OXLUMO 94,5 mg/0,5mL, solution injectable

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Oxlumo 94,5 mg/0,5 mL, solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution contient du lumasiran sodique équivalant à 189 mg de lumasiran. Chaque flacon contient 94,5 mg de lumasiran dans 0,5 mL. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable. Solution limpide, incolore à jaune (pH d’environ 7 ; osmolalité : 240 à 360 mOsm/kg).

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Oxlumo est indiqué dans le traitement de l’hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1) dans tous les groupes d’âge.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hyperoxalurie. Posologie Oxlumo est administré par injection sous-cutanée. La dose recommandée d’Oxlumo consiste en 3 doses d’attaque administrées une fois par mois suivies de doses d’entretien commençant un mois après la dernière dose d’attaque, comme indiqué dans le tableau 1. La posologie est calculée d’après le poids corporel. La dose (en mg) et le volume (en mL) administrés au patient doivent être calculés comme suit : Poids corporel du patient (kg) × dose (mg/kg) = quantité totale (mg) du médicament à administrer. Quantité totale (mg) divisée par la concentration (189 mg/mL) = volume total du médicament (mL) à injecter.

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Tableau 1 : schéma posologique d’Oxlumo basé sur le poids

20 kg et plus 3 mg/kg une fois par mois pour 3 doses 3 mg/kg une fois tous les 3 mois (administration trimestrielle), commençant un mois après la dernière dose d’attaque Patients sous hémodialyse En cas d’administration d’Oxlumo les jours de dialyse, l’administrer après l’hémodialyse. Oubli de dose En cas de retard ou d’oubli d’une dose, le traitement doit être administré dès que possible. L’administration de la dose mensuelle ou trimestrielle prescrite doit reprendre à partir de la dose la plus récente. Populations particulières Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés de ≥ 65 ans (voir rubrique 5.2). Insuffisants hépatiques Oxlumo n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une hausse passagère de la bilirubine totale (bilirubine totale > 1 à 1,5 × LSN). La prudence s’impose dans le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2). Insuffisants rénaux Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 90 mL/min/1,73 m²), y compris une insuffisance rénale terminale (IRT), ou étant sous dialyse. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une IRT et étant sous dialyse, et ces patients doivent être traités avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.2). Population pédiatrique Chez les patients âgés de moins de 1 an, les données disponibles sont limitées. Ces patients doivent être traités avec prudence (voir rubrique 5.2). Mode d’administration Voie sous-cutanée uniquement. Ce médicament est fourni sous forme de solution prête à l’emploi dans un flacon à usage unique. • Le volume requis d’Oxlumo doit être calculé d’après la dose recommandée en fonction du poids, comme indiqué dans le tableau 1. • Si la dose est supérieure à 0,5 mL (94,5 mg), plusieurs flacons seront nécessaires. • Le volume maximal acceptable pour une injection unique est de 1,5 mL. Les doses nécessitant plus de 1,5 mL doivent être administrées par injections multiples (dose totale répartie à volume

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égal entre les seringues, chaque injection contenant à peu près le même volume) afin de minimiser la gêne potentielle au niveau du site d’injection due au volume d’injection. • Vérifier qu’il n’y a pas de médicament sur l’embout de l’aiguille avant de l’introduire dans l’espace sous-cutané. • Ce médicament doit être injecté par voie sous-cutanée dans l’abdomen, le haut du bras ou la cuisse. • Pour les injections ou les doses suivantes, il est recommandé de changer de site d’injection. • Ce médicament ne doit pas être administré dans les tissus cicatriciels ou les zones rougies, enflammées ou enflées. Oxlumo doit être administré par un professionnel de santé. Pour les instructions concernant la préparation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6. Pour le mode d’emploi, voir la section Informations destinées exclusivement aux professionnels de la santé à la fin de la notice.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité sévère à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisance rénale sévère ou terminale Le traitement par lumasiran augmente les taux plasmatiques de glycolate, ce qui peut augmenter le risque d’acidose métabolique ou d’aggravation d’une acidose métabolique préexistante chez les patients présentant une maladie rénale sévère ou terminale. Ces patients doivent donc être surveillés en vue de détecter tout signe ou symptôme d’acidose métabolique. Insuffisance hépatique modérée ou sévère Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, il existe un risque de diminution de l’efficacité. Par conséquent, l’efficacité doit être surveillée chez ces patients (voir rubrique 5.2). Excipient à effet notoire Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude clinique d’interaction n’a été réalisée (voir rubrique 5.2). Administration concomitante avec la pyridoxine L’administration concomitante de pyridoxine n’a pas eu d’influence significative sur la pharmacodynamique ou la pharmacocinétique du lumasiran.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n’existe pas de données sur l’utilisation de lumasiran chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L’utilisation d’Oxlumo peut être envisagée pendant la grossesse en tenant compte des bénéfices escomptés pour la santé de la femme et des risques potentiels pour le fœtus.

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Allaitement On ne sait pas si le lumasiran/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec Oxlumo en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Il n’existe pas de données concernant les effets du lumasiran sur la fertilité humaine. Aucun impact sur la fertilité mâle ou femelle n’a été détecté dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Oxlumo n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une réaction au site d’injection (35 %) et des douleurs abdominales (16 %). Liste des effets indésirables sous forme de tableau Les effets indésirables associés au lumasiran rapportés dans les études cliniques et dans le cadre de notifications spontanées sont présentés dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables sont présentés par fréquence selon les termes préférentiels (TP) dans la classe de systèmes d’organes MedDRA (SOC). La fréquence des effets indésirables est exprimée selon les catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 2 : effets indésirables

a Effet indésirable rapporté depuis la commercialisation. b Inclut douleur abdominale, douleur abdominale haute, douleur abdominale basse, gêne abdominale et sensibilité abdominale. c Inclut réaction au site d’injection, érythème au site d’injection, douleur au site d’injection, prurit au site d’injection, gonflement au site d’injection, gêne au site d’injection, altération de la couleur au site d’injection, masse au site d’injection, induration au site d’injection, rash au site d’injection, contusion au site d’injection, hématomes au site d’injection et exfoliation au site d’injection. Description des effets indésirables sélectionnés Réactions au site d’injection Dans les études cliniques contrôlées contre placebo et menées en ouvert, des réactions au site d’injection ont été rapportées chez 34 patients sur 98 (34,7 %). Les symptômes les plus fréquemment

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rapportés incluaient l’érythème, la tuméfaction, la douleur, l’hématome, le prurit et une coloration anormale. La majorité des réactions au site d’injection a débuté le jour de l’administration, < 2 % des réactions au site d’injection survenant au moins 5 jours après l’administration. Les réactions au site d’injection étaient généralement légères, réversibles en deux jours, et n’ont entraîné aucune interruption ou suspension du traitement. Douleurs abdominales Dans l’étude contrôlée contre placebo, des douleurs abdominales ont été rapportées chez 1 patient sur 13 (7,7 %) sous placebo et 4 patients sur 26 (15,4 %) sous lumasiran. Dans les études contrôlées contre placebo et menées en ouvert, 16 patients sur 98 (16,3 %) ont rapporté des douleurs abdominales, dont une douleur abdominale haute ou basse, une gêne abdominale ou une sensibilité abdominale. La plupart des cas étaient bénins, passagers et réversibles sans traitement. Aucun n’a nécessité l’interruption du traitement. Sécurité à long terme Le profil de sécurité du lumasiran dans les périodes d’extension en ouvert des études ILLUMINATE-A et ILLUMINATE-B (durée médiane de traitement de 55 mois et 55,5 mois respectivement) concordait avec le profil de sécurité connu du lumasiran. Population pédiatrique Le profil de sécurité du lumasiran était similaire chez les patients pédiatriques (âgés de 4 mois à 17 ans) et les patients adultes atteints de HP1. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller le patient selon les indications médicales afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables et d’instaurer un traitement symptomatique approprié.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : divers médicaments des voies digestives et du métabolisme, Code ATC : A16AX18 Mécanisme d’action Le lumasiran est un petit acide ribonucléique interférent (pARNi) double brin qui réduit les niveaux de l’enzyme glycolate oxydase (GO) en ciblant l’acide ribonucléique messager (ARNm) du gène de l’hydroxyacide oxydase 1 (HAO1) dans les hépatocytes par interférence ARN. La diminution des taux de l’enzyme GO réduit la quantité de glyoxylate disponible, un substrat pour la production d’oxalate. Cela entraîne une réduction des taux d’oxalate urinaires et plasmatiques, la cause sous-jacente des manifestations de la maladie chez les patients atteints de HP1. L’enzyme GO étant en amont de l’enzyme déficiente alanine glyoxylate aminotransférase (AGT) à l’origine de la HP1, le mécanisme d’action du lumasiran est indépendant de la mutation du gène AGXT sous-jacente.

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Immunogénicité Chez les patients atteints de HP1 et les volontaires sains ayant reçu Oxlumo dans les études cliniques, des anticorps anti-médicament (AAM) ont été détectés (7 sujets sur 120 [5,8 %] ont été testés positifs pour les AAM). Les AAM étaient généralement transitoires et les titres étaient faibles, et il n’a pas été observé de signes d’effet des AAM sur le profil pharmacocinétique, l’efficacité ou la sécurité. Cependant, les données sont encore limitées. Efficacité clinique L’efficacité du lumasiran a été étudiée dans une étude clinique randomisée, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle chez des patients de 6 ans et plus atteints de HP1 (ILLUMINATE-A), dans une étude clinique à bras unique chez des patients de moins de 6 ans atteints de HP1 (ILLUMINATE- B) et dans une étude clinique à bras unique chez des patients pédiatriques et adultes atteints de HP1 présentant une maladie rénale de stade avancé, y compris des patients sous hémodialyse (ILLUMINATE-C). ILLUMINATE-A En tout, 39 patients atteints de HP1 ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir des doses sous-cutanées de lumasiran ou de placebo pendant la période contrôlée contre placebo en double aveugle de 6 mois. Des patients de 6 ans et plus avec un DFGe ≥ 30 mL/min/1,73 m² ont été inclus et ont reçu 3 doses d’attaque de 3 mg/kg de lumasiran ou de placebo administrées une fois par mois, suivies de doses d’entretien trimestrielles de 3 mg/kg de lumasiran ou de placebo (voir rubrique 4.2). Après la période de traitement en double aveugle de 6 mois, les patients, y compris ceux initialement affectés au groupe placebo, sont entrés dans une période d’extension avec l’administration de lumasiran pendant une durée allant jusqu’à 54 mois. L’exposition totale au lumasiran était de 165,7 patient-années. Pendant la période contrôlée contre placebo en double aveugle de 6 mois, 26 patients ont reçu le lumasiran et 13 le placebo. L’âge médian des patients à la première dose était de 14,9 ans (6,1 à 61 ans) ; 66,7 % étaient de sexe masculin et 76,9 % étaient d’origine caucasienne. L’excrétion urinaire médiane sur 24 heures de l’oxalate corrigée en fonction de la surface corporelle (SC) à l’inclusion était de 1,72 mmol/24 h/1,73 m², le ratio médian oxalate urinaire/créatinine urinaire à l’inclusion était de 0,21 mmol/mmol et le niveau médian d’oxalate plasmatique à l’inclusion était de 13,1 µmol/L. Dans l’ensemble, 33,3 % des patients avaient une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²), 48,7 % présentaient une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 mL/min/1,73 m²) et 18 % présentaient une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à < 60 mL/min/1,73 m²). Parmi les patients inclus dans l’étude, 84,6 % ont rapporté des antécédents de calculs rénaux symptomatiques et 53,8 % ont rapporté des antécédents de néphrocalcinose à l’inclusion. Les bras de traitement étaient équilibrés à l’inclusion en termes d’âge, de niveau d’oxalate urinaire et de DFGe. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de réduction par rapport à l’inclusion de l’excrétion urinaire d’oxalate sur 24 heures corrigée en fonction de la SC et moyennée sur les mois 3 à 6. Le lumasiran était associé à une réduction statistiquement significative de 65,4 % de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC, contre 11,8 % dans le groupe placebo, ce qui correspond à une différence de 53,5 % (IC à 95 % : 44,8 – 62,3 ; p < 0,0001). Conformément au critère d’évaluation principal, une réduction de 60,5 % du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire a été observée à 6 mois dans le bras lumasiran, contre une augmentation de 8,5 % dans le bras placebo. En outre, les patients traités par lumasiran présentaient une réduction rapide et durable de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC, comme indiqué dans la Figure 1.

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Figure 1 : ILLUMINATE-A : variation relative par rapport à l’inclusion de l’oxalate urinaire

sur 24 heures corrigé en fonction de la SC par mois (période en double aveugle contrôlée contre placebo de 6 mois)

Variation relative par rapport à l’ inclusion de

l’ oxalate urinaire sur 24 heures

corrigé en fonction de la SC

(mmol/24 h/1,73 m²)

BL M1 M2 M3 M4 M5 M6 Visite d’étude Groupe de traitement —■— Lumasiran —— Placebo Nb de patients :

■ N = 26 24 26 24 23 25 25  N = 13 13 12 13 13 13 13 Abréviations : BL = inclusion ; SC = surface corporelle ; M = mois ; ESM = erreur standard de la moyenne. Les résultats sont représentés sous forme de moyenne (± ESM) de la variation relative par rapport à l’inclusion. À 6 mois, une proportion plus élevée de patients traités par lumasiran présentait des niveaux normaux ou quasi normaux d’oxalate urinaire sur 24 heures corrigés en fonction de la SC (≤ 1,5 × LSN) par rapport aux patients sous placebo, comme indiqué dans le tableau 3. Tableau 3 : ILLUMINATE-A : résultats des critères d’évaluation secondaires sur la période

contrôlée de 6 mois, contre placebo, menée en double aveugle

Abréviations : LSN = limite supérieure de la normale ; ESM = erreur standard de la moyenne Les résultats se basent sur le dosage par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse en tandem (LC- MS/MS). * Estimation basée sur la moyenne de la moyenne des moindres carrés du pourcentage de réduction à 3, 4, 5 et 6 mois à l’aide d’un modèle mixte pour mesures répétées. † Moyenne des MC (ESM). ‡ LSN = 0,514 mmol/24 h/1,73 m² pour l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC. § IC à 95 % basé sur l’intervalle de confiance de Clopper Pearson Exact. ¶ Calculé à l’aide de la méthode de Newcombe basée sur le score Wilson. # La valeur de p repose sur le test de Cochran–Mantel–Haenszel stratifié selon l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en

fonction de la SC (≤ 1,70 vs > 1,70 mmol/24 h/1,73 m²). Þ Analysé chez 23 patients sous lumasiran et 10 patients sous placebo qui présentaient des niveaux initiaux permettant une

réduction.

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La réduction de l’oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC par rapport à l’inclusion chez les patients atteints de HP1 sous lumasiran et sous placebo était comparable dans tous les sous- groupes pré-spécifiés, notamment pour l’âge, le sexe, la race, l’insuffisance rénale, la prise de pyridoxine (vitamine B6) à l’inclusion et les antécédents de calculs rénaux symptomatiques (Figure 2). Figure 2 : ILLUMINATE-A : variation relative par rapport à l’inclusion de l’oxalate urinaire

sur 24 heures corrigé en fonction de la SC, analyse de sous-groupe Sous-groupe Lumasiran – Placebo Lumasiran Placebo (N) (N) Ensemble 26 13 Âge à la sélection 6 – < 12 ans 9 7 12 – < 18 ans 5 1 ≥ 18 ans 12 5 Sexe Masculin 18 8 Féminin 8 5 Race Caucasienne 21 9 Non caucasienne 5 4 Prise de pyridoxine à l’inclusion Oui 13 9 Non 13 4 Oxalate urinaire sur 24 heures corrigé en fonction de la SC à l’inclusion ≤ 1,70 mmol/24 h/1,73 m² 11 7 > 1,70 mmol/24 h/1,73 m² 15 6 DFGe à l’inclusion < 60 mL/min/1,73 m² 4 3 ≥ 60 mL/min/1,73 m² 22 10 Antécédents de calculs rénaux symptomatiques Oui 23 10 Non 3 3

En faveur du lumasiran En faveur du placebo Les niveaux réduits d’oxalate observés pendant la période en double aveugle ont été maintenus avec la poursuite du traitement par lumasiran pendant une durée allant jusqu’à 60 mois dans la période d’extension de l’étude. Le DFGe, les événements de calculs rénaux (rapportés en événements par personne-année) et la néphrocalcinose médullaire ont été évalués au cours des périodes en double aveugle de 6 mois et d’extension pendant un total allant jusqu’à 60 mois. Le DFGe est resté stable chez les patients sous lumasiran. La variation annuelle moyenne au cours du traitement par lumasiran pendant une durée allant jusqu’à 60 mois par rapport à la valeur initiale était de -0,63 mL/min/1,73 m² par an. Les taux d’événements de calculs rénaux par personne-année rapportés chez les patients randomisés pour recevoir le lumasiran ou le placebo dans l’étude ILLUMINATE-A sont présentés dans le Tableau 4. Tableau 4 : ILLUMINATE-A :taux d’événements de calculs rénaux par personne-année

rapportés dans les groupes lumasiran et placebo

Pendant le traitement par lumasiran pendant une durée allant jusqu’à 60 mois dans la période d’extension en ouvert, le taux d’événements de calculs rénaux était de 0,49 par personne-année et 53,8 % des patients n’ont pas présenté d’événements de calculs rénaux.

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Les résultats de la néphrocalcinose médullaire, évalués par échographie rénale, au mois 6 par rapport à l’inclusion sont présentés dans le Tableau 5. Tableau 5 : ILLUMINATE-A : patients atteints de néphrocalcinose médullaire au mois 6 de la

période en double aveugle contrôlée contre placebo par rapport à l’inclusion* Échéance Traitement

* Les patients ayant subi des échographies rénales à l’inclusion et à l’échéance pertinente ont été évalués La néphrocalcinose médullaire n’a été évaluée que chez une partie de la population de l’étude (évaluée chez 17 des 26 patients sous lumasiran/lumasiran et 6 des 13 patients sous placebo/lumasiran à l’inclusion et à la fin de la période d’extension de 54 mois). Dans ce sous-groupe, une tendance générale à une amélioration au cours du temps a été démontrée. ILLUMINATE-B En tout, 18 patients ont été inclus et traités avec du lumasiran dans une étude multicentrique en cours à bras unique menée chez des patients atteints de HP1 (ILLUMINATE-B). L’étude incluait des patients de moins de 6 ans avec un DFGe > 45 mL/min/1,73 m² pour les patients de 12 mois et plus, et une créatininémie normale chez les patients de moins de 12 mois. Dans l’analyse primaire sur 6 mois, à la première dose, 3 patients pesaient moins de 10 kg, 12 pesaient entre 10 kg et moins de 20 kg et 3 pesaient 20 kg ou plus. L’âge médian des patients à la première dose était de 51,4 mois (4 à 74 mois) ; 55,6 % étaient de sexe féminin et 88,9 % étaient d’origine caucasienne. Le ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire à l’inclusion était de 0,47 mmol/mmol. Après la période d’analyse primaire de 6 mois, les patients sont entrés dans une période d’extension avec administration du lumasiran pendant une durée allant jusqu’à 60 mois. L’exposition totale au lumasiran était de 83,2 patient- années. À 6 mois, les patients traités par lumasiran avaient obtenu une réduction de 72 % (IC à 95 % : 66,4 – 77,5) du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire par rapport à l’inclusion (pondéré de 3 mois à 6 mois), le critère d’évaluation principal. Le lumasiran était associé à des réductions rapides et durables du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire (Figure 3), qui étaient similaires dans tous les groupes de poids. La réduction relative de l’excrétion urinaire d’oxalate s’est maintenue avec la poursuite du lumasiran jusqu’au mois 60, avec une éduction relative moyenne de 74,5 % (ESM : 4,25) du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire par rapport à l’inclusion, et cet effet du traitement était cohérent avec les données d’ILLUMINATE-A.

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Figure 3 : ILLUMINATE-B : variation relative par rapport à l’inclusion du ratio

oxalate/créatinine urinaire par mois

Variation relative par rapport à l’ inclusion du

ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire

(mmol/mmol)

BL M1 M2 M3 M4 M5 M6 Visite

Groupe de poids initial dans ILLUMINATE-B - – -■- – – < 10 kg —●— 10 à < 20 kg – –▲– – ≥ 20 kg ---------- Tous traités par

lumasiran Nb de patients :

■ N = 3 3 3 3 3 3 3 ● N = 12 12 12 12 12 12 12 ▲ N = 3 3 3 3 3 3 3  N = 18 18 18 18 18 18 18 À 6 mois, neuf patients sur 18 ont obtenu une quasi-normalisation (≤ 1,5 × LSN), dont 1 patient ayant obtenu une normalisation (≤ LSN) du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire. À 12 mois, dix patients sur 18 ont obtenu une quasi-normalisation (≤ 1,5 × LSN), dont 2 patients ayant obtenu une normalisation (≤ LSN) du ratio oxalate urinaire/créatinine urinaire. En outre, entre l’inclusion et le mois 6 (moyenne de 3 mois à 6 mois), une réduction moyenne de l’oxalate plasmatique de 31,7 % (IC à 95 % : 23,9 – 39,5) a été observée. Les niveaux réduits d’oxalate plasmatique observés au cours de la période d’analyse primaire ont été maintenus avec la poursuite du traitement par lumasiran jusqu’au mois 60, avec une réduction moyenne de 24,8 % (IC à 95 % : 15,7 – 59,5) au mois 60. Le DFGe est resté stable chez tous les patients poursuivant le traitement. La variation annuelle par rapport à l’inclusion du DFGe au cours du traitement par lumasiran d’une durée allant jusqu’à 60 mois était de 0,26 ml/min/1,73 m2 par an. Le taux d’événements de calculs rénaux par personne-année rapporté au cours de la période de 12 mois précédant le consentement et au cours de la période d’analyse primaire de 6 mois était respectivement de 0,24 (IC à 95 % : 0,09 – 0,63) et 0,24 (IC à 95 % : 0,06 – 0,96). Le taux total d’événements de calculs rénaux par personne-année au mois 60 de l’étude était de 0,11 (IC à 95 % : 0,06 – 0,21) et 77,8 % des patients n’ont pas présenté d’événements de calculs rénaux pendant l’étude. Pendant l’évaluation de la néphrocalcinose médullaire, une tendance à une amélioration sur une période de 60 mois a été démontrée. Parmi les 18 patients traités pendant 60 mois, une néphrocalcinose médullaire était présente chez 14 patients à l’inclusion. Sur les 14 patients, 12 ont présenté une amélioration, avec une disparition de la néphrocalcinose (définie comme un grade 0 dans les deux reins) chez 10 patients, aucun changement chez 1 patient et un résultat indéterminé chez 1 patient (amélioration dans un rein et aggravation dans l’autre). Les 4 patients chez lesquels une néphrocalcinose n’était pas présente à l’inclusion ne présentaient aucun changement au mois 60. ILLUMINATE-C Au total, 21 patients ont été recrutés et traités par lumasiran dans le cadre d’une étude multicentrique à un seul bras en cours chez des patients atteints de HP1 et d’une maladie rénale de stade avancé (DFGe ≤ 45 ml/min/1,73 m2 chez les patients âgés de 12 mois et plus et créatinine sérique élevée chez les patients âgés de moins de 12 mois), y compris des patients sous hémodialyse. ILLUMINATE-C comprend 2 cohortes : la cohorte A est constituée de 6 patients qui ne nécessitaient pas de dialyse au

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moment de l’inclusion dans l’étude et la cohorte B est constituée de 15 patients qui étaient sous schéma d’hémodialyse stable. Les patients ont reçu le schéma posologique recommandé de lumasiran en fonction du poids corporel (voir rubrique 4.2). L’âge médian des patients à la première dose était de 8,9 ans (intervalle de 0 à 59 ans), 57,1 % étaient de sexe masculin et 76,2 % étaient d’origine caucasienne. Pour les patients de la cohorte A, le taux médian d’oxalate plasmatique était de 57,94 µmol/L. Pour les patients de la cohorte B, le taux médian d’oxalate plasmatique était de 103,65 µmol/L. Le critère d’évaluation principal de l’étude était le pourcentage d’évolution du taux d’oxalate plasmatique entre l’inclusion et le mois 6 (moyenne du mois 3 au mois 6) pour la cohorte A (N = 6) et le pourcentage d’évolution du taux d’oxalate plasmatique avant dialyse entre l’inclusion et le mois 6 (moyenne du mois 3 au mois 6) pour la cohorte B (N = 15). Au cours de la période d’analyse primaire de 6 mois, les patients des deux cohortes ont vu leur taux d’oxalate plasmatique diminuer dès le premier mois. Le pourcentage d’évolution du taux d’oxalate plasmatique entre l’inclusion et le mois 6 (moyenne du mois 3 au mois 6) pour la cohorte A était une différence moyenne des moindres carrés de -33,3 % (IC à 95 % : -81,82 – 15,16) et pour la cohorte B, la différence moyenne des moindres carrés était de -42,4 % (IC à 95 % : -50,71 – -34,15). Figure 4 : ILLUMINATE-C : variation relative par rapport à l’inclusion de l’oxalate

plasmatique (µmol/L) lors de chaque visite pendant la période d’analyse principale

l’ inclusion de l’ oxalate plasmatique

Variation relative par rapport à

(µmol/L)

BL

M2

M3

M4

M5

M6

M1

Visite

Groupe de traitement

Cohorte A (N = 6)

Cohorte B (N = 15)

Nbre de patients :

N =

N =

Les résultats sont représentés sous forme de moyenne (± ESM) de la variation relative par rapport à l’inclusion. Abréviations : BL = inclusion ; M = mois ; ESM = erreur standard de la moyenne. Pour la cohorte A, l’inclusion est définie comme la moyenne de tous les échantillons d’oxalate plasmatique prélevés avant la première dose de lumasiran ; pour la cohorte B, l’inclusion est définie comme les quatre derniers échantillons d’oxalate plasmatique prédialyse prélevés avant la première dose de lumasiran. Dans la cohorte B, seuls les échantillons prédialyse sont utilisés.

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Dans la cohorte A, le DFGe moyen (ET) était de 19,85 (9,6) mL/min/1,73 m2 à l’inclusion et de 16,43 (9,8) mL/min/1,73 m2 au mois 6. Le taux d’événements de calculs rénaux par personne-année rapporté pendant la période de 12 mois précédant le consentement pour la cohorte A et pendant la période d’analyse primaire de 6 mois était respectivement de 3,20 (IC à 95 % : 1,96 – 5,22) et 1,48 (IC à 95 % : 0,55 – 3,92). Population pédiatrique L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Oxlumo dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hyperoxalurie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Après administration sous-cutanée, le lumasiran est rapidement absorbé avec un délai médian (intervalle) pour atteindre des concentrations plasmatiques maximales (tmax) de 4 (0,5 à 12) heures. Chez les enfants et les adultes atteints de HP1 pesant ≥ 20 kg, le pic plasmatique de lumasiran (Cmax) et l’aire sous la courbe de concentration entre zéro et la dernière concentration mesurable après l’administration (ASC0–last) suite à la dose recommandée de lumasiran de 3 mg/kg étaient de 529 (205 à 1 130) ng/mL et 7 400 (2 890 à 10 700) ng·h/mL, respectivement. Chez les enfants de moins de 20 kg, la Cmax et l’ASC0–last de lumasiran après la dose recommandée de 6 mg/kg étaient de 912 (523 à 1 760) et 7 960 (5 920 à 13 300), respectivement. Les concentrations de lumasiran étaient mesurables jusqu’à 24 à 48 heures après l’administration de la dose. Distribution Dans les échantillons de plasma d’adultes en bonne santé, la liaison aux protéines du lumasiran est modérée à élevée (77 à 85 %) aux concentrations cliniquement significatives. Chez un patient adulte atteint de HP1, l’estimation de population du volume de distribution central apparent (Vd/F) pour le lumasiran est de 4,9 L. Le lumasiran est essentiellement distribué dans le foie après l’administration par voie sous-cutanée. Biotransformation Le lumasiran est métabolisé par des endo- et exonucléases en oligonucléotides de plus courtes longueurs. Des études in vitro indiquent que le lumasiran ne subit pas de métabolisme par les enzymes du CYP450. Élimination Le lumasiran est principalement éliminé du plasma par capture hépatique, avec seulement 7 à 26 % de la dose administrée récupérés sous forme de lumasiran dans les urines d’après les données regroupées issues de sujets adultes en bonne santé et de patients atteints de HP1 âgés de plus de 6 ans. La demi- vie plasmatique terminale moyenne (%CV) du lumasiran est de 5,2 (47 %) heures. L’estimation de population pour la clairance plasmatique apparente a été de 26,5 L/h chez un adulte type de 70 kg. La clairance rénale moyenne du lumasiran était mineure et était comprise entre 2 et 3,4 L/h chez les patients pédiatriques et adultes atteints de HP1. Linéarité/non-linéarité Le lumasiran présentait une pharmacocinétique linéaire à légèrement non linéaire, indépendante du temps, dans le plasma après l’administration de doses sous-cutanées uniques allant de 0,3 à 6 mg/kg et de doses multiples de 1 et 3 mg/kg une fois par mois ou de 3 mg/kg par trimestre. Aucune

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accumulation du lumasiran dans le plasma n’a été observée après plusieurs doses administrées une fois par mois ou par trimestre. Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique Les concentrations plasmatiques de lumasiran ne reflètent pas la portée ou la durée de l’activité pharmacodynamique du lumasiran. La capture rapide et ciblée du lumasiran par le foie donne lieu à un déclin rapide des concentrations plasmatiques. Dans le foie, le lumasiran affiche une demi-vie longue qui fait perdurer l’effet pharmacodynamique dans l’intervalle d’administration mensuel ou trimestriel. Interactions Les études in vitro indiquent que le lumasiran n’est pas un substrat ou un inhibiteur des enzymes du cytochrome P450 (CYP). Le lumasiran ne devrait pas inhiber ou induire les enzymes du CYP ni moduler les activités des transporteurs de médicament. Populations particulières Patients âgés Aucune étude n’a été menée chez les patients âgés de ≥ 65 ans. L’âge n’était pas une covariable significative dans la pharmacocinétique du lumasiran. Sexe et origine ethnique Au cours des études cliniques, aucune différence n’a été observée en termes d’exposition plasmatique ou de pharmacodynamique du lumasiran en fonction du sexe ou de l’origine ethnique. Insuffisants hépatiques Aucune étude n’a été menée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2). Les données pharmacocinétiques limitées chez les patients présentant des hausses passagères et légères de la bilirubine totale (bilirubine totale > 1 à 1,5 × LSN) montraient une exposition plasmatique comparable au lumasiran et une pharmacodynamique similaire à celles des patients ayant une fonction hépatique normale. La littérature publiée montre une expression plus faible des récepteurs des asialoglycoprotéines dans le foie, c’est-à-dire les récepteurs responsables de l’absorption du lumasiran, chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Des données non cliniques suggèrent que cela peut ne pas influencer l’absorption hépatique ou la pharmacodynamie aux doses thérapeutiques. La pertinence clinique de ces données est inconnue. Insuffisants rénaux Les patients atteints d’une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à < 90 mL/min/1,73 m²) présentaient une exposition plasmatique comparable de lumasiran à celle des patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (DFGe de 30 à < 60 mL/min/1,73 m²), la Cmax était similaire à celle des patients ayant une fonction rénale normale ; l’ASC était 25 % plus élevée selon des données limitées. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à < 30 mL/min/1,73 m²), une IRT (DFGe < 15 mL/min/1,73 m²), ou étant sous dialyse (voir rubrique 4.2), appartenant à la même catégorie de poids corporel, une hausse passagère 1,8 à 3,6 fois plus élevée de la Cmax et 1,6 à 3,1 fois plus élevée de l’ASC0–last a été observée (voir rubrique 5.2). Ces augmentations étaient passagères dans la mesure où les concentrations plasmatiques diminuent sous le seuil de détection sous 24 à 48 heures, comme chez les patients qui ne présentent pas d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2 Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique). La pharmacodynamique chez les patients atteints d’une insuffisance rénale (DFGe < 90 mL/min/1,73 m2), y compris une IRT (DFGe < 15 mL/min/1,73 m2) ou étant sous dialyse, était comparable à celle observée chez les patients ayant une fonction rénale normale (DFGe ≥ 90 mL/min/1,73 m²) (voir rubrique 4.2). Population pédiatrique Les données chez les enfants âgés de moins d’un an sont limitées. Chez les enfants pesant < 20 kg, la

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Cmax du lumasiran était 2 fois plus élevée en raison de la dose nominalement supérieure de 6 mg/kg et de la vitesse d’absorption plus rapide. La pharmacodynamique du lumasiran était comparable chez les patients pédiatriques (âgés de 4 mois à 17 ans) et chez les adultes, malgré les concentrations plasmatiques momentanément supérieures chez les enfants pesant < 20 kg, en raison de la distribution rapide et prédominante du lumasiran vers le foie. Poids corporel Le schéma posologique recommandé produisait une Cmax jusqu’à 2 fois plus élevée chez les enfants pesant < 20 kg, tandis que l’ASC était similaire pour les poids corporels étudiés (6,2 à 110 kg).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Chez les rats, mais pas chez les singes, des changements microscopiques dans le foie (par ex., vacuolisation hépatocellulaire, mitose et caryomégalie) ont été observés, accompagnés d’une baisse des taux de fibrinogène plasmatique et d’autres modifications biologiques. La raison de cette spécificité apparente aux rongeurs n’est pas comprise et la pertinence chez l’homme n’est pas claire. Le lumasiran n’a produit aucun effet indésirable sur la fertilité des mâles et des femelles et sur le développement pré-natal et post-natal des rats. Des anomalies squelettiques ont été observées lors d’études sur le développement embryo-fœtal chez le rat et le lapin, mais à des multiples d’exposition élevés par rapport aux expositions thérapeutiques chez l’homme. Les doses sans effet nocif observé (NOAEL) étaient environ 20 à 70 fois plus élevées (sur la base des expositions mensuelles). Une étude de toxicité de détermination de dose réalisée sur des rats nouveau-nés n’a pas montré de sensibilité accrue chez le rat en développement du fait de la toxicologie ou de la pharmacologie du lumasiran à des multiples d’exposition de 2 par rapport aux expositions thérapeutiques humaines (d’après des expositions mensuelles).

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Hydroxyde de sodium (E524) (pour ajustement du pH) Acide phosphorique (E338) (pour ajustement du pH) Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 ans. Après première ouverture Une fois le flacon ouvert, le médicament doit être utilisé immédiatement.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

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Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en verre avec bouchon en caoutchouc recouvert de fluoropolymère et bague en aluminium avec capsule amovible. Chaque flacon contient 0,5 mL de solution injectable. Conditionnement d’un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Ce médicament est prêt à l’emploi et à usage unique exclusivement. Voie sous-cutanée uniquement Préparation pour l’administration • Avant l’administration, le matériel, non inclus dans la boîte, nécessaire à l’administration et qui comprend une seringue stérile (0,3 mL, 1 mL ou 3 mL), une aiguille de calibre 18 (G) et une aiguille de calibre 25 G à 31 G, doit être rassemblé. • Le volume requis d’Oxlumo doit être calculé d’après la dose recommandée en fonction du poids (voir rubrique 4.2). • Une aiguille de calibre 18 G doit être utilisée pour prélever Oxlumo dans le flacon. Le flacon doit être tenu à la verticale ou légèrement incliné et le bord plat de l’aiguille doit être dirigé vers le bas. • Pour les volumes inférieurs à 0,3 mL, une seringue stérile de 0,3 mL est recommandée. • Le médicament doit être administré avec une aiguille stérile de calibre 25 G à 31 G et de longueur 13 mm ou 16 mm pour injection sous-cutanée. • Remarque : Ce médicament ne doit pas être poussé dans l’aiguille de calibre 25 G à 31 G. • Les seringues, aiguilles de transfert et aiguilles d’injection ne doivent être utilisées qu’une seule fois. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Pays-Bas

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1496/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 19 novembre 2020 Date du dernier renouvellement : 04 août 2025

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10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

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A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Pays-Bas

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis : • à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

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A. ÉTIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR EMBALLAGE EXTÉRIEUR 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Oxlumo 94,5 mg/0,5 mL, solution injectable lumasiran

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque mL de solution contient du lumasiran sodique équivalant à 189 mg de lumasiran. Chaque flacon contient 94,5 mg de lumasiran dans 0,5 mL.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Excipients : Hydroxyde de sodium (E524) Acide phosphorique (E338) Eau pour préparations injectables Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

solution injectable 94,5 mg/0,5 mL 1 flacon

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

À usage unique exclusivement. Lire la notice avant utilisation. Voie sous-cutanée

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

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9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Pays-Bas

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1496/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Oxlumo

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

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MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES ÉTIQUETTE DU FLACON

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Oxlumo 94,5 mg/0,5 mL, solution injectable lumasiran

2. MODE D’ADMINISTRATION

Voie sous-cutanée

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

94,5 mg/0,5 mL

6. AUTRE

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B. NOTICE

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Oxlumo 94,5 mg/0,5 mL, solution injectable

lumasiran Veuillez lire attentivement cette notice avant de recevoir ce médicament car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre infirmier/ère. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Oxlumo et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Oxlumo 3. Comment Oxlumo est-il administré 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Oxlumo 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Oxlumo et dans quels cas est-il utilisé

Qu’est-ce que Oxlumo Oxlumo contient la substance active lumasiran. Dans quels cas Oxlumo est-il utilisé Oxlumo est utilisé dans le traitement de l’hyperoxalurie primitive de type 1 (HP1) chez les adultes et enfants de tout âge. Qu’est-ce que la HP1 La HP1 est une maladie rare au cours de laquelle le foie produit en excès une substance appelée oxalate. Vos reins éliminent l’oxalate de votre organisme et il est évacué dans les urines. Chez les personnes atteintes de HP1, l’oxalate excédentaire peut s’accumuler dans les reins et engendrer des calculs rénaux, et ainsi empêcher vos reins de fonctionner comme ils le devraient. L’accumulation d’oxalate peut également endommager d’autres parties du corps telles que les yeux, le cœur, la peau et les os. C’est ce qu’on appelle l’oxalose. Mécanisme d’action d’Oxlumo Le lumasiran, la substance active d’Oxlumo, réduit la quantité d’une enzyme appelée glycolate oxydase produite par le foie. La glycolate oxydase est l’une des enzymes impliquées dans la production de l’oxalate. En réduisant la quantité de cette enzyme, le foie produit moins d’oxalate et les taux d’oxalate dans les urines et le sang diminuent également. Cela peut permettre de réduire les effets de la maladie.

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2. Quelles sont les informations à connaître avant de recevoir Oxlumo

Vous ne devez jamais recevoir Oxlumo : • si vous êtes sévèrement allergique au lumasiran ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament (mentionnés dans la rubrique 6). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin avant de recevoir ce médicament. Si vous présentez une insuffisance rénale sévère, votre médecin pourra vous surveiller pour détecter tout signe d’acidose métabolique (accumulation d’acide dans l’organisme). Autres médicaments et Oxlumo Informez votre médecin si vous utilisez, avez récemment utilisé ou pourriez utiliser tout autre médicament. Grossesse Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou infirmier/ère avant de prendre ce médicament. Votre médecin décidera si vous devez prendre Oxlumo après avoir tenu compte des bénéfices escomptés pour votre santé ainsi que des risques pour votre futur bébé. Allaitement Il se peut que ce médicament passe dans le lait maternel et ait un effet sur votre bébé. Si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. Votre médecin vous aidera à déterminer s’il est préférable d’interrompre l’allaitement ou le traitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines Il est peu probable que ce médicament ait un effet sur votre capacité à conduire ou à utiliser des machines. Oxlumo contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par mL, c-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Oxlumo

Quelle quantité d’Oxlumo est administrée Votre médecin déterminera la quantité de médicament à vous administrer. La dose dépendra de votre poids corporel. Votre médecin adaptera votre dose à vos variations de poids. Vous recevrez vos premières doses (3 doses d’attaque) une fois par mois. Vous commencerez ensuite les doses d’entretien à partir d’un mois après la dernière dose d’attaque. Poids corporel inférieur à 10 kg • Doses d’attaque : 6 mg par kg de poids, une fois par mois pour 3 doses. • Doses d’entretien : 3 mg par kg de poids, une fois par mois, commençant un mois après la dernière dose d’attaque.

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Poids corporel compris entre 10 kg et moins de 20 kg • Doses d’attaque : 6 mg par kg de poids, une fois par mois pour 3 doses. • Doses d’entretien : 6 mg par kg de poids, une fois tous les 3 mois, commençant un mois après la dernière dose d’attaque. Poids corporel supérieur ou égal à 20 kg • Doses d’attaque : 3 mg par kg de poids, une fois par mois pour 3 doses. • Doses d’entretien : 3 mg par kg de poids, une fois tous les 3 mois commençant un mois après la dernière dose d’attaque. Comment prendre Oxlumo Ce médicament vous sera administré par un médecin ou un(e) infirmier/ère. • Il est administré sous forme d’injection sous la peau (voie sous-cutanée) dans la zone du ventre (abdomen) ou, dans certains cas, dans le haut du bras ou la cuisse. La zone d’injection sera modifiée à chaque injection. • Selon la dose que vous recevrez, plusieurs injections sous-cutanées peuvent être nécessaires. • Votre médecin ou infirmier/ère ne vous fera pas d’injection sur les zones de votre peau qui présentent une cicatrice, des rougeurs, une inflammation ou un gonflement. Si vous avez reçu plus d’Oxlumo que vous n’auriez dû Dans l’éventualité où votre médecin ou votre infirmier/ère vous donnerait une dose trop élevée (surdosage), il/elle vérifiera la présence d’effets indésirables. Si une dose d’Oxlumo a été oubliée Si vous avez manqué une dose d’Oxlumo, adressez-vous à votre médecin ou votre infirmier/ère dès que possible pour savoir quand vous devez recevoir votre prochaine dose. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Les effets indésirables suivants peuvent apparaître pendant la prise d’Oxlumo : Très fréquent : pouvant affecter plus de 1 personne sur 10 • Rougeur, douleur, démangeaison, gonflement, gêne, altération de la couleur, masse, induration, éruption cutanée, ecchymose ou exfoliation au site d’injection (réaction au site d’injection). • Maux ou gêne d’estomac (douleurs abdominales). Fréquence indéterminée : la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles • Un type de réaction allergique (hypersensibilité), se manifestant par des symptômes tels qu’une éruption cutanée, une irritation de la gorge et des larmoiements. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

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5. Comment conserver Oxlumo

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et le flacon après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament est à usage unique exclusivement. Une fois le flacon ouvert, le produit doit être utilisé immédiatement. À conserver à une température ne dépassant pas 30 °C. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Votre médecin ou votre infirmier/ère élimineront tous les médicaments qui ne sont plus utilisés. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Oxlumo • La substance active est le lumasiran. • Chaque flacon contient du lumasiran sodique équivalant à 94,5 mg de lumasiran. • Les autres composants sont l’eau pour préparations injectables, l’hydroxyde de sodium (E524) et l’acide phosphorique (E338) (voir « Oxlumo contient du sodium » dans la rubrique 2). Comment se présente Oxlumo et contenu de l’emballage extérieur Ce médicament se présente sous la forme d’une solution injectable par voie sous-cutanée limpide, incolore à jaune. Chaque boîte contient un flacon à usage unique avec 0,5 mL de solution. Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché et fabricant Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Pays-Bas Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

België/Belgique/Belgien Alnylam Netherlands B.V. Tél/Tel: 0800 81 443 (+32 234 208 71) medinfo@alnylam.com

Lietuva Medison Pharma Lithuania UAB Tel: +370 37 213824 medinfo.lithuania@medisonpharma.com

България Genesis Pharma Bulgaria EOOD Teл.: +359 2 969 3227 medinfo@genesispharmagroup.com

Luxembourg/Luxemburg Alnylam Netherlands B.V. Tél/Tel: 80085235 (+352 203 014 48) medinfo@alnylam.com

Česká republika Magyarország

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Medison Pharma s.r.o. Tel: +420 221 343 336 medinfo.czechia@medisonpharma.com

Medison Pharma Hungary Kft Tel.: +36 1 293 0955 medinfo.hungary@medisonpharma.com

Danmark Alnylam Sweden AB Tlf.: 433 105 15 (+45 787 453 01) medinfo@alnylam.com

Malta Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Tel: +357 22765715 medinfo@genesispharmagroup.com

Deutschland Alnylam Germany GmbH Tel: 08002569526 (+49 8920190112) medinfo@alnylam.com

Nederland Alnylam Netherlands B.V. Tel: 08002820025 (+31 203697861) medinfo@alnylam.com

Eesti Medison Pharma Estonia OÜ Tel: +372 679 5085 medinfo.estonia@medisonpharma.com

Norge Alnylam Sweden AB Tlf: 800 544 00 (+472 1405 657) medinfo@alnylam.com

Ελλάδα ΓΕΝΕΣΙΣ ΦΑΡΜΑ Α.Ε Τηλ: +30 210 87 71 500 medinfo@genesispharmagroup.com

Österreich Alnylam Austria GmbH Tel: 0800070339 (+43 720 778 072) medinfo@alnylam.com

España Alnylam Pharmaceuticals Spain SL Tel: 900810212 (+34 910603753) medinfo@alnylam.com

Polska Medison Pharma Sp. z o.o. Tel.: +48 22 152 49 42 medinfo.poland@medisonpharma.com

France Alnylam France SAS Tél: 0805542656 (+33 187650921) medinfo@alnylam.com

Portugal Alnylam Portugal Tel: 707201512 (+351 21 269 8539) medinfo@alnylam.com

Hrvatska Genesis Pharma Adriatic d.o.o Tel: +385 1 5530 011 medinfo@genesispharmagroup.com

România Genesis Biopharma Romania SRL Tel: +40 21 403 4074 medinfo@genesispharmagroup.com

Ireland Alnylam Netherlands B.V. Tel: 1800 924260 (+353 818 882213) medinfo@alnylam.com

Slovenija Genesis Biopharma SL d.o.o Tel: +386 1 292 70 90 medinfo@genesispharmagroup.com

Ísland Alnylam Netherlands B.V. Sími: +31 20 369 7861 medinfo@alnylam.com

Slovenská republika Medison Pharma s.r.o. Tel: +421 2 201 109 65 medinfo.slovakia@medisonpharma.com

Italia Alnylam Italy S.r.l. Tel: 800 90 25 37 (+39 02 89 73 22 91) medinfo@alnylam.com

Suomi/Finland Alnylam Sweden AB Puh/Tel: 0800 417 452 (+358 942 727 020) medinfo@alnylam.com

Κύπρος Genesis Pharma (Cyprus) Ltd Τηλ: +357 22765715

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de la santé : Instructions d’utilisation Voie sous-cutanée uniquement. • Rassembler le matériel non inclus dans la boîte nécessaire à l’administration et qui comprendra une seringue stérile (0,3 mL, 1 mL ou 3 mL), une aiguille de calibre 18 gauge (G) et une aiguille de calibre 25 G à 31 G. • Calculer le volume requis d’Oxlumo selon la dose recommandée en fonction du poids. Si la dose est supérieure à 0,5 mL, vous devrez utiliser plus d’un flacon. Le volume maximal acceptable à administrer pour une injection unique est de 1,5 mL. Si l’injection est supérieure à 1,5 mL, vous devrez procéder à plus d’une injection sous-cutanée. • Utiliser une aiguille de calibre 18 G pour prélever Oxlumo dans le flacon ; tenir le flacon à la verticale ou l’incliner légèrement et vérifier que le bord plat de l’aiguille est dirigé vers le bas. • Pointer l’aiguille et la seringue vers le haut et tapoter la seringue pour faire remonter les éventuelles bulles. Une fois les bulles en haut de la seringue, pousser doucement le piston pour éliminer les bulles de la seringue. Vérifier qu’il y a la bonne quantité de médicament dans la seringue. • Administrer le médicament avec une aiguille stérile de calibre 25 G à 31 G et de longueur 13 mm ou 16 mm pour injection sous-cutanée. Pour les volumes inférieurs à 0,3 mL, une seringue stérile de 0,3 mL est recommandée. • Remarque : ne pas pousser le médicament dans l’aiguille de calibre 25 G à 31 G. Si vous utilisez des seringues de 0,3 mL (insuline), ne pas forcer pour chasser les bulles d’air de la seringue. • L’injection peut être réalisée dans l’abdomen, le haut du bras ou la cuisse. Envisager de changer régulièrement de site d’injection. Ne pas administrer dans les tissus cicatriciels ou les zones rougies, enflammées ou enflées. • Remarque : lors de l’administration d’injections sous-cutanées dans l’abdomen, éviter une zone de 2 cm de diamètre autour du nombril. • Nettoyer la zone prévue pour l’injection à l’aide d’un tampon imbibé d’alcool et attendre que la zone sèche complètement. • Vérifier que la technique d’injection est appropriée. Ne pas injecter dans une veine ou un muscle. • Insérer l’aiguille selon un angle droit (90 degrés) pour faire l’injection juste sous la peau. Chez les patients présentant peu de tissu sous-cutané, l’aiguille doit être insérée selon un angle de 45 degrés. • Ne pas appuyer sur le piston lors de l’insertion dans la peau. Une fois l’aiguille insérée à travers la peau, relâcher la peau pincée et administrer la dose lentement et de façon régulière. Une fois le médicament administré, compter au moins 5 secondes avant de retirer l’aiguille de la peau.

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Appuyer légèrement un morceau de coton ou de gaze contre le site d’injection, si besoin. Ne pas remettre le capuchon de l’aiguille en place. • Remarque : ne pas aspirer après avoir inséré l’aiguille pour prévenir les lésions tissulaires, les hématomes et les ecchymoses. • Si plus d’une injection est nécessaire pour une dose unique d’Oxlumo, les sites d’injection doivent être espacés d’au moins 2 cm. • N’utiliser le flacon qu’une seule fois. Une fois la dose administrée, éliminer le médicament inutilisé du flacon conformément à la réglementation locale. • N’utiliser les seringues, aiguilles de transfert et aiguilles d’injection qu’une seule fois. Éliminer les seringues et aiguilles utilisées conformément aux réglementations locales.

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