4.2). L’expérience clinique d’un traitement de plus de 3 jours avec Dynastat est limitée (voir rubrique 5.1).

Au cours du traitement, en cas d’atteinte d’un des organes mentionnés ci-dessous, les mesures appropriées doivent être prises et l’arrêt du traitement envisagé.

Effets cardiovasculaires

Les inhibiteurs de la COX-2 ont été associés à un risque accru d’effets cardiovasculaires et thrombotiques lors d’un traitement au long cours. Ni l’ampleur exacte du risque associé à une dose unique, ni la durée précise du traitement associée à l’augmentation du risque n’ont été déterminées.

Les patients présentant des facteurs de risque significatifs d’événements cardiovasculaires (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme) devront être traités avec le parécoxib uniquement après une évaluation approfondie (voir rubrique 5.1).

Des mesures appropriées seront prises et l’arrêt du traitement par le parécoxib doit être envisagé s’il existe une preuve clinique de détérioration symptomatique de l’état de ces patients. Dynastat n’a pas été étudié dans les protocoles de revascularisation cardiovasculaire autres que ceux utilisés lors de pontages coronariens. Des études cliniques effectuées dans d’autres types de chirurgie que le pontage coronarien ont inclus des patients avec un score American Society of Anaesthesiology (ASA) de I-III seulement.

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Acide acétylsalicylique et autres AINS

En raison de leur absence d'effets anti-plaquettaires, les inhibiteurs de la COX-2 ne peuvent se substituer à l'acide acétylsalicylique dans la prévention des maladies cardiovasculaires thromboemboliques. Par conséquent, les traitements anti-agrégants plaquettaires ne doivent pas être arrêtés (voir rubrique 5.1). Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de Dynastat avec la warfarine ou avec d’autres anticoagulants oraux (voir rubrique 4.5). L'utilisation concomitante de parécoxib et d'un AINS autre que l'aspirine doit être évitée.

Dynastat peut masquer une fièvre et d’autres signes d’inflammation (voir rubrique 5.1). Dans des cas isolés, une aggravation de l’infection des tissus mous a été décrite lors de l'utilisation des AINS et dans des études pré-cliniques avec Dynastat (voir rubrique 5.3). Un suivi attentif de la suture devra être effectué chez les patients opérés recevant Dynastat afin de surveiller les signes d'infection.

Effets gastro-intestinaux Des complications gastro-intestinales (GI) hautes, (perforations, ulcères ou hémorragies [PUH]), parfois fatales, ont été observées chez des patients traités par parécoxib. La prudence sera de rigueur lors du traitement des patients les plus à risque de développer une complication gastro-intestinale avec les AINS : les sujets âgés, ou les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale tels qu’ulcère et hémorragie GI, ou les patients également traités par de l'acide acétylsalicylique. La classe des AINS est également associée à des complications GI accrues en cas d’administration concomitante avec des glucocorticoïdes, des inhibiteurs séléctifs de la recapture de la sérotonine, d’autres médicaments anti-plaquettaires, d’autres AINS ou les patients consommant de l’alcool. Il existe une majoration du risque d'effets indésirables gastro-intestinaux (ulcération gastro-intestinale ou autres complications gastro-intestinales) lorsque le parécoxib est utilisé en association avec l’acide acétylsalicylique (même à de faibles posologies).

Réactions cutanées Des réactions cutanées graves, dont certaines d’évolution fatale, incluant des érythèmes polymorphes, des dermatites exfoliatives, des syndromes de Stevens-Johnson, ont été rapportées depuis sa commercialisation chez des patients recevant du parécoxib. De plus, des cas de nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) d’évolution fatale ont été rapportés chez des patients recevant du valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) depuis sa commercialisation et ne peuvent être exclus pour le parécoxib (voir rubrique 4.8). Certains AINS et inibiteurs sélectifs de la COX- 2 ont été associés à un risque accru d’erythème pigmenté fixe bulleux généralisé (EPFBG). Sur la base d’autres réactions cutanées graves rapportées suite à la prise de célécoxib et de valdécoxib, la survenue d’un syndrome DRESS est possible suite à la prise de parécoxib. Le risque de survenue de ces effets semble être le plus élevé en début de traitement, l’apparition de ces effets se situant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement.

Des mesures appropriées, par exemple consultations supplémentaires, devront être prises par le médecin afin de surveiller toute réaction cutanée grave sous traitement. Les patients doivent être avertis de rapporter immédiatement tout événement cutané nouveau à leur médecin.

Le parécoxib doit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité. Les réactions cutanées graves sont connues pour apparaître avec les AINS, incluant les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, aussi bien qu’avec d’autres médicaments. Cependant, le nombre d’événements cutanés graves rapportés semble être plus élevé pour le valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) que pour les autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Les patients présentant des antécédents d'allergie aux sulfamides peuvent être sujets à un risque accru de réactions cutanées (voir rubrique 4.3). Les patients sans antécédent d’allergie aux sulfamides peuvent également présenter un risque de réactions cutanées graves.

Hypersensibilité Des réactions d’hypersensibilité (anaphylaxie et œdème de Quincke) ont été rapportées lors de la commercialisation du valdécoxib et du parécoxib (voir rubrique 4.8). Certaines de ces réactions sont

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survenues chez des patients présentant des antécédents d’allergie aux sulfamides (voir rubrique 4.3). Le parécoxib devra être arrêté dès les premiers signes d'hypersensibilité.

Depuis la commercialisation, des cas d’hypotension sévère ont été rapportés juste après l'administration de parécoxib. Certains de ces cas sont survenus sans d'autres signes d'anaphylaxie. Le médecin doit être préparé à traiter une hypotension sévère.

Rétention hydrique, œdème, insuffisance rénale Comme avec d'autres médicaments connus pour inhiber la synthèse des prostaglandines, une rétention hydrique et des œdèmes ont été observés chez des patients traités par le parécoxib. Par conséquent, le parécoxib devra être administré avec précaution chez les patients présentant une fonction cardiaque altérée, un œdème préexistant ou tout autre condition prédisposant à, ou aggravée par, une rétention hydrique, y compris les patients recevant un traitement diurétique ou présentant un risque d’hypovolémie. En cas de dégradation cliniquement significative de l’état du patient, des mesures appropriées, y compris une interruption du traitement par le parécoxib, doivent être prises.

Depuis la commercialisation, des cas d’insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients recevant du parécoxib (voir rubrique 4.8). L’inhibition de la synthèse des prostaglandines pouvant conduire à une détérioration de la fonction rénale et à une rétention hydrique, des précautions devront être prises lors de l’administration de Dynastat chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.2) ou une hypertension, ou chez les patients présentant une fonction cardiaque ou hépatique altérée ou d’autres états favorisant une rétention hydrique.

Des précautions devront être prises lors de l’initiation du traitement par Dynastat chez des patients présentant une déshydratation. Il est recommandé dans ce cas de commencer par réhydrater le patient avant d’initier le traitement par Dynastat.

Hypertension Comme tous les AINS, le parécoxib peut entraîner l’apparition d’une hypertension ou l’aggravation d’une hypertension préexistante, les deux pouvant augmenter l'incidence d'événements cardiovasculaires. Le parécoxibdoit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’hypertension. Une surveillance étroite de la pression artérielle au début du traitement par parécoxib puis au cours du traitement doit donc être effectuée. Si la pression sanguine augmente significativement, un autre traitement devra être envisagé.

Insuffisance hépatique Dynastat devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) (voir rubrique 4.2).

Utilisation avec des Anticoagulants Oraux L’utilisation concomitante d’AINS et d’anticoagulants oraux augmente le risque de saignement. Les anticoagulants oraux comprennent les anticoagulants oraux de type warfarine/coumarine et les nouveaux anticoagulants oraux (par exemple apixaban, dabigatran et rivaroxaban) (voir rubrique 4.5).

Teneur en sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions pharmacodynamiques Le traitement anticoagulant doit être surveillé, particulièrement pendant les premiers jours suivant l'instauration du traitement par Dynastat, chez les patients recevant de la warfarine ou d’autres anticoagulants, ces patients présentant un risque accru de complications hémorragiques. Pour cette raison, la prise d'anticoagulants oraux doit s'accompagner d'une étroite surveillance du taux de

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prothrombine et de l’INR des patients, principalement lors des premiers jours suivant l’initiation du traitement par parécoxib ou lors d'un changement de la posologie du parécoxib (voir rubrique 4.4).

Dynastat n'a pas d'effet sur l'inhibition de l'agrégation plaquettaire ou sur le temps de saignement induits par l'acide acétylsalicylique. Des essais cliniques ont montré que Dynastat peut être prescrit avec de faibles doses d’acide acétylsalicylique (325 mg). Dans les études soumises, comme avec d’autres AINS, un risque augmenté d’ulcération gastro-intestinale ou d’autres complications gastro-intestinales a été mis en évidence lors de l’administration concomitante de faibles doses d’acide acétylsalicylique, en comparaison à l’utilisation du parécoxib seul (voir rubrique 5.1).

L'administration concomitante de parécoxib et d’héparine n'a pas affecté les paramètres pharmacodynamiques de l'héparine (temps de thromboplastine partiel activé) comparé à l'héparine seule.

L’inhibition des prostaglandines par les AINS, y compris les inhibiteurs de la COX-2, est susceptible de diminuer l’effet des inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), des antagonistes de l'angiotensine II, des bêtabloquants et des diurétiques. Cette interaction doit être prise en compte chez les patients recevant du parécoxib de manière concomitante avec des IEC, des antagonistes de l’angiotensine II, des bêtabloquants et des diurétiques.

Chez les patients âgés, les patients présentant une déplétion hydrique (y compris ceux sous traitement diurétique) ou les patients dont la fonction rénale est altérée, l'administration concomitante d'AINS, y compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2, d'IEC ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, peut conduire à un risque accru d’altération de la fonction rénale, pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë. Ces effets sont généralement réversibles.

Par conséquent, l’administration concomitante de ces médicaments doit se faire avec prudence. Les patients doivent être bien hydratés et la nécessité de surveiller la fonction rénale devra être évaluée au début du traitement concomitant et de façon régulière par la suite.

Une augmentation des effets néphrotoxiques de la ciclosporine et du tacrolimus a été suggérée lors de la co-administration des AINS et de la ciclosporine ou du tacrolimus, due aux effets des AINS sur les prostaglandines rénales. La fonction rénale doit être surveillée quand le parécoxib et l'un de ces médicaments sont co-administrés.

Dynastat peut être co-administré avec les analgésiques opiacés. Au cours des essais cliniques, le recours quotidien aux opiacés à la demande a été significativement réduit lorsque le parécoxib était co-administré.

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique du parécoxib (ou de son métabolite actif, le valdécoxib) Le parécoxib est rapidement hydrolysé en son métabolite actif, le valdécoxib. Chez l’homme, les études ont montré que le valdécoxib était principalement métabolisé par les isoenzymes CYP3A4 et 2C9.

L’exposition plasmatique (ASC et Cmax) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 62% et de 19%) lors d’une co-administration avec le fluconazole (inhibiteur principalement du CYP2C9), indiquant que la dose de parécoxib devra être diminuée chez les patients recevant du fluconazole.

L’exposition plasmatique (ASC et Cmax) au valdécoxib est augmentée (respectivement de 38% et de 24%) lors d’une co-administration avec le kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) ; toutefois un ajustement posologique ne sera généralement pas nécessaire chez les patients recevant du kétoconazole.

L'effet de l'induction enzymatique n'a pas été étudié. Le métabolisme du valdécoxib peut être augmenté lors de la co-administration avec des inducteurs enzymatiques tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine ou la dexaméthasone.

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Effets du parécoxib (ou de son métabolite actif, le valdécoxib) sur la pharmacocinétique d’autres médicaments Le traitement avec le valdécoxib (40 mg deux fois par jour pendant 7 jours) augmente de 3 fois les concentrations plasmatiques de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6). Aussi, des précautions doivent être prises lors de la co-administration de Dynastat et de produits principalement métabolisés par le CYP2D6 et qui ont une marge thérapeutique étroite (comme la flécaïnide, la propafénone et le métoprolol).

L’exposition plasmatique à l’oméprazole (substrat du CYP2C19) 40 mg une fois par jour était augmentée de 46% après l’administration de valdécoxib 40 mg deux fois par jour pendant 7 jours, tandis que l’exposition plasmatique au valdécoxib était inchangée. Ces résultats indiquent que bien que le valdécoxib ne soit pas métabolisé par CYP2C19, il peut être un inhibiteur de cette isoenzyme. Aussi, des précautions doivent être prises lors de l’administration de Dynastat avec des médicaments connus pour être des substrats du CYP2C19 (comme la phénytoïne, le diazépam ou l’imipramine).

Dans deux études d’interaction pharmacocinétique chez des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et recevant chaque semaine une dose constante de méthotrexate (5 à 20 mg/semaine, en dose unique, par voie orale ou intramusculaire), le valdécoxib administré par voie orale (10 mg deux fois par jour ou 40 mg deux fois par jour) n’a eu que peu ou pas d’effet sur les concentrations plasmatiques du méthotrexate à l’état d’équilibre. Cependant, il est recommandé de faire preuve de prudence lorsque le méthotrexate est administré en même temps que des AINS, car l’administration d’AINS peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate. Un suivi adéquat de la toxicité liée au méthotrexate doit être envisagé lors de l'association du parécoxib et du méthotrexate.

La co-administration de valdécoxib et de lithium a entraîné une baisse significative de la clairance sérique du lithium (25%) et de la clairance rénale (30%) avec une augmentation de 34% de l’exposition sérique comparativement au lithium seul. La lithémie devra être étroitement surveillée lors de l’initiation ou de la modification du traitement par le parécoxib chez les patients recevant du lithium.

La co-administration de valdécoxib avec le glibenclamide (substrat du CYP3A4) n’a affecté ni la pharmacocinétique (exposition) ni la pharmacodynamie (glycémie, insulinémie) du glibenclamide.

Anesthésiques injectables L’administration conjointe de 40 mg de parécoxib IV avec le propofol (substrat du CYP2C9) ou avec le midazolam (substrat du CYP3A4) n’a affecté ni les paramètres pharmacocinétiques (métabolisme et exposition), ni les paramètres pharmacodynamiques (effets sur l'EEG, les tests psychomoteurs et la sortie de sédation) du propofol IV ou du midazolam IV. De plus, l'administration conjointe de valdécoxib n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur le métabolisme hépatique ou intestinal induit par le CYP3A4 du midazolam administré par voie orale. L'administration IV de parécoxib 40 mg n'a pas eu d'effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du fentanyl IV ou de l'alfentanil IV (substrats du CYP3A4).

Anesthésiques inhalés Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée. Dans les études menées en chirurgie dans lesquelles le parécoxib était administré en pré-opératoire, aucune interaction pharmacodynamique n’a été observée chez les patients recevant le parécoxib et les anesthésiques inhalés : protoxyde d’azote et isoflurane (voir rubrique 5.1).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation du parécoxib chez la femme enceinte ou pendant le travail. Toutefois, l'inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir un effet délétère sur la grossesse. Les résultats d'études épidémiologiques suggèrent un risque accru d'avortement spontané après l'utilisation d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Chez l'animal,

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l'administration d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, dont le parécoxib, s'est avérée entraîner une augmentation des pertes pré-et post-implantatoires et de la mortalité embryo-fœtale (voir rubriques 5.1 et 5.3). À partir de la 20e semaine de grossesse, l’utilisation de Dynastat peut provoquer un oligoamnios résultant d’un dysfonctionnement rénal du fœtus. Cela peut survenir rapidement après l’instauration du traitement et est généralement réversible à l’arrêt. De plus, des cas de constriction du canal artériel ont été rapportés après un traitement au cours du deuxième trimestre, la plupart d’entre eux s’étant résolus après l’arrêt du traitement. Par conséquent, Dynastat ne doit pas être utilisé au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si Dynastat est utilisé par une femme qui tente de concevoir un enfant, ou pendant le premier et le deuxième trimestre de grossesse, la dose doit être maintenue aussi faible que possible et la durée du traitement aussi courte que possible. Une surveillance prénatale de l’oligoamnios et de la constriction du canal artériel doit être envisagée après une exposition à Dynastat pendant plusieurs jours à partir de la 20e semaine de grossesse. L’administration de Dynastat doit être arrêtée si un oligoamnios ou une constriction du canal artériel sont constatés.

Au cours du troisième trimestre de grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus aux situations suivantes :

 toxicité cardio-pulmonaire (constriction/fermeture prématurée du canal artériel et hypertension artérielle pulmonaire) ;  dysfonctionnement rénal (voir ci-dessus).

En fin de grossesse, ils peuvent exposer la mère et le nouveau-né aux situations suivantes :

 possible allongement du temps de saignement, un effet anti-agrégant pouvant survenir même à des doses très faibles ;  inhibition des contractions utérines entraînant un retard de terme ou un accouchement prolongé.

Par conséquent, Dynastat est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement L’administration d’une dose unique de parécoxib à des femmes allaitant après une césarienne a entraîné le passage dans le lait maternel d’une quantité relativement faible de parécoxib et de son métabolite actif le valdécoxib, ce qui a entrainé l’administration d’une faible dose relative pour le nourrisson (environ 1% de la dose maternelle ajustée pour le poids). Dynastat ne devra pas être administré chez la femme qui allaite (voir rubriques 4.3).

Fertilité Comme pour tout médicament inhibant la synthèse de cyclooxygénase/prostaglandine, l'utilisation de Dynastat n'est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (voir rubriques 4.3, 5.1 et 5.3).

En raison de leur mécanisme d'action, l'utilisation des AINS peut retarder ou empêcher la rupture des follicules ovariens, un processus qui a été associé à une infertilité réversible chez certaines femmes. Chez les femmes ayant des difficultés à concevoir ou qui subissent des examens pour un bilan d'infertilité, l'arrêt des AINS, y compris de Dynastat, doit être envisagé.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients présentant des étourdissements, des vertiges ou une somnolence après l’administration de Dynastat devront s’abstenir de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité L’effet indésirable le plus fréquent pour Dynastat est la nausée. Les effets indésirables les plus graves arrivent peu fréquemment à rarement, et incluent des événements cardiovasculaires tels qu’infarctus

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du myocarde et hypotension sévère, ainsi que des réactions d'hypersensibilité telles qu’anaphylaxie, angiœdème et réactions cutanées sévères.

Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des patients ayant reçu du parécoxib (N = 5402) lors de 28 essais cliniques contrôlés versus placebo. Les effets indésirables rapportés depuis la commercialisation ont été inclus avec une « fréquence indéterminée » car la fréquence de ces effets ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant la classification MedDRA et par ordre décroissant de sévérité.

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Description de certains effets indésirables Des nécrolyses épidermiques toxiques ont été rapportées avec le valdécoxib lors de sa commercialisation (voir rubrique 4.4) et ne peuvent être exclues pour le parécoxib. De plus, les rares événements indésirables sévères suivants ont été rapportés lors de l'utilisation des AINS et ne peuvent pas être écartés pour Dynastat : bronchospasme et hépatite.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

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4.9 Surdosage

Les cas de surdosage rapportés avec le parécoxib ont été associés à des effets indésirables déjà décrits pour les doses recommandées de parécoxib.

En cas de surdosage aigu, les patients devront bénéficier d’un traitement symptomatique. Il n’existe pas d’antidotes spécifiques. Le parécoxib est un précurseur du valdécoxib. Le valdécoxib n’est pas éliminé par hémodialyse. Une diurèse ou une alcalinisation des urines ne devrait pas être utile en raison de la forte liaison aux protéines du valdécoxib.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Anti-inflammatoires et antirhumatismaux, Coxibs, Code ATC : M01AH04.

Le parécoxib est une prodrogue du valdécoxib. Le valdécoxib est un inhibiteur oral, sélectif de la COX-2 aux doses utilisées en clinique. La cyclo-oxygénase est responsable de la synthèse des prostaglandines. Deux isoformes, COX-1 et COX-2, ont été identifiées. La cyclo-oxygénase-2 (COX-2) est l’isoforme de l’enzyme induite par des stimuli pro-inflammatoires et est admise comme étant le principal responsable de la synthèse des médiateurs prostanoïdes de la douleur, de l’inflammation et de la fièvre. La COX-2 est également impliquée dans l’ovulation, l’implantation et la fermeture du canal artériel, la régulation de la fonction rénale, et certaines fonctions du SNC (induction de la fièvre, perception de la douleur et fonction cognitive). Elle pourrait également jouer un rôle dans la cicatrisation des ulcères. La COX-2 a été mise en évidence dans les tissus autour des ulcères gastriques chez l’homme mais son implication dans la cicatrisation des ulcères n’a pas été établie.

La différence d'activité antiplaquettaire entre certains AINS inhibiteurs de la COX-1 et les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 peut avoir une signification clinique chez les patients à risque de réactions thromboemboliques. Les inhibiteurs sélectifs de la COX-2 réduisent la formation de prostacycline systémique (et par conséquent, possiblement endothéliale), sans altérer le thromboxane plaquettaire. La pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie.

Le parécoxib a été utilisé au cours de diverses interventions chirurgicales majeures et mineures. L'efficacité de Dynastat a été établie dans des études de douleur chirurgicale dentaire, gynécologique (hystérectomie), orthopédique (prothèse du genou et de la hanche) et au cours du pontage coronaire. La première sensation d'analgésie est apparue dans les 7-13 minutes, une analgésie cliniquement significative apparaissant dans les 23-39 minutes. Le pic d'activité est survenu dans les 2 heures qui ont suivi l'administration d'une dose unique de 40 mg IV ou IM de Dynastat. L'amplitude de l'analgésie de la dose de 40 mg était comparable à celle du kétorolac 60 mg IM ou du kétorolac 30 mg IV. Après une dose unique, la durée de l’analgésie était dépendante de la dose et du modèle clinique de douleur, et allait de 6 à plus de 12 heures.

Utilisation du parécoxib au-delà de 3 jours La plupart des essais ont été conçus pour l’administration du parécoxib jusqu’à 3 jours. Les données issues de 3 essais contrôlés versus placebo et randomisés, au cours desquels les protocoles ont autorisé l’administration du traitement par parécoxib au-delà de 3 jours ont été combinées et analysées. Dans l’analyse combinée de 676 patients, 318 patients ont reçu le placebo et 358 patients ont reçu du parécoxib. Parmi les patients traités par parécoxib, 317 patients ont reçu du parécoxib jusqu’à 4 jours, 32 patients jusqu’à 5 jours, tandis que seulement 8 patients ont été traités jusqu’à 6 jours et 1 patient pendant 7 jours ou plus. Parmi les patients recevant le placebo, 270 patients ont reçu le placebo jusqu’à 4 jours, 43 patients jusqu’à 5 jours, tandis que seulement 3 patients ont été traités jusqu’à 6 jours et 2 patients pendant 7 jours ou plus. Les caractéristiques démographiques des deux groupes étaient similaires. La durée moyenne (ET) du traitement a été de 4,1 (0,4) jours pour le parécoxib et de

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4,2 (0,5) jours pour le placebo, l’intervalle a été de 4-7 jours pour le parécoxib et de 4-9 jours pour le placebo. La survenue d’effets indésirables chez les patients recevant du parécoxib pendant 4-7 jours (durée médiane de 4 jours) a été faible après le troisième jour de traitement et similaire à celle du placebo.

Effets d’épargne morphinique Au cours d’une étude de chirurgie orthopédique et de chirurgie générale contrôlée contre placebo (n = 1 050), les patients ont reçu Dynastat à une dose parentérale initiale de 40 mg en IV, suivie par 20 mg deux fois par jour pendant au moins 72 heures, en plus des soins standards incluant la prise supplémentaire d’opiacés contrôlée par les patients. La réduction de l’utilisation d’opiacés avec le traitement par Dynastat les 2e et 3e jours a été de 7,2 mg et 2,8 mg (37 % et 28 % respectivement). Cette réduction de l’utilisation d’opiacés s’est accompagnée d’une diminution significative de l’inconfort lié aux symptômes dus aux opiacés rapportée par les patients. Un plus grand soulagement de la douleur a été démontré comparativement aux opiacés seuls. Des études supplémentaires réalisées dans d’autres contextes chirurgicaux ont permis de faire des observations similaires. On ne dispose pas de données indiquant un nombre global d’effets indésirables moins élevé lors de l’utilisation de parécoxib comparativement au placébo, lorsqu’administré en association avec les opiacés.

Etudes gastro-intestinales Dans les études endoscopiques de courte durée (7 jours) chez le volontaire sain jeune et âgé (65 ans) l'incidence des ulcères gastro-duodénaux ou des érosions après administration de Dynastat (5-21%), bien que supérieure au placebo (5-12%), restait significativement inférieure à l’incidence observée avec les AINS (66-90%).

Études de tolérance postopératoires après pontage coronaire En complément de la notification spontanée des événements indésirables, un certain nombre d’événements, prédéterminés par un comité d’experts indépendant, ont été examinés dans deux études de tolérance contrôlées contre placebo. Dans ces études, les patients ont reçu du parécoxib pendant au moins 3 jours, suivi d’une administration orale de valdécoxib sur une durée totale de 10 à 14 jours. Tous les patients ont reçu les soins antalgiques standards au cours des études. Les patients étaient traités par acide acétylsalicylique à faible dose avant la randomisation et pendant toute la durée des deux études après pontage coronaire.

La première étude après pontage coronaire a été réalisée sur 14 jours, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients traités par parécoxib IV 40 mg deux fois par jour pendant au moins 3 jours, suivi d’un traitement par valdécoxib 40 mg deux fois par jour (pour le groupe parécoxib /valdécoxib, n=311) ou par placebo (pour le groupe placebo / placebo, n=151). Neuf événements indésirables prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires thromboemboliques, péricardite, nouvelle apparition ou exacerbation d’insuffisance cardiaque congestive, trouble de la fonction rénale / insuffisance rénale, complications hautes d’ulcère gastro-intestinal, hémorragies importantes non gastro-intestinales, infections, complications pulmonaires non infectieuses et décès). L’incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques (infarctus du myocarde, ischémie, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) était significativement plus élevée (p < 0,05) dans le groupe parécoxib / valdécoxib que dans le groupe placebo / placebo pendant la période de traitement par voie IV (2,2 % et 0,0 % respectivement) et pendant la durée totale de l’étude (4,8 % et 1,3 % respectivement). Un taux plus élevé de complications des plaies chirurgicales (concernant principalement la plaie sternale) a été observé dans le groupe parécoxib/valdécoxib.

Dans la seconde étude après pontage coronaire, quatre événements prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires / thromboemboliques, trouble de la fonction rénale / insuffisance rénale ; ulcère / hémorragie gastro-intestinaux hauts; complication de la plaie chirurgicale).

Les patients étaient randomisés dans les 24 heures après le pontage coronaire et ont reçu :  soit une dose initiale de parécoxib de 40 mg IV puis 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi d’une administration orale de valdécoxib (20 mg toutes les 12 heures) pour la période restante sur les 10 jours de traitement (n = 544);

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 soit placebo IV suivi d’une administration orale de valdécoxib (n = 544)  ou placebo IV suivi d’une administration orale de placebo (n = 548).

L’incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques a été significativement plus élevée (p = 0,033) dans le groupe parécoxib/valdécoxib (2,0 %) par rapport au groupe de traitement placebo / placebo (0,5 %).

Le traitement par placebo / valdécoxib était également associé à une incidence supérieure d’événements CV thromboemboliques que le traitement par placebo mais cette différence n’a pas atteint le seuil de significativité statistique. Trois des six cas d’événements cardiovasculaires thromboemboliques du groupe placebo / valdécoxib sont survenus pendant la période de traitement par placebo ; valdécoxib n’a pas été administré à ces patients. Les événements dont l’incidence était la plus élevée dans les 3 groupes de traitement sont ceux des complications de la plaie chirurgicale, incluant les infections chirurgicales profondes et les cicatrisations de la plaie sternale.

Aucune différence significative n’a été constatée entre les traitements actifs et le placebo pour les autres événements pré-déterminés (trouble / insuffisance de la fonction rénale, complications hautes d’ulcère gastro-intestinal ou complications de la plaie chirurgicale).

Etudes de tolérance en chirurgie générale Dans une grande étude portant sur la chirurgie orthopédique/générale (N = 1 050), les patients ont reçu une dose initiale de parécoxib 40 mg IV, puis :  20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi de valdécoxib par voie orale (20 mg toutes les 12 heures) (n = 525) pour la période restante sur les 10 jours de traitement;  ou placebo par voie IV suivi de placebo par voie orale (n = 525).

Chez ces patients après chirurgie, aucune différence significative n’a été constatée entre le groupe parecoxib / valdecoxib comparativement au groupe placebo, en ce qui concerne le profil de tolérance globale, incluant les 4 types d’événements pré-déterminés décrits ci-dessus pour la seconde étude après pontage coronaire.

Etudes de la fonction plaquettaire Dans une série de petites études à doses multiples chez le volontaire sain jeune et âgé, Dynastat 20 mg ou 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet différent du placebo sur l'agrégation plaquettaire ou sur les saignements. Chez les sujets jeunes, Dynastat 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'inhibition de la fonction plaquettaire induite par l'acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après une injection IV ou IM, le parécoxib est rapidement transformé en valdécoxib, la substance pharmacologiquement active, par hydrolyse enzymatique au niveau du foie.

Absorption L’exposition au valdécoxib après administration de doses uniques de Dynastat, mesurée à la fois par l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) et le pic de concentration (Cmax), est approximativement linéaire dans l’échelle des doses cliniques. L’ASC et la Cmax après une administration deux fois par jour sont linéaires jusqu’à 50 mg IV et 20 mg IM. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre du valdécoxib sont atteintes dans les 4 jours après une administration bi-quotidienne.

Après l’administration de doses uniques de 20 mg de parécoxib par voie IV et IM, la Cmax du valdécoxib est atteinte approximativement en 30 minutes et en 1 heure, respectivement. L’exposition au valdécoxib est similaire en terme de ASC et de Cmax après une administration IV et IM. L'exposition au parécoxib est semblable en terme de ASC après administration IV ou IM. La Cmax moyenne du parécoxib après administration IM est inférieure à celle obtenue après bolus IV. Ceci est dû à une absorption extravasculaire plus lente après administration IM. Ces diminutions n'ont pas été

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considérées comme cliniquement significatives du fait que la Cmax du valdécoxib était similaire après administration de parécoxib en IM et IV.

Distribution Le volume de distribution du valdécoxib après administration IV est approximativement de 55 litres. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 98% sur l’échelle de concentrations obtenue avec la plus forte dose recommandée, 80 mg/jour. Le valdécoxib, mais pas le parécoxib, est largement distribué dans les érythrocytes.

Biotransformation Le parécoxib est rapidement et presque complètement converti en valdécoxib et acide propionique in vivo avec une demi-vie plasmatique d’environ 22 minutes. L’élimination du valdécoxib se fait par un intense métabolisme hépatique mettant en œuvre différentes voies, incluant les isoenzymes des cytochromes P450 (CYP)3A4 et CYP2C9 ainsi que par une glucuronidation (environ 20%) de l’entité sulphonamide. Un métabolite hydroxylé du valdécoxib (via la voie CYP) a été identifié dans le plasma humain comme étant un inhibiteur actif de la COX-2. Il représente environ 10% de la concentration en valdécoxib ; du fait de la faible concentration de ce métabolite, celui-ci n’est pas considéré comme contribuant à un effet clinique significatif après l’administration de doses thérapeutiques de parécoxib.

Élimination Le valdécoxib est éliminé par métabolisme hépatique avec moins de 5% de valdécoxib inchangé retrouvé dans les urines. Il n’y a pas de parécoxib inchangé détecté dans les urines et seules des traces sont retrouvées dans les fèces. Environ 70% de la dose sont excrétés dans les urines sous forme de métabolites inactifs. La clairance plasmatique (CLp) du valdécoxib est d’environ 6 l/h. Après administration IV ou IM de parécoxib, la demi-vie d’élimination (t1/2) du valdécoxib est d’environ 8 heures.

Personnes âgées Dynastat a été administré à 335 patients âgés (65-96 ans) dans des études pharmacocinétiques et thérapeutiques. Chez les volontaires sains âgés, la clairance orale apparente du valdécoxib était réduite, résultant en une exposition plasmatique du valdécoxib supérieure de 40% comparée à celle des volontaires sains jeunes. Après ajustement en fonction du poids corporel, l’exposition plasmatique du valdécoxib à l’état d’équilibre chez les sujets âgés féminins était supérieure de 16% à celle trouvée chez les sujets âgés masculins (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale Chez les patients présentant différents degrés d’insuffisance rénale, traités par 20 mg IV de Dynastat, le parécoxib était rapidement éliminé du plasma. L’élimination du valdécoxib au niveau rénal n’étant pas importante pour son devenir, aucun changement de la clairance du valdécoxib n’a été observé même chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez des patients sous dialyse (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique L’insuffisance hépatique modérée n’a pas entraîné de réduction ou d’augmentation de la conversion de parécoxib en valdécoxib. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), le traitement devra être initié à la moitié de la dose usuelle recommandée de Dynastat et la dose maximale journalière devra être réduite à 40 mg, l’exposition au valdécoxib étant plus que doublée (130%) chez ces patients. Il n'y a pas d'étude chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et en conséquence l’utilisation de Dynastat n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.3).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, d’après les études conventionnelles de pharmacologie ou de toxicité à doses répétées correspondant à 2 fois l’exposition maximale chez l'homme. Cependant, dans les études de toxicité à doses répétées chez le chien et le rat, les expositions plasmatiques au valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) correspondaient

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approximativement à 0,8 fois l’exposition plasmatique chez le sujet âgé à la dose maximale recommandée de 80 mg par jour. Des doses plus élevées ont été associées à une aggravation et un retard de cicatrisation des infections cutanées, un effet qui est probablement associé à l'inhibition de la COX-2.

Lors d’études de toxicité sur la reproduction chez le lapin, des pertes post-implantatoires, des résorptions et retards de croissance pondérale foetale ont été observés à des doses ne produisant pas de toxicité maternelle. Aucun effet du parécoxib sur la fertilité du mâle ou de la femelle n'a été rapporté chez le rat. Les effets du parécoxib n’ont pas été évalués lors de grossesses avancées ou lors des périodes pré- et post-natales.

Après administration de parécoxib en dose unique par voie intraveineuse à des rates allaitantes, les concentrations dans le lait du parécoxib, du valdécoxib et du métabolite actif du valdécoxib étaient similaires à celles du plasma maternel.

Le potentiel cancérogène du parécoxib n’a pas été évalué.

6 DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre Phosphate disodique Acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH).

Solvant Chlorure de sodium Acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) Eau pour préparation injectable.

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Dynastat et les opiacés ne doivent pas être administrés ensemble dans la même seringue.

L’utilisation d’une solution de Ringer-Lactate pour injection ou de glucose 50 mg/ml (5%) dans une solution de Ringer-lactate pour injection pour la reconstitution entraîne la précipitation du parécoxib dans la solution et n’est de ce fait pas recommandée.

L’utilisation d’eau pour préparation injectable n’est pas recommandée, la solution ainsi constituée n’étant pas isotonique.

Après reconstitution Dynastat ne doit pas être injecté dans une tubulure de perfusion délivrant tout autre médicament. La tubulure de perfusion doit être rincée avant et après l’injection de Dynastat avec une solution de compatibilité connue (voir rubrique 6.6).

L’injection du produit reconstitué dans les tubulures de perfusion délivrant du glucose à 50 mg/ml (5%) dans une solution de Ringer-Lactate pour injection, ou d’autres solutions IV non listées en rubrique 6.6, n’est pas recommandée du fait d’une précipitation possible de la solution.

33

6.3 Durée de conservation

La durée de conservation de Dynastat avant reconstitution est de 3 ans.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation de la solution reconstituée, qui ne doit pas être mise au réfrigérateur ou congelée, a été démontrée jusqu’à 24 heures à 25°C. Par conséquent, la durée de conservation maximale à considérer pour le produit reconstitué est de 24 heures. Toutefois, à cause de l’importance du risque d’infection microbiologique pour les produits injectables, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excéder 12 heures à 25°C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.

Pour les précautions particulières de conservation du médicament reconstitué voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons de parécoxib sodium Verre incolore de type I (5 ml) avec un bouchon en caoutchouc butyl scellé avec une capsule en aluminium recouverte d'une capsule en polypropylène pourpre.

Ampoules de solvant : Ampoule de 2 ml : verre incolore neutre de type I

Dynastat est fourni en flacon unitaire stérile à usage unique qui est conditionné avec une ampoule de 2 ml remplie de 2 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) (cf. les différentes tailles de conditionnement et présentations).

Tailles de conditionnement Conditionnement 1 + 1 : contient 1 flacon de poudre et 1 ampoule de solvant. Conditionnement 3 + 3 : contient 3 flacons de poudre et 3 ampoules de solvant. Conditionnement 5 + 5 : contient 5 flacons de poudre et 5 ampoules de solvant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Dynastat doit être reconstitué avant usage. Dynastat ne contient pas de conservateur. Sa préparation doit se faire selon une technique aseptique.

Solvants de reconstitution Reconstituer Dynastat 40 mg avec 2 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).

Les seuls autres solvants admis pour la reconstitution sont :  une solution glucosée pour perfusion à 50 mg/ml (5%)  une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose à 50 mg/ml (5%).

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Procédé de reconstitution Utiliser une technique aseptique pour la reconstitution du parécoxib lyophilisé (sous forme de parécoxib). Retirer la capsule pourpre pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc du flacon de 40 mg de parécoxib. Retirer avec une aiguille et une seringue stériles 2 ml d'un solvant acceptable et insérer l'aiguille au travers de la partie centrale du bouchon en caoutchouc pour transférer le solvant dans le flacon de 40 mg. Dissoudre la poudre complètement en agitant par rotation modérée et vérifier le produit reconstitué avant utilisation. La totalité du contenu du flacon doit être retirée pour une administration unique.

Après reconstitution, le liquide doit être une solution claire. Dynastat doit être inspecté visuellement avant administration pour vérifier l’absence de particules et de décoloration. La solution ne doit pas être utilisée si elle est décolorée ou trouble ou si des particules sont observées. Dynastat doit être administré dans les 24 heures suivant sa reconstitution (voir rubrique 6.3) sinon il sera jeté.

Le produit reconstitué est isotonique.

Compatibilité des solutions avec les tubulures de perfusion Après reconstitution avec les solvants appropriés, Dynastat peut uniquement être injecté par voie IV ou IM, ou dans des tubulures de perfusion délivrant :  une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%)  une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)  une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose à 50 mg/ml (5%) ou  une solution pour injection Ringer-Lactate.

Pour usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/02/209/006 EU/1/02/209/007 EU/1/02/209/008

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 22 Mars 2002 Date du dernier renouvellement : 24 Janvier 2012

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

35

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse des fabricants responsables de la libération des lots

Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12 2870 Puurs-Sint-Amands Belgique

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale.

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE

SUR LE MARCHÉ

 Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs)

Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

 Plan de gestion des risques (PGR)

Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR.

De plus, un PGR actualisé doit être soumis :  à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;  dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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38

A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

EMBALLAGE EXTÉRIEUR: FLACONS DE 40 MG

TEXTE SUR LA BOÎTE - EU/1/02/209/005

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Dynastat 40 mg poudre pour solution injectable parécoxib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib, soit 42,36 mg de parécoxib sodium. Après reconstitution avec 2 ml de solvant, la concentration de parécoxib est de 20 mg/ml. Ainsi, 2 ml de solution reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également du phosphate disodique, de l’acide phosphorique et de l’hydroxyde de sodium.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre pour solution injectable

10 flacons

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Seulement pour usage unique. Voie intraveineuse ou intramusculaire.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement (jusqu’à 24 heures en cas de préparation aseptique) et il ne doit pas être conservé au congélateur ou au réfrigérateur.

40

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution. Voir la notice pour plus d’informations sur la conservation.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/02/209/005

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Dynastat 40 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

41

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

TEXTE POUR L’ÉTIQUETTE DU FLACON - EU/1/02/209/005

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Dynastat 40 mg poudre pour injection parécoxib Voie intraveineuse ou intramusculaire

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

42

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

EMBALLAGE EXTÉRIEUR: 40 MG POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE

TEXTE SUR LA BOÎTE - EU/1/02/209/006

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Dynastat 40 mg poudre et solvant pour solution injectable parécoxib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib, soit 42,36 mg de parécoxib sodium. Après reconstitution avec 2 ml de solvant, la concentration de parécoxib est de 20 mg/ml. Ainsi, 2 ml de solution reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également du phosphate disodique, de l’acide phosphorique et de l’hydroxyde de sodium.

1 ampoule de solvant de 2 ml contient du chlorure de sodium, de l’acide chlorhydrique, de l’hydroxyde de sodium et de l’eau pour préparation injectable.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre et solvant pour solution injectable

1 flacon et 1 ampoule de solvant

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Seulement pour usage unique Voie intraveineuse ou intramusculaire.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

43

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement (jusqu’à 24 heures en cas de préparation aseptique) et il ne doit pas être conservé au congélateur ou au réfrigérateur.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution. Voir la notice pour plus d’informations sur la conservation.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/02/209/006

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Dynastat 40 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

44

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

45

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

EMBALLAGE EXTÉRIEUR: 40 MG POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE

TEXTE SUR LA BOÎTE - EU/1/02/209/007

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Dynastat 40 mg poudre et solvant pour solution injectable parécoxib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib, soit 42,36 mg de parécoxib sodium. Après reconstitution avec 2 ml de solvant, la concentration de parécoxib est de 20 mg/ml. Ainsi, 2 ml de solution reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également du phosphate disodique, de l’acide phosphorique et de l’hydroxyde de sodium.

1 ampoule de solvant de 2 ml contient du chlorure de sodium, de l’acide chlorhydrique, de l’hydroxyde de sodium et de l’eau pour préparation injectable.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre et solvant pour solution injectable

3 flacons et 3 ampoules de solvant

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Seulement pour usage unique. Voie intraveineuse ou intramusculaire.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

46

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement (jusqu’à 24 heures en cas de préparation aseptique) et il ne doit pas être conservé au congélateur ou au réfrigérateur.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution. Voir la notice pour plus d’information sur la conservation.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/02/209/007

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Dynastat 40 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

47

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

48

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR ET SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE

EMBALLAGE EXTÉRIEUR: 40 MG POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE

TEXTE SUR LA BOÎTE - EU/1/02/209/008

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Dynastat 40 mg poudre et solvant pour solution injectable parécoxib

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib, soit 42,36 mg de parécoxib sel de sodium. Après reconstitution avec 2 ml de solvant, la concentration de parécoxib est de 20 mg/ml. Ainsi, 2 ml de solution reconstituée contiennent 40 mg de parécoxib.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient également du phosphate disodique, de l’acide phosphorique et de l’hydroxyde de sodium.

1 ampoule de solvant de 2 ml contient du chlorure de sodium, de l’acide chlorhydrique, de l’hydroxyde de sodium et de l’eau pour préparation injectable.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Poudre et solvant pour solution injectable

5 flacons et 5 ampoules de solvant

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Seulement pour usage unique. Voie intraveineuse ou intramusculaire.

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

49

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement (jusqu’à 24 heures en cas de préparation aseptique) et il ne doit pas être conservé au congélateur ou au réfrigérateur.

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution. Voir la notice pour plus d’informations sur la conservation.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgique

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/02/209/008

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Dynastat 40 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

50

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

51

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

TEXTE POUR L’ÉTIQUETTE DU FLACON - EU/1/02/209/006, EU/1/02/209/007 and EU/1/02/209/008

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Dynastat 40 mg poudre pour injection parécoxib Voie intraveineuse ou intramusculaire

2. MODE D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation.

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

52

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES

TEXTE POUR L’ÉTIQUETTE DE L’AMPOULE - EU/1/02/209/006, EU/1/02/209/007 et EU/1/02/209/008

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Solution de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)

2. MODE D’ADMINISTRATION

Solvant pour Dynastat 40 mg

Lire la notice avant utilisation

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

2 ml

6. AUTRE

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B. NOTICE

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Dynastat 40 mg, poudre pour solution injectable

parécoxib

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ?

1. Qu'est-ce que Dynastat et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Dynastat 3. Comment utiliser Dynastat 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Dynastat 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Dynastat et dans quels cas est-il utilisé

Dynastat contient la substance active suivante : parécoxib.

Chez les adultes, Dynastat est utilisé dans le traitement à court terme de la douleur après une opération. Il appartient à la famille des médicaments appelés inhibiteurs de la COX-2 (abréviation pour inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2). La douleur et le gonflement sont parfois causés par des substances produites par l’organisme appelées prostaglandines. Dynastat agit en réduisant la quantité de ces prostaglandines.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Dynastat

N’utilisez jamais Dynastat - si vous êtes allergique au parécoxib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous avez présenté une réaction allergique grave (en particulier grave réaction cutanée) avec un médicament quel qu’il soit - si vous avez présenté une réaction allergique à un groupe de médicaments appelés "sulfamides" (par exemple, certains antibiotiques utilisés pour traiter des infections) - si vous êtes atteint actuellement d’un ulcère gastrique ou intestinal ou d’une hémorragie de l’estomac ou de l’intestin - si vous avez présenté une réaction allergique à l'acide acétylsalicylique (aspirine) ou à tout autre AINS (ibuprofène, par exemple) ou à des inhibiteurs de la COX-2. Les réactions peuvent comprendre des sifflements respiratoires (bronchospasme), le nez fortement bouché, des démangeaisons, une éruption ou un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue, d'autres réactions allergiques ou des polypes dans le nez après avoir pris ces médicaments - si vous êtes enceinte de plus de 6 mois - si vous allaitez - si vous avez une maladie grave du foie - si vous avez une inflammation des intestins (rectocolite hémorragique ou maladie de Crohn) - si vous avez une maladie grave du cœur - si une opération du cœur ou des artères (y compris toute chirurgie des artères du cœur) est prévue

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- si vous avez été diagnostiqué comme atteint de maladie cardiaque et/ou de maladie vasculaire cérébrale, c’est-à-dire si vous avez eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire ou une obstruction des vaisseaux sanguins du cœur ou du cerveau ou un pontage coronarien - si vous avez ou avez eu des problèmes de circulation du sang (maladie artérielle périphérique)

Si un de ces cas vous concerne, l'injection ne vous sera pas faite. Avertissez immédiatement votre médecin ou votre infirmière.

Avertissements et précautions

N’utilisez pas Dynastat si vous présentez actuellement un ulcère gastrique ou intestinal ou une hémorragie gastro-intestinale

N’utilisez pas Dynastat si vous avez une maladie grave du foie.

Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant d’utiliser Dynastat :  Si vous avez déjà présenté un ulcère, un saignement ou une perforation du tractus gastro-intestinal  Si vous avez présenté une réaction cutanée (par exemple, une éruption, de l’urticaire, des papules œdémateuses, des vésicules, des stries rouges) avec tout autre médicament  Si vous prenez de l’acide acétylsalicylique (aspirine) ou d’autres AINS (par exemple de l’ibuprofène)  Si vous fumez ou buvez de l’alcool  Si vous avez un diabète  Si vous avez une angine de poitrine, la formation de caillots dans le sang, une pression artérielle élevée ou un taux de cholestérol élevé  Si vous prenez des médicaments antiagrégants plaquettaires  Si vous êtes atteint de rétention d’eau (œdème)  Si vous avez une maladie du foie ou des reins  Si vous êtes déshydraté – cela peut être le cas si vous avez eu une diarrhée ou des vomissements (se sentir nauséeux) ou si vous n'avez pas pu boire  Si vous avez une infection car ce médicament peut masquer une fièvre (qui est signe d’infection)  Si vous prenez des médicaments destinés à réduire la coagulation sanguine (par exemple la warfarine / des anticoagulants de type warfarine ou de nouveaux anticoagulants oraux comme l’apixaban, le dabigatran et le rivaroxaban)  Si vous utilisez des médicaments appelés corticostéroïdes (par exemple la prednisone)  Si vous utilisez une classe de médicaments utilisés pour traiter la dépression, appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (par exemple la sertraline)

Dynastat peut entraîner une augmentation de la pression sanguine ou aggraver une hypertension existante, ce qui peut aboutir à une augmentation des effets indésirables liés à l’état de votre cœur (ou de votre fonction cardiaque). Votre médecin peut être amené à contrôler votre pression artérielle durant le traitement par Dynastat.

Des éruptions cutanées, menaçant potentiellement le pronostic vital, peuvent survenir avec l’utilisation de Dynastat et le traitement doit être interrompu dès la première apparition d’une éruption cutanée, de vésicules et d’une desquamation de la peau, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité. Si vous développez une éruption cutanée, d’autres signes et symptômes cutanés ou sur les muqueuses (par ex. à l’intérieur des joues ou des lèvres), consultez immédiatement un médecin et informez-le que vous prenez ce médicament.

Enfants et adolescents Dynastat ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans

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Autres médicaments et Dynastat Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Les médicaments peuvent parfois interagir entre eux. Votre médecin peut être amené à diminuer la posologie de Dynastat ou des autres médicaments, ou vous pourrez avoir besoin de prendre un médicament différent. Il est particulièrement important d'indiquer :  L’acide acétylsalicylique (aspirine) ou les autres médicaments anti-inflammatoires  Le fluconazole – utilisé contre les infections fongiques  Les IEC (Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion), les antagonistes de l'angiotensine II, les bêtabloquants et les diurétiques – utilisés lorsque la pression sanguine est élevée et lors de problèmes cardiaques  La ciclosporine ou le tacrolimus – utilisés après une greffe  La warfarine – ou autres médicaments de type warfarine, utilisés pour prévenir la formation de caillots sanguins, dont les médicaments récents comme l’apixaban, le dabigatran, et le rivaroxaban  Le lithium – utilisé pour traiter la dépression  La rifampicine – utilisée contre les infections bactériennes  Les anti-arythmiques – utilisés pour traiter les battements cardiaques irréguliers  La phénytoïne ou la carbamazépine - utilisées dans l’épilepsie  Le méthotrexate - utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde ou en oncologie  Le diazépam – utilisé dans la sédation et l’anxiété  L’oméprazole – utilisé pour traiter les ulcères

Grossesse, allaitement et fertilité  Dynastat ne doit pas être utilisé si vous êtes dans les 3 derniers mois de votre grossesse car il pourrait nuire à votre futur enfant ou il pourrait provoquer des problèmes à l’accouchement. Il peut provoquer des problèmes rénaux et cardiaques chez votre futur bébé. Il peut affecter votre tendance à saigner ainsi que celle de votre bébé. Il peut également provoquer un retard ou une prolongation du travail par rapport à ce qui était prévu. Dynastat ne doit pas être utilisé pendant les 6 premiers mois de la grossesse, sauf en cas d’absolue nécessité et sur les conseils de votre médecin. Si vous avez besoin d’un traitement pendant cette période ou pendant que vous essayez d’être enceinte, vous devez utiliser la dose la plus faible pendant la durée la plus courte possible. En cas d’utilisation pendant plus de quelques jours à partir de la 20e semaine de grossesse, Dynastat peut provoquer des problèmes rénaux chez votre futur bébé, pouvant entraîner un faible niveau de liquide amniotique entourant le bébé (oligoamnios) ou un rétrécissement d’un vaisseau sanguin (canal artériel) dans le cœur du bébé. Si vous avez besoin d’un traitement pendant plus de quelques jours, votre médecin pourra recommander une surveillance supplémentaire.  Si vous allaitez, vous ne devez pas recevoir de Dynastat car une petite quantité de Dynastat passera dans le lait.  Les AINS, y compris Dynastat, peuvent rendre la conception plus difficile. Si vous planifiez une grossesse ou si vous avez des difficultés à tomber enceinte, vous devez en informer votre médecin.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Si l'injection vous fait ressentir un étourdissement ou une fatigue, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines avant de vous sentir mieux à nouveau.

Dynastat contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, il peut être considéré comme « essentiellement sans sodium ».

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3. Comment utiliser Dynastat

Dynastat vous sera administré par un médecin ou une infirmière. Le produit sera reconstitué avant de vous faire l'injection, et vous sera injecté dans une veine ou dans un muscle. L’injection peut se faire directement et rapidement dans une veine ou dans une voie veineuse existante (par le biais d’un tube fin parcourant la veine), ou elle peut être faite lentement et profondément dans un muscle. Dynastat ne vous sera administré que sur de courtes périodes, et uniquement pour le soulagement de la douleur.

La dose initiale usuelle est de 40 mg. Vous pourrez recevoir une autre dose - soit de 20 mg soit de 40 mg – 6 à 12 heures après la première.

Vous ne recevrez pas plus de 80 mg par 24 heures.

Certains patients pourront recevoir des doses plus faibles :  les patients ayant des problèmes de foie  les patients présentant des problèmes rénaux graves  les patients de plus de 65 ans et qui ont un poids inférieur à 50 kg  les patients prenant du fluconazole.

Si Dynastat est utilisé avec des analgésiques puissants (appelés analgésiques opioïdes), tels que la morphine, la dose de Dynastat sera identique à celle indiquée ci-dessus.

Si vous avez pris plus de Dynastat que vous n’auriez dû, vous pourriez subir des effets indésirables rapportés aux doses recommandées.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez votre traitement avec Dynastat et prévenez immédiatement votre médecin: - si vous développez une éruption cutanée ou une ulcération sur une quelconque partie de votre corps (par exemple : peau, bouche, yeux, visage, lèvres ou langue), ou si vous développez tout autre signe de réactions allergiques telles que éruption cutanée, gonflement du visage, des lèvres ou de la langue qui pourrait causer une respiration sifflante, des difficultés à respirer ou à avaler (potentiellement mortelles) – ceci survenant rarement. - si vous avez des gonflements, des cloques ou des desquamations de la peau – ceci survenant de façon indéterminée. - l’apparition des réactions cutanées peut se produire à n’importe quel moment mais apparaît le plus souvent au cours du premier mois de traitement ; le taux d’apparition de ces effets semble être plus élevé pour le valdécoxib, un médicament apparenté au parécoxib, comparativement aux autres inhibiteurs de la COX-2 - si vous avez la jaunisse (votre peau ou le blanc de vos yeux apparaissent jaunes) - si vous avez des signes de saignement de l’estomac ou de l’intestin, tels que des selles noires ou des traces de sang rouge dans les selles ou des vomissements de sang

Très fréquents : pouvant affecter plus d’un patient sur 10  Nausée (se sentir mal)

Fréquents : pouvant affecter jusqu’à un patient sur 10  Variation de la pression sanguine (augmentation ou diminution)  Douleurs dans le dos  Gonflement possible des chevilles, des jambes et des pieds (accumulation d’eau)

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 Engourdissements, diminution de la sensibilité cutanée au toucher et à la douleur.  Vomissement, maux d'estomac, difficultés à digérer, constipation, ballonnements et flatulences  Anomalies sur les analyses biologiques pouvant montrer une activité anormale du rein  Agitation ou difficultés à dormir  Sensations vertigineuses  Risque d'anémie, baisse des globules rouges suite à une opération entraînant fatigue et essoufflement  Maux de gorge ou difficultés à respirer (essoufflement)  Démangeaisons cutanées,  Difficulté à uriner,  Douleur et inflammation après extraction dentaire (Alvéolite)  Augmentation de la transpiration  Faibles taux de potassium dans les résultats de tests sanguins

Peu fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100  Accident cardiaque  Risque de maladie cérébro-vasculaire, tels que accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (réduction transitoire du flux sanguin vers le cerveau)/mini accident vasculaire cérébral ou angine de poitrine, ou blocage des vaisseaux sanguins du cœur ou du cerveau  Caillot de sang dans les poumons  Aggravation de l’augmentation de la tension artérielle  Ulcères dans le système digestif, remontées acides chroniques de l’estomac  Ralentissement des battements cardiaques,  Faible tension artérielle en position debout  Des analyses sanguines peuvent montrer une activité anormale du foie  Apparition plus facile de bleus en raison du faible taux des plaquettes sanguines  Infections possibles des plaies chirurgicales, décharge anormale des plaies chirurgicales  Décoloration de la peau ou ecchymoses  Complications de cicatrisation après des opérations  Elévation du sucre dans le sang  Douleur ou réaction au site d’injection  Eruptions cutanées ou démangeaisons (urticaire)  Anorexie (perte d’appétit)  Douleurs articulaires  Elévation des enzymes dans les tests sanguins qui indiquent une blessure ou un stress pour le cœur, le cerveau ou les tissus musculaires  Bouche sèche  Faiblesse musculaire  Douleur à l’oreille  Bruits abdominaux inhabituels

Rares : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000  Insuffisance rénale aiguë  Hépatite (inflammation du foie)  Inflammation de l’œsophage  Inflammation du pancréas (peut entraîner des douleurs à l’estomac)

Indéterminé : la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles  Collapsus dû à une chute sévère de la pression sanguine  Insuffisance cardiaque  Insuffisance rénale  Battements du cœur accélérés ou irréguliers  Difficulté à respirer

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Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Dynastat

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et sur l'étiquette du flacon après Exp. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution.

Il est recommandé d’utiliser Dynastat dès que possible après le mélange de la poudre avec le solvant, bien qu’il puisse être conservé si les instructions se trouvant en fin de notice sont strictement suivies. S’il y a des particules dans la solution injectable ou si la couleur de la poudre ou de la solution a changé, la solution ne sera pas utilisée.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Dynastat - La substance active est le parécoxib (sous forme de parécoxib sodium). Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib, sous forme de 42,36 mg de parécoxib sodium. Après reconstitution avec 2 ml de solvant, la concentration finale en parécoxib est de 20mg/ml. Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient approximativement 0,44 mEq de sodium par flacon.

- Les autres composants sont : Phosphate disodique Acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Comment se présente Dynastat et contenu de l’emballage extérieur Dynastat est disponible sous forme de poudre blanche à blanchâtre. La poudre est contenue dans des flacons de verre incolore (5 ml) avec un bouchon scellé avec une capsule en aluminium recouverte d'une capsule pourpre.

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgique

Fabricant Pfizer Manufacturing Belgium NV, Rijksweg 12, 2870 Puurs-Sint-Amands, Belgique

Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

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België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje. Tel: +370 5 251 4000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Magyarország Pfizer Kft. Tel: +36 1 488 37 00

Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα PFIZER Ελλάς A.E. Τλ: +30 210 6785800

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0)21 207 28 00

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)152 11 400

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free) + 44 (0)1304 616161

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40

Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

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Κύπρος PFIZER Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est <{MM/AAAA}> <{mois AAAA}.>

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé

Posologie : la dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM), suivie toutes les 6 à 12 heures d’une administration de 20 mg ou 40 mg en fonction des besoins, sans dépasser 80 mg/jour. L’injection IV en bolus peut être faite rapidement et directement dans une veine ou dans une voie veineuse existante. L’injection IM doit être faite lentement et profondément dans le muscle.

L’expérience clinique pour des traitements par Dynastat de plus de 3 jours est limitée.

Le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de cyclo-oxygénase-2 (COX-2) pouvant augmenter avec la dose et la durée d’utilisation, il convient d’administrer le traitement pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes et à la dose la plus faible possible.

Depuis la commercialisation, des cas d’hypotension sévère ont été rapportés juste après l'administration de parécoxib. Certains de ces cas sont survenus sans d'autres signes d'anaphylaxie. Le médecin doit être préparé à traiter une hypotension sévère.

L’administration se fait par voie intramusculaire (IM) ou intraveineuse (IV). L’injection IM doit être faite lentement et profondément dans le muscle et l’injection en bolus peut être donnée rapidement et directement dans la veine ou dans la tubulure d’une perfusion.

Administration par voies autres que IV ou IM Les modes d’administration autres que IV ou IM (par exemple intra-articulaire ou intrathécal) n’ont pas été étudiés et ne doivent pas être utilisés.

Solvant de reconstitution Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Il doit être uniquement reconstitué avec l’une des solutions suivantes:  solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%);  solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%);  solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose à 50 mg/ml (5%).

Les solutions suivantes ne doivent pas être utilisées pour la reconstitution:  solution pour injection de Ringer-Lactate ou de glucose 50 mg/ml (5 %) dans une solution de Ringer-Lactate pour injection pour reconstitution, du fait de la possibilité de la précipitation du parécoxib et de ce fait n’est pas recommandé.  eau pour préparation injectable pour reconstitution n’est pas recommandée, la solution résultante n’étant pas isotonique.

Procédé de reconstitution : Utiliser une méthode de reconstitution aseptique pour reconstituer le parécoxib lyophilisé (sous forme de parécoxib sodium). Flacon de 40 mg : enlever la capsule pourpre pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc du flacon de parécoxib 40 mg. Retirer à l’aide d’une aiguille et d’une seringue stériles 2 ml d’un solvant adapté et insérer l’aiguille à travers la partie centrale du bouchon en caoutchouc transférant le solvant dans le flacon de parécoxib 40 mg.

Dissoudre complètement la poudre en agitant doucement par rotation et vérifier le produit reconstitué avant l’utilisation.

La solution ne doit pas être utilisée si elle est décolorée ou trouble ou si des particules sont observées. La totalité du contenu doit être prélevée pour une administration unique. Si une dose inférieure à 40mg est utilisée, la solution restante doit être jetée.

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Compatibilité des solutions avec les tubulures de perfusion : Une précipitation peut intervenir lorsque Dynastat est associé en solution avec d’autres médicaments et de ce fait Dynastat ne doit pas être mélangé avec tout autre médicament, aussi bien pendant la reconstitution que pendant l’injection. Chez les patients dont la même tubulure de perfusion est utilisée pour injecter un autre médicament, la tubulure IV doit être rincée de façon appropriée avant et après l’injection de Dynastat avec une solution de compatibilité connue.

Après reconstitution avec des solvants adaptés, Dynastat peut uniquement être injecté en IV ou en IM, ou dans des tubulures de perfusion qu’avec les solutions suivantes :  une solution injectable/ pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)  une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)  une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose à 50 mg/ml (5%); ou  une solution injectable de Ringer-Lactate

Il n’est pas recommandé d’injecter le produit reconstitué dans une tubulure IV délivrant du glucose 50 mg/ml (5 %) dans une solution de Ringer-Lactate pour injection ou d’autres lipides pour injection IV non listés dans ce paragraphe car cela peut causer une précipitation dans la solution.

La solution est exclusivement à usage unique et ne doit pas être conservée au réfrigérateur ou au congélateur. Après reconstitution, la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Par conséquent, la durée de conservation maximale à considérer pour le produit reconstitué est de 24 heures. Toutefois, à cause de l’importance du risque d’infection microbiologique pour les produits injectables, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excéder 12 heures à 25°C.

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Dynastat 40 mg, poudre et solvant pour solution injectable

parécoxib

Veuillez lire attentivement cette notice avant d’utiliser ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4.

Que contient cette notice ? 1. Qu'est-ce que Dynastat et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant d'utiliser Dynastat 3. Comment utiliser Dynastat 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Dynastat 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Dynastat et dans quels cas est-il utilisé

Dynastat contient la substance active suivante : parécoxib

Chez les adultes, Dynastat est utilisé dans le traitement à court terme de la douleur après une opération. Il appartient à la famille des médicaments appelés inhibiteurs de la COX-2 (abréviation pour inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2). La douleur et le gonflement sont parfois causés par des substances produites par l’organisme appelées prostaglandines. Dynastat agit en réduisant la quantité de ces prostaglandines.

2. Quelles sont les informations à connaître avant d’utiliser Dynastat

N’utilisez jamais Dynastat - si vous êtes allergique au parécoxib ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). - si vous avez présenté une réaction allergique grave (en particulier grave réaction cutanée) avec un médicament quel qu’il soit - si vous avez présenté une réaction allergique à un groupe de médicaments appelés "sulfamides" (par exemple, certains antibiotiques utilisés pour traiter des infections) - si vous êtes atteint actuellement d’un ulcère gastrique ou intestinal ou d‘une hémorragie de l’estomac ou de l’intestin - si vous avez présenté une réaction allergique à l'acide acétylsalicylique (aspirine) ou à tout autre AINS (ibuprofène, par exemple) ou à des inhibiteurs de la COX-2. Les réactions peuvent comprendre des sifflements respiratoires (bronchospasme), le nez fortement bouché, des démangeaisons, une éruption ou un gonflement du visage, des lèvres ou de la langue, d'autres réactions allergiques ou des polypes dans le nez après avoir pris ces médicaments - si vous êtes enceinte de plus de 6 mois - si vous allaitez - si vous avez une maladie grave du foie - si vous avez une inflammation des intestins (rectocolite hémorragique ou maladie de Crohn) - si vous avez une maladie grave du cœur - si une opération du cœur ou des artères (y compris toute chirurgie des artères du cœur) est prévue

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- si vous avez été diagnostiqué comme atteint de maladie cardiaque et/ou de maladie vasculaire cérébrale, c’est-à-dire si vous avez eu une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral, un accident ischémique transitoire ou une obstruction des vaisseaux sanguins du cœur ou du cerveau ou un pontage coronarien - si vous avez ou avez eu des problèmes de circulation du sang (maladie artérielle périphérique)

Si un de ces cas vous concerne, l'injection ne vous sera pas faite. Avertissez immédiatement votre médecin ou votre infirmière.

Avertissements et précautions

N’utilisez pas Dynastat si vous présentez actuellement un ulcère gastrique ou intestinal ou une hémorragie gastro-intestinale

N’utilisez pas Dynastat si vous avez une maladie grave du foie.

Adressez-vous à votre médecin ou infirmier/ère avant d’utiliser Dynastat :

 Si vous avez déjà présenté un ulcère, un saignement ou une perforation du tractus gastro-intestinal  Si vous avez présenté une réaction cutanée (par exemple, une éruption, de l’urticaire, des papules œdémateuses, des vésicules, des stries rouges) avec tout autre médicament  Si vous prenez de l’acide acétylsalicylique (aspirine) ou d’autres AINS (par exemple de l’ibuprofène)  Si vous fumez ou buvez de l’alcool  Si vous avez un diabète  Si vous avez une angine de poitrine, la formation de caillots dans le sang, une pression artérielle élevée ou un taux de cholestérol élevé  Si vous prenez des médicaments antiagrégants plaquettaires  Si vous êtes atteint de rétention d’eau (œdème)  Si vous avez une maladie du foie ou des reins  Si vous êtes déshydraté – cela peut être le cas si vous avez eu une diarrhée ou des vomissements (se sentir nauséeux) ou si vous n'avez pas pu boire  Si vous avez une infection car ce médicament peut masquer une fièvre (qui est signe d’infection)  Si vous prenez des médicaments destinés à réduire la coagulation sanguine (par exemple la warfarine / des anticoagulants de type warfarine ou de nouveaux anticoagulants oraux comme l’apixaban, le dabigatran, et le rivaroxaban)  Si vous utilisez des médicaments appelés corticostéroïdes (par exemple la prednisone)  Si vous utilisez une classe de médicaments utilisés pour traiter la dépression, appelés inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (par exemple la sertraline)

Dynastat peut entraîner une augmentation de la pression sanguine ou aggraver une hypertension existante, ce qui peut aboutir à une augmentation des effets indésirables liés à l’état de votre cœur (ou de votre fonction cardiaque). Votre médecin peut être amené à contrôler votre pression artérielle durant le traitement par Dynastat.

Des éruptions cutanées, menaçant potentiellement le pronostic vital, peuvent survenir avec l’utilisation de Dynastat et le traitement doit être interrompu dès la première apparition d’une éruption cutanée, de vésicules et d’une desquamation de la peau, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d’hypersensibilité. Si vous développez une éruption cutanée, d’autres signes et symptômes cutanés ou sur les muqueuses (par ex. à l’intérieur des joues ou des lèvres), consultez immédiatement un médecin et informez-le que vous prenez ce médicament.

Enfants et adolescents Dynastat ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans

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Autres médicaments et Dynastat Informez votre médecin ou votre infirmier/ère si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Les médicaments peuvent parfois interagir entre eux. Votre médecin peut être amené à diminuer la posologie de Dynastat ou des autres médicaments, ou vous pourrez avoir besoin de prendre un médicament différent. Il est particulièrement important d'indiquer :

 L’acide acétylsalicylique (aspirine) ou les autres médicaments anti-inflammatoires  Le fluconazole – utilisé contre les infections fongiques  Les IEC (Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion), les antagonistes de l'angiotensine II, les bêtabloquants et les diurétiques – utilisés lorsque la pression sanguine est élevée et lors de problèmes cardiaques  La ciclosporine ou le tacrolimus – utilisés après une greffe  La warfarine – ou autres médicaments de type warfarine utilisés pour prévenir la formation de caillots sanguins, dont les médicaments récents comme l’apixaban, le dabigatran, et le rivaroxaban  Le lithium – utilisé pour traiter la dépression  La rifampicine – utilisée contre les infections bactériennes  Les anti-arythmiques – utilisés pour traiter les battements cardiaques irréguliers  La phénytoïne ou la carbamazépine - utilisées dans l’épilepsie  Le méthotrexate - utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde ou en oncologie  Le diazépam – utilisé dans la sédation et l’anxiété  L’oméprazole – utilisé pour traiter les ulcères

Grossesse, allaitement et fertilité  Dynastat ne doit pas être utilisé si vous êtes dans les 3 derniers mois de votre grossesse car il pourrait nuire à votre futur enfant ou il pourrait provoquer des problèmes à l’accouchement. Il peut provoquer des problèmes rénaux et cardiaques chez votre futur bébé. Il peut affecter votre tendance à saigner ainsi que celle de votre bébé. Il peut également provoquer un retard ou une prolongation du travail par rapport à ce qui était prévu. Dynastat ne doit pas être utilisé pendant les 6 premiers mois de la grossesse, sauf en cas d’absolue nécessité et sur les conseils de votre médecin. Si vous avez besoin d’un traitement pendant cette période ou pendant que vous essayez d’être enceinte, vous devez utiliser la dose la plus faible pendant la durée la plus courte possible. En cas d’utilisation pendant plus de quelques jours à partir de la 20e semaine de grossesse, Dynastat peut provoquer des problèmes rénaux chez votre futur bébé, pouvant entraîner un faible niveau de liquide amniotique entourant le bébé (oligoamnios) ou un rétrécissement d’un vaisseau sanguin (canal artériel) dans le cœur du bébé. Si vous avez besoin d’un traitement pendant plus de quelques jours, votre médecin pourra recommander une surveillance supplémentaire.  Si vous allaitez, vous ne devez pas recevoir de Dynastat car une petite quantité de Dynastat passera dans le lait.  Les AINS, y compris Dynastat, peuvent rendre la conception plus difficile. Si vous planifiez une grossesse ou si vous avez des difficultés à tomber enceinte, vous devez en informer votre médecin.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou à votre infirmier/ère avant de prendre ce médicament.

Conduite de véhicules et utilisation de machines Si l'injection vous fait ressentir un étourdissement ou une fatigue, ne conduisez pas ou n'utilisez pas de machines avant de vous sentir mieux à nouveau.

Dynastat contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, il peut être considéré comme « essentiellement sans sodium ».

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3. Comment utiliser Dynastat

Dynastat vous sera administré par un médecin ou une infirmière. Le produit sera reconstitué avant de vous faire l'injection, et vous sera injecté dans une veine ou dans un muscle. L’injection peut se faire directement et rapidement dans une veine ou dans une voie veineuse existante (par le biais d’un tube fin parcourant la veine), ou elle peut être faite lentement et profondément dans un muscle. Dynastat ne vous sera administré que sur de courtes périodes, et uniquement pour le soulagement de la douleur.

La dose initiale usuelle est de 40 mg. Vous pourrez recevoir une autre dose - soit de 20 mg soit de 40 mg – 6 à 12 heures après la première.

Vous ne recevrez pas plus de 80 mg par 24 heures.

Certains patients pourront recevoir des doses plus faibles :  les patients ayant des problèmes de foie  les patients présentant des problèmes rénaux graves  les patients de plus de 65 ans et qui ont un poids inférieur à 50 kg  les patients prenant du fluconazole.

Si Dynastat est utilisé avec des analgésiques puissants (appelés analgésiques opioïdes), tels que la morphine, la dose de Dynastat sera identique à celle indiquée ci-dessus.

Si vous avez pris plus de Dynastat que vous n’auriez dû, vous pourriez subir des effets indésirables rapportés aux doses recommandées.

Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez votre traitement avec Dynastat et prévenez immédiatement votre médecin: - si vous développez une éruption cutanée ou une ulcération sur une quelconque partie de votre corps (par exemple : peau, bouche, yeux, visage, lèvres ou langue), ou si vous développez tout autre signe de réactions allergiques telles que éruption cutanée, gonflement du visage, des lèvres ou de la langue qui pourrait causer une respiration sifflante, des difficultés à respirer ou à avaler (potentiellement mortelles) – ceci survenant rarement. - si vous avez des gonflements, des cloques ou des desquamations de la peau – ceci survenant de façon indéterminée. - l’apparition des réactions cutanées peut se produire à n’importe quel moment mais apparaît le plus souvent au cours du premier mois de traitement ; le taux d’apparition de ces effets semble être plus élevé pour le valdécoxib, un médicament apparenté au parécoxib, comparativement aux autres inhibiteurs de la COX-2 - si vous avez la jaunisse (votre peau ou le blanc de vos yeux apparaissent jaunes) - si vous avez des signes de saignement de l’estomac ou de l’intestin, tels que des selles noires ou des traces de sang rouge dans les selles ou des vomissements de sang

Très fréquents : pouvant affecter plus d’un patient sur 10  Nausée (se sentir mal)

Fréquents : pouvant affecter jusqu’à un patient sur 10  Variation de la pression sanguine (augmentation ou diminution)  Douleurs dans le dos

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 Gonflement possible des chevilles, des jambes et des pieds (accumulation d’eau)  Engourdissements, diminution de la sensibilité cutanée au toucher et à la douleur.  Vomissement, maux d'estomac, difficultés à digérer, constipation, ballonnements et flatulences  Anomalies sur les analyses biologiques pouvant montrer une activité anormale du rein  Agitation ou difficultés à dormir  Sensations vertigineuses  Risque d'anémie, baisse des globules rouges suite à une opération entraînant fatigue et essoufflement  Maux de gorge ou difficultés à respirer (essoufflement)  Démangeaisons cutanées,  Difficulté à uriner,  Douleur et inflammation après extraction dentaire (Alvéolite)  Augmentation de la transpiration  Faibles taux de potassium dans les résultats de tests sanguins

Peu fréquents : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 100  Accident cardiaque  Risque de maladie cérébro-vasculaire, tels que accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (réduction transitoire du flux sanguin vers le cerveau)/mini accident vasculaire cérébral ou angine de poitrine, ou blocage des vaisseaux sanguins du cœur ou du cerveau  Caillot de sang dans les poumons  Aggravation de l’augmentation de la tension artérielle  Ulcères dans le système digestif, remontées acides chroniques de l’estomac  Ralentissement des battements cardiaques,  Faible tension artérielle en position debout  Des analyses sanguines peuvent montrer une activité anormale du foie  Apparition plus facile de bleus en raison du faible taux des plaquettes sanguines  Infections possibles des plaies chirurgicales, décharge anormale des plaies chirurgicales  Décoloration de la peau ou ecchymoses  Complications de cicatrisation après des opérations  Elévation du sucre dans le sang  Douleur ou réaction au site d’injection  Eruptions cutanées ou démangeaisons (urticaire)  Anorexie (perte d’appétit)  Douleurs articulaires  Elévation des enzymes dans les tests sanguins qui indiquent une blessure ou un stress pour le cœur, le cerveau ou les tissus musculaires  Bouche sèche  Faiblesse musculaire  Douleur à l’oreille  Bruits abdominaux inhabituels

Rares : pouvant affecter jusqu’à 1 patient sur 1000  Insuffisance rénale aiguë  Hépatite (inflammation du foie)  Inflammation de l’œsophage  Inflammation du pancréas (peut entraîner des douleurs à l’estomac)

Indéterminé : la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles  Collapsus dû à une chute sévère de la pression sanguine  Insuffisance cardiaque  Insuffisance rénale  Battements du cœur accélérés ou irréguliers

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 Difficulté à respirer

Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmière. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Dynastat

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.

N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur l’emballage et sur l'étiquette du flacon après Exp. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois.

Pas de précautions particulières de conservation avant reconstitution. Il est recommandé d’utiliser Dynastat dès que possible après le mélange de la poudre avec le solvant, bien qu’il puisse être conservé si les instructions se trouvant en fin de notice sont strictement suivies. La solution injectable doit être un liquide clair et incolore. S’il y a des particules dans la solution injectable ou si la couleur de la poudre ou de la solution a changé, la solution ne sera pas utilisée.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Dynastat - La substance active est le parécoxib (sous forme de parécoxib sodium). Chaque flacon contient 40 mg de parécoxib, sous forme de 42,36 mg de parécoxib sodium. Après reconstitution avec 2 ml de solvant, la concentration finale en parécoxib est de 20mg/ml. Après reconstitution avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), Dynastat contient approximativement 0,44 mEq de sodium par flacon.

- Les autres composants sont : Poudre Phosphate disodique Acide phosphorique et/ou hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Solvant Chlorure de sodium Acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH) Eau pour préparation injectable.

Comment se présente Dynastat et contenu de l’emballage extérieur Dynastat est disponible sous forme de poudre blanche à blanchâtre. La poudre est contenue dans des flacons de verre incolore (5 ml) avec un bouchon scellé avec une capsule en aluminium recouverte d'une capsule pourpre. Le solvant est contenu dans une ampoule de verre incolore neutre (2 ml).

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant

Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgique

Fabricant Pfizer Manufacturing Belgium NV, Rijksweg 12, 2870 Puurs-Sint-Amands, Belgique

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Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché.

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje. Tel: +370 5 251 4000

България Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България Тел.: +359 2 970 4333

Magyarország Pfizer Kft. Tel.: +36 1 488 37 00

Česká republika Pfizer, spol. s r.o. Tel: +420 283 004 111

Malta Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Danmark Pfizer ApS Tlf.: +45 44 20 11 00

Nederland Pfizer bv Tel: +31 (0)800 63 34 636

Deutschland Pfizer Pharma GmbH Tel:+49 (0)30 550055-51000

Norge Pfizer AS Tlf: +47 67 52 61 00

Eesti Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Österreich Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Ελλάδα PFIZER Ελλάς A.E. Τλ: +30 210 6785800

Polska Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

España Pfizer, S.L. Tel: +34 91 490 99 00

Portugal Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

France Pfizer Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

România Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0)21 207 28 00

Hrvatska Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Slovenija Pfizer Luxembourg SARL Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana Tel: +386 (0)152 11 400

Ireland Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free) +44 (0)1304 616161

Slovenská republika Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500

Ísland Icepharma hf. Sími: +354 540 8000

Suomi/Finland Pfizer Oy Puh/Tel: +358(0)9 43 00 40

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Italia Pfizer S.r.l. Tel: +39 06 33 18 21

Sverige Pfizer AB Tel: +46 (0)8 550 520 00

Κύπρος PFIZER Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

Latvija Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est<{MM/AAAA}> <{mois AAAA}.>

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé

Posologie : la dose recommandée est de 40 mg administrée par voie intraveineuse (IV) ou intramusculaire (IM), suivie toutes les 6 à 12 heures d’une administration de 20 mg ou 40 mg en fonction des besoins, sans dépasser 80 mg/jour. L’injection IV en bolus peut être faite rapidement et directement dans une veine ou dans une voie veineuse existante. L’injection IM doit être faite lentement et profondément dans le muscle.

L’expérience clinique pour des traitements par Dynastat de plus de 3 jours est limitée.

Le risque cardio-vasculaire lié aux inhibiteurs spécifiques de cyclo-oxygénase-2 (COX-2) pouvant augmenter avec la dose et la durée d’utilisation, il convient d’administrer le traitement pendant la durée la plus courte nécessaire au soulagement des symptômes et à la dose la plus faible possible.

Depuis la commercialisation, des cas d’hypotension sévère ont été rapportés juste après l'administration de parécoxib. Certains de ces cas sont survenus sans d'autres signes d'anaphylaxie. Le médecin doit être préparé à traiter une hypotension sévère.

L’administration se fait par voie intramusculaire (IM) ou intraveineuse (IV). L’injection IM doit être faite lentement et profondément dans le muscle et l’injection en bolus peut être donnée rapidement et directement dans la veine ou dans la tubulure d'une perfusion.

Administration par voies autres que IV ou IM Les modes d’administration autres que IV ou IM (par exemple intra-articulaire ou intrathécal) n’ont pas été étudiés et ne doivent pas être utilisés.

Solvant de reconstitution Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments. Il doit être uniquement reconstitué avec l’une des solutions suivantes :  solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%);  solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%);  solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose à 50 mg/ml (5%)

Les solutions suivantes ne doivent pas être utilisées pour reconstitution:  solution pour injection de Ringer-Lactate ou de glucose 50 mg/ml (5 %) dans une solution de Ringer-Lactate pour injection pour reconstitution, du fait de la possibilité de la précipitation du parécoxib et de ce fait n’est pas recommandé.  eau pour préparation injectable pour reconstitution n’est pas recommandée, la solution résultante n’étant pas isotonique.

Procédé de reconstitution : Utiliser une méthode de reconstitution aseptique pour reconstituer le parécoxib lyophilisé (sous forme de parécoxib sodium). Flacon de 40 mg : enlever la capsule pourpre pour exposer la partie centrale du bouchon en caoutchouc du flacon de parécoxib 40 mg. Retirer à l'aide d'une aiguille et d'une seringue stériles 2 ml d'un solvant adapté et insérer l'aiguille à travers la partie centrale du bouchon en caoutchouc transférant le solvant dans le flacon de parécoxib 40 mg. Dissoudre complètement la poudre en agitant doucement par rotation et vérifier le produit reconstitué avant l'utilisation. La solution ne doit pas être utilisée si elle est décolorée ou trouble ou si des particules sont observées. La totalité du contenu doit être prélevée pour une administration unique. Si une dose inférieure à 40mg est utilisée, la solution restante doit être jetée.

Compatibilité des solutions avec les tubulures de perfusion : Une précipitation peut intervenir lorsque Dynastat est associé en solution avec d’autres médicaments et de ce fait Dynastat ne doit pas être mélangé avec tout autre médicament, aussi bien pendant la reconstitution que pendant l’injection.

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Chez les patients dont la même tubulure de perfusion est utilisée pour injecter un autre médicament, la tubulure IV doit être rincée de façon appropriée avant et après l’injection de Dynastat avec une solution de compatibilité connue.

Après reconstitution avec des solvants adaptés, Dynastat peut uniquement être injecté en IV ou en IM, ou dans des tubulures de perfusion qu’avec les solutions suivantes :  une solution injectable/ pour perfusion de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%)  une solution pour perfusion de glucose à 50 mg/ml (5%)  une solution injectable/pour perfusion de chlorure de sodium à 4,5 mg/ml (0,45%) et de glucose à 50 mg/ml (5%)  une solution injectable de Ringer-Lactate

Il n’est pas recommandé d’injecter le produit reconstitué dans une tubulure IV délivrant du glucose 50 mg/ml (5 %) dans une solution de Ringer-Lactate pour injection ou d’autres lipides pour injection IV non listés dans ce paragraphe car cela peut causer une précipitation dans la solution.

La solution est exclusivement à usage unique et ne doit pas être conservée au réfrigérateur ou au congélateur. Après reconstitution, la stabilité physico-chimique de la solution reconstituée a été démontrée pendant 24 heures à 25°C. Par conséquent, la durée de conservation maximale à considérer pour le produit reconstitué est de 24 heures. Toutefois, à cause de l’importance du risque d’infection microbiologique pour les produits injectables, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement sauf en cas de reconstitution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées. En cas d’utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excéder 12 heures à 25°C.

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