KAFTRIO 75 mg/50 mg/100 mg, granulés en sachet

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimés pelliculés Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 37,5 mg d’ivacaftor, 25 mg de tezacaftor et 50 mg d’elexacaftor. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d’ivacaftor, 50 mg de tezacaftor et 100 mg d’elexacaftor. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé) Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimés pelliculés Comprimés oblongs de couleur orange clair, portant la mention « T50 » sur une face et unis sur l’autre face (dimensions 6,4 mm × 12,2 mm). Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimés pelliculés Comprimés oblongs de couleur orange, portant la mention « T100 » sur une face et unis sur l’autre face (dimensions 7,9 mm × 15,5 mm).

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Kaftrio comprimés est indiqué en association avec l’ivacaftor dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs d’au moins une mutation autre que de classe I du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

La prescription de Kaftrio est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n’est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé pour confirmer la présence d’au moins une mutation du gène CFTR répondant au traitement par l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor selon les données cliniques et/ou in vitro (voir rubrique 5.1). Kaftrio ne doit être utilisé que chez les patients ayant un diagnostic confirmé de mucoviscidose. Le diagnostic de mucoviscidose doit être établi en accord avec les recommandations diagnostiques et suivant l’appréciation clinique. Le nombre de patients porteurs de mutations non répertoriées dans le tableau 5 susceptibles de répondre au traitement par Kaftrio est limité. Chez ces patients, le traitement par Kaftrio peut être envisagé sous surveillance médicale étroite si le médecin considère que les bénéfices attendus prédominent sur les risques potentiels. Cela exclut les patients porteurs de deux mutations de classe I (non-sens-mutations connues pour ne pas produire de protéine CFTR), qui, de ce fait, ne devraient pas répondre au traitement modulateur (voir rubriques 4.1, 4.4 et 5.1).

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Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases hépatiques (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale chez tous les patients avant l’instauration du traitement, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d’atteinte hépatique ou d’augmentations des transaminases (voir rubrique 4.4). Posologie La posologie chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 6 ans et plus doit être déterminée conformément au tableau 1.

Les doses du matin et du soir doivent être prises régulièrement à environ 12 heures d’intervalle avec un repas riche en graisses (voir Mode d’administration). Oubli d’une prise S’il s’est écoulé moins de 6 heures depuis l’heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible et poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel. Si un délai de plus de 6 heures s’est écoulé depuis : • l’heure de prise de la dose du matin oubliée, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible et ne doit pas prendre la dose du soir. La dose du matin suivante doit être prise à l’heure habituelle ; OU • l’heure de prise de la dose du soir oubliée, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. La dose du matin suivante doit être prise à l’heure habituelle. Les doses du matin et du soir ne doivent pas être prises en même temps. Administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple fluconazole, érythromycine, vérapamil) ou avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), la posologie doit être réduite selon les recommandations conformément au tableau 2 ci-dessous (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

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Populations particulières Sujets âgés Aucune adaptation de la posologie n’est à prévoir chez les patients âgés (voir rubriques 4.4 et 5.2). Insuffisance hépatique Le traitement n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l’utilisation de Kaftrio ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité médicale absolue et si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Dans ce cas, il doit être utilisé avec précaution à une dose réduite (voir tableau 3). Il n’a pas été mené d’études chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Kaftrio. Aucune adaptation de la posologie n’est à prévoir chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A) (voir tableau 2) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

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Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il n’existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Kaftrio en association avec l’ivacaftor (IVA) n’ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Voie orale. Il convient de préciser aux patients qu’ils doivent avaler les comprimés en entier. Les comprimés ne doivent pas être croqués, cassés ou fractionnés dans la mesure où il n’existe pas actuellement de données cliniques documentant ces modalités d’emploi. Kaftrio doit être pris avec un repas ou une collation riche en graisses. Les repas ou collations riches en graisses sont par exemple ceux qui contiennent du beurre ou de l’huile ou bien des œufs, du fromage, des fruits à coque, du lait entier ou de la viande (voir rubrique 5.2).

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La consommation d’aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Kaftrio (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Augmentations des transaminases et atteinte hépatique Des cas d’insuffisance hépatique nécessitant une transplantation ont été rapportés au cours des six premiers mois de traitement chez des patients présentant ou non une atteinte hépatique avancée préexistante. Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose. Dans les études cliniques, des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA que chez les patients recevant le placebo. Chez les patients recevant l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA, ces augmentations ont parfois été accompagnées d’élévations de la bilirubine totale. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale chez tous les patients avant l’instauration du traitement, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an (voir rubrique 4.2). Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d’atteinte hépatique ou d’augmentations des transaminases. Le traitement doit être interrompu et un dosage des transaminases sériques et de la bilirubine totale doit être réalisé rapidement si le patient présente des signes cliniques ou symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique. Le traitement doit être interrompu en cas de taux d’ALAT ou d’ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou d’ALAT ou d’ASAT > 3 × LSN avec bilirubine totale > 2 × LSN). Le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à sa normalisation. La décision d’une éventuelle reprise du traitement après la normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu. En cas de reprise du traitement après une interruption, les patients doivent être étroitement surveillés. L’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique avancée préexistante, et uniquement si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). Insuffisance hépatique Le traitement n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l’utilisation de l’IVA/TEZ/ELX ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité médicale absolue et si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Dans ce cas, l’IVA/TEZ/ELX doit être utilisé avec précaution à une dose réduite (voir tableau 3). Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par l’IVA/TEZ/ELX (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). Dépression Des cas de dépression incluant idées suicidaires et tentatives de suicide, apparaissant généralement au cours des trois mois suivant l’instauration du traitement, ont été rapportés chez des patients traités par l’IVA/TEZ/ELX et chez des patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une amélioration des symptômes a été observée après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. Les patients (et aidants) doivent être avertis de la nécessité de

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surveiller l’apparition d’une humeur dépressive, de pensées suicidaires, de modifications inhabituelles du comportement, d’anxiété ou d’insomnie et de prendre immédiatement avis auprès du médecin en cas de survenue de ces symptômes. Population pédiatrique Des modifications du comportement, survenant généralement au cours des deux mois suivant l’instauration du traitement, ont été rapportées chez de jeunes enfants (âgés de 2 à 5 ans) traités par l’IVA/TEZ/ELX. Dans certains cas, une amélioration des symptômes a été observée après l’arrêt du traitement. Insuffisance rénale Il n’existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale. Par conséquent, la prudence est recommandée dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2). Mutations peu susceptibles de répondre au traitement modulateur Les patients dont le génotype comprend deux mutations du gène CFTR connues pour ne pas produire de protéine CFTR (c’est-à-dire deux mutations de classe I) ne devraient pas répondre au traitement par Kaftrio. Études cliniques comparant l’IVA/TEZ/ELX au TEZ/IVA ou à l’IVA Il n’a pas été mené d’étude clinique comparant directement l’IVA/TEZ/ELX au TEZ/IVA ou à l’IVA chez les patients qui ne sont pas porteurs de mutations F508del. Patients greffés L’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA n’a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d’organe. Par conséquent, l’utilisation chez les patients greffés n’est pas recommandée. Voir la rubrique 4.5 pour les interactions avec les immunosuppresseurs couramment utilisés. Rashs cutanés Les rashs cutanés surviennent généralement au cours du premier mois de traitement. La majorité des rashs étaient d’intensité légère à modérée, et dans de rares cas, le rash était accompagné d’autres symptômes tels que fièvre ou œdème de la face. Dans la majorité des cas, le traitement par l’IVA/TEZ/IVA a été poursuivi et le rash a disparu sans traitement. L’incidence des rashs était plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Elle était également plus élevée chez les patientes que chez les patients de sexe masculin, en particulier chez les patientes prenant des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). Le rôle des contraceptifs hormonaux dans la survenue d’un rash cutané ne peut être exclu. L’interruption du traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA et des contraceptifs hormonaux doit être envisagée chez les patientes sous contraceptifs hormonaux qui développent un rash. Après disparition du rash, il convient d’évaluer si la reprise du traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA sans contraceptifs hormonaux est appropriée. Si le rash ne récidive pas, la reprise des contraceptifs hormonaux peut être envisagée (voir rubrique 4.8). Sujets âgés Les études cliniques conduites avec l’association IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse chez ces patients est différente de la réponse chez les adultes plus jeunes. Les recommandations posologiques sont fondées sur le profil pharmacocinétique et les connaissances issues des études menées avec le tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) en association avec l’IVA et avec l’IVA en monothérapie (voir rubriques 4.2 et 5.2).

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Interactions avec d’autres médicaments Inducteurs du CYP3A L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A diminue significativement l’exposition systémique de l’IVA et devrait diminuer les expositions systémiques de l’ELX et du TEZ, ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX et de l’IVA. Par conséquent, l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Inhibiteurs du CYP3A L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente les expositions systémiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA. La posologie de l’IVA/TEZ/ELX et de l’IVA doit être adaptée en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir la rubrique 4.5 et le tableau 2 à la rubrique 4.2). Cataracte Des cas d’opacités du cristallin non congénitales sans répercussion sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents recevant des traitements comportant l’IVA. Bien que d’autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple : corticothérapie, exposition à des rayonnements), un risque possible imputable au traitement par l’IVA ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d’instauration du traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA chez des patients pédiatriques (voir rubrique 5.3). Excipient à effet notoire Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Médicaments modifiant la pharmacocinétique de l’ELX, du TEZ et/ou de l’IVA Inducteurs du CYP3A L’ELX, le TEZ et l’IVA sont des substrats du CYP3A (l’IVA est un substrat de forte affinité du CYP3A). L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A peut diminuer les expositions systémiques et donc entraîner une diminution de l’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX. L’administration concomitante d’IVA et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué significativement de 89 % l’aire sous la courbe (ASC) de l’IVA. Une diminution significative de l’exposition systémique de l’ELX et du TEZ est également attendue en cas d’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A. Par conséquent, l’association avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Les inducteurs puissants du CYP3A sont par exemple :

• rifampicine, rifabutine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis (Hypericum perforatum). Inhibiteurs du CYP3A L’administration concomitante d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 2,8 fois l’ASC de l’ELX et de 4 à 4,5 fois l’ASC du TEZ. L’administration concomitante d’itraconazole ou de kétoconazole a augmenté de respectivement 15,6 fois et 8,5 fois l’ASC de l’IVA. La dose d’IVA/TEZ/ELX et d’IVA doit être réduite en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir le tableau 2 à la rubrique 4.2 et la rubrique 4.4). Les inhibiteurs puissants du CYP3A sont par exemple :

• kétoconazole, itraconazole, posaconazole et voriconazole ;

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• télithromycine et clarithromycine. Des modèles de simulations ont indiqué que l’administration concomitante avec le fluconazole, l’érythromycine et le vérapamil, des inhibiteurs modérés du CYP3A, peut augmenter d’environ 1,9 à 2,3 fois l’ASC de l’ELX et du TEZ. L’administration concomitante de fluconazole a augmenté de 2,9 fois l’ASC de l’IVA. La posologie d’IVA/TEZ/ELX et de l’IVA doit être réduite en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir le tableau 2 à la rubrique 4.2 et rubrique 4.4). Les inhibiteurs modérés du CYP3A sont par exemple :

• fluconazole ; • érythromycine. L’administration concomitante avec du jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l’exposition de l’ELX, du TEZ et de l’IVA. Les aliments ou boissons contenant du pamplemousse doivent être évités pendant le traitement par l’IVA/TEZ/ELX et l’IVA (voir rubrique 4.2). Ciprofloxacine L’utilisation concomitante de la ciprofloxacine avec l’ELX, le TEZ et l’IVA n’a pas été évaluée. Cependant, la ciprofloxacine n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au TEZ ou à l’IVA et ne devrait pas avoir d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition à l’ELX. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’utilisation concomitante de la ciprofloxacine avec l’IVA/TEZ/ELX. Interactions potentielles avec les transporteurs Les études in vitro ont montré que l’ELX est un substrat des transporteurs d’efflux P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (protéine de résistance du cancer du sein), mais pas d’OATP1B1 et d’OATP1B3. L’exposition systémique de l’ELX ne devrait pas être significativement modifiée par l’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP en raison de la perméabilité intrinsèque élevée de l’ELX et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée. Les études in vitro ont montré que le TEZ est un substrat du transporteur d’influx OATP1B1 et des transporteurs d’efflux P-gp et BCRP. Le TEZ n’est pas un substrat d’OATP1B3. L’exposition systémique du TEZ ne devrait pas être significativement modifiée par l’administration concomitante d’inhibiteurs d’OATP1B1, de la P-gp ou de la BCRP en raison de la perméabilité intrinsèque élevée du TEZ et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée. Cependant, l’exposition de M2-TEZ (un métabolite du TEZ) peut être augmentée par les inhibiteurs de la P-gp. Par conséquent, la prudence s’impose en cas d’utilisation d’inhibiteurs de la P-gp (par exemple ciclosporine) avec l’IVA/TEZ/ELX. Les études in vitro ont montré que l’IVA n’est pas un substrat d’OATP1B1, d’OATP1B3 ou de la P-gp. L’IVA et ses métabolites sont des substrats de la BCRP in vitro. Du fait de la perméabilité intrinsèque élevée de l’IVA et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée, l’administration concomitante d’inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier les expositions de l’IVA et de M1-IVA, et les éventuelles modifications de l’exposition de M6-IVA ne devraient pas être cliniquement significatives. Médicaments affectés par l’ELX, le TEZ et/ou l’IVA Substrats du CYP2C9 L’IVA peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l’administration concomitante de warfarine avec l’IVA/TEZ/ELX et l’IVA. Les autres médicaments dont l’exposition systémique peut être augmentée sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.

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Interactions potentielles avec les transporteurs L’administration concomitante d’IVA ou de TEZ/IVA et de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l’ASC de la digoxine d’un facteur 1,3 ; ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l’IVA. L’administration d’IVA/TEZ/ELX et d’IVA peut augmenter l’exposition systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d’administration concomitante avec la digoxine ou avec d’autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l’évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus. L’ELX et M23-ELX inhibent la captation par OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. L’association TEZ/IVA a augmenté d’1,2 fois l’ASC de la pitavastatine, un substrat d’OATP1B1. L’administration concomitante d’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA peut augmenter les expositions systémiques des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs tels que les statines, le glibenclamide, le natéglinide et le répaglinide. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d’administration concomitante avec des substrats d’OATP1B1 et d’OATP1B3. La bilirubine est un substrat d’OATP1B1 et d’OATP1B3. Dans l’étude 445-102, de légères augmentations du taux moyen de bilirubine totale ont été observées (variation allant jusqu’à 4,0 µmol/L par rapport à la valeur initiale). Cette observation concorde avec l’inhibition des transporteurs de la bilirubine OATP1B1 et OATP1B3 par l’ELX et M23-ELX in vitro. L’ELX et l’IVA sont des inhibiteurs de la BCRP. L’administration concomitante d’IVA/TEZ/ELX et d’IVA peut augmenter les expositions systémiques des médicaments qui sont des substrats de la BCRP tels que la rosuvastatine. Une surveillance est préconisée en cas d’utilisation concomitante avec des substrats de la BCRP. Contraceptifs hormonaux L’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a été étudié avec l’éthinylestradiol/lévonorgestrel et il n’a pas été mis en évidence d’effet cliniquement pertinent sur les expositions systémiques du contraceptif oral. L’IVA/TEZ/ELX et l’IVA ne devraient pas avoir d’effet sur l’efficacité des contraceptifs oraux. Population pédiatrique Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de l’ELX, du TEZ ou de l’IVA chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de l’IVA/TEZ/ELX pendant la grossesse. Allaitement Des données limitées montrent que l’ELX, le TEZ et l’IVA sont excrétés dans le lait maternel et ils ont été détectés dans le plasma de nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes traitées. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’IVA/TEZ/ELX chez les nouveau-nés/nourrissons. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’IVA/TEZ/ELX en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

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Fertilité Il n’existe pas de données sur l’effet de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sur la fertilité humaine. Le TEZ n’a pas eu d’effets sur la fertilité et les indices des performances de reproduction chez des rats mâles et femelles aux expositions systémiques cliniquement pertinentes. Chez le rat, l’ELX et l’IVA ont eu un effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez des patients recevant l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA, le TEZ/IVA en association avec l’IVA ainsi que l’IVA (voir rubrique 4.8). Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu’à la disparition des symptômes.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents présentés par les patients âgés de 12 ans et plus ayant reçu l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA étaient : céphalées (17,3 %), diarrhée (12,9 %), infection des voies respiratoires supérieures (11,9 %) et augmentations des transaminases (10,9 %). Des effets indésirables graves à type de rash cutané ont été rapportés chez 1,5 % des patients âgés de 12 ans et plus traités par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA (voir rubrique 4.4). Liste tabulée des effets indésirables Le tableau 4 présente les effets indésirables observés avec l’IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA, avec le TEZ/IVA associé à l’IVA et avec l’IVA en monothérapie. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA et fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 : Effets indésirables Classe de système d’organes MedDRA

Effets indésirables Fréquence

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Tableau 4 : Effets indésirables Classe de système d’organes MedDRA

Effets indésirables Fréquence

* Effets indésirables observés au cours des études cliniques conduites avec l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. † Atteinte hépatique (augmentations de l’ALAT, de l’ASAT et de la bilirubine totale) rapportée dans le cadre des données de pharmacovigilance depuis la commercialisation de l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. La fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles. Les données de sécurité issues des études ci-dessous concordaient avec les données de sécurité observées dans l’étude 445-102. • Étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif de 4 semaines menée chez 107 patients âgés de 12 ans et plus (étude 445-103). • Étude de sécurité et d’efficacité en ouvert de 192 semaines (étude 445-105) menée chez 506 patients qui avaient participé aux études 445-102 ou 445-103. • Étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif de 8 semaines menée chez 258 patients âgés de 12 ans et plus (étude 445-104). • Étude en ouvert de 24 semaines menée chez 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (étude 445-106). • Étude randomisée contrôlée contre placebo de 24 semaines menée chez 121 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (étude 445-116). • Étude de sécurité et d’efficacité en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de 192 semaines (étude 445-107) menée chez 64 patients âgés de 6 ans et plus qui avaient participé à l’étude 445-106. • Étude en ouvert de 24 semaines menée chez 75 patients âgés de 2 à moins de 6 ans (étude 445-111).

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• Étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo de 24 semaines menée chez 307 patients âgés de 6 ans et plus (étude 445-124). Description de certains effets indésirables Élévations des transaminases Dans l’étude 445-102, l’incidence de l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était respectivement de 1,5 %, 2,5 % et 7,9 % chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX et de 1,0 %, 1,5 % et 5,5 % chez les patients recevant le placebo. L’incidence des augmentations des transaminases était de 10,9 % chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX et de 4,0 % chez les patients recevant le placebo. Au cours des études cliniques en ouvert, le traitement a été arrêté chez certains patients en raison d’augmentations des transaminases. Des cas d’arrêt du traitement en raison d’augmentations des transaminases ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique 4.4). Rashs cutanés Les études menées chez des patients âgés de 12 ans et plus ont montré une incidence des rashs (par exemple rash, rash prurigineux) de 10,9 % (étude 445-102) chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX contre 6,5 % chez les patients recevant le placebo. L’incidence était plus élevée dans la population pédiatrique (voir la rubrique Population pédiatrique pour des informations supplémentaires). L’incidence en fonction du sexe était de 5,8 % chez les patients de sexe masculin et de 16,3 % chez les patientes dans le groupe traité par l’IVA/TEZ/ELX et de 4,8 % chez les patients de sexe masculin et 8,3 % chez les patientes recevant le placebo. Chez les patientes traitées par l’IVA/TEZ/ELX, l’incidence des rashs était de 20,5 % chez celles qui prenaient un contraceptif hormonal et de 13,6 % chez celles qui n’en prenaient pas (voir rubrique 4.4). Dans l’ensemble, les rashs surviennent généralement au cours du premier mois de traitement. La majorité des rashs étaient d’intensité légère à modérée, et dans de rares cas, le rash était accompagné d’autres symptômes tels que fièvre ou œdème de la face. Dans la majorité des cas, le traitement par l’IVA/TEZ/IVA a été poursuivi et le rash a disparu sans traitement. Augmentation de la créatine kinase Dans l’étude 445-102, l’incidence de l’augmentation maximale du taux de créatine kinase > 5 × LSN était de 10,4 % chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX et de 5,0 % chez les patients recevant le placebo. Les augmentations de la créatine kinase observées étaient généralement transitoires et asymptomatiques et précédées d’une activité physique dans de nombreux cas. Augmentation de la pression artérielle Dans l’étude 445-102, l’augmentation maximale de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne par rapport aux valeurs initiales était de respectivement 3,5 mmHg et 1,9 mmHg chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX (valeurs initiales : PAS 113 mmHg et PAD 69 mmHg) et de respectivement 0,9 mmHg et 0,5 mmHg chez les patients recevant le placebo (valeurs initiales : PAS 114 mmHg et PAD 70 mmHg). Les pourcentages de patients ayant eu une pression artérielle systolique > 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 90 mmHg à deux reprises au moins étaient respectivement de 5,0 % et 3,0 % chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX contre 3,5 % et 3,5 % chez les patients recevant le placebo. Population pédiatrique Les données de sécurité de l’IVA/TEZ/ELX administré en association avec l’IVA dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 et 445-124 ont été évaluées chez 272 patients âgés de 2 à moins de 18 ans. En général, le profil de sécurité chez les enfants et adolescents est similaire à celui observé chez les patients adultes.

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Au cours de l’étude 445-106 menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans, l’incidence de l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était respectivement de 0,0 %, 1,5 % et 10,6 %. Aucun des patients traités par l’IVA/TEZ/ELX n’a présenté d’augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN et aucun n’a arrêté le traitement en raison d’une élévation des transaminases (voir rubrique 4.4). Au cours de l’étude 445-111 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, l’incidence de l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était respectivement de 1,3 %, 2,7 % et 8,0 %. Aucun des patients traités par l’IVA/TEZ/ELX n’a présenté d’augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN et aucun n’a arrêté le traitement en raison d’une élévation des transaminases (voir rubrique 4.4). Rashs cutanés Alors que les études menées chez des patients âgés de 12 ans et plus ont montré une incidence des rashs cutanés de 10,9 % (étude 445-102), elle était de 24,2 % chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (étude 445-106). Au cours de l’étude 445-111 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, 15 patients (20,0 %) ont présenté au moins un événement à type de rash (4 patientes [9,8 %] et 11 patients de sexe masculin [32,4 %]). Opacité du cristallin Un patient a présenté une opacité du cristallin. Modifications du comportement La majorité des cas de modifications du comportement ont été rapportés chez de jeunes enfants âgés de 2 à 5 ans. Autres populations particulières À l’exception des différences entre les sexes concernant l’incidence des rashs, le profil d’effets indésirables de l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA était généralement similaire dans tous les sous-groupes de patients, y compris dans les analyses en fonction de l’âge, de la valeur initiale du volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) exprimé en pourcentage de la valeur théorique ou de la région géographique. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage d’IVA/TEZ/ELX. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en mesures de soutien, telles que la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient.

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX32 Mécanisme d’action L’ELX et le TEZ sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents sur la protéine CFTR. Comparativement à chaque molécule seule, ils ont un effet additif pour faciliter la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine CFTR afin d’augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. L’IVA potentialise la probabilité d’ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire. L’effet combiné de l’ELX, du TEZ et de l’IVA est une augmentation de la quantité de protéines CFTR et de leur fonction à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l’activité du canal CFTR, mesurée par le transport des ions chlorures par le canal. Mesure du transport des ions chlorures par le canal CFTR sur cellules thyroïdiennes de rat Fisher (FRT) exprimant la protéine CFTR mutée La réponse de la protéine CFTR mutée à l’IVA/TEZ/ELX en termes de transport des ions chlorures a été déterminée dans des études d’électrophysiologie en chambre d’Ussing menées sur un panel de lignées cellulaires FRT transfectées avec des gènes CFTR porteurs de mutations uniques/distinctes. L’IVA/TEZ/ELX a augmenté le transport des ions chlorures dans les cellules FRT exprimant des mutations sélectionnées de CFTR. Le seuil de réponse de la protéine CFTR pour le transport des ions chlorures in vitro était défini par l’augmentation nette d’au moins 10 % de l’activité normale de la protéine par rapport à la valeur initiale, en considérant que cette valeur est prédictive ou qu’il peut être raisonnablement attendu qu’elle soit prédictive d’une réponse clinique. Pour chaque mutation, l’amplitude de la variation nette du transport des ions chlorures par la protéine CFTR par rapport à la valeur initiale telle qu’observée in vitro n’est pas corrélée à l’amplitude de la réponse clinique. Dans la mucoviscidose, la présence d’une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX in vitro sur cellules FRT correspondra probablement à l’obtention d’une réponse clinique. Le tableau 5 présente la liste des mutations du gène CFTR évoquées dans l’indication de Kaftrio. La détection chez un sujet des mutations du gène CFTR répertoriées dans ce tableau ne doit pas remplacer le diagnostic de mucoviscidose ni être utilisée comme seul déterminant à des fins de prescription.

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Certains patients sont porteurs de deux mutations du gène CFTR autres que F508del rares non répertoriées dans le tableau 5. Sous réserve qu’ils ne soient pas porteurs de deux mutations de classe I (non-sens ; mutations connues pour ne pas produire de protéine CFTR ; voir rubrique 4.1), il est possible qu’ils répondent au traitement. Chez ces patients, le traitement par Kaftrio peut être envisagé sous surveillance médicale étroite si le médecin considère que les bénéfices attendus prédominent sur les risques potentiels. Chez chaque patient, le diagnostic de mucoviscidose doit être établi en accord avec les recommandations diagnostiques et suivant l’appréciation clinique car il existe une très grande variabilité du phénotype chez les patients de même génotype. ⁎ Mutations pour lesquelles la réponse est étayée par les données cliniques. † Mutations pour lesquelles la réponse est étayée par les données en vie réelle chez ≥ 5 patients. ‡ Mutations complexes ou composites où un seul allèle du gène CFTR porte plusieurs mutations ; celles-ci sont observées indépendamment de la présence de mutations sur l’autre allèle. Les mutations non annotées sont mentionnées compte tenu des résultats observés in vitro sur cellules FRT, montrant une réponse positive évocatrice d’une possible réponse clinique. Effets pharmacodynamiques Effets sur le taux de chlorures dans la sueur Dans l’étude 445-102 (ayant inclus des patients porteurs d’une mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle, une mutation prédictive de l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou de la synthèse d’une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des ions chlorures et ne répondant pas aux autres modulateurs de la protéine CFTR (IVA et TEZ/IVA) in vitro, une diminution du taux de chlorures dans la sueur a été observée à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale et s’est maintenue pendant la période de traitement de 24 semaines. La différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe placebo, était de -41,8 mmol/l (IC à 95 % : -44,4 ; -39,3 ; P < 0,0001). Dans l’étude 445-103 (ayant inclus des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe TEZ/IVA associé à l’IVA était de -45,1 mmol/l (IC à 95 % : -50,1 ; -40,1 ; P < 0,0001).

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Dans l’étude 445-104 (ayant inclus des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d’une mutation d’anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA était de -22,3 mmol/l (IC à 95 % : -24,5 ; -20,2 ; P < 0,0001). La différence entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe contrôle (groupe IVA ou groupe TEZ/IVA associé à l’IVA) était de -23,1 mmol/l (IC à 95 % : -26,1 ; -20,1 ; P < 0,0001). Dans l’étude 445-106 (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 (n = 60) par rapport à la valeur initiale (n = 62) était de -60,9 mmol/l (IC à 95 % : -63,7 ; -58,2)*. La variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 12 (n = 59) par rapport à la valeur initiale était de -58,6 mmol/l (IC à 95 % : -61,1 ; -56,1). * Les données de toutes les visites de suivi n’étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d’impact sur les données de la semaine 12. Dans l’étude 445-116 (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale), une réduction du taux de chlorures dans la sueur a été observée jusqu’à la semaine 24 dans le groupe traité par IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA comparativement au placebo. La moyenne des moindres carrés de la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe placebo était de -51,2 mmol/l (IC à 95 % : -55,3 ; -47,1 ; p < 0,0001). Dans l’étude 445-124 (ayant inclus des patients âgés de 6 ans et plus porteurs d’une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX autre que F508del [voir tableau 6 pour les mutations éligibles]), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 par rapport au groupe placebo était de -28,3 mmol/l (IC à 95 % : -32,1 ; -24,5 ; p < 0,0001). Effets cardiovasculaires Effet sur l’intervalle QT À des doses allant jusqu’à 2 fois la dose maximale recommandée d’ELX et jusqu’à 3 fois la dose maximale recommandée de TEZ et d’IVA, il n’a pas été observé d’allongement de l’intervalle QT/QTc cliniquement significatif chez des volontaires sains. Fréquence cardiaque Dans l’étude 445-102, des diminutions moyennes de la fréquence cardiaque de 3,7 à 5,8 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale (76 bpm) ont été observées chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX. Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée dans six études de phase III. Les patients inclus dans ces études étaient homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d’une mutation à fonction minimale (MF), d’une mutation d’anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR. L’étude 445-124 a été menée chez des patients porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX autre que F508del (voir tableau 6 pour les mutations éligibles). L’étude 445-102 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 24 semaines conduite chez des patients porteurs d’une mutation F508del sur un allèle et d’une mutation à fonction minimale sur le second allèle. Les patients atteints de mucoviscidose éligibles à

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cette étude devaient être porteurs soit de mutations de classe I prédictive de l’absence de synthèse de la protéine CFTR (incluant les mutations non-sens, les mutations d’un site d’épissage canonique et les petites (≤ 3 nucléotides) et plus importantes (> 3 nucléotides) mutations avec décalage du cadre de lecture par insertion/délétion) soit de mutations faux-sens entraînant la synthèse d’une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des chlorures et ne répondant pas à l’IVA ni au TEZ/IVA in vitro. Les allèles à fonction minimale les plus fréquents évalués dans l’étude étaient G542X, W1282X, R553X et R1162X ; 621+1G→T, 1717-1G→A et 1898+1G→A ; 3659delC et 394delTT ; CFTRdele2,3 ; et N1303K, I507del, G85E, R347P et R560T. Au total, 403 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 26,2 ans) ont été randomisés pour recevoir le placebo ou l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 61,4 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 32,3 % à 97,1 %). L’étude 445-103 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d’une durée de 4 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del. Au total, 107 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 28,4 ans) ont reçu un traitement par le TEZ/IVA en association avec l’IVA pendant une période de pré-inclusion en ouvert de 4 semaines, puis ont été randomisés pour recevoir soit l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA soit le TEZ/IVA en association avec l’IVA pendant une période de traitement en double aveugle de 4 semaines. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS, après la période de pré-inclusion sous TEZ/IVA, était de 60,9 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 35,0 % à 89,0 %). L’étude 445-104 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d’une durée de 8 semaines menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d’une mutation d’anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (RF). Au total, 258 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 37,7 ans) ont reçu un traitement par l’IVA (F/Gating) ou par le TEZ/IVA en association avec l’IVA (F/RF) pendant une période de pré-inclusion en ouvert de 4 semaines et sont ensuite entrés dans la période de traitement. Les patients porteurs du génotype F/R117H ont reçu l’IVA pendant la période de pré-inclusion. Les patients ont ensuite été randomisés pour recevoir l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA ou pour poursuivre le traitement modulateur de la protéine CFTR reçu pendant la période de pré-inclusion. Les patients avaient un VEMS compris entre 40 et 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS, après la période de pré-inclusion, était de 67,6 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 29,7 % à 113,5 %). L’étude 445-106 était une étude en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale. Au total, 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l’inclusion : 9,3 ans) ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction du poids. Les patients pesant moins de 30 kg lors de l’inclusion recevaient deux comprimés d’IVA/TEZ/ELX 37,5 mg/25 mg/50 mg le matin et un comprimé d’IVA 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l’inclusion recevaient deux comprimés d’IVA/TEZ/ELX 75 mg/ 50 mg/100 mg le matin et un comprimé d’IVA 150 mg le soir. Les patients avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique et pesaient au moins 15 kg lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 88,8 % (valeurs extrêmes : 39,0 % à 127,1 %). L’étude 445-116 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l’inclusion : 9,2 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale. Au total, 121 patients ont été randomisés pour recevoir le placebo ou l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA pesant moins de 30 kg lors de l’inclusion recevaient deux comprimés d’IVA/TEZ/ELX 37,5 mg/25 mg/50 mg le matin et un comprimé d’IVA 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l’inclusion recevaient deux comprimés d’IVA/TEZ/ELX 75 mg/50 mg/100 mg le matin et un comprimé d’IVA 150 mg le soir. Lors de la sélection, les patients avaient un VEMS ≥ 70 % de la valeur théorique (valeur initiale

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moyenne du VEMS : 89,3 %) (valeurs extrêmes : 44,6 % à 121,8%), un ICP2,5 ≥ 7,5 (valeur initiale moyenne de l’ICP2,5 : 10,01 %) (valeurs extrêmes : 6,91 à 18,36) et pesaient au moins 15 kg. L’étude 445-124 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles d’une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients admissibles dans cette étude étaient porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX autre que F508del (voir tableau 6 pour les mutations éligibles) et sans mutation constituant un critère de non-inclusion (autre mutation répondant à l’IVA/TEZ/ELX)

Tableau 6 : Mutations du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX éligibles dans l’étude 445-124 2789+5G>A D1152H L997F R117C T338I 3272-26A>G G85E M1101K R347H V232D 3849+10kbC>T L1077P P5L R347P A455E L206W R1066H S945L Un total de 307 patients ont été inclus et ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction de l’âge et du poids. Les patients âgés de 6 à moins de 12 ans pesant moins de 30 kg lors de l’inclusion (n = 31) recevaient l’ELX 100 mg une fois par jour, le TEZ 50 mg une fois par jour et l’IVA 75 mg toutes les 12 heures. Les patients âgés de 6 à moins de 12 ans pesant 30 kg et plus lors de l’inclusion recevaient l’ELX 200 mg une fois par jour, le TEZ 100 mg une fois par jour et l’IVA 150 mg toutes les 12 heures. Les patients âgés de 12 ans et plus lors de l’inclusion recevaient l’ELX 200 mg une fois par jour, le TEZ 100 mg une fois par jour et l’IVA 150 mg toutes les 12 heures. Les patients avaient un VEMS ≥ 40 % et ≤ 100 % de la valeur théorique et étaient âgés de 6 ans ou plus lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 67,7 % (valeurs extrêmes : 34,0 % à 108,7 %). Dans ces études, les patients ont poursuivi leurs traitements de la mucoviscidose (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique), mais ont arrêté tous les traitements modulateurs de la protéine CFTR antérieurs, à l’exception des médicaments expérimentaux. Les patients avaient un diagnostic confirmé de mucoviscidose. L’étude CFD-016 était une étude observationnelle rétrospective visant à évaluer les résultats cliniques en vie réelle chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients étaient porteurs d’au moins une mutation répondant à l’IVA/TEZ/ELX, sans mutation F508del. Un total de 422 patients représentant un total de 82 mutations répondant à l’IVA/TEZ/ELX autres que F508del ont été évalués. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 74,15 %. Dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106 et 445-124, les patients qui présentaient une infection pulmonaire par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l’état pulmonaire, incluant, mais sans s’y limiter, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou une anomalie d’un paramètre hépatique lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA ou GGT ≥ 3 × LSN ou bilirubine totale ≥ 2 × LSN) étaient exclus des études. Les patients ayant participé aux études 445-102 et 445-103 étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension en ouvert de 192 semaines (étude 445-105). Les patients ayant participé aux études 445-104, 445-106, 445-116 et 445-124 étaient éligibles pour entrer dans des études d’extension en ouvert séparées. Étude 445-102 Dans l’étude 445-102, le critère d’évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a entraîné une amélioration statistiquement significative de 14,3 % du VEMS (IC à 95 % : 12,7 ; 15,8 ; P < 0,0001) (voir tableau 7). L’amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du

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VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, le VEMS initial, le sexe et la région géographique. Un total de 18 patients recevant l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA avaient un VEMS initial < 40 % de la valeur théorique. La sécurité et l’efficacité dans ce sous-groupe concordaient avec celles observées dans la population totale. Dans ce sous-groupe, la différence moyenne entre l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA et le placebo de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 était de 18,4 % (IC à 95 % : 11,5 ; 25,3). Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les principaux critères secondaires.

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1,04 (0,85 ; 1,23) P < 0,0001 1,13 (0,07) VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; ES : erreur standard ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IMC : indice de masse corporelle. * Une exacerbation pulmonaire était définie comme une modification de l’antibiothérapie (intraveineuse, inhalée ou orale) en raison de la présence d’au moins 4 des 12 signes/symptômes sino-pulmonaires prédéfinis. † Taux annuel d’événements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an. Étude 445-103 Dans l’étude 445-103, le critère d’évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 4 de la période de traitement en double aveugle par rapport à la valeur initiale. Par rapport au traitement par TEZ/IVA en association avec l’IVA, le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a induit une amélioration statistiquement significative de 10,0 % du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique (IC à 95 % : 7,4 ; 12,6 ; P < 0,0001) (voir tableau 8). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, le sexe, le VEMS initial et la région géographique. Voir le tableau 8 pour une synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans la population complète de l’étude. Dans une analyse post hoc chez des patients ayant reçu récemment un modulateur de CFTR (N = 66) et des patients n’en ayant pas reçu récemment (N = 41), il a été observé une amélioration du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique de respectivement 7,8 % (IC à 95 % : 4,8 ; 10,8) et 13,2 % (IC à 95 % : 8,5 ; 17,9).

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VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; ES : erreur standard ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. * La valeur initiale pour le critère principal et les principaux critères secondaires est définie comme la valeur à la fin de la période de pré-inclusion de 4 semaines sous TEZ/IVA en association avec l’IVA. Étude 445-104 Dans l’étude 445-104, le critère d’évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a induit une amélioration statistiquement significative de 3,7 % du VEMS par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : 2,8 ; 4,6 ; P < 0.0001) (voir tableau 9). Les améliorations globales du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, le sexe, le VEMS initial, la région géographique et le génotype (F/Gating ou F/RF). Voir le tableau 9 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les critères secondaires dans la population totale de l’étude. Dans une analyse en sous-groupe des patients porteurs du génotype F/Gating, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA (N = 50) et le groupe IVA (N = 45) était de 5,8 % (IC à 95 % : 3,5 ; 8,0). Dans une analyse en sous-groupe des patients porteurs du génotype F/RF, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA (N = 82) et le groupe TEZ/IVA en association avec l’IVA (N = 81) était de 2,0 % (IC à 95 % : 0,5 ; 3,4). Les résultats dans les sous-groupes de génotypes F/Gating et F/RF en termes d’amélioration du taux de chlorures dans la sueur et du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R concordaient avec les résultats globaux de l’étude.

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VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. * La valeur initiale pour le critère principal et les critères secondaires est définie comme la valeur à la fin de la période de pré-inclusion de 4 semaines sous IVA ou sous TEZ/IVA en association avec l’IVA. † Groupe IVA ou groupe TEZ/IVA en association avec l’IVA. Étude 445-105 L’étude 445-105 était une étude d’extension en ouvert de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement à long terme par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Des patients qui avaient participé à l’étude 445-102 (N = 399) ou 445-103 (N = 107) ont reçu l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA.

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Dans l’étude 445-105, les patients randomisés dans les groupes contrôles des études principales ont présenté des améliorations des composants des critères d’évaluation de l’efficacité concordant avec celles observées chez les patients qui recevaient l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA dans les études principales. Les améliorations se sont maintenues chez les patients des groupes contrôles ainsi que chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA dans les études principales. Une synthèse des résultats sur les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité est présentée dans le tableau 10.

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l’efficacité cumulée de la triple association inclut les données des études principales et les données jusqu’à la semaine 192 de traitement dans l’étude 445-105 (N = 255, dont 4 patients qui ne sont pas entrés dans l’étude d’extension 445-105). Pour les patients qui étaient randomisés dans le groupe placebo ou TEZ/IVA, la période d’évaluation de l’efficacité cumulée de la triple association inclut les données jusqu’à la semaine 192 de traitement dans l’étude 445-105 uniquement (N = 255). Étude 445-124 La sécurité et l’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX ont été évaluées chez 307 patients âgés de 6 ans et plus non porteurs d’une mutation F508del mais porteurs d’une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX éligible (étude 445-124). Dans l’étude 445-124, le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les critères secondaires étaient les variations absolues du taux de chlorures dans la sueur, du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R, des paramètres de croissance (indice de masse corporelle [IMC], poids) et le nombre d’exacerbations pulmonaires. Voir le tableau 11 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les critères secondaires.

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IMC : indice de masse corporelle ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IC : intervalle de confiance ; IV : intraveineuse ; IVA : ivacaftor ; MS : moindres carrés ; N : taille de l’échantillon total ; P : probabilité ; VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; ES : erreur standard ; TEZ : tezacaftor. Étude CFD-016 L’étude CFD-016 a inclus 422 patients homozygotes porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR autre que F508del répondant à l’IVA/TEZ/ELX in vitro sur cellules FRT. Après une durée médiane de suivi de 1,31 an, la variation moyenne du VEMS était de 4,53 % (IC à 95 % : 3,5 ; 5,56). Dans pratiquement tous les sous-groupes définis en fonction de la mutation du gène CFTR incluant ≥ 5 patients, une amélioration du VEMS a été observée au cours de cette période, à l’exception du sous-groupe porteur de la mutation R74W. Population pédiatrique Enfants âgés de 6 à moins de 12 ans Étude 445-106 Dans l’étude 445-106, la sécurité et la tolérance (critère d’évaluation principal) ont été évaluées jusqu’à la semaine 24 chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans. Les objectifs secondaires étaient l’évaluation de la pharmacocinétique et de l’efficacité. Voir le tableau 12 pour une synthèse des résultats sur les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité.

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n = 50 -1,71 (-2,11 ; -1,30) ET : écart-type ; IC : intervalle de confiance : VEMS : volume expiratoire maximum par seconde en pourcentage de la valeur théorique ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IMC : indice de masse corporelle ; S/O : sans objet ; ICP : index de clairance pulmonaire ; n : taille du sous-groupe. * Les données de toutes les visites de suivi n’étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d’impact sur les données de la semaine 12. † Évaluation à la semaine 12. ‡ Évaluation à la semaine 24 †† Une exacerbation pulmonaire était définie comme une modification de l’antibiothérapie (intraveineuse, inhalée ou orale) en raison de la présence d’au moins 4 des 12 signes/symptômes sino--pulmonaires prédéfinis. § Nombre d’événements et taux annuel d’événements estimé déterminé sur la base de 48 semaines par an. Étude 445-107 L’étude 445-107 était une étude d’extension en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement IVA/TEZ/ELX à long terme chez des patients ayant terminé l’étude 445-106. Les critères d’efficacité étaient évalués en tant que critères d’évaluation secondaires. L’analyse finale de cette étude a porté sur 64 patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus. Après 192 semaines supplémentaires de traitement, les améliorations du VEMS, du taux de chlorures dans la sueur, du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R et de l’ICP2,5 ont été maintenues, ce qui concordait avec les résultats observés dans l’étude 445-106. Étude 445-116 Dans l’étude 445-116, le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans a entraîné une amélioration statistiquement significative de l’ICP2,5 (critère d’évaluation principal) jusqu’à la semaine 24. La moyenne des moindres carrés de la différence entre le groupe IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA et le groupe placebo de la variation absolue de l’ICP2,5 jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -2,26 (IC à 95 % : -2,71 ; -1,81 ; P < 0,0001). Étude 445-124 Dans l’étude 445-124, la sécurité et l’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX ont été évaluées chez des patients âgés de 6 ans et plus non porteurs d’une mutation F508del. Une analyse post hoc de l’efficacité a été effectuée sur 31 patients âgés de 6 à 12 ans, dont 23 patients qui avaient reçu l’IVA/TEZ/ELX. Les

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variations moyennes (ET) par rapport aux valeurs initiales étaient de 10,2 % (16,2) pour le VEMS et de -37,7 mmol/l (18,8) pour le taux de chlorures dans la sueur. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après le début de l’administration d’ELX et de TEZ une fois par jour et d’IVA deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sont atteintes en 7 jours environ pour l’ELX, en 8 jours pour le TEZ et en 3 à 5 jours pour l’IVA. Après administration de l’association IVA/TEZ/ELX jusqu’à l’état d’équilibre, le rapport d’accumulation est d’environ 3,6 pour l’ELX, 2,8 pour le TEZ et 4,7 pour l’IVA. Les principaux paramètres pharmacocinétiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA à l’état d’équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 13.

IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01) ET : écart-type ; Cmax : concentration maximale observée ; ASCss : aire sous la courbe de la concentration par rapport au temps à l’état d’équilibre. * ASC0-24h pour l’ELX et le TEZ et ASC0-12h pour l’IVA. Absorption La biodisponibilité absolue de l’ELX administré par voie orale avec un repas est d’environ 80 %. L’ELX est absorbé avec un temps jusqu’à la concentration maximale (tmax) médian (valeurs extrêmes) d’environ 6 heures (4 à 12 heures), tandis que les tmax médians (valeurs extrêmes) du TEZ et de l’IVA sont respectivement d’environ 3 heures (2 à 4 heures) et 4 heures (3 à 6 heures). L’exposition systémique (ASC) de l’ELX augmente d’environ 1,9 à 2,5 fois après administration avec un repas à teneur modérée en graisses par rapport à l’administration à jeun. L’exposition systémique de l’IVA augmente d’environ 2,5 à 4,0 fois après administration avec un repas riche en graisses par rapport à l’administration à jeun, tandis que les aliments n’ont pas d’effet sur l’exposition systémique du TEZ (voir rubrique 4.2). Dans la mesure où les expositions de l’ELX étaient inférieures d’environ 20 % après l’administration des granulés d’IVA/TEZ/ELX par rapport à l’administration des comprimés d’IVA/TEZ/ELX de référence, ces présentations ne sont pas considérées comme interchangeables. Distribution Le taux de fixation de l’ELX aux protéines plasmatiques est de plus de 99 % environ et celui du TEZ est de 99 % environ, essentiellement à l’albumine dans les deux cas. Le taux de fixation de l’IVA aux protéines plasmatiques est d’environ 99%, essentiellement à l’albumine, et également à l’alpha-1-glycoprotéine acide et à la gammaglobuline humaine. Après administration orale d’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA, le volume apparent de distribution moyen (± ET) de l’ELX, du TEZ et de l’IVA était de respectivement 53,7 (17,7) litres, 82 (22,3) litres et

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293 (89,8) litres. Ni l’ELX, ni le TEZ ni l’IVA ne se fixent de façon préférentielle dans les hématies humaines. Biotransformation L’ELX est fortement métabolisé chez l’homme, principalement par les CYP3A4/5. Après administration orale d’une dose unique de 200 mg de 14C-ELX chez des hommes volontaires sains, M23-ELX était le seul métabolite majeur en circulation. L’activité de M23-ELX est comparable à celle de l’ELX et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. Le TEZ est fortement métabolisé chez l’homme, principalement par les CYP3A4/5. Après administration orale d’une dose unique de 100 mg de 14C-TEZ chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites circulants du TEZ. L’activité de M1-TEZ est comparable à celle du TEZ et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité pharmacologique de M2-TEZ est beaucoup plus faible que celle du TEZ ou de M1-TEZ et M5-TEZ n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par glucuronidation directe du TEZ. L’IVA est également fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l’IVA est métabolisé principalement par les CYP3A4/5. M1-IVA et M6-IVA sont les deux principaux métabolites de l’IVA chez l’homme. L’activité de M1-IVA correspond à un sixième environ de celle de l’IVA et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. M6-IVA n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif. L’effet du génotype hétérozygote CYP3A4*22 sur l’exposition du TEZ, de l’IVA et de l’ELX correspond à l’effet observé lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur faible du CYP3A4 qui est considéré comme cliniquement non significatif. Aucun ajustement de la dose de TEZ, d’IVA ou d’ELX n’est jugé nécessaire. L’effet chez les patients homozygotes pour le génotype CYP3A4*22 devrait être plus puissant. Cependant, il n’existe pas de données chez ces patients. Élimination Après administration répétée avec un repas, la clairance apparente moyenne (± ET) de l’ELX, du TEZ et de l’IVA à l’état d’équilibre était respectivement de 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h et 10,2 (3,13) l/h. Après administration de l’association fixe IVA/TEZ/ELX en comprimés, les demi-vies terminales moyennes (ET) de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sont respectivement d’environ 24,7 (4,87) heures, 60,3 (15,7) heures et 13,1 (2,98) heures. La demi-vie effective moyenne (ET) de l’ELX après administration de l’association fixe IVA/TEZ/ELX en comprimés est de 11,9 (3,79) heures. Après administration orale de 14C-ELX seul, la majorité de la dose d’ELX (87,3 %) était éliminée dans les fèces, principalement sous forme de métabolites. Après administration orale de 14C-TEZ seul, la majorité de la dose (72 %) était éliminée dans les fèces (sous forme inchangée ou sous forme de M2-TEZ) et environ 14 % étaient retrouvés dans les urines (essentiellement sous forme de M2-TEZ), avec une récupération totale moyenne de 86 % jusqu’à 26 jours post-dose. Après administration orale de 14C-IVA seul, la majorité de la dose (87,8 %) était éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L’excrétion urinaire de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sous forme inchangée était négligeable. Insuffisance hépatique L’ELX seul ou en association avec le TEZ et l’IVA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15). Après administration répétée d’ELX, de TEZ et d’IVA pendant 10 jours, l’ASC de l’ELX était augmentée d’environ 25 % et la Cmax

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de 12 %, l’ASC de M23-ELX était augmentée de 73 % et la Cmax de 70 %, l’ASC du TEZ était augmentée de 20 % mais la Cmax était comparable, l’ASC de M1-TEZ était diminuée de 22 % et l’ASC de 20 % et l’ASC de l’IVA était augmentée de 1,5 fois et la Cmax de 10 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. L’effet de l’insuffisance hépatique modérée sur l’exposition systémique totale (d’après le total des valeurs de l’ELX et de son métabolite M23-ELX) était une augmentation de 36 % de l’ASC et de 24 % de la Cmax par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8). Tezacaftor et ivacaftor Après administration répétée de TEZ et d’IVA pendant 10 jours, l’ASC du TEZ était augmentée d’environ 36 % et la Cmax de 10 % et l’ASC de l’IVA était augmentée de 1,5 fois mais la Cmax était comparable chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Ivacaftor Dans une étude menée avec l’IVA seul, la Cmax de l’IVA était comparable mais l’ASC0-∞ était augmentée d’un facteur 2 environ chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Insuffisance rénale L’ELX seul ou en association avec le TEZ et l’IVA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère [débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 30 ml/min] ou une insuffisance rénale en phase terminale. Dans les études pharmacocinétiques chez l’homme menées avec l’ELX, le TEZ et l’IVA, l’élimination urinaire de l’ELX, du TEZ et de l’IVA était minime (seulement 0,23 %, 13,7 % [0,79 % sous forme inchangée] et 6,6 % de la radioactivité totale respectivement). Selon une analyse pharmacocinétique de population, l’exposition de l’ELX était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (N = 75, DFGe de 60 à < 90 ml/min) et chez les sujets ayant une fonction rénale normale (N = 341, DFGe ≥ 90 ml/min). Une analyse pharmacocinétique de population portant sur 817 patients recevant le TEZ seul ou en association avec l’IVA dans les études de phase II ou de phase III a montré que l’insuffisance rénale légère (N = 172, DFGe de 60 à < 90 ml/min) et l’insuffisance rénale modérée (N = 8, DFGe de 30 à < 60 ml/min) ne modifiaient pas significativement la clairance du TEZ (voir rubriques 4.2 et 4.4). Sexe Les paramètres pharmacocinétiques de l’ELX (244 hommes comparés à 174 femmes) du TEZ et de l’IVA sont similaires chez les hommes et les femmes. Groupe ethnique Selon une analyse pharmacocinétique de population portant sur des patients blancs (N = 373) et des patients d’autres groupes ethniques (N = 45), le groupe ethnique n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition systémique de l’ELX. Les autres groupes ethniques étaient composés de 30 patients noirs ou afro-américains, d’un patient d’origine multi-ethnique et de 14 patients d’autres origines ethniques (non asiatiques). Des données pharmacocinétiques très limitées indiquent que l’exposition systémique du TEZ est comparable chez les patients blancs (N = 652) et chez les patients d’autres groupes ethniques (N = 8). Les autres groupes ethniques étaient composés de 5 patients noirs ou afro-américains et de 3 patients autochtones d’Hawaï ou d’autres îles du Pacifique.

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Selon une analyse pharmacocinétique de population, le groupe ethnique n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’IVA chez les patients blancs (N = 379) et chez les patients d’autres groupes ethniques (N = 29). Les autres groupes ethniques étaient composés de 27 patients afro-américains et de 2 patients asiatiques. Sujets âgés Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques conduites avec l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA n’était pas suffisant pour déterminer si la réponse chez ces patients est différente de la réponse chez les adultes plus jeunes (voir rubriques 4.2 et 4.4). Population pédiatrique Les expositions systémiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA observées dans les études de phase III, déterminées à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population, sont présentées par tranche d’âge dans le tableau 14. Les expositions systémiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA chez les patients âgés de 2 à moins de 18 ans sont dans les valeurs observées chez les patients âgés de 18 ans et plus.

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5.3 Données de sécurité préclinique

Elexacaftor Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

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Fertilité et gestation La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la fertilité était de 55 mg/kg/jour (2 fois la dose maximale recommandée chez l’homme [DMRH] d’après l’ensemble des ASC de l’ELX et de son métabolite) chez le rat mâle et de 25 mg/kg/jour (4 fois la DMRH d’après le total des ASC de l’ELX et de son métabolite) chez la rate. Chez le rat, aux doses supérieures à la dose maximale tolérée (DMT), la dégénérescence et l’atrophie des tubes séminifères sont corrélées à une oligospermie/aspermie et à la présence de débris cellulaires dans les épididymes. Dans les testicules de chien, il a été observé chez les animaux ayant reçu l’ELX à la dose de 14 mg/kg/jour (15 fois la DMRH d’après le total des ASC de l’ELX et de son métabolite) une dégénérescence/atrophie bilatérale minime ou légère des tubes séminifères qui ne s’est pas résolue pendant la période de récupération, sans séquelles ultérieures toutefois. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue. L’ELX n’a pas été tératogène à la dose de 40 mg/kg/jour chez le rat et de 125 mg/kg/jour chez le lapin (environ 9 fois et 4 fois respectivement la DMRH d’après le total des ASC de l’ELX et de son métabolite [chez le rat] et d’après l’ASC de l’ELX [chez le lapin], les anomalies du développement étant limitées à un poids fœtal moyen plus faible aux doses ≥ 25 mg/kg/jour. Un passage transplacentaire de l’ELX a été observé chez des rates gestantes. Tezacaftor Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et de toxicité sur la reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Un passage transplacentaire du TEZ a été observé chez des rates gestantes. Les études de toxicologie effectuées chez des rats juvéniles ayant reçu le tezacaftor pendant les jours 7 à 35 de la période postnatale ont montré une morbi-mortalité, même à doses faibles. Les effets étaient liés à la dose et généralement plus sévères lorsque l’administration de tezacaftor commençait en début de période postnatale. L’exposition chez le rat du jour 21 au jour 49 de la période postnatale n’a pas entraîné d’effet toxique à la dose la plus élevée, qui représentait environ deux fois l’exposition attendue chez l’homme. Le tezacaftor et son métabolite M1-TEZ sont des substrats de la glycoprotéine P. Chez les jeunes rats, l’activité plus faible de la glycoprotéine P dans le cerveau a résulté en des concentrations cérébrales plus élevées du tezacaftor et du M1-TEZ. Ces observations ne sont probablement pas pertinentes pour la population pédiatrique âgée de 2 ans et plus relevant de l’indication, dans la mesure où les niveaux d’expression de la glycoprotéine P sont équivalents à ceux observés chez les adultes. Ivacaftor Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Fertilité et gestation La DSENO pour la fertilité était de 100 mg/kg/jour (5 fois la DMRH d’après le total des ASC de l’IVA et de ses métabolites) chez le rat mâle et de 100 mg/kg/jour (3 fois la DMRH d’après le total des ASC de l’IVA et de ses métabolites) chez la rate. Dans l’étude du développement pré- et postnatal, l’IVA a entraîné une diminution de la survie et des indices de lactation ainsi qu’une réduction du poids des petits. La DSENO pour la viabilité et la croissance des petits entraîne un niveau d’exposition correspondant à environ 3 fois l’exposition systémique de l’IVA et de ses métabolites chez l’humain adulte à la DMRH. Un passage transplacentaire de l’IVA a été observé chez des rates et des lapines gestantes.

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Études chez des animaux juvéniles Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d’IVA correspondant à 0,21 fois la dose maximale recommandée chez l’homme selon l’exposition systémique de l’IVA et de ses métabolites. Ces anomalies n’ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits plus ou moins exposés à l’IVA par l’intermédiaire du lait ingéré jusqu’au jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l’IVA. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue (voir rubrique 4.4). Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Des études de toxicologie en administration répétée menées avec l’association chez le rat et le chien impliquant l’administration concomitante d’ELX, de TEZ et d’IVA afin d’évaluer le potentiel de toxicités additives et/ou synergiques n’ont pas montré de toxicités ni d’interactions inattendues. Le potentiel de toxicité synergique sur la reproduction chez le mâle n’a pas été évalué.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau du comprimé Hypromellose (E464) Succinate d’acétate d’hypromellose Laurilsulfate de sodium (E487) Croscarmellose sodique (E468) Cellulose microcristalline (E460(i)) Stéarate de magnésium (E470b) Pelliculage Hypromellose (E464) Hydroxypropylcellulose (E463) Dioxyde de titane (E171) Talc (E553b) Oxyde de fer jaune (E172) Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimés pelliculés 4 ans Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimés pelliculés 4 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

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6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette composée d’un film en PCTFE (polychlorotrifluoroéthylène) laminé sur un film en PVC (polychlorure de vinyle) et fermée par une pellicule. Boîte de 56 comprimés (4 plaquettes dans une pochette en carton contenant chacune 14 comprimés).

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1468/001 EU/1/20/1468/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 21 août 2020 Date du dernier renouvellement : 22 mai 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulés en sachet Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulés en sachet

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulés en sachet Chaque sachet contient 60 mg d’ivacaftor, 40 mg de tezacaftor et 80 mg d’elexacaftor. Excipient à effet notoire : Chaque sachet contient 188,6 mg de lactose monohydraté. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulés en sachet Chaque sachet contient 75 mg d’ivacaftor, 50 mg de tezacaftor et 100 mg d’elexacaftor. Excipient à effet notoire : Chaque sachet contient 235,7 mg de lactose monohydraté. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Granulés en sachet (granulés) Granulés de couleur blanche à blanc cassé mesurant environ 2 mm de diamètre.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Kaftrio granulés est indiqué en association avec l’ivacaftor dans le traitement des enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2 à moins de 6 ans et porteurs d’au moins une mutation autre que de classe I du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

La prescription de Kaftrio est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient n’est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé pour confirmer la présence d’au moins une mutation du gène CFTR répondant au traitement par l’ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor selon les données cliniques et/ou in vitro (voir rubrique 5.1). Kaftrio ne doit être utilisé que chez les patients ayant un diagnostic confirmé de mucoviscidose. Le diagnostic de mucoviscidose doit être établi en accord avec les recommandations diagnostiques et suivant l’appréciation clinique. Le nombre de patients porteurs de mutations non répertoriées dans le tableau 5 susceptibles de répondre au traitement par Kaftrio est limité. Chez ces patients, le traitement par Kaftrio peut être envisagé sous surveillance médicale étroite si le médecin considère que les bénéfices attendus prédominent sur les risques potentiels. Cela exclut les patients porteurs de deux mutations de classe I

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(non-sens ; mutations connues pour ne pas produire de protéine CFTR), qui, de ce fait, ne devraient pas répondre au traitement modulateur (voir rubriques 4.1, 4.4 et 5.1). Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases hépatiques (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale chez tous les patients avant l’instauration du traitement, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d’atteinte hépatique ou d’augmentations des transaminases (voir rubrique 4.4). Posologie La posologie chez les enfants âgés de 2 à moins de 6 ans doit être déterminée conformément au tableau 1.

Les doses du matin et du soir doivent être prises régulièrement à environ 12 heures d’intervalle avec un repas riche en graisses (voir Mode d’administration). Oubli d’une prise S’il s’est écoulé moins de 6 heures depuis l’heure de prise de la dose du matin ou du soir oubliée, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible et poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel. Si un délai de plus de 6 heures s’est écoulé depuis : • l’heure de prise de la dose du matin oubliée, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible et ne doit pas prendre la dose du soir. La dose du matin suivante doit être prise à l’heure habituelle ; OU • l’heure de prise de la dose du soir oubliée, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. La dose du matin suivante doit être prise à l’heure habituelle. Les doses du matin et du soir ne doivent pas être prises en même temps. Administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A En cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple fluconazole, érythromycine, vérapamil) ou avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (par exemple kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine), la posologie doit être réduite selon les recommandations conformément au tableau 2 ci-dessous (voir également rubriques 4.4 et 4.5).

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Un sachet d’ivacaftor /tezacaftor/elexacaftor 75 mg/50 mg/100 mg granulés le matin deux fois par semaine, à environ 3 ou 4 jours d’intervalle. Pas de prise de sachet d’ivacaftor granulés le soir. Populations particulières Insuffisance hépatique Le traitement n’est pas recommandé chez les patients âgés de 2 à moins de 6 ans présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B). Chez les patients âgés de 2 à moins de 6 ans présentant une insuffisance hépatique modérée, l’utilisation de Kaftrio ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité médicale absolue et uniquement si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Dans ce cas, il doit être utilisé avec précaution à une dose réduite (voir tableau 3). Il n’a pas été mené d’études chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C), mais une exposition systémique plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée est attendue. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Kaftrio. Aucune adaptation de la posologie n’est à prévoir chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A) (voir tableau 2) (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

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Insuffisance rénale Aucune adaptation de la posologie n’est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Il n’existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2). Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Kaftrio en association avec l’ivacaftor (IVA) n’ont pas encore été établies chez les enfants âgés de moins de 2 ans. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Voie orale. Le contenu de chaque sachet de granulés doit être mélangé avec 5 mL d’aliment semi-liquide ou de liquide adapté à l’âge de l’enfant et ingéré immédiatement en totalité. L’aliment ou le liquide servant à la préparation du mélange doit être à température ambiante ou inférieure. Chaque sachet est à usage unique. Après le mélange, le médicament reste stable pendant une heure et doit donc être ingéré dans ce délai. Les aliments semi-liquides ou les liquides sont par exemple les compotes de fruits, les purées de légumes, les yaourts, l’eau, le lait ou les jus de fruits.

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Kaftrio doit être administré immédiatement avant ou après un repas ou une collation riche en graisses comme par exemple ceux qui contiennent du beurre ou de l’huile ou bien des œufs, du fromage, des fruits à coque, du lait entier ou de la viande (voir rubrique 5.2). La consommation d’aliments ou de boissons contenant du pamplemousse doit être évitée pendant le traitement par Kaftrio (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Augmentations des transaminases et atteinte hépatique Des cas d’insuffisance hépatique nécessitant une transplantation ont été rapportés au cours des six premiers mois de traitement chez des patients présentant ou non une atteinte hépatique avancée préexistante. Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose. Dans les études cliniques, des augmentations des transaminases ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA que chez les patients recevant le placebo. Chez les patients recevant l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA, ces augmentations ont parfois été accompagnées d’élévations de la bilirubine totale. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale chez tous les patients avant l’instauration du traitement, tous les trois mois durant la première année de traitement, puis une fois par an (voir rubrique 4.2). Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d’atteinte hépatique ou d’augmentations des transaminases. Le traitement doit être interrompu et un dosage des transaminases sériques et de la bilirubine totale doit être réalisé rapidement si le patient présente des signes cliniques ou symptômes évocateurs d’une atteinte hépatique. Le traitement doit être interrompu en cas de taux d’ALAT ou d’ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou d’ALAT ou d’ASAT > 3 × LSN avec bilirubine totale > 2 × LSN). Le bilan hépatique doit être étroitement surveillé jusqu’à sa normalisation. La décision d’une éventuelle reprise du traitement après la normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu. En cas de reprise du traitement après une interruption, les patients doivent être étroitement surveillés. L’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une atteinte hépatique avancée préexistante, et uniquement si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). Insuffisance hépatique Le traitement n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l’utilisation de l’IVA/TEZ/ELX ne doit être envisagée qu’en cas de nécessité médicale absolue et si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques. Dans ce cas, l’IVA/TEZ/ELX doit être utilisé avec précaution à une dose réduite (voir tableau 3). Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par l’IVA/TEZ/ELX (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). Dépression Des cas de dépression incluant idées suicidaires et tentatives de suicide, apparaissant généralement au cours des trois mois suivant l’instauration du traitement, ont été rapportés chez des patients traités par

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l’IVA/TEZ/ELX et chez des patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une amélioration des symptômes a été observée après une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. Les patients (et aidants) doivent être avertis de la nécessité de surveiller l’apparition d’une humeur dépressive, de pensées suicidaires, de modifications inhabituelles du comportement, d’anxiété ou d’insomnie et de prendre immédiatement avis auprès du médecin en cas de survenue de ces symptômes. Population pédiatrique Des modifications du comportement, survenant généralement au cours des deux mois suivant l’instauration du traitement, ont été rapportées chez de jeunes enfants (âgés de 2 à 5 ans) traités par l’IVA/TEZ/ELX. Dans certains cas, une amélioration des symptômes a été observée après l’arrêt du traitement. Insuffisance rénale Il n’existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou en phase terminale. Par conséquent, la prudence est recommandée dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2). Mutations peu susceptibles de répondre au traitement modulateur Les patients dont le génotype comprend deux mutations du gène CFTR connues pour ne pas produire de protéine CFTR (c’est-à-dire deux mutations de classe I) ne devraient pas répondre au traitement par Kaftrio. Études cliniques comparant l’IVA/TEZ/ELX au TEZ/IVA ou à l’IVA Il n’a pas été mené d’étude clinique comparant directement l’IVA/TEZ/ELX au TEZ/IVA ou à l’IVA chez les patients qui ne sont pas porteurs de mutations F508del. Patients greffés L’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA n’a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d’organe. Par conséquent, l’utilisation chez les patients greffés n’est pas recommandée. Voir la rubrique 4.5 pour les interactions avec les immunosuppresseurs couramment utilisés. Rashs cutanés Les rashs cutanés surviennent généralement au cours du premier mois de traitement. La majorité des rashs étaient d’intensité légère à modérée, et dans de rares cas, le rash était accompagné d’autres symptômes tels que fièvre ou œdème de la face. Dans la majorité des cas, le traitement par l’IVA/TEZ/IVA a été poursuivi et le rash a disparu sans traitement. L’incidence des rashs était plus élevée chez les enfants que chez les adultes. Elle était également plus élevée chez les patientes que chez les patients de sexe masculin, en particulier chez les patientes prenant des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.8). Le rôle des contraceptifs hormonaux dans la survenue d’un rash cutané ne peut être exclu. L’interruption du traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA et des contraceptifs hormonaux doit être envisagée chez les patientes sous contraceptifs hormonaux qui développent un rash. Après disparition du rash, il convient d’évaluer si la reprise du traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA sans contraceptifs hormonaux est appropriée. Si le rash ne récidive pas, la reprise des contraceptifs hormonaux peut être envisagée (voir rubrique 4.8). Sujets âgés Les études cliniques conduites avec l’association IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si la réponse chez ces patients est différente de la réponse chez les adultes plus jeunes. Les recommandations posologiques

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sont fondées sur le profil pharmacocinétique et les connaissances issues des études menées avec le tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) en association avec l’IVA et avec l’IVA en monothérapie (voir rubrique 5.2). Interactions avec d’autres médicaments Inducteurs du CYP3A L’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A diminue significativement l’exposition systémique de l’IVA et devrait diminuer les expositions systémiques de l’ELX et du TEZ, ce qui peut entraîner une diminution de l’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX et de l’IVA. Par conséquent, l’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Inhibiteurs du CYP3A L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A augmente les expositions systémiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA. La posologie de l’IVA/TEZ/ELX et de l’IVA doit être adaptée en cas d’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir la rubrique 4.5 et le tableau 2 à la rubrique 4.2). Cataracte Des cas d’opacités du cristallin non congénitales sans répercussion sur la vision ont été rapportés chez des enfants et adolescents recevant des traitements comportant l’IVA. Bien que d’autres facteurs de risque aient été présents dans certains cas (par exemple : corticothérapie, exposition à des rayonnements), un risque possible imputable au traitement par l’IVA ne peut être exclu. Des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés en cas d’instauration du traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA chez des patients pédiatriques (voir rubrique 5.3). Excipient à effet notoire Lactose Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par sachet, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Médicaments modifiant la pharmacocinétique de l’ELX, du TEZ et/ou de l’IVA Inducteurs du CYP3A L’ELX, le TEZ et l’IVA sont des substrats du CYP3A (l’IVA est un substrat de forte affinité du CYP3A). L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A peut diminuer les expositions systémiques et donc entraîner une diminution de l’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX. L’administration concomitante d’IVA et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, a diminué significativement de 89 % l’aire sous la courbe (ASC) de l’IVA. Une diminution significative de l’exposition systémique de l’ELX et du TEZ est également attendue en cas d’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A. Par conséquent, l’association avec des inducteurs puissants du CYP3A n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Les inducteurs puissants du CYP3A sont par exemple :

• rifampicine, rifabutine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne et millepertuis (Hypericum perforatum).

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Inhibiteurs du CYP3A L’administration concomitante d’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A, a augmenté de 2,8 fois l’ASC de l’ELX et de 4 à 4,5 fois l’ASC du TEZ. L’administration concomitante d’itraconazole ou de kétoconazole a augmenté de respectivement 15,6 fois et 8,5 fois l’ASC de l’IVA. La dose d’IVA/TEZ/ELX et d’IVA doit être réduite en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (voir le tableau 2 à la rubrique 4.2 et la rubrique 4.4). Les inhibiteurs puissants du CYP3A sont par exemple :

• kétoconazole, itraconazole, posaconazole et voriconazole ; • télithromycine et clarithromycine. Des modèles de simulations ont indiqué que l’administration concomitante avec le fluconazole, l’érythromycine et le vérapamil, des inhibiteurs modérés du CYP3A, peut augmenter d’environ 1,9 à 2,3 fois l’ASC de l’ELX et du TEZ. L’administration concomitante de fluconazole a augmenté de 2,9 fois l’ASC de l’IVA. La posologie d’IVA/TEZ/ELX et de l’IVA doit être réduite en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A (voir le tableau 2 à la rubrique 4.2 et rubrique 4.4). Les inhibiteurs modérés du CYP3A sont par exemple :

• fluconazole ; • érythromycine. L’administration concomitante avec du jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l’exposition de l’ELX, du TEZ et de l’IVA. Les aliments ou boissons contenant du pamplemousse doivent être évités pendant le traitement par l’IVA/TEZ/ELX et l’IVA (voir rubrique 4.2). Ciprofloxacine L’utilisation concomitante de la ciprofloxacine avec l’ELX, le TEZ et l’IVA n’a pas été évaluée. Cependant, la ciprofloxacine n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition au TEZ ou à l’IVA et ne devrait pas avoir d’effet cliniquement pertinent sur l’exposition à l’ELX. Par conséquent, aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire en cas d’utilisation concomitante de la ciprofloxacine avec l’IVA/TEZ/ELX. Interactions potentielles avec les transporteurs Les études in vitro ont montré que l’ELX est un substrat des transporteurs d’efflux P-gp (glycoprotéine P) et BCRP (protéine de résistance du cancer du sein), mais pas d’OATP1B1 et d’OATP1B3. L’exposition systémique de l’ELX ne devrait pas être significativement modifiée par l’administration concomitante d’inhibiteurs de la P-gp ou de la BCRP en raison de la perméabilité intrinsèque élevée de l’ELX et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée. Les études in vitro ont montré que le TEZ est un substrat du transporteur d’influx OATP1B1 et des transporteurs d’efflux P-gp et BCRP. Le TEZ n’est pas un substrat d’OATP1B3. L’exposition systémique du TEZ ne devrait pas être significativement modifiée par l’administration concomitante d’inhibiteurs d’OATP1B1, de la P-gp ou de la BCRP en raison de la perméabilité intrinsèque élevée du TEZ et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée. Cependant, l’exposition de M2-TEZ (un métabolite du TEZ) peut être augmentée par les inhibiteurs de la P-gp. Par conséquent, la prudence s’impose en cas d’utilisation d’inhibiteurs de la P-gp (par exemple ciclosporine) avec l’IVA/TEZ/ELX. Les études in vitro ont montré que l’IVA n’est pas un substrat d’OATP1B1, d’OATP1B3 ou de la P-gp. L’IVA et ses métabolites sont des substrats de la BCRP in vitro. Du fait de la perméabilité intrinsèque élevée de l’IVA et de la faible probabilité de son élimination sous forme inchangée, l’administration concomitante d’inhibiteurs de la BCRP ne devrait pas modifier les expositions de l’IVA et de M1-IVA, et les éventuelles modifications de l’exposition de M6-IVA ne devraient pas être cliniquement significatives.

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Médicaments affectés par l’ELX, le TEZ et/ou l’IVA Substrats du CYP2C9 L’IVA peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l’administration concomitante de warfarine avec l’IVA/TEZ/ELX et l’IVA. Les autres médicaments dont l’exposition systémique peut être augmentée sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution. Interactions potentielles avec les transporteurs L’administration concomitante d’IVA ou de TEZ/IVA et de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l’ASC de la digoxine d’un facteur 1,3 ; ce qui correspond à une inhibition faible de la P-gp par l’IVA. L’administration d’IVA/TEZ/ELX et d’IVA peut augmenter l’exposition systémique des médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d’administration concomitante avec la digoxine ou avec d’autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite tels que la ciclosporine, l’évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus. L’ELX et M23-ELX inhibent la captation par OATP1B1 et OATP1B3 in vitro. L’association TEZ/IVA a augmenté d’1,2 fois l’ASC de la pitavastatine, un substrat d’OATP1B1. L’administration concomitante d’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA peut augmenter les expositions systémiques des médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs tels que les statines, le glibenclamide, le natéglinide et le répaglinide. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d’administration concomitante avec des substrats d’OATP1B1 et d’OATP1B3. La bilirubine est un substrat d’OATP1B1 et d’OATP1B3. Dans l’étude 445-102, de légères augmentations du taux moyen de bilirubine totale ont été observées (variation allant jusqu’à 4,0 µmol/L par rapport à la valeur initiale). Cette observation concorde avec l’inhibition des transporteurs de la bilirubine OATP1B1 et OATP1B3 par l’ELX et M23-ELX in vitro. L’ELX et l’IVA sont des inhibiteurs de la BCRP. L’administration concomitante d’IVA/TEZ/ELX et d’IVA peut augmenter les expositions systémiques des médicaments qui sont des substrats de la BCRP tels que la rosuvastatine. Une surveillance est préconisée en cas d’utilisation concomitante avec des substrats de la BCRP. Contraceptifs hormonaux L’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a été étudié avec l’éthinylestradiol/lévonorgestrel et il n’a pas été mis en évidence d’effet cliniquement pertinent sur les expositions systémiques du contraceptif oral. L’IVA/TEZ/ELX et l’IVA ne devraient pas avoir d’effet sur l’efficacité des contraceptifs oraux. Population pédiatrique Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1 000 grossesses) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de l’ELX, du TEZ ou de l’IVA chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de l’IVA/TEZ/ELX pendant la grossesse.

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Allaitement Des données limitées montrent que l’ELX, le TEZ et l’IVA sont excrétés dans le lait maternel et ils ont été détectés dans le plasma de nouveau-nés/nourrissons allaités par des femmes traitées. Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’IVA/TEZ/ELX chez les nouveau-nés/nourrissons. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’IVA/TEZ/ELX en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme. Fertilité Il n’existe pas de données sur l’effet de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sur la fertilité humaine. Le TEZ n’a pas eu d’effets sur la fertilité et les indices des performances de reproduction chez des rats mâles et femelles aux expositions systémiques cliniquement pertinentes. Chez le rat, l’ELX et l’IVA ont eu un effet sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Des sensations vertigineuses ont été rapportées chez des patients recevant l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA, le TEZ/IVA en association avec l’IVA ainsi que l’IVA (voir rubrique 4.8). Il doit être recommandé aux patients qui présentent des sensations vertigineuses de ne pas conduire des véhicules ni utiliser des machines jusqu’à la disparition des symptômes.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents présentés par les patients âgés de 12 ans et plus ayant reçu l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA étaient : céphalées (17,3 %), diarrhée (12,9 %), infection des voies respiratoires supérieures (11,9 %) et augmentations des transaminases (10,9 %). Des effets indésirables graves à type de rashs cutanés ont été rapportés chez 1,5 % des patients âgés de 12 ans et plus traités par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA (voir rubrique 4.4). Liste tabulée des effets indésirables Le tableau 4 présente les effets indésirables observés avec l’IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA, avec le TEZ/IVA associé à l’IVA et avec l’IVA en monothérapie. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d’organes MedDRA et fréquence : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10,000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

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Augmentation de la pression artérielle* Peu fréquent * Effets indésirables observés au cours des études cliniques conduites avec l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. † Atteinte hépatique (augmentations de l’ALAT, de l’ASAT et de la bilirubine totale) rapportée dans le cadre des données de pharmacovigilance depuis la commercialisation de l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. La fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles. Les données de sécurité issues des études ci-dessous concordaient avec les données de sécurité observées dans l’étude 445-102. • Étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif de 4 semaines menée chez 107 patients âgés de 12 ans et plus (étude 445-103). • Étude de sécurité et d’efficacité en ouvert de 192 semaines (étude 445-105) menée chez 506 patients qui avaient participé aux études 445-102 ou 445-103. • Étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif de 8 semaines menée chez 258 patients âgés de 12 ans et plus (étude 445-104). • Étude en ouvert de 24 semaines menée chez 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (étude 445-106). • Étude randomisée contrôlée contre placebo de 24 semaines menée chez 121 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (étude 445-116).

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• Étude de sécurité et d’efficacité en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de 192 semaines (étude 445-107) menée chez 64 patients âgés de 6 ans et plus qui avaient participé à l’étude 445-106. • Étude en ouvert de 24 semaines menée chez 75 patients âgés de 2 à moins de 6 ans (étude 445-111). • Étude randomisée en double aveugle contrôlée contre placebo de 24 semaines menée chez 307 patients âgés de 6 ans et plus (étude 445-124). Description de certains effets indésirables Élévations des transaminases Dans l’étude 445-102, l’incidence de l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était respectivement de 1,5 %, 2,5 % et 7,9 % chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX et de 1,0 %, 1,5 % et 5,5 % chez les patients recevant le placebo. L’incidence des augmentations des transaminases était de 10,9 % chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX et de 4,0 % chez les patients recevant le placebo. Au cours des études cliniques en ouvert, le traitement a été arrêté chez certains patients en raison d’augmentations des transaminases. Des cas d’arrêt du traitement en raison d’augmentations des transaminases ont été rapportés depuis la commercialisation (voir rubrique 4.4). Rashs cutanés Les études menées chez des patients âgés de 12 ans et plus ont montré une incidence des rashs (par exemple rash, rash prurigineux) de 10,9 % (étude 445-102) chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX contre 6,5 % chez les patients recevant le placebo. L’incidence était plus élevée dans la population pédiatrique (voir la rubrique Population pédiatrique pour des informations supplémentaires). L’incidence en fonction du sexe était de 5,8 % chez les patients de sexe masculin et de 16,3 % chez les patientes dans le groupe traité par l’IVA/TEZ/ELX et de 4,8 % chez les patients de sexe masculin et 8,3 % chez les patientes recevant le placebo. Chez les patientes traitées par l’IVA/TEZ/ELX, l’incidence des rashs était de 20,5 % chez celles qui prenaient un contraceptif hormonal et de 13,6 % chez celles qui n’en prenaient pas (voir rubrique 4.4). Dans l’ensemble, les rashs surviennent généralement au cours du premier mois de traitement. La majorité des rashs étaient d’intensité légère à modérée, et dans de rares cas, le rash était accompagné d’autres symptômes tels que fièvre ou œdème de la face. Dans la majorité des cas, le traitement par l’IVA/TEZ/IVA a été poursuivi et le rash a disparu sans traitement. Augmentation de la créatine kinase Dans l’étude 445-102, l’incidence de l’augmentation maximale du taux de créatine kinase > 5 × LSN était de 10,4 % chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX et de 5,0 % chez les patients recevant le placebo. Les augmentations de la créatine kinase observées étaient généralement transitoires et asymptomatiques et précédées d’une activité physique dans de nombreux cas. Augmentation de la pression artérielle Dans l’étude 445-102, l’augmentation maximale de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne par rapport aux valeurs initiales était de respectivement 3,5 mmHg et 1,9 mmHg chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX (valeurs initiales : PAS 113 mmHg et PAD 69 mmHg) et de respectivement 0,9 mmHg et 0,5 mmHg chez les patients recevant le placebo (valeurs initiales : PAS 114 mmHg et PAD 70 mmHg). Les pourcentages de patients ayant eu une pression artérielle systolique > 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 90 mmHg à deux reprises au moins étaient respectivement de 5,0 % et 3,0 % chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX contre 3,5 % et 3,5 % chez les patients recevant le placebo.

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Population pédiatrique Les données de sécurité de l’IVA/TEZ/ELX administré en association avec l’IVA dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 et 445-124 ont été évaluées chez 272 patients âgés de 2 à moins de 18 ans. En général, le profil de sécurité chez les enfants et adolescents est similaire à celui observé chez les patients adultes. Au cours de l’étude 445-106 menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans, l’incidence de l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était respectivement de 0,0 %, 1,5 % et 10,6 %. Aucun des patients traités par l’IVA/TEZ/ELX n’a présenté d’augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN et aucun n’a arrêté le traitement en raison d’une élévation des transaminases (voir rubrique 4.4). Au cours de l’étude 445-111 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, l’incidence de l’augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou >3 × LSN était respectivement de 1,3 %, 2,7 % et 8,0 %. Aucun des patients traités par l’IVA/TEZ/ELX n’a présenté d’augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN et aucun n’a arrêté le traitement en raison d’une élévation des transaminases (voir rubrique 4.4). Rashs cutanés Alors que les études menées chez des patients âgés de 12 ans et plus ont montré une incidence des rashs cutanés de 10,9 % (étude 445-102), elle était de 24,2 % chez les patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans (étude 445-106). Au cours de l’étude 445-111 menée chez des patients âgés de 2 ans à moins de 6 ans, 15 patients (20,0 %) ont présenté au moins un événement à type de rash (4 patientes [9,8 %] et 11 patients de sexe masculin [32,4 %]). Opacité du cristallin Un patient a présenté une opacité du cristallin. Modifications du comportement La majorité des cas de modifications du comportement ont été rapportés chez de jeunes enfants âgés de 2 à 5 ans. Autres populations particulières À l’exception des différences entre les sexes concernant l’incidence des rashs, le profil d’effets indésirables de l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA était généralement similaire dans tous les sous-groupes de patients, y compris dans les analyses en fonction de l’âge, de la valeur initiale du volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) exprimé en pourcentage de la valeur théorique ou de la région géographique. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage d’IVA/TEZ/ELX. La conduite à tenir en cas de surdosage consiste en mesures de soutien, telles que la surveillance des fonctions vitales et de l’état clinique du patient.

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5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres produits pour le système respiratoire, Code ATC : R07AX32 Mécanisme d’action L’ELX et le TEZ sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents sur la protéine CFTR. Comparativement à chaque molécule seule, ils ont un effet additif pour faciliter la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine CFTR afin d’augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. L’IVA potentialise la probabilité d’ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire. L’effet combiné de l’ELX, du TEZ et de l’IVA est une augmentation de la quantité de protéines CFTR et de leur fonction à la surface cellulaire, entraînant une augmentation de l’activité du canal CFTR, mesurée par le transport des ions chlorures par le canal. Mesure du transport des ions chlorures par le canal CFTR sur cellules thyroïdiennes de rat Fisher (FRT) exprimant la protéine CFTR mutée La réponse de la protéine CFTR mutée à l’IVA/TEZ/ELX en termes de transport des ions chlorures a été déterminée dans des études d’électrophysiologie en chambre d’Ussing menées sur un panel de lignées cellulaires FRT transfectées avec des gènes CFTR porteurs de mutations uniques/distinctes. L’IVA/TEZ/ELX a augmenté le transport des ions chlorures dans les cellules FRT exprimant des mutations sélectionnées.de CFTR. Le seuil de réponse de la protéine CFTR pour le transport des ions chlorures in vitro était défini par l’augmentation nette d’au moins 10 % de l’activité normale de la protéine par rapport à la valeur initiale, en considérant que cette valeur est prédictive ou qu’il peut être raisonnablement attendu qu’elle soit prédictive de la réponse clinique. Pour chaque mutation, l’amplitude de la variation nette du transport des ions chlorures par la protéine CFTR par rapport à la valeur initiale telle qu’observée in vitro n’est pas corrélée à l’amplitude de la réponse clinique. Dans la mucoviscidose, la présence d’une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX in vitro sur cellules FRT correspondra probablement à l’obtention d’une réponse clinique. Le tableau 5 présente la liste des mutations du gène CFTR évoquées dans l’indication de Kaftrio. La détection chez un sujet des mutations du gène CFTR répertoriées dans ce tableau ne doit pas remplacer le diagnostic de mucoviscidose ni être utilisée comme seul déterminant à des fins de prescription.

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Certains patients sont porteurs de mutations du gène CFTR autres que F508del rares non répertoriées dans le tableau 5. Sous réserve qu’ils ne soient pas porteurs de deux mutations de classe I (non-sens ; mutations connues pour ne pas produire de protéine CFTR ; voir rubrique 4.1), il est possible qu’ils répondent au traitement. Chez ces patients, le traitement par Kaftrio peut être envisagé sous surveillance médicale étroite si le médecin considère que les bénéfices attendus prédominent sur les risques potentiels. Chez chaque patient, le diagnostic de mucoviscidose doit être établi en accord avec les recommandations diagnostiques et suivant l’appréciation clinique car il existe une très grande variabilité du phénotype chez les patients de même génotype. ⁎ Mutations pour lesquelles la réponse est étayée par les données cliniques. † Mutations pour lesquelles la réponse est étayée par les données en vie réelle chez ≥ 5 patients. ‡ Mutations complexes ou composites où un seul allèle du gène CFTR porte plusieurs mutations ; celles-ci sont observées indépendamment de la présence de mutations sur l’autre allèle. Les mutations non annotées sont mentionnées compte tenu des résultats observés in vitro sur cellules FRT, montrant une réponse positive évocatrice d’une possible réponse clinique. Effets pharmacodynamiques Effets sur le taux de chlorures dans la sueur Dans l’étude 445-102 (ayant inclus des patients porteurs d’une mutation F508del sur un allèle, avec sur le second allèle, une mutation prédictive de l’absence de synthèse de la protéine CFTR ou de la synthèse d’une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des ions chlorures et ne répondant pas aux autres modulateurs de la protéine CFTR (IVA et TEZ/IVA) in vitro, une diminution du taux de chlorures dans la sueur a été observée à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale et s’est maintenue pendant la période de traitement de 24 semaines. La différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe placebo, était de -41,8 mmol/l (IC à 95 % : -44,4 ; -39,3 ; P < 0,0001). Dans l’étude 445-103 (ayant inclus des patients homozygotes pour la mutation F508del), la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur à la semaine 4 par rapport à la valeur initiale entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe TEZ/IVA associé à l’IVA était de -45,1 mmol/l (IC à 95 % : -50,1 ; -40,1 ; P < 0,0001).

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Dans l’étude 445-104 (ayant inclus des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d’une mutation d’anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA était de -22,3 mmol/l (IC à 95 % : -24,5 ; -20,2 ; P < 0,0001). La différence entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe contrôle (groupe IVA ou groupe TEZ/IVA associé à l’IVA) était de -23,1 mmol/l (IC à 95 % : -26,1 ; -20,1 ; P < 0,0001). Dans l’étude 445-106 (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 (n = 60) par rapport à la valeur initiale (n = 62) était de -60,9 mmol/l (IC à 95 % : -63,7 ; -58,2)*. La variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 12 (n = 59) par rapport à la valeur initiale était de -58,6 mmol/l (IC à 95 % : -61,1 ; -56,1). * Les données de toutes les visites de suivi n’étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d’impact sur les données de la semaine 12. Dans l’étude 445-116 (ayant inclus des patients âgés de 6 à moins de 12 ans hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale), une réduction du taux de chlorures dans la sueur a été observée jusqu’à la semaine 24 dans le groupe traité par IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA comparativement au placebo. La moyenne des moindres carrés de la différence de la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA et le groupe placebo était de -51,2 mmol/l (IC à 95 % : -55,3 ; -47,1 ; p < 0,0001). Dans l’étude 445-111 (ayant inclus des patients âgés de 2 à moins de 6 ans homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale), la variation absolue moyenne du taux de chlorures dans la sueur jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -57,9 mmol/l (IC à 95 % : -61,3 ; -54,6). Dans l’étude 445-124 (ayant inclus des patients âgés de 6 ans et plus porteurs d’une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX autre que F508del [voir tableau 6 pour les mutations éligibles]), la variation absolue moyenne du taux de chlorures jusqu’à la semaine 24 par rapport au groupe placebo était de -28,3 mmol/l (IC à 95 % : -32,1 ; -24,5 ; p < 0,0001). Effets cardiovasculaires Effet sur l’intervalle QT À des doses allant jusqu’à 2 fois la dose maximale recommandée d’ELX et jusqu’à 3 fois la dose maximale recommandée de TEZ et d’IVA, il n’a pas été observé d’allongement de l’intervalle QT/QTc cliniquement significatif chez des volontaires sains. Fréquence cardiaque Dans l’étude 445-102, des diminutions moyennes de la fréquence cardiaque de 3,7 à 5,8 battements par minute (bpm) par rapport à la valeur initiale (76 bpm) ont été observées chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX. Efficacité et sécurité cliniques L’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA chez les patients atteints de mucoviscidose a été démontrée dans sept études de phase III. Les patients inclus dans ces études étaient homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d’une mutation à fonction minimale (MF), d’une mutation d’anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR. L’étude 445-124 a

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été menée chez des patients porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX autre que F508del (voir tableau 6 pour les mutations éligibles). L’étude 445-102 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 24 semaines conduite chez des patients porteurs d’une mutation F508del sur un allèle et d’une mutation à fonction minimale sur le second allèle. Les patients atteints de mucoviscidose éligibles à cette étude devaient être porteurs soit de mutations de classe I prédictive de l’absence de synthèse de la protéine CFTR (incluant les mutations non-sens, les mutations d’un site d’épissage canonique et les petites (≤ 3 nucléotides) et plus importantes (> 3 nucléotides) mutations avec décalage du cadre de lecture par insertion/délétion) soit de mutations faux-sens entraînant la synthèse d’une protéine CFTR non fonctionnelle pour le transport des chlorures et ne répondant pas à l’IVA ni au TEZ/IVA in vitro. Les allèles à fonction minimale les plus fréquents évalués dans l’étude étaient G542X, W1282X, R553X et R1162X ; 621+1G→T, 1717-1G→A et 1898+1G→A ; 3659delC et 394delTT; CFTRdele2,3 ; et N1303K, I507del, G85E, R347P et R560T. Au total, 403 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 26,2 ans) ont été randomisés pour recevoir le placebo ou l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 61,4 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 32,3 % à 97,1 %). L’étude 445-103 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d’une durée de 4 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del. Au total, 107 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 28,4 ans) ont reçu un traitement par le TEZ/IVA en association avec l’IVA pendant une période de pré-inclusion en ouvert de 4 semaines, puis ont été randomisés pour recevoir soit l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA soit le TEZ/IVA en association avec l’IVA pendant une période de traitement en double aveugle de 4 semaines. Les patients avaient un VEMS allant de 40 % à 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS, après la période de pré-inclusion sous TEZ/IVA, était de 60,9 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 35,0 % à 89,0 %). L’étude 445-104 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, d’une durée de 8 semaines menée chez des patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs sur le second allèle d’une mutation d’anomalie de régulation du canal chlorure (Gating) ou d’une mutation associée à une activité résiduelle de la protéine CFTR (RF). Au total, 258 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen : 37,7 ans) ont reçu un traitement par l’IVA (F/Gating) ou par le TEZ/IVA en association avec l’IVA (F/RF) pendant une période de pré-inclusion en ouvert de 4 semaines et les patients porteurs du génotype F/R117H ont reçu l’IVA pendant la période de pré-inclusion. Les patients ont ensuite été randomisés pour recevoir l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA ou pour poursuivre le traitement modulateur de la protéine CFTR reçu pendant la période de pré-inclusion. Les patients avaient un VEMS compris entre 40 et 90 % de la valeur théorique lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS, après la période de pré-inclusion, était de 67,6 % de la valeur théorique (valeurs extrêmes : 29,7 % à 113,5 %). L’étude 445-106 était une étude en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez des patients homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale. Au total, 66 patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l’inclusion : 9,3 ans) ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction du poids. Les patients pesant moins de 30 kg lors de l’inclusion recevaient deux comprimés d’IVA/TEZ/ELX 37,5 mg/25 mg/50 mg le matin et un comprimé d’IVA 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l’inclusion recevaient deux comprimés d’IVA/TEZ/ELX 75 mg/ 50 mg/100 mg le matin et un comprimé d’IVA 150 mg le soir. Les patients avaient un VEMS ≥ 40 % de la valeur théorique et pesaient au moins 15 kg lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 88,8 %) (valeurs extrêmes : 39,0 % à 127,1 %). L’étude 445-116 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen à l’inclusion : 9,2 ans) hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale. Au total, 121 patients ont été randomisés pour recevoir le placebo ou l’IVA/TEZ/ELX en association avec

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l’IVA. Les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA pesant moins de 30 kg lors de l’inclusion recevaient deux comprimés d’IVA/TEZ/ELX 37,5 mg/25 mg/50 mg le matin et un comprimé d’IVA 75 mg le soir. Les patients pesant 30 kg ou plus lors de l’inclusion recevaient deux comprimés d’IVA/TEZ/ELX 75 mg/50 mg/100 mg le matin et un comprimé d’IVA 150 mg le soir. Lors de la sélection, les patients avaient un VEMS ≥ 70 % de la valeur théorique (valeur initiale moyenne du VEMS : 89,3 %) (valeurs extrêmes : 44,6 % à 121,8%), un ICP2,5 ≥ 7,5 (valeur initiale moyenne de l’ICP2,5 : 10,01 %) (valeurs extrêmes : 6,91 à 18,36) et pesaient au moins 15 kg. L’étude 445-111 était une étude en ouvert d’une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés de 2 à moins de 6 ans (âge moyen à l’inclusion : 4,1 ans). Au total, 75 patients homozygotes pour la mutation F508del ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d’une mutation à fonction minimale ont été inclus et ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction du poids. Les patients pesant de 10 kg à moins de 14 kg lors de l’inclusion recevaient l’IVA/TEZ/ELX 60 mg/40 mg/80 mg chaque matin et l’IVA 59,5 mg chaque soir. Les patients pesant au moins 14 kg lors de l’inclusion recevaient l’IVA 75 mg toutes les 12 heures/le TEZ 50 mg une fois par jour/l’ELX 100 mg une fois par jour. L’étude 445-124 était une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles d’une durée de 24 semaines menée chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients admissibles dans cette étude étaient porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ.ELX autre que F508del (voir tableau 6 pour les mutations éligibles) et sans mutation constituant un critère de non-inclusion (autre mutation répondant à l’IVA/TEZ/ELX).

Tableau 6 : Mutations du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX éligibles dans l’étude 445-124 2789+5G>A D1152H L997F R117C T338I 3272-26A>G G85E M1101K R347H V232D 3849+10kbC>T L1077P P5L R347P A455E L206W R1066H S945L Un total de 307 patients ont été inclus et ont reçu le traitement selon une posologie déterminée en fonction de l’âge et du poids. Les patients âgés de 6 à moins de 12 ans pesant moins de 30 kg lors de l’inclusion (n = 31) recevaient l’ELX 100 mg une fois par jour, le TEZ 50 mg une fois par jour et l’IVA 75 mg toutes les 12 heures. Les patients âgés de 6 à moins de 12 ans pesant 30 kg et plus lors de l’inclusion recevaient l’ELX 200 mg une fois par jour, le TEZ 100 mg une fois par jour et l’IVA 150 mg toutes les 12 heures. Les patients âgés de 12 ans et plus lors de l’inclusion recevaient l’ELX 200 mg une fois par jour, le TEZ 100 mg une fois par jour et l’IVA 150 mg toutes les 12 heures. Les patients avaient un VEMS ≥ 40 % et ≤ 100 % de la valeur théorique et étaient âgés de 6 ans ou plus lors de la sélection. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 67,7 % (valeurs extrêmes : 34,0 % à 108,7 %). Dans ces études, les patients ont poursuivi leurs traitements de la mucoviscidose (par exemple bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution de chlorure de sodium hypertonique), mais ont arrêté tous les traitements modulateurs de la protéine CFTR antérieurs, à l’exception des médicaments expérimentaux. Les patients avaient un diagnostic confirmé de mucoviscidose. L’étude CFD-06 était une étude observationnelle rétrospective visant à évaluer les résultats cliniques en vie réelle chez des patients âgés de 6 ans et plus. Les patients étaient porteurs d’au moins une mutation répondant à l’IVA/TEZ/ELX, sans mutation F508del. Un total de 422 patients représentant un total de 82 mutations répondant à l’IVA/TEZ/ELX autres que F508del ont été évalués. La valeur initiale moyenne du VEMS était de 74,15 %. Dans les études 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 et 445-124, les patients ont poursuivi leurs traitements de la mucoviscidose, mais ont arrêté tous les traitements modulateurs de la protéine CFTR antérieurs, à l’exception des médicaments expérimentaux. Les patients qui présentaient une infection pulmonaire par des agents pathogènes associés à une dégradation plus rapide de l’état

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pulmonaire, incluant, mais sans s’y limiter, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou une anomalie d’un paramètre hépatique lors de la sélection (ALAT, ASAT, PA ou GGT ≥ 3 × LSN ou bilirubine totale ≥ 2 × LSN) étaient exclus des études. Dans l’étude 445-111, les patients qui avaient un taux d’ALAT ou d’ASAT ≥ 2 × LSN étaient également exclus de l’étude. Les patients ayant participé aux études 445-102 et 445-103 étaient éligibles pour entrer dans une étude d’extension en ouvert de 192 semaines (étude 445-105). Les patients ayant participé aux études 445-104, 445-106, 445-116, 445-111 et 445-124 étaient éligibles pour entrer dans des études d’extension en ouvert séparées. Étude 445-102 Dans l’étude 445-102, le critère d’évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Par rapport au placebo, le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a entraîné une amélioration statistiquement significative de 14,3 % du VEMS (IC à 95 % : 12,7 ; 15,8 ; P < 0,0001) (voir tableau 7). L’amélioration moyenne du VEMS a été observée lors de la première évaluation le jour 15 et a persisté pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, le VEMS initial, le sexe et la région géographique. Un total de 18 patients recevant l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA avaient un VEMS initial < 40 % de la valeur théorique. La sécurité et l’efficacité dans ce sous-groupe concordaient avec celles observées dans la population totale. Dans ce sous-groupe, la différence moyenne entre l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA et le placebo de la variation absolue du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 était de 18,4 % (IC à 95 % : 11,5 ; 25,3). Voir le tableau 7 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les principaux critères secondaires.

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1,04 (0,85 ; 1,23) P < 0,0001 1,13 (0,07) VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; ES : erreur standard ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IMC : indice de masse corporelle. * Une exacerbation pulmonaire était définie comme une modification de l’antibiothérapie (intraveineuse, inhalée ou orale) en raison de la présence d’au moins 4 des 12 signes/symptômes sino-pulmonaires prédéfinis. † Taux annuel d’événements estimé calculé sur la base de 48 semaines par an. Étude 445-103 Dans l’étude 445-103, le critère d’évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 4 de la période de traitement en double aveugle par rapport à la valeur initiale. Par rapport au traitement par TEZ/IVA en association avec l’IVA, le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a induit une amélioration statistiquement significative de 10,0 % du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique (IC à 95 % : 7,4 ; 12,6 ; P < 0,0001) (voir tableau 8). Des améliorations du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, le sexe, le VEMS initial et la région géographique. Voir le tableau 8 pour une synthèse des résultats du critère d’évaluation principal et des principaux critères secondaires dans la population complète de l’étude. Dans une analyse post hoc chez des patients ayant reçu récemment un modulateur de CFTR (N = 66) et des patients n’en ayant pas reçu récemment (N = 41), il a été observé une amélioration du VEMS

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exprimé en pourcentage de la valeur théorique de respectivement 7,8 % (IC à 95 % : 4,8 ; 10,8) et 13,2 % (IC à 95 % : 8,5 ; 17,9).

VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; ES : erreur standard ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. * La valeur initiale pour le critère principal et les principaux critères secondaires est définie comme la valeur à la fin de la période de pré-inclusion de 4 semaines sous TEZ/IVA en association avec l’IVA. Étude 445-104 Dans l’étude 445-104, le critère d’évaluation principal était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique à la semaine 8 par rapport à la valeur initiale dans le groupe traité par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA a induit une amélioration statistiquement significative de 3,7 % du VEMS par rapport à la valeur initiale (IC à 95 % : 2,8 ; 4,6 ; P < 0.0001) (voir tableau 9). Les améliorations globales du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique ont été observées quels que soient l’âge, le sexe, le VEMS initial, la région géographique et le génotype (F/Gating ou F/RF). Voir le tableau 9 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les critères secondaires dans la population totale de l’étude. Dans une analyse en sous-groupe des patients porteurs du génotype F/Gating, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA (N = 50) et le groupe IVA (N = 45) était de 5,8 % (IC à 95 % : 3,5 ; 8,0). Dans une analyse en sous-groupe des patients porteurs du génotype F/RF, la différence de la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique entre le groupe IVA/TEZ/ELX associé à l’IVA (N = 82) et le groupe TEZ/IVA en association avec l’IVA (N = 81)

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était de 2,0 % (IC à 95 % : 0,5 ; 3,4). Les résultats dans les sous-groupes de génotypes F/Gating et F/RF en termes d’amélioration du taux de chlorures dans la sueur et du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R concordaient avec les résultats globaux de l’étude.

VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; IC : intervalle de confiance ; ET : écart-type ; S/O : sans objet ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised. * La valeur initiale pour le critère principal et les critères secondaires est définie comme la valeur à la fin de la période de pré-inclusion de 4 semaines sous IVA ou sous TEZ/IVA en association avec l’IVA. † Groupe IVA ou groupe TEZ/IVA en association avec l’IVA. Étude 445-105 L’étude 445-105 était une étude d’extension en ouvert de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement à long terme par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Des patients qui

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avaient participé à l’étude 445-102 (N = 399) ou 445-103 (N = 107) ont reçu l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA. Dans l’étude 445-105, les patients randomisés dans les groupes contrôles des études principales ont présenté des améliorations des composants des critères d’évaluation de l’efficacité concordant avec celles observées chez les patients qui recevaient l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA dans les études principales. Les améliorations se sont maintenues chez les patients des groupes contrôles ainsi que chez les patients traités par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA dans les études principales. Une synthèse des résultats sur les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité est présentée dans le tableau 10.

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de la triple association inclut les données des études principales et les données jusqu’à la semaine 192 de traitement dans l’étude 445-105 (N = 255, dont 4 patients qui ne sont pas entrés dans l’étude d’extension 445-105). Pour les patients qui étaient randomisés dans le groupe placebo ou TEZ/IVA, la période d’évaluation de l’efficacité cumulée de la triple association inclut les données jusqu’à la semaine 192 de traitement dans l’étude 445-105 uniquement (N = 255). Étude 445-124 La sécurité et l’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX ont été évaluées chez 307 patients âgés de 6 ans et plus non porteurs d’une mutation F508del mais porteurs d’une mutation du gène CFTR répondant à l’IVA/TEZ/ELX éligible (étude 445-124). Dans l’étude 445-124, le critère d’évaluation principal de l’efficacité était la variation absolue moyenne du VEMS exprimé en pourcentage de la valeur théorique jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale. Les critères secondaires étaient les variations absolues du taux de chlorures dans la sueur, du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R, des paramètres de croissance (indice de masse corporelle [IMC], poids) et le nombre d’exacerbations pulmonaires. Voir le tableau 11 pour une synthèse des résultats sur le critère d’évaluation principal et les critères secondaires.

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IMC : indice de masse corporelle ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IC : intervalle de confiance ; IV : intraveineuse ; IVA : ivacaftor ; MS : moindres carrés ; N : taille de l’échantillon total ; P : probabilité ; VEMS : volume expiratoire maximum par seconde exprimé en pourcentage de la valeur théorique ; ES : erreur standard ; TEZ : tezacaftor. Étude CFD-016 L’étude CFD-016 a inclus 422 patients homozygotes porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR autre que F508del répondant à l’IVA/TEZ/ELX in vitro sur cellules FRT. Après une durée médiane de suivi de 1,31 an, la variation moyenne du VEMS était de 4,53 % (IC à 95 % : 3,5 ; 5,56). Dans pratiquement tous les sous-groupes définis en fonction de la mutation du gène CFTR incluant ≥ 5 patients, une amélioration du VEMS a été observée au cours de cette période, à l’exception du sous-groupe porteur de la mutation R74W. Population pédiatrique Enfants âgés de 2 à moins de 12 ans Étude 445-106 Dans l’étude 445-106, la sécurité et la tolérance (critère d’évaluation principal) ont été évaluées jusqu’à la semaine 24 chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans. Les objectifs secondaires étaient l’évaluation de la pharmacocinétique et de l’efficacité. Voir le tableau 12 pour une synthèse des résultats sur les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité.

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n = 50 -1,71 (-2,11 ; -1,30) ET : écart-type ; IC : intervalle de confiance : VEMS : volume expiratoire maximum par seconde en pourcentage de la valeur théorique ; CFQ-R : Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised ; IMC : indice de masse corporelle ; S/O : sans objet ; ICP : index de clairance pulmonaire ; n : taille du sous-groupe. * Les données de toutes les visites de suivi n’étaient pas disponibles pour certains patients inclus dans les analyses, en particulier à partir de la semaine 16. La capacité à collecter les données à la semaine 24 a été restreinte par la pandémie de COVID-19. La pandémie a eu moins d’impact sur les données de la semaine 12. † Évaluation à la semaine 12. ‡ Évaluation à la semaine 24. †† Une exacerbation pulmonaire était définie comme une modification de l’antibiothérapie (intraveineuse, inhalée ou orale) en raison de la présence d’au moins 4 des 12 signes/symptômes sino--pulmonaires prédéfinis. § Nombre d’événements et taux annuel d’événements estimé déterminé sur la base de 48 semaines par an. Étude 445-107 L’étude 445-107 était une étude d’extension en ouvert en deux parties (partie A et partie B) de 192 semaines visant à évaluer la sécurité et l’efficacité du traitement IVA/TEZ/ELX à long terme chez des patients ayant terminé l’étude 445-106. Les critères d’efficacité étaient évalués en tant que critères d’évaluation secondaires. L’analyse finale de cette étude a porté sur 64 patients pédiatriques âgés de 6 ans et plus. Après 192 semaines supplémentaires de traitement, les améliorations du VEMS, du taux de chlorures dans la sueur, du score du domaine respiratoire du questionnaire CFQ-R et de l’ICP2,5 ont été maintenues, ce qui concordait avec les résultats observés dans l’étude 445-106. Étude 445-116 Dans l’étude 445-116, le traitement par l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans a entraîné une amélioration statistiquement significative de l’ICP2,5 (critère d’évaluation principal) jusqu’à la semaine 24. La moyenne des moindres carrés de la différence entre le groupe IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA et le groupe placebo de la variation absolue de l’ICP2,5 jusqu’à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était de -2,26 (IC à 95 % : -2,71 ; -1,81 ; P < 0,0001). Étude 445-111 Dans l’étude 445-111, la sécurité et la tolérance (critère d’évaluation principal) ont été évaluées jusqu’à la semaine 24. Les objectifs secondaires comprenaient une évaluation de la pharmacocinétique

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et de l’efficacité, les critères d’efficacité incluant la variation absolue du taux de chlorures dans la sueur (voir Effets pharmacodynamiques) et de l’ICP2,5 jusqu’à la semaine 24 par rapport aux valeurs initiales. Voir le tableau 13 pour une synthèse des résultats sur les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité.

N = 63* -0,83 (-1,01 ; -0,66) IC : intervalle de confiance ; ICP : index de clairance pulmonaire. * ICP évalué uniquement chez les patients qui étaient âgés de 3 ans et plus lors de la sélection. Étude 445-124 Dans l’étude 445-124, la sécurité et l’efficacité de l’IVA/TEZ/ELX ont été évaluées chez des patients âgés de 6 ans et plus non porteurs d’une mutation F508del. Une analyse post hoc de l’efficacité a été effectuée sur 31 patients âgés de 6 à 12 ans, dont 23 patients qui avaient reçu l’IVA/TEZ/ELX. Les variations moyennes (ET) par rapport aux valeurs initiales étaient de 10,2 % (16,2) pour le VEMS et de -37,7 mmol/l (18,8) pour le taux de chlorures dans la sueur. L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de mucoviscidose (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après le début de l’administration d’ELX et de TEZ une fois par jour et d’IVA deux fois par jour, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sont atteintes en 7 jours environ pour l’ELX, en 8 jours pour le TEZ et en 3 à 5 jours pour l’IVA. Après administration de l’association IVA/TEZ/ELX jusqu’à l’état d’équilibre, le rapport d’accumulation est d’environ 3,6 pour l’ELX, 2,8 pour le TEZ et 4,7 pour l’IVA. Les principaux paramètres pharmacocinétiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA à l’état d’équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 14.

IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01) ET : écart-type ; Cmax : concentration maximale observée ; ASCss : aire sous la courbe de la concentration par rapport au temps à l’état d’équilibre. * ASC0-24h pour l’ELX et le TEZ et ASC0-12h pour l’IVA.

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Absorption La biodisponibilité absolue de l’ELX administré par voie orale avec un repas est d’environ 80 %. L’ELX est absorbé avec un temps jusqu’à la concentration maximale (tmax) médian (valeurs extrêmes) d’environ 6 heures (4 à 12 heures), tandis que les tmax médians (valeurs extrêmes) du TEZ et de l’IVA sont respectivement d’environ 3 heures (2 à 4 heures) et 4 heures (3 à 6 heures). L’exposition systémique (ASC) de l’ELX augmente d’environ 1,9 à 2,5 fois après administration avec un repas à teneur modérée en graisses par rapport à l’administration à jeun. L’exposition systémique de l’IVA augmente d’environ 2,5 à 4,0 fois après administration avec un repas riche en graisses par rapport à l’administration à jeun, tandis que les aliments n’ont pas d’effet sur l’exposition systémique du TEZ (voir rubrique 4.2). Dans la mesure où les expositions de l’ELX étaient inférieures d’environ 20 % après l’administration des granulés d’IVA/TEZ/ELX par rapport à l’administration des comprimés d’IVA/TEZ/ELX de référence, ces présentations ne sont pas considérées comme interchangeables. Distribution Le taux de fixation de l’ELX aux protéines plasmatiques est de plus de 99 % environ et celui du TEZ est de 99 % environ, essentiellement à l’albumine dans les deux cas. Le taux de fixation de l’IVA aux protéines plasmatiques est d’environ 99%, essentiellement à l’albumine, et également à l’alpha-1-glycoprotéine acide et à la gammaglobuline humaine. Après administration orale d’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA, le volume apparent de distribution moyen (± ET) de l’ELX, du TEZ et de l’IVA était de respectivement 53,7 (17,7) litres, 82 (22,3) litres et 293 (89,8) litres. Ni l’ELX, ni le TEZ ni l’IVA ne se fixent de façon préférentielle dans les hématies humaines. Biotransformation L’ELX est fortement métabolisé chez l’homme, principalement par les CYP3A4/5. Après administration orale d’une dose unique de 200 mg de 14C-ELX chez des hommes volontaires sains, M23-ELX était le seul métabolite majeur en circulation. L’activité de M23-ELX est comparable à celle de l’ELX et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. Le TEZ est fortement métabolisé chez l’homme, principalement par les CYP3A4/5. Après administration orale d’une dose unique de 100 mg de 14C-TEZ chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites circulants du TEZ. L’activité de M1-TEZ est comparable à celle du TEZ et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L’activité pharmacologique de M2-TEZ est beaucoup plus faible que celle du TEZ ou de M1-TEZ et M5-TEZ n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par glucuronidation directe du TEZ. L’IVA est également fortement métabolisé chez l’homme. Les données in vitro et in vivo indiquent que l’IVA est métabolisé principalement par les CYP3A4/5. M1-IVA et M6-IVA sont les deux principaux métabolites de l’IVA chez l’homme. L’activité de M1-IVA correspond à un sixième environ de celle de l’IVA et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. M6-IVA n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif. L’effet du génotype hétérozygote CYP3A4*22 sur l’exposition du TEZ, de l’IVA et de l’ELX correspond à l’effet observé lors de l’administration concomitante d’un inhibiteur faible du CYP3A4 qui est considéré comme cliniquement non significatif. Aucun ajustement de la dose de TEZ, d’IVA ou d’ELX n’est jugé nécessaire. L’effet chez les patients homozygotes pour le génotype CYP3A4*22 devrait être plus puissant. Cependant, il n’existe pas de données chez ces patients.

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Élimination Après administration répétée avec un repas, la clairance apparente moyenne (± ET) de l’ELX, du TEZ et de l’IVA à l’état d’équilibre était respectivement de 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h et 10,2 (3,13) l/h. Après administration de l’association fixe IVA/TEZ/ELX en comprimés, les demi-vies terminales moyennes (ET) de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sont respectivement d’environ 24,7 (4,87) heures, 60,3 (15,7) heures et 13,1 (2,98) heures. La demi-vie effective moyenne (ET) de l’ELX après administration de l’association fixe IVA/TEZ/ELX en comprimés est de 11,9 (3,79) heures. Après administration orale de 14C-ELX seul, la majorité de la dose d’ELX (87,3 %) était éliminée dans les fèces, principalement sous forme de métabolites. Après administration orale de 14C-TEZ seul, la majorité de la dose (72 %) était éliminée dans les fèces (sous forme inchangée ou sous forme de M2-TEZ) et environ 14 % étaient retrouvés dans les urines (essentiellement sous forme de M2-TEZ), avec une récupération totale moyenne de 86 % jusqu’à 26 jours post-dose. Après administration orale de 14C-IVA seul, la majorité de la dose (87,8 %) était éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L’excrétion urinaire de l’ELX, du TEZ et de l’IVA sous forme inchangée était négligeable. Insuffisance hépatique L’ELX seul ou en association avec le TEZ et l’IVA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C, score de 10 à 15). Après administration répétée d’ELX, de TEZ et d’IVA pendant 10 jours, l’ASC de l’ELX était augmentée d’environ 25 % et la Cmax de 12 %, l’ASC de M23-ELX était augmentée de 73 % et la Cmax de 70 %, l’ASC du TEZ était augmentée de 20 % mais la Cmax était comparable, l’ASC de M1-TEZ était diminuée de 22 % et l’ASC de 20 % et l’ASC de l’IVA était augmentée de 1,5 fois et la Cmax de 10 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B, score de 7 à 9) par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. L’effet de l’insuffisance hépatique modérée sur l’exposition systémique totale (d’après le total des valeurs de l’ELX et de son métabolite M23-ELX) était une augmentation de 36 % de l’ASC et de 24 % de la Cmax par rapport aux volontaires sains appariés pour les données démographiques (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8). Tezacaftor et ivacaftor Après administration répétée de TEZ et d’IVA pendant 10 jours, l’ASC du TEZ était augmentée d’environ 36 % et la Cmax de 10 % et l’ASC de l’IVA était augmentée de 1,5 fois mais la Cmax était comparable chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Ivacaftor Dans une étude menée avec l’IVA seul, la Cmax de l’IVA était comparable mais l’ASC0-∞ était augmentée d’un facteur 2 environ chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée comparativement aux volontaires sains appariés pour les données démographiques. Insuffisance rénale L’ELX seul ou en association avec le TEZ et l’IVA n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère [débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 30 ml/min] ou une insuffisance rénale en phase terminale. Dans les études pharmacocinétiques chez l’homme menées avec l’ELX, le TEZ et l’IVA, l’élimination urinaire de l’ELX, du TEZ et de l’IVA était minime (seulement 0,23 %, 13,7 % [0,79 % sous forme inchangée] et 6,6 % de la radioactivité totale respectivement).

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Selon une analyse pharmacocinétique de population, l’exposition de l’ELX était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (N = 75, DFGe de 60 à < 90 ml/min) et chez les sujets ayant une fonction rénale normale (N = 341, DFGe ≥ 90 ml/min). Une analyse pharmacocinétique de population portant sur 817 patients recevant le TEZ seul ou en association avec l’IVA dans les études de phase II ou de phase III a montré que l’insuffisance rénale légère (N = 172, DFGe de 60 à < 90 ml/min) et l’insuffisance rénale modérée (N = 8, DFGe de 30 à < 60 ml/min) ne modifiaient pas significativement la clairance du TEZ (voir rubriques 4.2 et 4.4). Sexe Les paramètres pharmacocinétiques de l’ELX (244 hommes comparés à 174 femmes) du TEZ et de l’IVA sont similaires chez les hommes et les femmes. Groupe ethnique Selon une analyse pharmacocinétique de population portant sur des patients blancs (N = 373) et des patients d’autres groupes ethniques (N = 45), le groupe ethnique n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition systémique de l’ELX. Les autres groupes ethniques étaient composés de 30 patients noirs ou afro-américains, d’un patient d’origine multi-ethnique et de 14 patients d’autres origines ethniques (non asiatiques). Des données pharmacocinétiques très limitées indiquent que l’exposition systémique du TEZ est comparable chez les patients blancs (N = 652) et chez les patients d’autres groupes ethniques (N = 8). Les autres groupes ethniques étaient composés de 5 patients noirs ou afro-américains et de 3 patients autochtones d’Hawaï ou d’autres îles du Pacifique. Selon une analyse pharmacocinétique de population, le groupe ethnique n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’IVA chez les patients blancs (N = 379) et chez les patients d’autres groupes ethniques (N = 29). Les autres groupes ethniques étaient composés de 27 patients afro-américains et de 2 patients asiatiques. Sujets âgés Le nombre de patients âgés de 65 ans et plus inclus dans les études cliniques conduites avec l’IVA/TEZ/ELX en association avec l’IVA n’était pas suffisant pour déterminer si la réponse chez ces patients est différente de la réponse chez les adultes plus jeunes (voir rubrique 4.4). Population pédiatrique Les expositions systémiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA observées dans les études de phase III, déterminées à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population, sont présentées par tranche d’âge dans le tableau 15. Les expositions systémiques de l’ELX, du TEZ et de l’IVA chez les patients âgés de 2 à moins de 18 ans sont dans les valeurs observées chez les patients âgés de 18 ans et plus.

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5.3 Données de sécurité préclinique

Elexacaftor Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

70

Fertilité et gestation La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour la fertilité était de 55 mg/kg/jour (2 fois la dose maximale recommandée chez l’homme [DMRH] d’après l’ensemble des ASC de l’ELX et de son métabolite) chez le rat mâle et de 25 mg/kg/jour (4 fois la DMRH d’après le total des ASC de l’ELX et de son métabolite) chez la rate. Chez le rat, aux doses supérieures à la dose maximale tolérée (DMT), la dégénérescence et l’atrophie des tubes séminifères sont corrélées à une oligospermie/aspermie et à la présence de débris cellulaires dans les épididymes. Dans les testicules de chien, il a été observé chez les animaux ayant reçu l’ELX à la dose de 14 mg/kg/jour (15 fois la DMRH d’après le total des ASC de l’ELX et de son métabolite) une dégénérescence/atrophie bilatérale minime ou légère des tubes séminifères qui ne s’est pas résolue pendant la période de récupération, sans séquelles ultérieures toutefois. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue. L’ELX n’a pas été tératogène à la dose de 40 mg/kg/jour chez le rat et de 125 mg/kg/jour chez le lapin (environ 9 fois et 4 fois respectivement la DMRH d’après le total des ASC de l’ELX et de son métabolite [chez le rat] et d’après l’ASC de l’ELX [chez le lapin], les anomalies du développement étant limitées à un poids fœtal moyen plus faible aux doses ≥ 25 mg/kg/jour. Un passage transplacentaire de l’ELX a été observé chez des rates gestantes. Tezacaftor Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse et de toxicité sur la reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Un passage transplacentaire du TEZ a été observé chez des rates gestantes. Les études de toxicologie effectuées chez des rats juvéniles ayant reçu le tezacaftor pendant les jours 7 à 35 de la période postnatale ont montré une morbi-mortalité, même à doses faibles. Les effets étaient liés à la dose et généralement plus sévères lorsque l’administration de tezacaftor commençait en début de période postnatale. L’exposition chez le rat du jour 21 au jour 49 de la période postnatale n’a pas entraîné d’effet toxique à la dose la plus élevée, qui représentait environ deux fois l’exposition attendue chez l’homme. Le tezacaftor et son métabolite M1-TEZ sont des substrats de la glycoprotéine P. Chez les jeunes rats, l’activité plus faible de la glycoprotéine P dans le cerveau a résulté en des concentrations cérébrales plus élevées du tezacaftor et du M1-TEZ. Ces observations ne sont probablement pas pertinentes pour la population pédiatrique âgée de 2 ans et plus relevant de l’indication, dans la mesure où les niveaux d’expression de la glycoprotéine P sont équivalents à ceux observés chez les adultes. Ivacaftor Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogenèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Fertilité et gestation La DSENO pour la fertilité était de 100 mg/kg/jour (5 fois la DMRH d’après le total des ASC de l’IVA et de ses métabolites) chez le rat mâle et de 100 mg/kg/jour (3 fois la DMRH d’après le total des ASC de l’IVA et de ses métabolites) chez la rate. Dans l’étude du développement pré- et postnatal, l’IVA a entraîné une diminution de la survie et des indices de lactation ainsi qu’une réduction du poids des petits. La DSENO pour la viabilité et la croissance des petits entraîne un niveau d’exposition correspondant à environ 3 fois l’exposition systémique de l’IVA et de ses métabolites chez l’humain adulte à la DMRH. Un passage transplacentaire de l’IVA a été observé chez des rates et des lapines gestantes.

71

Études chez des animaux juvéniles Des cataractes ont été observées chez les jeunes rats ayant reçu du jour 7 au jour 35 de la période postnatale des doses d’IVA correspondant à 0,21 fois la dose maximale recommandée chez l’homme selon l’exposition systémique de l’IVA et de ses métabolites. Ces anomalies n’ont pas été constatées chez les fœtus de rates traitées du 7e au 17e jour de la gestation, ni chez les petits plus ou moins exposés à l’IVA par l’intermédiaire du lait ingéré jusqu’au jour 20 de la période postnatale, ni chez des rats âgés de 7 semaines, ni chez des chiens âgés de 3,5 à 5 mois recevant l’IVA. La signification éventuelle de ces observations pour l’homme n’est pas connue (voir rubrique 4.4). Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Des études de toxicologie en administration répétée menées avec l’association chez le rat et le chien impliquant l’administration concomitante d’ELX, de TEZ et d’IVA afin d’évaluer le potentiel de toxicités additives et/ou synergiques n’ont pas montré de toxicités ni d’interactions inattendues. Le potentiel de toxicité synergique sur la reproduction chez le mâle n’a pas été évalué.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Silice colloïdale anhydre (E551) Croscarmellose sodique (E468) Hypromellose (E464) Succinate d’acétate d’hypromellose Lactose monohydraté Stéarate de magnésium (E470b) Mannitol (E421) Laurilsulfate de sodium (E487) Sucralose (E955)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans Après le mélange, le médicament est stable pendant une heure.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Sachet en laminé de polyéthylène téréphtalate à orientation biaxiale/polyéthylène/aluminium/ polyéthylène (BoPET/PE/aluminium/PE) imprimé. Boîte de 28 sachets (4 pochettes hebdomadaires contenant chacune 7 sachets).

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

72

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1468/003 EU/1/20/1468/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION Date de première autorisation : 21 août 2020 Date du dernier renouvellement : 22 mai 2025

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu.

73

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHE

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT

74

A. FABRICANT(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBÉRATION DES LOTS

Nom et adresse du (des) fabricant(s) responsable(s) de la libération des lots Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irlande Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Northern Ireland BT63 5UA Royaume-Uni Le nom et l’adresse du fabricant responsable de la libération du lot concerné doivent figurer sur la notice du médicament.

B. CONDITIONS OU RESTRICTIONS DE DÉLIVRANCE ET D’UTILISATION

Médicament soumis à prescription médicale restreinte (voir annexe I : Résumé des Caractéristiques du Produit, rubrique 4.2).

C. AUTRES CONDITIONS ET OBLIGATIONS DE L’AUTORISATION DE MISE SUR

LE MARCHÉ • Rapports périodiques actualisés de sécurité (PSURs) Les exigences relatives à la soumission des PSURs pour ce médicament sont définies dans la liste des dates de référence pour l’Union (liste EURD) prévue à l’article 107 quater, paragraphe 7, de la directive 2001/83/CE et ses actualisations publiées sur le portail web européen des médicaments. Le titulaire soumet le premier PSUR pour ce médicament dans un délai de 6 mois suivant l’autorisation.

D. CONDITIONS OU RESTRICTIONS EN VUE D’UNE UTILISATION SÛRE ET

EFFICACE DU MÉDICAMENT • Plan de gestion des risques (PGR) Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché réalise les activités de pharmacovigilance et interventions requises décrites dans le PGR adopté et présenté dans le Module 1.8.2 de l’autorisation de mise sur le marché, ainsi que toutes actualisations ultérieures adoptées du PGR. De plus, un PGR actualisé doit être soumis :

• à la demande de l’Agence européenne des médicaments ; • dès lors que le système de gestion des risques est modifié, notamment en cas de réception de nouvelles informations pouvant entraîner un changement significatif du profil bénéfice/risque, ou lorsqu’une étape importante (pharmacovigilance ou réduction du risque) est franchie.

75

• Obligation de mise en place de mesures post-autorisation Le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché met en œuvre, selon le calendrier indiqué, les mesures ci-après :

Soumission du protocole complet : juin 2024 au plus tard Fin des inclusions : décembre 2024 au plus tard Rapport final : 31 décembre 2029

76

77

A. ÉTIQUETAGE

78

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EXTÉRIEURE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimés pelliculés ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 37,5 mg d’ivacaftor, 25 mg de tezacaftor et 50 mg d’elexacaftor.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

56 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale Prendre les comprimés avec un repas riche en graisses. Le traitement par Kaftrio peut être débuté n’importe quel jour de la semaine. Ouvrir Insérer la languette ci-dessous pour refermer

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

79

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1468/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

80

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimés pelliculés ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 37,5 mg d’ivacaftor, 25 mg de tezacaftor et 50 mg d’elexacaftor.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale Prendre les comprimés avec un repas riche en graisses. Le traitement par Kaftrio peut être débuté n’importe quel jour de la semaine. Lu Ma Me Je Ve Sa Di

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

81

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1468/002

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

82

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimés ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Vertex

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

83

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EXTÉRIEURE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimés pelliculés ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 75 mg d’ivacaftor, 50 mg de tezacaftor et 100 mg d’elexacaftor.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

56 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale Prendre les comprimés avec un repas riche en graisses. Le traitement par Kaftrio peut être débuté n’importe quel jour de la semaine. Ouvrir Insérer la languette ci-dessous pour refermer

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

84

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1468/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

85

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT PRIMAIRE PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimés pelliculés ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque comprimé contient 75 mg d’ivacaftor, 50 mg de tezacaftor et 100 mg d’elexacaftor.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

14 comprimés

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale Prendre les comprimés avec un repas riche en graisses. Le traitement par Kaftrio peut être débuté n’importe quel jour de la semaine. Lu Ma Me Je Ve Sa Di

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

86

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1468/001

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

87

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PLAQUETTES OU LES FILMS THERMOSOUDÉS PLAQUETTE

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimés ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

2. NOM DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Vertex

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. AUTRE

88

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EXTÉRIEURE POUR LES SACHETS

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulés en sachet ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque sachet de granulés contient 75 mg d’ivacaftor, 50 mg de tezacaftor et 100 mg d’elexacaftor.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Granulés en sachet 28 sachets 4 pochettes individuelles contenant chacune 7 sachets

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale Mode d’emploi Le contenu d’un sachet doit être mélangé avec 5 ml d’aliment semi-liquide ou de liquide, adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure. Avant de faire ingérer la totalité du mélange, vérifier qu’il ne reste pas de granulés dans le sachet. Le mélange sera ingéré dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après un repas ou une collation riche en graisses. Soulever ici pour ouvrir

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

89

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1468/004

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

90

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

91

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT INTERMÉDIAIRE POCHETTE POUR LES SACHETS

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulés en sachet ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque sachet de granulés contient 75 mg d’ivacaftor, 50 mg de tezacaftor et 100 mg d’elexacaftor.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Granulés en sachet 7 sachets

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale Mode d’emploi Le contenu d’un sachet doit être mélangé avec 5 ml d’aliment semi-liquide ou de liquide, adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure. Avant de faire ingérer la totalité du mélange, vérifier qu’il ne reste pas de granulés dans le sachet. Le mélange sera ingéré dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après un repas ou une collation riche en graisses. Les doses des 7 jours doivent être utilisées avant d’entamer une nouvelle pochette. Lu Ma Me Je Ve Sa Di

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

92

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1468/004

13. NUMÉRO DU LOT

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

93

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SACHET

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulés ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Voie orale

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

Vertex Pharmaceuticals

94

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR L’EMBALLAGE EXTÉRIEUR BOÎTE EXTÉRIEURE POUR LES SACHETS

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulés en sachet ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque sachet de granulés contient 60 mg d’ivacaftor, 40 mg de tezacaftor et 80 mg d’elexacaftor.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Granulés en sachet 28 sachets 4 pochettes individuelles contenant chacune 7 sachets

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale Mode d’emploi Le contenu d’un sachet doit être mélangé avec 5 ml d’aliment semi-liquide ou de liquide, adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure. Avant de faire ingérer la totalité du mélange, vérifier qu’il ne reste pas de granulés dans le sachet. Le mélange sera ingéré dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après un repas ou une collation riche en graisses. Soulever ici pour ouvrir

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

95

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

EXP

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1468/003

13. NUMÉRO DU LOT

Lot

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulés

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

code-barres 2D portant l’identifiant unique inclus.

96

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

PC SN NN

97

MENTIONS DEVANT FIGURER SUR LE CONDITIONNEMENT INTERMÉDIAIRE POCHETTE POUR LES SACHETS

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulés en sachet ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

2. COMPOSITION EN SUBSTANCE(S) ACTIVE(S)

Chaque sachet de granulés contient 60 mg d’ivacaftor, 40 mg de tezacaftor et 80 mg d’elexacaftor.

3. LISTE DES EXCIPIENTS

Contient du lactose. Voir la notice pour plus d’informations.

4. FORME PHARMACEUTIQUE ET CONTENU

Granulés en sachet 7 sachets

5. MODE ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Lire la notice avant utilisation. Voie orale Mode d’emploi Le contenu d’un sachet doit être mélangé avec 5 ml d’aliment semi-liquide ou de liquide, adapté au mieux en fonction de l’âge de l’enfant, à température ambiante ou inférieure. Avant de faire ingérer la totalité du mélange, vérifier qu’il ne reste pas de granulés dans le sachet. Le mélange sera ingéré dans l’heure qui suit sa réalisation, immédiatement avant ou après un repas ou une collation riche en graisses. Les doses des 7 jours doivent être utilisées avant d’entamer une nouvelle pochette. Lu Ma Me Je Ve Sa Di

6. MISE EN GARDE SPÉCIALE INDIQUANT QUE LE MÉDICAMENT DOIT ÊTRE

CONSERVÉ HORS DE VUE ET DE PORTÉE DES ENFANTS Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

98

7. AUTRE(S) MISE(S) EN GARDE SPÉCIALE(S), SI NÉCESSAIRE

8. DATE DE PÉREMPTION

9. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION

10. PRÉCAUTIONS PARTICULIÈRES D’ÉLIMINATION DES MÉDICAMENTS NON

UTILISÉS OU DES DÉCHETS PROVENANT DE CES MÉDICAMENTS S’IL Y A LIEU

11. NOM ET ADRESSE DU TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE

MARCHÉ Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande

12. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/20/1468/003

13. NUMÉRO DU LOT

14. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DÉLIVRANCE

15. INDICATIONS D’UTILISATION

16. INFORMATIONS EN BRAILLE

17. IDENTIFIANT UNIQUE - CODE-BARRES 2D

18. IDENTIFIANT UNIQUE - DONNÉES LISIBLES PAR LES HUMAINS

99

MENTIONS MINIMALES DEVANT FIGURER SUR LES PETITS CONDITIONNEMENTS PRIMAIRES SACHET

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT ET VOIE(S) D’ADMINISTRATION

Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulés ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Voie orale

2. MODE D’ADMINISTRATION

3. DATE DE PÉREMPTION

EXP

4. NUMÉRO DU LOT

Lot

5. CONTENU EN POIDS, VOLUME OU UNITÉ

6. AUTRE

Vertex Pharmaceuticals

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B. NOTICE

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Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimés pelliculés

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimés pelliculés

ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Veuillez lire attentivement cette notice avant de prendre ce médicament, car elle contient des informations importantes pour vous. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez votre médecin ou votre pharmacien. • Ce médicament vous a été personnellement prescrit. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques aux vôtres. • Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Kaftrio et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Kaftrio 3. Comment prendre Kaftrio 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Kaftrio 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Kaftrio et dans quels cas est-il utilisé

Kaftrio contient trois substances actives : l’ivacaftor, le tezacaftor et l’elexacaftor. Le médicament aide les cellules pulmonaires à mieux fonctionner chez certains patients atteints de mucoviscidose. La mucoviscidose est une maladie héréditaire dans laquelle les poumons et l’appareil digestif sont obstrués par un mucus épais et collant. Kaftrio pris avec l’ivacaftor est utilisé chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) répondant au traitement par Kaftrio. Il destiné à être un traitement au long cours. Kaftrio agit sur une protéine appelée CFTR. Cette protéine est défectueuse chez les personnes atteintes de mucoviscidose lorsqu’elles sont porteuses d’une mutation du gène CFTR. Kaftrio est pris habituellement avec un autre médicament, l’ivacaftor. L’ivacaftor permet à la protéine de mieux fonctionner tandis que le tezacaftor et l’elexacaftor augmentent la quantité de protéines présentes à la surface cellulaire. Kaftrio (pris avec l’ivacaftor) vous aide à respirer en améliorant votre fonction pulmonaire. Vous pourrez également remarquer que vous n’êtes plus malade aussi souvent ou qu’il vous est plus facile de prendre du poids.

2. Quelles sont les informations à connaître avant de prendre Kaftrio

Ne prenez jamais Kaftrio : • si vous êtes allergique à l’ivacaftor, au tezacaftor, à l’elexacaftor ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6. • Si c’est le cas, adressez-vous à votre médecin, et ne prenez pas les comprimés.

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Avertissements et précautions Adressez-vous à votre médecin si vous avez une maladie du foie ou si vous en avez eu une dans le passé. Il pourra être nécessaire d’adapter la dose de votre traitement (voir rubrique 4). • Avant et pendant le traitement par Kaftrio, votre médecin fera pratiquer certaines analyses de sang pour vérifier le bon fonctionnement de votre foie en particulier si vos analyses de sang avaient montré des taux élevés des enzymes hépatiques dans le passé. Les taux sanguins d’enzymes hépatiques peuvent augmenter chez les patients traités par Kaftrio. Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des symptômes de problèmes hépatiques. Ceux-ci sont énumérés à la rubrique 4. • Des cas de dépression (incluant des idées et comportements suicidaires, des modifications du comportement, une anxiété et des troubles du sommeil), apparaissant généralement au cours des trois premiers mois de traitement, ont été rapportés chez des patients traités par Kaftrio. Consultez immédiatement votre médecin si vous (ou la personne qui prend ce médicament) présentez l’un des symptômes suivants qui peuvent être des signes de dépression : humeur triste ou modification de l’humeur, anxiété, sentiment de mal-être émotionnel ou pensées d’automutilation ou de suicide et/ou difficultés pour dormir (voir rubrique 4).

Consultez immédiatement votre médecin si vous remarquez des modifications du comportement chez votre enfant au cours des deux mois suivant le début du traitement. • Adressez-vous à votre médecin si vous avez une maladie des reins ou si vous en avez eu une dans le passé. • Si vous êtes porteur/porteuse de deux mutations de classe I (mutations connues pour ne pas produire de protéine CFTR), vous ne devez pas prendre Kaftrio car vous ne devriez pas répondre positivement à ce médicament. • Adressez-vous à votre médecin avant le début du traitement par Kaftrio si vous avez reçu une greffe d’organe. • Adressez-vous à votre médecin si vous utilisez une contraception hormonale, par exemple la pilule contraceptive. Cela peut impliquer que vous soyez plus susceptible de présenter une éruption cutanée pendant le traitement par Kaftrio. • Votre médecin pourra effectuer des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par Kaftrio. Des cas d’opacité du cristallin de l’œil (cataracte) sans effet sur la vision sont survenus chez certains enfants et adolescents recevant ce traitement. Enfants de moins de 6 ans Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 6 ans car on ne sait pas si Kaftrio comprimés est sûr et efficace dans cette tranche d’âge. Autres médicaments et Kaftrio Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament. Certains médicaments peuvent modifier la façon dont Kaftrio agit ou peuvent augmenter la probabilité de survenue d’effets indésirables. En particulier, informez votre médecin si vous prenez l’un des médicaments énumérés ci-dessous. Si vous prenez l’un de ces médicaments, votre médecin en modifiera peut-être la dose. • médicaments antifongiques (utilisés dans le traitement des infections fongiques ou mycoses), par exemple fluconazole, itraconazole, kétoconazole, posaconazole et voriconazole ; • antibiotiques (utilisés dans le traitement des infections bactériennes), par exemple clarithromycine, érythromycine, rifampicine, rifabutine et télithromycine ;

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• antiépileptiques (utilisés dans le traitement des crises d’épilepsie ou des convulsions), par exemple carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne ; • médicaments à base de plantes, par exemple millepertuis (Hypericum perforatum) ; • immunosuppresseurs (utilisés après une greffe d’organe), par exemple ciclosporine, évérolimus, sirolimus et tacrolimus ; • hétérosides cardiotoniques (utilisés dans le traitement de certaines affections cardiaques), par exemple digoxine ; • anticoagulants (utilisés pour prévenir la formation de caillots de sang), par exemple warfarine ; • antidiabétiques, par exemple glimépiride, glipizide, glibenclamide, natéglinide et répaglinide ; • médicaments utilisés pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang, par exemple pitavastatine et rosuvastatine ; • médicaments utilisés pour diminuer la pression artérielle, par exemple vérapamil. Kaftrio avec des aliments et boissons Évitez les aliments ou boissons contenant du pamplemousse pendant le traitement, car ils peuvent augmenter les effets indésirables de Kaftrio en augmentant la quantité du médicament dans votre organisme. Grossesse et allaitement • Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin avant de prendre ce médicament. • Grossesse : il peut être préférable d’éviter d’utiliser ce médicament pendant la grossesse. Votre médecin vous aidera à prendre la meilleure décision pour vous et votre enfant. • Allaitement : l’ivacaftor, le tezacaftor et l’elexacaftor ont été détectés chez des nourrissons allaités. Votre médecin prendra en compte le bénéfice de l’allaitement pour votre enfant et le bénéfice du traitement pour vous afin de vous aider à décider d’arrêter d’allaiter ou d’arrêter le traitement. Conduite de véhicules et utilisation de machines Kaftrio peut provoquer des sensations vertigineuses. Vous ne devez pas conduire de véhicules, ni faire de la bicyclette, ni utiliser de machines si vous ressentez des sensations vertigineuses sauf si vous n’êtes pas affecté(e). Kaftrio contient du sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Kaftrio

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Vérifiez auprès de votre médecin ou pharmacien en cas de doute. Votre médecin déterminera la dose qui vous convient. En général, Kaftrio est pris avec l’ivacaftor.

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Dose recommandée chez les patients âgés de 6 ans et plus

Prenez les comprimés du matin et du soir régulièrement à 12 heures d’intervalle environ. Les comprimés sont pris par voie orale. Prenez les comprimés de Kaftrio et d’ivacaftor avec des aliments contenant des graisses. Les repas ou collations riches en graisses sont par exemple ceux qui sont préparés avec du beurre ou des huiles ou ceux contenant des œufs. Les autres aliments contenant des graisses sont : • fromage, lait entier, laitages entiers, yaourt, chocolat ; • viandes, poissons gras ; • avocat, houmous, produits à base de soja (tofu) ; • fruits à coque, barres ou boissons nutritives contenant des graisses. Évitez les aliments ou boissons contenant du pamplemousse pendant le traitement par Kaftrio. Voir Kaftrio avec des aliments et boissons à la rubrique 2 pour plus d’informations. Les comprimés doivent être avalés entiers. Ne pas croquer, écraser ou fractionner les comprimés. Vous devez continuer à utiliser tous vos autres médicaments, sauf si votre médecin vous dit d’arrêter l’un d’entre eux. Si vous avez des problèmes hépatiques modérés ou sévères, votre médecin pourra réduire la dose de vos médicaments ou décider d’arrêter le traitement par Kaftrio. Voir également Avertissements et précautions à la rubrique 2. Si vous avez pris plus de Kaftrio que vous n’auriez dû Demandez conseil à votre médecin ou pharmacien. Si possible, emportez votre médicament et cette notice avec vous. Vous pourrez présenter des effets indésirables, notamment ceux mentionnés dans la rubrique 4 ci-après. Si vous oubliez de prendre Kaftrio Si vous avez oublié une dose, calculez le délai écoulé depuis le moment où vous auriez dû prendre la dose oubliée. • Si un délai de moins de 6 heures s’est écoulé depuis le moment de la dose oubliée, du matin ou du soir, prenez le ou les comprimé(s) oublié(s) dès que possible. Prenez ensuite les doses suivantes à l’heure habituelle. • Si un délai de plus de 6 heures s’est écoulé : • si vous avez oublié une dose du matin de Kaftrio, prenez-la dès que vous vous en rendez compte. Ne prenez pas la dose du soir d’ivacaftor. Prenez la dose du matin suivante à l’heure habituelle. • si vous avez oublié une dose du soir d’ivacaftor, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez le lendemain et prenez la dose du matin de Kaftrio à l’heure habituelle. Ne prenez pas de dose double pour compenser les comprimés que vous avez oublié de prendre.

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Si vous arrêtez de prendre Kaftrio Votre médecin vous dira pendant combien de temps vous devez continuer à prendre Kaftrio. Il est important de prendre ce médicament régulièrement. Ne modifiez pas votre traitement sans l’avis de votre médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables graves : Signes possibles de problèmes hépatiques Atteinte hépatique et dégradation de la fonction hépatique chez les patients présentant ou non une maladie hépatique. La dégradation de la fonction hépatique peut être grave et il peut s’avérer nécessaire de réaliser une greffe de foie (voir rubrique 2). Les augmentations des taux sanguins d’enzymes hépatiques sont très fréquentes chez les patients traités par Kaftrio. Les symptômes suivants peuvent être des signes de problèmes hépatiques : • douleur ou gêne dans la partie supérieure droite de l’abdomen ; • jaunissement de la peau ou du blanc des yeux ; • perte d’appétit ; • nausées ou vomissements ; • urines foncées. Dépression. Les signes comprennent : humeur triste ou modification de l’humeur, anxiété, sentiment de mal-être émotionnel (voir rubrique 2). Informez immédiatement votre médecin si vous présentez l’un de ces symptômes pendant le traitement. Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10) • rash (éruption cutanée) (plus fréquent chez les enfants et plus fréquent chez les femmes que chez les hommes). Informez immédiatement votre médecin si vous remarquez un rash. Autres effets indésirables : Très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10) • maux de tête ; • sensations vertigineuses ; • infection des voies respiratoires supérieures (rhume) ; • douleur oropharyngée (mal de gorge) ; • congestion nasale ; • douleurs gastriques ou abdominales ; • diarrhée ; • augmentation des taux d’enzymes hépatiques (signes d’atteinte du foie) ; • modifications de la flore bactérienne présente dans les expectorations ; • augmentation du taux de créatine kinase (signe d’atteinte du tissu musculaire) montrée par les analyses de sang.

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Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) • grippe ; • respiration anormale (essoufflement ou difficultés pour respirer) ; • taux faible de sucre dans le sang (hypoglycémie) ; • nez qui coule ; • problèmes de sinus (congestion des sinus) ; • rougeur ou douleur dans la gorge ; • problèmes d’oreilles : douleur ou gêne dans l’oreille, tintements dans les oreilles, inflammation du tympan ; • sensations de vertiges ou tournoiements (trouble de l’oreille interne) ; • gaz intestinaux (flatulences) ; • boutons et points noirs (acné) ; • démangeaisons ; • masse dans le sein ; • nausées. Peu fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) • problèmes de sein et de mamelon : inflammation, douleur ; • hypertrophie des seins chez les hommes ; • augmentations de la pression artérielle ; • respiration sifflante ; • oreille bouchée (congestion de l’oreille). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) • réactions allergiques (hypersensibilité) ; • atteinte du foie (atteinte hépatique) ; • augmentation du taux de bilirubine (montrée par les analyses de sang effectuées pour un bilan hépatique) ; • modifications du comportement. Effets indésirables supplémentaires chez les adolescents Les effets indésirables rapportés chez les adolescents sont comparables à ceux observés chez les adultes. Effets indésirables supplémentaires chez les enfants La majorité des cas de modifications du comportement ont été rapportés chez de jeunes enfants âgés de 2 à 5 ans. Déclaration des effets secondaires Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via les systèmes nationaux de déclaration décrits en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Kaftrio

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur la plaquette après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

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Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Kaftrio • Les substances actives sont l’ivacaftor, le tezacaftor et l’elexacaftor. Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 37,5 mg d’ivacaftor, 25 mg de tezacaftor et 50 mg d’elexacaftor. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d’ivacaftor, 50 mg de tezacaftor et 100 mg d’elexacaftor. • Les autres composants sont : − Noyau du comprimé : hypromellose (E464), succinate d’acétate d’hypromellose, laurilsulfate de sodium (E487), croscarmellose sodique (E468), cellulose microcristalline (E460(i)) et stéarate de magnésium (E470b). − Pelliculage : hypromellose (E464), hydroxypropylcellulose (E463), dioxyde de titane (E171), talc (E553b), oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172). Voir la fin de la rubrique 2 pour des informations importantes à propos des composants de Kaftrio. Comment se présente Kaftrio et contenu de l’emballage extérieur Les comprimés pelliculés de Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg sont des comprimés oblongs de couleur orange clair portant la mention « T50 » sur une face et unis sur l’autre face. Les comprimés pelliculés de Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg sont des comprimés oblongs de couleur orange portant la mention « T100 » sur une face et unis sur l’autre face. Kaftrio est disponible en boîte de 56 comprimés (4 plaquettes dans une pochette en carton contenant chacune 14 comprimés). Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande Tél. : +353 (0)1 761 7299 Fabricant Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irlande Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Northern Ireland BT63 5UA Royaume-Uni

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La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement.

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Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulés en sachet Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulés en sachet

ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor Veuillez lire attentivement cette notice avant que votre enfant prenne ce médicament, car elle contient des informations importantes pour lui/elle. • Gardez cette notice. Vous pourriez avoir besoin de la relire. • Si vous avez d’autres questions, interrogez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien. • Ce médicament a été personnellement prescrit à votre enfant. Ne le donnez pas à d’autres personnes. Il pourrait leur être nocif, même si les signes de leur maladie sont identiques à ceux de votre enfant. • Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Voir rubrique 4. Que contient cette notice ? 1. Qu’est-ce que Kaftrio et dans quels cas est-il utilisé 2. Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant prenne Kaftrio 3. Comment prendre Kaftrio 4. Quels sont les effets indésirables éventuels ? 5. Comment conserver Kaftrio 6. Contenu de l’emballage et autres informations

1. Qu’est-ce que Kaftrio et dans quels cas est-il utilisé

Kaftrio contient trois substances actives : l’ivacaftor, le tezacaftor et l’elexacaftor. Le médicament aide les cellules pulmonaires à mieux fonctionner chez certains patients atteints de mucoviscidose. La mucoviscidose est une maladie héréditaire dans laquelle les poumons et l’appareil digestif sont obstrués par un mucus épais et collant. Kaftrio pris avec l’ivacaftor en granulés est utilisé chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 2 à moins de 6 ans porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) répondant au traitement par Kaftrio. Il est destiné à être un traitement au long cours. Kaftrio agit sur une protéine appelée CFTR. Cette protéine est défectueuse chez les personnes atteintes de mucoviscidose lorsqu’elles sont porteuses d’une mutation du gène CFTR. Kaftrio est pris habituellement avec un autre médicament, l’ivacaftor. L’ivacaftor permet à la protéine de mieux fonctionner tandis que le tezacaftor et l’elexacaftor augmentent la quantité de protéines présentes à la surface cellulaire. Kaftrio (pris avec l’ivacaftor) aide votre enfant à respirer en améliorant sa fonction pulmonaire. Vous pourrez également remarquer que votre enfant n’est plus malade aussi souvent ou qu’il lui est plus facile de prendre du poids.

2. Quelles sont les informations à connaître avant que votre enfant prenne Kaftrio

Votre enfant ne doit jamais prendre Kaftrio : • s’il/si elle est allergique à l’ivacaftor, au tezacaftor, à l’elexacaftor ou à l’un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.

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• Si c’est le cas, adressez-vous au médecin de votre enfant, et ne donnez pas ce médicament à votre enfant. Avertissements et précautions Adressez-vous au médecin de votre enfant si votre enfant a une maladie du foie ou en a eu une dans le passé. Il pourra être nécessaire d’adapter la dose du traitement de votre enfant (voir rubrique 4). • Avant et pendant le traitement par Kaftrio, votre médecin fera pratiquer certaines analyses de sang pour vérifier le bon fonctionnement du foie de votre enfant, en particulier si les analyses de sang de votre enfant avaient montré des taux élevés des enzymes hépatiques dans le passé. Les taux sanguins d’enzymes hépatiques peuvent augmenter chez les patients traités par Kaftrio. Informez immédiatement le médecin de votre enfant si votre enfant présente des symptômes de problèmes hépatiques. Ceux-ci sont énumérés à la rubrique 4. • Des cas de dépression (incluant des idées et comportements suicidaires, des modifications du comportement, une anxiété et des troubles du sommeil), apparaissant généralement au cours des trois premiers mois de traitement, ont été rapportés chez des patients traités par Kaftrio. Consultez immédiatement le médecin de votre enfant si votre enfant présente l’un des symptômes suivants qui peuvent être des signes de dépression : humeur triste ou modification de l’humeur, anxiété, sentiment de mal-être émotionnel ou pensées d’automutilation ou de suicide et/ou difficultés pour dormir (voir rubrique 4).

Consultez immédiatement votre médecin si vous remarquez des modifications du comportement chez votre enfant au cours des deux mois suivant le début du traitement. • Si votre enfant est porteur/porteuse de deux mutations de classe I (mutations connues pour ne pas produire de protéine CFTR), il/elle ne doit pas prendre Kaftrio car il/elle ne devrait pas répondre positivement à ce médicament. • Adressez-vous au médecin de votre enfant si votre enfant a une maladie des reins ou en a eu une dans le passé. • Adressez-vous au médecin de votre enfant avant le début du traitement par Kaftrio si votre enfant a reçu une greffe d’organe. • Le médecin de votre enfant pourra effectuer des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement par Kaftrio. Des cas d’opacité du cristallin de l’œil (cataracte) sans effet sur la vision sont survenus chez certains enfants et adolescents recevant ce traitement. Enfants de moins de 2 ans Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les enfants âgés de moins de 2 ans car on ne sait pas si Kaftrio granulés est sûr et efficace dans cette tranche d’âge. Autres médicaments et Kaftrio Informez le médecin de votre enfant ou votre pharmacien si votre enfant prend, a récemment pris ou pourrait prendre tout autre médicament. Certains médicaments peuvent modifier la façon dont Kaftrio agit ou peuvent augmenter la probabilité de survenue d’effets indésirables. En particulier, informez le médecin de votre enfant si votre enfant prend l’un des médicaments énumérés ci-dessous. Si votre enfant prend l’un de ces médicaments, son médecin en modifiera peut-être la dose. • médicaments antifongiques (utilisés dans le traitement des infections fongiques ou mycoses), par exemple fluconazole, itraconazole, kétoconazole, posaconazole et voriconazole ; • antibiotiques (utilisés dans le traitement des infections bactériennes), par exemple clarithromycine, érythromycine, rifampicine, rifabutine et télithromycine ;

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• antiépileptiques (utilisés dans le traitement des crises d’épilepsie ou des convulsions), par exemple carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne ; • médicaments à base de plantes, par exemple millepertuis (Hypericum perforatum) ; • immunosuppresseurs (utilisés après une greffe d’organe), par exemple ciclosporine, évérolimus, sirolimus et tacrolimus ; • hétérosides cardiotoniques (utilisés dans le traitement de certaines affections cardiaques), par exemple digoxine ; • anticoagulants (utilisés pour prévenir la formation de caillots de sang), par exemple warfarine ; • antidiabétiques, par exemple glimépiride, glipizide, glibenclamide, natéglinide et répaglinide ; • médicaments utilisés pour diminuer le taux de cholestérol dans le sang, par exemple pitavastatine et rosuvastatine ; • médicaments utilisés pour diminuer la pression artérielle, par exemple vérapamil. Kaftrio avec des aliments et boissons Évitez de donner à votre enfant des aliments ou boissons contenant du pamplemousse pendant le traitement, car ils peuvent augmenter les effets indésirables de Kaftrio en augmentant la quantité du médicament dans l’organisme de votre enfant. Conduite de véhicules et utilisation de machines Kaftrio peut provoquer des sensations vertigineuses. Votre enfant ne doit pas faire de la bicyclette, ni effectuer d’autres activités nécessitant toute son attention s’il/si elle ressent des sensations vertigineuses. Kaftrio granulés contient du lactose et du sodium Si le médecin de votre enfant vous a informé(e) que votre enfant présente une intolérance à certains sucres, contactez-le avant que votre enfant prenne ce médicament. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3. Comment prendre Kaftrio

Veillez à toujours donner ce médicament à votre enfant en suivant exactement les indications de son médecin ou de votre pharmacien. Vérifiez auprès du médecin de votre enfant ou de votre pharmacien en cas de doute. Le médecin de votre enfant déterminera la dose qui convient à votre enfant. Votre enfant doit continuer à utiliser tous ses autres médicaments, sauf si son médecin vous dit d’arrêter l’un d’entre eux. En général, Kaftrio est pris avec l’ivacaftor. Dose recommandée chez les patients âgés de 2 à moins de 6 ans

Votre enfant doit prendre les doses du matin et du soir régulièrement à 12 heures d’intervalle environ. Les granulés sont pris par voie orale.

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Préparation des granulés de Kaftrio : • Tenir le sachet de granulés avec le trait de coupe vers le haut. • Agiter doucement le sachet pour que les granulés de Kaftrio se déposent. • Ouvrir le sachet en le déchirant ou en le découpant le long du trait de coupe. • Verser délicatement tout le contenu du sachet dans un petit récipient (par exemple un bol vide) contenant 5 ml d’aliment semi-liquide ou de liquide. Vérifier qu’il ne reste pas de granulés dans le sachet.

o L’aliment ou le liquide doit être à température ambiante ou inférieure. o Les aliments semi-liquides ou les liquides sont par exemple les compotes de fruits, les

yaourts aromatisés ou le gâteau de riz et le lait ou les jus de fruit. • Mélanger les granulés de Kaftrio avec l’aliment ou le liquide. Une fois le médicament mélangé, il doit être administré à votre enfant dans l’heure qui suit. Il convient de s’assurer que le médicament est ingéré en totalité. Les doses de Kaftrio et d’ivacaftor doivent être prises avec des aliments contenant des graisses. Les repas ou collations riches en graisses sont par exemple ceux qui sont préparés avec du beurre ou des huiles ou ceux contenant des œufs. Les autres aliments contenant des graisses sont : • fromage, lait entier, laitages entiers, yaourt, chocolat ; • viandes, poissons gras ; • avocat, houmous, produits à base de soja (tofu) ; • fruits à coque, barres ou boissons nutritives contenant des graisses. Évitez de donner à votre enfant des aliments ou boissons contenant du pamplemousse pendant le traitement par Kaftrio. Voir Kaftrio avec des aliments et boissons à la rubrique 2 pour plus d’informations. Si votre enfant a des problèmes hépatiques modérés ou sévères, son médecin pourra réduire la dose de ses médicaments ou décider d’arrêter le traitement par Kaftrio. Voir également Avertissements et précautions à la rubrique 2. Si votre enfant a pris plus de Kaftrio qu’il/elle n’aurait dû Demandez conseil au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien. Si possible, emportez le médicament de votre enfant et cette notice avec vous. Votre enfant pourra présenter des effets indésirables, notamment ceux mentionnés dans la rubrique 4 ci-après. Si vous oubliez de donner Kaftrio à votre enfant Si vous avez oublié de donner une dose à votre enfant, calculez le délai écoulé depuis le moment où il/elle aurait dû prendre la dose oubliée. • Si un délai de moins de 6 heures s’est écoulé depuis le moment de la dose oubliée, du matin ou du soir, donnez la dose oubliée dès que possible à votre enfant. Donnez ensuite les doses suivantes à l’heure habituelle. • Si un délai de plus de 6 heures s’est écoulé : • si vous avez oublié de donner une dose du matin de Kaftrio, donnez-la dès que vous vous en rendez compte. Ne donnez pas la dose du soir d’ivacaftor. Donnez la dose de Kaftrio du matin suivante à l’heure habituelle. • si vous avez oublié de donner une dose du soir d’ivacaftor, ne donnez pas la dose oubliée. Attendez le lendemain et donnez la dose du matin de Kaftrio à l’heure habituelle. Ne donnez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de donner. Si vous arrêtez de donner Kaftrio à votre enfant Vous devez donner Kaftrio à votre enfant aussi longtemps que son médecin le recommande. N’arrêtez pas le traitement sans l’avis de son médecin. Si vous avez d’autres questions sur l’utilisation de ce médicament, demandez plus d’informations au médecin de votre enfant ou à votre pharmacien.

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4. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde. Effets indésirables graves : Signes possibles de problèmes hépatiques Atteinte hépatique et dégradation de la fonction hépatique chez les patients présentant ou non une maladie hépatique. La dégradation de la fonction hépatique peut être grave et il peut s’avérer nécessaire de réaliser une greffe de foie (voir rubrique 2). Les augmentations des taux sanguins d’enzymes hépatiques sont très fréquentes chez les patients traités par Kaftrio. Les symptômes suivants peuvent être des signes de problèmes hépatiques : • douleur ou gêne dans la partie supérieure droite de l’abdomen ; • jaunissement de la peau ou du blanc des yeux ; • perte d’appétit ; • nausées ou vomissements ; • urines foncées. Dépression. Les signes comprennent : humeur triste ou modification de l’humeur, anxiété, sentiment de mal-être émotionnel (voir rubrique 2). Informez immédiatement le médecin de votre enfant si votre enfant présente l’un de ces symptômes pendant le traitement. Effets indésirables très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10) • rash (éruption cutanée) (plus fréquent chez les enfants et plus fréquent chez les femmes que chez les hommes). Informez immédiatement le médecin de votre enfant si vous remarquez un rash. Autres effets indésirables : Très fréquents (pouvant toucher plus d’1 personne sur 10) • maux de tête ; • sensations vertigineuses ; • infection des voies respiratoires supérieures (rhume) ; • douleur oropharyngée (mal de gorge) ; • congestion nasale ; • douleurs gastriques ou abdominales ; • diarrhée ; • augmentation des taux d’enzymes hépatiques (signes d’atteinte du foie) ; • modifications de la flore bactérienne présente dans les expectorations ; • augmentation du taux de créatine kinase (signe d’atteinte du tissu musculaire) montrée par les analyses de sang. Fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 10) • grippe ; • respiration anormale (essoufflement ou difficultés pour respirer) ; • taux faible de sucre dans le sang (hypoglycémie) ; • nez qui coule ; • problèmes de sinus (congestion des sinus) ; • rougeur ou douleur dans la gorge ;

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• problèmes d’oreilles : douleur ou gêne dans l’oreille, tintements dans les oreilles, inflammation du tympan ; • sensations de vertiges ou tournoiements (trouble de l’oreille interne) ; • gaz intestinaux (flatulences) ; • boutons et points noirs (acné) ; • démangeaisons ; • masse dans le sein ; • nausées. Peu fréquents (pouvant toucher jusqu’à 1 personne sur 100) • problèmes de sein et de mamelon : inflammation, douleur ; • hypertrophie des seins chez les hommes ; • augmentations de la pression artérielle ; • respiration sifflante ; • oreille bouchée (congestion de l’oreille). Fréquence indéterminée (la fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles) • réactions allergiques (hypersensibilité) ; • atteinte du foie (atteinte hépatique) ; • augmentation du taux de bilirubine (montrée par les analyses de sang effectuées pour un bilan hépatique) ; • modifications du comportement. Effets indésirables supplémentaires chez les adolescents Les effets indésirables rapportés chez les adolescents sont comparables à ceux observés chez les adultes. Effets indésirables supplémentaires chez les enfants La majorité des cas de modifications du comportement ont été rapportés chez de jeunes enfants âgés de 2 à 5 ans. Déclaration des effets secondaires Si votre enfant ressent un quelconque effet indésirable, parlez-en à son médecin ou à votre pharmacien. Ceci s’applique aussi à tout effet indésirable qui ne serait pas mentionné dans cette notice. Vous pouvez également déclarer les effets indésirables directement via les systèmes nationaux de déclaration décrits en Annexe V. En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité du médicament.

5. Comment conserver Kaftrio

Tenir ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants. N’utilisez pas ce médicament après la date de péremption indiquée sur la boîte et sur le sachet après EXP. La date de péremption fait référence au dernier jour de ce mois. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation. Ne jetez aucun médicament au tout-à-l’égout ou avec les ordures ménagères. Demandez à votre pharmacien d’éliminer les médicaments que vous n’utilisez plus. Ces mesures contribueront à protéger l’environnement.

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6. Contenu de l’emballage et autres informations

Ce que contient Kaftrio • Les substances actives sont l’ivacaftor, le tezacaftor et l’elexacaftor. Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg granulés Chaque sachet contient 60 mg d’ivacaftor, 40 mg de tezacaftor et 80 mg d’elexacaftor. Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg granulés Chaque sachet contient 75 mg d’ivacaftor, 50 mg de tezacaftor et 100 mg d’elexacaftor. • Les autres composants sont : silice colloïdale anhydre (E551), croscarmellose sodique (E468), hypromellose (E464), succinate d’acétate d’hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470b), mannitol (E421), laurilsulfate de sodium (E487) et sucralose (E955). Voir la fin de la rubrique 2 pour des informations importantes à propos des composants de Kaftrio. Comment se présente Kaftrio et contenu de l’emballage extérieur Les granulés de Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg sont des granulés de couleur blanche à blanc cassé conditionnés dans un sachet scellé. Les granulés de Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg sont des granulés de couleur blanche à blanc cassé conditionnés dans un sachet scellé. Kaftrio est disponible en boîte de 28 sachets (4 pochettes hebdomadaires contenant chacune 7 sachets). Titulaire de l’Autorisation de mise sur le marché Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 T665, Irlande Tél. : +353 (0)1 761 7299 Fabricant Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irlande Almac Pharma Services Limited Seagoe Industrial Estate Craigavon Northern Ireland BT63 5UA Royaume-Uni La dernière date à laquelle cette notice a été révisée est Autres sources d’informations Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments https://www.ema.europa.eu. Il existe aussi des liens vers d’autres sites concernant les maladies rares et leur traitement.

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