SIKLOS 100 mg, comprimé pelliculé sécable

RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT

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1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Siklos 100 mg comprimé pelliculé sécable. Siklos 1 000 mg comprimé pelliculé sécable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Siklos 100 mg comprimé pelliculé sécable Chaque comprimé contient 100 mg d'hydroxycarbamide. Siklos 1 000 mg comprimé pelliculé sécable Chaque comprimé contient 1 000 mg d’hydroxycarbamide. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé). Siklos 100 mg comprimé pelliculé sécable Comprimé pelliculé blanc, de forme oblongue, marqué par une entaille sur chaque face. Le comprimé peut être divisé en deux parties égales. Chaque demi-comprimé est gravé d’un « H » sur une face. Siklos 1 000 mg comprimé pelliculé sécable Comprimé pelliculé blanc, de forme oblongue, marqué par trois entailles sur chaque face. Le comprimé peut être divisé en quatre parties égales. Chaque quart de comprimé est gravé d’un « T » sur une face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Siklos est indiqué dans la prévention des crises vaso-occlusives douloureuses récurrentes y compris celle du syndrome thoracique aigu chez l’adulte, l’adolescent et l'enfant âgé de plus de 2 ans souffrant de drépanocytose symptomatique (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Siklos doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de drépanocytose. Posologie Adulte, adolescent et enfant de plus de 2 ans La posologie doit être basée sur le poids corporel du patient. La dose initiale d'hydroxycarbamide est de 15 mg/kg et la dose habituelle est comprise entre 15 et 30 mg/kg par jour. La dose de Siklos doit être maintenue aussi longtemps que le patient présente une réponse, clinique ou hématologique, au traitement (par ex. augmentation de l'hémoglobine F (HbF), du volume globulaire moyen (VGM), diminution de la numération des neutrophiles).

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En cas de non-réponse (réapparition des crises ou absence de réduction de la fréquence des crises), la dose quotidienne peut être augmentée par palier de 2,5 à 5 mg/kg par jour en utilisant la formulation la mieux adaptée. Dans des circonstances exceptionnelles, une dose maximale de 35 mg/kg par jour peut être justifiée sous étroite surveillance hématologique (voir rubrique 4.4). Si le patient ne présente pas de réponse à la dose maximale d'hydroxycarbamide (35 mg/kg/jour) reçue pendant trois à six mois, un arrêt définitif du traitement par Siklos devrait être envisagé. Si les numérations globulaires atteignent des valeurs traduisant un effet toxique, le traitement par Siklos doit être temporairement arrêté jusqu'à la normalisation des numérations sanguines. Une normalisation hématologique apparaît habituellement en deux semaines. Le traitement peut alors être réintroduit à dose réduite. La dose de Siklos peut ensuite être à nouveau augmentée sous étroite surveillance hématologique. Un traitement à une dose entraînant une toxicité hématologique ne doit pas être tenté plus de deux fois. Une toxicité peut se caractériser par les résultats suivants aux analyses sanguines :

Neutrophiles < 1 500/mm3 Plaquettes < 80 000/mm3 Hémoglobine < 4,5 g/dL Réticulocytes < 80 000/mm3 si la concentration en hémoglobine est < 9 g/dL Il existe des données sur le traitement continu à long terme par hydroxycarbamide chez des enfants et des adolescents atteints de drépanocytose ; la durée du suivi était de 12 ans chez les enfants et les adolescents et, de plus de 13 ans chez l'adulte. Actuellement, on ignore pendant combien de temps il faut traiter les patients par Siklos. La durée du traitement est sous la responsabilité du médecin prescripteur et doit reposer sur l'état clinique et hématologique de chaque patient. Populations spéciales Enfants de moins de 2 ans La sécurité et l’efficacité de l’hydroxycarbamide chez les enfants de la naissance à 2 ans n’ont pas encore été établies. Des données limitées suggèrent que 20 mg/kg/jour réduisent les épisodes douloureux et sont sans danger chez les enfants de moins de 2 ans, mais la sécurité d’un traitement à long terme reste a établir. Par conséquent, aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Insuffisance rénale Comme l'excrétion rénale est la principale voie d'élimination, une réduction de la dose de Siklos doit être envisagée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients présentant une clairance de la créatinine ≤ 60 mL/min, la dose initiale de Siklos doit être diminuée de 50 %. Une étroite surveillance hématologique est conseillée chez ces patients. Siklos ne doit pas être administré chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Insuffisance hépatique Il n'existe aucune donnée justifiant le recours à des ajustements posologiques spécifiques chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Une étroite surveillance hématologique est néanmoins conseillée chez ces patients. Pour des raisons de sécurité, Siklos est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4). Mode d'administration En fonction de la dose individuelle prescrite, le comprimé entier ou la moitié ou le quart de comprimé doit être pris une fois par jour, de préférence le matin avant le petit-déjeuner, si nécessaire avec un verre d'eau ou une très petite quantité d'aliments.

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Pour les patients n’étant pas en mesure d’avaler les comprimés, il est possible de les désagréger immédiatement avant leur prise, dans une petite cuillère contenant un peu d’eau. On pourra y ajouter du sirop ou mélanger le tout à de la nourriture pour masquer une éventuelle amertume.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients du médicament. Insuffisance hépatique sévère (classification de Child-Pugh C). Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min). Signes toxiques de myélosuppression décrits dans la rubrique 4.2. Allaitement (voir rubrique 4.6.).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Myélosuppression Le traitement par Siklos nécessite une étroite surveillance clinique. L'état hématologique du patient ainsi que les fonctions rénale et hépatique doivent être évaluées avant le traitement et régulièrement pendant le traitement. Pendant le traitement par Siklos, les numérations sanguines doivent être réalisées une fois par mois au début du traitement (par exemple pendant les deux premiers mois) et en cas de dose quotidienne d'hydroxycarbamide allant jusqu'à 35 mg/kg de poids corporel. Les patients stables aux plus faibles doses doivent être surveillés tous les 2 mois. Le traitement par Siklos doit être arrêté en cas d'effet myélosuppressif marqué. Une neutropénie est généralement la première et la plus fréquente de ces manifestations hématologiques. Une thrombopénie et une anémie sont moins fréquentes et sont rarement observées en l'absence de neutropénie antérieure. La récupération de la myélosuppression est habituellement rapide en cas d'interruption du traitement. Le traitement par Siklos peut ensuite être réintroduit à une dose plus faible (voir rubrique 4.2). Insuffisance rénale et hépatique Siklos doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée (voir rubrique 4.2). Siklos doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée en raison de données encore peu nombreuses dans ces populations (voir rubrique 4.2). Ulcères de jambe et vascularites cutanées toxiques Chez les patients présentant des ulcères de jambe, Siklos doit être utilisé avec prudence. Les ulcères de jambe sont une complication fréquente de la drépanocytose, mais ont également été rapportés chez les patients traités par hydroxycarbamide. Des vascularites cutanées toxiques, y compris ulcérations et gangrène d'origine vascularitique, sont apparues chez des patients atteints d'affections myéloprolifératives au cours de leur traitement par hydroxycarbamide. Ces vascularites toxiques ont été rapportées le plus souvent chez des patients ayant bénéficié d'un traitement par interféron dans le passé ou en cours de traitement par ce médicament .Comme des conséquences cliniques potentiellement sévères des ulcères ayant pour origine une vascularite cutanée ont été rapportées chez les patients atteints d'une affection myéloproliférative, le traitement par hydroxycarbamide doit être arrêté et/ou sa dose réduite si des ulcères secondaires à une vascularite cutanée se développent. Dans de rares cas, les ulcères sont dus à une vascularite leucocytoclastique. Déficience en cellules souches limbiques Des cas de déficience en cellules souches limbiques ont été rapportés lors du traitement par hydroxycarbamide. Dans certains cas, la déficience en cellules souches limbiques s’est améliorée après l’arrêt du traitement. Les patients présentant des signes et symptômes (vision réduite/altérée,

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photophobie, rougeur et douleur) doivent être envoyés vers un ophtalmologue. Si la déficience en cellules souches limbiques est confirmée, l’arrêt du traitement doit être envisagé. Macrocytose L'hydroxycarbamide entraîne une macrocytose, qui peut masquer le développement fortuit d'un déficit en acide folique et en vitamine B12. Une administration prophylactique d'acide folique est recommandée. Carcinogénicité L'hydroxycarbamide est incontestablement génotoxique sur une large gamme de systèmes testés. L'hydroxycarbamide est supposé être carcinogène pour les différentes espèces. Une leucémie secondaire a été rapportée chez les patients recevant de l'hydroxycarbamide à long terme pour des affections myéloprolifératives. On ignore si cet effet leucémogène est secondaire à l'hydroxycarbamide ou associé à la maladie du patient. Un cancer de la peau a également été rapporté chez les patients recevant de l'hydroxycarbamide à long terme. Administration et surveillance Les patients et/ou les parents ou la personne légalement responsable doivent être capables de suivre les instructions relatives à l'administration de ce médicament, à la surveillance et aux soins.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d'interaction particulière n'a été réalisée avec l'hydroxycarbamide. Une hépatotoxicité et une pancréatite potentiellement fatales ainsi qu'une neuropathie périphérique sévère ont été rapportées chez des patients infectés par le virus VIH ayant reçu de l'hydroxycarbamide en association avec des antirétroviraux de première génération, en particulier la didanosine associée à la stavudine. Les patients traités par hydroxycarbamide en association avec la didanosine, la stavudine et de l'indinavir ont présenté une diminution médiane des cellules CD4 d'environ 100/mm3. L'utilisation concomitante d'hydroxycarbamide avec d'autres médicaments myélosuppresseurs ou une radiothérapie peut majorer la dépression médullaire, les troubles gastro-intestinaux ou la mucite. Un érythème secondaire à une radiothérapie peut être aggravé par l'hydroxycarbamide. L'utilisation concomitante d'hydroxycarbamide avec un vaccin à virus vivant peut potentialiser la réplication du virus vaccinal et/ou augmenter la réaction indésirable au virus vaccinal car les mécanismes de défense normaux peuvent être supprimés par le traitement par hydroxycarbamide. Une vaccination avec un vaccin vivant chez un patient traité par hydroxycarbamide peut entraîner des infections sévères. En général, la réponse vaccinale du patient en terme d'anticorps développés peut être diminuée. Le traitement par Siklos et l'immunisation concomitante aux vaccins à virus vivant ne doivent être réalisés que si les bénéfices sont nettement supérieurs aux risques potentiels. Interférence avec les systèmes de surveillance continue du glucose

L'hydroxycarbamide peut faussement élever les résultats de glucose du capteur de certains systèmes de surveillance continue de la glycémie et peut entraîner une hypoglycémie si l'on se fie aux résultats de glucose du capteur pour doser l'insuline.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge d’avoir des enfants/Contraception chez les hommes et les femmes. Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu’il est déconseillé d’être enceinte pendant le traitement par hydroxycarbamide et qu’il faut prévenir immédiatement le médecin traitant en cas de survenue d’une grossesse. L'utilisation d'une contraception efficace est fortement recommandée chez les femmes en âge de procréer.

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Les patients hommes et femmes traités par hydroxycarbamide souhaitant avoir un enfant doivent, dans la mesure du possible, arrêter le traitement 3 à 6 mois avant la grossesse. Le rapport bénéfice-risque doit être évalué au cas par cas en tenant compte du risque du traitement par hydroxycarbamide par rapport au passage à un programme de transfusions sanguines. Grossesse Des études chez l'animal ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Les patientes traitées par hydroxycarbamide doivent être informées des risques pour le fœtus. Il existe des données limitées sur l'utilisation de l’hydroxycarbamide chez la femme enceinte. Siklos n’est pas recommandé pendant la grossesse. La patiente doit être informée qu’elle doit immédiatement contacter un médecin en cas de suspicion de grossesse. Allaitement L'hydroxycarbamide est excrété dans le lait maternel. En raison du risque de réactions indésirables sévères pour le nourrisson, l'allaitement doit être arrêté pendant la prise de Siklos. Fertilité La fertilité des hommes peut être affectée pendant le traitement. Des cas très fréquents d’oligospermie et d’azoospermie réversibles ont été observés chez l'homme même si ces anomalies peuvent être également liées à la maladie sous-jacente. Une altération de la fertilité a été observée chez les rats males (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Siklos a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines s'ils ressentent des vertiges lorsqu'ils prennent Siklos.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance Le profil de tolérance de l'hydroxycarbamide dans la drépanocytose a été établi à partir d’essais cliniques et a été confirmé par des études de cohorte à long terme ayant inclus jusqu’à 1 903 adultes et enfants de plus de 2 ans. La réaction indésirable la plus fréquente est une myélosuppression s'accompagnant d'une neutropénie comme manifestation la plus courante. La myélosuppression est un effet toxique dose-limitant de l'hydroxycarbamide. Lorsque la dose maximale tolérée n'est pas atteinte, une myélotoxicité transitoire apparaît chez moins de 10 % des patients, alors qu'à la dose maximale tolérée, plus de 50 % des patients peuvent présenter une myélosuppression réversible. Ces réactions indésirables sont attendues en raison de la pharmacologie de l'hydroxycarbamide. Un ajustement posologique progressif peut permettre de diminuer ces effets (voir rubrique 4.2). Les données cliniques obtenues chez les patients atteints de drépanocytose n'ont pas révélé de réactions indésirables de l'hydroxycarbamide sur les fonctions hépatique et rénale. Tableau récapitulatif des effets indésirables Les effets indésirables sont énumérés ci-dessous en fonction du système organique atteint et de la fréquence absolue. Les fréquences sont définies en termes de très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité :

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1 Une normalisation hématologique apparaît habituellement dans les deux semaines qui suivent l'arrêt de l'hydroxycarbamide. 2 La macrocytose provoquée par l'hydroxycarbamide ne dépend pas de la vitamine B12 ou de l'acide folique. 3 Principalement due à une infection par Parvovirus, à une séquestration splénique ou hépatique ou à une insuffisance rénale. 4 L'oligospermie et l'azoospermie sont en général réversibles, mais doivent être prises en compte en cas de désir de paternité (voir rubrique 5.3). Ces affections sont également liées à la maladie sous- jacente. 5 Qui peuvent être une conséquence de l'amélioration de l'état général. Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants sont généralement similaires à ceux des adultes. Les données de pharmacovigilance d’une étude observationnelle avec Siklos® (Escort HU) sur un grand nombre de patients (n = 1 906) atteints de drépanocytose montrent que les

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patients âgés de 2 à 10 ans présentaient un risque plus élevé de neutropénie et un risque plus faible de sécheresse cutanée, d’alopécie, de céphalées et d’anémie. Les patients âgés de 10 à 18 ans présentaient un risque plus faible de sécheresse cutanée, d’ulcère cutané, d’alopécie, de prise de poids et d’anémie par rapport aux patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Une toxicité aiguë muco-cutanée a été rapportée chez les patients traités par hydroxycarbamide à des doses plusieurs fois supérieures à la dose thérapeutique. Des douleurs, un érythème violacé, un œdème des paumes et des plantes de pied suivi d'une desquamation des mains et des pieds, une hyperpigmentation généralisée sévère de la peau et une stomatite ont été observés. Chez les patients atteints de drépanocytose, une myélosuppression sévère a été rapportée dans des cas isolés de surdosage en hydroxycarbamide administrée entre 2 et 10 fois la dose prescrite (jusqu’à 8,57 fois la dose maximale recommandée de 35 mg/kg/jour). Il est recommandé de surveiller les numérations sanguines pendant plusieurs semaines après le surdosage car la récupération peut être retardée. Le traitement du surdosage repose sur un lavage gastrique suivi d'un traitement symptomatique et d'un contrôle de la fonction médullaire.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique, Autres antinéoplasiques, Code ATC : L01XX05. Mécanisme d’action Tous les mécanismes d'action de l'hydroxycarbamide ne sont pas parfaitement compris. Un des mécanismes d'action est l'augmentation des concentrations d'hémoglobine fœtale (HbF) chez les patients atteints de drépanocytose. L'hémoglobine fœtale (HbF) interfère avec la polymérisation de l'HbS et empêche ainsi la falciformation du globule rouge, ce qui diminue alors la vaso-occlusion et l’hémolyse. Dans toutes les études cliniques, il existait, après traitement par hydroxycarbamide, une augmentation significative de l'HbF par rapport à la valeur initiale. L’élévation de HbF augmente également la survie des globules rouges et le taux d'hémoglobine totale et réduit ainsi l'anémie chez ces patients. Il a été montré que l'hydroxycarbamide s'accompagnait de la formation de monoxyde d’azote. Ceci suggère que le monoxyde d’azote stimule la production de guanosine monophosphatase cyclique (GMPc) qui active alors une protéine kinase et augmente la production d'HbF. Parmi les autres effets pharmacologiques de l'hydroxycarbamide susceptibles de contribuer à ses effets bénéfiques dans la drépanocytose, on compte une diminution des neutrophiles, une augmentation de la teneur en eau des hématies, une augmentation de la déformabilité des drépanocytes et une altération de l'adhésion des globules rouges à l'endothélium. En outre, l'hydroxycarbamide entraîne une inhibition immédiate de la synthèse de l'ADN en agissant en tant qu'inhibiteur de la ribonucléotide réductase, sans interférer avec la synthèse de l'acide ribonucléique ou celle des protéines. Effets pharmacodynamiques

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Outre la corrélation inconstante entre la réduction de la fréquence des crises et l'augmentation de l'HbF, l'effet cytoréducteur de l'hydroxycarbamide, en particulier la diminution des neutrophiles, représentait le facteur ayant la plus forte corrélation avec la réduction de la fréquence des crises. Efficacité et sécurité cliniques Dans presque toutes les études cliniques portant sur la drépanocytose, l'hydroxycarbamide a réduit de 40 à 80 % la fréquence des épisodes vaso-occlusifs chez l'enfant et l'adulte. La même diminution a été observée pour le nombre d'admissions à l'hôpital et le nombre de jours d'hospitalisation dans les groupes traités. La fréquence annuelle des syndromes thoraciques aigus a également été réduite de 25 à 68 % sous hydroxycarbamide dans plusieurs études. Dans la drépanocytose, le syndrome thoracique aigu est une complication fréquente qui menace le pronostic vital et qui se caractérise par une douleur thoracique ou une fièvre ou une dyspnée qui s'accompagne d'un infiltrat récent sur les radiographies du thorax. Un bénéfice clinique prolongé a été démontré chez les patients restant sous traitement par hydroxycarbamide pendant plus de 8 ans. Chez 1 906 patients inclus dans l'étude de cohorte ESCORT HU, une augmentation significative du taux d'Hb (+1,4 g/dL et 1,5 g/dL) et du pourcentage d'HbF (+14,65 % et 15 %) ont été observées après douze et vingt-quatre mois de traitement par hydroxycarbamide par rapport aux valeurs initiales. Parallèlement, après un an de traitement, il existait une réduction significative du nombre de crises douloureuses d'une durée supérieure à 48 heures (-40 % chez les enfants et -50 % chez les adultes), des épisodes de syndrome thoracique aigu (-68 % chez les enfants et -57 % chez les adultes) et des hospitalisations (-44 % chez les enfants et -45 % chez les adultes) et le pourcentage de patients nécessitant une transfusion sanguine a diminué de 50 %. Dans l'étude ESCORT-HU, le profil de tolérance de l'hydroxycarbamide observé chez les adultes et les enfants correspondait aux données publiées précédemment et ne présentait aucun nouveau risque (Montalembert 2021). Population pédiatrique Dans l'essai NOHARM (Opoka 2017), des enfants ayant un âge moyen de 2,2 ans (de 1 à 3,99 ans) ont été randomisés de manière à recevoir soit l'hydroxycarbamide (n = 104) soit un placebo (n = 104). Le traitement a été administré une fois par jour à raison de 20 ± 2,5 mg/kg pendant 12 mois. Le critère composite clinique lié à la drépanocytose (regroupant crise douloureuse vaso-occlusive, dactylite, syndrome thoracique aigu, séquestration splénique ou transfusion sanguine) était moins fréquent avec l’hydroxycarbamide (45 %) qu'avec le placebo (69 %, p = 0,001). Le risque d'augmentation des infections chez les enfants atteints de neutropénie d’origine médicamenteuse était rare dans l'étude NOHARM et ne présentait pas de différence entre le traitement par hydroxycarbamide ou placebo. À la fin de l'essai NOHARM, des enfants ont été recrutés dans l'essai d’extension NOHARM (John 2020) et répartis par randomisation dans des proportions de 1:1 pour recevoir l'hydroxycarbamide soit à une dose standard fixe (moyenne [± écart-type], 20 ± 5 mg par kilogramme par jour), soit en escalade de dose jusqu'à la dose maximale tolérée. 187 enfants ont été répartis par randomisation : 94 (âge 4,6 ± 1,0) dans le groupe à dose fixe (19,2 ± 1,8 mg/kg/j) et 93 (âge 4,8 ± 0,9) dans le groupe avec escalade de dose (29,5 ± 3,6 mg/kg/j). Après 18 mois, une augmentation du taux d'Hb (+0,3 g/dL) et du % d’HbF (+8 %) a été constatée dans le groupe avec escalade de dose. Les événements indésirables cliniques de tout grade étaient plus fréquents dans le groupe à dose fixe, y compris tous les événements liés à la drépanocytose (245 vs. 105) et les événements spécifiques : crise douloureuse vaso-occlusive (200 vs. 86) et syndrome thoracique aigu ou pneumonie (30 vs. 8). Le nombre d'interventions médicales majeures était également plus faible dans le groupe avec escalade de dose que dans le groupe à dose fixe, tant pour les transfusions (34 vs. 116) que pour les hospitalisations (19 vs. 90). Chez des jeunes enfants atteints de drépanocytose SS/Sb0, âgés de 9 à 23 mois, une diminution des épisodes douloureux (-52 %, 177 vs. 375 événements), de dactylites (-80 %, 24 vs. 123), de syndrome thoracique aigu (8 vs. 27) et d'hospitalisations (-28 %, 232 vs. 324) a été rapportée respectivement avec l'hydroxycarbamide (n = 96) par rapport au placebo (n = 97) dans l'étude randomisée contrôlée Baby Hug. Chez 25 patients traités pendant 1 an dans l'étude non contrôlée ESCORT HU, il a été

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observé, une réduction des crises vaso-occlusives (-42 %) et des hospitalisations (-55 %) par rapport à l’année précédant l’inclusion (n = 25). Le rapport bénéfice/risque et la tolérance à long terme restent à établir dans cette population. Dans l’étude de cohorte non contrôlée ESCORT HU, un sous-ensemble de 27 patients pédiatriques atteints d’anémie chronique sévère avec des taux d’hémoglobine initiaux inférieurs à 7 g/dL ont été traités par Siklos pendant 12 mois. Parmi ceux-ci, seulement 6 patients (22 %) avaient des taux inférieurs à 7 g/dL 12 mois après le début du traitement. Bien qu’une majorité de patients (56 %) ait présenté une augmentation égale ou supérieure à 1 g/dL par rapport à la valeur initiale, en raison d’une proportion importante de données manquantes, d’une régression vers la moyenne et d’un effet des transfusions qui ne pouvait être exclu, aucune conclusion robuste sur l’efficacité ne peut être faite à partir de cette étude non contrôlée.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption Après administration orale à une dose de 20 mg/kg, l'hydroxycarbamide est rapidement absorbé et atteint des pics de concentration plasmatiques de 30 mg/L environ respectivement après 0,75 h et 1,2 h chez les enfants et les adultes atteints de drépanocytose. L'exposition totale jusqu'à 24 h après l'administration est de 124 mg.h/L chez les enfants et les adolescents et de 135 mg.h/L chez les adultes. La biodisponibilité orale de l'hydroxycarbamide est quasi-totale d'après des analyses effectuées dans des indications autres que la drépanocytose. Distribution L'hydroxycarbamide se distribue rapidement dans l'organisme humain, passe dans le liquide céphalo- rachidien, apparaît dans le liquide péritonéal et les ascites et se concentre dans les leucocytes et les hématies. Le volume de distribution estimé de l'hydroxycarbamide se rapproche du volume du compartiment hydrique corporel total. Le volume de distribution à l'état d'équilibre, après ajustement en fonction de la biodisponibilité, est de 0,57 L/kg chez les patients atteints de drépanocytose (soit approximativement 72 L chez l'enfant et 90 L chez l'adulte). L'importance de la liaison de l'hydroxycarbamide aux protéines est inconnue. Biotransformation Les voies de biotransformation ainsi que les métabolites ne sont pas totalement identifiés. L'urée représente un métabolite de l'hydroxycarbamide. L'hydroxycarbamide à 30, 100 et 300 µM n'est pas métabolisé in vitro par le cytochrome P450s des microsomes hépatiques humains. Aux concentrations comprises entre 10 et 300 µM, l'hydroxycarbamide ne stimule pas l'activité ATPase in vitro de la glycoprotéine P recombinante humaine (GPP), ce qui indique que l'hydroxycarbamide n'est pas un substrat de la GPP. Aucune interaction n'est donc attendue en cas d'administration concomitante avec des substances qui sont des substrats des cytochromes P450 ou de la glycoprotéine P. Elimination Une étude d’'administration répétée menée chez des adultes atteints de drépanocytose a permis de détecter environ 60 % de la dose d'hydroxycarbamide dans les urines à l'état d'équilibre. Chez l'adulte, la clairance totale ajustée en fonction de la biodisponibilité était de 9,89 L/h (0,16 L/h/kg) dont respectivement 5,64 et 4,25 L/h pour la clairance rénale et non-rénale. Chez l'enfant, la valeur correspondante de la clairance était de 7,25 L/h (0,20 L/h/kg) avec des valeurs égales à 2,91 et 4,34 L/h pour les voies rénale et non rénale. Chez les adultes atteints de drépanocytose, l'excrétion urinaire moyenne cumulée de l'hydroxycarbamide représentait, après 8 heures, 62 % de la dose administrée et était supérieure à celle de patients atteints de cancer (35 – 40 %). Chez les patients atteints de drépanocytose, l'hydroxycarbamide avait une demi-vie d'élimination d'environ six à sept heures, ce qui est supérieure aux demi-vies rapportées dans d'autres indications. Patients âgés, sexe et race

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Aucune information n'est disponible sur les différences pharmacocinétiques dues à l'âge (sauf pour les enfants), le sexe et la race. Patients pédiatriques Chez les enfants et adultes atteints de drépanocytose, l'exposition systémique à l'hydroxycarbamide à l'état d'équilibre était similaire d'après les moyennes des aires sous la courbe temps-concentration. Les concentrations plasmatiques maximales et le volume de distribution apparent en fonction du poids corporel étaient comparables entre les groupes d'âge différent. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale et le pourcentage de la dose excrétée dans les urines étaient augmentés chez les enfants par rapport aux adultes. Chez les enfants, la demi-vie était légèrement plus longue et la clairance totale en fonction du poids corporel légèrement plus élevée que chez les adultes (voir rubrique 4.2). Insuffisance rénale Comme l'excrétion rénale est une voie d'élimination, il faut envisager une diminution de la dose de Siklos chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une étude ouverte portant sur une administration unique d'hydroxycarbamide chez des patients adultes atteints de drépanocytose (Yan JH et al, 2005) a évalué l'influence de la fonction rénale sur la pharmacocinétique de l'hydroxycarbamide. Des patients présentant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ClCr > 80 mL/min), une insuffisance rénale légère (ClCr 60 - 80 mL/min), modérée (ClCr 30 - < 60 mL/min) ou sévère (< 30 mL/min) ont reçu une administration unique d'hydroxycarbamide, à une dose de 15 mg/kg de poids corporel en utilisant des gélules de 200 mg, 300 mg ou 400 mg. Chez les patients ayant une ClCr inférieure à 60 mL/min ou ceux présentant une néphropathie au stade terminal, l'exposition moyenne à l'hydroxycarbamide était supérieure de 64 % environ à celle des patients présentant une fonction rénale normale. Une autre étude a montré que les patients présentant une ClCr < 60 mL/min avaient une surface sous la courbe supérieure d'environ 51 % à celle des patients ayant une ClCr ≥ 60 mL/min. Ceci suggère qu'une réduction de 50 % de la dose d'hydroxycarbamide peut se révéler appropriée chez les patients ayant une ClCr < 60 mL/min. Une hémodialyse a réduit de 33 % l'exposition à l'hydroxycarbamide (voir rubriques 4.2 et 4.4). Une étroite surveillance des paramètres hématologiques est recommandée chez ces patients. Insuffisance hépatique Il n'existe aucune donnée justifiant des recommandations spécifiques d'ajustement posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Néanmoins, pour des raisons de sécurité, Siklos est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Une étroite surveillance des paramètres hématologiques est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité préclinique, les effets les plus fréquemment constatés étaient une dépression médullaire, une atrophie lymphoïde et des lésions dégénératives de l'épithélium du colon et de l'intestin grêle. Des effets cardiovasculaires et des anomalies hématologiques ont été observés chez certaines espèces. Chez le rat, il est également apparu une atrophie testiculaire accompagnée d'une diminution de la spermatogenèse alors qu'une azoospermie réversible a été notée chez le chien. L'hydroxycarbamide est incontestablement génotoxique sur une large gamme de tests. Même si des études conventionnelles à long terme destinées à évaluer le potentiel carcinogène de l'hydroxycarbamide n'ont pas été réalisées, l'hydroxycarbamide est supposé être carcinogène pour différentes espèces. L'hydroxycarbamide traverse la barrière placentaire et s'est révélé avoir un puissant effet tératogène et embryotoxique dans une grande variété de modèles animaux à des doses inférieures ou égales à la dose thérapeutique humaine. La tératogénicité se caractérisait par une ossification partielle des os crâniens, une absence d'orbites, une hydrocéphalie, des sternèbres bipartites, une absence de vertèbres lombaires. L'embryotoxicité se caractérisait par une diminution de la viabilité fœtale, une réduction de la taille de la portée vivante et un retard de développement.

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L'hydroxycarbamide administré à des rats mâles à une dose de 60 mg/kg de poids corporel par jour (environ le double de la dose maximale recommandée chez l'homme) a entraîné une atrophie testiculaire, une diminution de la spermatogenèse et une réduction significative de leur capacité de fécondation.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Stéaryl fumarate de sodium Cellulose microcristalline silicifiée Méthacrylate de butyle copolymère basique

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans. Les fractions de comprimés non utilisées doivent être replacées dans le flacon et utilisées dans les 3 mois qui suivent.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon en polyéthylène haute densité (HDPE) avec une fermeture de sécurité enfant en polypropylène avec dessicant. Siklos 100 mg comprimé pelliculé sécable Boîte de 60, 90 ou 120 comprimés. Certaines présentations peuvent ne pas être commercialisées. Siklos 1 000 mg comprimé pelliculé sécable Boîte de 30 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Siklos est un médicament qui doit être manipulé avec prudence. Les personnes ne prenant pas Siklos et en particulier les femmes enceintes doivent éviter tout contact avec l'hydroxycarbamide. Toute personne manipulant Siklos doit se laver les mains avant et après avoir manipulé les comprimés. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Si la dose prescrite nécessite de fractionner le comprimé en deux ou en quatre, ceci doit se faire à l'écart de tout aliment. La poudre éventuellement libérée au cours du fractionnement du comprimé doit être essuyée à l'aide d'une lingette jetable à usage unique.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

THERAVIA 16 Rue Montrosier

12

92200 Neuilly-sur-Seine France Téléphone : +33 (0)1 72 69 01 86 Télécopie : +33 (0)1 73 72 94 13 E-mail : question@theravia.com

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Siklos 100 mg comprimé pelliculé sécable EU/1/07/397/002 EU/1/07/397/003 EU/1/07/397/004 Siklos 1 000 mg comprimé pelliculé sécable EU/1/07/397/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 29/06/2007 Date de dernier renouvellement : 24/04/2017

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu.

13

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES

LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET

D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE

L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE

UTILISATION SÛRE ET EFFICACE DU MÉDICAMENT

14

A. FABRICANT RESPONSABLE DE LA LIBERATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Delpharm Lille Parc d’Activités Roubaix-Est 22 rue de Toufflers CS 50070 59452 Lys-lez-Lannoy France

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DELIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (Voir Annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHE  Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT  Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalisera les activités et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures du PGR. Un PGR actualisé doit être soumis :

 à la demande de l’Agence européenne des médicaments ;  dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de

nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou minimisation du risque) est franchie. Lorsque les dates de soumission d’un PSUR coïncident avec l’actualisation d’un PGR, les deux documents peuvent être soumis en même temps.  Mesures additionnelles de minimisation du risque Le Titulaire de l'Autorisation de Mise sur le marché (TAM) garantira que tous les médecins qui sont supposés prescrire Siklos, recevront un « Pack d'information du médecin » contenant les documents suivants :

 Guide de traitement destiné aux médecins  Guide de traitement destiné au patient  Fiche Posologie (dans les pays où les deux dosages sont disponibles) Le guide de traitement destiné aux médecins doit contenir les éléments clés suivants :

 Résumé des Caractéristiques du Produit

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 Nécessité d'une contraception  Risques pour la fertilité de l'homme et de la femme, risque potentiel pour le fœtus et l'allaitement  Prise en charge des réactions indésirables  Risque d’erreurs médicamenteuses liées aux deux dosages (dans les pays où les deux dosages sont disponibles) Le guide de traitement destiné au patient doit contenir les éléments clés suivants :

 Notice  Manipulation des comprimés cassés  Nécessité d'une contraception  Risques pour la fertilité de l'homme et de la femme, risque potentiel pour le fœtus et l'allaitement  Risque d’erreurs médicamenteuses liées aux deux dosages (dans les pays où les deux dosages sont disponibles) Si nécessaire, les pharmaciens recevront une communication ciblée sur le risque d’erreurs médicamenteuses liées à la confusion entre les deux dosages, dans les pays où les deux dosages sont disponibles. Le TAM doit mettre en œuvre ce programme d'information à l'échelle nationale et ce, en accord avec les autorités compétentes des Etats Membres.

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ETIQUETAGE ET NOTICE

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A. ETIQUETAGE

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ETUI

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Siklos 100 mg comprimé pelliculé hydroxycarbamide

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 100 mg d'hydroxycarbamide.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

60 comprimés 90 comprimés 120 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

Cytotoxique : manipuler les comprimés avec précaution.

8. DATE DE PEREMPTION

EXP : Durée de conservation des comprimés fractionnés : 3 mois.

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

Conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

19

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE THERAVIA, 16 rue Montrosier, 92200 Neuilly-sur-Seine, France

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/07/397/002 60 comprimés EU/1/07/397/003 90 comprimés EU/1/07/397/004 120 comprimés

13. NUMERO DE LOT

Lot :

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

siklos 100 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC : SN : NN :

20

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES FLACON

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Siklos 100 mg comprimé hydroxycarbamide Voie orale

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PEREMPTION

EXP :

4. NUMERO DU LOT<, DON ET CODES PRODUIT>

Lot :

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITE

60 comprimés 90 comprimés 120 comprimés

6. AUTRES

Cytotoxique

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MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTERIEUR ETUI

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Siklos 1 000 mg comprimé pelliculé hydroxycarbamide

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 1 000 mg d'hydroxycarbamide.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale.

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE VUE ET DE PORTEE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

Cytotoxique : manipuler les comprimés avec précaution.

8. DATE DE PEREMPTION

EXP : Durée de conservation des comprimés fractionnés : 3 mois.

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

Conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

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10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE THERAVIA, 16 rue Montrosier, 92200 Neuilly-sur-Seine, France

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/07/397/001

13. NUMERO DE LOT

Lot :

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

siklos 1 000 mg

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

Code-barres 2D portant l'identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC : SN : NN :

23

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE FLACON

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Siklos 1 000 mg comprimé hydroxycarbamide

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 1 000 mg d'hydroxycarbamide.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

30 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale

6. MISE EN GARDE SPECIALE INDIQUANT QUE LE MEDICAMENT DOIT ETRE

CONSERVE HORS DE PORTEE ET DE VUE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPECIALE(S), SI NECESSAIRE

Cytotoxique : manipuler les comprimés avec précaution.

8. DATE DE PEREMPTION

EXP :

9. PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION

Conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

10. PRECAUTIONS PARTICULIERES D’ELIMINATION DES MEDICAMENTS NON

UTILISES OU DES DECHETS PROVENANT DE CES MEDICAMENTS S’IL Y A LIEU

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11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHE THERAVIA

12. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/07/397/001

13. NUMERO DU LOT<, DON ET CODES PRODUIT>

Lot :

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

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B. NOTICE

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Siklos 100 mg comprimé pelliculé sécable Siklos 1 000 mg comprimé pelliculé sécable

hydroxycarbamide Lisez attentivement l’intégralité de cette notice avant de prendre ce médicament, car elle contient des informations importantes pour vous. - Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. - Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. - Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. - Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, ou votre pharmacien ou votre infirmier. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Siklos et dans quel cas est-il utilisé ? 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Siklos ? 3. Comment prendre Siklos ? 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Siklos ? 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Siklos et dans quel cas est-il utilisé ?

Siklos est utilisé chez les enfants de plus de deux ans, les adolescents, et les adultes pour éviter les crises douloureuses, y compris les syndromes thoraciques aigus, causés par la drépanocytose. La drépanocytose est une maladie héréditaire qui affecte les globules rouges du sang. Certaines cellules deviennent anormales, rigides et prennent une forme de croissant ou de faucille ce qui conduit à l’anémie. Ces cellules peuvent également se bloquer dans les vaisseaux sanguins, empêchant le sang de circuler normalement. Cela peut provoquer des crises très douloureuses et des lésions dans certains organes. Pour les crises les plus sévères, la plupart des patients nécessitent des hospitalisations. Siklos réduit le nombre de crises douloureuses ainsi que le nombre d’hospitalisations liées à la maladie. Le principe actif de Siklos, l’hydroxycarbamide, est une substance qui inhibe la croissance et la prolifération de certaines cellules, comme les cellules du sang ; ces effets provoquent une réduction du nombre de globules rouges, des globules blancs et des plaquettes en circulation dans le sang (myélosuppression). Dans la drépanocytose, l’hydroxycarbamide contribue également à empêcher la déformation des globules rouges.

2. Quelles sont les informations à connaitre avant de prendre Siklos ?

Ne prenez pas Siklos - si vous êtes allergique à l’hydroxycarbamide ou à l’un des autres composants contenus dans ce

médicament mentionnés dans la rubrique 6,

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- si vous avez une grave maladie du foie, - si vous avez une grave maladie du rein, - si vous êtes en dépression médullaire, (c’est à dire si votre production de globules rouges ou de

globules blancs ou de plaquettes est réduite), voir section 3« Comment prendre Siklos, suivi du traitement », - si vous allaitez (voir Paragraphe « Grossesse et allaitement et fertilité »). Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien ou votre infirmier, avant de prendre Siklos si vous êtes, ou avez été, dans l’un de ces cas - si vous avez une maladie de foie, - si vous avez une maladie de rein, - si vous avez des ulcères de jambe, - si vous prenez d’autres médicaments myélosuppresseurs (qui réduisent la production de globules

rouges ou de globules blancs ou des plaquettes) ou si vous avez de la radiothérapie, - si vous avez une carence connue en vitamine B12 ou en folate. En cas de question, demandez à votre médecin ou votre pharmacien ou votre infirmier. Si vous présentez des symptômes oculaires persistants tels qu’une rougeur et une douleur au niveau des yeux, une sensibilité à la lumière et/ou une vision réduite lorsque vous prenez de l’hydroxycarbamide, veuillez rapidement consulter un médecin, car ces symptômes peuvent indiquer une maladie oculaire rare, mais grave appelée « déficience en cellules souches limbiques ». Voir également rubrique 4. Les patients et/ou les parents ou la personne légalement responsable doivent être capables de suivre les instructions relatives à l'administration de ce médicament, à la surveillance et aux soins. Autres médicaments et Siklos Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez récemment pris, ou pourriez prendre tout autre médicament. La communication de ces informations est indispensable en particulier si vous prenez les traitements suivants : - certains médicaments antirétroviraux (médicaments qui inhibent ou détruisent les rétrovirus

comme le virus VIH), par exemple la didanosine, la stavudine et l’indinavir (une diminution du nombre de vos globules blancs peut se produire), - des médicaments myélosuppresseurs (qui diminuent la production des globules rouges ou des

globules blancs ou des plaquettes) ou si vous recevez une radiothérapie, - certains vaccins. - un glucomètre continu (CGM), utilisé pour tester votre glycémie (l'hydroxycarbamide peut

faussement élever les résultats de glycémie du capteur de certains systèmes CGM et peut entraîner une hypoglycémie si l'on se fie aux résultats de glycémie du capteur pour doser l'insuline). Grossesse, allaitement et fertilité Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament. Siklos n’est pas recommandé pendant la grossesse. Contactez immédiatement votre médecin si vous pensez être enceinte. L’usage d’une contraception efficace est fortement recommandé. Si vous pensez être enceinte pendant que vous prenez Siklos ou planifiez de le devenir, votre médecin discutera avec vous des avantages et des risques potentiels de continuer le traitement.

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Si vous êtes un homme traité par Siklos et que votre compagne tombe enceinte ou prévoit de le devenir, votre médecin discutera avec vous des avantages et des risques potentiels de continuer Siklos. Le principe actif de Siklos passe dans le lait maternel. Vous ne devez pas allaiter tant que vous prenez Siklos. Chez l'homme, la production de spermatozoïdes peut diminuer lors du traitement par hydroxycarbamide. Conduite de véhicules et utilisation et usage de machines Certains patients traités avec Siklos peuvent avoir des vertiges. Ne conduisez pas et n’utilisez pas d’outils ou de machines si vous ressentez des vertiges en prenant Siklos.

3. Comment prendre Siklos

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin. Vérifiez auprès de votre médecin ou de votre pharmacien en cas de doute. Posologie Votre médecin vous indiquera combien de Siklos vous devez prendre par jour et définira cette dose en nombre de comprimés, demi comprimés ou quarts de comprimés. La dose prescrite de Siklos doit être prise une fois par jour, de préférence le matin avant le petit- déjeuner. Elle peut être prise avec un verre d’eau ou une très petite quantité de nourriture. Si vous ne pouvez pas avaler les comprimés, vous pouvez les désagréger dans l’eau immédiatement avant la prise, pour cela :  Placez la quantité prescrite dans une petite cuillère avec un peu d’eau (de préférence, cassez le comprimé de 1 000 mg).  Avalez le contenu de la cuillère dès que le comprimé est désagrégé. Vous pouvez ajouter une goutte de sirop ou mélanger le contenu à de la nourriture pour masquer une éventuelle amertume.  Buvez ensuite un grand verre d’eau ou d’une autre boisson. Manipulation Siklos est un médicament cytotoxique qui doit être manipulé avec prudence. Toute personne, en particulier les femmes enceintes, qui ne prend pas Siklos doit éviter d’être en contact direct avec le comprimé lorsqu’il est cassé. Laver vos mains avant et après contact avec les comprimés. Si la dose prescrite nécessite de casser le comprimé en moitiés ou en quarts, ceci doit être fait loin de la nourriture. La poudre qui tombe du comprimé cassé doit être essuyée avec un chiffon humide que l’on jettera. Pour la conservation des comprimés cassés non utilisés, voir section 5 « Comment conserver Siklos » Suivi du traitement Votre médecin traitant vous précisera la durée du traitement par Siklos. Tant que vous prendrez Siklos, vous aurez régulièrement des analyses de sang et des tests de vos fonctions hépatique et rénale. Selon la dose que vous prenez, ces analyses peuvent être faites tous les mois ou tous les deux mois. En fonction des résultats, votre médecin ajustera votre dose de Siklos.

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Si vous avez pris plus de Siklos que vous n’auriez dû Si vous avez pris plus de Siklos que ce qui vous a été prescrit, ou si un enfant l’a fait, contactez immédiatement votre médecin ou l’hôpital le plus proche car vous pouvez avoir besoin d’un traitement médical d’urgence. Les symptômes les plus fréquents de surdosage avec Siklos sont : - Rougeur de la peau, - Douleur (douleur au toucher) et gonflement des paumes des mains et de la plante des pieds qui,

ensuite, pèlent, - Forte pigmentation de la peau (changements de coloration localisés), - Irritation ou gonflement de la bouche.

Si vous avez oublié de prendre Siklos Ne prenez pas une double dose pour compenser le comprimé oublié. Continuez normalement lorsque vous devez prendre la dose suivante, comme prescrit par votre médecin. Si vous arrêtez de prendre Siklos N’arrêtez pas votre traitement sans demander conseil à votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, Siklos peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Prévenez immédiatement votre médecin si vous souffrez de l’un des effets indésirables graves suivants : - Infection sévère, - Fatigue et/ou pâleur, - Bleus, hématomes (accumulation de sang sous la peau) ou saignements inexpliqués, - Maux de têtes inhabituels, - Difficultés à respirer. Prévenez votre médecin dès que possible si vous remarquez l’un des effets indésirables suivants : - Fièvre ou frissons, - Sensation de malaise, ou impression générale de se sentir mal, - Eruption cutanée (rougeur et démangeaison de la peau), - Ulcères ou plaies de la jambe, - Plaies infectées de la peau, - Désorientation (confusion) et vertiges. DETAILS DES EFFETS INDESIRABLES Effets indésirables très fréquents (affectant plus d’un patient sur 10) : Faible nombre de cellules sanguines (myélosuppression), augmentation de la taille des globules rouges. Absence ou faible quantité de spermatozoïdes dans le sperme (azoospermie ou oligospermie). Siklos peut de ce fait diminuer l’aptitude des hommes à avoir des enfants. Effets indésirables fréquents (affectant 1 à 10 patients sur 100) : Diminution du nombre de globules rouges (anémie), faible nombre de plaquettes, maux de tête, réactions cutanées, inflammation ou ulcération de la bouche (mucite buccale).

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Effets indésirables peu fréquents (affectant 1 à 10 patients sur 1 000) : Vertiges, nausées, éruption de la peau avec rougeurs et démangeaisons (érythème), noircissement des ongles (mélanonychie) et perte de cheveux. Effets indésirables rares (affectant 1 à 10 patients sur 10 000) : Plaies au niveau des jambes (ulcères de jambe), et modification de la fonction du foie. Effets indésirables très rares ou dont la fréquence n’est pas connue (la fréquence ne peut pas être déterminée à partir des données disponibles) : Inflammation de la peau provoquant l’apparition de plaques rouges et squameuses pouvant s’accompagner de douleurs articulaires. Cas isolés d'affections malignes des cellules du sang (leucémie), cancer de la peau chez les personnes âgées, saignements, troubles gastro-intestinaux, vomissements, sécheresse de la peau, fièvre, absence de règles (aménorrhée), maladie oculaire entraînant rougeur et douleur au niveau des yeux, sensibilité à la lumière et/ou vision réduite (déficience en cellules souches limbiques) et prise de poids. Voir également rubrique 2. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou, votre pharmacien ou à votre infirmier/ère. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via le système national de déclaration décrit en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Siklos

Tenir hors de la vue et de la portée des enfants. Ne pas utiliser Siklos après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur le flacon après « EXP ». A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Les comprimés cassés non utilisés doivent être replacés dans le flacon et doivent être utilisés dans les 3 mois. Ne jetez aucun médicament avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Siklos - Le principe actif est l’hydroxycarbamide.

Chaque comprimé pelliculé Siklos 100 mg contient 100 mg d’hydroxycarbamide. Chaque comprimé pelliculé Siklos 1 000 mg contient 1 000 mg d’hydroxycarbamide. - Les autres composants sont : stéaryl fumarate de sodium, cellulose microcristalline silicifiée et

copolymère basique de méthacrylate de butyle. Qu’est-ce que Siklos et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés Siklos 100 mg sont blancs, de forme oblongue, marqués par une entaille sur chaque face. Le comprimé peut être divisé en deux parts égales.

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Chaque demi-comprimé est gravé d’un « H » sur une face. Siklos 100 mg est présenté en flacon plastique contenant 60, 90 ou 120 comprimés. Les comprimés pelliculés de Siklos 1 000 mg sont blancs, de forme allongée, marqués par trois entailles sur chaque face. Le comprimé peut être divisé en quatre parts égales. Chaque quart de comprimé est gravé d’un « T » sur une face. Siklos 1 000 mg est présenté en flacon plastique de 30 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché THERAVIA 16 rue Montrosier 92200 Neuilly-sur-Seine France Fabricant Delpharm Lille Parc d’Activités Roubaix-Est 22 rue de Toufflers CS 50070 59452 Lys-lez-Lannoy France Pour toute information complémentaire concernant ce médicament, veuillez prendre contact avec le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché :

Lietuva THERAVIA 16 Rue Montrosier 92200 Neuilly-sur-Seine - Prancūzija Tel: +33 (0)1 72 69 01 86

België/Belgique/Belgien Norgine N.V./S.A. Tél/Tel: +32 16 39 27 43 medinfo@norgine.com

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Luxembourg/Luxemburg Norgine N.V./S.A. Tél/Tel: +32 16 39 27 43 medinfo@norgine.com

Česká republika THERAVIA 16 Rue Montrosier 92200 Neuilly-sur-Seine - Francie Tel: +33 (0)1 72 69 01 86

Magyarország THERAVIA 16 Rue Montrosier 92200 Neuilly-sur-Seine - Franciaország Tel.: +33 (0)1 72 69 01 86

Danmark Norgine Danmark A/S Tlf.: +4570715000 medinfo@norgine.com

Malta THERAVIA 16 Rue Montrosier 92200 Neuilly-sur-Seine - Franza Tel: +33 (0)1 72 69 01 86 Deutschland THERAVIA Tel: 0800 10 90 001

Nederland Norgine Pharma B.V. Tel: +31 20 567 0998 medinfo@norgine.com

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Eesti THERAVIA 16 Rue Montrosier 92200 Neuilly-sur-Seine - Prantsusmaa Tel: +33 (0)1 72 69 01 86

Norge Norgine Danmark A/S Tlf: +4570715000 medinfo@norgine.com

Ελλάδα Specialty Therapeutics IKE Τηλ: +30 213 02 33 913

Österreich THERAVIA 16 Rue Montrosier 92200 Neuilly-sur-Seine - Frankreich Tel: +33 (0)1 72 69 01 86

España Norgine de España, S.L.U. Tel: +34 913275320 medinfo@norgine.com

Polska THERAVIA 16 Rue Montrosier 92200 Neuilly-sur-Seine - Francja Tel: +33 (0)1 72 69 01 86

Portugal Norgine Portugal Farmacêutica Unipessoal, Lda. Tel:+35 1218945581 medinfo@norgine.com

France Norgine SAS Tél: +33 (0)1 41 39 93 90 medinfo@norgine.com

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România THERAVIA 16 Rue Montrosier 92200 Neuilly-sur-Seine - Franţa Tel: +33 (0)1 72 69 01 86 Slovenija THERAVIA 16 Rue Montrosier 92200 Neuilly-sur-Seine - Francija Tel: +33 (0)1 72 69 01 86

Ísland THERAVIA 16 Rue Montrosier 92200 Neuilly-sur-Seine - Frakkland Sími: +33 (0)1 72 69 01 86

Slovenská republika THERAVIA 16 Rue Montrosier 92200 Neuilly-sur-Seine - Francúzsko Tel: +33 (0)1 72 69 01 86

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est MM/AAAA Une information détaillée concernant ce médicament est disponible à l’Agence Européenne du Médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu/. Il existe également des liens vers d’autres sites Internet sur les maladies rares et leurs traitements.

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