OPDIVO 10 mg/ml, solution a diluer pour perfusion

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

OPDIVO 10 mg/mL, solution à diluer pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution à diluer pour perfusion contient 10 mg de nivolumab. Un flacon de 4 mL contient 40 mg de nivolumab. Un flacon de 10 mL contient 100 mg de nivolumab. Un flacon de 12 mL contient 120 mg de nivolumab. Un flacon de 24 mL contient 240 mg de nivolumab. Nivolumab est produit sur des cellules ovariennes de hamster chinois, par la technologie de l'ADN recombinant. Excipient à effet notoire : Chaque mL de solution à diluer contient 0,1 mmol (ou 2,5 mg) de sodium. Chaque flacon de 4 mL de solution à diluer contient 0,94 mg de polysorbate 80. Chaque flacon de 10 mL de solution à diluer contient 2,14 mg de polysorbate 80. Chaque flacon de 12 mL de solution à diluer contient 2,6 mg de polysorbate 80. Chaque flacon de 24 mL de solution à diluer contient 5,0 mg de polysorbate 80. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion (solution à diluer stérile). Solution claire à opalescente, incolore à jaune pâle, pouvant contenir quelques particules légères. Le pH de la solution est approximativement de 6,0 et l'osmolalité approximativement de 340 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Mélanome OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’un mélanome de stade IIB ou IIC, ou avec atteinte des ganglions lymphatiques ou une maladie métastatique, et ayant subi une résection complète (voir rubrique 5.1). OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association à l’ipilimumab dans le traitement des patients adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique). Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) a été établie pour l’association de nivolumab à l’ipilimumab seulement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubriques 4.4 et 5.1).

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Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) OPDIVO est indiqué en association à une chimiothérapie à base de sels de platine dans le traitement néoadjuvant des patients adultes, atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules résécable à haut risque de récidive, dont les tumeurs expriment PD-L1 au seuil ≥ 1 % (voir rubrique 5.1 pour les critères de sélection). OPDIVO en association à une chimiothérapie à base de sels de platine en tant que traitement néoadjuvant, suivi d’OPDIVO en monothérapie en tant que traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des patients adultes, atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable à haut risque de récidive, dont les tumeurs expriment PD-L1 au seuil ≥ 1 % (voir rubrique 5.1 pour les critères de sélection). OPDIVO est indiqué en association à l’ipilimumab et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules métastatique dont les tumeurs ne présentent pas la mutation sensibilisante de l’EGFR, ni la translocation ALK. OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure. Mésothéliome pleural malin (MPM) OPDIVO est indiqué en association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un mésothéliome pleural malin non résécable. Carcinome à cellules rénales (CCR) OPDIVO est indiqué en association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable (voir rubrique 5.1). OPDIVO est indiqué en association au cabozantinib, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé (voir rubrique 5.1). OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé après un traitement antérieur. Lymphome de Hodgkin classique (LHc) OPDIVO en association à la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine (AVD) est indiqué pour les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’un lymphome de Hodgkin classique de stade III ou IV non précédemment traité. OPDIVO est indiqué en association au brentuximab vedotin dans le traitement des enfants âgés de 5 ans et plus, des adolescents et des adultes jusqu’à 30 ans atteints d’un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après une ligne de traitement antérieure (voir rubrique 5.1). OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un lymphome de Hodgkin classique en rechute ou réfractaire après une greffe de cellules souches autologue (GCSA) et un traitement par brentuximab vedotin.

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Cancer épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN) OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer épidermoïde de la tête et du cou, en rechute ou métastatique, en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine (voir rubrique 5.1). Carcinome urothélial (CU) OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial infiltrant le muscle (CUIM) à haut risque de récidive après exérèse complète, dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil ≥ 1 % (voir rubrique 5.1). OPDIVO est indiqué en association au cisplatine et à la gemcitabine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial non résécable ou métastatique. OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après échec d’une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine. Cancer colorectal (CRC) avec déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) ou instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) OPDIVO est indiqué en association à l’ipilimumab, dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer colorectal avec une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN ou une instabilité microsatellitaire élevée dans les situations suivantes : - traitement de première ligne du cancer colorectal non résécable ou métastatique ; - traitement du cancer colorectal métastatique après une association antérieure de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine (voir rubrique 5.1). Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) OPDIVO est indiqué en association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil ≥ 1 %. OPDIVO est indiqué en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil ≥ 1 %. OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique, après une chimiothérapie combinée antérieure à base de fluoropyrimidine et de sels de platine. Traitement adjuvant du cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique (CO ou CJOG) OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique et qui présentent une maladie résiduelle après une radiochimiothérapie néoadjuvante antérieure (voir rubrique 5.1). Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique (JOG) ou de l’œsophage OPDIVO est indiqué en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage avancé ou métastatique, HER-2 négatif, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score combiné positif (Combined Positive Score : CPS) ≥ 5.

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Carcinome hépatocellulaire (CHC) OPDIVO est indiqué en association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome hépatocellulaire non résécable ou avancé.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Test PD-L1 Si cela est spécifié dans l'indication, la sélection des patients pour le traitement par OPDIVO basée sur l'expression tumorale de PD-L1 doit être évaluée par un test à l’aide d’un dispositif médical de diagnostic in vitro (DMDIV) disposant d’un marquage CE. Si le DMDIV avec marquage CE n’est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé (voir rubriques 4.1, 4.4 et 5.1). Détermination du statut MSI/MMR Si cela est spécifié dans l’indication, la sélection des patients pour le traitement par OPDIVO basée sur le statut tumoral MSI-H/dMMR doit être évaluée à l’aide d’un DMDIV disposant d’un marquage CE destiné à l’usage correspondant. Si le DMDIV avec marquage CE n’est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé (voir rubriques 4.1, 4.4 et 5.1). Posologie OPDIVO en monothérapie La dose recommandée d’OPDIVO est soit de 240 mg de nivolumab toutes les 2 semaines, soit de 480 mg toutes les 4 semaines en fonction de l’indication et de la population (voir rubriques 5.1 et 5.2), comme présenté dans le Tableau 1.

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Tableau 1 : Dose recommandée et temps de perfusion pour l’administration intraveineuse de nivolumab en monothérapie Indication* Dose recommandée et temps de perfusion

*Conformément à l’indication en monothérapie en rubrique 4.1. **Pour le traitement adjuvant, la durée maximale du traitement avec OPDIVO est de 12 mois. S’il est nécessaire de faire passer des patients atteints de mélanome, de CCR, de CO, de CJOG ou de CUIM (traitement adjuvant) du schéma posologique à 240 mg toutes les 2 semaines au schéma posologique à 480 mg toutes les 4 semaines, la première dose à 480 mg doit être administrée deux semaines après la dernière dose à 240 mg. A l’inverse, s’il est nécessaire de faire passer des patients du schéma posologique à 480 mg toutes les 4 semaines au schéma posologique à 240 mg toutes les 2 semaines, la première dose à 240 mg doit être administrée quatre semaines après la dernière dose à 480 mg.

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OPDIVO en association à l’ipilimumab Mélanome Tableau 2 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration intraveineuse de nivolumab en association à l’ipilimumab suivi de nivolumab en monothérapie dans le mélanome (voir rubriques 5.1 et 5.2)

Mésothéliome pleural malin (MPM) Tableau 3 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à l’ipilimumab dans le MPM Traitement en association* Nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines pendant 30 minutes Ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines pendant 30 minutes * Le traitement est poursuivi jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.

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Carcinome à cellules rénales (CCR) Tableau 4 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à l’ipilimumab suivi de nivolumab en monothérapie dans le CCR

Cancer colorectal (CRC) dMMR ou MSI-H Tableau 5 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à l’ipilimumab suivi de nivolumab en monothérapie dans le CRC dMMR ou MSI-H

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Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) Tableau 6 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à l’ipilimumab dans le CEO Traitement en association*

* Le traitement est recommandé jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie. Carcinome hépatocellulaire (CHC) Tableau 7 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à l’ipilimumab suivi de nivolumab en monothérapie dans le CHC (voir rubriques 5.1 et 5.2)

* Le traitement par nivolumab est recommandé jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois. OPDIVO en association au cabozantinib Carcinome à cellules rénales (CCR) Tableau 8 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie intraveineuse de nivolumab en association au cabozantinib par voie orale dans le CCR Traitement en association*

Nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines pendant 30 minutes ou 480 mg toutes les 4 semaines pendant 60 minutes Cabozantinib 40 mg une fois par jour, par voie orale *Lorsqu’OPDIVO est administré en association au cabozantinib, le traitement par OPDIVO doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie. Le traitement par cabozantinib doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Pour plus d’informations, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du cabozantinib.

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OPDIVO en association à l’ipilimumab et la chimiothérapie Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) Tableau 9 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine suivis de nivolumab en association à l’ipilimumab dans le CBNPC

* Le traitement est recommandé jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie. OPDIVO en association à une chimiothérapie Traitement néoadjuvant du CBNPC Tableau 10 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine pour le traitement néoadjuvant du CBNPC (voir rubrique 5.1) Traitement en association pour 3 cycles Nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines pendant 30 minutes Chimiothérapie à base de sels de platine Toutes les 3 semaines

Traitement néoadjuvant et adjuvant du CBNPC Tableau 11 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine pour le traitement néoadjuvant suivi de nivolumab en monothérapie pour le traitement adjuvant du CBNPC

* Le traitement est recommandé jusqu’à progression de la maladie ou récidive, toxicité inacceptable ou jusqu’à 13 cycles (voir rubrique 5.1).

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Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) Tableau 12 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine pour le CEO (voir rubrique 5.1)* Traitement en association

* Le traitement par nivolumab est recommandé jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie. Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique (JOG) ou de l’œsophage Tableau 13 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine pour l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage (voir rubrique 5.1)* Traitement en association

* Le traitement par nivolumab est recommandé jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie. Carcinome urothélial (CU) Tableau 14 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie intraveineuse de nivolumab en association au cisplatine et à la gemcitabine suivi de nivolumab en monothérapie pour le CU (voir rubrique 5.1)

* Le traitement par nivolumab est recommandé jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à 24 mois à compter de la première dose, selon la première occurrence. Lymphome de Hodgkin classique (LHc) de stade III ou IV non précédemment traité Tableau 15 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie intraveineuse de nivolumab en association à une chimiothérapie par AVD pour un LHc non précédemment traité (voir rubrique 5.1)

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* Un cycle d’administration de nivolumab en association à l’AVD est de 28 jours OPDIVO en association au brentuximab vedotin LHc en rechute ou réfractaire Tableau 16 : Doses recommandées et temps de perfusion pour l’administration par voie intraveineuse de nivolumab en association au brentuximab vedotin pour le LHc en rechute ou réfractaire Traitement en association*

1,8 mg/kg jusqu’à un maximum de 180 mg, toutes les 3 semaines pendant 30 minutes Pour les cycles 1 à 6, le brentuximab vedotin doit être administré le jour 1 du cycle. * Le traitement est basé sur les risques et adapté à la réponse. Pour obtenir les informations concernant la stratification du risque, voir la rubrique 5.1. Les patients doivent réaliser une évaluation tumorale tous les 2 cycles et arrêter le traitement en cas de progression de la maladie à n’importe quel moment de l’évaluation : • risque faible de rechute : jusqu’à 6 cycles de l’association, puis passage au traitement de consolidation, si une réponse complète est obtenue • risque standard de rechute : jusqu’à 4 cycles de l’association, puis passage au traitement de consolidation, si une réponse complète est obtenue. En cas de réponse sous-optimale à 4 cycles du traitement en association, les patients doivent recevoir un traitement d’intensification avant de passer au traitement de consolidation une fois la réponse complète obtenue (voir rubrique 5.1). Durée du traitement Le traitement par OPDIVO, que ce soit en monothérapie ou en association à l’ipilimumab ou à d’autres agents thérapeutiques, doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement (et jusqu’à la durée maximale du traitement si celle-ci est spécifiée pour l’indication). Des réponses atypiques (c'est-à-dire une augmentation initiale transitoire de la taille de la tumeur ou l’apparition de nouvelles petites lésions au cours des premiers mois, suivi de réduction de la tumeur) ont été observées. Il est recommandé de continuer le traitement par nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab chez les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les augmentations ou diminutions de doses ne sont pas recommandées lorsqu’OPDIVO est administré en monothérapie ou en association à d’autres agents thérapeutiques. Des administrations différées ou des interruptions de traitement peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle et la tolérabilité au traitement. Les recommandations concernant l’arrêt définitif du traitement ou la suspension des doses sont décrites dans le Tableau 17. Des recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique 4.4. Lorsque nivolumab est administré en association à d’autres agents thérapeutiques, se référer aux RCP de ces agents thérapeutiques en ce qui concerne les posologies.

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Tableau 17 : Recommandations de modification du traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association Effet indésirable d'origine immunologique

Sévérité Modification de traitement

Pneumopathie de Grade 2 Suspendre la(les) dose(s) jusqu’à la résolution des symptômes, l'amélioration des anomalies radiographiques, et la fin du traitement par corticoïdes Pneumopathie de Grade 3 ou 4 Arrêt définitif du traitement

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Diarrhée ou colite de Grade 2 Suspendre la(les) dose(s) jusqu’à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire Diarrhée ou colite de Grade 3 - OPDIVO en monothérapie

Suspendre la(les) dose(s) jusqu’à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes - OPDIVO+ipilimumaba Arrêt définitif du traitement Diarrhée ou colite de Grade 4 Arrêt définitif du traitement Hépatite d'origine immunologique sans CHC NOTE : chez les patients atteints de CCR traités par OPDIVO en association au cabozantinib et présentant une élévation des enzymes hépatiques, voir les recommandations de dose présentées à la suite de ce tableau.

Colite d'origine immunologique

Elévation de Grade 2 des aspartate aminotransférases (ASAT), des alanine aminotransférases (ALAT), ou de la bilirubine totale.

Suspendre la(les) dose(s) jusqu’au retour des valeurs biologiques aux valeurs initiales et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire Elévation de Grade 3 ou 4 des ASAT, ALAT, ou de la bilirubine totale

Arrêt définitif du traitement

Si la valeur initiale des taux d’ASAT/ALAT se trouve dans les limites de la normale et augmente à > 3 fois et ≤ 10 fois la LSN ou Si la valeur initiale des taux d’ASAT/ALAT est > 1 fois et ≤ 3 fois la LSN et augmente à > 5 fois et ≤ 10 fois la LSN ou Si la valeur initiale des taux d’ASAT/ALAT est > 3 fois et ≤ 5 fois la LSN et augmente à > 8 fois et ≤ 10 fois la LSN

Suspendre la(les) dose(s) jusqu’au retour des valeurs biologiques aux valeurs initiales et jusqu’à la fin du traitement par corticoïdes, s’il s’est avéré nécessaire

Hépatite d’origine immunologique avec CHC

La valeur des taux d’ASAT/ALAT augmente à > 10 fois la LSN ou La bilirubine totale augmente à > 3 fois la LSN

Arrêt définitif du traitement

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Effet indésirable d'origine immunologique

Sévérité Modification de traitement

Elévation de la créatininémie de Grade 2 ou 3 Suspendre la(les) dose(s) jusqu’au retour de la créatininémie à la valeur initiale et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes Elévation de la créatininémie de Grade 4 Arrêt définitif du traitement

Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypophysite symptomatiques de Grade 2 ou 3, Insuffisance surrénalienne de Grade 2 Diabète de Grade 3

Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour les symptômes d'une inflammation aiguë). Le traitement doit être maintenu en cas de traitement substitutif hormonalb tant qu'il n'y a pas de présence de symptômes Hypothyroïdie de Grade 4 Hyperthyroïdie de Grade 4 Hypophysite de Grade 4 Insuffisance surrénalienne de Grade 3 ou 4 Diabète de Grade 4

Endocrinopathies d'origine immunologique

Arrêt définitif du traitement

Eruption cutanée de Grade 3 Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes Eruption cutanée de Grade 4 Arrêt définitif du traitement Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou nécrolyse épidermique toxique (NET)

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.4)

Myocardite de Grade 2 Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdesc Myocardite de Grade 3 ou 4 Arrêt définitif du traitement

Myocardite d’origine immunologique

Grade 3 (première apparition) Suspendre la(les) dose(s) Grade 4 ou Grade 3 récidivant ; Grade 2 ou 3 persistant malgré une modification de traitement ; impossibilité de réduire la dose de corticoïdes à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Arrêt définitif du traitement

Syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave de Grade 2

Suspendre la(les) dose(s) jusqu’à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes Syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave de Grade 3 ou 4

Syndrome de chevauchement myocardite-myosite-m yasthénie graved

Arrêt définitif du traitement

Note : Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). a Durant la seconde phase de traitement (nivolumab en monothérapie) faisant suite au traitement en association, il est recommandé d’arrêter définitivement le traitement en cas de survenue d’une diarrhée ou d’une colite de Grade 3. b La recommandation pour l'utilisation d'un traitement substitutif hormonal est fournie en rubrique 4.4. c La tolérance de la reprise du traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab, chez les patients ayant présenté précédemment une myocardite d’origine immunologique, n'est pas connue. d Se présentant comme un chevauchement de deux ou des trois affections. Le grade le plus sévère du CTCAE parmi les événements individuels doit être pris en compte pour évaluer la recommandation de modification du traitement.

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OPDIVO en monothérapie ou en association à d’autres agents thérapeutiques doit être définitivement arrêté en cas de : • Effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récidivants ; • Effets indésirables de Grade 2 ou 3 persistants malgré leur prise en charge. Les patients traités par OPDIVO doivent recevoir la carte patient et être informés sur les risques liés à l'utilisation d'OPDIVO (voir également la notice). Lorsqu’OPDIVO est administré en association à l’ipilimumab, si l’un des traitements est suspendu, l’autre traitement devra aussi être suspendu. Si l’administration est reprise après un temps différé, le traitement en association ou OPDIVO en monothérapie peut être repris sur la base de l’évaluation individuelle du patient. Lorsqu’OPDIVO est administré en association à une chimiothérapie, consulter le RCP des composants respectifs du traitement en association concernant la posologie. Si l’un des traitements est suspendu, les autres traitements peuvent être continués. Si l’administration est reprise après un temps différé, le traitement en association, OPDIVO en monothérapie ou la chimiothérapie seule peut être repris sur la base de l’évaluation individuelle du patient. OPDIVO en association au cabozantinib dans le CCR Lorsqu’OPDIVO est administré en association au cabozantinib, les modifications de traitement présentées ci-dessus dans le Tableau 17 s’appliquent également au traitement par OPDIVO. De plus, en ce qui concerne l’augmentation des enzymes hépatiques chez les patients atteints de CCR traités par OPDIVO en association au cabozantinib : • Si le taux d’ALAT ou d’ASAT est > 3 fois la LSN mais ≤ 10 fois la LSN sans augmentation concomitante du taux de la bilirubine totale ≥ 2 fois la LSN, OPDIVO et cabozantinib doivent être suspendus jusqu’à ce que la sévérité de l’effet indésirable atteigne un Grade 0-1. Une corticothérapie peut être envisagée. Après amélioration, la reprise d’un seul traitement ou la reprise des deux traitements peut être envisagée. Si le traitement par cabozantinib est repris, se référer au RCP du cabozantinib. • Si le taux d’ALAT ou d’ASAT est > 10 fois la LSN ou > 3 fois la LSN avec augmentation concomitante du taux de la bilirubine totale ≥ 2 fois la LSN, OPDIVO et cabozantinib doivent être interrompus de façon définitive et une corticothérapie peut être envisagée. Populations particulières Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.2). Insuffisance rénale Sur la base des résultats de pharmacocinétique (PK) de population, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population. Insuffisance hépatique Sur la base des résultats de PK de population, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population. OPDIVO doit être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois la LSN, quel que soit le taux des ASAT). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’OPDIVO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies, sauf chez les adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’un mélanome ou d’un LHc non

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précédemment traité et chez les patients pédiatriques âgés de 5 ans et plus atteints d’un LHc en rechute ou réfractaire. Les données actuellement disponibles d’OPDIVO en monothérapie, en association à l’ipilimumab, en association au brentuximab vedotin ou en association à l’AVD sont décrites aux rubriques 4.2, 4.8, 5.1 et 5.2. Mode d’administration OPDIVO doit être exclusivement administré par voie intraveineuse. Il doit être administré en perfusion intraveineuse sur une période de 30 ou 60 minutes en fonction de la posologie (voir Tableaux 1 à 16). La perfusion doit être administrée à l’aide d’un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 μm à 1,2 μm). OPDIVO ne doit pas être administré en intraveineux direct ni en bolus IV. La dose totale d’OPDIVO requise peut être perfusée directement sans dilution à la concentration de 10 mg/mL en administration intraveineuse ou peut être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de glucose à 50 mg/mL (5 %) (voir rubrique 6.6). Lorsqu’il est administré en association à l’ipilimumab et/ou à une chimiothérapie, OPDIVO doit être administré en premier suivi par l’ipilimumab (le cas échéant), puis par la chimiothérapie le même jour, sauf pour l’administration en association à l’AVD chez les patients atteints d’un LHc non précédemment traité. Lorsqu’elles sont administrées en association à l’AVD, la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine doivent être administrées en premier suivies par OPDIVO le même jour. Lorsqu’il est administré en association au brentuximab vedotin, pour le cycle 1, le brentuximab vedotin doit être administré le jour 1 et OPDIVO doit être administré le jour 8. Pour les cycles 2 à 6, OPDIVO doit être administré au moins 30 minutes après la fin de la perfusion de brentuximab vedotin le même jour. Utiliser des poches et des filtres de perfusion distincts pour chaque perfusion. Pour les instructions concernant la préparation et la manipulation du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Evaluation du statut PD-L1 Lors de l’évaluation du statut PD-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie validée et robuste. Évaluation du statut MSI/MMR Lors de l’évaluation du statut MSI-H/dMMR de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie validée et robuste. Effets indésirables d’origine immunologique Lorsque nivolumab est administré en association, se référer au RCP des autres agents thérapeutiques du traitement en association avant l’initiation du traitement. Les effets indésirables d’origine immunologique sont survenus à des fréquences plus élevées lorsque nivolumab était administré en

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association à l’ipilimumab comparativement à nivolumab en monothérapie. Les effets indésirables d’origine immunologique sont apparus à des fréquences similaires lorsqu’OPDIVO était administré en association au cabozantinib, en association au brentuximab vedotin ou en association à l’AVD comparé au nivolumab administré en monothérapie. Par conséquent, les recommandations présentées ci-dessous concernant les effets indésirables d’origine immunologique s’appliquent au traitement par OPDIVO dans l’association, sauf en cas de mention contraire. La plupart des effets indésirables d’origine immunologique s’est améliorée ou résolue avec une prise en charge appropriée, incluant l’initiation de corticoïdes et des modifications de traitement (voir rubrique 4.2). Des effets indésirables d’origine immunologique affectant plus d’un système d’organes peuvent survenir simultanément. Des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, notamment des embolies pulmonaires ont aussi été rapportés avec le traitement en association. Les patients doivent être continuellement surveillés pour des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, ainsi que pour des signes cliniques, des symptômes et des anomalies biologiques indiquant des troubles électrolytiques et une déshydratation, avant l’initiation et à intervalles réguliers au cours du traitement. Nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté en cas d’effets indésirables sévères cardiaques et pulmonaires récurrents ou pouvant menacer le pronostic vital (voir rubrique 4.2). Les patients doivent être continuellement surveillés (au moins jusqu’à 5 mois après la dernière perfusion), un effet indésirable avec nivolumab ou avec nivolumab en association à l’ipilimumab pouvant survenir à tout moment pendant ou après l’arrêt du traitement. En cas de suspicion d’effets indésirables d’origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d’exclure d’autres causes. Sur la base de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et des corticoïdes administrés. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, une décroissance progressive des doses sur une période d’au moins un mois doit être initiée à partir de l’amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l’effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’utilisation de corticoïdes. Chez les patients atteints d'une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données issues d'études observationnelles suggèrent un risque accru d’effets indésirables immuno-médiés après un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire par rapport aux patients ne présentant pas de MAI préexistante. De plus, des poussées de la MAI sous-jacente étaient fréquentes, mais la majorité étaient d’intensité légère et gérables. Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d’autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital. Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles diffuses sévères, dont des cas d'issue fatale, ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire, tels que des modifications radiologiques (par exemple opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Des étiologies infectieuses et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées.

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En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3 ou 4, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas de pneumopathie inflammatoire (symptomatique) de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement. Colite d'origine immunologique Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de diarrhées et d’autres symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une infection / réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients ayant des colites d'origine immunologique réfractaires aux corticoïdes. Il convient d’exclure les causes infectieuses et autres étiologies de la diarrhée, et donc d’effectuer les tests de laboratoire et des examens complémentaires appropriés. Si le diagnostic de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticoïdes est confirmé, l'ajout d'un agent immunosuppresseur alternatif au traitement par corticoïdes ou le remplacement du traitement par corticoïdes doivent être envisagés. En cas de diarrhée ou de colite de Grade 4, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Nivolumab en monothérapie doit être suspendu en cas de diarrhée ou de colite de Grade 3, et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab en monothérapie peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation de corticoïdes, nivolumab en monothérapie doit être définitivement arrêté. L’observation de diarrhée ou colite de Grade 3 avec nivolumab en association à l’ipilimumab nécessite aussi un arrêt définitif du traitement et l’initiation de corticoïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas de diarrhée ou de colite de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement. Hépatite d'origine immunologique Des hépatites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes d’hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Des étiologies infectieuses et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées. En cas d'élévation de Grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'élévation de Grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs

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biologiques doit être prise en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent et nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement. Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique Des néphrites et des atteintes rénales sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'atteinte rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être écartée. En cas d'élévation de Grade 4 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré la corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement. Endocrinopathies d'origine immunologique Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne (incluant l'insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (incluant l’hypopituitarisme), diabète sucré, et acidocétose diabétique ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, et d’hyperglycémie et des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers en cours de traitement, et si cliniquement indiqué). Les patients peuvent présenter de la fatigue, des céphalées, des modifications de l'état mental, des douleurs abdominales, un transit intestinal inhabituel, et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques qui peuvent ressembler à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une maladie sous-jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique. En cas d'hypothyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif en hormone thyroïdienne doit être débuté, si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et un traitement par antithyroïdiens doit être débuté, si nécessaire. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie pouvant menacer le pronostic vital. En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et une corticothérapie substitutive à une dose physiologique doit être débutée, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d’insuffisance surrénalienne sévère (Grade 3) ou pouvant

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menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée. En cas d'hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif hormonal doit être débuté, si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d’hypophysite pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. En cas de diabète symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif par insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas de diabète pouvant menacer le pronostic vital. Effets indésirables cutanés d'origine immunologique Des éruptions cutanées sévères ont été observées avec nivolumab en association à l’ipilimumab et, moins fréquemment, avec nivolumab en monothérapie (voir rubrique 4.8). Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu en cas d’éruption cutanée de Grade 3, et doit être arrêté définitivement en cas d’éruption cutanée de Grade 4. Les éruptions cutanées sévères doivent être prises en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. De rares cas de SSJ et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SSJ ou de NET, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être interrompu et le patient adressé à un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si le patient a développé un SSJ ou une NET lors de l'utilisation de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab, l’arrêt définitif du traitement est recommandé (voir rubrique 4.2). L'utilisation de nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital lors d'un précédent traitement anticancéreux stimulant l'immunité. Autres effets indésirables d'origine immunologique Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association à l’ipilimumab dans les essais cliniques avec différentes doses et dans différents types de tumeurs : pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse et myélite. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, d’hypoparathyroïdie et de cystite non infectieuse ont été rapportés après commercialisation (voir rubriques 4.2 et 4.8). En cas de suspicion d'effet indésirable d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable

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sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital. Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés avec nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. Sur la base de la sévérité de la myotoxicité, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu ou arrêté (voir rubrique 4.2), et un traitement approprié instauré. Le diagnostic de myocardite exige un haut degré de suspicion. Les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires doivent être évalués pour une myocardite potentielle. Si une myocardite est suspectée, l’administration immédiate d'une dose élevée de stéroïdes (prednisone 1 à 2 mg/kg/jour ou méthylprednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) et une consultation immédiate en cardiologie avec un bilan diagnostique, selon les directives cliniques actuelles, doivent être initiées. Une fois qu'un diagnostic de myocardite est établi, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu ou définitivement interrompu (voir rubrique 4.2). Des cas de syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave (se présentant comme un chevauchement de deux ou des trois affections), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés avec nivolumab et nivolumab en association à d’autres agents thérapeutiques. Un diagnostic précoce et une prise en charge renforcée sont essentiels pour gérer la morbidité et le risque de mortalité associés. En cas de syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave de Grade 3 ou 4, le nivolumab ou le nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Une corticothérapie doit être instaurée, si cliniquement indiquée. En cas de syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave de Grade 2, le nivolumab ou le nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie doit être instaurée, si cliniquement indiquée (voir rubrique 4.2). En cas d’amélioration, la reprise du nivolumab peut être envisagée après réduction progressive des corticoïdes. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’instauration d’une corticothérapie, la dose de corticoïdes doit être ajustée, si cliniquement indiquée et le nivolumab ou le nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement. Un rejet de greffe d’organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d’une greffe d’organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par nivolumab et le risque de rejet d’organe chez ces patients. Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) ont été observés avec le nivolumab en monothérapie et nivolumab en association à l’ipilimumab. L’administration de nivolumab en monothérapie ou en association à l’ipilimumab doit être faite avec précaution. Si une LHH est confirmée, l’administration de nivolumab en monothérapie ou en association à l’ipilimumab doit être interrompue et un traitement contre la LHH doit être instauré. Réactions à la perfusion Des réactions liées à la perfusion, incluant des réactions sévères, ont été rapportées dans les essais cliniques de nivolumab, de nivolumab en association à l’ipilimumab ou d’autres agents thérapeutiques (voir rubrique 4.8). En cas de réaction sévère liée à la perfusion ou pouvant menacer le pronostic vital, la perfusion de nivolumab ou de nivolumab en association à l’ipilimumab ou à d’autres agents thérapeutiques doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction liée à la perfusion d'intensité légère à modérée peuvent recevoir nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab ou à d’autres agents thérapeutiques sous surveillance étroite et avec l’utilisation d’une prémédication suivant les recommandations locales de traitement pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion.

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Précautions spécifiques à la maladie Mélanome avancé Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune, ainsi que les patients qui avaient reçu un traitement immunosuppresseur par voie systémique avant l'entrée dans l'étude ont été exclus des études cliniques pivots de nivolumab ou de nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubriques 4.5 et 5.1). Les patients ayant un mélanome oculaire/uvéal ont été exclus des études cliniques conduites dans le mélanome. De plus, les patients ayant eu un effet indésirable de Grade 4 lié à un traitement par anti-CTLA-4 ont été exclus de l'étude CA209037 (voir rubrique 5.1). Les patients ayant un score de performance initial de 2, des métastases leptoméningées traitées, un mélanome oculaire/uvéal, une maladie auto-immune et les patients ayant eu un effet indésirable de Grade 3 ou 4 lié à un traitement antérieur par anti-CTLA-4 ont été inclus dans l'étude CA209172 (voir rubrique 5.1). En l'absence de données chez les patients ayant reçu des immunosuppresseurs par voie systémique avant leur participation à l'étude et chez les patients présentant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la SSP pour l’association de nivolumab à l’ipilimumab a été établie uniquement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1. L’amélioration de la SG était similaire entre nivolumab en association à l’ipilimumab et nivolumab en monothérapie chez les patients avec une expression tumorale élevée de PD-L1 (PD-L1 ≥ 1 %). Avant l’initiation du traitement avec l’association, les médecins sont invités à évaluer avec précaution les caractéristiques individuelles du patient et de la tumeur, en prenant en considération les bénéfices observés et la toxicité de l’association par rapport à nivolumab en monothérapie (voir rubriques 4.8 et 5.1). Utilisation de nivolumab chez les patients atteints de mélanome rapidement progressif Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie rapidement progressive (voir rubrique 5.1). Traitement adjuvant du mélanome Aucune donnée n’est disponible sur le traitement adjuvant chez des patients atteints de mélanome présentant les facteurs de risque suivants (voir rubriques 4.5 et 5.1) : • patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, et toute maladie nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (≥ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou autre médicament immunosuppresseur, • patients ayant déjà été traités pour un mélanome (à l’exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant antérieur par interféron ≥ 6 mois avant la randomisation), • patients ayant reçu un traitement par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti CTLA-4 (notamment l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T), • sujets de moins de 18 ans. En l’absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Cancer bronchique non à petites cellules Traitement de première ligne du CBNPC Les patients présentant une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, des métastases cérébrales actives (non traitées), qui ont reçu un traitement systémique préalable pour une maladie avancée, ou qui présentent des mutations sensibilisantes de l’EGFR ou des translocations ALK, ont été exclus de l’étude pivot conduite en première ligne du traitement du CBNPC (voir

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rubriques 4.5 et 5.1). Les données disponibles chez les patients âgées (≥ 75 ans) sont limitées (voir rubrique 5.1). Chez ces patients, nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Traitement du CBNPC après chimiothérapie antérieure Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active ou une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, ainsi que les patients qui avaient reçu au préalable un traitement immunosuppresseur par voie systémique ont été exclus des études cliniques pivots conduites dans le CBNPC (voir rubriques 4.5 et 5.1). Les patients avec un score de performance initial de 2 ont été inclus dans l'étude CA209171 (voir rubrique 5.1). En l'absence de données chez les patients atteints d'une maladie auto-immune, d’une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, de métastases cérébrales actives et chez les patients ayant reçu des immunosuppresseurs par voie systémique avant leur participation à l'étude, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Les médecins doivent prendre en considération l’apparition retardée de l’effet de nivolumab avant d’initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive. Dans le CBNPC de type non-épidermoïde, un plus grand nombre de décès dans les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs associés aux décès précoces étaient des facteurs de moins bon pronostic et/ou des maladies plus agressives associés à une absence ou à une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubrique 5.1). Traitement néoadjuvant du CBNPC Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, une maladie non résécable ou métastatique, qui ont reçu un traitement anticancéreux antérieur pour une maladie résécable ou qui présentaient des mutations connues de l’EGFR ou des translocations connues ALK ont été exclus de l’étude pivot dans le traitement néoadjuvant du CBNPC résécable (voir rubrique 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Traitement néoadjuvant et adjuvant du cancer bronchique non à petites cellules Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, une neuropathie périphérique de Grade 2 ou supérieur, une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, une maladie non résécable ou métastatique, qui ont reçu un traitement anticancéreux antérieur pour une maladie résécable, qui présentaient des mutations de l’EGFR ou des translocations connues ALK, ou qui présentaient des métastases cérébrales, ont été exclus de l’étude pivot dans le traitement néoadjuvant et adjuvant du CBNPC (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Mésothéliome pleural malin Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la tunique vaginale, une pneumopathie interstitielle diffuse, une maladie auto-immune active, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à moins d’une résection chirurgicale ou d’une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les 3 mois précédant l’inclusion dans l’étude) ont été exclus de l’étude pivot dans le traitement de première ligne du MPM (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à l’ipilimumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Carcinome à cellules rénales Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab Les patients présentant des antécédents de métastases cérébrales, une maladie auto-immune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais

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cliniques portant sur nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab ou le nivolumab en association à l’ipilimumab doivent être utilisés avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Nivolumab en association au cabozantinib Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais cliniques portant sur le nivolumab en association au cabozantinib (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association au cabozantinib doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Lorsque nivolumab est administré en association au cabozantinib, des fréquences plus élevées d’augmentations des taux d’ALAT et d’ASAT de Grades 3 et 4 ont été rapportées comparé au nivolumab administré en monothérapie chez les patients atteints de CCR avancé (voir rubrique 4.8). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant l’initiation du traitement et de façon régulière pendant le traitement. Les recommandations de surveillance médicale pour les deux médicaments doivent être respectées (voir rubrique 4.2 et se référer au RCP du cabozantinib). Lymphome de Hodgkin classique (LHc) Nivolumab en monothérapie Les patients présentant une maladie auto-immune active et une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ont été exclus des essais cliniques dans le LHc (voir rubrique 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Nivolumab en association à une chimiothérapie par AVD Les patients présentant une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années, les patients présentant une neuropathie périphérique de Grade supérieur à 2, les patients présentant un lymphome du SNC et les patients présentant une pneumopathie interstitielle active ou une pneumopathie interstitielle diffuse ont été exclus de l’essai clinique sur le nivolumab en association à une chimiothérapie par AVD. En l’absence de données, le nivolumab en association à une chimiothérapie par AVD doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Lorsque nivolumab est administré en association à l’AVD chez des patients atteints d’un lymphome de Hodgkin classique, des fréquences plus élevées de neutropénie de Grades 3 et 4 ont été rapportées. Des formules sanguines complètes doivent être effectuées avant chaque cycle et conformément aux indications cliniques. Les patients présentant un risque accru de neutropénie fébrile, y compris les adultes plus âgés, doivent être étroitement surveillés et une prophylaxie par facteur stimulant la prolifération des cellules de la lignée granuleuse (G-CSF) doit être envisagée conformément aux directives cliniques locales. Nivolumab en association au brentuximab vedotin Les patients présentant une maladie auto-immune active, avec LH nodulaire à prédominance lymphocytaire, et ayant déjà été exposés à un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-CTLA-4, ou à tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T, ont été exclus de l’essai clinique sur le nivolumab en association au brentuximab vedotin dans le traitement du LHc (voir rubrique 5.1). Complications d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans le lymphome de Hodgkin classique Des cas de réaction aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD : Graft Versus Host Disease), et de mortalité liée à la transplantation (MLT) ont été observés durant le suivi des patients atteints de LHc ayant reçu une GCSH allogénique après une exposition antérieure au nivolumab. Une prise en compte attentive

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des bénéfices potentiels d’une GCSH et d'une possible augmentation du risque de complications liées à la greffe devra être effectuée au cas par cas (voir rubrique 4.8). Chez les patients traités par nivolumab après une GCSH allogénique, des cas sévères et d'apparition rapide de GVHD, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés après commercialisation. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de GVHD sévère et de décès chez les patients ayant eu une GCSH allogénique antérieure, principalement chez ceux ayant un antécédent de GVHD. Le bénéfice du traitement par nivolumab par rapport au risque potentiel doit être pris en considération chez ces patients (voir rubrique 4.8). Cancer de la tête et du cou Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales ou leptoméningées actives, une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ou un carcinome du nasopharynx ou des glandes salivaires comme localisation primitive de la tumeur, ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le SCCHN (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive. Dans le cancer de la tête et du cou, un plus grand nombre de décès dans les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs associés aux décès précoces étaient le statut de performance ECOG, la progression rapide de la maladie sous une thérapie antérieure à base de sels de platine et une masse tumorale élevée. Carcinome urothélial Traitement du carcinome urothélial avancé Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus des essais cliniques conduits dans le carcinome urothélial (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Traitement adjuvant du carcinome urothélial Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2 (excepté les patients avec un score de performance initial de 2 n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine et considérés comme inéligibles à une chimiothérapie adjuvante de cisplatine), une preuve de la maladie après chirurgie, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus de l’essai clinique évaluant le traitement adjuvant du carcinome urothélial (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Cancer colorectal dMMR ou MSI-H Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active, ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’essai clinique dans le cancer colorectal métastatique dMMR ou MSI-H (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à l’ipilimumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Carcinome épidermoïde de l’œsophage Traitement en première ligne du CEO Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des antécédents de métastases cérébrales, une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ou à haut risque de saignements ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans

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les organes adjacents à la tumeur œsophagienne ont été exclus de l’essai clinique évaluant le CEO (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à l’ipilimumab ou à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Dans l’essai clinique en première ligne du CEO, un nombre plus élevé de décès a été observé dans les 4 premiers mois avec le nivolumab en association à l’ipilimumab comparé à la chimiothérapie. Les médecins doivent prendre en considération l’apparition retardée de l’effet du nivolumab en association à l’ipilimumab avant d’initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive (voir rubrique 5.1). Traitement du CEO après une première ligne de traitement par chimiothérapie La majorité des données cliniques disponibles dans le carcinome épidermoïde de l’œsophage concernent des patients d’origine asiatique (voir rubrique 5.1). Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales symptomatiques ou nécessitant un traitement, une invasion tumorale apparente dans les organes situés à proximité de l’œsophage, (par exemple l’aorte ou les voies respiratoires), une maladie auto-immune active, ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le CEO (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients avec un CEO. Un nombre plus élevé de décès a été observé dans les 2,5 mois après la randomisation avec nivolumab comparé à la chimiothérapie. Aucun facteur spécifique associé à ces décès précoces n’a pu être identifié (voir rubrique 5.1). Traitement adjuvant du cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, n’ayant pas reçu de radiochimiothérapie (RCT) concomitante avant la chirurgie, avec tumeur résécable de stade IV, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’essai clinique conduit dans le cancer de l’œsophage et de la jonction œso-gastrique (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage Les patients ayant un score de performance ECOG initial ≥ 2, des métastases du système nerveux central non traitées, une maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’essai clinique conduit dans l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque au cas par cas. Les patients avec un statut HER2-positif connu ont été exclus de l’étude CA209649. Les patients avec un statut indéterminé ont été inclus dans l’étude et ont représenté 40,3 % des patients (voir rubrique 5.1). Carcinome hépatocellulaire Les patients ayant un score de performance ECOG initial ≥ 2, des antécédents de transplantation hépatique, une maladie hépatique avec un score Child-Pugh C, des antécédents de métastases cérébrales concomitantes, des antécédents d’encéphalopathie hépatique (dans les 12 mois précédant la randomisation), des ascites cliniquement significatives, une infection par le VIH, une co-infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) ou par le VHB et le virus de l'hépatite D (VHD), une maladie auto-immune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’essai clinique conduit dans le CHC (voir rubriques 4.5 et 5.1). Les données disponibles chez les patients atteints d’un CHC avec un score Child-Pugh B sont limitées. En l’absence de données, le nivolumab en association à l’ipilimumab suivi

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du nivolumab en monothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Dans le CHC, un nombre plus élevé de décès a été observé dans les 6 premiers mois avec le nivolumab en association à l’ipilimumab comparé au lenvatinib ou au sorafenib. Un risque de décès plus élevé est susceptible d’être associé à un pronostic moins favorable. Les médecins doivent prendre en considération ce risque avant d’instaurer le traitement par nivolumab en association à l’ipilimumab chez les patients dont le pronostic est moins favorable. Patients sous régime hyposodé contrôlé Chaque mL de ce médicament contient 0,1 mmol (ou 2,5 mg) de sodium. Ce médicament contient 10 mg de sodium par flacon de 4 mL, 25 mg de sodium par flacon de 10 mL, 30 mg de sodium par flacon de 12 mL ou 60 mg de sodium par flacon de 24 mL, ce qui équivaut à 0,5 %, 1,25 %, 1,5 % ou 3 % respectivement, de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte. L’apport en sodium peut varier si du chlorure de sodium est utilisé lors des étapes de dilution. OPDIVO contient du polysorbate 80 (E433) Ce médicament contient 0,94 mg de polysorbate 80 par flacon de 4 mL, 2,14 mg de polysorbate 80 par flacon de 10 mL, 2,6 mg de polysorbate 80 par flacon de 12 mL et 5,0 mg de polysorbate 80 par flacon de 24 mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Carte patient Tous les prescripteurs d'OPDIVO doivent connaître l'information destinée aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques liés au traitement par OPDIVO. Le patient recevra à chaque prescription la carte patient.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Nivolumab est un anticorps monoclonal humain, en conséquence aucune étude pharmacocinétique d'interaction n'a été réalisée. Les anticorps monoclonaux humains n'étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ou d’autres enzymes métabolisant les médicaments, l'inhibition ou l’induction de ces enzymes lors de la co-administration de médicaments ne devraient pas entraîner de modification des paramètres pharmacocinétiques de nivolumab. Autres formes d'interactions Immunosuppression systémique L'utilisation au préalable de corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs doit être évitée avant de commencer nivolumab, du fait de leur interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. Cependant, les corticoïdes systémiques et d'autres agents immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'initiation de nivolumab pour traiter les effets indésirables d'origine immunologique. Les résultats préliminaires montrent qu'une immunosuppression systémique après le début du traitement par nivolumab ne semble pas empêcher la réponse au nivolumab.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Aucune donnée sur l’utilisation de nivolumab n’est disponible chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir rubrique 5.3). L'IgG4 humaine est connue pour traverser la barrière placentaire et nivolumab est une IgG4 ; par conséquent, il existe un risque potentiel de transmission de nivolumab de la mère vers le fœtus. L’utilisation de nivolumab n'est pas recommandée chez la femme enceinte ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception, à moins que le bénéfice clinique attendu ne dépasse le risque potentiel. Une méthode efficace de contraception doit être utilisée pendant toute la durée du traitement et poursuivie pendant 5 mois après la dernière perfusion de nivolumab.

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Allaitement On ne sait pas si nivolumab est excrété dans le lait maternel. Etant donné que de nombreux médicaments, y compris les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre le traitement par nivolumab en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Les études permettant d’évaluer l’effet de nivolumab sur la fertilité n'ont pas été effectuées. En conséquence, l’effet de nivolumab sur la fertilité masculine et féminine n’est pas connu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab ou d’autres agents thérapeutiques peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Du fait des effets indésirables potentiels, tels que la fatigue, (voir rubrique 4.8), les patients doivent être prévenus qu'ils doivent être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines, tant qu'ils ne sont pas certains que nivolumab n'altère pas leur vigilance.

4.8 Effets indésirables

Nivolumab en monothérapie (voir rubrique 4.2) Résumé du profil de sécurité Dans l'ensemble des données poolées de nivolumab en monothérapie dans différents types de tumeur (n = 4 646) avec un suivi minimum de 2,3 à 28 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 % des patients) ont été : fatigue (44 %), douleur musculo-squelettique (28 %), diarrhée (26 %), éruption cutanée (24 %), toux (22 %), nausée (22 %), prurit (19 %), diminution de l’appétit (17 %), arthralgie (17 %), constipation (16 %), dyspnée (16 %), douleurs abdominales (15 %), infection des voies aériennes supérieures (15 %), fièvre (13 %), céphalée (13 %), anémie (13 %) et vomissements (12 %). La majorité des effets indésirables était d'intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). L’incidence des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 44 %, dont 0,3 % de cas d’effets indésirables d’issue fatale attribués au traitement à l’étude. Avec un suivi minimum de 63 mois dans le CBNPC, aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables rapportés dans l’ensemble des données poolées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie (n = 4 646) sont présentés dans le Tableau 18. Ces effets sont présentés par classe de systèmes d’organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Tableau 18 : Effets indésirables du nivolumab en monothérapie Nivolumab en monothérapie Infections et infestations Très fréquent infection des voies aériennes supérieures Fréquent pneumoniea, bronchite Rare méningite aseptique

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Nivolumab en monothérapie Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent éruption cutanéec, prurit Fréquent vitiligo, peau sèche, érythème, alopécie Peu fréquent psoriasis, rosacée, érythème polymorphe, urticaire Rare nécrolyse épidermique toxiquea,d, syndrome de Stevens-Johnsona Fréquence indéterminée lichen scléro-atrophiqueg, autres formes de lichen Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent douleur musculo-squelettiquee, arthralgie Fréquent arthrite Peu fréquent pseudopolyarthrite rhizomélique Rare syndrome de Sjögren, myopathie, myosite (notamment polymyosite)a, rhabdomyolysea,d Affections du rein et des voies urinaires Fréquent insuffisance rénale (incluant insuffisance rénale aiguë)a Rare néphrite tubulo-interstitielle, cystite non infectieuse Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent fatigue, fièvre Fréquent douleur, douleur thoracique, œdèmel Investigationsb Très fréquent augmentation du taux d’ASAT, hyponatrémie, hypoalbuminémie, augmentation du taux des phosphatases alcalines, augmentation du taux de créatinine, augmentation du taux d’ALAT, augmentation de la lipase, hyperkaliémie, augmentation de l'amylase, hypocalcémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypercalcémie Fréquent augmentation du taux de bilirubine totale, hypernatrémie, hypermagnésémie Les fréquences des effets indésirables présentées dans le Tableau 18 peuvent ne pas être attribuables en totalité à nivolumab seul mais peuvent être en partie dues à la maladie sous-jacente. a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours. b Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques par rapport aux valeurs à l’inclusion. Voir ci-dessous : « Description des effets indésirables sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ». c Eruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde. d Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur l’exposition dans l’ensemble du programme. e Douleur musculo-squelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculo-squelettique dans la poitrine, inconfort musculo-squelettique, myalgie, myalgie intercostale, douleur du cou, douleur des extrémités et douleur spinale. f Evènement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique 4.4). g Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation. h Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique, tamponnade cardiaque, et syndrome de Dressler. i Anémie est un terme composite incluant, parmi d’autres causes, l’anémie hémolytique et l’anémie auto-immune, la diminution du taux d’hémoglobine, l’anémie ferriprive et la diminution du nombre de globules rouges. j Inclut insuffisance surrénalienne, insuffisance corticosurrénalienne aiguë et insuffisance corticosurrénalienne secondaire. k Inclut encéphalite et encéphalite limbique. l Œdème est un terme composite incluant œdème généralisé, œdème périphérique, gonflement périphérique et gonflement. m Des cas de syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave (se présentant comme un chevauchement de deux ou des trois affections), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés avec nivolumab et nivolumab en association à d’autres agents thérapeutiques (voir rubrique 4.4).

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Nivolumab en association à d’autres agents thérapeutiques (voir rubrique 4.2) Résumé du profil de sécurité Lorsque nivolumab est administré en association, consulter le RCP des autres agents thérapeutiques pour plus d’informations sur leur profil de sécurité avant d’initier le traitement. Nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie) Dans l’ensemble des données poolées de nivolumab administré en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie) dans différents types de tumeurs (n = 2 626), avec un suivi minimum allant de 6 à 47 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) ont été : fatigue (47 %), diarrhée (35 %), éruption cutanée (37 %), nausée (27 %), prurit (29 %), douleur musculo-squelettique (26 %), fièvre (23 %), diminution de l’appétit (22 %), toux (21 %), douleurs abdominales (18 %), vomissements (18 %), constipation (18 %), arthralgie (18 %), dyspnée (17 %), hypothyroïdie (16 %), céphalée (15 %), infection des voies aériennes supérieures (13 %), œdème (13 %) et sensation vertigineuse (10 %). L’incidence des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 66 % pour le nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), dont 1,0 % de cas d’effets indésirables d’issue fatale attribués au traitement à l’étude. Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg pour un mélanome, les effets indésirables signalés avec un taux d’incidence supérieur de ≥ 10 % par rapport aux taux signalés dans l’ensemble des données poolées de nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie) ont été fatigue (62 %), éruption cutanée (57 %), diarrhée (52 %), nausée (42 %), prurit (40 %), fièvre (36 %) et céphalée (26 %). Chez les patients traités par nivolumab 360 mg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg et à une chimiothérapie pour un CBNPC, les effets indésirables signalés avec un taux d’incidence supérieur de ≥ 10 % par rapport aux taux signalés dans l’ensemble des données poolées de nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie) ont été anémie (32 %) et neutropénie (15 %). Nivolumab en association à une chimiothérapie Dans l’ensemble des données poolées concernant nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie dans différents types de tumeurs (n = 1 800), avec un suivi minimum allant de 7,4 à 23,6 mois, ou après 3 cycles de traitement pour un CBNPC résécable, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) ont été : nausée (48 %), fatigue (40 %), neuropathie périphérique (33 %), diminution de l’appétit (31 %), constipation (31 %), diarrhée (28 %), vomissements (24 %), éruption cutanée (19 %), douleurs abdominales (18 %), stomatite (18 %), douleurs musculosquelettiques (18 %), fièvre (16 %), toux (13 %), œdème (incluant œdème périphérique) (12 %) et prurit (11 %). L’incidence des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 69 % pour nivolumab en association à une chimiothérapie, dont 1,2 % de cas d’effets indésirables d’issue fatale attribués au nivolumab en association à une chimiothérapie. La durée médiane de traitement était de 6,14 mois (IC à 95 % : 5,78 ; 6,60) pour nivolumab en association à une chimiothérapie. Pour le CBNPC résécable, quatre-vingt-treize pourcent (93 %) des patients ont reçu 3 cycles de nivolumab en association à une chimiothérapie. Nivolumab en association à une chimiothérapie par AVD Dans l’ensemble des données concernant nivolumab 240 mg ou 3 mg/kg toutes les 2 semaines en association à une chimiothérapie par AVD pour le traitement en première ligne du LHc (n = 490) avec un suivi minimum de 30,4 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) ont été : nausée (70,4 %), neutropénie (61 %), fatigue (59,0 %), anémie (52 %), constipation (49,2 %), leucopénie (45,1 %), douleur musculosquelettique (42,7 %), augmentation des transaminases (41,2 %), neuropathie périphérique (41 %), vomissements (33,5 %), stomatite (30,6 %), hyperglycémie (29,8 %), diarrhée (27,6 %), lymphopénie (25,9 %), toux (25,7 %), éruption cutanée (24,7 %), céphalée (23,9 %), alopécie (22,7 %), douleurs abdominales (21,8 %), fièvre (21,6 %), dyspepsie (20,4 %), hypoalbuminémie (18 %), phosphatase alcaline sanguine augmentée (17,6 %), prurit (17,6 %), hypertension (16,3 %), diminution de l’appétit (16,3 %), douleur (15,7 %), hypocalcémie (13,3 %), thrombocytopénie (12 %), hyponatrémie (12 %), vertiges (12 %), hypokaliémie (11 %), tachycardie (10,8 %), douleur thoracique (10,8 %) et dysgueusie (10 %). L’incidence des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 71,2 %, dont 0,6 % de cas d’effets indésirables d’issue fatale attribués au nivolumab en association à l’AVD.

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Nivolumab en association au cabozantinib Dans l’ensemble des données concernant nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines en association au cabozantinib 40 mg une fois par jour dans le CCR (n = 320), avec un suivi minimum de 16,0 mois les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) ont été : diarrhée (64,7 %), fatigue (51,3 %), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0 %), stomatite (38,8 %), douleurs musculo-squelettiques (37,5 %), hypertension (37,2 %), éruption cutanée (36,3 %), hypothyroïdie (35,6 %), diminution de l’appétit (30,3 %), nausée (28,8 %), douleurs abdominales (25,0 %), dysgueusie (23,8 %), infection des voies respiratoires supérieures (20,6 %), toux (20,6 %), prurit (20,6 %), arthralgie (19,4 %), vomissements (18,4 %), dysphonie (17,8 %), céphalées (16,3 %), dyspepsie (15,9 %), vertiges (14,1 %), constipation (14,1 %), fièvre (14,1 %), œdème (13,4 %), spasmes musculaires (12,2 %), dyspnée (11,6 %), protéinurie (10,9 %) et hyperthyroïdie (10,0 %). L’incidence des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 78 %, dont 0,3 % de cas d’effets indésirables d’issue fatale attribués au traitement à l’étude. Nivolumab en association au brentuximab vedotin Dans l’ensemble des données concernant nivolumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines en association au brentuximab vedotin 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines chez tous les patients traités atteints de LHc en rechute ou réfractaire (n = 72), avec un suivi minimum de 40,7 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) ont été : nausée (50,0 %), éruption cutanée (29,2 %), fièvre (26,4 %), céphalées (25,0 %), diarrhée (25,0 %), douleurs musculosquelettiques (25,0 %), douleurs abdominales (22,2 %), hypersensibilité (20,8 %), réaction liée à la perfusion (18,1 %), vomissements (18,1 %), fatigue (18,1 %), augmentation des transaminases (13,9 %) et constipation (11,1 %). L’incidence des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 36,1 %. Aucun effet indésirable d’issue fatale lié au médicament n’a été rapporté. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables rapportés dans l’ensemble des données poolées chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie) (n = 2 626), par nivolumab en association à une chimiothérapie (n = 1 800) et par nivolumab en association au cabozantinib (n = 320) sont présentés dans le Tableau 19. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Tableau 19 : Effets indésirables du nivolumab en association à d’autres agents thérapeutiques En association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie)

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Les effets indésirables présentés dans le Tableau 19 peuvent ne pas être entièrement attribuables au nivolumab seul ou en association à d’autres agents thérapeutiques, mais peuvent être dus en partie à la maladie sous-jacente ou au médicament utilisé en association. a Des cas d’issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours. b Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques par rapport aux valeurs à l’inclusion. Voir ci-dessous : « Description des effets indésirables sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ». c Éruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbiliforme, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée papulosquameuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée généralisée, éruption cutanée exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie, éruption cutanée nodulaire et pemphigoïde. d Autres formes de lichen est un terme composite qui inclut la kératose lichénoïde et le lichen plan. e Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur l’exposition dans l’ensemble du programme. f Douleur musculo-squelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculo-squelettique dans la poitrine, inconfort musculo-squelettique, myalgie, myalgie intercostale, douleur du cou, douleur des extrémités et douleur spinale. g Événement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique 4.4). h Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation. i Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique, tamponnade cardiaque et syndrome de Dressler. j Anémie est un terme composite incluant, parmi d’autres causes, l’anémie hémolytique et l’anémie auto-immune, la diminution du taux d’hémoglobine, l’anémie ferriprive et la diminution du nombre de globules rouges. k Thrombose est un terme composite qui inclut thrombose de la veine porte, thrombose de la veine pulmonaire, thrombose pulmonaire, thrombose aortique, thrombose artérielle, thrombose des veines profondes, thrombose de la veine pelvienne, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse des membres. l Des cas de syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave (se présentant comme un chevauchement de deux ou des trois affections), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés avec nivolumab et nivolumab en association à d’autres agents thérapeutiques (voir rubrique 4.4).

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Les effets indésirables rapportés chez les patients traités par nivolumab en association au brentuximab vedotin (n = 72) et par nivolumab en association à l’AVD (n = 490) sont présentés dans le Tableau 20. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100). Tableau 20 : Effets indésirables du nivolumab en association à d’autres agents thérapeutiques Association au brentuximab vedotin Association à l’AVD

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augmentation de la créatinine sanguine, poids diminué, augmentation de la bilirubine sanguine Peu fréquent augmentation du taux de gamma-glutamyltransférase, augmentation de la lipase, augmentation de l’amylase Les fréquences des effets indésirables présentées dans le Tableau 20 peuvent ne pas être attribuables en totalité à nivolumab seul ou en association à d’autres agents thérapeutiques mais peuvent être en partie dues à la maladie sous-jacente ou au médicament utilisé en association. a Le terme neutropénie inclut la neutropénie et la diminution du nombre de neutrophiles.

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b Le terme leucopénie inclut la leucopénie et la diminution du nombre de globules blancs. c Le terme lymphopénie inclut la lymphopénie et la diminution du nombre de lymphocytes. d Hypersensibilité est un terme composite qui inclut réaction anaphylactique. e Éruption cutanée est un terme composite qui inclut éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée papuleuse, dermatite acnéiforme et dermatite allergique. f Douleur musculosquelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculosquelettique dans la poitrine, myalgie, douleur du cou, douleur des extrémités, douleur spinale, arthralgie et douleur de la mâchoire. g Augmentation des transaminases est un terme composite qui inclut alanine aminotransférase augmentée et aspartate aminotransférase augmentée. Description des effets indésirables sélectionnés Nivolumab ou nivolumab en association à d’autres agents thérapeutiques est associé à des effets indésirables d’origine immunologique. Avec un traitement médical approprié, les effets indésirables d’origine immunologique ont été résolus dans la plupart des cas. L’arrêt définitif du traitement a été nécessaire généralement chez une plus grande proportion de patients recevant nivolumab en association à d’autres agents que chez ceux recevant nivolumab en monothérapie. Le Tableau 21 présente le pourcentage des patients ayant développé des effets indésirables d’origine immunologique qui ont définitivement arrêté le traitement, en fonction du schéma posologique. En outre, chez les patients qui ont présenté un événement, le Tableau 21 présente le pourcentage des patients qui ont nécessité des doses élevées de corticoïdes (au moins 40 mg de prednisone ou équivalent par jour), en fonction du schéma posologique. Les recommandations de prise en charge de ces effets indésirables sont décrites en rubrique 4.4. Tableau 21 : Effets indésirables d’origine immunologique entraînant l’arrêt définitif ou nécessitant des doses élevées de corticoïdes, en fonction du schéma posologique (nivolumab en monothérapie, nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), nivolumab en association à une chimiothérapie ou nivolumab en association au cabozantinib) Nivolumab en

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a au moins 40 mg d’équivalent prednisone par jour b la fréquence est basée sur le nombre de patients qui ont présenté l’effet indésirable d’origine immunologique Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle diffuse et infiltration pulmonaire, était de 3,3 % (155/4 646). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 0,9 % (42/4 646) et 1,7 % (77/4 646) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,7 % (33/4 646) et < 0,1 % (1/4 646) des patients, respectivement. Six patients (0,1 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 15,1 semaines (de 0,7 à 85,1 semaines). La résolution est survenue chez 107 patients (69,0 %) avec un délai médian de résolution de 6,7 semaines (de 0,1+ à 109,1+ semaines) ; + indique une donnée censurée. Chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), l’incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle diffuse, était de 6,0 % (157/2 626). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 3,0 % (78/2 626), 1,0 % (27/2 626) et 0,3 % (8/2 626) des patients. Quatre patients (0,2 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 2,7 mois (de 0,1 à 56,8 mois). Une résolution est survenue chez 129 patients (82,2 %) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,1+ à 149,3+ semaines). Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, l’incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle diffuse, était de 4,4 % (80/1 800). Des cas de Grade 2, Grade 3, et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 2,2 % (40/1 800), 0,9 % (17/1 800), et 0,2 % (3/1 800) des patients. Trois patients (0,2 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 24,6 semaines (de 0,6 à 96,9 semaines). Une résolution est survenue chez 58 patients (72,5 %) avec un délai médian de résolution de 10,4 semaines (de 0,3+ à 171,4+ semaines). Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, l’incidence des pneumopathies inflammatoires, incluant pneumopathie interstitielle diffuse, était de 5,6 % (18/320). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 1,9 % (6/320) et 1,6 % (5/320) des patients. Le délai médian de survenue était de 26,9 semaines (de 12,3 à 74,3 semaines). Une résolution est survenue chez 14 patients (77,8 %) avec un délai médian de résolution de 7,5 semaines (de 2,1 à 60,7+ semaines). Colite d'origine immunologique Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des diarrhées, colites ou selles fréquentes était de 15,4 % (716/4 646). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 9,9 % (462/4 646) et 4,0 % (186/4 646) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,4 % (67/4 646) et < 0,1 % (1/4 646) des patients respectivement. Le délai médian de survenue était de 8,3 semaines (de 0,1 à 115,6 semaines). Une résolution est

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survenue chez 639 patients (90,3 %) avec un délai médian de résolution de 2,9 semaines (de 0,1 à 124,4+ semaines). Chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), l’incidence des diarrhées ou des colites était de 26,0 % (682/2 626). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 8,1 % (212/2 626), 6,4 % (167/2 626) et 0,2 % (4/2 626) des patients. Deux patients (< 0,1 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 1,4 mois (de 0,0 à 48,9 mois). Une résolution est survenue chez 618 patients (91 %) avec un délai médian de résolution de 2,9 semaines (de 0,1 à 170,0+ semaines). Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg pour un mélanome, l’incidence des diarrhées ou colites était de 46,7 %, avec des cas de Grade 2 (13,6 %), de Grade 3 (15,8 %) et de Grade 4 (0,4 %). Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, l’incidence des diarrhées ou des colites était de 22,5 % (405/1 800). Des cas de Grade 2, Grade 3, et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 7,2 % (130/1 800), 3,1 % (56/1 800), et 0,3 % (6/1 800) des patients. Un patient (< 0,1 %) est décédé. Le délai médian de survenue était de 4,4 semaines (de 0,1 à 93,6 semaines). Une résolution est survenue chez 357 patients (88,6 %) avec un délai médian de résolution de 1,6 semaine (de 0,1 à 212,3+ semaines). Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, l’incidence des diarrhées, colites, selles fréquentes ou entérites était de 59,1 % (189/320). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés respectivement chez 25,6 % (82/320) et 6,3 % (20/320) des patients. Des cas de Grade 4 ont été rapportés chez 0,6 % (2/320) des patients. Le délai médian de survenue était de 12,9 semaines (de 0,3 à 110,9 semaines). Une résolution est survenue chez 143 patients (76,1 %) avec un délai médian de survenue de 12,9 semaines (de 0,1 à 139,7+ semaines). Hépatite d'origine immunologique Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 8,0 % (371/4 646). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et ont été rapportés chez 4,3 % (200/4 646) et 1,8 % (82/4 646) des patients respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 1,6 % (74/4 646) et 0,3 % (15/4 646) des patients, respectivement. Le délai médian de survenue était de 10,6 semaines (de 0,1 à 132,0 semaines). Une résolution est survenue chez 298 patients (81,4 %) avec un délai médian de résolution de 6,1 semaines (de 0,1 à 126,4+ semaines). Chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), l’incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 21,2 % (556/2 626). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 5,0 % (132/2 626), 8,3 % (218/2 626) et 1,3 % (34/2 626) des patients. Sept patients (0,3 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 1,5 mois (de 0,0 à 36,6 mois). Une résolution est survenue chez 482 patients (87,0 %) avec un délai médian de résolution de 5,9 semaines (de 0,1 à 175,9+ semaines). Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg pour un mélanome, l’incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 30,1 % avec des cas de Grade 2 (6,9 %), de Grade 3 (15,8 %) et de Grade 4 (1,8 %). Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg pour un CHC, l’incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 34,3 % avec des cas de Grade 2 (8,4 %), de Grade 3 (14,2 %) et de Grade 4 (2,7 %). Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, l’incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 18 % (322/1 800). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 5,1 % (92/1 800), 2,6 % (47/1 800) et < 0,1 % (1/1 800) des patients, respectivement. Le délai médian de survenue était de 7,0 semaines (de 0,1 à 99,0 semaines). Une résolution est survenue chez 258 patients (81,1 %) avec un délai médian de résolution de 7,4 semaines (de 0,4 à 240,0+ semaines).

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Chez les patients traités par nivolumab en association à l’AVD, l’incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 41,2 % (202/490). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 6,1 % (30/490), 4,7 % (23/490) et 0,6 % (3/490) des patients. Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, l’incidence des anomalies de la fonction hépatique était de 41,6 % (133/320). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 14,7 % (47/320), 10,3 % (33/320), et 0,6 % (2/320) des patients. Le délai médian de survenue était de 8,3 semaines (de 0,1 à 107,9 semaines). Une résolution est survenue chez 101 patients (75,9 %) avec un délai médian de résolution de 9,6 semaines (de 0,1 à 89,3+ semaines). Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 2,6 % (121/4 646). La majorité des cas étaient de Grade 1 ou 2 en sévérité et a été rapportée chez 1,5 % (69/4 646) et 0,7 % (32/4 646) des patients, respectivement. Des cas de Grade 3 et 4 ont été rapportés chez 0,4 % (18/4 646) et < 0,1 % (2/4 646) des patients, respectivement. Le délai médian de survenue était de 12,1 semaines (de 0,1 à 79,1 semaines). Une résolution est survenue chez 80 patients (69,0 %) avec un délai médian de résolution de 8,0 semaines (de 0,3 à 79,1+ semaines). Chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), l’incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 5,4 % (141/2 626). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 2,0 % (52/2 626), 0,8 % (21/2 626) et 0,4 % (11/2 626) des patients. Deux patients (< 0,1 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 2,6 mois (de 0,0 à 34,8 mois). Une résolution est survenue chez 110 patients (78,0 %) avec un délai médian de résolution de 5,9 semaines (de 0,1 à 172,1+ semaines). Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, l’incidence des néphrites ou des dysfonctions rénales était de 10,9 % (196/1 800). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez 3,7 % (66/1 800), 1,4 % (25/1 800) et 0,2 % (3/1 800) des patients respectivement. Deux patients (0,1 %) sont décédés. Le délai médian de survenue était de 6,7 semaines (de 0,1 à 60,7 semaines). Une résolution est survenue chez 133 patients (67,9 %) avec un délai médian de résolution de 9,1 semaines (de 0,1 à 226,0+ semaines). Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, l’incidence des néphrites, des néphrites immuno-médiées, d’insuffisance rénale, d’insuffisance rénale aiguë, de l’augmentation du taux de créatinine ou d’urée dans le sang était de 10,0 % (32/320). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 3,4 % (11/320), et 1,3 % (4/320) des patients. Le délai médian de survenue était de 14,2 semaines (de 2,1 à 87,1 semaines). Une résolution est survenue chez 18 patients (58,1 %) avec un délai médian de résolution de 10,1 semaines (de 0,6 à 90,9+ semaines). Endocrinopathies d'origine immunologique Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des troubles thyroïdiens, incluant hypothyroïdie et hyperthyroïdie, était de 13,0 % (603/4 646). La majorité des cas était de Grade 1 ou 2 en sévérité et a été rapportée chez 6,6 % (305/4 646) et 6,2 % (290/4 646) des patients, respectivement. Des troubles thyroïdiens de Grade 3 ont été rapportés chez 0,2 % (8/4 646) des patients. Des hypophysites (3 de Grade 1, 7 de Grade 2, 9 de Grade 3 et 1 de Grade 4), des hypopituitarismes (6 de Grade 2 et 1 de Grade 3), des insuffisances surrénaliennes (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire, une insuffisance corticosurrénalienne aiguë et une diminution de la corticotrophine sanguine) (2 de Grade 1, 23 de Grade 2, et 11 de Grade 3), des cas de diabète sucré (incluant diabète sucré de type 1 et acidocétose diabétique) (1 de Grade 1, 3 de Grade 2, 8 de Grade 3 et 2 de Grade 4) ont été rapportés. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 11,1 semaines (de 0,1 à 126,7 semaines). Une résolution est survenue chez 323 patients (48,7 %). Le délai médian de résolution était de 48,6 semaines (de 0,4 à 204,4+ semaines). Chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), l’incidence des troubles thyroïdiens était de 23,2 % (608/2 626). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 12,7 % (333/2 626) et 1,0 % (27/2 626) des patients. Des hypophysites de Grade 2 et de Grade 3 (incluant une hypophysite lymphocytaire) sont

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survenues chez respectivement 1,9 % (49/2 626) et 1,5 % (40/2 626) des patients. Des hypopituitarismes de Grade 2 et de Grade 3 sont survenus chez respectivement 0,6 % (16/2 626) et 0,5 % (13/2 626) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant une insuffisance corticosurrénalienne secondaire, une insuffisance corticosurrénalienne aiguë, une corticotrophine sanguine diminuée et une insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire) sont survenues chez respectivement 2,7 % (72/2 626), 1,6 % (43/2 626) et 0,2 % (4/2 626) des patients. Des cas de diabète sucré de Grade 1, de Grade 2, de Grade 3 et de Grade 4 (incluant un diabète sucré de type 1 et une acidocétose diabétique) ont été rapportés chez respectivement < 0,1 % (1/2 626), 0,3 % (8/2 626), 0,3 % (7/2 626) et 0,2 % (6/2 626) des patients. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 2,1 mois (de 0,0 à 28,1 mois). Une résolution est survenue chez 297 patients (40,0 %). Le délai de résolution allait de 0,3 à 257,1+ semaines. Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, l’incidence des troubles thyroïdiens était de 12,8 % (230/1 800). Des cas de troubles thyroïdiens de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 6,3 % (114/1 800) et 0,1 % (2/1 800) des patients. Des cas d’hypophysite de Grade 3 ont été rapportés chez 0,1 % (2/1 800) des patients. Des cas d’hypopituitarisme de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez 0,2 % (4/1 800) des patients, pour chaque grade. Des cas d’insuffisance surrénalienne de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 0,6 % (11/1 800), 0,2 % (3/1 800) et < 0,1 % (1/1 800) des patients. Un patient (< 0,1 %) est décédé des suites d’une insuffisance surrénalienne. Des cas de diabète sucré, notamment de diabète sucré de type 1 et de diabète sucré fulminant de type 1 (4 de Grade 2, 2 de Grade 3 et 1 de Grade 4), et d’acidocétose diabétique (1 de Grade 2 et 1 de Grade 4) ont été rapportés. Le délai médian de survenue de ces endocrinopathies était de 15,3 semaines (de 1,1 à 124,3 semaines). Une résolution est survenue chez 101 patients (40,1 %). Le délai de résolution était de 0,3+ à 233,6+ semaines. Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, l’incidence des troubles thyroïdiens était de 43,1 % (138/320). Des troubles thyroïdiens de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 23,1 % (74/320) et 0,9 % (3/320) des patients. Des hypophysites, toutes de Grade 2, sont survenues chez 0,6 % (2/320) des patients. Des insuffisances surrénaliennes (incluant des insuffisances cortico-surrénaliennes secondaires) sont survenues chez 4,7 % (15/320) des patients. Des insuffisances surrénaliennes de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportées chez respectivement 2,2 % (7/320) et 1,9 % (6/320) des patients. Le délai médian de survenue des endocrinopathies était de 12,3 semaines (de 2,0 à 89,7 semaines). Une résolution est survenue chez 50 patients (35,2 %). Le délai de résolution allait de 0,9 à 132,0+ semaines. Effets indésirables cutanés d'origine immunologique Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des éruptions cutanées était de 30,0 % (1 396/4 646). La majorité des cas étaient de Grade 1 en sévérité et ont été rapportés chez 22,8 % (1 060/4 646) des patients. Des cas de Grade 2 et de Grade 3 ont été rapportés chez 5,9 % (274/4 646) et 1,3 (62/4 646) des patients, respectivement. Le délai médian de survenue était de 6,7 semaines (de 0,1 à 121,1 semaines). Une résolution est survenue chez 896 patients (64,6 %), avec un délai médian de résolution de 20,1 semaines (de 0,1 à 192,7+ semaines). Chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), l’incidence des éruptions cutanées était de 46,1 % (1 210/2 626). Des cas de Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 14,3 % (375/2 626), 4,6 % (120/2 626) et 0,1 % (3/2 626) des patients. Le délai médian de survenue était de 0,7 mois (de 0,0 à 33,8 mois). Une résolution est survenue chez 843 patients (70 %) avec un délai médian de résolution de 12,1 semaines (de 0,1 à 268,7+ semaines). Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg pour un mélanome, l’incidence des éruptions cutanées était de 65,2 %, avec des cas de Grade 2 (20,3 %) et de Grade 3 (7,8 %). Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, l’incidence des éruptions cutanées était de 25,4 % (457/1 800). Des cas de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportés chez respectivement 6,2 % (111/1 800) et 2,3 % (42/1 800) des patients. Le délai médian de survenue était

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de 6,4 semaines (de 0,1 à 97,4 semaines). Une résolution est survenue chez 320 patients (70,2 %) avec un délai médian de résolution de 12,1 semaines (de 0,1 à 258,7+ semaines). Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, l’incidence d’éruption cutanée était de 62,8 % (201/320). Des cas d’éruption cutanée de Grade 2 et Grade 3 ont été rapportées chez respectivement 23,1 % (74/320) et 10,6 % (34/320) des patients. Le délai médian de survenue était de 6,14 semaines (de 0,1 à 104,4 semaines). Une résolution est survenue chez 137 patients (68,2 %) avec un délai médian de résolution de 18,1 semaines (de 0,1 à 130,6+ semaines). De rares cas de SSJ et de NET dont certains d'issue fatale ont été observés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Réactions à la perfusion Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, l'incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 4,0 % (188/4 646), incluant 9 cas de Grade 3 et 3 cas de Grade 4. Chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), l’incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 4,5 % (118/2 626). Des cas de Grade 1, Grade 2, Grade 3 et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 1,9 % (49/2 626), 2,4 % (62/2 626), 0,2 % (6/2 626) et < 0,1 % (1/2 626) des patients. Chez les patients présentant un MPM traités par nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg, l’incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 12 %. Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, l’incidence des hypersensibilités/réactions liées à la perfusion était de 8,2 % (148/1 800). Des cas de Grade 2, Grade 3, et Grade 4 ont été rapportés chez respectivement 4,6 % (83/1 800), 1,1 % (20/1 800), et 0,2 % (3/1 800) des patients. Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, l’incidence des hypersensibilités/réactions à la perfusion était de 2,5 % (8/320). L’ensemble des 8 patients présentaient des effets indésirables de sévérité de Grade 1 ou 2. Les cas d’effets indésirables de Grade 2 étaient rapportés chez 0,3 % (1/320) des patients. Complications d'une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans le lymphome de Hodgkin classique L'apparition rapide de GVHD a été rapportée avec l'utilisation de nivolumab avant et après une GCSH allogénique (voir rubrique 4.4). Chez 62 patients évalués dans deux études dans le LHc analysant le traitement de patients adultes atteints de LHc en rechute ou réfractaire après une GCSA, ayant reçu une GCSH allogénique après arrêt de nivolumab en monothérapie, une GVHD aiguë de Grade 3 ou 4 a été observée chez 17/62 (27,4 %) des patients. Une GVHD hyperaiguë, définie comme une GVHD aiguë survenant dans les 14 jours après l’injection de cellules souches, a été rapportée chez quatre patients (6 %). Un syndrome fébrile nécessitant des stéroïdes, sans cause infectieuse identifiée, a été rapporté chez six patients (12 %) dans les 6 premières semaines post-transplantation. Une corticothérapie a été instaurée chez quatre patients, et trois patients ont répondu aux stéroïdes. Une maladie veino-occlusive hépatique est survenue chez deux patients, dont l’un est décédé d'une GVHD et d'une défaillance multiviscérale. Dix-neuf des 62 patients (30,6 %) sont décédés de complications de GCSH allogénique après nivolumab. Les 62 patients ont eu un suivi médian de 38,5 mois (de 0 à 68 mois) à partir de la GCSH. Élévation des enzymes hépatiques lorsque nivolumab est associé au cabozantinib dans le CCR Les données d’étude clinique chez des patients atteints de CCR n’ayant pas reçu de traitement au préalable et recevant du nivolumab en association au cabozantinib, ont montré une incidence plus élevée d’augmentation des taux d’ALAT (10,1 %) et des taux d’ASAT (8,2 %) de Grade 3 et Grade 4, comparé au nivolumab administré en monothérapie chez les patients atteints de CCR avancé. Chez les patients dont l’augmentation des taux d’ALAT ou d’ASAT était de Grade ≥ 2 (n = 85) : le délai médian de survenue était de 10,1 semaines (de 2,0 à 106,6 semaines), 26 % recevaient des corticoïdes pendant une durée médiane de 1,4 semaines (de 0,9 à 75,3 semaines), et une résolution de la sévérité jusqu’à un Grade 0-1 est survenue chez 91 % des patients avec un délai médian de résolution de

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2,3 semaines (de 0,4 à 108,1+ semaines). Parmi les 45 patients présentant une augmentation des taux d’ALAT ou d’ASAT de Grade ≥ 2, qui ont reçu à nouveau soit nivolumab (n = 10) soit cabozantinib (n = 10) administrés en monothérapie ou en association (n = 25), une réapparition de l’augmentation des taux d’ALAT ou d’ASAT de Grade ≥ 2 a été observée chez 3 patients recevant nivolumab, 4 patients recevant cabozantinib et 8 patients recevant l’association nivolumab et cabozantinib. Anomalies des valeurs biologiques Chez les patients traités par nivolumab en monothérapie, la proportion de patients ayant présenté une modification des paramètres biologiques par rapport à l'inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 3,4 % pour les anémies (toutes de Grade 3), 0,7 % pour les thrombopénies, 0,7 % pour les leucopénies, 8,7 % pour les lymphopénies, 0,9 % pour les neutropénies, 1,7 % pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 2,6 % pour les augmentations du taux d’ASAT, 2,3 % pour les augmentations du taux d’ALAT, 0,8 % pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 0,7 % pour les augmentations du taux de créatinine, 2,0 % pour les hyperglycémies, 0,7 % pour les hypoglycémies, 3,8 % pour les augmentations de l’amylase, 6,9 % pour les augmentations de la lipase, 4,7 % pour les hyponatrémies, 1,6 % pour les hyperkaliémies, 1,3 % pour les hypokaliémies, 1,1 % pour les hypercalcémies, 0,6 % pour les hypermagnésémies, 0,4 % pour les hypomagnésémies, 0,6 % pour les hypocalcémies, 0,6 % pour les hypoalbuminémies et < 0,1 % pour les hypernatrémies. Chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), la proportion des patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l’inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 4,8 % pour les anémies, 1,8 % pour les thrombopénies, 2,2 % pour les leucopénies, 6,9 % pour les lymphopénies, 3,3 % pour les neutropénies, 2,7 % pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 9,8 % pour les augmentations du taux d’ASAT, 9,3 % pour les augmentations du taux d’ALAT, 2,3 % pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 1,8 % pour les augmentations du taux de créatinine, 1,4 % pour les hypoalbuminémies, 7,1 % pour les hyperglycémies, 0,7 % pour les hypoglycémies, 7,8 % pour les augmentations de l’amylase, 16,3 % pour l’augmentation de la lipase, 0,8 % pour les hypocalcémies, 0,2 % pour les hypernatrémies, 0,8 % pour les hypercalcémies, 2,0 % pour les hyperkaliémies, 0,8 % pour les hypermagnésémies, 0,4 % pour les hypomagnésémies, 3,0 % pour les hypokaliémies et 8,7 % pour les hyponatrémies. Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg pour un mélanome, une plus grande proportion de patients a présenté une aggravation de l’augmentation du taux d’ALAT par rapport à l’inclusion, passant à un Grade 3 ou 4 (15,3 %). Chez les patients traités par nivolumab en association à une chimiothérapie, la proportion des patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l’inclusion vers une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 14,7 % pour les anémies, 6,2 % pour les thrombopénies, 11,7 % pour les leucopénies, 13,6 % pour les lymphopénies, 26,3 % pour les neutropénies, 2,0 % pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 3,3 % pour les augmentations du taux d’ASAT, 2,6 % pour les augmentations du taux d’ALAT, 1,9 % pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 1,3 % pour les augmentations du taux de créatinine, 4,5 % pour les augmentations de l’amylase, 5,2 % pour l’augmentation de la lipase, 0,4 % pour les hypernatrémies, 8,1 % pour les hyponatrémies, 1,8 % pour les hyperkaliémies, 5,1 % pour les hypokaliémies, 0,7 % pour les hypercalcémies, 1,8 % pour les hypocalcémies, 1,5 % pour les hypermagnésémies, 2,9 % pour les hypomagnésémies, 3,7 % pour les hyperglycémies, et 0,6 % pour les hypoglycémies. Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, la proportion de patients ayant présenté une aggravation des paramètres biologiques par rapport à l’inclusion jusqu’à une anomalie de Grade 3 ou 4 a été la suivante : 3,5 % pour les anémies (toutes de Grade 3), 0,3 % pour les thrombopénies, 0,3 % pour les leucopénies, 7,5 % pour les lymphopénies, 3,5 % pour les neutropénies, 3,2 % pour les augmentations du taux de phosphatases alcalines, 8,2 % pour les augmentations du taux d’ASAT, 10,1 % pour les augmentations du taux d’ALAT, 1,3 % pour les augmentations du taux de bilirubine totale, 1,3 % pour les augmentations du taux de créatinine, 11,9 % pour les augmentations de l’amylase, 15,6 % pour les augmentations de la lipase, 3,5 % pour les hyperglycémies, 0,8 % pour les hypoglycémies, 2,2 % pour les hypocalcémies, 0,3 % pour les hypercalcémies, 5,4 % pour les

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hyperkaliémies, 4,2 % pour les hypermagnésémies, 1,9 % pour les hypomagnésémies, 3,2 % pour les hypokaliémies, 12,3 % pour les hyponatrémies et 21,2 % pour les hypophosphatémies. Immunogénicité Parmi les 3 529 patients traités par nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg ou 240 mg toutes les 2 semaines, et évaluables pour la présence d'anticorps anti-médicament, 328 patients (9,3 %) étaient positifs au test de détection d'anticorps anti-médicaments avec 21 patients (0,6 %) testés positifs pour des anticorps neutralisants. La co-administration avec une chimiothérapie n’a pas eu d’influence sur l’immunogénicité de nivolumab. Parmi les 1 407 patients traités par nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie, et évaluables pour la présence d’anticorps anti-médicament, 7,2 % étaient positifs au test de détection d'anticorps anti-médicament avec 0,5 % testés positifs pour des anticorps neutralisants. Chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab et évaluables pour la présence d’anticorps anti-nivolumab, l’incidence des anticorps anti-nivolumab était de 26,0 % avec nivolumab 3 mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, 24,9 % avec nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et de 37,8 % avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines. L’incidence des anticorps neutralisants dirigés contre nivolumab était de 0,8 % avec nivolumab 3 mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, 1,5 % avec nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines et ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et de 4,6 % avec nivolumab 1 mg/kg et ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines. Chez les patients pour lesquels il était possible d’évaluer la présence des anticorps anti-ipilimumab, l’incidence des anticorps anti-ipilimumab allait de 6,3 à 13,7 %, et celle des anticorps neutralisants dirigés contre ipilimumab allait de 0 à 0,4 %. Chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie et évaluables pour la présence d’anticorps anti-nivolumab ou d’anticorps neutralisants dirigés contre le nivolumab, l’incidence des anticorps anti-nivolumab était de 33,8 % et l’incidence des anticorps neutralisants était de 2,6 %. Chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie et évaluables pour la présence des anticorps anti-ipilimumab ou d’anticorps neutralisants dirigés contre l’ipilimumab, l’incidence des anticorps anti-ipilimumab était de 7,5 % et celle des anticorps neutralisants dirigés contre l’ipilimumab était de 1,6 %. Chez les patients traités par nivolumab en association au brentuximab vedotin et évaluables pour la présence des anticorps anti-nivolumab, les incidences des anticorps anti-nivolumab chez les patients à faible risque de rechute et chez les patients à risque standard de rechute étaient de 36 % et 12,5 %, respectivement. Aucun patient n’a été testé positif pour des anticorps neutralisants dirigés contre le nivolumab. Chez les patients traités par nivolumab en association au brentuximab vedotin et évaluables pour la présence des anticorps anti-brentuximab vedotin, les incidences des anticorps anti-brentuximab chez les patients à faible risque de rechute et chez les patients à risque standard de rechute étaient de 95,8 % et 58,5 %, respectivement. Tous les patients qui ont développé des anticorps anti-brentuximab vedotin étaient également positifs pour les anticorps neutralisants dirigés contre le brentuximab vedotin. Bien que la clairance de nivolumab ait été augmentée de 20 % lorsque les anticorps anti-nivolumab étaient présents, il n’a pas été mis en évidence de perte d’efficacité ou d’altération du profil de toxicité avec la présence d’anticorps nivolumab, basé sur les analyses de pharmacocinétique et de dose-réponse pour les deux traitements en monothérapie et en association. Population pédiatrique Nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab La sécurité du nivolumab en monothérapie (3 mg/kg toutes les 2 semaines) et en association à l’ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg ou 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg toutes les

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3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines) a été évaluée chez 97 patients pédiatriques âgés de ≥ 1 an à < 18 ans (dont 53 patients âgés de 12 à < 18 ans) présentant des tumeurs hématologiques ou solides récidivantes ou réfractaires, incluant le mélanome avancé, dans le cadre de l’étude clinique CA209070. Chez les patients pédiatriques, le profil de sécurité a été généralement comparable à celui observé chez les adultes traités par nivolumab en monothérapie ou en association à l’ipilimumab. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié. Les données de sécurité à long terme ne sont pas disponibles pour l’utilisation du nivolumab chez les adolescents âgés de 12 ans et plus. Les effets indésirables les plus fréquemment signalés (rapportés chez au moins 20 % des patients pédiatriques), traités par nivolumab en monothérapie, ont été une fatigue (35,9 %) et une diminution de l’appétit (21,9 %). La majorité des effets indésirables rapportés pour le nivolumab en monothérapie étaient de Grade 1 ou 2. Au moins un effet indésirable de Grade 3 ou 4 a été rapporté chez vingt et un patients (33 %). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, (rapportés chez au moins 20 % des patients pédiatriques) traités par nivolumab en association à l’ipilimumab, ont été une fatigue (33,3 %) et une éruption cutanée maculopapuleuse (21,2 %). La majorité des effets indésirables rapportés pour le nivolumab en association à l’ipilimumab étaient de Grade 1 ou 2. Au moins un effet indésirable de Grade 3 ou 4 a été rapporté chez dix patients (30 %). La sécurité du nivolumab en monothérapie (3 mg/kg toutes les 2 semaines) et en association à l’ipilimumab (3 mg/kg de nivolumab suivi de 1 mg/kg d’ipilimumab, toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi de nivolumab en monothérapie 3 mg/kg toutes les 2 semaines) a été évaluée chez 151 patients pédiatriques âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans présentant des tumeurs primitives du SNC de haut grade. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié (voir rubrique 5.1), comparé aux données disponibles dans les études menées dans toutes les indications chez l’adulte. Nivolumab en association au brentuximab vedotin La sécurité du nivolumab (3 mg/kg toutes les 3 semaines) en association au brentuximab vedotin (1,8 mg/kg toutes les 3 semaines) a été évaluée chez 49 patients pédiatriques âgés de ≥ 5 à < 18 ans atteints de LHc en rechute ou réfractaire dans l’étude clinique CA209744. Aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez au moins 20 % des patients pédiatriques traités par nivolumab en association au brentuximab vedotin ont été : nausée (57,1 %), fièvre (30,6 %), douleurs abdominales (26,5 %), éruption cutanée (24,5 %), céphalées (22,4 %), douleurs musculosquelettiques (22,4 %), diarrhée (20,4 %), vomissements (20,4 %), fatigue (20,4 %), réaction liée à la perfusion (20,4 %) et hypersensibilité (20,4 %). La majorité des effets indésirables rapportés pour le nivolumab en association au brentuximab vedotin étaient de Grade 1 ou 2. Des effets indésirables de Grade 3 ou 4 ont été rapportés chez 17 patients (34,7 %). Nivolumab en association à l’AVD La sécurité du nivolumab en association à l’AVD a été évaluée chez 120 patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints d’un LHc de stade III ou IV non précédemment traité dans l’étude clinique CA2098UT (voir rubrique 5.1). Le profil de sécurité des patients pédiatriques a été généralement comparable à celui observé chez les adultes traités par nivolumab en association à une chimiothérapie par AVD. Patients âgés Aucune différence globale de tolérance n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans). Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le SCCHN, le mélanome adjuvant et le CO ou le CJOG adjuvant sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique 5.1). Les données des patients âgés de 75 ans ou plus dans le CRC

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dMMR ou MSI-H sont limitées (voir rubrique 5.1). Les données des patients âgés de 65 ans ou plus dans le LHc sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique 5.1). Dans le MPM, il y a eu un taux plus important d’effets indésirables graves et d’arrêts de traitement dus à des effets indésirables chez les patients âgés de 75 ans ou plus (68 % et 35 % respectivement) comparé à tous les patients ayant reçu du nivolumab en association à l’ipilimumab (54 % et 28 % respectivement). Dans le CHC, il y a eu des taux plus importants d’effets indésirables graves et d’arrêts de traitement dus à des effets indésirables chez les patients âgés de 75 ans ou plus (67 % et 35 % respectivement) comparé à tous les patients ayant reçu du nivolumab en association à l’ipilimumab (53 % et 27 % respectivement). Chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib, les données chez les patients âgés de 75 ans ou plus dans le CCR sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique 5.1). Parmi les trente patients âgés de ≥ 65 ans ayant reçu du nivolumab en association à l’AVD, 70 % (21/30) ont reçu le G-CSF comparé à 56,1 % (258/460) chez les patients âgés de < 65 ans. L’incidence rapportée de la neutropénie était numériquement plus faible chez les patients ayant reçu le G-CSF (52,4 %) par rapport à ceux qui ne l’ont pas reçu (66,7 %). L’incidence de la neutropénie fébrile était supérieure chez les patients âgés de ≥ 65 ans (16,7 %) par rapport aux patients âgés de < 65 ans (5,9 %). Insuffisance hépatique ou rénale Dans l’étude clinique dans le CBNPC de type non-épidermoïde (CA209057), le profil de tolérance chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique à l’inclusion était comparable à celui de la population globale. Ces résultats doivent être interprétés avec précaution en raison de la petite taille de l'échantillon dans les sous-groupes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les essais cliniques. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes ou symptômes évocateurs d’effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, inhibiteurs PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/death ligand 1). Code ATC : L01FF01. Mécanisme d’action Nivolumab est un anticorps monoclonal humain (HuMAb) de type immunoglobuline G4 (IgG4), qui se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et bloque son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des cellules T, et il a été démontré qu'il est impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des cellules T. La liaison du PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés sur les cellules présentatrices d'antigène et peuvent être exprimés par les cellules tumorales ou par d'autres cellules du micro-environnement tumoral, entraîne une

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inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de cytokines. Nivolumab potentialise les réponses des cellules T, incluant les réponses antitumorales, par un blocage de la liaison de PD-1 aux ligands PD-L1 et PD-L2. Dans des modèles syngéniques chez la souris, le blocage de l'activité du PD-1 a entraîné une diminution de la croissance tumorale. L’inhibition médiée par nivolumab (anti-PD-1) associé à l’ipilimumab (anti-CTLA-4) entraîne l’amélioration des réponses anti-tumorales dans le mélanome métastatique. Dans des modèles de tumeurs murines syngéniques, le double blocage de PD-1 et CTLA-4 a entraîné une activité anti-tumorale synergique. Efficacité et sécurité clinique Sur la base d’un modèle de relations dose/réponse de l’efficacité et de la tolérance, il n’y a pas de différences cliniquement significatives en termes d’efficacité et de tolérance entre la posologie de nivolumab à 240 mg toutes les 2 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines. De plus, sur la base de ces relations, il n’y a pas eu de différences cliniquement significatives entre la posologie de nivolumab à 480 mg toutes les 4 semaines et à 3 mg/kg toutes les 2 semaines dans le traitement adjuvant du mélanome, le mélanome avancé et le CCR avancé. Mélanome Traitement adjuvant du mélanome Étude de phase 3 randomisée comparant nivolumab versus placebo (CA20976K) La sécurité et l’efficacité du nivolumab 480 mg en monothérapie pour le traitement de patients présentant une résection complète du mélanome ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA20976K). L’étude a inclus des patients présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et atteints d’un mélanome histologiquement confirmé de stade IIB ou IIC selon l’American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8e édition, ayant été complètement réséqué chirurgicalement. Pour être inclus, les patients devaient avoir subi une résection complète de leur mélanome primaire, avec des marges négatives et une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle négative, dans les 12 semaines précédant la randomisation. Les patients ont été inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant un mélanome oculaire/uvéal ou muqueux, une maladie auto-immune active, une affection nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (≥ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou d’autres médicaments immunosuppresseurs, ainsi que les patients ayant déjà reçu un traitement pour le mélanome (à l’exception de la chirurgie), ont été exclus de l’étude. Un total de 790 patients a été randomisé (selon un rapport 2:1) pour recevoir soit du nivolumab (n = 526) administré pendant 30 minutes par voie intraveineuse, à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines, soit un placebo (n = 264), pendant 1 an maximum ou jusqu’à récidive de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable. La randomisation a été stratifiée selon la catégorie T (T3b versus T4a versus T4b) de l’AJCC, 8e édition. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 26 semaines pendant les années 1 à 3, puis toutes les 52 semaines pendant les années 3 à 5. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie sans récidive (SSR). La SSR, évaluée par l’investigateur, était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de la première récurrence (métastase locale, régionale ou distante), d’un nouveau mélanome primaire ou du décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier. Les critères secondaires d’évaluation incluaient la SG et la survie sans métastases à distance (SSMD). Les caractéristiques à l’inclusion étaient de manière générale équilibrées entre les deux groupes. L’âge médian était de 62 ans (de 19 à 92), 61 % étaient de sexe masculin et 98 % étaient de type caucasien. Le score du statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (94 %) ou de 1 (6 %). Soixante pour cent des patients présentaient une maladie de stade IIB et 40 % présentaient une maladie de stade IIC. Lors d’une analyse intermédiaire primaire pré-spécifiée (suivi minimum de 7,8 mois), une amélioration statistiquement significative de la SSR a été démontrée avec le nivolumab par rapport au

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placebo avec un HR de 0,42 (IC à 95 % : 0,30 ; 0,59 ; p < 0,0001). Lors d’une analyse descriptive actualisée de la SSR (suivi minimum de 15,6 mois), le nivolumab a continué de démontrer une amélioration de la SSR avec un HR de 0,53 (IC à 95 % : 0,40 ; 0,71). La SG n’était pas mature. Lors d’une analyse descriptive complémentaire de la SSR (suivi minimum de 26,9 mois), le nivolumab a continué de démontrer une amélioration de la SSR avec un HR de 0,62 (IC à 95 % : 0,47 ; 0,80). La durée médiane du suivi était de 34,25 mois pour le bras nivolumab et de 33,92 mois pour le bras placebo. Les résultats étaient cohérents avec l’analyse intermédiaire formelle. Les résultats des analyses avec un suivi minimum de 15,6 mois sont résumés dans le Tableau 22 et la Figure 1. Tableau 22 : Résultats d’efficacité (CA20976K)

nivolumab

placebo (n = 264) Survie sans récidive avec un suivi minimum de 15,6 mois Survie sans récidive

(n = 526)

Événements 102 (19,4 %) 84 (31,8 %) Hazard ratioa 0,53 IC à 95 % (0,40 ; 0,71) Médiane (IC à 95 %) en mois NA 36,14 (24,77 ; NA) Taux (IC à 95 %) à 12 moisb 88,8 (85,6 ; 91,2) 81,1 (75,7 ; 85,4) Taux (IC à 95 %) à 18 moisb 83,9 (80,3 ; 86,9) 70,7 (64,5 ; 76,1) a Sur la base d’un modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. b Sur la base des estimations de Kaplan-Meier. Le bénéfice de la SSR était cohérent dans les sous-groupes principaux, notamment ceux en fonction du stade de la maladie, de la catégorie T et de l’âge.

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Figure 1 : Survie sans récidive (CA20976K)

Probabilité de survie sans récidive

Survie sans récidive évaluée par l’investigateur (mois) Nombre de patients à risque

Nivolumab 526 492 474 456 422 386 291 210 122 74 40 22 13 0 Placebo 264 244 224 208 193 165 120 77 44 25 12 7 4 0

 Nivolumab (événements : 102/526), médiane et IC à 95 % : NA - - -- - - Placebo (événements : 84/264), médiane et IC à 95 % : 36,14 (24,77 ; NA) Nivolumab vs placebo – HR (IC à 95 %) : 0,53 (0,40 ; 0,71) Basé sur un gel des données au 21 février 2023, suivi minimum de 15,6 mois Les données concernant l’expression tumorale de PD-L1 étaient disponibles pour 302 (38,2 %) des 790 patients randomisés (36,3 % pour le bras recevant du nivolumab et 42,0 % pour le bras recevant le placebo), l’expression de PD-L1 n’étant pas un facteur de stratification pour la randomisation. Les analyses exploratoires de la SSR selon l’expression de PD-L1 ont montré que le HR pour le nivolumab par rapport au placebo était de 0,43 (IC à 95 % : 0,22 ; 0,84) chez les patients (N = 167) présentant une expression de PD-L1 ≥ 1 %, de 0,82 (IC à 95 % : 0,44 ; 1,54) chez les patients (N = 135) présentant une expression de PD-L1 < 1 % et de 0,50 (IC à 95 % : 0,34 ; 0,73) chez les patients (N = 488) présentant une expression de PD-L1 indéterminée/non rapportée/non évaluable. Étude de phase 3 randomisée du nivolumab versus ipilimumab 10 mg/kg (CA209238) La tolérance et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie pour le traitement de patients présentant une résection complète du mélanome ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209238). L’étude incluait des patients adultes, avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, atteints d’un mélanome à un stade IIIb/c ou à un stade IV selon l’AJCC, 7e édition, confirmé par histologie et totalement réséqué par intervention chirurgicale. Selon l’AJCC 8e édition, cela correspond à des patients dont les ganglions lymphatiques sont atteints ou présentant des métastases. Les patients ont été inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, et toute maladie nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (≥ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou autre médicament immunosuppresseur, ainsi que les patients ayant déjà été traités pour un mélanome (à l’exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant par interféron ≥ 6 mois avant la randomisation), ayant reçu un traitement antérieur par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti CTLA-4 (notamment l’ipilimumab

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ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T) étaient exclus de l’étude. Un total de 906 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg (n = 453) toutes les 2 semaines soit ipilimumab à la posologie de 10 mg/kg (n = 453) toutes les 3 semaines pendant 4 doses, puis toutes les 12 semaines à partir de la semaine 24 jusqu’à 1 an. La randomisation était stratifiée selon l’expression tumorale de PD-L1 (≥ 5 % versus < 5 %/indéterminé) et selon le stade de la maladie d’après le système de classification de l’AJCC. Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 12 semaines pendant les deux premières années, puis tous les 6 mois par la suite. Le critère d’évaluation principal était la survie sans récidive (SSR). La SSR, évaluée par l’investigateur, était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de la première récurrence (métastase locale, régionale ou distante), d’un nouveau mélanome primaire ou du décès toutes causes confondues, selon ce qui survient en premier. Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L’âge médian était de 55 ans (de 18 à 86), 58 % étaient de sexe masculin et 95 % étaient de type caucasien. Le score du statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (90 %) ou de 1 (10 %). La majorité des patients avaient une maladie de stade III selon l’AJCC (81 %) et 19 % avaient une maladie de stade IV. Quarante-huit pourcent des patients présentaient des ganglions lymphatiques macroscopiques et 32 % présentaient une ulcération de la tumeur. Quarante-deux pourcent des patients étaient positifs à la mutation BRAF V600, 45 % présentaient un gène BRAF de type sauvage et 13 % avaient un statut inconnu du gène BRAF. En ce qui concerne l’expression tumorale de PD-L1, 34 % des patients avaient une expression de PD-L1≥ 5 % et 62 % avaient une expression de PD-L1< 5 % comme défini dans le protocole de l’essai clinique. Parmi les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 quantifiable, la répartition des patients entre les groupes de traitement était équilibrée. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Lors d’une analyse intermédiaire primaire pré-spécifiée (suivi minimum de 18 mois), une amélioration statistiquement significative de la SSR a été démontrée avec le nivolumab par rapport à l’ipilimumab avec un HR de 0,65 (IC à 97,56 % : 0,51 ; 0,83 ; p-value log-rank stratifié < 0,0001). Lors d’une analyse descriptive actualisée de la SSR, avec un suivi minimum de 24 mois, l’amélioration de la SSR était confirmée avec un HR de 0,66 (IC à 95 % : 0,54 ; 0,81 ; p < 0,0001) et la SG n’était pas mature. Les résultats d’efficacité avec un suivi minimum de 36 mois (analyse finale pré-spécifiée de la SSR) et de 48 mois (analyse finale pré-spécifiée de la SG) sont présentés dans le Tableau 23 et aux Figures 2 et 3 (toute la population randomisée). Tableau 23 : Résultats d’efficacité (CA209238) nivolumab

ipilimumab 10 mg/kg

(n = 453)

(n = 453) Analyse finale pré-spécifiée Survie sans récidive avec un suivi minimum de 36 mois Evènements 188 (41,5 %) 239 (52,8 %) Hazard ratioa 0,68 IC à 95 % (0,56 ; 0,82) p-value p < 0,0001 Médiane (IC à 95 %) en mois NA (38,67 ; NA) 24,87 (16,62 ; 35,12) Survie sans récidive avec un suivi minimum de 48 mois Evènements 212 (46,8 %) 253 (55,8 %) Hazard ratioa 0,71 IC à 95 % (0,60 ; 0,86) Médiane (IC à 95 %) en mois 52,37 (42,51 ; NA) 24,08 (16,56 ; 35,09) Taux (IC à 95 %) à 12 mois 70,4 (65,9 ; 74,4) 60,0 (55,2 ; 64,5)

53

nivolumab

ipilimumab 10 mg/kg

(n = 453)

(n = 453) Taux (IC à 95 %) à 18 mois 65,8 (61,2 ; 70,0) 53,0 (48,1 ; 57,6) Taux (IC à 95 %) à 24 mois 62,6 (57,9 ; 67,0) 50,2 (45,3 ; 54,8) Taux (IC à 95 %) à 36 mois 57,6 (52,8 ; 62,1) 44,4 (39,6 ; 49,1) Taux (IC à 95 %) à 48 mois 51,7 (46,8 ; 56,3) 41,2 (36,4 ; 45,9) Analyse finale pré-spécifiée Survie globale avec un suivi minimum de 48 mois Evènements 100 (22,1 %) 111 (24,5 %) Hazard ratioa 0,87 IC à 95,03 % (0,66 ; 1,14) p-value 0,3148 Médiane (IC à 95 %) en mois Non atteinte Non atteinte Taux (IC à 95 %) à 12 mois 96,2 (93,9 ; 97,6) 95,3 (92,8 ; 96,9) Taux (IC à 95 %) à 18 mois 91,9 (88,9 ; 94,1) 91,8 (88,8 ; 94,0) Taux (IC à 95 %) à 24 mois 88,0 (84,6 ; 90,7) 87,8 (84,4 ; 90,6) Taux (IC à 95 %) à 36 mois 81,7 (77,8 ; 85,1) 81,6 (77,6 ; 85,0) Taux (IC à 95 %) à 48 mois 77,9 (73,7 ; 81,5) 76,6 (72,2 ; 80,3)

a Provenant d’un modèle de risques proportionnels stratifié. Avec un suivi minimal de 36 mois, l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSR chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab 10 mg/kg. Le bénéfice de la SSR était démontré de manière constante dans les sous-groupes, notamment en fonction de l’expression tumorale de PD-L1, du statut du gène BRAF et du stade de la maladie. Avec un suivi minimum de 48 mois, présenté en Figure 2, l’étude a continué à démontrer une amélioration de la SSR dans le bras nivolumab par rapport au bras ipilimumab. Le bénéfice de la SSR a été maintenu entre tous les sous-groupes.

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Figure 2 : Survie sans récidive (CA209238)

Probabilité de survie sans récidive

Survie sans récidive (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab 453 395 354 332 311 293 283 271 262 250 245 240 233 224 218 206 147 37 11 0 Ipilimumab 453 366 316 273 253 234 220 208 201 191 185 177 171 168 163 154 113 32 10 0 - - -- - - Nivolumab  Ipilimumab

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Figure 3 : Survie globale (CA209238)

Probabilité de survie globale

Survie globale (mois) Nombre de patients à risque

Nivolumab 453 450 447 438 427 416 405 388 383 373 366 359 350 341 337 332 324 237 45 1 0 Ipilimumab 453 447 442 430 416 407 395 382 373 363 350 345 340 333 322 316 315 218 40 0 0 - - -- - - Nivolumab  Ipilimumab Avec un suivi minimum de 48 mois, présenté en Figure 3, la médiane de SG n’était atteinte dans aucun des groupes (HR = 0,87, IC à 95,03 % : 0,66 ; 1,14 ; valeur p : 0,3148). Les données de survie globale sont biaisées par les effets des traitements anti-cancéreux efficaces ultérieurs. Un traitement ultérieur par voie systémique a été reçu par 33 % et 42 % des patients dans les bras nivolumab et ipilimumab, respectivement. L’immunothérapie ultérieure (incluant un traitement par anti-PD1, par anticorps anti-CTLA-4 ou par une autre immunothérapie) a été administrée à 23 % et 34 % des patients dans les bras nivolumab et ipilimumab, respectivement. La qualité de vie (QdV) avec le nivolumab est restée stable et proche de la valeur de référence lors du traitement, évaluée par des échelles valides et fiables comme l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30, l’indice d’utilité EQ-5D et l’échelle visuelle analogique (EVA). Traitement du mélanome avancé Etude de phase 3 randomisée versus dacarbazine (CA209066) La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209066). L'étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) avec un mélanome de Stade III ou IV BRAF non muté confirmé, naïfs de traitement, et avec un statut de performance ECOG

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de 0 ou 1. Les patients avec une maladie auto-immune active, un mélanome oculaire, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude. Un total de 418 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab (n = 210) administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse, à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit dacarbazine (n = 208) à la dose de 1 000 mg/m2 toutes les 3 semaines. La randomisation était stratifiée selon le statut PD-L1 de la tumeur et le statut métastatique (M0/M1a/M1b versus M1c). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à intolérance au traitement. Après progression de la maladie, le traitement était autorisé pour les patients avec un bénéfice clinique et sans événements indésirables substantiels avec le traitement à l'étude, selon le jugement de l'investigateur. Des évaluations de la tumeur ont été effectuées selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours), version 1.1, 9 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la SSP et le taux de réponse objective (Objective Response Rate : ORR) évalués par l'investigateur. Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 65 ans (de 18 à 87 ans), 59 % étaient de sexe masculin et 99,5 % étaient de type caucasien. La plupart des patients avaient un statut de performance ECOG de 0 (64 %) ou 1 (34 %). Soixante-et-un pourcent des patients avaient une maladie de stade M1c à l'entrée dans l'étude. Soixante-quatorze pourcent des patients avaient un mélanome cutané, et 11 % avaient un mélanome muqueux ; 35 % des patients avaient un mélanome PD-L1 positif (≥ 5 % d'expression sur la membrane de la cellule tumorale). Seize pourcent des patients ont reçu un traitement adjuvant antérieur ; le traitement adjuvant le plus fréquent était l'interféron (9 %). Quatre pourcent des patients avaient un antécédent de métastase cérébrale, et 37 % avaient un taux de LDH à l'inclusion plus élevé que la LSN à l'entrée dans l'étude. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont montrées à la Figure 4.

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Figure 4 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209066)

Probabilité de survie

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Nivolumab

210 185 150 105 45 8 0 Dacarbazine

208 177 123 82 22 3 0

 Nivolumab (événements : 50/210), médiane et IC à 95 % : N.A. - - -- - - Dacarbazine (événements : 96/208), médiane et IC à 95 % : 10,84 (9,33 ; 12,09) Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous-groupes de patients incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le stade métastatique, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Un bénéfice en survie a été observé indépendamment du statut PD-L1 sur les cellules tumorales (seuils d'expression membranaire tumorale de 5 % ou 10 %). Les données disponibles indiquent que la survenue de l'effet de nivolumab est retardée de telle manière que le bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2-3 mois. Les résultats d’efficacité sont montrés dans le Tableau 24. Tableau 24 : Résultats d'efficacité (CA209066) nivolumab

dacarbazine

(n = 210)

(n = 208) Survie globale

Evénements 50 (23,8 %) 96 (46,2 %) Hazard ratio 0,42 IC à 99,79 % (0,25 ; 0,73) IC à 95 % (0,30 ; 0,60) p-value < 0,0001 Médiane (IC à 95 %) Non atteint 10,8 (9,33 ; 12,09) Taux (IC à 95 %) A 6 mois 84,1 (78,3 ; 88,5) 71,8 (64,9 ; 77,6) A 12 mois 72,9 (65,5 ; 78,9) 42,1 (33,0 ; 50,9)

58

nivolumab

dacarbazine

(n = 210)

(n = 208) Survie sans progression Evénements 108 (51,4 %) 163 (78,4 %) Hazard ratio 0,43 IC à 95 % (0,34 ; 0,56) p-value < 0,0001 Médiane (IC à 95 %) 5,1 (3,48 ; 10,81) 2,2 (2,10 ; 2,40) Taux (IC à 95 %) A 6 mois 48,0 (40,8 ; 54,9) 18,5 (13,1 ; 24,6) A 12 mois 41,8 (34,0 ; 49,3) NA Réponse objective 84 (40,0 %) 29 (13,9 %) (IC à 95 %) (33,3 ; 47,0) (9,5 ; 19,4) Odds ratio (IC à 95 %) 4,06 (2,52 ; 6,54) p-value < 0,0001 Réponse complète (RC) 16 (7,6 %) 2 (1,0 %) Réponse partielle (RP) 68 (32,4 %) 27 (13,0 %) Maladie stable (MS) 35 (16,7 %) 46 (22,1 %) Durée médiane de réponse

Mois (intervalle) Non atteint (0+-12,5+) 6,0 (1,1-10,0+) Délai médian de réponse Mois (intervalle) 2,1 (1,2-7,6) 2,1 (1,8-3,6) “+” indique une donnée censurée. Etude de phase 3 randomisée versus chimiothérapie (CA209037) La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209037). L'étude a inclus des patients adultes ayant progressé sous ou après traitement par ipilimumab et, dans le cas de mutation BRAF V600 positive, ayant également progressé sous ou après traitement par inhibiteur de BRAF. Les patients avec une maladie auto-immune active, un mélanome oculaire, des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ou avec un antécédent connu d'effets indésirables de grade élevé (Grade 4 selon les critères CTCAE v4.0) liés au traitement par ipilimumab, excepté pour les cas résolus de nausée, fatigue, réactions à la perfusion ou endocrinopathies, ont été exclus de l'étude. Un total de 405 patients a été randomisé, et a reçu soit du nivolumab (n = 272) administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines, soit une chimiothérapie (n = 133) au choix de l'investigateur, qui consistait soit en l'administration de dacarbazine (1 000 mg/m2 toutes les 3 semaines), soit en l'administration de carboplatine (ASC 6 toutes les 3 semaines) et paclitaxel (175 mg/m2 toutes les 3 semaines). La randomisation a été stratifiée selon le statut BRAF et PD-L1 de la tumeur, et la meilleure réponse au traitement antérieur par ipilimumab. Les co-critères principaux d'évaluation de l'efficacité étaient le taux de réponse objective confirmée chez les 120 premiers patients traités par nivolumab, mesuré par un comité de revue radiologique indépendant (IRRC) à l'aide des Critères d'Evaluation de la Réponse dans les Tumeurs Solides RECIST, version 1.1, et la comparaison de la SG du nivolumab à celle de la chimiothérapie. Des critères d'évaluation supplémentaires incluaient la durée et le délai de réponse.

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L’âge médian était de 60 ans (de 23 à 88 ans). Soixante-quatre pourcent des patients étaient de sexe masculin et 98 % étaient de type caucasien. Les scores de performance ECOG étaient de 0 pour 61 % des patients, et de 1 pour 39 %. La majorité (75 %) des patients avaient une maladie de stade M1c au début de l'étude. Soixante-treize pourcent des patients avaient un mélanome cutané et 10 % avaient un mélanome muqueux. Le nombre de traitement systémique préalable reçu était de 1 pour 27 % des patients, 2 pour 51 % des patients, et > 2 pour 21 % des patients. Vingt-deux pourcent des patients présentaient des tumeurs BRAF positives et 50 % des patients présentaient des tumeurs considérées comme PD-L1 positives. Soixante-quatre pourcent des patients n’avaient pas présenté de bénéfice clinique antérieur (RC/RP ou MS) sous ipilimumab. Les caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre les groupes, à l'exception des proportions de patients avec des antécédents de métastases cérébrales (19 % et 13 % dans les groupes nivolumab et chimiothérapie, respectivement), et de patients avec LDH supérieure à la LSN à l’inclusion (51 % et 35 %, respectivement). Au moment de cette analyse finale portant sur le taux de réponse objective, les résultats de 120 patients traités par nivolumab et de 47 patients traités par chimiothérapie, ayant eu un minimum de 6 mois de suivi, ont été analysés. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 25. Tableau 25 : Meilleure réponse globale, délai et durée de réponse (CA209037)

nivolumab

chimiothérapie

(n = 120)

(n = 47) Réponse objective confirmée (IRRC) 38 (31,7 %) 5 (10,6 %) (IC à 95 %) (23,5 ; 40,8) (3,5 ; 23,1) Réponse complète (RC) 4 (3,3 %) 0 Réponse partielle (RP) 34 (28,3 %) 5 (10,6 %) Maladie stable (MS) 28 (23,3 %) 16 (34,0 %) Durée médiane de réponse Mois (intervalle) Non atteinte 3,6 (Non disponible) Délai médian de réponse Mois (intervalle) 2,1 (1,6-7,4) 3,5 (2,1-6,1) Les données disponibles indiquent que le début de l'effet de nivolumab est retardé de telle sorte que le bénéfice de nivolumab sur la chimiothérapie peut prendre 2-3 mois. Analyse actualisée (24 mois de suivi) Parmi tous les patients randomisés, l’ORR était de 27,2 % (IC à 95 % : 22,0 ; 32,9) dans le groupe nivolumab et de 9,8 % (IC à 95 % : 5,3 ; 16,1) dans le groupe chimiothérapie. Les durées médianes de réponse étaient de 31,9 mois (de 1,4+ à 31,9) et de 12,8 mois (de 1,3+ à 13,6+), respectivement. Le HR de la SSP pour le nivolumab par rapport à chimiothérapie était de 1,03 (IC à 95 % : 0,78 ; 1,36). L’ORR et la SSP ont été évalués par l’IRRC à l'aide des critères RECIST, version 1.1. Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre nivolumab et la chimiothérapie lors de l'analyse finale de SG. L'analyse primaire de SG n'a pas été ajustée pour tenir compte des traitements ultérieurs, dont 54 patients (40,6 %) du bras chimiothérapie ayant reçu un traitement par anti-PD1 par la suite. La SG peut être biaisée par le taux de sortie d'étude, le déséquilibre des traitements ultérieurs et les différences dans les facteurs à l'inclusion. Davantage de patients dans le bras nivolumab présentaient des facteurs pronostiques défavorables (taux élevé de LDH et métastases cérébrales) que dans le bras chimiothérapie. Efficacité selon le statut BRAF : Les réponses objectives au nivolumab (selon la définition du co-critère primaire) ont été observées chez les patients présentant un mélanome avec ou sans mutation BRAF. Les ORR dans le sous-groupe de patients mutés BRAF étaient de 17 % (IC à 95 % : 8,4 ; 29,0) pour le nivolumab et de 11 % (IC à 95 % : 2,4 ; 29,2) pour la chimiothérapie, et dans le sous-groupe

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de patients BRAF sauvages, ils étaient de 30 % (IC à 95 % : 24,0 ; 36,7) et de 9 % (IC à 95 % : 4,6 ; 16,7), respectivement. Les HR de la SSP pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 1,58 (IC à 95 % : 0,87 ; 2,87) chez les patients mutés BRAF et de 0,82 (IC à 95 % : 0,60 ; 1,12) chez les patients BRAF sauvages. Les HR de SG pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 1,32 (IC à 95 % : 0,75 ; 2,32) chez les patients BRAF mutés et de 0,83 (IC à 95 % : 0,62 ; 1,11) chez les patients BRAF sauvages. Efficacité selon l’expression tumorale de PD-L1 : Les réponses objectives au nivolumab ont été observées indépendamment de l’expression tumorale de PD-L1. Le rôle de ce biomarqueur (expression tumorale de PD-L1) n’a toutefois pas été complètement élucidé. Chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était ≥ 1 %, l’ORR était de 33,5 % pour le nivolumab (n = 179 ; IC à 95 % : 26,7 ; 40,9) et de 13,5 % pour la chimiothérapie (n = 74 ; IC à 95 % : 6,7 ; 23,5). Chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était < 1 %, l’ORR selon l’IRRC était de 13,0 % (n = 69 ; IC à 95 % : 6,1 ; 23,3) et de 12,0 % (n = 25 ; IC à 95 % : 2,5 ; 31,2), respectivement. Les HR de SSP pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 0,76 (IC à 95 % : 0,54 ; 1,07) chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était ≥ 1 % et de 1,92 (IC à 95 % : 1,05 ; 3,5) chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était < 1 %. Les HR de SG pour le nivolumab par rapport à la chimiothérapie étaient de 0,69 (IC à 95 % : 0,49 ; 0,96) chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était ≥ 1 % et de 1,52 (IC à 95 % : 0,89 ; 2,57) chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 était < 1 %. Ces analyses de sous-groupes doivent être interprétées avec prudence compte tenu du faible effectif des sous-groupes et de l'absence de différence statistiquement significative en termes de SG dans l’ensemble de la population randomisée. Etude de phase 1 d'escalade de dose en ouvert (MDX1106-03) La tolérance et l'efficacité du nivolumab ont été évaluées dans le cadre d’une étude d'escalade de dose de phase 1, en ouvert, dans plusieurs types de tumeurs, incluant le mélanome malin. Parmi les 306 patients précédemment traités inclus dans l’étude, 107 avaient un mélanome et ont reçu du nivolumab à la dose de 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, ou 10 mg/kg durant 2 ans maximum. Dans cette population de patients, une réponse objective a été rapportée chez 33 patients (31 %) avec une durée médiane de réponse de 22,9 mois (IC à 95 % : 17,0 ; NR). La SSP médiane était de 3,7 mois (IC à 95 % : 1,9 ; 9,3). La SG médiane était de 17,3 mois (IC à 95 % : 12,5 ; 37,8), et les taux estimés de SG étaient de 42 % (IC à 95 % : 32 ; 51) à 3 ans, de 35 % (IC à 95 % : 26 ; 44) à 4 ans, et de 34 % (IC à 95 % : 25 ; 43) à 5 ans (suivi minimum de 45 mois). Étude de phase 2 à un bras de traitement (CA209172) L'étude CA209172 était une étude en ouvert à un seul bras de traitement par nivolumab en monothérapie chez des patients atteints d'un mélanome métastatique de stade III (non résécable) ou de stade IV après un traitement préalable par un anticorps monoclonal anti-CTLA-4. La tolérance était le critère d'évaluation principal et l'efficacité était un critère d'évaluation secondaire. Sur les 1 008 patients traités, 103 (10 %) avaient un mélanome oculaire/uvéal, 66 (7 %) avaient un score de performance ECOG de 2, 165 (16 %) avaient des métastases cérébrales asymptomatiques traitées et non traitées, 13 (1,3 %) avaient des métastases leptoméningées traitées, 25 (2 %) avaient une maladie auto-immune et 84 (8 %) avaient un effet indésirable d’origine immunologique de Grade 3 ou 4 avec un traitement antérieur anti-CTLA-4. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié chez tous les patients traités et le profil de tolérance général du nivolumab était similaire dans les sous-groupes. Les résultats d’efficacité basés sur les taux de réponse évalués par l’investigateur à 12 semaines sont présentés dans le Tableau 26 ci-dessous.

61

Tableau 26 : Taux de réponse à 12 semaines – tous les patients évaluables par sous-groupe (CA209172) Total Mélanome

Score de

Métastases

Maladie auto-immune

EI d’origine

oculaire /

perfor-

cérébrales

immunolo-

uvéal

mance ECOG de 2

gique de

Grade 3 ou 4 avec anti-CTLA-4 N (%)a

161/588 (27,4)

4/61 (6,6)

4/20 (20,0)

20/73 (27,4)

3/16 (18,8)

13/46 (28,3)

a Les réponses ont été évaluées selon RECIST, version 1.1 pour 588/1 008 (58,3 %) des patients ayant poursuivi le traitement jusqu’à la semaine 12 et ayant eu un scanner de suivi à la semaine 12. Etude de phase 3 randomisée avec nivolumab en association à l’ipilimumab ou avec nivolumab en monothérapie vs ipilimumab en monothérapie (CA209067) La tolérance et l’efficacité de nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg ou de nivolumab 3 mg/kg vs ipilimumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle (CA209067). Les différences entre les deux groupes contenant du nivolumab ont été évaluées de manière descriptive. L’étude a inclus des patients adultes avec un mélanome non-résécable confirmé de Stade III ou de Stade IV. Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients n’ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique antérieur pour un mélanome non résécable ou métastatique ont été inclus. Un traitement adjuvant ou néoadjuvant antérieur était autorisé s’il était terminé au moins 6 semaines avant la randomisation. Les patients avec une maladie auto-immune active, un mélanome oculaire/uvéal, ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l’étude. Un total de 945 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à l’ipilimumab (n = 314), nivolumab en monothérapie (n = 316), ou ipilimumab en monothérapie (n = 315). Les patients dans le bras en association ont reçu nivolumab à la dose de 1 mg/kg pendant 60 minutes et ipilimumab à la dose de 3 mg/kg pendant 90 minutes, administrés par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivi de nivolumab à la dose de 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras de nivolumab en monothérapie ont reçu nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines. Les patients dans le bras comparateur ont reçu ipilimumab à la dose de 3 mg/kg et le placebo correspondant au nivolumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi du placebo toutes les 2 semaines. La randomisation était stratifiée selon l’expression de PD-L1 (≥ 5 % vs < 5 % d’expression sur la membrane de la cellule tumorale), le statut BRAF et le stade métastatique d’après le système des stades de l’AJCC (American Joint Committee on Cancer). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées 12 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines au cours de la première année, et toutes les 12 semaines par la suite. Les critères principaux d’évaluation étaient la survie sans progression et la SG. L’ORR et la durée de réponse étaient également évalués. Les caractéristiques à l'inclusion étaient équilibrées entre les trois bras de traitement. L'âge médian était de 61 ans (de 18 à 90 ans), 65 % des patients étaient de sexe masculin et 97 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG était de 0 (73 %) ou 1 (27 %). La majorité des patients (93 %) avait une maladie de Stade IV selon l’AJCC ; 58 % avaient un stade métastatique M1c à l’entrée dans l’étude. Vingt-deux pourcent des patients avaient reçu un traitement adjuvant antérieur. Trente-deux pourcent des patients présentaient un mélanome avec une mutation BRAF positive ; 26,5 % des patients avaient ≥ 5 % d'expression de PD-L1 sur la membrane de la cellule tumorale. Quatre pourcent de patients présentaient des antécédents de métastases cérébrales, et 36 % des patients présentaient un niveau de LDH à l’inclusion plus important que la LSN à l’entrée de l’étude. Parmi les patients avec une expression tumorale quantifiable de PD-L1, la répartition des patients était équilibrée entre les trois groupes de traitement. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx.

62

Lors de l'analyse primaire (suivi minimum de 9 mois), la médiane de SSP était de 6,9 mois dans le bras nivolumab versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,57 ; IC à 99,5 % : 0,43 ; 0,76 ; p < 0,0001). La médiane de SSP était de 11,5 mois dans le bras nivolumab en association à ipilimumab, versus 2,9 mois dans le bras ipilimumab (HR = 0,42 ; IC à 99,5 % : 0,31 ; 0,57 ; p < 0,0001). Les résultats de SSP de l’analyse descriptive (avec un suivi minimum de 90 mois) sont présentés dans la Figure 5 (toute la population randomisée), la Figure 6 (au seuil de 5 % d’expression de PD-L1) et la Figure 7 (au seuil de 1 % d’expression de PD-L1). Figure 5 : Survie sans progression (CA209067)

Probabilité de survie sans progression

Survie sans progression évaluée par l'investigateur (mois)

Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab

314 175 138 126 112 103 99 93 87 84 78 76 70 66 57 33 1 - Nivolumab

316 151 120 106 97 84 78 73 69 66 62 57 54 50 44 21 0 - Ipilimumab

315 78 46 34 31 28 21 18 16 15 12 11 10 9 9 7 1 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 189/314), médiane et IC à 95 % : 11,50 (8,90 ; 20,04). Taux de SSP à 12 mois et IC à 95 % : 49 % (44 ; 55), taux de SSP à 60 mois et IC à 95 % : 36 % (32 ; 42), taux de SSP à 90 mois et IC à 95 % : 33 % (27 ; 39)  Nivolumab (événements : 208/316), médiane et IC à 95 % : 6,93 (5,13 ; 10,18). Taux de SSP à 12 mois et IC à 95 % : 42 % (36 ; 47), taux de SSP à 60 mois et IC à 95 % : 29 % (24 ; 35), taux de SSP à 90 mois et IC à 95 % : 27 % (22 ; 33) - - -- - - Ipilimumab (événements : 261/315), médiane et IC à 95 % : 2,86 (2,79 ; 3,09). Taux de SSP à 12 mois et IC à 95 % : 18 % (14 ; 23), taux de SSP à 60 mois et IC à 95 % : 8 % (5 ; 12), taux de SSP à 90 mois et IC à 95 % : 7 % (4 ; 11) Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,42 (0,35 ; 0,51) Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,53 (0,44 ; 0,64) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,79 (0,65 ; 0,97)

63

Figure 6 : Survie sans progression selon l’expression de PD-L1 : seuil de 5 % (CA209067)

Expression de PD-L1 < 5 %

Probabilité de survie sans progression

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab

210 113 87 78 71 64 60 56 54 52 50 49 45 43 39 22 0 - Nivolumab

208 91 73 66 60 51 49 46 42 40 38 33 31 29 27 12 0 - Ipilimumab

202 45 26 19 18 16 14 13 11 10 7 6 5 4 4 3 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 127/210), médiane et IC à 95 % : 11,17 (7,98 ; 17,51)  Nivolumab (événements : 139/208), médiane et IC à 95 % : 5,39 (2,96 ; 7,13) - - -- - - Ipilimumab (événements : 171/202), médiane et IC à 95 % : 2,79 (2,76 ; 3,02) Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,42 (0,33 ; 0,53) Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,54 (0,43 ; 0,68) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,77 (0,61 ; 0,98)

64

Expression de PD-L1 ≥ 5 %

Probabilité de survie sans-progression

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab

68 45 37 35 30 29 29 27 24 23 20 19 17 15 13 8 1 - Nivolumab

80 52 41 36 33 29 26 24 24 23 21 21 20 18 14 7 0 - Ipilimumab

75 21 14 10 10 9 5 5 5 5 5 5 5 5 5 4 1 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 36/68), médiane et IC à 95 % : 22,11 (9,72 ; 82,07) -------- Nivolumab (événements : 48/80), médiane et IC à 95 % : 22,34 (9,46 ; 39,13). - - -- - - Ipilimumab (événements : 60/75), médiane et IC à 95 % : 3,94 (2,79 ; 4,21) Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,38 (0,25 ; 0,58) Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,43 (0,29 ; 0,64) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,89 (0,58 ; 1,35)

65

Figure 7 : Survie sans progression selon l’expression de PD-L1 : seuil de 1 % (CA209067)

Expression de PD-L1 < 1 %

Probabilité de survie sans progression

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab

123 65 51 46 41 38 36 33 31 29 29 28 25 24 21 13 0 - Nivolumab

117 44 35 33 30 26 24 21 19 17 15 11 11 9 9 5 0 - Ipilimumab

113 20 12 9 9 7 5 5 3 3 3 2 1 0 0 0 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 76/123), médiane et IC à 95 % : 11,17 (6,93 ; 22,18)  Nivolumab (événements : 85/117), médiane et IC à 95 % : 2,83 (2,76 ; 5,62) - - -- - - Ipilimumab (événements : 94/113), médiane et IC à 95 % : 2,73 (2,66 ; 2,83) Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,39 (0,28 ; 0,53) Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,59 (0,44 ; 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,66 (0,48 ; 0,90)

66

Expression de PD-L1 ≥ 1 %

Probabilité de survie sans progression

Survie sans progression (mois)

Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab 155 93 73 67 60 55 53 50 47 46 41 40 37 34 31 17 1 - Nivolumab 171 99 79 69 63 54 51 49 47 46 44 43 40 38 32 14 0 - Ipilimumab 164 46 28 20 19 18 14 13 13 12 9 9 9 9 9 7 1 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 90/155), médiane et IC à 95 % : 16,13 (8,90 ; 45,08) -------- Nivolumab (événements : 102/171), médiane et IC à 95 % : 16,20 (8,11 ; 27,60) - - -- - - Ipilimumab (événements : 137/164), médiane et IC à 95 % : 3,48 (2,83 ; 4,17) Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,42 (0,32 ; 0,55) Nivolumab vs ipilimumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,45 (0,35 ; 0,59) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - hazard ratio et IC à 95 % : 0,92 (0,69 ; 1,22) L’analyse finale (primaire) de la SG a été effectuée lorsque tous les patients avaient un suivi minimum de 28 mois. À 28 mois, la médiane de SG n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab comparée aux 19,98 mois observés dans le bras ipilimumab (HR = 0,63 ; IC à 98 % : 0,48 ; 0,81 ; p-value : < 0,0001). La médiane de SG n'a pas été atteinte dans le bras nivolumab en association à ipilimumab comparée au bras ipilimumab (HR = 0,55 ; IC à 98 % : 0,42 ; 0,72 ; p-value : < 0,0001). Les résultats de SG lors d’une analyse descriptive complémentaire avec un suivi minimum de 90 mois montrent des résultats cohérents avec l’analyse primaire initiale. Les résultats de SG de cette analyse de suivi sont présentés dans la Figure 8 (ensemble de la population randomisée), dans les Figures 9 et 10 (aux seuils de 5 % et 1 % d’expression de PD-L1). L’analyse de la SG n’a pas été ajustée pour tenir compte des traitements reçus ultérieurement. Dans les bras ayant reçu l’association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 36,0 %, 49,1 % et 66,3 % des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur. Dans les bras ayant reçu l’association, nivolumab en monothérapie et ipilimumab, respectivement, 19,1 %, 34,2 % et 48,3 % des patients ont reçu une immunothérapie ultérieure (incluant un traitement anti-PD1, un anticorps anti-CTLA-4 ou une autre immunothérapie).

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Figure 8 : Survie globale (CA209067) - Suivi minimum de 90 mois

Probabilité de survie globale

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab

314 265 227 210 199 187 179 169 163 158 156 153 147 144 141 129 7 - Nivolumab

316 266 231 201 181 171 158 145 141 137 134 130 126 123 120 107 4 - Ipilimumab

315 253 203 163 135 113 100 94 87 81 75 68 64 63 63 57 5 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 162/314), médiane et IC à 95 % : 72,08 (38,18 ; N.A.) Taux de SG et IC à 95 % à 12 mois : 73 % (68 ; 78), à 24 mois : 64 % (59 ; 69), à 36 mois : 58 % (52 ; 63), à 60 mois : 52 % (46 ; 57) et à 90 mois : 48 % (42 ; 53)  Nivolumab (évènements : 182/316), médiane et IC à 95 % : 36,93 mois (28,25 ; 58,71) Taux de SG et IC à 95 % à 12 mois : 74 % (69 ; 79), à 24 mois : 59 % (53 ; 64), à 36 mois : 52 % (46 ; 57), à 60 mois : 44 % (39 ; 50) et à 90 mois : 42 % (36 ; 47) - - -- - - Ipilimumab (évènements : 235/315), médiane et IC à 95 % : 19,94 mois (16,85 ; 24,61) Taux de SG et IC à 95 % à 12 mois : 67 % (61 ; 72), à 24 mois : 45 % (39 ; 50), à 36 mois : 34 % (29 ; 39), à 60 mois : 26 % (22 ; 31) et à 90 mois : 22 % (18 ; 27) Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,53 (0,44 ; 0,65) Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,63 (0,52 ; 0,77) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,84 (0,68 ; 1,04)

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Figure 9 : Survie globale selon l’expression de PD-L1 : seuil de 5 % (CA209067) - suivi minimum de 90 mois

Expression de PD-L1 < 5 %

Probabilité de survie globale

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab 210 178 146 139 130 123 116 109 106 104 102 100 98 96 96 88 6 - Nivolumab 208 169 144 123 112 108 102 92 90 88 86 84 83 80 79 70 3 - Ipilimumab 202 158 124 99 80 69 59 57 55 50 46 41 39 38 38 33 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 109/210), médiane et IC à 95 % : 65,94 (32,72 ; N.A.)  Nivolumab (événements : 121/208), médiane et IC à 95 % : 35,94 mois (23,06 ; 60,91) - - -- - - Ipilimumab (événements : 157/202), médiane et IC à 95 % : 18,40 mois (13,70 ; 22,51) Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,51 (0,40 ; 0,66) Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,62 (0,49 ; 0,79) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,83 (0,64 ; 1,07)

69

Expression de PD-L1 ≥ 5 %

Probabilité de survie globale

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab

68 56 52 45 45 43 43 41 40 37 37 36 33 32 30 27 1 - Nivolumab

80 76 69 61 57 53 47 44 43 41 41 40 38 38 36 33 1 - Ipilimumab

75 66 60 46 40 34 32 29 25 24 22 20 19 19 19 18 4 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (événements : 33/68), médiane et IC à 95 % : N.A. (39,06 ; N.A.) -------- Nivolumab (événements : 41/80), médiane et IC à 95 % : 64,28 mois (33,64 ; N.A.) - - -- - - Ipilimumab (événements : 51/75), médiane et IC à 95 % : 28,88 mois (18,10 ; 44,16) Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,61 (0,39 ; 0,94) Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,61 (0,41 ; 0,93) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,99 (0,63, 1,57)

70

Figure 10 : Survie globale selon l’expression de PD-L1 : seuil de 1 % (CA209067) - suivi minimum de 90 mois

Expression de PD-L1 < 1 %

Probabilité de survie globale

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab 123 102 82 79 74 70 65 63 62 62 62 60 59 57 56 50 5 - Nivolumab 117 86 73 62 57 53 49 43 43 42 41 41 40 38 37 33 2 - Ipilimumab 113 87 71 57 44 36 33 32 31 28 27 22 22 22 22 18 0 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (évènements : 66/123), médiane et IC à 95 % : 61,44 (26,45 ; NA)  Nivolumab (évènements : 76/117), médiane et IC à 95 % : 23,46 (13,01 ; 36,53) - - -- - - Ipilimumab (évènements : 87/113), médiane et IC à 95 % : 18,56 (13,67 ; 23,20) Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,55 (0,40 ; 0,76) Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,77 (0,57 ; 1,05) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 0,71 (0,51 ; 0,99)

71

Expression de PD-L1 ≥ 1 %

Probabilité de survie globale

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab 155 132 116 105 101 96 94 87 84 79 79 77 74 72 70 65 2 - Nivolumab 171 159 140 122 112 108 100 93 90 87 86 83 81 80 78 70 2 - Ipilimumab 164 137 113 88 76 67 58 54 49 46 41 39 36 35 35 33 4 -

- - -- - - Nivolumab+ipilimumab (évènements : 76/155), médiane et IC à 95 % : 82,30 (39,06 ; N.A.) -------- Nivolumab (évènements : 86/171), médiane et IC à 95 % : 85,09 mois (39,00 ; N.A.) - - -- - - Ipilimumab (évènements : 121/164), médiane et IC à 95 % : 21,49 mois (16,85 ; 29,08) Nivolumab+ipilimumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,52 (0,39 ; 0,70) Nivolumab vs ipilimumab - HR (IC à 95 %) : 0,52 (0,39 ; 0,69) Nivolumab+ipilimumab vs nivolumab - HR (IC à 95 %) : 1,01 (0,74 ; 1,37)

72

Le suivi minimum pour l’analyse de l’ORR était de 90 mois. Les réponses sont résumées dans le Tableau 27. Tableau 27 : Réponse objective (CA209067)

nivolumab +

nivolumab

ipilimumab

ipilimumab

(n = 314)

(n = 316)

(n = 315) Réponse objective 183 (58 %) 142 (45 %) 60 (19 %) (IC à 95 %) (52,6 ; 63,8) (39,4 ; 50,6) (14,9 ; 23,8) Odds ratio (vs ipilimumab) 6,35 3,54 (IC à 95 %) (4,38 ; 9,22) (2,49 ; 5,16) Réponse complète (RC) 71 (23 %) 59 (19 %) 19 (6 %) Réponse partielle (RP) 112 (36 %) 83 (26 %) 41 (13 %) Maladie stable (MS) 38 (12 %) 29 (9 %) 69 (22 %) Durée de réponse

Médiane (intervalle), en mois N.A. (69,1-N.A.)

90,8 (45,7-N.A.)

19,3 (8,8-47,4) Proportion ≥ à une durée de 12 mois 68 % 73 % 44 % Proportion ≥ à une durée de 24 mois 58 % 63 % 30 % ORR (IC à 95 %) selon l’expression tumorale de PD-L1

< 5 % 56 % (48,7 ; 62,5) n = 210

43 % (36 ; 49,8) n = 208

18 % (12,8 ; 23,8) n = 202

≥ 5 % 72 % (59,9 ; 82,3) n = 68

59 % (47,2 ; 69,6) n = 80

21 % (12,7 ; 32,3) n = 75

< 1 % 54 % (44,4 ; 62,7) n = 123

36 % (27,2 ; 45,3) n = 117

18 % (11,2 ; 26,0) n = 113

≥ 1 % 65 % (56,4 ; 72) n = 155

55 % (47,2 ; 62,6) n = 171

20 % (13,7 ; 26,4) n = 164 Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré un bénéfice en SSP et en SG significatif et un ORR plus important comparé à ipilimumab seul. Les résultats de SSP observés à 18 mois de suivi et les résultats d’ORR et de SG à 28 mois de suivi ont été systématiquement démontrés entre les sous-groupes de patients, incluant le statut de performance ECOG à l'inclusion, le statut BRAF, le stade métastatique, l’âge, l'historique en termes de métastases cérébrales et le niveau de LDH à l'inclusion. Cette observation a été maintenue pour les résultats de SG avec un suivi minimum de 90 mois. Parmi les 131 patients ayant arrêté l’association pour cause d’effet indésirable après 28 mois de suivi, l’ORR était de 71 % (93/131) avec 20 % (26/131) atteignant une réponse complète, et la SG médiane n’était pas atteinte. Les deux bras contenant du nivolumab ont démontré des taux de réponse objective plus importants qu’avec l’ipilimumab, indépendamment des niveaux d’expression de PD-L1. Les ORR étaient plus élevés pour l’association du nivolumab et de l’ipilimumab par rapport au nivolumab en monothérapie pour tous les niveaux d’expression tumorale de PD-L1 (Tableau 27) après 90 mois de suivi, avec une meilleure réponse globale de la réponse complète coïncidant avec un meilleur taux de survie. Après 90 mois de suivi, les durées médianes de réponse pour les patients avec un niveau d’expression tumorale de PD-L1 ≥ 5 % étaient de 78,19 mois (de 18,07 à N.A.) dans le bras en association, de 77,21 mois (de 26,25 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 31,28 mois (de 6,08 à N.A.) dans le bras ipilimumab. Pour une expression tumorale de PD-L1 < 5 %, les durées médianes de réponses n’étaient pas atteintes (de 61,93 à N.A.) dans le bras en association, étaient de 90,84 mois (de 50,43 à N.A.) dans le bras nivolumab en monothérapie et de 19,25 mois (de 5,32 à 47,44) dans le bras ipilimumab en monothérapie.

73

Aucun seuil pour l’expression de PD-L1 ne peut être établi de manière fiable en considérant les critères pertinents de réponse tumorale, de SSP et de SG. Les résultats des analyses exploratoires multivariées ont identifié des caractéristiques du patient et de la tumeur (statut de performance ECOG, stade métastatique, LDH à l’inclusion, statut BRAF, statut PD-L1 et sexe) susceptibles de contribuer au résultat en termes de survie. Efficacité selon le statut BRAF : Après 90 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF V600 positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab présentaient une SSP médiane de 16,76 mois (IC à 95 % : 8,28 ; 32,0) et 11,7 mois (IC à 95 % : 7,0 ; 19,32), tandis que les patients du bras nivolumab en monothérapie présentaient une SSP médiane de 5,62 mois (IC à 95 % : 2,79 ; 9,46) et de 8,18 mois (IC à 95 % : 5,13 ; 19,55), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF V600 positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en monothérapie avaient une médiane de SSP de 3,09 mois (IC à 95 % : 2,79 ; 5,19) et de 2,83 mois (IC à 95 % : 2,76 ; 3,06), respectivement. Après 90 mois de suivi, les patients avec une mutation BRAF V600 positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab présentaient un ORR de 67,0 % (IC à 95 % : 57,0 ; 75,9 ; n = 103) et 54,0 % (IC à 95 % : 47,1 ; 60,9 ; n = 211), alors que ceux du bras nivolumab en monothérapie présentaient un ORR de 37,87 % (IC à 95 % : 28,2 ; 48,1 ; n = 98) et 48,2 % (IC à 95 % : 41,4 ; 55,0 ; n = 218), respectivement. Les patients avec une mutation BRAF V600 positive et les patients avec un statut BRAF sauvage randomisés dans le bras ipilimumab en monothérapie avaient un ORR de 23,0 % (IC à 95 % : 15,2 ; 32,5 ; n = 100) et de 17,2 % (IC à 95 % : 12,4 ; 22,9 ; n = 215). Après 90 mois de suivi, chez les patients avec une mutation BRAF V600 positive, la médiane de SG n’était pas atteinte dans le bras en association et était de 45,5 mois dans le bras nivolumab en monothérapie. La médiane de SG pour les patients avec une mutation BRAF V600 positive dans le bras ipilimumab en monothérapie était de 24,6 mois. Chez les patients avec un statut BRAF sauvage, la médiane de SG était de 39,06 mois dans le bras en association, de 34,37 mois dans le bras nivolumab en monothérapie et de 18,5 mois dans le bras ipilimumab en monothérapie. Les HR de SG pour le nivolumab en association à l’ipilimumab vs nivolumab en monothérapie étaient de 0,66 (IC à 95 % : 0,44 ; 0,98) pour les patients avec une mutation BRAF V600 positive, et de 0,95 (IC à 95 % : 0,74 ; 1,22) pour les patients avec un statut BRAF sauvage. Etude de phase 2 randomisée avec nivolumab en association à l’ipilimumab vs ipilimumab seul (CA209069) L’étude CA209069 était une étude randomisée, de Phase 2, en double-aveugle comparant l’association de nivolumab et d’ipilimumab avec l’ipilimumab seul chez 142 patients atteints d'un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) avec des critères d’inclusion similaires à ceux de l’étude CA209067 et l’analyse principale chez les patients atteints d’un mélanome de type BRAF sauvage (77 % des patients). L’ORR évalué par l’investigateur était de 61 % (IC à 95 % : 48,9 ; 72,4) dans le bras en association (n = 72) versus 11 % (IC à 95 % : 3,0 ; 25,4) pour le bras ipilimumab (n = 37). Les taux estimés de SG à 2 et 3 ans étaient de 68 % (IC à 95 % : 56 ; 78) et 61 % (IC à 95 % : 49 ; 71), respectivement pour l’association (n = 73) et de 53 % (IC à 95 % : 36 ; 68) et 44 % (IC à 95 % : 28 ; 60), respectivement pour ipilimumab (n = 37). Cancer bronchique non à petites cellules Traitement néoadjuvant du CBNPC Étude randomisée de phase 3, en ouvert avec nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine vs une chimiothérapie à base de sels de platine (CA209816) La sécurité et l’efficacité de nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine pendant 3 cycles ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209816). L’étude a inclus des patients présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, une maladie mesurable (selon les critères RECIST, version 1.1) et dont les tumeurs correspondaient à un CBNPC

74

résécable, histologiquement confirmé, de stade IB (≥ 4 cm), II ou IIIA (selon les critères de stadification de la 7e édition de l’AJCC/Union internationale contre le cancer (UICC)). Les critères de sélection suivants définissent les patients à haut risque de récidive qui sont inclus dans l’indication thérapeutique et qui représentent une population de patients atteints d’une maladie de Stade II à IIIA, selon les critères de stadification de la 7e édition de l’AJCC/UICC : tout patient présentant une taille de tumeur ≥ 5 cm ; tout patient atteint d'une maladie de stade N1 ou N2 (indépendamment de la taille de la tumeur primitive) ; les patients présentant de multiples nodules tumoraux dans le même lobe ou dans d'autres lobes ipsilatéraux ; les patients atteints de tumeurs envahissant les structures thoraciques (envahissant directement la plèvre viscérale, la plèvre pariétale, la paroi thoracique, le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal, le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l’œsophage, le corps vertébral, la carène) ; ou de tumeurs affectant la bronche souche ; ou de tumeurs associées à une atélectasie ou une pneumopathie inflammatoire obstructive qui se propage à la région hilaire ou affecte l’intégralité du poumon. L’étude n’a pas inclus de patients présentant une tumeur de stade N2 envahissant également le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l’œsophage, le corps vertébral, la carène, ou avec un ou plusieurs nodules tumoraux distincts dans un lobe ipsilatéral différent. Les patients atteints de CBNPC non résécable ou métastatique, présentant des mutations connues de l’EGFR ou des translocations connues ALK (les tests pour les mutations de l’EGFR ou les translocations ALK n’étaient pas obligatoires à l’entrée dans l’étude), d'une neuropathie périphérique de Grade 2 ou supérieur, d'une maladie auto-immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude. La randomisation était stratifiée selon le niveau d’expression tumorale de PD-L1 (≥ 1 % vs < 1 % ou non quantifiable), le stade de la maladie (IB/II vs IIIA), et le sexe (masculin vs féminin). Les patients ont été inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Un total de 358 patients a été randomisé pour recevoir nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 179) ou une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 179). Les patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine ont reçu 360 mg de nivolumab administrés par voie intraveineuse en 30 minutes en association à une chimiothérapie à base de sels de platine toutes les 3 semaines pendant un maximum de 3 cycles. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pendant un maximum de 3 cycles. La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait, selon le choix de l’investigateur : paclitaxel 175 mg/m2 ou 200 mg/m2 et carboplatine (ASC de 5 ou 6, toutes histologies) ; pémétrexed 500 mg/m2 et cisplatine 75 mg/m2 (histologie non épidermoïde) ; ou gemcitabine 1 000 mg/m2 ou 1 250 mg/m2 et cisplatine 75 mg/m2 (histologie épidermoïde). Dans le bras chimiothérapie, deux options supplémentaires de schéma thérapeutique comprenaient : vinorelbine 25 mg/m2 ou 30 mg/m2 et cisplatine 75 mg/m2 ; ou docétaxel 60 mg/m2 ou 75 mg/m2 et cisplatine 75 mg/m2 (toutes histologies). Les évaluations tumorales ont été réalisées à l’inclusion, dans les 14 jours suivant la chirurgie, toutes les 12 semaines après la chirurgie pendant 2 ans, puis tous les 6 mois pendant 3 ans, et une fois par an pendant 5 ans jusqu’à la récidive ou la progression de la maladie. Les critères principaux d’efficacité étaient la survie sans événement (SSE) selon l’évaluation de la revue indépendante centralisée en aveugle (Blinded Independent Central Review [BICR]) et le taux de réponse complète pathologique (RCp) selon une revue anatomopathologique indépendante en aveugle (Blinded Independent Pathology Review, BIPR). La SG était le principal critère secondaire d’efficacité et les critères d’évaluation exploratoires comprenaient la faisabilité de la chirurgie. Les caractéristiques à l’inclusion chez la population en ITT étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. L’âge médian était de 65 ans (de 34 à 84 ans) avec 51 % des patients âgés de ≥ 65 ans et 7 % des patients âgés de ≥ 75 ans ; 50 % des patients étaient d’origine asiatique, 47 %

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étaient de type caucasien et 71 % étaient de sexe masculin. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (67 %) ou de 1 (33 %) ; 50 % des patients présentaient un statut PD-L1 ≥ 1 % et 43 % des patients présentaient un statut PD-L1 < 1 % ; 5 % présentaient une maladie de stade IB, 17 % de stade IIA, 13 % de stade IIB et 64 % de stade IIIA ; 51 % présentaient une histologie épidermoïde et 49 % une histologie non épidermoïde ; et 89 % étaient d’anciens ou d’actuels fumeurs. La chirurgie définitive a été réalisée chez 83 % des patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et chez 75 % des patients dans le bras chimiothérapie. Le traitement adjuvant systémique a été reçu par 14,8 % des patients du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et par 25 % des patients dans le bras chimiothérapie. Lors de l’analyse finale de la RCp et de l’analyse intermédiaire pré-spécifiée de la SSE (suivi minimum de 21 mois) réalisées chez tous les patients randomisés, une amélioration statistiquement significative de la RCp et de la SSE a été démontrée pour les patients randomisés du bras nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine comparé à la chimiothérapie seule. Le taux de réponse RCp était de 24 % dans le bras nivolumab en association à une chimiothérapie et de 2,2 % dans le bras chimiothérapie (différence de la RCp : 21,6 ; IC à 99 % : 13,0 ; 30,3 ; odds ratio de la RCp : 13,9 ; IC à 99 % : 3,49 ; 55,75 ; p-value stratifiée < 0,0001). La SSE médiane était de 31,6 mois dans le bras nivolumab en association à une chimiothérapie et de 20,8 mois dans le bras chimiothérapie (HR = 0,63 ; IC à 97,38 % : 0,43 à 0,91 ; p-value log-rank stratifié de 0,0052). Lors d’une analyse intermédiaire pré-spécifiée, le HR pour la SG (suivi minimum de 21 mois) était de 0,57 (IC à 99,67 % : 0,30 ; 1,07) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule. Lors de l’analyse finale de la SG avec un suivi minimum de 59,9 mois, le HR pour la SG était de 0,72 (IC à 95,18 % : 0,52 ; 1,00) avec une p-value statistiquement significative de 0,0479 (test du log rank stratifié) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule. Analyse exploratoire des sous-groupes selon l’expression tumorale de PD-L1 et le stade de la maladie Les principaux résultats d’efficacité pour le sous-groupe de patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA à partir d’une analyse exploratoire ayant un suivi minimum de 32,9 mois sont présentés dans le Tableau 28. Tableau 28 : Résultats d’efficacité chez les patients présentant une expression tumorale PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA* (CA209816)

nivolumab + chimiothérapie

chimiothérapie

(n = 81)

(n = 86) Survie sans événement selon le BICR

Événements 22 (27,2 %) 39 (45,3 %) Hazard ratioa (IC à 95 %)

0,49 (0,29 ; 0,83) Médiane (mois)b (IC à 95 %)

NR (44,42 ; NR)

26,71 (13,40 ; NR) Réponse pathologique complète selon le BIPR

Réponses 26 (32,1 %) 2 (2,3 %) IC à 95 %c (22,2 ; 43,4) (0,3 ; 8,1) Différence de RCp (IC à 95 %)d 29,8 % (19,0 ; 40,7)

a Sur la base d’un modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié. b Estimation de Kaplan-Meier. c Sur la base de la méthode de Clopper et Pearson. d L’intervalle de confiance bilatéral à 95 % pour la différence non pondérée a été calculé à l’aide de la méthode de Newcombe. * Critères de stadification de la 7e édition de l’AJCC/UICC. Le suivi minimum pour la SSE était de 32,9 mois, gel des données du 6 septembre 2022 RCp, gel des données : 28 juillet 2020

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Les courbes de Kaplan-Meier pour la SSE pour le sous-groupe de patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA, avec un suivi minimum de 32,9 mois, sont présentées dans la Figure 11. Figure 11 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSE chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA (CA209816)

Probabilité de survie sans événement selon le BICR

Survie sans événement selon le BICR (mois) Nombre de patients à risque Nivolumab + chimiothérapie

81 69 62 59 58 55 53 51 51 50 47 37 32 21 10 5 1 1 0 Chimiothérapie

86 71 60 52 44 40 38 36 34 31 30 23 18 14 7 6 1 1 0

 Nivolumab + chimiothérapie (événements : 22/81), médiane et IC à 95 % : NA (44,42 ; NA) - - -- - - Chimiothérapie (événements : 39/86), médiane et IC à 95 % : 26,71 (13,40 ; NA) Basée sur le gel des données du 6 septembre 2022, suivi minimum de 32,9 mois Au moment de l’analyse actualisée de la SSE, une analyse intermédiaire de la SG a été réalisée (suivi minimum de 32,9 mois). Le HR descriptif et exploratoire pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA était de 0,43 (IC à 95 % : 0,22 ; 0,83) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule. Lors de l’analyse finale (suivi minimum de 59,9 mois), le HR pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA était de 0,59 (IC à 95 % : 0,35 ; 0,98) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie par rapport à une chimiothérapie seule. Les courbes de Kaplan-Meier correspondantes pour la SG sont présentées à la Figure 12.

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Figure 12 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % et une maladie de stade II-IIIA (CA209816)

Probabilité de survie globale

Survie globale (mois) Nombre de patients à risque Nivolumab + chimiothérapie

81 80 76 76 74 73 71 69 69 69 68 68 67 66 64 63 61 61 61 59 59 48 35 23 12 7 3 1 0 Chimiothérapie

86 85 81 80 78 75 69 63 61 58 57 57 57 54 53 52 49 49 49 47 45 38 30 22 15 6 2 0 0

 Nivolumab + chimiothérapie (événements : 24/81), médiane et IC à 95 % : NA (71,59 ; NA) - - -- - - Chimiothérapie (événements : 38/86), médiane et IC à 95 % : 73,72 (47,34 ; NA) Basée sur le gel des données du 23 janvier 2025, suivi minimum de 59,9 mois Traitement néoadjuvant et adjuvant du CBNPC Étude randomisée de phase 3, en double aveugle de nivolumab en tant que traitement néoadjuvant en association à une chimiothérapie à base de sels de platine vs une chimiothérapie à base de sels de platine et de nivolumab en tant que traitement adjuvant en monothérapie vs placebo (CA20977T) La sécurité et l’efficacité du nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine pendant 4 cycles, suivi de nivolumab en monothérapie, ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle (CA20977T). L’étude a inclus des patients présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et dont les tumeurs correspondaient à un CBNPC résécable, suspecté ou histologiquement confirmé, de stade IIA (> 4 cm) à IIIB (T3-T4 N2) (d’après la 8e édition du manuel de stadification de l’AJCC [American Joint Committee on Cancer]). Les patients ont été inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur. Les critères de sélection suivants définissent les patients à haut risque de récidive qui sont inclus dans l’indication thérapeutique et représentatifs d'une population de patients atteints d’une maladie de stade IIA à IIIB, selon les critères de stadification de la 8e édition de l’AJCC/UICC : tout patient présentant une taille de tumeur > 4 cm ; tout patient atteint d’une maladie de stade N1 ou N2 (indépendamment de la taille de la tumeur primitive) ; les patients présentant de multiples nodules tumoraux dans le même lobe ou dans d’autres lobes ipsilatéraux ; les patients atteints de tumeurs envahissant les structures thoraciques (envahissant directement la plèvre viscérale, la plèvre pariétale, la paroi thoracique, le diaphragme, le nerf phrénique, la plèvre médiastinale, le péricarde pariétal, le médiastin, le cœur, les gros vaisseaux, la trachée, le nerf laryngé récurrent, l’œsophage, le corps vertébral, la carène) ; ou de tumeurs affectant la bronche souche ; ou de tumeurs associées à une

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atélectasie ou une pneumopathie obstructive qui se propage à la région hilaire ou affecte l’intégralité du poumon. Les patients atteints de CBNPC non résécable ou métastatique, présentant des mutations de l’EGFR ou des translocations connues ALK (les tests pour les translocations ALK n’étaient pas obligatoires à l’entrée dans l’étude), des métastases cérébrales, une neuropathie périphérique de Grade 2 ou supérieur, une pneumopathie interstitielle diffuse ou une pneumopathie non infectieuse active (symptomatique et/ou nécessitant un traitement), une maladie auto-immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude. Un total de 461 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine suivi de nivolumab en monothérapie (n = 229), soit une chimiothérapie à base de sels de platine suivie d’un placebo (n = 232). Lors de la phase néoadjuvante, les patients ont reçu soit 360 mg de nivolumab administrés par voie intraveineuse en 30 minutes et un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine administré toutes les 3 semaines, soit un placebo et un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine administrés toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou apparition d’une toxicité inacceptable, pendant un maximum de 4 cycles. Les patients des deux bras de traitement pouvaient recevoir une radiothérapie postopératoire en tant que traitement standard. Lors de la phase adjuvante, dans les 90 jours suivant la chirurgie, les patients ont reçu soit 480 mg de nivolumab administrés par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 4 semaines, soit un placebo administré toutes les 4 semaines jusqu’à progression de la maladie, récidive ou apparition d’une toxicité inacceptable, pendant un maximum de 13 cycles. La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait : paclitaxel 175 mg/m2 ou 200 mg/m2 et carboplatine ASC de 5 ou 6 (toutes histologies) ; pémétrexed 500 mg/m2 et cisplatine 75 mg/m2 ou carboplatine ASC de 5 ou 6 (histologie non épidermoïde) ; ou cisplatine 75 mg/m2 et docétaxel 75 mg/m2 (histologie épidermoïde). Les facteurs de stratification pour la randomisation étaient le taux d’expression tumorale de PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % versus indéterminée/non évaluable), le stade de la maladie (stade II versus stade III) et l’histologie de la tumeur (épidermoïde versus non épidermoïde). Les taux d’expression tumorale de PD-L1 ont été évalués à l’aide du test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Les évaluations tumorales ont été réalisées à l’inclusion, dans les 14 jours suivant la dernière dose de traitement néoadjuvant et avant la chirurgie, dans les 7 jours précédant le début du traitement adjuvant après la chirurgie, toutes les 12 semaines après la première dose de traitement adjuvant pendant 2 ans, puis toutes les 24 semaines pendant 5 ans maximum jusqu’à la récidive ou la progression de la maladie confirmée par le BICR. Parmi les 442 patients de l’étude CA20977T, 256 (58 %) présentaient une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % d’après le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. L’âge médian était de 66 ans (de 35 à 86 ans) avec 55 % des patients âgés de ≥ 65 ans et 7 % des patients âgés de ≥ 75 ans ; 69 % des patients étaient de type caucasien, 28 % étaient d’origine asiatique, 2 % étaient noirs et 75 % étaient de sexe masculin. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (59 %) ou 1 (41 %) ; 36 % présentaient une maladie de stade II et 63 % de stade III ; 24 % étaient de stade N1 et 39 % de stade N2 ; 25 % présentaient une seule station ganglionnaire envahie et 14 % plusieurs stations ganglionnaires envahies ; 61 % avaient des tumeurs présentant une histologie épidermoïde et 39 % une histologie non épidermoïde ; et 91 % étaient d’anciens ou d’actuels fumeurs. Soixante-dix-huit pourcent des patients inclus dans le bras nivolumab en tant que traitement néoadjuvant en association à un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine suivi de nivolumab en tant que traitement adjuvant ont eu une chirurgie définitive, contre 77 % des patients inclus dans le bras placebo en tant que traitement néoadjuvant et doublet de chimiothérapie à base de sels de platine suivi d’un placebo. Environ 5 % des patients de chaque bras de traitement ont reçu une radiothérapie postopératoire. Le critère principal d’évaluation de l'efficacité était la survie sans événement (SSE) selon l’évaluation du BICR. Les autres critères d’efficacité incluaient la survie globale (SG), la réponse complète

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pathologique (RCp) et la réponse majeure pathologique selon une revue anatomopathologique indépendante en aveugle (BIPR). Lors d’une analyse intermédiaire pré-spécifiée de l’ensemble des patients randomisés, avec une médiane de suivi de 25,4 mois (15,7 à 44,2 mois), l’étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSE. La SSE médiane n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 28,94, NE) dans le bras nivolumab en association à une chimiothérapie/nivolumab, et était de 18,43 mois (IC à 95 % : 13,63 à 28,06) dans le bras placebo avec chimiothérapie/placebo (HR = 0,58 ; IC à 97,36 % : 0,42 à 0,81 ; p-value log-rank stratifié de 0,00025). Lors d’une analyse intermédiaire pré-spécifiée de l’ensemble des patients randomisés, avec une médiane de suivi de 41 mois (31,3 à 59,8 mois), la SG médiane n’a été atteinte dans aucun des deux bras (bras nivolumab associé à une chimiothérapie/nivolumab et bras placebo avec chimiothérapie/placebo [HR = 0,85 ; IC à 97,63 % : 0,58 à 1,25]). Analyse exploratoire des sous-groupes selon l’expression tumorale de PD-L1 Les SSE pour le sous-groupe de patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, avec un suivi médian de 41 mois (de 31,3 à 59,8 mois), sont présentées dans le Tableau 29 et la Figure 13. Tableau 29 : Résultats d’efficacité chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T)

0,53 (0,36 ; 0,76) NE = non estimable Le suivi minimum pour la SSE était de 31,3 mois, gel des données du 11 novembre 2024. a Estimation de Kaplan-Meier. b Sur la base d’un modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié.

80

Figure 13 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSE chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T)

Probabilité de survie sans événement selon le BICR

Survie sans événement selon le BICR (mois) Nombre de patients à risque

Nivolumab + chimiothérapie/Nivolumab 128 119 95 89 83 80 78 75 73 70 61 55 44 35 17 11 2 1 1 1 0 Placebo + chimiothérapie/Placebo 128 110 87 68 57 54 46 44 42 42 40 36 23 20 9 8 2 1 0 0 0

 Nivolumab + chimiothérapie/Nivolumab (événements : 47/128), médiane et IC à 95 % : 46,55 (35,81 ; NE) - - -- - - Placebo + chimiothérapie/Placebo (événements : 70/128), médiane et IC à 95 % : 15,08 (9,33 ; 31,41) Basée sur le gel des données du 11 novembre 2024, suivi minimum de 31,3 mois Au moment de l’analyse actualisée de la SSE, une analyse intermédiaire de la SG a été réalisée (suivi minimum de 31,3 mois). Le HR descriptif et exploratoire pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % était de 0,61 (IC à 95 % : 0,39 ; 0,97) pour le bras nivolumab en association à une chimiothérapie/nivolumab par rapport au bras placebo avec chimiothérapie/placebo. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG pour le sous-groupe de patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % sont présentées à la Figure 14.

81

Figure 14 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T)

Probabilité de survie globale

Survie globale (mois) Nombre de patients à risque

Nivolumab + chimiothérapie/Nivolumab 128 123 114 108 103 99 96 94 92 90 90 80 67 55 42 26 15 4 2 1 0 Placebo + chimiothérapie/Placebo 128 126 116 106 101 96 88 86 77 77 73 65 54 36 25 17 10 5 4 0 0

 Nivolumab + chimiothérapie/Nivolumab (événements : 31/128), médiane et IC à 95 % : NA - - -- - - Placebo + chimiothérapie/Placebo (événements : 46/128), médiane et IC à 95 % : NA (38,08 ; NE) Basée sur le gel des données du 11 novembre 2024, suivi minimum de 31,3 mois Traitement de première ligne du CBNPC Étude randomisée de phase 3 comparant nivolumab en association à l’ipilimumab et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine versus 4 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine (CA2099LA) La tolérance et l’efficacité de nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et à 2 cycles de chimiothérapie à base de sels de platine ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA2099LA). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d’un CBNPC non épidermoïde ou épidermoïde histologiquement confirmé, de stade IV ou récurrent (selon la 7e classification de l’International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC)), présentant un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et n’ayant reçu aucun traitement anticancéreux antérieur (y compris, inhibiteurs de l’EGFR et d’ALK). Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des mutations sensibilisantes de l’EGFR ou des translocations ALK, des métastases cérébrales actives (non traitées), une méningite carcinomateuse, une maladie auto-immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si leur état neurologique était revenu à l’état initial 2 semaines au moins avant l'inclusion, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes, soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg de prednisolone par jour ou équivalent. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’histologie (épidermoïde ou non épidermoïde), du taux d’expression de PD-L1 de la tumeur (≥ 1 % versus < 1 %) et du sexe (masculin versus féminin).

82

Un total de 719 patients a été randomisé pour recevoir nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 361) ou une chimiothérapie à base de sels de platine (n = 358). Les patients du bras nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine ont reçu nivolumab 360 mg, administré par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 6 semaines et à une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pour 2 cycles. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie à base de sels de platine administrée toutes les 3 semaines pour 4 cycles ; les patients atteints de CBNPC non épidermoïde pouvaient recevoir, de façon optionnelle, un traitement de maintenance par pémétrexed. La chimiothérapie à base de sels de platine comprenait : carboplatine (ASC de 5 ou 6) et pémétrexed 500 mg/m2, ou cisplatine 75 mg/m2 et pémétrexed 500 mg/m2 dans le CBNPC non épidermoïde, ou carboplatine (ASC de 6) et paclitaxel 200 mg/m2 dans le CBNPC épidermoïde. Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et que l’investigateur considérait qu’il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en raison d’un événement indésirable attribué à l’ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l’étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l’étude. Les caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude CA2099LA étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement. L’âge médian était de 65 ans (de 26 à 86 ans), dont 51 % ≥ 65 ans et 10 % ≥ 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (89 %) et de sexe masculin (70 %). Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (31 %) ou de 1 (68 %), 57 % des patients présentaient un statut PD-L1 ≥ 1 % et 37 % des patients présentaient un statut PD-L1 < 1 %, 31 % présentaient une histologie épidermoïde et 69 % présentaient une histologie non épidermoïde, 17 % présentaient des métastases cérébrales et 86 % étaient d’anciens ou d’actuels fumeurs. Aucun patient n’avait reçu d’immunothérapie antérieure. Le critère principal d'évaluation de l’efficacité de l’étude CA2099LA était la SG. Les critères additionnels d’évaluation de l’efficacité étaient la SSP, l’ORR et la durée de la réponse évalués par une revue centralisée indépendante en aveugle (BICR). L’étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif pour la SG, la SSP et l’ORR chez les patients randomisés dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie à base de sels de platine par rapport au bras chimiothérapie à base de sels de platine seule lors de l’analyse intermédiaire pré-spécifiée, lorsque 351 événements ont été observés (87 % du nombre d’événements prévus pour l’analyse finale). Le suivi minimal pour la SG était de 8,1 mois. Les résultats d’efficacité sont présentés dans la Figure 15 (analyse de la SG mise à jour avec un suivi minimal de 12,7 mois) et dans le Tableau 30 (analyse principale avec un suivi minimal de 8,1 mois). Une analyse actualisée de l’efficacité a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 12,7 mois (voir Figure 15). Au moment de l’analyse, le hazard ratio pour la SG était de 0,66 (IC à 95 % : 0,55 ; 0,80) et le hazard ratio pour la SSP était de 0,68 (IC à 95 % : 0,57, 0,82).

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Figure 15 : Courbe de Kaplan-Meier de la SG (CA2099LA)

Probabilité de survie

Survie globale (mois) Nombre de patients à risque

Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie 361 326 292 250 227 153 86 33 10 1 0 Chimiothérapie 358 319 260 208 166 116 67 26 11 0 0

 Nivolumab + ipilimumab + chimiothérapie (événements : 190/361), médiane et IC à 95 % : 15,64 (13,93 ; 19,98) - - -- - - Chimiothérapie (événements : 242/358), médiane et IC à 95 % : 10,91 (9,46 ; 12,55) Tableau 30 : Résultats d’efficacité (CA2099LA)

nivolumab + ipilimumab +

chimiothérapie

chimiothérapie

(n = 358)

(n = 361)

Survie globale

Événements 156 (43,2 %) 195 (54,5 %) Hazard ratio (IC à 96,71 %)a

0,69 (0,55 ; 0,87) p-value log-rank stratifiéb 0,0006 Médiane (mois) (IC à 95 %)

14,1 (13,24 ; 16,16)

10,7 (9,46 ; 12,45) Taux (IC à 95 %) à 6 mois 80,9 (76,4 ; 84,6) 72,3 (67,4 ; 76,7)

84

nivolumab + ipilimumab +

chimiothérapie

chimiothérapie

(n = 358)

(n = 361)

Survie sans progression

Événements 232 (64,3 %) 249 (69,6 %) Hazard ratio (IC à 97,48 %)a

0,70 (0,57 ; 086) p-value log-rank stratifiéc 0,0001 Médiane (mois)d (IC à 95 %)

6,83 (5,55 ; 7,66)

4,96 (4,27 ; 5,55) Taux (IC à 95 %) à 6 mois 51,7 (46,2 ; 56,8) 35,9 (30,5 ; 41,3) Taux de réponse globale 136 (37,7 %) 90 (25,1 %) (IC à 95 %) (32,7 ; 42,9) (20,7 ; 30,0) p-value test CMH stratifiéf 0,0003 Réponse complète (RC) 7 (1,9 %) 3 (0,8 %) Réponse partielle (RP) 129 (35,7 %) 87 (24,3 %) Durée de la réponse

Médiane (mois) (IC à 95 %)d

10,02 (8,21 ; 13,01)

5,09 (4,34 ; 7,00) % avec durée ≥ 6 moisg 74 41

a Sur la base du modèle de risque proportionnel de Cox stratifié. b La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,0329 pour cette analyse intermédiaire. c La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,0252 pour cette analyse intermédiaire. d Estimation de Kaplan-Meier. e Proportion avec réponse complète ou partielle; IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson. f La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,025 pour cette analyse intermédiaire. g Sur la base des estimations de Kaplan-Meier de la durée de la réponse. CMH = Cochran-Mantel-Haenszel Un traitement systémique subséquent a été administré à 28,8 % et 41,1 % des patients du bras d’association et du bras chimiothérapie, respectivement. Une immunothérapie subséquente (notamment anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA4) a été administrée à 3,9 % et 27,9 % des patients, respectivement dans le bras en association et dans le bras chimiothérapie. Dans l’analyse descriptive en sous-groupes relative à la chimiothérapie de l’étude CA2099LA, un bénéfice en SG a été démontré chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie avec histologie épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,65 [0,46 ; 0,93], n = 227) et chez les patients avec histologie non épidermoïde (HR [IC à 95 %] 0,72 [0,55 ; 0,93], n = 492). Le Tableau 31 résume les résultats d’efficacité de la SG, de SSP et d’ORR selon l’expression tumorale de PD-L1 dans les analyses en sous-groupe pré-spécifiées au protocole.

85

Tableau 31 : Résultats d’efficacité selon l’expression tumorale de PD-L1 (CA2099LA)

a Hazard ratio basé sur un modèle de Cox proportionnel non stratifié. Un total de 70 patients atteints d’un CBNPC âgés de ≥ 75 ans a été inclus dans l’étude CA2099LA (37 patients dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie et 33 patients dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,36 en SG (IC à 95 % : 0,74 ; 2,52) et un HR de 1,12 en SSP (IC à 95 % : 0,64 ; 1,96) ont été observés pour nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie versus chimiothérapie dans ce sous-groupe de patients. L’ORR était de 27,0 % dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie et de 15,2 % dans le bras chimiothérapie. Quarante-trois pourcent des patients âgés de ≥ 75 ans ont arrêté le traitement par nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie. Les données d’efficacité et de tolérance du nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie étaient limitées pour cette population de patients. Dans une analyse de sous-groupe, un moindre bénéfice de survie a été observé pour nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie pour les patients qui n’ont jamais fumé. Toutefois, en raison du faible nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données. Traitement du CBNPC après une chimiothérapie antérieure CBNPC de type épidermoïde Etude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209017) La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de type épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209017). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la maladie avait progressé pendant ou après une première ligne de chimiothérapie à base de sels de platine et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si 2 semaines au moins avant l'inclusion leur état neurologique était revenu à l’état initial, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes, soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie (< 10 mg par jour de prednisone ou équivalents). Un total de 272 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg (n = 135) administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines, soit docétaxel

86

(n = 137) à la posologie de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST, version 1.1, 9 semaines après la randomisation puis toutes les 6 semaines. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires de l'efficacité étaient l’ORR et la SSP évalués par les investigateurs. L'amélioration des symptômes et de l'état de santé général ont été évalués en utilisant le score LCSS (Lung cancer symptom score), l'indice moyen de pénibilité des symptômes et l'échelle visuelle analogique EQ-5D (EQ-VAS), respectivement. Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L'âge moyen était de 63 ans (de 39 à 85 ans), dont 44 % ≥ 65 ans et 11 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (93 %) et de sexe masculin (76 %). Trente-et-un pourcent avaient une progression de la maladie pour meilleure réponse au traitement antérieur le plus récent, et 45 % ont reçu nivolumab dans les 3 mois suivant la fin de leur traitement antérieur le plus récent. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (24 %) ou 1 (76 %). Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 16. Figure 16 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209017)

Probabilité de survie

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab 3 mg/kg 135 113 86 69 52 31 15 7 0 Docétaxel 137 103 68 45 30 14 7 2 0

 Nivolumab 3 mg/kg (événements : 86/135), médiane et IC à 95 % : 9,23 (7,33 ; 13,27) - - -- - - Docétaxel (événements : 113/137), médiane et IC à 95 % : 6,01 (5,13 ; 7,33) Le bénéfice observé en SG a été démontré de façon constante entre les sous-groupes de patients. Un bénéfice en survie a été observé indépendamment du statut PD-L1 positif ou négatif de la tumeur (seuils d'expression membranaire tumorale de 1 %, 5 % ou 10 %). Cependant, le rôle de ce biomarqueur (expression tumorale de PD-L1) n'a pas été complètement élucidé. Avec un suivi minimum de 62,6 mois, le bénéfice en SG demeure toujours démontré entre les sous-groupes. L'étude CA209017 incluait un nombre limité de patients âgés de ≥ 75 ans (11 dans le groupe nivolumab et 18 dans le groupe docétaxel). Nivolumab a montré moins d'effet en valeur numérique sur la SG (HR 1,85 ; IC à 95 % : 0,76 ; 4,51), la SSP (HR = 1,76 ; IC à 95 % : 0,77 ; 4,05) et l’ORR

87

(9,1 % vs 16,7 %). En raison de la petite taille de l'échantillon, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 32. Tableau 32 : Résultats d'efficacité (CA209017) nivolumab

docétaxel

(n = 135)

(n = 137) Analyse principale Suivi minimum : 10,6 mois Survie globale Evénements 86 (63,7 %) 113 (82,5 %) Hazard ratio 0,59 IC à 96,85 % (0,43 ; 0,81) p-value 0,0002 Médiane (IC à 95 %) en mois 9,23 (7,33 ; 13,27) 6,01 (5,13 ; 7,33) Taux (IC à 95 %) à 12 mois 42,1 (33,7 ; 50,3) 23,7 (16,9 ; 31,1) Réponse objective confirmée 27 (20,0 %) 12 (8,8 %) (IC à 95 %) (13,6 ; 27,7) (4,6 ; 14,8) Odds ratio (IC à 95 %) 2,64 (1,27 ; 5,49) p-value 0,0083 Réponse complète (RC) 1 (0,7 %) 0 Réponse partielle (RP) 26 (19,3 %) 12 (8,8 %) Maladie stable (MS) 39 (28,9 %) 47 (34,3 %) Durée médiane de réponse Mois (intervalle) Non atteint (2,9–20,5+) 8,4 (1,4+-15,2+) Délai médian de réponse Mois (intervalle) 2,2 (1,6–11,8) 2,1 (1,8–9,5) Survie sans progression Evénements 105 (77,8 %) 122 (89,1 %) Hazard ratio 0,62 IC à 95 % (0,47 ; 0,81) p-value < 0,0004 Médiane (IC à 95 %) (mois) 3,48 (2,14 ; 4,86) 2,83 (2,10 ; 3,52) Taux (IC à 95 %) à 12 mois 20,8 (14,0 ; 28,4) 6,4 (2,9 ; 11,8) Analyse actualisée Suivi minimum : 24,2 mois Survie globalea Evénements 110 (81,4 %) 128 (93,4 %) Hazard ratio 0,62 IC à 95 % (0,47 ; 0,80) Taux (IC à 95 %) à 24 mois 22,9 (16,2 ; 30,3) 8 (4,3 ; 13,3)

88

nivolumab

docétaxel

(n = 135)

(n = 137) Réponse objective confirmée 20,0 % 8,8 % (IC à 95 %) (13,6 ; 27,7) (4,6 ; 14,8) Durée médiane de réponse Mois (intervalle) 25,2 (2,9-30,4) 8,4 (1,4+-18,0+) Survie sans progression Taux (IC à 95 %) à 24 mois 15,6 (9,7 ; 22,7) Tous les patients avaient soit progressé, soit étaient censurés ou

perdus de vue Analyse actualisée Suivi minimum : 62,6 mois Survie globalea Evénements 118 (87,4 %) 133 (97,1 %) Hazard ratio 0,62 (0,48 ; 0,79) IC à 95 % Taux (IC à 95 %) à 60 mois 12,3 (7,4 ; 18,5) 3,6 (1,4 ; 7,8) Réponse objective confirmée 20,0 % 8,8 % (IC à 95 %) (13,6 ; 27,7) (4,6 ; 14,8) Durée médiane de réponse Mois (intervalle) 25,2 (2,9-70,6+) 7,5 (0,0+ -18,0+) Survie sans progression Taux (IC à 95 %) à 60 mois 9,4 (4,8 ; 15,8) Tous les patients avaient soit progressé, soit étaient censurés ou

perdus de vue

a Six patients (4 %) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à tout moment un traitement par nivolumab. “+” Indique une donnée censurée. Le taux d'amélioration des symptômes liés à la maladie, mesuré par le score LCSS (Lung Cancer Symptom Score), était similaire entre le bras nivolumab (18,5 %) et le bras docétaxel (21,2 %). La moyenne EQ-VAS a augmenté au fil du temps pour les deux groupes de traitement, suggérant un meilleur état de santé global pour les patients restants sous traitement. Etude de phase 2 monobras (CA209063) L'étude CA209063 était une étude monobras, en ouvert, menée chez 117 patients avec un CBNPC de type épidermoïde localement avancé ou métastatique après au moins deux lignes de traitement ; par ailleurs les critères d'inclusion étaient similaires à ceux appliqués dans l'étude CA209017. Nivolumab 3 mg/kg a montré un ORR de 14,5 % (IC à 95 % : 8,7 ; 22,2), une survie globale médiane de 8,21 mois (IC à 95 % : 6,05 ; 10,9 mois), et une SSP médiane de 1,87 mois (IC à 95 % : 1,77 ; 3,15 mois). La SSP a été mesurée selon les critères RECIST, version 1.1. Le taux de survie estimé à 1 an était de 41 %. Étude de phase 2 à un bras de traitement (CA209171) L’étude CA209171 était une étude en ouvert à un seul bras de traitement par nivolumab en monothérapie chez des patients atteints d’un CBNPC épidermoïde avancé ou métastatique préalablement traités. La tolérance était le critère d'évaluation principal et l'efficacité était un critère d'évaluation secondaire. Sur les 811 patients traités, 103 (13 %) avaient un score de performance ECOG de 2, 686 (85 %) étaient âgés de moins de 75 ans et 125 (15 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Aucun nouveau signal de sécurité n'a été identifié chez tous les patients traités et le profil de tolérance général

89

du nivolumab était similaire dans les sous-groupes. Les résultats d’efficacité basés sur l’ORR évalué par l’investigateur sont présentés dans le Tableau 33 ci-dessous. Tableau 33 : ORR basé sur les réponses des patients évaluables – en totalité et par sous-groupe (CA209171) Résultats Total ECOG 2 < 75 ans ≥ 75 ans N répondeurs/ N évaluablesa

66/671 (9,8)

1/64 (6,1)

55/568 (9,7)

11/103 (10,7)

(%)

IC à 95 %b

(7,7 ; 12,3)

(0,0 ; 8,4)

(7,4 ; 12,4)

(5,5 ; 18,3)

a inclut les réponses confirmées et non confirmées, les scanners étaient obligatoires uniquement aux semaines 8/9 et 52. b RC + RP, intervalle de confiance basé sur la méthode Clopper et Pearson CBNPC de type non-épidermoïde Etude de phase 3 randomisée versus docétaxel (CA209057) La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CBNPC de type non-épidermoïde localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209057). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement antérieur par un doublet de chimiothérapie à base de sels de platine pouvant inclure un traitement de maintenance. Une ligne de traitement supplémentaire par ITK était autorisée chez les patients présentant une mutation connue de l’EGFR ou une translocation de ALK. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique ou des métastases cérébrales actives ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si 2 semaines au moins avant l'inclusion leur état neurologique était revenu à l’état initial, et que soit ils ne recevaient plus de corticoïdes, soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisolone ou équivalents. Un total de 582 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines (n = 292), soit docétaxel à la posologie de 75 mg/m2 toutes les 3 semaines (n = 290). Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST, version 1.1. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires de l'efficacité étaient l’ORR et la SSP évalués par les investigateurs. Des analyses supplémentaires en sous-groupes pré-spécifiées ont été menées pour évaluer l’efficacité de l’expression tumorale de PD-L1 aux niveaux prédéfinis de 1 %, 5 % et 10 %. Une évaluation en fonction des intervalles discrets d'expression de PD-L1 n’a pas été incluse dans les analyses pré-spécifiées en raison de la petite taille des échantillons dans les intervalles. Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant le début de traitement ont été systématiquement recueillis avant la randomisation afin d’effectuer des analyses pré-planifiées de l’efficacité selon l’expression tumorale de PD-L1. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. L'âge médian était de 62 ans (de 21 à 85 ans), dont 34 % ≥ 65 ans et 7 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (92 %) et de sexe masculin (55 %). Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (31 %) ou 1 (69 %). Soixante-dix-neuf pourcent des patients étaient d’anciens ou d’actuels fumeurs. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 17.

90

Figure 17 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209057)

Probabilité de survie

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab 3 mg/kg 292 232 194 169 146 123 62 32 9 0 Docétaxel 290 244 194 150 111 88 34 10 5 0

 Nivolumab 3 mg/kg (événements : 190/292), médiane et IC à 95 % : 12,19 (9,66 ; 14,98) - - -- - - Docétaxel (événements : 223/290), médiane et IC à 95 % : 9,36 (8,05 ; 10,68) L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients ayant reçu du nivolumab comparé à ceux ayant reçu du docétaxel lors de l’analyse intermédiaire pré-spécifiée après l’observation de 413 événements (93 % du nombre d’événements prévus pour l’analyse finale). Les résultats d’efficacité sont montrés dans le Tableau 34. Tableau 34 : Résultats d'efficacité (CA209057) nivolumab

docétaxel

(n = 292)

(n = 290) Analyse intermédiaire pré-spécifiée

Suivi minimum : 13,2 mois Survie globale Evénements 190 (65,1 %) 223 (76,9 %) Hazard ratioa 0,73 IC à 95,92 % (0,59 ; 0,89) p-valueb 0,0015 Médiane (IC à 95 %) en mois 12,19 (9,66 ; 14,98) 9,36 (8,05 ; 10,68) Taux (IC à 95 %) à 12 mois 50,5 (44,6 ; 56,1) 39,0 (33,3 ; 44,6) Réponse objective confirmée 56 (19,2 %) 36 (12,4 %) (IC à 95 %) (14,8 ; 24,2) (8,8 ; 16,8) Odds ratio (IC à 95 %) 1,68 (1,07 ; 2,64) p-value 0,0246

91

nivolumab

docétaxel

(n = 292)

(n = 290) Réponse complète (RC) 4 (1,4 %) 1 (0,3 %) Réponse partielle (RP) 52 (17,8 %) 35 (12,1 %) Maladie stable (MS) 74 (25,3 %) 122 (42,1 %) Durée médiane de réponse Mois (intervalle) 17,15 (1,8-22,6+) 5,55 (1,2+-15,2+) Délai médian de réponse Mois (intervalle) 2,10 (1,2-8,6) 2,61 (1,4-6,3) Survie sans progression Evénements 234 (80,1 %) 245 (84,5 %) Hazard ratio 0,92 IC à 95 % (0,77 ; 1,11) p-value 0,3932 Médiane (IC à 95 %) (mois) 2,33 (2,17 ; 3,32) 4,21 (3,45 ; 4,86) Taux (IC à 95 %) à 12 mois 18,5 (14,1 ; 23,4) 8,1 (5,1 ; 12,0) Analyse actualisée Suivi minimum : 24,2 mois Survie globalec Evénements 228 (78,1 %) 247 (85,1 %) Hazard ratioa 0,75 (IC à 95 %) (0,63 ; 0,91) Taux (IC à 95 %) à 24 mois 28,7 (23,6 ; 34,0) 15,8 (11,9 ; 20,3) Réponse objective confirmée 19,2 % 12,4 % (IC à 95 %) (14,8 ; 24,2) (8,8 ; 16,8) Durée médiane de réponse Mois (intervalle) 17,2 (1,8 - 33,7+) 5,6 (1,2+ ; 16,8) Survie sans progression Taux (IC à 95 %) à 24 mois 11,9 (8,3 ; 16,2) 1,0 (0,2 ; 3,3) Analyse actualisée Suivi minimum : 62,7 mois Survie globaled Evénements 250 (85,6 %) 279 (96,2 %) Hazard ratioa 0,70 (IC à 95 %) (0,58 ; 0,83) Taux (IC à 95 %) à 60 mois 14,0 (10,2 ; 18,3) 2,1 (0,9 ; 4,4) Réponse objective confirmée 19,5 % 12,4 % (IC à 95 %) (15,1 ; 24,5) (8,8 ; 16,8) Durée médiane de réponse Mois (intervalle) 17,2 (1,8-70,4+) 5,6 (0,0+_33,4)

92

nivolumab

docétaxel

(n = 292)

(n = 290) Survie sans progression Taux (IC à 95 %) à 60 mois 7,5 (4,5 ; 11,4) Tous les patients avaient soit progressé, soit étaient censurés ou

perdus de vue

a Dérivé d’un modèle de risque proportionnel stratifié. b La p-value est dérivée d’un test stratifié du log rank par traitement antérieur d’entretien et par ligne de traitement ; le niveau seuil d’efficacité significatif selon O’Brien Fleming est de 0,0408. c Seize patients (6 %) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à tout moment un traitement par nivolumab. d Dix-sept patients (6 %) randomisés dans le bras docétaxel ont été autorisés à recevoir à tout moment un traitement par nivolumab. « + » Indique une donnée censurée Une expression tumorale quantifiable de PD-L1 a été mesurée chez 79 % des patients dans le groupe nivolumab et 77 % des patients dans le groupe docétaxel. Les niveaux d’expression tumorale de PD-L1 étaient équilibrés entre les deux groupes de traitement (nivolumab vs docétaxel) à chaque niveau prédéfini d’expression tumorale de PD-L1, ≥ 1 % (53 % vs 55 %), ≥ 5 % (41 % vs 38 %), ou ≥ 10 % (37 % vs 35 %). Les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 parmi les niveaux d’expression prédéfinis ont montré une plus grande probabilité d’amélioration de la survie globale dans le groupe nivolumab comparé au docétaxel, alors que la survie était similaire au docétaxel chez les patients présentant une absence ou une expression tumorale faible de PD-L1. En termes d’ORR, l’augmentation de l’expression de PD-L1 était associée à un ORR plus important. De façon comparable à la population globale, la durée médiane de réponse était augmentée avec nivolumab versus docétaxel pour les patients sans expression de PD-L1 (18,3 mois vs 5,6 mois) et pour les patients avec une expression de PD-L1 (16,0 mois vs 5,6 mois). Le Tableau 35 résume les résultats d’ORR et de SG selon l’expression tumorale de PD-L1. Tableau 35 : ORR et SG selon l’expression tumorale de PD-L1 (CA209057) Expression de PD-L1 nivolumab docétaxel ORR selon l’expression tumorale de PD-L1

Suivi minimum : 13,2 mois Odds ratio (IC

à 95 %) < 1 % 10/108 (9,3 %) IC à 95 % : 4,5 ; 16,4

15/101 (14,9 %) IC à 95 % : 8,6 ; 23,3

0,59 (0,22 ; 1,48)

≥ 1 % 38/123 (30,9 %) IC à 95 % : 22,9 ; 39,9

15/123 (12,2 %) IC à 95 % : 7,0 ; 19,3

3,22 (1,60 ; 6,71)

≥ 1 % à < 10 %a 6/37 (16,2 %) IC à 95 % : 6,2 ; 32,0

5/44 (11,4 %) IC à 95 % : 3,8 ; 24,6

1,51 (0,35 ; 6,85)

≥ 10 % à < 50 %a 5/20 (25,0 %) IC à 95 % : 8,7 ; 49,1

7/33 (21,2 %) IC à 95 % : 9,0 ; 38,9

1,24 (0,26 ; 5,48)

≥ 50 %a 27/66 (40,9 %) IC à 95 % : 29,0 ; 53,7

3/46 (6,5 %) IC à 95 % : 1.4 ; 17.9

9,92 (2,68 ; 54,09)

SG selon l’expression tumorale de PD-L1

Suivi minimum : 13,2 mois

93

Expression de PD-L1 nivolumab docétaxel Nombre d’événements (nombre de patients) Hazard ratio non stratifié (IC à 95 %) < 1 % 77 (108) 75 (101) 0,90 (0,66 ; 1,24) ≥ 1 % 68 (123) 93 (123) 0,59 (0,43 ; 0,82) ≥ 1 % à < 10 %a 27 (37) 30 (44) 1,33 (0,79 ; 2,24) ≥ 10 % à < 50 %a 11 (20) 26 (33) 0,61 (0,30 ; 1,23) ≥ 50 %a 30 (66) 37 (46) 0,32 (0,20 ; 0,53) Analyse actualisée Suivi minimum : 24,2 mois < 1 % 91 (108) 86 (101) 0,91 (0,67 ; 1,22) ≥ 1 % 87 (123) 103 (123) 0,62 (0,47 ; 0,83) Analyse actualisée Suivi minimum : 62,7 mois < 1 % 100 (109) 96 (101) 0,87 (0,66 ; 1,16) ≥ 1 % 96 (122) 119 (123) 0,55 (0,42 ; 0,73)

a Analyse post-hoc ; les résultats doivent être interprétés avec précaution car les tailles des sous-groupes d’échantillons sont petites, et au moment de l’analyse, le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx n’était pas analytiquement validé aux niveaux d’expression de 10 % et 50 %. Une plus grande proportion de patients est décédée au cours des 3 premiers mois dans le bras nivolumab (59/292, 20,2 %) comparé au bras docétaxel (44/290, 15,2 %). Les résultats d’une analyse post-hoc, exploratoire multivariée, ont indiqué que les patients traités par nivolumab présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive, associé à une absence ou une plus faible expression tumorale de PD-L1 (par exemple < 50 %), pourraient présenter un risque plus élevé de décès dans les 3 premiers mois. Dans les analyses en sous-groupes, le bénéfice en survie comparé au docétaxel n’a pas été démontré chez les patients n’ayant jamais fumé ou pour lesquels les tumeurs présentaient des mutations activatrices de l’EGFR ; cependant, en raison du petit nombre de patients, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données. Mésothéliome pleural malin Étude randomisée de phase 3 avec nivolumab en association à l’ipilimumab versus chimiothérapie (CA209743) La tolérance et l’efficacité de nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines en association à l’ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209743). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un mésothéliome pleural malin histologiquement confirmé et non préalablement traité, d'histologie épithélioïde ou non-épithélioïde, avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et sans radiothérapie palliative dans les 14 jours précédant le premier traitement à l’étude. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant un mésothéliome primitif péritonéal, péricardique, des testicules ou de la tunique vaginale, une pneumopathie interstitielle diffuse, une maladie auto-immune active, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, et des métastases cérébrales (à moins d’une résection chirurgicale ou d’une radiothérapie stéréotaxique, et sans évolution dans les 3 mois précédant l’inclusion dans l’étude) ont été exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’histologie (sous-types épithélioïdes vs sarcomatoïdes ou histologie mixte) et du sexe (masculin vs féminin). Un total de 605 patients a été randomisé pour recevoir nivolumab en association à l’ipilimumab (n = 303) ou une chimiothérapie (n = 302). Les patients du bras nivolumab en association à

94

l’ipilimumab ont reçu nivolumab 3 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines en association à l’ipilimumab 1 mg/kg, administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 6 semaines pour une durée maximale de 2 ans. Les patients du bras chimiothérapie ont reçu une chimiothérapie pendant un maximum de 6 cycles (chaque cycle était de 21 jours). La chimiothérapie comprenait du cisplatine 75 mg/m2 et du pémétrexed 500 mg/m2, ou du carboplatine (ASC de 5) et du pémétrexed 500 mg/m2. Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois. Le traitement pouvait se poursuivre après progression de la maladie si le patient était cliniquement stable et que l’investigateur considérait qu’il en tirait un bénéfice clinique. Les patients qui ont arrêté la double immunothérapie en raison d’un événement indésirable attribué à l’ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines après la première dose du traitement à l’étude pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines et ce jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement à l’étude. Les caractéristiques des patients à l’inclusion dans l’étude CA209743 étaient généralement équilibrées entre les différents bras de traitement. L’âge médian était de 69 ans (de 25 à 89 ans), dont 72 % ≥ 65 ans et 26 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (85 %) et de sexe masculin (77 %). Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (40 %) ou de 1 (60 %), 80 % des patients présentaient un statut PD-L1 ≥ 1 % et 20 % un statut PD-L1 < 1 %, 75 % présentaient une histologie épithélioïde et 25 % non épithélioïde. Le critère d’évaluation principal de l'efficacité de l’étude CA209743 était la SG. Les principaux critères secondaires d’efficacité étaient la SSP, l’ORR, et la durée de réponse, évalués par le BICR, en utilisant les critères RECIST modifiés pour le mésothéliome pleural. Des analyses descriptives de ces critères secondaires sont présentées dans le Tableau 36. L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG des patients randomisés dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab comparé à la chimiothérapie, lors de l’analyse intermédiaire pré-spécifiée, après l’observation d’au moins 419 événements (89 % du nombre prévu d’événements pour l’analyse finale). Le suivi minimum pour la SG était de 22 mois. Les résultats d’efficacité sont présentés dans la Figure 18 et dans le Tableau 36.

95

Figure 18 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209743)

Probabilité de survie

Survie globale (mois)

Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab 303 273 251 226 200 173 143 124 101 65 30 11 2 0 Chimiothérapie 302 268 233 190 162 136 113 95 62 38 20 11 1 0

 Nivolumab + ipilimumab (événements : 200/303), médiane et IC à 95 % : 18,07 (16,82 ; 21,45) - - -- - - Chimiothérapie (événements : 219/302), médiane et IC à 95 % : 14,09 (12,45 ; 16,23) Tableau 36 : Résultats d’efficacité (CA209743)

nivolumab + ipilimumab

chimiothérapie

(n = 303)

(n = 302) Survie Globale

Evénements 200 (66 %) 219 (73 %) Hazard ratio (IC à 96,6 %)a

0,74 (0,60 ; 0,91) p-value log-rank stratifiéb 0,002 Médiane (mois)c (IC à 95 %)

18,1 (16,8 ; 21,5)

14,1 (12,5 ; 16,2) Taux (IC à 95 %) à 24 moisc 41 % (35,1 ; 46,5) 27 % (21,9 ; 32,4) Survie sans progression

Evénements 218 (72 %) 209 (69 %) Hazard ratio (IC à 95 %)a

1,0 (0,82 ; 1,21) Médiane (mois)c (IC à 95 %)

6,8 (5,6 ; 7,4)

7,2 (6,9 ; 8,1) Taux de réponse objective 40 % 43 % (IC à 95 %) (34,1 ; 45,4) (37,1 ; 48,5) Réponse complète (RC) 1,7 % 0 Réponse partielle (RP) 38 % 43 %

96

nivolumab + ipilimumab

chimiothérapie

(n = 303)

(n = 302) Durée de réponse Médiane (mois)c (IC à 95 %)

11,0 (8,1 ; 16,5)

6,7 (5,3 ; 7,1)

a Modèle à risques proportionnels de Cox stratifié. b La valeur p est comparée à l’alpha attribué de 0,0345 pour cette analyse intermédiaire. c Estimation de Kaplan-Meier. 44,2 % et 40,7 % des patients ont reçu un traitement systémique ultérieur, respectivement dans le bras en association et dans le bras chimiothérapie. Une immunothérapie ultérieure (incluant anti-PD-1, anti-PD-L1, et anti-CTLA-4) a été reçue par 3,3 % et 20,2 % des patients, respectivement dans le bras en association et dans le bras chimiothérapie. Le Tableau 37 résume les résultats d’efficacité de la SG, la SSP et l’ORR par histologie dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes. Tableau 37 : Résultats d’efficacité par histologie (CA209743)

Epithélioïde

Non-épithélioïde

(n = 471)

(n = 134)

nivolumab

chimiothérapie

nivolumab

chimiothérapie

+ ipilimumab

(n = 235)

+ ipilimumab

(n = 67)

(n = 236)

(n = 67)

Survie globale

Evénements 157 164 43 55 Hazard ratio (IC à 95 %)a

0,85 (0,68 ; 1,06)

0.46 (0,31 ; 0,70) Médiane (mois) (IC à 95 %)

18,73 (17,05 ; 21,72)

16,23 (14,09 ; 19,15)

16,89 (11,83 ; 25,20)

8,80 (7,62 ; 11,76) Taux (IC à 95 %) à 24 mois 41,2 (34,7 ; 47,6)

31,8 (25,7 ; 38,1)

39,5 (27,5 ; 51,2)

9,7 (3,8 ; 18,9) Survie sans progression

Hazard ratio (IC à 95 %)a

1,14 (0,92 ; 1,41)

0,58 (0,38 ; 0,90) Médiane (mois) (IC à 95 %)

6,18 (5,49 ; 7,03)

7,66 (7,03 ; 8,31)

8,31 (3,84 ; 11,01)

5,59 (5,13 ; 7,16) Taux de réponse objective 38,6 % 47,2 % 43,3 % 26,9 %

(IC à 95 %)b (32,3 ; 45,1) (40,7 ; 53,8) (31,2 ; 56,0) (16,8 ; 39,1) Durée de réponse 8,44 6,83 24,02 4,21 Médiane (mois) (IC à 95 %)c (7,16 ; 14,59) (5,59 ; 7,13) (8,31 ; N.A.) (2,79 ; 7,03)

a Hazard ratio basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié b Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson c Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier Le Tableau 38 résume les résultats d’efficacité de la SG, la SSP et l’ORR selon l’expression tumorale de PD-L1 à l’inclusion dans les analyses pré-spécifiées en sous-groupes.

97

Tableau 38 : Résultats d’efficacité selon l’expression tumorale de PD-L1 (CA209743)

PD-L1 < 1 %

PD-L1 ≥ 1 %

(n = 135)

(n = 451)

nivolumab

chimiothérapie

nivolumab

chimiothérapie

+ ipilimumab

(n = 78)

+ ipilimumab

(n = 219)

(n = 57)

(n = 232)

Survie globale

Evénements 40 58 150 157 Hazard ratio (IC à 95 %)a

0,94 (0,62 ; 1,40)

0,69 (0,55 ; 0,87) Médiane (mois) (IC à 95 %)b

17,3 (10,1 ; 24,3)

16,5 (13,4 ; 20,5)

18,0 (16,8 ; 21,5)

13.3 (11,6 ; 15,4) Taux (IC à 95 %) à 24 mois 38,7 (25,9 ; 51,3)

24,6 (15,5 ; 35,0)

40,8 (34,3 ; 47,2)

28,3 (22,1 ; 34,7) Survie sans progression

Hazard ratio (IC à 95 %)a

1,79 (1,21 ; 2,64)

0,81 (0,64 ; 1,01) Médiane (mois) (IC à 95 %)b

4,1 (2,7 ; 5,6)

8,3 (7,0 ; 11,1)

7,0 (5,8 ; 8,5)

7,1 (6,2 ; 7,6) Taux de réponse objective 21,1 % 38,5 % 43,5 % 44,3 %

(IC à 95 %)c (11,4 ; 33,9) (27,7 ; 50,2) (37,1 ; 50,2) (37,6 ; 51,1)

a Hazard ratio basé sur le modèle à risques proportionnels de Cox non stratifié b Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier c Intervalle de confiance basé sur la méthode de Clopper et Pearson Un total de 157 patients atteints de MPM et âgés de ≥ 75 ans a été inclus dans l’étude CA209743 (78 dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et 79 dans le bras chimiothérapie). Un HR de 1,02 (IC à 95 % : 0,70 ; 1,48) en SG a été observé pour nivolumab en association à l’ipilimumab vs chimiothérapie au sein de ce sous-groupe d’étude. Un taux plus élevé d’effets indésirables graves et d’arrêt de traitement dû à des effets indésirables a été constaté chez les patients âgés de 75 ans ou plus comparé à l’ensemble des patients ayant reçu du nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Cependant, compte tenu de la nature exploratoire de cette analyse en sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée. Carcinome à cellules rénales (CCR) Étude de Phase 3, randomisée, avec nivolumab en association à l’ipilimumab versus sunitinib (CA209214) La tolérance et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le traitement du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209214). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique, avec une composante à cellules claires, non précédemment traité. La population évaluée dans le cadre du critère principal d’efficacité était composée de patients de pronostic intermédiaire/défavorable présentant au moins 1 des 6 facteurs de risque pronostique selon les critères de l’International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) (intervalle de moins d’un an entre le diagnostic initial de carcinome à cellules rénales et la randomisation, indice de performance de Karnofsky < 80 %, taux d’hémoglobine sous la limite inférieure à la normale, taux de calcium corrigé supérieur à 10 mg/dL, numération plaquettaire supérieure à la limite supérieure de la normale et numération absolue des neutrophiles plus élevée que la limite supérieure de la normale). Cette étude a inclus les patients indépendamment du statut d’expression de PD-L1 de la tumeur. Les patients dont l’indice de performance de Karnofsky était < 70 % et les patients ayant des antécédents de métastases cérébrales ou des métastases cérébrales concomitantes, une maladie auto-immune active

98

ou une pathologie médicale nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude. Les patients ont été stratifiés en fonction du score pronostique IMDC et de la région. Un total de 1 096 patients a été randomisé dans l’étude, dont 847 présentaient un CCR de pronostic intermédiaire/défavorable et ont reçu soit nivolumab 3 mg/kg (n = 425) administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes en association à l’ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 cycles suivis par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines, soit du sunitinib (n = 422) à raison de 50 mg par jour, administré par voie orale pendant 4 semaines suivi d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines, par cycle. Le traitement était poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé ou jusqu’à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été menées 12 semaines après la randomisation et ont été poursuivies toutes les 6 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement, selon ce qui est survenu le plus tard. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l’investigateur selon la définition RECIST, version 1.1 était autorisé tant que, selon le jugement de l’investigateur, le patient en tirait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l’étude. Les critères principaux d’évaluation de l’efficacité étaient la SG, l’ORR et la SSP chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable, déterminés par un BICR. Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L’âge médian était de 61 ans (de 21 à 85 ans) dont 38 % ≥ 65 ans et 8 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (73 %) et de type caucasien (87 %), et 31 % et 69 % des patients avaient un score KPS initial de 70 à 80 % et de 90 à 100 %, respectivement. La durée médiane du délai entre le diagnostic initial et la randomisation était de 0,4 an dans le groupe nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg et dans le groupe sunitinib. La durée médiane du traitement était de 7,9 mois (de 1 jour à 21,4+ mois) chez les patients traités par nivolumab et ipilimumab et de 7,8 mois (de 1 jour à 20,2+ mois) chez les patients traités par sunitinib. 29 % des patients traités dans le bras nivolumab en association à ipilimumab ont poursuivi leur traitement au-delà de la progression. Les résultats d’efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable sont illustrés dans le Tableau 39 (analyse principale avec un suivi minimum de 17,5 mois et avec un suivi minimum de 60 mois) et dans la Figure 19 (suivi minimum de 60 mois). Les résultats de SG de l’analyse descriptive additionnelle réalisée avec un suivi minimum de 60 mois montrent des résultats cohérents avec l’analyse principale initiale. Tableau 39 : Résultats d’efficacité chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable (CA209214) nivolumab + ipilimumab

sunitinib (n = 422) Analyse principale suivi minimum : 17,5 mois Survie globale Evènements 140 (33 %) 188 (45 %) Hazard ratioa 0,63 IC à 99,8 % (0,44 ; 0,89) p-valueb, c < 0,0001 Médiane (IC à 95 %) NE (28,2 ; NE) 25,9 (22,1 ; NE) Taux (IC à 95 %) A 6 mois 89,5 (86,1 ; 92,1) 86,2 (82,4 ; 89,1) A 12 mois 80,1 (75,9 ; 83,6) 72,1 (67,4 ; 76,2)

(n = 425)

99

nivolumab + ipilimumab

sunitinib (n = 422) Survie sans progression Evènement 228 (53,6 %) 228 (54,0 %) Hazard ratioa 0,82 IC à 99,1 % (0,64 ; 1,05) p-valueb,h 0,0331 Médiane (IC à 95 %)

(n = 425)

11,6 (8,71 ; 15,51) 8,4 (7,03 ; 10,81)

Réponse objective confirmée (BICR)

177 (41,6 %) 112 (26,5 %)

(IC à 95 %) (36,9 ; 46,5) (22,4 ; 31,0) Différence d’ORR (IC à 95 %)d 16,0 (9,8 ; 22,2) p-valuee,f < 0,0001 Réponse complète (RC) 40 (9,4 %) 5 (1,2 %) Réponse partielle (RP) 137 (32,2 %) 107 (25,4 %) Maladie stable (MS) 133 (31,3 %) 188 (44,5 %) Durée médiane de réponseg Mois (intervalle) NE (1,4+ ; 25,5+) 18,17 (1,3+ ; 23,6+) Délai médian de réponse Mois (intervalle) 2,8 (0,9 ; 11,3) 3,0 (0,6 ; 15,0) Analyse actualisée* suivi minimum : 60 mois Survie globale Evènements 242 (57 %) 282 (67 %) Hazard ratioa 0,68 IC à 95 % (0,58 ; 0,81) Médiane (IC à 95 %) 46,95 (35,35 ; 57,43) 26,64 (22,08 ; 33,54) Taux (IC à 95 %) A 24 mois 66,3 (61,5 ; 70,6) 52,4 (47,4 ; 57,1) A 36 mois 54,6 (49,7 ; 59,3) 43,7 (38,7 ; 48,5) A 48 mois 49,9 (44,9 ; 54,6) 35,8 (31,1 ; 40,5) A 60 mois 43,0 (38,1 ; 47,7) 31,3 (26,8 ; 35,9) Survie sans progression Evènements 245 (57,6 %) 253 (60,0 %) Hazard ratioa 0,73 IC à 95 % (0,61 ; 0,87) Médiane (IC à 95 %) 11,6 (8,44 ; 16,63) 8,3 (7,03 ; 10,41) Réponse objective confirmée (BICR)

179 (42,1 %) 113 (26,8 %)

(IC à 95 %) (37,4 ; 47,0) (22,6 ; 31,3) Différence d’ORR (IC à 95 %)d,e 16,2 (10,0 ; 22,5) Réponse complète (RC) 48 (11,3 %) 9 (2,1 %) Réponse partielle (RP) 131 (30,8 %) 104 (24,6 %) Maladie stable (MS) 131 (30,8 %) 187 (44,3 %)

100

nivolumab + ipilimumab

sunitinib (n = 422) Durée médiane de réponseg Mois (intervalle) NE (50,89 ; NE) 19,38 (15,38 ; 25,10) Délai médian de réponse Mois (intervalle) 2,8 (0,9 ; 35,0) 3,1 (0,6 ; 23,6)

(n = 425)

a Sur la base d’un modèle stratifié à risques proportionnels. b Sur la base d’un test du log-rank stratifié. c La p-value est comparée à l’alpha 0,002 pour atteindre la significativité statistique. d Différence ajustée par strates. e Sur la base du test stratifié selon DerSimonian-Laird. f La p-value est comparée à l’alpha 0,001 pour atteindre la significativité statistique. g Calculé selon de la méthode de Kaplan-Meier. h La p-value est comparée à l’alpha 0,009 pour atteindre la significativité statistique. “+” indique une donnée censurée. NE = non estimable * Analyse descriptive (cut-off des données 26 février 2021). Figure 19 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG chez les patients de pronostic intermédiaire/défavorable (CA209214) – Suivi minimum de 60 mois

Probabilité de survie

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab + ipilimumab

425 372 332 306 270 241 220 207 196 181 163 79 2 0 Sunitinib 422 353 291 237 206 184 169 151 137 125 112 58 3 0

 Nivolumab + ipilimumab (événements : 242/425), médiane et IC à 95,0 % : 46,95 (35,35 ; 57,43) - - -- - - Sunitinib (événements : 282/422), médiane et IC à 95,0 % : 26,64 (22,08 ; 33,54) Une analyse descriptive actualisée de la SG a été réalisée quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 24 mois. Au moment de l’analyse, le hazard ratio était de 0,66 (IC à 99,8 % : 0,48 ;

101

0,91) avec 166/425 évènements dans le bras en association et 209/422 évènements dans le bras sunitinib. Chez les patients de pronostic intermédiaire/ défavorable, un bénéfice en termes de SG a été observé dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab versus sunitinib, indépendamment de l’expression de PD-L1 de la tumeur. La médiane de SG chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % n’était pas atteinte dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et était de 19,61 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,52 ; IC à 95 % : 0,34 ; 0,78). Chez les patients dont l’expression tumorale de PD-L1 < 1 %, la médiane de SG était de 34,7 mois dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et de 32,2 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,70 ; IC à 95 % : 0,54 ; 0,92). 249 patients de pronostic favorable selon les critères IMDC ont également été randomisés dans l’étude CA209214 pour recevoir nivolumab plus ipilimumab (n = 125) ou sunitinib (n = 124). Ces patients n’ont pas été pris en compte dans le cadre de la population évaluée dans le critère principal d’efficacité. Avec un suivi minimum de 24 mois, le hazard ratio de la SG chez les patients de pronostic favorable recevant nivolumab plus ipilimumab, par comparaison au bras sunitinib, était de 1,13 (IC à 95 % : 0,64 ; 1,99 ; p = 0,6710). Avec un suivi minimum de 60 mois, le hazard ratio de la SG était de 0,94 (IC à 95 % : 0,65 ; 1,37). Il n’y a pas de données sur l’utilisation en première ligne de nivolumab en association à l’ipilimumab chez les patients présentant seulement une histologie non à cellules claires dans le CCR. Les patients ayant ≥ 75 ans représentaient 8 % des patients de pronostic intermédiaire/défavorable dans l’étude CA209214, et l’association de nivolumab et ipilimumab a montré numériquement un effet moindre sur la SG (HR 0,97 ; IC à 95 % : 0,48 ; 1,95) dans ce sous-groupe que dans la population générale avec un suivi minimum de 17,5 mois. En raison du faible effectif de ce sous-groupe, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données. Étude de phase 3, randomisée, avec nivolumab en association au cabozantinib versus sunitinib (CA2099ER) La tolérance et l’efficacité du nivolumab 240 mg en association au cabozantinib 40 mg en première ligne du traitement du CCR avancé/métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA2099ER). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé ou métastatique, avec une composante à cellules claires, un indice de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %, et une progression de la maladie mesurable selon la définition RECIST, version 1.1, indépendamment du statut d’expression de PD-L1 ou du groupe de risque IMDC. Les patients présentant une maladie auto-immune ou une condition médicale nécessitant une immunosuppression systémique, les patients précédemment traités par un anticorps anti-PD1, anti PD-L1, anti PD-L2, anti-CD137, ou anti-CTLA-4, les patients présentant une hypertension insuffisamment contrôlée malgré un traitement anti-hypertenseur, les patients présentant des métastases cérébrales actives et une insuffisance surrénalienne non contrôlée ont été exclus de l’étude. Les patients ont été stratifiés selon le score pronostique IMDC, le statut d’expression PD-L1 de la tumeur et la région géographique. Un total de 651 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab 240 mg (n = 323) administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines en association au cabozantinib 40 mg une fois par jour par voie orale soit sunitinib (n = 328) 50 mg par jour, administré par voie orale pendant 4 semaines suivi d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines. Le traitement était poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou jusqu’à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement, avec une administration du nivolumab jusqu’à 24 mois. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST, version 1.1 était autorisé tant que, selon le jugement de l’investigateur, le patient en tirait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l’étude. Les premières évaluations tumorales ont été menées 12 semaines (± 7 jours) après la randomisation. Les évaluations tumorales suivantes ont eu lieu toutes les 6 semaines (± 7 jours) jusqu’à la Semaine 60, puis toutes les 12 semaines (± 14 jours) jusqu’à progression radiographique, confirmée par un BICR. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la SSP, déterminée par un BICR. Les évaluations additionnelles de l’efficacité incluaient la SG et l’ORR en tant que critères secondaires principaux.

102

Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L’âge médian était de 61 ans (de 28 à 90 ans) dont 38,4 % ≥ 65 ans et 9,5 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (73,9 %) et de type caucasien (81,9 %). Huit pour cent des patients étaient d’origine asiatique, 23,2 % et 76,5 % des patients présentaient respectivement un score KPS initial de 70 à 80 % et de 90 à 100 %. La répartition des patients selon les catégories de risque IMDC était 22,6 % pour la catégorie favorable, 57,6 % pour la catégorie intermédiaire, et 19,7 % pour la catégorie défavorable. Pour la répartition selon le statut d’expression de PD-L1, 72,5 % des patients avaient une expression de PD-L1 < 1 % ou indéterminée, et 24,9 % des patients avaient une expression de PD-L1 ≥ 1 %. 11,5 % des patients présentaient une tumeur avec des caractéristiques sarcomatoïdes. La durée médiane de traitement était de 14,26 mois (de 0,2 à 27,3 mois) chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib et de 9,23 mois (de 0,8 à 27,6 mois) chez les patients traités par sunitinib. L’étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif en SSP, SG et ORR chez les patients traités par nivolumab en association au cabozantinib comparé au sunitinib. Les résultats d’efficacité issus de l’analyse principale (durée minimum de suivi de 10,6 mois ; durée médiane de suivi de 18,1 mois) sont présentés dans le Tableau 40. Tableau 40 : Résultats d’efficacité (CA2099ER) nivolumab + cabozantinib

sunitinib (n = 328) Survie sans progression Evènements 144 (44,6 %) 191 (58,2 %) Hazard ratioa 0,51 IC à 95 % (0,41 ; 0,64) p-valueb, c < 0,0001 Médiane (IC à 95 %)d 16,59 (12,45 ; 24,94) 8,31 (6,97 ; 9,69) Survie globale Evènements 67 (20,7 %) 99 (30,2 %) Hazard ratioa 0,60 IC à 98.89 % (0,40 ; 0,89) p-valueb,c,e 0,0010 Médiane (IC à 95 %) N.E. N.E. (22,6 ; N.E.) Taux (IC à 95 %) A 6 mois 93,1 (89,7 ; 95.4) 86,2 (81,9 ; 89,5) Réponse objective confirmée (BICR)

(n = 323)

180 (55,7 %) 89 (27,1 %)

(IC à 95 %)f (50,1 ; 61,2) (22,4 ; 32,3) Différence d’ORR (IC à 95 %) g 28,6 (21,7 ; 35,6) p-valueh < 0,0001 Réponse complète (RC) 26 (8,0 %) 15 (4,6 %) Réponse partielle (RP) 154 (47,7 %) 74 (22,6 %) Maladie stable (MS) 104 (32,2 %) 138 (42,1 %) Durée médiane de réponsed

Mois (intervalle) 20,17 (17,31 ; N.E.) 11,47 (8,31 ; 18,43) Délai médian de réponse

Mois (intervalle) 2,83 (1,0-19,4) 4,17 (1,7-12,3)

a Hazard ratio calculé à partir d’un modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. Le hazard ratio est présenté pour la comparaison nivolumab en association au cabozantinib versus sunitinib.

103

b Sur la base d’un test du log-rank stratifié selon le score pronostique IMDC (0, 1-2, 3-6), le statut d’expression tumorale de PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % ou indéterminé) et la région géographique (Etats-Unis/Canada/Europe de l’Ouest / Europe du Nord, Reste du Monde) comme défini dans l’IRT. c p-values bilatérales sur la base d’un test du log-rank stratifié. d Calculé selon la méthode de Kaplan-Meier. e Limite de significativité statistique p-value < 0,0111. f IC basé sur la méthode de Clopper et Pearson. g Différence ajustée par strates pour le taux de réponse objective (nivolumab + cabozantinib - sunitinib) sur la base du test de DerSimonian and Laird. h p-values bilatérales sur la base d’un test Cochran–Mantel–Haenszel. NE = Non estimable L’analyse principale de la SSP a inclus une censure des nouveaux traitements anticancéreux (Tableau 40). Les résultats pour la SSP avec et sans censure pour les nouveaux traitements anticancéreux étaient cohérents. Le bénéfice en SSP a été observé dans le bras nivolumab en association au cabozantinib vs sunitinib indépendamment de la catégorie de pronostic IMDC. La médiane de SSP dans le groupe de pronostic favorable n’a pas été atteinte dans le bras nivolumab en association au cabozantinib, et était de 12,81 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,60 ; IC à 95 % : 0,37 ; 0,98). La médiane de SSP dans le groupe de pronostic intermédiaire était de 17,71 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et était de 8,38 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,54 ; IC à 95 % : 0,41 ; 0,73). La médiane de SSP dans le groupe de pronostic défavorable était de 12,29 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et était de 4,21 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,36 ; IC à 95 % : 0,23 ; 0,58). Un bénéfice de la SSP a été observé dans le bras nivolumab en association au cabozantinib vs sunitinib indépendamment de l’expression tumorale de PD-L1. La médiane de SSP chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % était de 13,08 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib, et était de 4,67 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,45 ; IC à 95 % : 0,29 ; 0,68). Chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 < 1 %, la médiane de SSP était de 19,84 mois dans le bras nivolumab en association au cabozantinib et était de 9,26 mois dans le bras sunitinib (HR = 0,50 ; IC à 95 % : 0,38 ; 0,65). Des analyses actualisées de la SSP et de la SG ont été réalisées quand tous les patients avaient atteint un suivi minimum de 16,0 mois et une médiane de suivi de 23,5 mois (voir Figures 20 et 21). Le hazard ratio pour la SSP était de 0,52 (IC à 95 % : 0,43 ; 0,64). Le hazard ratio de la SG était de 0,66 (IC à 95 % : 0,50 ; 0,87). Les données d’efficacité mises à jour (SSP et SG) dans les sous-groupes selon les catégories de pronostic IMDC et selon les niveaux d’expression de PD-L1 ont confirmé les résultats originaux. Dans l’analyse mise à jour, la médiane de SSP est atteinte dans le groupe de pronostic favorable.

104

Figure 20 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP (CA2099ER)

Probabilité de survie sans progression

Survie sans progression évaluée par BICR (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab + cabozantinib 323 280 236 201 166 145 102 56 26 5 2 0 Sunitinib 328 230 160 122 87 61 37 17 7 2 1 0

 Nivolumab + cabozantinib (événements : 175/323), médiane et IC à 95,0 % : 16,95 (12,58 ; 19,38) - - -- - - Sunitinib (événements : 206/328), médiane et IC à 95,0 % : 8,31 (6,93 ; 9,69)

105

Figure 21 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG (CA2099ER)

Probabilité de survie

Survie globale (mois) Nombre de patients à risque

Nivolumab + cabozantinib 323 308 295 283 269 255 220 147 84 40 10 0 Sunitinib 328 295 272 254 236 217 189 118 62 22 4 0

 Nivolumab + cabozantinib (événements : 86/323), médiane et IC à 95 % : NE - - -- - - Sunitinib (événements : 116/328), médiane et IC à 95 % : 29,47 (28,35 ; NE) Étude de phase 3 randomisée avec nivolumab en monothérapie versus évérolimus (CA209025) La tolérance et l'efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du CCR avancé avec une composante à cellules claires ont été évaluées dans une étude de Phase 3, randomisée, en ouvert (CA209025). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) dont la maladie avait progressé pendant ou après 1 ou 2 traitements anti-angiogéniques antérieurs et pas plus de 3 traitements systémiques antérieurs au total. Les patients devaient avoir un Score de Performance de Karnofsky (KPS) ≥ 70 %. Cette étude a inclus des patients indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des antécédents ou ayant des métastases cérébrales, ayant reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères), ayant une maladie auto-immune active, ou des affections médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude clinique. Un total de 821 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab à la posologie de 3 mg/kg (n = 410) administré pendant 60 minutes par voie intraveineuse, toutes les 2 semaines, soit évérolimus (n = 411) à la posologie de 10 mg par jour, administré par voie orale. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 8 semaines après la randomisation et ont été poursuivies toutes les 8 semaines au cours de la première année, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement, selon ce qui est survenu le plus tard. Les évaluations tumorales ont été poursuivies après l’arrêt du traitement chez les patients qui avaient arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST, version 1.1, était autorisé tant que, selon le

106

jugement de l’investigateur, le patient en tirait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l’étude. Le critère principal était la SG. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient l’ORR et la SSP évalués par l'investigateur. Les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux bras. L'âge médian était de 62 ans (de 18 à 88 ans), dont 40 % ≥ 65 ans et 9 % ≥ 75 ans. La majorité des patients était de sexe masculin (75 %) et de type caucasien (88 %), l’ensemble des groupes à risque du MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) étaient représentés, et 34 % et 66 % des patients avaient un score KPS à l’inclusion compris respectivement entre 70 et 80 % et entre 90 et 100 %. La majorité des patients (72 %) avaient reçu une ligne de traitement anti-angiogénique antérieure. La durée médiane entre le diagnostic initial et la randomisation était de 2,6 ans dans les 2 groupes nivolumab et évérolimus. La durée médiane de traitement était de 5,5 mois (de 0 à 29,6+ mois) chez les patients traités par nivolumab et de 3,7 mois (de 6 jours à 25,7+ mois) chez les patients traités par évérolimus. Le nivolumab a été poursuivi au-delà de la progression chez 44 % des patients. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées dans la Figure 22. Figure 22 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209025)

Probabilité de survie

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab 410 389 359 337 305 275 213 139 73 29 3 0 Evérolimus 411 366 324 287 265 241 187 115 61 20 2 0

 Nivolumab 3 mg/kg (événements : 183/410), médiane et IC à 95 % : 25,00 (21,75 ; NA) - - -- - - Évérolimus 10 mg (événements : 215/411), médiane et IC à 95 % : 19,55 (17,64 ; 23,06) L’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients ayant reçu du nivolumab comparé à ceux ayant reçu de l’évérolimus lors de l’analyse intermédiaire pré-spécifiée, après l’observation de 398 événements (70 % du nombre d’événements prévus pour l’analyse finale) (Tableau 41 et Figure 22). Un bénéfice en termes de SG a été observé indépendamment du niveau d’expression de PD-L1 de la tumeur. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 41.

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Tableau 41 : Résultats d’efficacité (CA209025) nivolumab

évérolimus

(n = 410)

(n = 411) Survie globale Événements 183 (45 %) 215 (52 %) Hazard ratio 0,73 IC à 98,52 % (0,57 ; 0,93) p-value 0,0018 Médiane (IC à 95 %) 25,0 (21,7 ; NE) 19,6 (17,6 ; 23,1) Taux (IC à 95 %) À 6 mois 89,2 (85,7 ; 91,8) 81,2 (77,0 ; 84,7) À 12 mois 76,0 (71,5 ; 79,9) 66,7 (61,8 ; 71,0) Réponse objective 103 (25,1 %) 22 (5,4 %) (IC à 95 %) (21,0 ; 29,6) (3,4 ; 8,0) Odds ratio (IC à 95 %) 5,98 (3,68 ; 9,72) p-value < 0,0001 Réponse complète (RC) 4 (1,0 %) 2 (0,5 %) Réponse partielle (RP) 99 (24,1 %) 20 (4,9 %) Maladie stable (MS) 141 (34,4 %) 227 (55,2 %) Durée médiane de réponse Mois (intervalle) 11,99 (0,0 ; 27,6+) 11,99 (0,0+ ; 22,2+) Délai médian de réponse Mois (intervalle) 3,5 (1,4 ; 24,8) 3,7 (1,5 ; 11,2) Survie sans progression Événements 318 (77,6 %) 322 (78,3 %) Hazard ratio 0,88 IC à 95 % (0,75 ; 1,03) p-value 0,1135 Médiane (IC à 95 %) 4,6 (3,71 ; 5,39) 4,4 (3,71 ; 5,52) « + » indique une donnée censurée. NE = non estimable Le délai médian de survenue de la réponse objective était de 3,5 mois (de 1,4 à 24,8 mois) après le début du traitement par nivolumab. Quarante-neuf (47,6 %) répondeurs avaient des réponses en cours avec une durée allant de 0,0 à 27,6+ mois. La survie globale pouvait être accompagnée d’une amélioration avec le temps des symptômes liés à la maladie et de la QdV non spécifique à la maladie évaluée par les échelles valides et fiables de FKSI-DRS (Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease Related Symptoms) et EuroQoL EQ-5D. L’amélioration apparemment significative des symptômes (MID = 2 points de changement dans le score de FKSI-DRS ; p < 0,001) et le délai jusqu’à amélioration (HR = 1,66 (1,33 ; 2,08), p < 0,001) étaient significativement meilleurs pour les patients du bras nivolumab. Bien que les patients des deux bras de l'étude aient reçu un traitement actif, les données de QdV doivent être interprétées dans le contexte d’une étude en ouvert et par conséquent être prises avec précaution.

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Étude de tolérance de phase 3b/4 (CA209374) L’étude CA209374, étude de phase 3b/4 en ouvert évaluant la tolérance de nivolumab en monothérapie (à la posologie de 240 mg toutes les 2 semaines), apporte des données supplémentaires de tolérance et des données descriptives d’efficacité chez des patients atteints d’un CCR avancé ou métastatique (n = 142), incluant 44 patients avec une histologie non à cellules claires. Chez les sujets avec une histologie non à cellules claires, avec un suivi minimum d’environ 16,7 mois, l’ORR et la durée médiane de réponse étaient respectivement de 13,6 % et de 10,2 mois. Une activité clinique a été observée indépendamment du statut d’expression tumorale de PD-L1. Lymphome de Hodgkin classique Étude de phase 3 randomisée du nivolumab en association à l’AVD versus brentuximab vedotin en association à l’AVD (CA2098UT) La sécurité et l’efficacité du nivolumab en association à la doxorubicine, la vinblastine et la dacarbazine (AVD) pour le traitement des adultes et des adolescents âgés de 12 ans et plus atteints d’un LHc de stade III ou IV non précédemment traité ont été évaluées dans une étude de phase 3 en ouvert, multicentrique et randomisée. Un total de 994 patients a été randomisé (1:1) pour recevoir soit nivolumab en association à une chimiothérapie par AVD (n = 496), soit brentuximab vedotin en association à une chimiothérapie par AVD (BV + AVD) (n = 498). Les facteurs de stratification pour la randomisation étaient l’âge (12 à 17 ans versus 18 à 60 ans versus > 60 ans), le score pronostique international (0 à 3 versus 4 à 7) et la radiothérapie par tomographie à positrons résiduelle pré-spécifiée (oui versus non). Les évaluations tumorales ont été réalisées 4 à 8 semaines après le cycle d’administration 6 ou lors de l’arrêt du traitement à l’étude. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la SSP, évaluée par l’investigateur. Les autres critères d’efficacité incluaient la SG, la SSE et le taux de réponse métabolique complète à la fin du traitement. La population de l’étude était composée de sujets atteints d’un LHc de stade III ou IV non précédemment traité, récemment diagnostiqué et histologiquement confirmé (sclérose nodulaire, cellularité mixte, riche en lymphocytes, déplétion lymphocytaire ou non spécifié) et d’une maladie mesurable de façon bidimensionnelle (au moins une lésion dont le diamètre le plus long est > 1,5 cm). Les sujets atteints d’un lymphome de Hodgkin nodulaire à prédominance lymphocytaire n’étaient pas admissibles. Les sujets ont subi une tomographie à positrons corps entier ou corps entier limité réalisée dans les 42 jours précédant la randomisation. Les patients présentant une maladie auto-immune, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, une neuropathie périphérique de Grade supérieur à 2, une pneumopathie interstitielle active ou une pneumopathie interstitielle diffuse ou un lymphome du SNC ont été exclus de l’essai. Les patients des deux bras de traitement ont été traités par voie intraveineuse les jours 1 et 15 de chaque cycle de 28 jours pendant 6 cycles d’administration avec soit : • Nivolumab 240 mg pendant 30 minutes avec la doxorubicine (25 mg/m2), la vinblastine (6 mg/m2) et la dacarbazine (375 mg/m2) toutes les 2 semaines chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 80 kg), soit • Nivolumab 3 mg/kg pendant 30 minutes avec la doxorubicine (25 mg/m2), la vinblastine (6 mg/m2) et la dacarbazine (375 mg/m2) toutes les 2 semaines chez les adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant moins de 80 kg), soit • Brentuximab vedotin 1,2 mg/kg avec la doxorubicine (25 mg/m2), la vinblastine (6 mg/m2) et la dacarbazine (375 mg/m2) toutes les 2 semaines chez les adultes et les adolescents. Les caractéristiques à l’inclusion chez tous les sujets randomisés étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L’âge médian de la population de l’essai était de 27 ans (plage : 12 à 83) et 31 patients (6 %) étaient âgés de 65 ans ou plus. La majorité des patients étaient de type caucasien (75 %) et 56 % étaient de sexe masculin. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (56 %), 1 (38 %) ou 2 (5 %). 36 % des patients présentaient un LHc de stade III et 64 % des patients présentaient un LHc

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de stade IV au moment du diagnostic. Dans le bras nivolumab + AVD, 338 patients (68,1 %) présentaient un SPI de 0 à 3 et 158 patients (31,9 %) présentaient un SPI de 4 à 7 au moment du diagnostic. Lors d’une analyse intermédiaire pré-spécifiée (suivi minimum de 2,4 mois), une amélioration statistiquement significative de la SSP a été démontrée avec nivolumab en association à une chimiothérapie par AVD par rapport au BV + AVD, avec un HR de 0,42 (IC à 95 % : 0,27 ; 0,67). Dans une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 30,4 mois, la SG n’était pas mature. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 42 et la Figure 23. Tableau 42 Résultats d’efficacité (CA2098UT)

nivolumab + AVD

BV + AVD

(n = 496)

(n = 498)

Suivi minimum : 2,4 mois Survie sans progression

Événements (%) 28/496 (5,6) 62/498 (12,4) Hazard ratio

0,42

(IC à 95 %)a (0,27 ; 0,67)

Valeur de pb < 0,0001 Médiane (mois)c

NA NA

(IC à 95 %)

a Le HR est nivolumab + AVD comparé au BV + AVD d’un modèle de Cox à risque proportionnel stratifié selon l’âge (12 à 17 ans versus 18 à 60 ans versus > 60 ans), le SPI (0 à 3 versus 4 à 7) et le plan pré-spécifié d’utilisation d’une radiothérapie par tomographie à positrons résiduelle (oui versus non) tel que réalisé par l’Oncology Patient Enrollment Network (OPEN, réseau d’inclusion des patients en oncologie). b Test de rang unilatéral du log-rank pour calculer la supériorité, stratifiée par le même facteur que celui utilisé dans le modèle de Cox à risque proportionnel. c Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.

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Figure 23 : Courbe de Kaplan-Meier pour la SSP (CA2098UT)

Probabilité de survie sans progression

Survie sans progression évaluée par l’investigateur (mois) Nombre de sujets à risque Nivolumab + AVD

496 412 285 189 93 36 6 0 BV + AVD

498 396 249 165 89 32 9 0  Nivolumab + AVD (événements : 28/496), médiane et IC à 95 % : NA - - -- - - BV + AVD (événements : 62/498), médiane et IC à 95 % : NA Basée sur le gel des données cliniques du : 15-décembre-2022, suivi minimum de 2,4 mois Étude de phase 2 en ouvert avec nivolumab en association au brentuximab vedotin (CA209744) La sécurité et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en association au brentuximab vedotin 1,8 mg/kg pour le traitement du LHc en rechute ou réfractaire après une ligne de traitement antérieure ont été évaluées dans une étude de phase 2 en ouvert, basée sur les risques et adaptée à la réponse. La cohorte R1 incluait 28 patients à faible risque de rechute et la cohorte R2 incluait 44 patients à risque standard de rechute. La stratification du risque était basée sur le stade au moment du diagnostic initial, le délai avant la rechute (à partir de la fin du traitement), les symptômes B ou l’atteinte extranodale au moment de la rechute, une maladie étendue pour laquelle la radiothérapie était contre-indiquée au moment de la rechute, ou une rechute dans une zone précédemment irradiée, comme indiqué dans le Tableau 43. L’expression du CD30 n’a pas été mesurée avant l’inclusion dans l’étude.

111

Tableau 43 : Algorithme de stratification du risque pour l’étude CA209744

Risque standard Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 6 semaines après le début du traitement et poursuivies par la suite jusqu’à la progression de la maladie ou la fin ou l’arrêt du traitement. Les co-critères principaux d’évaluation de l’efficacité dans la cohorte R1 étaient le taux de réponse métabolique complète (RMC) évalué par le BICR à tout moment avant la radiothérapie et le taux de SSE évalué par le BICR à 3 ans. Le critère principal d’évaluation de l’efficacité dans la cohorte R2 était le taux de RMC évalué par le BICR à tout moment avant une chimiothérapie à haute dose et une GCSA (CHD/GCSA). Les autres mesures d’efficacité comprenaient l’ORR évalué par le BICR après 4 cycles de nivolumab en association au brentuximab vedotin et le taux de SSP évalué par le BICR à 3 ans. Les patients ayant déjà été exposés à un anticorps anti-PD-(L)1/2 ou au brentuximab vedotin ont été exclus de l’étude. Tous les patients ont été inclus dans la phase d’induction et ont reçu le traitement par nivolumab en association au brentuximab vedotin. Les patients chez lesquels l’investigateur a constaté une progression tumorale après deux cycles ont dû arrêter le traitement. Les patients n’ayant pas obtenu de RMC après 4 cycles de nivolumab en association au brentuximab vedotin ont intégré la phase d’intensification et ont reçu 2 cycles (cohorte R1) ou 2 à 4 cycles (cohorte R2) de brentuximab vedotin avec 90 mg/m2/jour de bendamustine afin d’obtenir une RMC. Les patients ayant obtenu une RMC après 4 cycles de nivolumab en association au brentuximab vedotin dans la cohorte R1 ont reçu 2 cycles supplémentaires de nivolumab en association au brentuximab vedotin avant la phase de consolidation. Les patients ayant obtenu une RMC après l’induction ou l’intensification ont intégré la phase de consolidation au cours de laquelle ils ont reçu une radiothérapie (cohorte R1) ou une CHD/GCSA (cohorte R2). Les caractéristiques à l’inclusion étaient équilibrées entre les groupes de traitement. La plupart des patients étaient âgés de ≥ 5 ans à < 18 ans dans les deux cohortes R1 et R2 (64,3 % et 70,5 %, respectivement). Dans la cohorte R1, 3 enfants (5 à 11 ans), 15 adolescents (12 à 17 ans) et 10 adultes (18 à 30 ans) ont été traités, tandis que dans la cohorte R2, 4 enfants (5 à 11 ans), 27 adolescents (12 à 17 ans) et 13 adultes (18 à 30 ans) ont été traités. Dans la cohorte R1, 64,3 % étaient de sexe féminin, tandis que dans la cohorte R2, 65,9 % étaient de sexe masculin. Dans la cohorte R1, 64,3 % avaient une maladie de stade IIA à l’entrée dans l’étude, tandis que dans la cohorte R2, 25 %, 22,7 % et 25 % avaient une maladie de stade IIA, IIB et IVA à l’entrée dans l’étude, respectivement. L’indice de performance moyen de Karnofsky et Lansky était > 95 % dans les deux cohortes. Dans la cohorte R1, 82,1 % présentaient un délai entre la fin du traitement précédent et la rechute ≥ 12 mois. Dans la cohorte R2, 36,4 % présentaient un délai entre la fin du traitement précédent et la rechute < 3 mois, tandis que 40,9 % présentaient un délai entre la fin du traitement précédent et la rechute ≥ 3 mois et < 12 mois. 96,4 % des sujets de la cohorte R1 avaient rechuté après une ligne de traitement antérieure, tandis que la cohorte R2 présentait une répartition égale entre les rechutes (45,5 %) et les réponses réfractaires (54,5 %) à une ligne de traitement antérieure.

112

Tous les patients avaient déjà reçu un traitement anticancéreux dans les cohortes R1 et R2. Le traitement anticancéreux préalable le plus fréquent était l’OEPA/COPDAC dans les deux cohortes (R1 : 42,9 % ; R2 : 45,5 %). Les caractéristiques à l’inclusion et les traitements anticancéreux préalables des patients pédiatriques traités étaient cohérents avec ceux de tous les patients traités dans l’étude CA209744. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 44. Tableau 44 : Résultats d’efficacité (CA209744)

Cohorte R1 Faible risque de rechute

Cohorte R2 Risque standard de rechute Tous les patients

Patients pédiatriques traités

Tous les patients

Patients pédiatriques

traités (n = 28)

traités (n = 44)

traités (n = 31) Réponse métabolique complète avant la consolidationa,b

(n = 18)

n (%) 26 (92,9) 16 (88,9) 39 (88,6) 28 (90,3) IC à 95 % (76,5 ; 99,1) (65,3 ; 98,6) (75,4 ; 96,2) (74,2 ; 98,0) Taux de réponse globale après 4 cycles d’inductionc

n (%) IC à 95 %

27 (96,4) (81,7 ; 99,9)

17 (94,4) (72,7 ; 99,9)

41 (93,2) (81,3 ; 98,6)

29 (93,5) (78,6 ; 99,2) Réponse métabolique complète, n (%) 23 (82,1) 13 (72,2) 33 (75,0) 23 (74,2) Réponse métabolique partielle, n (%) 4 (14,3) 4 (22,2) 8 (18,2) 6 (19,4)

a Le dénominateur correspond au nombre de patients pour lesquels la réponse a pu être évaluée. Les réponses de tous les patients traités/patients pédiatriques traités ont pu être évaluées. Six patients de la cohorte R1 et 11 patients de la cohorte R2 ont reçu du brentuximab vedotin en association à la bendamustine comme chimiothérapie d’intensification, avant la consolidation, car ils n’avaient pas obtenu de RMC après 4 cycles d’induction avec du nivolumab en association au brentuximab vedotin. b Dans la cohorte R1, 22 patients ont poursuivi la consolidation avec une radiothérapie dans le cadre de l’étude. Dans la cohorte R2, 41 patients ont reçu une CHD et une GCSA en tant que consolidation (32 dans le cadre de l’étude et 9 en dehors de l’étude, à la discrétion de l’IP). c Le dénominateur correspond au nombre de sujets évaluables après 4 cycles de nivolumab + brentuximab vedotin. Étude de phase 2 en ouvert (CA209205) et étude de phase 1b en ouvert (CA209039) avec nivolumab en monothérapie La tolérance et l’efficacité de nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du lymphome de Hodgkin classique (LHc) en rechute ou réfractaire après une GCSA (greffe de cellules souches autologue) ont été évaluées dans deux études multicentriques, en ouvert, monobras (CA209205 et CA209039). L’étude CA209205 est une étude de phase 2, en ouvert, multicohorte, monobras avec nivolumab dans le LHc. Celle-ci inclut 243 patients qui ont eu une GCSA. La cohorte A a inclus 63 patients (26 %) naïfs de traitement par brentuximab vedotin ; la cohorte B a inclus 80 patients (33 %) ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin après échec de la GCSA et la cohorte C a inclus 100 patients (41 %) ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin avant et/ou après une GCSA dont 33 patients (14 %) ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin uniquement avant une GCSA. Tous les patients ont reçu nivolumab en monothérapie à la dose de 3 mg/kg par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines. Les premières évaluations tumorales ont été effectuées 9 semaines après le début du traitement et poursuivies jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l’ORR évalué par un IRRC. Des critères d’efficacité supplémentaires incluaient la durée de réponse, SSP et survie globale. L’étude CA209039 est une étude de phase 1b, en ouvert, multicentrique, d'escalade de dose et à doses multiples de nivolumab dans des hémopathies malignes en rechute/réfractaires, incluant 23 patients atteints d’un LHc traités par nivolumab 3mg/kg en monothérapie ; parmi ceux-ci, 15 patients ont reçu

113

un traitement antérieur par brentuximab vedotin comme traitement de secours après une GCSA, similaires à la cohorte B de l’étude CA209205. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 4 semaines après le début du traitement et poursuivies par la suite jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement. Les évaluations de l’efficacité incluaient l’ORR évalué par l’investigateur, rétrospectivement évalué par un IRRC, et la durée de réponse. Les données des 80 patients de la cohorte B de l’étude CA209205 et des 15 patients de l’étude CA209039 ayant reçu un traitement antérieur par brentuximab vedotin après une GCSA ont été intégrées. Les données complémentaires de 100 patients de la cohorte C de l'étude CA209205 ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin avant et/ou après une GCSA sont également présentées. Les caractéristiques à l’inclusion étaient similaires dans les deux études et cohortes (voir le Tableau 45 ci-dessous). Tableau 45 : Caractéristiques des patients à l’inclusion dans la cohorte B et la cohorte C de l’étude CA209205 et dans l’étude CA209039 Cohorte B de l’étude CA209205

a 18/80 (22,5 %) des patients de la cohorte B de l’étude CA209205 ont présenté des symptômes B à l’inclusion. b 25/100 (25 %) des patients de la cohorte C de l'étude CA209205 ont présenté des symptômes B à l’inclusion. L’efficacité dans les deux études a été évaluée par le même IRRC. Les résultats sont présentés dans le Tableau 46. Tableau 46 : Résultats d’efficacité chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin classique en rechute/réfractaire

Cohorte Ba de l’étude

Cohorte Ba de l’étude

Étude CA209039

CA209205 et étude

CA209205

CA209039

Nombre (n) / Suivi minimum (mois) (n = 95/12,0) (n = 80/12,0) (n = 15/12,0) Réponse objective, n (%) ; (IC à 95 %) 63 (66 %) ; (56 ; 76) 54 (68 %) ; (56 ; 78) 9 (60 %) ; (32 ; 84) Réponse complète (RC), n (%) ; (IC à 95 %) 6 (6 %) ; (2 ; 13) 6 (8 %) ; (3 ; 16) 0 (0 %) ; (0 ; 22) Réponse Partielle (RP), n (%) ; (IC à 95 %) 57 (60 %) ; (49 ; 70) 48 (60 %) ; (48 ; 71) 9 (60 %) ; (32 ; 84) Maladie stable, n (%) 22 (23) 17 (21) 5 (33)

114

Cohorte Ba de l’étude

Cohorte Ba de l’étude

Étude CA209039

CA209205 et étude

CA209205

CA209039

Nombre (n) / Suivi minimum (mois) (n = 95/12,0) (n = 80/12,0) (n = 15/12,0) Durée de réponse (mois)b Médiane (IC à 95 %) 13,1 (9,5- NE) 13,1 (8,7- NE) 12,0 (1,8- NE) Intervalle 0,0+- 23,1+ 0,0+- 14,2+ 1,8- 23,1+ Délai médian de réponse Mois (intervalle) 2,0 (0,7-11,1) 2,1 (1,6-11,1) 0,8 (0,7-4,1) Durée médiane de suivi Mois (intervalle) 15,8 (1,9-27,6) 15,4 (1,9-18,5) 21,9 (11,2-27,6) Survie sans progression Taux à 12 mois (IC à 95 %) 57 (45 ; 68) 55 (41 ; 66) 69 (37 ; 88)

“+” indique une donnée censurée. a Le suivi était en cours lors de la soumission des données. b Données incertaines en raison de la durée de réponse limitée pour la cohorte B résultant de la censure. NE = non estimable Les données d’efficacité actualisées à partir du suivi à long terme de la cohorte B (minimum de 68,7 mois) et de la cohorte C (minimum de 61,9 mois) de l’étude CA209205 sont présentées ci-après dans le Tableau 47. Tableau 47 : Mise à jour des résultats d'efficacité chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin classique en rechute/réfractaire sur un suivi à long terme de l'étude CA209205 Cohorte B de l'étude

Cohorte C de l'étude CA209205

CA209205

Nombre (n)/ suivi minimum (mois) (n = 80/68,7) (n = 100/61,9)a Réponse Objective, n (%) ; (IC à 95 %) 57 (71 %) ; (60 ; 81) 75 (75 %) ; (65 ; 83) Réponse Complète (RC), n (%) ; (IC à 95 %) 11 (14 %) ; (7 ; 23) 21 (21 %) ; (14 ; 30) Réponse Partielle (RP), n (%) ; (IC à 95 %) 46 (58 %) ; (46 ; 69) 54 (54 %) ; (44 ; 64) Maladie stable, n (%) 14 (18 %) 12 (12 %) Durée de réponse chez tous les répondeurs (mois)b

Médiane (IC à 95 %) 16,6 (9,3 ; 25,7) 18,2 (11,6 ; 30,9) Intervalle 0,0+-71,0+ 0,0+-59,8+ Durée de réponse en RC (mois)

Médiane (IC à 95 %) 30,3 (2,4 ; NE) 26,4 (7,1 ; NE) Intervalle 0,7+-50,0+ 0,0+-55,7+ Durée de réponse en RP (mois)

Médiane (IC à 95 %) 10,6 (7,5 ; 25,3) 14,7 (9,4 ; 30,4) Intervalle 0,0+-67,9+ 0,0+-55,9+ Délai médian de réponse Mois (intervalle) 2,2 (1,6-11,1) 2,1 (0,8-17,9) Durée médiane de suivi Mois (intervalle) 58,5 (1,9-74,3) 53,5 (1,4-70,4) Survie sans progression Médiane (IC à 95 %) 14,8 (11,0 ; 19,8) 15,1 (11,1 ; 19,1) Taux à 12 mois (IC à 95 %) 52 (39 ; 63) 53 (42 ; 64) Taux à 24 mois (IC à 95 %) 36 (24 ; 48) 37 (25 ; 48) Taux à 60 mois (IC à 95 %) 16 (6 ; 29) 15 (6 ; 28)

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Cohorte B de l'étude

Cohorte C de l'étude CA209205

CA209205

Nombre (n)/ suivi minimum (mois) (n = 80/68,7) (n = 100/61,9)a Survie globale

Médiane Non Atteinte Non Atteinte Taux à 12 mois (IC à 95 %) 95 (87 ; 98) 90 (82 ; 94) Taux à 24 mois (IC à 95 %) 87 (77 ; 93) 86 (77 ; 91) Taux à 60 mois (IC à 95 %) 72 (60 ; 81) 67 (56 ; 75) “+” indique une donnée censurée. a Patients de la Cohorte C (n = 33) ayant reçu un traitement par brentuximab vedotin uniquement avant une GCSA ont obtenu une ORR de 73 % (IC à 95 % : 55 ;87), une RC de 21 % (IC à 95 % : 9 ; 39), une RP de 52 % (IC à 95 % : 34 ;69), La durée médiane de réponse était de 13,5 mois (IC à 95 % : 9,4 ; 30,9) b Déterminé pour les patients avec RC ou RP. NE = non estimable Les symptômes B étaient présents à l'inclusion chez 22 % (53/243) des patients de l’étude CA209205. Le traitement par nivolumab a provoqué une résolution rapide des symptômes B chez 88,7 % (47/53) des patients avec un délai médian de résolution de 1,9 mois. Dans une analyse post-hoc des 80 patients de la cohorte B de l’étude CA209205, 37 d’entre eux n’ont pas répondu au traitement antérieur par brentuximab vedotin. Parmi ces 37 patients, le traitement par nivolumab a permis d’atteindre un ORR de 62,2 % (23/37). La durée médiane de réponse était de 25,6 mois (10,6 ; 56,5) pour les 23 répondeurs au nivolumab n'ayant pas atteint de réponse avec le traitement antérieur par brentuximab vedotin. Cancer épidermoïde de la tête et du cou La tolérance et l'efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement du SCCHN métastatique ou en rechute ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209141). L'étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus), présentant un SCCHN en rechute ou métastatique histologiquement confirmé (cavité buccale, pharynx, larynx), de stade III / IV et non éligible à un traitement local à visée curative (chirurgie ou radiothérapie avec ou sans chimiothérapie) et dont la maladie avait progressé pendant le traitement à base de sels de platine ou durant les 6 mois suivant ce traitement et avec un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Le traitement antérieur à base de sels de platine a été administré soit en adjuvant, soit en néo-adjuvant, au stade primaire, en rechute ou métastatique. Les patients ont été inclus quel que soit le statut PD-L1 de leur tumeur ou le statut viral du papillomavirus humain (HPV). Les patients présentant une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression, un carcinome en rechute ou métastatique du nasopharynx, un carcinome épidermoïde de localisation primitive inconnue, des glandes salivaires ou d’histologies non épidermoïde (par exemple un mélanome muqueux), ou des métastases cérébrales ou leptoméningées actives ont été exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées étaient éligibles si leur état neurologique était revenu à l’état initial au moins 2 semaines avant l’inclusion, et que, soit ils ne recevaient plus de corticoïdes, soit ils étaient en phase de stabilisation ou de décroissance de la corticothérapie à une dose de < 10 mg par jour de prednisolone ou équivalents. Un total de 361 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab 3 mg/kg (n = 240) administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines, soit un traitement selon le choix de l'investigateur : cétuximab (n = 15) à la dose initiale de 400 mg/m2 suivi d’une dose hebdomadaire de 250 mg/m2 ou méthotrexate (n = 52) à une dose hebdomadaire comprise entre 40 et 60 mg/m2 ou docétaxel (n = 54) à une dose hebdomadaire comprise entre 30 et 40 mg/m2. La randomisation a été stratifiée selon un traitement antérieur par cétuximab. Le traitement était poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales, selon les critères RECIST, version 1.1, ont été réalisées 9 semaines après la randomisation et ont été poursuivies par la suite toutes les 6 semaines. La poursuite du traitement après une progression initiale, évaluée par l’investigateur sur la base des critères RECIST, version 1.1, a été autorisée chez les patients recevant nivolumab, si le patient présentait un bénéfice clinique et tolérait le traitement à l'étude, tel que déterminé par l'investigateur. Le critère principal d'évaluation de

116

l'efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires d'efficacité étaient la SSP et l’ORR évalués par l'investigateur. Des analyses supplémentaires en sous-groupes pré-spécifiées ont été menées pour évaluer l'efficacité selon l'expression tumorale de PD-L1 aux seuils prédéfinis de 1 %, 5 % et 10 %. Des échantillons de tissu tumoral prélevés avant l’étude ont été systématiquement recueillis avant la randomisation afin d’effectuer des analyses pré-planifiées de l’efficacité selon l’expression tumorale de PD-L1. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Les caractéristiques des patients à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L'âge médian était de 60 ans (de 28 à 83 ans), dont 31 % ≥ 65 ans et 5 % ≥ 75 ans, 83 % étaient de sexe masculin et 83 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (20 %) ou 1 (78 %), 77 % étaient d'anciens ou d'actuels fumeurs, 90 % présentaient une maladie de stade IV, 66 % présentaient deux lésions ou plus, 45 %, 34 % et 20 % avaient reçu respectivement 1, 2 ou 3 ou plus lignes de traitements systémiques antérieures, et 25 % étaient positifs au HPV-16. Avec un suivi minimum de 11,4 mois, l'essai a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras nivolumab par rapport à ceux traités selon le choix de l'investigateur. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG sont présentées sur la Figure 24. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 48. Figure 24 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209141)

Probabilité de survie

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab 240 169 132 98 76 45 27 12 3 Choix de l’investigateur 121 88 51 32 22 9 4 3 0

 Nivolumab 3 mg/kg (évènements : 184/240), médiane et IC à 95 % : 7,72 (5,68 ; 8,77) - - -- - - Choix de l’investigateur (évènements : 105/121), médiane et IC à 95 % : 5,06 (4,04 ; 6,24)

117

Tableau 48 : Résultats d’efficacité (CA209141) nivolumab

Choix de l’investigateur

(n = 240)

(n = 121) Survie globale Evénements 184 (76,7 %) 105 (86,8 %) Hazard ratioa 0,71 (IC à 95 %) (0,55 ; 0,90) p-valueb 0,0048 Médiane (IC à 95 %) (mois) 7,72 (5,68 ; 8,77) 5,06 (4,04 ; 6,24) Taux (IC à 95 %) à 6 mois 56,5 (49,9 ; 62,5) 43,0 (34,0 ; 51,7) Taux (IC à 95 %) à 12 mois 34,0 (28,0 ; 40,1) 19,7 (13,0 ; 27,3) Taux (IC à 95 %) à 18 mois 21,5 (16,2 ; 27,4) 8,3 (3,6 ; 15,7) Survie sans progression Evénements 204 (85,0 %) 104 (86,0 %) Hazard ratio 0,87 IC à 95 % (0,69 ; 1,11) p-value 0,2597 Médiane (IC à 95 %) (mois) 2,04 (1,91 ; 2,14) 2,33 (1,97 ; 3,12) Taux (IC à 95 %) à 6 mois 21,0 (15,9 ; 26,6) 11,1 (5,9 ; 18,3) Taux (IC à 95 %) à 12 mois 9,5 (6,0 ; 13,9) 2,5 (0,5 ; 7,8) Réponse objective confirméec 32 (13,3 %) 7 (5,8 %) (IC à 95 %) (9,3 ; 18,3) (2,4 ; 11,6) Odds ratio (IC à 95 %) 2,49 (1,07 ; 5,82) Réponse complète (RC) 6 (2,5 %) 1 (0,8 %) Réponse partielle (RP) 26 (10,8 %) 6 (5,0 %) Maladie stable (MS) 55 (22,9 %) 43 (35,5 %) Délai médian de réponse Mois (intervalle) 2,1 (1,8-7,4) 2,0 (1,9-4,6) Durée médiane de réponse Mois (intervalle) 9,7 (2,8-20,3+) 4,0 (1,5+-8,5+)

a Dérivé d’un modèle de risque proportionnel stratifié. b La p-value est dérivée d’un test stratifié du log-rank par traitement antérieur au cétuximab ; le niveau seuil d’efficacité significatif selon O’Brien-Fleming est de 0,0227. c Dans le groupe nivolumab, il y avait deux patients avec une réponse complète et sept patients avec une réponse partielle qui présentaient un niveau d'expression tumorale de PD-L1 < 1 %. Une expression tumorale quantifiable de PD-L1 a été mesurée chez 67 % des patients dans le groupe nivolumab et 82 % des patients dans le groupe traité selon le choix de l'investigateur. Les niveaux d'expression tumorale de PD-L1 étaient équilibrés entre les deux groupes de traitement (nivolumab vs traitement selon le choix de l’investigateur) à chaque niveau prédéfini d’expression tumorale de PD-L1, ≥ 1 % (55 % vs 62 %), ≥ 5 % (34 % vs 43 %), ou ≥ 10 % (27 % vs 34 %). Les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 parmi tous les niveaux d'expression prédéfinis ont démontré une plus grande probabilité d'amélioration de la survie globale dans le groupe nivolumab par rapport au groupe de traitement selon le choix de l'investigateur. L’amplitude du bénéfice de la SG était cohérente pour des niveaux d’expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, ≥ 5 % ou ≥ 10 % (voir Tableau 49).

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Tableau 49 : SG selon l’expression tumorale de PD-L1 (CA209141) Expression de PD-L1 nivolumab choix de l’investigateur SG selon l’expression tumorale de PD-L1 Nombre d’événements (nombre de patients) Hazard ratio non stratifié (IC à 95 %) < 1 % 56 (73) 32 (38) 0,83 (0,54 ; 1,29) ≥ 1 % 66 (88) 55 (61) 0,53 (0,37 ; 0,77) ≥ 5 % 39 (54) 40 (43) 0,51 (0,32 ; 0,80) ≥ 10 % 30 (43) 31 (34) 0,57 (0,34 ; 0,95) Dans une analyse post-hoc exploratoire utilisant un test non validé, le niveau d’expression de PD-L1 des cellules tumorales et le niveau d’expression de PD-L1 des cellules immunitaires liées à la tumeur (CILT) ont été analysés au regard de l'amplitude de l'effet du traitement par nivolumab par rapport au traitement selon le choix de l'investigateur. Cette analyse a montré que non seulement le niveau d’expression de PD-L1 des cellules tumorales, mais également le niveau d’expression de PD-L1 des cellules immunitaires liées à la tumeur (CILT), semblaient être associés au bénéfice de nivolumab par rapport au traitement selon le choix de l’investigateur (voir Tableau 50). En raison du faible nombre de patients dans les sous-groupes et du caractère exploratoire de l'analyse, aucune conclusion définitive ne peut être tirée de ces données. Tableau 50 : Résultats d’efficacité selon le niveau d’expression de PD-L1 des cellules tumorales et des CILT (CA209141) Médiane de SGa (mois) Médiane de SSPa (mois) ORR (%) HRb (IC à 95 %) HRb (IC à 95 %) (IC à 95 %)c nivolumab choix de l’investigateur

nivolumab choix de l’investigateu

nivolumab choix de l’investigateur

r

PD-L1 ≥ 1 %, PD-L1+ CILT abondantesd (61 nivolumab, 47 choix de l’investigateur)

9,10 4,60 3,19 1,97 19,7 0 0,43 (0,28 ; 0,67) 0,48 (0,31 ; 0,75) (10,6 ; 31,8) (0 ; 7,5)

PD-L1 ≥ 1 %, PD-L1+ CILT raresd (27 nivolumab, 14 choix de l’investigateur)

6,67 4,93 1,99 2,04 11,1 7,1 0,89 (0,44 ; 1,80) 0,93 (0,46 ; 1,88) (2,4 ; 29,2) (0,2 ; 33,9)

PD-L1 < 1 %, PD-L1+ CILT abondantesd (43 nivolumab, 25 choix de l’investigateur)

11,73 6,51 2,10 2,73 18,6 12,0 0,67 (0,38 ; 1,18) 0,96 (0,55 ; 1,67) (8,4 ; 33,4) (2,5 ; 31,2)

PD-L1 < 1 %, PD-L1+ CILT raresd (27 nivolumab, 10 choix de l’investigateur)

3,71 4,85 1,84 2,12 3,7 10,0 1,09 (0,50 ; 2,36) 1,91 (0,84 ; 4,36) (< 0,1 ;

19,0) (0,3 ; 44,5)

a La SG et la SSP ont été estimées en utilisant la méthode de Kaplan-Meier. b Le Hazard Ratio de chaque sous-groupe est dérivé d’un modèle des risques proportionnels de Cox avec le traitement comme seule covariable. c L’intervalle de confiance sur l’ORR a été calculé en utilisant la méthode de Clopper-Pearson. d Les statuts PD-L1+ CILT du microenvironnement tumoral étaient évalués qualitativement, et caractérisés comme “nombreux”, “intermédiaires”, et “rares” sur la base des évaluations d’anatomopathologistes. Les groupes “nombreux” et “intermédiaires” étaient associés pour définir le groupe “abondant”.

119

Les patients dont le site primitif du cancer évalué par l'investigateur était l'oropharynx ont été testés pour le HPV (déterminé par immunohistochimie p16 [IHC]). Le bénéfice en survie globale était observé indépendamment du statut HPV (HPV positif : HR = 0,63 ; IC à 95 % : 0,38 ; 1,04 ; HPV négatif : HR = 0,64 ; IC à 95 % : 0,40 ; 1,03 ; et HPV indéterminé : HR = 0,78 ; IC à 95 % : 0,55 ; 1,10). Les résultats rapportés par les patients (RRP) ont été évalués à l'aide de l'échelle EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H & N35 et EQ-5D à 3 niveaux. Après plus de 15 semaines de suivi, les patients traités par nivolumab ont montré des RRP stables, tandis que ceux issus du bras de traitement selon le choix de l'investigateur ont présenté un déclin significatif de leurs capacités fonctionnelles (par exemple physique, rôle, social) et de leur état de santé, ainsi qu’une augmentation de la symptomatologie (par exemple fatigue, dyspnée, perte d'appétit, douleur, problèmes sensoriels, problèmes sociaux). Les données issues des RRP doivent être interprétées dans le contexte de l’étude réalisée en ouvert et doivent donc être considérées avec prudence. Carcinome urothélial avancé Traitement adjuvant du carcinome urothélial Etude randomisée de phase 3 avec nivolumab en adjuvant versus placebo (CA209274) La tolérance et l’efficacité du nivolumab en monothérapie dans le traitement adjuvant du carcinome urothélial ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle (CA209274). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) ayant subi une exérèse complète d’un carcinome urothélial infiltrant le muscle (CUIM) originaire de la vessie ou des voies excrétrices supérieures (bassinet ou uretère) et à haut risque de récidive. Les critères de stadification pathologique du CUIM définissant un patient à haut risque étaient ypT2-ypT4a ou ypN+ pour les patients adultes ayant reçu une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine, et pT3-pT4a ou pN+ pour les patients adultes n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine et inéligibles à, ou ayant refusé une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine. L’étude a inclus des patients indépendamment de leur statut tumoral PD-L1, qui présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 (un ECOG de 2 était autorisé pour les patients inéligibles à une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine). L’expression PD-L1 par les cellules tumorales était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 PharmDx. L’étude a exclu les patients présentant une maladie auto-immune active, connue ou suspectée, les patients ayant reçu un traitement par chimiothérapie, par radiothérapie ou un traitement biologique contre le cancer, un traitement intravésical, ou un traitement expérimental dans les 28 jours précédant la première administration du traitement à l’étude. Un total de 709 patients a été randomisé pour recevoir soit 240 mg de nivolumab (n = 353) toutes les 2 semaines, soit le placebo (n = 356) toutes les 2 semaines jusqu’à récidive ou toxicité inacceptable, pour une durée maximale de traitement de 1 an. Parmi ces patients, 282 présentaient des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 %, 140 dans le bras nivolumab et 142 dans le bras placebo. La randomisation était stratifiée selon le statut anatomopathologique d’atteinte ganglionnaire (N+ versus N0/x avec < 10 ganglions retirés versus N0 avec ≥ 10 ganglions retirés), selon l’expression de PD-L1 par les cellules tumorales (≥ 1 % versus < 1 %/indéterminée), et selon l’utilisation d’une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine. Les évaluations tumorales par imagerie devaient être effectuées toutes les 12 semaines à partir de la date de la première dose jusqu’à la semaine 96, puis toutes les 16 semaines de la semaine 96 à la semaine 160, puis toutes les 24 semaines jusqu’à récidive en dehors du tractus urothélial ou jusqu’à arrêt du traitement (selon l’occurrence la plus tardive) durant un maximum de 5 ans. Le critère principal d’efficacité était la survie sans maladie (SSM) chez tous les patients randomisés et la SSM chez les patients randomisés avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. La SSM était définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive documentée évaluée par l’investigateur (locale au sein du tractus urothélial, locale en dehors du tractus urothélial ou distante) ou le décès (toutes causes), selon la première occurrence. Les critères secondaires d’efficacité incluaient la survie globale (SG).

120

Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. Chez les patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 %, l’âge médian était de 66 ans (de 34 à 92 ans) ; 76 % étaient de sexe masculin et 76 % étaient de type caucasien. Quatre-vingt-deux pour cent avaient une tumeur de la vessie infiltrant le muscle, 18 % avaient une tumeur des voies excrétrices supérieures (bassinet et uretère), 42 % des patients ont reçu un traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante, 45 % des patients étaient N+ au moment de l’exérèse complète, les patients avaient un statut de performance ECOG de 0 (61 %), 1 (37 %) ou 2 (2 %), et 7 % des patients avaient un taux d’hémoglobine < 10 g/dL. Lors de la première analyse intermédiaire pré-spécifiée chez les patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 % (suivi minimum de 6,3 mois et suivi médian de 22,1 mois pour le bras nivolumab), l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSM pour les patients du bras nivolumab comparé au placebo. La SSM médiane déterminée par l’investigateur n’a pas été atteinte (IC à 95 % : 21,19 ; NA), pour nivolumab versus 8,41 mois (IC à 95 % : 5,59 ; 21,19) pour le placebo, HR : 0,55 (IC à 98,72 % : 0,35 ; 0,85), p-value = 0,0005. L’analyse principale de la SSM a inclus des censures pour le nouveau traitement anticancéreux. Les résultats de la SSM avec et sans censure pour le nouveau traitement anticancéreux étaient cohérents. L’amélioration de la SSM a été confirmée lors d’une analyse descriptive actualisée chez les patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 % (suivi minimum de 11,4 mois et suivi médian de 25,5 mois pour le bras nivolumab). Les résultats d’efficacité de cette analyse descriptive actualisée sont décrits dans le Tableau 51 et la Figure 25. Tableau 51 : Résultats d’efficacité chez les patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 % (CA209274) nivolumab

placebo (n = 142) Survie Sans Maladie Suivi minimum de 11,4 mois Evénements (%) 56 (40,0) 85 (59,9) Hazard ratio (IC à 95 %)a 0,53 (0,38 ; 0,75) Médiane (IC à 95 %) (mois)b NA (22,11 ; NE) 8,41 (5,59 ; 20,04) Taux (IC à 95 %) à 6 mois 74,5 (66,2 ; 81,1) 55,7 (46,8 ; 63,6) Taux (IC à 95 %) à 12 mois 67,6 (59,0 ; 74,9) 46,3 (37,6 ; 54,5) Taux (IC à 95 %) à 24 mois 58,6 (49,3 ; 66,9) 37,4 (29,0 ; 45,8) NA : non atteint, NE : non estimable. a Modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. Le Hazard Ratio est le rapport entre le nivolumab et le placebo. b Sur la base des estimations de Kaplan-Meier.

(n = 140)

121

Figure 25 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSM chez les patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)

Probabilité de Survie Sans Maladie

Survie Sans Maladie (Mois) Nombre de patients à risque

Placebo 142 90 74 62 57 53 49 44 36 29 23 21 18 14 9 5 3 2 1 0 Nivolumab 140 113 99 96 85 75 67 58 50 38 33 30 29 22 19 8 3 1 0 0

- - -- - - Placebo (événements : 85/142), médiane et IC à 95 % : 8,41 (5,59 ; 20,04)  Nivolumab (événements : 56/140), médiane et IC à 95 % : N.A. (22,11 ; N.A.) Suivi minimum de 11,4 mois Des analyses exploratoires descriptives pré-spécifiées en sous-groupe ont été effectuées chez les patients, sur la base du traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante. Dans le sous-groupe de patients dont les cellules tumorales expriment le PD-L1 au seuil de ≥ 1 % ayant reçu un traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante (n = 118), le HR de la SSM était de 0,37 (IC à 95 % : 0,22 ; 0,64) avec une médiane de SSM non atteinte et de 8,41 mois pour le nivolumab et le placebo, respectivement. Dans le sous-groupe de patients avec des cellules tumorales exprimant PD-L1 ≥ 1 % n’ayant pas reçu de traitement antérieur par cisplatine en situation néoadjuvante (n = 164), le HR de la SSM était de 0,69 (IC à 95 % : 0,44 ; 1,08) avec une médiane de SSM de 29,67 mois et de 11,37 mois pour le nivolumab et le placebo, respectivement. Étude randomisée de phase 3, en ouvert, avec nivolumab en association à une chimiothérapie versus chimiothérapie (CA209901) La sécurité et l’efficacité de nivolumab en association au cisplatine et à la gemcitabine, suivi de nivolumab en monothérapie ont été évaluées dans l’étude CA209901 randomisée, en ouvert, menée chez des patients éligibles au traitement par cisplatine atteints de carcinome urothélial non résécable ou métastatique. L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) présentant un carcinome à cellules transitionnelles (CCT) histologiquement ou cytologiquement confirmé, métastatique ou non résécable chirurgicalement, affectant le bassinet, l’uretère, la vessie ou l’urètre, et qui étaient éligibles

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à un traitement par cisplatine et gemcitabine. Des variants histologiques mineurs (< 50 % de la totalité) étaient acceptables (le CCT devant être l’histologie dominante). Tous les patients devaient avoir une maladie mesurable par tomodensitométrie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères RECIST, version 1.1. Aucun antécédent de traitement anticancéreux systémique pour le carcinome urothélial métastatique ou non résécable chirurgicalement n’était autorisé. Des antécédents de chimiothérapie néoadjuvante ou de chimiothérapie adjuvante à base de platine après une cystectomie radicale étaient autorisés sous réserve que la récidive de la maladie ait eu lieu ≥ 12 mois après la fin du traitement. Des antécédents de traitement intravésical étaient autorisés sous réserve que ce dernier ait été achevé au moins 4 semaines avant le début du traitement de l’étude. Une radiothérapie (avec ou sans chimiothérapie) à visée curative était autorisée sous réserve que le traitement ait été achevé ≥ 12 mois avant l’inclusion. Une radiothérapie palliative était autorisée sous réserve qu’elle ait été terminée au moins 2 semaines avant le traitement. Un total de 608 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association au cisplatine et à la gemcitabine (n = 304), soit cisplatine et gemcitabine (n = 304). La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % ou indéterminé) et selon la présence de métastase hépatique (oui versus non). L’âge médian était de 65 ans (de 32 à 86 ans) avec 51 % des patients âgés de ≥ 65 ans et 12 % des patients âgés de ≥ 75 ans ; 23 % des patients étaient d’origine asiatique, 72 % étaient de type caucasien, 0,3 % étaient noirs ; 77 % étaient de sexe masculin et 23 % de sexe féminin. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (53 %) ou 1 (46 %). Les patients du bras nivolumab en association au cisplatine et à la gemcitabine ont été traités par nivolumab à la dose de 360 mg toutes les trois semaines, en association au cisplatine et à la gemcitabine pendant 6 cycles au maximum, puis ont reçu nivolumab en monothérapie à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines pendant 24 mois au maximum. Les patients ont reçu la gemcitabine à la dose de 1 000 mg/m2 par voie IV pendant 30 minutes aux jours 1 et 8 (d’un cycle de traitement de 3 semaines) et le cisplatine à la dose de 70 mg/m2 par voie IV pendant 30 à 120 minutes au jour 1 (d’un cycle de traitement de 3 semaines). Au total, 92 patients (49 dans le bras nivolumab en association au cisplatine et à la gemcitabine et 43 dans le bras cisplatine et gemcitabine) ont abandonné le cisplatine en faveur du carboplatine après au moins un cycle de cisplatine. L’étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif en SG et SSP chez les patients randomisés dans le bras nivolumab en association au cisplatine et à la gemcitabine comparé au bras chimiothérapie par cisplatine et gemcitabine seule. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 52 et les Figures 26 et 27. Tableau 52 : Résultats d’efficacité (CA209901) nivolumab et chimiothérapie

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a Sur la base des estimations de Kaplan-Meier b Modèle de Cox à risque proportionnel stratifié c Valeur p bilatérale sur la base d’un test du log-rank stratifié. Figure 26 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209901)

Probabilité de survie

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab + chimiothérapie gemcitabine-cisplatine 304 286 264 228 196 167 142 119 97 84 69 58 48 36 25 20 15 12 7 4 2 0 Chimiothérapie gemcitabine-cisplatine 304 277 242 208 166 140 122 102 82 65 49 39 33 24 17 16 13 9 4 4 1 0

- Nivolumab + chimiothérapie gemcitabine-cisplatine (événements : 172/304), médiane et IC à 95 % : 21,72 (18,63 ; 26,38) - - -- - - Chimiothérapie gemcitabine-cisplatine (événements : 193/304), médiane et IC à 95 % : 18,85 (14,72 ; 22,44) Basée sur le gel des données cliniques du : 9 mai 2023, suivi minimum de 7,4 mois

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Figure 27 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP (CA209901)

Probabilité de survie sans progression

Survie sans progression (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab + chimiothérapie gemcitabine-cisplatine 304 253 179 116 82 65 57 49 41 36 31 26 19 14 11 10 10 6 5 1 0 Chimiothérapie gemcitabine-cisplatine 304 223 119 63 35 25 17 12 12 10 9 8 6 5 2 1 1 0 0 0 0

 Nivolumab + chimiothérapie gemcitabine-cisplatine (événements : 211/304), médiane et IC à 95 % : 7,92 (7,62 ; 9,49) - - -- - - Chimiothérapie gemcitabine-cisplatine (événements : 191/304), médiane et IC à 95 % : 7,56 (6,05 ; 7,75) Basée sur le gel des données cliniques du : 9 mai 2023, suivi minimum de 7,4 mois L’analyse principale de la SSP a inclus une censure pour les nouveaux traitements anticancéreux avant la progression de la maladie (Tableau 52). Les résultats pour la SSP avec et sans censure pour les nouveaux traitements anticancéreux avant progression de la maladie étaient cohérents. Étude de phase 2 en ouvert (CA209275) La sécurité et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le traitement des patients atteints d’un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ont été évaluées dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert et monobras (CA209275). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans et plus) qui présentaient une progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine dans le cas d'une maladie à un stade avancé ou métastatique, ou qui présentaient une progression de la maladie dans les 12 mois suivant le traitement néoadjuvant ou adjuvant par chimiothérapie à base de sels de platine. Ces patients présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des métastases cérébrales ou des métastases leptoméningées actives, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus de l’étude. Les patients qui avaient reçu plus de 2 lignes de chimiothérapie antérieures avec des métastases hépatiques ont également été exclus.

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Un total de 270 patients ayant reçu du nivolumab 3 mg/kg par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines, avec un suivi minimum de 8,3 mois, a pu être évalué en termes d’efficacité. Le traitement était poursuivi tant qu'un bénéfice clinique était observé ou jusqu'à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les premières évaluations tumorales ont été réalisées 8 semaines après le début du traitement, et se sont ensuite poursuivies toutes les 8 semaines jusqu’à 48 semaines, puis toutes les 12 semaines jusqu’à progression de la maladie ou arrêt du traitement, selon ce qui est survenu le plus tardivement. Les évaluations tumorales ont été poursuivies après l’arrêt du traitement chez les patients qui avaient arrêté le traitement pour des raisons autres que la progression. Le traitement au-delà de la progression initiale évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST, version 1.1, était autorisé tant que, selon le jugement de l’investigateur, le patient en tirait un bénéfice clinique, ne présentait pas de progression rapide de la maladie et tolérait le traitement à l’étude. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était l’ORR, déterminé par un BICR. Les autres critères d'évaluation de l'efficacité étaient la durée de réponse, la SSP et la SG. L’âge médian était de 66 ans (de 38 à 90) avec 55 % des patients âgés de ≥ 65 ans et 14 % âgés de ≥ 75 ans. La majorité des patients était de type caucasien (86 %) et de sexe masculin (78 %). Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (54 %) ou 1 (46 %). Tableau 53 : Résultats d’efficacité (CA209275)a nivolumab

(n = 270) Réponse objective confirmée 54 (20,0 %) (IC à 95 %) (15,4 ; 25,3) Réponse complète (RC) 8 (3,0 %) Réponse partielle (PR) 46 (17,0 %) Maladie stable (MS) 60 (22,2 %) Durée médiane de réponseb Mois (intervalle) 10,4 (1,9+-12,0+) Délai médian de réponse Mois (intervalle) 1,9 (1,6 ; 7,2) Survie sans progression Evènements (%) 216 (80) Médiane (IC à 95 %) en mois 2,0 (1,9 ; 2,6) Taux (IC à 95 %) à 6 mois 26,1 (20,9 ; 31,5) Survie globalec Evènement (%) 154 (57) Médiane (IC à 95 %) en mois 8,6 (6,05 ; 11,27) Taux (IC à 95 %) à 12 mois 41,0 (34,8 ; 47,1) Taux d'expression tumorale de PD-L1 < 1 % ≥ 1 % Réponse objective confirmée (IC à 95 %)

16 % (10,3 ; 22,7) n = 146

25 % (17,7 ; 33,6) n = 124 Durée médiane de réponse Mois (intervalle)

10,4 (3,7 ; 12,0+) Non atteinte (1,9+ ; 12,0+) Survie sans progression

Médiane (IC à 95 %) en mois 1,9 (1,8 ; 2,0) 3,6 (1,9 ; 3,7) Taux (IC à 95 %) à 6 mois 22,0 (15,6 ; 29,2) 30,8 (22,7 ; 39,3) Survie globale Médiane (IC à 95 %) en mois 5,9 (4,37 ; 8,08) 11,6 (9,10 ; NE) Taux (IC à 95 %) à 12 mois 34,0 (26,1 ; 42,1) 49,2 (39,6 ; 58,1) “+” Indique une donnée censurée.

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a Suivi médian de 11,5 mois. b Données incertaines en raison de la durée de réponse limitée. c dont 4 décès liés au traitement : 1 pneumopathie inflammatoire, 1 insuffisance respiratoire aiguë, 1 insuffisance respiratoire et 1 insuffisance cardiovasculaire. NE : non estimable Les résultats d’analyses post-hoc exploratoires indiquent que chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 faible (par exemple < 1 %) à nulle, d’autres caractéristiques propres aux patients (par exemple métastases hépatiques, métastases viscérales, taux d’hémoglobine initiale < 10 g/dL et statut de performance ECOG = 1) pourraient contribuer au résultat clinique. Étude en ouvert de phase 1/2 (CA209032) L'étude CA209032 était une étude de phase 1/2 en ouvert, multicohorte, comprenant une cohorte de 78 patients (dont 18 patients avaient reçu un traitement autorisé en cross over par nivolumab 3 mg/kg et ipilimumab 1 mg/kg en association) dont les critères d’inclusion étaient similaires à ceux de l’étude CA209275, traités par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie dans le carcinome urothélial. Avec un suivi minimum de 9 mois, l’ORR confirmé, évalué par l’investigateur, était de 24,4 % (IC à 95 % : 15,3 ; 35,4). La durée médiane de réponse n’a pas été atteinte (4,4 à 16,6+ mois). La SG médiane était de 9,7 mois (IC à 95 % : 7,26 ; 16,16) et les taux estimés de SG étaient de 69,2 % (IC : 57,7 ; 78,2) à 6 mois, et de 45,6 % (IC : 34,2 ; 56,3) à 12 mois. Cancer colorectal dMMR ou MSI-H Étude en ouvert comparant le nivolumab en association à l’ipilimumab versus une chimiothérapie chez des patients atteints de CRC dMMR ou MSI-H naïfs de traitement en situation métastatique La sécurité et l’efficacité du nivolumab 240 mg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, pour un maximum de 4 doses, suivi du nivolumab en monothérapie à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines dans le traitement de première ligne du CRC non résécable ou métastatique avec un statut tumoral MSI-H ou dMMR connu ont été évaluées dans une étude en ouvert de phase 3, randomisée et multibras (CA2098HW). Les bras de traitement de l’étude comprenaient le nivolumab en monothérapie, le nivolumab en association à l’ipilimumab, ou une chimiothérapie au choix de l’investigateur. Le statut tumoral MSI-H ou dMMR a été déterminé conformément aux normes de pratique locales à l’aide de tests PCR, NGS ou IHC. L’évaluation centralisée du statut MSI-H par PCR (test Idylla MSI) et du statut dMMR par IHC (test Omnis MMR) a été réalisée rétrospectivement sur les échantillons tumoraux des patients utilisés pour la détermination au niveau local du statut MSI-H/dMMR. Les patients dont le statut MSI-H/dMMR a été confirmé par l’un ou l’autre des tests centralisés ont constitué la population évaluée dans le cadre du critère principal d’efficacité. Les patients qui présentaient des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie auto-immune active, qui utilisaient des corticostéroïdes systémiques ou des immunosuppresseurs, ou qui avaient été traités par des inhibiteurs de points de contrôle ont été exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de la localisation de la tumeur (droite ou gauche). Les patients randomisés dans le bras chimiothérapie pouvaient recevoir l’association nivolumab plus ipilimumab en cas de progression évaluée par le BICR. Au total, 303 patients non traités antérieurement, en situation métastatique, ont été randomisés dans l’étude, dont 202 patients pour le nivolumab en association à l’ipilimumab et 101 patients pour la chimiothérapie. Parmi eux, 255 avaient un statut MSI-H/dMMR confirmé de manière centralisée, 171 dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab et 84 dans le bras chimiothérapie. Les patients dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab ont reçu nivolumab 240 mg toutes les 3 semaines en association à l’ipilimumab 1 mg/kg toutes les 3 semaines, pour un maximum de 4 doses, suivi de nivolumab 480 mg en monothérapie toutes les 4 semaines. Les patients dans le bras chimiothérapie ont reçu : mFOLFOX6 (oxaliplatine, leucovorine et fluorouracile) avec ou sans bévacizumab ou cétuximab : Oxaliplatine 85 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2, et fluorouracile 400 mg/m2 en bolus suivi de fluorouracile 2 400 mg/m2 pendant 46 heures toutes les 2 semaines. Bévacizumab 5 mg/kg ou cétuximab 500 mg/m2 administré avant mFOLFOX6 toutes les 2 semaines ; ou FOLFIRI (irinotécan, leucovorine et fluorouracile) avec ou sans bévacizumab ou cétuximab : Irinotécan 180 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2, et fluorouracile 400 mg/m2 en bolus et fluorouracile 2 400 mg/m2 pendant 46 heures toutes les 2 semaines. Bévacizumab 5 mg/kg ou cétuximab 500 mg/m2

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administré avant FOLFIRI toutes les 2 semaines. Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois pour le nivolumab en association à l’ipilimumab. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en raison d’un effet indésirable attribué à l’ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Les évaluations tumorales selon les critères RECIST, version 1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 96, puis toutes les 16 semaines jusqu’à la semaine 146, puis toutes les 24 semaines. Les caractéristiques à l’inclusion de tous les patients randomisés n’ayant jamais été traités pour une maladie métastatique étaient les suivantes : l’âge médian était de 63 ans (intervalle : 21 à 87), avec 46 % ≥ 65 ans et 18 % ≥ 75 ans ; 46 % étaient de sexe masculin et 86 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (54 %) et ≥ 1 (46 %) ; la localisation de la tumeur était à droite ou à gauche pour respectivement 68 % et 32 % des patients ; et 39 patients présentaient un syndrome de Lynch confirmé parmi les 223 patients dont le statut était connu. Les caractéristiques à l’inclusion des patients non traités antérieurement pour une maladie métastatique et présentant un statut MSI-H/dMMR confirmé au niveau central étaient cohérentes avec celles de tous les patients randomisés non traités antérieurement. Parmi les 101 patients randomisés pour recevoir une chimiothérapie, 88 ont reçu une chimiothérapie conforme au protocole, incluant un traitement avec l’oxaliplatine (58 %) et un traitement avec l’irinotécan (42 %). En outre, 66 patients ont reçu une thérapie ciblée, soit du bévacizumab (64 %), soit du cétuximab (11 %). Le critère principal d’évaluation de l'efficacité de l’étude était la SSP évaluée par le BICR à l’aide des critères RECIST, version 1.1. Les autres mesures d’efficacité comprenaient l’ORR évalué par le BICR, la SG et la durée de la réponse. L’étude a atteint le critère d’évaluation principal lors de l’analyse intermédiaire prévue, démontrant une amélioration statistiquement significative de la SSP évaluée par le BICR pour les patients avec un statut MSI-H/dMMR confirmé au niveau central dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab par rapport au bras chimiothérapie. Les résultats de la SSP évaluée par le BICR sont présentés dans le Tableau 54 et la Figure 28. Au moment de cette analyse intermédiaire, les autres critères d’évaluation, y compris les données du bras nivolumab en monothérapie, n’ont pas été testés en raison de la hiérarchie des tests. Tableau 54 : Résultats d’efficacité dans le traitement de première ligne du CRC de statut MSI-H/dMMR confirmé au niveau central (CA2098HW)a nivolumab + ipilimumab

chimiothérapie

(n = 171)

(n = 84) Survie sans progression Évènements 48 (28 %) 52 (62 %) Hazard ratio 0,21 IC à 95 % (0,14 ; 0,32) p-valueb < 0,0001 Médiane (IC à 95 %) (mois) NA (38,4 ; NA) 5,9 (4,4 ; 7,8) a Suivi médian de 31,5 mois (intervalle : 6,1 à 48,4 mois). b Sur la base d’un test de rang bilatéral stratifié du log-rank

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Figure 28 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP dans le traitement en première ligne de patients atteints de CRC de statut MSI-H/dMMR confirmé au niveau central (CA2098HW)

Probabilité de survie sans progression

Survie sans progression (mois) Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab

171 144 132 122 108 95 92 77 64 53 42 37 22 10 9 1 0 Chimiothérapie

84 53 29 20 10 6 5 5 3 2 0 0 0 0 0 0 0

 Nivolumab+ipilimumab (événements : 48/171), médiane et IC à 95 % : N.A. (38,44 ; N.A.) - - -  - - - Chimiothérapie (événements : 52/84), médiane et IC à 95 % : 5,85 (4,37 ; 7,79) Étude en ouvert avec le nivolumab en association à l’ipilimumab chez des patients atteints de CRC dMMR ou MSI-H ayant reçu une association antérieure de chimiothérapie à base de fluoropyrimidine La tolérance et l’efficacité du nivolumab 3 mg/kg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg dans le traitement du CRC métastatique dMMR ou MSI-H ont été évaluées dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert avec un seul bras de traitement (CA209142). L’étude a inclus des patients (âgés de 18 ans ou plus) avec un statut dMMR ou MSI-H localement déterminé, présentant une progression de la maladie pendant ou après un traitement antérieur associant la fluoropyrimidine et l’oxaliplatine ou l’irinotécan, ou qui étaient intolérants à ce traitement. Les patients ayant reçu leur traitement antérieur le plus récent en situation adjuvante devaient avoir progressé pendant ou dans les 6 mois suivant la fin de la chimiothérapie adjuvante. Les patients présentaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1, et ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur. Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active, ou toute maladie nécessitant le recours à une immunosuppression systémique ont été exclus de l’étude. Un total de 119 patients a été traité par nivolumab 3 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes en association à l’ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pendant 4 doses, suivi par nivolumab 3 mg/kg en monothérapie toutes les 2 semaines. Le traitement était poursuivi tant qu’un bénéfice clinique était observé, ou jusqu’à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement. Les évaluations tumorales ont été réalisées selon les critères RECIST, version 1.1, toutes les 6 semaines pendant les 24 premières semaines, et toutes les 12 semaines par la suite. Le critère principal était l’ORR évalué par l’investigateur. Les critères secondaires étaient l’ORR évalué par un comité de revue indépendant centralisé en aveugle (Blinded Independent Central Review BICR) et le taux de contrôle de la maladie.

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L’analyse de l’ORR incluait la durée et le délai de réponse. Les critères exploratoires incluaient la SSP et la SG. L’âge médian était de 58 ans (de 21 à 88 ans) avec 32 % ≥ 65 ans et 9 % ≥ 75 ans, 59 % étaient de sexe masculin et 92 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (45 %) ou 1 (55 %), 25 % des patients présentaient des mutations BRAF, 37 % des mutations KRAS, et 12 % avaient un statut inconnu. Parmi les 119 patients traités, 109 ont reçu une chimiothérapie antérieure à base de fluoropyrimidine en situation métastatique et 9 en situation adjuvante. Avant leur inclusion dans l’étude, parmi les 119 patients traités, 118 (99 %) avaient reçu du fluorouracile, 111 (93 %) avaient reçu de l’oxaliplatine, 87 (73 %) avaient reçu de l’irinotécan lors des traitements antérieurs ; 82 (69 %) avaient reçu un traitement antérieur par fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan. Vingt-trois pourcent, 36 %, 24 % et 16 % avaient reçu respectivement 1, 2, 3, ou 4 ou plus traitements antérieurs, et 29 % des patients avaient reçu un traitement par inhibiteur de l’EGFR. Les résultats d’efficacité (suivi minimum de 46,9 mois, suivi médian de 51,1 mois) sont présentés dans le Tableau 55. Tableau 55 : Résultats d’efficacité (CA209142)*

nivolumab + ipilimumab (n = 119) Réponse objective confirmée, n (%) 77 (64,7) (IC à 95 %) (55,4 ; 73,2) Réponse complète (RC), n (%) 15 (12,6) Réponse partielle (RP), n (%) 62 (52,1) Maladie stable (MS), n (%) 25 (21,0) Durée de réponse Médiane (intervalle), en mois NA (1,4 ; 58,0+) Délai médian de réponse Mois (intervalle) 2,8 (1,1 ; 37,1) *selon l’évaluation de l’investigateur “+”indique une donnée censurée NA = non atteint L’ORR évalué par le BICR était de 61,3 % (IC à 95 % : 52,0 ; 70,1), incluant un taux de réponse complète de 20,2 % (IC à 95 % : 13,4 ; 28,5), un taux de réponse partielle de 41,2 % (IC à 95 % : 32,2 ; 50,6) et une maladie stable reportée dans 22,7 % des cas. Les évaluations du BICR étaient généralement cohérentes avec celles de l’investigateur. Des réponses confirmées ont été observées indépendamment du statut de mutation BRAF ou KRAS, et des niveaux d’expression tumorale de PD-L1. Parmi les 119 patients, 11 (9,2 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. L’ORR évalué par l’investigateur chez les patients âgés de ≥ 75 ans était de 45,5 % (IC à 95 % : 16,7 ; 76,6). Carcinome épidermoïde de l’œsophage Étude de phase 3 randomisée avec nivolumab en association à l’ipilimumab versus chimiothérapie et avec nivolumab en association à une chimiothérapie versus chimiothérapie en première ligne (CA209648) La tolérance et l’efficacité du nivolumab en association à l’ipilimumab et de nivolumab en association à une chimiothérapie ont été évaluées dans une étude randomisée, contrôlée versus traitement actif, en ouvert (CA209648). L’étude a inclus des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints d’un CEO avancé non résécable, récurrent ou métastatique, non précédemment traités. Les patients ont été inclus indépendamment du statut PD-L1 de leur tumeur, et l’expression de PD-L1 des cellules tumorales était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Les patients devaient présenter un carcinome épidermoïde ou un carcinome adénosquameux de l’œsophage, non éligible à une

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radiochimiothérapie et/ou une chirurgie. Un traitement antérieur adjuvant, néoadjuvant, ou une chimiothérapie définitive, une radiothérapie ou une radiochimiothérapie étaient permis s’ils avaient été administrés dans le cadre d’un schéma à visée curative avant l’inclusion dans l’essai. Les patients qui avaient un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales symptomatiques, une maladie auto-immune active, qui utilisaient des corticoïdes ou des immunosuppresseurs systémiques, ou les patients à haut risque de saignements ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans les organes adjacents à la tumeur œsophagienne ont été exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de PD-L1 (≥ 1 % versus < 1 % ou indéterminé), selon la région (Asie de l’Est versus le reste de l’Asie versus le reste du monde), le statut de performance ECOG (0 versus 1), et le nombre d’organes présentant des métastases (≤ 1 versus ≥ 2). Un total de 970 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à l’ipilimumab (n = 325), soit nivolumab en association à une chimiothérapie (n = 321), soit une chimiothérapie (n = 324). Parmi ces patients, 473 présentaient une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, 158 dans le bras nivolumab plus ipilimumab, 158 dans le bras nivolumab plus chimiothérapie, et 157 dans le bras chimiothérapie. Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab ont reçu nivolumab à la dose de 3 mg/kg toutes les 2 semaines en association à l’ipilimumab à la dose de 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ont reçu nivolumab à la dose de 240 mg toutes les 2 semaines aux jours 1 et 15, le fluorouracile à la dose de 800 mg/m2/jour par voie intraveineuse du jour 1 à 5 (pendant 5 jours), et le cisplatine à 80 mg/m2 par voie intraveineuse au jour 1 (d’un cycle de 4 semaines). Les patients du bras chimiothérapie ont reçu le fluorouracile à la dose de 800 mg/m2/jour par voie intraveineuse du jours 1 à 5 (pendant 5 jours), et le cisplatine à 80 mg/m2 par voie intraveineuse au jour 1 (d’un cycle de 4 semaines). Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois. Les patients du bras nivolumab plus ipilimumab, qui ont arrêté le traitement en association en raison d’un effet indésirable attribué à l’ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Pour les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie, chez lesquels le fluorouracile et/ou le cisplatine ont été arrêtés, les autres composants du schéma thérapeutique ont pu être poursuivis. Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. Parmi les patients avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %, l’âge médian était de 63 ans (de 26 à 85 ans), 8,2 % étaient âgés de ≥ 75 ans, 81,8 % étaient de sexe masculin, 73,1 % étaient asiatiques, et 23,3 % étaient de type caucasien. Les patients avaient une confirmation histologique de carcinome épidermoïde (98,9 %) ou de carcinome adénosquameux (1,1 %) de l’œsophage. Le statut de performance ECOG initial était de 0 (45,2 %) ou 1 (54,8 %). Nivolumab en association à l’ipilimumab versus chimiothérapie Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les critères d’évaluation secondaires selon les tests hiérarchiques pré-spécifiés comprenaient la SG, la SSP (évaluée par le BICR), et l’ORR (évalué par le BICR) chez tous les patients randomisés. Les évaluations tumorales selon les critères RECIST, version 1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 48 incluse, puis toutes les 12 semaines par la suite. Lors de l’analyse primaire pré-spécifiée avec un minimum de suivi de 13,1 mois, l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 56.

131

Tableau 56 : Résultats d’efficacité chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648) nivolumab + ipilimumab

chimiothérapiea

(n = 158)

(n = 157) Survie globale Évènements 106 (67,1 %) 121 (77,1 %) Hazard ratio (IC à 98,6 %)b 0,64 (0,46 ; 0,90) p-valuec 0,0010 Médiane (IC à 95 %) (mois)d 13,70 (11,24 ; 17,02) 9,07 (7,69 ; 9,95) Taux (IC à 95 %) à 12 moisd 57,1 (49,0 ; 64,4) 37,1 (29,2 ; 44,9) Survie sans progressione Évènements 123 (77,8 %) 100 (63,7 %) Hazard ratio (IC à 98.5 %)b 1,02 (0,73 ; 1,43) p-valuec 0,8958 Médiane (IC à 95 %) (mois)d 4,04 (2,40 ; 4,93) 4,44 (2,89 ; 5,82) Taux (IC à 95 %) à 12 moisd 26,4 (19,5 ; 33,9) 10,5 (4,7 ; 18,8) Taux de réponse global, n (%)e 56 (35,4) 31 (19,7) (IC à 95 %) (28,0 ; 43,4) (13,8 ; 26,8) Réponse complète 28 (17,7) 8 (5,1) Réponse partielle 28 (17,7) 23 (14,6) Durée de réponsee Médiane (IC à 95 %) (mois)d 11,83 (7,10 ; 27,43) 5,68 (4,40 ; 8,67) Intervalle 1,4+ ; 34,5+ 1,4+ ; 31,8+

a Fluorouracile et cisplatine. b Basé sur le modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. c Sur la base d’un test de rang bilatéral stratifié du log-rank. d Sur la base des estimations de Kaplan-Meier. e Évalué par le BICR. Lors d’une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 20 mois, les améliorations de la SG étaient cohérentes avec l’analyse primaire. La médiane de SG était de 13,70 mois (IC à 95 % : 11,24 ; 17,41) pour nivolumab plus ipilimumab versus 9,07 mois (IC à 95 % : 7,69 ; 10,02) pour la chimiothérapie (HR = 0,63 ; IC à 95 % : 0,49 ; 0,82). La médiane de la SSP était de 4,04 mois (IC à 95 % : 2,40 ; 4,93) pour nivolumab plus ipilimumab versus 4,44 mois (IC à 95 % : 2,89 ; 5,82) pour la chimiothérapie (HR = 1,02 ; IC à 95 % : 0,77 ; 1,34). L’ORR était de 35,4 % (IC à 95 % : 28,0 ; 43,4) pour nivolumab plus ipilimumab versus 19,7 % (IC à 95 % : 13,8 ; 26,8) pour la chimiothérapie. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG avec un suivi minimum de 20 mois sont présentées dans la Figure 29.

132

Figure 29 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Probabilité de survie

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab + ipilimumab 158 136 116 98 89 72 63 55 43 31 20 16 10 9 4 2 0 Chimiothérapie 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0 0

 Nivolumab + ipilimumab (évènements : 119/158), médiane et IC à 95 % : 13,70 (11,24 ; 17,41) - - -  - - - Chimiothérapie (évènements : 130/157), médiane et IC à 95 % : 9,07 (7,69 ; 10,02) Basée sur le gel des données du : 23-août-2021, suivi minimum de 20 mois Nivolumab en association à une chimiothérapie versus chimiothérapie Les critères primaires d'efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les critères d’évaluation secondaires selon les tests hiérarchiques pré-spécifiés comprenaient la SG, la SSP (évaluée par le BICR), et l’ORR (évalué par le BICR) chez tous les patients randomisés. Les évaluations tumorales selon les critères RECIST, version 1.1 ont été réalisées toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 48 incluse, puis toutes les 12 semaines par la suite. Lors de l’analyse primaire pré-spécifiée, avec un minimum de suivi de 12,9 mois, l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 57.

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Tableau 57 : Résultats d’efficacité chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648) nivolumab + chimiothérapie

chimiothérapiea

(n = 158)

(n = 157) Survie globale Évènements 98 (62,0 %) 121 (77,1 %) Hazard ratio (IC à 99,5 %)b 0,54 (0,37 ; 0,80) p-valuec < 0,0001 Médiane (IC à 95 %) (mois)d 15,44 (11,93 ; 19,52) 9,07 (7,69 ; 9,95) Taux (IC à 95 %) à 12 moisd 58,0 (49,8 ; 65,3) 37,1 (29,2 ; 44,9) Survie sans progressione Évènements 117 (74,1 %) 100 (63,7 %) Hazard ratio (IC à 98,5 %)b 0,65 (0,46 ; 0,92) p-valuec 0,0023 Médiane (IC à 95 %) (mois)d 6,93 (5,68 ; 8,34) 4,44 (2,89 ; 5,82) Taux (IC à 95 %) à 12 moisd 25,4 (18,2 ; 33,2) 10,5 (4,7 ; 18,8) Taux de réponse global, n (%)e 84 (53,2) 31 (19,7) (IC à 95 %) (45,1 ; 61,1) (13,8 ; 26,8) Réponse complète 26 (16,5) 8 (5,1) Réponse partielle 58 (36,7) 23 (14,6) Durée de réponsee Médiane (IC à 95 %) (mois)d 8,38 (6,90 ; 12,35) 5,68 (4,40 ; 8,67) Intervalle 1,4+, 34,6 1,4+, 31,8+

a Fluorouracile et cisplatine. b Basé sur le modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. c Sur la base d’un test de rang bilatéral stratifié du log-rank. d Sur la base des estimations de Kaplan-Meier. e Évalué par le BICR Lors d’une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 20 mois, les améliorations de la SG étaient cohérentes avec l’analyse primaire. La médiane de SG était de 15,05 mois (IC à 95 % : 11,93 ; 18,63) pour nivolumab plus chimiothérapie versus 9,07 mois (IC à 95 % : 7,69 ; 10,02) pour la chimiothérapie (HR = 0,59 ; IC à 95 % : 0,46 ; 0,76). La médiane de la SSP était de 6,93 mois (IC à 95 % : 5,68 ; 8,35) pour nivolumab plus chimiothérapie versus 4,44 mois (IC à 95 % : 2,89 ; 5,82) pour la chimiothérapie (HR = 0,66 ; IC à 95 % : 0,50 ; 0,87). L’ORR était de 53,2 % (IC à 95 % : 45,1 ; 61,1) pour nivolumab plus chimiothérapie versus 19,7 % (IC à 95 % : 13,8 ; 26,8) pour la chimiothérapie. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG et la SSP avec un suivi minimum de 20 mois sont présentées dans les Figures 30 et 31.

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Figure 30 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Probabilité de survie

Survie globale (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab + chimiothérapie 158 143 129 105 88 76 66 52 38 32 19 15 5 1 0 0 Chimiothérapie 157 137 107 73 53 40 30 21 15 12 8 6 3 2 1 0

- - -- - - Nivolumab + chimiothérapie (évènements : 118/158), médiane et IC à 95 % : 15,05 (11,93 ; 18,63) - - -- - - Chimiothérapie (évènements : 130/157), médiane et IC à 95 % : 9,07 (7,69 ; 10,02) Basée sur le gel des données du : 23-août 2021, suivi minimum de 20 mois

135

Figure 31 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP chez les patients présentant une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Probabilité de survie sans progression

Survie sans progression (mois)

Nombre de patients à risque

Nivolumab + chimiothérapie 158 107 75 47 30 22 16 10 10 7 6 4 0 0 0 Chimiothérapie 157 68 36 17 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0

- - -- - - Nivolumab + chimiothérapie (évènements : 123/158), médiane et IC à 95 % : 6,93 (5,65 ; 8,35) - - -- - - Chimiothérapie (évènements : 101/157), médiane et IC à 95 % : 4,44 (2,89 ; 5,82) Basée sur le gel des données du : 23-août 2021, suivi minimum de 20 mois Étude de phase 3 randomisée du nivolumab en monothérapie chez des patients préalablement traités (ONO-4538-24/CA209473) La tolérance et l’efficacité du nivolumab 240 mg en monothérapie dans le traitement du carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) avancé non résécable, récurrent ou métastatique, ont été évaluées dans une étude de phase 3 randomisée, contrôlée versus traitement actif, en ouvert (ONO-4538-24/CA209473). L’étude a inclus des patients adultes (âgés de 20 ans ou plus) réfractaires ou intolérants à au moins un schéma thérapeutique associant un traitement à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, et les patients ont été inclus indépendamment du niveau d’expression PD-L1 de leur tumeur. Les patients réfractaires ou intolérants à un traitement à base de taxanes, ayant des métastases cérébrales symptomatiques ou nécessitant un traitement, une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, et les patients avec une invasion tumorale apparente dans les organes situés à proximité de l’œsophage (par exemple l’aorte ou les voies respiratoires), ont été exclus de l’étude. Un total de 419 patients a été randomisé (1:1) pour recevoir soit 240 mg de nivolumab administré par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 2 semaines (n = 210), soit une chimiothérapie à base de taxanes au choix de l’investigateur : soit 75 mg/m2 de docétaxel (n = 65) par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, soit 100 mg/m2 de paclitaxel (n = 144) par voie intraveineuse une fois par semaine pendant 6 semaines suivi de 1 semaine sans traitement. La randomisation était stratifiée selon la localisation géographique (le Japon vs le reste du monde), le nombre d’organes avec des métastases (≤ 1 vs ≥ 2) et l’expression tumorale de PD-L1 (≥ 1 % vs < 1 % ou indéterminé). Le traitement était poursuivi jusqu’à progression de la maladie évaluée par l’investigateur selon les critères RECIST, version 1.1, ou toxicité inacceptable. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 6 semaines pendant 1 an, puis toutes les 12 semaines par la suite. Le traitement au-delà de la première progression

136

évaluée par l’investigateur était autorisé chez les patients recevant nivolumab sans progression rapide, avec un bénéfice clinique évalué selon l’investigateur, une tolérance au traitement, un statut de performance stable, et pour lesquels un traitement au-delà de la progression ne retarderait pas une intervention imminente pour prévenir des complications graves associées à la progression de la maladie (par exemple des métastases cérébrales). Le critère principal d’efficacité était la SG. Les principaux critères secondaires de mesures des résultats d’efficacité étaient le taux de réponse objective (ORR) et la SSP évalués par l’investigateur. Des analyses complémentaires en sous –groupe pré-spécifiées ont été conduites afin d’évaluer l’efficacité selon l’expression tumorale de PD-L1 à un seuil prédéfini de 1 %. L’expression tumorale de PD-L1 était déterminée en utilisant le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L’âge médian était de 65 ans (de 33 à 87 ans) ; 53 % des patients étaient âgés de ≥ 65 ans, 10 % étaient âgés de ≥ 75 ans, 87 % étaient de sexe masculin, 96 % étaient asiatiques et 4 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (50 %) ou 1 (50 %). Avec un suivi minimum de 17,6 mois, l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG chez les patients randomisés dans le bras nivolumab, comparé à la chimiothérapie à base de taxanes au choix de l’investigateur. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 58 et la Figure 32. Une proportion plus élevée de patients est décédée au cours des 2,5 premiers mois dans le bras nivolumab (32/210 ; 15,2 %), comparé au bras chimiothérapie (15/209 ; 7,2 %). Aucun facteur spécifique associé à ces décès précoces n’a pu être identifié. Tableau 58 : Résultats d’efficacité (ONO-4538-24/CA209473) nivolumab

choix de l’investigateur

(n = 210)

(n = 209) Survie Globalea Événements 160 (76 %) 173 (83 %) Hazard ratio (IC à 95 %)b 0,77 (0,62 ; 0,96) p-valuec 0,0189 Médiane (IC à 95 %) (mois) 10,9 (9,2 ; 13,3) 8,4 (7,2 ; 9,9) Taux de Réponse Objectived,e 33 (19,3 %) 34 (21,5 %) (IC à 95 %) (13,7 ; 26,0) (15,4 ; 28,8) Réponse complète 1 (0,6 %) 2 (1,3 %) Réponse partielle 32 (18,7 %) 32 (20,3 %) Maladie stable 31 (18,1 %) 65 (41,1 %) Durée médiane de réponse (IC à 95 %) (mois) 6,9 (5,4 ; 11,1) 3,9 (2,8 ; 4,2) Survie Sans Progressiona Événements 187 (89 %) 176 (84 %) Médiane (IC à 95 %) (mois) 1,7 (1,5 ; 2,7) 3,4 (3,0 ; 4,2) Hazard ratio (IC à 95 %)b 1,1 (0,9 ; 1,3)

a Basé sur une analyse en ITT. b Basé sur un modèle de risques proportionnels stratifiés. c Basé sur un test de log-rank stratifié. d Basé sur l’analyse de l’Ensemble des Réponses Évaluables, n = 171 dans le groupe nivolumab et n = 158 dans le groupe choisi par l’investigateur. e Non significatif, p-value de 0,6323.

137

Figure 32 : Courbes de Kaplan-Meier de la SG (ONO-4538-24/CA209473)

Probabilité de survie globale (%)

Survie globale (mois) Nombre de patients à risque

Nivolumab 210 182 167 147 126 111 95 82 70 60 43 25 17 13 7 4 3 0 0 Choix de l’investigateur 209 196 169 126 105 84 68 57 49 40 27 17 12 6 2 1 1 1 0  Nivolumab - - - - - - Choix de l’investigateur Sur les 419 patients, 48 % présentaient une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Les 52 % de patients restant présentaient une expression tumorale de PD-L1 < 1 %. Dans le sous-groupe de patients avec une tumeur PD-L1 positive, le Hazard Ratio (HR) pour la SG était de 0,69 (IC à 95 % : 0,51 ; 0,94) avec des médianes de survie de respectivement 10,9 et 8,1 mois pour les bras nivolumab et chimiothérapie à base de taxanes au choix de l’investigateur. Dans le sous-groupe de patients atteints d’un CEO avec une tumeur PD-L1 négative, le HR pour la SG était de 0,84 (IC à 95 % : 0,62 ; 1,14) avec des médianes de survie de respectivement 10,9 et 9,3 mois pour les bras nivolumab et chimiothérapie. Traitement adjuvant du cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique La tolérance et l’efficacité du nivolumab en monothérapie dans le traitement adjuvant du cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique ont été évaluées dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, contrôlée versus placebo, en double aveugle (CA209577). L’étude a inclus des patients adultes qui ont reçu une RCT, suivie par une résection chirurgicale complète du carcinome dans les 16 semaines précédant la randomisation, et qui présentaient une maladie résiduelle, confirmée par l’investigateur, avec au moins un stade ypN1 ou ypT1. Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, n’ayant pas reçu de RCT concomitante avant la chirurgie, avec une tumeur résécable de stade IV, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’étude. Les patients ont été inclus indépendamment du niveau d’expression tumorale de PD-L1. Un total de 794 patients a été randomisé 2:1 pour recevoir soit nivolumab 240 mg (n = 532) soit le placebo (n = 262). Les patients ont reçu nivolumab par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes

138

les 2 semaines durant 16 semaines, suivi de 480 mg perfusés pendant 30 minutes toutes les 4 semaines à partir de la semaine 17. Les patients ont reçu le placebo par voie intraveineuse pendant 30 minutes avec le même schéma d’administration que nivolumab. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de PD-L1 (≥ 1 % vs < 1 % ou indéterminé ou non évaluable), le statut pathologique des ganglions lymphatiques (positif ≥ ypN1 vs négatif ypN0) et l’histologie de la tumeur (épidermoïde vs adénocarcinome). Le traitement était poursuivi jusqu’à récidive de la maladie, toxicité inacceptable ou pour une durée totale maximale d’1 an. Le critère d’évaluation principal était la survie sans maladie (SSM) évaluée par l’investigateur, définie comme le temps entre la date de randomisation et la date de première récidive (locale, régionale, ou à distance du site primaire réséqué) ou le décès quelle que soit la cause, selon le premier événement. Les patients sous traitement étaient évalués par imagerie pour la récidive de la tumeur toutes les 12 semaines pendant 2 ans, et au minimum un scanner tous les 6 à 12 mois entre la 3e à la 5e année. Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les deux groupes. L’âge médian était de 62 ans (de 26 à 86 ans) avec 36 % ≥ 65 ans et 5 % ≥ 75 ans. La majorité des patients étaient de type caucasien (82 %) et de sexe masculin (85 %). Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (58 %) ou 1 (42 %). Lors de l’analyse intermédiaire primaire pré-spécifiée du critère principal (suivi minimum de 6,2 mois et une médiane de suivi de 24,4 mois) l’étude a montré une amélioration statistiquement significative de la SSM chez les patients du bras nivolumab comparé au placebo. La SSM médiane déterminée par l’investigateur était de 22,41 mois (IC à 95 % : 16,62 ; 34,00) pour nivolumab versus 11,04 mois (IC à 95 % : 8,34 ; 14,32) pour le placebo, avec un HR de 0,69 (IC à 96,4 % : 0,56 ; 0,86), et une p-value < 0,0003. L’analyse principale de la SSM a inclus des censures pour le nouveau traitement anti-cancéreux. Les résultats de la SSM avec ou sans censure pour le nouveau traitement anti-cancéreux étaient cohérents. Dans une analyse descriptive actualisée de la SSM avec un suivi minimum de 14 mois et une médiane de suivi de 32,2 mois, l’amélioration de la SSM a été confirmée. Les résultats d’efficacité de cette analyse secondaire descriptive sont présentés dans le Tableau 59 et sur la Figure 33. Tableau 59 : Résultats d’efficacité (CA209577) nivolumab

placebo (n = 262) Survie Sans Maladiea avec un suivi minimum de 14 moisc Évènements (%) 268 (50) 171 (65) Hazard ratio (IC à 95 %)b 0,67 (0,55 ; 0,81) Médiane (IC à 95 %) (mois) 22,4 (17,0 ; 33,6) 10,4 (8,3 ; 13,9) Taux à 6 mois (IC à 95 %) 72,6 (68,5 ; 76,3) 61,5 (55,3 ; 67,1) Taux à 12 mois (IC à 95 %) 61,8 (57,4 ; 65,8) 45,5 (39,3 ; 51,4) Taux à 24 mois (IC à 95 %) 48,3 (43,7 ; 52,8) 36,0 (29,9 ; 42,0)

(n = 532)

a Basée sur tous les patients randomisés. b Basé sur le modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. c Analyse descriptive basée sur le gel des données du 18 Février 2021

139

Figure 33 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSM (CA209577)

Probabilité de Survie Sans Maladie

Survie Sans Maladie (mois) Nombre de Sujets à Risque

Nivolumab 532 433 371 342 307 272 228 194 160 137 106 84 57 34 19 4 4 0 Placebo 262 211 158 134 114 107 88 73 62 50 33 30 18 11 5 3 1 0

 Nivolumab (évènements : 268/532), médiane et IC à 95 % : 22,41 (16,95 ; 33,64) - - -- - - Placebo (évènements : 171/262), médiane et IC à 95 % : 10,35 (8,31 ; 13,93) Basée sur le gel des données du 18 Février 2021, suivi minimum de 14 mois Lors de l’analyse finale de la SG avec un suivi minimum de 60 mois, le HR pour la SG était de 0,85 (IC à 95,87 % : 0,70 ; 1,04), p-value = 0,1064. La SG médiane était de 51,71 mois (IC à 95 % : 41,03 ; 61,63) dans le bras nivolumab contre 35,25 mois (IC à 95 % : 30,72 ; 48,76) dans le bras placebo. Les courbes de Kaplan-Meier pour la SG avec un suivi minimum de 60 mois sont présentées dans la Figure 34.

140

Figure 34 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG (CA209577)

Probabilité de survie globale

Survie globale (mois)

Nivolumab 532 501 460 402 354 325 292 278 261 244 230 185 150 111 59 22 1 0 Placebo 262 239 217 195 168 146 127 117 112 105 101 80 64 46 26 8 1 0  Nivolumab (événements : 299/532), médiane et IC à 95 % : 51,71 (41,03 ; 61,63) - - -- - - Placebo (événements : 162/262), médiane et IC à 95 % : 35,25 (30,72 ; 48,76) Basé sur un gel des données au 17 décembre 2024, suivi minimum de 60 mois Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage La tolérance et l’efficacité du nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie (dose et schéma d’administration de nivolumab sélectionnés en fonction du schéma de traitement de la chimiothérapie utilisée, voir ci-dessous) ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert (CA209649). L’étude a inclus des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus), atteints d’adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique (JOG) ou de l’œsophage de stade avancé ou métastatique, non précédemment traités, n’ayant reçu aucun traitement systémique (incluant les inhibiteurs d’HER2), et ayant un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été inclus indépendamment de leur statut tumoral PD-L1, et l’expression de PD-L1 des cellules tumorales était déterminée par le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. Une réévaluation rétrospective du statut PD-L1 de la tumeur des patients utilisant le CPS a été réalisée à partir des échantillons tumoraux PD-L1 marqués utilisés lors de la randomisation. Les patients ayant des antécédents de tumeurs HER2-positives, qui avaient un score de performance ECOG initial ≥ 2, des métastases du système nerveux central non traitées, ou qui présentaient une maladie auto-immune active, connue ou suspectée, ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’étude. Un total de 643 patients avec un statut HER2 indéterminé (40,3 % de la population de l’étude) a été inclus dans l’étude. La randomisation a été stratifiée selon le statut tumoral de PD-L1 (≥ 1 % vs < 1 % ou indéterminé), selon la région (Asie versus États-Unis versus le reste du monde), le statut de performance ECOG (0 versus 1), et le schéma de traitement par

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chimiothérapie. La chimiothérapie était composée de FOLFOX (fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine) ou de CapeOX (capécitabine et oxaliplatine). Un total de 1 581 patients a été randomisé pour recevoir soit nivolumab en association à une chimiothérapie soit une chimiothérapie. Parmi ces patients, 955 présentaient un CPS-PD-L1 ≥ 5 ; 473 dans le bras nivolumab plus chimiothérapie et 482 dans le bras chimiothérapie. Les patients du bras nivolumab plus chimiothérapie ont reçu soit nivolumab 240 mg par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes en association à FOLFOX (oxaliplatine 85 mg/m2, leucovorine 400 mg/m2 et fluorouracile 400mg/m2 par voie intraveineuse au jour 1, et fluorouracile 1 200 mg/m2 par perfusion intraveineuse continue pendant 24 heures ou selon le standard local au jour 1 et 2) toutes les 2 semaines, ou nivolumab 360 mg par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes en association à CapeOX (oxaliplatine 130 mg/m2 par voie intraveineuse au jour 1 et capécitabine 1 000 mg/m2 par voie orale deux fois par jour, tous les jours, du jour 1 au 14ème jour) toutes les 3 semaines. Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à 24 mois pour nivolumab seulement. Chez les patients ayant reçu nivolumab plus une chimiothérapie et chez lesquels la chimiothérapie a été interrompue, nivolumab pouvait être poursuivi en monothérapie à la posologie de 240 mg toutes les 2 semaines, 360 mg toutes les 3 semaines ou 480 mg toutes les 4 semaines jusqu’à 24 mois après l’initiation du traitement. Des évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 6 semaines jusqu’à la semaine 48 incluse, puis toutes les 12 semaines par la suite. Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. Parmi les patients présentant un CPS-PD-L1 ≥ 5, l’âge médian était de 62 ans (18-90), 11 % étaient âgés de ≥ 75 ans, 71 % étaient de sexe masculin, 25 % étaient d’origine asiatique et 69 % étaient de type caucasien. Le statut de performance ECOG initial était de 0 (42 %) ou 1 (58 %). Les localisations tumorales se répartissaient au niveau gastrique (70 %), de la jonction œso-gastrique (18 %), et de l’œsophage (12 %). Les critères primaires d’efficacité étaient la SSP (évaluée par le BICR) et la SG évaluée chez les patients avec un CPS-PD-L1 ≥ 5 basé sur le test PD-L1 IHC 28-8 pharmDX. Les critères d’évaluation secondaires selon les tests hiérarchiques pré-spécifiés étaient la SG, chez les patients avec un CPS-PD-L1 ≥ 1 et chez tous les patients randomisés ; les autres critères d'évaluation incluaient l'ORR (BICR) chez les patients CPS PD-L1 ≥ 5 et chez tous les patients randomisés. Lors de l’analyse primaire pré-spécifiée, avec un suivi minimum de 12,1 mois, l’étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG et de la SSP chez les patients avec un CPS-PD-L1 ≥ 5. La SG médiane était de 14,4 mois (IC à 95 % : 13,1 ; 16,2) pour nivolumab en association à une chimiothérapie versus 11,1 mois (IC à 95 % : 10,0 ; 12,1) pour la chimiothérapie (HR = 0,71 ; IC à 98,4 % : 0,59 ; 0,86 ; p-value < 0,0001). La SSP médiane était de 7,69 mois (IC à 95 % : 7,03 ; 9,17) pour nivolumab en association à une chimiothérapie versus 6,05 mois (IC à 95 % : 5,55 ; 6,90) pour la chimiothérapie (HR = 0,68 ; IC à 98 % : 0,56 ; 0,81 ; p-value < 0,0001). L’ORR était de 60 % (IC à 95 % : 55 ; 65) pour nivolumab en association à une chimiothérapie versus 45 % (IC à 95 % : 40 ; 50) pour la chimiothérapie. Lors d’une analyse descriptive actualisée avec un suivi minimum de 19,4 mois, l’amélioration de la SG était cohérente avec l’analyse primaire. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 60, et les Figures 35 et 36. Tableau 60 : Résultats d'efficacité pour la SG chez les patients PD-L1 avec un CPS ≥ 5 (CA209649) nivolumab + chimiothérapie

chimiothérapie

(n = 473)

(n = 482) Suivi minimum de 19,4 moisa Survie globale Evénements 344 (73 %) 397 (82 %) Hazard ratio (IC à 95 %)b 0,69 (0,60 ; 0,81) Médiane (IC à 95 %) (mois)c Taux (IC à 95 %) à 12 mois

14,4 (13,1 ; 16,3) 57,3 (52,6 ; 61,6) 11,1 (10,0 ; 12,1) 46,4 (41,8 ; 50,8)

142

nivolumab + chimiothérapie

chimiothérapie

(n = 473)

(n = 482) Survie sans progressiond

Evénements 342 (72,3 %) 366 (75,9 %) Hazard ratio (IC à 95 %)b 0,68 (0,59 ; 0,79) Médiane (IC à 95 %) (mois)c Taux (IC à 95 %) à 12 mois

8,31 (7,03 ; 9,26) 36,3 (31,7 ; 41,0) 6,05 (5,55 ; 6,90) 21,9 (17,8 ; 26,1) Taux de réponse objective, nd,e 227/378 (60 %) 176/390 (45 %) (IC à 95 %) (54,9 ; 65,0) (40,1 ; 50,2) Réponse Complète 12,2 % 6,7 % Réponse partielle 47,9 % 38,5 % Durée de réponsed,e

Médiane (IC à 95 %) (mois)c 9,69 (8,25 ; 12,22) 6,97 (5,62 ; 7,85)

a Analyse descriptive basée sur le gel des données du : 04-janvier-2021. b Basé sur le modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. c Estimation de Kaplan-Meier. d Confirmé par le BICR. e Basé sur les patients ayant une maladie mesurable à l’inclusion. Figure 35 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG chez les patients PD-L1 avec un CPS ≥ 5 (CA209649)

Probabilité de survie

Nombre de Sujets à Risque

Nivolumab + chimiothérapie 473 439 378 314 263 223 187 155 118 78 56 37 23 13 4 0 Chimiothérapie 482 421 350 272 213 152 122 92 68 44 28 16 8 2 0 0

 Nivolumab + chimiothérapie (événements : 344/473), médiane et IC à 95 % : 14,42 (13,14 ; 16,26) - - -- - - Chimiothérapie (événements : 397/482), médiane et IC à 95 % : 11,10 (10,02 ; 12,09) Suivi minimum de 19,4 mois

143

Figure 36 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SSP chez les patients PD-L1 avec un CPS ≥ 5 (CA209649)

Probabilité de survie sans progression

Survie sans progression (mois)

Nombre de Sujets à Risque

Nivolumab + chimiothérapie

473 386 259 186 143 115 88 67 47 31 20 11 4 1 0 Chimiothérapie

482 328 202 114 81 58 46 30 20 16 12 7 3 0 0

 Nivolumab + chimiothérapie (événements : 342/473), médiane et IC à 95 % : 8,31 (7,03 ; 9,26) - - -- - - Chimiothérapie (événements : 397/482), médiane et IC à 95 % : 6,05 (5,55 ; 6,90) Suivi minimum de 19,4 mois Carcinome hépatocellulaire La sécurité et l’efficacité du nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg toutes les 3 semaines, pour un maximum de 4 doses, suivi du nivolumab en monothérapie à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines dans le traitement de première ligne du carcinome hépatocellulaire (CHC) non résécable ou avancé ont été évaluées dans une étude en ouvert de phase 3, randomisée et contrôlée versus traitement actif (CA2099DW). L’étude incluait des patients adultes (âgés de 18 ans ou plus) présentant un CHC histologiquement confirmé avec un score Child-Pugh A, un statut de performance ECOG de 0 ou 1 et n’ayant reçu aucun traitement systémique préalable pour une maladie avancée. Aucune fibroscopie œsophago-gastro-duodénale n’était requise avant l’inclusion. L’étude incluait des adultes dont la maladie n’était pas éligible aux traitements chirurgicaux et/ou locorégionaux ou avait progressé après ces derniers. Un traitement systémique néo-adjuvant ou adjuvant préalable était autorisé. Les patients ayant une maladie auto-immune active, des métastases cérébrales ou leptoméningées, des antécédents de transplantation hépatique, des antécédents d’encéphalopathie hépatique (dans les 12 mois précédant la randomisation), des ascites cliniquement significatives, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, une infection par le VIH, ou encore une co-infection active par le virus de l’hépatite B (VHB) et le virus de l’hépatite C (VHC) ou par le VHB et le virus de l’hépatite D (VHD) ont été exclus de l’étude. La

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randomisation était stratifiée par étiologie (VHB versus VHC versus non viro-induite), invasion macrovasculaire et/ou propagation extrahépatique (présence ou absence), ainsi que par taux d’alpha-fœtoprotéine (≥ 400 ou < 400 ng/mL). Un total de 668 patients a été randomisé pour recevoir le nivolumab en association à l’ipilimumab (n = 335), ou le lenvatinib ou le sorafenib, selon le choix de l’investigateur (n = 333). Dans le bras au choix de l’investigateur, 85 % et 15 % des patients traités ont reçu le lenvatinib ou le sorafenib, respectivement. Les patients dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab ont reçu 1 mg/kg de nivolumab toutes les 3 semaines en association à 3 mg/kg d’ipilimumab toutes les 3 semaines, pour un maximum de 4 doses, suivi du nivolumab en monothérapie à la dose de 480 mg toutes les 4 semaines. Dans le bras au choix de l’investigateur, les patients ont reçu soit 8 mg (si poids du patient < 60 kg) ou 12 mg (si poids du patient ≥ 60 kg) de lenvatinib par voie orale une fois par jour, soit 400 mg de sorafenib par voie orale deux fois par jour. Le traitement a été poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois. Les patients qui ont arrêté le traitement en association en raison d’un effet indésirable attribué à l’ipilimumab ont été autorisés à poursuivre le nivolumab en monothérapie. Des évaluations tumorales ont été réalisées à l’inclusion, après la randomisation aux semaines 9 et 16, puis toutes les 8 semaines jusqu’à la semaine 48 et toutes les 12 semaines par la suite jusqu’à progression de la maladie, arrêt du traitement ou instauration d’un traitement ultérieur. Les caractéristiques à l’inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement. L’âge médian était de 66 ans (de 20 à 89 ans) avec 53 % des patients âgés de ≥ 65 ans et 16 % des patients âgés de ≥ 75 ans ; 53 % des patients étaient de type caucasien, 44 % étaient d’origine asiatique, 2,2 % étaient noirs et 82 % étaient de sexe masculin. Le statut de performance ECOG à l’inclusion était de 0 (71 %) ou 1 (29 %). Trente-quatre pour cent (34 %) des patients présentaient une infection par le VHB, 28 % présentaient une infection par le VHC et 36 % ne présentaient aucun signe d’infection par le VHB ou le VHC. Dix-neuf pour cent (19 %) des patients présentaient une maladie du foie liée à l’alcool et 11 % présentaient une stéatose hépatique non alcoolique. La majorité des patients (73 %) présentaient une maladie de stade C selon les critères de la BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) à l’inclusion, 19 % présentaient une maladie de stade B et 6 % présentaient une maladie de stade A. Les patients avec un score Child-Pugh de 5, 6 et ≥ 7 représentaient respectivement 77 %, 20 % et 3 %. Un total de 54 % de patients présentait une propagation extra-hépatique, 25 % présentaient une invasion macrovasculaire et 33 % présentaient des taux d’AFP ≥ 400 μg/L. L’étude a démontré un bénéfice statistiquement significatif en SG et SSP chez les patients randomisés dans le bras nivolumab en association à l’ipilimumab par rapport au bras lenvatinib ou sorafenib selon le choix de l’investigateur. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 61 et la Figure 37. Tableau 61 : Résultats d’efficacité dans le traitement de première ligne du CHC (CA2099DW)a nivolumab + ipilimumab

lenvatinib ou sorafenib

(n = 335)

(n = 333) Survie globale Événements 194 (58 %) 228 (68 %) Médiane (mois) (IC à 95 %)

23,7 (18,8 ; 29,4)

20,6 (17,5 ; 22,5) Hazard ratio (IC à 95 %)b 0,79 (0,65 ; 0,96) p-valuec 0,0180 Taux de réponse global, n (%)d 121 (36,1) 44 (13,2) (IC à 95 %) (31,0 ; 41,5) (9,8 ; 17,3) p-valuee < 0,0001 Réponse complète (%) 23 (6,9) 6 (1,8) Réponse partielle (%) 98 (29,3) 38 (11,4)

145

nivolumab + ipilimumab

lenvatinib ou sorafenib

(n = 335)

(n = 333) Durée de réponse (mois)b Médiane (IC à 95 %)

30,4 (21,2 ; N.A.)

12,9 (10,2 ; 31,2)

a Suivi minimum de 26,8 mois. Suivi médian de 35,2 mois. b Basé sur le modèle de Cox à risque proportionnel stratifié. c Basé sur un test de log-rank bilatéral stratifié. Limite de significativité statistique p-value ≤ 0,0257. d Évalué par le BICR sur la base des critères RECIST, version 1.1. e Sur la base d’un test Cochran-Mantel-Haenszel bilatéral stratifié. Limite de significativité statistique p-value ≤ 0,025. Figure 37 : Courbes de Kaplan-Meier pour la SG dans le traitement de première ligne des patients atteints d’un CHC (CA2099DW)

Probabilité de survie globale

Survie globale (mois) Nombre de sujets à risque

Nivolumab + ipilimumab 335 300 264 239 220 206 179 162 150 137 104 71 42 24 11 8 0 0

Choix de l’investigateur 333 310 280 245 216 194 164 144 116 106 76 44 34 20 4 3 1 0

––+–––– Nivolumab + ipilimumab (événements : 194/335), médiane et IC à 95 % : 23,66 (18,33 ; 29,44) - - -+- - - Lenvatinib ou sorafenib (événements : 228/333), médiane et IC à 95 % : 20,63 (17,48 ; 22,54) Population pédiatrique Étude en ouvert de phase 1/2 (CA209070) L’étude CA209070 était une étude en ouvert de phase 1/2, monobras, pour confirmation de la dose et extension de la dose, évaluant le nivolumab en monothérapie et en association à l’ipilimumab chez des patients pédiatriques et de jeunes adultes présentant des tumeurs hématologiques ou solides récidivantes ou réfractaires, incluant le neuroblastome, l’ostéosarcome, le rhabdomyosarcome, le sarcome d’Ewing, le mélanome avancé, le LHc et le lymphome non hodgkinien (LNH). Parmi les 126 patients traités, 97 étaient des patients pédiatriques âgés de 12 mois à < 18 ans. Parmi ces 97 patients pédiatriques, 64 ont été traités par nivolumab en monothérapie (3 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes toutes les 2 semaines) et 33 ont été traités par nivolumab en association à l’ipilimumab (nivolumab 1 mg/kg ou 3 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 60 minutes en association à l’ipilimumab 1 mg/kg administré par voie intraveineuse pendant 90 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses, suivi par nivolumab 3 mg/kg en

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monothérapie toutes les 2 semaines). Les patients ont reçu soit nivolumab en monothérapie avec une médiane de 2 doses (intervalle : 1 ; 89) soit nivolumab en association à ipilimumab avec une médiane de 2 doses (intervalle : 1 ; 24). Les critères d’évaluation principaux étaient la sécurité, la tolérance et l’activité antitumorale évaluée par l’analyse descriptive de l’ORR et de la SG. Parmi les 64 patients pédiatriques traités par nivolumab en monothérapie, la réponse était évaluable chez 60 d’entre eux (mélanome n = 1, tumeurs solides n = 47 et tumeurs hématologiques n = 12). Chez les 48 patients pédiatriques présentant un mélanome ou des tumeurs solides pour lesquels la réponse était évaluable, aucune réponse objective n’a été observée. Chez les 12 patients pédiatriques présentant des tumeurs hématologiques pour lesquels la réponse était évaluable, l’ORR était de 25,0 % (IC à 95 % : 5,5 ; 57,2), incluant 1 réponse complète pour un cas de LHc et 2 réponses partielles, une pour un cas de LHc et une autre pour un cas de LNH. Dans les analyses descriptives pour les 64 patients pédiatriques traités par nivolumab en monothérapie, la SG médiane était de 6,67 mois (IC à 95 % : 5,98 ; N.A.) et 6,14 mois (IC à 95 % : 5,39 ; 24,67) pour les patients présentant un mélanome ou des tumeurs solides, et elle n’a pas été atteinte pour les patients présentant des tumeurs hématologiques. Parmi les 30 patients pédiatriques traités par nivolumab en association à l’ipilimumab (tumeurs solides autres que mélanome uniquement) pour lesquels la réponse était évaluable, aucune réponse objective n’a été observée. Chez les 33 patients pédiatriques traités par nivolumab en association à l’ipilimumab, la SG médiane était de 8,25 mois (IC à 95 % : 5,45 ; 16,95) d’après une analyse descriptive. Étude en ouvert de phase 1b/2 (CA209908) L’étude CA209908 était une étude en ouvert, à bras séquentiel, de phase 1b/2 évaluant nivolumab en monothérapie et nivolumab en association à l’ipilimumab chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes présentant des tumeurs primitives du SNC de haut grade, incluant le gliome pontique intrinsèque diffus (GPID), le gliome de haut grade, le médulloblastome, l’épendymome et autres sous-types récurrents de tumeurs du SNC de haut grade (par exemple : pinéoblastome, tumeur tératoïde/rhabdoïde atypique, et tumeurs embryonnaires du SNC). Parmi les 151 patients pédiatriques (âgés de ≥ 6 mois à < 18 ans) inclus dans l’étude, 77 ont été traités par nivolumab en monothérapie (3 mg/kg toutes les 2 semaines) et 74 ont été traités par nivolumab en association à l’ipilimumab (3 mg/kg de nivolumab suivi de 1 mg/kg d’ipilimumab, toutes les 3 semaines pour 4 doses, suivi de nivolumab en monothérapie 3 mg/kg toutes les 2 semaines). Les critères principaux d’efficacité étaient la SG pour la cohorte GPID et la SSP évaluée par l’investigateur, basée sur les critères RANO, pour tous les autres types de tumeur. La médiane de SG dans la cohorte GIPD était de 10,97 mois (IC à 80 % : 9,92 ; 12,16) chez les patients traités par nivolumab en monothérapie et 10,50 mois (IC à 80 % : 9,10 ; 12,32) chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab. Pour tous les autres types de tumeur pédiatrique du SNC étudiés, la médiane de SSP allait de 1,23 à 2,35 mois chez les patients traités par nivolumab en monothérapie et de 1,45 à 3,09 mois chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab. Il n’y a pas eu de réponse objective observée dans l’étude, à l’exception d’un patient atteint d’épendymome traité par nivolumab en monothérapie qui a présenté une réponse partielle. Les résultats de SG, SSP, et de taux de réponse objective observés dans l’étude CA209908 ne suggèrent pas de bénéfice clinique significatif par rapport à celui pouvant être attendu dans ces populations de patients. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec nivolumab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des néoplasmes malins des tissus lymphoïdes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique). Tolérance et efficacité chez les patients âgés Aucune différence globale de tolérance ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (< 65 ans). Les données chez les patients âgés de 75 ans ou plus dans le SCCHN, le mélanome adjuvant et le CO ou le CJOG adjuvant sont trop limitées pour tirer des conclusions sur cette population. Les données chez les patients âgés de 65 ans ou plus dans le LHc sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population. Les données provenant des patients atteints de MPM ont montré un taux plus élevé d’effets indésirables graves et d’arrêt dû à des effets

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indésirables chez les patients de 75 ans ou plus (68 % et 35 % respectivement) comparé à tous les patients ayant reçu du nivolumab en association à l’ipilimumab (54 % et 28 % respectivement).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Nivolumab en monothérapie La pharmacocinétique de nivolumab est linéaire pour des posologies allant de 0,1 à 10 mg/kg. La moyenne géométrique de la clairance (CL), la demi-vie terminale, et l'exposition moyenne à l'état d'équilibre à la dose de 3 mg/kg de nivolumab toutes les 2 semaines étaient respectivement de 7,9 mL/h, 25,0 jours, et 86,6 μg/mL, sur la base d’analyses de pharmacocinétique de population. La CL du nivolumab chez des patients atteints de LHc était environ 32 % plus faible que chez des patients atteints de CBNPC. La CL à l’inclusion du nivolumab chez des patients atteints d’un mélanome adjuvant était environ 40 % plus faible et la CL à l’état d’équilibre était environ 20 % plus faible que chez des patients atteints de mélanome avancé. Avec les données de tolérance disponibles, ces diminutions de la CL n’étaient pas cliniquement significatives. La voie métabolique de nivolumab n'a pas été caractérisée. Il est attendu que nivolumab soit dégradé en petits peptides et acides aminés via des voies cataboliques au même titre que les IgG endogènes. Nivolumab en association à l’ipilimumab Lorsque nivolumab 1 mg/kg était administré en association à ipilimumab 3 mg/kg, la clairance de nivolumab a augmenté de 29 % et la clairance d’ipilimumab a été augmentée de 9 %, ce qui n’a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Lorsque nivolumab 3 mg/kg était administré en association à ipilimumab 1 mg/kg, la clairance de nivolumab a augmenté de 1 %, et la clairance de l’ipilimumab a été diminuée de 1,5 %, ce qui n’a pas été considéré comme cliniquement pertinent. Lorsqu’il est administré en association à l’ipilimumab, la clairance de nivolumab est augmentée de 20 % en présence d’anticorps anti-nivolumab et la clairance de l’ipilimumab est augmentée de 5,7 % en présence d’anticorps anti-ipilimumab. Ces changements n’ont pas été considérés comme étant cliniquement pertinents. Nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie Lorsque nivolumab 360 mg toutes les 3 semaines est administré en association à l’ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines et à 2 cycles de chimiothérapie, la clairance du nivolumab est diminuée d’environ 10 % et la clairance de l’ipilimumab est augmentée d’environ 22 %, ce qui n’a pas été considéré comme étant cliniquement pertinent. Populations particulières Une analyse pharmacocinétique de population suggère que les facteurs suivants n’avaient pas d’incidence sur la CL de nivolumab : âge, sexe, race, type de tumeur solide, taille de la tumeur et insuffisance hépatique. Bien que le statut ECOG, le taux de filtration glomérulaire (TFG) initial, le taux d'albumine, le poids corporel, et une insuffisance hépatique légère aient eu un effet sur la clairance de nivolumab, cet effet n'a pas été cliniquement significatif. Population pédiatrique Concernant le nivolumab en monothérapie, les expositions au nivolumab chez les adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 50 kg devraient être comparables à celles observées chez les patients adultes à la dose recommandée. La posologie basée sur le poids est recommandée pour les adolescents âgés de 12 ans et plus pesant moins de 50 kg.

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Concernant le nivolumab en association à l’ipilimumab, les expositions au nivolumab et à l’ipilimumab chez les adolescents âgés de 12 ans et plus devraient être comparables à celles observées chez les patients adultes à la dose recommandée. Comme dans la population adulte, la CL du nivolumab était plus faible chez les patients pédiatriques atteints de LHc que chez les patients présentant des tumeurs solides. L’amplitude de la diminution de la CL était similaire chez les patients pédiatriques et adultes atteints de LHc. L’exposition au nivolumab était similaire (différence < 20 % des moyennes géométriques) chez les patients pédiatriques atteints de LHc recevant 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines et chez les patients adultes atteints de LHc recevant 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, ou chez les patients adultes présentant des tumeurs solides recevant 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Insuffisance rénale L’effet d'une insuffisance rénale sur la CL de nivolumab a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (TFG < 90 et ≥ 60 mL/min/1,73 m2 ; n = 379), modérée (TFG < 60 et ≥ 30 mL/min/1,73 m2 ; = 179), ou sévère (TFG < 30 et ≥ 15 mL/min/1,73m2 ; n = 2) comparativement à des patients présentant une fonction rénale normale (TFG ≥ 90 mL/min/1,73 m2 ; n = 342) dans des analyses de pharmacocinétique de population. Il n'y a pas eu de différence de CL de nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir rubrique 4.2). Insuffisance hépatique L’effet d'une insuffisance hépatique sur la CL de nivolumab a été évalué chez des patients atteints de différents types de tumeurs (CBNPC, CBPC, mélanome, CCR, SCCHN, carcinome urothélial, cancer gastrique et LHc) et présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale (BT) 1,0 × à 1,5 × la LSN ou ASAT > la LSN selon la définition des critères de l’insuffisance hépatique du NCI (National Cancer Institute) ; n = 351), ainsi que chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 × à 3 × la LSN, et quel que soit le taux d'ASAT ; n = 10), comparativement aux patients présentant une fonction hépatique normale (BT et ASAT ≤ la LSN ; n = 3 096) dans une analyse de pharmacocinétique de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL de nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints d’un CHC (insuffisance hépatique légère : n = 152 ; insuffisance hépatique modérée : n = 13). Nivolumab n’a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (BT > 3 × la LSN et quel que soit le taux d'ASAT) (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Le blocage du signal PD-L1 a montré chez des modèles murins de grossesse une perturbation de la tolérance au fœtus et une augmentation de la perte fœtale. Les effets du nivolumab sur le développement pré et postnatal ont été évalués chez des singes recevant nivolumab 2 fois par semaine, du début de l’organogénèse, durant le premier trimestre, jusqu’à l'accouchement, à des niveaux d’exposition de 8 à 35 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de nivolumab de 3 mg/kg (basés sur l’AUC). Il y a eu une augmentation dose-dépendante du nombre d’avortements et de mortalité néonatale à partir du troisième trimestre. Le reste de la descendance des femelles traitées par nivolumab a survécu jusqu’au terme prévu, sans signes cliniques liés au traitement, ni anomalies du développement, ni altération du poids des organes ou modifications pathologiques macro ou microscopiques. Les résultats des courbes de croissance, ainsi que les données de tératogénicité, neurocomportementales, immunologiques et les paramètres de pathologie clinique analysés pendant une période post-natale de 6 mois ont été comparables avec ceux du groupe contrôle. Cependant, basé sur son mécanisme d'action, l'exposition fœtale à nivolumab peut augmenter le risque de développer des troubles d'origine immunologique ou altérer la réponse

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immunitaire normale, et des troubles d'origine immunologique ont été rapportés chez des souris déficientes en PD-1. Aucune étude de fertilité n’a été réalisée avec le nivolumab.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Citrate de sodium dihydraté Chlorure de sodium Mannitol (E421) Acide pentétique (acide diéthylène-triamine-penta-acétique) Polysorbate 80 (E433) Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH) Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH) Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. OPDIVO ne doit pas être perfusé de manière concomitante avec d'autres médicaments, dans la même ligne de perfusion.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert 3 ans. Après préparation de la perfusion La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation, depuis le moment de la préparation, a été démontrée comme suit (les délais incluent la période d’administration) :

30 jours 24 heures (sur un total de 30 jours de conservation) Diluée dans une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %) 7 jours 8 heures (sur un total de 7 jours de conservation) D'un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion préparée doit être utilisée immédiatement, indépendamment du diluant. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation après dilution et jusqu’à l’utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 7 jours entre 2°C et 8°C ou 8 heures (sur le total des 7 jours de conservation) à température ambiante (≤ 25°C). Une manipulation aseptique doit être assurée durant la préparation de la perfusion (voir rubrique 6.6).

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6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière. Le flacon non ouvert peut être conservé à température ambiante contrôlée jusqu'à 25°C et à la lumière ambiante jusqu'à 48 heures. Pour les conditions de conservation après préparation de la perfusion, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

4 mL de solution à diluer stérile en flacon de 10 mL (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butyl enrobé) et d’un opercule amovible bleu foncé (aluminium). Boîte de 1 flacon. 10 mL de solution à diluer stérile en flacon de 10 mL (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butyl enrobé) et d’un opercule amovible gris (aluminium). Boîte de 1 flacon. 12 mL de solution à diluer stérile en flacon de 25 mL (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butyl enrobé) et d’un opercule amovible bleu (aluminium). Boîte de 1 flacon. 24 mL de solution à diluer stérile en flacon de 25 mL (verre de type I) muni d’un bouchon (caoutchouc butyl enrobé) et d’un opercule amovible rouge mat (aluminium). Boîte de 1 flacon. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

La préparation doit être réalisée par du personnel formé conformément aux règles de bonnes pratiques, particulièrement en ce qui concerne le respect de l'asepsie. Préparation et administration Calcul de la dose Plus d’un flacon de solution à diluer d’OPDIVO peut être nécessaire pour administrer la dose totale au patient. Nivolumab en monothérapie La dose prescrite pour le patient adulte est de 240 mg ou 480 mg, administrés indépendamment du poids du patient, en fonction de l’indication (voir rubrique 4.2). Mélanome (avancé ou traitement adjuvant) chez les adolescents. La dose prescrite pour les adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 50 kg est de 240 mg ou 480 mg. Pour les adolescents âgés de 12 ans et plus pesant moins de 50 kg, la dose prescrite est indiquée en mg/kg. En fonction de cette dose prescrite, calculer la dose totale à administrer.  La dose totale de nivolumab en mg = le poids du patient en kg × la dose prescrite en mg/kg.  Le volume de solution à diluer d’OPDIVO pour préparer la dose (mL) = dose totale de nivolumab en mg divisée par 10 (la concentration de la solution à diluer d’OPDIVO est de 10 mg/mL). Nivolumab en association à l’ipilimumab La dose prescrite pour le patient est indiquée en mg/kg. En fonction de cette dose prescrite, calculer la dose totale à administrer (voir ci-dessus). Nivolumab en association à l’ipilimumab dans le MPM La dose prescrite pour le patient est de 360 mg, administrés indépendamment du poids du patient. Nivolumab en association à l’ipilimumab dans le cancer colorectal avancé La dose prescrite pour le patient peut être soit basée sur le poids du patient (3 mg/kg), soit de 240 mg administrés indépendamment du poids du patient.

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Nivolumab en association à l’ipilimumab dans le CEO La dose prescrite pour le patient peut être soit basée sur le poids du patient (3 mg/kg), soit de 360 mg administrés indépendamment du poids du patient. Nivolumab en association à une chimiothérapie dans le CBNPC résécable La dose prescrite pour le patient est de 360 mg administrés indépendamment du poids du patient. Nivolumab en association à une chimiothérapie dans le CEO La dose prescrite pour le patient est de 240 mg ou 480 mg administrés indépendamment du poids du patient. Nivolumab en association à une chimiothérapie dans l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage La dose prescrite pour le patient est de 360 mg ou de 240 mg administrés indépendamment du poids du patient. Nivolumab en association à l’ipilimumab et à une chimiothérapie La dose prescrite pour le patient est de 360 mg administrés indépendamment du poids du patient. Nivolumab en association au cabozantinib La dose prescrite pour le patient est de 240 mg ou 480 mg de nivolumab administrés indépendamment du poids du patient. Nivolumab en association au brentuximab vedotin La dose prescrite pour le patient est indiquée en mg/kg. En fonction de cette dose prescrite, calculer la dose totale à administrer (voir ci-dessus). Préparation de la perfusion Assurez-vous d'opérer dans des conditions aseptiques lorsque vous préparez la perfusion. OPDIVO peut être utilisé en administration intraveineuse, soit :  sans dilution, après transfert dans un récipient pour perfusion en utilisant une seringue stérile appropriée; ou  après dilution, selon les instructions suivantes :  la concentration finale de la perfusion doit être comprise entre 1 et 10 mg/mL  le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser 160 mL. Pour les patients pesant moins de 40 kg, le volume total de la perfusion ne doit pas dépasser 4 mL par kilogramme de poids du patient. La solution à diluer d'OPDIVO peut être diluée avec soit :

 une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ; ou  une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %) ETAPE 1  Inspecter la solution à diluer d'OPDIVO pour mettre en évidence la présence de particules étrangères ou d'une coloration anormale. Ne pas secouer le flacon. La solution à diluer d'OPDIVO est un liquide clair à opalescent, incolore à jaune pâle. Jeter le flacon si la solution est trouble, d’une coloration anormale, ou contient un type de particules autre que quelques particules translucides à blanches.  Retirer le volume nécessaire de solution à diluer d'OPDIVO en utilisant une seringue stérile de volume approprié.

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ETAPE 2  Transférer la solution à diluer dans une bouteille en verre stérile sous vide, ou dans un récipient pour perfusion (PVC ou polyoléfine).  Le cas échéant, diluer avec le volume nécessaire de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %). Afin de faciliter la préparation, la solution à diluer peut directement être transvasée dans une poche pré-remplie contenant le volume approprié de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %).  Mélanger doucement la perfusion par rotation manuelle. Ne pas secouer. Administration La perfusion d'OPDIVO ne doit pas être administrée en IV rapide ni en bolus IV. Administrer la perfusion d'OPDIVO par voie intraveineuse sur une période de 30 ou 60 minutes selon la posologie. La solution d'OPDIVO ne doit pas être perfusée simultanément avec d'autres médicaments sur la même ligne intraveineuse. Utiliser une ligne intraveineuse séparée pour la perfusion. Utiliser un set de perfusion et un filtre en ligne stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 μm à 1,2 μm). La perfusion d’OPDIVO est compatible avec les poches en PVC et en polyoléfine, les flacons en verre, les sets de perfusion en PVC, et les filtres en ligne avec membranes en polyéthersulfone et tailles de pores de 0,2 µm à 1,2 µm. Après administration de la dose de nivolumab, rincer la ligne de perfusion avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution injectable de glucose à 50 mg/mL (5 %). Elimination Ne pas conserver toute fraction inutilisée de la solution pour perfusion en vue d'une réutilisation. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1014/001 EU/1/15/1014/002 EU/1/15/1014/003 EU/1/15/1014/004

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9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 19 juin 2015 Date de dernier renouvellement : 23 avril 2020

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

OPDIVO 300 mg solution injectable OPDIVO 600 mg solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution injectable contient 120 mg de nivolumab. Un flacon de 2,5 mL contient 300 mg de nivolumab. Un flacon de 5 mL contient 600 mg de nivolumab. Nivolumab est produit sur des cellules ovariennes de hamster chinois, par la technologie de l'ADN recombinant. Excipient à effet notoire : Chaque flacon de 2,5 mL de ce médicament contient 1,25 mg de polysorbate 80. Chaque flacon de 5 mL de ce médicament contient 2,5 mg de polysorbate 80. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable. Solution claire à opalescente, incolore à jaune, essentiellement sans particules visibles. Le pH de la solution est compris entre 5,5 et 6,5 et l’osmolalité entre 296 et 444 mOsm/kg.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Mélanome OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un mélanome de stade IIB ou IIC, ou avec atteinte des ganglions lymphatiques ou une maladie métastatique, et ayant subi une résection complète (voir rubrique 5.1). OPDIVO est indiqué en monothérapie ou en association à l’ipilimumab dans le traitement des patients adultes atteints d’un mélanome avancé (non résécable ou métastatique) (voir rubrique 4.2). Par rapport au nivolumab en monothérapie, une augmentation de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG) a été établie pour l’association du nivolumab à l’ipilimumab seulement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubriques 4.4 et 5.1). Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) OPDIVO est indiqué en association à une chimiothérapie à base de sels de platine dans le traitement néoadjuvant des patients adultes, atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable à haut risque de récidive, dont les tumeurs expriment PD-L1 au seuil ≥ 1 % (voir rubrique 5.1 pour les critères de sélection).

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OPDIVO, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine en tant que traitement néoadjuvant, suivi d’OPDIVO en monothérapie en tant que traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des patients adultes, atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules résécable à haut risque de récidive, dont les tumeurs expriment PD-L1 au seuil ≥ 1 % (voir rubrique 5.1 pour les critères de sélection). OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie antérieure. Carcinome à cellules rénales (CCR) OPDIVO est indiqué en association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé de pronostic intermédiaire/défavorable (voir rubriques 4.2 et 5.1). OPDIVO est indiqué en association au cabozantinib, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé (voir rubrique 5.1). OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome à cellules rénales avancé après un traitement antérieur. Cancer épidermoïde de la tête et du cou (SCCHN) OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer épidermoïde de la tête et du cou, en rechute ou métastatique, en progression pendant ou après une chimiothérapie à base de sels de platine (voir rubrique 5.1). Carcinome urothélial (CU) OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial infiltrant le muscle (CUIM) à haut risque de récidive après exérèse complète, dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil ≥ 1 % (voir rubrique 5.1). OPDIVO est indiqué en association au cisplatine et à la gemcitabine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial non résécable ou métastatique (voir rubriques 4.2 et 5.1). OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après échec d’une chimiothérapie antérieure à base de sels de platine. Cancer colorectal (CRC) avec déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN (dMMR) ou instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) OPDIVO est indiqué en association à l’ipilimumab, dans le traitement des patients adultes atteints d’un cancer colorectal avec une déficience du système de réparation des mésappariements de l’ADN ou une instabilité microsatellitaire élevée dans les situations suivantes : - traitement de première ligne du cancer colorectal non résécable ou métastatique (voir rubriques 4.2 et 5.1) ; - traitement du cancer colorectal métastatique après une chimiothérapie antérieure combinée à base de fluoropyrimidine (voir rubriques 4.2 et 5.1). Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) OPDIVO est indiqué en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome

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épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique dont les cellules tumorales expriment PD-L1 au seuil ≥ 1 %. OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome épidermoïde de l’œsophage avancé non résécable, récurrent ou métastatique, après une chimiothérapie combinée antérieure à base de fluoropyrimidine et de sels de platine. Traitement adjuvant du cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique (CO ou CJOG) OPDIVO est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints d’un cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique et qui présentent une maladie résiduelle après une radiochimiothérapie néoadjuvante antérieure (voir rubrique 5.1). Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique (JOG) ou de l’œsophage OPDIVO est indiqué en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage avancé ou métastatique, HER-2 négatif, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score combiné positif (Combined Positive Score : CPS) ≥ 5. Carcinome hépatocellulaire (CHC) OPDIVO est indiqué en association à l’ipilimumab, en première ligne, dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome hépatocellulaire non résécable ou avancé.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer. Les patients recevant actuellement du nivolumab en monothérapie par voie intraveineuse, ou en association à une chimiothérapie ou au cabozantinib, peuvent passer à OPDIVO solution injectable. Test PD-L1 Si cela est spécifié dans l'indication, la sélection des patients pour le traitement par OPDIVO basée sur l'expression tumorale de PD-L1 doit être évaluée par un test à l'aide d'un dispositif médical de diagnostic in vitro (DMDIV) disposant d’un marquage CE. Si le DMDIV avec marquage CE n’est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé (voir rubriques 4.1, 4.4 et 5.1). Détermination du statut MSI/MMR Si cela est spécifié dans l’indication, la sélection des patients pour le traitement par OPDIVO basée sur le statut tumoral MSI-H/dMMR doit être évaluée à l’aide d’un DMDIV disposant d’un marquage CE destiné à l’usage correspondant. Si le DMDIV avec marquage CE n’est pas disponible, un autre test validé doit être utilisé (voir rubriques 4.1, 4.4 et 5.1). Posologie OPDIVO en monothérapie La dose recommandée d’OPDIVO solution injectable est soit de 600 mg de nivolumab toutes les 2 semaines, soit de 1 200 mg toutes les 4 semaines (voir rubrique 5.1). S’il est nécessaire de faire passer des patients du schéma posologique à 600 mg toutes les 2 semaines au schéma posologique à 1 200 mg toutes les 4 semaines, la première dose à 1 200 mg doit être administrée deux semaines après la dernière dose à 600 mg. À l’inverse, si les patients doivent basculer du schéma posologique à 1 200 mg toutes les 4 semaines au schéma posologique à 600 mg toutes les 2 semaines, la première dose à 600 mg doit être administrée quatre semaines après la dernière dose à 1 200 mg.

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OPDIVO en association à l’ipilimumab Mélanome Tableau 1 : Doses recommandées et temps de perfusion pour OPDIVO solution pour perfusion en association à l’ipilimumab suivi d’OPDIVO solution injectable en monothérapie pour le mélanome (voir rubrique 5.1)

Carcinome à cellules rénales (CCR) Tableau 2 : Doses recommandées et temps de perfusion pour OPDIVO solution pour perfusion en association à l’ipilimumab suivi d’OPDIVO solution injectable en monothérapie pour le CCR

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Cancer colorectal (CRC) dMMR ou MSI-H Tableau 3 : Doses recommandées et temps de perfusion pour OPDIVO solution pour perfusion en association à l’ipilimumab suivi d’OPDIVO solution injectable en monothérapie pour le CRC dMMR ou MSI-H

Carcinome hépatocellulaire (CHC) Tableau 4 : Doses recommandées et temps de perfusion pour OPDIVO solution pour perfusion en association à l’ipilimumab suivi d’OPDIVO solution injectable en monothérapie pour le traitement du CHC (voir rubriques 5.1 et 5.2)

* Le traitement est recommandé jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois.

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OPDIVO en association au cabozantinib Carcinome à cellules rénales (CCR) Tableau 5 : Doses recommandées pour OPDIVO solution injectable en association au cabozantinib pour le traitement du CCR Traitement en association* Nivolumab 600 mg toutes les 2 semaines ou 1 200 mg toutes les 4 semaines Cabozantinib 40 mg une fois par jour, par voie orale *Lorsqu’OPDIVO est administré en association au cabozantinib, le traitement par OPDIVO doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable ou jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie. Le traitement par cabozantinib doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Pour plus d’informations, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) du cabozantinib. OPDIVO en association à une chimiothérapie Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) Tableau 6 : Doses recommandées pour l’administration d’OPDIVO solution injectable en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine pour le traitement du CEO (voir rubrique 5.1)* Traitement en association Nivolumab 600 mg toutes les 2 semaines ou 1 200 mg toutes les 4 semaines Chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine

* Le traitement par nivolumab est recommandé jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie. Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique (JOG) ou de l’œsophage Tableau 7 : Doses recommandées pour l’administration d’OPDIVO solution injectable en association à une chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine pour le traitement de l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage (voir rubrique 5.1)* Traitement en association Nivolumab 600 mg toutes les 2 semaines ou 900 mg toutes les 3 semaines Chimiothérapie combinée à base de fluoropyrimidine et de sels de platine

* Le traitement par nivolumab est recommandé jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à 24 mois chez les patients sans progression de la maladie.

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Carcinome urothélial (CU) Tableau 8 : Doses recommandées pour OPDIVO solution injectable en association au cisplatine et à la gemcitabine suivi d’OPDIVO en monothérapie pour le CU (voir rubrique 5.1)

* Le traitement par nivolumab est recommandé jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, ou jusqu’à 24 mois à compter de la première dose, selon la première occurrence. Traitement néoadjuvant du CBNPC Tableau 9 : Doses recommandées pour OPDIVO solution injectable en association à une chimiothérapie à base de sels de platine pour le traitement néoadjuvant du CBNPC (voir rubrique 5.1) Traitement en association pour 3 cycles Nivolumab 900 mg toutes les 3 semaines Chimiothérapie à base de sels de platine Toutes les 3 semaines

Traitement néoadjuvant et adjuvant du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) Tableau 10 : Doses recommandées pour OPDIVO solution injectable en association à une chimiothérapie à base de sels de platine pour le traitement néoadjuvant suivi d’OPDIVO en monothérapie pour le traitement adjuvant du CBNPC

* Le traitement est recommandé jusqu’à progression de la maladie ou récidive, toxicité inacceptable ou jusqu’à 13 cycles (voir rubrique 5.1). Durée du traitement Le traitement par OPDIVO, que ce soit en monothérapie ou en association à d’autres agents thérapeutiques, doit être poursuivi tant qu’un bénéfice clinique est observé ou jusqu’à ce que le patient ne puisse plus tolérer le traitement (et jusqu’à la durée maximale du traitement si celle-ci est spécifiée pour l’indication). Pour le traitement adjuvant, la durée maximale du traitement avec OPDIVO est de 12 mois. Des réponses atypiques (c'est-à-dire une augmentation initiale transitoire de la taille de la tumeur ou l’apparition de nouvelles petites lésions au cours des premiers mois, suivi de réduction de la tumeur) ont été observées. Il est recommandé de continuer le traitement par nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab chez les patients cliniquement stables présentant des signes initiaux de progression de la maladie jusqu'à ce que la progression de la maladie soit confirmée. Les augmentations ou diminutions de doses ne sont pas recommandées lorsqu’OPDIVO est administré en monothérapie ou en association à d’autres agents thérapeutiques. Des administrations différées ou

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des interruptions de traitement peuvent être nécessaires selon la tolérance individuelle et la tolérabilité au traitement. Les recommandations concernant l’arrêt définitif du traitement ou la suspension des doses sont décrites dans le Tableau 10. Des recommandations détaillées de la prise en charge des effets indésirables d'origine immunologique sont décrites à la rubrique 4.4. Lorsque nivolumab est administré en association à d’autres agents thérapeutiques, se référer aux RCP de ces agents thérapeutiques en ce qui concerne les posologies. Tableau 11 : Recommandations de modification du traitement par OPDIVO ou OPDIVO en association Effet indésirable d'origine immunologique

Sévérité Modification de traitement

Pneumopathie de Grade 2 Suspendre la(les) dose(s) jusqu’à la résolution des symptômes, l'amélioration des anomalies radiographiques, et la fin du traitement par corticoïdes Pneumopathie de Grade 3 ou 4 Arrêt définitif du traitement

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Diarrhée ou colite de Grade 2 Suspendre la(les) dose(s) jusqu’à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire Diarrhée ou colite de Grade 3

Suspendre la(les) dose(s) jusqu’à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes OPDIVO+ipilimumaba Arrêt définitif du traitement Diarrhée ou colite de Grade 4 Arrêt définitif du traitement Hépatite d'origine immunologique NOTE : chez les patients atteints de CCR traités par OPDIVO en association au cabozantinib et présentant une élévation des enzymes hépatiques, voir les recommandations de dose présentées à la suite de ce tableau.

Colite d'origine immunologique

OPDIVO en monothérapie

Elévation de Grade 2 des aspartate aminotransférases (ASAT), des alanine aminotransférases (ALAT), ou de la bilirubine totale.

Suspendre la(les) dose(s) jusqu’au retour des valeurs biologiques aux valeurs initiales et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes, s'il s'est avéré nécessaire Elévation de Grade 3 ou 4 des ASAT, ALAT, ou de la bilirubine totale

Arrêt définitif du traitement

Elévation de la créatininémie de Grade 2 ou 3

Suspendre la(les) dose(s) jusqu’au retour de la créatininémie à la valeur initiale et jusqu'à la fin du traitement par corticoïdes Elévation de la créatininémie de Grade 4

Néphrite et dysfonction rénale d'origine immunologique

Arrêt définitif du traitement

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Effet indésirable d'origine immunologique

Sévérité Modification de traitement

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie, hypophysite symptomatiques de Grade 2 ou 3, Insuffisance surrénalienne de Grade 2 Diabète de Grade 3

Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes (s'il s'est avéré nécessaire pour les symptômes d'une inflammation aiguë). Le traitement doit être maintenu en cas de traitement substitutif hormonalb tant qu'il n'y a pas de présence de symptômes Hypothyroïdie de Grade 4 Hyperthyroïdie de Grade 4 Hypophysite de Grade 4 Insuffisance surrénalienne de Grade 3 ou 4 Diabète de Grade 4

Endocrinopathies d'origine immunologique

Arrêt définitif du traitement

Eruption cutanée de Grade 3 Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes Eruption cutanée de Grade 4 Arrêt définitif du traitement Syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou nécrolyse épidermique toxique (NET)

Effets indésirables cutanés d'origine immunologique

Arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.4)

Myocardite de Grade 2 Suspendre la(les) dose(s) jusqu'à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdesc Myocardite de Grade 3 ou 4 Arrêt définitif du traitement

Myocardite d’origine immunologique

Grade 3 (première apparition) Suspendre la(les) dose(s) Grade 4 ou Grade 3 récidivant ; Grade 2 ou 3 persistant malgré une modification de traitement ; impossibilité de réduire la dose de corticoïdes à 10 mg de prednisone ou équivalent par jour

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Arrêt définitif du traitement

Syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave de Grade 2

Suspendre la(les) dose(s) jusqu’à la résolution des symptômes et la fin du traitement par corticoïdes Syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave de Grade 3 ou 4

Syndrome de chevauchement myocardite-myosite-my asthénie graved

Arrêt définitif du traitement

Note : Les grades de toxicité correspondent à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4). a Durant la seconde phase de traitement (nivolumab en monothérapie) faisant suite au traitement en association, il est recommandé d’arrêter définitivement le traitement en cas de survenue d’une diarrhée ou d’une colite de Grade 3. b La recommandation pour l'utilisation d'un traitement substitutif hormonal est fournie en rubrique 4.4. c La tolérance de la reprise du traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab, chez les patients ayant présenté précédemment une myocardite d’origine immunologique, n'est pas connue. d Se présentant comme un chevauchement de deux ou des trois affections. Le grade le plus sévère du CTCAE parmi les événements individuels doit être pris en compte pour évaluer la recommandation de modification du traitement. OPDIVO en monothérapie ou en association à d’autres agents thérapeutiques doit être définitivement arrêté en cas de : • Effets indésirables de Grade 4 ou de Grade 3 récidivants ; • Effets indésirables de Grade 2 ou 3 persistants malgré leur prise en charge.

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Les patients traités par OPDIVO doivent recevoir la carte patient et être informés sur les risques liés à l'utilisation d'OPDIVO (voir également la notice). Lorsqu’OPDIVO est administré par voie intraveineuse en association à l’ipilimumab, si l’un des traitements est suspendu, l’autre traitement devra aussi être suspendu. Si l’administration est reprise après un temps différé, le traitement en association par voie intraveineuse, soit OPDIVO en monothérapie administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée peut être repris sur la base de l’évaluation individuelle du patient. Lorsqu’OPDIVO est administré en association à une chimiothérapie, consulter le RCP des composants respectifs du traitement en association concernant la posologie. Si l’un des traitements est suspendu, les autres traitements peuvent être continués. Si l’administration est reprise après un temps différé, le traitement en association, OPDIVO en monothérapie ou la chimiothérapie seule peut être repris sur la base de l’évaluation individuelle du patient. OPDIVO en association au cabozantinib dans le CCR Lorsqu’OPDIVO est administré en association au cabozantinib, les modifications de traitement présentées ci-dessus dans le Tableau 10 s’appliquent également au traitement par OPDIVO. De plus, en ce qui concerne l’augmentation des enzymes hépatiques chez les patients atteints de CCR traités par OPDIVO en association au cabozantinib : • Si le taux d’ALAT ou d’ASAT est > 3 fois la LSN mais ≤ 10 fois la LSN sans augmentation concomitante du taux de la bilirubine totale ≥ 2 fois la LSN, OPDIVO et cabozantinib doivent être suspendus jusqu’à ce que la sévérité de l’effet indésirable atteigne un Grade 0-1. Une corticothérapie peut être envisagée. Après amélioration, la reprise d’un seul traitement ou la reprise des deux traitements peut être envisagée. Si le traitement par cabozantinib est repris, se référer au RCP du cabozantinib. • Si le taux d’ALAT ou d’ASAT est > 10 fois la LSN ou > 3 fois la LSN avec augmentation concomitante du taux de la bilirubine totale ≥ 2 fois la LSN, OPDIVO et cabozantinib doivent être interrompus de façon définitive et une corticothérapie peut être envisagée. Populations particulières Patients âgés Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans). Insuffisance rénale Sur la base des résultats de pharmacocinétique (PK) de population pour le nivolumab par voie intraveineuse, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population. Insuffisance hépatique Sur la base des résultats de PK de population pour le nivolumab par voie intraveineuse, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2). Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population. OPDIVO doit être administré avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale > 3 fois LSN, quel que soit le taux des ASAT). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité d’OPDIVO solution injectable chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

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Mode d’administration OPDIVO solution injectable est destiné à une utilisation par voie sous-cutanée. Il est important de vérifier les étiquettes des flacons pour s’assurer que la formulation (formulation intraveineuse ou sous-cutanée) et la dose appropriées sont administrées au patient comme prescrit. OPDIVO solution injectable n’est pas destiné à une administration par voie intraveineuse et doit être administré par injection sous-cutanée aux doses spécifiées uniquement. Plus d'un flacon d’OPDIVO solution injectable peut être nécessaire pour administrer la dose totale au patient. Pour les instructions concernant l’utilisation et la manipulation d’OPDIVO solution injectable avant administration, voir la rubrique 6.6. Administrer la totalité du contenu de la seringue d’OPDIVO solution injectable dans le tissu sous-cutané de l’abdomen ou de la cuisse, sur une période allant de 3 à 5 minutes. La dose ne doit pas être divisée en deux seringues ou entre deux sites d’administration. Alterner les sites d’injection pour les injections successives. Ne pas injecter dans des zones où la peau est sensible, rouge ou contusionnée, ni dans des zones présentant des cicatrices ou des grains de beauté. Si l’administration d’OPDIVO solution injectable est interrompue, elle peut reprendre sur le même site ou sur un autre site. Pendant le traitement par OPDIVO solution injectable, les autres médicaments administrés par voie sous-cutanée devraient être injectés de préférence sur des sites différents. OPDIVO solution pour perfusion (formulation intraveineuse) Le Résumé des caractéristiques du produit (RCP) d’OPDIVO solution à diluer pour perfusion doit être consulté pour obtenir des informations sur les instructions posologiques et le mode d’administration.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Evaluation du statut PD-L1 Lors de l’évaluation du statut PD-L1 de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie validée et robuste. Évaluation du statut MSI/MMR Lors de l’évaluation du statut MSI-H/dMMR de la tumeur, il est important de choisir une méthodologie validée et robuste. Effets indésirables d’origine immunologique Lorsque nivolumab est administré en association, se référer au RCP des autres agents thérapeutiques du traitement en association avant l’initiation du traitement. Les effets indésirables d’origine immunologique sont survenus à des fréquences plus élevées lorsque nivolumab était administré en association à l’ipilimumab comparativement à nivolumab en monothérapie. Les effets indésirables d’origine immunologique sont apparus à des fréquences similaires lorsqu’OPDIVO était administré en association au cabozantinib comparé au nivolumab administré en monothérapie. Par conséquent, les recommandations présentées ci-dessous concernant les effets indésirables d’origine immunologique s’appliquent au traitement par OPDIVO dans l’association, sauf en cas de mention contraire. La plupart des effets indésirables d’origine immunologique s’est améliorée ou résolue avec une prise en charge appropriée, incluant l’initiation de corticoïdes et des modifications de traitement (voir rubrique 4.2).

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Des effets indésirables d’origine immunologique affectant plus d’un système d’organes peuvent survenir simultanément. Des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, notamment des embolies pulmonaires ont aussi été rapportés avec le traitement en association. Les patients doivent être continuellement surveillés pour des effets indésirables cardiaques et pulmonaires, ainsi que pour des signes cliniques, des symptômes et des anomalies biologiques indiquant des troubles électrolytiques et une déshydratation, avant l’initiation et à intervalles réguliers au cours du traitement. Nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté en cas d’effets indésirables sévères cardiaques et pulmonaires récurrents ou pouvant menacer le pronostic vital (voir rubrique 4.2). Les patients doivent être continuellement surveillés (au moins jusqu’à 5 mois après la dernière perfusion), un effet indésirable avec nivolumab ou avec nivolumab en association à l’ipilimumab pouvant survenir à tout moment pendant ou après l’arrêt du traitement. En cas de suspicion d’effets indésirables d’origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d’exclure d’autres causes. Sur la base de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et des corticoïdes administrés. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, une décroissance progressive des doses sur une période d’au moins un mois doit être initiée à partir de l’amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l’effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être ajoutés en cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’utilisation de corticoïdes. Chez les patients atteints d’une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données issues d’études observationnelles suggèrent un risque accru d’effets indésirables immuno-médiés après un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire par rapport aux patients ne présentant pas de MAI préexistante. De plus, des poussées de la MAI sous-jacente étaient fréquentes, mais la majorité étaient d’intensité légère et gérables. Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d’autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir les infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être définitivement arrêté en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital. Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique Des pneumopathies inflammatoires ou interstitielles diffuses sévères, dont des cas d'issue fatale, ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes de pneumopathie inflammatoire, tels que des modifications radiologiques (par exemple : opacités focales en verre dépoli, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Des étiologies infectieuses et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées. En cas de pneumopathie inflammatoire de Grade 3 ou 4, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas de pneumopathie inflammatoire (symptomatique) de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas

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d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation d'une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement. Colite d'origine immunologique Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de diarrhées et d’autres symptômes de colites, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une infection / réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients ayant des colites d'origine immunologique réfractaires aux corticoïdes. Il convient d'exclure les causes infectieuses et autres étiologies de la diarrhée, et donc d'effectuer les tests de laboratoire et des examens complémentaires appropriés. Si le diagnostic de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticoïdes est confirmé, l'ajout d'un agent immunosuppresseur alternatif au traitement par corticoïdes ou le remplacement du traitement par corticoïdes doivent être envisagés. En cas de diarrhée ou de colite de Grade 4, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Nivolumab en monothérapie doit être suspendu en cas de diarrhée ou de colite de Grade 3, et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab en monothérapie peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l'initiation de corticoïdes, nivolumab en monothérapie doit être définitivement arrêté. L’observation de diarrhée ou colite de Grade 3 avec nivolumab en association à l’ipilimumab nécessite aussi un arrêt définitif du traitement et l’initiation de corticoïdes à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas de diarrhée ou de colite de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’initiation d’une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab seul ou en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement. Hépatite d’origine immunologique Des hépatites sévères ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes d’hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Des étiologies infectieuses et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être éliminées. En cas d'élévation de Grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'élévation de Grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être prise en charge par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’initiation d’une corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab seul ou en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement.

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Néphrite et dysfonction rénale d’origine immunologique Des néphrites et des atteintes rénales sévères ont été observées avec le traitement en monothérapie ou le nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'atteinte rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être écartée. En cas d'élévation de Grade 4 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'élévation de Grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré la corticothérapie, les doses de corticoïdes doivent être augmentées à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement. Endocrinopathies d'origine immunologique Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénalienne (incluant l'insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (incluant l’hypopituitarisme), diabète sucré, et acidocétose diabétique ont été observées avec nivolumab en monothérapie ou nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être surveillés pour déceler l’apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie, et d’hyperglycémie et des modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers en cours de traitement, et si cliniquement indiqué). Les patients peuvent présenter de la fatigue, des céphalées, des modifications de l'état mental, des douleurs abdominales, un transit intestinal inhabituel, et une hypotension, ou des symptômes non spécifiques qui peuvent ressembler à d'autres causes telles que des métastases cérébrales ou une maladie sous-jacente. A moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique. En cas d'hypothyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif en hormone thyroïdienne doit être débuté, si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et un traitement par antithyroïdiens doit être débuté, si nécessaire. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée, en cas de suspicion d'une inflammation aiguë de la thyroïde. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie pouvant menacer le pronostic vital. En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de Grade 2, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et une corticothérapie substitutive à une dose physiologique doit être débutée, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d’insuffisance surrénalienne sévère (Grade 3) ou pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction surrénalienne et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée. En cas d'hypophysite symptomatique de Grade 2 ou 3, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif hormonal doit être débuté, si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la glande pituitaire, une corticothérapie à la dose

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de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit également être envisagée. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes, si nécessaire. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d’hypophysite pouvant menacer le pronostic vital (Grade 4). La surveillance de la fonction pituitaire et des taux d'hormone doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. En cas de diabète symptomatique, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu, et un traitement substitutif par insuline doit être débuté, si nécessaire. La surveillance de la glycémie doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif par insuline approprié est utilisé. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas de diabète pouvant menacer le pronostic vital. Effets indésirables cutanés d'origine immunologique Des éruptions cutanées sévères ont été observées avec nivolumab en association à l’ipilimumab et, moins fréquemment, avec nivolumab en monothérapie (voir rubrique 4.8). Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu en cas d’éruption cutanée de Grade 3, et doit être arrêté définitivement en cas d’éruption cutanée de Grade 4. Les éruptions cutanées sévères doivent être prises en charge avec de hautes doses de corticoïdes, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. De rares cas de SSJ et de NET, dont certains d'issue fatale, ont été observés. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SSJ ou de NET, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l'ipilimumab doit être interrompu et le patient adressé à un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si le patient a développé un SSJ ou une NET lors de l'utilisation de nivolumab ou de nivolumab en association à l'ipilimumab, l’arrêt définitif du traitement est recommandé (voir rubrique 4.2). L'utilisation de nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant présenté un effet indésirable cutané sévère ou ayant menacé le pronostic vital lors d'un précédent traitement anticancéreux stimulant l'immunité. Autres effets indésirables d'origine immunologique Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association à l’ipilimumab dans les essais cliniques avec différentes doses et dans différents types de tumeurs : pancréatite, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs facial et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, encéphalite, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave, rhabdomyolyse et myélite. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, d’hypoparathyroïdie et de cystite non infectieuse ont été rapportés après commercialisation (voir rubriques 4.2 et 4.8). En cas de suspicion d'effet indésirable d'origine immunologique, une évaluation appropriée doit être effectuée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la gravité de l'effet indésirable, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu et des corticoïdes doivent être administrés. Après amélioration, nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut être repris après réduction progressive des corticoïdes. Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement en cas d'effet indésirable sévère récurrent d'origine immunologique, et pour tout effet indésirable d'origine immunologique pouvant menacer le pronostic vital. Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), dont certains d'issue fatale, ont été rapportés avec nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé à un spécialiste pour évaluation et traitement sans délai. Sur la base de la sévérité de la

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myotoxicité, nivolumab ou nivolumab en association à l'ipilimumab doit être suspendu ou arrêté (voir rubrique 4.2), et un traitement approprié instauré. Le diagnostic de myocardite exige un haut degré de suspicion. Les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires doivent être évalués pour une myocardite potentielle. Si une myocardite est suspectée, l’administration immédiate d'une dose élevée de stéroïdes (prednisone 1 à 2 mg/kg/jour ou méthylprednisolone 1 à 2 mg/kg/jour) et une consultation immédiate en cardiologie avec un bilan diagnostique, selon les directives cliniques actuelles, doivent être initiées. Une fois qu'un diagnostic de myocardite est établi, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu ou définitivement interrompu (voir rubrique 4.2). Des cas de syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave (se présentant comme un chevauchement de deux ou des trois affections), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés avec nivolumab et nivolumab en association à d’autres agents thérapeutiques. Un diagnostic précoce et une prise en charge renforcée sont essentiels pour gérer la morbidité et le risque de mortalité associés. En cas de syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave de Grade 3 ou 4, le nivolumab ou le nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement (voir rubrique 4.2). Une corticothérapie doit être instaurée, si cliniquement indiquée. En cas de syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave de Grade 2, le nivolumab ou le nivolumab en association à l’ipilimumab doit être suspendu et une corticothérapie doit être instaurée, si cliniquement indiquée (voir rubrique 4.2). En cas d’amélioration, la reprise du nivolumab peut être envisagée après réduction progressive des corticoïdes. En cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’instauration d’une corticothérapie, la dose de corticoïdes doit être ajustée, si cliniquement indiquée et le nivolumab ou le nivolumab en association à l’ipilimumab doit être arrêté définitivement. Un rejet de greffe d’organe solide a été signalé après la mise sur le marché chez des patients traités par inhibiteurs du PD-1. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d’une greffe d’organe solide. Il convient de prendre en considération le rapport entre les bénéfices du traitement par nivolumab et le risque de rejet d’organe chez ces patients. Des cas de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) ont été observés avec le nivolumab en monothérapie et nivolumab en association à l’ipilimumab. L’administration de nivolumab en monothérapie ou en association à l’ipilimumab doit être faite avec précaution. Si une LHH est confirmée, l’administration de nivolumab en monothérapie ou en association à l’ipilimumab doit être interrompue et un traitement contre la LHH doit être instauré. Des cas de réaction aiguë du greffon contre l’hôte (GVHD : Graft Versus Host Disease) et de mortalité liée à la transplantation (MLT) ont été observés durant le suivi des patients atteints de lymphome de Hodgkin classique ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) après une exposition antérieure au nivolumab par voie intraveineuse. Une prise en compte attentive des bénéfices potentiels d’une GCSH et d’une possible augmentation du risque de complications liées à la greffe devra être effectuée au cas par cas. Chez les patients traités par nivolumab par voie intraveineuse après une GCSH allogénique, des cas sévères et d’apparition rapide de GVHD, dont certains d’issue fatale, ont été rapportés après commercialisation. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de GVHD sévère et de décès chez les patients ayant eu une GCSH allogénique antérieure, principalement chez ceux ayant un antécédent de GVHD. Le bénéfice du traitement par nivolumab par rapport au risque potentiel doit être pris en considération chez ces patients. Réactions à la perfusion (formulation intraveineuse) Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées dans les essais cliniques de nivolumab par voie intraveineuse ou de nivolumab par voie intraveineuse en association à l’ipilimumab (voir rubrique 4.8). En cas de réaction sévère liée à la perfusion ou pouvant menacer le pronostic vital, la perfusion de nivolumab par voie intraveineuse ou de nivolumab par voie intraveineuse en association à l’ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients

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présentant une réaction liée à la perfusion d’intensité légère à modérée peuvent recevoir le nivolumab par voie intraveineuse ou le nivolumab par voie intraveineuse en association à l’ipilimumab sous surveillance étroite et avec l’utilisation d’une prémédication suivant les recommandations locales de traitement pour la prophylaxie des réactions liées à la perfusion. Précautions spécifiques à la maladie Mélanome avancé Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune, ainsi que les patients qui avaient reçu un traitement immunosuppresseur par voie systémique avant l'entrée dans l'étude ont été exclus des études cliniques pivots de nivolumab ou de nivolumab en association à l’ipilimumab (voir rubriques 4.5 et 5.1). Les patients ayant un mélanome oculaire/uvéal ont été exclus des études cliniques conduites dans le mélanome. De plus, les patients ayant eu un effet indésirable de Grade 4 lié à un traitement par anti-CTLA-4 ont été exclus de l'étude CA209037 (voir rubrique 5.1). Les patients ayant un score de performance initial de 2, des métastases leptoméningées traitées, un mélanome oculaire/uvéal, une maladie auto-immune et les patients ayant eu un effet indésirable de Grade 3 ou 4 lié à un traitement antérieur par anti-CTLA-4 ont été inclus dans l’étude CA209172 (voir rubrique 5.1). En l’absence de données chez les patients ayant reçu des immunosuppresseurs par voie systémique avant leur participation à l’étude et chez les patients présentant des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Par rapport à nivolumab en monothérapie, une augmentation de la SSP pour l’association de nivolumab à l’ipilimumab a été établie uniquement chez les patients avec une expression tumorale faible de PD-L1. L’amélioration de la SG était similaire entre nivolumab en association à l’ipilimumab et nivolumab en monothérapie chez les patients avec une expression tumorale élevée de PD-L1 (PD-L1 ≥ 1 %). Avant l’initiation du traitement avec l’association, les médecins sont invités à évaluer avec précaution les caractéristiques individuelles du patient et de la tumeur, en prenant en considération les bénéfices observés et la toxicité de l’association par rapport à nivolumab en monothérapie (voir rubriques 4.8 et 5.1). Utilisation de nivolumab chez les patients atteints de mélanome rapidement progressif Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie rapidement progressive (voir rubrique 5.1). Traitement adjuvant du mélanome Aucune donnée n’est disponible sur le traitement adjuvant chez des patients atteints de mélanome présentant les facteurs de risque suivants (voir rubriques 4.5 et 5.1) : • patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, et toute maladie nécessitant un traitement systémique par corticoïdes (≥ 10 mg de prednisone ou équivalent par jour) ou autre médicament immunosuppresseur, • patients ayant déjà été traités pour un mélanome (à l’exception de patients ayant subi une intervention chirurgicale, ayant reçu une radiothérapie adjuvante après une résection neurochirurgicale de lésions du système nerveux central et ayant terminé un traitement adjuvant antérieur par interféron ≥ 6 mois avant la randomisation), • patients ayant reçu un traitement par anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti CTLA-4 (notamment l’ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation ou les points de contrôle immunitaires des lymphocytes T), • sujets de moins de 18 ans. En l’absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

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Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) Traitement du CBNPC après une chimiothérapie antérieure Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune active ou une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, ainsi que les patients qui avaient reçu au préalable un traitement immunosuppresseur par voie systémique ont été exclus des essais cliniques pivots sur le CBNPC (voir rubriques 4.5 et 5.1). Les patients avec un score de performance initial de 2 ont été inclus dans l'étude CA209171 (voir rubrique 5.1). En l'absence de données chez les patients atteints d'une maladie auto-immune, d’une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, de métastases cérébrales actives et chez les patients ayant reçu des immunosuppresseurs par voie systémique avant leur participation à l'étude, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Les médecins doivent prendre en considération l’apparition retardée de l’effet de nivolumab avant d’initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive. Dans le CBNPC de type non-épidermoïde, un plus grand nombre de décès dans les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs associés aux décès précoces étaient des facteurs de moins bon pronostic et/ou des maladies plus agressives associés à une absence ou à une expression tumorale faible de PD-L1 (voir rubrique 5.1). Traitement néoadjuvant du CBNPC Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, une maladie non résécable ou métastatique, qui ont reçu un traitement anticancéreux antérieur pour une maladie résécable ou qui présentaient des mutations connues de l’EGFR ou des translocations connues ALK ont été exclus de l’étude pivot dans le traitement néoadjuvant du CBNPC résécable (voir rubrique 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Traitement néoadjuvant et adjuvant du CBNPC Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, une neuropathie périphérique de Grade 2 ou supérieur, une maladie auto-immune active, une pneumopathie interstitielle diffuse symptomatique, des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique, une maladie non résécable ou métastatique, qui ont reçu un traitement anticancéreux antérieur pour une maladie résécable, qui présentaient des mutations de l’EGFR ou des translocations connues ALK, ou qui présentaient des métastases cérébrales, ont été exclus de l’étude pivot dans le traitement néoadjuvant et adjuvant du CBNPC (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentielau cas par cas. Carcinome à cellules rénales (CCR) Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab Les patients présentant des antécédents de métastases cérébrales, une maladie auto-immune active ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais cliniques portant sur le nivolumab en monothérapie ou en association à l’ipilimumab (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab ou le nivolumab en association à l’ipilimumab doivent être utilisés avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Nivolumab en association au cabozantinib Les patients présentant des métastases cérébrales actives, une maladie auto-immune, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus des essais cliniques portant sur le nivolumab en association au cabozantinib (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données,

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le nivolumab en association au cabozantinib doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Lorsque nivolumab est administré en association au cabozantinib, des fréquences plus élevées d’augmentations des taux d’ALAT et d’ASAT de Grades 3 et 4 ont été rapportées comparé au nivolumab administré en monothérapie chez les patients atteints de CCR avancé (voir rubrique 4.8). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant l’initiation du traitement et de façon régulière pendant le traitement. Les recommandations de surveillance médicale pour les deux médicaments doivent être respectées (voir rubrique 4.2 et se référer au RCP du cabozantinib). Cancer de la tête et du cou Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales ou leptoméningées actives, une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ou un carcinome du nasopharynx ou des glandes salivaires comme localisation primitive de la tumeur, ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le SCCHN (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant des caractéristiques de moins bon pronostic et/ou une maladie agressive. Dans le cancer de la tête et du cou, un plus grand nombre de décès dans les 3 premiers mois de traitement a été observé sous nivolumab comparé au docétaxel. Les facteurs associés aux décès précoces étaient le statut de performance ECOG, la progression rapide de la maladie sous une thérapie antérieure à base de sels de platine et une masse tumorale élevée. Carcinome urothélial Traitement du carcinome urothélial avancé Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus des essais cliniques conduits dans le carcinome urothélial (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Traitement adjuvant du carcinome urothélial Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2 (excepté les patients avec un score de performance initial de 2 n’ayant pas reçu de chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine et considérés comme inéligibles à une chimiothérapie adjuvante de cisplatine), une preuve de la maladie après chirurgie, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ont été exclus de l’essai clinique évaluant le traitement adjuvant du carcinome urothélial (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Cancer colorectal (CRC) dMMR ou MSI-H Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales actives ou des métastases leptoméningées, une maladie auto-immune active, ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’essai clinique dans le cancer colorectal métastatique dMMR ou MSI-H (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à l’ipilimumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas.

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Carcinome épidermoïde de l’œsophage (CEO) Traitement en première ligne du CEO Les patients présentant un score de performance initial ≥ 2, des antécédents de métastases cérébrales, une maladie auto-immune active, un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique, ou à haut risque de saignements ou de fistule due à une invasion tumorale apparente dans les organes adjacents à la tumeur œsophagienne ont été exclus de l’essai clinique évaluant le CEO (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Traitement du CEO après une première ligne de traitement par chimiothérapie La majorité des données cliniques disponibles dans le carcinome épidermoïde de l’œsophage concernent des patients d’origine asiatique (voir rubrique 5.1). Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, des métastases cérébrales symptomatiques ou nécessitant un traitement, une invasion tumorale apparente dans les organes situés à proximité de l’œsophage, (par exemple l’aorte ou les voies respiratoires), une maladie auto-immune active, ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l'essai clinique conduit dans le CEO (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l'absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Les médecins doivent prendre en considération l'apparition retardée de l'effet de nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients avec un CEO. Un nombre plus élevé de décès a été observé dans les 2,5 mois après la randomisation avec nivolumab comparé à la chimiothérapie. Aucun facteur spécifique associé à ces décès précoces n’a pu être identifié (voir rubrique 5.1). Traitement adjuvant du cancer de l’œsophage ou de la jonction œso-gastrique Les patients ayant un score de performance initial ≥ 2, n’ayant pas reçu de radiochimiothérapie (RCT) concomitante avant la chirurgie, avec tumeur résécable de stade IV, une maladie auto-immune active ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’essai clinique conduit dans le cancer de l’œsophage et de la jonction œso-gastrique (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Adénocarcinome gastrique, de la jonction œso-gastrique ou de l’œsophage Les patients ayant un score de performance ECOG initial ≥ 2, des métastases du système nerveux central non traitées, une maladie auto-immune active, connue ou suspectée ou un contexte médical nécessitant une immunosuppression par voie systémique ont été exclus de l’essai clinique conduit dans l’adénocarcinome gastrique, de la JOG ou de l’œsophage (voir rubriques 4.5 et 5.1). En l’absence de données, le nivolumab en association à une chimiothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque au cas par cas. Les patients avec un statut HER2-positif connu ont été exclus de l’étude CA209649. Les patients avec un statut indéterminé ont été inclus dans l’étude et ont représenté 40,3 % des patients (voir rubrique 5.1). Carcinome hépatocellulaire (CHC) Les patients ayant un score de performance ECOG initial ≥ 2, des antécédents de transplantation hépatique, une maladie hépatique avec un score Child-Pugh C, des antécédents de métastases cérébrales concomitantes, des antécédents d’encéphalopathie hépatique (dans les 12 mois précédant la randomisation), des ascites cliniquement significatives, une infection par le VIH, une co-infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) ou par le VHB et le virus de l'hépatite D (VHD), une maladie auto-immune active, ou des conditions médicales nécessitant une immunosuppression systémique ont été exclus de l’essai clinique conduit dans le CHC (voir rubriques 4.5 et 5.1). Les données disponibles chez les patients atteints d’un CHC avec un score

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Child-Pugh B sont limitées. En l’absence de données, le nivolumab en association à l’ipilimumab suivi du nivolumab en monothérapie doit être utilisé avec précaution dans ces populations, après évaluation attentive du bénéfice/risque potentiel au cas par cas. Dans le CHC, un nombre plus élevé de décès a été observé dans les 6 premiers mois avec le nivolumab en association à l’ipilimumab comparé au lenvatinib ou au sorafenib. Un risque de décès plus élevé est susceptible d’être associé à un pronostic moins favorable. Les médecins doivent prendre en considération ce risque avant d’instaurer le traitement par nivolumab en association à l’ipilimumab chez les patients dont le pronostic est moins favorable. OPDIVO contient du polysorbate 80 (E433) Ce médicament contient 1,25 mg de polysorbate 80 par flacon de 2,5 mL et 2,5 mg de polysorbate 80 par flacon de 5 mL équivalent à 5 mg/10 mL. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques. Carte patient Tous les prescripteurs d'OPDIVO doivent connaître l'information destinée aux médecins et les recommandations de prise en charge. Le prescripteur doit discuter avec le patient des risques liés au traitement par OPDIVO. Le patient recevra à chaque prescription la carte patient.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Nivolumab est un anticorps monoclonal humain, en conséquence aucune étude pharmacocinétique d'interaction n'a été réalisée. Les anticorps monoclonaux humains n'étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ou d’autres enzymes métabolisant les médicaments, l'inhibition ou l’induction de ces enzymes lors de la co-administration de médicaments ne devraient pas entraîner de modification des paramètres pharmacocinétiques de nivolumab. Autres formes d'interactions Immunosuppression systémique L'utilisation au préalable de corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs doit être évitée avant de commencer nivolumab, du fait de leur interférence potentielle avec l'activité pharmacodynamique. Cependant, les corticoïdes systémiques et d'autres agents immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'initiation de nivolumab pour traiter les effets indésirables d'origine immunologique. Les résultats préliminaires montrent qu'une immunosuppression systémique après le début du traitement par nivolumab ne semble pas empêcher la réponse au nivolumab.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Aucune donnée sur l’utilisation de nivolumab n’est disponible chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir rubrique 5.3). L'IgG4 humaine est connue pour traverser la barrière placentaire et nivolumab est une IgG4 ; par conséquent, il existe un risque potentiel de transmission de nivolumab de la mère vers le fœtus. L’utilisation de nivolumab n'est pas recommandée chez la femme enceinte ou en âge de procréer n'utilisant pas de méthode efficace de contraception, à moins que le bénéfice clinique attendu ne dépasse le risque potentiel. Une méthode efficace de contraception doit être utilisée pendant toute la durée du traitement et poursuivie pendant 5 mois après la dernière perfusion de nivolumab. Allaitement On ne sait pas si nivolumab est excrété dans le lait maternel. Etant donné que de nombreux médicaments, y compris les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre

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l’allaitement soit d’interrompre le traitement par nivolumab en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Les études permettant d’évaluer l’effet de nivolumab sur la fertilité n'ont pas été effectuées. En conséquence, l’effet de nivolumab sur la fertilité masculine et féminine n’est pas connu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Nivolumab ou nivolumab en association à l’ipilimumab peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Du fait des effets indésirables potentiels, tels que la fatigue, (voir rubrique 4.8), les patients doivent être prévenus qu'ils doivent être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines, tant qu'ils ne sont pas certains que nivolumab n'altère pas leur vigilance.

4.8 Effets indésirables

Nivolumab en monothérapie (voir rubrique 4.2) Résumé du profil de sécurité Dans l’ensemble des données poolées du nivolumab en monothérapie administré par voie intraveineuse dans différents types de tumeur (n = 4 646) avec un suivi minimum de 2,3 à 28 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 % des patients) ont été : fatigue (44 %), douleur musculo-squelettique (28 %), diarrhée (26 %), éruption cutanée (24 %), toux (22 %), nausée (22 %), prurit (19 %), diminution de l’appétit (17 %), arthralgie (17 %), constipation (16 %), dyspnée (16 %), douleurs abdominales (15 %), infection des voies aériennes supérieures (15 %), fièvre (13 %), céphalée (13 %), anémie (13 %) et vomissements (12 %). La majorité des effets indésirables était d’intensité légère à modérée (Grade 1 ou 2). L’incidence des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 44 %, dont 0,3 % de cas d’effets indésirables d’issue fatale attribués au traitement à l’étude. Avec un suivi minimum de 63 mois dans le CBNPC, aucun nouveau signal de sécurité n’a été identifié. La sécurité du nivolumab administré par voie sous-cutanée était similaire au profil de sécurité connu de la formulation intraveineuse de nivolumab, avec un effet indésirable supplémentaire de réaction au site d’injection (7 % dans le bras nivolumab par voie sous-cutanée [n = 247] contre 0 % dans le bras nivolumab par voie intraveineuse [n = 245]). Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables rapportés dans l’ensemble des données poolées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie (n = 4 646) sont présentés dans le Tableau 12. Ces effets sont présentés par classe de systèmes d’organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Tableau 12 : Effets indésirables du nivolumab en monothérapie Nivolumab en monothérapie Infections et infestations Très fréquent infection des voies aériennes supérieures Fréquent pneumoniea, bronchite Rare méningite aseptique Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes) Rare lymphadénite histiocytique nécrosante (lymphadénite de Kikuchi)

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Nivolumab en monothérapie Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent éruption cutanéec, prurit Fréquent vitiligo, peau sèche, érythème, alopécie Peu fréquent psoriasis, rosacée, érythème polymorphe, urticaire Rare nécrolyse épidermique toxiquea,d, syndrome de Stevens-Johnsona Fréquence indéterminée lichen scléro-atrophiqueg, autres formes de lichen Affections musculo-squelettiques et systémiques Très fréquent douleur musculo-squelettiquee, arthralgie Fréquent arthrite Peu fréquent pseudopolyarthrite rhizomélique Rare syndrome de Sjögren, myopathie, myosite (notamment polymyosite)a, rhabdomyolysea,d Affections du rein et des voies urinaires Fréquent insuffisance rénale (incluant insuffisance rénale aiguë)a Rare néphrite tubulo-interstitielle, cystite non infectieuse Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent fatigue, fièvre Fréquent douleur, douleur thoracique, œdèmel, réaction au site d’injectionm Investigationsb Très fréquent augmentation du taux d’ASAT, hyponatrémie, hypoalbuminémie, augmentation du taux des phosphatases alcalines, augmentation du taux de créatinine, augmentation du taux d’ALAT, augmentation de la lipase, hyperkaliémie, augmentation de l'amylase, hypocalcémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypercalcémie Fréquent augmentation du taux de bilirubine totale, hypernatrémie, hypermagnésémie Les fréquences des effets indésirables présentées dans le Tableau 12 peuvent ne pas être attribuables en totalité à nivolumab seul mais peuvent être en partie dues à la maladie sous-jacente. a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les études cliniques terminées ou en cours. b Les fréquences représentent la proportion de patients ayant présenté une aggravation des valeurs biologiques par rapport aux valeurs à l’inclusion. Voir ci-dessous : « Description des effets indésirables sélectionnés ; anomalies des valeurs biologiques ». c Éruption cutanée est un terme composite incluant éruption cutanée maculopapuleuse, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée maculaire, éruption cutanée morbilliforme, éruption cutanée papuleuse, éruption cutanée pustuleuse, éruption cutanée vésiculaire, éruption cutanée exfoliative, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, toxidermie et pemphigoïde. d Rapporté également dans des études en dehors des données poolées. La fréquence est basée sur l’exposition dans l’ensemble du programme. e Douleur musculo-squelettique est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur de type musculo-squelettique dans la poitrine, inconfort musculo-squelettique, myalgie, myalgie intercostale, douleur du cou, douleur des extrémités et douleur spinale. f Evènement rapporté post-commercialisation (voir également rubrique 4.4). g Rapporté dans les études cliniques et dans le cadre de la post-commercialisation. h Affections du péricarde est un terme composite incluant péricardite, épanchement péricardique, tamponnade cardiaque, et syndrome de Dressler. i Anémie est un terme composite incluant, parmi d’autres causes, l’anémie hémolytique et l’anémie auto-immune, la diminution du taux d’hémoglobine, l’anémie ferriprive et la diminution du nombre de globules rouges. j Inclut insuffisance surrénalienne, insuffisance corticosurrénalienne aiguë et insuffisance corticosurrénalienne secondaire. k Inclut encéphalite et encéphalite limbique. l Œdème est un terme composite incluant œdème généralisé, œdème périphérique, gonflement périphérique et gonflement.

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m Rapportée dans une étude en dehors de l’ensemble des données poolées (liée aux injections sous-cutanées). La fréquence repose sur l’exposition à OPDIVO solution injectable dans l’étude CA20967T et inclut érythème au site d’injection, douleur au site d’application, œdème au site d’injection, douleur au site d’injection, érythème au site d’application, éruption cutanée au site d’application, décoloration au site d’injection, inflammation au site d’injection et prurit au site d’injection. n Des cas de syndrome de chevauchement myocardite-myosite-myasthénie grave (se présentant comme un chevauchement de deux ou des trois affections), dont certains d’issue fatale, ont été rapportés avec nivolumab et nivolumab en association à d’autres agents thérapeutiques (voir rubrique 4.4). Nivolumab en association à d’autres agents thérapeutiques (voir rubrique 4.2) Résumé du profil de sécurité Lorsque nivolumab est administré en association, consulter le RCP des autres agents thérapeutiques pour plus d’informations sur leur profil de sécurité avant d’initier le traitement. Nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie) Dans l’ensemble des données poolées du nivolumab administré en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie) dans différents types de tumeurs (n = 2 626), avec un suivi minimum allant de 6 à 47 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) ont été : fatigue (47 %), diarrhée (35 %), éruption cutanée (37 %), nausée (27 %), prurit (29 %), douleur musculo-squelettique (26 %), fièvre (23 %), diminution de l’appétit (22 %), toux (21 %), douleurs abdominales (18 %), vomissements (18 %), constipation (18 %), arthralgie (18 %), dyspnée (17 %), hypothyroïdie (16 %), céphalée (15 %), infection des voies aériennes supérieures (13 %), œdème (13 %) et sensation vertigineuse (10 %). L’incidence des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 66 % pour le nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie), dont 1,0 % de cas d’effets indésirables d’issue fatale attribués au traitement à l’étude. Chez les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association à l’ipilimumab 3 mg/kg pour un mélanome, les effets indésirables signalés avec un taux d’incidence supérieur de ≥ 10 % par rapport aux taux signalés dans l’ensemble des données poolées de nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie) ont été fatigue (62 %), éruption cutanée (57 %), diarrhée (52 %), nausée (42 %), prurit (40 %), fièvre (36 %) et céphalée (26 %). Chez les patients traités par nivolumab 360 mg en association à l’ipilimumab 1 mg/kg et à une chimiothérapie pour un CBNPC, les effets indésirables signalés avec un taux d’incidence supérieur de ≥ 10 % par rapport aux taux signalés dans l’ensemble des données poolées de nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie) ont été anémie (32 %) et neutropénie (15 %). Nivolumab en association à une chimiothérapie Dans l’ensemble des données poolées concernant nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie dans différents types de tumeurs (n = 1 800), avec un suivi minimum allant de 7,4 à 23,6 mois, ou après 3 cycles de traitement pour un CBNPC résécable, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) ont été : nausée (48 %), fatigue (40 %), neuropathie périphérique (33 %), diminution de l’appétit (31 %), constipation (31 %), diarrhée (28 %), vomissements (24 %), éruption cutanée (19 %), douleurs abdominales (18 %), stomatite (18 %), douleurs musculosquelettiques (18 %), fièvre (16 %), toux (13 %), œdème (incluant œdème périphérique) (12 %) et prurit (11 %). L’incidence des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 69 % pour le nivolumab en association à une chimiothérapie, dont 1,2 % de cas d’effets indésirables d’issue fatale attribués au nivolumab en association à une chimiothérapie. La durée médiane de traitement était de 6,14 mois (IC à 95 % : 5,78 ; 6,60) pour le nivolumab en association à une chimiothérapie. Pour le CBNPC résécable, quatre-vingt-treize pour cent (93 %) des patients ont reçu 3 cycles de nivolumab en association à une chimiothérapie. Nivolumab en association au cabozantinib Dans l’ensemble des données concernant la formulation intraveineuse du nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines en association au cabozantinib 40 mg une fois par jour dans le CCR (n = 320), avec un suivi minimum de 16,0 mois, les effets indésirables les plus fréquents (≥ 10 %) ont été : diarrhée (64,7 %), fatigue (51,3 %), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0 %), stomatite (38,8 %), douleurs musculo-squelettiques (37,5 %), hypertension (37,2 %), éruption cutanée (36,3 %), hypothyroïdie (35,6 %), diminution de l’appétit (30,3 %), nausée (28,8 %), douleurs abdominales

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(25,0 %), dysgueusie (23,8 %), infection des voies respiratoires supérieures (20,6 %), toux (20,6 %), prurit (20,6 %), arthralgie (19,4 %), vomissements (18,4 %), dysphonie (17,8 %), céphalées (16,3 %), dyspepsie (15,9 %), vertiges (14,1 %), constipation (14,1 %), fièvre (14,1 %), œdème (13,4 %), spasmes musculaires (12,2 %), dyspnée (11,6 %), protéinurie (10,9 %) et hyperthyroïdie (10,0 %). L’incidence des effets indésirables de Grades 3 à 5 était de 78 %, dont 0,3 % de cas d’effets indésirables d’issue fatale attribués au traitement à l’étude. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables rapportés dans l’ensemble des données poolées chez les patients traités par nivolumab en association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie) (n = 2 626), par nivolumab en association à une chimiothérapie (n = 1 800) et par nivolumab en association au cabozantinib (n = 320) sont présentés dans le Tableau 13. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données post-commercialisation disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant. Tableau 13 : Effets indésirables du nivolumab en association à d’autres agents thérapeutiques En association à l’ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie)

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